KR102090453B1 - 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염 - Google Patents

상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염 Download PDF

Info

Publication number
KR102090453B1
KR102090453B1 KR1020147028832A KR20147028832A KR102090453B1 KR 102090453 B1 KR102090453 B1 KR 102090453B1 KR 1020147028832 A KR1020147028832 A KR 1020147028832A KR 20147028832 A KR20147028832 A KR 20147028832A KR 102090453 B1 KR102090453 B1 KR 102090453B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
acid
salt
peaks
powder
Prior art date
Application number
KR1020147028832A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140138941A (ko
Inventor
메이 라이
스티븐 리차드 위토스키
리치랜드 웨인 테스터
광호 이
Original Assignee
셀젠 카르 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀젠 카르 엘엘씨 filed Critical 셀젠 카르 엘엘씨
Publication of KR20140138941A publication Critical patent/KR20140138941A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102090453B1 publication Critical patent/KR102090453B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/05—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing at least two sulfo groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/27—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
    • C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
    • C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

본 발명은, EGFR 키나제의 억제제로서 유용하고 이를 위해 바람직한 특징들을 나타내는 염 형태 및 이의 조성물을 제공한다.

Description

상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염{SALTS OF AN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR KINASE INHIBITOR}
관련 경우에 대한 상호 참조
본 출원은 2012년 3월 15일자로 출원된 미국 가특허원 제61/611,400호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은, 몇몇 염들의 다형체 형태들을 포함하는, 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 키나제의 돌연변이-선택적 억제제로서 유용한 화합물의 염 형태들을 제공한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 염 형태들을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애들을 치료하는데 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
단백질 티로신 키나제는, ATP 또는 GTP로부터, 단백질 기질 상에 위치한 티로신 잔기로의 포스페이트 그룹의 이동을 촉매하는 효소 부류이다. 수용체 티로신 키나제는 인산화를 통해 이차적인 전달 효과기(secondary messaging effector)를 활성화시킴으로써 세포의 밖에서 안으로 신호를 전달하는 작용을 한다. 증식, 당질 이용, 단백질 합성, 혈관신생, 세포 성장 및 세포 생존을 포함한 다양한 세포 과정들이 이러한 신호에 의해 촉진된다.
모든 고형 종양의 60% 이상이 이러한 단백질 또는 이의 리간드 중의 적어도 하나를 과발현시키기 때문에 사람 암에서의 EGFR의 관련성에 대한 강한 선례가 있다. EGFR의 과발현은 유방, 폐, 두경부, 방광 종양에서 흔히 발견된다.
EGFR의 티로신 키나제 도메인에서의 활성화 돌연변이가 비-소세포 폐암 환자에서 확인되었다(문헌 참조: Lin, N. U.; Winer, E. P., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004). 가역적 억제제인 Tarceva(에를로티닙) 및 Iressa(제피티닙)가 현재 활성화 돌연변이를 갖는 비-소세포 폐암 환자를 위한 1차 치료법이다. 가장 일반적인 활성화 돌연변이는 L858R 및 delE746-A750이다.
게다가, 재발한 환자의 대부분에서, 게이트키퍼 잔기 T790M의 돌연변이에 의한 것과 같은 후천성 약물 내성이, 이러한 임상적으로 내성인 환자의 적어도 절반 가까이에서 검출되었다. 더욱이, T790M은 또한 이전부터 존재했을 수 있다; T790M 돌연변이에 대한 독립적인 종양원성 역할이 있을 수 있다. 예를 들면, 제피티닙 치료를 제공받은 적 없는 L858R/T790M 돌연변이를 갖는 환자들이 있다. 또한, 생식 계열 EGFR T790M 돌연변이는 특정 가족성 폐암과 관련된다.
BIBW2992, HKI-272 및 PF-0299804와 같은 2세대 공유 억제제를 포함한 개발중인 최신 약물들은 T790M 내성 돌연변이에 대해서는 효과적이지만 WT EGFR의 동시 억제로 인해 용량-제한 독성을 나타낸다. 따라서, 치료제로서 유용한 돌연변이-선택적 EGFR 키나제 억제제를 찾아내는 것이 필요하다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 신규한 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 또는 2,4,6-트리하이드록시벤조산 염들 및 이들의 조성물들이, 하나 이상의 EGFR 키나제의 돌연변이-선택적 억제제들로서 유용하고 이를 위해 바람직한 특징들을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 이들 염 및 이들의 약제학적으로 허용되는 조성물들은 본원에 상세하게 기재된 바와 같은 각종 질환 또는 장애를 치료하거나 중증도를 경감시키는데 유용하다.
도 1은 화합물 1의 비스-베실레이트 염에 대한 x선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 화합물 1의 비스-베실레이트 염에 대한 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낸다.
도 3은 화합물 1의 비스-베실레이트 염의 추가로 건조된 샘플에 대한 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낸다.
도 4는 화합물 1의 비스-베실레이트 염에 대한 시차 주사 열량법(DSC) 패턴을 나타낸다.
도 5는 화합물 1의 비스-베실레이트 염의 적외선(IR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 화합물 1의 비스-베실레이트 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 화합물 1의 비스-베실레이트 염의 동적 증기 수착(DVS) 패턴을 나타낸다.
도 8은 XRPD 패턴에 의해 분석되는 바와 같은 화합물 1의 비스-베실레이트 염의 수화 연구의 결과를 나타낸다.
도 9는 XRPD 패턴에 의해 분석되는 바와 같은 화합물 1의 비스-베실레이트 염의 불균화 연구의 결과를 나타낸다.
도 10은 XRPD 패턴에 의해 분석되는 바와 같은 화합물 1의 비스-베실레이트 염의 안정성 연구의 결과를 나타낸다.
도 11은 XRPD 패턴에 의해 분석되는 바와 같은 화합물 1의 비스-베실레이트 염의 열역학적 용해도 연구의 결과를 나타낸다.
도 12는 화합물 1의 비스-베실레이트 염의 압축 디스크(compressed disc)의 pH 4.5에서의 용해도를 나타낸다.
도 13은 화합물 1의 비스-베실레이트 염의 압축 디스크의 pH 3.0에서의 용해도를 나타낸다.
도 14는 화합물 1의 비스-베실레이트 수화물 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 15는 화합물 1의 비스-베실레이트 수화물 염에 대한 TGA 패턴을 나타낸다.
도 16은 화합물 1의 비스-베실레이트 수화물 염에 대한 DSC 패턴을 나타낸다.
도 17은 화합물 1의 비스-베실레이트 수화물 염의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 18은 화합물 1의 비스-베실레이트 수화물 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 19는 화합물 1의 비스-베실레이트 수화물 염의 DVS 패턴을 나타낸다.
도 20은 XRPD 패턴에 의해 분석되는 바와 같은 화합물 1의 비스-베실레이트 수화물 염의 안정성 연구의 결과를 나타낸다.
도 21은 XRPD 패턴에 의해 분석되는 바와 같은 화합물 1의 비스-베실레이트 수화물 염의 열역학적 용해도 연구의 결과를 나타낸다.
도 22는 화합물 1의 비스-베실레이트 수화물 염의 압축 디스크의 pH 4.5에서의 용해도를 나타낸다.
도 23은 화합물 1의 비스-베실레이트 수화물 염의 압축 디스크의 pH 3.0에서의 용해도를 나타낸다.
도 24는 화합물 1의 모노-말레에이트 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 25는 화합물 1의 모노-말레에이트 염에 대한 TGA 패턴을 나타낸다.
도 26은 화합물 1의 모노-말레에이트 염에 대한 DSC 패턴을 나타낸다.
도 27은 화합물 1의 모노-말레에이트 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 28은 화합물 1의 비스-하이드로클로라이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 29는 화합물 1의 비스-하이드로클로라이드 염에 대한 TGA 패턴을 나타낸다.
도 30은 화합물 1의 비스-하이드로클로라이드 염에 대한 DSC 패턴을 나타낸다.
도 31은 화합물 1의 비스-하이드로클로라이드 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 32는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 33은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 TGA 패턴을 나타낸다.
도 34는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 DSC 패턴을 나타낸다.
도 35는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 36은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 37은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 DVS 패턴을 나타낸다.
도 38은 XRPD 패턴에 의해 분석되는 바와 같은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 수화 연구의 결과를 나타낸다.
도 39는 XRPD 패턴에 의해 분석되는 바와 같은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 불균화 연구의 결과를 나타낸다.
도 40은 XRPD 패턴에 의해 분석되는 바와 같은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 안정성 연구의 결과를 나타낸다.
도 41은 XRPD 패턴에 의해 분석되는 바와 같은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 열역학적 용해도 연구의 결과를 나타낸다.
도 42는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 압축 디스크의 pH 4.5에서의 용해도를 나타낸다.
도 43은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 압축 디스크의 pH 3.0에서의 용해도를 나타낸다.
도 44는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 45는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 TGA 패턴을 나타낸다.
도 46은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 47은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 48은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 49는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 DSC 패턴을 나타낸다.
도 50은 화합물 1의 유리 염기의 형태 및 비스-베실레이트 수화물을 포함하는 슬러리 실험의 결과를 나타낸다.
도 51은 pH 6.2에서의 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염을 포함하는 슬러리 실험의 결과를 나타낸다.
도 52는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 53은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 54는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 55는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 56은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 TGA 패턴을 나타낸다.
도 57은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 DSC 패턴을 나타낸다.
도 58은 가열 후 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 59는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 60은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 61은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 62는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 63은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 TGA 패턴을 나타낸다.
도 64는 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 DSC 패턴을 나타낸다.
도 65는 XRPD 패턴에 의해 분석되는 바와 같은 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 열역학적 용해도 연구의 결과를 나타낸다.
도 66은 1.5개월 동안 저장 후의 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 67은 화합물 1의 형태 III 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 68은 화합물 1의 형태 III 하이드로브로마이드 염에 대한 TGA 패턴을 나타낸다.
도 69는 화합물 1의 형태 III 하이드로브로마이드 염에 대한 DSC 패턴을 나타낸다.
도 70은 화합물 1의 형태 III 하이드로브로마이드 염에 대한 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 71은 화합물 1의 형태 III 하이드로브로마이드 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 72는 화합물 1의 형태 IV 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 73은 화합물 1의 형태 V 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 74는 화합물 1의 형태 VI 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 75는 화합물 1의 형태 VII 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 76은 화합물 1의 형태 VIII 하이드로브로마이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 77은 화합물 1의 형태 VIII 하이드로브로마이드 염에 대한 TGA 패턴을 나타낸다.
도 78은 화합물 1의 형태 VIII 하이드로브로마이드 염에 대한 DSC 패턴을 나타낸다.
도 79는 화합물 1의 무정형 하이드로브로마이드 염의 XRPD를 나타낸다.
도 80은 탈용매화 상태에 따른 화합물 1의 형태 V 하이드로브로마이드 염의 XRPD를 나타낸다.
도 81은 습윤 샘플과 비교하여 건조 단계 후의 투입 물질인 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염을 나타낸다.
도 82는 주위 온도(22℃)에서의 경쟁적 슬러리 실험으로부터 야기되는, 하이드로브로마이드 염 형태 I 및 III의 XRPD 분석을 나타낸다.
도 83은 60℃에서의 경쟁적 슬러리 실험으로부터 야기되는, 하이드로브로마이드 염 형태 I 및 III의 XRPD 분석을 나타낸다.
도 84는 EtOH:물 혼합물에서 슬러리화된 화합물 1의 형태 I 하이드로브로마이드 염의 XRPD 분석을 나타낸다.
도 85는 IPA/아세톤(9:1):물 혼합물에서 슬러리화된 물질의 XRPD 분석을 나타낸다.
도 86은 15℃ 및 35℃에서의 수화 연구에 따른 XRPD 분석을 나타낸다.
도 87은 7개의 상이한 형태 및 이러한 형태들 간의 관계를 포함하는 하이드로브로마이드 염에 대한 형태 다이아그램을 나타낸다.
본 발명의 몇몇 측면들에 대한 일반적인 설명:
전문이 인용에 의해 본원에 포함되며 2011년 10월 31일자로 출원되어 2012년 6월 14일자로 제US 2012/0149687호로서 공개된 미국 출원 제13/286,061호("'061 출원")는 EGFR 키나제의 활성을 공유결합적으로 그리고 비가역적으로 억제시키는 몇몇 2,4-이치환된 피리미딘 화합물들을 기재하고 있다. 이 화합물들은 하기 화학식의 화합물 1을 포함한다:
Figure 112014097928947-pct00001
화합물 1 (N-(3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드))를 화합물 번호 I-4라고 하며, 화합물 1의 합성은 '061 출원의 실시예 3에 상세하게 기재되어 있다.
화합물 1은, 돌연변이 EGFR 키나제의 선택적 공유결합적, 비가역적 억제를 입증하는 다양한 검정 및 치료 모델에서(효소적 및 세포 검정에서) 활성이다. 특히, 화합물 1은 시험관내 및 생체내 둘 다에서 사람 비-소세포 폐암 세포 증식을 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화합물 1 및 이의 염은 돌연변이 EGFR 키나제의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다.
화합물 1과 비교하여, 개선된 수용해도, 안정성 및 제형화 용이성과 같은 특징들을 부여하는 화합물 1의 형태를 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 화합물 1의 몇가지 염을 제공한다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은, 하기 화학식의 화합물 2로 나타내어지는, 화합물 1의 염을 제공한다:
Figure 112014097928947-pct00002
위의 화학식에서,
n은 1 또는 2이고;
X는 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 또는 2,4,6-트리하이드록시벤조산이다.
"X"로 나타내어지는 산 모이어티(moiety)와 화합물 1이 이온 결합하여 화합물 2를 형성하는 것을 당업계의 통상의 숙련가들은 인지할 것이다. 화합물 2는 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들면, 화합물 2는 용액, 현탁액 또는 고체 형태일 수 있다. 몇몇 양태들에서, 화합물 2는 고체 형태이다. 화합물 2가 고체 형태인 경우, 상기 화합물은 무정형 형태, 결정성 형태 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래에 보다 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 2를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "불순물을 실질적으로 함유하지 않는"은 화합물이 상당량의 이물질을 함유하지 않음을 의미한다. 이러한 이물질은 과량의 산 "X", 과량의 화합물 1, 잔류 용매, 또는 화합물 2의 제조 및/또는 분리로부터 야기될 수 있는 기타의 불순물을 포함할 수 있다. 몇몇 양태들에서, 적어도 약 90중량%의 화합물 2가 존재한다. 몇몇 양태들에서, 적어도 약 95중량%의 화합물 2가 존재한다. 본 발명의 여전히 또 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 화합물 2가 존재한다.
하나의 양태에 따르면, 화합물 2는 적어도 약 95, 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8중량%의 양으로 존재하며, 여기서, %는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 2는, HPLC 크로마토그램의 총 면적을 기준으로 하여, 약 5.0면적% HPLC 이하의 총 유기 불순물을 함유하며, 몇몇 양태들에서, 약 3.0면적% HPLC 이하의 총 유기 불순물을 함유하며, 몇몇 양태들에서, 약 1.5면적% HPLC 이하의 총 유기 불순물을 함유한다. 또 다른 양태에서, 화합물 2는, HPLC 크로마토그램의 총 면적을 기준으로 하여, 약 1.0면적% HPLC 이하의 단일 불순물(single impurity); 약 0.6면적% HPLC 이하의 단일 불순물, 및 몇몇 양태들에서, 약 0.5면적% HPLC 이하의 단일 불순물을 함유한다.
화합물 2에 대해 나타낸 구조는 또한 화합물 2의 모든 토토머 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 여기에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고는 당해 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위내에 있다.
화합물 2의 염 형태:
화합물 2는 다양한 염 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 형태는 다형체 및 무정형 형태들을 포함한다. 고체 형태는 화합물 2의 용매화물, 수화물 및 비용매화물 형태일 수 있다. 이러한 모든 형태들이 본 발명에 의해 고려된다. 몇몇 양태들에서, 본 발명은 화합물 2를 화합물 2의 하나 이상의 고체 형태의 혼합물로서 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "다형체"는, 화합물이 결정화될 수 있는 구조들인 (용매화물 또는 비용매화물 형태들의) 상이한 결정 구조들을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 갖는 염 형태를 나타낸다(예를 들면, 채널 용매화물). 다형체의 경우, 용매가 결정 구조에 혼입된다. 유사하게는, 용어 "수화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물을 갖는 염 형태를 나타낸다. 다형체의 경우, 물이 결정 구조에 혼입된다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은, °2-θ 값(degree 2-theta value)과 관련하여 사용되는 경우, 표시 값 ± 0.3°2-θ를 나타낸다. 몇몇 양태들에서, "약"은 ±0.2°2-θ 또는 ±0.1°2-θ를 나타낸다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 결정성 고체이다. 또 다른 양태에서, 화합물 2는 무정형 화합물 2를 실질적으로 함유하지 않는 결정성 고체이다. 본원에서 사용되는 용어 "무정형 화합물 2를 실질적으로 함유하지 않는"은 화합물이 상당량의 무정형 화합물 2를 함유하지 않음을 의미한다. 몇몇 양태들에서, 적어도 약 90중량%의 결정성 화합물 2가 존재하거나, 적어도 약 95중량%의 결정성 화합물 2가 존재한다. 본 발명의 여전히 또 다른 양태에서, 적어도 약 99중량%의 결정성 화합물 2가 존재한다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 벤젠설폰산(베실레이트) 염이다. 염은 모노-베실레이트 또는 비스-베실레이트일 수 있다. 베실레이트 염은 일수화물과 같이 임의로 용매화되거나 수화된다.
하나의 측면에 따르면, 비용매화된 비스-베실레이트 염은 도 1에 도시된 바와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 하나의 양태에 따르면, 비용매화된 비스-베실레이트 염은 약 5.62, 약 17.41, 약 18.90, 약 19.07 및 약 19.52°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 비용매화된 비스-베실레이트 염은 약 5.62, 약 17.41, 약 18.90, 약 19.07 및 약 19.52°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태들에서, 비용매화된 비스-베실레이트 염은 약 5.62, 약 17.41, 약 18.90, 약 19.07 및 약 19.52°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 특별한 양태에서, 비용매화된 비스-베실레이트 염은 약 5.62, 7.89, 11.23, 12.64, 17.41, 18.90, 19.07, 19.52, 22.63, 23.17, 25.28 및 28.92°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다. 예시적인 양태에서, 비용매화된 비스-베실레이트 염은 대략
Figure 112014097928947-pct00003
에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다.
또 다른 측면에 따르면, 비용매화된 비스-베실레이트 염은 도 2 또는 3에 도시된 바와 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 또 다른 측면에 따르면, 비용매화된 비스-베실레이트 염은 도 4에 도시된 바와 실질적으로 유사한 시차 주사 열량법 패턴을 갖는다. 추가의 양태에 따르면, 비용매화된 비스-베실레이트 염은 도 5에 도시된 바와 실질적으로 유사한 적외선 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 비용매화된 비스-베실레이트 염은 도 6에 도시된 바와 실질적으로 유사한 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다. 추가의 양태에 따르면, 비용매화된 비스-베실레이트 염은 도 7에 도시된 바와 실질적으로 유사한 동적 증기 수착 패턴을 갖는다. 비용매화된 비스-베실레이트 염은 동시에 이들 도면 중의 둘 이상에 대한 실질적 유사성(substantial similarity)을 특징으로 할 수 있다.
하나의 측면에 따르면, 비스-베실레이트 수화물은 도 14에 도시된 바와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 하나의 양태에 따르면, 비스-베실레이트 수화물 염은 약 10.68, 약 16.10, 약 18.44 및 약 22.36°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 비스-베실레이트 수화물 염은 약 10.68, 약 16.10, 약 18.44 및 약 22.36°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태들에서, 비스-베실레이트 수화물 염은 약 10.68, 약 16.10, 약 18.44 및 약 22.36°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 특별한 양태에서, 비스-베실레이트 수화물 염은 약 9.33, 10.68, 16.10, 16.43, 16.64, 18.44, 20.05, 20.32, 20.74, 22.36 및 22.83°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다. 예시적인 양태에서, 비스-베실레이트 수화물 염은 대략
Figure 112014097928947-pct00004
에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다.
또 다른 측면에 따르면, 비스-베실레이트 수화물은 도 15에 도시된 바와 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 또 다른 측면에 따르면, 비스-베실레이트 수화물은 도 16에 도시된 바와 실질적으로 유사한 시차 주사 열량법 패턴을 갖는다. 추가의 양태에 따르면, 비스-베실레이트 수화물은 도 17에 도시된 바와 실질적으로 유사한 적외선 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 비스-베실레이트 수화물은 도 18에 도시된 바와 실질적으로 유사한 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다. 추가의 양태에 따르면, 비스-베실레이트 수화물은 도 19에 도시된 바와 실질적으로 유사한 동적 증기 수착 패턴을 갖는다. 비스-베실레이트 수화물은 동시에 이들 도면 중의 둘 이상에 대한 실질적 유사성을 특징으로 할 수 있다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 캄포르 설폰산 염(예를 들면, 캄포르-10-설폰산)이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 모노-캄포르 설폰산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 비스-캄포르 설폰산 염이다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 1,2-에탄 디설폰산 염이다. 몇몇 양태들에서, 화합물 2는 모노-1,2-에탄 디설폰산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 비스-1,2-에탄 디설폰산 염이다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 브롬화수소산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 무수 모노브롬화수소산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 무수 비스-브롬화수소산 염이다. 하이드로브로마이드 염은 임의로 용매화되거나 수화된다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 일수화물 브롬화수소산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 용매화된 브롬화수소산 염이다. 이러한 몇몇 양태에서, 용매화물은 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF) 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 형태 I, 형태 III, 형태 IV, 형태 V, 형태 VI, 형태 VII 및 형태 VIII로부터 선택된 하이드로브로마이드 염이고, 이들 각각은 아래에 더욱 상세하게 기재된다.
몇몇 양태에서, 화합물 2는 형태 I 하이드로브로마이드 염이다. 이러한 몇몇 양태에서, 화합물 2는 무수 형태 I 하이드로브로마이드 염이다. 하나의 측면에 따르면, 형태 I 하이드로브로마이드 염은 도 60에 도시된 바와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 I 하이드로브로마이드 염은 도 59에 도시된 바와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에 따르면, 형태 I 모노-하이드로브로마이드 염은 약 17.39, 약 19.45, 약 21.41, 약 23.56 및 약 27.45°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 I 모노-하이드로브로마이드 염은 약 17.39, 약 19.45, 약 21.41, 약 23.56 및 약 27.45°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태들에서, 형태 I 모노-하이드로브로마이드 염은 약 17.39, 약 19.45, 약 21.41, 약 23.56 및 약 27.45°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 I 모노-하이드로브로마이드 염은 약 17.39, 약 19.45, 약 21.41, 약 23.56 및 약 27.45°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 4개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 특별한 양태에서, 형태 I 모노-하이드로브로마이드 염은 약 9.84, 15.62, 17.39, 19.45, 20.69, 21.41, 22.38, 23.56, 25.08 및 27.45°2-θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예시적인 양태에서, 형태 I 모노-하이드로브로마이드 염은 대략
Figure 112014097928947-pct00005
에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다.
또 다른 측면에 따르면, 형태 I 모노-하이드로브로마이드 염은 도 63에 도시된 바와 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 측면에 따르면, 형태 I 모노-하이드로브로마이드 염은 도 64에 도시된 바와 실질적으로 유사한 시차 주사 열량법 패턴을 특징으로 한다. 추가의 양태에 따르면, 형태 I 모노-하이드로브로마이드 염은 도 61에 도시된 바와 실질적으로 유사한 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 양태에 따르면, 형태 I 모노-하이드로브로마이드 염은 도 62에 도시된 바와 실질적으로 유사한 1H-NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 I 모노-하이드로브로마이드 염은 동시에 이들 도면 중의 둘 이상에 대한 실질적 유사성을 특징으로 할 수 있다.
몇몇 양태에서, 화합물 2는 형태 III 하이드로브로마이드 염이다. 이러한 몇몇 양태에서, 화합물 2는 무수 형태 III 하이드로브로마이드 염이다. 몇몇 양태에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 도 67에 도시된 바와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에 따르면, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 약 6.79, 약 13.36, 약 19.93, 약 20.89, 약 21.90, 약 22.70, 약 22.91 및 약 26.34°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 약 6.79, 약 13.36, 약 19.93, 약 20.89, 약 21.90, 약 22.70, 약 22.91 및 약 26.34°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태들에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 약 6.79, 약 13.36, 약 19.93, 약 20.89, 약 21.90, 약 22.70, 약 22.91 및 약 26.34°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 약 6.79, 약 13.36, 약 19.93, 약 20.89, 약 21.90, 약 22.70, 약 22.91 및 약 26.34°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 4개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 약 6.79, 약 13.36, 약 19.93, 약 20.89, 약 21.90, 약 22.70, 약 22.91 및 약 26.34°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 5개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 약 6.79, 약 13.36, 약 19.93, 약 20.89, 약 21.90, 약 22.70, 약 22.91 및 약 26.34°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 6개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 특별한 양태에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 약 6.79, 약 13.36, 약 19.93, 약 20.89, 약 21.90, 약 22.70, 약 22.91 및 약 26.34°2-θ에서의 피크를 포함한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예시적인 양태에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 대략
Figure 112014097928947-pct00006
에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다.
몇몇 양태에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 도 68에 도시된 바와 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 도 69에 도시된 바와 실질적으로 유사한 시차 주사 열량법 패턴을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 도 70에 도시된 바와 실질적으로 유사한 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 도 71에 도시된 바와 실질적으로 유사한 1H-NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 III 하이드로브로마이드 염은 동시에 이들 도면 중의 둘 이상에 대한 실질적 유사성을 특징으로 할 수 있다.
몇몇 양태에서, 화합물 2는 형태 IV 하이드로브로마이드 염이다. 이러한 몇몇 양태에서, 형태 IV 하이드로브로마이드 염은 1,4-디옥산 용매화물이다. 몇몇 양태에서, 형태 IV 하이드로브로마이드 염은 도 72에 도시된 바와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에 따르면, 형태 IV 하이드로브로마이드 염은 약 6.45, 약 12.96, 약 19.38, 약 19.79, 약 21.37 및 약 21.58°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 IV 하이드로브로마이드 염은 약 6.45, 약 12.96, 약 19.38, 약 19.79, 약 21.37 및 약 21.58°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태들에서, 형태 IV 하이드로브로마이드 염은 약 6.45, 약 12.96, 약 19.38, 약 19.79, 약 21.37 및 약 21.58°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 IV 하이드로브로마이드 염은 약 6.45, 약 12.96, 약 19.38, 약 19.79, 약 21.37 및 약 21.58°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 4개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 IV 하이드로브로마이드 염은 약 6.45, 약 12.96, 약 19.38, 약 19.79, 약 21.37 및 약 21.58°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 5개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 특별한 양태에서, 형태 IV 하이드로브로마이드 염은 약 6.45, 약 12.96, 약 19.38, 약 19.79, 약 21.37 및 약 21.58°2-θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예시적인 양태에서, 형태 IV 하이드로브로마이드 염은 대략
Figure 112014097928947-pct00007
에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다.
몇몇 양태에서, 화합물 2는 형태 V 하이드로브로마이드 염이다. 이러한 몇몇 양태에서, 형태 V 하이드로브로마이드 염은 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 용매화물이다. 몇몇 양태에서, 형태 V 하이드로브로마이드 염은 도 73에 도시된 바와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에 따르면, 형태 V 하이드로브로마이드 염은 약 6.17, 약 6.99, 약 12.50, 약 14.14, 약 17.72 및 약 23.12°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 V 하이드로브로마이드 염은 약 6.17, 약 6.99, 약 12.50, 약 14.14, 약 17.72 및 약 23.12°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태들에서, 형태 V 하이드로브로마이드 염은 약 6.17, 약 6.99, 약 12.50, 약 14.14, 약 17.72 및 약 23.12°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 V 하이드로브로마이드 염은 약 6.17, 약 6.99, 약 12.50, 약 14.14, 약 17.72 및 약 23.12°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 4개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 V 하이드로브로마이드 염은 약 6.17, 약 6.99, 약 12.50, 약 14.14, 약 17.72 및 약 23.12°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 5개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 특별한 양태에서, 형태 V 하이드로브로마이드 염은 약 6.17, 약 6.99, 약 12.50, 약 14.14, 약 17.72 및 약 23.12°2-θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예시적인 양태에서, 형태 V 하이드로브로마이드 염은 대략
Figure 112014097928947-pct00008
에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다.
몇몇 양태에서, 화합물 2는 형태 VI 하이드로브로마이드 염이다. 이러한 몇몇 양태에서, 형태 VI 하이드로브로마이드 염은 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매화물이다. 몇몇 양태에서, 형태 VI 하이드로브로마이드 염은 도 74에 도시된 바와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에 따르면, 형태 VI 하이드로브로마이드 염은 약 8.38, 약 9.38, 약 18.93, 및 약 21.58°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 VI 하이드로브로마이드 염은 약 8.38, 약 9.38, 약 18.93, 및 약 21.58°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태들에서, 형태 VI 하이드로브로마이드 염은 약 8.38, 약 9.38, 약 18.93, 및 약 21.58°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 특별한 양태에서, 형태 VI 하이드로브로마이드 염은 약 8.38, 약 9.38, 약 18.93, 및 약 21.58°2-θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예시적인 양태에서, 형태 VI 하이드로브로마이드 염은 대략
Figure 112014097928947-pct00009
에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다.
몇몇 양태에서, 화합물 2는 형태 VII 하이드로브로마이드 염이다. 이러한 몇몇 양태에서, 형태 VII 하이드로브로마이드 염은 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매화물이다. 몇몇 양태에서, 형태 VII 하이드로브로마이드 염은 도 75에 도시된 바와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에 따르면, 형태 VII 하이드로브로마이드 염은 약 15.91, 약 19.10, 약 19.53, 약 20.24, 약 22.64 및 약 25.58°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 VII 하이드로브로마이드 염은 약 15.91, 약 19.10, 약 19.53, 약 20.24, 약 22.64 및 약 25.58°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태들에서, 형태 VII 하이드로브로마이드 염은 약 15.91, 약 19.10, 약 19.53, 약 20.24, 약 22.64 및 약 25.58°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 VII 하이드로브로마이드 염은 약 15.91, 약 19.10, 약 19.53, 약 20.24, 약 22.64 및 약 25.58 °2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 4개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 VII 하이드로브로마이드 염은 약 15.91, 약 19.10, 약 19.53, 약 20.24, 약 22.64 및 약 25.58°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 5개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 특별한 양태에서, 형태 VII 하이드로브로마이드 염은 약 15.91, 약 19.10, 약 19.53, 약 20.24, 약 22.64 및 약 25.58°2-θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예시적인 양태에서, 형태 VII 하이드로브로마이드 염은 대략
Figure 112014097928947-pct00010
에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다.
몇몇 양태에서, 화합물 2는 형태 VIII 하이드로브로마이드 염이다. 이러한 몇몇 양태에서, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 수화물이다. 몇몇 양태에서, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 도 76에 도시된 바와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나의 양태에 따르면, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 약 8.79, 약 11.13, 약 19.97, 약 21.31, 약 21.56, 약 25.30 및 약 26.65°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 약 8.79, 약 11.13, 약 19.97, 약 21.31, 약 21.56, 약 25.30 및 약 26.65°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태들에서, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 약 8.79, 약 11.13, 약 19.97, 약 21.31, 약 21.56, 약 25.30 및 약 26.65°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 약 8.79, 약 11.13, 약 19.97, 약 21.31, 약 21.56, 약 25.30 및 약 26.65°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 4개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 약 8.79, 약 11.13, 약 19.97, 약 21.31, 약 21.56, 약 25.30 및 약 26.65°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 5개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 약 8.79, 약 11.13, 약 19.97, 약 21.31, 약 21.56, 약 25.30 및 약 26.65°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 6개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 특별한 양태에서, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 약 8.79, 약 11.13, 약 19.97, 약 21.31, 약 21.56, 약 25.30 및 약 26.65°2-θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 예시적인 양태에서, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 대략
Figure 112014097928947-pct00011
에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다.
몇몇 양태에서, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 도 77에 도시된 바와 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 몇몇 양태에서, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 도 78에 도시된 바와 실질적으로 유사한 시차 주사 열량법 패턴을 갖는다. 몇몇 양태에서, 형태 VIII 하이드로브로마이드 염은 동시에 이들 도면 중의 둘 이상에 대한 실질적 유사성을 특징으로 할 수 있다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 염산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 모노-염산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 비스-염산 염이다.
하나의 측면에 따르면, 비스-하이드로클로라이드 염은 도 28에 도시된 바와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 하나의 양태에 따르면, 비스-하이드로클로라이드 염은 약 17.58, 약 23.32, 약 25.53 및 약 28.37°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 비스-하이드로클로라이드 염은 약 17.58, 약 23.32, 약 25.53 및 약 28.37°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태들에서, 비스-하이드로클로라이드 염은 약 17.58, 약 23.32, 약 25.53 및 약 28.37°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 특별한 양태에서, 비스-하이드로클로라이드 염은 약 17.58, 20.13, 22.14, 23.32, 25.53, 26.60, 27.80 및 28.37°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다. 예시적인 양태에서, 비스-하이드로클로라이드 염은 대략
Figure 112014097928947-pct00012
에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다.
또 다른 측면에 따르면, 비스-하이드로클로라이드 염은 도 29에 도시된 바와 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 또 다른 측면에 따르면, 비스-하이드로클로라이드 염은 도 30에 도시된 바와 실질적으로 유사한 시차 주사 열량법 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 비스-하이드로클로라이드 염은 도 31에 도시된 바와 실질적으로 유사한 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 말레산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 모노-말레산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 비스-말레산 염이다.
하나의 측면에 따르면, 모노-말레에이트 염은 도 24에 도시된 바와 실질적으로 유사한 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 하나의 양태에 따르면, 모노-말레에이트 염은 약 8.38, 약 23.59 및 약 23.80°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 모노-말레에이트 염은 약 8.38, 약 23.59 및 약 23.80°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크들을 특징으로 한다. 몇몇 양태들에서, 모노-말레에이트 염은 약 8.38, 약 23.59 및 약 23.80 °2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴에서의 3개의 피크들을 특징으로 한다. 특별한 양태에서, 모노-말레에이트 염은 약 8.38, 13.74, 16.35, 16.54, 20.67, 23.15, 23.59 및 23.80°2-θ에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다. 예시적인 양태에서, 모노-말레에이트 염은 대략
Figure 112014097928947-pct00013
에서의 피크들로부터 선택되는, 상기 형태에 대한 X선 분말 회절 패턴에서의 거의 모든 피크들을 특징으로 한다.
또 다른 측면에 따르면, 모노-말레에이트 염은 도 25에 도시된 바와 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 또 다른 측면에 따르면, 모노-말레에이트 염은 도 26에 도시된 바와 실질적으로 유사한 시차 주사 열량법 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 모노-말레에이트 염은 도 27에 도시된 바와 실질적으로 유사한 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다.
상기한 다형체 형태는, 예를 들면, 이들 각각의 X선 회절 패턴에서의 피크를 참고로 하여 특징확인 할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 몇몇 양태에서, 본원에 기재된 다형체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상의 XRPD 피크(°2θ)를 특징으로 한다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 메탄설폰산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 모노-메탄설폰산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 비스-메탄설폰산 염이다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 나프탈렌-2-설폰산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 모노-나프탈렌-2-설폰산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 비스-나프탈렌-2-설폰산 염이다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 1,5-나프탈렌 디설폰산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 모노-1,5-나프탈렌 디설폰산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 비스-1,5-나프탈렌 디설폰산 염이다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 옥살산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 모노-옥살산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 비스-옥살산 염이다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 p-톨루엔설폰산(토실레이트) 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 모노-p-톨루엔설폰산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 비스-p-톨루엔설폰산 염이다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 2,4,6-트리하이드록시벤조산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 모노-2,4,6-트리하이드록시벤조산 염이다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 비스-2,4,6-트리하이드록시벤조산 염이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화합물 2를 무정형 고체로서 제공한다. 무정형 고체는 당업계의 통상의 숙련가에게 널리 공지되어 있으며, 특히 동결건조, 용융 및 초임계 유체로부터의 침전과 같은 방법으로 전형적으로 제조된다.
화합물 2를 제공하는 일반적인 방법:
화합물 1은 '061 출원에 상세하게 기재된 방법에 따라 제조되며, 상기 출원의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다. 화합물 2는 아래 반응식에 따라, 화합물 1로부터 제조된다.
Figure 112014097928947-pct00014
위의 일반적인 반응식에 도시된 바와 같이, 화합물 2는 화합물 1을 1당량 또는 2당량의 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 또는 2,4,6-트리하이드록시벤조산과 배합하여 이의 염을 형성함으로써 화합물 1로부터 제조된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은
화합물 1:
Figure 112014097928947-pct00015
을 제공하는 단계;
화합물 1을 적합한 용매 중에서 1당량 또는 2당량의 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 또는 2,4,6-트리하이드록시벤조산과 배합하는 단계; 및
임의로 화합물 2를 분리하는 단계를 포함하여, 화합물 2:
Figure 112014097928947-pct00016
를 제조하는 방법을 제공한다.
적합한 용매는 반응 성분 중의 하나 이상을 용해시킬 수 있거나, 또는 적합한 용매는 반응 성분 중의 하나 이상의 현탁액의 교반을 촉진시킬 수 있다. 본 발명에서 유용한 적합한 용매의 예는 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, 비극성 용매 또는 이들의 혼합물이다. 몇몇 양태들에서, 적합한 용매는 물, 에테르, 에스테르, 알콜, 할로겐화 용매, 케톤 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 양태들에서, 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 또는 아세톤이다. 몇몇 양태들에서, 적합한 용매는 디클로로메탄이다. 또 다른 양태에서, 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 글라임, 디글라임, 메틸 t-부틸 에테르, t-부탄올, n-부탄올 및 아세토니트릴을 포함한다. 몇몇 양태에서, 적합한 용매는 사이클로헥산이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은,
화합물 1
Figure 112014097928947-pct00017
을 제공하는 단계:
화합물 1을 적합한 용매와 배합하고, 임의로 가열하여, 이의 용액을 형성하는 단계;
1당량 또는 2당량의 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 또는 2,4,6-트리하이드록시벤조산을 상기 용액에 가하는 단계; 및
임의로 화합물 2를 분리하는 단계를 포함하여, 화합물 2:
Figure 112014097928947-pct00018
를 제조하는 방법을 제공한다.
위에 일반적으로 기재된 바와 같이, 화합물 1을 임의로 가열하면서 적합한 용매에 용해 또는 현탁시킨다. 몇몇 양태들에서, 화합물 1을 약 20 내지 약 60℃에서 용해시킨다. 또 다른 양태에서, 화합물 1을 약 20 내지 약 25℃, 예를 들면, 약 주위 온도에서 용해시킨다. 여전히 또 다른 양태에서, 화합물 1을 용매의 비점에서 용해시킨다. 또 다른 양태에서, 화합물 1을 가열하지 않고서 용해시킨다.
몇몇 양태들에서, 약 1당량의 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 또는 2,4,6-트리하이드록시벤조산을 화합물 1에 가하여 화합물 2를 수득한다. 또 다른 양태에서, 약 2당량의 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 또는 2,4,6-트리하이드록시벤조산을 화합물 1에 가하여 화합물 2를 수득한다. 또 다른 양태에서, 2당량 이상의 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 또는 2,4,6-트리하이드록시벤조산을 화합물 1에 가하여 화합물 2를 수득한다. 여전히 또 다른 양태에서, 약 0.9 내지 약 1.1당량의 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 또는 2,4,6-트리하이드록시벤조산을 화합물 1에 가하여 화합물 2를 수득한다. 또 다른 양태에서, 약 0.99 내지 약 1.01당량의 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 또는 2,4,6-트리하이드록시벤조산을 화합물 1에 가하여 화합물 2를 수득한다. 추가의 양태에서, 약 1.8 내지 약 2.2당량, 예를 들면, 약 1.98 내지 2.02당량의 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 또는 2,4,6-트리하이드록시벤조산을 화합물 1에 가하여 화합물 2를 수득한다.
산은 어떠한 형태로든 화합물 1과 적합한 용매의 혼합물에 첨가될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 산은 고체 형태로 또는 적합한 용매 중의 용액 또는 현탁액으로서 첨가될 수 있다. 적합한 용매는 화합물 1과 배합되는 것과 동일한 적합한 용매일 수 있거나, 상이한 용매일 수 있다. 하나의 양태에 따르면, 산은 고체 형태로 첨가된다. 몇몇 양태들에서, 산은 화합물 1에 첨가하기 전에 적합한 용매와 배합된다. 또 다른 양태에 따르면, 산은 적합한 용매 중의 용액으로서 첨가된다. 몇몇 양태들에서, 적합한 용매는 물, 에테르, 에스테르, 알콜, 할로겐화 용매, 케톤 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 양태들에서, 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 또는 아세톤이다. 몇몇 양태들에서, 적합한 용매는 디클로로메탄이다. 또 다른 양태에서, 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 글라임, 디글라임, 메틸 t-부틸 에테르, t-부탄올, n-부탄올 및 아세토니트릴을 포함한다. 몇몇 양태에서, 적합한 용매는 사이클로헥산이다. 몇몇 양태들에서 적합한 용매는 상기로부터 선택되고, 무수이다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2를 함유하는 생성된 혼합물을 냉각시킨다. 또 다른 양태에서, 화합물 2를 함유하는 혼합물을 20℃ 미만, 예를 들면, 10℃ 미만으로 냉각시킨다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2를 혼합물로부터 침전시킨다. 또 다른 양태에서, 화합물 2를 혼합물로부터 결정화시킨다. 또 다른 양태에서, 화합물 2를 용액의 시딩(즉, 화합물 2의 결정을 용액에 가함) 후 용액으로부터 결정화시킨다.
결정성 화합물 2는 반응 혼합물로부터 석출될 수 있거나, 증발, 증류, 여과(예를 들면, 나노여과, 한외여과), 역 삼투, 흡수 및 반응과 같은 방법을 통해, 물, MTBE 또는 헵탄과 같은 반용매를 가함으로써, 냉각시킴으로써 또는 이들 방법의 상이한 조합에 의해 용매의 일부 또는 전부를 제거함으로써 생성될 수 있다.
위에 일반적으로 기재된 바와 같이, 화합물 2를 임의로 분리한다. 화합물 2는 당업계의 통상의 숙련가에게 공지된 어떠한 물리적 수단으로도 분리할 수 있음을 인지할 것이다. 몇몇 양태들에서, 침전된 고체 화합물 2는 여과에 의해 상청액으로부터 분리된다. 또 다른 양태에서, 침전된 고체 화합물 2는 상청액을 경사 여과함으로써 상청액으로부터 분리된다.
몇몇 양태들에서, 침전된 고체 화합물 2는 여과에 의해 상청액으로부터 분리된다.
몇몇 양태들에서, 분리된 화합물 2를 공기중에서 건조시킨다. 또 다른 양태에서, 분리된 화합물 2를 감압하에, 임의로 승온에서 건조시킨다.
용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화합물 2 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물 2의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 단백질 키나제, 특히 EGFR 키나제, 또는 이의 돌연변이를 측정 가능하게 억제하는데 효과적이도록 하는 양이다. 몇몇 양태들에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은, 이와 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 성분, 예를 들면, 인산염, 글리신, 소르브산, 나트륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 성분, 폴리에틸렌 글리콜, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트), 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 시트르산, 만니톨 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 임의의 블렌드 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들면, 특히 이의 폴리옥시에틸화 버젼으로의 올리브유 또는 피마자유가 그러한 것과 같이 주사용 제제의 제조에 있어서 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 용량형(dosage form)의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들면, 트윈(Tweens), 스팬(Spans) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 용량형의 제조에 통상적으로 사용되는 기타의 유화제 또는 생체이용률 증진제가 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 및 비수성 현탁제 또는 용제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구적으로 허용되는 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우, 활성 성분을 전형적으로 유화제 및 현탁제와 배합한다. 경우에 따라, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합시켜 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯한 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우, 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 각각의 부위 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장제 제형으로 수행할 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 화합물 2의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 기술 분야에 널리 공지된 기법에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
조성물을 단일 용량형으로 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 화합물 2의 양은, 치료되는 숙주, 특정 투여 모드에 따라 다를 것이다. 몇몇 양태들에서, 제공된 조성물은 0.01 내지 100mg/체중 kg/일의 투여량의 화합물 2가 이들 조성물을 제공받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화된다.
특정 환자를 위한 특정 용량 및 치료 용법(regimen)은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합 및 치료 담당의의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 비롯한 각종 인자에 따라 좌우될 것임을 또한 이해해야 한다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 2 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 단백질 키나제 활성의 억제에 유용하다. 본원에 기재된 화합물 2와 조성물에 의해 억제되고 본원에 기재된 방법이 유용하게 작용하는 키나제의 예는 EGFR 키나제 또는 이의 돌연변이를 포함한다. 화합물 2는, 야생형("WT") EGFR에 비해 EGFR의 돌연변이 적어도 하나에 대한 선택적인 억제제인 것으로 밝혀졌다. 몇몇 양태들에서, EGFR의 적어도 하나의 돌연변이는 T790M이다. 몇몇 양태들에서, EGFR의 상기 적어도 하나의 돌연변이는 결실 돌연변이이다. 몇몇 양태에서, EGFR의 상기 적어도 하나의 돌연변이는 활성화 돌연변이이다. 몇몇 양태들에서, 화합물 2는 WT EGFR에 비해 적어도 하나의 내성 돌연변이 및 적어도 하나의 활성화 돌연변이를 선택적으로 억제한다. 몇몇 양태에서, 화합물 2는 적어도 하나의 결실 돌연변이 및/또는 적어도 하나의 점 돌연변이를 선택적으로 억제하고, WT EGFR 억제는 모면하게 한다(sparing).
EGFR의 돌연변이는 T790M(내성 또는 종양원성), L858R(활성화), delE746-A750(활성화), G719S(활성화) 또는 이들의 조합으로부터 선택될 있다.
WT EGFR의 억제와 비교하여 사용되는, 본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 억제한다"는 화합물 2가 본원에 기재된 적어도 하나의 검정(예를 들면, 생화학적 또는 세포적)에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이(즉, 적어도 하나의 결실 돌연변이, 적어도 하나의 활성화 돌연변이, 적어도 하나의 내성 돌연변이, 또는 적어도 하나의 결실 돌연변이와 적어도 하나의 점 돌연변이의 조합)를 억제시킴을 의미한다. 몇몇 양태에서, WT EGFR 억제와 비교하여 사용되는 용어 "선택적으로 억제한다"는 화합물 2가 WT EGFR과 비교하여, 본원에 정의되고 기재된 바와 같은 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이의 억제제로서 적어도 50배, 적어도 45배, 적어도 40배, 적어도 35배, 적어도 30배, 적어도 25배 또는 적어도 20배 더 효과가 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "WT EGFR은 모면하게 하는"은 본원에 정의되고 기재된 바와 같은 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이의 선택적 억제제가 EGFR을 '061 출원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 검정(예를 들면, 실시예 56-58에 상세하게 기재된 바와 같은 생화학적 또는 세포 검정)의 검출 상한치로 억제함을 의미한다. 시험관내 검정은 인산화 활성 및/또는 후속적인 기능적 결과, 또는 활성화된 EGFR(WT 또는 돌연변이)의 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 또 다른 시험관내 검정으로 억제제가 EGFR(WT 또는 돌연변이)에 결합하는 능력을 정량한다. 억제제 결합은 결합시키기 전에 억제제를 방사표지하고, 억제제/EGFR(WT 또는 돌연변이) 복합체를 분리하고, 결합된 방사표지의 양을 구함으로써 측정할 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은 신규한 억제제를 공지된 방사리간드에 결합된 EGFR(WT 또는 돌연변이)과 함께 항온처리하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정할 수 있다. 몇몇 양태에서, 용어 "WT EGFR은 모면하게 하는"은 화합물 2가 적어도 10μM, 적어도 9μM, 적어도 8μM, 적어도 7μM, 적어도 6μM, 적어도 5μM, 적어도 3μM, 적어도 2μM 또는 적어도 1μM의 IC50으로 WT EGFR을 억제시킴을 의미한다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 (a) 적어도 하나의 활성화 돌연변이; (b) T790M을 선택적으로 억제하고; (c) WT는 모면하게 한다. 몇몇 양태에서, 적어도 하나의 활성화 돌연변이는 결실 돌연변이이다. 몇몇 양태에서, 적어도 하나의 활성화 돌연변이는 점 돌연변이이다. 몇몇 양태에서, 활성화 돌연변이는 delE746-A750이다. 몇몇 양태에서, 활성화 돌연변이는 L858R이다. 몇몇 양태에서, 활성화 돌연변이는 G719S이다.
몇몇 양태에서, EGFR의 상기 적어도 하나의 돌연변이는 L858R 및/또는 T790M이다.
특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 화합물 2를 적어도 하나의 활성화 돌연변이를 갖는 환자에게 투여하면 T790M 내성 돌연변이의 형성을 미연에 방지할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 몇몇 양태들에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 2 또는 이의 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 활성화 돌연변이를 억제하는 방법을 제공한다.
당업계의 통상의 숙련가는, 특정 환자들이 T790M 돌연변이의 종양원성 형태를 가지며, 즉, T790M 돌연변이가 환자에게 EGFR 키나제 억제제를 투여하기 전에 존재하므로 종양원성임을 인지할 것이다. 따라서, 몇몇 양태에서, 본 발명은, 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 제공된 화합물 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하여, 환자에서 종양원성 T790M을 억제하는 방법을 제공한다.
몇몇 양태들에서, 조성물 중의 화합물 2의 양은 WT EGFR 및 다른 단백질 키나제(예를 들면, ErbB2, ErbB4, TEC-키나제 및/또는 JAK3)에 비해, 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이를 선택적으로 측정 가능하게 억제하기에 효과적이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상들을 역전시키거나, 완화시키거나, 개시를 지연시키거나, 진행을 억제함을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발병한 후 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 치료는 증상의 부재시에 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료는 증상의 개시 전에 (예를 들면, 증상의 이력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 기타의 감수성 요인을 고려하여) 감수성이 있는 개인(susceptible individual)에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해소된 후에도, 예를 들면, 재발을 방지하거나 지연시키기 위해 지속될 수 있다.
화합물 2는 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이의 억제제이며, 따라서, 하나 이상의 EGFR 돌연변이(예를 들면, 결실 돌연변이, 활성화 돌연변이, 내성 돌연변이 또는 이들의 조합)의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 몇몇 양태들에서, 본 발명은 화합물 2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 돌연변이 EGFR-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "돌연변이 EGFR-매개된" 장애 또는 상태는 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 알려진 질환 또는 기타의 유해 상태를 의미한다. 몇몇 양태들에서, EGFR의 적어도 하나의 돌연변이는 T790M이다. 몇몇 양태에서, EGFR의 상기 적어도 하나의 돌연변이는 결실 돌연변이이다. 몇몇 양태들에서, EGFR의 상기 적어도 하나의 돌연변이는 활성화 돌연변이이다. 몇몇 양태에서, EGFR의 적어도 하나의 돌연변이는 L858R 및/또는 T790M이다. 몇몇 양태들에서, 제공된 화합물은 (a) 적어도 하나의 활성화 돌연변이, (b) T790M을 선택적으로 억제하고, (c) WT는 모면하게 한다. 몇몇 양태에서, 적어도 하나의 활성화 돌연변이는 결실 돌연변이이다. 몇몇 양태에서, 적어도 하나의 활성화 돌연변이는 점 돌연변이이다. 몇몇 양태에서, 활성화 돌연변이는 delE746-A750이다. 몇몇 양태에서, 활성화 돌연변이는 L858R이다. 몇몇 양태에서, 활성화 돌연변이는 G719S이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환을 치료하거나 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은, 본 발명에 따르는 화합물 또는 조성물을 증식성 장애로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하거나 중증도를 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 증식성 장애로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하거나 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 암으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하거나 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 암은 고형 종양과 관련된다. 몇몇 양태들에서, 암은 유방암, 교모세포종, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 방광암 또는 비-소세포 폐암이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 편평세포 암종, 타액선 암종, 난소 암종 또는 췌장암으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하거나 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태들에서, 본 발명은 신경섬유종증 제1형(NF1), 신경섬유종증 제2형(NF2) 슈반 세포 신생물(예를 들면, MPNST) 또는 슈반종을 치료하거나 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.
화합물 2 및 이의 조성물은, 본 발명의 방법에 따라, 암을 치료하거나 중증도를 감소시키는데 효과적인 양 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 필요량은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 모드 등에 따라 대상체마다 다를 것이다. 화합물 2는 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 용량 단위형(dosage unit form)으로 제형화된다. 본원에서 사용되는 표현 "용량 단위형"은 치료되는 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정됨을 이해할 것이다. 특정 환자 또는 기관을 위한 구체적인 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료의 지속 시간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 등의 의학 분야에 널리 공지된 인자들을 포함하는 각종 인자들에 따라 좌우될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 치료되는 감염의 중증도에 따라, 사람 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적제로서), 구강, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다. 몇몇 양태들에서, 화합물 2는 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 1일당 대상체의 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 60mg 또는 약 0.1mg 내지 약 50mg 또는 약 0.25mg 내지 약 45mg, 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 25mg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 화합물 2에 더하여, 액체 용량형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 200, PEG 400, PEG 1000, PEG 2000), 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트), 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향미제를 포함할 수 있다. 상기 액체 형태는 또한 연질 또는 경질 캡슐에 충전되어 고체 용량형을 형성할 수 있다. 적합한 캡슐은, 예를 들면, 젤라틴, 전분 및 셀룰로즈 유도체(예를 들면, 하이드록시셀룰로즈, 하이드로프로필메틸셀룰로즈)로부터 형성될 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 블렌드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과함으로써 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 2의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이것은 수용해도가 불량한 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 좌우되며, 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포트 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중의 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포트 주사가능한 제형은 또한 화합물을 체조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 포획시켜 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물 2를 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질강에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 용량형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 용량형에서, 화합물 2는 적어도 하나의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트, 아비셀(Avicel), 하이드록시프로필 셀룰로즈 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, PVP 비닐 아세테이트 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 나트륨 크로스카멜로즈 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, j) 가용화제, 예를 들면, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트), 스테아르산 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 장용제피 및 약제학적 제형화 분야에서 널리 공지된 기타의 코팅과 같이 코팅과 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분(들)을 유일하게 또는 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
화합물 2는 또한 상기에서 주지한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 화장용 코팅(cosmetic coating), 장용제피, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 널리 공지된 다른 코팅과 같이 코팅 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 용량형은 또한 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분(들)을 유일하게 또는 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
화합물 2의 국소 또는 경피 투여를 위한 용량형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 또한, 안과용 제형, 귀점액 및 안점액이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 체내에 제어 전달하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 용량형은 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시킬 수 있다. 속도는, 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플을 화합물 2 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플을 화합물 2, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이(예를 들면, 결실 돌연변이, 활성화 돌연변이, 내성 돌연변이 또는 이들의 조합) 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 양태들에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 화합물 2, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이(예를 들면, 결실 돌연변이, 활성화 돌연변이, 내성 돌연변이 또는 이들의 조합) 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2는 생물학적 샘플에서 (a) 적어도 하나의 활성화 돌연변이, (b) T790M을 선택적으로 억제하고, (c) WT는 모면하게 한다. 몇몇 양태에서, 적어도 하나의 활성화 돌연변이는 결실 돌연변이이다. 몇몇 양태에서, 적어도 하나의 활성화 돌연변이는 점 돌연변이이다. 몇몇 양태에서, 활성화 돌연변이는 delE746-A750이다. 몇몇 양태에서, 활성화 돌연변이는 L858R이다. 몇몇 양태에서, 활성화 돌연변이는 G719S이다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 눈물 또는 기타의 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
생물학적 샘플에서의 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이(예를 들면, 결실 돌연변이, 활성화 돌연변이, 내성 돌연변이 또는 이들의 조합) 활성의 억제는 당업계의 숙련가에게 공지된 각종 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 기관 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 분석을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는, 환자에게 화합물 2 또는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이(예를 들면, 결실 돌연변이, 활성화 돌연변이, 내성 돌연변이 또는 이들의 조합) 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 양태들에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 2 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하여, (a) 적어도 하나의 활성화 돌연변이 및 (b) T790M을 억제시키고, (c) WT는 모면하게 하는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 적어도 하나의 활성화 돌연변이는 결실 돌연변이이다. 몇몇 양태에서, 적어도 하나의 활성화 돌연변이는 점 돌연변이이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은, 환자에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서, 활성화 돌연변이는 delE746-A750이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은, 환자에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서, 활성화 돌연변이는 L858R이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은, 환자에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서, 활성화 돌연변이는 G719S이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 환자에게 화합물 2 또는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이(예를 들면, 결실 돌연변이, 활성화 돌연변이, 내성 돌연변이 또는 이들의 조합) 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 양태들에 따르면, 본 발명은, 환자에게 화합물 2 또는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이 활성(예를 들면, 결실 돌연변이, 활성화 돌연변이, 내성 돌연변이 또는 이들의 조합)을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 양태들에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 2 또는 이의 조성물을 투여함을 포함하여, 환자에서 (a) 적어도 하나의 활성화 돌연변이 및 (b) T790M을 비가역적으로 억제하고, (c) WT는 모면하게 하는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 비가역적으로 억제되는 적어도 하나의 활성화 돌연변이는 결실 돌연변이이다. 몇몇 양태에서, 비가역적으로 억제되는 적어도 하나의 활성화 돌연변이는 점 돌연변이이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은, 환자에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이를 비가역적으로 억제하는 방법을 제공하며, 여기서, 활성화 돌연변이는 delE746-A750이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은, 환자에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이를 비가역적으로 억제하는 방법을 제공하며, 여기서, 활성화 돌연변이는 L858R이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은, 환자에서 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이를 비가역적으로 억제하는 방법을 제공하며, 여기서, 활성화 돌연변이는 G719S이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 환자에게 화합물 2 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 하기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 하나 이상의 EGFR의 적어도 하나의 돌연변이(예를 들면, 결실 돌연변이, 활성화 돌연변이, 내성 돌연변이 또는 이들의 조합)에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 기재되어 있다.
치료되는 특정 상태 또는 질환에 따라, 이러한 상태를 치료하는데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물에 또는 화합물 2를 포함하는 치료 용법의 일부로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하는데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한" 것으로 공지되어 있다.
예를 들면, 화합물 2 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 증식성 질환 및 암을 치료하는 화학요법제와 병용하여 투여된다. 공지된 화학요법제의 예는 특히 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 백금 유도체, 탁산(예: 파클리탁셀), 빈카 알카로이드(예: 빈블라스틴), 안트라사이클린(예: 독소루비신), 에피토도필로톡신(예: 에토포시드), 시스플라틴, mTOR 억제제(예: 라파마이신), 메토트렉세이트, 액티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜치신, 에메틴, 트리메트렉세이트, 메토프린, 사이클로스포린, 다우노루비신, 테니포시드, 암포테르신, 알킬화제(예: 클로람부실), 5-플루오로우라실, 캄포테신, 시스플라틴, 메트로니다졸 및 글리벡TM을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또 다른 양태에서, 화합물 2는 생물학적 제제, 예를 들면, 아바스틴(Avastin) 또는 VECTIBIX와 병용하여 투여된다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 아바렐릭스, 알데슬루킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나세, 아자시티딘, BCG 라이브, 베바쿠지마브, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조미브, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄토테신, 카보플라틴, 카르무스틴, 셀레콕시브, 세툭시마브, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데니루킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신(중성), 독소루비신 하이드로클로라이드, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에를로티니브, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루옥수리딘 플루다라빈, 플베스트란트, 게피티니브, 겜시타빈, 겜투주마브, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 하이드록시우레아, 이브리투모마브, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 루코보린, 루프로리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토푸린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모마브, 오프렐벡킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마스, 페가스파르가세, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포르피메르 나트륨, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카스, 리툭시마브, 사르그라모스팀, 소라페니브, 스트렙토조신, 수니티니브 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, VM-26, 테스톨락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라스투주마브, 트레티노인, ATRA, 우라실 무스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트 또는 졸레드론산 중의 하나 이상으로부터 선택된 항증식제 또는 화학요법제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 억제제와 또한 병용될 수 있는 제제의 또 다른 예는 알쯔하이머 질환 치료제, 예를 들면, 도네페질 하이드로클로라이드[아리셉트(Aricept®)] 및 리바스티그민[엑셀론(Excelon®)]; 파킨슨병 치료제, 예를 들면, LDOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS: Multiple Sclerosis) 치료용 제제, 예를 들면, 베타 인터페론[예를 들면, 아보넥스(Avonex®) 및 레비프(Rebif®)], 글라티라머 아세테이트[코팍손(Copaxone®)] 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면, 알부테롤 및 몬텔루카스트[싱글레어(Singulair®)]; 정신분열증 치료용 제제, 예를 들면, 지프렉사, 리스퍼달, 세로켈 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절 및 면역억제 제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 살파살라진; 신경영양 인자, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항-파킨슨제; 심혈관 질환 치료용 제제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항-백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료용 제제, 예를 들면, 감마 글로불린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
몇몇 양태들에서, 화합물 2 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 모노클로날 항체 또는 siRNA 치료제와 병용하여 투여된다.
추가의 제제들은 다중 투여 용법의 일부로서, 화합물 2-함유 조성물과는 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 제제는 단일 조성물에서 화합물 2와 함께 혼합된 단일 용량형의 일부일 수 있다. 다중 투여 용법의 일부로서 투여되는 경우, 두 개의 활성제는 동시에, 연속해서 또는 서로 일정 시간 내에서(예를 들면, 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 1일, 1주, 2주, 1달) 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "병용", "병용한" 및 관련 용어들은 본 발명에 따르는 치료제의 동시 또는 연속 투여를 나타낸다. 예를 들면, 화합물 2는 또 다른 치료제와 별도의 단위 용량형으로 동시에 또는 연속해서 투여되거나 단일 단위 용량형으로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화합물 2, 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 용량형을 제공한다.
담체 물질과 배합하여 단일 용량형을 생성할 수 있는 (상기한 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물 중의) 화합물 2 및 추가의 치료제의 양은 치료되는 숙주 및 특정 치료 방식에 따라 다를 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 화합물 2 0.01 내지 100mg/체중 kg/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이러한 조성물에서, 추가의 치료제 및 화합물 2는 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 이러한 치료제만을 사용하는 단일요법에서 요구되는 것보다 적을 수 있다. 이러한 조성물에서, 0.01 내지 1,000㎍/체중 kg/일의 추가의 치료제의 투여량이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 유일한 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 기재된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물에서 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
화합물 2 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 이식가능한 의료 장치, 예를 들면, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 피복하기 위한 조성물에 혼입될 수 있다. 예를 들면, 혈관 스텐트는 재협착증(손상 후 혈관벽이 다시 좁아짐)을 극복하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식가능한 장치를 사용하는 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원하지 않는 효과는 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 상기 장치를 예비피복함으로써 방지하거나 완화시킬 수 있다. 화합물 2로 피복된 이식가능한 장치가 본 발명의 또 다른 양태이다.
본 발명의 각각의 측면의 모든 특징들은 필요한 부분만 약간 수정하여 다른 모든 측면에 적용된다.
본원에 기재된 발명을 보다 충분히 이해되도록 하기 위해, 하기 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 바와 같이, 특정 예시적인 양태에서, 하기 일반적인 과정에 따라 화합물을 제조한다. 비록 일반적인 방법으로 본 발명의 특정 화합물의 합성을 기술하고 있다고 할지라도, 하기 일반적인 방법 및 당업계의 통상의 숙련가에게 공지된 기타 방법들이 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 이러한 화합물들의 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
화합물 1의 제조
화합물 1의 합성은 '061 출원의 실시예 3에 상세하게 기재되어 있다.
Figure 112014097928947-pct00019
단계 1:
자기 교반기, 써모 포켓 및 CaCl2 가드 튜브(guard tube)가 이미 장착된 25mL 3구 환저 플라스크에, N-Boc-1,3-디아미노벤젠(0.96g) 및 n-부탄올(9.00mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘(1.0g)을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.96mL)을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 또 다른 4시간 동안 교반하였다. 헥산:에틸 아세테이트(7:3)를 사용하는 TLC에 의해 반응 완료여부를 모니터링하였다. 석출된 고체를 여과 제거하고, 1-부탄올(2mL)로 세척하였다. 고체를 감압하에 40℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.48 (S, 9 H), 7.02 (m, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.58 (S, 1 H), 8.57 (S, 1 H), 9.48 (S, 1 H), 9.55 (S, 1 H).
단계 2:
디클로로메탄(DCM)(25mL) 중의 상기 조 물질(3.1g)에 트리플루오로아세트산(TFA)(12.4mL)을 0℃에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 또 다른 10분 동안 교반하였다. 조 물질을 감압하에 농축시켰다.
단계 3:
농축된 조 물질을 DIPEA(2.0mL) 및 디클로로메탄(25mL)에 용해시킨 다음 -30℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(0.76g)를 -30℃에서 서서히 가하였다. 반응 매쓰를 실온으로 가온시키고 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 헥산:에틸 아세테이트(7:3)를 이동상으로 사용하여 TLC 상에서 반응을 모니터링하였다. 1시간 후 반응을 완료하였다. 단계 3에서 중간체 1이 생성되었다.
단계 4:
화합물 1의 염을 수득하기 위해, 촉매적 트리플루오로아세트산을 갖는 디옥산(1.0mL) 중의 중간체 1(16mg)과 2-메톡시-4-(4-아세틸피페라지닐)아닐린의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 감압하에 농축시키고, HPLC(TFA 개질제)를 사용하여 정제하여 화합물 1을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.2 (S, 1 H), 8.2 (br, 1 H), 8.30 (S, 1 H), 7.73 (br, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (J = 8.2 Hz, 1 H), 7.14 (be, 1 H), 6.60 (S, 1 H), 6.42 (dd, J = 11.4, 16.9 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.76 (S, 3 H), 3.04 (br, 4 H), 2.04 (S, 3 H); C27H28F3N7O3에 대한 계산치: 555.2, 실측치: 556.2 (M+H+).
단계 5:
TFA 염으로부터 화합물 1의 유리 염기 형태를 수득하기 위해, 염을 DCM에 가하고, 0℃로 냉각시켰다. Na2CO3 용액(9.6% w/w)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 20℃로 가온시키고, 35분 동안 교반하였다. 수성 층의 pH는 > 8이었다. 층을 분리하였다. 수성층의 추출은 DCM을 사용하여 수행하였다. 유기 층을 배합하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고 증발시켜 화합물 1의 고체를 수득하였다.
화합물 2의 일반적인 제조
각각의 짝이온 및 용매 시스템에 대해, 화합물 1의 유리 염기 약 25 또는 50mg을 200 내지 300㎕의 할당된 용매에서 슬러리화시켰다. 용매는 아세톤, 디클로로메탄, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 메탄올(설폰산-함유 짝이온의 경우 메틸 에틸 케톤), 메틸 이소부틸 케톤, 2-프로판올(설폰산-함유 짝이온의 경우 이소프로필 아세테이트), 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴:물(90:10)을 포함하였다. 각각의 짝이온을 또한 200 내지 300㎕의 할당된 용매에서 용해/슬러리화시켰다. 짝이온은 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 및 2,4,6-트리하이드록시벤조산을 포함하였다. 각각의 짝이온 1당량을 사용하며, 2당량의 벤젠설폰산, 염산, 황산 및 p-톨루엔설폰산을 사용한 추가의 실험을 수행하였다. 그후, 분해의 위험을 최소화하기 위해 소량의 분취액 중의 화합물 1의 슬러리에 산 용액/슬러리를 가하였다. 그후, 반응의 pH를 보편적인 지시 종이를 사용하여 확인하였다.
상기 과정을 사용하여 생성된 화합물 1/짝이온/용매의 혼합물을 1 내지 2일의 기간 동안 1시간 사이클로 교반하면서 약 0℃ 내지 주위 온도(약 22℃)에서 온도 사이클링시켰다. 밤새, 샘플을 약 2 내지 5℃에서 유지시켰다. 혼합물을 명백한 분해 신호(즉, 변색)에 대해 육안으로 확인한 다음, 육안으로는 분해되지 않았다면, 존재하는 고체를 분리하고, 분석 전에 주위에서 건조되도록 하였다. 고체는 분리된 화합물 2를 나타내었다.
일반적인 과정
가능한 염들의 용해도를 진탕 플라스크법(shake flask method)을 사용하여 시험하였으며, 이에 의해, 각 염의 슬러리를 탈이온수에서 제조하고, 염 형성에 사용된 소량의 짝이온을 가함으로써 반응의 pH를 pH 2 미만으로 낮추었다. pH는 보편적인 지시 종이를 사용하여 시험하였다. 약 24시간의 진탕 후, 슬러리를 HPLC 분석을 사용한 용해도 측정을 위해 여과하였다.
X선 분말 회절. X선 분말 회절(XRPD) 분석은 샘플을 3 내지 30, 35 또는 50°2-θ에서 스캐닝하는 Siemens D5000 상에서 수행하였다. 샘플 <100mg의 경우, 약 5 내지 10mg의 샘플을 샘플 홀더에 피팅되어 있는 유리 슬라이드 상에 부드럽게 압착시켰다. 샘플 >100mg의 경우, 샘플 표면이 평활하고 샘플 홀더 수준 바로 위로 되도록, 약 100mg의 샘플을 플라스틱 샘플 홀더에 부드럽게 압착시켰다. 측정은 다음의 실험 조건을 사용하여 이루어졌다:
개시 위치 3.00°2-θ
종료 위치 30, 35 또는 50°2-θ
스텝 크기 0.02°2-θ
스캔 스텝 시간 1 s
스캔 타입 연속
오프셋 0°2-θ
발산 슬릿 타입 고정됨
발산 슬릿 크기 2.0000°
수광 슬릿 크기 0.2mm
온도 20℃
애노드 재료 구리(Cu)
K-Alpha1 1.54060 Angstroms
K-Alpha2 1.54443 Angstroms
K-Beta 1.39225 Angstroms
K-A2/K-A1 비 0.50000
발생기 설정 40mA, 40kV
각도계 반경 217.50
편광 현미경법 . 편광 현미경법(PLM)에서, 결정화도(복굴절)의 존재여부는 Motic 카메라 및 이미지 캡처 소프트웨어(Motic Images Plus 2.0)가 장착된 Olympus BX50 편광 현미경을 사용하여 측정하였다. 모든 이미지는, 달리 나타내지 않는 한, 20x 대물렌즈를 사용하여 기록하였다.
열중량 분석. 열중량 분석(TGA)을 위해, 대략 5 내지 10mg의 물질을 개방형 알루미늄 팬에 정확히 칭량부가하고, 동시 열중량/시차 열 분석기(TG/DTA)에 부하하고, 실온에서 유지시켰다. 그후, 샘플을 10℃/min의 속도로 25℃에서 300℃로 가열하였으며, 그 시간 동안 샘플 중량의 변화를 시차 열 분석(DTA)과 함께 기록하였다. 질소를 100㎤/min의 유량으로 퍼지 가스로서 사용하였다.
시차 주사 열량법. 시차 주사 열량법(DSC)을 위해, 대략 5 내지 10mg의 물질을 알루미늄 DSC 팬에 칭량부가하고, 천공된 알루미늄 뚜껑으로 비-밀폐식으로 밀봉하였다. 그후, 샘플 팬을 냉각된 Seiko DSC6200(냉각기 장착됨)에 부하하여 25℃에서 유지시켰다. 일단 안정한 열류 반응이 수득되면, 샘플 및 표준물을 10℃/min의 스캔 속도로 약 260℃ 내지 280℃로 가열하고, 생성된 열류 반응을 모니터링하였다.
핵자기 공명 분광법. 1H-NMR 실험은 Bruker AV400(1H 주파수: 400MHz)에서 수행하였다. 각 샘플의 1H 실험은 중수소화 DMSO에서 수행하였으며, 각 샘플을 약 1mg/mL 농도로 되도록 제조하였다.
동적 증기 수착. 동적 증기 수착(DVS)을 위해, 대략 10-20mg의 샘플을 와이어 매쉬 증기 수착 밸런스 팬에 배치하고, 표면 측정 시스템(Surface Measurement Systems)에 의한 DVS-1 동적 증기 수착 밸런스에 부하하였다. 안정한 중량이 달성될 때까지(99.5% 단계 완료) 샘플을 각 단계에서 유지시키면서 샘플을 10% 증분으로 20 내지 90% 상대 습도(RH)의 램핑 프로필에 적용하였다. 수착 사이클의 완료 후, 샘플을 동일한 과정을 사용하여 건조시키되, 내내 0% 아래의 RH로, 마지막으로 20% RH의 출발점으로 되돌렸다. 수착/탈착 사이클 동안의 중량 변화를 플롯팅하여, 샘플의 흡습성을 측정하였다.
적외선 분광법. 적외선 분광법(IR)은 Bruker ALPHA P 분광계 상에서 수행하였다. 충분한 재료를 분광계의 플레이트 중앙에 배치하고, 다음의 파라미터를 사용하여 스펙트럼을 수득하였다:
해상도 4cm-1
백그라운드 스캔 시간 16 스캔
샘플 스캔 시간 16 스캔
데이터 수집 4000 내지 400cm-1
결과 스펙트럼 투과율
소프트웨어 OPUS 버전 6
칼 피셔(KF) 전기량 적정을 위해, 10 내지 15mg의 고체 물질을 바이알에 정확하게 칭량부가하였다. 그후, 고체를 Mettler Toledo C30 Compact 적정기의 적정 셀에 수동으로 도입하였다. 고체를 첨가한 후 바이알을 재칭량하고, 첨가된 고체의 중량을 기기에 입력하였다. 일단 샘플이 셀에 충분히 용해되면, 적정을 개시하였다. 수분 함량은 %로서 기기에 의해 자동으로 계산되었으며, 데이터가 프린트되었다.
역상 구배 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 C18, 3.0 x 100mm x 3.5㎛ 컬럼이 장착된 Agilent 1100 기기 상에서 수행하였다. 검출 파장은 240nm이었다.
매질을 교반하는데 패들을 사용하는 Sotax AT7 용해 욕(USP 2, EP 2 장치)을 용해 연구를 위해 사용하였다. 모든 시험은 37℃ 및 100rpm의 패들 속도에서 수행하였다.
실시예 1
1차 염 스크린
화합물 2의 일반적인 제조를 기초로 한 1차 염 스크린의 결과가 표 1에 나타내어져 있다. 표 1은 짝이온, 용매 및 수득된 고체 형태(들)를 나타낸다.
Figure 112014097928947-pct00020
실시예 2
1차 염 스크린
실시예 1에서 1차 염 스크린 동안 수득된 가능한 염에 대해, 40℃/75% RH(개방 바이알) 및 80℃(개방 바이알)에서 1주간의 안정성 연구를 위해 샘플을 설정하였다. TGA는 충분한 물질을 함유하는 샘플에 대해 안정성 연구 후에 수행하였다. 샘플의 용해도를 또한 수성 매질(pH < 2)에서 시험하였다. 안정성 및 용해도 연구에 대한 결과가 표 2에 나타내어져 있다.
Figure 112014097928947-pct00021
Figure 112014097928947-pct00022
Figure 112014097928947-pct00023
Figure 112014097928947-pct00024
Figure 112014097928947-pct00025
이러한 결과로부터 비스-베실레이트 염을 선택하여, 아세톤을 용매로서 사용하여 스케일-업시켰다. 또한, 하이드로브로마이드 염을 선택하여, 아세토니트릴:물(90:10)을 용매로서 사용하여 스케일-업시켰다. 모노-말레에이트 및 비스-하이드로클로라이드 염을 또한 스케일-업 시험을 위해 선택하여, 이들이 용매화/수화되는지를 평가하였다.
실시예 3
비스-베실레이트 염의 2차 스크린
대략 5mL의 아세톤을 대략 800mg의 화합물 1에 가하여 슬러리를 형성하였다. 별도의 바이알에서, 대략 3mL의 아세톤을 2당량의 벤젠설폰산에 가하여 산을 용해시켰다. 그후, 산 용액을 교반하면서 소량의 분취량으로 유리 염기 슬러리에 가하였다. 산의 첨가를 완료한 후, 처음에는 검/오일상 물질이 형성되지만, 이것은 약 30분의 교반 후 고체로 전환되었다. 분리 및 건조하기 전에 반응물을 약 1.5일 동안 교반하였다. 물질을 초기에 주위에서 진공하에(약 22℃) 3일 동안 건조시키지만, 대략 6.7% 아세톤은 여전히 이 단계에 존재하였다. 그후, 일부를 진공하에 40℃에서 추가로 2일간 건조시켰으며, 그후 약 2.7% 아세톤이 잔류하였다. 그후, 물질을 60℃에서 진공하에 추가로 2일간 건조시켰다. 수율은 물질 1.1g이었다(86%).
완충액 중의 시트르산이 pH 3, 4.5 및 6.6에 대해 수득된 용해도 값에 영향을 미치는지를 실험하기 위해, 열역학적 용해도 실험을 pH 3의 경우 KHP/HCl, pH 4.5의 경우 KHP/NaOH, pH 6.6의 경우 포스페이트/NaOH를 사용하여 이들 pH에서 반복 수행하였다. 남은 고체를 또한 XRPD 분석에 의해 분석하여 고체 형태에 있어서 변화가 일어났는지를 확립하였다.
XRPD 분석(도 1)은 물질이 결정성임을 나타내었다. 회절도는 1차 염 스크린 동안 수득된 소규모 비스-베실레이트 형태 I 회절도와 일치한다.
TGA/DTA는 주위에서 진공하에 3일간 건조시킨 후 뿐만 아니라 40℃에서 진공하에 2일간 및 60℃에서 진공하에 2일간 추가로 건조시킨 후 수행하였다. 주위 건조 공정 후, TGA는 약 50 내지 150℃에서 6.7% 중량 감소를 나타내었다(도 2)(아세톤 용매화물의 경우, 1몰 당량의 아세톤이 약 6.3wt%이다). 추가로 건조시킨 후, TGA는, 아마도 비결합된 수분 또는 용매로 인해, 처음부터 0.47% 중량 감소를 나타내었다. 추가의 작은 0.16% 중량 감소는 초기 약 142℃에서 흡열과 상응하였다(도 3).
DSC 분석(도 4)은 아마도 비결합된 용매로 인해 처음부터 광범위한 흡열을 나타내었다. 2차 흡열은 초기 약 139.4℃(피크 146.1℃)에 존재하였다.
편광 현미경법(나타내지 않음)은 선명하게 윤곽이 드러난 형태가 존재하지 않는 복굴절 입자를 나타내었다.
IR 분광법(도 5)은 유리염기 및 벤젠설폰산과 비교하여 다수의 차이와 이동을 나타내었다.
1H NMR 분광법(도 6)은, 다수의 화합물 1 및 벤젠설폰산 피크가 중첩되는 것으로 보이지만, 화학양론이 대략 2:1 벤젠설폰산:화합물 1임을 나타내었다. 존재하는 아세톤은 화학양론적인 양인 것으로 보이지 않는다.
DVS 분석(도 7)은 20 내지 70% RH에서 약 2.2%의 수분 흡수를 나타내었다. 20% RH에서 1차 수착 사이클과 탈착 및 2차 수착 사이클의 질량 간의 차이는 1차 사이클에서의 과량의 아세톤의 손실로 인한 것인 것 같다. 물질은 post DVS XRPD 분석(나타내지 않음)에서 보여지는 다형체 형태의 변화에 의해 나타내어지는 바와 같이 DVS 분석 동안 수화되는 것으로 보인다. XRPD 회절도 또한 결정화도에 있어서 약간의 감소를 나타내었다.
칼 피셔 전기량 분석법(Karl Fischer Coulometry)은 약 0.77% 수분 함량을 나타내었다(주의: 적정 셀로의 고체 물질의 수동 도입으로 인해, 1% 미만의 측정치는 일반적으로 실제 수분 함량보다 약간 더 높다).
HPLC 순도 평가(나타내지 않음)는 약 13.05분의 체류 시간에서 용출되는 주 피크를 갖는 비스-베실레이트 염에 대해 약 97.6%의 순도를 나타내었다.
비스-베실레이트 염의 슬러리를 아세톤:물 혼합물(3%, 5% 및 10%) 중에서 생성하고, 주위에서 약 4일 동안 교반하였다. 그후, 생성된 고체를 XRPD로 분석하여 슬러리화시 어떠한 변화가 발생하였는지를 측정하였다. XRPD 분석(도 8)으로부터의 수화 연구 결과가 표 3에 요약되어 있다.
Figure 112014097928947-pct00026
비스-베실레이트 염을 주위 온도(약 22℃)에서 탈이온수 중에서 슬러리화시켰다. 고체의 샘플을 24 & 48시간째에 채취하여 XRPD로 분석하였다. 상청액의 pH를 또한 모니터링하였다. XRPD 분석(도 9)으로부터의 염 불균화 연구 결과가 표 4에 요약되어 있다.
Figure 112014097928947-pct00027
비스-베실레이트 염을 40℃/75% RH(상대 습도, 개방 및 밀폐 바이알) 및 80℃(개방 바이알)의 환경에 1주일 동안 노출시켜 안정성을 측정하였다. 생성된 고체를 XRPD 및 HPLC로 분석하여 어떠한 변화가 발생하였는지를 확립하였다. 개방 및 밀폐 바이알을 사용하여 40℃/75% RH에서 및 개방 바이알을 사용하여 80℃에서 XRPD(도 10) 및 HPLC 분석(나타내지 않음)으로부터의 1주간 안정성 연구 결과가 표 5에 나타내어져 있다.
Figure 112014097928947-pct00028
비스-베실레이트 염의 슬러리를 다양한 pH(pH 1; pH 3; pH 4.5 및 pH 6.6)의 매질에서 생성하여 약 24시간 동안 진탕시켰다. 24시간 후, 슬러리를 여과하고, 각종 pH 수준에서의 용해도를 측정하기 위해 용액을 HPLC로 분석하였다. 남은 고체를 XRPD 분석으로 분석하여 고체 형태에 있어서 어떠한 변화가 발생하였는지를 확립하였다. 완충 용액의 경우, pH 1에 대해서는 KCl/HCl을, pH 3, 4.5 및 6.6에 대해서는 시트레이트/포스페이트 배합물을 사용하였다. 열역학적 용해도 연구는 표 6에 나타낸 결과를 나타내었다.
Figure 112014097928947-pct00029
열역학적 용해도 측정을 위해 슬러리를 초기에 설정하는 경우, 사용되는 모든 pH 매질에서 검이 수득되지만, 진탕시, 검은 약 2시간 후 고체로 전환되었다. 용해도 실험 후 슬러리로부터의 과량의 고체의 XRPD 분석은, pH 1의 경우 비스-베실레이트 염이 슬러리화하면서 수화됨을 나타낸다. 따라서, 수득된 용해도 값은 수화된 물질의 용해도의 지표인 것 같다. 남은 샘플에 대한 회절도는 투입 물질 뿐만 아니라 비스-베실레이트 및 화합물 1 유리 염기의 모든 확인된 형태들과도 상이한 것으로 보인다. 회절도는 또한 완충액을 구성하기 위해 사용된 고체의 회절도와도 상이한 것으로 보인다. 이러한 pH 완충액을 사용하여 수득된 용해도 값은 용액에 처음에 배치되었던 비스-베실레이트 염을 나타내지는 않는 것 같다.
물질을 다이(직경: 13mm)에 배치시키고 다이를 유압 프레스에서 약 2분 동안 5톤의 압력하에서 압축시킴으로써 대략 100 내지 120mg의 각 형태를 디스크로 압축시켰다. 매질을 100rpm에서 교반시키는 패들을 함유하는 Sotax AT7(EP2 및 USP2에 따름) 용해 기구를 사용하였다. pH 3(1% SDS) 및 pH 4.5(1% SDS)의 용해 매질을 시트레이트/포스페이트 완충액을 사용하여 제조하였다. 모든 물질을 750mL의 완충 매질에서 시험하였다. 디스크를 시간 = 0초에 가하고, 교반을 시작하기 전에 용해 용기의 바닥에 가라앉도록 하였다. 약 1mL 분취량의 매질을 시간 1, 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240분 및 24시간째에 용해 용기로부터 추출하고, HPLC-UV에 의해 용해된 염 농도에 대해 시험하였다. 용해 시험은 이중으로 수행하였다. 용해 매질 둘 다에 대해, 초기 시점(15분까지)에 대한 피크 면적은 정량 한계 미만이지만, 용해 속도 vs. 시간을 플롯팅하는 경우, 곡선의 가장 가파른 부분은 이러한 초기 시점 동안 발생한다.
pH 4.5의 경우, 용해 속도 vs. 시간의 곡선을 플롯팅하는 경우(도 12), 곡선 상에서 초기 시점으로부터 수득된 고유 용해 값(곡선의 가장 가파른 부분)은 정제 1 및 2 둘 다에 대해 대략 0.61mg/㎠/min이었다. 후반 시점에서는, 0.09mg/㎠/min 및 0.08mg/㎠/min의 고유 용해 값이 각각 정제 1 및 2에 대해 수득되었다.
pH 3.0의 경우, 용해 속도 vs. 시간의 곡선을 플롯팅하는 경우(도 13), 곡선 상에서 초기 시점으로부터 수득된 고유 용해 값(곡선의 가장 가파른 부분)은 정제 1에 대해 대략 0.36mg/㎠/min이고, 정제 2에 대해 0.38mg/㎠/min이었다. 후반 시점에서는, 0.08mg/㎠/min 및 0.07mg/㎠/min의 고유 용해 값이 각각 정제 1 및 2에 대해 수득되었다.
실시예 4
비스-베실레이트 수화물 염의 2차 스크린
대략 3mL의 아세톤을 약 500mg의 화합물 1에 가하여 슬러리를 형성하였다. 별도의 바이알에서, 산을 용해시키기 위해 약 1mL의 아세톤을 2당량의 벤젠설폰산에 가하였다. 그후, 산 용액을 교반하면서 소량의 분취량으로 유리 염기 슬러리에 가하였다. 반응물을 0 내지 주위 온도(약 22℃)로 온도 사이클링시키면서 약 1일 동안 교반하였다. 1일 후, 탈이온수를 반응 혼합물에 가하고, 슬러리를 분리하고 주위에서 진공하에 건조시키기 전에 약 3시간 동안 교반하였다.
XRPD 분석(도 14)은 물질이 결정성임을 나타내었다. 회절도는 비스-베실레이트 염의 수화 연구로부터 수득된 비스-베실레이트 수화물과 일치한다.
TGA/DTA는 약 70 내지 100℃에서 약 2.1%의 중량 감소를 나타내었다(도 15). 이것은 일수화물에 대해 필요한 2.03wt% 물과 대략적으로 상응한다. 아마도 비결합된 수분으로 인해, 약 2.2% 중량 감소가 처음부터 약 70℃까지 존재하였다. 총 약 4.2% 중량 감소는 이수화물과 대략적으로 일치하지만, 1차 중량 감소가 처음부터 발생한 다음 뚜렷한 2차 중량 감소는 모노 양의 물과 상응한다. 1차 중량 감소가 약 25℃부터 발생하기 때문에, 이것은 아마도 비결합된 물로 인한 것 같다.
DSC 분석은 약 40 내지 115℃에서 광범위한 흡열을 나타내었다. 그후, 두 개의 추가의 흡열이 초기 119.7℃(피크 134.3℃) 및 초기 153.8℃(피크 165.1℃)에서 존재하였다(도 16).
PLM 분석은 약간의 복굴절을 나타내었지만, 입자 크기는 매우 작으며, 명확한 형태는 보이지 않았다(나타내지 않음). 핫-스테이지 현미경법(Hot-stage microscopy)을 비스-베실레이트 수화물의 샘플에 대해 수행하였다. 약 160℃에서 물질 용융 및 분해(갈색으로 변함) 전에는 어떠한 육안상의 변화도 관찰되지 않았다.
IR 분석(도 17)은 유리 염기 및 벤젠설폰산 스펙트럼 둘 다로부터의 차이 뿐만 아니라 투입 비스-베실레이트 염의 스펙트럼을 수화된 물질의 스펙트럼과 비교하는 경우 약간의 차이를 보였다.
1H NMR 분광법(도 18)은 다수의 화합물 1 및 벤젠설폰산 피크가 중첩되는 것으로 보이지만, 화학양론이 대략 2:1 벤젠설폰산:화합물 1인 것으로 보임을 나타내었다. 작은 비-화학양론적 양의 아세톤이 스펙트럼에 존재하였다.
DVS 분석(도 19)은 20 내지 70% RH에서 약 1.3%의 수분 흡수를 나타내었다. 수착 및 탈착 사이클 간에 히스테리시스는 보이지 않았다. DVS 분석 후 물질의 XRPD 회절도는 투입 비스-베실레이트 수화물 물질의 회절도와 일치하였다(나타내지 않음).
40℃/75% RH(개방 용기)에서의 1주간 안정성 데이터는, XRPD에 의해, 남아있는 물질은 투입 물질과 일치하며 다형체 형태에 있어서 변화가 없음을 나타내었다(도 20).
HPLC 순도 측정은 약 98.4%의 초기 순도 및 40℃/75% RH에서 1주일 저장 후 약 98.3%의 순도를 나타내었다.
비스-베실레이트 수화물의 열역학적 용해도 연구는 표 7에 나타내어진 결과를 나타내었다.
Figure 112014097928947-pct00030
고유 용해 시험은 pH 4.5(1% SDS) 및 pH 3.0(1% SDS)을 사용하여 수행하였다. 용해 매질 둘 다에 대해, 초기 시점(15분까지)에 대한 피크 면적은 정량 한계 미만이지만, 용해 속도 vs. 시간을 플롯팅하는 경우, 곡선의 가장 가파른 부분은 이러한 초기 시점 동안 발생한다. pH 4.5의 경우, 용해 속도 vs. 시간의 곡선을 플롯팅하는 경우(도 22), 곡선 상에서 초기 시점으로부터 수득된 고유 용해 값(곡선의 가장 가파른 부분)은 정제 1에 대해 대략 0.43mg/cm2/min이고 정제 2에 대해 0.44mg/cm2/min이었다. 후반 시점(용해 연구의 말기 쪽으로)에서는, 0.012mg/cm2/min 및 0.006mg/cm2/min의 고유 용해 값이 각각 정제 1 및 2에 대해 수득되었다.
pH 3.0의 경우, 용해 속도 vs. 시간의 곡선을 플롯팅하는 경우(도 23), 곡선 상에서 초기 시점으로부터 수득된 고유 용해 값(곡선의 가장 가파른 부분)은 정제 1에 대해 대략 0.38mg/㎠/min이고, 정제 2에 대해 0.39mg/㎠/min이었다. 후반 시점에서는, 정제 1 및 2 둘 다에 대해 0.01mg/㎠/min의 고유 용해 값이 수득되었다.
비스-베실레이트 수화물 염의 대형 배치를 다음의 과정을 사용하여 제조하였다. 대략 20mL의 아세톤을 환저 플라스크 속에서 약 14g의 화합물 1에 가하여 슬러리를 형성하였다. 별도의 플라스크에서, 산을 용해시키기 위해 약 10mL의 아세톤을 2당량의 벤젠설폰산에 가하였다. 그후, 산 용액을 약 0℃에서 교반하면서 소량의 분취량으로 유리 염기 슬러리에 가하였다. 그후, 생성된 슬러리를 주위에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이것을 주위 온도에서 추가로 3시간 동안 교반하기 전에 약 5℃에서 2일간 두었다. 그후, 아세톤을 제거하고, 약 20mL의 물을 물질에 가하였다. 슬러리를 약 1일 동안 2시간 사이클로 온도 사이클링시켰다(0℃ - 주위 온도(약 22℃)). 그후, 고체를 여과에 의해 분리하고, 분석 전에 주위 조건에서 진공하에 건조시켰다. 건조는 약 10일간 지속하였다.
이러한 대형 배치로부터의 물질의 특징은 상기한 바와 유사하였다. 이러한 특징들 이외에, 비스-베실레이트 수화물을 2시간 동안 벤치 상에 두고 TGA를 다시 수행할 경우, 샘플이 물을 빨아들여 최종 TGA에서 총 약 4.5% 중량 감소를 보이는 것으로 주지되었다. 주위 조건에 노출시킬 경우 이것이 회복되기 때문에 건조에 의해 남은 2%의 비결합수를 제거하는 것은 가능하지 않은 것으로 보인다. 또한, KF 적정 결과, 물질의 수분 함량이 약 3.97%인 것으로 측정되었다. 약 4 wt% 물은 이론적으로 이수화물과 상응하지만, TGA에서의 중량 감소는 처음부터 시작하여 대략 물 1당량과 상응하는 보다 뚜렷한 2차 중량 감소가 뒤따르는 것으로 보인다. 물질은 초기 TGA 중량 감소를 야기하는 약간의 흡습성을 보이는 것 같다.
실시예 5
모노-말레에이트 염의 2차 스크린
대략 3mL의 디클로로메탄을 약 200mg의 화합물 1에 가하여 슬러리를 형성하였다. 별도의 바이알에서, 산을 용해시키기 위해 약 1mL의 디클로로메탄을 1당량의 말레산에 가하였다. 그후, 산 용액을 교반하면서 소량의 분취량으로 유리 염기 슬러리에 가하였다. 수득된 슬러리는 황색이었다. 반응물을 0 내지 주위 온도(약 22℃)에서 약 1.5일 동안 교반하고, 분리 및 주위에서 건조시키기 전에 추가로 2일 동안 약 4℃에 두었다. 물질을 주위 온도에서 진공하에(약 22℃) 약 2일 동안 건조시켰다.
XRPD 분석(도 24)은 물질이 결정성임을 나타내었다. 회절도는 1차 염 스크린 동안 수득된 소규모 모노-말레에이트 형태 I 회절도와 일치한다.
TGA/DTA는 주위에서 진공하에 2일간 건조시킨 후 수행하였다. TGA는, 아마도 비결합된 수분 또는 용매로 인해, 처음부터 0.4% 중량 감소를 나타내었다. 큰 10.9% 중량 감소는 약 145 내지 185℃ 사이에서 DTA에서의 흡열/발열 현상과 이에 이어 아마도 분해로 인한 추가의 중량 감소와 관련된다(도 25).
DSC 분석은 초기 160.4℃(피크 163.8℃)에서 흡열을 나타낸 직후 아마도 재결정화 및 이에 이은 최종 분해로 인해 발열을 나타내었다(도 26).
1H NMR 분광법(도 27)은 대략 1:1 화학양론의 화합물 1:말레산을 나타내었다. 디클로로메탄은 스펙트럼에 존재하지 않았다. 따라서, 모노-말레에이트 염은 용해화되지 않는 것으로 보인다.
실시예 6
비스-하이드로클로라이드 염(형태 I)의 2차 스크리닝
대략 1.5mL의 아세토니트릴:H2O(90:10)를 약 200mg의 화합물 1에 가하여 슬러리를 형성하였다. 별도의 바이알에서, 약 1mL의 아세토니트릴:H2O(90:10)을 2당량의 염산에 가하였다. 그후, 산 용액을 교반하면서 소량의 분취량으로 유리 염기 슬러리에 가하였다. 반응물을 0 내지 주위 온도(약 22℃)에서 약 1.5일 동안 교반하고, 분리 및 주위에서 건조시키기 전에 추가로 2일 동안 약 4℃에 두었다. 물질을 주위 온도에서 진공하에(약 22℃) 약 2일 동안 건조시켰다.
XRPD 분석(도 28)은 물질이 결정성임을 나타내었다. 회절도는 1차 염 스크린 동안 수득된 소규모 비스-하이드로클로라이드 형태 I 회절도와 일치한다.
TGA/DTA는 주위에서 진공하에 2일간 건조시킨 후 수행하였다. TGA는 처음부터 약 180℃까지 2.7%의 점진적인 중량 감소를 보였다. 추가의 4.3% 중량 감소가 약 180-210℃ 사이에서 보이며, 이것은 DTA 트레이스에서의 흡열과 상응한다(도 29).
DSC 분석은 약 30 내지 160℃에서 광범위한 흡열을 나타내었다. 그후, 추가의 흡열이 초기 206.4℃(피크 226.5℃)에서 존재한 직후, 피크 238.2℃에서 보다 작은 흡열이 존재하였다(도 30).
칼 피셔 분석은 약 3.3% 수분 함량을 보였다(일수화물의 경우 약 2.8% 물이 필요함).
1H NMR 분광법(도 31)은 스펙트럼이 화합물 1과 비교하여 이동되었음을 보여주며, 이것은 염 형성을 나타내는 것 같다. 분해 조짐을 알 수 없었다. 유리 염기 피크는 아세토니트릴에 대한 영역과 부분적으로 중첩되는 것으로 보이지만, 상당량의 아세토니트릴이 존재하지는 않는 것으로 보인다.
실시예 7
하이드로브로마이드 염(1당량)의 2차 스크리닝
대략 약 5mL의 아세토니트릴:물(10%)을 약 1g의 화합물 1 유리 염기에 가하여 슬러리를 형성하였다. 별도의 바이알에서, 약 3mL의 아세토니트릴:물(10%)을 1당량의 브롬화수소산(48%)에 가하였다. 그후, 산 용액을 교반 및 0 내지 5℃의 온도에서 유지하면서 유리 염기에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 산의 첨가를 완료한 후, 추가로 3mL의 아세토니트릴:물(10%)을 가하였다. 반응물을 분리 및 진공하에 주위에서(약 22℃) 건조시키기 전에 약 1일 동안 교반하였다. 약 79%의 수율이 수득되었다.
XRPD 분석(도 32)은 습윤 샘플에 대해 건조 후 수행하였다. 분석은 물질이 건조시 형태 변화를 겪는다는 것을 보여주었다. 스케일-업된 물질의 회절도는, 건조 전 및 후 둘 다에서, 1차 스크린 하이드로브로마이드 샘플의 회절도와는 상이하였다.
TGA/DTA는, 아마도 비결합된 수분 또는 용매로 인해, 처음부터 1.01% 중량 감소를 보였다. 초기 약 230℃에서 분해 전에 추가의 중량 감소는 보이지 않았다(도 33).
DSC 분석(도 34)은, 아마도 비결합된 용매/물로 인해, 처음부터 광범위한 흡열을 나타내었다. 그후, 2차 흡열이 초기 약 230℃(피크 238℃)에 보여지다가 그후 분해되는 것 같다.
편광 현미경법은 선명하게 윤곽이 드러난 형태가 존재하지 않는 매우 작은 입자를 나타내었다(나타내지 않음).
IR 분광법(도 35)은 유리염기에 비해 다수의 차이 및 이동을 나타내었다.
1H NMR 분광법(도 36)은 유리 염기에 비해 다수의 피크 이동을 나타내었다.
DVS 분석(도 37)은 20 내지 70% RH에서 0.97%의 수분 흡수를 나타내었다. 0 내지 90% RH에서의 수분 흡수는 가역적이며, 이는 매우 작은 히스테리시스를 보여준다. Post DVS XRPD 분석은 다형체 형태가 다양한 RH% 조건에 노출 후에도 변함없이 존재함을 나타내었다(나타내지 않음).
칼 피셔 전기량 분석법은 약 1.65% 수분 함량을 나타내었다.
HPLC 순도 평가는 약 13분의 체류 시간에서 용출되는 주 피크를 갖는 하이드로브로마이드 염에 대해 약 97.5%의 순도를 나타내었다.
하이드로브로마이드 염의 슬러리를 아세톤:물 혼합물(3%, 5% 및 10%) 중에서 생성하고, 주위에서 약 3일 동안 교반하였다. 그후, 생성된 고체를 XRPD로 분석하여 슬러리화시 어떠한 변화가 발생하였는지를 측정하였다. XRPD 분석(도 38)으로부터의 수화 연구 결과가 표 8에 요약되어 있다.
Figure 112014097928947-pct00031
하이드로브로마이드 염을 주위 온도(약 22℃)에서 탈이온수 중에서 슬러리화시켰다. 고체의 샘플을 1, 24 & 48시간째에 채취하여 XRPD로 분석하였다. 상청액의 pH를 또한 모니터링하였다. XRPD 분석(도 39)으로부터의 염 불균화 연구 결과가 표 9에 요약되어 있다.
Figure 112014097928947-pct00032
하이드로브로마이드 염을 40℃/75% RH(개방 및 밀폐 바이알) 및 80℃(개방 바이알)의 환경에 1주일 동안 노출시켜 안정성을 측정하였다. 생성된 고체를 XRPD 및 HPLC로 분석하여 어떠한 변화가 발생하였는지를 확립하였다. 개방 및 밀폐 바이알을 사용하여 40℃/75% RH에서 및 개방 바이알을 사용하여 80℃에서 XRPD(도 40) 및 HPLC 분석으로부터의 1주간 안정성 연구 결과가 표 10에 나타내어져 있다.
Figure 112014097928947-pct00033
하이드로브로마이드 염의 슬러리를 다양한 pH(pH 1; pH 3; pH 4.5 및 pH 6.2)의 매질에서 생성하여 약 24시간 동안 진탕시켰다. 24시간 후, 슬러리를 여과하고, 각종 pH 수준에서의 용해도를 측정하기 위해 용액을 HPLC로 분석하였다. 남은 고체를 또한 XRPD 분석으로 분석하여 고체 형태에 있어서 어떠한 변화가 발생하였는지를 확립하였다. 완충 용액의 경우, pH 1에 대해서는 KCl/HCl을, pH 3, 4.5 및 6.2에 대해서는 시트르산/나트륨 시트레이트 배합물을 사용하였다. 열역학적 용해도 연구는 표 11에 나타낸 결과를 나타내었다.
Figure 112014097928947-pct00034
pH 3.0, 4.5 및 6.2 실험에 대한 회절도는 투입 물질 뿐만 아니라 하이드로브로마이드 염 및 화합물 1 유리 염기의 모든 확인된 형태들과도 상이한 것으로 보인다. 회절도는 또한 완충액을 구성하기 위해 사용된 고체의 회절도와도 상이한 것으로 보인다. 따라서, 이러한 pH 완충액을 사용하여 수득된 용해도 값은 용액에 처음에 배치되었던 하이드로브로마이드 염을 나타내지는 않는 것 같다.
물질을 다이(직경: 13mm)에 배치시키고 다이를 유압 프레스에서 약 2분 동안 5톤의 압력하에서 압축시킴으로써 대략 100 내지 120mg의 물질을 디스크로 압축시켰다. 매질을 100rpm에서 교반시키는 패들을 함유하는 Sotax AT7(EP2 및 USP2에 따름) 용해 기구를 사용하였다. pH 3(1% SDS) 및 pH 4.5(1% SDS)의 용해 매질을 시트레이트/포스페이트 완충액을 사용하여 제조하였다. 모든 물질을 750mL의 완충 매질에서 시험하였다. 디스크를 시간 = 0초에 가하고, 교반을 시작하기 전에 용해 용기의 바닥에 가라앉도록 하였다. 약 1mL 분취량의 매질을 시간 1, 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240분 및 24시간째에 용해 용기로부터 추출하고, HPLC-UV에 의해 API 농도에 대해 시험하였다. 용해 시험은 이중으로 수행하였다. 용해 매질 둘 다에 대해, 초기 시점(15분까지)에 대한 피크 면적은 정량 한계 미만이지만, 용해 속도 vs. 시간을 플롯팅하는 경우, 곡선의 가장 가파른 부분은 이러한 초기 시점 동안 발생한다.
pH 4.5의 경우, 용해 속도 vs. 시간의 곡선을 플롯팅하는 경우(도 42), 곡선 상에서 초기 시점으로부터 수득된 고유 용해 값(곡선의 가장 가파른 부분)은 정제 1에 대해 대략 0.27mg/㎠/min이고, 정제 2에 대해 0.28mg/㎠/min이었다.
pH 3.0의 경우, 용해 속도 vs. 시간의 곡선을 플롯팅하는 경우(도 43), 곡선 상에서 초기 시점으로부터 수득된 고유 용해 값(곡선의 가장 가파른 부분)은 정제 1 및 2 둘 다에 대해 대략 0.35mg/㎠/min이었다.
실시예 8
하이드로브로마이드 염(2당량)의 2차 스크리닝
대략 1ml의 메탄올을 약 200mg의 화합물 1에 가하여 슬러리를 형성하였다. 별도의 바이알에서, 약 1mL의 메탄올을 2당량의 브롬화수소산(48%)에 가하였다. 그후, 산 용액을 교반 및 0 내지 5℃의 온도에서 유지하면서 유리 염기에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 산의 첨가를 완료한 후, 추가로 1mL의 메탄올을 가하였다. 반응물을 분리 및 건조시키기 전에 약 3시간 동안 교반하였다. 대략 68%의 수율이 수득되었다.
XRPD 분석(도 44)은 여과 후 수행하였으며, 수득된 회절도는 1차 염 스크린에서 1당량 및 2당량의 HBr 둘 다를 사용하여 수득된 형태 I 물질과 일치하였다.
TGA/DTA(도 45)는, 아마도 비결합된 수분 또는 용매로 인해, 처음부터 약 100℃까지 1.2% 중량 감소를 나타내었다. 초기 약 230℃에서 분해 전에 추가의 중량 감소는 보이지 않았다. TGA/DTA는 1당량의 스케일-업된 형태의 실시예 6에 대해 수득된 트레이스와 유사하다.
IR 분광법(도 46)은 유리 염기 및 하이드로브로마이드(1당량) 스케일-업된 염과 비교하여 다수의 차이 및 이동을 나타내었다.
실시예 9
하이드로브로마이드 염(미지의 형태)의 2차 스크리닝
하이드로브로마이드 염에 대해 수행된 열역학적 용해도 실험으로 미지의 고체 형태가 형성되었다. 이 형태를 특성확인하고 물질을 슬러리화하는 동안 이 형태로의 전환 속도를 확립하기 위한 시도로, 다음의 실험을 수행하였다. 처음에, 대략 100mg의 하이드로브로마이드(1당량) 물질을 pH 6.2 수용액 중에서 주위에서 슬러리화하고, 5분, 1시간, 2시간, 4시간 및 8시간의 시점에서 XRPD 분석을 수행하였다. 그후, 전환된 물질에 대해 추가의 분석을 또한 수행하였다.
5분, 1시간, 2시간, 4시간 및 8시간 동안 수성 pH 6.2 매질에서 고체를 슬러리화한 후 하이드로브로마이드(1당량) 염 샘플에 대해 수행된 XRPD 분석(도 47)은 미지의 고체 형태로의 전환이 2 내지 4시간 사이에 일어남을 나타내었다.
물질의 슬러리에 대해 수행된 PLM 분석은 매우 작은 입자 크기를 나타내었다. 약간의 복굴절이 관찰되었다(나타내지 않음). 건조시, 물질은 유리상으로 되었다.
1H NMR 분석을 이 물질에 대해 수행하였으며, 그 결과 유리 염기 스펙트럼 및 하이드로브로마이드 스펙트럼 둘 다와는 피크 위치에 있어서 상이한 스펙트럼을 나타내었다(도 48).
DSC 분석을 또한 유리상 물질에 대해 시도하였지만, 매우 광범위한 흡열이 처음부터 약 110℃까지 보이며, 무정형 물질의 패턴 특징을 따른다(도 49).
화합물 1 유리 염기 및 비스-베실레이트 수화물의 슬러리 실험(이 형태를 분석용으로 더 제조하기 위한 시도로 수행됨)은 이러한 미지의 고체 형태를 제조하는데 있어서 성공적이지 못하였다. 유리 염기 슬러리의 경우, 물질은 유리 염기 형태 I로서 남아있으며, 비스-베실레이트 수화물 슬러리의 경우, 물질은 약간의 결정화도를 상실하지만, 비스-베실레이트 수화물로서 남아있는다(도 50).
하이드로브로마이드(1당량) 염의 추가의 스케일-업 및 이에 이은 pH 6.2 수성 매질에서의 슬러리화에 의해 이러한 미지의 고체 형태가 수득되지만(도 51), 물질을 여과하려는 모든 시도는 고체가 작은 입자 크기로 인해 소결 필터 및 여과지의 다중 시트를 통과하기 때문에 성공적이지 못하였다. 다시, 용매를 증발시키려는 시도에 의해 유리상 물질이 수득되었다. 이것은 미지의 형태가 분리시 불안정함을 나타내는 것으로 보인다.
실시예 10
하이드로브로마이드 염(1당량)의 3차 스크리닝
대략 85mL의 아세토니트릴:물(90:10)을 환저 플라스크에서 약 20g의 화합물 1에 가하여 슬러리를 형성하였다. 별도의 플라스크에서, 1당량의 브롬화수소(약 4.073mL)를 약 70mL의 아세토니트릴:물(90:10)에 가하였다. 그후, 산 용액을 약 4℃에서 교반하면서 소량의 분취량으로 유리 염기 슬러리에 가하였다. 그후, 생성된 슬러리를 주위 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그후, 이것을 주위 온도에서 추가로 4시간 동안 교반하기 전에 약 5℃에서 1일간 두었다. 그후, 반응물을 여과하고, 고체를 진공하에 주위 온도(약 22℃)에서 건조시켰다. 건조는 약 2일간 지속하였다. 건조 후 물질의 부분 결정성으로 인해, 물질을 그후 약 50mL의 아세톤:물(90:10) 혼합물에서 슬러리화하였다. 반응물을 약 2일 동안 교반하면서 1시간 사이클로 약 4 내지 22℃에서 온도 사이클링시켰다. 그후, 반응물을 여과하고, 분석하기 전에 주위에서 약 4일 동안 건조시켰다. 추가의 슬러리화 후의 수율은 16.4g(63%)이었다.
습윤 상태로 초기 스케일-업 물질에 대해 수행된 XRPD 분석(도 52)은 샘플이 고도로 결정성임을 보여주었다. 건조시킨 후, 고체는 상이한 다형체 형태로 전환되었으며, 또한 약간의 결정화도를 상실하였다. 아세톤:물(10%)에서 추가로 슬러리화시킨 다음 건조시킨 후의 물질에 대한 XRPD 분석(도 53)은 결정성 물질을 나타내었다. 회절도는 실시예 1 동안 건조 후 수득된 소규모 하이드로브로마이드 샘플과 상응하였다.
IR 분광법(도 54)은 유리 염기 스펙트럼과 비교할 경우 차이를 보였다. 스펙트럼은 또한 실시예 1에서 하이드로브로마이드 염에 대해 수득된 스펙트럼과 일치하는 것으로 나타났다.
PLM(나타내지 않음)은 명확한 형태를 갖지 않고 작은 복굴절을 갖는 작은 입자를 나타내었다.
1H NMR(도 55)은 유리 염기에 비해 다수의 피크 이동을 나타내었다. 적은 비-화학양론량의 아세톤이 스펙트럼에 존재하였다.
TGA/DTA(도 56)는, 아마도 비결합된 수분 또는 용매로 인해, 처음부터 약 0.4%의 중량 감소를 보였다. 초기 약 230℃에서 분해 전에 추가의 상당한 중량 감소는 보이지 않았다.
DSC 분석(도 57)은, 아마도 비결합된 용매/물로 인해, 처음부터 얕고 광범위한 흡열을 나타내었다. 그후, 2차 흡열이 초기 약 240℃(피크 244℃)에 보여지다가 그후 분해되는 것 같다.
KF 분석으로 물질의 수분 함량이 약 0.76%인 것으로 측정되었다.
HPLC 순도 측정은 약 98.1%의 순도를 나타내었다.
물질 중의 탄소, 수소 및 질소의 함량은, 원소 분석 시스템의 자동샘플러 드럼 내부에 배치된 주석 캡슐(tin capsule)에 샘플을 배치함으로써 측정하였다. 샘플 환경을 연속 헬륨류에 의해 퍼징시키고, 샘플을 미리-설정한 간격으로 900℃에서 유지되는 수직 석영관에 떨어뜨렸다. 연소 가스의 혼합물을 분리하고, 열 전도율 검출기로 검출하여, 혼합물의 각 성분들의 농도에 비례하는 신호를 제공하였다. 물질 중의 브롬의 함량은 샘플의 산소 플라스크 연소에 의해 측정하였다. 일단 연소 및 용액으로의 흡수가 일어나면, 샘플을 검량 질산수은 용액을 사용하여 적정하였다. 원소 분석(CHN 및 브로마이드)은 다음의 %를 나타내었다:
Figure 112014097928947-pct00035
수용액 중의 이온의 분석을 위해 Metrohm 761 Compact 이온 크로마토그래프를 사용하여 이온 크로마토그래피를 수행하였다. 검량 표준은 보증된 1000ppm 스톡 용액으로부터 제조하였다. 이온 크로마토그래피는 12.38% 브로마이드의 존재를 보여주었다.
물질에 의해 보유된 물의 제거시의 효과를 실험하기 위해, (연장된 건조 시간에도 불구하고) 소량의 샘플을 TGA 팬에서 100℃로 가열한 다음 XRPD 분석을 수행하였다(도 58). 분석 결과 결정화도의 약간의 감소를 보였지만, 다형체 형태는 가열에 의해 약 0.5% 물을 제거한 후에도 변함없이 유지되었다. 그럼에도 불구하고, 물질은 약간 흡습성인 것으로 보인다.
실시예 11
하이드로브로마이드 염(1당량)의 대량 제조
대략 1L의 아세톤:물(90:10)을 4℃로 설정된 반응기 온도를 갖는 5L 반응 용기에서 약 319g의 화합물 1에 가하였다. 현탁액이 수득되었다. 현탁액을 450rpm에서 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 1당량의 브롬화수소(48%)(약 65mL)를 약 750mL의 아세톤:물(90:10)에 가하였다. 그후, 산 용액을 약 4℃의 온도를 유지하면서 1시간에 걸쳐 5L 반응기에 가하였다. 30분 후, 추가로 700mL의 아세톤:물(90:10)을 반응기에 가하였다. HBr 용액의 첨가를 완료한 후, 반응기 온도를 2시간 동안 20℃로 상승시켰다. 그후, 반응물을 다시 약 4℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 3시간 동안 유지시켰다. 그후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 주위 온도(약 22℃)에서 3일 동안 건조시켰다. 고체를 건조 공정 동안 주기적으로 교반하였다. 건조시킨 후의 수율은 258.1g(71%)이었다.
초기 스케일-업 물질에 대해 습윤 상태로 수행한 XRPD 분석(도 59)은 샘플이 고도로 결정성임을 보여주었다. 건조시킨 후, 고체는 상이한 다형체 형태로 전환되었다(도 60). 건조된 물질은 1차 염 스크린으로부터 수득된 것과 동일한 형태이다.
IR 분광법(도 61)은 유리 염기 스펙트럼과 비교할 때 차이를 나타내었다. 스펙트럼은 또한 실시예 1 및 7에서 제조된 하이드로브로마이드 염에 대해 수득된 스펙트럼과 일치하는 것으로 보였다.
PLM 분석은 습윤시 침상의 섬유 모폴로지를 나타내었다(나타내지 않음). 건조 및 이에 따른 다형체 전환시, 침상 모폴로지가 소실되고 작은 입자가 야기되었다.
1H NMR(도 62)은 유리 염기에 비해 다수의 피크 이동을 나타내었다. 미량의 아세톤이 스펙트럼에 존재하였다.
TGA/DTA(도 63)는, 아마도 비결합된 수분 또는 용매로 인해, 처음부터 약 0.4%의 중량 감소를 나타내었다. 초기 약 230℃에서 분해 전에 추가의 상당한 중량 감소는 보이지 않았다. 따라서, 물질은 연장된 건조 시간에도 불구하고 주위 조건에서 약 0.5% 물을 보유하는 것으로 보이며, 이에 따라, 약간 흡습성인 것으로 보인다.
DSC 분석(도 64)은, 아마도 비결합된 용매/물로 인해, 처음부터 얕고 광범위한 흡열을 나타내었다. 그후, 2차 흡열이 초기 약 241℃(피크 245℃)에 보여지다가 그후 분해되는 것 같다.
KF 분석으로 물질의 수분 함량이 약 0.74%인 것으로 측정되었다.
HPLC 순도 측정은 약 99.1%의 순도를 나타내었다.
하이드로브로마이드 염의 슬러리를 pH 1.0(HCl/KCl 완충액), pH 3.0(시트레이트 완충액), pH 4.5(시트레이트 완충액) 및 pH 6.2(시트레이트 완충액)의 완충 수성 매질에서 뿐만 아니라 HBr(48%)를 사용하여 pH를 2 미만으로 낮춘 수용액에서 제조하였다. 각각의 슬러리를 22℃에서 24시간 동안 진탕시켰다. 그후, 고체를 여과에 의해 제거하고, XRPD 분석으로 시험하였다. 모액을 HPLC로 분석하여 API 용해도를 측정하였다. 다양한 pH 매질에서의 HPLC 용해도 측정은 다음의 결과를 나타내었다:
Figure 112014097928947-pct00036

용해도 실험(도 65) 후 회수된 고체의 XRPD 분석은 모든 샘플이 투입 하이드로브로마이드 염 물질과 대개 상응함을 보여주었으며, pH 3.0, 4.5 및 6.2 완충액에서의 샘플은 pH 완충액 > pH 3에서의 하이드로브로마이드 염의 불균화 연구 및 이전의 슬러리화로부터 이미 확인된 형태의 흔적을 보였다.
원소 분석(CHN 및 브로마이드)은 다음의 %를 나타내었다:
Figure 112014097928947-pct00037
스케일-업 물질의 소량의 슬러리를 약 4℃에서 약 1.5개월 동안 저장하였다. PLM 분석에 의한 물질의 재분석시, 결정은 이전에 관찰된 침상 섬유 입자에 비해 매우 평평한 막대형 입자로 보였다(나타내지 않음). 물질은 건조시 수득된 것과 동일한 형태로 전환되었으며, 침상 섬유 입자에서 평평한 막대상 결정으로 결정 형태의 변화를 나타냈다. XRPD 분석(도 66)은 건조 하이드로브로마이드 염 물질과 상응하는 회절도를 나타내었다(7.59, 15.28, 21.10, 23.21, 30.88, 35.54, 43.58 및 47.13°2-θ에서의 피크). 피크는 매우 뾰족하며, 회절도에 있어서 약간의 바람직한 배향을 갖는 것으로 보인다.
실시예 12
하이드로브로마이드 염의 1차 다형체 스크리닝
무정형 물질의 제조. 하이드로브로마이드 염 물질을 약 25분 동안 Retsch 볼 밀을 사용하여 분쇄하되, 샘플이 과열되는 것을 방지하기 위해 중간에 5분간 휴식한다. 그후, 샘플을 XRPD로 분석하여 형태를 측정하고, HPLC로 분석하여 분해에 대해 확인하였다. post 분쇄 XRPD 분석은 하이드로브로마이드 염 물질이 무정형이며, 약 99.5%의 HPLC 순도를 가짐을 보여주었다(도 79). 용해도를 증가시키고 스크리닝 연구를 한가지 특정 형태로 편향시키지 않기 위해서는 무정형 물질이 바람직하다.
용매 용해도 스크린. 대략 10mg의 무정형 하이드로브로마이드 염을 각각 24개의 바이알에 넣고, 5용적 분취량의 적합한 용매 시스템을 바이알에 가하였다. 각 첨가 사이에, 용해에 대해 혼합물을 확인하였다. 이 과정을 용해가 관찰될 때까지 또는 100용적의 용매가 첨가될 때까지 계속하였다. 무정형 하이드로브로마이드 염 물질은 24개의 용매 시스템 중 3개에서 매우 가용성인 것으로 밝혀졌지만 나머지 용매에서는 낮은 용해도를 나타내었다. 24개의 용매 시스템에서의 무정형 하이드로브로마이드 염의 용해도 근사치가 표 12에 나타내어져 있다:
Figure 112014097928947-pct00038
온도 사이클링 실험. 용해도 근사법 실험으로부터 수득된 결과를 사용하여 온도 사이클링을 위한 슬러리를 제조하였다. 슬러리를 4시간 사이클로 72시간 동안 4℃ 내지 25℃에서 온도 사이클링시켰다(슬러리를 4시간 동안 4℃에서 유지시킨 다음 주위에서 4시간 동안 유지시켰으며, 4시간의 유지 기간 후 냉각/가열 속도는 약 1℃/min이었다). 그후, 분석을 위해 고체 물질을 회수하였다.
충돌 냉각(Crash Cooling) 실험. 24개의 선택된 각각의 용매 시스템 중의 물질의 포화 용액을 2℃ 및 -18℃의 환경에 최소 48시간 동안 배치함으로써 충돌 냉각 실험을 수행하였다. 그후, 분석을 위해 고체 물질을 회수하였다.
신속 증발( rapid evaporation ) 실험. 신속 증발 실험은 24개의 각각의 용매 시스템 중의 물질의 여과된 포화 용액으로부터 용매를 진공하에 증발시킴으로써 수행하였다. 그후, 용매를 건조될 때까지 증발시킨 후 고체 물질을 회수하고 분석하였다.
반용매 첨가 실험. 반용매 첨가 실험은 선택된 반용매를 24개의 선택된 각각의 용매 시스템 중의 물질의 여과된 포화 용액에 가함으로써 주위 온도에서 수행하였다. 선택된 반용매는 헵탄이었으며, 3급-부틸메틸 에테르 및 물이 헵탄과 비혼화성인 용매로 사용된다. 반용매의 첨가는 추가의 침전이 없을 때까지 또는 더 이상 반용매가 첨가될 수 없을 때까지 계속하였다. 고체 물질을 회수하고, 형태 변화를 막기 위해 빨리 분석하였다.
지연 증발(slow Evaporation) 실험. 지연 증발 실험은 24개의 각각의 용매 시스템 중의 물질의 여과된 포화 용액으로부터 용매를 주위 조건에서 증발시킴으로써 수행하였다. 그후, 용매를 건조될 때까지 증발시킨 후 고체 물질을 회수하고 분석하였다.
용매화물 형태의 탈용매화. 가능한 용매화물 형태를 TGA 기기에서 초기 중량 감소를 약간 능가하는 온도로 가열하였다. 그후, 후속적인 XRPD 분석에 의해, 용매 분자의 소실의 결과로서 형태가 변하였는지를 측정할 수 있었다. TGA 기기를 사용하여 180℃로 가열한 후, XRPD 분석에 의해 형태 V 용매화물이 형태 I로 복귀된 것으로 밝혀졌다. 이에 따른 회절도가 도 80에 도시되어 있다. 형태 VII의 시도된 탈용매화가 가열 후 검을 야기하였다.
형태 I의 습윤 및 건조 샘플에 대한 조사. 처음에, 형태 1의 습윤 샘플은 건조 샘플과는 XRPD 회절도에 있어서 약간의 차이를 보였다. 건조 연구에 이은 XRPD 분석, TGA, 및 XRPD 분석과 스피닝을 포함한 추가의 조사를 수행하였다. 형태 I의 경우, 습윤 물질은 상당한 바람직한 배향을 나타내었으며, 건조 물질과 비교할 경우 회절도에 있어서 이동이 관찰되었다. 도 81은 습윤 샘플과 비교하여, 건조 단계 후의 투입 물질 형태 I을 보여준다.
1차 다형체 스크린 동안 수행된 실험들로부터의 결과가 표 13에 나타내어져 있다. 결과는 PLM 및 XRPD 분석으로부터 수득되었다. 전반적으로, 다수의 가능한 다형체 형태들이 스크리닝 실험 동안 확인되었음을 알 수 있다.
· 형태 I은 다중 온도 사이클링 실험으로부터 수득되었다.
· 형태 III, 무수 형태는, DMSO의 신속 증발, 에탄올 중에서 2℃로의 충돌 냉각, 및 아세톤, 아세토니트릴 및 에탄올로부터의 반용매 첨가로부터 수득되었다.
· 형태 IV, 1,4-디옥산 용매화물은 1,4-디옥산에서의 온도 사이클링으로부터 수득되었다.
· 형태 V, DMF 용매화물은 온도 사이클링 및 DMF로부터의 신속 증발로부터 수득되었다.
· 형태 VI, DMSO 용매화물은 DMSO에서의 온도 사이클링으로부터 수득되었다.
· 형태 VII, DMSO 용매화물은 DMSO로부터의 지연 증발로부터 수득되었다.
Figure 112014097928947-pct00039
Figure 112014097928947-pct00040

실시예 13
하이드로브로마이드 염의 2차 다형체 스크리닝 및 개발가능성 평가
화합물 1의 형태 III 하이드로브로마이드 염(1당량)은 다중 실험으로부터 1차 다형체 스크린 동안 수득되었다. 따라서, 이 형태를 스케일-업 및 추가의 분석을 위해 진행시켰다.
형태 III 하이드로브로마이드 염 제조. 대략 500mg의 무정형 화합물 2 HBr 염 물질을 약 6mL의 아세토니트릴 중에서 슬러리화시켰다. 그후, 현탁액을 4시간 사이클로 약 2일 동안 4 내지 25℃에서 온도 사이클링시켰다. 형태 III의 불안정성으로 인해, 물질이 축축하다면 물질에 대해 2차 스크린 분석을 수행하였다.
형태 III 하이드로브로마이드 염의 스케일-업 동안, 물질은 황색으로 남아있었다. XRPD 분석은 스케일-업으로부터 제조된 물질이 결정성이며 소규모 형태 III 하이드로브로마이드 염 회절도와 일치함을 보여주었다. PLM 분석은, 습윤시, 복굴절성의 침상 결정을 나타내었다. 핫 스테이지 분광법은 용매가 40 내지 50℃에서 건조됨에 따라, 결정 형태가 보다 막대상 결정으로 변함을 나타내었다. 약 250℃까지, 물질은 용융되는 것으로 관찰되었다. TGA/DTA 분석을 위해, 형태 III의 축축한 샘플을 TGA 팬에 배치하였다. 비결합된 용매로 인해 초기 10.3% 중량 감소가 관찰되었다. 핫스테이지 분광법에 의해 40 내지 50℃에서 일어나는 형태 변화가 용매 소실에 의해 차폐되었다. 형태 I 하이드로브로마이드 염과 상응하는 추가의 흡열이 초기 약 239℃(피크 약 245℃)에서 관찰되었다. DSC 분석은 처음부터 대략 100℃까지 초기 흡열을 나타내었다. 최종 흡열은 초기 약 233℃(피크 약 247℃)에서 관찰되었으며, 이것은 형태 I 용융물과 일치하는 것으로 보인다. IR 분광법은 형태 I 및 III의 IR 스펙트럼 간에 매우 작은 차이를 나타내었다.
DVS 분석은 다음의 관찰사항을 나타내었다:
ｏ 사이클 1 - 수착 20 내지 90% RH
· 샘플이 서서히 약 1.045% 매쓰를 흡수한다.
ｏ 사이클 2 - 탈착 90 내지 0% RH
· 90 내지 10% RH에서, 샘플 매쓰는 서서히 약 1.983%까지 감소한다.
ｏ 사이클 3 - 수착 0 내지 20% RH
· 0 내지 20% RH에서 약 0.535%의 수분 흡수.
물질은 약간 흡습성인 것으로 관찰되었다. Post DVS XRPD는 물질이 DVS 분석 동안 형태 I 하이드로브로마이드 염으로 전환되었음을 나타내었다. 중수소화 DMSO에서 수행한 1H NMR 분광법은 형태 I 하이드로브로마이드 염과 상응하는 스펙트럼을 나타내었다. KF 분석은 1.4% 물의 존재를 나타내었다. HPLC 순도 분석은 약 99.43%의 순도를 나타내었다. 이온 크로마토그래피는 12.17% 브로마이드(1당량에 대해 필요한 약 12.57%)의 존재를 나타내었다.
24시간 후 남은 열역학적 용해도 실험 고체에서 수행한 XRPD 분석은, pH 6.6 및 4.5 실험의 경우, 형태 III 하이드로브로마이드 염이 유리염기 수화물 형태로 전환되고, pH 3.0 실험으로부터의 고체는 무정형으로 되며, pH 1 실험으로부터의 고체는 대개 형태 III 하이드로브로마이드와 일치하며, 결정화도가 약간 감소함을 나타내었다.
25℃, 80℃, 40℃/75% RH(개방 및 밀폐 조건)에서의 7일간 안정성 연구. 대략 15mg의 형태 III을 바이알에 배치한 다음 25℃, 80℃ 및 40℃/75% RH 환경(개방 및 밀폐 바이알)에 1주일간 노출시켜 안정성을 측정하였다. 생성된 고체를 XRPD 및 HPLC로 분석하여 어떠한 변화가 발생하였는지를 확립하였다. 25℃, 80℃ 및 40℃/75% RH에서 개방 및 밀폐 바이알 속에서 수행한 1주간 안정성 연구는 다음의 결과를 나타내었다:
Figure 112014097928947-pct00041
Figure 112014097928947-pct00042
형태 III에 대해 수행된 특성확인으로부터, 당해 형태는 준안정 상태이며, 아마도 하이드로브로마이드 염의 무수 형태인 것으로 측정되었다. 형태 III은 매우 불안정하며, 물질의 분리 및 건조시 형태 I로의 전환이 일어나는 것으로 관찰되었다.
열역학적 용해도 연구. 형태 III의 슬러리를 다양한 pH(pH 1; pH 3; pH 4.5 및 pH 6.6)의 매질에서 생성하여 약 24시간 동안 진탕시켰다. 24시간 후, 슬러리를 여과하고, 각종 pH 수준에서의 용해도를 측정하기 위해 용액을 HPLC로 분석하였다. 완충 용액의 경우, pH 1에 대해서는 KCl/HCl을, pH 3, 4.5 및 6.6(10mM)에 대해서는 시트레이트/포스페이트 배합물을 사용하였다. 용액의 pH를 또한 HPLC 분석 전에 측정하였다. XRPD 분석은 24시간의 진탕 후 남은 고체에서 수행하였다.
완충액 pH 1, 3.0, 4.5 및 6.6에서 수행된 열역학적 용해도 실험은 다음의 결과를 나타내었다:
Figure 112014097928947-pct00043
경쟁적 슬러리 실험. 경쟁적 슬러리 실험은 실온(약 22℃) 및 60℃ 둘 다에서 아세톤, 이소프로판올, 아세톤:물(80:20) 및 이소프로필 아세테이트 중에서 설정하였다. 대략 200mg의 각각의 형태 I 및 III 물질을 바이알에 배치하고, 4mL의 적합한 용매 시스템을 가하여 슬러리를 제조하였다. 각각의 실험을 위해, 슬러리를 약 3일 동안 교반하였다. 그후, XRPD에 의해 분석을 수행하여 생성된 고체의 형태를 측정하였다. 형태 I vs. 형태 III의 경쟁적 슬러리 실험을 4개의 용매 시스템에서 수행하고, 생성된 고체를 XRPD 분석(도 82 및 도 83)으로 분석하였다. 결과가 표 17에 요약되어 있다.
Figure 112014097928947-pct00044
경쟁적 슬러리 실험으로부터, 형태 I은 주위 및 60℃ 둘 다에서 아세톤, 이소프로판올 및 이소프로필 아세테이트 중에서 열역학적으로 가장 안정한 형태인 것으로 밝혀졌다. 아세톤:물(80:20)에서, 미확인된 형태로의 전환이 야기되었다(형태 VIII로서 표지됨).
형태 VIII 의 특성확인. 아세톤:물(80:20)에서의 형태 I 및 III의 경쟁적 슬러리 실험으로부터 수득된 형태 VIII의 초기 평가는 형태의 성질을 측정하고 이것이 유리 염기 물질 또는 HBr 염과 일치하는지를 평가하기 위해 이루어졌다. 경쟁적 슬러리 실험으로부터 야기된 물질은 밝은 황색인 것으로 보였다. PLM 분석은 선명하게 윤곽이 드러난 형태가 없는 복굴절 물질을 나타내었다. 진공하에 약 24시간 동안 건조시킨 후, TGA/DTA는 처음부터 5.2%의 중량 감소를 나타낸 다음 1.2%의 2차 중량 감소를 나타내며, DTA 트레이스에서 약 40℃ 및 약 96℃에서 흡열을 나타내었다. 최종 흡열은 DTA 트레이스에서 초기 약 184℃(피크 약 194℃)에 관찰되었다. 약 197℃에서 용융 전에 핫스테이지 현미경법에 의해 매우 작은 변화가 관찰되었다. DSC 분석은 처음부터(피크 약 93℃) 출발하여 광범위한 흡열을 나타낸 다음 피크 약 140℃에서 2차 흡열을, 초기 약 178℃(피크 약 193℃)에서 3차 흡열을 나타내었다. 이온 크로마토그래피는 12.8%(대략 1당량)의 브로마이드 함량을 나타내었다.
형태 VIII을 탈용매화/탈수시키는 효과를 실험하기 위해, 물질을 TGA 팬에서 150℃로 가열한 다음 XRPD 분석을 수행하였다. 다형체 형태는 동일한 것으로 나타났다. 150℃로 가열하여 XRPD 분석을 수행한 후, 동일 물질에 대해 TGA 분석을 다시 수행하였으며, 처음부터 6.0%의 중량 감소를 나타낸 다음 0.9%의 2차 중량 감소를 나타내며, DTA 트레이스에서 약 42℃ 및 96℃에서 흡열을 나타내었다. 최종 흡열은 DTA 트레이스에서 초기 약 186℃(피크 약 194℃)에서 관찰되었다. 샘플은 대기 조건에 노출시키는 경우 재수화되는 것으로 보인다. 이것이 아마도 탈용매화/탈수 전 및 후의 XRPD 회절도 간의 일관성을 설명할 것이다.
55℃에서의 수화 연구. 슬러리를 2mL의 적합한 용매 시스템 중에서 약 200mg의 형태 I 염 물질을 사용하여 생성하였다. 이들을 약 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. 사용되는 용매 시스템이 표 18에 열거되어 있다.
Figure 112014097928947-pct00045
수화 연구 후, 물질을 XRPD로 분석하여 다양한 물 활성 수준에서 수화 또는 불균화가 일어나는지를 측정하였다. EtOH:물 샘플의 XRPD 분석 결과, 1, 2 및 5% 물에서, 생성되는 회절도는 형태 I 투입 HBr 염 물질과 상응하는 것으로 드러났다. 10% 물에서, HBr 수화물이 형성되었다. IPA/아세톤(9:1):물 혼합물에서 슬러리화된 샘플에 대해 동일한 패턴이 나타났으며, 여기서는 1, 2 및 5% 물에서, 생성되는 회절도는 투입 형태 I HBr 염과 상응하지만, 10% 물에서, HBr 수화물이 수득되었다. 회절도는 도 84 및 도 85에서 볼 수 있다.
15℃ 및 35℃에서의 수화 연구. 슬러리를 2mL의 적합한 용매 시스템 중에서 약 200mg의 형태 I 염 물질을 사용하여 생성하였다. 이들을 약 15℃ 및 약 35℃에서 24시간 동안 교반하였다. 사용되는 용매 시스템이 표 19에 열거되어 있다.
Figure 112014097928947-pct00046
수화 연구 후, 샘플의 XRPD 분석 결과, 생성된 회절도는 형태 I HBr 염과 상응하며 수화는 2% 물 수준에서 일어나지 않는 것으로 드러났다. 회절도는 도 86에서 볼 수 있다.
화합물 1의 하이드로브로마이드 염(화합물 2 하이드로브로마이드)에 대한 다형체 스크린의 결과가 도 87에 도시되어 있다. 화합물 2 하이드로브로마이드는 무정형, 무수, 용매화물 형태 및 수화 형태를 포함한 여덟개(8)의 상이한 고체 형태로 존재한다. 도 87은 확인된 형태들 중의 몇가지들 간의 상호전환을 예시하며, 형태 I은 다양한 조건하에서 특히 안정성을 나타낸다.
실시예 14
개(dog) PK 연구 1
화합물 1 유리 염기 및, 형태 I 모노하이드로브로마이드(HBr) 염으로서의 화합물 2를 크로스-오버 개 PK 연구에서 평가하였다. 화합물 1 유리 염기 캡슐은 캡슐에 충전된 비타민 E TPGS 및 PEG 400 중의 화합물 1 유리 염기로 이루어졌다. 형태 I 하이드로브로마이드 염 캡슐은 캡슐에 충전된 형태 I HBr 단독으로 이루어졌다.
화합물 1 유리 염기 캡슐 및 형태 I HBr 캡슐을 3마리의 금식시킨 수컷 비-순종 비글 개(체중 범위: 10.1 내지 10.8kg)에게 5일을 워시아웃 기간으로 하여 각각 28.5 및 24.5mg/kg(활성제로서) QD로 경구 투여했다. 연하를 돕고 캡슐이 위로 확실히 전달되도록 하기 위해 대략 5mL의 수돗물을 경구 투여하였다. 혈장 샘플을 투여 전 및 투여한지 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간 후에 수집하였다. 화합물 1의 혈장 농도를 액체 크로마토그래피-이중 질량 분광분석법(LC/MS/MS)으로 측정하였다. 결과가 표 20에 제공되어 있다.
화합물 1을 금식시킨 개에게 24.5 내지 28.5mg/kg QD로 경구 투여한 경우, 화합물 1 노출(AUC 및 Cmax를 기준으로 함)은, 유리 염기 형태에 비해 약물을 형태 I HBr 염으로서 투여한 경우에 상당히 더 높다.
Figure 112014097928947-pct00047
실시예 15
개 PK 연구 2
화합물 1 유리 염기 및, 형태 I 모노하이드로브로마이드(HBr) 염으로서의 화합물 2를 크로스-오버 개 PK 연구에서 평가하였으며, 여기서, 수컷 개를 위 pH를 조절하기 위해 경구 투여 전에 펜타가스트린(pentagastrin)(위 pH를 감소시키기 위해) 또는 파모티틴(famotidine)(위 pH를 증가시키기 위해)으로 전처리하였다. 또한, 화합물 1로의 전신 노출에 대한 식이의 효과를 형태 I HBr과 펜타가스트린 전처리를 제공받은 개에서 평가하였다. 화합물 1 유리 염기 캡슐은 캡슐에 충전된 비타민 E TPGS 및 PEG 400 중의 화합물 1 유리 염기로 이루어졌다. 형태 I 하이드로브로마이드 염 캡슐은 캡슐에 충전된 형태 I HBr 단독으로 이루어졌다.
화합물 1 유리 염기 및 형태 I HBr 캡슐을, 투여 전에 1) 펜타가스트린으로 처리하고 금식시킨, 2) 파모티딘으로 처리하고 금식시킨, 또는 3) 펜타가스트린으로 처리하고 사료를 공급한 3마리의 수컷 비-순종 비글 개들(체중 범위: 9.6 내지 10.5kg)에게 30mg/kg(활성제로서) QD로 경구 투여했다. 투여 간에는 최소 6일의 워시아웃이 있었다. 사료를 공급한 상태하에서의 투여일에, 개에게 60그램의 고지방식(Harlan Teklad 2027C)을 제공하고, 15 내지 20분 내에 모든 식이를 소모하도록 하였다. 동물에게 10분간의 휴식을 제공한 다음 상기 캡슐 용량들을 투여하였다. 혈장 샘플을 투여 전 및 투여한지 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간 후에 수집하였다. 결과가 표 21에 제공되어 있다.
화합물 1을 30mg/kg QD로 경구 투여한 경우, 화합물 1 노출은 낮은 및 높은 위 pH 조건 둘 다 하에서 유리 염기 형태에 비해 약물을 HBr 염으로서 투여한 경우에 상당히 더 높다. 높은 위 pH 조건하에서 유리 염기 캡슐을 제공받은 개에서는, 낮은 pH 조건하에서의 경우에 비해 화합물 1 노출의 32배 내지 48배 감소가 관찰되었다. Cmax 및 AUC로서 측정한, 화합물 1에 대한 전신 노출에 대한 다양한 위 pH의 효과는 형태 I HBr을 투여할 경우에 크게 최소화되었다. 형태 I HBr과 식이를 투여하면 개에서 화합물 1의 Cmax 및 AUC가 증가되었다.
Figure 112014097928947-pct00048
실시예 16
건강한 지원자에게 투여
당해 연구의 주 목적은 건강한 성인 남성에서 형태 I 모노하이드로브로마이드 제형의 단독 투여에 대한 화합물 1 약동학적(PK) 프로필을 화합물 1 유리 염기의 경우와 비교하기 위한 것이다.
이것은 건강한 남성 대상체에서의 단일 중심 비-무작위 개방-표지 단독 투여 연구이다. 대상체를 투여전 28일까지 연구에 참여시키기에 적격인지에 대해 선별하였다. 대상체는 투여 전날(-1일) 아침 대략 09:00에 임상 유닛에 입장하여, 각각을 투여한지 24시간때까지 현장에 남아있게 될 것이다. 각 대상체는 최종 투여한지 4 내지 6일 후 후속 방문(follow-up visit)에 참석할 것이다.
상기한 데이터를 얻기 위한 노력으로 12명의 대상체로 이루어진 한 그룹에게 투여시킬 것이다. 각 대상체는 크로스오버 조사에서 다음의 제형을 제공받을 것이다. 투여는 적어도 7일까지 구분될 것이다.
ㆍ 용법 A: 화합물 1(유리 염기) 캡슐 150mg
ㆍ 용법 B: 활성 화합물 2(형태 I HBr) 정제 제형으로서 50mg
ㆍ 용법 C: 활성 화합물 2(형태 I HBr) 정제 제형으로서 ≤150　mg
모든 제형은 밤새 금식시킨 후 아침에 투여할 것이다. 대상체에게는 예정된 투여 시간 2시간 전까지 물을 허용하고, 투여한지 2시간 후에 240mL의 물을 제공할 것이다. 디카페인 유체는 투여일 점심부터 자유롭게 허용될 것이다.
기술적인 이유로, 예상된 투여 시간보다 2시간 이상 투여가 지연된다면, 대상체는 원래 예정된 투여 시간에 또는 가능하다면 예상보다 일찍 200mL의 루코자드 스포츠(Lucozade Sport)를 제공받을 것이다.
대상체는 가벼운 간식(light snack)을 제공받은 다음, 점심이 제공되는 투여한지 대략 4h 후까지 투여 전날 최소 8h 동안 모든 음식과 음료(물 제외)를 끊을 것이다. 저녁 식사는 투여한지 대략 9h 후에 제공받고, 저녁 간식은 투여한지 대략 14h 후에 제공받을 것이다. 다음날, 식사는 적당한 시간에 제공될 것이다.
정맥혈 샘플을 투여한 후 다음의 시간(h)에 유치 캐뉼라(indwelling cannula)를 통해 또는 정맥 천자에 의해 채혈할 것이다: 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 8 및 12.
연구의 일차 평가 항목(primary endpoint)은 다음의 파라미터를 측정함으로써 형태 I HBr의 제형의 PK 프로필을 유리 염기로서의 화합물 1의 PK 프로필과 비교하는 것이다: Tlag, Cmax, Tmax, AUC(0-last), AUC(0-inf), AUC%extrap, Frel, lambda-z, T1/2el. 연구의 이차 평가 항목은 다음을 평가함으로써 화합물 1(유리 염기) 및 화합물 2(형태 I HBr 염)의 안전성 및 내약성에 관한 정보를 수집하는 것이다: 물리적 실험, 안전성 실험실 시험, 활력 징후, 심전도(ECG), 체온 및 AE.
혈장 농도 데이터는, 농도가 정량 가능한 각 대상체에 대해 표로 나타내어지고 플롯팅된다. 수득된 농도 시간 데이터의 PK 분석은 다음의 PK 파라미터(관련되는 경우)의 근사치를 수득하기 위한 적합한 비구획 기술을 사용하여 수행할 것이다.
Tlag 농도 vs 시간 프로필에서의 화합물 1의 정량가능한 제1 농도 전의 샘플링 시간
Cmax 최대 혈장 농도 실측치
Tmax 투여한 후 Cmax가 발생하는 시간
AUC(0- last ) 0시간부터 마지막 측정된 시점까지의 농도 vs 시간 곡선 아래의 면적
AUC(0- inf ) 0시간부터 무한대까지의 농도 vs 시간 곡선 아래의 면적
AUC% extrap 외삽법에 의해 설명되는 AUC(0- inf )의 %
AUC(0- tau ) [linear or linear/log down] 사다리꼴 법칙을 사용하여 추정되는, 투여 간격 내에서의 농도 vs 시간 곡선 아래의 면적
AUC(0-24) 0시간부터 아침 투여(morning dose)한지 24시간 후까지의 농도 vs 시간 곡선 아래의 면적
RA 상대 누적량
Frel 기준 제형과 비교하여 시험 제형, 예를 들면, 용법 A(참조)와 비교한 용법 B 또는 용법 C(테스트)의 상대적 생체이용률
lambda-z 농도 vs 시간 플롯에서 겉보기 제거 단계(apparent elimination phase)를 통과하는 회귀선의 기울기
T1 /2el 겉보기 제거 반감기
용량 비례성의 평가, 경우에 따라, 예를 들면, Cmax/D; AUC/D
용법 B에 대해 선택된 초기 50mg HBr 용량(AUC에 의해 결정됨)이, 150mg 유리 염기의 유사한 노출을 제공할 것으로 기대되는 용량이라고 생각된다. 이러한 용량은 또한 환자간 변동성을 덜 제공할 것으로 예상된다.
용법 A 및 용법 B의 완료 후 중간 분석이 있을 것이며, 이 동안 안전성, 내약성 및 PK 데이터가 검토될 것이다. 이러한 데이터를 사용하여 용량 조절이 필요한지를 평가할 것이다. 용량 선택을 진행하기 위해, 한 그룹에서 최소 8명의 평가할 수 있는 대상체(연구 약물을 제공받고 24h까지 모든 안전성 평가를 완료한 대상체로서 정의됨)로서의 안전성 데이터가 검토를 위해 이용 가능해야 한다. 용법 C를 위해 선택된 용량은 150mg 유리 염기의 유사한 노출을 제공할 것으로 예상되는 용량일 것이다. 그러나, 용법 B에서 사용되는 50mg HBr 용량이, 150mg 유리 염기의 노출을 초과하고, 안전하게 투여되며(well tolerated), 프로토콜 내에 정의된 제한치 내에 있다면, 용법 C가 발생하지 않을 것이다.
용량이 변한다면, 형태 I HBr 제형을 수정된 용량으로 다시 투여할 것이다(용법 C). 그후, 용법 C 용량이 1) 등가 또는 보다 높은 노출을 제공하고/하거나 환자간의 변동성을 덜 제공하는, 용법 A에 비해 보다 낮은 활성 용량 또는 2) 보다 높은 노출을 갖고/갖거나 환자간의 변동성을 덜 제공하는, 용법 A와 유사한 활성 용량을 제공함을 확인하기 위해 추가 기간의 중간 분석이 뒤따를 것이다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식의 화합물 2:
    Figure 112014097928947-pct00049

    위의 화학식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    X는 브롬화수소산, 벤젠설폰산, 캄포르 설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, 염산, 말레산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 또는 2,4,6-트리하이드록시벤조산이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 브롬화수소산인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 17.39±0.3, 19.45±0.3, 21.41±0.3, 23.56±0.3 및 27.45±0.3°2-θ에서의 분말 X선 회절 패턴에서의 피크들로 특징지어지는 형태 I 브롬화수소산 염인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 분말 X선 회절 패턴에서의 하기 피크들로 특징지어지는 형태 I 브롬화수소산 염인, 화합물:
    Figure 112019115198290-pct00138
    .
  5. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 6.79±0.3, 13.36±0.3, 19.93±0.3, 20.89±0.3, 21.90±0.3, 22.70±0.3, 22.91±0.3 및 26.34±0.3°2-θ에서의 분말 X선 회절 패턴에서의 피크들로 특징지어지는 형태 III 브롬화수소산 염인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 분말 X선 회절 패턴에서의 하기 피크들로 특징지어지는 형태 III 브롬화수소산 염인, 화합물:
    Figure 112019115198290-pct00139
    .
  7. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 6.45±0.3, 12.96±0.3, 19.38±0.3, 19.79±0.3, 21.37±0.3 및 21.58±0.3°2-θ에서의 분말 X선 회절 패턴에서의 피크들로 특징지어지는 형태 IV 브롬화수소산 염인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 분말 X선 회절 패턴에서의 하기 피크들로 특징지어지는 형태 IV 브롬화수소산 염인, 화합물:
    Figure 112019115198290-pct00140
    .
  9. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 6.17±0.3, 6.99±0.3, 12.50±0.3, 14.14±0.3, 17.72±0.3 및 23.12±0.3°2-θ에서의 분말 X선 회절 패턴에서의 피크들로 특징지어지는 형태 V 브롬화수소산 염인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 분말 X선 회절 패턴에서의 하기 피크들로 특징지어지는 형태 V 브롬화수소산 염인, 화합물:
    Figure 112019115198290-pct00141
    .
  11. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 8.38±0.3, 9.38±0.3, 18.93±0.3 및 21.58±0.3°2-θ에서의 분말 X선 회절 패턴에서의 피크들로 특징지어지는 형태 VI 브롬화수소산 염인, 화합물.
  12. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 15.91±0.3, 19.10±0.3, 19.53±0.3, 20.24±0.3, 22.64±0.3 및 25.58±0.3°2-θ에서의 분말 X선 회절 패턴에서의 피크들로 특징지어지는 형태 VII 브롬화수소산 염인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물이 분말 X선 회절 패턴에서의 하기 피크들로 특징지어지는 형태 VII 브롬화수소산 염인, 화합물:
    Figure 112019115198290-pct00142
    .
  14. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 8.79±0.3, 11.13±0.3, 19.97±0.3, 21.31±0.3, 21.56±0.3, 25.30±0.3 및 26.65±0.3°2-θ에서의 분말 X선 회절 패턴에서의 피크들로 특징지어지는 형태 VIII 브롬화수소산 염인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화합물이 분말 X선 회절 패턴에서의 하기 피크들로 특징지어지는 형태 VIII 브롬화수소산 염인, 화합물:
    Figure 112019115198290-pct00143
    .
  16. 제1항에 있어서, X가 벤젠설폰산인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 수화물인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 10.68±0.3, 16.10±0.3, 18.44±0.3 및 22.36±0.3°2-θ에서의 분말 X선 회절 패턴에서의 피크들을 갖는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에서의 하기 피크들을 갖는, 화합물:
    Figure 112019115198290-pct00144
    .
  20. 제1항에 있어서, X가 캄포르 설폰산인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서, X가 1,2-에탄 디설폰산인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, X가 염산인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, X가 말레산인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, X가 메탄설폰산인, 화합물.
  25. 제1항에 있어서, X가 나프탈렌-2-설폰산인, 화합물.
  26. 제1항에 있어서, X가 1,5-나프탈렌 디설폰산인, 화합물.
  27. 제1항에 있어서, X가 옥살산인, 화합물.
  28. 제1항에 있어서, X가 p-톨루엔설폰산인, 화합물.
  29. 제1항에 있어서, X가 2,4,6-트리하이드록시벤조산인, 화합물.
  30. 환자에서 돌연변이 EGFR-매개된 장애 또는 상태를 치료하기 위한 제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물로서, 상기 장애 또는 상태가 암인, 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 암이 비-소세포 폐암인, 조성물.
  32. 환자에서 돌연변이 EGFR-매개된 장애 또는 상태를 치료하기 위한 제2항 내지 제6항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물로서, 상기 장애 또는 상태가 암인, 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 암이 비-소세포 폐암인, 조성물.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
KR1020147028832A 2012-03-15 2013-03-13 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염 KR102090453B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261611400P 2012-03-15 2012-03-15
US61/611,400 2012-03-15
PCT/US2013/030996 WO2013138502A1 (en) 2012-03-15 2013-03-13 Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140138941A KR20140138941A (ko) 2014-12-04
KR102090453B1 true KR102090453B1 (ko) 2020-03-19

Family

ID=49161781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147028832A KR102090453B1 (ko) 2012-03-15 2013-03-13 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염

Country Status (28)

Country Link
US (5) US9108927B2 (ko)
EP (1) EP2825042B1 (ko)
JP (2) JP6317320B2 (ko)
KR (1) KR102090453B1 (ko)
CN (2) CN109053595B (ko)
AR (1) AR090357A1 (ko)
AU (3) AU2013201519C1 (ko)
BR (1) BR112014022790B1 (ko)
CA (1) CA2866857C (ko)
CY (1) CY1122176T1 (ko)
DK (1) DK2825042T3 (ko)
ES (1) ES2698298T3 (ko)
HK (1) HK1205430A1 (ko)
HR (1) HRP20181784T1 (ko)
IL (1) IL234426B (ko)
LT (1) LT2825042T (ko)
MX (1) MX356179B (ko)
MY (1) MY185243A (ko)
PH (1) PH12014502037A1 (ko)
PL (1) PL2825042T3 (ko)
PT (1) PT2825042T (ko)
RS (1) RS57901B1 (ko)
RU (1) RU2711077C9 (ko)
SG (2) SG11201405692UA (ko)
SI (1) SI2825042T1 (ko)
TR (1) TR201816244T4 (ko)
TW (1) TWI591060B (ko)
WO (1) WO2013138502A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2635284B1 (en) 2010-11-01 2019-12-18 Celgene CAR LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102081042B1 (ko) 2012-03-15 2020-02-26 셀젠 카르 엘엘씨 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 고체 형태
CA2866857C (en) 2012-03-15 2021-03-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
TW201446745A (zh) 2013-02-08 2014-12-16 Celgene Avilomics Res Inc Ｅｒｋ抑制劑及其用途
JP2016518408A (ja) * 2013-05-06 2016-06-23 クロヴィス・オンコロジー，インコーポレーテッド 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤の塩
NO2718543T3 (ko) 2014-02-04 2018-01-06
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
WO2016101912A1 (zh) * 2014-12-25 2016-06-30 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法
CN104961688A (zh) * 2014-12-25 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的磷酸盐及其制备方法
EP3327014A4 (en) * 2015-07-24 2019-01-02 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Egfr inhibitor and pharmaceutically acceptable salt and polymorph thereof, and use thereof
CN105461640B (zh) * 2015-12-02 2017-11-21 芷威（上海）化学科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
CN105481779B (zh) * 2015-12-24 2019-01-25 南京华威医药科技集团有限公司 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备
JOP20190281A1 (ar) * 2017-06-13 2019-12-02 Korea Res Inst Chemical Tech مشتق n2، n4 ثنائي فينيل بيريميدين -2، 4- ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه
TWI798334B (zh) * 2018-01-31 2023-04-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ抑制劑
CA3224748A1 (en) * 2021-08-02 2023-02-09 Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pharmaceutical salts and polymorphic forms of an erbb and btk inhibitor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders

Family Cites Families (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
US4032637A (en) 1972-09-26 1977-06-28 Sandoz Ltd. Method of promoting sleep
US4337341A (en) 1976-11-02 1982-06-29 Eli Lilly And Company 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindines
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5453510A (en) 1990-07-13 1995-09-26 Burroughs Wellcome Co. Neuromuscular blocking agents
JPH0741461A (ja) 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1507199A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
UA70966C2 (uk) 1998-11-10 2004-11-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Піримідини, що інгібують реплікацію віл
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
EP1150955A2 (en) 1999-02-04 2001-11-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE60004671T2 (de) 1999-06-29 2004-07-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Neue piperazinylalkylthiopyrimidine derivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung
DE60043397D1 (de) 1999-12-28 2010-01-07 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP4969010B2 (ja) 2000-05-08 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7427689B2 (en) 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6908906B2 (en) * 2001-02-09 2005-06-21 Sankyo Company, Limited Crystalline forms of pyrimidine nucleoside derivative
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
KR20040048920A (ko) 2001-11-01 2004-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MXPA04007637A (es) 2002-02-08 2004-11-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos de pirimidina.
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US7202033B2 (en) 2002-03-21 2007-04-10 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
US20040002395A1 (en) 2002-06-27 2004-01-01 Poynor Raymond L. Bridge weight for metal wood golf club
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
AU2002951853A0 (en) 2002-10-04 2002-10-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Crystal structure of erbb2 and uses thereof
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20070021449A1 (en) 2003-02-07 2007-01-25 Jan Heeres Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
ES2365223T3 (es) 2003-08-07 2011-09-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos.
CA2533320A1 (en) 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2007505858A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
WO2005063722A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
EP1704145B1 (en) 2004-01-12 2012-06-13 YM BioSciences Australia Pty Ltd Selective kinase inhibitors
CA2553729A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP1735268B1 (en) 2004-03-15 2012-02-15 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
EP1763514A2 (en) 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
EP1766068A4 (en) 2004-06-04 2010-03-03 Genentech Inc EGFR Mutations
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2005286592A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
BRPI0515935B8 (pt) 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica
JP2008515986A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ワイス Ｎ−ベンゼンスルホニル置換アニリノ−ピリミジン類似物
EP1805208A2 (en) 2004-10-20 2007-07-11 Proteolix, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
EP1856053A1 (en) 2005-01-14 2007-11-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP2505591A1 (en) 2005-02-11 2012-10-03 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for detecting a drug resistant EGFR mutant
WO2006101977A2 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
DE102005016634A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
CA2604551A1 (en) 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1948617B1 (en) 2005-10-21 2011-07-27 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
CA2628283C (en) 2005-11-01 2017-06-27 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
EP1943233A2 (en) 2005-11-03 2008-07-16 Irm, Llc Compounds and compositions for protein kinase inhbitors
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
US20080318989A1 (en) 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2007089768A2 (en) 2006-01-30 2007-08-09 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them
KR101411695B1 (ko) 2006-02-17 2014-07-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
EP1991532B1 (en) 2006-02-24 2017-01-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
DE602007009508D1 (de) 2006-03-30 2010-11-11 Little Island Co Cork Hiv-inhibierende 5-(hydroxymethylen- und aminomethylen) substituierte pyrimidine
DK2004632T3 (da) 2006-03-30 2014-06-16 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 5-amidosubstituerede pyrimidiner
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
US7560588B2 (en) 2006-04-27 2009-07-14 Intezyne Technologies, Inc. Poly(ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
AU2007269540B2 (en) 2006-07-05 2013-06-27 Exelixis, Inc. Methods of using IGF1R and Abl kinase modulators
KR20090031787A (ko) 2006-07-21 2009-03-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 키나제 억제제로서의 ２,４-디(아릴아미노)-피리미딘-５-카르복스아미드 화합물
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
SI2526771T1 (sl) 2006-09-22 2017-06-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
CA2673125C (en) 2006-10-19 2015-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2008054827A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
DK2078026T3 (da) 2006-11-21 2012-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrug-salte af 2, 4-pyrimidinediamine-forbindelser og anvendelser deraf
CN103641833A (zh) 2006-12-08 2014-03-19 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101563327A (zh) 2006-12-19 2009-10-21 健泰科生物技术公司 嘧啶类激酶抑制剂
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
ES2523863T3 (es) 2006-12-29 2014-12-02 Janssen R&D Ireland Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
AU2007341227C1 (en) 2006-12-29 2013-08-29 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 6-substituted pyrimidines
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
PT2114900T (pt) 2007-01-31 2019-01-17 Ym Biosciences Australia Pty Compostos à base de tiopirimidina e as suas utilizações
JP4221470B2 (ja) 2007-02-01 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 電動車両制御装置及び電動車両制御方法
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
KR20090121399A (ko) 2007-03-20 2009-11-25 스미스클라인 비참 코포레이션 화합물
CA2681248A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2008118823A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2152079A4 (en) 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP2183225A1 (en) 2007-07-17 2010-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
MX2010002336A (es) 2007-08-28 2010-03-25 Irm Llc Derivados de 2-bifenil-amino-4-amino-pirimidina como inhibidores de cinasa.
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009029682A1 (en) 2007-08-28 2009-03-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
EP2214486A4 (en) 2007-10-19 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2234986A2 (en) 2007-12-20 2010-10-06 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
EP2252300B1 (en) 2008-02-22 2016-10-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Use of 2,4-pyrimidinediamines for the treatment of atherosclerosis
US20110098288A1 (en) 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US8205348B2 (en) 2008-03-19 2012-06-26 Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. Tile spacer and holder therefor
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8871753B2 (en) 2008-04-24 2014-10-28 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
KR101956261B1 (ko) 2008-05-21 2019-03-08 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체
KR101892989B1 (ko) * 2008-06-27 2018-08-30 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2730930C (en) 2008-07-16 2015-01-13 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
JP2012501980A (ja) 2008-09-03 2012-01-26 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー アルコキシ置換およびアルキルチオ置換アニリノピリミジン
WO2010077740A2 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
CN102282174B (zh) 2009-01-15 2014-02-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗人epo受体的抗体
WO2010112210A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
ES2559230T3 (es) 2009-05-08 2016-02-11 Astellas Pharma Inc. Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica
WO2010146132A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011079231A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA3154024C (en) 2010-06-03 2024-02-27 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
JP6068340B2 (ja) 2010-08-10 2017-01-25 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤のベシル酸塩
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
EP2635284B1 (en) 2010-11-01 2019-12-18 Celgene CAR LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2012158843A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
CA2866857C (en) 2012-03-15 2021-03-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
KR102081042B1 (ko) 2012-03-15 2020-02-26 셀젠 카르 엘엘씨 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 고체 형태
EA201590822A1 (ru) 2012-11-02 2016-01-29 Фармасайкликс, Инк. Адъювантная терапия ингибитором киназы семейства tec
JP2016518408A (ja) 2013-05-06 2016-06-23 クロヴィス・オンコロジー，インコーポレーテッド 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤の塩

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US20130267531A1 (en) 2013-10-10
CY1122176T1 (el) 2020-07-31
HK1205430A1 (en) 2015-12-18
CN104284584A (zh) 2015-01-14
RU2711077C2 (ru) 2020-01-15
JP6676602B2 (ja) 2020-04-08
LT2825042T (lt) 2018-12-10
AU2018201896A1 (en) 2018-04-12
BR112014022790B1 (pt) 2022-04-19
CA2866857A1 (en) 2013-09-19
TWI591060B (zh) 2017-07-11
US20190152925A1 (en) 2019-05-23
SG10201700799WA (en) 2017-02-27
RU2014136893A (ru) 2016-05-10
TR201816244T4 (tr) 2018-11-21
PH12014502037B1 (en) 2014-11-24
US9540335B2 (en) 2017-01-10
JP2018024708A (ja) 2018-02-15
SI2825042T1 (sl) 2019-01-31
IL234426B (en) 2018-07-31
AU2016203343A1 (en) 2016-06-16
US10570099B2 (en) 2020-02-25
CN109053595A (zh) 2018-12-21
DK2825042T3 (en) 2018-11-26
US20210017137A1 (en) 2021-01-21
RS57901B1 (sr) 2019-01-31
EP2825042B1 (en) 2018-08-01
KR20140138941A (ko) 2014-12-04
TW201341372A (zh) 2013-10-16
EP2825042A1 (en) 2015-01-21
AU2013201519C1 (en) 2016-06-23
US20170217904A1 (en) 2017-08-03
SG11201405692UA (en) 2014-10-30
HRP20181784T1 (hr) 2018-12-28
US20150344441A1 (en) 2015-12-03
EP2825042A4 (en) 2015-09-23
AU2013201519A1 (en) 2013-10-03
RU2711077C9 (ru) 2020-08-11
CN109053595B (zh) 2022-04-01
MX2014010848A (es) 2014-12-10
US10005738B2 (en) 2018-06-26
AU2013201519B2 (en) 2016-02-25
JP2015510890A (ja) 2015-04-13
US9108927B2 (en) 2015-08-18
BR112014022790A2 (ko) 2017-06-20
AU2018201896B2 (en) 2019-10-31
PH12014502037A1 (en) 2014-11-24
MY185243A (en) 2021-04-30
US11292772B2 (en) 2022-04-05
CN104284584B (zh) 2019-06-04
AR090357A1 (es) 2014-11-05
PT2825042T (pt) 2018-11-16
CA2866857C (en) 2021-03-09
PL2825042T3 (pl) 2019-02-28
MX356179B (es) 2018-05-17
JP6317320B2 (ja) 2018-04-25
ES2698298T3 (es) 2019-02-04
WO2013138502A1 (en) 2013-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102090453B1 (ko) 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염
US10946016B2 (en) Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US20160074399A1 (en) Salts of an Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant