CN109053595B - 表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种盐形式和其组合物，其用作EGFR激酶的抑制剂并且其展现所述抑制剂的所需特征。

Description

表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐
相关案的交叉引用
本申请是申请号为201380025160.5的中国发明专利申请(其申请日为2013年3月13日，发明名称为“表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐”)的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2013/030996的中国国家阶段申请，该国际申请要求2012年3月15日提交的美国临时申请第61/611,400号的优先权，所述临时申请的全部内容特此以引用的方式并入。
技术领域
本发明提供适用作表皮生长因子受体(EGFR)激酶的突变选择性抑制剂的化合物的盐形式，包括某些盐的多晶型形式。本发明还提供包含本发明盐形式的药学上可接受的组合物和使用所述组合物来治疗各种病症的方法。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶是催化磷酸酯基从ATP或GTP转移到位于蛋白底物上的酪氨酸残基的一类酶。受体酪氨酸激酶通过经由磷酸化事件活化第二信息传送效应子将信号从细胞外部传输到内部。通过这些信号促进多种细胞过程，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长和细胞存活。
关于人类癌症涉及EGFR，存在强大的先例，因为所有实体肿瘤中超过60％过度表达这些蛋白质或其配体中的至少一者。EGFR的过度表达常见于***肿瘤、肺肿瘤、头颈部肿瘤、***。
已在具有非小细胞肺癌的患者中鉴别EGFR酪氨酸激酶域的活化突变(林N.U.(Lin,N.U.)；维纳E.P.(Winer,E.P.),乳癌研究(Breast Cancer Res)6:204-210,2004)。当前，可逆抑制剂特罗凯(Tarceva)(埃罗替尼(erlotinib))和易瑞沙(Iressa)(吉非替尼(gefitinib))是具有活化突变的非小细胞肺癌患者的首要疗法。最常见活化突变是L858R和delE746-A750。
另外，在大部分复发的患者中，已在至少一半此类临床上耐药患者中检测到获得性耐药性(例如通过网守残基T790M的突变)。此外，T790M也可以预先存在；T790M突变可能存在非依赖性致癌作用。举例来说，存在具有L858R/T790M突变的患者，而其从未接受吉非替尼治疗。另外，生殖系EGFR T790M突变与某些家族性肺癌有关。
发展中的当前药物(包括第二代共价抑制剂，例如BIBW2992、HKI-272和PF-0299804)有效抵抗T790M抗性突变，但由于并行抑制WT EGFR而展现剂量限制性毒性。因此，仍然存在寻找适用作治疗剂的突变选择性EGFR激酶抑制剂的需要。
发明内容
现已发现，新颖的本发明的苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘-2-磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、草酸盐、4-甲苯磺酸盐或2,4,6-三羟基苯甲酸盐和其组合物适用作一或多种EGFR激酶的突变选择性抑制剂并且展现所述抑制剂的所需特征。一般来说，这些盐和其药学上可接受的组合物适用于治疗如本文中详细描述的多种疾病或病症或减轻其严重程度。
附图说明
图1描绘化合物1的双-苯磺酸盐的x射线粉末衍射(XRPD)图。
图2描绘化合物1的双-苯磺酸盐的热解重量分析(TGA)图。
图3描绘化合物1的双-苯磺酸盐的进一步干燥样品的热解重量分析(TGA)图。
图4描绘化合物1的双-苯磺酸盐的差示扫描热量测定(DSC)图。
图5描绘化合物1的双-苯磺酸盐的红外(IR)光谱。
图6描绘化合物1的双-苯磺酸盐的1H-NMR谱。
图7描绘化合物1的双-苯磺酸盐的动态蒸气吸附(DVS)图。
图8描绘如通过XRPD图分析的化合物1的双-苯磺酸盐的水合研究结果。
图9描绘如通过XRPD图分析的化合物1的双-苯磺酸盐的歧化研究结果。
图10描绘如通过XRPD图分析的化合物1的双-苯磺酸盐的稳定性研究结果。
图11描绘如通过XRPD图分析的化合物1的双-苯磺酸盐的热力学溶解度研究结果。
图12描绘化合物1的双-苯磺酸盐的压缩盘在pH 4.5下的溶解。
图13描绘化合物1的双-苯磺酸盐的压缩盘在pH 3.0下的溶解。
图14描绘化合物1的水合双-苯磺酸盐的XRPD图。
图15描绘化合物1的水合双-苯磺酸盐的TGA图。
图16描绘化合物1的水合双-苯磺酸盐的DSC图。
图17描绘化合物1的水合双-苯磺酸盐的IR光谱。
图18描绘化合物1的水合双-苯磺酸盐的1H-NMR谱。
图19描绘化合物1的水合双-苯磺酸盐的DVS图。
图20描绘如通过XRPD图分析的化合物1的水合双-苯磺酸盐的稳定性研究结果。
图21描绘如通过XRPD图分析的化合物1的双-苯磺酸盐的热力学溶解度研究结果。
图22描绘化合物1的水合双-苯磺酸盐的压缩盘在pH 4.5下的溶解。
图23描绘化合物1的水合双-苯磺酸盐的压缩盘在pH 3.0下的溶解。
图24描绘化合物1的单-顺丁烯二酸盐的XRPD图。
图25描绘化合物1的单-顺丁烯二酸盐的TGA图。
图26描绘化合物1的单-顺丁烯二酸盐的DSC图。
图27描绘化合物1的单-顺丁烯二酸盐的1H-NMR谱。
图28描绘化合物1的双-盐酸盐的XRPD图。
图29描绘化合物1的双-盐酸盐的TGA图。
图30描绘化合物1的双-盐酸盐的DSC图。
图31描绘化合物1的双-盐酸盐的1H-NMR谱。
图32描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的XRPD图。
图33描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的TGA图。
图34描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的DSC图。
图35描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的IR光谱。
图36描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的1H-NMR谱。
图37描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的DVS图。
图38描绘如通过XRPD图分析的化合物1的形式I氢溴酸盐的水合研究结果。
图39描绘如通过XRPD图分析的化合物1的形式I氢溴酸盐的歧化研究结果。
图40描绘如通过XRPD图分析的化合物1的形式I氢溴酸盐的稳定性研究结果。
图41描绘如通过XRPD图分析的化合物1的形式I氢溴酸盐的热力学溶解度研究结果。
图42描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的压缩盘在pH 4.5下的溶解。
图43描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的压缩盘在pH 3.0下的溶解。
图44描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的XRPD图。
图45描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的TGA图。
图46描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的IR光谱。
图47描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的XRPD图。
图48描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的1H-NMR谱。
图49描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的DSC图。
图50描绘涉及化合物1的游离碱形式和水合双-苯磺酸盐的浆料实验结果。
图51描绘涉及化合物1的形式I氢溴酸盐在pH 6.2下的浆料实验结果。
图52描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的XRPD图。
图53描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的XRPD图。
图54描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的IR光谱。
图55描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的1H-NMR谱。
图56描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的TGA图。
图57描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的DSC图。
图58描绘化合物1的形式I氢溴酸盐在加热之后的XRPD图。
图59描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的XRPD图。
图60描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的XRPD图。
图61描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的IR光谱。
图62描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的1H-NMR谱。
图63描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的TGA图。
图64描绘化合物1的形式I氢溴酸盐的DSC图。
图65描绘如通过XRPD图分析的化合物1的形式I氢溴酸盐的热力学溶解度研究结果。
图66描绘化合物1的形式I氢溴酸盐在储存1.5个月之后的XRPD图。
图67描绘化合物1的形式III氢溴酸盐的XRPD图。
图68描绘化合物1的形式III氢溴酸盐的TGA图。
图69描绘化合物1的形式III氢溴酸盐的DSC图。
图70描绘化合物1的形式III氢溴酸盐的IR光谱。
图71描绘化合物1的形式III氢溴酸盐的1H-NMR谱。
图72描绘化合物1的形式IV氢溴酸盐的XRPD图。
图73描绘化合物1的形式V氢溴酸盐的XRPD图。
图74描绘化合物1的形式VI氢溴酸盐的XRPD图。
图75描绘化合物1的形式VII氢溴酸盐的XRPD图。
图76描绘化合物1的形式VIII氢溴酸盐的XRPD图。
图77描绘化合物1的形式VIII氢溴酸盐的TGA图。
图78描绘化合物1的形式VIII氢溴酸盐的DSC图。
图79描绘化合物1的非晶氢溴酸盐的XRPD。
图80描绘化合物1的形式V氢溴酸盐在去溶剂化条件之后的XRPD。
图81描绘输入材料化合物1的形式I氢溴酸盐与湿样品和干燥阶段之后的比较。
图82描绘由在环境温度(22℃)下的竞争性浆料实验产生的氢溴酸盐形式I和III的XRPD分析。
图83描绘由在60℃下的竞争性浆料实验产生的氢溴酸盐形式I和III的XRPD分析。
图84描绘在EtOH:水混合物中制成浆料的化合物1的形式I氢溴酸盐的XRPD分析。
图85描绘在IPA/丙酮(9:1):水混合物中制成浆料的材料的XRPD分析。
图86描绘在水合研究之后在15℃和35℃下的XRPD分析。
图87描绘氢溴酸盐的形式图，包括7种不同形式和所述形式之间的关系。
具体实施方式
本发明某些方面的一般描述：
2011年10月31日提交的美国申请第13/286,061号(在2012年6月14日作为US2012/0149687公开，“'061申请”)描述共价地并且不可逆地抑制EGFR激酶的活性的某些2,4-二取代的嘧啶化合物，所述申请的全部内容特此以引用的方式并入本文中。此类化合物包括化合物1：
Figure BDA0001805619890000051
指定化合物1(N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺))作为化合物第I-4号并且化合物1的合成详细描述于'061申请的实例3中。
化合物1在多种分析和治疗模型中具有活性，表明选择性共价、不可逆抑制突变EGFR激酶(在酶促和细胞分析中)。特别地，发现化合物1抑制体外和体内人类非小细胞肺癌细胞增殖。因此，化合物1和其盐适用于治疗一或多种与突变EGFR激酶的活性相关的病症。
需要提供化合物1的一种形式，相比于化合物1，其赋予例如改进的水性溶解度、稳定性和易于调配的特征。因此，本发明提供化合物1的若干盐。
根据一个实施例，本发明提供由化合物2表示的化合物1的盐：
Figure BDA0001805619890000061
其中：
n是1或2；并且
X是苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸。
本领域普通技术人员应了解，酸部分表示为“X”并且化合物1以离子方式键结形成化合物2。预期化合物2可以多种实体形式存在。举例来说，化合物2可呈溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例中，化合物2呈固体形式。当化合物2呈固体形式时，所述化合物可以是非晶、结晶或其混合物。例示性固体形式更详细地描述于下文中。
在其它实施例中，本发明提供实质上不含杂质的化合物2。如本文中所用，术语“实质上不含杂质”意指化合物不含大量外来物质。此类外来物质可以包括过量酸“X”、过量化合物1、残余溶剂或可以由化合物2的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约90重量％的化合物2。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物2。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物2。
根据一个实施例，化合物2以至少约95、97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，其中所述百分比以组合物的总重量计。根据另一个实施例，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物2含有不大于约5.0面积百分比HPLC的总有机杂质，并且在某些实施例中，含有不大于约3.0面积百分比HPLC的总有机杂质，并且在某些实施例中，含有不大于约1.5面积百分比HPLC的总有机杂质。在其它实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物2含有不大于约1.0面积百分比HPLC的任何单一杂质；不大于约0.6面积百分比HPLC的任何单一杂质，并且在某些实施例中，不大于约0.5面积百分比HPLC的任何单一杂质。
关于化合物2所描绘的结构还意欲包括化合物2的所有互变异构形式。另外，本文中所描绘的结构还意欲包括仅在存在一或多个同位素增浓原子方面不同的化合物。举例来说，除氢经氘或氚置换或碳经13C或14C增浓碳置换外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
化合物2的固体形式：
已发现化合物2可以多种固体形式存在。此类形式包括多晶型物和非晶形式。固体形式可以是化合物2的溶剂合物、水合物和非溶剂化形式。本发明涵盖所有此类形式。在某些实施例中，本发明提供呈化合物2的一或多种固体形式的混合物形式的化合物2。
如本文中所用，术语“多晶型物”是指化合物可以结晶的(溶剂化或非溶剂化形式的)不同晶体结构。
如本文中所用，术语“溶剂合物”是指具有化学计量或非化学计量的量的溶剂的晶体形式。对于多晶型物，溶剂并入晶体结构中。类似地，术语“水合物”是指具有化学计量或非化学计量的量的水的固体形式。对于多晶型物，水并入晶体结构中。
如本文中所用，术语“约”当提及°2θ值使用时是指所述值±0.3°2θ。在某些实施例中，“约”是指±0.2°2θ或±0.1°2θ。
在某些实施例中，化合物2是结晶固体。在其它实施例中，化合物2是实质上不含非晶化合物2的结晶固体。如本文中所用，术语“实质上不含非晶化合物2”意指所述化合物不含大量非晶化合物2。在某些实施例中，存在至少约90重量％的结晶化合物2，或存在至少约95重量％的结晶化合物2。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物2。
在某些实施例中，化合物2是苯磺酸(苯磺酸盐)盐。所述盐可以是单-苯磺酸盐或双-苯磺酸盐。苯磺酸盐任选地经溶剂化或水合，例如是单水合物。
根据一个方面，非溶剂化双-苯磺酸盐的粉末X射线衍射图实质上类似于图1所描绘的粉末X射线衍射图。根据一个实施例，非溶剂化双-苯磺酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约5.62、约17.41、约18.90、约19.07和约19.52°2θ处的峰。在一些实施例中，非溶剂化双-苯磺酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约5.62、约17.41、约18.90、约19.07和约19.52°2θ处的峰。在某些实施例中，非溶剂化双-苯磺酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约5.62、约17.41、约18.90、约19.07和约19.52°2θ处的峰。在特定实施例中，非溶剂化双-苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约5.62、7.89、11.23、12.64、17.41、18.90、19.07、19.52、22.63、23.17、25.28和28.92°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，非溶剂化双-苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
Figure BDA0001805619890000081
根据另一个方面，非溶剂化双-苯磺酸盐的热解重量分析图实质上类似于图2或3中所描绘的热解重量分析图。根据又一个方面，非溶剂化双-苯磺酸盐的差示扫描热量测定图实质上类似于图4中所描绘的差示扫描热量测定图。根据另一个实施例，非溶剂化双-苯磺酸盐的红外光谱实质上类似于图5中所描绘的红外光谱。根据另一个实施例，非溶剂化双-苯磺酸盐的1H-NMR谱实质上类似于图6中所描绘的1H-NMR谱。根据另一个实施例，非溶剂化双-苯磺酸盐的动态蒸气吸附图实质上类似于图7中所描绘的动态蒸气吸附图。非溶剂化双-苯磺酸盐的特征可以在于同时实质上类似于这些图中的两者或两者以上的类似性。
根据一个方面，水合双-苯磺酸盐的粉末X射线衍射图实质上类似于图14中所描绘的粉末X射线衍射图。根据一个实施例，水合双-苯磺酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约10.68、约16.10、约18.44和约22.36°2θ处的峰。在一些实施例中，水合双-苯磺酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约10.68、约16.10、约18.44和约22.36°2θ处的峰。在某些实施例中，水合双-苯磺酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约10.68、约16.10、约18.44和约22.36°2θ处的峰。在特定实施例中，水合双-苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约9.33、10.68、16.10、16.43、16.64、18.44、20.05、20.32、20.74、22.36和22.83°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，水合双-苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
Figure BDA0001805619890000091
根据另一个方面，水合双-苯磺酸盐的热解重量分析图实质上类似于图15中所描绘的热解重量分析图。根据又一个方面，水合双-苯磺酸盐的差示扫描热量测定图实质上类似于图16中所描绘的差示扫描热量测定图。根据另一个实施例，水合双-苯磺酸盐的红外光谱实质上类似于图17中所描绘的红外光谱。根据另一个实施例，水合双-苯磺酸盐的1H-NMR谱实质上类似于图18中所描绘的1H-NMR谱。根据另一个实施例，水合双-苯磺酸盐的动态蒸气吸附图实质上类似于图19中所描绘的动态蒸气吸附图。水合双-苯磺酸盐的特征可以在于同时实质上类似于这些图中的两者或两者以上的类似性。
在某些实施例中，化合物2是樟脑磺酸盐(例如樟脑-10-磺酸)。在一些实施例中，化合物2是单-樟脑磺酸盐。在一些实施例中，化合物2是双-樟脑磺酸盐。
在某些实施例中，化合物2是1,2-乙烷二磺酸盐。在一些实施例中，化合物2是单-1,2-乙烷二磺酸盐。在一些实施例中，化合物2是双-1,2-乙烷二磺酸盐。
在某些实施例中，化合物2是氢溴酸盐。在一些实施例中，化合物2是无水单氢溴酸盐。在一些实施例中，化合物2是无水双-氢溴酸盐。氢溴酸盐任选地经溶剂化或水合。在一些实施例中，化合物2是单水合氢溴酸盐。在一些实施例中，化合物2是溶剂化氢溴酸盐。在一些所述实施例中，溶剂合物选自二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和1,4-二噁烷。在一些实施例中，化合物2是选自形式I、形式III、形式IV、形式V、形式VI、形式VII和形式VIII的氢溴酸盐，各形式进一步详细描述于下文中。
在一些实施例中，化合物2是形式I氢溴酸盐。在一些所述实施例中，化合物2是无水形式I氢溴酸盐。根据一个方面，形式I氢溴酸盐的特征在于粉末X射线衍射图实质上类似于图60中所描绘的粉末X射线衍射图。在一些实施例中，形式I氢溴酸盐的特征在于粉末X射线衍射图实质上类似于图59中所描绘的粉末X射线衍射图。根据一个实施例，形式I单-氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约17.39、约19.45、约21.41、约23.56和约27.45°2θ处的峰。在一些实施例中，形式I单-氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约17.39、约19.45、约21.41、约23.56和约27.45°2θ处的峰。在某些实施例中，形式I单-氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约17.39、约19.45、约21.41、约23.56和约27.45°2θ处的峰。在一些实施例中，形式I单-氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的四个或四个以上峰选自在约17.39、约19.45、约21.41、约23.56和约27.45°2θ处的峰。在特定实施例中，形式I单-氢溴酸盐通过X射线粉末衍射图来表征，所述图包括在约9.84、15.62、17.39、19.45、20.69、21.41、22.38、23.56、25.08和27.45°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，形式I单-氢溴酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
Figure BDA0001805619890000101
Figure BDA0001805619890000111
根据另一个方面，形式I单-氢溴酸盐的特征在于热解重量分析图实质上类似于图63中所描绘的热解重量分析图。根据又一方面，形式I单-氢溴酸盐的特征在于差示扫描热量测定图实质上类似于图64中所描绘的差示扫描热量测定图。根据另一个实施例，形式I单-氢溴酸盐的特征在于红外光谱实质上类似于图61中所描绘的红外光谱。根据另一个实施例，形式I单-氢溴酸盐的特征在于1H-NMR谱实质上类似于图62中所描绘的1H-NMR谱。在一些实施例中，形式I单-氢溴酸盐的特征同时在于这些图中两者或两者以上的实质上类似性。
在一些实施例中，化合物2是形式III氢溴酸盐。在一些所述实施例中，化合物2是无水形式III氢溴酸盐。在一些实施例中，形式III氢溴酸盐的特征在于粉末X射线衍射图实质上类似于图67中所描绘的粉末X射线衍射图。根据一个实施例，形式III氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约6.79、约13.36、约19.93、约20.89、约21.90、约22.70、约22.91和约26.34°2θ处的峰。在一些实施例中，形式III氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约6.79、约13.36、约19.93、约20.89、约21.90、约22.70、约22.91和约26.34°2θ处的峰。在某些实施例中，形式III氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约6.79、约13.36、约19.93、约20.89、约21.90、约22.70、约22.91和约26.34°2θ处的峰。在一些实施例中，形式III氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的四个或四个以上峰选自在约6.79、约13.36、约19.93、约20.89、约21.90、约22.70、约22.91和约26.34°2θ处的峰。在一些实施例中，形式III氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的五个或五个以上峰选自在约6.79、约13.36、约19.93、约20.89、约21.90、约22.70、约22.91和约26.34°2θ处的峰。在一些实施例中，形式III氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的六个或六个以上峰选自在约6.79、约13.36、约19.93、约20.89、约21.90、约22.70、约22.91和约26.34°2θ处的峰。在特定实施例中，形式III氢溴酸盐通过X射线粉末衍射图来表征，所述图包括在约6.79、约13.36、约19.93、约20.89、约21.90、约22.70、约22.91和约26.34°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，形式III氢溴酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
Figure BDA0001805619890000121
在一些实施例中，形式III氢溴酸盐的特征在于热解重量分析图实质上类似于图68中所描绘的热解重量分析图。在一些实施例中，形式III氢溴酸盐的特征在于差示扫描热量测定图实质上类似于图69中所描绘的差示扫描热量测定图。在一些实施例中，形式III氢溴酸盐的特征在于红外光谱实质上类似于图70中所描绘的红外光谱。在一些实施例中，形式III氢溴酸盐的特征在于1H-NMR谱实质上类似于图71中所描绘的1H-NMR谱。在一些实施例中，形式III氢溴酸盐的特征同时在于这些图中两者或两者以上的实质上类似性。
在一些实施例中，化合物2是形式IV氢溴酸盐。在一些所述实施例中，形式IV氢溴酸盐是1,4-二噁烷溶剂合物。在一些实施例中，形式IV氢溴酸盐的特征在于粉末X射线衍射图实质上类似于图72中所描绘的粉末X射线衍射图。根据一个实施例，形式IV氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约6.45、约12.96、约19.38、约19.79、约21.37和约21.58°2θ处的峰。在一些实施例中，形式IV氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约6.45、约12.96、约19.38、约19.79、约21.37和约21.58°2θ处的峰。在某些实施例中，形式IV氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约6.45、约12.96、约19.38、约19.79、约21.37和约21.58°2θ处的峰。在一些实施例中，形式IV氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的四个或四个以上峰选自在约6.45、约12.96、约19.38、约19.79、约21.37和约21.58°2θ处的峰。在一些实施例中，形式IV氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的五个或五个以上峰选自在约6.45、约12.96、约19.38、约19.79、约21.37和约21.58°2θ处的峰。在特定实施例中，形式IV氢溴酸盐通过X射线粉末衍射图来表征，所述图包括在约6.45、约12.96、约19.38、约19.79、约21.37和约21.58°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，形式IV氢溴酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
Figure BDA0001805619890000131
在一些实施例中，化合物2是形式V氢溴酸盐。在一些所述实施例中，形式V氢溴酸盐是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物。在一些实施例中，形式V氢溴酸盐的特征在于粉末X射线衍射图实质上类似于图73中所描绘的粉末X射线衍射图。根据一个实施例，形式V氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约6.17、约6.99、约12.50、约14.14、约17.72和约23.12°2θ处的峰。在一些实施例中，形式V氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约6.17、约6.99、约12.50、约14.14、约17.72和约23.12°2θ处的峰。在某些实施例中，形式V氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约6.17、约6.99、约12.50、约14.14、约17.72和约23.12°2θ处的峰。在一些实施例中，形式V氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的四个或四个以上峰选自在约6.17、约6.99、约12.50、约14.14、约17.72和约23.12°2θ处的峰。在一些实施例中，形式V氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的五个或五个以上峰选自在约6.17、约6.99、约12.50、约14.14、约17.72和约23.12°2θ处的峰。在特定实施例中，形式V氢溴酸盐通过X射线粉末衍射图来表征，所述图包括在约6.17、约6.99、约12.50、约14.14、约17.72和约23.12°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，形式V氢溴酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
Figure BDA0001805619890000132
Figure BDA0001805619890000141
在一些实施例中，化合物2是形式VI氢溴酸盐。在一些所述实施例中，形式VI氢溴酸盐是二甲亚砜(DMSO)溶剂合物。在一些实施例中，形式VI氢溴酸盐的特征在于粉末X射线衍射图实质上类似于图74中所描绘的粉末X射线衍射图。根据一个实施例，形式VI氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约8.38、约9.38、约18.93和约21.58°2θ处的峰。在一些实施例中，形式VI氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约8.38、约9.38、约18.93和约21.58°2θ处的峰。在某些实施例中，形式VI氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约8.38、约9.38、约18.93和约21.58°2θ处的峰。在特定实施例中，形式VI氢溴酸盐通过X射线粉末衍射图来表征，所述图包括在约8.38、约9.38、约18.93和约21.58°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，形式VI氢溴酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
Figure BDA0001805619890000142
在一些实施例中，化合物2是形式VII氢溴酸盐。在一些所述实施例中，形式VII氢溴酸盐是二甲亚砜(DMSO)溶剂合物。在一些实施例中，形式VII氢溴酸盐的特征在于粉末X射线衍射图实质上类似于图75中所描绘的粉末X射线衍射图。根据一个实施例，形式VII氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约15.91、约19.10、约19.53、约20.24、约22.64和约25.58°2θ处的峰。在一些实施例中，形式VII氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约15.91、约19.10、约19.53、约20.24、约22.64和约25.58°2θ处的峰。在某些实施例中，形式VII氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约15.91、约19.10、约19.53、约20.24、约22.64和约25.58°2θ处的峰。在一些实施例中，形式VII氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的四个或四个以上峰选自在约15.91、约19.10、约19.53、约20.24、约22.64和约25.58°2θ处的峰。在一些实施例中，形式VII氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的五个或五个以上峰选自在约15.91、约19.10、约19.53、约20.24、约22.64和约25.58°2θ处的峰。在特定实施例中，形式VII氢溴酸盐通过X射线粉末衍射图来表征，所述图包括在约15.91、约19.10、约19.53、约20.24、约22.64和约25.58°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，形式VII氢溴酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
Figure BDA0001805619890000151
在一些实施例中，化合物2是形式VIII氢溴酸盐。在一些所述实施例中，形式VIII氢溴酸盐是水合物。在一些实施例中，形式VIII氢溴酸盐的特征在于粉末X射线衍射图实质上类似于图76中所描绘的粉末X射线衍射图。根据一个实施例，形式VIII氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约8.79、约11.13、约19.97、约21.31、约21.56、约25.30和约26.65°2θ处的峰。在一些实施例中，形式VIII氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约8.79、约11.13、约19.97、约21.31、约21.56、约25.30和约26.65°2θ处的峰。在某些实施例中，形式VIII氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约8.79、约11.13、约19.97、约21.31、约21.56、约25.30和约26.65°2θ处的峰。在一些实施例中，形式VIII氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的四个或四个以上峰选自在约8.79、约11.13、约19.97、约21.31、约21.56、约25.30和约26.65°2θ处的峰。在一些实施例中，形式VIII氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的五个或五个以上峰选自在约8.79、约11.13、约19.97、约21.31、约21.56、约25.30和约26.65°2θ处的峰。在一些实施例中，形式VIII氢溴酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的六个或六个以上峰选自在约8.79、约11.13、约19.97、约21.31、约21.56、约25.30和约26.65°2θ处的峰。在特定实施例中，形式VIII氢溴酸盐通过X射线粉末衍射图来表征，所述图包括在约8.79、约11.13、约19.97、约21.31、约21.56、约25.30和约26.65°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，形式VIII氢溴酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
Figure BDA0001805619890000152
Figure BDA0001805619890000161
在一些实施例中，形式VIII氢溴酸盐的热解重量分析图实质上类似于图77中所描绘的热解重量分析图。在一些实施例中，形式VIII氢溴酸盐的差示扫描热量测定图实质上类似于图78中所描绘的差示扫描热量测定图。在一些实施例中，形式VIII氢溴酸盐的特征同时在于这些图中两者或两者以上的实质上类似性。
在某些实施例中，化合物2是盐酸盐。在一些实施例中，化合物2是单-盐酸盐。在一些实施例中，化合物2是双-盐酸盐。
根据一个方面，双-盐酸盐的粉末X射线衍射图实质上类似于图28中所描绘的粉末X射线衍射图。根据一个实施例，双-盐酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约17.58、约23.32、约25.53和约28.37°2θ处的峰。在一些实施例中，双-盐酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约17.58、约23.32、约25.53和约28.37°2θ处的峰。在某些实施例中，双-盐酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约17.58、约23.32、约25.53和约28.37°2θ处的峰。在特定实施例中，双-盐酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约17.58、20.13、22.14、23.32、25.53、26.60、27.80和28.37°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，双-盐酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
Figure BDA0001805619890000162
Figure BDA0001805619890000171
根据另一个方面，双-盐酸盐的热解重量分析图实质上类似于图29中所描绘的热解重量分析图。根据又一个方面，双-盐酸盐的差示扫描热量测定图实质上类似于图30中所描绘的差示扫描热量测定图。根据另一个实施例，双-盐酸盐的1H-NMR谱实质上类似于图31中所描绘的1H-NMR谱。
在某些实施例中，化合物2是顺丁烯二酸盐。在一些实施例中，化合物2是单-顺丁烯二酸盐。在一些实施例中，化合物2是双-顺丁烯二酸盐。
根据一个方面，单-顺丁烯二酸盐的粉末X射线衍射图实质上类似于图24中所描绘的粉末X射线衍射图。根据一个实施例，单-顺丁烯二酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约8.38、约23.59和约23.80°2θ处的峰。在一些实施例中，单-顺丁烯二酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约8.38、约23.59和约23.80°2θ处的峰。在某些实施例中，单-顺丁烯二酸盐的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个峰选自在约8.38、约23.59和约23.80°2θ处的峰。在特定实施例中，单-顺丁烯二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约8.38、13.74、16.35、16.54、20.67、23.15、23.59和23.80°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，单-顺丁烯二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
Figure BDA0001805619890000172
根据另一个方面，单-顺丁烯二酸盐的热解重量分析图实质上类似于图25中所描绘的热解重量分析图。根据又一个方面，单-顺丁烯二酸盐的差示扫描热量测定图实质上类似于图26中所描绘的差示扫描热量测定图。根据另一个实施例，单-顺丁烯二酸盐的1H-NMR谱实质上类似于图27中所描绘的1H-NMR谱。
应了解，任何上述多晶型物形式都可以例如通过参考其相应X射线衍射图中的任何峰来表征。因此，在一些实施例中，本文中所述的多晶型物通过一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十或二十个以上XRPD峰(°2θ)来表征。
在某些实施例中，化合物2是甲烷磺酸盐。在一些实施例中，化合物2是单-甲烷磺酸盐。在一些实施例中，化合物2是双-甲烷磺酸盐。
在某些实施例中，化合物2是萘-2-磺酸盐。在一些实施例中，化合物2是单-萘-2-磺酸盐。在一些实施例中，化合物2是双-萘-2-磺酸盐。
在某些实施例中，化合物2是1,5-萘二磺酸盐。在一些实施例中，化合物2是单-1,5-萘二磺酸盐。在一些实施例中，化合物2是双-1,5-萘二磺酸盐。
在某些实施例中，化合物2是草酸盐。在一些实施例中，化合物2是单-草酸盐。在一些实施例中，化合物2是双-草酸盐。
在某些实施例中，化合物2是对甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)盐。在一些实施例中，化合物2是单-对甲苯磺酸盐。在一些实施例中，化合物2是双-对甲苯磺酸盐。
在某些实施例中，化合物2是2,4,6-三羟基苯甲酸盐。在一些实施例中，化合物2是单-2,4,6-三羟基苯甲酸盐。在一些实施例中，化合物2是双-2,4,6-三羟基苯甲酸盐。
根据另一个实施例，本发明提供呈非晶固体形式的化合物2。非晶固体已为本领域普通技术人员所熟知并且通常尤其通过例如冻干、熔融和从超临界流体沉淀的方法制备。
提供化合物2的一般方法：
化合物1根据'061申请中详细描述的方法制备，所述申请的全部内容据此以引用的方式并入本文中。化合物2根据以下方案从化合物1制备。
Figure BDA0001805619890000181
如上文一般方案中所描绘，化合物2通过将化合物1与1或2当量的苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸组合以形成其盐，从化合物1制备。因此，本发明的另一个方面提供制备化合物2的方法：
Figure BDA0001805619890000191
其包含以下步骤：
提供化合物1：
Figure BDA0001805619890000192
在适合溶剂中，将化合物1与1或2当量的苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸组合；和
任选地分离化合物2。
适合溶剂可以溶解一或多种反应组分，或者适合溶剂可促进搅拌一或多种反应组分的悬浮液。适用于本发明的适合溶剂的实例是质子性溶剂、极性非质子性溶剂、非极性溶剂或其混合物。在某些实施例中，适合溶剂包括水、醚、酯、醇、卤化溶剂、酮或其混合物。在某些实施例中，适合溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或丙酮。在某些实施例中，适合溶剂是二氯甲烷。在其它实施例中，适合溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在一些实施例中，适合溶剂是环己烷。
根据另一个实施例，本发明提供制备化合物2的方法：
Figure BDA0001805619890000201
其包含以下步骤：
将化合物1：
Figure BDA0001805619890000202
与适合溶剂组合并且任选地加热以形成其溶液；
添加1或2当量的苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸到所述溶液中；和
任选地分离化合物2。
如上文一般所述，将化合物1溶解或悬浮于适合溶剂中，任选地伴以加热。在某些实施例中，化合物1在约20℃到约60℃下溶解。在其它实施例中，化合物1在约20℃到约25℃(例如约环境温度)下溶解。在其它实施例中，化合物1在溶剂的沸腾温度下溶解。在其它实施例中，化合物1在不加热的情况下溶解。
在某些实施例中，将约1当量的苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸添加到化合物1中，以得到化合物2。在其它实施例中，将约2当量的苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸添加到化合物1中，以得到化合物2。在其它实施例中，将大于2当量的苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸添加到化合物1中，以得到化合物2。在其它实施例中，将约0.9到约1.1当量的苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸添加到化合物1中，以得到化合物2。在另一个实施例中，将约0.99到约1.01当量的苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸添加到化合物1中，以得到化合物2。在其它实施例中，将约1.8到约2.2当量(例如约1.98到2.02当量)的苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸添加到化合物1中，以得到化合物2。
应了解，酸可以任何适合形式添加到化合物1与适合溶剂的混合物中。举例来说，酸可以固体形式或以适合溶剂中的溶液或悬浮液形式添加。适合溶剂可以是与化合物1组合的溶剂相同的适合溶剂或可以是不同溶剂。根据一个实施例，酸以固体形式添加。在某些实施例中，将酸与适合溶剂组合，随后添加到化合物1中。根据另一个实施例，酸以于适合溶剂中的溶液形式添加。在某些实施例中，适合溶剂包括水、醚、酯、醇、卤化溶剂、酮或其混合物。在某些实施例中，适合溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或丙酮。在某些实施例中，适合溶剂是二氯甲烷。在其它实施例中，适合溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在一些实施例中，适合溶剂是环己烷。在某些实施例中，适合溶剂选自以上溶剂并且是无水的。
在某些实施例中，使含有化合物2的所得混合物冷却。在其它实施例中，使含有化合物2的混合物冷却到低于20℃，例如低于10℃。
在某些实施例中，化合物2从混合物沉淀。在另一个实施例中，化合物2从混合物结晶。在其它实施例中，化合物2在溶液接种(即添加化合物2的晶体到溶液中)之后从溶液结晶。
结晶化合物2可以从反应混合物沉淀出来，或通过经由例如蒸发、蒸馏、过滤(例如纳米过滤、超滤)、逆渗透、吸收和反应的方法移除部分或所有溶剂，通过添加例如水、MTBE或庚烷的反溶剂，通过冷却或通过这些方法的不同组合而产生。
如上文一般所述，任选地分离化合物2。应了解，化合物2可以通过本领域普通技术人员已知的任何适合物理方法分离。在某些实施例中，通过过滤从上清液分离沉淀的固体化合物2。在其它实施例中，通过倾析上清液从上清液分离沉淀的固体化合物2。
在某些实施例中，通过过滤从上清液分离沉淀的固体化合物2。
在某些实施例中，所分离的化合物2在空气中干燥。在其它实施例中，所分离的化合物2在减压下，任选地在高温下干燥。
用途、调配和投药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施例，本发明提供一种组合物，其包含化合物2和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中化合物2的量是对可测量地抑制生物样品或患者中的蛋白激酶(尤其EGFR激酶)或其突变体有效的量。在某些实施例中，本发明的组合物经调配用于向需要所述组合物的患者投药。在一些实施例中，本发明的组合物经调配用于向患者经口投药。
如本文中使用的术语“患者”意指动物，优选是哺乳动物，并且最优选是人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、维生素E聚乙二醇丁二酸酯(d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸、柠檬酸、甘露糖醇和羊毛脂。
本发明的组合物可以经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经***或经由植入式贮器投与。如本文中使用的术语“非经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。所述组合物优选经口、经腹膜内或经静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂还可以是无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油传统上用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。例如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似分散剂，其常用于调配药学上可接受的剂型，包括乳液和悬浮液。出于调配的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(例如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以用任何经口可接受剂型经口投与，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性和非水性悬浮液或溶液。在经口使用的片剂情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，通常将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于经直肠投药的栓剂形式投与。这些栓剂可以通过将药剂与适合非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中熔融以释放药物。此类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可以局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼、皮肤或下部肠道的疾病)时。容易制备适合于这些区域或器官中的每一者的局部调配物。
对下部肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)或以适合灌肠剂调配物实现。还可以使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以含有活性组分悬浮或溶解于一或多种载剂中的适合软膏形式调配。用于化合物2的局部投药的载剂包括(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有活性组分悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的适合洗剂或乳膏形式调配。适合载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以在有或无例如氯苄烷铵的防腐剂存在下，调配为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或优选调配为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的溶液。或者，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可调配于例如石蜡脂的软膏中。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入投与。此类组合物根据医药调配领域中所熟知的技术制备，并且可以采用苄醇或其它适合防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，以于生理食盐水中的溶液形式制备。
在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物经调配用于经口投药。
可以与载剂物质组合以产生呈单一剂型的组合物的化合物2的量将取决于所治疗宿主、特定投药模式而变化。在某些实施例中，调配所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者投与介于0.01-100毫克/公斤体重/天之间的剂量的化合物2。
还应了解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投药时间、***率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗特定疾病的严重程度。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文中所述的化合物2和组合物一般适用于抑制一或多种酶的蛋白激酶活性。受本文中所述的化合物2和组合物抑制并且本文中所述的方法适用于抵抗的激酶的实例包括EGFR激酶或其突变体。已发现，如相比于野生型(“WT”)EGFR，化合物2是EGFR的至少一种突变的选择性抑制剂。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变是T790M。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变是缺失突变。在一些实施例中，EGFR的至少一种突变是活化突变。在某些实施例中，如相比于WT EGFR，化合物2选择性抑制至少一种抗性突变和至少一种活化突变。在一些实施例中，化合物2选择性抑制至少一种缺失突变和/或至少一种点突变，并且对于WTEGFR抑制不足。
EGFR的突变可以选自T790M(抗性或致癌)、L858R(活化)、delE746-A750(活化)、G719S(活化)或其组合。
如本文中所用，术语“选择性抑制”当用于与WT EGFR抑制相比较时意指在本文中所述的至少一种分析(例如生物化学分析或细胞分析)中，化合物2抑制EGFR的至少一种突变(即至少一种缺失突变、至少一种活化突变、至少一种抗性突变、或至少一种缺失突变和至少一种点突变的组合)。在一些实施例中，术语“选择性抑制”当用于与WT EGFR抑制相比时意指化合物2作为如本文中所定义并且描述的EGFR的至少一种突变的抑制剂，相比于WTEGFR有效性为至少50倍、至少45倍、至少40倍、至少35倍、至少30倍、至少25倍或有效性为至少20倍。
如本文中所用，术语“对于WT EGFR不足”意指如上文和本文中所定义并且描述的EGFR的至少一种突变的选择性抑制剂以至少一种分析的检测上限抑制EGFR，例如'061申请中所述的分析(例如实例56-58中详细描述的生物化学分析或细胞分析)。体外分析包括测定对磷酸化活性和/或后续功能性结果或活化EGFR(WT或突变体)的ATP酶活性的抑制的分析。替代体外分析定量抑制剂与EGFR(WT或突变体)结合的能力。抑制剂结合可以通过在结合前对抑制剂进行放射性标记，分离抑制剂/EGFR(WT或突变体)复合物并且测定已结合放射性标记的量来测量。或者，抑制剂结合可以通过执行竞争实验来测定，在竞争实验中将新抑制剂与结合到已知放射性配体的EGFR(WT或突变体)一起培育。在一些实施例中，术语“对于WT EGFR不足”意指化合物2抑制WT EGFR的IC50是至少10μM、至少9μM、至少8μM、至少7μM、至少6μM、至少5μM、至少3μM、至少2μM或至少1μM。
在某些实施例中，化合物2选择性抑制(a)至少一种活化突变；和(b)T790M；且(c)对于WT不足。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，活化突变是L858R。在一些实施例中，活化突变是G719S。
在一些实施例中，EGFR的至少一种突变是L858R和/或T790M。
不希望受任何特定理论束缚，咸信向具有至少一种活化突变的患者投与化合物2可以抢先形成T790M抗性突变。因此，在某些实施例中，本发明提供用于抑制患者中的活化突变的方法，其包含向所述患者投与如本文中所述的化合物2或其组合物。
本领域普通技术人员应了解，某些患者具有T790M突变的致癌形式，即T790M突变在向患者投与任何EGFR激酶抑制剂之前已存在并且因此是致癌的。因此，在一些实施例中，本发明提供用于抑制患者中的致癌T790M的方法，其包含向患者投与如本文中所述的所提供的化合物或其组合物。
在某些实施例中，如相比于WT EGFR和其它蛋白激酶(例如ErbB2、ErbB4、TEC激酶和/或JAK3)，组合物中的化合物2的量有效地可测量地选择性抑制生物样品或患者中的EGFR的至少一种突变体。
如本文中所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文中所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，可以在已出现一或多种症状之后投与治疗。在其它实施例中，可以在不存在症状时投与治疗。举例来说，可以在症状发作之前向易感个体(例如根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)投与治疗。还可以在症状已消退之后继续进行治疗，例如以预防或延迟其复发。
化合物2是EGFR的至少一种突变体的抑制剂并且因此适用于治疗与一或多种EGFR突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)的活性相关的一或多种病症。因此，在某些实施例中，本发明提供用于治疗突变EGFR介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与化合物2或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文中所用，术语“突变EGFR介导”的病症或病状如本文中所用意指已知EGFR的至少一种突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变体是T790M。在一些实施例中，EGFR的至少一种突变体是缺失突变。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变体是活化突变。在一些实施例中，EGFR的至少一种突变体是L858R和/或T790M。在某些实施例中，所提供的化合物选择性抑制(a)至少一种活化突变，(b)T790M，且(c)对于WT不足。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，活化突变是L858R。在一些实施例中，活化突变是G719S。
因此，本发明的另一个实施例涉及治疗已知EGFR的至少一种突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。具体来说，本发明涉及一种治疗选自增生性病症的疾病或病状或减轻其严重程度的方法，其中所述方法包含向有需要的患者投与本发明化合物或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗选自癌症的一或多种病症或减轻其严重程度的方法。在一些实施例中，癌症与实体肿瘤相关。在某些实施例中，癌症是乳癌、成胶质细胞瘤、肺癌、头颈部癌、结肠直肠癌、膀胱癌或非小细胞肺癌。在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗一或多种病症或减轻其严重程度的方法，所述一或多种病症选自鳞状细胞癌、唾液腺癌、卵巢癌或胰脏癌。
在某些实施例中，本发明提供一种用于治疗I型神经纤维瘤(NF1)、II型神经纤维瘤(NF2)许旺(Schwann)细胞赘瘤(例如MPNST)或许旺氏细胞瘤(Schwannomas)或减轻其严重程度的方法。
根据本发明的方法，可以使用有效治疗癌症或减轻其严重程度的任何投药量和任何投药途径投与化合物2和其组合物。所需的精确量将在个体之间变化，取决于个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等。化合物2优选以单位剂型经调配以实现易于投药和剂量均一性。如本文中使用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂物理离散单位。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内来决定。针对任何特定患者或有机体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的投药时间、投药途径和***率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。如本文中使用，术语“患者”意指动物，优选是哺乳动物，并且最优选是人类。
本发明的药学上可接受的组合物可以经口、经直肠、非经肠、脑池内、***内、腹膜内、局部(如由散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或鼻喷雾等向人类和其它动物投与，取决于所治疗感染的严重程度。在某些实施例中，可以每天、一天一或多次针对个体体重按以下剂量水平经口或非经肠投与化合物2以获得所需治疗作用：约0.01mg/kg到约60mg/kg，或约0.1mg/kg到约50mg/kg，或约0.25mg/kg到约45mg/kg，并且优选约0.5mg/kg到约25mg/kg。
用于经口投药的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除化合物2之外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水)或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、聚乙二醇(例如PEG 200、PEG 400、PEG 1000、PEG 2000)、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、维生素E聚乙二醇丁二酸酯(d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂之外，经口组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。还可以将上文液体形式填充到软胶囊或硬胶囊中以形成固体剂型。适合胶囊可以由例如明胶、淀粉和纤维素衍生物(例如羟基纤维素、羟丙基甲基纤维素)形成。
可以根据已知技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂制备可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(U.S.P.)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，使用例如油酸的脂肪酸来制备可注射剂。
可注射调配物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为延长本发明化合物2的作用，通常需要减缓从皮下或肌肉内注射吸收化合物。此举可以通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解率，溶解率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来延迟非经肠投与的化合物的吸收。通过形成化合物于生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射调配物。
用于经直肠或经***投药的组合物优选是栓剂，所述栓剂可以通过将本发明的化合物2与适合非刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下是固体但在体温下是液体并且因此在直肠或***腔中熔融并释放活性化合物。
用于经口投药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在此类固体剂型中，化合物2与以下混合：至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载剂，例如柠檬酸钠、晶性纤维素(Avicel)、羟丙基纤维素或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、PVP乙酸乙烯酯和***胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂(agar-agar)、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐、交联羧甲纤维素钠和碳酸钠；e)溶液延迟剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；j)增溶剂，例如维生素E聚乙二醇丁二酸酯(d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、硬脂酸和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以用作使用例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣)来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物还可以用作使用例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇和其类似物的赋形剂的软和硬填充胶囊中的填充剂。
化合物2还可以呈具有一或多种如上文所指出的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(例如化妆品包衣、肠溶包衣、释放控制包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如聚合物、蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于化合物2的局部或经皮投药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载剂和如可以需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供化合物的控制传递的附加优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。还可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的蛋白激酶活性的方法，其包含使所述生物样品与化合物2或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)活性的方法，其包含使所述生物样品与化合物2或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制生物样品中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)活性的方法，其包含使所述生物样品与化合物2或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
在某些实施例中，化合物2选择性地抑制生物样品中的(a)至少一种活化突变，(b)T790M，并且(c)对于WT不足。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，活化突变是L858R。在一些实施例中，活化突变是G719S。
如本文中所用，术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；由哺乳动物获得的活组织检查物质或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、***、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)活性适用于本领域技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物标本储存和生物分析。
本发明的另一个实施例涉及一种抑制患者中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)活性的方法，其包含向所述患者投与化合物2或包含所述化合物的组合物的步骤。在某些实施例中，本发明提供一种用于抑制患者中的(a)至少一种活化突变和(b)T790M并且(c)对于WT不足的方法，其中所述方法包含向患者投与化合物2或其组合物。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，本发明提供一种用于抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，本发明提供一种用于抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是L858R。在一些实施例中，本发明提供一种用于抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是G719S。
根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制患者中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)活性的方法，其包含向所述患者投与化合物2或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种不可逆地抑制患者中EGFR的至少一种突变体活性(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)的方法，其包含向所述患者投与化合物2或包含所述化合物的组合物的步骤。在某些实施例中，本发明提供一种用于不可逆地抑制患者中的(a)至少一种活化突变和(b)T790M并且(c)对于WT不足的方法，其中所述方法包含向患者投与化合物2或其组合物。在一些实施例中，不可逆地抑制的至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，不可逆地抑制的至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，本发明提供一种用于不可逆地抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，本发明提供一种用于不可逆地抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是L858R。在一些实施例中，本发明提供一种用于不可逆地抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是G719S。
在其它实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者中通过EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)中的一或多者介导的病症的方法，其包含向所述患者投与化合物2或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症详细描述于本文中。
取决于待治疗的特定病状或疾病，通常为治疗所述病状而投与的额外治疗剂也可以存在于本发明组合物中或作为包括化合物2的治疗方案的一部分。如本文中所用，通常为治疗特定疾病或病状而投与的额外治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病状”。
举例来说，化合物2或其药学上可接受的组合物与化学治疗剂组合投与以治疗增生性疾病和癌症。已知化学治疗剂的实例尤其包括(但不限于)阿德力霉素(Adriamycin)、***(dexamethasone)、长春新碱(vincristine)、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓朴替康(topotecan)、紫杉醇、干扰素、铂衍生物、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel))、长春花生物碱(例如长春碱)、蒽环霉素(anthracycline)(例如小红莓(doxorubicin))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依托泊苷(etoposide))、顺铂、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素(rapamycin))、甲氨蝶呤、放线菌素D(actinomycin D)、海兔毒素10(dolastatin 10)、秋水仙碱、吐根素(emetine)、三甲曲沙(trimetrexate)、氯苯氨啶(metoprine)、环孢灵(cyclosporine)、道诺霉素(daunorubicin)、替尼泊苷(teniposide)、双性霉素、烷基化剂(例如苯丁酸氮芥(chlorambucil))、5-氟尿嘧啶、喜树碱、甲硝哒唑(metronidazole)和GleevecTM。在其它实施例中，化合物2与例如阿瓦斯汀(Avastin)或VECTIBIX的生物剂组合投与。
在某些实施例中，化合物2或其药学上可接受的组合物与选自以下任何一或多者的抗增生剂或化学治疗剂组合投与：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿伦单抗(alemtuzumab)、亚利崔托宁(alitretinoin)、安乐普利诺(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、胺磷汀(amifostine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、BCG Live、贝伐单抗(bevacuzimab)、氟尿嘧啶、贝瑟罗汀(bexarotene)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、塞内昔布(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、放线菌素D、达贝泊汀α(darbepoetinalfa)、道诺霉素、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇、小红莓(中性)、盐酸小红莓、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表柔比星(epirubicin)、依伯汀α(epoetin alfa)、埃罗替尼、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷氟达拉滨(floxuridine fludarabine)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸组胺瑞林(histrelin acetate)、羟基脲(hydroxyurea)、替伊莫单抗(ibritumomab)、艾达霉素(idarubicin)、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康(irinotecan)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、6-MP、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、沙格司亭(sargramostim)、索拉非尼(sorafenib)、链佐星(streptozocin)、顺丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、滑石、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、VM-26、睾内酯(testolactone)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、6-TG、噻替派(thiotepa)、拓朴替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、ATRA、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、伐柔比星(valrubicin)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨(vinorelbine)、唑来膦酸盐(zoledronate)或唑来膦酸。
还可以与本发明抑制剂组合的药剂的其它实例包括(但不限于)：用于阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease)的治疗，例如盐酸多奈哌齐
Figure BDA0001805619890000321
和雷斯替明
Figure BDA0001805619890000322
用于帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治疗，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和三环癸胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(Multiple Sclerosis；MS)的药剂，例如β干扰素(例如
Figure BDA0001805619890000323
和
Figure BDA0001805619890000324
)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)
Figure BDA0001805619890000325
和米托蒽醌；用于哮喘的治疗，例如沙丁胺醇(albuterol)和孟鲁司特
Figure BDA0001805619890000326
用于治疗精神***症的药剂，例如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂和免疫抑制剂，例如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病药剂；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和司他汀(statin)；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病药剂和生长因子；和用于治疗免疫缺乏病症的药剂，例如γ球蛋白。
在某些实施例中，化合物2或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与。
额外药剂可以与含有化合物2的组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与化合物2一起混合。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时间段(例如1小时、2小时、6小时、12小时、1天、1周、2周、1个月)提供。
如本文中所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指根据本发明的治疗剂的同时或依次投药。举例来说，化合物2可以与另一治疗剂以相应单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供包含化合物2、额外治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
化合物2和可以与载剂物质组合产生单一剂型的额外治疗剂(在包含如上所述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定投药模式而变化。优选地，应调配本发明组合物以使得可以投与介于0.01-100毫克/公斤体重/天之间的剂量的化合物2。
在包括额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和化合物2可以协同地起作用。因此，此类组合物中的额外治疗剂的量可以低于仅使用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可以投与介于0.01-1,000微克/公斤体重/天之间的剂量的额外治疗剂。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不大于通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。本发明所公开组合物中额外治疗剂的量优选将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
还可以将化合物2或其药物组合物并入用于包覆可植入医学器件的组合物中，所述可植入医学器件例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入器件的患者有凝块形成或血小板活化的风险。可以通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述器件来预防或减轻这些不合需要的作用。用化合物2包覆的可植入器件是本发明的另一个实施例。
本发明各方面的所有特征加以必要的变更适用于所有其它方面。
为了可以较全面地理解本文中所述的本发明，阐述以下实例。应了解，这些实例仅为达成说明的目的，并且不应理解为以任何方式限制本发明。
例证
如以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，化合物根据以下一般程序制备。应了解，虽然一般方法描绘了某些本发明化合物的合成，但以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可以适用于如本文中所述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。
化合物1的制备
化合物1的合成详细描述于'061申请的实例3中。
Figure BDA0001805619890000341
步骤1：
在预先配备有电磁搅拌器、热袋和CaCl2防护管的25mL 3颈圆底烧瓶中馈入N-Boc-1,3-二氨基苯(0.96g)和正丁醇(9.00mL)。将反应混合物冷却到0℃。在0℃下，逐滴添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.0g)到以上反应混合物中。在0℃下，逐滴添加二异丙基乙胺(DIPEA)(0.96mL)到以上反应混合物中并且在0℃到5℃下，搅拌所述反应混合物1小时。最后，使反应混合物温到室温。在室温下，再搅拌反应混合物4小时。使用己烷:乙酸乙酯(7:3)，通过TLC监测反应的完成。滤出经沉淀出的固体并且用1-丁醇(2mL)洗涤。在减压下于40℃下，干燥固体1小时。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.48(S,9H),7.02(m,1H),7.26(m,2H),7.58(S,1H),8.57(S,1H),9.48(S,1H),9.55(S,1H)。
步骤2：
在0℃下，向于二氯甲烷(DCM)(25mL)中的以上粗物质(3.1g)中缓慢添加三氟乙酸(TFA)(12.4mL)。使反应混合物温到室温。在室温下，再搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质。
步骤3：
将经浓缩的粗物质溶解于DIPEA(2.0mL)和二氯甲烷(25mL)中，并且随后冷却到-30℃。在-30℃下，向反应混合物中缓慢添加丙烯酰氯(0.76g)。在室温下搅拌反应物质1.0小时，使其温到室温。使用己烷:乙酸乙酯(7:3)作为流动相，在TLC上监测反应。1小时之后反应完成。步骤3产生中间物1。
步骤4：
为获得化合物1的盐，在50℃下，使中间物1(16mg)和2-甲氧基-4-(4-乙酰基哌嗪基)苯胺于二噁烷(1.0mL)中的混合物与催化性三氟乙酸一起搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改质剂)纯化，以得到呈TFA盐的化合物1。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.2(S,1H),8.2(br,1H),8.30(S,1H),7.73(br,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(J＝8.2Hz,1H),7.14(be,1H),6.60(S,1H),6.42(dd,J＝11.4,16.9Hz,1H),6.24(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(d,J＝11.4Hz,1H),3.76(S,3H),3.04(br,4H),2.04(S,3H)；C27H28F3N7O3的质量的计算值：555.2，实验值：556.2(M+H+)。
步骤5：
为从TFA盐获得化合物1的游离碱形式，添加所述盐到DCM中并且冷却到0℃。在0℃下，添加Na2CO3溶液(9.6％w/w)。使混合物温到20℃并且搅拌35分钟。水层的pH值大于8。分离各层。使用DCM萃取水层。合并有机层并且用盐水洗涤。收集有机层并且蒸发，以得到化合物1的固体。
化合物2的一般制备
对于各相对离子和溶剂***，将约25mg或50mg化合物1的游离碱在200-300μl分配溶剂中制成浆料。溶剂包括丙酮、二氯甲烷、环己烷、乙酸乙酯、甲醇(对于含有磺酸的相对离子是甲基乙基酮)、甲基异丁基酮、2-丙醇(对于含有磺酸的相对离子是乙酸异丙酯)、四氢呋喃和乙腈:水(90:10)。相应相对离子也溶解于200-300μl分配溶剂中或在其中制成浆料。相对离子包括苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸和2,4,6-三羟基苯甲酸。使用1当量各相对离子并且用2当量的苯磺酸、盐酸、硫酸和对甲苯磺酸进行额外实验。随后将酸溶液/浆料以小等分试样添加到化合物1的浆料中，以便使降解的风险降到最低。随后使用通用指示纸检查反应的pH值。
使得使用以上程序形成的化合物1/相对离子/溶剂的混合物在搅拌同时在约0℃与环境(约22℃)之间以1小时循环形式进行温度循环，持续1-2天的时期。保持样品在约2-5℃下过夜。目测检查混合物的任何明显的降解迹象(即色彩变化)，并且随后，如果无目测降解，那么分离所存在的任何固体并且使其在分析之前于环境条件下干燥。所述固体代表经分离的化合物2。
一般程序
使用震荡烧瓶法测试潜在盐的溶解度，其中在去离子水中制备各盐的浆料并且通过添加少量用于盐形成的相对离子使反应的pH值降低到低于pH 2。使用通用指示纸测试pH值。震荡约24小时之后，过滤浆料以使用HPLC分析测定溶解度。
X射线粉末衍射。在西门子(Siemens)D5000上在3与30、35或50°2θ之间扫描样品，进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。对于小于100mg的样品，将约5-10mg样品轻轻地压缩于安装在样品固持器中的玻璃载片上。对于大于100mg的样品，将约100mg样品轻轻地压缩到塑料样品固持器中，以使得样品表面平滑并且刚好在样品固持器的位准上方。使用以下实验条件进行测量：
Figure BDA0001805619890000361
偏光显微术。在偏光显微术(PLM)中，使用配备有麦克奥迪(Motic)相机和影像撷取软件(麦克奥迪Images Plus 2.0)的奥林巴斯(Olympus)BX50偏振显微镜测定结晶度(双折射率)的存在。除非另外陈述，否则使用20×物镜记录所有影像。
热解重量分析。对于热解重量分析(TGA)，精确称重约5-10mg物质，放入敞开的铝盘中并且装入同时热解重量/差示热分析仪(TG/DTA)中，并且保持在室温下。随后以10℃/min的速率将样品从25℃加热到300℃，在所述时间期间，记录样品重量变化以及任何差示热事件(DTA)。使用氮气作为冲洗气体，流动速率100cm3/min。
差示扫描热量测定。对于差示扫描热量测定(DSC)，称重约5-10mg物质，放入DSC铝盘中并且用刺穿的铝盖非密闭地密封。随后将样品盘装入精工(Seiko)DSC6200(配备有冷却器)中，冷却并且保持在25℃下。获得稳定热流反应之后，将样品和参考物以10℃/min的扫描速率加热到约260℃-280℃，并且监测所得热流反应。
核磁共振光谱法。在布鲁克(Bruker)AV400(1H频率：400MHz)上进行1H-NMR实验。在氘化DMSO中进行各样品的1H实验并且制备约1mg/mL浓度的各样品。
动态蒸气吸附。对于动态蒸气吸附(DVS)，将约10-20毫克样品放置于线网蒸气吸附天平盘中并且通过表面测量***装入DVS-1动态蒸气吸附天平中。使样品以10％增量经受从20％到90％相对湿度(RH)的渐升式型态(ramping profile)，在各步长下维持样品直到已达成稳定重量(99.5％步长完成)。在完成吸附循环之后，使用相同程序干燥样品，但一直向下到0％RH并且最后回到起点20％RH。绘制吸附/解吸附循环期间的重量变化，从而测定样品的吸湿性质。
红外光谱法。在布鲁克ALPHAP光谱仪上进行红外光谱法(IR)。将充足物质放置于光谱仪的盘中心上并且使用以下参数获得光谱：
Figure BDA0001805619890000371
对于卡尔费歇尔(Karl Fischer；KF)库仑滴定，精确称重10-15mg固体物质，放入小瓶中。随后将固体手动引入梅特勒托莱多(Mettler Toledo)C30紧密滴定器的滴定池中。在添加固体之后回称小瓶，并且在仪器上输入所添加固体的重量。当样品已充分溶解于所述池中时起始滴定。通过所述仪器以百分比形式自动计算水含量并且印刷数据。
在安装有C18 3.0×100mm×3.5μm柱的安捷伦(Agilent)1100仪器上进行反相梯度高效液相色谱(HPLC)。检测波长是240nm。
使用莎特士(Sotax)AT7溶解浴(USP 2，EP 2装置)进行溶解研究，其中使用桨来搅拌介质。所有测试都在37℃和100rpm的桨速度下进行。
实例1
初级盐筛检
基于化合物2的一般制备，初级盐筛检的结果显示在表1中。表1指示相对离子、溶剂和所得固体形式。
表1.初级盐筛检的结果
Figure BDA0001805619890000381
S1＝盐，多晶型形式1
S2＝盐，多晶型形式2
S3＝盐，多晶型形式3
S4＝盐，多晶型形式4
SP＝盐，部分结晶
FA＝游离酸
FC＝游离化合物1
XR＝不同XRPD图，但仅衍射图中的少许峰(可能表明降解)
AM＝非晶
GM＝分离后快速转化成胶状物的固体
实例2
初级盐筛检
对于在实例1中的初级盐筛检期间所获得的潜在盐，样品设置在40℃/75％RH(敞开的小瓶)和80℃(敞开的小瓶)下以进行1周稳定性研究。在稳定性研究之后，对含有充足物质的样品进行TGA。还在水性介质(pH<2)中测试样品的溶解度。稳定性和溶解度研究结果指示在表2中。
表2.初级盐筛检中所得潜在盐的稳定性和溶解度结果
Figure BDA0001805619890000391
Figure BDA0001805619890000401
Figure BDA0001805619890000411
Figure BDA0001805619890000421
根据这些结果，选择双-苯磺酸盐，使用丙酮作为溶剂使其按比例增加。另外，选择氢溴酸盐，使用乙腈:水(90:10)作为溶剂使其按比例增加。还选择单-顺丁烯二酸盐和双-盐酸盐用于按比例增加实验，以评估这些盐是否经溶剂化/水合。
实例3
双-苯磺酸盐的二级筛检
将约5mL丙酮添加到约800mg化合物1中以形成浆料。将约3mL丙酮添加到另一小瓶中的2当量苯磺酸中，以溶解所述酸。随后在搅拌下将酸溶液以小等分试样添加到游离碱浆料中。在完成酸添加之后，最初形成胶状/油状物质，然而，此物质在搅拌约30分钟之后转化成固体。搅拌反应物约1.5天，随后分离并且干燥。最初使物质在环境(约22℃)下于真空中干燥3天，然而，在此阶段仍存在约6.7％丙酮。随后使一部分在40℃下于真空中再干燥2天，其后剩余约2.7％丙酮。随后使所述物质在60℃下于真空中再干燥2天。产量是1.1g物质(86％)。
为检验缓冲液中的柠檬酸是否影响关于pH 3、4.5和6.6得到的溶解度值，在这些pH值下使用KHP/HCl(pH 3)、KHP/NaOH(pH 4.5)和磷酸盐/NaOH(pH 6.6)重复热力学溶解度实验。还通过XRPD分析来分析剩余固体，以确定固体形式是否发生任何变化。
XRPD分析(图1)显示物质是结晶。所述衍射图与在初级盐筛检期间得到的小比例双-苯磺酸盐形式I衍射图一致。
在环境下于真空中干燥3天之后以及在40℃下于真空中再干燥2天和在60℃下于真空中再干燥2天之后，进行TGA/DTA。在环境干燥过程之后，TGA显示于约50℃到150℃之间的6.7％重量损失(图2)(对于丙酮溶剂合物，1摩尔当量丙酮将是约6.3wt％)。在再干燥之后，TGA显示从开始的0.47％重量损失，此可能由于未结合水分或溶剂。另一0.16％小重量损失对应于在约142℃开始的吸热(图3)。
DSC分析(图4)指示可能由于未结合溶剂而存在从开始的宽吸热。在约139.4℃(峰146.1℃)开始存在第二吸热。
偏光显微术(未显示)显示不存在清晰确定的形态的双折射粒子。
红外光谱法(图5)显示相比于游离碱和苯磺酸存在多个差异和位移。
1H NMR谱法(图6)指示多个化合物1峰与苯磺酸峰似乎重迭，然而，化学计量是约2:1苯磺酸:化合物1。所存在的丙酮似乎不是化学计量的量。
DVS分析(图7)显示在20％与70％RH之间的约2.2％水吸收。在20％RH下，第一吸附循环与解吸附和第二吸附循环的质量之间的差异可能归因于在第一循环中过量丙酮的损失。如通过DVS后的XRPD分析(未显示)可知的多晶型形式的变化所指示，此物质在DVS分析期间也似乎是水合物。XRPD衍射图还显示一些结晶度损失。
卡尔费歇尔库仑法指示约0.77％水含量(注意：由于手动引入固体物质到滴定池中，低于1％的测量值一般略高于实际水含量)。
HPLC纯度评估(未显示)指示双-苯磺酸盐的纯度是约97.6％，其中主峰在约13.05分钟的滞留时间处溶离。
双-苯磺酸盐的浆料形成于丙酮:水混合物(3％、5％和10％)中，并且在环境下搅拌约4天。随后通过XRPD分析所得固体，以确定浆化时是否已发生任何变化。来自XRPD分析(图8)的水合研究结果概述于表3中。
表3.水合研究结果
Figure BDA0001805619890000431
在环境温度(约22℃)下，将双-苯磺酸盐在去离子水中制成浆料。在24小时和48小时获取固体样品，并且通过XRPD分析。还监测上清液的pH值。来自XRPD分析(图9)的盐歧化研究结果概述于表4中。
表4.歧化研究结果
Figure BDA0001805619890000432
Figure BDA0001805619890000441
使双-苯磺酸盐曝露于40℃/75％RH(相对湿度，敞开和闭合小瓶)和80℃(敞开小瓶)的环境中1周，以测定稳定性。通过XRPD和HPLC分析所得固体以确定是否已发生任何变化。在40℃/75％RH下使用敞开和闭合小瓶和在80℃下使用敞开小瓶进行的XRPD(图10)和HPLC分析(未显示)的1周稳定性研究结果指示在表5中。
表5.1周稳定性研究结果
Figure BDA0001805619890000442
双-苯磺酸盐的浆料形成于各种pH值(pH 1、pH 3、pH 4.5和pH 6.6)的介质中，并且震荡约24小时。24小时后，过滤浆料并且通过HPLC分析溶液以便测定在各种pH值下的溶解度。还通过XRPD分析来分析剩余固体，以确定固体形式是否发生任何变化。对于缓冲溶液，针对pH 1使用KCl/HCl并且针对pH 3、4.5和6.6使用柠檬酸盐/磷酸盐组合。热力学溶解度研究指示表6中所示的结果。
表6.热力学溶解度结果
Figure BDA0001805619890000443
Figure BDA0001805619890000451
当最初设置浆料用于热力学溶解度测定时，在所用所有pH值介质中得到胶状物，然而，在震荡之后，在约2小时之后胶状物转化成固体。在溶解度实验之后对浆料的过量固体的XRPD分析指示，对于pH 1，双-苯磺酸盐在浆化时水合。从而，所得溶解度值可能是水合物质的溶解度的指示。剩余样品的衍射图看来不同于输入物质以及双-苯磺酸盐和化合物1游离碱的所有鉴别形式。所述衍射图看来也不同于用于构成缓冲液的固体的衍射图。使用这些pH值缓冲液所获得的溶解度值可能并不代表最初放置在溶液中的双-苯磺酸盐。
通过将物质放置于模(直径：13mm)中并且在5吨压力下于液压机中压缩所述模约2分钟，使约100-120mg各形式压缩成盘。使用含有桨的Sotax AT7(遵照EP2和USP2)溶解仪器在100rpm下搅拌介质。使用柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液制备pH 3(1％SDS)和pH4.5(1％SDS)的溶解介质。所有物质在750ml缓冲介质中测试。在时间＝0秒时添加盘并且使其在搅拌开始之前沉到溶解容器的底部。在时间1、5、10、15、30、60、120、240分钟和24小时从溶解容器提取约1ml介质等分试样，并且通过HPLC-UV测试溶解盐浓度。一式两份地进行溶解测试。对于两份溶解介质，初始时间点(直到15分钟)的峰面积落在定量限度以下，然而，当绘制溶解率相对时间的图时，曲线的最陡部分出现在这些早期时间点期间。
对于pH 4.5，当绘制溶解率相对时间的曲线(图12)时，从曲线上的早期时间点(曲线的最陡部分)获得的固有溶解值对片剂1和2都是约0.61mg/cm2/min。在随后时间点处，针对片剂1和2分别获得0.09mg/cm2/min和0.08mg/cm2/min的固有溶解值。
对于pH 3.0，当绘制溶解率相对时间的曲线(图13)时，从曲线上的早期时间点(曲线的最陡部分)获得的固有溶解值对片剂1是约0.36mg/cm2/min并且对片剂2是0.38mg/cm2/min。在随后时间点处，针对片剂1和2分别获得0.08mg/cm2/min和0.07mg/cm2/min的固有溶解值。
实例4
水合双-苯磺酸盐的二级筛检
将约3mL丙酮添加到约500mg化合物1中以形成浆料。将约1mL丙酮添加到另一小瓶中的2当量苯磺酸中，以便溶解酸。随后在搅拌下将酸溶液以小等分试样添加到游离碱浆料中。在温度在0℃与环境温度(约22℃)之间循环时，搅拌反应物约1天。1天后，添加去离子水到反应混合物中并且允许浆料搅拌约3小时，随后分离并且在环境下于真空中干燥。
XRPD分析(图14)显示待结晶物质。衍射图与从双-苯磺酸盐的水合研究所获得的水合双-苯磺酸盐一致。
TGA/DTA指示在约70℃与100℃之间的约2.1％重量损失(图15)。此大致对应于单水合物所需的2.03wt％水。从开始到约70℃呈现约2.2％重量损失，可能归因于未结合水。虽然约4.2％总重量损失大致对应于二水合物，但第一重量损失从开始时出现，随后明显的第二重量损失对应于单一量的水。因为第一重量损失从约25℃时出现，故此损失可能会归因于未结合水。
DSC分析指示在约40℃与115℃之间的宽吸热。随后在119.7℃(峰134.3℃)开始和153.8℃(峰165.1℃)开始呈现另外两个吸热(图16)。
PLM分析显示一些双折射率，然而粒度极小并且未见到清晰形态(未显示)。对水合双-苯磺酸盐样品进行热-载台显微术。在物质在约160℃下熔融和降解(变为棕色)之前未观测到目测变化。
红外分析(图17)显示游离碱光谱与苯磺酸光谱的差异以及当比较输入双-苯磺酸盐的光谱与水合物质的光谱时存在的一些差异。
1H NMR谱法(图18)指示多个化合物1峰和苯磺酸峰似乎重迭，然而，化学计量似乎是约2:1苯磺酸:化合物1。在谱图中存在非化学计量的少量丙酮。
DVS分析(图19)显示在20％与70％RH之间的约1.3％水吸收。在吸附与解吸附循环之间未见到滞后。物质在DVS分析后的XRPD衍射图与输入水合双-苯磺酸盐物质的衍射图(未显示)一致。
在40℃/75％RH(敞开容器)下的1周稳定性数据指示通过XRPD，剩余物质与多晶型形式无变化的输入物质一致(图20)。
HPLC纯度测定指示约98.4％的初始纯度和在40℃/75％RH下储存1周之后的约98.3％纯度。
水合双-苯磺酸盐的热力学溶解度研究指示表7所示的结果。
表7.热力学溶解度结果
Figure BDA0001805619890000471
使用pH 4.5(1％SDS)和pH 3.0(1％SDS)进行固有溶解测试。对于两份溶解介质，初始时间点(直到15分钟)的峰面积落在定量限度以下，然而，当绘制溶解率相对时间的图时，曲线的最陡部分出现在这些早期时间点期间。对于pH 4.5，当绘制溶解率相对时间的曲线(图22)时，从曲线上的早期时间点(曲线的最陡部分)获得的固有溶解值对片剂1是约0.43mg/cm2/min并且对片剂2是0.44mg/cm2/min。在随后时间点(接近溶解研究的结束)处，针对片剂1和2分别获得0.012mg/cm2/min和0.006mg/cm2/min的固有溶解值。
对于pH 3.0，当绘制溶解率相对时间的曲线(图23)时，从曲线上的早期时间点(曲线的最陡部分)获得的固有溶解值对片剂1是约0.38mg/cm2/min并且对片剂2是0.39mg/cm2/min。在随后时间点处，针对片剂1和2获得的固有溶解值都是0.01mg/cm2/min。
使用以下程序制备较大批量的水合双-苯磺酸盐。将约20mL丙酮添加到圆底烧瓶中的约14g化合物1中，以形成浆料。将约10mL丙酮添加到另一烧瓶中的2当量苯磺酸中，以便溶解酸。随后在约0℃下，将酸溶液以小等分试样添加到游离碱浆料中，同时搅拌。随后使所得浆料在环境下搅拌约2小时。接着将其在约5℃下放置2天，随后在环境温度下再搅拌3小时。随后移除丙酮并且将约20mL水添加到物质中。使浆料以2小时循环形式进行温度循环(0℃到环境温度(约22℃))并保持约1天。随后通过过滤来分离固体并且在分析之前使其在环境条件下于真空中干燥。继续干燥约10天。
来自此较大批量的物质的性质类似于上文所述的那些性质。除那些性质之外，还应注意，当水合双-苯磺酸盐静置在实验台上2小时并且再次进行TGA时，样品似乎吸收了水，在最终TGA中具有约4.5％总重量损失。似乎不可能通过干燥移除剩余2％未结合水，因为此2％未结合水当曝露于环境条件时得以恢复。又，KF滴定测定物质的水含量是约3.97％。虽然约4wt％水理论上应对应于二水合物，但TGA中的重量损失似乎开始于开始处，随后较清晰的第二重量损失大致对应于1当量水。所述物质可能显示一些吸湿性，导致初始TGA重量损失。
实例5
单-顺丁烯二酸盐的二级筛检
将约3mL二氯甲烷添加到约200mg化合物1中以形成浆料。将约1mL二氯甲烷添加到另一小瓶中的1当量顺丁烯二酸中以便溶解酸。随后在搅拌下将酸溶液以小等分试样添加到游离碱浆料中。所得浆料的颜色是黄色。在0℃与环境温度(约22℃)之间搅拌反应物约1.5天，并且再在约4℃下保留2天，随后分离并且在环境下干燥。使物质在环境温度(约22℃)下于真空中干燥约2天。
XRPD分析(图24)显示物质是结晶。衍射图与在初级盐筛检期间获得的小比例单-顺丁烯二酸盐形式I衍射图一致。
在环境下于真空中干燥2天之后，进行TGA/DTA。TGA显示从开始的0.4％重量损失，此可能归因于未结合水分或溶剂。10.9％大重量损失与在约145℃与185℃之间DTA中的吸热/放热事件相关，随后另一重量损失可能归因于降解(图25)。
DSC分析指示在160.4℃(峰163.8℃)开始的吸热，随后可能归因于再结晶立即放热，并且随后最终降解(图26)。
1H NMR谱法(图27)指示约1:1化学计量的化合物1:顺丁烯二酸。在谱图中不存在二氯甲烷。因此，单-顺丁烯二酸盐似乎并未溶剂化。
实例6
双-盐酸盐(形式I)的二级筛检
将约1.5mL乙腈:H2O(90:10)添加到约200mg化合物1中以形成浆料。将约1mL乙腈:H2O(90:10)添加到另一小瓶中的2当量盐酸中。随后在搅拌下将酸溶液以小等分试样添加到游离碱浆料中。在0℃与环境温度(约22℃)之间搅拌反应物约1.5天，并且再在约4℃下保留2天，随后分离并且在环境温度下干燥。使物质在环境温度(约22℃)下于真空中干燥约2天。
XRPD分析(图28)显示物质是结晶。衍射图与在初级盐筛检期间获得的小比例双-盐酸盐形式I衍射图一致。
在环境下于真空中干燥2天之后，进行TGA/DTA。TGA显示从开始到约180℃的2.7％逐渐重量损失。在约180与210℃之间可见另一4.3％重量损失，其对应于DTA迹线中的吸热(图29)。
DSC分析指示在约30℃与160℃之间的宽吸热。随后在206.4℃(峰226.5℃)开始存在另一吸热，之后紧接着在峰238.2℃处存在较小吸热(图30)。
卡尔费歇尔分析显示约3.3％水含量(单水合物需要约2.8％水)。
1H NMR谱法(图31)指示，谱图相比于化合物1已偏移，指示可能形成盐。未见到降解迹象。游离碱峰似乎与乙腈区域部分重迭，然而，似乎不存在大量乙腈。
实例7
氢溴酸盐(1当量)的二级筛检
将约5mL乙腈:水(10％)添加到约1g化合物1游离碱中以形成浆料。将约3mL乙腈:水(10％)添加到另一个小瓶中的1当量氢溴酸(48％)中。随后在搅拌并且维持温度在0℃与5℃之间的同时，将酸溶液经1小时时段逐滴添加到游离碱浆料中。在完成酸添加之后，再添加3mL乙腈:水(10％)。搅拌反应物约1天，随后分离并且于真空中在环境(约22℃)下干燥。获得约79％的产率。
对湿样品和干燥后的样品进行XRPD分析(图32)。分析指示物质在干燥后经历形式变化。按比例增加的物质在干燥之前和之后的衍射图不同于初级筛检氢溴酸盐样品的衍射图。
TGA/DTA显示从开始的1.01％重量损失，可能归因于未结合水分或溶剂。在约230℃开始降解之前未见到其它重量损失(图33)。
DSC分析(图34)指示从开始的宽吸热，可能归因于未结合溶剂/水。随后在约230℃(峰238℃)开始可见第二吸热，其后可能降解。
偏光显微术显示不存在清晰确定的形态的极小粒子(未显示)。
红外光谱法(图35)显示相比于游离碱的多个差异和位移。
1H NMR谱法(图36)指示相比于游离碱的多个峰位移。
DVS分析(图37)显示在20％与70％RH之间的0.97％水吸收。在0-90％RH之间的水吸收可逆，显示极少滞后。DVS后的XRPD分析指示多晶型形式在曝露于不同RH％条件之后似乎保持一致(未显示)。
卡尔费歇尔库仑法指示约1.65％水含量。
HPLC纯度评估指示氢溴酸盐的纯度是约97.5％，其中主峰在约13分钟的滞留时间处溶离。
氢溴酸盐的浆料形成于丙酮:水混合物(3％、5％和10％)中，并且在环境下搅拌约3天。随后通过XRPD分析所得固体，以确定浆化时是否已发生任何变化。来自XRPD分析(图38)的水合研究结果概述在表8中。
表8.水合研究结果
溶剂*** 浆化结果
丙酮:水(3％) 对应于输入氢溴酸盐形式。结晶度改进。
丙酮:水(5％) 对应于输入氢溴酸盐形式。结晶度改进。
丙酮:水(10％) 对应于输入氢溴酸盐形式。结晶度改进。
在环境温度(约22℃)下，使氢溴酸盐在去离子水中制成浆料。在1、24和48小时获取固体样品，并且通过XRPD分析。还监测上清液的pH值。来自XRPD分析(图39)的盐歧化研究结果概述在表9中。
表9.歧化研究结果
Figure BDA0001805619890000501
将氢溴酸盐曝露于40℃/75％RH(敞开和闭合小瓶)和80℃(敞开小瓶)的环境中并保持1周，以测定稳定性。通过XRPD和HPLC分析所得固体以确定是否已发生任何变化。在40℃/75％RH下使用敞开和闭合小瓶和在80℃下使用敞开小瓶进行的XRPD(图40)和HPLC分析的1周稳定性研究结果指示在表10中。
表10.1周稳定性研究结果
条件 HPLC XRPD
40℃/75％RH(闭合小瓶) 97.2％ 在储存期间未观测到多晶型形式变化。
40℃/75％RH(敞开小瓶) 97.2％ 在储存期间未观测到多晶型形式变化。
80℃敞开小瓶 97.1％ 在储存期间未观测到多晶型形式变化。
氢溴酸盐的浆料形成于各种pH值(pH 1、pH 3、pH 4.5和pH 6.2)的介质中并且震荡约24小时。24小时后，过滤浆料并且通过HPLC分析溶液以便测定在各种pH值下的溶解度。还通过XRPD分析来分析剩余固体，以确定固体形式是否发生任何变化。对于缓冲溶液，针对pH 1使用KCl/HCl并且针对pH 3、4.5和6.2使用柠檬酸/柠檬酸钠组合。热力学溶解度研究指示表11中所示的结果。
表11.热力学溶解度结果
Figure BDA0001805619890000511
针对pH 3.0、4.5和6.2实验的衍射图似乎不同于输入物质以及氢溴酸盐和化合物1游离碱的所有鉴别形式。衍射图似乎也不同于用于构成缓冲液的固体的衍射图。因此，使用这些pH值缓冲液所获得的溶解度值可能不代表最初放置在溶液中的氢溴酸盐。
通过将物质放置于模(直径：13mm)中并且在5吨压力下于液压机中压缩所述模约2分钟，使约100-120mg物质压缩成盘。使用含有桨的Sotax AT7(遵照EP2和USP2)溶解仪器在100rpm下搅拌介质。使用柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液制备pH 3(1％SDS)和pH 4.5(1％SDS)的溶解介质。所有物质在750ml缓冲介质中测试。在时间＝0秒时添加盘并且使其在搅拌开始之前沉到溶解容器的底部。在时间1、5、10、15、30、60、120、240分钟和24小时从溶解容器提取约1ml介质等分试样，并且通过HPLC-UV测试API浓度。一式两份地进行溶解测试。对于两份溶解介质，初始时间点(直到15分钟)的峰面积落在定量限度以下，然而，当绘制溶解率相对时间的图时，曲线的最陡部分出现在这些早期时间点期间。
对于pH 4.5，当绘制溶解率相对时间的曲线(图42)时，从曲线上的早期时间点(曲线的最陡部分)获得的固有溶解值对片剂1是约0.27mg/cm2/min并且对片剂2是0.28mg/cm2/min。
对于pH 3.0，当绘制溶解率相对时间的曲线(图43)时，从曲线上的早期时间点(曲线的最陡部分)获得的固有溶解值对片剂1和2都是约0.35mg/cm2/min。
实例8
氢溴酸盐(2当量)的二级筛检
将约1ml甲醇添加到约200mg化合物1中以形成浆料。将约1mL甲醇添加到另一小瓶中的2当量氢溴酸(48％)中。随后在搅拌并且维持温度在0℃与5℃之间的同时，将酸溶液经1小时时段逐滴添加到游离碱浆料中。在完成酸添加之后，再添加1mL甲醇。搅拌反应物约3小时，随后分离并且干燥。获得约68％的产率。
在过滤之后进行XRPD分析(图44)并且所得衍射图与初级盐筛检中使用1当量和2当量HBr所获得的形式I物质一致。
TGA/DTA(图45)显示从开始到约100℃的1.2％重量损失，此可能归因于未结合水分或溶剂。在约230℃开始降解之前未见到其它重量损失。TGA/DTA类似于针对实例6的1当量按比例增加形式所获得的迹线。
IR光谱法(图46)显示相比于游离碱和氢溴酸盐(1当量)按比例增加盐的多个差异和位移。
实例9
氢溴酸盐(未知形式)的二级筛检
对氢溴酸盐进行的热力学溶解度实验引起形成未知固体形式。为尝试表征此形式以及确定在浆化物质时转化成此形式的速率，进行以下实验。最初，将约100mg氢溴酸盐(1当量)物质在pH 6.2水溶液中在环境下制成浆料，并且在时间点5分钟、1小时、2小时、4小时和8小时进行XRPD分析。随后还对转化物质进行进一步分析。
在使固体在pH 6.2水性介质中浆化5分钟、1小时、2小时、4小时和8小时之后对氢溴酸盐(1当量)样品进行的XRPD分析(图47)指示，在2-4小时之间转化为未知固体形式。
对物质浆料进行的PLM分析指示极小粒度。观测到一些双折射率(未显示)。物质在干燥之后变成玻璃状。
对此物质进行1H NMR分析，其显示就峰位置来说不同于游离碱谱图和氢溴酸盐谱图的谱图(图48)。
还尝试对玻璃状物质进行DSC分析，然而，从开始到约110℃可见大并且宽的吸热，随后是非晶物质的图案特征(图49)。
化合物1游离碱和水合双-苯磺酸盐的浆料实验(为尝试产生较多此形式用于分析而进行)未成功产生此未知固体形式。对于游离碱浆料，所述物质保持为游离碱形式I并且对于水合双-苯磺酸盐浆料，所述物质损失一些结晶度，但保持为水合双-苯磺酸盐(图50)。
进一步按比例增加氢溴酸盐(1当量)并且随后在pH 6.2水性介质中浆化，引起获得此未知固体形式(图51)，然而，过滤所述物质的所有尝试均不成功，其中由于小粒度，所述固体穿过烧结过滤器和多片滤纸。又，尝试蒸发掉溶剂引起获得玻璃状物质。此似乎指示未知形式在分离时不稳定。
实例10
氢溴酸盐(1当量)的三级筛检
将约85mL乙腈:水(90:10)添加到圆底烧瓶中的约20g化合物1中以形成浆料。将1当量溴化氢(约4.073mL)添加到另一烧瓶中的约70mL乙腈:水(90:10)中。随后在约4℃下搅拌的同时，将酸溶液以小等分试样添加到游离碱浆料中。随后使所得浆料在环境温度下搅拌约2小时。接着将其在约5℃下放置1天，随后在环境温度下再搅拌4小时。随后过滤反应物并且于真空中在环境温度(约22℃)下干燥固体。继续干燥约2天。鉴于物质在干燥之后的部分结晶性质，随后使所述物质在约50mL丙酮:水(90:10)混合物中制成浆料。使反应物在搅拌下在约4-22℃之间以1小时循环形式进行温度循环并保持约2天。随后过滤反应物并且在分析之前在环境下干燥约4天。进一步浆化之后的产量是16.4g(63％)。
对初始按比例增加物质趁湿进行的XRPD分析(图52)显示所述样品高度结晶。干燥后，所述固体转化成不同多晶型形式并且还损失一些结晶度。在丙酮:水(10％)中进一步浆化和后续干燥之后，对所述物质的XRPD分析(图53)指示结晶物质。衍射图对应于在实例1期间干燥之后获得的较小比例氢溴酸盐样品。
IR光谱法(图54)显示与游离碱光谱相比的差异。所述光谱还似乎与实例1中关于氢溴酸盐所获得的光谱一致。
PLM(未显示)显示无确定的形态并且具有极少双折射率的小粒子。
1H NMR(图55)指示相比于游离碱的多个峰位移。在谱图中存在非化学计量的少量丙酮。
TGA/DTA(图56)显示相对于开始的约0.4％重量损失，可能是由于未结合水分或溶剂。在约230℃开始降解之前未见到其它显著重量损失。
DSC分析(图57)指示相对于开始的浅并且宽的吸热，可能是由于未结合溶剂/水。随后在约240℃(峰244℃)开始第二次吸热，随后可能降解。
KF分析测定物质的水含量是约0.76％。
HPLC纯度测定指示约98.1％的纯度。
通过将样品放置于内部放置有元素分析***的自动进样器滚筒的锡胶囊中，测定物质中的碳、氢和氮的含量。通过连续氦气流净化样品环境并且使样品以预设时间间隔滴落到维持在900℃的垂直石英管中。分离燃烧气体的混合物并且通过热导率检测器检测，得到与混合物的个别组分浓度成比例的信号。通过样品的氧瓶燃烧法测定物质中的溴含量。当已发生燃烧并且吸收到溶液中时，使用经校准的硝酸汞溶液滴定样品。元素分析(CHN和溴化物)指示以下百分比：
元素 C H N Br
％理论值 51.03 4.44 15.42 12.57
％实验值 50.36 4.32 16.47 12.11
使用Metrohm 761紧密离子色谱仪进行离子色谱，以分析水溶液中的离子。从经鉴定的1000ppm储备溶液制备校准标准。离子色谱显示存在12.38％溴化物。
为检验移除由物质持留的水的作用，(尽管干燥时期延长)将少量样品在TGA盘中加热到100℃并且随后进行XRPD分析(图58)。所述分析指示一些结晶度损失，然而，多晶型形式在通过加热移除约0.5％水之后保持一致。尽管如此，所述物质似乎略吸湿。
实例11
氢溴酸盐(1当量)的大比例制备
将约1L丙酮:水(90:10)添加到5L反应容器中的约319g化合物1中，其中反应器温度设定为4℃。获得悬浮液。在450rpm下搅拌悬浮液。将1当量溴化氢(48％)(约65mL)添加到另一烧瓶中的约750mL丙酮:水(90:10)中。随后将酸溶液经1小时时段添加到5L反应器中，同时维持约4℃的温度。30分钟后，再添加700mL丙酮:水(90:10)到反应器中。在完成HBr溶液添加之后，升高反应器温度到20℃并保持2小时。随后再将反应物冷却到约4℃并且在此温度下再维持3小时。随后过滤反应混合物并且于真空中在环境温度(约22℃)下干燥3天。在干燥制程期间周期性搅拌固体。干燥后的产量是258.1g(71％)。
对初始按比例增加物质趁湿进行的XRPD分析(图59)显示所述样品高度结晶。干燥后，所述固体转化成不同多晶型形式(图60)。干燥物质是与从初级盐筛检获得的物质形式相同的形式。
IR光谱法(图61)显示与游离碱光谱相比的差异。所述光谱还似乎与关于实例1和7中所制备的氢溴酸盐所获得的光谱一致。
PLM分析显示在湿时的针状纤维形态(未显示)。在干燥并且从而多晶型物转化之后，针状形态消失，得到小粒子。
1H NMR(图62)指示相比于游离碱的多个峰位移。在谱图中存在痕量丙酮。
TGA/DTA(图63)显示从开始的约0.4％重量损失，此可能归因于未结合水分或溶剂。在约230℃开始降解之前未见到其它显著重量损失。因此，尽管干燥时期延长，但所述物质在环境条件下似乎保留约0.5％水并且因此似乎略吸湿。
DSC分析(图64)指示从开始的浅并且宽的吸热，可能归因于未结合溶剂/水。随后在约241℃(峰245℃)开始存在第二吸热，随后可能降解。
KF分析测定物质的水含量是约0.74％。
HPLC纯度测定指示约99.1％的纯度。
在pH 1.0(HCl/KCl缓冲液)、pH 3.0(柠檬酸盐缓冲液)、pH 4.5(柠檬酸盐缓冲液)和pH 6.2(柠檬酸盐缓冲液)的缓冲水性介质中以及在使用HBr(48％)使pH值降低到低于2的水溶液中制备氢溴酸盐的浆料。在22℃下震荡相应浆料，并保持24小时的时段。随后通过过滤移除固体并且通过XRPD分析进行测试。通过HPLC分析母液以测定API溶解度。在各种pH值介质中的HPLC溶解度测定显示以下结果：
pH条件 浓度(mg/mL)
使用HBr使pH值降低到低于2的水溶液。 3.52
pH 1.0(HCl/KCl缓冲液) 4.09
pH 3.0(柠檬酸盐缓冲液) 0.20
pH 4.5(柠檬酸盐缓冲液) 0.17
pH 6.2(柠檬酸盐缓冲液) 0.04
在溶解度实验之后回收的固体的XRPD分析(图65)显示，所有样品主要对应于输入氢溴酸盐物质、在pH 3.0、4.5和6.2缓冲液中的样品，显示先前从歧化研究和氢溴酸盐在大于pH 3的pH值缓冲液中的先前浆化鉴别的痕量形式。
元素分析(CHN和溴化物)指示以下百分比：
元素 C H N Br
％理论值 51.03 4.44 15.43 12.57
％实验值 50.42 4.60 15.14 12.54
在约4℃下储存按比例增加物质的少量浆料并保持约1.5个月。在通过PLM分析再分析所述物质之后，相比于先前观测到的纤维针状粒子，所述晶体似乎呈极扁平棒状粒子(未显示)。将所述物质转化成与在干燥之后所得物质相同的形式，其中晶体形态从纤维针状晶体变成扁平棒状晶体。XRPD分析(图66)指示对应于干燥氢溴酸盐物质的衍射图(峰位于7.59、15.28、21.10、23.21、30.88、35.54、43.58和47.13°2θ处)。所述峰呈现极尖，在衍射图中具有一些优选定向。
实例12
氢溴酸盐的初级多晶型物筛检
非晶物质的制备。使用莱驰(Retsch)球磨机研磨氢溴酸盐物质约25分钟，其中中途暂停5分钟以防止样品过热。随后通过XRPD分析样品以确定形式并且通过HPLC分析样品以检查降解。研磨后的XRPD分析显示，氢溴酸盐物质是具有约99.5％的HPLC纯度的非晶(图79)。需要非晶物质以便增加溶解度并且不使筛检研究偏向一种特定形式。
溶剂溶解度筛检。将约10mg非晶氢溴酸盐放置于24个小瓶中的每一者中，并且添加5体积等分试样的适当溶剂***到小瓶中。在各添加之间，检查混合物的溶解。继续此程序直到观测到溶解或直到已添加100体积溶剂。发现非晶氢溴酸盐物质高度可溶于24种溶剂***中的3个中，但在其余溶剂中展现低溶解度。非晶氢溴酸盐在24种溶剂***中的近似溶解度值呈现在表12中：
表12.所选择溶剂中的近似溶解度
Figure BDA0001805619890000561
Figure BDA0001805619890000571
温度循环实验。从溶解度近似实验获得的结果用于制备供温度循环用的浆料。使浆料在4℃与25℃之间以4小时循环形式进行温度循环并保持72小时的时段(浆料在4℃下保持4小时，随后在环境下保持4小时，在4小时保持时期后的冷却/加热速率是约1℃/分钟)。随后回收固体物质用于分析。
急速冷却实验。通过在2℃和-18℃的环境中，将物质的饱和溶液放置于24种所选择溶剂***中的每一者中来进行急速冷却实验，最少持续48小时。随后回收任何固体物质用于分析。
快速蒸发实验。通过于真空中从物质于24种溶剂***中的每一者中的饱和经过滤溶液蒸发溶剂来进行快速蒸发实验。随后在已蒸发溶剂到干燥之后回收任何固体物质并且分析。
反溶剂添加实验。在环境温度下，通过将所选择反溶剂添加到物质在24种所选择溶剂***中的每一者中的饱和经过滤溶液中，进行反溶剂添加实验。所选择反溶剂为庚烷，其中用于溶剂的叔丁基甲基醚和水与庚烷不可混溶。继续添加反溶剂直到不存在进一步沉淀或直到无较多反溶剂可添加。回收任何固体物质并且快速分析以便防止形式变化。
缓慢蒸发实验。通过在环境条件下从物质于24种溶剂***中的每一者中的饱和经过滤溶液蒸发溶剂来进行缓慢蒸发实验。随后在已蒸发溶剂到干燥之后回收任何固体物质并且分析。
溶剂化形式的去溶剂化。使潜在溶剂化形式在TGA仪器上加热到略超过初始重量损失的温度。随后可通过后续XRPD分析测定所述形式是否已由于溶剂分子损失而变化。在使用TGA仪器加热到180℃之后，通过XRPD分析发现形式V溶剂合物已恢复为形式I。所得衍射图显示在图80中。形式VII的尝试去溶剂化在加热之后产生胶状物。
关于形式I的湿样品和干燥样品的研究。最初，形式I的湿样品显示XRPD衍射图与干燥样品的XRPD衍射图的一些差异。进行其它研究，包括干燥研究，随后XRPD分析、TGA和具有旋转的XRPD分析。对于形式I，湿物质显示显著优选定向并且在衍射图中观测到相比于干燥物质的偏移。图81显示输入物质形式I与湿样品和在干燥阶段后的比较。
在初级多晶型物筛检期间进行的实验的结果显示在表13中。结果从PLM和XRPD分析获得。总体来说，由此可见在筛检实验期间鉴别多种潜在多晶型形式。
●形式I从多个温度循环实验获得。
●形式III(无水形式)从快速蒸发DMSO、在乙醇中急速冷却到2℃和反溶剂(丙酮、乙腈和乙醇)添加而获得。
●形式IV(1,4-二噁烷溶剂合物)从在1,4-二噁烷中温度循环获得。
●形式V(DMF溶剂合物)从温度循环和快速蒸发DMF获得。
●形式VI(DMSO溶剂合物)从在DMSO中温度循环获得。
●形式VII(DMSO溶剂合物)从缓慢蒸发DMSO获得。
表13.初级氢溴酸盐筛检的结果
Figure BDA0001805619890000581
Figure BDA0001805619890000591
AM-非晶固体
NS-未观测到固体
AM/PLM-通过XRPD观测到的非晶，通过PLM观测到的双折射率
FB-化合物1游离碱
PLM-通过PLM观测到的双折射率
WD-弱数据
*-不良结晶
+-无清晰形态
^-仅存在2个峰；针状形态
#-盘状形态
Figure BDA0001805619890000592
-类似于形式VI
Figure BDA0001805619890000593
-棒状形态
§-缺失的峰
实例13
氢溴酸盐的二级多晶型物筛检和可展性评估
化合物1的形式III氢溴酸盐(1当量)在初级多晶型物筛检期间从多个实验获得。因此，使此形式进行按比例增加和进一步分析。
形式III氢溴酸盐制备。将约500mg非晶化合物2HBr盐物质在约6mL乙腈中制成浆料。随后使悬浮液在4℃与25℃之间以4小时循环形式进行温度循环并保持约2天。当所述物质由于形式III的不稳定性而变湿时对其进行二级筛检分析。
在按比例增加形式III氢溴酸盐期间，所述物质的颜色保持黄色。XRPD分析显示从按比例增加产生的物质是结晶并且与小比例形式III氢溴酸盐衍射图一致。PLM分析指示晶体在湿时是双折射针状。热载台显微术指示当溶剂在40℃与50℃之间干燥掉时，晶体形态变为更具棒状晶体。观测到所述物质直到约250℃熔融。对于TGA/DTA分析，将形式III的变湿样品放置于TGA盘中。观测到由于未结合溶剂而存在10.3％的初始重量损失。通过热载台显微术在40℃与50℃之间出现的形式变化受溶剂损失遮蔽。在约239℃(峰约245℃)开始观测到对应于形式I氢溴酸盐的另一吸热。DSC分析指示从开始直到约100℃的初始吸热。在约233℃(峰约247℃)开始观测到最终吸热，其呈现与形式I熔融一致。IR光谱法指示在形式I与III的IR光谱之间的极小差异。
DVS分析显示以下观测结果：
○循环1-吸附20-90％RH
■样品逐渐吸收约1.045％质量。
○循环2-解吸附90-0％RH
■在90-0％RH之间，样品质量逐渐降低约1.983％。
○循环3-吸附0-20％RH
■在0-20％RH之间水分吸收约0.535％。
观测到所述物质略吸湿。DVS后的XRPD指示，所述物质在DVS分析期间转化成形式I氢溴酸盐。在氘化DMSO中进行的1H NMR谱法显示对应于形式I氢溴酸盐的谱图。KF分析指示存在1.4％水。HPLC纯度分析指示约99.43％的纯度。离子色谱指示存在12.17％溴化物(1当量需要约12.57％)。
对热力学溶解度实验24小时后剩余固体所进行的XRPD分析指示，对于pH 6.6和4.5实验，形式III氢溴酸盐转化成水合游离碱形式，来自pH 3.0实验的固体变为非晶并且来自pH 1实验的固体主要与形式III氢溴酸盐保持一致，损失一些结晶度。
在25℃、80℃、40℃/75％RH(敞开和闭合条件)下的7天稳定性研究。将约15mg形式III放置于小瓶中，并且随后曝露于25℃、80℃和40℃/75％RH环境(敞开和闭合小瓶)中1周以测定稳定性。通过XRPD和HPLC分析所得固体以确定是否已发生任何变化。在敞开和闭合小瓶中在25℃、80℃和40℃/75％RH下进行的1周稳定性研究指示以下结果：
表14. 7天稳定性研究(敞开容器)
条件 纯度 XRPD分析
40℃/75％RH 98.3％ 形式I
80℃ 98.7％ 形式I(一些结晶度损失)
25℃ 98.2％ 形式I
表15. 7天稳定性研究(闭合容器)
条件 纯度 XRPD分析
40℃/75％RH 99.0％ 形式I
80℃ 99.0％ 形式I
25℃ 98.9％ 形式I
从关于形式III所进行的表征，确定此形式是氢溴酸盐的介稳态可能无水形式。观测到形式III极不稳定，在分离并且干燥所述物质之后转化为形式I。
热力学溶解度研究。形式III的浆料形成于各种pH值(pH 1、pH 3、pH 4.5和pH6.6)的介质中，并且震荡约24小时。24小时后，过滤浆料并且通过HPLC分析溶液以便测定在各种pH值下的溶解度。对于缓冲溶液，针对pH 1使用KCl/HCl并且针对pH 3、4.5和6.6(10mM)使用柠檬酸盐/磷酸盐组合。还在HPLC分析之前测量溶液的pH值。震荡24小时后，对剩余固体进行XRPD分析。
在缓冲液pH 1、3.0、4.5和6.6中进行的热力学溶解度实验指示以下结果：
表16.热力学溶解度研究
缓冲液pH 分析前的pH 溶解度(mg/mL)
1 0.95 13.88
3 1.53 0.84
4.5 1.79 0.28
6.6 1.79 0.42
竞争性浆料实验。在室温(约22℃)和60℃下，在丙酮、异丙醇、丙酮:水(80:20)和乙酸异丙酯中建立竞争性浆料实验。将约200mg形式I和III物质各放置于小瓶中并且添加4mL适当溶剂***以产生浆料。对于各实验，使浆料搅拌约3天。随后进行XRPD分析以确定所得固体的形式。在4种溶剂***中进行形式I相对形式III的竞争性浆料实验并且通过XRPD分析来分析所得固体(图82和图83)。结果概述在表17中。
表17.竞争性浆料实验的结果概述
进入形式 溶剂 温度 结果
I和III 丙酮 RT(约22℃) 形式I
I和III 丙酮 60℃ 形式I
I和III 异丙醇 RT(约22℃) 形式I
I和III 异丙醇 60℃ 形式I
I和III 丙酮:水(80:20) RT(约22℃) 形式VIII
I和III 丙酮:水(80:20) 60℃ 形式VIII
I和III 乙酸异丙酯 RT(约22℃) 形式I
I和III 乙酸异丙酯 60℃ 形式I
从竞争性浆料实验，发现形式I在环境和60℃下，在丙酮、异丙醇和乙酸异丙酯中呈热力学最稳定形式。在丙酮:水(80:20)中，转化为未鉴别形式(标记为形式VIII)。
形式VIII的表征。对从形式I和III在丙酮:水(80:20)中的竞争性浆料实验获得的形式VIII进行初始评估，以便测定所述形式的性质并且评估其是否与游离碱物质或HBr盐一致。由竞争性浆料实验产生的物质的颜色呈浅黄色。PLM分析指示不具有清晰确定形态的双折射物质。于真空中干燥约24小时后，TGA/DTA指示从开始的5.2％重量损失，随后1.2％第二重量损失，其中在DTA迹线中在约40℃和约96℃处吸热。在DTA迹线中，在约184℃(峰约194℃)开始观测到最终吸热。通过热载台显微术，在约197℃下熔融之前观测到极少变化。DSC分析指示从开始(峰约93℃)处开始的宽吸热，随后为在峰约140℃处的第二吸热和在约178℃(峰约193℃)开始的第三吸热。离子色谱指示12.8％(约1当量)的溴化物含量。
为检验去溶剂化/脱水形式VIII的作用，将所述物质在TGA盘中加热到150℃并且随后进行XRPD分析。多晶型形式似乎保持相同。在加热到150℃并且进行XRPD分析之后，又对相同物质进行TGA分析并且所述分析显示从开始的6.0％重量损失，随后0.9％第二重量损失，其中在DTA迹线中在约42℃和96℃处吸热。在DTA迹线中在约186℃(峰约194℃)开始观测到最终吸热。当样品曝露于大气条件时似乎再水合。此将可能解释在去溶剂化/脱水之前和之后XRPD衍射图之间的一致性。
在55℃下的水合研究。在2mL适当溶剂***中使用约200mg形式I盐物质形成浆料。在约55℃下搅拌这些浆料6小时。所用溶剂***列于表18中。
表18.用于55℃下的水合研究的溶剂***
Figure BDA0001805619890000621
Figure BDA0001805619890000631
在水合研究之后，通过XRPD分析物质以确定是否已在各种水活性含量下发生水合或歧化。EtOH:水样品的XRPD分析揭示，在1％、2％和5％水下，所得衍射图对应于形式I输入HBr盐物质。在10％水下，形成水合HBr。对在IPA/丙酮(9:1):水混合物中制成浆料的样品出现相同图案，其中在1％、2％和5％水下，所得衍射图对应于输入形式IHBr盐；然而在10％水下，获得水合HBr。衍射图可见于图84和图85中。
在15℃和35℃下的水合研究。在2mL适当溶剂***中使用约200mg形式I盐物质形成浆料。在约15℃和约35℃下搅拌这些浆料24小时。所用溶剂***列于表19中。
表19.用于15℃和35℃下的水合研究的溶剂***
溶剂*** 温度
乙醇:水(2％) 35℃
乙醇:水(2％) 15℃
IPA/丙酮(9:1):水(2％) 35℃
IPA/丙酮(9:1):水(2％) 15℃
在水合研究之后，样品的XRPD分析显示，所得衍射图对应于形式I HBr盐并且在2％水含量下不发生水合。衍射图可见于图86中。
化合物1的氢溴酸盐(化合物2氢溴酸盐)的多晶型物筛检结果描绘在图87中。化合物2氢溴酸盐以八(8)种不同固体形式存在，包括非晶形式、无水形式、溶剂化形式和水合形式。图87说明若干鉴别形式之间的相互转化，其中形式I在多种条件下展示特定稳定性。
实例14
犬PK研究1
在交叉犬PK研究中评估化合物1游离碱和呈形式I单氢溴酸盐(HBr)形式的化合物2。化合物1游离碱胶囊由填充到胶囊中的维生素E TPGS和PEG 400中的化合物1游离碱组成。形式I氢溴酸盐胶囊由单独填充到胶囊中的形式I HBr组成。
对三只禁食雄性非未经处理
Figure BDA0001805619890000632
米格鲁犬(beagle dog)(体重范围：10.1-10.8kg)分别以28.5和24.5mg/kg(以活性形式)QD经口给予化合物1游离碱胶囊和形式IHBr胶囊，其中清除期是5天。经口投与约5mL自来水以促进吞咽并且确保胶囊传递到胃中。在给药前和给药后0.5、1、2、4、6、8、12和24小时收集血浆样品。通过液相色谱-联合质谱分析(LC/MS/MS)法测定化合物1的血浆浓度。结果提供在表20中。
当以24.5-28.5mg/kg QD对禁食犬经口投与化合物1时，相比于游离碱形式，当以形式I HBr盐形式投与药物时化合物1曝露(基于AUC和Cmax)显著较高。
表20.经口接受化合物1(游离碱)胶囊和化合物2(形式I氢溴酸盐)胶囊的禁食犬(n＝3)中化合物1的平均药物动力学参数(％CV)
Figure BDA0001805619890000641
*#3犬在给药后30分钟呕吐。在1小时时间点处，在其笼内发现部分胶囊。因此，来自#3犬的数据不包括在PK参数计算中。
实例15
犬PK研究2
在交叉犬PK研究中评估化合物1游离碱和呈形式I单氢溴酸盐(HBr)形式的化合物2，其中在经口给药之前用五肽胃泌素(以降低胃pH值)或法莫替丁(famotidine)(以升高胃pH值)预处理雄性犬以控制胃pH值。另外，还评估经五肽胃泌素预处理的接受形式I HBr的犬中，食物对化合物1全身性曝露的影响。化合物1游离碱胶囊由填充到胶囊中的维生素ETPGS和PEG 400中的化合物1游离碱组成。形式I氢溴酸盐胶囊由单独填充到胶囊中的形式IHBr组成。
对三只非未经处理雄性米格鲁犬(体重范围：9.6-10.5kg)以30mg/kg(以活性形式)QD经口给予化合物1游离碱胶囊和形式I HBr胶囊，所述米格鲁犬在给药之前经1)五肽胃泌素处理并且禁食，2)法莫替丁处理并且禁食，或3)五肽胃泌素处理并且进食。在给药之间存在最少6天清除。在进食条件下给药当天，对犬给予60公克高脂肪饮食(Harlan Teklad2027C)并且使其在15-20分钟内消耗所有食物。给动物10分钟休息期，并且随后投与胶囊剂量。在给药前和给药后0.5、1、2、4、6、8、12和24小时收集血浆样品。结果提供在表21中。
在低胃pH值和高胃pH值条件下，当以30mg/kg QD对犬经口投与化合物1时，相比于游离碱形式，当以HBr盐形式投与药物时化合物1曝露显著较高。在高胃pH值条件下接受游离碱胶囊的犬中，相比于在低pH值条件下，观测到化合物1曝露降低32倍到48倍。当投与形式I HBr时，不同胃pH值对化合物1的全身性曝露的影响(测量为Cmax和AUC)极大地降到最低。与食物一起投与形式I HBr使得犬中化合物1的Cmax和AUC升高。
表21.在胃pH值调整处理之后经口接受化合物1(游离碱)胶囊和化合物2(形式I氢溴酸盐)胶囊的犬(n＝3)中化合物1的平均药物动力学参数(％CV)
Figure BDA0001805619890000651
实例16
对健康志愿者投药
所述研究的主要目标是比较健康成年男性中单一剂量形式I单氢溴酸盐调配物的化合物1药物动力学(PK)概况与化合物1游离碱的化合物1药物动力学概况。
此研究是健康男性个体中的单中心非随机化、开放标签、单一剂量研究。在给药之前长达28天将筛检合格个体以参与所述研究。所述个体将在给药前一天(第-1天)早晨约09:00进入临床单位，并且将保持在原位直到各给药后24小时。各个体将在最终给药之后参加4到6天的追踪访问。
将对一组12个个体给药以致力于获得上述数据。各个体将在交叉研究中接受以下调配物。给药将相隔至少7天。
●方案A：150mg化合物1(游离碱)胶囊
●方案B：50mg活性化合物2(形式I HBr)片剂调配物
●方案C：≤150mg活性化合物2(形式I HBr)片剂调配物
在一整夜禁食之后，将在早晨给予所有调配物。在预定给药时间之前长达2小时内将允许个体喝水，并且在给药后2小时将提供240mL水。在给药当天从午餐时间起将允许随意摄入去咖啡因流体。
如果由于技术原因延迟给药超过预期给药时间2小时以上，那么个体将在原先预定给药时间或(如果可能)更早接受200mL Lucozade Sport。
在给药之前一天将对个体提供快餐，并且随后禁食所有食物和饮料(除了水)并保持最少8小时直到给药后约4小时，此时将提供午餐。将在给药后约9小时提供晚餐并且在给药后约14小时提供宵夜。在之后数天中，将在适当的时间提供餐点。
将在给药后以下时间(小时)经由留置套管或通过静脉穿刺术抽取静脉血液样品：0.5、1、1.5、2、4、8和12。
所述研究的初级端点是通过测量以下参数比较形式I HBr调配物的PK概况与呈游离碱形式的化合物1的PK概况：T滞后、Cmax、Tmax、AUC(0-最后)、AUC(0-inf)、AUC％外推、Frel、λ-z、T1/2el。所述研究的二级端点是通过评定以下来收集关于化合物1(游离碱)和化合物2(形式I HBr盐)的安全性和耐受性的资讯：身体检查、安全性实验室测试、生命征象、心电图(ECG)、体温和AE。
将对浓度可定量的各个体的血浆浓度数据列表并且绘制曲线。将使用适当的非室体模型技术进行所得浓度时间数据的PK分析，以获得以下PK参数(只要相关)的估值。
T滞后 在浓度相对时间曲线中，在化合物1的第一可定量浓度之前的取样时间
Cmax 所观测到的最大血浆浓度
Tmax 从给药到出现Cmax的时间
AUC(0-最后) 从时间0到最后测量时间点在浓度相对时间曲线下的面积
AUC(0-inf) 从时间0外推到无限在浓度相对时间曲线下的面积
AUC％外推 通过外推法计算的AUC(0-inf)的百分比
AUC(0-tau) 使用[线性或线性/log向下]梯形规则(trapezoidal rule)估算，在给药间隔内在浓度相对时间曲线下的面积
AUC(0-24) 从时间0到早晨给药后24小时在浓度相对时间曲线下的面积
RA 相对积累
Frel 测试调配物相比于参考调配物的相对生物可用性，例如方案B或C(测试)相比于方案A(参考)
λ-z 在浓度相对时间曲线中回归线通过表观消除相位的斜率
T1/2el 表观消除半衰期
给药比例性评估，适当时例如Cmax/D；AUC/D
预期方案B所选择的初始50mg HBr剂量(通过AUC测定)是预期获得150mg游离碱的类似曝露的剂量。还预期此剂量提供较少患者对患者(patient-to-patient)的可变性。
在方案A和B完成之后将存在临时分析，在所述分析期间，将审查安全性、耐受性和PK数据。这些数据将用于评估是否需要剂量调整。对于继续进行的剂量选择，群组中最少8个可评估个体(定义为已接受研究药物并且已完成所有安全性评估长达24小时的个体)的安全性数据必须可用于审查。方案C所选择的剂量将是预期获得150mg游离碱的类似曝露的剂量。然而，如果方案B中所用的50mg HBr剂量超过150mg游离碱的曝露并且良好耐受并且在协定内所定义的限度内，那么将不发生方案C。
如果剂量改变，那么将以修改剂量(方案C)再次给予形式I HBr调配物。然后将跟随另一临时分析期以确认方案C剂量提供1)相比于提供等效或较高曝露的方案A较低的有效剂量和/或提供较少患者对患者可变性，或2)类似于具有较高曝露的方案A的剂量的有效剂量和/或提供较少患者对患者可变性。

Claims (63)

1.一种化合物2，
Figure FDA0003482326640000011
其中：
X是氢溴酸、苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸；并且
n是1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是氢溴酸。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式I氢溴酸盐，其特征在于粉末X射线衍射图中的位于17.39±0.3、19.45±0.3、21.41±0.3、23.56±0.3和27.45±0.3°2θ处的峰。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是形式I氢溴酸盐，其特征在于X射线粉末衍射图中的位于9.84±0.3、15.62±0.3、17.39±0.3、19.45±0.3、20.69±0.3、21.41±0.3、22.38±0.3、23.56±0.3、25.08±0.3和27.45±0.3°2θ处的峰。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式III氢溴酸盐，其特征在于粉末X射线衍射图中的位于6.79±0.3、13.36±0.3、19.93±0.3、20.89±0.3、21.90±0.3、22.70±0.3、22.91±0.3和26.34±0.3°2θ处的峰。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式IV氢溴酸盐，其特征在于粉末X射线衍射图中的位于6.45±0.3、12.96±0.3、19.38±0.3、19.79±0.3、21.37±0.3和21.58±0.3°2θ处的峰。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式V氢溴酸盐，其特征在于粉末X射线衍射图中的位于6.17±0.3、6.99±0.3、12.50±0.3、14.14±0.3、17.72±0.3和23.12±0.3°2θ处的峰。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式VI氢溴酸盐，其特征在于粉末X射线衍射图中的位于8.38±0.3、9.38±0.3、18.93±0.3和21.58±0.3°2θ处的峰。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式VII氢溴酸盐，其特征在于粉末X射线衍射图中的位于15.91±0.3、19.10±0.3、19.53±0.3、20.24±0.3、22.64±0.3和25.58±0.3°2θ处的峰。
10.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是形式VIII氢溴酸盐，其特征在于粉末X射线衍射图中的位于8.79±0.3、11.13±0.3、19.97±0.3、21.31±0.3、21.56±0.3、25.30±0.3和26.65±0.3°2θ处的峰。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中X是苯磺酸。
12.根据权利要求11所述的化合物的水合物。
13.根据权利要求12所述的化合物，其在粉末X射线衍射图中具有位于10.68±0.3、16.10±0.3、18.44±0.3和22.36±0.3°2θ处的峰。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中X是樟脑磺酸。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中X是1,2-乙烷二磺酸。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中X是盐酸。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中X是顺丁烯二酸。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中X是甲烷磺酸。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中X是萘-2-磺酸。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中X是1,5-萘二磺酸。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中X是草酸。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中X是对甲苯磺酸。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中X是2,4,6-三羟基苯甲酸。
24.一种组合物，其包含根据权利要求1-23中任一项所述的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。
25.根据权利要求1所述的化合物或其组合物在制备用于相比于野生型WT EGFR选择性抑制EGFR的至少一种突变体的药物中的用途。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述化合物对于WT EGFR不足。
27.根据权利要求25所述的用途，其中所述EGFR的至少一种突变体是活化突变体、缺失突变体、点突变或选自T790M、delE746-A750、L858R、G719S的突变体。
28.根据权利要求24所述的组合物在制备用于治疗突变体EGFR介导的病症或病状的药物中的用途。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述病症或病状是癌症。
30.根据权利要求1所述的化合物或其组合物在制备用于治疗突变体EGFR介导的病症或病状的药物中的用途。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述病症或病状是增生性病症。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述增生性病症是癌症。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述癌症与实体瘤相关。
34.根据权利要求32或33所述的用途，其中所述癌症是乳癌、成胶质细胞瘤、肺癌、头颈部癌、结肠直肠癌、膀胱癌或非小细胞肺癌。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
36.一种制备化合物2的方法：
Figure FDA0003482326640000041
其中X是氢溴酸、苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸；并且
n是1或2；
所述方法包含以下步骤：
将化合物1：
Figure FDA0003482326640000051
与至少1当量的酸组合以形成其盐，所述酸选自苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸和2,4,6-三羟基苯甲酸。
37.一种制备化合物1的盐的方法：
Figure FDA0003482326640000052
所述方法包含以下步骤：将化合物1与至少1当量的酸组合以形成其盐，所述酸选自苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸和2,4,6-三羟基苯甲酸。
38.一种制备化合物2的方法：
Figure FDA0003482326640000053
其中X是氢溴酸、苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸；并且
n是1或2；
所述方法包含以下步骤：
(i)将化合物1：
Figure FDA0003482326640000061
与适合溶剂组合以形成溶液；和
(ii)使所述溶液与至少1当量的酸接触以形成其盐，所述酸选自苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸和2,4,6-三羟基苯甲酸。
39.一种制备化合物1的盐的方法：
Figure FDA0003482326640000062
所述方法包含以下步骤：
(i)将化合物1与适合溶剂组合以形成溶液；和
(ii)使所述溶液与至少1当量的酸接触以形成其盐，所述酸选自苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸和2,4,6-三羟基苯甲酸。
40.一种包含化合物2和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的固体剂型：
Figure FDA0003482326640000071
其中X是氢溴酸、苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸；并且
n是1或2。
41.根据权利要求40所述的固体剂型，其中所述固体剂型以0.01mg/kg至60mg/kg患者体重/天的给药量一天一次或多次投与。
42.根据权利要求40所述的固体剂型，其中所述固体剂型以或0.1mg/kg至50mg/kg患者体重/天的给药量一天一次或多次投与。
43.根据权利要求40所述的固体剂型，其中所述固体剂型以0.25mg/kg至45mg/kg患者体重/天的给药量一天一次或多次投与。
44.根据权利要求40所述的固体剂型，其中所述固体剂型以0.5mg/kg至25mg/kg患者体重/天的给药量一天一次或多次投与。
45.根据权利要求40-44中任一项所述的固体剂型，其中所述固体剂型是胶囊、片剂、丸剂、散剂或颗粒。
46.一种包含与额外的治疗剂组合使用的化合物2的组合物：
Figure FDA0003482326640000081
其中X是氢溴酸、苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸；并且
n是1或2。
47.根据权利要求46所述的组合物，其中所述额外的治疗剂选自如下中的任一种：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿伦单抗(alemtuzumab)、亚利崔托宁(alitretinoin)、安乐普利诺(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、胺磷汀(amifostine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、BCG Live、贝伐单抗(bevacuzimab)、氟尿嘧啶、贝瑟罗汀(bexarotene)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、塞内昔布(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、放线菌素D、达贝泊汀α(darbepoetinalfa)、道诺霉素、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇、小红莓、盐酸小红莓、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表柔比星(epirubicin)、依伯汀α(epoetin alfa)、埃罗替尼、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷氟达拉滨(floxuridinefludarabine)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸组胺瑞林(histrelin acetate)、羟基脲(hydroxyurea)、替伊莫单抗(ibritumomab)、艾达霉素(idarubicin)、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康(irinotecan)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、6-MP、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)、喷司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、沙格司亭(sargramostim)、索拉非尼(sorafenib)、链佐星(streptozocin)、顺丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、滑石、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、VM-26、睾内酯(testolactone)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、6-TG、噻替派(thiotepa)、拓朴替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、ATRA、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、伐柔比星(valrubicin)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨(vinorelbine)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸。
48.一种包含化合物2的组合物：
Figure FDA0003482326640000091
其中：
n是1或2；
X是氢溴酸、苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸；并且
其中所述组合物包含至少90重量％的化合物2。
49.根据权利要求48所述的组合物，其中所述组合物包含至少95重量％的化合物2。
50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述组合物包含至少97重量％的化合物2。
51.根据权利要求50所述的组合物，其中所述组合物包含至少98重量％的化合物2。
52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述组合物包含至少99重量％的化合物2。
53.一种包含化合物2的组合物：
Figure FDA0003482326640000101
其中：
n是1或2；
X是氢溴酸、苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸；并且其中相对于化合物2的HPLC色谱图的总面积，所述组合物含有不大于5.0面积百分比HPLC的总有机杂质。
54.根据权利要求53所述的组合物，其中相对于化合物2的HPLC色谱图的总面积，所述组合物含有不大于3.0面积百分比HPLC的总有机杂质。
55.根据权利要求54所述的组合物，其中相对于化合物2的HPLC色谱图的总面积，所述组合物含有不大于1.5面积百分比HPLC的总有机杂质。
56.根据权利要求55所述的组合物，其中相对于化合物2的HPLC色谱图的总面积，所述组合物含有不大于1.0面积百分比HPLC的总有机杂质。
57.根据权利要求48-56中任一项所述的组合物，其中X为氢溴酸。
58.一种包含化合物2的组合物：
Figure FDA0003482326640000111
其中：
n是1或2；
X是氢溴酸、苯磺酸、樟脑磺酸、1,2-乙烷二磺酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、4-甲苯磺酸或2,4,6-三羟基苯甲酸；并且
其中所述化合物2具有至少90％的结晶。
59.根据权利要求58所述的组合物，其中所述化合物2具有至少95％的结晶。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述化合物2具有至少97％的结晶。
61.根据权利要求60所述的组合物，其中所述化合物2具有至少98％的结晶。
62.根据权利要求61所述的组合物，其中所述化合物2具有至少99％的结晶。
63.根据权利要求58-62中任一项所述的组合物，其中X是氢溴酸。
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