JP6317320B2 - 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 - Google Patents
上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6317320B2 JP6317320B2 JP2015500567A JP2015500567A JP6317320B2 JP 6317320 B2 JP6317320 B2 JP 6317320B2 JP 2015500567 A JP2015500567 A JP 2015500567A JP 2015500567 A JP2015500567 A JP 2015500567A JP 6317320 B2 JP6317320 B2 JP 6317320B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- powder
- peaks
- diffraction pattern
- hydrobromide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/05—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing at least two sulfo groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/27—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
- C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
- C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/06—Oxalic acid
- C07C55/07—Salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Description
本出願は、2012年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/611,400号の優先権を主張し、この米国仮特許出願第61/611,400号の全体が、本明細書で参考として援用される。
本発明は、上皮成長因子受容体(EGFR)キナーゼの変異体選択的阻害剤として有用な化合物の塩形態、例えば特定の塩の多形形態を提供する。本発明はまた、本発明の塩形態を含む薬学的に許容され得る組成物および本組成物を種々の障害の処置に使用する方法を提供する。
プロテインチロシンキナーゼは、ATPまたはGTPから、タンパク質基質に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する、あるクラスの酵素である。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次メッセージエフェクターを活性化させることにより細胞の外部から内部にシグナルを伝達するよう作用する。増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長、および細胞生存を含む種々の細胞プロセスが、これらのシグナルにより促進される。
さらに、再発する患者の大部分において、例えばゲートキーパー残基、T790Mの変異による薬剤耐性の獲得が、このような臨床上耐性のある患者の少なくとも半数に検出されている。さらに、T790Mは既に存在している可能性もあり、T790M変異に独立した腫瘍形成の役割がある可能性がある。例えば、これまでゲフィチニブ処置を受けたことがないL858R/T790Mを伴う患者がいる。さらに、生殖細胞EGFR T790M変異は、特定の肺癌ファミリーと関連がある。
現在開発中の薬剤、例えば、次世代共有結合阻害剤、BIBW2992、HKI−272およびPF−0299804などは、T790M耐性変異に対して有効であるが、WT EGFRの同時阻害により用量制限毒性を示す。したがって、治療剤として有用な変異体選択的EGFRキナーゼ阻害剤を見つけることが依然として求められている。
本発明の新規のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸または2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸の塩およびそれらの組成物は、1種もしくは複数種のEGFRキナーゼの変異体選択的阻害剤として有用であり、これらに対して所望の特徴を示す。一般に、これらの塩、およびそれらの薬学的に許容され得る組成物は、本明細書において詳述される種々の疾患または障害を処置するかまたは上記疾患または障害の重症度を低減させるのに有用である。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
化合物2であって、
ここで、
nは1または2であり、
Xは、臭化水素酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸または2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸である、
化合物2。
(項目2)
Xが臭化水素酸である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、約17.39、約19.45、約21.41、約23.56および約27.45°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、約17.39、約19.45、約21.41、約23.56および約27.45°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする、項目3に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、約17.39、約19.45、約21.41、約23.56および約27.45°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする、項目4に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、約9.84、15.62、17.39、19.45、20.69、21.41、22.38、23.56、25.08および27.45°2θのX線粉末回折パターンのピークから選択される、X線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする、項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、約
のX線粉末回折パターンのピークから選択される、X線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする、項目6に記載の化合物。
(項目8)
前記化合物がIII型臭化水素酸塩であって、約6.79、約13.36、約19.93、約20.89、約21.90、約22.70、約22.91および約26.34°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目9)
前記化合物がIV型臭化水素酸塩であって、約6.45、約12.96、約19.38、約19.79、約21.37および約21.58°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物がV型臭化水素酸塩であって、約6.17、約6.99、約12.50、約14.14、約17.72および約23.12°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目11)
前記化合物がVI型臭化水素酸塩であって、約8.38、約9.38、約18.93、および約21.58°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目12)
前記化合物がVII型臭化水素酸塩であって、約15.91、約19.10、約19.53、約20.24、約22.64および約25.58°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目13)
前記化合物がVIII型臭化水素酸塩であって、約8.79、約11.13、約19.97、約21.31、約21.56、約25.30および約26.65°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目14)
Xがベンゼンスルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
前記化合物が水和物である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
約10.68、約16.10、約18.44および約22.36°2θの粉末X線回折パターンのピークから選択される、粉末X線回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、項目15に記載の化合物。
(項目17)
Xがカンファースルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
Xが1,2−エタンジスルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
Xが塩酸である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
Xがマレイン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
Xがメタンスルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
Xがナフタレン−2−スルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
Xが1,5−ナフタレンジスルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
Xがシュウ酸である、項目1に記載の化合物。
(項目25)
Xがp−トルエンスルホン酸である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
Xが2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸である、項目1に記載の化合物。
(項目27)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
(項目28)
生物学的サンプルにおいてまたは患者において、野生型(WT)EGFRと比較した場合にEGFRの少なくとも1種の変異体を選択的に阻害する方法であって、項目1に記載の化合物またはその組成物を、該生物学的サンプルと接触させるか、または該患者に投与することを含む、方法。
(項目29)
前記方法がWT EGFRについては控えめである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記少なくとも1種の変異体が活性化変異体、欠失変異体、点変異、またはT790M、delE746−A750、L858R、G719Sから選択される変異体である、項目28に記載の方法。
(項目31)
患者における変異体EGFR介在性障害または状態を処置する方法であって、項目27に記載の組成物を該患者に投与することを含む、方法。
(項目32)
前記障害または状態ががんである、項目31に記載の方法。
本発明の特定の態様の一般的な説明:
全体が参考として本明細書に援用される、2011年10月31日に出願され、2012年6月14日に米国特許出願公開第2012/0149687号として公開された米国特許出願第13/286,061号(「‘061出願」)は、EGFRキナーゼの活性を共有結合的におよび不可逆的に阻害する特定の2,4−二置換ピリミジン化合物について記載する。このような化合物は、化合物1:
nは1または2であり、
Xは、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸または2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸である。
化合物2は種々の固体形態で存在し得ることがわかっている。このような形態は多形および非晶質形態を含む。固体形態は、化合物2の溶媒和物、水和物および非溶媒和型形態であり得る。全てのこのような形態を本発明により検討する。特定の実施形態において、本発明は化合物2の一種もしくは複数種の固体形態の混合物として化合物2を提供する。
別の態様において、ビス塩酸塩は、図29に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、ビス塩酸塩は、図30に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。別の実施形態において、ビス塩酸塩は、図31に示された1H−NMRスペクトルと実質的に同様の1H−NMRスペクトルを有する。
別の態様において、モノマレイン酸塩は、図25に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、モノマレイン酸塩は、図26に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。別の実施形態において、モノマレイン酸塩は、図27に示された1H−NMRスペクトルと実質的に同様の1H−NMRスペクトルを有する。
化合物1と、1当量または2当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸または2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸とを適切な溶媒中で混和するステップ、および、
場合により化合物2を単離するステップを含む方法を提供する。
1当量または2当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸または2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸を上記溶液に添加するステップ、および、
場合により化合物2を単離するステップを含む方法を提供する。
薬学的に許容され得る組成物
別の実施形態において、本発明は、化合物2および薬学的に許容され得る担体、補助剤またはベヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物2の量は、生物学的サンプルまたは患者において、プロテインキナーゼ、特にEGFRキナーゼまたはその変異体を測定可能に阻害するのに有効である程度の量である。特定の実施形態において、本発明の組成物を、このような組成物を必要とする患者に投与するために配合する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物を、患者に経口投与するために配合する。
本明細書に記載の化合物2および組成物は、一般に1種もしくは複数種の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害に有用である。本明細書に記載の化合物2および組成物により阻害され、本明細書に記載の方法が有用であるキナーゼの例として、EGFRキナーゼまたはその変異体がある。化合物2は野生型(「WT」)EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1種の変異の選択的阻害剤であることがわかっている。特定の実施形態において、EGFRの少なくとも1種の変異はT790Mである。特定の実施形態において、EGFRの少なくとも1種の変異は欠失変異である。いくつかの実施形態において、EGFRの少なくとも1種の変異は活性化変異である。特定の実施形態において、化合物2はWT EGFRと比較して、少なくとも1種の耐性変異および少なくとも1種の活性化変異を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、化合物2は、少なくとも1種の欠失変異および/または少なくとも1種の点変異を選択的に阻害し、WT EGFR阻害については控えめである(sparing)。
磁気撹拌器、サーモポケットおよびCaCl2ガードチューブを予め備えた25mLの3つ首丸底フラスコに、N−Boc−1,3−ジアミノベンゼン(0.96g)およびn−ブタノール(9.00mL)を入れた。反応混合物を0℃に冷却した。2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(1.0g)を滴下にて上記反応混合物に0℃にて添加した。ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.96mL)を滴下にて上記反応混合物に0℃にて添加し、反応混合物を0℃〜5℃にて1時間撹拌した。最後に、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温にてさらに4時間撹拌した。反応の完了は、ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を使用するTLCによりモニタリングした。析出した固体を濾別し、1−ブタノール(2mL)で洗浄した。固体を減圧下で40℃、1時間乾燥させた。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ1.48 (S, 9 H), 7.02 (m, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.58 (S, 1 H), 8.57 (S, 1 H), 9.48 (S, 1 H), 9.55 (S, 1 H)。
ジクロロメタン(DCM)(25mL)中の上記粗製物(3.1g)に、トリフルオロ酢酸(TFA)(12.4mL)を0℃にてゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温にてさら10分間撹拌した。粗製物を減圧濃縮した。
濃縮した粗製物をDIPEA(2.0mL)およびジクロロメタン(25mL)に溶解させ、次いで−30℃に冷却した。反応混合物に塩化アクリロイル(0.76g)を−30℃にてゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、1.0時間室温にて撹拌した。反応を移動相としてヘキサン:酢酸エチル(7:3)を使用するTLCにおいてモニタリングした。反応は1時間後に完了した。ステップ3は中間体1を生成した。
化合物1の塩を得るために、ジオキサン(1.0mL)中の中間体1(16mg)および2−メトキシ−4−(4−アセチルピペラジニル)アニリンと、触媒のトリフルオロ酢酸との混合物を、50℃にて一晩撹拌した。粗製物を減圧濃縮し、HPLC(TFA変性剤)を使用して精製し、TFA塩として化合物1を得た。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ10.2 (S, 1 H), 8.2 (br, 1 H), 8.30 (S, 1 H), 7.73 (br, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (J = 8.2 Hz, 1 H), 7.14 (be, 1 H), 6.60 (S, 1 H), 6.42 (dd, J = 11.4, 16.9 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.76 (S, 3 H), 3.04 (br, 4 H), 2.04 (S, 3 H); C27H28F3N7O3の算出質量: 555.2,実測質量: 556.2 (M+H+)。
TFA塩から化合物1の遊離塩基形態を得るために、上記塩をDCMに添加し、0℃に冷却した。Na2CO3溶液(9.6%w/w)を0℃にて添加した。混合物を20℃に加温し、35分間撹拌した。水性層のpHは8より大きかった。各層を分離した。水性層の抽出をDCMを使用して行った。各有機層を混合し、ブラインで洗浄した。有機層を収集し、蒸発させ、化合物1の固体を生成した。
各対イオンおよび溶媒系において、約25または50mgの化合物1の遊離塩基を200〜300μlの割り当てられた溶媒中でスラリー化させた。溶媒は、アセトン、ジクロロメタン、シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール(スルホン酸含有対イオンに対するメチルエチルケトン)、メチルイソブチルケトン、2−プロパノール(スルホン酸含有対イオンに対する酢酸イソプロピル)、テトラヒドロフランおよびアセトニトリル:水(90:10)を含んだ。各対イオンも200〜300μlの割り当てられた溶媒中で溶解させた/スラリー化した。対イオンは、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、4−トルエンスルホン酸および2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸を含んだ。1当量の各対イオンを使用し、2当量のベンゼンスルホン酸、塩酸、硫酸およびp−トルエンスルホン酸を用いた追加の実験を行った。次いで、分解の危険を最小限にするために、酸溶液/スラリーを化合物1のスラリーに少量を添加した。この時反応のpHを万能指示紙を使用して確認した。
考えられる塩の溶解度を、各塩のスラリーを脱イオン水で調製し、塩形成に使用される少量の対イオンを添加することにより反応のpHをpH2未満に下げる振とうフラスコ法を使用して試験した。pHを万能指示紙を使用して試験した。約24時間の振とう後、スラリーを、HPLC分析を使用して溶解度を決定するためにろ過した。
開始位置 3.00°2θ
終了位置 30、35または50°2θ
ステップサイズ 0.02°2θ
走査ステップ時間 1秒
走査種類 連続
オフセット 0°2θ
発散スリット型 固定
発散スリットのサイズ 2.0000°
受光スリットのサイズ 0.2mm
温度 20℃
アノード材料 銅(Cu)
K−α1 1.54060オングストローム
K−α2 1.54443オングストローム
K−β 1.39225オングストローム
K−A2/K−A1比 0.50000
ジェネレータ設定 40mA、40kV
ゴニオメータ径 217.50
解像度 4cm−1
バックグラウンド走査時間 16走査
サンプル走査時間 16走査
データ収集 4000〜400cm−1
結果スペクトル 透過率
ソフトウェア OPUSバージョン6
第1の塩スクリーニング
化合物2の一般的調製に基づいた第1の塩スクリーニングの結果を表1に示す。表1は対イオン、溶媒および得られた(各)固体形態を示す。
S2=塩、多形形態2
S3=塩、多形形態3
S4=塩、多形形態4
SP=塩、部分的に結晶質
FA=遊離酸
FC=遊離化合物1
XR=異なるXRPDパターンであるが、ディフラクトグラムでは数個のピークのみ(恐らく分解を示す)
AM=非晶質
GM=単離のときに急速にゴムに変換する固体
第1の塩スクリーニング
実施例1の第1の塩スクリーニングの間に得られた考えられる塩に対して、サンプルに40℃/75%RH(蓋なしバイアル)および80℃(蓋なしバイアル)にて1週間の安定性試験を設定した。TGAは、安定性試験後に十分な材料を含有するサンプルにおいて行われた。サンプルの溶解度も水性媒体(pH<2)において試験した。安定性および溶解度試験における結果を表2に示す。
ビスベシラート塩の第2のスクリーニング
およそ5mLのアセトンをおよそ800mgの化合物1に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、およそ3mLのアセトンを2当量のベンゼンスルホン酸に添加し、酸を溶解させた。次いで、酸溶液を撹拌しながら遊離塩基スラリーに少量添加した。酸の添加が完了後、ゴム/油様材料が最初に形成されたが、約30分間の撹拌後に固体に変換した。反応物を約1.5日間撹拌してから、単離し、乾燥させた。材料は、最初に真空下、周囲温度(約22℃)にて3日間乾燥させたが、およそ6.7%のアセトンがこの段階でなお存在した。次いで、一部をさらに2日間、真空下の40℃にて乾燥させ、その後、約2.7%のアセトンが残存した。次いで、材料をさらに2日間真空下の60℃にて乾燥させた。収率は1.1gの材料(86%)であった。
ビスベシラート水和物塩の第2のスクリーニング
およそ3mLのアセトンを約500mgの化合物1に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルにおいて、約1mLのアセトンを2当量のベンゼンスルホン酸に添加して酸を溶解させた。次いで酸溶液を撹拌しながら遊離塩基スラリーに少量添加した。反応物を0〜周囲温度(約22℃)で温度循環しながら約1日間撹拌した。1日後に、脱イオン水を反応混合物に添加し、スラリーを約3時間撹拌させてから真空下、周囲温度にて単離し、乾燥させた。
モノマレイン酸塩の第2のスクリーニング
およそ3mLのジクロロメタンを約200mgの化合物1に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約1mLのジクロロメタンを1当量のマレイン酸に添加し、酸を溶解させた。次いで、酸溶液を撹拌しながら遊離塩基スラリーに少量添加した。得られたスラリーは黄色であった。反応物を0℃〜周囲温度(約22℃)で約1.5時間撹拌し、約4℃にてさらに2日保持してから周囲温度にて単離し、乾燥させた。材料を真空下、周囲温度にて(約22℃)、約2日間乾燥させた。
ビス塩酸塩(I型)の第2のスクリーニング
およそ1.5mLのアセトニトリル:H2O(90:10)を約200mgの化合物1に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約1mLのアセトニトリル:H2O(90:10)を2当量の塩酸に添加した。酸溶液を撹拌しながら遊離塩基スラリーに少量添加した。反応物を0℃〜周囲温度(約22℃)で約1.5日間撹拌し、約4℃にてさらに2日間保持してから周囲温度にて単離し、乾燥させた。材料を真空下、周囲温度(約22℃)にて、約2日間乾燥させた。
臭化水素酸塩(1当量)の第2のスクリーニング
およそ約5mLのアセトニトリル:水(10%)を約1gの化合物1遊離塩基に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約3mLのアセトニトリル:水(10%)を1当量の臭化水素酸(48%)に添加した。次いで、酸溶液を、撹拌し、かつ0〜5℃の温度を維持しながら、1時間にわたり滴下にて遊離塩基スラリーに添加した。酸の添加が完了後、さらに3mLのアセトニトリル:水(10%)を添加した。反応物を約1日間撹拌してから、真空下、周囲温度(約22℃)にて単離し、乾燥させた。約79%の収率が得られた。
臭化水素酸塩(2当量)の第2のスクリーニング
およそ1mLのメタノールを約200mgの化合物1に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約1mLのメタノールを2当量の臭化水素酸(48%)に添加した。次いで、酸溶液を、撹拌し、かつ0〜5℃の温度を維持しながら、1時間にわたり滴下にて遊離塩基スラリーに添加した。酸の添加が完了後、さらに1mLのメタノールを添加した。反応物を約3時間撹拌してから、単離し、乾燥させた。およそ68%の収率が得られた。
臭化水素酸塩(未知の形態)の第2のスクリーニング
熱力学的溶解度実験は、未知の固体形態の形成を生じた臭化水素酸塩において行われた。この形態を特徴付けならびに材料をスラリー化している間のこの形態の変換率を確かめる試みにおいて、以下の実験が行われた。最初に、およそ100mgの臭化水素酸(1当量)材料を周囲温度にてpH6.2水溶液中でスラリー化し、XRPD分析を時間点5分、1時間、2時間、4時間および8時間にて行った。次いで、さらなる分析が変換材料においても行われた。
臭化水素酸塩(1当量)の第3のスクリーニング
およそ85mLのアセトニトリル:水(90:10)を丸底フラスコの約20gの化合物1に添加し、スラリーを形成した。個別のフラスコに、1当量の臭化水素(約4.073mL)を約70mLのアセトニトリル:水(90:10)に添加した。次いで酸溶液を約4℃にて撹拌しながら、遊離塩基スラリーに少量添加した。次いで、得られたスラリーを約2時間周囲温度にて撹拌させた。次いで約5℃にて1日間静置してから周囲温度にてさらに4時間撹拌した。次いで、反応物をろ過し、真空下の周囲温度(約22℃)にて固体を乾燥させた。乾燥を約2日間継続した。乾燥後の材料の部分的な結晶質の性質により、次いで、材料を約50mLのアセトン:水(90:10)混合物中でスラリー化した。反応物を、約2日間撹拌しながら、1時間サイクルの約4〜22℃で温度循環させた。次いで、反応物を約4日間周囲温度にてろ過し、乾燥させてから分析した。さらにスラリー化後の収率は16.4g(63%)であった。
臭化水素酸塩(1当量)の大量調製
およそ1Lのアセトン:水(90:10)を、反応器温度が4℃に設定された5Lの反応容器の約319gの化合物1に添加した。懸濁液を得た。懸濁液を450rpmにて撹拌した。個別のフラスコに、1当量の臭化水素酸(48%)(約65mL)を約750mLのアセトン:水(90:10)に添加した。次いで、酸溶液を、約4℃に温度を維持しながら1時間にわたり5Lの反応器に添加した。30分後、さらに700mLのアセトン:水(90:10)を反応器に添加した。HBr溶液を完全に添加後、反応温度を2時間20℃に上昇させた。次いで、反応物を再び約4℃に冷却し、さらに3時間この温度を維持した。次いで、反応混合物をろ過し、周囲温度(約22℃)にて3日間真空下で乾燥させた。固体を乾燥プロセス中定期的に撹拌した。乾燥後の収率は258.1g(71%)であった。
臭化水素酸塩の第1の多形スクリーニング
非晶質材料の調製。臭化水素酸塩材料を、サンプルの過熱を防ぐため5分間中断して約25分間、Retsch Ball Millを使用して粉砕した。次いで、サンプルをXRPDにより分析し、形態を決定し、HPLCにより分解を確認した。粉砕後のXRPD分析は臭化水素酸塩材料が約99.5%のHPLC純度の非晶質であることを示した(図79)。溶解度を増量させ、かつスクリーニング試験が1つの具体的な形態に偏らないようにともにするために、非晶質材料が望ましいものであった。
・I型は複数の温度循環実験から得られた。
・III型である無水形態は、DMSOの急速蒸発、エタノール中の2℃への破壊冷却、ならびにアセトン、アセトニトリル、およびエタノールからの貧溶媒の添加から得られた。
・IV型である1,4−ジオキサン溶媒和物は、1,4−ジオキサン中の温度循環から得られた。
・V型であるDMF溶媒和物は、DMF中の温度循環および急速蒸発から得られた。
・VI型であるDMSO溶媒和物は、DMSO中の温度循環から得られた。
・VII型であるDMSO溶媒和物は、DMSOの遅延蒸発から得られた。
NS−固体は観察されなかった
AM/PLM−XRPDによる非晶質(amorphous bv XRPD)、PLMにより観察された複屈折
FB−化合物1遊離塩基
PLM−PLMによる複屈折
WD−データとして弱い
*−結晶質が不良
+−明確でない形態
^−ピークは2つのみ存在;針様形態
#−板様形態
†−VI型と類似
‡−棒状形態
§−ピークの不在
臭化水素酸塩の第2の多形スクリーニングおよび開発可能性評価
化合物1のIII型臭化水素酸塩(1当量)は、複数の実験からの第1の多形スクリーニングの間に得られた。それゆえ、この形態を増量およびさらなる分析のために成長させた。
・サイクル1−収着20〜90%RH
サンプルは徐々に約1.045質量%を取り込む。
・サイクル2−脱着90〜0%RH
90〜0%RH間で、サンプル質量は徐々に約1.983%に減少する。
・サイクル3−収着0〜20%RH
0〜20%RH間で約0.535%の水分の取り込み
イヌPK試験1
化合物1遊離塩基およびI型モノ臭化水素酸(HBr)塩としての化合物2をクロスオーバーイヌPK試験において評価した。化合物1遊離塩基カプセルは、カプセルに充填したビタミンE TPGSおよびPEG400中化合物1遊離塩基からなった。I型臭化水素酸塩カプセルはカプセルに充填したI型HBrのみからなった。
イヌPK試験2
化合物1遊離塩基およびI型モノ臭化水素酸(HBr)塩としての化合物2をクロスオーバーイヌPK試験において評価し、各雄イヌに胃内pHを調節するために経口投与する前にペンタガストリン(胃内pHを低下させる)またはファモチジン(胃内pHを上昇させる)のいずれかで前処置した。さらに、化合物1の全身暴露における食物の作用も、ペンタガストリン前処置したI型HBrを投与したイヌにおいて評価した。化合物1遊離塩基カプセルは、カプセルに充填したビタミンE TPGSおよびPEG400中化合物1遊離塩基からなった。I型臭化水素酸塩カプセルは、カプセルに充填したI型HBrのみからなった。
健常志願者への投与
試験の第1の目的は、健常な成人男性において、I型モノ臭化水素酸配合物の単回投与の薬物動態(PK)特性と化合物1遊離塩基のの単回投与の薬物動態(PK)特性を比較することである。
・方法A:150mgの化合物1(遊離塩基)カプセル
・方法B:有効成分として50mgの化合物2(I型HBr)錠剤配合物
・方法C:有効成分として150mg以下の化合物2(I型HBr)錠剤配合物
Tlag 濃度−時間特性において、化合物1の濃度が最初に定量可能となる前のサンプル時間
Cmax 観察された血漿濃度の最大値
Tmax Cmaxが生じる投与からの時間
AUC(0−last) 時間ゼロから最後に測定した時間点までの濃度−時間曲線下面積
AUC(0−inf) 時間ゼロから無限大時間まで外挿された濃度−時間曲線下面積
AUC%extrap 外挿により占められるAUC(0−inf)の割合
AUC(0−tau) [線形または線形/対数ダウン]の台形公式を使用して推定された投与間隔内の濃度−時間曲線下面積
AUC(0−24) 時間ゼロから朝の投与後24時間までの濃度−時間曲線下面積
RA 相対的蓄積
Frel 参照配合物と比較した試験配合物、例えば、方法A(参照)と比較した方法B、またはC(試験)の相対的バイオアベイラビリティ
lambda−z 濃度−時間プロットの見かけの消去相を通過する回帰直線の傾き
T1/2el 見かけの消去半減期
投与均衡性の評価、適宜、例えば、Cmax/D;AUC/D
Claims (24)
- 前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、17.39±0.3、19.45±0.3、21.41±0.3、23.56±0.3および27.45±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、9.84±0.3、15.62±0.3、17.39±0.3、19.45±0.3、20.69±0.3、21.41±0.3、22.38±0.3、23.56±0.3、25.08±0.3および27.45±0.3°2θのX線粉末回折パターンのピークを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- 前記化合物がIII型臭化水素酸塩であって、6.79±0.3、13.36±0.3、19.93±0.3、20.89±0.3、21.90±0.3、22.70±0.3、22.91±0.3および26.34±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がIV型臭化水素酸塩であって、6.45±0.3、12.96±0.3、19.38±0.3、19.79±0.3、21.37±0.3および21.58±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がV型臭化水素酸塩であって、6.17±0.3、6.99±0.3、12.50±0.3、14.14±0.3、17.72±0.3および23.12±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がVI型臭化水素酸塩であって、8.38±0.3、9.38±0.3、18.93±0.3、および21.58±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がVII型臭化水素酸塩であって、15.91±0.3、19.10±0.3、19.53±0.3、20.24±0.3、22.64±0.3および25.58±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がVIII型臭化水素酸塩であって、8.79±0.3、11.13±0.3、19.97±0.3、21.31±0.3、21.56±0.3、25.30±0.3および26.65±0.3°2θの粉末X線回折パターンのピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がI型臭化水素酸塩であって、17.39±0.1、23.56±0.1および27.45±0.1°2θから選択される粉末X線回折パターンの二つ以上のピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がIII型臭化水素酸塩であって、13.36±0.1、20.89±0.1、21.90±0.1、22.91±0.1および26.34±0.1°2θから選択される粉末X線回折パターンの二つ以上のピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がIV型臭化水素酸塩であって、6.45±0.1および12.96±0.1°2θから選択される粉末X線回折パターンの二つ以上のピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がV型臭化水素酸塩であって、6.17±0.1、12.50±0.1、14.14±0.1、17.72±0.1および23.12±0.1°2θから選択される粉末X線回折パターンの二つ以上のピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がVI型臭化水素酸塩であって、8.38±0.1および9.38±0.1°2θから選択される粉末X線回折パターンの二つ以上のピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がVII型臭化水素酸塩であって、15.91±0.1、20.24±0.1、および25.58±0.1°2θから選択される粉末X線回折パターンの二つ以上のピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がVIII型臭化水素酸塩であって、8.79±0.1、11.13±0.1、25.30±0.1および26.65±0.1°2θから選択される粉末X線回折パターンの三つ以上のピークを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
- 生物学的サンプルにおいてまたは患者において、野生型(WT)EGFRと比較した場合にEGFRの少なくとも1種の変異体を選択的に阻害するための組成物であって、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記化合物がWT EGFRについては控えめである、請求項19に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の変異体が活性化変異体、欠失変異体、点変異、またはT790M、delE746−A750、L858R、G719Sから選択される変異体である、請求項19に記載の組成物。
- 変異体EGFR介在性障害または状態を処置するための請求項18に記載の組成物。
- 前記障害または状態ががんである、請求項22に記載の組成物。
- 前記がんは非小細胞肺癌である、請求項23に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261611400P | 2012-03-15 | 2012-03-15 | |
US61/611,400 | 2012-03-15 | ||
PCT/US2013/030996 WO2013138502A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-03-13 | Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017220788A Division JP6676602B2 (ja) | 2012-03-15 | 2017-11-16 | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015510890A JP2015510890A (ja) | 2015-04-13 |
JP2015510890A5 JP2015510890A5 (ja) | 2016-04-14 |
JP6317320B2 true JP6317320B2 (ja) | 2018-04-25 |
Family
ID=49161781
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015500567A Active JP6317320B2 (ja) | 2012-03-15 | 2013-03-13 | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
JP2017220788A Expired - Fee Related JP6676602B2 (ja) | 2012-03-15 | 2017-11-16 | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017220788A Expired - Fee Related JP6676602B2 (ja) | 2012-03-15 | 2017-11-16 | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9108927B2 (ja) |
EP (1) | EP2825042B1 (ja) |
JP (2) | JP6317320B2 (ja) |
KR (1) | KR102090453B1 (ja) |
CN (2) | CN109053595B (ja) |
AR (1) | AR090357A1 (ja) |
AU (3) | AU2013201519C1 (ja) |
BR (1) | BR112014022790B1 (ja) |
CA (1) | CA2866857C (ja) |
CY (1) | CY1122176T1 (ja) |
DK (1) | DK2825042T3 (ja) |
ES (1) | ES2698298T3 (ja) |
HK (1) | HK1205430A1 (ja) |
HR (1) | HRP20181784T1 (ja) |
IL (1) | IL234426B (ja) |
LT (1) | LT2825042T (ja) |
MX (1) | MX356179B (ja) |
MY (1) | MY185243A (ja) |
PH (1) | PH12014502037A1 (ja) |
PL (1) | PL2825042T3 (ja) |
PT (1) | PT2825042T (ja) |
RS (1) | RS57901B1 (ja) |
RU (1) | RU2711077C9 (ja) |
SG (2) | SG10201700799WA (ja) |
SI (1) | SI2825042T1 (ja) |
TR (1) | TR201816244T4 (ja) |
TW (1) | TWI591060B (ja) |
WO (1) | WO2013138502A1 (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
TWI545115B (zh) | 2010-11-01 | 2016-08-11 | 阿維拉製藥公司 | 雜環化合物及其用途 |
CN108658873B (zh) | 2012-03-15 | 2021-09-14 | 西建卡尔有限责任公司 | 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式 |
JP6317320B2 (ja) | 2012-03-15 | 2018-04-25 | セルジーン シーエーアール エルエルシー | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
CN105188371A (zh) | 2013-02-08 | 2015-12-23 | 西建阿维拉米斯研究公司 | Erk抑制剂及其用途 |
JP2016518408A (ja) * | 2013-05-06 | 2016-06-23 | クロヴィス・オンコロジー,インコーポレーテッド | 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
NO2718543T3 (ja) * | 2014-02-04 | 2018-01-06 | ||
US10005760B2 (en) | 2014-08-13 | 2018-06-26 | Celgene Car Llc | Forms and compositions of an ERK inhibitor |
WO2016101912A1 (zh) * | 2014-12-25 | 2016-06-30 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法 |
CN104961688A (zh) * | 2014-12-25 | 2015-10-07 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的磷酸盐及其制备方法 |
EP3327014A4 (en) | 2015-07-24 | 2019-01-02 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Egfr inhibitor and pharmaceutically acceptable salt and polymorph thereof, and use thereof |
CN105461640B (zh) * | 2015-12-02 | 2017-11-21 | 芷威(上海)化学科技有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法 |
CN105481779B (zh) * | 2015-12-24 | 2019-01-25 | 南京华威医药科技集团有限公司 | 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备 |
JOP20190281A1 (ar) * | 2017-06-13 | 2019-12-02 | Korea Res Inst Chemical Tech | مشتق n2، n4 ثنائي فينيل بيريميدين -2، 4- ثنائي أمين، وطريقة لتحضيره، وتركيبة صيدلانية تحتوي على المشتق بوصفه مكون فعال للوقاية من السرطان أو علاجه |
TWI798334B (zh) * | 2018-01-31 | 2023-04-11 | 大陸商迪哲(江蘇)醫藥股份有限公司 | Erbb/btk抑制劑 |
KR20240042640A (ko) * | 2021-08-02 | 2024-04-02 | 디잘 (지앙수) 파마슈티칼 씨오., 리미티드 | Erbb 및 btk 억제제의 신규한 약제학적 염 및 다형체 형태 |
Family Cites Families (166)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1062357A (en) | 1965-03-23 | 1967-03-22 | Pfizer & Co C | Quinazolone derivatives |
US4032637A (en) | 1972-09-26 | 1977-06-28 | Sandoz Ltd. | Method of promoting sleep |
US4337341A (en) | 1976-11-02 | 1982-06-29 | Eli Lilly And Company | 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindines |
GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
US5453510A (en) | 1990-07-13 | 1995-09-26 | Burroughs Wellcome Co. | Neuromuscular blocking agents |
JPH0741461A (ja) | 1993-05-27 | 1995-02-10 | Eisai Co Ltd | スルホン酸エステル誘導体 |
ES2208737T3 (es) | 1995-03-10 | 2004-06-16 | Berlex Laboratories, Inc. | Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes. |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
ES2308821T3 (es) | 1997-12-15 | 2008-12-01 | Astellas Pharma Inc. | Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida. |
US6303652B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
WO2000012485A1 (en) | 1998-08-29 | 2000-03-09 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds |
CN1214013C (zh) | 1998-11-10 | 2005-08-10 | 詹森药业有限公司 | 抑制hiv复制的嘧啶类 |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
US6127376A (en) | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6495558B1 (en) | 1999-01-22 | 2002-12-17 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
AU2871900A (en) | 1999-02-04 | 2000-08-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof |
GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
PL352476A1 (en) | 1999-06-29 | 2003-08-25 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Novel derivatives of piperazinylalkylthiopyrimidine, parmacological compositions containing tese compounds and method of obtaining active substance |
AU2457201A (en) | 1999-12-28 | 2001-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors |
AU2001237041B9 (en) | 2000-02-17 | 2005-07-28 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
JP4969010B2 (ja) | 2000-05-08 | 2012-07-04 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hiv複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ |
GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2417500C (en) | 2000-07-28 | 2008-11-18 | Georgetown University Medical Center | Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors |
US6908906B2 (en) * | 2001-02-09 | 2005-06-21 | Sankyo Company, Limited | Crystalline forms of pyrimidine nucleoside derivative |
US6881737B2 (en) | 2001-04-11 | 2005-04-19 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use |
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
BR0213792A (pt) | 2001-11-01 | 2004-12-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3) |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
WO2003066601A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7202033B2 (en) | 2002-03-21 | 2007-04-10 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Identification of kinase inhibitors |
US20040002395A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-01 | Poynor Raymond L. | Bridge weight for metal wood golf club |
ATE451104T1 (de) | 2002-07-29 | 2009-12-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen |
CA2439440A1 (en) | 2002-09-05 | 2004-03-05 | Emory University | Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms |
AU2002951853A0 (en) | 2002-10-04 | 2002-10-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Crystal structure of erbb2 and uses thereof |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
JP5602333B2 (ja) | 2003-02-07 | 2014-10-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hiv感染の予防のためのピリミジン誘導体 |
ATE433447T1 (de) | 2003-02-20 | 2009-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pyrimiidinverbindungen |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20050014753A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
US7504396B2 (en) | 2003-06-24 | 2009-03-17 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
CN1849318B (zh) | 2003-07-30 | 2011-10-12 | 里格尔药品股份有限公司 | 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法 |
EP1663242B1 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents |
SG145749A1 (en) | 2003-08-15 | 2008-09-29 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1663992A1 (en) | 2003-09-18 | 2006-06-07 | Novartis AG | 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders |
EP1694652A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates |
JP5283336B2 (ja) | 2004-01-12 | 2013-09-04 | ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | 選択的キナーゼ阻害剤 |
EP1711467A2 (en) | 2004-01-16 | 2006-10-18 | Wyeth | Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof |
ES2379362T3 (es) | 2004-03-15 | 2012-04-25 | Eli Lilly And Company | Antagonistas del receptor opioide |
US7558717B2 (en) | 2004-04-28 | 2009-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof |
EP1763514A2 (en) | 2004-05-18 | 2007-03-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses |
EP1598343A1 (de) | 2004-05-19 | 2005-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren |
EP3042964A1 (en) | 2004-06-04 | 2016-07-13 | Genentech, Inc. | Egfr mutations |
US7521457B2 (en) | 2004-08-20 | 2009-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines as PLK inhibitors |
GB0419161D0 (en) | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2008538544A (ja) | 2004-09-23 | 2008-10-30 | レディ ユーエス セラピューティックス, インコーポレイテッド | 新規ピリミジン化合物、それらの調製のためのプロセスおよびそれらを含む組成物 |
CN101031550B (zh) | 2004-09-30 | 2015-05-27 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制hiv的5-碳环-或杂环取代的嘧啶类 |
WO2006044457A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Wyeth | N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs |
US20060088471A1 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Proteolix, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
WO2006053109A1 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Heteroaryl compounds |
GB2420559B (en) | 2004-11-15 | 2008-08-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses |
CA2584295C (en) | 2004-11-24 | 2014-08-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
MY169441A (en) | 2004-12-08 | 2019-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives |
AU2005322855B2 (en) | 2004-12-30 | 2012-09-20 | Exelixis, Inc. | Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use |
US7652041B2 (en) | 2005-01-14 | 2010-01-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with kinase inhibitory activity |
BRPI0606318B8 (pt) | 2005-01-19 | 2021-05-25 | Rigel Pharmaceuticals Inc | composto, composição, e, uso de um composto |
ES2586410T3 (es) | 2005-02-11 | 2016-10-14 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Procedimientos y composiciones de detección de un mutante de EGFR resistente a fármacos |
MX2007011500A (es) | 2005-03-16 | 2007-11-21 | Targegen Inc | Compuestos pirimidina y metodos de uso. |
DE102005016634A1 (de) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren |
EP1883302A4 (en) | 2005-05-03 | 2009-05-20 | Rigel Pharmaceuticals Inc | JAK KINASE HEMMER AND ITS USE |
WO2006124874A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
US20070032493A1 (en) | 2005-05-26 | 2007-02-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating B cell regulated autoimmune disorders |
WO2006129100A1 (en) | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
KR101312225B1 (ko) | 2005-06-08 | 2013-09-26 | 리겔 파마슈티칼스, 인크. | Jak 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법 |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
WO2007048065A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Exelixis, Inc. | Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators |
BR122021011787B1 (pt) | 2005-11-01 | 2022-01-25 | Impact Biomedicines, Inc | Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica |
AU2006311910A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors |
US7713987B2 (en) | 2005-12-06 | 2010-05-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamines and their uses |
JP2009520038A (ja) | 2005-12-19 | 2009-05-21 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | ピリミジンキナーゼインヒビター |
TW200736232A (en) | 2006-01-26 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
BRPI0706747A2 (pt) | 2006-01-30 | 2011-04-05 | Exelixis Inc | 4-aril-2-amino-pirimidinas ou 4-aril-2-aminoalquil-pirimidinas como moduladores jak-2 e composições farmacêuticas que os contenham |
PT1984357E (pt) | 2006-02-17 | 2013-12-23 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compostos de 2,4-pirimidinadiamina para tratamento ou prevenção de doenças autoimunes |
JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak経路の阻害のための組成物および方法 |
AU2007233737B2 (en) | 2006-03-30 | 2012-11-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | HIV inhibiting 5-amido substituted pyrimidines |
MX2008012577A (es) | 2006-03-30 | 2008-10-10 | Tibotec Pharm Ltd | Pirimidinas sustituidas con 5-(hidroximetileno y aminometileno) que inhiben el virus de inmunodeficiencia humana. |
GB0608386D0 (en) | 2006-04-27 | 2006-06-07 | Senexis Ltd | Compounds |
US7560588B2 (en) | 2006-04-27 | 2009-07-14 | Intezyne Technologies, Inc. | Poly(ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups |
DE102006027156A1 (de) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren |
AU2007269540B2 (en) | 2006-07-05 | 2013-06-27 | Exelixis, Inc. | Methods of using IGF1R and Abl kinase modulators |
KR20090031787A (ko) | 2006-07-21 | 2009-03-27 | 노파르티스 아게 | Jak 키나제 억제제로서의 2,4-디(아릴아미노)-피리미딘-5-카르복스아미드 화합물 |
DE102006041382A1 (de) | 2006-08-29 | 2008-03-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren |
KR101315610B1 (ko) | 2006-09-22 | 2013-10-10 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 티로신 키나제 억제제 |
DE602007012363D1 (de) | 2006-10-19 | 2011-03-17 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak-kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen |
CA2668286C (en) | 2006-11-03 | 2014-09-16 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
WO2008064274A1 (en) | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug salts of 2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
PL2091918T3 (pl) | 2006-12-08 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy białkowej |
CA2670645A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-07-03 | Genentech, Inc. | Pyrimidine kinase inhibitors |
EP1939185A1 (de) | 2006-12-20 | 2008-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs |
DK2114901T3 (da) | 2006-12-29 | 2014-06-30 | Janssen R & D Ireland | Hiv-inhiberende 6-substituerede pyrimidiner |
EA020749B1 (ru) | 2006-12-29 | 2015-01-30 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Вич-ингибирующие 5,6-замещенные пиримидины |
AR065015A1 (es) | 2007-01-26 | 2009-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer |
WO2008092199A1 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Cytopia Research Pty Ltd | Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof |
JP4221470B2 (ja) | 2007-02-01 | 2009-02-12 | トヨタ自動車株式会社 | 電動車両制御装置及び電動車両制御方法 |
DE102007010801A1 (de) | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Bayer Cropscience Ag | Diaminopyrimidine als Fungizide |
CN101686675A (zh) | 2007-03-20 | 2010-03-31 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 化合物 |
BRPI0809188A2 (pt) | 2007-03-20 | 2014-09-16 | Smithkline Beecham Corp | Composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, métodos para tratar um distúrbio em um mamífero e para tratar câncer em um mamífero, e, uso de um composto |
US7947698B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-05-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
WO2008118823A2 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US20120065201A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-03-15 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US20120101113A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-04-26 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
EP2152079A4 (en) | 2007-06-04 | 2011-03-09 | Avila Therapeutics Inc | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
BRPI0814432A2 (pt) | 2007-07-17 | 2017-05-09 | Rigel Pharmaceuticals Inc | pirimidinadiaminas substituídas por amina cíclica como inibidores de pkc |
WO2009017838A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
AU2008296479A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Dana Farber Cancer Institute | Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
EA017252B1 (ru) | 2007-08-28 | 2012-11-30 | Айрм Ллк | Производные 2-бифениламино-4-аминопиримидина в качестве ингибиторов киназ |
US20090088371A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-04-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with syk kinase inhibitor |
TWI475996B (zh) | 2007-10-19 | 2015-03-11 | Celgene Avilomics Res Inc | 雜芳基化合物及其用途 |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
WO2009080638A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Cellzome Limited | Sulfamides as zap-70 inhibitors |
DK2252300T3 (en) | 2008-02-22 | 2017-02-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | USE OF 2,4-PYRIMIDINE DIAMINES TO TREAT Atherosclerosis |
CA2717529A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Cellzome Limited | Sulfonamides as zap-70 inhibitors |
US8205348B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-06-26 | Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. | Tile spacer and holder therefor |
CL2009000600A1 (es) | 2008-03-20 | 2010-05-07 | Bayer Cropscience Ag | Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas. |
WO2009127642A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Cellzome Limited | Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
US8871753B2 (en) | 2008-04-24 | 2014-10-28 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
DK2300013T3 (en) | 2008-05-21 | 2017-12-04 | Ariad Pharma Inc | PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
KR20110025224A (ko) | 2008-06-27 | 2011-03-09 | 아빌라 테라퓨틱스, 인크. | 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
ES2660418T3 (es) | 2008-07-16 | 2018-03-22 | Pharmacyclics Llc | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos |
KR20110049913A (ko) | 2008-09-03 | 2011-05-12 | 바이엘 크롭사이언스 아게 | 알콕시-치환 및 알킬티오-치환된 아닐리노피리미딘 |
WO2010077740A2 (en) | 2008-12-09 | 2010-07-08 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use |
US9221909B2 (en) | 2009-01-15 | 2015-12-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human EPO receptor |
WO2010112210A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Cellzome Ag | Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins |
WO2010129053A2 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
ES2667706T3 (es) | 2009-05-08 | 2018-05-14 | Astellas Pharma Inc. | Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica |
EP2443095A1 (en) | 2009-06-18 | 2012-04-25 | Cellzome Limited | Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors |
US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US20110207736A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-08-25 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
WO2011140338A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
CN107898791A (zh) | 2010-06-03 | 2018-04-13 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用 |
US20120071497A1 (en) | 2010-06-03 | 2012-03-22 | Pharmacyclics, Inc. | Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2011153553A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
CA2807051A1 (en) * | 2010-08-10 | 2012-02-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Besylate salt of a btk inhibitor |
ES2635713T3 (es) | 2010-11-01 | 2017-10-04 | Celgene Car Llc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos |
TWI545115B (zh) * | 2010-11-01 | 2016-08-11 | 阿維拉製藥公司 | 雜環化合物及其用途 |
US20130317029A1 (en) | 2010-11-01 | 2013-11-28 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Oxypyrimidines as syk modulators |
JP5957003B2 (ja) | 2010-11-10 | 2016-07-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | 変異体選択的egfr阻害剤およびその使用 |
CN103501612B (zh) | 2011-05-04 | 2017-03-29 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物 |
PL2710007T3 (pl) | 2011-05-17 | 2020-06-01 | The Regents Of The University Of California | Inhibitory kinazy |
CN108658873B (zh) | 2012-03-15 | 2021-09-14 | 西建卡尔有限责任公司 | 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式 |
JP6317320B2 (ja) | 2012-03-15 | 2018-04-25 | セルジーン シーエーアール エルエルシー | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
BR112015010059A2 (pt) | 2012-11-02 | 2017-07-11 | Pharmacyclics Inc | terapia adjuvante com inibidor da quinase da família tec |
JP2016518408A (ja) | 2013-05-06 | 2016-06-23 | クロヴィス・オンコロジー,インコーポレーテッド | 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
-
2013
- 2013-03-13 JP JP2015500567A patent/JP6317320B2/ja active Active
- 2013-03-13 CA CA2866857A patent/CA2866857C/en active Active
- 2013-03-13 SG SG10201700799WA patent/SG10201700799WA/en unknown
- 2013-03-13 RU RU2014136893A patent/RU2711077C9/ru active
- 2013-03-13 TR TR2018/16244T patent/TR201816244T4/tr unknown
- 2013-03-13 EP EP13761487.1A patent/EP2825042B1/en active Active
- 2013-03-13 US US13/801,191 patent/US9108927B2/en active Active
- 2013-03-13 KR KR1020147028832A patent/KR102090453B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-13 LT LTEP13761487.1T patent/LT2825042T/lt unknown
- 2013-03-13 ES ES13761487T patent/ES2698298T3/es active Active
- 2013-03-13 SG SG11201405692UA patent/SG11201405692UA/en unknown
- 2013-03-13 MX MX2014010848A patent/MX356179B/es active IP Right Grant
- 2013-03-13 CN CN201811096266.5A patent/CN109053595B/zh active Active
- 2013-03-13 BR BR112014022790-0A patent/BR112014022790B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-03-13 WO PCT/US2013/030996 patent/WO2013138502A1/en active Application Filing
- 2013-03-13 PL PL13761487T patent/PL2825042T3/pl unknown
- 2013-03-13 MY MYPI2014002630A patent/MY185243A/en unknown
- 2013-03-13 SI SI201331233T patent/SI2825042T1/sl unknown
- 2013-03-13 PT PT13761487T patent/PT2825042T/pt unknown
- 2013-03-13 CN CN201380025160.5A patent/CN104284584B/zh active Active
- 2013-03-13 RS RS20181300A patent/RS57901B1/sr unknown
- 2013-03-13 DK DK13761487.1T patent/DK2825042T3/en active
- 2013-03-14 TW TW102109146A patent/TWI591060B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-03-14 AU AU2013201519A patent/AU2013201519C1/en not_active Ceased
- 2013-03-15 AR ARP130100852A patent/AR090357A1/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-09-02 IL IL234426A patent/IL234426B/en active IP Right Grant
- 2014-09-12 PH PH12014502037A patent/PH12014502037A1/en unknown
-
2015
- 2015-06-26 HK HK15106102.5A patent/HK1205430A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2015-08-10 US US14/822,366 patent/US9540335B2/en active Active
-
2016
- 2016-05-23 AU AU2016203343A patent/AU2016203343A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-09 US US15/401,637 patent/US10005738B2/en active Active
- 2017-11-16 JP JP2017220788A patent/JP6676602B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-03-16 AU AU2018201896A patent/AU2018201896B2/en not_active Ceased
- 2018-06-22 US US16/015,626 patent/US10570099B2/en active Active
- 2018-10-30 HR HRP20181784TT patent/HRP20181784T1/hr unknown
- 2018-11-01 CY CY20181101143T patent/CY1122176T1/el unknown
-
2020
- 2020-02-21 US US16/797,776 patent/US11292772B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6676602B2 (ja) | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 | |
US10946016B2 (en) | Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor | |
US20160074399A1 (en) | Salts of an Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160224 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160224 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160808 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160824 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170123 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170224 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170719 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171116 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20171221 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20180112 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180223 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180326 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180329 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6317320 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |