JP6147727B2 - チロシン受容体キナーゼbtk阻害剤としての置換n−(3−(ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド類似体 - Google Patents
チロシン受容体キナーゼbtk阻害剤としての置換n−(3−(ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド類似体 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2011年4月1日に出願された米国仮出願第61/471,074号の利益を主張し、その出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
背景技術
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体が開示される。
式中、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R16は、水素、保護基であるか、または式
式中、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Mは、
から選択され、
式中、R17aおよびR17bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、またはR17aおよびR17bが共有結合し、中間の原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を構成し、R18a、R18b、およびR18cのそれぞれは、独立して、C1−C6アルキルである、第1の化合物を提供するステップと、式
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、X1は、ハロゲン化物もしくは擬ハロゲン化物であり、X2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環である、第2の化合物とカップリングさせるステップと、を含み、カップリングは、パラジウム(0)触媒の存在下で、式
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、X2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環である、第1の化合物を提供するステップと、アシル化して、式
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該疾患を治療するステップを含む。
式中、R1はハロゲン NR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該疾患を治療するステップを含む。
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるステップを含む。
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体と接触させ、それによって細胞内のキナーゼ活性を減少させるステップを含む。
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体の使用も開示される。
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに(a)キナーゼ活性を増加させることが知られている少なくとも1つの薬剤、(b)キナーゼ活性を減少させることが知られている少なくとも1つの薬剤、(c)無制御な細胞増殖の疾患を治療することが知られている少なくとも1つの薬剤、または(d)無制御な細胞増殖に関連する疾患を治療するための説明書のうちの1つ以上を含む、キットも開示される。
A.定義
式
式中、nは、典型的には、整数である。つまり、Rnは、5個の独立した置換基、Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)を表すことが理解される。「独立した置換基」とは、それぞれのR置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、1つの場合にRn(a)がハロゲンである場合、Rn(b)は、その事例において必ずしもハロゲンであるわけではない。
B.化合物
一態様では、本発明は、式
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
式中、R1はNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
式中、R1はハロゲンである。
、および
から選択される式によって表される構造を有する。
式中、R14は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R15は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R15は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R14は、水素およびC1−C6アルキルから選択される。
、
、および
から選択される式によって表される構造を有する。
、
、および
から選択される式によって表される構造を有する。
、
、および
から選択される式によって表される構造を有する。
、
、および
から選択される式によって表される構造を有する。
、
、および
から選択される式によって表される構造を有する。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
、
、および
から選択される式によって表される構造を有する。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R14は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R15は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
a.AR1基
b.R1基
R14は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R15は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
R15は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
R14は、水素およびC1−C6アルキルから選択される。
c.R2基
d.R3基
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも1つの出現は、水素であることを条件とする。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
式中、R31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
e.R4基
f.R5基
g.R6基
h.R7基
i.R8基
j.R9基
k.R10基
l.R11基
m.R12基
n.R13基
o.R14基
p.R15基
q.R16基
r.R17基
s.R18基
t.R31基
これは、式
つまり、R31は、8つの独立した置換基、R31a、R31b、R31c、R31d、R31e、R31f、R31g、およびR31hを表すことが理解される。「独立した置換基」とは、それぞれのR置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、一事例において、R31がハロゲンである場合、その事例においてR31bは、必ずしもハロゲンであるわけではない。
これは、式
つまり、R31は、8つの独立した置換基、R31a、R31b、R31c、R31d、R31e、R31f、R31g、およびR31hを表すことが理解される。
これは、式
つまり、R31は、8つの独立した置換基、R31a、R31b、R31c、R31d、R31e、およびR31fを表すことが理解される。
これは、式
つまり、R31は、8つの独立した置換基、R31a、R31b、R31c、R31d、R31e、およびR31fを表すことが理解される。
u.X1基
v.X2基
w.M基
から選択され、
式中、R17aおよびR17bのそれぞれは、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択されるか、またはR17aおよびR17bが共有結合し、中間の原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を構成し、R18a、R18b、およびR18cのそれぞれは、独立して、C1−C6アルキルである。
式中、R17aおよびR17bのそれぞれは、水素およびC1−C6アルキルから独立して選択されるか、またはR17aおよびR17bが共有結合し、中間の原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を構成する。
式中、R18a、R18b、およびR18cのそれぞれは、独立して、C1−C6アルキルである。
一態様では、化合物は、
として存在し得る。
本明細書で考察されるように、BTKは、B細胞の発生、活性化、シグナル伝達、および生存の重要な調節因子である(例えば、Kurosaki,T.Curr.Opin.Immunol.(2000)12:276−281およびSchaeffer,E.M.and P.L.Schwartzberg.Curr.Opin.Immunol.(2000)12:282−288を参照のこと)。さらに、B細胞受容体のシグナル伝達はまた、悪性のB細胞の生存に関連付けられており、細胞分化、活性化、増殖、および生存の重要な調節因子としての役割も果たす(R.W.Hendriks,Nat.Chem.Biol.(2011)7:4−5)。加えて、B細胞機能におけるBTKの全体的な役割を考えると、それは、B細胞活性化に関連する炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎を標的とする治療的介入の重要な標的である。B細胞のシグナル伝達経路の側面が、図1に示される。
C.化合物を作製する方法
一態様では、置換N−(3−(ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド類似体は、以下に示されるように、調製することができる。
一態様では、置換N−(3−(ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド類似体は、以下に示されるように、調製することができる。
式中、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R16は、水素、保護基であるか、または式
式中、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Mは、
から選択され、
式中、R17aおよびR17bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、またはR17aおよびR17bが共有結合し、中間の原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を構成し、R18a、R18b、およびR18cのそれぞれは、独立して、C1−C6アルキルである、第1の化合物を提供するステップと、式
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、X1は、ハロゲン化物もしくは擬ハロゲン化物であり、X2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環である、第2の化合物とカップリングさせるステップと、を含む、方法に関し、カップリングは、パラジウム(0)触媒の存在下で、式
式中、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R16は、水素、保護基であるか、または式
式中、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Mは、
から選択され、
式中、R17aおよびR17bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、またはR17aおよびR17bが共有結合し、中間の原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を構成し、R18a、R18b、およびR18cのそれぞれは、独立して、C1−C6アルキルである、第1の化合物を提供するステップと、式
式中、R1はNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、X1は、ハロゲン化物もしくは擬ハロゲン化物であり、X2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環である、第2の化合物とカップリングさせるステップと、を含む、方法に関し、カップリングは、パラジウム(0)触媒の存在下で、式
式中、R2は水素であり、R3は、水素、ハロゲン、またはC1−C6アルキルである。
反応は、パラジウム(0)触媒の存在下で、式
一態様では、置換N−(3−(ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド類似体は、以下に示されるように、調製することができる。
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、X2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環である、第1の化合物を提供するステップと、アシル化して、式
式中、R1はNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、X2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環である、第1の化合物を提供するステップと、アシル化して、式
反応は、パラジウム(0)触媒の存在下で、式
式中、R2は水素であり、R3は、水素、ハロゲン、またはC1−C6アルキルである。
式中、R2は水素である。
式中、R14は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R15は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。
表I
*アッセイ方法の詳細は、実施例において提供され、「ADPアッセイ」は、キナーゼによるATPの使用から生じるADPの産生を測定するアッセイを指し、「HTRFアッセイ」は、実施例において記載される時間分解されたFRETキナーゼアッセイを指す。
D.薬学的組成物
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を含むことができる。さらなる態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と、有効量の開示される合成方法の生成物と、を含む、薬学的組成物に関する。さらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。さらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。さらなる態様では、化合物は、開示される化合物である。
式中、R1はNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を含むことができる。さらなる態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と、有効量の開示される合成方法の生成物と、を含む、薬学的組成物に関する。さらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。さらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。さらなる態様では、化合物は、開示される化合物である。
E.化合物および組成物を使用する方法
本明細書で開示される化合物は、様々な無制御な細胞増殖の疾患を治療、予防、軽減、制御するか、そのリスクを低減するのに有用である。一態様では、無制御な細胞増殖の疾患は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、タンパク質キナーゼ不全は、BTKの異常調節である。
一態様では、本発明は、哺乳動物における無制御な細胞増殖の疾患の治療のための方法に関し、本方法は、哺乳動物に、式
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該疾患を治療するステップを含む。
式中、R1はNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該疾患を治療するステップを含む。
一態様では、本発明は、哺乳動物における炎症性疾患の治療のための方法に関し、本方法は、哺乳動物に、式
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該疾患を治療するステップを含む。
式中、R1はNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該疾患を治療するステップを含む。
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるための方法に関し、本方法は、哺乳動物に、式
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるステップを含む。
式中、R1はNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるステップを含む。
一態様では、本発明は、少なくとも1つの細胞内のキナーゼ活性を減少させるための方法に関し、本方法は、少なくとも1つの細胞を、式
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体と接触させ、それによって細胞内のキナーゼ活性を減少させるステップを含む。
式中、R1はNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体と接触させ、それによって細胞内のキナーゼ活性を減少させるステップを含む。
一態様では、本発明は、治療上有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物におけるBTKの阻害のための薬の製造のための方法に関する。
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるために、式
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体の使用に関する。
式中、R1はNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体の使用に関する。
一態様では、本発明は、式
式中、R1はハロゲンもしくはNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに
(a)キナーゼ活性を増加させることが知られている少なくとも1つの薬剤、
(b)キナーゼ活性を減少させることが知られている少なくとも1つの薬剤、
(c)無制御な細胞増殖の疾患を治療することが知られている少なくとも1つの薬剤、または
(d)無制御な細胞増殖に関連する疾患を治療するための説明書、のうちの1つ以上を含む、キットに関する。
式中、R1はNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに
(a)キナーゼ活性を増加させることが知られている少なくとも1つの薬剤、
(b)キナーゼ活性を減少させることが知られている少なくとも1つの薬剤、
(c)無制御な細胞増殖の疾患を治療することが知られている少なくとも1つの薬剤、または
(d)無制御な細胞増殖に関連する疾患を治療するための説明書、のうちの1つ以上を含む、キットに関する。
また、BTKを阻害する新たな治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス等の実験動物における、BTK活性の阻害剤の効果の評価のための、インビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしての開示される化合物および生成物の使用も提供される。
以下の実施例は、当業者に、本明細書に特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、および/または方法がどのように作製され、評価されるかについての完全な開示および説明を提供するために提示され、それは本発明を単に例示するように意図され、発明者らが何を彼らの発明として見なすかについての範囲を限定するようには意図されない。数(例えば、量、温度等)に関する正確性を確実にするための努力がなされてきたが、幾つかの誤差および偏差が考慮されるべきである。別途指示しない限り、部分は重量部であり、温度は℃単位であるかまたは周囲温度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
構造に基づく計算法およびフラグメントに基づくスクリーニングを含む、複数のアプローチが開示される化合物の発生において使用された。全体の発見ワークフローを図3において説明する。
すべての通常の試薬および溶媒は、Sigma Aldrichから購入し、入荷した時の状態で使用した。それらは、試薬用の純度が99%以上のものであった。幾つかの供給業者から得た特殊化学物質および構成要素は、最高純度(常に95%以上)のものであった。
4,6−ジクロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(100mg、0.366mmol)、(3−アクリルアミドフェニル)ボロン酸(70mg、0.366mmol)、およびトリフェニルホスフィン(4mg、0.015mmol)を、トルエン(7mL)および1Mの炭酸ナトリウム(39mg、0.367mmol)の混合物中に溶解し、その後、パラジウム(II)酢酸塩(2.0mg、0.009mmol)を添加し、反応混合物を80℃で36時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)中に溶解し、水(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(m,2H),7.88(d,1H,J=8.0Hz),7.85(d,1H,J=8.0Hz),7.68(s,1H),7.49(t,1H,J=8.0Hz),6.46(m,1H),6.27(m,1H),6.06(d,1H,J=10.4Hz),5.79(d,1H,J=10.0Hz),4.12(m,1H),3.82(t,1H,J=10.0Hz),2.58(m,1H),2.14(m,1H),1.95(m,1H),1.78(m,2H),1.62(m,1H);ESI−MS:384.10[M+H]+。
すべての細胞株は、37℃および5% CO2で、10% ウシ胎仔血清(「FBS」)および1% ペニシリン/ストレプトマイシン(100IU/mLのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシン)を添加したRPMI−1640培地中に培養された。さらなる補充物質を、以下の表に示す。ATCCは、American Type Culture Collection(Manassas,Virginia)であり、DSMZは、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(German Collection of Microorganims and Cell Cultures;Braunschweig,Germany)である。これらの研究において一般的に使用される細胞株を、以下の表IIに示す。
表II
化合物の阻害活性についての第1のアッセイは、本明細書に記載されるADP生成アッセイであった。試験化合物は、キナーゼ反応緩衝液中で所望の濃度まで希釈し、(His)6タグ付きの組み換え完全長ヒトBTKキナーゼ(81.3kDa;Invitrogen Corporation,Carlsbad,California)とともに短時間インキュベートした。記載されるアッセイは、無地の白色壁プレートを用いた標準的な384ウェル形式で使用された体積に基づいている。その後、反応は、ATPおよびミエリン塩基性タンパク質(MBP)の基質(Millipore Corporation,Waltham,Massachussetts)を添加することによって開始された。アッセイ反応混合物(5mL体積)の組成は、5% v/v DMSO、60nM BTK、1.6μM ATP、および20μM MBPの基質であった。室温で60分間インキュベートした後、5mLのADP−Glo試薬(Promega Corporation,Madison,Wisconsin)をそれぞれのウェルに添加し、さらに40分間インキュベートした。試薬はキナーゼ反応を停止し、消費されていないATPを枯渇させた。次いで、キナーゼ検出試薬(10mL;Promega Corporation)をそれぞれのウェルに添加した。キナーゼ検出試薬は、ADPをATPに変換する試薬を含み、ATPを検出するためにルシフェラーゼおよびルシフェリンを提供する。発光は、EnVisionマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)上で測定された。それぞれの反応からの発光量は、BTKキナーゼ活性と直接相関する。阻害の割合およびIC50値は、薬物処理されたウェル中の酵素活性を適切な対照と比較することによって計算された。
化合物の活性は、規定通りに、本明細書に記載される第2のアッセイを用いて確認された。第2のアッセイは、時間分解FRETキナーゼアッセイであった。試験化合物は、キナーゼ反応緩衝液中で所望の濃度まで希釈し、BTKキナーゼ(上述の通りに;Invitrogen)とともに短時間インキュベートする。反応は、ATPおよび酵素基質HTRF(登録商標)KinEASE(商標)−TK基質−ビオチン(Cisbio US,Bedford,Massachussetts)を添加することによって開始される。反応物(10μL)の組成は、1% v/v DMSO、10nM BTK、60μM ATP、および1μM 基質であった。室温で60分間インキュベートした後、酵素反応は、ユーロピウム標識(Eu3+−クリプテート)抗ホスホチロシン抗体(Cisbio)およびストレプトアビジン−XL665(Cisbio)も含有する、EDTA含有緩衝液によって停止する。ユーロピウム標識抗体は、基質がリン酸化されるとき、ストレプトアビジン複合体を通じてビオチン化したTK基質に結合する、ストレプトアビジン−XL665を用いて、時間分解FRETシグナルを発生する。室温で1時間インキュベートした後、蛍光が、EnVisionマイクロプレートリーダー上で、320nmの励起ならびに615および665nmの二重発光で測定された。シグナルは、TR−FRET比(665:615)において表される。
細胞を、上述の通りに成長させ、このアッセイのために、細胞は新たに採取され、次いで、標準的な無地白色壁の384ウェルプレート中で、1ウェル当たり1000個の細胞の密度で、(上述の通りに)45mLの適切な培地中に播種した。細胞は、37℃および5% CO2で、一晩のインキュベーションによって付着させた。試験化合物を、使用した細胞に対して適切な培地(3% DMSOを含有)中で10倍濃度まで希釈し、5mLのこれらの希釈液は、細胞を含有する適切なウェルであった。試験化合物は、一般的には、三重で試験を行った(すなわち、所与の濃度の化合物を三重のウェル中でアッセイした)。薬物処理された細胞および適切な対照を含有するプレートを、96時間インキュベートした。インキュベーション終了時、40mLのATP−lite(PerkinElmer,Inc.,Waltham,Massachussetts)試薬をそれぞれにウェルに添加し、発光シグナルをEnVisionマイクロプレートリーダー上で測定した。
IC50値は、GraphPad Prism 5ソフトウェアを用いて決定される。データは、薬物のそれぞれの濃度に対する阻害の割合として、ソフトウェアにX-Yプロットとして入力した。薬物の濃度値は、対数変換され、GraphPadソフトウェア内の「S字状用量反応(可変勾配)」オプションを用いて、非線形回帰が実行され、データをモデル化し、IC50値を算出した。報告されたIC50値は、50%の阻害に達した時点の薬物の濃度である。
培養された細胞の生存能力を阻害する化合物の能力は、上述の細胞の生存アッセイを用いて決定された。代表的な化合物に対する活性データを、表示された細胞株(ラモスRA−1、GRANTA−519、およびBxPC−3)を用いて、試験された化合物に対して以下の表III中に以下のように示す。IC50値は、上述の通りに決定された。IC50が「不検出」として表示される場合、それは、表示された細胞株中では決定されなかったということである。
表III
2つの代表的な化合物が、標的細胞との相互作用のそれらの薬理学的機序のさらなる分析のために用いられた。下述の研究において使用された2つの化合物は、N−(3−(5−クロロ−2−((4−モルホリノフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミドおよびN−(3−(6−((4−モルホリノフェニル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミドであった。これらの実験において使用された方法は、上の本明細書に説明されるか、または当業者に知られている通りである。
開示される化合物のインビボ効果の以下の実施例が、予測される。一般に、BTKキナーゼ阻害剤を含むBcr経路を阻害する薬剤は、癌の前臨床モデルにおいて有効性を示す。前述の実施例において記載される化合物のインビボ効果は、腫瘍異種移植片モデル等の当業者に知られている様々な癌の動物モデルにおいて示されると予想される。これらのモデルは、典型的に、ラット、ほとんどの場合、マウスにおいて行われるが、研究目標に好都合であるような他の動物種において行われてもよい。本明細書に開示される化合物、生成物、および組成物は、マウス腫瘍異種移植片モデル等の当業者に知られている様々な癌の動物モデルにおいてインビボ効果を示されると予想される。
式中、R1はNR8Ar1であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R2は、水素であるか、またはR1およびR2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体は、かかるインビボ効果を示すことが期待される。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式
式中、R 1 はハロゲンもしくはNR 8 Ar 1 であるか、またはR 1 およびR 2 が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、
R 8 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
Ar 1 は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO 2 R 9 、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr 1 は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO 2 R 9 、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
R 9 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R 2 は、水素であるか、またはR 1 およびR 2 が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、
R 3 は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R 10 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R 11a およびR 11b のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R 12a およびR 12b のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R 13 は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、
R 4a 、R 4b 、R 4c 、およびR 4d のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R 5 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R 6 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R 7a およびR 7b のそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体。
〔2〕R 1 はNR 8 Ar 1 である、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕R 1 はハロゲンである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔4〕R 1 およびR 2 が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成する、前記〔1〕に記載の化合物。
〔5〕前記化合物の前記複素環式環は、任意に置換されたピラゾール環である、前記〔4〕に記載の化合物。
〔6〕式
〔7〕式
〔8〕式
式中、R1はハロゲンである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔9〕哺乳動物における無制御な細胞増殖の疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、式
式中、R 1 はNR 8 Ar 1 であるか、またはR 1 およびR 2 が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、
R 8 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
Ar 1 は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO 2 R 9 、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr 1 は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO 2 R 9 、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
R 9 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R 2 は、水素であるか、またはR 1 およびR 2 が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、
R 3 は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R 10 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R 11a およびR 11b のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R 12a およびR 12b のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R 13 は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、
R 4a 、R 4b 、R 4c 、およびR 4d のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R 5 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R 6 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R 7a およびR 7b のそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって前記疾患を治療するステップを含む、方法。
〔10〕無制御な細胞増殖の疾患の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む、前記〔9〕に記載の方法。
〔11〕前記哺乳動物は、前記投与ステップ前に、無制御な細胞増殖の疾患の治療を必要とすると診断されている、前記〔9〕に記載の方法。
〔12〕無制御な細胞増殖の前記疾患は、タンパク質キナーゼ機能不全と関連し、前記タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼのうちのTecファミリーのメンバーである、前記〔9〕に記載の方法。
〔13〕前記タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼBTKである、前記〔12〕に記載の方法。
〔14〕無制御な細胞増殖の前記疾患は、癌である、前記〔9〕に記載の方法。
〔15〕前記癌は、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、B細胞非ホジキンリンパ腫、および大細胞型B細胞性リンパ腫から選択される、前記〔14〕に記載の方法。
〔16〕哺乳動物における炎症性疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、式
式中、R 1 はNR 8 Ar 1 であるか、またはR 1 およびR 2 が共有結合し、中間の炭素と一緒
になって、任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、
R 8 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
Ar 1 は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalk
yoxy)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノ
アルキル、SO 2 R 9 、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノか
ら独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr 1 は、ハ
ロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyox
y)、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキ
ル、SO 2 R 9 、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立
して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
R 9 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R 2 は、水素であるか、またはR 1 およびR 2 が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、
任意に置換された縮合5員もしくは6員のC2−C5複素環式環を構成し、
R 3 は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R 10 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R 11a およびR 11b のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキル
から選択され、
R 12a およびR 12b のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R 13 は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキオキシ(haloalkyoxy)、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環であり、
R 4a 、R 4b 、R 4c 、およびR 4d のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R 5 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R 6 は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R 7a およびR 7b のそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって前記疾患を治療するステップを含む、方法。
〔17〕炎症性疾患の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む、前記〔16〕に記載の方法。
〔18〕前記哺乳動物は、前記投与ステップ前に、炎症性疾患の治療を必要とすると診断されている、前記〔16〕に記載の方法。
〔19〕前記炎症性疾患は、関節炎疾患である、前記〔16〕に記載の方法。
〔20〕前記関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、リウマチ性関節炎から選択される、前記〔19〕に記載の方法。
Claims (14)
- 式
式中、R1はNR8Ar1であり、
R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R2は、水素であり、
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、
R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体。 - 式
- 哺乳動物における無制御な細胞増殖の疾患の治療のための医薬組成物であって、式
式中、R1はNR8Ar1であり、
R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R2は、水素であり、
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員または6員のC3−C6複素環であり、
R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を含む、医薬組成物。 - 前記哺乳動物が、無制御な細胞増殖の疾患の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップに付されている、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物は、前記化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形体を投与するステップの前に、無制御な細胞増殖の疾患の治療を必要とすると診断されている、請求項3に記載の医薬組成物。
- 無制御な細胞増殖の前記疾患は、タンパク質キナーゼ機能不全と関連し、前記タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼのうちのTecファミリーのメンバーである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼBTKである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 無制御な細胞増殖の前記疾患は、癌である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、B細胞非ホジキンリンパ腫、および大細胞型B細胞性リンパ腫から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における炎症性疾患の治療のための医薬組成物であって、式
式中、R1はNR8Ar1であり、
R8は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
Ar1は、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであるか、またはAr1は、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、SO2R9、C1−C3アルキルアミン、およびC1−C3ジアルキルアミノから独立して選択される0〜3個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
R9は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R2は、水素であり、
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキルであるか、または式
式中、R10は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R11aおよびR11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R12aおよびR12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R13は、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、およびC1−C6ポリハロアルキルから選択される0〜3個の基で置換された5員もしくは6員のC3−C6複素環であり、
R4a、R4b、R4c、およびR4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され、
R5は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R6は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
R7aおよびR7bのそれぞれは、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を含む、医薬組成物。 - 前記哺乳動物が、炎症性疾患の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップに付されている、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物は、前記化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形体を投与するステップの前に、炎症性疾患の治療を必要とすると診断されている、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性疾患は、関節炎疾患である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、リウマチ性関節炎から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
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