CN102112131A - 治疗地中海贫血的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了在需要治疗的患者中治疗、改善或延迟遗传性血液病症例如镰状细胞病症或地中海贫血的至少一种症状的方法，所述方法包括给药治疗有效量的Jak2抑制剂。本申请还部分提供了在患有地中海贫血的患者中减小脾肿大的方法，所述方法包括给药治疗有效量的Jak2抑制剂。

Description

治疗地中海贫血的方法
相关申请
本申请要求2008年8月5日提交的U.S.S.N.61/086,233的优先权，将其全文引入本申请作为参考。
背景技术
地中海贫血(thalassemia)和镰状细胞贫血(sickle cell anemia)是导致异常血红蛋白分子形成的遗传性血液病症，其引起低的红细胞计数。血红蛋白由两种不同的蛋白质即α蛋白和β蛋白组成。若身体不能足够地产生这两种蛋白质中的任意一种，则红细胞不能适当地形成且不能携带充分的氧气。
β-地中海贫血，一种最常见的先天性贫血，起因于β-珠蛋白合成的部分或完全缺乏。在所述疾病的中度和重度形式(有时称为库利病(Cooley’sdisease))中，患者可能需要定期输血以维持生命。因为在地中海贫血患者中身体没有***铁的天然途径，所以所输入的血细胞中的铁促成了一种称为铁超负荷(iron overload)的病症，且对组织和器官特别是肝脏和心脏变得有毒。因此，患者通常需要进行铁螯合治疗。
地中海贫血的常见症状包括由体内畸形红细胞积聚所致的脾肿大(enlarged spleen)或脾大(splenomegaly)。脾脏的作用是滤出这些有害健康的细胞，从而保护身体免受伤害，但在地中海贫血患者中，脾脏最终变得肿大，且通常被手术切除，从而防止潜在的致死性突然发作。不幸的是，脾脏切除后，患者面临中风和感染的较大风险。此外，脾脏切除可使危及生命的血凝块增加。进行脾切除术后，患者是免疫妥协的，且通常需要终生预防性口服抗生素。
驱动红细胞无效性生成(ineffective erythropoiesis)或红细胞无效性产生的生物学机理尚未得以完全理解。因此，需要理解这些机理并开发出以下化合物，其可用作这些过程中一种或多种的调节剂以治疗和/或控制遗传性血液病症如地中海贫血。
发明内容
本申请提供了通过Jak2抑制剂来治疗和/或控制遗传性血液病症如地中海贫血和镰状细胞贫血的方法。上述Jak2抑制剂包括本申请披露的那些化合物。示例性方法包括使用Jak2抑制剂来治疗轻型地中海贫血、中间型地中海贫血和重型地中海贫血。
一个实施方案提供了在需要治疗的患者中治疗、改善或延迟遗传性血液病症的至少一种症状的方法，所述方法包括给药治疗有效量的Jak2抑制剂和/或本申请提供的化合物例如由下述式I表示的化合物。例如，所述遗传性血液病症可以是地中海贫血，例如β-地中海贫血。某些实施方案提供了在需要治疗的患者中延迟遗传性血液病症的至少一种症状的方法，其中所述症状为脾肿大。
例如，本申请提供了在患有地中海贫血的患者中减小脾肿大的方法，所述方法包括给药治疗有效量的Jak2抑制剂。本申请还提供了在患有地中海贫血的患者中预防或降低铁超负荷的方法，所述方法包括给药治疗有效量的Jak2抑制剂。
附图说明
图1描述了溶血标记(A)胆红素和(B)LDH的水平(N≥6/基因型)、(C)小鼠中Epo在BMT后两个月的水平及(D)至多一岁龄的小鼠中Epo和Hb的水平。在(C)中，非参数t-检验用于统计学分析；N≥3/基因型；与野生型动物相比，就th3/+和th3/th3小鼠而言，p值分别为p＝0.0370(*)和p＝0.0008(***)。th3/+和th3/th3小鼠分别被指示为+/-和-/-。就野生型小鼠(方形，n＝17)和th3/+小鼠(三角形，n＝18)而言在至多一岁龄或BMT后1年的随机小鼠中测量Epo的水平。皮尔逊检验(Pearson’s r test)用于确定Hb水平和Epo水平之间的线性相关度或相关系数(野生型，无显著性，p＝0.0867；th3/+，p＝0.0296)。
图2描述了：(A)对经CFSE处理的用CD71的抗体和Ter119的抗体共染色的细胞进行FACS分析。来自野生型小鼠的在秋水仙胺或AG490存在下培养的类红细胞(虚线)与未处理的细胞相比显示出很小的差异。用7-AAD、PI和膜联蛋白-V染色，这排除了死亡细胞和凋亡细胞(n＝4/基因型)。48小时后，未观察到进一步的细胞扩增，相反的是，出现细胞数量的减少，这表明这些细胞在这些组织培养条件下就增殖而言不具有内在自维持能力；(B)使用识别Jak2磷酸化形式的抗体对新纯化的类红细胞进行FACS分析(箭头指示线)。作为抗体特异性的对照，相同的细胞在与竞争剂肽一起预孵育后用抗体染色(n＝3/基因型)。
图3描述了给予动物Jak2抑制剂或安慰剂后得到的Hb和脾分析。给出了Hb水平、脾重量、动物年龄和治疗天数。
图4描述了给予Jak2抑制剂或安慰剂后代表性动物的脾大小。
具体实施方式
本发明部分源于以下发现：地中海贫血中的红细胞无效性生成(IE)以类红细胞分化受限为特征，及地中海贫血性细胞与细胞周期促进基因Jak2的表达相关。
进一步描述本发明前，在此汇集说明书、实施例和所附权利要求书中使用的某些术语。这些定义应该根据本公开中的其它内容来读取，且如本领域技术人员所理解的那样。除非另有说明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员所通常理解相同的含义。
术语“治疗作用”是本领域所理解的，且是指药理活性物质在动物特别是哺乳动物及更特别是人类中所致的局部或全身作用。因此，所述术语表示旨在用于在动物或人类中对疾病进行诊断、治愈、缓解、治疗或预防或促进所需身体或心理发展和/或状态的任意物质。短语“治疗有效量”表示上述物质以适于任意治疗的合理益处/风险比产生一些所需局部或全身作用的量。上述物质的治疗有效量将基于所治疗的受试者和病症、受试者的体重和年龄、病症的严重度、给药方式等而变化，这可由本领域技术人员来容易地确定。例如，本发明某些组合物可按以下量来给药，所述量足够以适于上述治疗的合理益处/风险比产生治疗作用。
待通过本发明方法来治疗的“患者”、“受试者”或“宿主”既可表示人类也可表示非人类动物。
术语“治疗”是本领域所理解的，且是指治愈及缓解任意病症或疾病的至少一种症状。
术语“烷基”是本领域所理解的，且包括饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环基)、经烷基取代的环烷基和经环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有约30个或更少个碳原子(例如对于直链为C1-C30且对于支链为C3-C30)，及可选择地，具有约20个或更少个(例如1至6个)碳。类似地，环烷基在其环结构中具有约3至约10个碳原子，及可选择地，在其环结构中具有约5、6或7个碳。术语“烷基”也被定义为包括经卤素取代的烷基。
此外，术语“烷基”(或“低级烷基”)包括“取代的烷基”，其是指具有取代基的烷基部分，所述取代基代替烃骨架中一个或多个碳上的氢。上述取代基可包括例如羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫代酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、烷氧基、磷酰基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氨基、氨酰基、脒基、亚氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应该理解的是，烃链上的取代部分在适当时本身可被取代。例如，取代的烷基中的取代基可包括以下基团的取代和未取代形式：氨基、叠氮基、亚氨基、氨酰基、磷酰基(包括膦酸酯基和次膦酸酯基)、磺酰基(包括硫酸酯基、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯基)和硅烷基及醚基、烷基硫基、羰基(包括酮基、醛基、羧酸酯基和酯基)、-CN等。示例性取代的烷基如下所述。环烷基还可被以下基团取代：烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、氨基烷基、经羰基取代的烷基、-CN等。
术语“芳烷基”是本领域所理解的，且是指取代有芳基(例如芳族基团或杂芳族基团)的烷基。
术语“烯基”和“炔基”是本领域所理解的，且是指在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但分别含有至少一个双键或叁键的不饱和脂族基团。术语“烯烃基团”是指由不饱和脂族烃形成的有机基团；“亚烯基”表示包含碳-碳双键的非环状碳链。
除非另外指明碳数，“低级烷基”是指如上所述但在其骨架结构中具有一至约十个碳且可选择地具有一至约六个碳原子的烷基。类似地，“低级烯基”和“低级炔基”具有类似的链长。
术语“杂原子”是本领域所理解的，且是指除碳或氢外的任意元素原子。示例性杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
术语“芳基”是本领域所理解的，且是指5、6和7元单环芳族基团，其可包含零至四个杂原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可称为“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳环可在一个或多个环位置被如上所述的那些取代基取代，所述取代基为例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、氨酰基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、硅烷基、醚基、烷基硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接环所共有的(所述环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的，其它环例如可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
术语“邻”、“间”和“对”是本领域所理解的，且分别是指1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称1，2-二甲基苯和邻二甲基苯是同义的。
术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域所理解的，且是指3至约10元环结构，可选择地为3至约7元环，其环结构包含一至四个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、吩噁嗪、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、二氮杂萘、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺如氮杂环丁烷-2-酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等。杂环可在一个或多个位置被如上所述的那些取代基取代，所述取代基为例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、氨酰基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、硅烷基、醚基、烷基硫基、磺酰基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“碳环”是本领域所理解的，且是指其中每个环原子都为碳的芳族或非芳族环。
术语“硝基”是本领域所理解的，且是指-NO2；术语“卤素”是本领域所理解的，且是指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”是本领域所理解的，且是指-SH；术语“羟基”表示-OH；及术语“磺酰基”是本领域所理解的，且是指-SO2-。
术语“胺基团”和“氨基”是本领域所理解的，且是指未取代和取代的氨基，例如可由以下通式表示的部分：
Figure BDA0000046445960000051
其中R50、R51和R52各自独立表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或R50和R51与它们所连接的N原子一起构成在环结构中具有4-8个原子的杂环；R61表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；及m为0或1-8的整数。在某些实施方案中，R50或R51中仅有一个可为羰基，例如R50、R51和氮不一起形成酰亚胺。在其它实施方案中，R50和R51(及任选的R52)各自独立表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。因此，术语“烷基氨基”包括如上定义的氨基，所述氨基具有与其连接的取代或未取代的烷基，即R50和R51中的至少一个是烷基。
术语“氨酰基”是本领域所理解的，为经氨基取代的羰基，且包括可由以下通式表示的部分：
Figure BDA0000046445960000061
其中R50和R51如上定义。本发明中酰胺的某些实施方案将不包括可能不稳定的酰亚胺。
术语“酰基氨基”是本领域所理解的，且是指可由以下通式表示的部分：
Figure BDA0000046445960000062
其中R50如上定义，及R54表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。
术语“烷基硫基”是指如上定义的烷基，其具有与其连接的硫基。在某些实施方案中，“烷基硫基”部分由以下之一表示：-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。代表性烷基硫基包括甲基硫基、乙基硫基等。
术语“羰基”是本领域所理解的，且包括可由以下通式表示的部分：
Figure BDA0000046445960000063
其中X50为键或表示氧或硫，及R55和R56表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或可药用盐，R56表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。当X50为氧及R55或R56不为氢时，所述式表示“酯基”。当X50为氧及R55如上定义时，所述部分在本申请中是指羧基，特别是当R55为氢时，所述式表示“羧酸基”。当X50为氧及R56为氢时，所述式表示“甲酸酯基”。通常，当上式中的氧原子被硫代替时，所述式表示“硫代羰基”。当X50为硫且R55或R56不为氢时，所述式表示“硫代酯基”。当X50为硫且R55为氢时，所述式表示“硫代羧酸基”。当X50为硫且R56为氢时，所述式表示“硫代甲酸酯基”。在另一方面，当X50为键且R55不为氢时，上式表示“酮”基。当X50为键且R55为氢时，上式表示“醛”基。
每种表达例如烷基、m、n等的定义，当其在任意结构中出现多于一次时，意在独立于其当在同一结构中的其它处出现时的定义。
包含在本发明组合物中的某些化合物可按具体的几何异构或立体异构形式存在。此外，本发明化合物也可具有光学活性。本发明涵盖所有这些化合物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物及它们的其它混合物，这在本发明范围内。额外的不对称碳原子可存在于取代基如烷基中。所有这些异构体及它们的混合物都包括在本发明中。
若例如需要本发明化合物的特定对映异构体，则其可如下制备：进行不对称合成，或用手性助剂衍生，其中对所得非对映异构体混合物进行分离，然后裂解辅助基团以得到所需纯对映异构体。可选择地，当分子含有碱性官能团如氨基或酸性官能团如羧基时，用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，然后由此形成的非对映异构体通过本领域公知的分级结晶或色谱手段来拆分，随后回收纯对映异构体。
应该理解的是，“取代”或“取代有”包括以下隐含条件：所述取代符合被取代原子和取代基的允许化合价，及所述取代得到稳定的化合物，所述稳定的化合物不会例如通过重排、环化、消除或其它反应而自发进行转化。
术语“取代”也意在包括有机化合物的所有允许取代基。在宽的方面，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。示例性取代基包括例如本申请上文所述的那些取代基。就适当的有机化合物而言，允许的取代基可以是一个或多个且可以是相同或不同的。出于本发明目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或本申请所述有机化合物的任意允许取代基，所述取代基满足所述杂原子的化合价。本发明不意在以任意方式被有机化合物的允许取代基所限制。
出于本发明目的，化学元素根据元素周期表(CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，67th Ed.，1986-87，内封面)来确定。还出于本发明目的，术语“烃”意在包括具有至少一个氢和一个碳原子的所有允许化合物。在宽的方面，允许的烃包括非环状和环状的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的有机化合物，其可以是取代或未取代的。
术语“可药用盐”是本领域所理解的，且是指化合物(包括例如包含在本发明组合物中的那些化合物)的相对无毒的无机或有机酸加成盐。
术语“可药用载体”是本领域所理解的，且是指可药用材料、组合物或媒介物(如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料)，其参与将任意本发明组合物或其组分从身体的一个器官或部分携带或转运到身体的另一个器官或部分。每种载体必须是“可接受的”，其意思是与本发明组合物及其组分相容且对患者无害。可作为可药用载体的物质的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂用蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)磷酸缓冲溶液；及(21)药物制剂中使用的其它无毒相容物质。
方法
本申请提供了治疗和/或改善遗传性血液病症如地中海贫血或镰状细胞贫血或延迟或改善其至少一种症状的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药有效量的Jak2抑制剂如小分子Jak2抑制剂(例如分子量(例如游离碱分子量)为约100g/mol至约700g/mol或约400g/mol至约600g/mol的Jak2抑制剂)。在一些实施方案中，Jak2抑制剂由本申请提供的式I化合物表示。地中海贫血的示例性症状包括脾肿大和/或贫血。症状还可包括铁吸收过度(excessive iron absorption)和由铁吸收过度所致的红细胞无效性生成所引起的那些症状(包括骨质疏松症例如继发性骨质疏松症)。
一个实施方案提供了在患有地中海贫血的患者中改善或延迟脾肿大的方法，所述方法包括给药药物有效量的Jak2抑制剂例如式I化合物。例如，非输血依赖性中间型β-地中海贫血患者(transfusion independentbeta-thalassemia intermedia patients)，若受脾大影响，则可能发展成需要输血治疗，且最终可能接受脾切除术。例如，受中间型地中海贫血和脾大影响的患者可暂时用Jak2抑制剂治疗以减小脾大小，同时还进行输血以防止进一步贫血。
在一些实施方案中，与患有地中海贫血且未接受Jak2抑制剂的具有类似脾大小的患者相比，患有地中海贫血且接受Jak2抑制剂的患者的脾大小可降低10％、20％、30％、40％或甚至50％或更多。
本申请提供的治疗、改善或延迟遗传性血液病症的至少一种症状的方法包括涉及例如对镰状细胞病、α-地中海贫血、δ-地中海贫血和β-地中海贫血进行治疗的方法。本申请预期的治疗包括对患有轻型地中海贫血、中间型地中海贫血、重型地中海贫血(库利病)、e-β-地中海贫血和镰状细胞β-地中海贫血的患者进行治疗。本申请提供了在例如患有地中海贫血的患者中降低螯合治疗频率的示例性方法，所述方法包括给药所公开的化合物。
化合物
本申请预期Jak2抑制剂用于所提供的方法。另一个实施方案预期式I化合物用于所提供的方法。上述化合物可以是例如Jak2抑制剂。式I化合物包括由下式表示的那些化合物：
Figure BDA0000046445960000091
其中A选自亚烷基(例如C1-C6亚烷基)或NR1。
Q可以是通过环碳与A相连的单环或二环芳基或单环或二环杂芳基，其中Q可任选被各自独立选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、NR1R1’、氨酰基、羧基、烷酰基、烷氧基羰基、脲基、N-烷基氨磺酰基、N-烷基氨甲酰基、甲酰氨基、氨磺酰基、氨甲酰基、杂芳基、杂环基、-NR1-C(O)-NR1’-苯基、SO2NH-环烷基、SO2NH-杂环基、SO2H、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-杂环基或C(O)-杂环基、其中如果存在，则所述杂环基、苯基或环烷基在每次出现时可任选被C1-C6烷基取代。例如，Q可为任选取代的苯基、萘基、喹啉、苯并噻吩、吲哚或吡啶。在具体实施方案中，Q为苯基，其任选被一个N-叔丁基磺酰胺基团取代。
R1和R1’在每次出现时可独立选自H或C1-C6烷基，例如可为甲基或乙基。
R5为H、氰基或C1-C6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基等。在具体实施方案中，R5为甲基。
B为N或CR2，其中R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或烷氧基羰基。
Y可选自键、-O-亚烷基；-SO2-、SO2-NR1-亚烷基-、-O-、亚烷基和-C(O)-，其中R1如上定义。在具体实施方案中，Y为任选取代的亚甲基。在另一个实施方案中，Y为-O-CH2-CH2-。
R3选自H、卤素、羟基和R4，其中R4为通过环碳或环杂原子与Y相连的单环杂环基或杂芳基，且其中R4任选被各自独立选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、羧基、烷酰基或烷氧基羰基。在某些实施方案中，R4选自吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四唑、咪唑、***、吡唑或吡啶基。
如果存在，则在每次在式I中出现时，C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基或亚烷基(例如C1-C6亚烷基)可任选被卤素、氨基、羟基或氰基取代1、2、3或更多次。本申请还包括式I化合物的可药用盐或N-氧化物。
在某些实施方案中，Q可由下式表示：
Figure BDA0000046445960000101
其中R6、R7和R8在每次出现时独立选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨酰基、羧基、烷酰基、烷氧基羰基、N-烷基氨磺酰基、N-烷基氨甲酰基、甲酰氨基、氨磺酰基、氨甲酰基、SO2H和SO2-(C1-C6)烷基。
预期用于本申请所述方法的示例性化合物包括以下化合物或其可药用盐和/或N-氧化物：
Figure BDA0000046445960000111
Figure BDA0000046445960000121
Figure BDA0000046445960000131
Figure BDA0000046445960000141
Figure BDA0000046445960000161
Figure BDA0000046445960000171
Figure BDA0000046445960000181
Figure BDA0000046445960000191
Figure BDA0000046445960000201
Figure BDA0000046445960000211
Figure BDA0000046445960000221
Figure BDA0000046445960000231
本申请提供的用于本申请所述方法的化合物包括由与第二部分化学相连的第一部分表示的那些化合物或其可药用盐或N-氧化物，其中所述第一部分选自：
Figure BDA0000046445960000232
Figure BDA0000046445960000251
Figure BDA0000046445960000261
Figure BDA0000046445960000271
其中所述第二部分选自：
Figure BDA0000046445960000272
Figure BDA0000046445960000281
本发明化合物可为Jak2抑制剂。示例性Jak2抑制剂是化合物A，其具有以下化学结构：
Figure BDA0000046445960000282
或其可药用盐。
在另一个实施方案中，用于本申请所述方法的示例性化合物可由下式表示：
Figure BDA0000046445960000291
或其可药用盐。
例如，化合物的IC50值可使用例如基于发光的激酶测定用重组Jak2来确定。上述Jak2抑制性参见例如2006年10月25日提交的U.S.S.N 11/588,638和2007年4月26日提交的U.S.S.N.11/796,717，将这两篇专利文献全文引入本申请作为参考。
本申请披露的化合物可使用例如2006年10月25日提交的U.S.S.N11/588,638和2007年4月26日提交的U.S.S.N.11/796,717中披露的那些方法和操作来制备，将这两篇专利文献全文引入本申请作为参考。
剂量
本发明任意组合物的剂量将基于患者的症状、年龄和体重、待治疗或预防的病症的性质和严重度、给药途径和本发明组合物的形式而变化。任意本发明制剂都可按单一剂量或分份剂量形式来给药。本发明组合物的剂量可通过本领域技术人员所已知或本申请所教导的技术来容易地确定。
在某些实施方案中，本发明化合物的剂量通常将为每千克体重约0.01ng至约10g，特别是每千克体重约1ng至约0.1g，及更特别是每千克体重约100ng至约10mg。
可能需要针对本发明任意具体组合物而确定制剂的有效剂量或有效量及制剂对给药时间安排的任意可能影响。这可通过本申请所述的常规实验使用一组或多组动物(优选每组至少5只动物)或在适当时使用人体试验来实现。任意本发明组合物及治疗或预防方法的有效性都可如下评估：给药组合物，并通过对一个或多个合适的指标进行测量且将这些指标的治疗后数值与相同指标的治疗前数值进行比较来评估给药的作用。
本发明任意具体组合物在给定患者中将产生最大有效治疗的精确给药时间和量将取决于本发明组合物的活性、药物代谢动力学和生物利用度、患者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对所给药物剂量和类型的响应)、给药途径等。本申请提供的指导可用于对治疗进行优化，例如确定最佳给药时间和/或量，这将仅需要包括监测受试者并调整剂量和/或时间安排的常规实验。
当受试者接受治疗时，患者的健康可通过在治疗期间以预定的次数测量一种或多种相关指标来监测。治疗(包括组合物、量、给药时间和制剂)可根据上述监测的结果来优化。可通过测量相同的参数来对患者进行周期性再评估以确定改善的程度。对本发明组合物给药量的调整及对给药时间的可能调整可根据这些再评估的结果来进行。
治疗可开始于小于化合物最佳剂量的较小剂量。然后剂量可按小的增幅增加直到达到最佳治疗作用。
本发明组合物的使用可降低组合物中所含任意单独药物的所需剂量，这是因为不同药物的作用起效时间和作用持续时间可以是互补的。
本发明组合物的毒性和疗效可在细胞培养物或实验动物中通过标准药物方法来确定，例如确定LD50和ED50。
得自细胞培养测定和动物研究的数据可用于以公式确定用于人体的剂量范围。本发明任意组合物的剂量优选在包括ED50且毒性很小或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可基于所用剂型和所用给药途径而在该范围内变化。就本发明组合物而言，治疗有效剂量最初可通过细胞培养测定来评估。
制剂
如本领域公知的那样，本发明组合物可基于其预期用途而通过各种方式来给药。例如，若本发明组合物将口服给药，则可将它们配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或糖浆剂。可选择地，本发明制剂可按注射剂(静脉内、肌内或皮下)、点滴输注剂、栓剂的形式来肠胃外给药或鼻内给药(例如将剂量经由鼻递送至脑或将剂量直接递送至鼻)或吸入给药(例如治疗呼吸道病症或经由呼吸道进行预防或接种)。
以下实施例决非意在限制本发明范围而是用于说明如何制备和使用本发明化合物。本发明多种其它实施方案对于本领域技术人员将是明显的。
实施例
概述
小鼠模型
使用模拟中间型β-地中海贫血(th3/+)和重型β-地中海贫血(th3/th3)的小鼠模型(Rivella，S.et al，A novel murine model of Cooley anemia and its rescueby lentiviral mediated human beta globin gene transfer.Blood(2003)101：2932-2939[将其引入本申请作为参考])。在th3/+小鼠中，β-轻型(betaminor)和β-重型(betamajor)基因已从一条染色体中删除。完全缺乏成熟β-珠蛋白的小鼠(th3/th3)在妊娠后期死亡。为了避免该问题，进行骨髓移植，其中造血胎肝细胞(HFLCs)在胚胎14.5天(E14.5)从th3/th3胚胎中收集，并注射到经致死性辐射的同系基因型野生型(wt)成熟受试者中。
对来自脾的类红细胞进行纯化
收集来自wt小鼠、th3/+小鼠和th3/th3小鼠的脾，然后机械离解成单细胞悬浮液。然后通过离心使用Lympholyte-M密度梯度(Cedarlane LaboratoriesLtd，Westbury，NY)根据制造商说明书来分离鼠单核细胞。将细胞与鸡尾酒制剂(cocktail)一起在冰上孵育15分钟，所述鸡尾酒制剂含有10μg每种非类红细胞FITC共轭抗体(GR-1、MAC1、CD4、CD8、CD11b和CD49)(BDPharMingen)。洗涤后，将细胞在4℃与抗FITC微珠(Miltenyi Biotech，Auburn，CA)一起孵育15分钟。将细胞悬浮液置于磁性柱上，然后保留所洗脱的类红细胞用于RNA提取、蛋白质分析、用羧基-荧光素二乙酸琥珀酰亚氨基酯(carboxy-fluorescein diacetate succinimidyl ester，CF SE；MolecularProbes，Eugene，OR)染色法进行体外培养或流式细胞检测分析。
初级脾类红细胞培养和CFSE染色
将CFSE加到细胞中，所得最终浓度为1.25μM。在37℃保持10分钟后，通过加入5倍体积的冷培养基并在冰中孵育5分钟来防止染料的进一步摄取。然后将细胞洗涤三次，且以1×107个细胞/ml接种在IMDM中，所述IMDM含有30％FBS(Hyclone，South Logan，UT 84321)、1％去离子BSA、100IU/ml青霉素、100μg/mL链霉素(Mediatech，Manassas，VA)、70.1mM β-硫代甘油(mTG；Sigma-Aldrich)和0.1mM rHuEpo(10U/ml；Amgen Mfg.Ltd.ThousandOaks，CA)。然后将细胞的等分液在存在和不存在100μM秋水仙胺及含有和不含有AG490(100μM，Calbiochem-EMD Biosciences，San Diego，CA)或化合物A(两种Jak2抑制剂)的情况下培养。
磷酸-Jak2分析
按照制造商说明书对一百万个细胞/基因型进行固定和透化(Fix andPerm Kit；Invitrogen，Grand Island，NY)。将细胞与0.05μg磷酸-Jak2多克隆抗体(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)或与0.05μg同种型对照物(SantaCruz Biotechnology)一起孵育30分钟。细胞用1％BSA-PBS洗涤两次，然后与0.05μg二级抗体(Jackson ImmunoResearch，West Baltimore Pike，West Grove，PA)一起在室温避光孵育30分钟。洗涤两次后，立即使用流式细胞仪对细胞进行分析。
对于肽竞争测定，在Fix和Perm试剂盒的培养基B中将0.05μg磷酸-Jak2多克隆抗体与5倍浓度的封闭肽(blocking peptide)一起在室温孵育2h。然后将肽-抗体溶液加到经固定的细胞中，且如上所述对它们进行孵育。
实施例1：地中海贫血小鼠中胆红素和乳酸脱氢酶(LDH)的水平
与正常小鼠相比，地中海贫血小鼠中胆红素和乳酸脱氢酶(LDH)的水平[若红细胞发生溶血，则胆红素和乳酸脱氢酶(LDH)的水平将升高]未改变或稍有升高(图1A和1B)。在th3/+小鼠中，这些观察结果表明，尽管形成红细胞，但存在有限的溶血。wt动物中α-珠蛋白转录物的平均量平均比th3/th3类红细胞中α-珠蛋白转录物的平均量大3倍。th3/th3小鼠中低的胆红素和LDH水平强调了其类红细胞的受限成熟，其中在形成完全血红蛋白化的细胞前发生红细胞生成阻断。地中海贫血性类红细胞所显示的上述不成熟形态学表明，与来自铁动力学测量的早期预测相比，改变的细胞周期和受限的细胞分化可能是造成在该疾病中观察到的低水平凋亡和溶血的原因。
实施例2：Jak2抑制
将分离自正常小鼠和地中海贫血小鼠脾脏的经纯化的类红细胞在Epo存在下及在含有和不含有秋水仙胺(一种抗有丝***剂)的情况下培养。为了观察细胞***，所培养的类红细胞用CFSE染色。
一旦染料进入细胞中，其就与细胞骨架蛋白结合并在子细胞之间等分。因此，可通过监测CFSE荧光的减少来确定细胞是否***(图2A)。在培养基中保持48h后，wt细胞显示出一些差异(其取决于它们是否在存在或不存在秋水仙胺的情况下进行培养)，这表明不存在细胞增殖或细胞增殖是有限的(在存在和不存在秋水仙胺的情况下分别为初始细胞数的46±9％和61±12％；n＝4)。相反地，大部分th3/+和th3/th3细胞能够在相同时段内增殖(图2A)，这导致细胞总数的增加(分别为：th3/+，在存在秋水仙胺时为88±18％，在不存在秋水仙胺时为132±19％；th3/th3，在存在秋水仙胺时为72±25％，在不存在秋水仙胺时为170±22％；n＝4/基因型)。
然后对正常类红细胞和地中海贫血性类红细胞中Jak2的磷酸化进行研究。该分析显示，与正常小鼠相比，地中海贫血小鼠中较大百分数的类红细胞就磷酸-Jak2(pJak2)而言是阳性的(图2B，n＝3)。
基于这些观察结果，研究了Jak2抑制剂对类红细胞培养物的作用。AG490和化合物A(Jak2抑制剂)具有与秋水仙胺相同的作用即阻断细胞增殖(图2A，仅示出AG490的结果)。秋水仙胺和Jak2抑制剂的FACS分布和细胞总数也是类似的。总之，这些数据表明，β-地中海贫血中增殖细胞的增多与由Jak2介导的信号转导相关。
实施例3：体内给药Jak2
将化合物A(一种Jak2抑制剂)给予不同年龄的正常小鼠组和地中海贫血小鼠组。治疗进行10天和18天，6周龄和12周龄地中海贫血小鼠的脾大小显著减小(图3和4)。这些变化与降低的Hb水平相关(图3)。这些观察结果表明，pJak2的主要作用是推进红细胞生成驱动。Jak2抑制剂的给药还在红细胞元仍扩增的时候影响年轻正常动物的红细胞生成和脾大小。
参考文献
将本申请提及的所有出版物和专利文献都全文引入本申请作为参考，就如同每篇单独的出版物和专利文献被明确且单独地引入本申请作为参考。在冲突的情况下，将以本申请(包括本申请中的任意定义)为准。
等价形式
尽管已讨论了本发明具体实施方案，但上述说明书是示例性而非限制性的。基于本说明书，本发明多种变化形式对于本领域技术人员将是明显的。本发明完整范围应该通过权利要求书及其等价形式的完整范围和说明书及上述变化形式来确定。
除非另有说明，应该理解的是，说明书和权利要求书中使用的表示成分数量、反应条件等的所有数值在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非另有相反说明，本说明书和所附权利要求中列出的数值参数为近似值，其基于本发明预期得到的所需性质而变化。

Claims (19)

1.在有需要的患者中治疗、改善或延迟地中海贫血的至少一种症状的方法，所述方法包括给药治疗有效量的由式I表示的化合物或其可药用盐或N-氧化物：
Figure FDA0000046445950000011
其中
A选自亚烷基或NR1；
Q为通过环碳与A相连的单环或二环芳基或单环或二环杂芳基，
其中Q可任选被各自独立选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、NR1R1’、氨酰基、羧基、烷酰基、烷氧基羰基、脲基、N-烷基氨磺酰基、N-烷基氨甲酰基、甲酰氨基、氨磺酰基、氨甲酰基、杂芳基、杂环基、-NR1-C(O)-NR1’-苯基、SO2NH-环烷基、SO2NH-杂环基、SO2H、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-杂环基或C(O)-杂环基，其中如果存在，则所述杂环基、苯基或环烷基在每次出现时可任选被C1-C6烷基取代；
R1和R1’在每次出现时独立选自H或C1-C6烷基；
R5为H、卤素、氰基或C1-C6烷基；
B为N或CR2；
R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或烷氧基羰基；
Y选自键、-O-亚烷基、-SO2-、SO2-NR1-亚烷基-、-O-、亚烷基和-C(O)-；
R3选自H、卤素、羟基和R4，其中R4为通过环碳或环杂原子与Y相连的单环杂环基或杂芳基，及其中R4任选被各自独立选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、羧基、烷酰基或烷氧基羰基；
其中如果存在，则在每次出现时，C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基或亚烷基可任选被卤素、氨基、羟基或氰基取代。
2.权利要求1的方法，其中Q选自苯基、萘基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基或吡啶基。
3.权利要求1或2的方法，其中R5为C1-C6烷基。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中R5为甲基。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中Y为亚甲基。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中Y为-O-CH2-CH2-。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中R4选自吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基或哌啶基。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中R4选自四唑基、咪唑基、***基、吡唑基或吡啶基。
9.权利要求7或8的方法，其中R4被甲基取代。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中Q为苯基。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中Q被N-叔丁基磺酰胺基团取代。
12.权利要求1-9中任一项的方法，其中Q由下式表示：
其中R6、R7和R8在每次出现时独立选自H、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨酰基、羧基、烷酰基、烷氧基羰基、N-烷基氨磺酰基、N-烷基氨甲酰基、甲酰氨基、氨磺酰基、氨甲酰基、SO2H和SO2-(C1-C6)烷基。
13.权利要求1的方法，其中所述化合物选自：
Figure FDA0000046445950000022
Figure FDA0000046445950000041
Figure FDA0000046445950000051
Figure FDA0000046445950000061
Figure FDA0000046445950000071
Figure FDA0000046445950000091
Figure FDA0000046445950000101
Figure FDA0000046445950000111
Figure FDA0000046445950000121
Figure FDA0000046445950000131
Figure FDA0000046445950000141
14.在有需要的患者中治疗地中海贫血或改善或延迟地中海贫血的至少一种症状的方法，所述方法包括给药治疗有效量的由与第二部分化学相连的第一部分表示的化合物或其可药用盐或N-氧化物，其中所述第一部分选自：
Figure FDA0000046445950000151
Figure FDA0000046445950000161
Figure FDA0000046445950000171
Figure FDA0000046445950000181
其中所述第二部分选自：
Figure FDA0000046445950000182
Figure FDA0000046445950000191
Figure FDA0000046445950000201
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述症状为脾肿大。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述症状为铁超负荷。
17.治疗地中海贫血的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的选自以下的化合物：
Figure FDA0000046445950000202
或其可药用盐。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述地中海贫血为α-地中海贫血。
19.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述地中海贫血为β-地中海贫血。
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