JP2018513853A - 置換キナゾリン化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
本発明は、一般に、例えば、がんの処置のための新規の化合物ならびに治療薬または予防薬としてのその調製方法および使用方法に関する。
RASは、原形質膜と会合し、GDPまたはGTPのいずれかと結合する、189個のアミノ酸(分子質量21kDa)の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。RASは分子スイッチとして作用する。RASが結合したGDPを有するときは、休止状態またはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答して、RASは、結合したGDPをGTPと交換するように誘導される。GTP結合により、RASは「スイッチオン」し、他のタンパク質(その「下流標的」)と相互作用し、活性化することができる。RASタンパク質自体はGTPを加水分解してGDPに戻し、それによってRAS自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。RASのスイッチオフには、RASと相互作用してGTPのGDPへの変換を非常に促進するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。GAPと相互作用するかGTPを変換してGDPに戻す能力に影響をおよぼすRASの任意の変異により、そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および***を継続するように指示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および***するので、過度に活動的なRASシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
簡潔に述べれば、本発明は、G12C変異体KRAS、HRAS、および/またはNRASタンパク質を調整することができる化合物(その立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる)を提供する。いくつかの例では、本化合物は、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。
被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有するかどうかを決定する工程;および
被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、被験体に治療有効量の1つまたはそれを超える構造(I)、(II)、または(III)の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
1つの態様では、本発明は、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質に選択的に結合し、そして/またはこれらを調整することができる化合物を提供する。化合物は、アミノ酸との反応によってG12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質を調整することができる。理論に拘束されることを望まないが、本出願者らは、いくつかの実施形態では、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質の12位のシステインとの共有結合の形成によって本発明の化合物がG12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質と選択的に反応すると考える。システイン12への結合により、本発明の化合物は、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASのスイッチIIを不活性段階に閉じ込めることができる。この不活性段階は、GTPおよびGDPに結合したKRAS、HRAS、またはNRASで認められるものと異なり得る。いくつかの本発明の化合物はまた、スイッチIの高次構造を乱すことができる。いくつかの本発明の化合物は、GTPよりもむしろGDPに結合したKRAS、HRAS、またはNRASへの結合を優先し、したがって、KRAS、HRAS、またはNRASを不活性なKRAS、HRAS、またはNRASのGDP結合状態に隔離し得る。KRAS、HRAS、またはNRASへのエフェクター結合がスイッチIおよびIIの高次構造に高度に影響を受けやすいので、これらの化合物の不可逆的結合がKRAS、HRAS、またはNRASの下流シグナル伝達を破壊し得る。
本発明の1つの実施形態では、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質の調整因子としての活性を有する化合物であって、以下の構造(I):
Aは、NまたはCR’であり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
R’は、H、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5aおよびR5bは、各出現において独立して、H、ヒドロキシル、ハロ、またはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR5aとR5bとが一緒になって、オキソを形成し;
R1が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、R6は、アミノ、シアノ、置換アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル;または置換もしくは非置換の、C1〜C6アルキルホスホリル、C1〜C6アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;あるいはR1が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、R6は、メチルであり;
R7は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;
nは、0〜6の整数であり;
Xは、結合、−O−、−NR7−、または−S−であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを提供する。
構造(I)のいくつかの実施形態では、
Aは、N、CH、またはC−CNであり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル(例えば、CF3)、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル(heterocycylalkyl)、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5aおよびR5bは、各出現において独立して、H、ヒドロキシル、ハロ、またはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR5aとR5bとが一緒になって、オキソを形成し;
R1が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、R6は、アミノ、シアノ、置換C1〜C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル;または置換もしくは非置換の、C1〜C6アルキルホスホリル、C1〜C6アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;あるいはR1が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、R6は、メチルであり;
R7は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;
nは、0〜6の整数であり;
Xは、結合、−O−、−NR7−、または−S−であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
Aは、Nであり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル(例えば、CF3)、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5aおよびR5bは、各出現において独立して、H、ヒドロキシル、ハロ、またはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR5aとR5bとが一緒になって、オキソを形成し;
R1が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、R6は、アミノ、シアノ、置換C1〜C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;あるいはR1が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、R6は、メチルであり;
R7は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;
nは、0〜6の整数であり;
Xは、結合、−O−、−NR7−、または−S−であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成する)
を有する。
Qは、−C(=O)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
R10は、H、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)
を有する。
R8は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は、H、シアノ、またはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR9は、R10と一緒になって、炭素環を形成し;
R10は、HまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10は、R9と一緒になって、炭素環を形成し、
R10aは、HまたはC1〜C6アルキルである)
のうちの1つを有する。
別の実施形態では、化合物は、以下の構造(II):
Aは、単環式または二環式の部分であり;
Bは、NまたはCR’であり;
L1は、結合またはNR5であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R’は、H、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル(例えば、CF3)、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル(heterocycyclylalkyl)、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル;ヘテロアリールまたはアリールであり;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
A’は、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり;
Bは、NまたはCR’であり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR5であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R’は、H、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル(例えば、CF3)、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル;C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル;C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
m1およびm2は、各出現において独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)
のうちの1つまたはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
Bは、NまたはC−CNであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR5であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル(例えば、CF3)、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
のうちの1つを有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成する)
を有する。
Qは、−C(=O)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
R10は、H、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)
を有する。
R8は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は、H、シアノ、またはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR9はR10と一緒になって、炭素環を形成し;
R10は、HまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10はR9と一緒になって、炭素環を形成し、
R10aは、HまたはC1〜C6アルキルである)
のうちの1つを有する。
さらに他の実施形態では、化合物は、以下の構造(III):
Aは、NまたはCHであり:
Bは、NまたはCR’であり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR5であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R’は、H、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R2cは、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、非置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、非置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
xおよびyは、独立して、0〜2の範囲の整数であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル(hereocyclylalkyl)、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、1つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換されるが;
但し、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つの出現は、Hではなく、R1が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつR3aまたはR3bのうちの1つが、メチル、ジメチルアミノメチル、またはヒドロキシルメチルである場合、R3aもしくはR3bのうちの少なくとも1つのさらなる出現またはR4aもしくはR4bのうちの少なくとも1つの出現は、Hではない)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
Aは、NまたはCHであり:
Bは、N、CH、またはC−CNであり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR5であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R2cは、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、非置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、非置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
xおよびyは、独立して、0〜2の範囲の整数であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、1つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換されるが;
但し、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つの出現は、Hではなく、R1が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつR3aまたはR3bのうちの1つが、メチルまたはヒドロキシルメチルである場合、R3aもしくはR3bのうちの少なくとも1つのさらなる出現またはR4aもしくはR4bのうちの少なくとも1つの出現は、Hではない。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
を有する。
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成する)
を有する。
Qは、−C(=O)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり;
R10は、H、C1〜C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)
を有する。
R8は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は、H、シアノ、またはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR9は、R10と一緒になって、炭素環を形成し;
R10は、HまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10は、R9と一緒になって、炭素環を形成し、
R10aは、HまたはC1〜C6アルキルである)
のうちの1つを有する。
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか1つ(または複数)および薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は経口投与のために製剤化されている。他の実施形態では、薬学的組成物は注射のために製剤化されている。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に開示の化合物およびさらなる治療薬(例えば、抗がん剤)を含む。かかる治療薬の非限定的な例を、本明細書中の以下に記載する。
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供する。いくつかの実施形態では、かかるキットは、キャリア、パッケージ、または容器を含み、該容器は、バイアルおよびチューブなどの1つまたはそれを超える容器(各容器は本明細書中に記載の方法で使用すべき個別の要素のうちの1つを含む)を入れるために区画化されている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。
本発明の実施形態は、RAS媒介細胞のシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を有効量の1つまたはそれを超える本明細書中に開示の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。RAS媒介シグナル伝達の阻害を、当該分野で公知の広範な種々の方法によって評価および実証することができる。非限定的な例には、以下を示すことが含まれる:(a)RASのGTPアーゼ活性の減少;(b)GTP結合親和性の減少またはGDP結合親和性の増加;(c)GTPのK offの増加またはGDPのK offの減少;(d)RAS経路の下流のシグナル伝達分子レベルの減少(pMEKレベルの減少など);および/または(e)下流シグナル伝達分子(Rafが含まれるが、これらに限定されない)へのRAS複合体の結合の減少。キットおよび市販のアッセイを、1つまたは複数の上記の決定のために利用することができる。
室温の1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン(50g、228.4mmol)、HOAc(41.1g、685.2mmol)、EtOH(420mL)およびH2O(140mL)の混合物に、鉄粉(38.4g、685.2mmol)を分割して添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、NaOH(5N)溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル)によって精製して、粗生成物(48g)を茶色オイルとして得た。
2,2,2−トリクロロエタン−1,1−ジオール(37.7g、228.6mmol)およびNa2SO4(243.5g、1714.5mmol)の混合物を60℃の水(600mL)に溶解した(透明の溶液が形成する)。その混合物に、3−ブロモ−2−フルオロベンゼンアミン(36g、190.5mmol)を添加した。この混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで、35%HCl水溶液(31.7mL、381mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。この混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(65.7g、952.5mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で4時間撹拌し、次いで、100℃で16時間撹拌した。黄色沈殿物が形成された。混合物を室温に冷却した。固体を濾過によって回収し、水でリンスし、乾燥させて、所望の生成物を得た(38.9g、収率78%)。
60℃の濃硫酸(270mL)に、N−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド(29.4g、113.1mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で1時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷に注いで黄色沈殿物を得た。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/酢酸エチル=200:1〜20:1)によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(18.9g、収率68%)。ESI−MS m/z: 278.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 11.75 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 5.7, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
0℃の6−ブロモ−7−フルオロインドリン−2,3−ジオン(18.9g、77.5mmol)の2N NaOH(350mL)中の混合物に、H2O2(30%、40mL)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物をNa2SO3でクエンチし、混合物を濃HClで酸性化してpH2に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た(17g、収率94%)。
室温の2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(17g、72.6mmol)のDMF(200mL)中の溶液に、NCS(10.2g、76.2mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で16時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、冷ブラインに注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水でリンスし、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た(14.6g、収率75%)。ESI−MS m/z:269.8[M+H]+.
2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロ安息香酸(23.3g、110mmol)および尿素(68g、1100mmol)の混合物を200℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。固体を沸騰水で3回リンスし、濾過により回収し、乾燥させて、所望の生成物(24g、収率74%)を灰色固体として得た。
7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(14g、48mmol)の、POCl3(200mL)およびDIPEA(20mL)中の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮してPOCl3を除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(2%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、次いで、HCl(1M)で洗浄して、生成物(9g、収率57%)を黄色固体として得た。
室温の7−ブロモ−2,4,6−トリクロロ−8−フルオロキナゾリン(9g、27.3mmol)およびEt3N(11.4mL、82mmol)の、1,4−ジオキサン(60mL)中の溶液に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(5.07g、27.3mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で20分間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を1N HCl、水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル=5:1の混合物で磨砕して、所望の生成物(12g、収率91.5%)を淡黄色固体として得た。ESI−MS m/z: 447.2 [M+H]+. 1H−NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.90−3.87 (m, 4H), 3.67−3.64 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
化合物tert−ブチル4−(7−ブロモ−2,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、2.1mmol)、2−モルホリノエタン−1−オール(1.4g、10.5mmol)およびKF(0.25g、4.2mmol)の、乾燥DMSO(6mL)中の混合物を120℃で3時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2CO3で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をIsolera One(EtOAc/ヘキサン=0〜100%)で精製して、所望の生成物を得た(675mg、収率56%)。
封管中のtert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(835mg、1.0当量)の1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液に、(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(1.16g、5.0当量、98%)、テトラキス(842mg、0.5当量)および5mLのNa2CO3水溶液(1M)を添加し、得られた混合物をマイクロ波反応器中にて120℃で1時間撹拌した。上記手順を、封管中の4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(647mg、1.0当量)、(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(899mg、5.0当量、98%)、テトラキス(653mg、0.5当量)の、5mLのNa2CO3水溶液(1M)および10mLのジオキサン中の別のバッチで反復した。これらの2つのバッチの反応混合物を合わせ、濾過し、EtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、所望の生成物(811mg、収率52%)を固体として得た。ESI−MS m/z:606.2[M+H]+.
2.5mLのTFAを、DCM(12mL)中のtert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−(2−モルホリノエトキシ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(811mg、1.0当量)に添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、真空中で濃縮した。
1−(4−(6−クロロ−2−((1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−(7−ブロモ−2,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(5g、10.43mmol)および1−シクロプロピルピペリジン−4−アミン(4.4g、31.24mmol)のi−PrOH(80mL)中の撹拌混合物に、DIPEA(3.4g、26.03mmol)を一度に添加した。得られた混合物を18時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(100mL×2)。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:MeOH=150:1〜20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(6g、収率98%)。
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−2−((1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(6g、10.28mmol)、(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)ボロン酸(5.4g、30.83mmol)、Na2CO3(3.3g、30.83mmol)、Pd(PPh3)4(1.2g、1.03mmol)をジオキサン(160mL)および水(40mL)の混合物に懸濁した。得られた混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した(150mL×2)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(DCM:MeOH=100:1〜20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(3.8g、収率54%)。
tert−ブチル4−(6−クロロ−2−((1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(2.7g、4.26mmol)のジクロロメタン(40mL)中の撹拌溶液に、TFA(10mL)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を真空中で(in vauco)濃縮した。残渣をジクロロメタン(60mL)に溶解し、NaHCO3で処理し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(2.0g)。この粗生成物をジクロロメタン(60mL)に溶解し、窒素雰囲気下において−78℃に冷却した。この混合物に、TEA(1.1g、11.24mmol)を添加した後、ジクロロメタン(30mL)中の塩化アクリロイル(481mg、5.34mmol)をゆっくり添加した(10分間にわたって)。得られた混合物を−78℃で15分間撹拌した。この混合物を室温に加温し、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHFおよびH2Oの混合物(4/1、20mL)に溶解した。次いで、LiOH.H2O(1.0g、25mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。TLCは、完全な変換を示した。この混合物をHCl(1N)で酸性化してpH=6〜7に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100:1、50:1、20:1)によって精製して、純粋な生成物を得た(800mg、36.4%)(注:ロータリーエバポレーターの水浴の温度を30℃未満に制御した)。1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ: 13.15 (S, 1H), 7.80 ( S, 1H), 7.57−7.55 (M, 2H), 7.38−7.36 (m, 2H), 6.86(dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 2, 16.4 Hz, 1H), 5.77−5.73 (m, 1H), 3.84−3.70 (m, 9H), 2.92 (s, 2H), 2.26−2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.85−1.83 (m, 2H), 1.61−1.56 (m, 1H), 1.50−1.40 (m, 2H), 0.40−0.28 (m, 4H). ESI−MS m/z: 589.3[M + H]+.
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−(7−ブロモ−2,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(504mg、1.0当量)のDMSO(20mL)中の溶液に、KF(308mg、5.0当量)および1−メチルピペリジン−4−アミン(192μl、1.4当量)を添加し、得られた混合物を120℃で1時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン中20%のイソプロパノールで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、所望の生成物(614mg、収率100%)を固体として得た。ESI−MS m/z:557.1[M+H]+.
封管中のtert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(362mg、1.0当量)の1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液に、(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(476mg、5.0当量、98%)、テトラキス(346mg、0.5当量)およびNa2CO3水溶液(1M、5mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中にて120℃で1時間撹拌した。冷却した後、それを濾過し、EtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、所望の生成物(352mg、収率100%)を固体として得た。ESI−MS m/z:589.3[M+H]+.
上記で得たtert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(352mg、1.0当量)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、TFA(2mL)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、濃縮し、真空中で乾燥させた。粗生成物をDCM(10mL)に溶解し、−78℃に冷却した。この混合物に、DIEA(1.04mL、10.0当量)および塩化アクリロイル(53μL、1.1当量)を−78℃で添加した。反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。この混合物をRTに加温し、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た(40mg、収率12%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ: 10.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32 (dd, J =15, 8 Hz, 1H), 6.803 (m, 3H), 6.166 (dd, J = 16.5, 2 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.5, 2Hz, 1H), 4.03 (s, 1H) , 3.80−3.75 (m, 8H), 3.04 (s, 2H) , 2.70 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (s, 2H); ESI−MS m/z: 543.2 [M + H]+.
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−(7−ブロモ−2,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、1.04mmol)、2−(ピリジン−2−イル)エタン−1−オール(1.28g、10.5mmol)およびKF(0.61g、10.5mmol)の、乾燥ジオキサン/DMSO(1:1、10mL)中の混合物を120℃で一晩撹拌した。この混合物をRTに冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(Isolera One Biotage、EtOAc/ヘキサン=0〜100%)によって精製して、所望の生成物を得た。この材料を次の工程で直接使用した。
上記で得た4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの、DCM中50%のTFAの溶液(10mL)中の混合物をRTで30分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCMに再溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。この混合物を真空中で濃縮して溶媒体積を10mLに減少させた。0℃のこの混合物に、0.3mLのNEt3を添加した後、アクリル酸クロリド(190mg、2.1mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物を水とDCMとの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て(0.6g)、これを精製せずに次の工程で使用した。
上記で得た1−(4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(135mg、0.26mmol)、(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)ボロン酸(78.5mg、0.39mmol)およびテトラキス(45mg、0.039mmol)の、ジオキサン(3mL)および0.5M Na2CO3(1mL)の共溶媒中の混合物を、マイクロ波反応器内の封管中において120℃で55分間撹拌した。さらなる量の(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)ボロン酸(78.5mg、0.39mmol)およびテトラキス(45mg、0.039mmol)を添加し、得られた混合物をマイクロ波反応器中にて120℃で55分間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。同じスケールの上記反応を反復した。合わせた2つのバッチをIsolera One(MeOH/DCM=0〜5%)によって精製して、所望の生成物を得た(120mg、収率82%)。
−78℃の1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(120mg、0.21mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、DCM中のBBr3(1.0M、2mL)を添加し、得られた混合物を−78℃〜RTで3時間撹拌した。この混合物に、i−PrOH(1mL)を添加し、1時間撹拌し続けた。この混合物をDCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をIsolera One(MeOH/DCM=0〜5%)によって精製して、所望の生成物(59mg、収率50%)を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.51(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.31−7.39 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.76−6.87 (m, 3H), 6.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.5, 7.0 Hz, 2H), 3.7−3.9 (m, 8H), 3.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H); ESI−MS m/z: 553.2 [M+H]+.
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−2−((2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル)アミノ)−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
圧力容器中のtert−ブチル4−(7−ブロモ−2,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(240mg、0.5mmol)、2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エタン−1−アミン二塩酸塩(119mg、0.6mmol)およびDIEA(195mg、1.5mmol)の、MeOH(10mL)中の混合物を120℃で一晩撹拌した。この混合物をRTに冷却し、DCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
表題化合物を、実施例4に記載の手順にしたがってSuzukiカップリング工程において(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)ボロン酸の代わりに(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)ボロン酸を使用してtert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−((2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 13.14 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55−7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 10.5, 16.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.18 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.53−3.87 (m, 10H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI−MS m/z: 575.2 [M+H]+ .
1−(4−(6−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
メチル2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロベンゾアート(500mg、1.77mmol)および3−メトキシプロパンニトリル(1.1g、12.94mmol)のジオキサン(30mL)中の混合物にHClガスをR.T.で50分間吹き付けた。この混合物を80℃で16時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、水(200mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=20:1)によって精製して、生成物をかすかに黄色の固体として得た(58mg、収率10%)。ESI−MS m/z:339.9[M+H]+.
7−ブロモ−6−クロロ−2−(2−クロロエチル)−8−フルオロキナゾリン−4−オール(350mg、1.03mmol)およびDIEA(3mL)のPOCl3(30mL)中の混合物を130℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン−Et3N溶液に添加した。得られた混合物を1M HCl(150mL)溶液に注いだ。水相をDCMで抽出した(30mL×2)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)によって精製して、生成物(120mg、収率36%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:322.9[M+H]+.
7−ブロモ−4,6−ジクロロ−8−フルオロ−2−ビニルキナゾリン(120mg、0.373mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(84mg、0.447mmol)およびEt3N(38mg、0.373mmol)のジオキサン(20mL)中の混合物を50℃で1.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によって精製して、生成物(110mg、収率63%)を橙色オイルとして得た。ESI−MS m/z:473.1[M+H]+.
tert−ブチル−4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−ビニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(110mg、0.23mmol)のジメチルアミン(2.0MのTHF溶液)中の混合物に、AcOH(5滴)を添加し、得られた混合物を60℃で3時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(MeOH/DCM=1:10)によって精製して、所望の生成物(82mg、収率69%)を茶色固体として得た。ESI−MS m/z:516.2[M+H]+.
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(82mg、0.16mmol)、(5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)ボロン酸(165mg、0.64mmol)、Pd(PPh3)4(28mg、0.024mmol)およびNa2CO3(51mg、0.48mmol)の、1,4−ジオキサン/H2O(15mL/5mL)中の混合物をアルゴン下、110℃で16時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで抽出した(50mL)。有機層を2M NaOH溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=20:1〜10:1)によって精製して、所望の生成物(37mg、収率36%)を橙色オイルとして得た。ESI−MS m/z:652.4[M+H]+.
tert−ブチル−4−(6−クロロ−2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−8−フルオロ−7−(5−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(37mg、0.057mmol)の、10mLの20%TFA−DCM溶液中の混合物を16時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。
tert−ブチル−4−(7−ブロモ−6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(2.25g、4.56mmol)およびNaOAc(1.12g、13.69mmol)のDMSO(70mL)中の混合物を80℃で16時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、水(150mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(30mL×4)。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:5〜1:3)によって精製して、所望の生成物(1.27g、収率53%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:519.2[M+H]+.
tert−ブチル−4−(2−(アセトキシメチル)−7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.27g、2.45mmol)のTHF(50mL)中の混合物に、水(40mL)中のLiOH.H2O(412mg、9.81mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物をブライン(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:5〜1:2)によって精製して、所望の生成物(969mg、収率83%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:477.1[M+H]+.
tert−ブチル−4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(969mg、2.04mmol)のジクロロメタン(110mL)中の混合物に、MnO2(1.77g、20.38mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、シリカクロマトグラフィで濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(892mg、収率92%)を黄色固体として得た。
0℃のTHF(30mL)、ジクロロメタン(10mL)、t−BuOH(30mL)およびH2O(30mL)の混合物中のtert−ブチル−4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−ホルミルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(892mg、1.88mmol)の混合物に、NaClO2(682mg、7.54mmol)、NaH2PO4(904mg、7.54mmol)および2−メチルブタ−2−エン(923mg、13.19mmol)を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣を50mLの水および100mLの酢酸エチルで希釈し、次いで、1M HClでpHを3に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物(1.35g)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:489.3[M+H]+.この粗生成物を次の工程で直接使用した。
7−ブロモ−4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−2−カルボン酸(800mg、1.63mmol)および(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)ボロン酸(832mg、4.90mmol)、Na2CO3(692mg、6.54mmol)の、ジオキサン(40mL)およびH2O(10mL)中の混合物をアルゴン下、100℃で5時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、50mLの0.5M HClを添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した(30mL×2)。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物(725mg、収率83%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:535.3[M+H]+.
4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−2−カルボン酸(200mg、0.37mmol)、モルホリン(81mg、0.94mmol)およびBOP(248mg、0.56mmol)のDMF(20mL)中の混合物に、DIEA(193mg、1.496mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:2〜1:1およびジクロロメタン/MeOH=40:1)によって精製して、所望の生成物(213mg、収率94%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:604.4[M+H]+.
tert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−カルボニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(213mg、0.33mmol)のMeOH.HCl(20mL、2.8M)中の溶液の混合物を2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM(30mL)およびEt3N(178mg、1.76mmol)に溶解した。この混合物を0℃に冷却し、DCM(1mL)中の塩化アクリロイル(48mg、0.33mmol)を滴下により添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、20mLの飽和NaHCO3溶液でクエンチした。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物(169mg、収率85%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:558.3[M+H]+.
窒素下、−78℃の1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−(モルホリン−4−カルボニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(169mg、0.30mmol)のDCM(30mL)中の溶液に、BBr3(265mg、1.06mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌し、30℃で1時間撹拌した。この混合物を−30℃のNaHCO3溶液でクエンチし、次いで、10%MeOH−DCM共溶媒で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)に続いてpre−TLCプレート精製によって精製して、所望の生成物(25mg、収率18%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 15.6 Hz, 1H), 6.88 (m, 3H), 6.20 (dd, J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 3.98 (m, 16H); ESI−MS m/z: 454.3 [M+H]+.
4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−2−カルボン酸(525mg、0.98mmol)およびNH4Cl(131mg、2.45mmol)、BOP(651mg、1.47mmol)のDMF(20mL)中の混合物に、DIEA(633mg、4.91mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=40:1〜30:1)によって精製して、所望の生成物(288mg、収率55%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:604.4[M+H]+.
表題化合物を、実施例7に記載の手順にしたがってtert−ブチル4−(2−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.34 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.79 (s, 1H),7.39 (t, J1 = 8.4 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H), 6.89−6.81 (m, 3H), 6.20 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 16.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1H), 4.04 (m, 4H), 3.84 (m, 4H); ESI−MS m/z: 474.3 [M+H]+.
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−2−カルボキサミド(70mg、0.15mmol)の、DCM(30mL)およびEt3N(2mL)中の混合物に、(CF3CO)2O(0.5mL)を添加し、得られた混合物をRTで20分間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(70mL)でクエンチし、DCMで抽出した(30mL×2)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/酢酸エチル=1:1)によって精製して生成物を白色固体として得た(24mg、収率36%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.42 (m, 1H),6.89 (m, 3H), 6.21 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.06 (m, 8H); ESI−MS m/z: 456.3 [M+H]+.
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−(2−(ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(10g、43mmol)の、1,4−ジオキサン(400mL)および水(100mL)中の撹拌溶液に、2−フルオロ−6−メトキシフェニルボロン酸(36g、213mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.5g、2.15mmol)およびNa2CO3(27g、258mmol)を添加した。この混合物を脱気して窒素を充填することを数回行い、次いで、100℃で一晩撹拌した。この混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を廃棄し、1M HCl溶液を水相に添加してpH<3に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し(200mL×2)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(11g、収率92%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:280.1[M+H]+.
RTの3−アミノ−2,2’−ジフルオロ−6’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(11g、39.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の溶液に、N−クロロスクシンイミド(5.27g、39.6mmol)を添加し、得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、次いで、H2O(300mL)にゆっくり添加した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物(11.5g、収率93.1%)を茶色固体として得た。
メチル3−アミノ−6−クロロ−2,2’−ジフルオロ−6’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(11.5g、37mmol)および尿素(22.5g、370mmol)の混合物を210℃で3時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、水(300mL)で希釈した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物(10g、収率80%)を茶色固体として得た。
6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−2,4−ジオール(10g、29.7mmol)の、POCl3(200mL)およびDIPEA(20mL)中の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮してPOCl3を除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(30%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、生成物(6.8g、収率61.5%)を茶色固体として得た。
RTの2,4,6−トリクロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン(6.8g、18.2mmol)およびDIEA(2.82g、21.8mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)中の溶液に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(3.39g、18.2mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=0〜50%)によって精製して、所望の生成物(9g、収率94%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:524.1[M+H]+.
tert−ブチル4−(2,6−ジクロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(3.14g、6mmol)のTHF(100mL)中の撹拌溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.85g、12mmol)、パラジウム(II)ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化物(420mg、0.598mmol)およびK3PO4.3H2O(27g、258mmol)を添加した。この混合物に窒素を数回流し、次いで、80℃で一晩撹拌した。この混合物をRTに冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=0〜50%)によって精製して、所望の生成物(2.5g、収率81%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:517.1[M+H]+.
tert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−ビニルキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(2.5g、4.84mmol)および(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(1.62g、9.68mmol)の、エタノール(20mL)および酢酸(2mL)中の混合物を48時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮してエタノールを除去した。NaHCO3溶液を添加してpH>7に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。合わせた有機層をエバポレートした後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(CH3OH中7MのNH3/DCM=0〜10%)によって精製して、所望の生成物(800mg、収率24%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:684[M+H]+.
4−(6−クロロ−2−(2−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)エチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、0.44mmol)のDMSO(15mL)中の撹拌溶液に、KF(76mg、1.32mmol)および2−クロロピリミジン(100mg、0.88mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。この混合物をRTに冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(30mL×2)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(MeOH/DCM=0〜5%)によって精製して、所望の生成物(310mg、収率92.6%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:762.1[M+H]+.
tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(2−((2,4−ジメトキシベンジル)(ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(310mg、0.41mmol)の2,2,2−トリフルオロ酢酸(10mL)中の混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をNaHCO3溶液で塩基性化してpH>7に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。合わせた有機層をエバポレートした後、所望の生成物(200mg、収率74%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:662.1[M+H]+.
表題化合物を、実施例7に記載の手順にしたがってN−(2−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−4−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)エチル)ピリミジン−2−アミンから調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.28 (s, 1H), 8.25−8.24 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.38−7.36 (m, 1H), 7.20−7.17 (m, 1H), 6.88−6.80 (m, 3H), 6.55−6.53 (m, 1H), 6.20−6.16 (dd, J = 1.6, 18.4 Hz, 1H), 5.16−5.13 (dd, J = 1.2, 12.0 Hz, 1H), 3.88−3.76 (m, 10H), 3.10−3.06 (m, 2H). ESI−MS m/z: 552.1 [M + H]+.
フラスコ中のtert−ブチル4−(7−ブロモ−2,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(240mg、0.5mmol)を高真空下で一晩乾燥させた。NaHを添加し、混合物を−78℃に冷却し、次いで、THF(2mL、−78℃に冷却したもの)を添加した。反応混合物を2時間かけてRTにゆっくり加温し、次いで、−78℃で一晩凍結した。反応をTHF/水でクエンチし、EtOAc(100mL)でさらに希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(DCM中1〜4%のMeOH)によって精製して、所望の生成物を得た(221mg、収率91%)。ESI−MS m/z:487.1[M+H]+.
tert−ブチル4−(6−クロロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2,8−ジメトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(117mg、0.27mmol)の、DCM(2mL)およびTFA(2mL)中の溶液をRTで10分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣である2−(6−クロロ−2,8−ジメトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−7−イル)−3−フルオロフェノールを次の工程で直接使用した。
2−(6−クロロ−2,8−ジメトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−7−イル)−3−フルオロフェノール(おそらく0.226mmol)の、4mLのメチル−THFおよび2mLの水中の溶液に、NaHCO3固体(190mg、2.26mmol、10当量)をゆっくり添加し、得られた混合物を5分間撹拌した。次いで、塩化アクリロイルを添加し、反応物をRTで0.5時間撹拌した。この混合物をNaOH水溶液(1N、2mL)で5分間処理した。有機層を水層から分離し、水層をEtOAcでさらに抽出した(10mL×3)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(DCM中0〜7%のMeOH)によって精製して、所望の生成物を得た(88.4mg、83%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 17, 10.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17, 1.5 Hz, 1H), 5.78 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.03 (s, 3H); ESI−MS m/z: 473.1 [M+H]+.
1−(4−(6−クロロ−2−(3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−(2,6−ジクロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(400mg、0.76mmol)、1−(アゼチジン−3−イル)−4−シクロプロピルピペラジン(207mg、1.14mmol)およびDIEA(186mg、1.53mmol)をi−PrOH(20mL)に溶解した。この溶液を100℃で16時間撹拌した。これをRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(MeOH/ジクロロメタン=0〜5%)によって精製して、所望の生成物(300mg、収率58.7%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:670.5[M+H]+.
tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、0.45mmol)の2,2,2−トリフルオロ酢酸(10mL)中の混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して2,2,2−トリフルオロ酢酸を除去した。NaHCO3溶液を添加してpH>7に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をDCM(10mL)に溶解し、Et3N(68mg、0.38mmol)を添加し、得られた溶液を0℃に冷却した。その混合物に塩化アクリロイル(50mg、0.54mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1〜2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(220mg、収率78.7%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:624.3[M+H]+.
−78℃の1−(4−(6−クロロ−2−(3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(220mg、0.35mmol)のジクロロメタン(40mL)中の溶液に、BBr3(883mg、3.53mmol)を添加した。得られた溶液をRTに加温し、RTで4時間撹拌した。この混合物を−40℃に冷却し、NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した(30mL×3)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(MeOH/ジクロロメタン=0〜5%)によって精製して、所望の生成物(55mg、収率25.6%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z: 610.3 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36−7.30 (m, 1H), 6.87−6.77 (m, 3H), 6.20−6.15 (dd, J = 2, 16.8 Hz, 1H), 5.75−5.72 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H), 4.13−4.09 (m, 2H), 3.92−3.75 (m, 8H), 3.36−3.34 (m, 2H), 3.19−3.16 (m, 1H), 2.55−2.31 (m, 8H), 1.60−1.57 (m, 1H), 0.40−0.38 (m, 2H), 0.28−0.27 (m, 2H).
1−(4−(6−クロロ−2−((1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)メトキシ)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
0℃の(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)メタノール(258mg、1.67mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、NaH(67mg、1.67mmol、オイル中60%)を添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、tert−ブチル4−(2,6−ジクロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(400mg、0.83mmol)を添加し、得られた混合物をRTで16時間撹拌した。この混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5〜10%メタノール/ジクロロエタン)によって精製して、所望の生成物を得た(150mg、収率28%)。
tert−ブチル4−(2−((1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)メトキシ)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(tert−butyl 4−(2−((1−cyclopropylpiperidin−4−yl)methoxy)−6−chloro−8−fluoro−7−(2−fluoro−6−methoxyphenyl)quinazolin−4−yl)piperazine−1−carboxylat)(150mg、0.28mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、TFA(2.5mL)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣を、Et3N(83.6mg、0.83mmol)のジクロロメタン(10mL)中の混合物に添加した。この混合物を5分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル(25mg、0.28mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1〜2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物を得た(100mg、収率61%)。
−78℃の1−(4−(2−((1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)メトキシ)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(100mg、0.167mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、BBr3(418mg、1.67mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5〜10%メタノール/ジクロロエタン)によって精製して、所望の生成物(28mg、収率29%)を固体として得た。ESI−MS m/z: 584.3 [M+H]+; 1H−NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.87−6.79 (m, 3H), 6.20−6.16 (dd, J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.77−5.73 (dd, J = 2.1, 10.0 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.89−3.76 (m, 8H), 2.97 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.24−1.16 (m, 4H), 0.41 (m, 2H), 0.28 (m, 2H).
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−((ピリジン−2−イルアミノ)メチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
3−アミノ−6−クロロ−2,2’−ジフルオロ−6’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(2g、6.41mmol)およびK2CO3(1.33g、9.62mmol)をDMF(20mL)に溶解し、CH3I(0.994g、7.05mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)によって精製して、所望の(desire)生成物(1.9g、収率90.3%)をオフホワイト色の固体として得た。ESI−MS m/z:328.0[M+H]+.
メチル3−アミノ−6−クロロ−2,2’−ジフルオロ−6’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(1.85g、5.67mmol)および2−クロロアセトニトリル(2.2g、28.37mmol)を1,4−ジオキサン(80mL)に溶解し、その溶液にHClガスを30分間吹きつけた。得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)によって精製して、所望の生成物(1.85g、収率88.5%)をオフホワイト色の固体として得た。ESI−MS m/z:371.1[M+H]+.
6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−オール(1.9g、5.14mmol)をPOCl3(40mL)に溶解し、DIPEA(4mL)を添加し、得られた混合物を110℃で16時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)によって精製して、所望の生成物(1.1g、収率55.3%)をオフホワイト色の固体として得た。
4,6−ジクロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン(1.1g、2.84mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(791mg、4.25mmol)のイソプロパノール(100mL)中の溶液を80℃で2時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=0〜50%)によって精製して、所望の生成物(650mg、収率42.6%)を黄色固体として得た。
tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(650mg、1.21mmol)のDMSO(10mL)中の撹拌溶液に、NaN3(118mg、1.81mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)によって精製して、所望の生成物(600mg、収率90.1%)をオフホワイト色の固体として得た。
4−(2−(アジドメチル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(600mg、1.09mmol)およびPPh3(574mg、2.18mmol)をTHF(10mL)およびH2O(10mL)に溶解し、得られた混合物をRTで16時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)によって精製して、粗製の所望の生成物を得た(600mg)。ESI−MS m/z:520.7[M+H]+.
tert−ブチル4−(2−(アミノメチル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(600mg、1.15mmol)、ピリジンN−オキシド(120mg、1.26mmol)およびPy−BrOP(804mg、1.73mmol)の撹拌溶液に、DIEA(445mg、3.45mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)によって精製して、所望の生成物(450mg、収率66.1%)をオフホワイト色の固体として得た。ESI−MS m/z:597.3[M+H]+.
4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−((ピリジン−2−イルアミノ)メチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(450mg、0.76mmol)を2,2,2−トリフルオロ酢酸(10mL)に溶解した。得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮してTFAを除去した。NaHCO3溶液を添加してpH>7に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物(330mg、収率87.8%)を黄色固体として得た。
N−((6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−4−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)メチル)ピリジン−2−アミン(330mg、0.667mmol)およびEt3N(80.8mg、0.801mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、−78℃に冷却し、その溶液に塩化アクリロイル(61mg、0.337mmol)を添加した。得られた混合物をRTで10分間撹拌し、NaHCO3溶液を添加してpH>7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物(220mg、収率60%)をオフホワイト色の固体として得た。ESI−MS m/z:551.6[M+H]+.
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−((ピリジン−2−イルアミノ)メチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(220mg、0.4mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、混合物を−78℃に冷却し、その溶液にBBr3(1.0g、4mmol)を滴下により添加した。得られた混合物をRTに加温し、RTで4時間撹拌した。この混合物を−30℃に冷却し、NaHCO3溶液を添加してpH>7に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/MeOH=30:1)に続いてPre−HPLCによって精製して、所望の生成物(40mg、収率18.7%)をオフホワイト色の固体として得た。ESI−MS m/z: 537.7 [M+H]+. 1H−NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93−7.92 (m, 1H), 7.40−7.35 (m, 2H), 6.90−6.80 (m, 4H), 6.66−6.64 (m, 1H), 6.50−6.47 (m, 1H), 6.20−6.15 (m, 1H), 5.76−5.73 (m, 1H), 4.61−4.59 (m, 2H), 3.87−3.68 (m, 8H).
2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロ安息香酸(2.0g、7.49mmol)および2,2,2−トリフルオロアセトアミド(2.54g、22.5mmol)の混合物を150℃で48時間撹拌した。この混合物をEtOAc(150mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物を得た(500mg、収率19%)。
7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4(1H)−オン(500mg、1.45mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(537mg、2.89mmol)、トリエチルアミン(439mg、4.35mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.5g、2.89mmol)のTHF(15mL)中の混合物を50℃で16時間撹拌した。この混合物をEtOAc(150mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物を得た(600mg、収率81%)。ESI−MS m/z:513.3[M+H]+.
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(250mg、0.48mmol)、2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニルボロン酸(449mg、2.91mmol)、Pd(PPh3)4(56mg、0.048mmol)およびNa2CO3(257mg、2.43mmol)の1,4−ジオキサン/H2O(10mL/2mL)中の混合物をアルゴン下、100℃で16時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製して、所望の生成物(130mg、収率49%)をオフホワイト色の固体として得た。ESI−MS m/z:545.2[M+H]+.
RTのtert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(130mg、0.24mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、TFA(1mL)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をNaHCO3溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(100mg、収率100%)。
0℃の上記で得た粗2−(6−クロロ−8−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−4−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−7−イル)−3−フルオロフェノール(100mg、0.238mmol)の、Et3N(72mg、0.71mmol)およびジクロロメタン(10mL)中の溶液に、塩化アクリロイル(32mg、0.35mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物(50mg)を得て、これを次の工程で直接使用した。
2−(4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル)−3−フルオロフェニルアクリラート(50mg、0.09mmol)をTHF(5mL)およびH2O(2.5mL)の混合物に溶解した。LiOH.H2O(37mg、0.92mmol)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1〜5%MeOH/ジクロロメタン(dichoromethane))によって精製して、所望の生成物(30mg、収率65%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z: 499.1 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H),7.43−7.37 (m, 1H), 6.89−6.79 (m, 3H), 6.21−6.17 (dd, J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.76−5.74 (dd, J = 2.1, 10.0 Hz, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.88−3.79 (m, 8H).
tert−ブチル4−(2,6−ジクロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(200mg、0.38mmol)、Pd2(dba)3(35mg、0.038mmol)、Cs2CO3(372mg、1.14mmol)、キサントホス(22mg、0.038mmol)およびジメチルホスフィンオキシド(118mg、1.52mmol)のジオキサン(25mL)中の混合物を、N2下で5時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をRTに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1〜2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(129mg、収率60%)を固体として得た。
tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(ジメチルホスホリル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(129mg、0.23mmol)のジクロロメタン(20mL)中の混合物に、TFA(5mL)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(106mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−4−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)ジメチルホスフィンオキシド(106mg、0.23mmol)を、Et3N(70mg、0.69mmol)のジクロロメタン(10mL)中の混合物に添加した。この混合物を5分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル(25mg、0.27mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1〜2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(60mg、収率51%)を固体として得た。
−78℃の1−(4−(6−クロロ−2−(ジメチルホスホリル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(60mg、0.12mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液に、BBr3(0.5mL、5.3mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(30mg、収率52%)を固体として得た。ESI−MS m/z: 507.2 [M+H]+; 1H−NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41−7.3 5 (m, 1H), 6.88−6.80 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 4.03−4.01 (m, 4H), 3.85−3.77 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).
1−(4−(6−クロロ−2−((ジメチルホスホリル)メチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
RTの3−アミノ−6−クロロ−2,2’−ジフルオロ−6’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(2.0g、6.4mmol)のDMF(15mL)中の混合物に、K2CO3(1.8g、12.8mmol)およびCH3I(1.1g、7.7mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(2.0g、収率95%)を固体として得た。
メチル3−アミノ−6−クロロ−2,2’−ジフルオロ−6’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(2.0g、6.12mmol)、2−クロロアセトニトリル(2.3g、30.6mmol)のジオキサン(30mL)中の混合物に、HCl(ガス)を1時間バブリングし、得られた混合物を100℃で15時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10〜20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(2.1g、収率93%)を固体として得た。
6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−オール(2.1g、5.66mmol)、Et3N(4mL)のPOCl3(40mL)中の混合物を100℃で15時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物(2.0g)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
4,6−ジクロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン(2.6g、5.13mmol)、Et3N(1.6g、15.39mmol)のTHF(40mL)中の混合物に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.43g、7.69mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、MeOH/DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(20〜50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(2.0g、収率72%)を固体として得た。
tert−ブチル4−(6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.0g、1.86mmol)、KOH(312mg、1.14mmol)およびジメチルホスフィンオキシド(435mg、1.52mmol)のDMSO(30mL)中の混合物を100℃で15時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1〜5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(400mg、収率36%)を固体として得た。
tert−ブチル4−(6−クロロ−2−((ジメチルホスホリル)メチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(400mg、0.69mmol)のDCM(20mL)中の混合物に、TFA(5mL)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(200mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
((6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−4−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−2−イル)メチル)ジメチルホスフィンオキシド(200mg、0.42mmol)を、Et3N(127mg、1.26mmol)のDCM(15mL)中の混合物に添加した。この混合物を5分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル(76mg、0.84mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、MeOH/DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1〜2%メタノール/ジクロロエタン)によって精製して、所望の生成物(150mg、収率68%)を固体として得た。
−78℃の1−(4−(6−クロロ−2−((ジメチルホスホリル)メチル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(150mg、0.28mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、BBr3(0.5mL、5.3mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、NaHCO3(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5〜10%メタノール/ジクロロエタン)によって精製して、所望の生成物(90mg、収率62%)を固体として得た。ESI−MS m/z: 521.2 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40−7.34 (m, 1H), 6.88−6.80 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J =2.4, 10.0 Hz, 1H), 3.92−3.77 (m, 8H), 3.45 (d , J = 15.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キノリン−3−カルボニトリル
2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロ安息香酸(5g、18.6mmol)を250mL一つ口フラスコ中でTHF(60mL)に溶解し、次いで0℃に冷却し、ビス(トリクロロメチル)カルボナート(5.52g、18.6mmol)を滴下により添加した。この混合物を50℃に加温し、50℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで溶解した。この混合物をブラインおよび飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の化合物を黄色固体として得た(2.3g、収率42%)。
7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(1.4g、4.75mmol)、2−シアノ酢酸エチル(806mg、7.13mmol)およびEt3N(1.92g、19.01mmol)のDMF(30mL)中の混合物をアルゴン下、120℃で16時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、次いで、1M HClで洗浄した。固体を濾過によって回収し、乾燥させ、標的化合物を茶色固体として得て(2.1g、粗)、さらに精製せずに次の工程で使用した。
MeCN(5mL)およびPOCl3(30mL)中の7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2,4−ジヒドロキシキノリン−3−カルボニトリル(1.8g、5.67mmol)を90℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン/Et3N(200/10mL)溶液に注ぎ、氷水で洗浄した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を茶色固体として得て(947mg、粗)、さらに精製せずに次の工程で使用した。
7−ブロモ−2,4,6−トリクロロ−8−フルオロキノリン−3−カルボニトリル(200mg、0.56mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(210mg、1.13mmol)およびEt3N(228mg、2.25mmol)のジクロロメタン(30mL)中の混合物をRTで1時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:4)によって精製して、所望の生成物(268mg、収率95%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:505.2[M+H]+.
tert−ブチル4−(7−ブロモ−2,6−ジクロロ−3−シアノ−8−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(268mg、0.53mmol)、N,N−ジメチルアゼチジン−3−アミン二塩酸塩(368mg、2.12mmol)およびDIEA(549mg、4.25mmol)のi−PrOH(20mL)中の混合物を120℃で1時間撹拌し、次いで、RTに冷却した。この混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(MeOH/ジクロロメタン=1:40)によって精製して、所望の生成物(189mg、収率62%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:569.3[M+H]+.
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−3−シアノ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(189mg、0.33mmol)、(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(208mg、1.33mmol)、1.5M Na2CO3溶液(0.56mL、0.84mmol)およびPd(PPh3)4(38mg、0.033mmol)の、ジオキサン(30mL)およびH2O(2mL)中の混合物をアルゴン下、80℃で16時間撹拌した。この混合物をエバポレートした。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(MeOH/ジクロロメタン=1:40)によって精製して、所望の生成物(85mg、収率19%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:599.35[M+H]+.
tert−ブチル4−(6−クロロ−3−シアノ−2−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(85mg、0.14mmol)のジクロロメタン(8mL)中の混合物に、TFA(2mL)を添加した。この混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(86mg、0.85mmol)および塩化アクリロイル(26mg、0.28mmol)を0℃で添加した。得られた混合物をRTで10分間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をTHF(20mL)および水(10mL)に溶解し、LiOH.H2O(30mg、0.71mmol)を添加した。この混合物をRTで1.5時間撹拌し、1M HClでpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(MeOH/ジクロロメタン=1:40)に続いてPre−TLCによって精製して、所望の生成物(35mg、収率45%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z: 553.3[M+H]+; 1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.25 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37−7.31 (m, 1H), 6.93−6.7 (m, 3H), 6.19 (dd, J = 2.4, 16.6 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 2.3, 10.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.07−4.04 (m, 2H), 3.86−3.83 (m, 4H), 3.62 (brs, 4H), 3.19−3.17 (m, 1H), 2.12 (s, 6H).
1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−(((3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)メチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−2−(クロロメチル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(494mg、1mmol)、(3−フルオロピリジン−2−イル)メタノール(381mg、3mmol)およびBu4NBr(322mg、1mmol)の、5mLのDCM中の溶液に、5mLの20%NaOH水溶液を添加した。得られた混合物を密封バイアル中にて50℃で48時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、DCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をIsolera One(MeOH/DCM=0〜10%)によって精製して、所望の生成物を得た(450mg.収率77%)。
表題化合物を、実施例3における1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの合成と類似の様式で、tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−2−(((3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)メチル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートから2工程で調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ: 10.28 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.77−6.88 (m, 3H), 6.16 (d, J = 2.5, 14.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.70−3.98 (m, 8H); ESI−MS m/z: 569.6 [M+H]+.
室温の2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロ安息香酸(21.2g、79.1mmol)のEtOH(200mL)中の溶液に、酢酸ホルムアミジン(82g、791mmol)を添加し、得られた混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をH2Oでリンスし、乾燥させて、所望の生成物を灰色固体として得た(17.6g、収率80%)。ESI−MS m/z:278.9[M+H]+.
7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン(17.6g、63.43mmol)、SOCl2(300mL)およびDMF(12滴)の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物(19.6g)を得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
室温の7−ブロモ−4,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン(19.6g、65.6mmol)のジクロロメタン(150mL)中の溶液に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(24.6g、197mmol)およびEt3N(27.5mL、197mmol)を添加した。得られた混合物を室温で40分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を1N HCl、水、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル=5:1の混合物で磨砕して、所望の生成物を白色固体として得た(26g、収率89%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (S, 1H), 7.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.83−3.80 (m, 4H), 3.68−3.66 (m, 4H), 1.52 (s, 9H); ESI−MS m/z: 446.1 [M+H]+.
封管中のtert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(405mg、1.0当量)のジオキサン(10mL)中の溶液に、(2,3−ジフルオロ−6−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(317mg、2.0当量)、テトラキス(211mg、0.2当量)およびNa2CO3水溶液(1M、3mL)を添加し、得られた混合物をマイクロ波反応器中にて120℃で1時間撹拌した。冷却した後、それを濾過し、EtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、所望の生成物(87mg、収率19%)を固体として得た。ESI−MS m/z:495.1[M+H]+.
tert−ブチル4−(6−クロロ−7−(2,3−ジフルオロ−6−ヒドロキシフェニル)−8−フルオロキナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(87mg、1.0当量)のDCM(10mL)中の溶液に、TFA(1.3mL)を添加し、得られた混合物をRTで1.5時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに投入し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。
RTの3−アミノ−6−クロロ−2,2’−ジフルオロ−6’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(8.1g、25.88mmol)のEtOH(100mL、>99.7%)中の溶液に、ホルムイミドアミドアセタート(35g、336.4mmol)を添加し、得られた混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。反応混合物を真空中で濃縮してEtOHを除去し、H2Oにゆっくり添加し、混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物(7.5g、90.4%)を白色固体として得た。
6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−オール(10g、31.1mmol)、POCl3(100mL)およびDIPEA(10mL)の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮してPOCl3を除去した。残渣を酢酸エチルで溶解した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=2.5〜10%)によって精製して、生成物(9.3g、収率87.7%)を茶色固体として得た。
4,6−ジクロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン(100mg、0.29mmol)、tert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(80mg、0.37mmol)、TEA(60mg、0.58mmol)およびジクロロメタン(5mL)の混合物をRTで0.5時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によって精製して、所望の生成物(120mg、収率80%)を白色固体として得た。
2−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(120mg、0.23mmol)、TFA(2mL)およびDCM(5mL)の混合物をRTで1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM(5mL)に溶解し、−78℃に冷却し、−78℃の混合物にBBr3(1mL、10.79mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5〜10%メタノール/ジクロロエタン)によって精製して、所望の生成物(20mg、収率21%)を固体として得た。
RTの2−(6−クロロ−8−フルオロ−4−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)キナゾリン−7−イル)−3−フルオロフェノール(2−(6−chloro−8−fluoro−4−(2,6−diazaspiro[3.4]octan−2−yl)quinazolin−7−yl)−3−fluoropheno)(20mg、0.05mmol)およびTEA(20mg、0.2mmol)のジクロロメタン(3mL)中の混合物に、塩化アクリロイル(6mg、1.2mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHF/H2O(3mL/1.5mL)に溶解し、LiOH.H2O(21mg、0.5mmol)を添加した。この混合物をRTで1時間撹拌し、次いで、1M HCl溶液を添加してpHを6に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのシリカクロマトグラフィ(DCM:MeOH=50:1〜20:1)によって精製して粗化合物を得て、これをPre−TLCによってさらに精製して、標的化合物(4mg、収率18%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z: 457.1 [M + H]+; 1H−NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.40−8.38 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37−7.31 (m, 1H), 6.92−6.90 (m, 1H), 6.79−6.74 (m, 1H), 6.46−6.38 (m, 2H), 5.79−5.72 (m, 1H), 4.50−4.43 (m, 4H), 3.88−3.78 (m, 2H), 3.75−3.62 (m, 2H), 2.35−2.31 (m, 1H), 2.29−2.22 (m, 1 H).
4,6−ジクロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン(380mg、1.12mmol)のTHF(30mL)中の撹拌溶液に、3−ニトロフェニルボロン酸(560mg、3.36mmol)、PdCl2(PPh3)2(84mg、0.12mmol)およびK3PO4(1.2g、5.6mmol)を添加し、得られた混合物を窒素下、80℃で一晩撹拌した。この混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物(180mg、収率42.2%)をオフホワイト色の固体として得た。
6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−4−(3−ニトロフェニル)キナゾリン(360mg、0.42mmol)のCH3CH2OH(30mL)中の溶液に、SnCl2(396mg、2.10mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液(40mL)と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物(140mg、収率83.3%)をオフホワイト色の固体として得た。
−78℃の3−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ベンゼンアミン(140mg、0.35mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、BBr3(880mg、3.5mmol)を滴下により添加し、得られた混合物をRTで8時間撹拌した。この混合物を−10℃に冷却し、NaHCO3溶液を添加してpH>7に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)に続いてPre−HPLCによって精製して、所望の生成物(60mg、収率44.6%)をオフホワイト色の固体として得た。
0℃の2−(4−(3−アミノフェニル)−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−7−イル)−3−フルオロフェノール(60mg、0.156mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、塩化アクリロイル(72mg、0.78mmol)およびEt3N(158mg、1.56mmol)を添加し、得られた混合物をRTに加温し、RTで3時間撹拌した。この混合物をH2Oでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の所望の生成物(75mg、収率91.7%)をオフホワイト色の固体として得た。
2−(4−(3−(アクリルアミド)フェニル)−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−7−イル)−3−フルオロフェニルアクリラート(75mg、0.143mmol)の、THF(10mL)およびH2O(10mL)中の溶液に、LiOH.H2O(18mg、0.428mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製して、所望の生成物(30mg、収率48%)をオフホワイト色の固体として得た。ESI−MS m/z: 438.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.47−10.42 (m, 1H), 9.4 9(s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14−8.13 (m, 1H), 7.96−7.94 (m, 1H), 7.66−7.58 (m, 2H), 7.45−7.39 (m, 1H), 6.91−6.84 (m, 2H), 6.51−6.45 (m, 1H), 6.34−6.29 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.83−5.80 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H).
(S)−1−(4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(722mg、1.68mmol)、水素化ナトリウム(60%、370mg、9.2mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(208mg、0.56mmol,)をフラスコに投入し、−78℃に冷却した。ジ−tert−ブチル(クロロメチル)ホスフェート(2.7g、10.4mmol)を冷DMF(4mL)に溶解し、小分けにして添加した。THF(2mL)を添加して、−78℃で混合物を可溶化した。反応物を激しく撹拌し、4時間かけてゆっくり0℃に加温し、得られた混合物をRTでさらに4時間撹拌した。反応物をDCM(100mL)で希釈し、濾過し、−78℃に冷却し、氷で処理した。次いで、反応物をRTに加温し、ブラインおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(DCM中0〜6%のメタノール)で精製して、所望の生成物を得た。この生成物を次の工程で直接使用した。ESI−MS m/z:653.2[M+H]+.
(S)−(2−(4−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−7−イル)−3−フルオロフェノキシ)メチルジ−tert−ブチルホスフェート(約1.1g、1.68mmol)をDCM/TFAの1:1混合物(2mL)に溶解した。この混合物をRTで20分間激しく撹拌し、溶媒を除去し、次いで、prep−HPLC(水中5〜60%のMeCN)によって精製して、所望の生成物を得た(138mg、収率15%)。ESI−MS m/z: 541.0 [M+H]+; 1H−NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ: 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (q, J1 = 6.4 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 13.6 Hz), 6.17 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 13.6 Hz, 1H), 5.74 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.4 Hz), 5.48 (m, 2H), 3.90−6.70 (br m, 12).
800mg(4.04mmol、1.0当量)の6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4(3H)−オンおよびBOP(1.1当量)のアセトニトリル中の混合物に、DBU(1.3当量)およびtert−ブチル(S)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.1当量)を順番に添加した。得られた混合物を80〜100℃で37時間撹拌した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10%のMeOHの段階的勾配)によって精製して、所望の生成物を得た(685mg、収率45%)。
火炎乾燥丸瓶(真空下で排気し、N2で満たしたもの)を機械的撹拌に取り付け、tert−ブチル(S)−4−(6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(685mg、1.80mmol、1.0当量)の乾燥THF中の溶液を投入した。ビス(2,2,6,6−テトラメチルピペリジニル)亜鉛,塩化リチウム,塩化マグネシウム錯体((TMP)2Zn・2MgCl2・2LiCl)(0.35MのTHF/トルエン溶液、1.0当量)を滴下により添加した。反応物をRTで45分間撹拌し、次いで、その溶液に窒素を15分間バブリングすることによって脱気した。固体の2−ブロモ−1−フルオロ−3−メトキシベンゼン(1.0当量)およびCPhos第3世代プレ触媒(0.1当量)を添加し、得られた混合物を40℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、氷浴内で冷却し、飽和塩化アンモニウムおよびH2Oの1:1溶液でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中20%〜30%のEtOAcの段階的勾配)によって精製して、所望の生成物を得た(504mg、収率56%)。
−78℃において、ジクロロメタン中のBBr3(1M、6.0当量)を、tert−ブチル(3S)−4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(228mg、0.45mmol、1.0当量)のジクロロメタン中の溶液に滴下により添加した。添加が完了した後、反応物をRTに加温し、懸濁液を19時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、氷/水でクエンチした。さらなる水を添加し、層を分離した。水層を回収した。有機層を水で抽出した。合わせた水層を濃縮し、2−MeTHFおよび固体のNaHCO3(20.0当量)を添加した。反応混合物を5分間撹拌した。塩化アクリロイル(2.5当量)をRTで添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。次いで、5N NaOH(0.5mL)を添加して、反応をクエンチした後、中和のために1mLの1N HClを添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10%のMeOHの段階的勾配)によって精製して、所望の生成物を得た(104mg、収率52%)。ESI−MS m/z: 445.1 [M + H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39−7.34 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87−6.80 (m, 3H), 6.21−6.16 (m, 1H), 5.43 (dd, J = 10, 2.5 Hz, 1H), 4.78 (broad s, 1H), 4.40−3.96 (m, 4H), 3.70−3.61 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
RTの3−ブロモ−2−フルオロベンゼンアミン(1.9g、10mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、NCS(1.4g、10.5mmol)を添加し、得られた混合物をRTで16時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.15g、収率51%)。ESI−MSm/z:225.9[M+H]+.
3−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロベンゼンアミン(2.3g、10.2mmol)およびジエチル2−(エトキシメチレン)マロナート(2.42g、11.22mmol)の混合物を120℃で3時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、石油を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物を得た(2.76g、収率68.7%)。ESI−MS m/z:395.9[M+H]+.
ジエチル2−((3−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロフェニルアミノ)メチレン)マロナート(2.76g、6.99mmol)をPh2O(20mL)に懸濁した。この混合物を250℃で2時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、次いで、100mLの石油エーテルを添加した。白色固体を濾過により回収し、石油エーテル(100mL)でリンスして、所望の生成物を得た(1.85g、収率76%)。ESI−MS m/z:349.9[M+H]+.
エチル7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロ−4−ヒドロキシキノリン−3−カルボキシラート(1.85g、5.31mmol)およびPOCl3(10mL)の混合物を4時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物(1.41g)を得た。
エチル7−ブロモ−4,6−ジクロロ−8−フルオロキノリン−3−カルボキシラート(552mg、1.50mmol)、(2R,6S)−tert−ブチル2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(644mg、3.0mmol)、DIPEA(774mg、6.0mmol)のジオキサン(40mL)中の混合物をアルゴン下、90℃で2時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(794mg、収率94.7%)。ESI−MS m/z:546.3[M+H]+.
アルゴン下のエチル7−ブロモ−4−((3R,5S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロキノリン−3−カルボキシラート(794mg、1.46mmol)および(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)ボロン酸(1.24g、7.29mmol)およびNa2CO3(464mg、4.37mmol)の、H2O(20mL)およびジオキサン(80mL)中の混合物に、Pd(PPh3)4(201mg、0.17mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で16時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)によって精製して、所望の生成物を得た(178mg、収率20.7%)。
エチル4−((3R,5S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キノリン−3−カルボキシラート(178mg、0.30mmol)の、THF(10mL)および水(10mL)中の混合物に、水酸化リチウム(51mg、1.21mmol)を添加し、得られた混合物をRTで16時間撹拌した。この混合物を2M NaOH(30mL)で希釈し、50%酢酸エチル/石油エーテルで抽出した。水相を1M HClによって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、粗生成物(189mg)を得て、これを次の工程で直接使用した。
4−((3R,5S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キノリン−3−カルボン酸(189mg、0.34mmol)およびNH4Cl(54mg、1.01mmol)およびPy−BOP(350mg、0.67mmol)のDMF(20mL)中の混合物に、DIPEA(174mg、1.34mmol)を添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/MeOH=30:1)によって精製して、粗生成物(310mg)を得た。ESI−MS m/z:561.4[M+H]+.
(2R,6S)−tert−ブチル4−(3−カルバモイル−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キノリン−4−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(310mg)のジクロロメタン(10mL)中の混合物に、TFA(3mL)を添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。混合物を、2M NaOH(40mL)および酢酸エチル(40mL)の撹拌混合物に滴下により添加した。次いで、この反応物に塩化アクリロイル(1.5mL)を滴下により添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物(84mg)を得た。ESI−MS m/z:515.30[M+H]+.
−78℃の4−((3R,5S)−4−アクリロイル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キノリン−3−カルボキサミド(84mg、0.16mmol)のジクロロメタン(10mL)中の混合物に、BBr3(409mg、1.63mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルとNaHCO3溶液との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(57mg)を得た。ESI−MS m/z:501.2[M+H]+.
4−((3R,5S)−4−アクリロイル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キノリン−3−カルボキサミド(57mg)およびEt3N(10mL)の溶液に、(CF3CO)2O(1.5mL)を添加した。この混合物をRTで10分間撹拌し、水(50mL)でクエンチした。この混合物をDCMで抽出した(10mL×2)。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/MeOH=50:1)に続いてPre−TLCによって精製して、所望の生成物を得た(30mg、収率35%)。ESI−MS m/z: 483.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.45 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.42 (t, J1 = 8.4 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.23 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 16.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 10.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 1.53 (m, 6H).
室温の1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン(50g、228.4mmol)、HOAc(41.1g、685.2mmol)、EtOH(420mL)およびH2O(140mL)の混合物に、鉄粉(38.4g、685.2mmol)を分割して添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、NaOH(5N)溶液で中和した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル)によって精製して、粗生成物(48g、収率111%)を茶色オイルとして得た。
2,2,2−トリクロロエタン−1,1−ジオール(37.7g、228.6mmol)およびNa2SO4(243.5g、1714.5mmol)の混合物を60℃の水(600mL)に溶解したところ、透明の溶液になった。3−ブロモ−2−フルオロベンゼンアミン(36g、190.5mmol)を添加した。次いで、この混合物を60℃で1時間撹拌した後、35%HCl水溶液(31.7mL、381mmol)。次いで、この混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩(65.7g、952.5mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で4時間撹拌し、100℃で16時間撹拌した。そこで黄色沈殿物が形成した。この混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、水で洗浄し、風乾して、所望の生成物を得た(38.9g、収率78%)。
60℃の濃硫酸(270mL)に、N−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド(29.4g、113.1mmol)を添加した。温度を90℃に上げ、1時間維持した。そこで、TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷に注いで黄色沈殿物を得た。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和(Sa.)NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/酢酸エチル=200:1〜20:1)によって精製して、粗製の所望の生成物を黄色固体として得た(18.9g、収率68%)。ESI−MS m/z: 278.9 [M + H]+.. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 11.75 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 5.7, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
6−ブロモ−7−フルオロインドリン−2,3−ジオン(18.9g、77.5mmol)の、2N NaOH(350mL)中の混合物に、0℃のH2O2(30%、40mL)を添加した。次いで、この混合物をRTに加温し、RTで16時間撹拌した。この混合物をNa2SO3でクエンチし、溶液を濃HClで酸性化してpH=2に調整した。沈殿物が形成し、それを濾過し、風乾して、所望の生成物を白色固体として得た(17g、収率94%)。
2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(17g、72.6mmol)のDMF(200mL)中の溶液に、rtのNCS(10.2g、76.2mmol)を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。この混合物をrtに冷却し、冷ブラインに注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た(14.6g、収率75%)。ESI−MS m/z:269.8[M+H]+.
2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロ−3−フルオロ安息香酸(21.2g、79.1mmol)のEtOH(200mL)中の溶液に、室温の酢酸ホルムアミジン(82g、791mmol)を添加した。この混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。次いで、混合物をエバポレートし、固体をH2Oで洗浄し、風乾して、所望の生成物を灰色固体として得た(17.6g、収率80%)。ESI−MS m/z:278.9[M+H]+.
7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン(2g、7.21mmol)、SOCl2(30mL)およびDMF(2滴)の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物(2.4g)を得て、さらに精製せずに次の工程で使用した。
RTの7−ブロモ−4,6−ジクロロ−8−フルオロキナゾリン(2.4g、8.25mmol)のジクロロメタン(25mL)中の溶液に、tert−ブチル2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(3.3g、16.5mmol)およびEt3N(5.3g、41.25mmol)を添加した。得られた混合物をRTで40分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を1N HCl、水、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル=5:1の混合物で洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た(2.8g、収率74%)。
tert−ブチル4−(7−ブロモ−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(1g、2.18mmol)、2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニルボロン酸(1.7g、10.9mmol)、Pd(PPh3)4(252mg、0.218mmol)およびNa2CO3(693mg、6.54mmol)の、1,4−ジオキサン/H2O(40mL/10mL)中の混合物をアルゴン下、90℃で16時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製して、所望の生成物を得た(700mg、収率65%)。ESI−MS m/z:491.2[M+H]+.
tert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、0.30mmol)およびHClの、MeOH中の混合物(10mL、4N)をRTで1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。上記で得た粗生成物をEt3N(157mg、1.55mmol)およびジクロロメタン(15mL)に溶解し、−20℃に冷却した。この混合物に、塩化アクリロイル(69mg、0.76mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHF/H2O(10mL/2mL)に溶解し、LiOH.H2O(52mg、1.24mmol)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。この混合物を、1N HCl水溶液およびNaHCO3水溶液によってpH8に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、生成物を得た(32mg、3工程で収率23%)。ESI−MS m/z: 445.1 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.41−7.35 (m, 1H), 6.89−6.77 (m, 3H) , 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.70−4.52 (m, 1H), 4.34−4.32 (m, 1H), 4.18−4.14 (m, 1H), 3.79−3.75 (m, 1H), 3.53−3.52 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 1.13 (m, 3H).
1−((2S,6R)−4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの合成
2−アミノ−4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(10g、43mmol)の、1,4−ジオキサン(400mL)およびH2O(100mL)中の撹拌溶液に、2−フルオロ−6−メトキシフェニルボロン酸(36g、213mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.5g、2.15mmol)およびNa2CO3(27g、258mmol)を添加した。この混合物を脱気してN2で満たすことを数回行い、次いで、100℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物をRTに冷却し、水(500mL)を添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した(200mL×2)。有機層を廃棄し、水相に1M HCl溶液を添加してpH<3に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し(200mL×2)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(11g、収率92%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:280.1[M+H]+.
RTの3−アミノ−2,2’−ジフルオロ−6’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(11g、39.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の溶液に、N−クロロスクシンイミド(N−chlorosuccinimde)(5.27g、39.6mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。この混合物をRTに冷却し、反応混合物を水(300mL)にゆっくり添加した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物(11.5g、収率93.1%)を茶色固体として得た。
3−アミノ−6−クロロ−2,2’−ジフルオロ−6’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(8.1g、25.8mmol)のEtOH(>99%)(150mL)中の混合物に、ホルムイミドアミドアセタート(35g、336.4mmol)を添加した。この混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水を添加した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物(7.5g、90.3%)を淡黄色固体として得た。
6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−オール(10g、31.1mmol)の、POCl3(100mL)およびDIPEA(10mL)中の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮してPOCl3を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=2.5〜10%)によって精製して、生成物(9.3g、収率88%)を茶色固体として得た。
RTの4,6−ジクロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン(250mg、0.733mmol)のジオキサン(30mL)中の溶液に、DIEA(303mg、2.35mmol)および(2S,6R)−tert−ブチル2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(251mg、1.17mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で30分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)によって精製して、所望の生成物を得た(346mg、収率91%)。ESI−MS m/z:519.3[M+H]+
(2S,6R)−tert−ブチル4−(6−クロロ−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(346mg、0.67mmol)のDCM(8mL)中の溶液に、TFA(2mL)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(263mg、収率94%)を固体として得た。ESI−MS m/z:419.1[M+H]+.
−78℃の6−クロロ−4−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−8−フルオロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)キナゾリン(263mg、0.63mmol)のDCM(15mL)中の溶液に、BBr3(784mg、3.14mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(160mg、収率63%)。ESI−MS m/z:405.1[M+H]+.
0℃の2−(6−クロロ−4−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−8−フルオロキナゾリン−7−イル)−3−フルオロフェノール(80mg、0.19mmol)およびEt3N(120mg、1.19mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、塩化アクリロイル(143mg、1.58mmol)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物(130mg)を得た。
2−(4−((3S,5R)−4−アクリロイル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−8−フルオロキナゾリン−7−イル)−3−フルオロフェニルアクリラート(130mg、粗)の、THF(5mL)および水(5mL)中の溶液に、水酸化リチウム(83mg、1.98mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。この混合物を1N HClで酸性化してpHを8に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、生成物を得た(51mg、2工程で収率56%)。ESI−MS m/z: 459.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 10.36 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.40 (t, J1 = 7.2 Hz, J2 = 14.4 Hz, 1H), 6.89 (m, 3H), 6.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 1.40 (m, 6H).
化合物の生化学アッセイ
試験化合物を、10mMのDMSO原液(Fisherカタログ番号BP−231−100)として調製した。KRAS G12C 1−169(hisタグ化タンパク質、GDP負荷)を、緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl2)で2μmに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
・最終化合物濃度を100μMにするために、化合物を5000μM(5μlの10mM化合物原液+5μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を30μMにするために、化合物を1500μM(3μlの10mM化合物原液+17μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を10μMにするために、化合物を500μM(2μlの10mM化合物原液+38μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
MS装置を、正極性、分解能2GHz、および低質量(1700)モードに設定し、30分間平衡化する。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロードする。
KRAS G12Cタンパク質種の質量およびピーク強度を、Q Exactive Plus質量分析計(Thermo Scientific)に接続されたDionex RSLCナノシステム(Thermo Scientific)を使用して測定した。
本発明の化合物がRAS媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型RASまたは変異体RASを発現する細胞を、白色透明底96ウェルプレート中に5,000細胞/ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約2時間付着させ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後(例えば、24時間、48時間、または72時間の細胞成長後)、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってCell Titer Glo試薬(Promega)を使用して総ATP含有量を測定することによって決定する。増殖EC50を、100μMからハーフログ間隔で減少する8点の化合物用量応答の分析によって決定する。
本明細書中に開示の化合物がRAS媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型RASまたは変異体RAS(G12C、G12V、もしくはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処置する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRASシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるリン酸化MEK、リン酸化ERK、リン酸化RSKの定常状態レベルおよび/またはRaf結合の減少によって実証する。
++は、50〜90%の結合活性を示す。
+++は、90%超の結合活性を示す。
++は、50%超かつ75%未満の結合活性を示す。
+++は、75%またはそれを超える結合活性を示す。
+++は、90%またはそれを超える結合活性を示す。
++は、50%〜90%の活性を示す。
+++は、90%超の結合活性を示す。
構造(III)の化合物の全血中安定性
構造(III)の代表的な化合物を、以下に示すように全血中安定性について試験した。
Claims (102)
- 以下の構造(I):
Aは、NまたはCR’であり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R’は、H、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ;C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5aおよびR5bは、各出現において独立して、H、ヒドロキシル、ハロ、またはC1〜C6アルキルであるか、あるいはR5aとR5bとが一緒になって、オキソを形成し;
R1が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、R6は、アミノ、シアノ、置換アルキル、または置換もしくは非置換の、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、C1〜C6アルキルホスホリル、C1〜C6アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、もしくはヘテロアリールアルキルアミニルであるか;あるいはR1が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである場合、R6は、メチルであり;
R7は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2または3であり;
nは、0〜6の整数であり;
Xは、結合、−O−、−NR7−、または−S−であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アルキルホスホリル、アルキルホスホリルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ;シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミニルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、1つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される)
を有する化合物であるが、但し、該化合物は、表2から選択される化合物ではない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。 - 前記化合物が、以下の構造(I’a):
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
を有する、請求項1に記載の化合物。 - R1が、アリールである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、フェニルである、請求項4に記載の化合物。
- R1が、ナフチルである、請求項4に記載の化合物。
- R1が、1つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項4〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−OC(=O)R、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはC1〜C6アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、Rは、C1〜C6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R1が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項8に記載の化合物。
- R1が、ヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、窒素を含む、請求項11に記載の化合物。
- R1が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニルである、請求項11または12のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、1つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項11〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシル、ハロ、もしくはC1〜C6アルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項14に記載の化合物。
- R2cが、Hである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aが、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R2bが、クロロ、フルオロ、またはCF3である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、0であり、Xが、結合であり、R6が、ヘテロシクリルである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである、請求項21に記載の化合物。
- R6が、置換されている、請求項21または22のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミニル、ヘテロシクリル、もしくはスピロ−ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項23に記載の化合物。
- nが、1〜6の整数であり、Xが、−O−であり、R6が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるであるが、但し、R1が、インダゾリルである場合、R6は、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリルではない、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、チオモルホリニル、もしくはその酸化アナログ、ジオキソラニル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項26に記載の化合物。
- R6が、置換されている、請求項26または27のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、オキソ、シアノ、ハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項28に記載の化合物。
- nが、1〜6の整数であり、Xが、−NR7−であり、R6が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるが、但し、R1が、インダゾリルである場合、R6は、N−メチルイミダゾリルではない、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、またはアゼチジニルである、請求項31に記載の化合物。
- R6が、置換されている、請求項31または32のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル C3〜C8シクロアルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項33に記載の化合物。
- nが、0であり、Xが、−O−であり、R6が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるが、但し、R2aが、Hである場合、R6は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルではなく、R1が、インダゾリルである場合、R6は、N−メチルピラゾリルではない、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル、アゼチジニル、またはピペリジニルである、請求項36に記載の化合物。
- R6が、置換されている、請求項36または37のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項38に記載の化合物。
- nが、0であり、Xが、−NR7−であり、R6が、3、4、6、7、もしくは8員のヘテロシクリル、または3、4、6、もしくは7員のヘテロアリールであるが、但し、R1が、インダゾリルである場合、R6は、テトラヒドロピラニルまたはN−メチルピペリジニルではない;あるいはnが、0であり、Xが、−NR7−であり、R6が、5員の酸素含有ヘテロシクリルであり、R1が、アリールである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、もしくはその酸化アナログ、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項41に記載の化合物。
- R6が、置換されている、請求項41または42のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、C1〜C6アルキルカルボニル、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項43に記載の化合物。
- R6が、置換アルキルであり、R6が、アルキルアミニルカルボニル、C2〜C6ジアルキルアミニル、ハロ、C1〜C6モノアルキルアミニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される1つの置換基で置換されており、ここで、R6は、任意選択的に、1つまたはそれを超えるさらなる置換基を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、少なくとも1つのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、Xが、−O−である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、少なくとも1つのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、R1が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、置換C2〜C6アルキルであり、Xが、結合であり、nが、0である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、ジアルキルアミニルで置換されている、請求項50に記載の化合物。
- R6が、シアノである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、アミノ、C1〜C6アルキルホスホリル、C1〜C6アルキルホスホリルアミニル、またはペルハロメチルである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の構造(II):
Aは、単環式または二環式の部分であり;
Bは、NまたはCR’であり;
L1は、結合またはNR5であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R’は、H、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル;C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)
を有する化合物であるが、但し、該化合物は、表4から選択される化合物ではない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。 - 以下の構造(II’)、(II’’)、もしくは(II’’’):
A’は、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり;
Bは、NまたはCR’であり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR5であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R’は、H、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2a、R2b、およびR2cは、それぞれ独立して、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル;C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル;C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
m1およびm2は、各出現において独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)
のうちの1つを有する、請求項55に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。 - 前記化合物が、以下の構造(II’a)、(II’’a)、または(II’’’a):
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
のうちの1つを有する、請求項55または56に記載の化合物。 - R1が、アリールである、請求項55〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ヘテロアリールである、請求項55〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- R2cが、Hである、請求項55〜61のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシである、請求項55〜62のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aが、フルオロである、請求項55〜63のいずれか1項に記載の化合物。
- R2bが、クロロまたはCF3である、請求項55〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、単環式複素環、縮合二環式複素環、スピロ二環式複素環、ヘテロアリール、またはアリールである、請求項55に記載の化合物。
- 以下の構造(III):
Aは、CHまたはNであり:
Bは、NまたはCR’であり;
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
L1は、結合またはNR5であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R’は、H、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R2cは、H、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、非置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR3aとR3bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR3aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、非置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;あるいはR4aとR4bとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか;あるいはR4aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
xおよびyは、独立して、0〜2の範囲の整数であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、1つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換されるが;
但し、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つの出現は、Hではなく、R1が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつR3aまたはR3bのうちの1つが、メチル、ジメチルアミノメチル、またはヒドロキシルメチルである場合、R3aもしくはR3bのうちの少なくとも1つのさらなる出現またはR4aもしくはR4bのうちの少なくとも1つの出現は、Hではない)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。 - 前記化合物が、以下の構造(IIIa):
Qは、−C(=O)−、−C(=NR8’)−、−NR8C(=O)−、−S(=O)2−、または−NR8S(=O)2−であり;
R8は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R8’は、H、−OH、−CN、またはC1〜C6アルキルであり;
を有する、請求項68に記載の化合物。 - R1が、アリールである、請求項68〜70のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ヘテロアリールである、請求項68〜70のいずれか1項に記載の化合物。
- R2cが、Hである、請求項68〜73のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシである、請求項68〜74のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aが、フルオロである、請求項68〜75のいずれか1項に記載の化合物。
- R2bが、クロロまたはCF3である、請求項68〜76のいずれか1項に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4a、およびR4bが、独立して、非置換のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはヒドロキシルアルキルである、請求項78に記載の化合物。
- Qが、−C(=O)−である、請求項2〜54、57〜67、または69〜79のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が、結合である、請求項1〜81のいずれか1項に記載の化合物。
- L2が、結合である、請求項1〜82のいずれか1項に記載の化合物。
- R3a、R3b、R4a、およびR4bが、それぞれHである、請求項1〜67のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、表1の中の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、表3の中の化合物から選択される、請求項55に記載の化合物。
- 前記化合物が、表5の中の化合物から選択される、請求項68に記載の化合物。
- 請求項1〜87のいずれか1項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
- 請求項1〜88のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、請求項89に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、請求項89に記載の薬学的組成物。
- がんの処置方法であって、有効量の請求項89に記載の薬学的組成物を該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記がんが、KRAS G12C変異、HRAS G12C変異、またはNRAS G12C変異によって媒介される、請求項92に記載の方法。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項92に記載の方法。
- KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該KRAS G12C変異体タンパク質を請求項1〜88のいずれか1項に記載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
- 細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を請求項1〜88のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
- 増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、請求項96に記載の方法。
- KRAS G12C変異、HRAS G12C変異、またはNRAS G12C変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有するかどうかを決定する工程;および
該被験体がKRAS、HRAS、またはNRASのG12C変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の請求項89に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。 - 前記障害ががんである、請求項98に記載の方法。
- 前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項99に記載の方法。
- 標識されたKRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質を調製する方法であって、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体を請求項1〜88のいずれか1項に記載の化合物と反応させて標識されたKRAS、HRAS、またはNRAS G12Cタンパク質を得る工程を含む、方法。
- 腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の請求項89に記載の薬学的組成物を該阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
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