DE19756236A1 - Neue piperazinylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide - Google Patents

Neue piperazinylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide

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Description

Die Erfindung betrifft neue piperazinylsubstituierte Pyridylal­ kan-, -alken- und -alkincarbonsäureamide mit einem gesättigten, ein- oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest im Car­ bonsäureteil, Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung, sowie deren therapeutische Verwendung, insbesondere als Zytostatika und Im­ munsuppressiva, beispielsweise bei der Behandlung oder Prophy­ laxe verschiedener Arten von Tumoren und Kontrolle von Immunre­ aktionen, beispielsweise von Autoimmunerkrankungen.
Es besteht ein dringender Bedarf an neuen Arzneistoffen bzw. Arzneimitteln für die zytostatische Therapie, welche nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern im Gegensatz zu vie­ len klassischen Cancerostatika verringerte Nebenwirkungen aus­ üben, wobei ein möglichst breites Spektrum an Tumoren einer Be­ handlung zugänglich gemacht werden soll. Darüber hinaus sollen wirksame Zytostatika für eine effizientere Therapie bereitge­ stellt werden. Derartige Wirkstoffe sollen bei den genannten Indikationen auch für eine Kombinationstherapie, sei es in Ver­ bindung mit anderen Zytostatika oder mit Bestrahlung (z. B. Röntgen, radioaktiven Elementen wie Kobalt oder Linearbeschleu­ nigern etc.), mit operativem Vorgehen, Wärmebehandlung usw. hervorragend geeignet sein.
Darüber hinaus besteht auf dem Gebiet der Tumortherapie auch in anderer Hinsicht ein starker Bedarf an neuen Stoffen, bei­ spielsweise zur Überwindung oder Vermeidung von Resistenzen, die im Idealfall auf der Basis neuer Wirkmechanismen die Palet­ te der Cancerostatika bereichern.
Diese Aufgabe wurde durch die Schaffung der in den Ansprüchen im einzelnen definierten, piperazinsubstituierten Pyridylal­ kan-, -alken-, und -alkincarbonsäureamidderivate und diese ent­ haltende Arzneimittel sowie die Verwendung dieser Stoffe ggf. in Kombination mit anderen geeigneten Wirk- und Hilfsstoffen zur zytostatischen und immunsuppressiven Therapie oder Prophy­ laxe erfolgreich gelöst.
Es ist zwar bekannt, daß verschiedene, in spezifischer Weise substituierte Pyridinverbindungen oder Piperazinderivate phar­ makologisch nützliche Eigenschaften aufweisen; diese liegen je­ doch im Gegensatz zu den Wirkungen der erfindungsgemäßen Stoffe auf völlig verschiedenen Indikationsgebieten.
So werden in EP 0 210 782 ω-Pyridylalkan- bzw. -alkenamide mit antiallergischer Aktivität beschrieben, welche auf eine 5-Lip­ oxygenase inhibierende und antihistaminische Wirkung zurückge­ führt wird, wobei die Amidkomponente dieser Stoffe einen Piper­ azin- oder Homopiperazinring enthält und der Pyridinring in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft sein kann. Entsprechend über­ schneidende Stoffgruppen sind jedoch vom vorliegend beanspruch­ ten erfindungsgemäßen Schutzumfang ausgenommen.
Die JP 63.179.869 beschreibt weitere Pyridylamide, ω-Pyridyl­ alkan- und -alkenamide als antiallergisch wirksame Substanzen, die einen substituierten Piperidinring in der Aminkomponente enthalten. Ähnlich strukturierte Stoffe sind in Chem. Pharm. Bull. 37, 100-105 (1989), sowie in J. Med. Chem. 1989, 583-593, mit ebensolchen Eigenschaften genannt.
Die Synthese und pharmakologische Bewertung von heterocycli­ schen Carboxamiden, die an einem Ende des Moleküls durch völlig unterschiedliche Heterocyclen, wie Thiophen, Chinolin, Indol, Benzimidazol oder Indazol wie auch Pyridin substituiert sein können, sind in J. Med. Chem., 1996, Seiten 4692-4706 beschrie­ ben. Im Unterschied zu den erfindungsgemäßen Stoffen besitzen jene publizierten Carboxamide eine gegen Psychosen gerichtete Aktivität. Darin wenige speziell genannte piperazinsubstituier­ te Pyridylcarbonsäureamide bzw. deren Formelgruppe sind gemäß den in den vorliegenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen vom vorliegenden Schutzumfang der erfindungsgemäßen Stoffe per se nicht umfaßt, da sie anstelle des Strukturelements A eine Di­ rektbindung aufweisen. Aufgrund der von der erfindungsgemäßen Indikation völlig verschiedenen Therapiemöglichkeit der bekann­ ten Verbindungen auf dem Gebiet der Psychiatrie konnte nicht erwartet werden, daß die Stoffe der vorliegenden Erfindung die genannten cancerostaischen und immunsuppressiven Wirkungen auf­ weisen würden.
Pyridylharnstoffe, Pyridylthioharnstoffe und Pyridylcarbonami­ de, worin der Amidteil über eine arylsubstituierte Alkylkette mit einem Piperidinring oder Piperazinring verknüpft ist, wer­ den beispielsweise in der EP-A-0 428 434 oder in der EP-A-0 512 902 als Antagonisten des Neurokininrezeptors und der Substanz P beschrieben. Darüber hinaus werden in der EP-A-0 479 601 Pyri­ dyl(alkyl)carbonamide, Pyridyl(alkyl)sulfonamide und analoge Harnstoffe, worin der Amidteil über eine Alkylkette mit einem Piperidinring verbunden ist, als Wirkstoffe mit antiarrhythmi­ schen Eigenschaften offenbart.
Weitere strukturell nahestehende Stoffe stellen die in der EP-A-0 330 026 beschriebenen Piperidinverbindungen dar. In dieser Publikation wurden jedoch konkret, abgesehen von einer einzi­ gen, weiter untenstehend bezeichneten Verbindung, keine 3-Pyri­ dylderivate bezeichnet bzw. entsprechend konkrete Beispiele of­ fenbart. Diese bekannten Stoffe zeichnen sich durch eine Anti­ cholinesterase-Wirkung, eine Antiamnesewirkung sowie gegen Hy­ perkinesie, senile Demenz, Manien und die Alzheimer'sche Krank­ heit gerichtete Aktivitäten aus.
In der WO 91/15 485 wird die Herstellung von Pyridin-3,5-dicar­ bonsäureestern und -amiden sowie deren Verwendung zur Behand­ lung von Tumorerkrankungen beschrieben. Diese Stoffe unter­ scheiden sich von den erfindungsgemäßen untenstehend definier­ ten Stoffen in ganz wesentlichen Strukturmerkmalen, beispiels­ weise durch die Dicarboxylgruppierung am Pyridinring oder das Fehlen der Kohlenwasserstoffkette zwischen dem Pyridinring und der Amidgruppierung. Noch stärkere Strukturunterschiede weisen die in der WO 89/07 443 offenbarten Verbindungen in Form von optisch reinem R(-)-Niguldipin und weiteren analogen Dihydropy­ ridinen mit zytotoxischer Wirksamkeit aus. Im Vergleich zu die­ sen bekannten Verbindungen weisen die erfindungsgemäßen Stoffe jedoch unerwarteterweise trotz der starken strukturellen Unter­ schiede eine bessere Wirksamkeit und ein breiteres Wirkspektrum auf.
In den internationalen PCT-Patentanmeldungen WO 95/10516, WO 96/31477, WO 96/31478 oder beispielsweise in der WO 95/10515 sind tricyclische Amidverbindungen beschrieben, die eine anti­ proliferative Aktivität besitzen. Alle diese darin beschriebe­ nen Stoffe zeichnen sich dadurch aus, daß sie als pharmakophore Gruppe zwingend ein tricyclisch anelliertes Ringsystem mit min­ destens einem Stickstoffatom, z. B. das 6,11-Dihydro-5H-ben­ zo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridinyl-Ring-system besitzen müssen, wobei der diesem tricyclisch anellierten System entgegengesetz­ te Molekülteil außergewöhnlich variabel ist und eine unter zahlreichen Substitutionsmöglichkeiten angegebene Pyridylsub­ stitution eine von vielen Variationsmöglichkeiten darstellt. Ein weiterer bedeutsamer Unterschied in der Substitution dieser Moleküle im Vergleich zu den erfindungsgemäßen Stoffen ist in dem Fehlen des vorliegenden Strukturelements D zu sehen, d. h. die beiden gegenüber befindlichen Heterocyclen sind direkt über die Carboxygruppe ohne dazwischen befindliche Alkylenkette ver­ knüpft.
Ein weiterer wesentlicher Unterschied der erfindungsgemäßen Stoffe im Vergleich zu diesen tricyclischen Verbindungen ist in der vorliegend zwingend vorhandenen, endständigen 3-Pyridylsub­ stitution zu erkennen. Die erfindungsgemäß erforderliche Anwe­ senheit dieses heterocyclischen Ringes wie auch der speziellen Verknüpfung in der Stellung 3 gemäß erfindungsgemäßer Substitu­ tion im Gegensatz zu den vorstehenden erwähnten antiprolifera­ tiven Verbindungen des Standes der Technik gibt einen Hinweis darauf, daß diese 3-Pyridylgruppe ein bedeutsamer Faktor für die Antitumorwirkung ist.
In der Tat decken die erfindungsgemäßen Stoffe ein von den aus den genannten PCT/WO-Publikationen mit jenem zwingend vorhande­ nen tricyclisch anellierten Ringsystem davon verschiedenes Tu­ morspektrum ab. In den genannten PCT/WO-Publikationen des Stan­ des der Technik ist lediglich von einer Behandlungsmöglichkeit bei Tumoren die Rede, die im Zusammenhang mit einer potentiel­ len Hemmung der Farnesylproteintransferase stehen, wobei dieser Mechanismus bei der Expression von aktiviertem Ras-Onkogen greift. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Stoffe mit der erfindungsgemäß erforderlichen 3-Pyridylsubstitution nicht auf die Therapie derartiger Tumorzellen mit abnormer Produktion von Ras-Onkogen beschränkt; vielmehr erstrecken sich die erfin­ dungsgemäßen Therapiemöglichkeiten mit den neuen Stoffen auf die Bekämpfung zahlreicher anderer Tumorarten mit unterschied­ lichen Entstehungsmechanismen wie auch auf immunosuppressive Behandlungsmöglichkeiten, wie von Autoimmunerkrankungen.
Im Lichte des Standes der Technik war der Befund, wonach die Stoffe gemäß der untenstehend definierten allgemeinen Formel (I) mit den speziellen Substitutionen überlegene pharmakologi­ sche Aktivitäten aufweisen, die sie ganz besonders zur Therapie von anormem Zellwachstum wie z. B. Tumorerkrankungen über ein breites antiproliferatives Spektrum bestens geeignet machen, nicht zu erwarten. Ebenso ist der pharmakologische Befund als unerwartet zu bewerten, wonach die erfindungsgemäßen Stoffe ne­ ben der zytostatischen Wirksamkeit, insbesondere bei unter­ schiedlichem Tumorspektrum auch immunsuppressive, darüber hin­ aus auch günstige abortive Eigenschaften ohne schädlichen muta­ genen Effekt aufweisen.
Strukturell nahestehende Pyridylverbindungen, worin anstelle des Piperazinringes ein cyclischer, nichtaromatischer hetero­ cyclischer Ringrest mit lediglich einem Ringstickstoffatom und ggf. einem zusätzlichen Ringsauerstoffatom, vorzugsweise ein Piperidinylrest eingebaut ist, sowie ihre Verwendung insbeson­ dere als Zytostatika, sind Gegenstand der älteren, bisher nicht publizierten Patentanmeldungen P 196 24 704.7-44, P 196 24 668.7-41 sowie P 196 24 659.8-44.
Gegenüber diesen älteren, nicht vorveröffentlichten Stoffen ist somit das wichtigste Unterscheidungsmerkmal der erfindungsgemä­ ßen neuen Verbindungen das Strukturmerkmal E, das vorliegend stets insbesondere das Piperazin oder Hexahydro-1,4-diazepin darstellt.
Diese neuen piperazinylsubstituierten Pyridylcarbonsäureamide entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
worin das Strukturelement E die folgende Bedeutung aufweist:
wobei
q 1, 2 oder 3 bedeutet und somit der N-heterocyclische Ring Piperazin, Hexahydro-1,4-diazepin oder Octa­ hydro-1,4-azocin darstellen kann.
Die Bedeutungen der übrigen Substituenten und die bevorzugten Ausgestaltungen der unter die allgemeine Formel fallenden er­ findungsgemäßen Verbindungsgruppen wie auch besonders bevorzug­ te Endprodukte sind in den Ansprüchen 1-7 im einzelnen defi­ niert.
Die Verbindungen der Formel (I), welche die Endprodukte dar­ stellen, können gegebenenfalls als cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere auftreten, beispielsweise dann, wenn A ein Cyclo­ propanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen ent­ hält. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die reinen Isomeren wie auch ihre Mischungen. Weiter können die Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome ent­ halten und demzufolge in Form verschiedener optischer Isomere (Enantiomere, Diastereomere) auftreten. Die Erfindung schließt alle optischen Isomere und ihre racemischen oder nichtracemi­ schen Mischungen mit ein. Schließlich können Verbindungen der Formel (I) als endo/exo-Isomere auftreten, falls das Ringsystem E bicyclisch ist. Die reinen endo- und exo-Isomeren sowie ihre Mischungen sind von der Erfindung ebenfalls mitumfaßt.
Verbindungen der Formel (I), in denen G ein heterocyclischer aromatischer Ring ist oder in einem anellierten Ringsystem ei­ nen solchen enthält, können ggf. als Tautomere vorliegen, wenn dieser heterocyclische Ring durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen substituiert ist. In diesem Fall schließt die Erfindung alle tautomeren Formen mit ein.
Gegenstand der Erfindung sind weiter pharmakologisch verträgli­ che Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit an­ organischen oder organischen Säuren. Bevorzugte Beispiele für Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren sind Hydro­ chloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate. Ad­ ditionssalze organischer Säuren sind bevorzugt Acetate, Benzoa­ te, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansul­ fonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tartrate und Toluolsul­ fonate.
Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Säureadditionssalze kön­ nen ggf. auch als Hydrate oder andere Solvate vorliegen. Die Erfindung schließt solche Hydrate und Solvate mit ein.
In den Verbindungen der Formel (I) haben die Definitionen für die Atome oder Atomgruppen bevorzugt die folgenden Bedeutungen:
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet vor­ zugsweise einen C1-C6-Alkylrest, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Hexylgruppe.
Alkylen bedeutet beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Oc­ tamethylen, Nonamethylen oder Decamethylen.
Alkenyl bedeutet vorzugsweise C3-C6-Alkenyl und kann geradket­ tig oder verzweigt sein und vorzugsweise eine Allyl-, 2-Bute­ nyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pente­ nyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenyl­ gruppe bedeuten.
Alkenylen bedeutet beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Bu­ tenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octe­ nylen, Nonenylen oder Decenylen.
Alkinyl bedeutet vorzugsweise C2-C6-Alkinyl, das geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise eine Ethinyl-Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Penti-nyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl- 2-pentinylgruppe bedeuten kann.
Alkinylen bedeutet beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pen­ tinylen, Hexinylen, Hexeninylen, Heptinylen, Octinylen, Noniny­ len oder Decinylen.
Cycloalkyl ist vorzugsweise ein C3-C8-Cycloalkylrest, insbeson­ dere eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe.
Hydroxyalkyl enthält eine Hydroxylgruppe in einem der vorste­ hend genannten Alkylreste, insbesondere in einem C1-C6-Alkyl­ rest, wobei unter den C1-C6-Hydroxyalkylresten der Hydroxyme­ thyl- und der Hydroxyethylrest bevorzugt sind.
Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy enthalten neben dem Sauerstoff­ atom eine der vorstehend genannten bevorzugten C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl- bzw. C3-C6-Alkinylgruppen. Besonders bevorzugte Gruppen dabei sind die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppe.
Ganz oder teilweise durch Fluor ersetztes Alkoxy, insbesondere C1-C6-Alkoxy, ist beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormeth­ oxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy.
Alkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio enthalten neben dem Schwe­ felatom eine der vorstehend bevorzugt genannten C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinylgruppen. Bevorzugte Gruppen darunter sind die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe.
C3-C8-Cycloalkyloxy und C3-C8-Cycloalkylthio stellen bevorzugte Cyclopentyloxy- und Cyclopentylthio- bzw. Cyclohexyloxy- und Cyclohexylthioreste dar.
Alkanoyloxygruppen enthalten neben dem Sauerstoffatom bevorzugt eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Darunter bevorzugte Alkanoyloxygruppen sind die Acetoxy-, Pro­ pionyloxy- und Pivaloyloxygruppe.
Alkoxycarbonylgruppen, in bevorzugter Weise C2-C7-Alkoxycarbo­ nylgruppen enthalten neben der Carbonylgruppe eine der vorste­ hend erwähnten Alkoxygruppen, insbesondere die C1-C6-Alkoxy­ gruppen. Bevorzugte Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycar­ bonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbo­ nyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe.
Alkoxycarbonyloxygruppen enthalten neben dem Sauerstoffatom in bevorzugter Weise einen der vorstehend erwähnten C2-C7-Alkoxy­ carbonylreste. Darunter bevorzugte Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbony­ loxy-, Isobutoxycarbonyloxy- und tert-Butoxycarbonylgruppe sowie die Allyloxycarbonyloxygruppe.
Alkylaminocarbonyl, insbesondere C2-C7-Alkylaminocarbonyl und Dialkylaminocarbonylgruppen, bevorzugt C3-C13-Dialkylaminocar­ bonylgruppen enthalten außer der Carbonylgruppe einen Alkylami­ no- bzw. -Dialkylaminorest, deren Alkylgruppen, insbesondere die C1-C6-Alkylgruppen der vorstehenden Erläuterung entspre­ chen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylaminocarbonyl-, Di­ ethylaminocarbonyl- und Diisopropylaminocarbonylgruppe.
Aminogruppe der Formel NR5R6 bedeutet außer der unsubstituier­ ten Aminogruppe eine der nachstehend erwähnten Alkylaminogrup­ pen, insbesondere C1-C6-Alkylaminogruppen bzw. Dialkylamino­ gruppen, insbesondere Di-(C1-C6-alkyl)aminogruppen.
Alkylamino enthält insbesondere eine der vorstehend genannten C1-C6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, und die tert-Butylaminogruppe.
Der bevorzugte Di-(C1-C6-alkyl)aminorest trägt am Stickstoff­ atom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C1-C6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropyl­ methylamino-, Dibutylamino- oder tert-Butyl-methylaminogruppe.
Acyl, insbesondere C1-C6-Acyl bedeutet den Rest einer aliphati­ schen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweig­ ten oder cyclischen Carbonsäure. Bevorzugte Acylreste sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und Dimethylacryloylgruppe.
Alkansulfonyl, insbesondere C1-C6-Alkansulfonyl ist vorzugswei­ se die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butan­ sulfonyl-, Pentansulfonyl- oder Hexansulfonylgruppe.
Gesättigte oder ungesättigte, vorzugsweise vier- bis acht­ gliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen sind bei­ spielsweise Azetidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyr­ rolidin, Tetrahydropyran, Tetrahydropyridin, Piperidin, Tetra­ hydroazepin, Hexahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, Hexahydrodiazepin oder Hexahydrooxazepin.
Bevorzugte monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige Heterocydlen mit ein bis drei Heteroatomen sind beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso­ thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl.
Anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hy­ drierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring sind vorzugsweise Benzocy­ clobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahy­ dronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydro­ dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl oder Tetrahy­ drodibenzocyclooctenyl. Unter partiell hydrierten carbocycli­ schen Ringsystemen sind auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate zu verstehen, also beispielsweise die Reste des Indanons, Tetra­ lons, Anthrons, Anthrachinons, Fluorenons, Phenanthrons, Diben­ zocycloheptenons, Dihydrodibenzocycloheptenons oder Tetrahydro­ dibenzocyclooctenons.
Anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hy­ drierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring sind beispielsweise Imidazo­ thiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Benzoi­ midazolyl, Indazolyl, Benzooxazolyl, Benzoisoxazolyl, Ben­ zothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazo­ lyl, Benzo-triazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothia­ zolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimi­ dinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydro­ chinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthri­ dinyl, Dibenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzoisochinolinyl, Phe­ nothiazinyl, Di-hydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Octahy­ drodibenzothiepi-nyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzo-azepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydroben­ zocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzo­ azepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxaze­ pinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxaze­ pinyl, Dihydrodibenzo-thiazepinyl oder Dihydropyridobenzothi­ azepinyl.
Ferner sind unter partiell hydrierten heterocyclischen Ringsy­ stemen auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate bzw. gegebenenfalls deren mögliche Tautomere zu verstehen, also beispielsweise die Reste des Indolinons, Isatins, des Benzooxazolons bzw. seines Tautomeren Hydroxybenzooxazol, von Benzoisoxazolon, Benzothia­ zolon, Benzoisothiazolon und Benzoimidazolon bzw. ihre entspre­ chenden Tautomeren Hydroxybenzoisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxybenzoimidazol, sowie Indazo­ linon, Oxazolopyridinone, Thiazolopyridinone, Pyrazolopyridino­ ne und Imidazopyridinone bzw. ihre entsprechenden Tautomeren Hydroxyoxazolopyridin, Hydroxythiazolopyridin, Hydroxypyrazolo­ pyridin und Hydroxyimidazopyridin, die Reste aus der Reihe Chromanon, Chromon, Chinolinon, Dihydrochinolinon, Tetrahydro­ carbazolon, Acridon, Phenanthridon, Benzoisochinolinon, Dihy­ drodibenzoxepinone, Benzocycloheptathiophenone, Dihydrothieno­ benzo-thiepinone, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodibenzoaze­ pinone, Benzocycloheptapyridinone, Dihydropyridobenzoazepinone, Dihydropyridobenzodiazepinone, Dihydropyridobenzooxazepinone, Dihydrodibenzothiazepinone und der Dihydropyridobenzothiazepi­ none.
Gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vier- bis acht­ gliedrige Heterocyclen (als Gruppe NR13R15), die neben dem es­ sentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere He­ teroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, enthalten können, sind beispielsweise das Azetidin, Pyrrolidin, Piperi­ din, (1H)-Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)-Tetrahydro­ azepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexahydrodi­ azepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin oder das Thiomorpholin-1,1-dioxid.
Gesättigte oder ungesättigte bi- oder tricyclische, anellierte oder überbrückte Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen (als Gruppe NR13R15), die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausge­ wählt aus N und/oder S und/oder O, sind beispielsweise das 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 7-Aza- bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]octan, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diazabi­ cyclo[2.2.2]octan, 9-Aza-bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindo­ lin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetra­ hydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenz­ oxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]aze­ pin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]aze­ pin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]­ thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydro­ acridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenz­ azepin, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)-Octahydrodibenzazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]aze­ pin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodiben­ zo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Di­ hydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on, (11H)-Di­ hydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on.
Konkret betrifft die Erfindung neue piperazinylsubstituierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Aminocarbonyl, Carboxy,
gesättigten, ein- oder mehrfach ungesättigten, verzweigt- oder geradkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffresten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl,
Aryl wie Phenyl oder Heteroaryl wie Pyridyl,
Alkoxy-, Cycloalkyloxy, Alkenyloxy- oder Alkinyloxy- oder Aralkyloxy wie der Benzyloxygruppe, Alkoxycarbonyl, Alkyl­ aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkanoyloxy, Alkoxy­ carbonyloxy, Alkylthio, Cycloalkylthio, Alkenylthio, Al­ kinylthio, Aryl-oxy wie Phenoxy, Heteroaryloxy wie Pyridy­ loxy, Arylthio wie Phenylthio, Heteroarylthio wie Pyri­ dylthio,
Trifluormethyl,
Hydroxyalkyl,
NR5R6, wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffre­ sten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, oder Aryl wie Phenyl und Aralkyl wie Benzyl;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, gesättigten Kohlenwasser­ stoffresten wie Alkyl, oder halogenierten Kohlenwasser­ stoffresten wie Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkyl­ oxyresten wie Benzyloxy, sowie Alkanoyloxy,
wobei R1 und R2 gegebenenfalls in dem Falle, daß sie un­ mittelbar zueinander benachbart sind, eine Brücke bilden, die ausgewählt ist aus -(CH2)4- und -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7R8-O-, wobei
R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff und Alkylresten;
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, gesättigten Kohlenwasserstoffresten wie Alkyl, oder halogenierten Kohlenwasserstoffresten wie Trifluormethyl, oder Hydroxyalkyl;
R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, oder ein- oder mehrfach ungesättig­ ten, verzweigt- oder geradkettigen oder cyclischen Kohlen­ wasserstoffresten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cyclo­ alkyl, Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ausgewählt ist aus Alkylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gerad­ kettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen wie Fluor, oder Aryl wie Phenyl substituiert ist,
Alkylen, worin eine Methyleneinheit durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2 isoster ersetzt ist, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und in NR9 der Rest R9 ausgewählt ist aus Was­ serstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl oder Alkansul­ fonyl;
Cycloalkylen wie 1,2-Cyclopropylen;
Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach substitu­ iert ist durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zweifach substi­ tuiert ist durch Alkyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Alkyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl, und
Ethinylen;
D ausgewählt ist aus Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert ist durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy;
Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert ist durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy;
Alkinylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert ist durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, sowie
Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2 isoster ersetzt sind, wobei
R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber davon unabhän­ gig ausgewählt ist;
E
bedeutet, wobei
q 1, 2 oder 3 bedeutet;
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy, oder Alkoxycarbonyl und
R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl oder einer zu einem Stickstoffatom un­ mittelbar benachbarte Oxogruppe, oder
R11 und R12 gegebenenfalls zusammen eine Alkylenbrücke unter Ausbildung eines bicyclische 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019756236 00004 99880n Ringsystems bilden;
G ausgewählt ist aus G1, G2, G3, G4 oder G5, wobei
G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
bedeutet, wobei
r die Bedeutung 0 bis 3 aufweist,
s 0 oder 1 ist;
R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön­ nen, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O;
Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe gebun­ den sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/­ oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder un­ mittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R14 weist die gleiche Bedeutung wie R13 auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt;
R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-Alkyl, Aralkyl wie Benzyl oder Aryl wie Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe gebun­ den sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
mit Ausnahme von Verbindungen, in denen G die Bedeutung
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
in dem Falle aufweist, daß die folgenden Substituenten gleichzeitig
R13 Pyridyl oder (ggf. Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl-substituiertes) Phenyl,
R14 Wasserstoff oder ggf. mit Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, und
R15 Wasserstoff bedeuten, und
A Alkylen, ggf. substituiertes Ethenylen oder Butadienylen,
D Alkylen oder Alkenylen sowie
E Piperazin oder Homopiperazin und
s = 1 darstellen;
G2 ausgewählt ist aus
wobei r und s sowie die Substituenten R13 bis R15 die vor­ stehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR13R15
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoff­ heterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O;
G3 die Bedeutung
-SO2-(CH2)r-R13 (G3)
aufweist, wobei r und R13 die vorstehende Definition ha­ ben,
G4 die Bedeutung
aufweist, wobei
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
G5 die Bedeutung
-COR16 (G5)
aufweist, wobei
R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, Alkoxy, Alkenyloxy, und Aralkyloxy wie Benzyloxy,
wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 bzw. in dem Ringsy­ stem -NR13R15 unabhängig voneinander durch ein bis drei glei­ che oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, ausge­ wählt aus Halogen, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl wie Trifluormethyl, Cyclo­ alkyl, Aryl wie Phenyl, Arylalkyl wie Benzyl; Hydroxy, Hydroxy­ alkyl, Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Alkoxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Aryloxy wie Phenoxy; Mercap­ to, Alkylthio, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Alkoxy­ carbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, Nitro, Ami­ no, Monoalkylamino, Dialkylamino und im Falle zweier benachbar­ ter Reste am aromatischen Ring auch Methylendioxy, und
wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, die aus Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Ben­ zyloxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino und Dialkylamino ausge­ wählt sind;
deren cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich der Enantiome­ ren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren sowie ihrer racemi­ schen oder nichtracemischen Mischungen und die entsprechenden endo- und exo-Isomere für den Fall, daß das Ringsystem E bicyc­ lisch ist;
deren Tautomere;
deren Säureadditionssalze einschließlich ihrer Hydrate und Sol­ vate.
Ferner betrifft die Erfindung bevorzugt Pyridylalkan-, Pyri­ dylalken- und Pyridylalkinsäureamide der Formel (I)
worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-C7-Alkanoyloxy, C2-C7-Alkoxycarbonyloxy, C1-C6-Alkylthio, C3-C6-Alkenylthio, C3-C6-Alkinylthio, C3-C8-Cycloalkyloxy, C3-C8-Cycloalkyl­ thio, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C7-Alkylami­ nocarbonyl, C3-C13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, und NR5R6, wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy und C1-C7-Alkanoyloxy; R1 und R2 bilden, wenn sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke, ausgewählt aus -(CH2)4- und -(CH=CH)2- oder -CH2O-CR7R8-O-, wobei
R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff und C1-C6-Alkyl;
R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-C6-Hydroxyalkyl;
R4 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substitu­ iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, oder Phenyl,
C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster er­ setzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, wobei mit Aus­ nahme von CO die isostere Substitution nicht zur Amidgrup­ pe benachbart sein kann und in NR9 der Rest R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Al­ kinyl, C1-C6-Acyl oder C1-C6-Alkansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen,
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl,
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach substituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl, und
Ethinylen;
D ausgewählt ist aus
C2-C10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, oder C1-C6-Alkoxy;
C4-C10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, oder C1-C6-Alkoxy;
C4-C10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, oder C1-C6-Alkoxy; sowie
C2-C10-Alkylen, C4-C10-Alkenylen oder C4-C10-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, wobei
R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber davon un­ abhängig ausgewählt ist;
E
bedeutet, wobei
q die Bedeutung 1, 2 oder 3 aufweist;
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy, oder C2-C7-Alkoxycarbonyl und
R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder eine zu deinem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe, oder R11 und R12 gegebenenfalls zu­ sammen eine C1-C3-Alkylenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 oder G5, wobei
G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
darstellt, und
r die Bedeutung 0 bis 3 aufweist,
s 0 oder 1 ist und
R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön­ nen, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O;
Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, welche ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe ge­ bunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/­ oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder un­ mittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R14 die gleiche Bedeutung wie R13 aufweist, jedoch davon unab­ hängig ausgewählt ist;
R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, die aus N und/oder S und/oder O ausgewählt und entwe­ der unmittelbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
wobei G in Form von G1 nicht die Bedeutung
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
in dem Falle aufweisen kann, daß die folgenden Substituen­ ten gleichzeitig
R13 Pyridyl oder ggf. durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl,
R14 Wasserstoff oder ggf. mit Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl und
R15Wasserstoff bedeuten, und
A Alkylen, ggf. substituiertes Ethenylen oder Butadienylen,
D Alkylen oder Alkenylen sowie
E Piperazin oder Homopiperazin sowie
s = 1 darstellen;
G2 ausgewählt ist aus
worin r und s sowie die Substituenten R13 bis R15 die vor­ stehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR13R15
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoff­ heterocyclus sein kann, der ausgewählt ist aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O;
G3 -SO2(CH2)r-R13 (G3)
bedeutet, worin r und R13 die vorstehende Bedeutung auf­ weisen,
G4
bedeutet, wobei
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind;
G5 -COR16 (G5)
bedeutet, worin
R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, und Ben­ zyloxy,
wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 bzw. in dem Ringsy­ stem -NR13R15 unabhängig voneinander durch ein bis drei glei­ che oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-al­ kyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen sub­ stituiert sein können, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl-amino);
deren cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder meh­ rere Doppelbindungen enthält, einschließlich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren sowie ihrer racemischen oder nichtracemischen Mischungen; und die entsprechenden endo- und exo-Isomere für den Fall, daß das Ringsystem E bicyclisch ist;
deren Tautomere; sowie
deren Säureadditionssalze einschließlich ihrer Hydrate und Sol­ vate.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Er­ findung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C5-Alkanoyloxy, C1-C4-Alkylthio, C2-C5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C5-Alkylaminocarbonyl, C3-C9-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, und NR5R6, wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff und C1-C6-Alkyl;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und C1-C6-Alkyl;
R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
k die Bedeutung 0 oder 1 aufweist,
A ausgewählt ist aus C1-C6-Alkylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach sub­ stituiert ist durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl,
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster durch O, S, NR9, CO oder SO2 ersetzt ist, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und in NR9 der Rest R9 ausgewählt ist aus Was­ serstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Acyl oder Methansulfonyl;
1,2-Cyclopropylen;
C2-C6-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach sub­ stituiert ist durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyan oder Phenyl;
C4-C6-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zweifach substituiert ist durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan, und
Ethinylen;
D ausgewählt ist aus C2-C10-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert ist durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy;
C4-C10-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert ist durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy;
C4-C10-Alkinylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert ist durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy; sowie
C2-C10-Alkylen, C4-C10-Alkenylen oder C4-C10-Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten isoster er­ setzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, wobei
R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, jedoch unabhängig davon ausgewählt ist;
E
bedeutet, worin
q die Bedeutung 1, 2 oder 3 aufweist;
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy, oder C2-C7-Alkoxycarbonyl und
R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer zu einem Stickstoffatom benachbar­ ten Oxogruppe, oder
R11 und R12 gegebenenfalls zusammen eine C1-C3-Alkylenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden;
G aus G1, G2, G3, G4 oder G5 ausgewählt ist, wobei
G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
bedeutet, worin
r 0 bis 2 und
s 0 oder 1 bedeuten;
R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl; Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, welche ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe ge­ bunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/­ oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder un­ mittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R14 die gleiche Bedeutung wie R13 aufweist, jedoch unabhängig davon ausgewählt ist;
R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, die aus N und/oder S und/oder O ausgewählt und entwe­ der unmittelbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/­ oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder un­ mittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
G2 ausgewählt ist aus
oder
wobei r und s und die Substituenten R13 bis R15 die vor­ stehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR13R15
auch ein über das Stickstoffatom verknüpfter Stickstoff-Heterocyclus sein kann, der ausgewählt ist aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O;
G3
-SO2-(CH2)r-R13 (G3)
bedeutet, worin r und R13 die vorstehende Bedeutung ha­ ben,
G4
bedeutet, worin
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind;
G5 -COR16 (G5)
bedeutet, worin
R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, und Ben­ zyloxy, und wobei
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 bzw. in dem Ringsystem -NR13R15 unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, die aus­ gewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6- alkyl)-amino und, für im Falle zweier benachbarter Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy,
wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkylamino).
Nach einer weiteren Ausgestaltung betrifft die Erfindung insbe­ sondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluorme­ thyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-C5-Alkanoyl­ oxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, tert-Butoxy­ carbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy und Phenylthio;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy;
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Halogen;
R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Hydroxy und C1-C3-Alkoxy;
k 0 oder 1 bedeutet,
A ausgewählt ist aus C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Fluor;
C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster er­ setzt ist durch O, S, CO oder SO2, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amid­ gruppe sein kann;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1- C3-Alkyl oder ein oder zwei Fluoratome;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor;
D ist ausgewählt aus C2-C8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch Methyl oder Hydroxy;
C4-C8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch Methyl oder Hydroxy;
C4-C8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch Methyl oder Hydroxy; und
C2-C8-Alkylen, C4-C8-Alkenylen oder C4-C8-Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3) CO, SO oder SO2 isoster ersetzt sind, wobei
E die Bedeutung
aufweist, worin
q 1 oder 2 bedeutet;
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Hydroxymethyl oder Carboxy, und
R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer zu einem Stickstoffatom benachbar­ ten Oxogruppe;
G ausgewählt ist aus G1, G2, G3, G4 oder G5, wobei
G1 die Bedeutung
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
aufweist, worin
r 0 bis 2 und
s 0 oder 1 bedeuten;
R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Benzocyc­ lobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihy­ dronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroan­ thryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenan­ thryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihydrophenanthryl, Diben­ zocycloheptenyl, Oxodibenzocycloheptenyl, Dihydrodiben­ zocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydro­ dibenzocyclooctenyl, Tetrahydrodibenzocyclooctenyl oder Oxotetrahydrodibenzocyclooctenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso­ thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazo­ lyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi­ dinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydro­ benzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzooisoxazolyl, Oxo­ benzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazo­ lyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazo­ lopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxo­ dihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyri­ dyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihy­ dropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chro­ manonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarba­ zolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodi-hydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthri­ dinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dibenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzoisochinolinyl, Oxodihydrodibenzoisochino­ linyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Oxodihydro­ dibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocyclohep­ ta-thienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothieno­ benzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodiben­ zothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahy­ drodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocyclo­ heptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoaze­ pinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzo­ diazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzo­ oxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyri­ dobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydro­ dibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl oder Oxodihydropyridobenzothiazepinyl;
R14 gleichbedeutend mit R13 ist, aber davon unabhängig ausge­ wählt;
R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadia­ zolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi­ dinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indo­ linyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl;
G2 ausgewählt ist aus
wobei r und s und die Substituenten R13 bis R15 die vor­ stehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR13R15
den über das Stickstoffatom verbundenen Ring des Azetidins oder eines der folgenden Reste darstellt: Pyrrolidin, Pi­ peridin, (1H)-Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)-Te­ trahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomor­ pholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, des 5-Aza-bicyclo­ [2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo­ [2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza-bi­ cyclo[2.2.2]octan, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza­ bicyclo[2.2.2]octan, 9-Aza-bicyclo[3.3.1]nonas, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolins, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]ox­ azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetra­ hydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, Dihy­ drobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyri­ do[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodiben-zo[b,f]­ oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetra­ hydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4- diazepin-6-on oder (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4- diazepin-5-on;
G3
-SO2-(CH2)r-R13 (G3)
bedeutet, wobei r und R13 die vorstehende Bedeutung auf­ weisen,
G4 die Bedeutung
aufweist, wobei
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind;
G5 die Bedeutung
-COR16 (G5)
aufweist, wobei
R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, und Benzy­ loxy,
wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Grup­ pen substituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-al­ kyl)-amino und im Falle zweier benachbarter Reste am aromati­ schen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen sub­ stituiert sein können, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)-amino.
Nach einer weiteren ganz bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluor­ methyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Methylthio, Ethylthio, Car­ boxy und Phenoxy;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Chlor und Methyl;
R3 Wasserstoff bedeutet;
R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, und Hydroxy;
k 0 bedeutet,
A ausgewählt ist aus C2-C6-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert ist durch Hydroxy oder Fluor;
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, oder CO, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann;
C2-C6-Alkenylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch C1-C3-Alkyl und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen;
D ausgewählt ist aus C2-C8-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Methyl oder Hydroxy;
C4-C8-Alkenylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy;
C4-C8-Alkinylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy;
C2-C8-Alkylen, C4-C8-Alkenylen oder C4-C8-Alkinylen, worin eine Methyleneinheit jeweils isoster ersetzt ist durch O, NH, N(CH3), CO oder SO2, oder eine Ethylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO bzw. CO-NH, oder eine Propylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-O bzw. O-CO-NH;
E ausgewählt ist aus Piperazin oder Hexahydro-1,4-diazepin (Homopiperazin), wo­ bei der Ring ggf. durch ein oder zwei Methylgruppen und/­ oder durch eine einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert sein kann;
G ausgewählt ist aus Wasserstoff, C3-C8-Cycloalkyl, Methoxy­ carbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Tri­ fluoracetyl, Diphenylphosphinoyl, oder einer Gruppe
worin r die Bedeutung 0 oder 1 aufweist,
s 0 oder 1 ist,
R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluor­ enyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroan­ thryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenan­ thryl, Oxodihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihy­ drodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxa­ diazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazo­ lyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoin­ dolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxo­ benzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofura­ zanyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolo­ pyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imi­ dazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chromanyl, Chro­ manonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydro­ chinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Acri­ dinyl, Dihydroacridinyl, Oxodihydroacridinyl, Dihydrophen­ anthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydro­ thienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydro­ dibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodiben­ zoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyri­ dyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl oder Dihydrodibenzothia­ zepinyl;
R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl;
R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl;
wobei die Gruppierung -NR13R15 einen über das Stick­ stoffatom verbundenen Ring eines der Reste aus der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin, Hexahy­ drodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholins, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]hep­ tan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Te­ trahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihy­ drobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydro­ benzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetra­ hydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Dihydrophenanthridin, (1H)-Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzo[b,f]azepin, (5H)-Dihydro­ dibenzo[b,f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[c,e]azepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]­ pyrido[3,2-f]azepin und (11H)-6-oxodihydro-benzo[e]pyrido­ [3,2-b][1,4]diazepin darstellt, und wobei
aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig vonein­ ander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen sub­ stituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-C6-Al­ kyl, Trifluormethyl, C3- C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hy­ droxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7- Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkylamino) und, im Falle zweier benachbarter Reste am aromatischen Ring, Methylen­ dioxy, und
wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder ver­ schiedene Gruppen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)-amino.
Ferner betrifft die Erfindung nach einer besonders bevorzugten Ausgestaltung Verbindungen der Formel (I), worin
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio;
R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff bedeuten;
k die Bedeutung 0 aufweist,
A ausgewählt ist aus Ethylen, Propylen oder Butylen, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluor­ atome; oder
OCH2, SCH2;
Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
D ausgewählt ist aus C2-C6-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy;
C4-C6-Alkenylen;
C4-C6-Alkinylen; oder
C2-C6-Alkylen, C4-C6-Alkenylen oder C4-C6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten durch O, NH, CO oder SO2 isoster ersetzt sind;
E ausgewählt ist aus Piperazin oder Hexahydro-1,4-diazepin;
G ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Naphthyl, Te­ trahydronaphthyl, Naphthylmethyl, Fluorenyl, Fluorenylme­ thyl, Anthrylmethyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl;
Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridylme­ thyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenylthienyl­ methyl, Phenylpyridylmethyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Dihydro­ benzopyridodiazepinyl;
Formyl, Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Diphenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydroanthrylcarbonyl, Dioxo­ dihydroanthrylcarbonyl,
Furoyl, Pyridylacetyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chinolylcarbonyl;
Phenylylaminocarbonyl, Naphthylaminocarbonyl, Tetrahy­ dronaphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzyl­ phenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N- carbonyl, Isoindolin-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N- carbonyl, Carbazolyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl- N-carbonyl, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonyl, Dihydrobenzo­ pyridoazepinyl-N-carbonyl, Oxodihydrobenzopyridoazepinyl- N-carbonyl;
Methansulfonyl, Tolylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolin­ sulfonyl und
Diphenylphosphinoyl,
wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander substitu­ iert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6- alkyl)-amino und, im Falle zweier benachbarter Reste am aroma­ tischen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino oder Di-(C1-C6-alkyl)-amino.
Ganz besonders konkret bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung stellen die folgenden Endprodukte dar:
  • a) N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-3-hydroxybutyl]-3- pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-propoxy]-3-pyridin-3-yl- acrylamid;
    N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-4-oxo-butyl]-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
    N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-sulfonyl)-propyl]-3-pyridin- 3-yl-acrylamid;
    N-{2-[2-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}-3-py­ ridin-3-yl-acrylamid;
    N-(4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-in­ yl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(4-Carboxyphenyl-phenylmethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 3-pyridin-3-yl-acrylamid und das
    N-(4-{4-[(4-Aminophenyl)-phenylmethyl]-piperazin-1-yl}-butyl)- 3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  • b) N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin- 3-yloxy)-acetamid;
    N-{5-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
    N-{6-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
    3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)- piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid;
    3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)- piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid und das
    N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid.
  • c) N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl- propionamid;
    N-[5-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-pentyl]-3-pyridin-3-yl- acrylamid;
    N-[6-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl- acrylamid;
    N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-2-(pyridin-3- yloxy)-acetamid sowie das
    N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)- penta-2,4-diensäureamid.
  • d) N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid;
    N-{5-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piper­ azin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{6-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piper­ azin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piper­ azin-1-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid;
    N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperazin-1- yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid und das
    N-{2-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperazin-1- yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  • e) N-[4-(4-Diphenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(2-Aminobenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl- acrylamid;
    N-{4-[4-(4-Carboxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(Biphenyl-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin- 3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(9-oxo-9H-fluoren-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3- pyridin-3-yl-acrylamid und das
    N-{4-[4-(Furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid.
  • f) N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl-aminocarbonyl)-piperazin-1-yl]- butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid;
    N-{4-[4-(Diphenylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3- pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyri­ din-3-yl-acrylamid sowie das
    N-[4-(4-Diphenylphosphinonyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin- 3-yl-acrylamid.
  • g) N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl- acrylamid;
    N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid und das
    N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piper­ azin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
Zur weiteren Erläuterung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im folgenden ohne jegliche Beschränkung eine Reihe von Stoffen mit den jeweiligen spezifischen Substituentenbedeutun­ gen in der Tabelle 1 aufgelistet.
Tabelle 1
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
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Weiterer Gegenstand der Ansprüche sind an sich bekannte Analo­ gieverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I). Nach der
Verfahrensvariante (A) werden Verbindungen der Formel (I) in der Weise erhalten, daß man Carbonsäuren der Formel (II),
worin R1, R2, R3, A und k die oben angegebene Bedeutung haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der Formel (III) umsetzt,
worin D, E, G und R4 die oben und in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Reaktive Derivate der Verbindung (II) können beispielsweise sein aktivierte Ester, Anhydride, Säurehalogenide (insbesondere Säurechloride), einfache niedrige Alkylester. Geeignete akti­ vierte Ester sind z. B. der p-Nitrophenylester, 2,4,6-Trichlor­ phenylester, Pentachlorphenylester, Cyanomethylester, Ester des N-Hydroxysuccinimids, N-Hydroxyphthalimids, 1-Hydroxybenzotri­ azols, N-Hydroxypiperidins, 2-Hydroxypyridins, 2-Mercaptopyri­ dins usw. Anhydride können sowohl symmetrische Anhydride oder gemischte sein, wie man sie beispielsweise mit Pivaloylchlorid oder mit Chlorformiaten erhält. Hierzu können aromatische (z. B. Chlorameisensäurephenylester), araliphatische (z. B. Chloramei­ sensäurebenzylester) oder aliphatische Chlorformiate (z. B. Chlorameisensäuremethylester, -ethylester oder -isobutylester) verwendet werden.
Die Umsetzung der Verbindungen (II) mit den Verbindungen (III) kann auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohe­ xylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodi-imid. Hydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol, 1-Ethoxycarbonyl-2-eth­ oxy-1,2-dihydrochinolin usw. ausgeführt werden. Verwendet man Carbodiimide als Kondensationsmittel, können vorteilhaft Rea­ gentien wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydr­ oxybenzotriazol, N-Hydroxypiperidin usw. zugesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umsetzung ver­ wendet werden. Zu bevorzugen sind hierbei die Salze anorgani­ scher Säuren, also beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate.
Die Umsetzung der Verbindungen (II) oder ihrer reaktiven Deri­ vate mit den Verbindungen (III) wird üblicherweise in einem ge­ eigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel ausgeführt. Als Beispiele seien genannt aromatische Kohlenwasserstoffe wie Ben­ zol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Di­ chlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldime­ thylether), Ethylacetat, Acetonitril oder polare aprotische Lö­ semittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Me­ thylpyrrolidon. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Ge­ mische aus zwei oder mehreren davon verwendet werden.
Die Reaktion wird ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase ausgeführt. Geeignete Beispiele hierfür sind Alkalimetallcarbonate (Nat­ riumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), oder organi­ sche Basen wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropyl­ amin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Als Base kann auch ein entsprechender Überschuß der Verbindung (III) verwendet werden. Werden die Verbindungen (III) in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt, so ist es zweckmäßig, die Menge der eingesetzten Hilfsbase äquivalent zu berücksichtigen.
Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Aus­ gangsprodukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemei­ nen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -40°C und 180°C, vorzugsweise zwischen -10°C und 130°C durchgeführt, ins­ besondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels.
Die Ausgangsverbindungen bzw. Zwischenprodukte (II) und (III) sind bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren in analoger Weise hergestellt werden. Darüber hinaus ist deren Herstellung nachfolgend anhand repräsentativer Beispiele beschrieben. Ver­ bindungen der Formel (I) können nach der Variante gemäß
Verfahren (B) auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin G Wasserstoff ist, wobei letztere selbst erfindungsgemäße, antiproliferative Wirkstoffe sind (wie aus den Definitionen für die allgemeine Formel hervorgeht). Die Umsetzung der Verbindungen gemäß Formel (I) erfolgt dabei mit einer Verbindung der Formel (IV),
L-G (IV)
in der G die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Was­ serstoff hat und L eine geeignete Abgangsgruppe oder reaktive Gruppe ist. Die Art der Abgangsgruppe oder der reaktiven Gruppe L und die Bedingungen der Umsetzung hängen von der Natur der Gruppe G ab. Nach einer weiteren Variante gemäß
Verfahren (B1) lassen sich Verbindungen der Formel (I), in de­ nen G mit Ausnahme von Wasserstoff die Bedeutung von G1 gemäß vorstehender Definition hat, auch in der Weise synthetisieren, daß man Verbindungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungs­ mittel der Formel (IV) umsetzt, worin G ein definitionsgemäßer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, He­ teroaryl- oder Heteroar-alkylrest ist und die Austrittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols sein kann, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder ein Sulfonsäu­ reester, also beispielsweise eine Methansulfonyloxygruppe, Trifluormethansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfony­ loxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy-, m-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe usw. Eine reaktive Gruppe L kann z. B. eine endständige Epoxidgruppe sein.
Die Umsetzung der Verbindungen (I), in denen G Wasserstoff ist, und (IV) erfolgt üblicherweise in einem geeigneten inerten Lö­ sungsmittel. Solche Lösungsmittel können z. B. sein aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z. B. Tetra­ hydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether), Ethylacetat, Aceto­ nitril, Ketone (Aceton, Ethylmethylketon), polare protische Lö­ sungsmittel wie Alkohole (Ethanol, Isopropanol, Butanol, Gly­ colmonomethylether) oder polare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden. Vorzugsweise werden die Umsetzungen in Gegenwart von Basen durchgeführt, wobei die gleichen Basen wie die oben im Verfahren (A) genannten zur Anwendung kommen können. Werden als Verbindung (IV) Chloride oder Bromide einge­ setzt, so läßt sich die Umsetzung durch Zusatz von Alkalime­ talliodiden, z. B. Natriumiodid, Kaliumiodid, beschleunigen. Die Reaktionstemperaturen können je nach Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C variieren, liegen bevorzugt jedoch zwi­ schen 20°C und 130°C. Nach der Variante gemäß
Verfahren (B2) schließlich lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G einen Acylrest, einen Carbamoylrest, einen Sul­ fonylrest oder einen Phosphinoylrest gemäß vorstehender Defini­ tion darstellt, auch in der Weise darstellen, daß man Verbin­ dungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff ist, mit einer Carbonsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure bzw. Phosphinsäure der Formel (V),
HO-G (V)
worin G einen definitionsgemäßen Acyl-, Carbamoyl-, Sulfonyl- oder Phosphinoylrest bedeutet, oder ihren reaktionsfähigen De­ rivaten umsetzt. Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Car­ bonsäuren bzw. Sulfonsäuren (V) sind symmetrische oder unsym­ metrische Carbonsäureanhydride bzw. Sulfonsäureanhydride oder Carbonsäure- bzw. Sulfonsäurehalogenide, insbesondere Carbon­ säure- bzw. Sulfonsäurechloride. Bevorzugte reaktionsfähige De­ rivate der Carbaminsäuren bzw. Phosphinsäuren sind die Carb­ amoylhalogenide bzw. Phosphinoylhalogenide, insbesondere Carb­ aminsäure- bzw. Phosphinsäurechloride. Die Umsetzung der Säuren (V) bzw. ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen (I), in denen G Wasserstoff ist, erfolgt dabei vorzugsweise in Gegen­ wart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter den nämlichen Be­ dingungen, wie sie im Verfahren (A) beschrieben sind.
Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carbamoylrest ge­ mäß der Definition (G2b) mit r = 0 darstellt, also eine Grup­ pe
bedeutet, können auch gemäß der Variante nach
Verfahren (B3) dadurch hergestellt werden, daß man Verbindun­ gen der Formel (I), worin G Wasserstoff ist, mit einem Carbo­ nylgruppenüberträger zu einem Zwischenprodukt umsetzt und nach­ folgend, ohne Reinigung oder Isolierung des Zwischenprodukts mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VI),
H-NR13R15 (VI),
worin R13 und R15 bzw. die Gruppe -NR13R15 die obenstehenden Bedeutungen haben, zur Reaktion bringt.
Als besonders reaktive Carbonylgruppenüberträger haben sich der Kohlensäuretrichlormethylester (Triphosgen) und Carbonyldiimid­ azol erwiesen. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff ist, mit Triphosgen bzw. Carbonyldiimidazol erfolgt üblicherweise in einem absoluten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines tertiären organischen Amins als Hilfsbase in der Weise, daß man die Lösung der Verbindungen (I) und der Hilfsbase langsam zur Lösung einer äquivalenten Menge des Car­ bonylgruppenüberträgers fließen läßt. Die Umsetzung erfordert hierbei ein Molverhältnis von 1 : 1 für die Reaktion von Ver­ bindung (I) und Carbonyldiimidazol, dagegen ein Molverhältnis von 1 : 0,35 bei Verwendung von Triphosgen. Nach vollständiger Umsetzung der Komponenten zum Zwischenprodukt wird die Verbin­ dung (VI) in stöchiometrischer Menge, im Überschuß als Lösung oder in Substanz hinzugefügt, wobei die Reaktion üblicherweise bei erhöhter Temperatur zu Ende geführt wird. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlor­ ethylen), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Ester wie Ethylacetat, Butylacetat, Acetonitril oder polare aprotische Lösemittel wie Formamid oder Dimethylformamid. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische verschiedener Lösemittel verwendet werden. Manchmal ist es vorteilhaft, die erste Teilreaktion bei niedriger Temperatur in einem niedrig­ viskosen, leichtflüchtigen Lösemittel auszuführen und nach Bil­ dung des Zwischenproduktes das Lösemittel zu entfernen und durch ein höhersiedendes Lösungsmittel zu ersetzen. Als Hilfs­ basen eignen sich Amine wie beispielsweise Triethylamin, Ethyl­ diisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin.
Werden die Verbindungen (I) oder (VI) als Salze eingesetzt, wird die Menge der Hilfsbase demgemäß erhöht. Die Reaktionstem­ peraturen können für die erste Teilreaktion zwischen -40°C und 50°C, bevorzugt bei 0°C bis 30°C vorliegen, für die zweite Teilreaktion zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt 20°C bis 120°C betragen. Nach der Variante gemäß
Verfahren (B4) schließlich können Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carbamoylrest gemäß der Definition (G2b) mit r = 0 und R15 = Wasserstoff, d. h. eine Gruppe
darstellt,
auch in der Weise hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff ist, mit einem Isocyanat der Formel (VII), in der R13 die definitionsgemäßen Bedeutungen hat,
O=C=N-R13 (VII)
zur Reaktion bringt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), worin G Wasser­ stoff ist, mit den Isocyanaten der Formel (VII) erfolgt dabei in einem absoluten, inerten Lösemittel, das ein Kohlenwasser­ stoff wie Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, oder Xylol sein kann, ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen, ein Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Ester wie Ethylacetat, Butylacetat, oder ein polares aprotisches Lösemittel wie Form­ amid oder Dimethylformamid. Es lassen sich auch Gemische ver­ schiedener Lösemittel verwenden. Die Reaktionstemperaturen kön­ nen dabei im Bereich von -20°C bis 150°C variieren, liegen be­ vorzugt jedoch bei 20°C bis 100°C.
Die Verbindungen gemäß Formel (I), in denen G Wasserstoff dar­ stellt, sind, wie bereits erwähnt, selbst erfindungsgemäße Wirkstoffe mit tumorwachstumshemmender Aktivität. Unabhängig von ihrer therapeutischen Anwendbarkeit stellen sie jedoch auch nützliche Zwischenverbindungen zur Herstellung einer Vielzahl anderer erfindungsgemäßer Verbindungen entsprechend der Verfah­ rensvarianten (B1) bis (B4) dar.
Prinzipiell können die Verbindungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff darstellt, nach Verfahren (A) durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel (II) mit Aminen der Formel (III) herge­ stellt werden, worin G Wasserstoff ist, wie oben beschrieben. Da die Verbindungen der Formel (III) mit Wasserstoff als G je­ doch α,ω-Diamine darstellen, ist bei ihrer Umsetzung mit den Carbonsäuren (II) oder ihren reaktiven Derivaten stets die Bil­ dung von Produktgemischen zu erwarten, die eine nachfolgende Trennung erforderlich macht.
Demgegenüber werden Verbindungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff ist, wesentlich vorteilhafter aus anderen Verbin­ dungen der Formel (I) hergestellt, in denen G eine unter milden Bedingungen selektiv abspaltbare Gruppe ist, das heißt, einer Stickstoff-Schutzgruppe entspricht.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit tu­ morwachstumshemmenden Eigenschaften sind hierzu besonders Ver­ bindungen geeignet, worin G eine Benzylgruppe, eine 4-Methoxy­ benzylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Triphenylmethyl­ gruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Methoxy- bzw. Eth­ oxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Allyl­ oxycarbonylgruppe oder eine Trifluoracetylgruppe darstellt. So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel (I) mit Ben­ zyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl- oder Benzyloxycarbonyl­ gruppen als G bereits bei Raumtemperatur unter milden Bedin­ gungen katalytisch mit elementarem Wasserstoff oder durch Transferhydrierung in Verbindungen der Formel (I) mit Wasser­ stoff als G überführen. Verbindungen der Formel (I) mit einer 4-Methoxybenzylgruppe werden durch selektive Oxidation mit Am­ moniumcer(IV)-nitrat in Verbindungen der Formel (I) mit Wasser­ stoff als G umgewandelt. Die Abspaltung einfacher Alkoxycarbo­ nylgruppen wie der Methoxy- oder Ethoxycarbonylgruppe ebenso wie der Trifluoracetylgruppe als G in Verbindungen der Formel (I) gelingt durch alkalische Hydrolyse unter milden Bedingun­ gen, ohne daß die A und D verknüpfende Amidfunktion gespalten wird. Dies gilt sinngemäß für die Spaltung der Triphenylmethyl­ gruppe und der tert-Butoxycarbonylgruppe in Form von G in Ver­ bindungen der Formel (I), die in saurem Medium unter milden Be­ dingungen erfolgt. Verbindungen der Formel (I) mit einer Allyl­ oxycarbonylgruppe als Bedeutung für G schließlich lassen sich in neutralem Medium palladiumkatalysiert in solche mit Wasser­ stoff als Bedeutung für G überführen. Alle diese Verfahren sind der Fachwelt wohlbekannt und überdies auch in verschiedenen Monographien dokumentiert, vergleiche beispielsweise Greene, Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, New York, 1991.
Die nach den Verfahren (A) oder (B) hergestellten Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise indem nach Abdestillieren des Lösungsmittels der Rückstand einem Verteilungs-, Extraktions-, Umfällungs- oder Umkristallisationsverfahren oder einer anderen Reinigungsmethode unterworfen wird. Bevorzugt hierfür sind die Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial oder die präparative Mittel- oder Hochdruckchromatographie (HPLC).
Die Verbindungen (I) werden üblicherweise zunächst in Form ih­ rer freien Basen oder deren Hydrate oder Solvate erhalten, je nach Art der Isolierung und Reinigung. Ihre Additionssalze mit pharmakologisch geeigneten Säuren erhält man in üblicher Weise durch Umsetzung der Base mit der gewünschten Säure in einem ge­ eigneten Lösungsmittel. Je nach Anzahl der basischen Zentren der Verbindungen (I) können ein oder mehrere Äquivalente Säure pro Mol Base gebunden werden.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform; Ether wie Diethylether, Di­ oxan oder Tetrahydrofuran; Acetonitril; Ketone wie Aceton oder Ethylmethylketon; Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat oder niedermolekulare Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropa­ nol; und Wasser. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Ge­ mische aus zwei oder drei Lösemitteln verwendet werden. Die Salze können durch Auskristallisieren, Ausfällen oder Verdamp­ fen des Lösemittels gewonnen werden. Sie fallen hierbei ggf. als Hydrate oder Solvate an.
Aus den Salzen lassen sich die Basen durch Alkalisieren zurück­ gewinnen, beispielsweise mit wäßriger Ammoniaklösung, Alkali­ carbonat oder verdünnter Alkalilauge.
Die folgenden Synthesebeispiele für Endprodukte sowie für Aus­ gangs- bzw. Zwischenprodukte sind zur Erläuterung der vorste­ hend angegebenen Verfahrensvarianten und beanspruchten Verbin­ dungen gedacht:
SYNTHESEBEISPIELE für erfindungsgemäße Endprodukte gemäß der Formel (I)
In den Herstellungsbeispielen für Endprodukte stehen die Abkür­ zungen für folgende Begriffe:
Schmp. = Schmelzpunkt,
RT = Raumtemperatur,
MPLC = Mitteldruckchromatographie,
THF = Tetrahydrofuran,
DMF = Dimethylformamid,
abs. = absolut,
CDI = Carbonyldiimidazol,
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid. Hydrochlorid,
HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol,
TEA = Triethylamin.
1H-NMR-Spektrum = Protonenresonanzspektrum, aufgenommen bei 100 MHz. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS als Standard (δ = 0.0) angegeben, wobei
s = Singulett,
d = Dublett,
t = Triplett,
dt = Dublett-Triplett,
m = Multiplett,
Ar = Aromat,
Py = Pyridin
bedeuten.
Beispiel 1 N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-propoxy]-3-pyridin-3-yl- acrylamid (Substanz 30)
3,8 g (22,9 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure werden in 40 ml abs. Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von zwei Tropfen Py­ ridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abge­ kühlt. 5 ml (58,5 mmol) Oxalylchlorid werden langsam zugegeben, und die Mischung zuerst 30 min unter Eiskühlung und dann über Nacht bei RT gerührt. Anschließend destilliert man Lösungsmit­ tel und überschüssiges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer ab. Um das Oxalylchlorid vollständig zu beseitigen, wird der farb­ lose Rückstand noch 2 Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung in 30 ml abs. Dichlormethan suspendiert und im Eisbad unter Feuchtig­ keitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 7,45 g (22,9 mmol) 3-(4-Diphenylmethyl-piperazinyl)-propyl-hydroxylamin werden in 40 ml abs. Dichlormethan gelöst und zu dieser Suspension zugetropft. Nach der vollständigen Zugabe wird das Eisbad entfernt, und die Reaktion noch zwei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird anschließend eingeengt, in 10%iger Natronlauge aufgenommen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewa­ schen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (99/1 bis 85/15) chromatographisch gereinigt und nach Evaporieren des Lösungsmittels zweimal aus Essigsäure­ ethylester kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 115-117°C; Ausbeute 3,66 g (35%).
C28H32N4O2 (456,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3200 cm-1
ν (C=O) 1660 cm-1
ν (C=C) 1630 cm-1
1H-NMR-Spektrum (DMSO-D6):
1.50-1.90 (2H, m, C-CH2-C)
2.05-2.65 (10H, m, Piperazin, N-CH2)
3.86 (2H, t, OCH2, J=6.1 Hz)
4.24 (1H, s, Ar2CH)
6.54 (1H, d, CH=CHCO, J=16.0 Hz)
7.05-7.70 (13H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO)
7.90-8.15 (1H, m, Py)
8.50-8.70 (1H, m, Py)
8.70-8.90 (1H, m, Py)
Beispiel 2 N-[4-(4-Diphenylphosphinoyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3- yl-acrylamid (Substanz 234)
2,7 g (18 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 3,1 g (19 mmol) CDI werden unter Feuchtigkeitsausschluß in 100 ml abs. THF unter Rückfluß erhitzt. Nach einer Stunde wird auf RT abgekühlt und 7,0 g (19 mmol) 4-(4-Diphenyl-phosphinoyl-piperazin-1-yl)-bu­ tylamin, gelöst in 30 ml abs. THF, werden zugetropft. Nach er­ folgter Zugabe rührt man noch drei Stunden bei RT und läßt über Nacht stehen. Die Mischung wird in 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die verei­ nigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (85/15) chromatographisch vorgereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der farblose ölige Rückstand durch eine präparative Mitteldruckchromatographie mit CH2Cl2/­ CH3OH (93/7) weiter gereinigt: Ausbeute 3,5 g (40%) als amor­ pher Feststoff.
C28H33N4O2P (488,5)
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-1.80 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.20-2.60 (6H, m, Piperazin, N-CH2)
2.90-3.25 (4H, m, Piperazin)
3.25-3.55 (2H, m, CONHCH 2)
6.53 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.70-6.95 (1H, m, NH)
7.00-8.00 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.54 (1H, dd, Py, J=1.4 Hz, J=4.8 Hz)
8.70 (1H, d, Py, J=1.8 Hz)
Beispiel 3 N-[4-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-3-hydroxy-butyl]-3- pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 29) Herstellung analog zu Beispiel 2
Ansatzgröße: 2,0 g (13,3 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2,4 g (14,6 mmol) CDI und 4,5 g (13,3 mmol) 4-(4-Diphenyl-methyl­ piperazin-1-yl)-3-hydroxy-butylamin. Die Zugabe des Amins er­ folgt bei -10°C. Anschließend wird noch eine Stunde bei 0°C ge­ rührt.
Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromato­ graphiert, anschließend einmal aus 20 ml Ethanol und zweimal aus je 50 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kri­ stalle vom Schmp. 168-171°C; Ausbeute 0,4 g (6%).
C29H34N4O2 (470,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3270 cm-1
ν (C=O) 1660, 1565 cm-1
ν (C=C) 1615 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.25-2.00 (2H, m, C-CH2-C)
2.05-2.85 (10H, m, Piperazin, N-CH2)
3.00-3.60 (2H, m, CH-OH)
3.60-4.00 (2H, m, CONHCH 2)
4.22 (1H, s, Ar2CH)
6.44 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.60-8.85 (1H, m, NH)
6.95-7.60 (11H, m, Ar, Py)
7.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.65-7.90 (1H, m, Py)
8.45-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.85 (1H, m, Py)
Beispiel 4 N-[4-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-butyl]-3-pyridin- 3-yl-acrylamid (Substanz 31) Herstellung analog zu Beispiel 1
Ansatzgröße: 2,3 g (15,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4 ml (46,8 mmol) Oxalylchlorid und 5,2 g (15,4 mmol) 4-(4-Diphenyl­ methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-butylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromato­ graphiert, anschließend zweimal aus 400 ml Essigsäureethylester und 300 ml Ethylmethylketon kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 179-180°C; Ausbeute 3,2 g (45%).
C29H32N4O2 (468,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3240 cm-1
ν (C=O) 1665, 1550 cm-1
ν (C=C) 1630 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.70-2.10 (2H, m, C-CH2-C)
2.15-2.65 (6H, m, Piperazin, CO-CH2)
3.20-3.80 (6H, m, CONHCH 2, Piperazin)
4.20 (1H, s, Ar2CH)
6.45 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.75-7.00 (1H, m, NH)
7.05-7.55 (11H, m, Ar, Py)
7.58 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.70-7.90 (1H, m, Py)
8.45-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.85 (1H, m, Py)
Beispiel 5 N-[3-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-propyl]-3- pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 32) Herstellung analog zu Beispiel 1
Ansatzgröße: 0,5 g (3,3 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2 ml (23,4 mmol) Oxalylchlorid und 1,24 g (3,3 mmol) 3-(4-Diphenyl­ methyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-propylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromato­ graphiert, anschließend aus 75 ml Essigsäureethylester kri­ stallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 167-168°C; Ausbeu­ te 0,7 g (84%).
C28H32N4O3S (504,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3360 cm-1
ν (C=O) 1660, 1540 cm-1
ν(C=C) 1630 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
2.00-2.35 (2H, m, C-CH2-C)
2.35-2.65 (4H, m, Piperazin)
3.00 (2H, t, SO2-CH2, J=7.1 Hz)
3.20-3.40 (4H, m, Piperazin)
3.57 (2H, dt, CONHCH 2, J=6.4 Hz, J=12.8 Hz)
4.27 (1H, s, Ar2CH)
6.10-6.35 (1H, m, NH)
6.47 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.05-7.55 (11H, m, Ar, Py)
7.63 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.70-7.95 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.70-8.85 (1H, m, Py)
Beispiel 6 N-{2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}-3- pyridin-3-yl-acrylamid Trihydrochlorid (Substanz 35 als Trihy­ drochlorid) Herstellung analog zu Beispiel 1
Ansatzgröße: 6,0 g (40 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 9,4 ml (110 mmol) Oxalylchlorid und 12,4 g (36,5 mmol) 2-[2-(4- Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethylamin.
Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2 bis 95/5) chromatographisch vorgereinigt. Nach dem Abziehen des Lö­ sungsmittels wird der Rückstand in Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer HCl-Lösung versetzt. Das Gemisch wird einro­ tiert und das HCl-Salz wird aus 50 ml Methanol/6 Tropfen Di­ isopropylether kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 157-159°C; Ausbeute 0,6 g (3%).
C29H34N4O2.3HCl (580,0)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1
ν (C=O) 1670, 1550 cm-1
ν (C=C) 1630 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CD3OD):
3.40-4.00 (16H, m, Piperazin, CH2-CH2-O-CH2-CH2)
5.58 (1H, s, Ar2CH)
7.14 (1H, d, CH=CHCO, J=15.8 Hz)
7.30-7.95 (10H, m, Ar)
7.67 (1H, d, CH=CHCO, J=15.8 Hz)
8.10-8.25 (1H, m, Py)
8.80-9.00 (2H, m, Py)
9.15-9.20 (1H, m, Py)
Beispiel 7 N-{4-[4-(Bis-(4-fluorphenyl)-methyl)-piperazin-1-yl]-but-2-in­ yl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid.Trihydrochlorid (Substanz 47 als Trihydrochlorid) Herstellung analog zu Beispiel 1
Ansatzgröße: 2,5 g (16,9 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2 ml (23 mmol) Oxalylchlorid und 6,0 g (16,9 mmol) 4-{4-[Bis-(4- fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-inylamin.
Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chro­ matographisch vorgereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmit­ tels wird der Rückstand in Methanol gelöst und mit methanoli­ scher HCl-Lösung versetzt. Das abgesaugte HCl-Salz wird zuerst aus Isopropanol und anschließend aus Ethanol/ Diisopropylether kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 160-163°C; Aus­ beute 3,5 g (35%).
C29H28F2N4O.3HCl (595,9)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3240 cm-1
ν (C=O) 1670, 1550 cm-1
ν(C=C) 1630 cm-1
1H-NMR-Spektrum (D2O):
2.95-3.55 (8H, m, Piperazin)
3.80-4.10 (4H, m, CH2-CC-CH2)
5.04 (1H, s, Ar2CH)
6.72 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz)
6.85-7.60 (9H, m, Ar, CH=CHCO)
7.80-8.00 (1H, m, Py)
8.50-8.70 (2H, m, Py)
8.70-8.85 (1H, m, Py)
Beispiel 8 3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)- piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid (Substanz 87) Herstellung analog zu Beispiel 2
Ansatzgröße: 2,7 g (18 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 3,15 g (19 mmol) CDI und 5,0 g (17,4 mmol) 4-[4-(1,2,3,4-tetrahydro­ naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5 bis 90/10) chromatographiert, anschließend zweimal aus je 40 ml 1-Chlor­ butan kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 110-114°C; Ausbeute 3,7 g (50%).
C26H34N4O (418,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3300 cm-1
ν (C=O) 1650, 1530 cm-1
ν (C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-2.10 (8H, m, C-CH2-CH2-C, Cyclohexyl)
2.25-3.10 (12H, m, Piperazin, N-CH2, Cyclohexyl)
3.30-3.60 (2H, m, CONHCH 2)
3.70-4.00 (1H, m, Cyclohexyl)
6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.90-7.45 (5H, m, Ar, Py, NH)
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.50-7.90 (2H, m, Py, Ar)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.70-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 9 3-Pyridin-3-yl-N-[4-(4-{5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}- piperazin-1-yl)-butyl]-acrylamid (Substanz 94)
1,6 g (11,1 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 6,2 ml (44,3 mmol) TEA werden in 80 ml abs. Dichlormethan suspendiert und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 2,0 g (12,1 mmol) 81%iges HOBT und 2,3 g (12,1 mmol) EDC werden zugegeben und die Mischung 30 min unter Eiskühlung gerührt. 4,0 g (10,1 mmol) 4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-1-yl)-piperazin-1- yl]-butylamin werden zugegeben und die Mischung wird ohne Küh­ lung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz zweimal mit 25 ml 2M Natronlauge und 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kie­ selgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch vorgereinigt und zweimal aus Acetonitril (25 ml und 15 ml) kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 108-109°C; Ausbeute 2,7 g (64%).
C26H34N4O (418,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3260 cm-1
ν (C=O) 1650, 1555 cm-1
ν (C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-2.10 (8H, m, C-CH2-CH2-C, Cyclohexyl)
2.25-3.30 (14H, m, Piperazin, N-CH2, Cyclohexyl)
3.30-3.70 (2H, m, CONHCH 2)
6.51 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
6.70-7.45 (5H, m, Ar, Py, NH)
7.63 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.70-7.95 (1H, m, Py)
8.45-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.85 (1H, m, Py)
Beispiel 10 N-{4-[(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl- acrylamid (Substanz 97) Herstellung analog zu Beispiel 1
Ansatzgröße: 3,38 g (22,7 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 7,85 g (61,8 mmol) Oxalylchlorid und 8,55 g (20,6 mmol) 4-[(Naphtha­ lin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin.
Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 40 ml 10%ige Natronlauge zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lö­ sungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2 bis 96/4) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird dreimal mit je 40 ml Essigsäureethylester unter Zugabe von jeweils 5 Tropfen Diisopropylether kristallisiert: Feststoff mit Schmp. 124-125°C; Ausbeute 1,5 g (18%).
C26H30N4O (414,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm- 1
ν (C=O) 1650, 1545 cm-1
ν (C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.45-1.95 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.30-3.40 (10H, m, Piperazin, N-CH2)
3.30-3.60 (2H, m, CONHCH 2)
6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.55-6.85 (1H, m, NH)
6.95-7.95 (8H, m, Ar, Py)
7.63 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
8.05-8.35 (1H, m, Py)
8.50-8.70 (1H, m, Py)
8.70-8.85 (1H, m, Py)
Beispiel 11 N-{2-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperazin-1- yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 138)
5,0 g (14,1 mmol) N-[2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl­ acrylamid.Trihydrochlorid (Substanz 317 als Trihydrochlorid) und 5,8 ml (42,3 mmol) TEA werden in 65 ml abs. Dichlormethan suspendiert. 4,7 g (15,5 mmol) 11-Methansul-fonyloxy-6,11- dihydrodibenzo[b,e]thiepin gelöst in 60 ml abs. Dichlormethan werden unter Feuchtigkeitsausschluß zugetropft. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Va­ kuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/ CH3OH (95/5) chromatographisch gereinigt. Anschließend erfolgt eine weitere Reinigung mittels MPLC mit CHCl3/CH3OH (95/5): Ausbeute 4,3 g (44%) als amorpher Feststoff.
C28H30N4OS (470,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3270 cm-1
ν (C=O) 1655, 1535 cm-1
ν (C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
2.00-2.90 (10H, m, Piperazin, Piperazin-CH2)
3.20-3.70 (3H, m, CONHCH 2, SCH2)
4.10 (1H, s, Ar2CH)
5.90-6.50 (2H, m, NH, SCH2)
6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.90-7.50 (9H, m, Ar, Py)
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.75-7.95 (1H, m, Py)
8.50-8.70 (1H, m, Py)
8.70-8.90 (1H, m, Py)
Beispiel 12 N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl­ Herstellung analog zu Beispiel 1
Ansatzgröße: 5,8 g (39,1 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 9,1 ml (106 mmol) Oxalylchlorid und 5,0 g (16,1 mmol) 4-(4-Biphenyl-2- yl-piperazin-1-yl)-butylamin.
Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 60 ml 10%ige Natronlauge zugegeben. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsul­ fat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (85/15/2) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird zweimal mit 1-Chlorbutan kristallisiert: Feststoff mit Schmp. 115°C; Ausbeute 3,3 g (46%).
C28H32N4O (440,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3280 cm-1
ν (C=O) 1650, 1545 cm-1
ν (C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.35-1.85 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.10-2.55 (6H, m, Piperazin, N-CH2)
2.75-3.00 (4H, m, Piperazin)
3.20-3.50 (2H, m, CONHCH 2)
6.44 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
6.45-6.70 (1H, m, NH)
6.95-7.85 (12H, m, Ar, CH=CHCO, Py)
8.45-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 13 N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid (Substanz 101) Herstellung analog zu Beispiel 1
Ansatzgröße: 19,2 g (129 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 15,1 ml (176 mmol) Oxalylchlorid und 37,6 g (117 mmol) 4-(9-Fluorenyl-piperazin-1-yl)-butylamin.
Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 150 ml 10%ige Natronlauge zugegeben. Die organische Phase wird mit dreimal mit je 60 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird mit 1700 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Feststoff mit Schmp. 145-147°C; Ausbeute 39,0 g (73%).
C29H32N4O (452,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1
ν (C=O) 1655, 1530 cm-1
ν (C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.35-1.80 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
2.10-2.80 (10H, m, Piperazin, N-CH2)
3.20-3.50 (2H, m, CONHCH 2)
4.81 (1H, s, Ar2CH)
6.34 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.75-7.05 (1H, m, NH)
7.00-7.80 (11H, m, Ar, CH=CHCO, Py)
8.40-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.70 (1H, m, Py)
Beispiel 14 N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 119) Herstellung analog zu Beispiel 1
Ansatzgröße: 4,16 g (27,9 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 6,5 ml (76,2 mmol) Oxalylchlorid und 12,2 g (25,4 mmol) 4-[4-(10,­ 11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]­ butylamin.
Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 50 ml 10%ige Natronlauge zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lö­ sungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2 bis 90/10) chromatographisch vorgereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird viermal mit je 50 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Farbloser Feststoff mit Schmp. 119-120°C; Ausbeute 4,9 g (40%).
C31H36N4O (480,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3280 cm-1
ν (C=O) 1670, 1540 cm-1
ν (C=C) 1625 cm-1
13145 00070 552 001000280000000200012000285918303400040 0002019756236 00004 83026<H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.40-1.80 (4H, m, C-(CH2)2-C)
2.10-2.55 (10H, m, Piperazin, N-CH2)
2.55-3.00 (2H, m, Ar-CH2-CH2-Ar)
3.20-3.50 (2H, m, CONHCH 2)
4.75-4.20 (3H, m, Ar2CH, Ar-CH2-CH2-Ar)
6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
6.90-7.40 (10H, m, Ar, Py, NH)
7.61 (1H, d, CH=CHCO., J=15.7 Hz)
7.70-7.85 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.70-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 15 N-[2-(4-Diphenylacetyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl- acrylamid (Substanz 158)
8,0 g (22,6 mmol) N-[2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl- acrylamid Trihydrochlorid (Substanz 317 als Trihydrochlorid) und 13 ml (92,7 mmol) TEA werden in 100 ml abs. Dichlormethan vorgelegt und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abge­ kühlt. 6,3 g (24,9 mmol) Diphenylessigsäurechlorid (90%ig) wer­ den in 70 ml abs. Dichlormethan gelöst und zugetropft. Die Mi­ schung wird ohne weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. An­ schließend wird 200 ml Dichlormethan zugegeben und der Ansatz dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Va­ kuum entfernt. Der Rückstand wird zweimal aus 40 ml und 30 ml Acetonitril kristallisiert. Beigefarbene Kristalle vom Schmp. 174°C. Ausbeute 4,6 g (44%).
C28H30N4O2 (454,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3320 cm-1
ν (C=O) 1675, 1550 cm-1
ν (C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
2.10-2.60 (6H, m, Piperazin, N-CH2)
3.30-3.85 (6H, m, Piperazin, CONHCH 2)
5.20 (1H, s, Ar2CH)
6.20-6.40 (1H, m, NH)
6.46 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.10-7.40 (11H, m, Ar, Py)
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.70-7.90 (1H, m, Py)
8.50-8.65 (1H, m, Py)
8.70-8.80 (1H, m, Py)
Beispiel 16 N-{2-[4-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl)- piperazin-1-yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid (Substanz 215) Herstellung analog zu Beispiel 15
Ansatzgröße: 8,0 g (21,5 mmol) N-[2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-3- pyridin-3-yl-propionamid Trihydrochlorid, 12,3 ml (88,1 mmol) TEA und 6,1 g (23,6 mmol) 10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5- carbonylchlorid in 170 ml abs. Dichlormethan.
Bei der Reinigung wird zuerst über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (100/0 bis 90/10) chromatographisch vorgereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus 10 ml Acetonitril kristalli­ siert. Farblose Kristalle vom Schmp. 146-147°C. Ausbeute 0,7 g (6%).
C29H33N5O2 (483,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3330 cm-1
ν (C=O) 1660, 1535 cm-1
ν (C=C) 1630 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
2.10-2.60 (8H, m, Piperazin, CO-CH2, N-CH2)
2.96 (2H, t, Py-CH2, J=7.4 Hz)
3.10-3.45 (10H, m, CONHCH 2, Piperazin, Ar-CH2-CH2-Ar)
5.80-6.00 (1H, m, NH)
7.00-7.60 (10H, m, Ar, Py)
8.35-8.55 (2H, m, Py)
Beispiel 17 N-{2-[4-(Naphthalin-2-yl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-3- pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 227) Herstellung analog zu Beispiel 15
Ansatzgröße: 8,0 g (22,6 mmol) N-[2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-3- pyridin-3-yl-acrylamid.Trihydrochlorid (Substanz 317 als Tri­ hydrochlorid), 13 ml (92,7 mmol) TEA und 5,6 g (24,9 mmol) Naphthalin-2-sulfonsäurechlorid in 180 ml abs. Dichlormethan. Zur Reinigung wird zweimal aus 150 ml und 100 ml Acetonitril kristallisiert. Beigefarbene Kristalle vom Schmp. 183-184°C. Ausbeute 4,0 g (39%).
C24H26N4O3S (450,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3250 cm-1
ν (C=O) 1665, 1555 cm-1
ν (C=C) 1625 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
2.35-2.80 (6H, m, Piperazin, N-CH2)
3.00-3.35 (4H, m, Piperazin)
3.44 (2H, dd, CONHCH 2, J=5.5 Hz, J=11.2 Hz)
5.90-6.15 (1H, m, NH)
6.35 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz)
7.15-8.15 (9H, m, Ar, CH=CHCO, Py)
8.35 (1H, bs, Ar)
8.45-8.60 (1H, m, Py)
8.60-8.75 (1H, m, Py)
Beispiel 18 N-{2-[4-(tert-Butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-3-pyridin- 3-yl-acrylamid (Substanz 374) Herstellung analog zu Beispiel 1
Ansatzgröße: 36,1 g (242 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 23,1 ml (264 mmol) Oxalylchlorid, 50 g (15,4 mmol) 2-[4-(tert-But­ oxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-ethylamin und 30,4 ml (220 mmol) TEA in 400 ml abs. Dichlormethan.
Bei der Reinigung wird zweimal aus 100 ml Essigsäureethylester und 150 ml 1-Chlorbutan kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 92 -93°C; Ausbeute 38,4 g (48%).
C19H28N4O3 (360,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3320 cm-1
ν (C=O) 1670, 1530 cm-1
ν(C=C) 1620 cm-1
1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
1.47 (9H, s, tert. Butyl)
2.30-2.80 (6H, m, Piperazin, N-CH2)
3.30-3.70 (6H, m, Piperazin, CONHCH 2)
6.30-6.55 (1H, m, NH)
6.52 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.20-7.40 (1H, m, Py)
7.63 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz)
7.70-7.90 (1H, m, Py)
8.45-8.65 (1H, m, Py)
8.65-8.85 (1H, m, Py)
Beispiel 19 N-{2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid.Tri­ hydrochlorid (Substanz 317 als Trihydrochlorid)
38 g (105 mmol) N-(2-[4-(tert-Butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl]- ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 374) werden in 380 ml Methanol gelöst und 42 ml konz. Salzsäure werden zugegeben. Die Mischung wird vier Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Ab­ kühlen der Lösung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus 185 ml Methanol kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 216-226°C (unter Zersetzung). Ausbeute 34,8 g (93%).
C14H20N4O.3HCl (369,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν (NH) 3150 cm-1
ν (C=O) 1670, 1540 cm-1
ν (C=C) 1610 cm-1
1H-NMR-Spektrum (D2O):
3.20-3.75 (12H, m, Piperazin, N-CH2-CH2)
6.74 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz)
7.44 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz)
7.80-8.00 (1H, m, Py)
8.50-8.70 (2H, m, Py)
8.80-8.90 (1H, m, Py)
In der folgenden Tabelle 2 sind noch weitere synthetisierte Endprodukte gemäß der Formel (I) aufgelistet:
Tabelle 2
Hergestellte Verbindun­ gen der Formel (I)
1 PE = Petrolether
EE = Ethylacetat
MEK = Methylethylketon
iPrOH = Isopropanol
iPr2O = Diisopropylether
MeOH= Methanol
EtOH = Ethanol
MeCN = Acetonitril
BuCl = 1-Chlorbutan
2 säulenchromatographisch gereinigt
3 als Trihydrochlorid
4 als Tetrahydrochlorid
5 als Trioxalat
6 als Sulfat
HERSTELLUNG DER AUSGANGSSUBSTANZEN Beispiel A 4-(4-Diphenylphosphinoyl-piperazin-1-yl)-butylamin a) N-Diphenylphosphinoyl-piperazin
20 g (84,5 mmol) Diphenylphosphinsäurechlorid gelöst in 30 ml DMF werden bei RT zu einer Lösung von 21,8 g (253 mmol) Piper­ azin in DMF zugetropft. Nach vier Stunden wird die Lösung im Vakuum eingeengt, in Chloroform aufgenommen und mit 10%iger Na­ tronlauge ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Nat­ riumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (90/10/0 bis 90/10/6) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 12 g (49%).
b) 2-[4-(4-Diphenylphosphinoyl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion
12 g (41,9 mmol) N-Diphenylphosphinoyl-piperazin, 11,8 g (42 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid, 5,8 g (42 mmol) Kaliumcarbo­ nat und 1,4 g (8 mmol) Kaliumiodid werden in Ethyl-methylketon 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser ausgeschüt­ telt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt: Ausbeute 20 g (100%).
c) 4-(4-Diphenylphosphinoyl-piperazin-1-yl)-butylamin
20 g (40 mmol) 2-[4-(4-Diphenylphosphinoyl)-butyl]-isoindolin- 1,3-dion und 4 ml (80 mmol) Hydrazin Hydrat werden in 400 ml Ethanol drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lö­ sung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsäure­ ethylester aufgenommen. Die Suspension wird filtriert und der Rückstand mit Toluol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüs­ sigkeit werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Anschließend wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit 10%iger Natronlauge ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Na­ triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum ent­ fernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 13,3 g (95%).
Beispiel B 4-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-3-hydroxy-butylamin a) 2-(But-3-enyl)-isoindolin-1,3-dion
50 g (370 mmol) 4-Brom-1-buten und 68,5 g (370 mmol) Phthalimid Kaliumsalz werden in 800 ml Ethylmethylketon suspendiert und 14 Stunden rückflußerhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rück­ stand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getro­ cknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt: Ausbeute 50 g (67%).
b) 2-(3,4-Epoxybutyl)-isoindolin-1,3-dion
70 g (350 mmol) 2-(But-3-enyl)-isoindolin-1,3-dion werden in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf ca. 0°C abgekühlt und eine Suspension von 120,8 g (350 mmol) 50%iger 3-Chlorperoxy­ benzoesäure in Dichlormethan wird unter Kühlung zugegeben. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung bei RT zwei Tage stehen ge­ lassen. Nach Zugabe von 250 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wird die organische Phase abgetrennt und dreimal mit je 200 ml ge­ sättigter NaHCO3-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lö­ sungsmittel wird im Vakuum entfernt: Ausbeute 80 g.
c) 2-[4-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-3-hydroxy-butyl]­ isoindolin-1,3-dion
5 g (∼25 mmol) 2-(3,4-Epoxybutyl)-isoindolin-1,3-dion, 7,5 g (30 mmol) Benzhydrylpiperazin und 3,5 g (25 mmol) Kaliumcar­ bonat werden in DMF 6 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Ab­ kühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum ein­ geengt. Der Rückstand wird in 300 ml Essigsäureethylester auf­ genommen und dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die organi­ sche Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs­ mittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kiesel­ gel mit CHCl3/CH3OH (98/2) chromatographisch gereinigt: Ausbeu­ te 5,3 g (95%).
d) 4-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-3-hydroxy-butylamin
15 g (30 mmol) 2-[4-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-3-hy­ droxy-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 3,9 ml (60 mmol) Hydrazin.­ Hydrat (80%ig) werden in 100 ml Ethanol drei Stunden rückfluß­ erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die Suspension wird filtriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 10%iger Natronlauge verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Harz wird ohne weitere Reinigung wei­ terverarbeitet: Ausbeute 4,8 g (47%).
Beispiel C 1-(4-Aminobutyryl)-4-diphenylmethyl-piperazin a) 1-(4-Chlorbutyryl)-4-diphenylmethyl-piperazin
25 g (99 mmol) Benzhydrylpiperazin und 15,2 ml (109 mmol) TEA werden in 200 ml abs. THF vorgelegt und unter Feuchtigkeits­ ausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 14 g (99 mmol) 4-Chlorbutter­ säurechlorid werden in 40 ml abs. THF gelöst und zugetropft. Die Mischung wird noch drei Stunden bei RT gerührt und an­ schließend filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesät­ tigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Harz wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeu­ te 35,1 g (99%).
b) 1-(4-Aminobutyryl)-4-diphenylmethyl-piperazin
8,9 g (24,9 mmol) 1-(4-Chlorbutyryl)-4-diphenylmethylpiper­ azin, 4,8 g (73,8 mmol) Natriumazid, 1 g Kaliumiodid und 1 g Molekularsieb 4A werden in 70 ml DMF fünf Stunden bei 70°C ge­ rührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das anfallende Rohprodukt wird in Methanol gelöst und mit einer Spatelspitze Palladium­ kohle (10%) versetzt. Die Mischung wird bei RT unter Wasser­ stoffatmosphäre zwei Tage lang gerührt. Die Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (90/10/5) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 5,2 g (62%) als farbloser amorpher Feststoff.
Beispiel D 3-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-propylamin a) 1-Diphenylmethyl-4-(3-chlor-propansulfonyl)-piperazin
39,2 g (155 mmol) Benzhydrylpiperazin und 19,7 ml (141 mmol) TEA werden in 100 ml abs. Dichlormethan vorgelegt und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 25 g (141 mmol) 3-Chlorpropansulfonylchlorid werden in 70 ml abs. Dichlormethan gelöst und zugetropft. Die Mischung wird zwei Stunden unter Kühlung gerührt und anschließend mit Chloroform versetzt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wird ohne weitere Reinigung wei­ terverarbeitet: Ausbeute 59,2 g.
b) 2-[3-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-propyl]- isoindolin-1,3-dion
Die Umsetzung des Halogenids zum Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel B)a).
Ansatzgröße: 15 g (38 mmol) 1-Diphenylmethyl-4-(3-chlorpropan­ sulfonyl)-piperazin und 7,2 g (39 mmol) Phthalimid.Kaliumsalz in DMF bei 80°C.
Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit Petrolether/Essigsäureethylester (4/1). Ausbeute 14 g (71%).
c) 3-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-propylamin
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel B)d).
Ansatzgröße: 14 g (27,8 mmol) 2-[3-(4-Diphenylmethyl-piperazin- 1-yl-sulfonyl)-propyl]-isoindolin-1,3-dion und 2,8 ml (55,6 mmol) Hydrazin.Hydrat.
Das entstandene Harz wird ohne weitere Reinigung weiterver­ arbeitet: Ausbeute 1,5 g (15%).
Beispiel E 2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethylamin a) 2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethanol
71,7 g (284 mmol) Benzhydrylpiperazin, 45 g (361 mmol) 2-(2-Chlorethoxy)-ethanol, 43,2 g (312 mmol) Kaliumcarbonat und 9,4 g (57 mmol) Kaliumiodid werden in 400 ml abs. DMF 8 Stunden bei 75°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum ein­ geengt. Der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigsäure­ ethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die orga­ nische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lö­ sungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 104 g.
b) 2-{2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}- isoindolin-1,3-dion
40 g (∼118 mmol) 2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-eth­ oxy]-ethanol, 31,1 g (119 mmol) Triphenylphosphin und 17,3 g (118 mmol) Phthalimid werden in 200 ml THF suspendiert und un­ ter Schutzgasatmosphäre und leichter Kühlung (auf ca. 15°C) werden 24,2 ml (119 mmol) Azodicarbonsäurediethylester zuge­ tropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung drei Stunden ge­ rührt und anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum ent­ fernt. Der Rückstand wird in 1N-HCl Lösung aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die wäß­ rige Phase wird mit ca. 50 g Natriumhydrogencarbonat neutrali­ siert und viermal mit je 125 ml Chloroform extrahiert. Die ver­ einigten Chloroformphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (99/1 bis 90/10) chromato­ graphisch gereinigt: Ausbeute 11 g (19%).
c) 2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethylamin
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel B)d).
Ansatzgröße: 27 g (55,6 mmol) 2-{2-[2-(4-Diphenylmethyl­ piperazinyl)-ethoxy]-ethyl}-isoindol-1,3-dion und 5,4 ml (110 mmol) Hydrazin.Hydrat.
Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (9/1/0 bis 9/1/1): Ausbeute 12,4 g (66%).
Beispiel F 4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-in­ ylamin a) 2-Propinyl-isoindolin-1,3-dion
32,3 g (271 mmol) 3-Brom-propin werden in 150 ml DMF gelöst und 50,3 g (271 mmol) Phthalimid Kaliumsalz werden unter Eiskühlung zugegeben. Die Suspension wird 8 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwi­ schen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Essigsäure­ ethylester kristallisiert: Ausbeute 36,4 g (72%) farblose Kri­ stalle.
b) 2-(4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2- inyl)-isoindolin-1,3-dion
15 g (81 mmol) 2-Propinyl-isoindolin-1,3-dion, 15 g (52 mmol) [Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin, 2,5 g (81 mmol) Para­ formaldehyd und 0,2 g Kupfersulfat werden in 200 ml Dioxan drei Stunden bei 100°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und gesättigter NaCl-Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einge­ dampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigsäureethyl­ ester/Petrolether (1/1) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 23,4 g (93%) gelblicher amorpher Feststoff.
c) 4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-in­ ylamin
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel 21)d): 23,3 g (48 mmol) 2-(4-{4-[Bis-(4-fluor-phenyl)- methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-inyl)-isoindolin-1,3-dion und 4,7 ml (96 mmol) Hydrazin.Hydrat.
Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10 bis 85/15): Ausbeute 9,8 g (58%).
Beispiel G 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-bu­ tylamin a) 2-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]- butyl}-isoindolin-1,3-dion.Dihydrochlorid
30 g (138,6 mmol) 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)-1-piperazin, 40,3 g (140 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 27,6 g (200 mmol) Kaliumcarbonat werden in 150 ml DMF drei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rück­ stand wird zwischen 200 ml Essigsäureethylester und 150 ml Was­ ser verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 50 ml Essigsäure­ ethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden viermal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einge­ dampft. Der Rückstand wird in 400 ml Methanol gelöst und mit 70 ml 6,6M isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das in der Kälte abgeschiedene Salz wird abgesaugt und getrocknet. Farblose Kri­ stalle vom Schmp. 175-180°C: Ausbeute 53,2 g (78%).
b) 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]- butylamin
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel B)d).
Ansatzgröße: 52 g (106 mmol) 2-{4-[4-(1,2,3,4-Tetra­ hydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isoindolin- 1,3-dion.Dihydrochlorid und 14,6 ml (300 mmol) Hydrazin.Hydrat in 500 ml Ethanol.
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter­ verarbeitet: Ausbeute 27,4 g (89%).
Beispiel H 4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]- butylamin.Trihydrochlorid a) 2-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-1-yl)-piperazin-1- yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion
Die Umsetzung des Piperazins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel 26a.
Ansatzgröße: 24 g (110,9 mmol) 1-(5,6,7,8-Ttrahydronaphtha­ lin-1-yl)-piperazin, 32,6 g (115,4 mmol) N-(4-Brombutyl)- phthalimid und 30,6 g (221,8 mmol) Kaliumcarbonat in 240 ml DMF.
Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (100/0 bis 98/2): Ausbeute 41,6 g (89%).
b) 4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]- butylamin.Trihydrochlorid
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel 21d.
Ansatzgröße: 41,5 g (99,4 mmol) 2-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahy­ dronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isoindol-in-1,3-dion und 9,5 ml (198,8 mmol) Hydrazin.Hydrat in 400 ml Ethanol.
Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0 bis 90/9/1). Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 300 ml Isopropanol ge­ löst und mit 47 ml 6M isopropanolischer Salzsäure verletzt. Das in der Kälte abgeschiedene Salz wird abgesaugt und getrocknet: Ausbeute 23,5 g (59%).
Beispiel I 4-[4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl)]-butylamin a) 2-[4-(Naphthalin-1-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3- dion
Die Umsetzung des Piperazins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel G)a).
Ansatzgröße: 21 g (100 mmol) 1-(1-Naphthyl)-piperazin [Herstel­ lung nach Glennon et al., J. Med. Chem. 29, 2375 (1986)], 28,3 g (100 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 20,8 g (150 mmol) Ka­ liumcarbonat in 250 ml DMF.
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter­ verarbeitet: Ausbeute 30 g (68%).
b) 4-[4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl)]-butylamin
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel B)d).
Ansatzgröße: 30 g (68 mmol) 2-[4-(Naphthalin-1-yl-piper-azin-1- yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 6,9 g (137 mmol) Hydra­ zin.Hydrat in Ethanol.
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter­ verarbeitet: Ausbeute 14,6 g (75%).
Beispiel J 11-Methansulfonyloxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]-thiepin a) 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-ol
48 g (212 mmol) 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-on werden in 480 ml abs. Methanol gelöst und auf ca. -10°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird portionsweise 19,2 g (507 mmol) Natriumbor­ hydrid zugegeben. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung drei Stunden bei RT gerührt. Nach der vorsichtigen Zugabe von 30 ml Wasser wird die Suspension im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsul­ fat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus 180 ml Toluol kristallisiert. Farblose Kri­ stalle vom Schmp. 108°C: Ausbeute 41,2 g (85%).
b) 11-Methansulfonyloxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]-thiepin
3,5 g (15,5 mmol) 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-ol und 2,4 ml (17 mmol) TEA werden in 50 ml abs. Dichlormethan gelöst. Die Mischung wird auf ca. 5°C abgekühlt und eine Lösung von 1,3 ml (16,3 mmol) Methansulfonylchlorid in 10 ml abs. Dichlorme­ than zugetropft. Die Mischung wird noch zwei Stunden bei RT ge­ rührt und direkt in Beispiel 11 eingesetzt.
Beispiel K 2-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-ethylamin a) 2-{2-[4-(tert-Butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}- isoindolin-1,3-dion
44,7 g (240 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-piperazin, 60,9 g (240 mmol) N-(2-Bromethyl)-phthalimid, 49,8 g (360 mmol) Ka­ liumcarbonat und 49,5 g (330 mmol) Natriumiodid werden in 1000 ml Ethylmethylketon 5 Stunden rückflußerhitzt. Nach dem Abküh­ len wird die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum einge­ engt. Der Rückstand wird in 700 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Pha­ se wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ab­ destilliert. Der Rückstand wird aus 110 ml Methanol kri­ stallisiert. Farblose Kristalle vom Schm. 136-138°C: Ausbeu­ te 47,6 g (55%).
b) 2-[4-(tert-Butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-ethylamin
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel B)d).
Ansatzgröße: 42,2 g (120 mmol) 2-{2-[4-(tert-Butoxycarbonyl)- piperazin-1-yl]-ethyl}-isoindolin-1,3-dion und 11,6 ml (240 mmol) Hydrazin.Hydrat in 450 ml Ethanol.
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter­ verarbeitet: Ausbeute 24,8 g (90%).
Beispiel L 4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butylamin a) 2-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3- dion
Die Umsetzung des Piperazins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel G)a).
Ansatzgröße: 15,3 g (64,2 mmol) 1-(o-Biphenylyl)-piperazin, 18,5 g (64,2 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 13,3 g (96 mmol) Kaliumcarbonat in 270 ml Ethylmethylketon.
Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2). Ausbeute 29 g (99%).
b) 4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butylamin
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel B)d).
Ansatzgröße: 20,8 g (47,3 mmol) 2-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piper­ azin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 4,6 ml (94,6 mmol) Hydrazin.Hydrat in 185 ml Ethanol.
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter­ verarbeitet: Ausbeute 11,6 g (79%).
Beispiel M 4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin a) 2-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-iso-indol­ in-1,3-dion
Die Umsetzung des Piperazins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel 26a.
Ansatzgröße: 25 g (77,3 mmol) 1-(9-Fluorenyl)-piperazin.Di­ hydrochlorid, 22,9 g (81 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 34 g (246 mmol) Kaliumcarbonat in 80 ml DMF.
Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (99/1 bis 90/10). Ausbeute 30 g (86%).
b) 4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel 21d.
Ansatzgröße: 33 g (76,4 mmol) 2-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piper­ azin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion und 7,4 ml (153 mmol) Hy­ drazin.Hydrat in Ethanol.
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter­ verarbeitet: Ausbeute 11,5 g (46%).
Beispiel N 4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-1-piper­ azin-1-yl]-butylamin a) 1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piper­ azin
48 g (210 mmol) 5-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]dicyclo­ hepten werden in 500 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 45 g (522 mmol) Piperazin wird die Mischung 7 Stunden unter Rühren rückflußerhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in zwischen 500 ml Chloroform und 300 ml Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit je 200 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Va­ kuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/­ CH3OH (98/2 bis 90/10) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 34,5 g (58%).
b) 2-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- piperazin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion
Die Umsetzung des Piperazins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel G)a).
Ansatzgröße: 34,5 g (124 mmol) 1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo­ [a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin, 35 g (124 mmol) N-(4-Brom­ butyl)-phthalimid und 3,7 g (24,8 mmol) Natriumiodid in 80 ml DMF.
Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2): Ausbeute 55,3 g (93%).
c) 4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-1- piperazin-1-yl]-butylamin
Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Bei­ spiel B)d).
Ansatzgröße: 30 g (62,5 mmol) 2-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-di­ benzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isoindolin- 1,3-dion und 6,2 ml (125 mmol) Hydrazin.Hydrat in 250 ml Etha­ nol.
Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter­ verarbeitet: Ausbeute 12,8 g (58%).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich in Form ihrer Säu­ readditionssalze, Hydrate oder Solvate einzeln oder in Kombina­ tion untereinander, gegebenenfalls auch unter Zusatz anderer Wirkstoffe, zu den gewünschten Arzneimitteln verarbeiten. Im Falle der Kombination erfindungsgemäßer Wirkstoffe mit anderen Arzneistoffen können diese auch gegebenenfalls, je nach den Er­ fordernissen, in verschiedenen Arzneiformen getrennt nebenein­ ander in den Arzneipackungen vorliegen, z. B. als Tabletten ne­ ben Ampullen.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, bei dem ein Stoff oder ein Stoffgemisch gemäß Formel (I), worin die Substituenten die oben bezeichneten Bedeutungen aufweisen, zur Behandlung von Tumoren bzw. als Zytostatikum, Cancerostatikum oder als Immunsuppressivum, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren zytostatischen oder immunsuppressiven Wirkstoffen oder anderen bei den genannten Indikationen zweckmäßigen Wirkstoffen verabreicht wird.
Ferner betrifft die Erfindung einen Stoff oder ein Stoffgemisch gemäß Formel (I) zur Anwendung in einem therapeutischen Verfah­ ren, bei dem die therapeutische Anwendung im Zusammenhang mit einer oder mehreren medizinischen Indikationen bei Tumoren oder bei der Immunsuppression, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren bei den genannten Indikationen zweckmäßigen Arznei­ stoffen, vorgenommen wird.
Auch die Verwendung eines oder mehrerer Stoffe gemäß Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des menschli­ chen oder tierischen Körpers, insbesondere im Zusammenhang mit einer oder mehrerer medizinischer Indikationen bei der Behand­ lung von Tumoren oder zur Immunsuppression, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren, bei diesen Indikationen zweckmäßigen Arzneistoffen bzw. die Verwendung der Stoffe gemäß Formel (I) in einem entsprechenden Diagnostizierverfahren stellt eine er­ findungsgemäße Ausgestaltung dar, wobei auch die Stoffe für die bezeichneten medizinischen Indikationen eingeschlossen sind, die in den Ansprüchen 1 und 2 im Hinblick auf die Definition der Gruppe G1 ausgenommen sind. Die erfindungsgemäßen medizini­ schen Indikationen der vom Umfang der Stoffschutzansprüche aus­ genommenen Verbindungen sind neu.
Die jeweils geeigneten speziellen Tumorindikationen werden im letzten Abschnitt der Beschreibung bei der Besprechung der pharmakologischen Testbefunde erläutert.
Ebenso gehört zum erfindungsgemäßen Schutzumfang ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Formel (I), das in dem Verar­ beiten dieser Wirkstoffe zusammen mit jeweils geeigneten, phar­ mazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen zur fertigen Arzneiform besteht.
Je nach in Betracht kommender medizinischer Indikation wird die jeweils zweckmäßige Arzneiform für die geeignete therapeutische Applikation ausgewählt, wobei als Dosierungen bzw. Dosiseinhei­ ten zur Einzelverabreichung insbesondere 0,001 oder 0,01 bis 2,0 mg bzw. 0,1, 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 300, 500, 600, 800, 1000, 2000, 3000, 4000 oder 5000 mg Wirkstoff nach den Ansprüchen 1 bis 7, 9 und 10 appliziert werden können.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Stoffe gemäß Formel (I) zur Behandlung bei den vorgenannten Indikationen so­ wie als Diagnostikum.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden im folgenden die Herstellungsverfahren für die jeweils geeigneten Arzneimittel sowie eine Reihe von Beispielen für Arzneiformen beschrieben.
Therapeutische Darreichungsformen
Die Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. deren Einsatz bei der erfindungsgemäßen Verwendung erfolgt in üblicher Weise anhand geläufiger pharmazeutisch-technologischer Verfahren. Da­ zu werden die Wirkstoffe als solche oder in Form ihrer Salze zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen zu den für die verschiedenen Indikationen und Ap­ plikationsorten geeigneten Arzneiformen verarbeitet. Dabei kön­ nen die Arzneimittel in der Weise hergestellt werden, daß die jeweils erwünschte Freisetzungsrate, z. B. eine rasche Anflutung und/oder ein Retard- bzw. Depoteffekt erzielt werden.
Zu den wichtigsten bei der Tumorbehandlung wie auch bei anderen Indikationen systemisch eingesetzten Arzneimittel gehören die Parenteralia, zu denen die Injektabilia und Infusionen gehören.
Bei der Behandlung von Tumoren werden vorzugsweise Injektabilia verabreicht. Diese werden entweder in Form von Ampullen oder auch als sog. gebrauchsfertige Injektabilia, z. B. als Fertig­ spritzen oder Einmalspritzen, daneben auch in Durchstechfla­ schen zur mehrmaligen Entnahme hergerichtet. Die Verabreichung der Injektabilia kann in Form der subkutanen (s.c.), intramus­ kulären (i.m.), intravenösen (i.v.) oder intrakutanen (i.c.) Applikation erfolgen. Die jeweils zweckmäßigen Injektionsformen können insbesondere als Lösungen, Kristallsuspensionen, nano­ partikuläre oder kolloiddisperse Systeme, wie z. B. Hydrosole, hergestellt werden.
Die injizierbaren Zubereitungen können auch als Konzentrate hergestellt werden, welche mit wäßrigen isotonischen Verdün­ nungsmitteln auf die gewünschte Wirkstoffdosierung eingestellt werden können. Weiterhin können sie auch als Pulver, wie z. B. Lyophilisate, hergestellt werden, die dann vorzugsweise unmit­ telbar vor der Applikation mit geeigneten Verdünnungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden. Die Infusionen lassen sich ebenfalls in Form von isotonischen Lösungen, Fettemulsionen, Liposomenzubereitungen, Mikroemulsionen, Flüssigkeiten auf Ba­ sis von Mischmizellen, z. B. auf Basis von Phospholipiden, zube­ reiten. Wie Injektabilia können auch Infusionszubereitungen in Form von Konzentraten zum Verdünnen zubereitet werden. Die in­ jizierbaren Zubereitungen können auch in Form von Dauerinfusio­ nen sowohl in der stationären als auch in der ambulanten Thera­ pie, z. B. in Form von Minipumpen, appliziert werden.
Den parenteralen Arzneiformen können beispielsweise Albumin, Plasmaexpander, oberflächenaktive Stoffe, organische Lösungs­ mittel, pH-beeinflussende Stoffe, komplexbildende Stoffe oder polymere Stoffe, insbesondere als Substanzen zur Beeinflussung der Adsorption des Wirkstoffes an Protein oder Polymeren oder auch mit dem Ziel hinzugefügt werden, die Adsorption des Wirk­ stoffes an Materialien, wie Injektionsbestecke oder Verpac­ kungsmittel, beispielsweise Kunststoff oder Glas, zu verrin­ gern.
Die Wirkstoffe können in den Parenteralia an Nanopartikel ge­ bunden sein, beispielsweise an feinstverteilte Partikel auf Ba­ sis von Poly(meth)acrylaten, Polylactaten, Polyglycolaten, Po­ lyaminsäuren oder Polyetherurethanen. Die parenteralen Zuberei­ tungen können auch als Depotpräparate modifiziert sein, z. B. aufbauend auf dem multiple unit Prinzip, wenn die Wirkstoffe in feinst verteilter bzw. dispergierter, suspendierter Form oder als Kristallsuspension eingearbeitet sind oder aufbauend auf dem single unit Prinzip, wenn der Wirkstoff eingeschlossen ist in eine Arzneiform, z. B. eine Tablette oder ein Stäbchen, das anschließend implantiert wird. Häufig bestehen diese Implantate oder Depotarzneimittel bei single unit und multiple unit Arz­ neiformen aus sogenannten bioabbaubaren Polymeren, wie z. B. Po­ lyester der Milch- und Glykolsäure, Polyetherurethanen, Polya­ minosäuren, Poly(meth)acrylaten oder Polysacchariden.
Als Hilfs- und Trägerstoffe bei der Herstellung von Parentera­ lia kommen Aqua sterilisata, den pH-Wert beeinflussende Sub­ stanzen, wie z. B. organische und anorganische Säuren und Basen sowie deren Salze, Puffersubstanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Isotonisierungsmittel, wie z. B. Natriumchlorid, Nat­ riumhydrogencarbonat, Glucose und Fructose, Tenside bzw. ober­ flächenaktive Substanzen und Emulgatoren, wie z. B. Partial­ fettsäureester des Polyoxyethylensorbitans (Tween®) oder z. B. Fettsäureester des Polyoxyethylens (Cremophor®), fette Öle, wie z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl und Rizinusöl, synthetische Fettsäureester, wie z. B. Ethyloleat, Isopropylmyristat und Neu­ tralöl (Miglyol®), sowie polymere Hilfsstoffe wie z. B. Gelati­ ne, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, von die Löslichkeit erhöhen­ den Zusätzen organischer Lösungsmittel wie z. B. Propylenglycol, Ethanol, N,N-Dimethylacetamid, Propylenglycol oder komplexbil­ dender Stoffe, wie z. B. Citraten und Harnstoff, Konservierungs­ mittel, wie z. B. Benzoesäurehydroxypropyl- und -methylester, Benzylalkohol, Antioxidantien, wie z. B. Natriumsulfit und Sta­ bilisatoren, wie z. B. EDTA, in Betracht.
Bei Suspensionen erfolgt ein Zusatz von Verdickungsmitteln zum Verhindern des Absetzens der Wirkstoffe von Tensiden und Pepti­ satoren, um die Aufschüttelbarkeit des Sediments zu sichern, oder von Komplexbildnern wie EDTA. Es lassen sich auch mit ver­ schiedenen Polymeren Wirkstoffkomplexe erzielen, beispielsweise mit Polyethylenglykolen, Polystyrol, Carboxymethylcellulose, Pluronics® oder Polyethylenglykolsorbitanfettsäureestern. Der Wirkstoff läßt sich auch in Form von Einschlußverbindungen, z. B. mit Cyclodextrinen, in flüssige Zubereitungen inkorporie­ ren. Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Dispergiermittel in Betracht. Zur Herstellung von Lyophilisaten werden Gerüstbild­ ner, wie z. B. Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lacto­ se, PVP oder Gelatinesorten verwendet.
Soweit die Wirkstoffe nicht in Form der Base in die flüssigen Arzneizubereitungen eingearbeitet werden, lassen sie sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate in den Pa­ renteralia einsetzen.
Eine weitere systemische Applikationsform von Bedeutung ist die perorale Verabreichung als Tabletten, Hart- oder Weichgelatine­ kapseln, Dragees, Pulver, Pellets, Mikrokapseln, Oblongkompri­ mate, Granulate, Kautabletten, Lutschpastillen, Kaugummi oder Sachets. Diese festen peroral verabreichbaren Formen lassen sich auch als Retard- bzw. Depotsysteme herrichten. Dazu zählen Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren mikroni­ sierten Wirkstoffen, Diffusions- und Erosionsformen auf Mat­ rixbasis, z. B. unter Verwendung von Fetten, wachsartigen und/­ oder polymeren Stoffen, oder sog. Reservoirsysteme. Als Retar­ diermittel bzw. Mittel zur gesteuerten Freisetzung kommen film- oder matrixbildende Substanzen, wie z. B. Ethylcellulose, Hydr­ oxypropylmethylcellulose, Poly(meth)acrylatderivate (z. B. Eu­ dragit®), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat sowohl in orga­ nischen Lösungen als auch in Form wäßriger Dispersionen in Fra­ ge. In diesem Zusammenhang sind auch sogenannte bioadhäsive Präparate zu nennen, bei denen die erhöhte Verweilzeit im Kör­ per durch intensiven Kontakt mit den Körperschleimhäuten er­ reicht wird. Ein Beispiel eines bioadhäsiven Polymers ist z. B. die Gruppe der Carbomere®.
Zur sublingualen Applikation sind insbesondere Komprimate, wie z. B. nicht-zerfallende Tabletten in Oblongform geeigneter Größe mit langsamer Wirkstofffreigabe geeignet. Zum Zwecke einer ge­ zielten Freisetzung der Wirkstoffe in den verschiedenen Ab­ schnitten des Gastrointestinaltraktes lassen sich Mischungen aus an den verschiedenen Orten freisetzenden Pellets, z. B. Ge­ mische aus magensaftlöslichen und dünndarmlöslichen bzw. magen­ saftresistenten und dickdarmlöslichen einsetzen. Dasselbe Ziel der Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointe­ stinaltraktes läßt sich auch durch entsprechend hergestellte Manteltabletten mit Kern konzipieren, wobei der Mantel den Wirkstoff im Magensaft schnell freisetzt und der Kern den Wirk­ stoff im Dünndarmmilieu allmählich freigibt. Das Ziel einer ge­ steuerten Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastro­ intestinaltrakts läßt sich auch durch Mehrschichttabletten er­ reichen. Die Pelletgemische mit unterschiedlich freigesetztem Wirkstoff lassen sich in Hartgelatinekapseln abfüllen.
Als weitere Hilfsstoffe zur Herstellung von Komprimaten, wie z. B. Tabletten oder Hart- und Weichgelatinekapseln sowie Dra­ gees und Granulaten werden beispielsweise Gegenklebe- und Schmier- und Trennmittel, Dispergiermittel, wie z. B. flammen­ disperses Siliziumdioxid, Sprengmittel, wie z. B. verschiedene Stärkearten, PVP, Celluloseester als Granulier- oder Retardier­ mittel, wie z. B. wachsartige und/oder polymere Stoffe auf Eu­ dragit®-, Cellulose- oder Cremophor®-Basis eingesetzt.
Antioxidantia, Süßungsmittel, wie z. B. Saccharose, Xylit oder Mannit, Geschmackskorrigenzien, Aromastoffe, Konservierungsmit­ tel, Farbstoffe, Puffersubstanzen, Direkttablettiermittel, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Stärke und Stärkehydrolysate (z. B. Celutab®), Milchzucker, Polyethylenglykole, Polyvinyl­ pyrrolidon und Dicalciumphosphat, Gleitmittel, Füllstoffe, wie z. B. Lactose oder Stärke, Bindemittel in Form von Lactose, Stärkearten, wie z. B. Weizen- oder Mais- bzw. Reisstärke, Cel­ lulosederivate, wie z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulo­ se oder Kieselerde, Talkum, Stearate, wie z. B. Magnesiumstea­ rat, Aluminiumstearat, Calciumstearat, Talk, silikonisierter Talk, Stearinsäure, Cetylalkohol oder hydrierte Fette usw. kön­ nen ebenfalls eingesetzt werden.
In diesem Zusammenhang wären auch orale therapeutische Systeme, insbesondere aufbauend auf osmotischen Prinzipien, wie z. B. GIT (gastrointestinales therapeutisches System) oder OROS (orales osmotisches System) zu erwähnen.
Zu den peroral verabreichbaren Komprimaten zählen auch Brause­ tabletten oder Tabs, welche beide rasch in Wasser lösliche oder suspendierbare und sofort trinkbare Instantarzneiformen darstellen.
Zu den peroral verabreichbaren Formen zählen auch Lösungen, z. B. Tropfen, Säfte und Suspensionen, die nach den obenstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden und zur Erhöhung der Stabilität noch Konservierungsmittel und gegebenenfalls aus Gründen der erleichterten Einnahme noch Aromastoffe und zur besseren Unterscheidbarkeit Farbstoffe sowie Antioxidantia und/oder Vitamine und Süßstoffe, wie Zucker oder künstliche Sü­ ßungsmittel enthalten können. Dies gilt auch für Trockensäfte, die vor der Einnahme mit Wasser zubereitet werden. Zur Herstel­ lung flüssig einzunehmender Formen wären auch Ionenaustauscher­ harze in Verbindung mit einem oder mehreren Wirkstoffen zu er­ wähnen.
Eine spezielle Abgabeform besteht in der Herrichtung von sog. Schwimmarzneiformen, beispielsweise auf Basis von Tabletten oder Pellets, die nach Kontakt mit Körperflüssigkeiten Gase entwickeln und deshalb an der Oberfläche der Magenflüssigkeit schwimmen. Weiterhin können auch sogenannte elektronisch ge­ steuerte Abgabesysteme formuliert werden, bei denen die Wirk­ stoffabgabe über externe elektronische Impulse gezielt auf die individuellen Bedürfnisse eingestellt werden können.
Eine weitere Gruppe systemisch verabreichbarer und gegebenen­ falls auch topisch wirksamer Arzneiformen stellen rektal appli­ zierbare Arzneimittel dar. Dazu zählen die Suppositorien und Klistierzubereitungen. Die Klistierzubereitungen können auf Ba­ sis von Tabletten mit wäßrigen Lösungsmitteln zum Herstellen dieser Verabreichungsform hergerichtet werden. Auf der Grundla­ ge von Gelatine oder anderen Trägerstoffen lassen sich auch Rektalkapseln bereitstellen.
Als Suppositoriengrundlagen kommen Hartfette, wie z. B. Witep­ sol®, Massa Estarinum®, Novata®, Kokosfett, Glycerin/Gelatine-Massen, Glycerin/Seifen-Gele und Polyethylenglykole in Be­ tracht.
Für die Langzeitapplikation mit einer systemischen Wirkstoffab­ gabe bis zu mehreren Wochen sind Implantatpreßlinge geeignet, die vorzugsweise auf Basis sog. bioabbaubarer Polymere formu­ liert sind.
Als weitere wichtige Gruppe der systemisch wirksamen Arzneimit­ tel sind noch transdermale Systeme hervorzuheben, die sich wie die obenstehend genannten rektalen Formen durch die Umgehung des Leberkreislaufs bzw. des Lebermetabolismus auszeichnen. Als transdermale Systeme lassen sich insbesondere Pflaster herstel­ len, die auf Basis verschiedener Schichten und/oder Mischungen geeigneter Hilfs- und Trägerstoffe den Wirkstoff in gesteuerter Weise über längere oder kürzere Zeiträume abzugeben vermögen. Bei der Herstellung derartiger transdermaler Systeme kommen zum Zwecke einer verbesserten und/oder beschleunigten Penetration die Membrandurchdringung erhöhende Substanzen bzw. Permeations­ promotoren, wie z. B. Ölsäure, Azone®, Adipinsäurederivate, Ethanol, Harnstoff, Propylenglykol neben geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen wie Lösungsmitteln, polymeren Bestandteilen, z. B. auf Basis von Eudragit®, in Betracht.
Als topisch, lokal oder regional verabreichbare Arzneimittel kommen als spezielle Zubereitungen die folgenden in Betracht: vaginal oder genital applizierbare Emulsionen, Cremes, Schaum­ tabletten, Depotimplantate, Ovula oder transurethral verab­ reichbare Instillationslösungen. Für die ophthalmologischen Applikationen eignen sich streng sterile Augensalben, Lösungen bzw. Tropfen oder Cremes und Emulsionen.
In gleicher Weise können für die Applikation am Ohr entspre­ chende otologische Tropfen, Salben oder Cremes vorgesehen wer­ den. Für die beiden vorstehend genannten Applikationen ist auch die Verabreichung von halbfesten Zubereitungen, wie z. B. Gelen auf Basis von Carbopol®-Typen oder anderen Polymerver­ bindungen, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon und Cellulosederivaten möglich.
Zur herkömmlichen Applikation auf der Haut oder Schleimhaut lassen sich übliche Emulsionen, Gele, Salben, Cremes oder mischphasige bzw. amphiphile Emulsionssysteme (Öl/Wasser-Was­ ser/Öl-Mischphase) sowie Liposomen und Transfersomen anführen. Als Hilfs- bzw. Trägerstoffe eignet sich beispielsweise Nat­ riumalginat als Gelbildner zur Herstellung einer geeigneten Grundlage oder Cellulosederivate, wie z. B. Guar- oder Xanthan­ gummi, anorganische Gelbildner, wie z. B. Aluminiumhydroxide oder Bentonite (sog. thixotrope Gelbilder), Polyacrylsäurederi­ vate, wie z. B. Carbopol®, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalli­ ne Cellulose oder Carboxymethylcellulose. Weiterhin kommen am­ phiphile nieder- und höhermolekulare Verbindungen sowie Phos­ pholipide in Betracht. Die Gele können entweder als Hydrogele auf Wasserbasis oder als hydrophobe Organogele, beispielsweise auf Basis von Gemischen nieder- und hochmolekularer Paraffin­ kohlenwasserstoffe und Vaseline vorliegen.
Als Emulgatoren lassen sich anionische, kationische oder neu­ trale Tenside, beispielsweise Alkaliseifen, Metallseifen, Aminseifen, sulfurierte und sulfonierte Verbindungen, Invert­ seifen, hohe Fettalkohole, Partialfettsäureester des Sorbitans und Polyoxyethylensorbitans, z. B. Lanette-Typen, Wollwachs, La­ nolin oder andere synthetische Produkte zur Herstellung der Öl/Wasser- und/oder Wasser/Öl-Emulsionen einsetzen.
Die hydrophilen Organogele können beispielsweise auf Basis hochmolekularer Polyethylenglykole zubereitet werden. Diese gelartigen Formen sind abwaschbar. Als Lipide in Form fett-und/­ oder öl- und/oder wachsartiger Komponenten zur Herstellung der Salben, Cremes oder Emulsionen werden Vaseline, natürliche oder synthetische Wachse, Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäuree­ ster, z. B. als Mono-, Di- oder -Triglyceride, Paraffinöl oder vegetabilische Öle, gehärtetes Rizinusöl oder Kokosöl, Schwei­ nefett, synthetische Fette, z. B. auf Capryl-, Caprin-, Laurin- und Stearinsäurebasis wie z. B. Softisan® oder Trigylceridgemi­ schen wie Miglyol® eingesetzt.
Zur Einstellung des pH-Wertes können osmotisch wirksame Säuren und Laugen, z. B. Salzsäure, Citronensäure, Natronlauge, Kali­ lauge, Natriumhydrogencarbonat, ferner Puffersysteme, wie z. B. Citrat, Phosphat, Tris-Puffer oder Triethanolamin verwendet werden.
Zur Erhöhung der Stabilität können noch Konservierungsmittel, wie z. B. Methyl- oder Propylbenzoat (Parabene) oder Sorbinsäure hinzugesetzt werden.
Als weitere topisch applizierbare Formen lassen sich Pasten, Puder oder Lösungen erwähnen. Die Pasten enthalten als konsi­ stenzgebende Grundlagen oft lipophile und hydrophile Hilfsstof­ fe mit sehr hohem Feststoffanteil.
Die Puder oder topisch applizierbare Pulver können zur Erhöhung der Dispersität sowie des Fließ- und Gleitvermögens sowie zur Verhinderung von Agglomeraten, z. B. Stärkearten, wie Weizen- oder Reisstärke, flammendisperses Siliziumdioxid oder Kieseler­ den, die auch als Verdünnungsmittel dienen, enthalten.
Als nasale Applikationsformen dienen Nasentropfen oder Nasen­ sprays. In diesem Zusammenhang können auch Vernebler oder Na­ sencreme oder -salbe zur Verwendung gelangen.
Nasenspray oder Trockenpulverzubereitungen sowie Dosieraerosole eignen sich darüber hinaus auch zur systemischen Verabreichung der Wirkstoffe.
Diese Druck- bzw. Dosieraerosole und Trockenpulverzubereitungen können inhaliert bzw. insuffliert werden. Derartige Verabrei­ chungsformen haben auch für die direkte, regionale Applikation in der Lunge oder Bronchien und Kehlkopf bzw. für die lokale Applikation eine gewisse Bedeutung erlangt. Dabei können die Trockenpulverzusammensetzungen beispielsweise als Wirk­ stoff-Softpellets, als Wirkstoff-Pulvermischung mit geeigneten Trä­ gerstoffen, wie z. B. Lactose und/oder Glukose formuliert wer­ den. Für die Inhalation oder Insufflation eignen sich übliche Applikatoren, die sich zur Behandlung des Nasen-, Mund- und/­ oder Rachenraums eignen. Die Wirkstoffe lassen sich auch mit­ tels eines Ultraschallvernebelungsgerätes applizieren. Als Treibgase für Aerosol-Sprühformulierungen bzw. Dosieraerosole eignen sich z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Hep­ tafluorpropan oder HFC 227, wobei nichtfluorierte Kohlenwasser­ stoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmi­ ge Treibmittel, wie i.B. Propan, Butan oder Dimethylether be­ vorzugt sein können. Anstelle der Dosieraerosole lassen sich auch treibgasfreie, manuelle Pumpsysteme verwenden.
Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächen­ aktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyristat, Po­ lyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine oder Sojalecithin.
Für die regionale Applikation in situ sind z. B. Lösungen zur In­ stillation, beispielsweise zur transurethralen Verabreichung bei Blasentumoren oder Genitaltumoren, oder zur Perfusion bei Lebertumoren oder anderen Organcarcinomen geeignet.
Die jeweils geeigneten Arzneiformen lassen sich in Einklang mit den Rezepturvorschriften und Verfahrensweisen auf der Basis pharmazeutisch-physikalischer Grundlagen, wie sie beispielswei­ se in den folgenden Handbüchern beschrieben und in den vorlie­ genden Erfindungsgegenstand im Hinblick auf die Herstellung der jeweils geeigneten Arzneimittel eingeschlossen sind:
Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2nd Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), dt. Ausgabe: Physi­ kalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Techno­ logie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
P.H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesell­ schaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, (1991), 2. Auflage;
A.T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Phar­ macy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
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K.E. Avis, L. Lachmann, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volum 2, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, (1986);
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Herstellungsbeispiele für Arzneimittel 1. Injektionstherapeutika a) Parenterale Lösung
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 5,000 g
Natriumhydrogenphosphat 5,000 g
Natriumtartrat 12,000 g
Benzylalkohol 7,500 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, steri­ lisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
b) Parenterale Lösung
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 1,000 g
Salzsäure verdünnt 5,000 g
Natriumchlorid 6,000 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
Die Lösung wird nach einen üblichen Verfahren durch Rühren her­ gestellt; durch Säurezugabe wird die Arzneiform auf einen ge­ eigneten pH-Wert eingestellt und anschließend in 100 ml Vials abgefüllt und sterilisiert. Ein Vial enthält 100 mg der erfin­ dungsgemäßen Verbindung.
c) Parenterale Dispersion
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10,000 g
Sojalecithin 20,000 g
gesättigte Triglyceride 100,000 g
Natriumhydroxid 7,650 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff wird in den gesättigten Triglyceriden dispergiert. Dann wird unter Rühren das Sojalecithin hinzugefügt und im Anschluß daran die wäßrige Lösung von Natriumhydroxid mit anschließender Homo­ genisierung dazugegeben. Die Dispersion wird sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfin­ dungsgemäßen Verbindung.
d) Bioabbaubare parenterale Depotarzneiform
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10,000 g
Polymilchsäure/-glykolsäurepolymerisat 70,000 g
Polyvinylpyrrolidon 0,200 g
Gelatine 2,000 g
Sojalecithin 2,000 g
isotone Kochsalzlösung ad 1000,000 ml
Zunächst wird der Wirkstoff über ein geeignetes Verfahren (Sprühtrocknung, Solvent-Evaporation oder Phasenseparation) in das bioabbaubare Polymer, bestehend aus Polymilch- und -glykol­ säure eingeschlossen und anschließend einem Sterilisationsver­ fahren unterzogen. Die Partikel werden in eine 2-Kammer-Fertig­ spritze eingebracht, in die auch die ebenfalls steril herge­ stellte Hilfsstofflösung abgefüllt wird. Erst kurz vor der Ap­ plikation werden die bioabbaubaren Mikropartikel mit dem Dis­ persionsmittel gemischt und dispergiert. Der Inhalt einer Fer­ tigspritze wird so bemessen, daß diese 200 mg des Wirkstoffs enthält.
e) Parenterale Dispersion zur subkutanen Instillation
Erfindungsgemäße oder erfindungsgemäß verwendete Verbindung 25 000 g
Sojalecithin 25 000 g
Oleum Arachidis 400 000 g
Benzylalkohol 50 000 g
Miglyole® ad 1000 000 ml
Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Sojalecithin in Oleum Ara­ chidis dispergiert. Der Benzylalkohol wird in den Miglyolen® gelöst und zu der Dispersion hinzugegeben. Das ganze wird ste­ rilisiert und anschließend in Ampullen mit 2 ml Inhalt abge­ füllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
f) Parenterale Perfusionslösung
Die unter dem Beispiel b) genannte Lösung läßt sich auch zur Perfusion von beispielsweise der Leber einsetzen.
Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injektionslö­ sung auch sogenannte Durchstechflaschen (Vials), die gegebenen­ falls auch konserviert sein können, und Infusionslösungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstof­ fen in üblicher Weise unter Zusatz von Puffersubstanzen zur Einstellung des physiologischen pH-Wertes bzw. der Isotonie bzw. eines für die Arzneiformung bestmöglich geeigneten pH-Wertes (Euhydrie) und gegebenenfalls weiteren erforderlichen Nährstoffen, Vitaminen, Aminosäuren, Stabilisatoren und anderen notwendigen Hilfsstoffen, eventuell in Kombination mit weiteren für die genannten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereit­ stellen.
2. Feste, peroral verabreichbare Arzneimittel a) Tabletten
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10 000 g
Lactose 5 200 g
Stärke, löslich 1 800 g
Hydroxypropylmethylcellulose 900 g
Magnesiumstearat 100 g
Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander vermischt und in konventioneller Weise kompaktiert, wobei ein Tablettenge­ wicht von 180 mg eingestellt wird. Jede Tablette enthält 100 mg Wirkstoff. Gewünschtenfalls werden die so erhaltenen Tabletten dragiert und mit einem Filmüberzug versehen bzw. enterisch ge­ coatet.
b) Drageekerne
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10 000 g
hoch(röntgen)disperses Siliziumdioxid 500 g
Maisstärke 2 250 g
Stearinsäure 350 g
Ethanol 3,0 l
Gelatine 900 g
gereinigtes Wasser 10,0 l
Talkum 300 g
Magnesiumstearat 180 g
Aus diesen Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, das zu den gewünschten Drageekernen verpreßt wird. Jeder Kern enthält 50 mg Wirkstoff. Die Kerne lassen sich in herkömmlicher Weise zu Dragees verarbeiten. Gewünschtenfalls kann auch ein magen­ saftresistenter oder retardierender Filmüberzug in bekannter Weise aufgebracht werden.
c) Trinksuspension in Ampullen
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,050 g
Glycerin 0,500 g
Sorbit, 70%ige Lösung 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
AL=L<Aromatisierungsmittel, q.s.
steriles Wasser, q.s. ad 5 ml
Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Suspension vermischt und in geeignete Trinkampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt.
d) Schwerlösliche Sublingualtablette
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,030 g
Milchzucker 0,100 g
Stearinsäure 0,004 g
Talkum purum 0,015 g
AL=L<Süßungsmittel, q.s.
AL=L CB=3<Aromatisierungsmittel, q.s.@ Reisstärke, q.s. ad 0,500 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen unter hohem Druck zu Sublingualtabletten, günstigerweise in Oblongform, kompaktiert.
e) Weichgelatinekapsel
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,050 g
Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®), q.s. ad 0,500 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit dem flüssigen Trägergemisch an­ geteigt und zusammen mit weiteren für die Verkapselung geeigne­ ten Hilfsstoffen vermischt und in elastische Weichgelatinekap­ seln abgefüllt, die versiegelt werden.
f) Hartgelatinekapsel
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,150 g
mikrokristalline Cellulose 0,100 g
Hydroxypropylmethylcellulose 0,030 g
Mannit 0,100 g
Ethylcellulose 0,050 g
Triethylcitrat 0,010 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen mikrokri­ stalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mannit ge­ mischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pellets ge­ formt. Diese werden anschließend in einer Wirbelschichtappara­ tur mit einer Lösung aus Ethylcellulose und Triethylcitrat in organischen Lösungsmitteln umhüllt. Eine Hartgelatinekapsel enthält 150 mg Wirkstoff.
3. Topisch verabreichbare Arzneiformen a) Hydrophile Salbe
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,500 g
Eucerinum® anhydricum 60,000 g
mikrokristallines Wachs 15,000 g
Vaselinöl, q.s. ad 100,000 g
Die vorstehend genannten Hilfsstoffe werden geschmolzen und zu­ sammen mit dem Wirkstoff zu einer Salbe in herkömmlicher Weise verarbeitet.
b) Lipophile Salbe
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10,000 g
Propylenglykol 50,000 g
Paraffin flüssig 100,000 g
Paraffinwachs 100,000 g
Vaseline ad 1000,000 ml
Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff wird in Propylenglykol bei ca. 60°C gelöst. Gleichzeitig werden die lipophilen Bestandteile bei 60-70°C aufgeschmolzen und an­ schließend mit der Wirkstofflösung vereint. Die Salbe wird zu­ nächst bei 60-70°C emulgiert, anschließend auf 35-40°C unter ständigem Emulgieren abgekühlt und dann in 10 g Tuben abge­ füllt. Eine Tube enthält 100 mg der erfindungsgemäßen Verbin­ dung.
4. Inhalationstherapeutika
Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie einen erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff als Base oder ein physiologisch annehinbares Salz davon zusammen mit zur Verabrei­ chung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
In diesem Zusammenhang besonders geeignete physiologisch an­ nehmbare Salze der Wirkstoffe sind, wie im Syntheseteil bereits erläutert, von anorganischen oder organischen Säuren abgeleite­ te Säureadditionssalze, wie z. B. insbesondere Hydrochlorid, Hy­ drobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulfonat, Methanosulfonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Formiat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat oder das Tricarb­ allylat.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe mittels Inhalation erfolgt erfindungsge­ mäß auf konventionellen, für derartige Verabreichungen üblichen Wegen, z. B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. Beim Dosieraerosol wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit dessen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verabreicht wird. Zum Versprühen vorgesehe­ ne Zusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen formuliert und mittels eines Zerstäubers ver­ abreicht werden. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirkstoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel als Träger und/oder Verdünner suspensiert werden, z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227 können ebenfalls verwendet werden, wobei jedoch nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie Propan, Butan oder Dimethylether, bevorzugt sein können. Dabei können auch treibgasfreie manuelle Pumpsysteme oder, wie untenstehend be­ schrieben, Trockenpulversysteme zum Einsatz gelangen.
Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächen­ aktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyristat, Po­ lyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithi­ ne, Ölsäure.
Zur Verabreichung mittels Inhalation bzw. Insufflation können die Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemäßen Stoffen auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z. B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pul­ vermischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z. B. Lactose und/oder Glucose. Die Pulverzusammensetzungen können als Ein­ maldosis oder als Mehrfachdosis formuliert und verabreicht wer­ den.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise mittels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver-Dosier­ formulierung verabreicht, wobei letztere als Trägersubstanz vorzugsweise Glucose und/oder Lactose enthalten.
Als Applikatoren zur Inhalation der einen oder mehrere der er­ findungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff ent­ haltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allge­ meinen alle Applikatoren, die sich für Dosieraerosole oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z. B. für den Na­ sen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver-Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwendung finden.
Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, daß man eine wäßrige Lösung der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe, die gegebenenfalls noch weitere Wirk­ stoffe und/oder Additive enthält, mittels eines Ultraschallver­ neblers appliziert.
Dosieraerosol a)
Dosieraerosol b)
In den Beispielen a) und b) wird der mikronisierte Wirkstoff nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäß gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entsprechende Suspension wird mit­ tels eines geeigneten Rührsystems (z. B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultra­ feine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuier­ lich in einer für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeig­ nete Abfüllvorrichtung in Fluß gehalten. Alternativ kann die Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlö­ sung in HFC 134a/227 hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele c) bis d) beschreiben die Zusammenset­ zung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen.
c) Dosier-Trockenpulverformulierung
mg/Dosis
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,500 mg
d) Trockenpulver-Dosierformulierung
mg/Dosis
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,500 mg
Lactose Ph.Eur. bis zu 2,5 mg
oder bis zu 5,0 mg
e) Trockenpulver-Dosierformulierung
mg/Dosis
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,250 mg
Lactose Ph.Eur. bis zu 2,5 mg
oder bis zu 5,0 mg
Im Beispiel c) wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen 0,1 und 0,3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehr­ dosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.
In den Beispielen d) und e) wird der Wirkstoff mikronisiert, danach Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebenen Mengen vermischt und anschließend in einen Mehrdosen-Pulverinhalator gefüllt.
In sämtlichen vorstehend aufgeführten Beispielen können der Wirkstoff oder die Arzneistoffe in Form der jeweils geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Salze bzw. Säureadditionssalze vor­ liegen, soweit je nach Fall nicht die Base bevorzugt wird.
PHARMAKOLOGISCH-EXPERIMENTELLER TEIL 1. Wachstumshemmung von menschlichen Tumorzellen
Die tumorwachstumshemmende Aktivität der Substanzen wurde in standardisierten in vitro Testsystemen an menschlichen Tumor­ zellen bestimmt. Die Substanzen ergaben in den Screening-Testen IC50-Werte in einem Konzentrationsbereich von beispielsweise 0,1 nM bis 10 µM.
Beispiel 1
Von einem menschlichen Leberkarzinom abstammende HepG2 Zellen wurden in einer Dichte von 20 000 Zellen/ml in "12-Well"-Pla­ stikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zel­ len wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsub­ stanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze ge­ macht.
Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Test­ verbindungen nochmals erneuert. Nach sechs Tagen Substanzinku­ bation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den ein­ zelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anti­ cancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zell­ wachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle darge­ stellt:
Beispiel 2
A549 Zellen, die von einem menschlichen Lungenkarzinom stammen, wurden in einer Dichte von 20 000 Zellen/ml in "12-Well"-Pla­ stikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zel­ len wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsub­ stanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze ge­ macht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert.
Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen "Wells" mit der Sulforhoda­ min-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Can­ cer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichende s Maß für die Aktivität der Testverbindun­ gen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Beispiel 3
HT-29 Zellen, die von einem menschlichen Kolonkarzinom stammen, wurden in einer Dichte von 20 000 Zellen/ml in "12-Well"-Pla­ stikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zel­ len wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsub­ stanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze ge­ macht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach vier Tagen Sub­ stanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zell­ wachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Beispiel 4
THP-1 Zellen, die von einer menschlichen monozytären Leukämie stammen, wurden in einer Dichte von 200 000 Zellen/ml in "96-Well"-Mikrotiterplatten mit flachem Boden ausgebracht. Die Kul­ tivierung erfolgte in RPMI 1640 Nährmedium mit 10% fötalem Käl­ berserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz, sowie für die Leerwerte mit Nährmedium aber ohne Zellen, wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde in jedes einzelne "Well" jeweils 20 µl WST-1 Reagens (Boehringer Mannheim) pipettiert. Nach 30 bis 60 Minuten Inku­ bation im Brutschrank bei 37°C und 5% CO2 wurden die Lichtex­ tinktion im ELISA-Reader bei 450 nm Wellenlänge gemessen. Die Leerwerte wurden von den übrigen Meßwerten jeweils subtrahiert. Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
2. Indikationen
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze ermöglichen durch ihre ausgezeichnete Hemmung des Wachstums von Tumorzellen eine therapeutische Anwendung bei malignen Erkrankungen von Menschen und Tieren. Die antineoplastische Wirkung der beschriebenen Substanzen kann zur prophylaktischen, adjuvanten, palliativen und kurativen Behandlung von soliden Tumoren, leukämischen Er­ krankungen und Lymphomen, sowie zur Verringerung oder Verhinde­ rung der Metastasenbildung bei Menschen und Tieren genützt wer­ den. Die therapeutische Verwendung ist zum Beispiel bei folgen­ den Erkrankungen möglich: Gynäkologische Tumore, Ovarialkarzi­ nom, Hodentumor, Prostatakarzinom, Hautkrebs, Nierenkrebs, Bla­ sentumor, Ösophaguskarzinom, Magenkrebs, Rektalkarzinom, Pan­ kreaskarzinom, Schilddrüsenkrebs, Nebennierentumor, Leukämien und Lymphome, Morbus Hodgkin, Tumorerkrankungen des ZNS, Weich­ teilsarkom, Knochensarkom, benigne und maligne Mesotheliome, insbesondere aber Darmkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs, Bronchial- und Lungenkarzinom, Melanom, akute und chronische Leukämien. Auch benigne papillomatöse Tumore könnten mit den genannten Substanzen in ihrem Wachstum eingeschränkt werden. Die breite Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde beispielhaft an sehr unterschiedlichen menschlichen Tumorzellen in vitro nach den in Punkt 1 beschriebenen Methoden getestet. Dabei wurden für die Verbindung Nr. 119 folgende IC50-Werte erhalten:
Die Neuartigkeit der Verbindungen lassen bei der Wirksamkeit gegenüber den verschiedenen Tumorarten ein eigenständiges Wirk­ profil erwarten. So können beispielsweise Tumore, die gegen herkömmliche Zytostatika resistent sind, durchaus noch auf die neuen Substanzen ansprechen. Desweiteren sind aufgrund ihrer eigenständigen Charakteristik Kombinationen der neuen Verbin­ dungen mit bekannten Pharmazeutika, die in der Chemotherapie verwendet werden, erfolgversprechend, sofern sich ihre Eigen­ schaften in geeigneter Weise ergänzen. Die Einbindung der neuen Strukturen in ein Therapieschema könnte zum Beispiel mit einer oder mehreren Substanzen aus den folgenden Klassen erfolgreich sein: Antimetabolite (z. B. Cytarabin, 5-Fluorouracil, 6-Mercaptopurin, Methotrexat), Alkylazien (z. B. Busulfan, Carmu­ stin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Mel­ phalan, Thiotepa), DNA-interkalierende Substanzen und Topoiso­ merasehemmer (z. B. Actinomycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin C, Mitoxantron, Etoposid, Teniposid, Topotecan, Iri­ notecan), Spindelgifte (z. B. Vincristin, Navelbin, Taxol, Taxo­ ter), hormonell aktive Wirksubstanzen (z. B. Tamoxifen, Flutamid, Formestan, Goserelin) oder andere Zytostatika mit komplexen Wirkmechanismen (z. B. L-Asparaginase, Bleomycin, Hydroxyharnstoff). So kann zum Beispiel die Interaktion der neuen Verbindungen mit einem Resistenzmechanismus für herkömm­ liche Zytostatika (z. B. P-Glykoprotein, MRP, Glutathion-S-Trans­ ferase, Metallothionein) resistente Tumorzellen wieder sensitiv machen.
3. Immunsupprimierende Wirkung
Viele Antitumormittel haben nicht nur auf Tumorzellen eine zytotoxische Wirkung, sondern auch auf das Blutzellsystem. Dies führt zu einer Schwächung der Immunabwehr, die wiederum gezielt eingesetzt werden kann, um z. B. die Abstoßungsreaktion nach ei­ ner Organtransplantation zu unterdrücken. Auch eine Anwendung bei immunologischen Erkrankungen (z. B. Psoriasis, Autoimmuner­ krankungen) erscheint naheliegend. Um die Möglichkeit für einen therapeutischen Einsatz bei derartigen Erkrankungen zu prüfen, wurde die Substanzwirkung auf frisch isolierte Lymphozyten wie folgt getestet:
Als Lymphozytenquelle diente die Milz einer Swiss-Maus. Aus der Milzzellsuspension wurde über einen Ficollgradienten die Lym­ phozytenpopulation isoliert und in IMEM-ZO Kulturmedium mit 0,1% Dextran 70 000 und 2% fötalem Kälberserum aufgenommen. Die Zellen wurden in einer Dichte von ca. 500 000 Zellen/Well/ml in einer 12-Well Schale ausgesät, pro Well 1 ml doppelt konzen­ trierte Testsubstanzlösung zupipettiert und anschließend bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank inkubiert. Nach 2 Tagen wurde pro Well ein 1 ml-Aliguot mit jeweils 5 µl der Fluoreszenzfarb­ stofflösungen von Propidiumiodid (8 mg/ml) und 3,3'-Dihexyloxacarbocyaniniodid (40 µg/ml) versetzt und 3 min bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wurden jeweils 10 000 Zellen pro Probe am Durchflußzytometer vermessen und der pro­ zentuale Anteil an vitalen Zellen in der Population bestimmt. Anhand der Dosiswirkungskurven wurden IC50-Werte berechnet, die auch in der folgenden Tabelle zur Charakterisierung der einzel­ nen Substanzen herangezogen werden:
Die eigenständige Strukturklasse der neuen Verbindungen läßt auch eine Kombination mit bekannten Immunsuppressiva wie z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamycin, Azathioprin und Glukokor­ tikoiden erfolgversprechend erscheinen.

Claims (32)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Aminocarbonyl, Carboxy,
gesättigten, ein- oder mehrfach ungesättigten, ver­ zweigt- oder geradkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffresten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl,
Aryl wie Phenyl oder Heteroaryl wie Pyridyl,
Alkoxy-, Cycloalkyloxy, Alkenyloxy- oder Alkinyloxy- oder Aralkyloxy wie der Benzyloxygruppe, Alkoxycarbonyl, Alkyl­ aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkanoyloxy, Alkoxy­ carbonyloxy, Alkylthio, Cycloalkylthio, Alkenylthio, Al­ kinylthio, Aryl-oxy wie Phenoxy, Heteroaryloxy wie Pyridy­ loxy, Arylthio wie Phenylthio, Heteroarylthio wie Pyri­ dylthio,
Trifluormethyl,
Hydroxyalkyl,
NR5R6, wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffre­ sten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, oder Aryl wie Phenyl und Aralkyl wie Benzyl;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, gesättigten Kohlenwasser­ stoffresten wie Alkyl, oder halogenierten Kohlenwasser­ stoffresten wie Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkyl­ oxyresten wie Benzyloxy, sowie Alkanoyloxy,
wobei R1 und R2 gegebenenfalls in dem Falle, daß sie un­ mittelbar zueinander benachbart sind, eine Brücke bilden, die ausgewählt ist aus -(CH2)4- und -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7R8-O-, wobei
R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff und Alkylresten;
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, gesättigten Kohlenwasserstoffresten wie Alkyl, oder halogenierten Kohlenwasserstoffresten wie Trifluormethyl, oder Hydroxyalkyl;
R4 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, oder ein- oder mehrfach ungesättig­ ten, verzweigt- oder geradkettigen oder cyclischen Kohlen­ wasserstoffresten wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cyclo­ alkyl, Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus Alkylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gerad­ kettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen wie Fluor, oder Aryl wie Phenyl substituiert ist,
Alkylen, worin eine Methyleneinheit durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2 isoster ersetzt ist, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und in NR9 der Rest R9 ausgewählt ist aus Was­ serstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl oder Alkansul­ fonyl;
Cycloalkylen wie 1,2-Cyclopropylen;
Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach substitu­ iert ist durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zweifach substi­ tuiert ist durch Alkyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Alkyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl, und
Ethinylen;
D ausgewählt ist aus Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert ist durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy;
Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert ist durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy;
Alkinylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert ist durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, sowie
Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2 isoster ersetzt sind, wobei
R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber davon unabhän­ gig ausgewählt ist;
E
bedeutet, wobei
q 1, 2 oder 3 bedeutet;
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy, oder Alkoxycarbonyl und
R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl oder einer zu einem Stickstoffatom un­ mittelbar benachbarte Oxogruppe, oder
R11 und R12 gegebenenfalls zusammen eine Alkylenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden;
G ausgewählt ist aus G1, G2, G3, G4 oder G5, wobei
G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
bedeutet, wobei
r die Bedeutung 0 bis 3 aufweist,
s 0 oder 1 ist;
R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön­ nen, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O;
Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe gebun­ den sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/­ oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder un­ mittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R14 weist die gleiche Bedeutung wie R13 auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt;
R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-Alkyl, Aralkyl wie Benzyl oder Aryl wie Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe gebun­ den sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
mit Ausnahme von Verbindungen, in denen G die Bedeutung
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
in dem Falle aufweist, daß die folgenden Substituenten gleichzeitig
R13 Pyridyl oder (ggf. Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl-substituiertes) Phenyl,
R14 Wasserstoff oder ggf. mit Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, und
R15 Wasserstoff bedeuten, und
A Alkylen, ggf. substituiertes Ethenylen oder Butadienylen,
D Alkylen oder Alkenylen sowie
E Piperazin oder Homopiperazin und
s = 1 darstellen;
G2 ausgewählt ist aus
wobei r und s sowie die Substituenten R13 bis R15 die vor­ stehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR13R15
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoff­ heterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O;
G3 die Bedeutung
-SO2-(CH2)r-R13 (G3)
aufweist, wobei r und R13 die vorstehende Definition ha­ ben,
G4 die Bedeutung
aufweist, wobei
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
G5 die Bedeutung
-COR16 (G5)
aufweist, wobei
R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, Alkoxy, Alkenyloxy, und Aralkyloxy wie Benzyloxy,
wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 bzw. in dem Ringsy­ stem -NR13R15 unabhängig voneinander durch ein bis drei glei­ che oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, ausge­ wählt aus Halogen, Cyano, Alkyl, Halogenalkyl wie Trifluormethyl, Cyclo­ alkyl, Aryl wie Phenyl, Arylalkyl wie Benzyl; Hydroxy, Hydroxy­ alkyl, Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Alkoxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Aryloxy wie Phenoxy; Mercap­ to, Alkylthio, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Alkoxy­ carbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, Nitro, Ami­ no, Monoalkylamino, Dialkylamino und im Falle zweier benachbar­ ter Reste am aromatischen Ring auch Methylendioxy, und
wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, die aus Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Ben­ zyloxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino und Dialkylamino ausge­ wählt sind;
deren cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich der Enantiome­ ren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren sowie ihrer racemi­ schen oder nichtracemischen Mischungen und die entsprechenden endo- und exo-Isomere für den Fall, daß das Ringsystem E bicyc­ lisch ist;
deren Tautomere;
deren Säureadditionssalze einschließlich ihrer Hydrate und Sol­ vate.
2. Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide der Formel (I)
nach Anspruch 1, worin
R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-C7-Alkanoyloxy, C2-C7-Alkoxycarbonyloxy, C1-C6-Alkylthio, C3-C6-Alkenylthio, C3-C6-Alkinylthio, C3-C8-Cycloalkyloxy, C3-C8-Cycloalkyl­ thio, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C7-Alkylami­ nocarbonyl, C3-C13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, und NR5R6, wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy und C1-C7-Alkanoyloxy;
R1 und R2 bilden, wenn sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke, ausgewählt aus -(CH2)4- und -(CH=CH)2- oder -CH2O-CR7R8-O-, wobei
R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff und C1-C6-Alkyl;
R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-C6-Hydroxyalkyl;
R4 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
k ist 0 oder 1,
A ist ausgewählt aus C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substitu­ iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, oder Phenyl,
C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster er­ setzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, wobei mit Aus­ nahme von CO die isostere Substitution nicht zur Amidgrup­ pe benachbart sein kann und in NR9 der Rest R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Al­ kinyl, C1-C6-Acyl oder C1-C6-Alkansulfonyl,
1, 2-Cyclopropylen,
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl,
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach substituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl, und
Ethinylen,
D ausgewählt ist aus C2-C10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, oder C1-C6-Alkoxy;
C4-C10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, oder C1-C6-Alkoxy;
C4-C10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, oder C1-C6-Alkoxy; sowie
C2-C10-Alkylen, C4-C10-Alkenylen oder C4-C10-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, wobei
R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber davon un­ abhängig ausgewählt ist;
E
bedeutet, wobei
q die Bedeutung 1, 2 oder 3 aufweist;
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy, oder C2-C7-Alkoxycarbonyl und
R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe, oder R11 und R12 gegebenenfalls zu­ sammen eine C1-C3-Alkylenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden;
G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 oder G5, wobei
G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
darstellt, und
r die Bedeutung 0 bis 3 aufweist,
s 0 oder 1 ist und
R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl;
gesättigten oder ungesättigten, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten kön­ nen, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O;
Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, welche ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe ge­ bunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/­ oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder un­ mittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R14 die gleiche Bedeutung wie R13 aufweist, jedoch davon unab­ hängig ausgewählt ist;
R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, die aus N und/oder S und/oder O ausgewählt und entwe­ der unmittelbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
wobei G in Form von G1 nicht die Bedeutung
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
in dem Falle aufweisen kann, daß die folgenden Substituen­ ten gleichzeitig
R13 Pyridyl oder ggf. durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl,
R14 Wasserstoff oder ggf. mit Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl und
R15 Wasserstoff bedeuten, und
A Alkylen, ggf. substituiertes Ethenylen oder Butadienylen,
D Alkylen oder Alkenylen sowie
E Piperazin oder Homopiperazin sowie
s = 1 darstellen;
G2 ausgewählt ist aus
worin r und s sowie die Substituenten R13 bis R15 die vor­ stehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR13R15
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stickstoff­ heterocyclus sein kann, der ausgewählt ist aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O;
G3 -SO2-(CH2)r-R13 (G3)
bedeutet, worin r und R13die vorstehende Bedeutung auf­ weisen,
G4
bedeutet, wobei
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind;
G5 -COR16 (G5)
bedeutet, worin
R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, und Ben­ zyloxy,
wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 bzw. in dem Ringsy­ stem -NR13R15 unabhängig voneinander durch ein bis drei glei­ che oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-al­ kyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen sub­ stituiert sein können, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl-amino);
deren cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere, insbesondere in dem Falle, daß A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder meh­ rere Doppelbindungen enthält, einschließlich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren sowie ihrer racemischen oder nichtracemischen Mischungen; und die entsprechenden endo- und exo-Isomere für den Fall, daß das Ringsystem E bicyclisch ist;
deren Tautomere; sowie
deren Säureadditionssalze einschließlich ihrer Hydrate und Sol­ vate.
3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, worin
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C5-Alkanoyloxy, C1-C4-Alkylthio, C2-C5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C5-Alkylaminocarbonyl, C3-C9-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, und NR5R6, wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasser­ stoff und C1-C6-Alkyl;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und C1-C6-Alkyl;
R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
k die Bedeutung 0 oder 1 aufweist,
A ausgewählt ist aus C1-C6-Alkylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach sub­ stituiert ist durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl,
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster durch O, S, NR9, CO oder SO2 ersetzt ist, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und in NR9 der Rest R9 ausgewählt ist aus Was­ serstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Acyl oder Methansulfonyl;
1,2-Cyclopropylen;
C2-C6-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach sub­ stituiert ist durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyan oder Phenyl;
C4-C6-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zweifach substituiert ist durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl;
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan, und
Ethinylen;
D ausgewählt ist aus C2-C10-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert ist durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy;
C4-C10-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert ist durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy;
C4-C10-Alkinylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert ist durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy; sowie
C2-C10-Alkylen, C4-C10-Alkenylen oder C4-C10-Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten isoster er­ setzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, wobei
R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, jedoch unabhängig davon ausgewählt ist;
E
bedeutet, worin
q die Bedeutung 1, 2 oder 3 aufweist;
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy, oder C2-C7-Alkoxycarbonyl und
R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer zu einem Stickstoffatom benachbar­ ten Oxogruppe, oder
R11 und R12 gegebenenfalls zusammen eine C1-C3-Alkylenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden;
G aus G1, G2, G3, G4 oder G5 ausgewählt ist, wobei
G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
bedeutet, worin
r 0 bis 2 und
s 0 oder 1 bedeuten;
R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl; Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, welche ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe ge­ bunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/­ oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder un­ mittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
R14 die gleiche Bedeutung wie R13 aufweist, jedoch unabhängig davon ausgewählt ist;
R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl;
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten kön­ nen, die aus N und/oder S und/oder O ausgewählt und entwe­ der unmittelbar oder über eine Methylengruppe gebunden sind;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder unmittelbar oder über ei­ ne Methylengruppe erfolgen kann;
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder parti­ ell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/­ oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder un­ mittelbar oder über eine Methylengruppe erfolgen kann;
G2 ausgewählt ist aus
wobei r und s und die Substituenten R13 bis R15 die vor­ stehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR13R15
auch ein über das Stickstoffatom verknüpfter Stickstoff-Heterocyclus sein kann, der ausgewählt ist aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, die ausgewählt sind aus N und/oder S und/oder O;
G3 -SO2-(CH2)r-R13 (G3)
bedeutet, worin r und R13 die vorstehende Bedeutung ha­ ben,
G4
bedeutet, worin
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind;
G5 -COR16 (G5)
bedeutet, worin
R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, und Ben­ zyloxy, und wobei
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 bzw. in dem Ringsystem -NR13R15 unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, die aus­ gewählt sind aus Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6- alkyl)-amino und, für im Falle zweier benachbarter Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy,
wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkylamino).
4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluorme­ thyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-C5-Alkanoyl­ oxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, tert-Butoxy­ carbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy und Phenylthio;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy;
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Halogen;
R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Hydroxy und C1-C3-Alkoxy;
k 0 oder 1 bedeutet,
A ausgewählt ist aus C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy oder Fluor;
C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster er­ setzt ist durch O, S, CO oder SO2, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amid­ gruppe sein kann;
C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkyl oder ein oder zwei Fluoratome;
1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor;
D ist ausgewählt aus C2-C8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch Methyl oder Hydroxy;
C4-C8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch Methyl oder Hydroxy;
C4-C8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substi­ tuiert durch Methyl oder Hydroxy; und
C2-C8-Alkylen, C4-C8-Alkenylen oder C4-C8-Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO, SO oder SO2 isoster ersetzt sind, wobei
E die Bedeutung
aufweist, worin
q 1 oder 2 bedeutet;
R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Hydroxymethyl oder Carboxy, und
R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer zu einem Stickstoffatom benachbar­ ten Oxogruppe;
G ausgewählt ist aus G1, G2, G3, G4 oder G5, wobei
G1 die Bedeutung
-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)
aufweist, worin
r 0 bis 2 und
s 0 oder 1 bedeuten;
R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl;
Benzyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Benzocyc­ lobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihy­ dronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroan­ thryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenan­ thryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihydrophenanthryl, Diben­ zocycloheptenyl, Oxodibenzocycloheptenyl, Dihydrodiben­ zocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydro­ dibenzocyclooctenyl, Tetrahydrodibenzocyclooctenyl oder Oxotetrahydrodibenzocyclooctenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenem Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Iso­ thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazo­ lyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi­ dinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydro­ benzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzooisoxazolyl, Oxo­ benzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazo­ lyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazo­ lopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxo­ dihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyri­ dyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihy­ dropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chro­ manonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarba­ zolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodi-hydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthri­ dinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dibenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzoisochinolinyl, Oxodihydrodibenzoisochino­ linyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Oxodihydro­ dibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocyclohep­ ta-thienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothieno­ benzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodiben­ zothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahy­ drodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocyclo­ heptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoaze­ pinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzo­ diazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzo­ oxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyri­ dobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydro­ dibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl oder Oxodihydropyridobenzothiazepinyl;
R14 gleichbedeutend mit R13 ist, aber davon unabhängig ausge­ wählt;
R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl; direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadia­ zolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi­ dinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indo­ linyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl;
G2 ausgewählt ist aus
oder
wobei r und s und die Substituenten R13 bis R15 die vor­ stehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR13R15
den über das Stickstoffatom verbundenen Ring des Azetidins oder eines der folgenden Reste darstellt: Pyrrolidin, Pi­ peridin, (1H)-Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)-Te­ trahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomor­ pholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, des 5-Aza-bicyclo­ [2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo­ [2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza-bi­ cyclo[2.2.2]octan, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza­ bicyclo[2.2.2]octan, 9-Aza-bicyclo[3.3.1]nonas, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolins, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]ox­ azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetra­ hydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, Dihy­ drobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyri­ do[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]­ oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetra­ hydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4- diazepin-6-on oder (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4- diazepin-5-on;
G3 -SO2-(CH2)r-R13 (G3)
bedeutet, wobei r und R13 die vorstehende Bedeutung auf­ weisen,
G4 die Bedeutung
aufweist, wobei
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind;
G5 die Bedeutung
-COR16 (G5)
aufweist, wobei
R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, und Benzy­ loxy,
wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Grup­ pen substituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-al­ kyl)-amino und im Falle zweier benachbarter Reste am aromati­ schen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen sub­ stituiert sein können, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)-amino.
5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1-4, worin
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluor­ methyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Methylthio, Ethylthio, Car­ boxy und Phenoxy;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Chlor und Methyl;
R3 Wasserstoff bedeutet;
R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, und Hydroxy;
k 0 bedeutet,
A ausgewählt ist aus C2-C6-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach sub­ stituiert ist durch Hydroxy oder Fluor;
C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, oder CO, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann;
C2-C6-Alkenylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch C1-C3-Alkyl und/oder Fluor;
C4-C6-Alkadienylen;
D ausgewählt ist aus C2-C8-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Methyl oder Hydroxy;
C4-C8-Alkenylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy;
C4-C8-Alkinylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy;
C2-C8-Alkylen, C4-C8-Alkenylen oder C4-C8-Alkinylen, worin eine Methyleneinheit jeweils isoster ersetzt ist durch O, NH, N(CH3), CO oder SO2, oder eine Ethylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO bzw. CO-NH, oder eine Propylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-O bzw. O-CO-NH;
E ausgewählt ist aus Piperazin oder Hexahydro-1,4-diazepin (Homopiperazin), wo­ bei der Ring ggf. durch ein oder zwei Methylgruppen und/­ oder durch eine einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert sein kann;
G ausgewählt ist aus Wasserstoff, C3-C8-Cycloalkyl, Methoxy­ carbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Tri­ fluoracetyl, Diphenylphosphinoyl, oder einer Gruppe
worin r die Bedeutung 0 oder 1 aufweist,
s 0 oder 1 ist,
R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluor­ enyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroan­ thryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenan­ thryl, Oxodihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihy­ drodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxa­ diazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazo­ lyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoin­ dolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxo­ benzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofura­ zanyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolo­ pyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imi­ dazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chromanyl, Chro­ manonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydro­ chinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Acri­ dinyl, Dihydroacridinyl, Oxodihydroacridinyl, Dihydrophen­ anthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydro­ thienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydro­ dibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodiben­ zoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyri­ dyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl oder Dihydrodibenzothia­ zepinyl;
R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl;
R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl;
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl;
wobei die Gruppierung -NR13R15 einen über das Stick­ stoffatom verbundenen Ring eines der Reste aus der Reihe Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin, Hexahy­ drodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholins, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]hep­ tan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Te­ trahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihy­ drobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydro­ benzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetra­ hydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Dihydrophenanthridin, (1H)-Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzo[b,f]azepin, (5H)-Dihydro­ dibenzo[b,f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[c,e]azepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]­ pyrido[3,2-f]azepin und (11H)-6-oxodihydro-benzo[e]pyrido­ [3,2-b][1,4]diazepin darstellt, und wobei
aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig vonein­ ander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen sub­ stituiert sein können, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-C6-Al­ kyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hy­ droxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkylamino) und, im Falle zweier benachbarter Reste am aromatischen Ring, Methylen­ dioxy, und
wobei Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G, substituiert sein können durch ein oder zwei gleiche oder ver­ schiedene Gruppen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino und Di-(C1-C6-alkyl)-amino.
6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1-5, worin
R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio;
R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff bedeuten;
k die Bedeutung 0 aufweist,
A ausgewählt ist aus Ethylen, Propylen oder Butylen, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluor­ atome; oder
OCH2, SCH2;
Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
D ausgewählt ist aus C2-C6-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy;
C4-C6-Alkenylen;
C4-C6-Alkinylen; oder
C2-C6-Alkylen, C4-C6-Alkenylen oder C4-C6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten durch O, NH, CO oder SO2 isoster ersetzt sind;
E ausgewählt ist aus Piperazin oder Hexahydro-1,4-diazepin;
G ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Naphthyl, Te­ trahydronaphthyl, Naphthylmethyl, Fluorenyl, Fluorenylme­ thyl, Anthrylmethyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl;
Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridylme­ thyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenylthienyl­ methyl, Phenylpyridylmethyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Dihydro­ benzopyridodiazepinyl;
Formyl, Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Diphenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydroanthrylcarbonyl, Dioxo­ dihydroanthrylcarbonyl,
Furoyl, Pyridylacetyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chinolylcarbonyl;
Phenylylaminocarbonyl, Naphthylaminocarbonyl, Tetrahy­ dronaphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzyl­ phenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N- carbonyl, Isoindolin-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N- carbonyl, Carbazolyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N- carbonyl, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonyl, Dihydrobenzo­ pyridoazepinyl-N-carbonyl, Oxodihydrobenzopyridoazepinyl-N- carbonyl;
Methansulfonyl, Tolylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolin­ sulfonyl und
Diphenylphosphinoyl,
wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander substitu­ iert sein können durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen, die ausgewählt sind aus
Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Carboxy, C2-C7-Carb­ oxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyl­ oxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)-amino und, im Falle zweier benachbarter Reste am aroma­ tischen Ring, Methylendioxy, und wobei
Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ami­ no, Mono-C1-C6-alkylamino oder Di-(C1-C6-alkyl)-amino.
7. Verbindungen gemäß Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß sie in Form der folgenden Stoffe vor­ liegen:
N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-3-hydroxybutyl]-3-pyri­ din-3-yl-acrylamid;
N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-propoxy]-3-pyridin-3-yl- acrylamid;
N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-4-oxo-butyl]-3-pyridin-3- yl-acryl-amid;
N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-sulfonyl)-propyl]-3-pyridin- 3-yl-acryl-amid;
N-{2-[2-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}-3-pyri­ din-3-yl-acrylamid;
N-(4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2- inyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-{4-[4-(4-Carboxyphenyl-phenylmethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-(4-{4-[(4-Aminophenyl)-phenylmethyl]-piperazin-1-yl}-butyl)- 3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3- yloxy)-acetamid;
N-{5-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
N-{6-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)- piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid;
3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)- piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid;
N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl- propionamid;
N-[5-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-pentyl]-3-pyridin-3-yl- acrylamid;
N-[6-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl- acrylamid;
N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-2-(pyridin-3- yloxy)-acetamid;
N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)- penta-2,4-diensäureamid;
N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piper­ azin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid;
N-{5-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piper­ azin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-{6-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piper­ azin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piper­ azin-1-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-dien-säureamid;
N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperazin-1- yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid;
N-{2-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperazin-1- yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-[4-(4-Diphenylacetylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-ac­ rylamid;
N-[4-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
N-{4-[4-(2-Aminobenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl- acrylamid;
N-{4-[4-(4-Carboxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
N-{4-[4-(Biphenyl-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin- 3-yl-acrylamid;
N-{4-[4-(9-Oxo-9H-fluoren-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3- pyridin-3-yl-acrylamid;
N-{4-[4-(Furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl-aminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 3-pyridin-3-yl-propionamid;
N-{4-[4-(Diphenylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyri­ din-3-yl-acrylamid;
N-{4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyri­ din-3-yl-acrylamid;
N-[4-(4-Diphenylphosphinonyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin- 3-yl-acrylamid;
N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-ac­ rylamid;
N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3- yl-acrylamid;
N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piper­ azin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1-7 gemäß der Formel (I)
dadurch gekennzeichnet, daß
  • (A) Carbonsäuren der Formel (II),
    worin R1, R2, R3, A und k die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktiven Derivate, insbesondere deren Säu­ rechloride oder aktivierte Ester, ggf. in Gegenwart von Konden­ sationsmitteln mit Verbindungen der Formel (III)
    worin D, E, G und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, in Form der jeweiligen freien Base oder des jeweiligen Säureadditions­ salzes, vorzugsweise in einem oder mehreren inerten Lösemit­ teln, bei einer Temperatur zwischen -40°C und 180°C ggf. in An­ wesenheit einer Hilfsbase umgesetzt werden, oder nach der Ver­ fahrensvariante
  • (B) die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) nach den Ansprüchen 1-7 in der Weise dargestellt werden, daß als Aus­ gangsprodukte Stoffe der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeu­ tet, mit einer Verbindung der Formel (IV) umgesetzt werden,
    L-G (IV)
    worin G die in den Ansprüchen 1-7 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat und L eine jeweils geeignete Ab­ gangsgruppe oder reaktive Gruppe ist, oder nach der Verfahrens­ variante
    (B1) Verbindungen der Formel (I), in denen G mit Ausnahme von Wasserstoff die Bedeutung von G1 gemäß Definition in Anspruch 1 hat, außer nach Methode (A) auch dadurch herstellbar sind, daß Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeutet, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der vorstehenden Formel (IV) umgesetzt werden, worin G einen defi­ nitionsgemäßen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest bedeutet und die Austrittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols wie ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder einen Sulfonsäure­ ester, wie eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy-, m-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe oder ei­ ne endständige Epoxidgruppe als reaktive Gruppe darstellt, wo­ bei diese Umsetzung bevorzugt in einem geeigneten inerten Lö­ sungsmittel bei einer Temperatur je nach Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C erfolgt, oder nach der Verfahrensvarian­ te
    (B2) Verbindungen der Formel (I), worin G einen Acylrest, einen Carbamoylrest, einen Sulfonylrest oder einen Phosphinoylrest gemäß Definition nach Anspruch 1 darstellt, in der Weise herge­ stellt werden, daß Stoffe der Formel (I), worin G die Bedeutung Wasserstoff aufweist, mit einer Carbonsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure bzw. Phosphinsäure der Formel (V)
    HO-G (V)
    worin G einen definitionsgemäßen Acylrest, Carbamoylrest, Sul­ fonylrest oder Phosphinoylrest bedeutet,
    oder deren reaktionsfähigen Derivaten, umgesetzt werden, wobei die Umsetzung der reaktiven Derivate mit den Verbindungen (I), worin G Wasserstoff bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter Bedingungen, wie sie im Verfahren (A) beschrieben sind erfolgt; oder nach der Verfah­ rensvariante
    (B3) Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carbamoyl­ rest gemäß der Definition (G2b) mit r = 0 in Form der Gruppe
    bedeutet, in der Weise dargestellt werden, daß Verbindungen der Formel (I), in welchen G Wasserstoff bedeutet, mit einem Car­ bonylgruppenüberträger zu einem Zwischenprodukt umgesetzt und nachfolgend, ohne Reinigung oder Isolierung des Zwischenpro­ dukts, direkt mit einem primären oder sekundären Amin der For­ mel (VI),
    H-NR13R15 (VI),
    worin R13 und R15 bzw. die Gruppe -NR13R15 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen aufweisen, vorzugsweise in einem absoluten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines tertiären or­ ganischen Amins als Hilfsbase zur Reaktion gebracht werden, und anschließend die Verbindung (VI) in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß als Lösung oder in Substanz hinzugefügt und die Reaktion zu Ende geführt wird, wobei die Reaktionstempera­ turen bei der ersten Teilreaktion zwischen -40°C und 50°C und bei der zweiten Teilreaktion zwischen 0°C und 150°C liegen, oder nach der Verfahrensvariante
    (B4) Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest gemäß der Definition (G2b) mit r = 0 und R15 = Wasserstoff in Form der Gruppe
    bedeutet, in der Weise dargestellt werden, daß Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin G Wasserstoff bedeutet, mit einem Isocyanat der Formel (VII),
    O=C=N-R13 (VII)
    worin R13 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist, in einem absoluten, inerten Lösemittel bei einer Temperatur von -20°C bis 150°C zur Reaktion gebracht werden.
9. Stoff oder Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers oder in einem entspre­ chenden Diagnostizierverfahren.
10. Stoff oder Stoffgemisch nach Anspruch 9 zur Anwendung in einem therapeutischen oder diagnostischem Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutische Anwendung im Zusammen­ hang mit cancerostatischer oder cytostatischer oder immunsup­ pressiver Behandlung oder abnormem Zellwachstum bzw. Verhinde­ rung der Metastasenbildung bzw. Proliferierung steht, gegebenen­ falls in Verbindung mit geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen und/oder einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
11. Verwendung eines oder mehrerer Stoffe nach einem der An­ sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Be­ handlung des menschlichen oder tierischen Körpers bei den im vorstehenden Anspruch 10 genannten medizinischen Indikationen, einschließlich aller Verbindungen, die gemäß Definition in An­ spruch 1 und 2 ausgenommen sind.
12. Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren Wirk­ stoffen nach den Ansprüchen 1 bis 7, gegebenenfalls in Verbin­ dung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger neben toxiko­ logisch unbedenklichen Hilfsstoffen ggf. in Kombination mit an­ deren Wirkstoffen.
13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach An­ spruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Ver­ bindungen gemäß einem oder mehrerer Ansprüche 1 bis 7 ein­ schließlich aller Stoffe, die gemäß Definition in Anspruch 1 und 2 und der jeweils davon abhängigen Ansprüche ausgenommen sind, mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen zur fertigen Arzneiform verarbeitet werden.
14. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in fester, peroral verabreichbaren Form als Tablette, Kap­ sel, Dragee, oder als flüssige, peroral verabreichbare Lösung, Suspension, Brausetablette, in Form von Tabs oder Sachets, ge­ gebenenfalls in retardierter und/oder magensaftresister Form vorliegt.
15. Arzneimittel nach Anspruch 12 oder 14, dadurch gekenn­ zeichnet, daß es in Form eines geeigneten Injektions- oder In­ fusionspräparates zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch an­ nehmbaren Träger- und Hilfsstoffen, gegebenenfalls in retar­ dierter Form bzw. als parenterale Depotarzneiform oder Implan­ tat vorliegt oder in die Form eines Konzentrates, Pulvers oder Lyophilisates gebracht ist und gegebenenfalls das parenterale Verdünnungsmittel getrennt davon in der Packung konfektioniert ist, wobei jeweils unmittelbar vor Gebrauch die Vermischung der beiden Komponenten miteinander oder des Wirkstoffes mit einem üblichen parenteral applizierbaren Verdünnungsmittel erfolgt.
16. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Inhalationstherapeutikums, beispielsweise in Form eines Sprays zusammen mit geeigneten pharmazeutisch an­ nehmbaren Treibmitteln, Träger- und Hilfsstoffen vorliegt.
17. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines transdermalen therapeutischen Systems zur sy­ stemischen Behandlung vorliegt.
18. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines gastrointestinalen therapeutischen Systems (GITS) zur systemischen Behandlung vorliegt.
19. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Salbe, Suspension, Emulsion, eines Balsams, Pflasters oder in Form einer äußerlich applizierbaren Lösung vorliegt.
20. Arzneimittel nach Anspruch 16 zur Verabreichung mittels Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformu­ lierung.
21. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer rektal, genital oder transurethral verabreich­ baren Emulsionen, einer Lösung, einer liposomalen Lösung, eines Implantats, Suppositoriums oder einer Kapsel vorliegt.
22. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von nasal, otologisch oder ophthalmologisch appli­ zierbaren Zubereitungen vorliegt.
23. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß es in bukkal applizierbarer Form vorliegt.
24. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 und 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dosiseinheit zur Einzelverab­ reichung 0,001 oder 0,01 bis 2,0 mg bzw. 0,1, 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 300, 500, 600, 800, 1000, 2000, 3000, 4000 oder 5000 mg Wirkstoff nach den Ansprüchen 1 bis 7, 9 und 10 enthält.
25. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Verdünnungsmittel ein Treibgasaerosol ist.
26. Arzneimittel nach Anspruch 16 oder 25, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Treibgasaerosol Tetrafluorethan und/oder Hep­ tafluorpropan bzw. Propan, Butan oder Dimethylether oder deren Gemische ist.
27. Arzneimittel nach einem der Anspruche 16, 25 oder 26, da­ durch gekennzeichnet, daß das Treibgasaerosol oberflächenaktive Hilfsstoffe enthält.
28. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß es als Trockenpulver-Dosierformulierung Glucose und/oder Lactose enthält.
29. Stoff oder Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutische Anwendung in Kombination mit einem weiteren Zytostatikum oder Immunsuppres­ sivum erfolgt.
30. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 12 und 14 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß es in Kombination mit einem weite­ ren Zytostatikum oder Immunsuppressivum, gegebenenfalls in Form getrennter Dosiseinheiten in der Arzneipackung, vorliegt.
31. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäß der all­ gemeinen Formel (I) nach den Ansprüchen 1-6 und gemäß An­ spruch 7 einschließlich von Verbindungen, die gemäß Definition in Anspruch 1 und 2 ausgenommen sind, zur zytostatischen bzw. cancerostatischen oder immunomodulatorischen bzw. immunsuppres­ siven Behandlung, gegebenenfalls in Kombination mit einem wei­ teren Zytostatikum oder Immunosuppressivum und/oder weiteren für diese Indikationen geeigneten Arzneistoffen.
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