KR100831116B1 - 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키나아제의 인산화에 대해 억제 활성을 지녀서 이러한 키나아제의 활성을 억제하는 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 키나아제를 억제하고 키나아제의 인산화를 억제함으로써 포유동물의 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 가지 특정한 일면에 있어서, 본 발명은 PDGF 수용체의 인산화를 억제하여 비정상 세포 증식 및 세포 유주를 저해하는 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 동맥경화증, 혈관 재폐색증, 암 및 사구체경화증과 같은 세포증식성 질병을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.

Description

키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 {QUINAZOLINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 키나아제의 인산화에 대해 억제 활성을 지녀서 이러한 키나아제의 활성을 억제하는 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 키나아제를 억제하고 키나아제의 인산화를 억제함으로써 포유동물의 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
PDGF (혈소판 유래 성장 인자)는 동맥경화증, 경피적 관상동맥 혈관성형술 및 바이패스 수술 후의 혈관 재폐색증, 암, 사구체신염, 사구체경화증, 건선, 관절 류마티즘과 같은 세포증식성 질병의 악화 인자로서 작용하는 것으로 알려져 있다 [Cell, 46, 155-169 (1986); Science, 253, 1129-1132 (1991); Nippon Rinsho (Japanese J. of Clinical Medicine), 50, 3038-3045 (1992); Nephrol Dial Transplant, 10, 787-795 (1995); Kidney International, 43 (Suppl. 39), 86-89 (1993); Journal of Rheumatology, 21, 1507-1511 (1994); Scandinavian Journal of Immunology, 27, 285-294 (1988), 등].
약물로서 유용한 퀴나졸린 유도체와 관련하여, N,N-디메틸-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진 카르복사미드가 남아프리카 특허 제 67 06512호 (1968 년)에 기관지확장제로서 기재되어 있다. 디메톡시퀴나졸린 유도체는 일본 공개 미심사 특허출원 제 208911/93호 및 WO 96/09294호에 표피 성장 인자 (EGF) 수용체의 인산화의 억제제로서 기재되어 있다. 벤조디아제핀 수용체 효능제 활성을 지닌 퀴놀린 유도체는 문헌[Pharmacology Biochemistry and Behavior, 53, 87-97 (1996) 및 European Journal of Medicinal Chemistry, 31, 417-425 (1996)]에 기재되어 있고, 항기생충제로서 유용한 퀴놀린 유도체는 문헌[Indian Journal of Chemistry, 26B, 550-555 (1987)]에 기재되어 있다.
지금까지 알려져 있는 PDGF 수용체의 인산화의 억제제로는 비스모노- 및 바이사이클릭 아릴 화합물 및 헤테로아릴 화합물 (WO 92/20642호), 퀴녹살린 유도체 [Cancer Research, 54, 6106 (1994)], 피리미딘 유도체 (일본 공개 미심사 특허 출원 제 87834/94호) 및 디메톡시퀴놀린 유도체 [Abstracts of the 16th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (Kanazawa) (1996), 2, p. 275, 29(C2) 15-2]가 있다.
본 발명의 목적은 키나아제의 인산화에 대해 억제 활성을 지녀서 키나아제의 활성을 억제하는 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 데에 있다. 본 발명에 따른 특히 중요한 키나아제 억제는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 수용체, Flt3, CSF-1R, 표피 성장 인자 수용체 (EGRF), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 등을 포함하는 수용체 티로신 키나아제의 억제이다. 본 발명에 따른 또 다른 부류의 키나아제 억제 는 src 및 abl 등을 포함하는 비수용체 (nonreceptor) 티로신 키나아제에 대한 억제 활성이다. 본 발명에 따른 세 번째 부류의 키나아제 억제는 세포 증식을 매개하는 MAPK, MEK 및 사이클린 의존성 키나아제 (CDK), 세포 생존을 매개하는 AKT 및 CDK, 및 염증 반응을 조절하는 NIK와 같은 키나아제를 포함하는 세린/트레오닌 키나아제에 대한 억제 활성이다. 이러한 키나아제의 억제는 동맥경화증 및 혈관 재폐색증, 암, 사구체경화증, 섬유증 질병 및 염증과 같은 심혈관 질병을 포함하는 세포 생존, 증식 및 이동과 관련된 질병을 치료하는 데에 이용될 수 있을 뿐만 아니라 세포증식성 질병의 전반적인 치료에 이용될 수 있다.
한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 1종 이상의 티로신 키나아제에 의한 1종 이상의 PDGF 수용체의 인산화를 억제하거나 방지하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 이러한 PDGF 수용체 키나아제 억제는 비정상적 세포 증식 및 세포 유주를 저해하므로, 이러한 화합물은 동맥경화증, 혈관 재폐색증, 암 및 사구체경화증과 같은 세포증식성 질병의 예방 또는 치료를 위해 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표현되는 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 이의 모든 약제학적으로 허용되는 이성질체, 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물 유 도체에 관한 것이다:
Figure 112003005521437-pct00001
상기 식에서,
R1은 -CN, -X, -CX3, -R5, -CO2R5, -C(O)R5 , -SO2R5, 선형 또는 분지형의 -O-C1-8 알킬, -O-페닐, -O-나프틸, -O-인돌릴 및 -O-이소퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택되고,
X는 할로겐이고;
R5는 수소, 또는 선형 또는 분지형의 C1-8 알킬이고;
R2 및 R4는 -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH=CH 2, -O-CH2-C≡CH, -O(CH2)n-SO2-R5, -O-CH2-CH(R6)CH2-R3 및 -O(-CH2) n-R3로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6는 -OH, -X, 또는 선형 또는 분지형의 C1-8 알킬이고;
n은 2 또는 3이고;
R3는 -OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3 )2, -NH(-CH2-페닐), -NH(-페닐), -CN,
Figure 112003005521437-pct00002
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 화학식에 따른 특히 바람직한 화합물은, R1이 -CN, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-부틸, -O-t-부틸, -O-이소아밀, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시, 4-인돌릴옥시, 5-인돌릴옥시, 5-이소퀴놀릴옥시, 및 이들의 위치 이성질체 및 동족체로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 이성질체, 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물 유도체이다.
또한, R2 및 R4가 상이하고 R2 및 R4 중의 하나가 -O-CH3 인 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 이성질체, 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물 유도체가 특히 바람직하다.
화학식 (I)에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다.
화학식 (I)의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 하이드로클로라이드, 설페이트 및 포스페이트와 같은 무기산 부가염, 및 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 메탄설포네이트와 같은 유기산 부가염이 있다.
약제학적으로 허용되는 금속염의 예로는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염 및 아연염이 있다. 약제학적으로 허용되는 암모늄염의 예로는 암모늄염 및 테트라메틸 암모늄염이 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 아민 부가염의 예로는 모르폴린염 및 피페리딘염과 같은 헤테로사이클릭 아민염이 있다. 약제학적으로 허용되는 아미노산 부가염의 예로는 리신, 글리신 및 페닐알라닌과의 염이 있다.
한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I(a) 및 I(b)에 따른 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 이성질체, 염, 수화물, 용매화 물 및 전구약물 유도체를 제공한다:
Figure 112003005521437-pct00003
상기 식에서,
R1은 -CN, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-부틸, -O-t-부틸, -O-이소아밀, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시, 4-인돌릴옥시, 5-인돌릴옥시, 5-이소퀴놀릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I(c) 및 I(d)에 따른 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 이성질체, 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물 유도체를 제공한다:
Figure 112003005521437-pct00004
상기 식에서,
R1은 -CN, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-부틸, -O-t-부틸, -O-이소아밀, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시, 4-인돌릴옥시, 5-인돌릴옥시, 5-이소퀴놀릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I(e) 및 I(f)에 따른 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 이성질체, 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물 유도체를 제공한다:
Figure 112003005521437-pct00005
상기 식에서,
R1은 -CN, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-부틸, -O-t-부틸, -O-이소아밀, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시, 4-인돌릴옥시, 5-인돌릴옥시, 5-이소퀴놀릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I(g) 및 I(h)에 따른 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 이성질체, 염, 수화물, 용매화 물 및 전구약물 유도체를 제공한다:
Figure 112003005521437-pct00006
상기 식에서,
n은 2 또는 3이고;
R1은 -CN, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-부틸, -O-t-부틸, -O-이소아밀, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시, 4-인돌릴옥시, 5-인돌릴옥시, 5-이소퀴놀릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고,
R3은 -OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3 )2, -NH(-CH2-페닐), -NH(페닐), -CN,
Figure 112003005521437-pct00007
로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다.
본 발명은 상기 기재된 화합물로 제한되지 않는다. 바이사이클릭 화합물의 유사체가 고려된다.
또한, 본 발명의 특히 바람직한 구체예는 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용되는 이성질체, 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물 유도체이다:
N-(4-인돌-5-일옥시페닐){4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피 페라지닐}카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00008
N-(4-인돌-4-일옥시페닐){4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00009
{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-(4-나프틸옥시페닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00010
{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-(4-(2-나프틸 옥시)페닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00011
N-(4-(5-이소퀴놀릴옥시)페닐){4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00012
{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-(4-페녹시페닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00013
{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00014
N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00015
{4-[6-메톡시-7-(2-피페리딜에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00016
N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(2-피페리딜에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00017
{4-[6-메톡시-7-(3-피페리딜프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸 에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00018
{4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00019
N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00020
{4-[6-메톡시-7-(3-피롤리디닐프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메 틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00021
N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(2-(1,2,3,4-테트라아졸-2-일)에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00022
N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(2-(1,2,3,4-테트라아졸릴)에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00023
{4-[6-메톡시-7-(2-(1,2,3,4-테트라아졸릴)에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-{4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00024
{4-[6-메톡시-7-(2-(1,2,3,4-테트라아졸-2-일)에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라 지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00025
(4-{7-[3-(4,4-디플루오로피페리딜)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}피페라지닐)-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00026
{4-[6-메톡시-7-(3-피페라지닐프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00027
N-(4-시아노페닐)(4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라지닐)프로폭시]퀴나졸린- 4-일}피페라지닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00028
N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(3-(1,4-티아자퍼하이드로인-4-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00029
(4-{7-[3-(1,1-디옥소(1,4-티아자퍼하이드로인-4-일))프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}피페라지닐)-N-(4-시아노페닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00030
N-(4-시아노페닐)[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]카르복사 미드
Figure 112003005521437-pct00031
[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00032
[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]-N-(4-나프틸옥시페닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00033
[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]-N-(4-인돌-4-일옥시페닐) 카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00034
[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]-N-(4-페녹시페닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00035
N-(4-시아노페닐)[4-[6-메톡시-7-프로프-2-에닐옥시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00036
[4-(6-메톡시-7-프로프-2-에닐옥시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]-N-[4-(메틸에 톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00037
[4-(6-메톡시-7-프로프-2-에닐옥시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]-N-(4-나프틸옥시페닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00038
N-(4-인돌-4-일옥시페닐)[4-[6-메톡시-7-프로프-2-에닐옥시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00039
[4-(6-메톡시-7-프로프-2-에닐옥시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]-N-(4-페녹시페 닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00040
N-(4-시아노페닐)[4-(6-메톡시-7-프로프-2-이닐옥시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00041
[4-(6-메톡시-7-프로프-2-이닐옥시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00042
[4-(6-메톡시-7-프로프-2-이닐옥시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]-N-(4-나프틸옥 시페닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00043
N-(4-인돌-4-일옥시페닐)[4-[6-메톡시-7-프로프-2-이닐옥시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00044
[4-(6-메톡시-7-프로프-2-이닐옥시퀴나졸린-4-일)피페라지닐]-N-(4-페녹시페닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00045
(4-{6-메톡시-7-[3-(2-메틸피페리딜)프로폭시]퀴나졸린-4-일}피페라지닐)-N- [4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00046
(4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페리딜)프로폭시]퀴나졸린-4-일}피페라지닐)-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00047
N-(4-시아노페닐)(4-{6-메톡시-7-[3-(2-메틸피페리딜)프로폭시]퀴나졸린-4-일}피페라지닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00048
N-(4-시아노페닐)(4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페리딜)프로폭시]퀴나졸린-4- 일}피페라지닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00049
{4-{7-[2-하이드록시-3-피페리딜프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00050
{4-{7-[2-플루오로-3-피페리딜프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00051
[4-(6-메톡시-7-{3-[(2-메틸프로필)설포닐]프로폭시}퀴나졸린-4-일)피페라지 닐]-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00052
[4-{6-메톡시-7-{3-(프로필설포닐)프로폭시]퀴나졸린-4-일}피페라지닐)-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00053
메틸 4-({4-[6-메톡시-7-(3-피롤리디닐프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르보닐아미노)벤조에이트
Figure 112003005521437-pct00054
N-(4-아세틸페닐){4-[6-메톡시-7-[3-피롤리디닐프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페 라지닐}카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00055
N-(4-브로모페닐){4-[6-메톡시-7-[3-피롤리디닐프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00056
{4-[6-메톡시-7-(3-피롤리디닐프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00057
{4-[6-메톡시-7-(3-피롤리디닐프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-(4-메 틸페닐)카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00058
{4-[6-메톡시-7-(3-피롤리디닐프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸설포닐)페닐]카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00059
N-(4-플루오로페닐){4-[6-메톡시-7-[3-피롤리디닐프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
Figure 112003005521437-pct00060
4-({4-[6-메톡시-7-(3-피롤리디닐프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르보 닐아미노)벤조산
Figure 112003005521437-pct00061
화합물의 제조방법
본 발명의 화합물은 본원에 참조로 인용되어 있는 1998년 9월 12일에 공개된 WO 98/14431호에 개괄적으로 기재되어 있는 방법 및 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 또한, 출발 물질은 상기 공개 공보에 기술되어 있는 바와 같이 제조하거나 입수할 수 있다. 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 등과 같은 이탈 그룹을 반응 시점을 제외하고는 필요에 따라 사용한 후, 탈보호시킬 수 있다. 적합한 아미노 보호 그룹은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)]에 기재되어 있으며, 예를 들어 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 아세틸 및 벤질이 있다. 보호 그룹은 유기 합성 화학에서 사용되는 통상적인 방법에 따라 도입되고 제거될 수 있다 [예: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)].
이러한 방법에 있어서, 한정된 그룹이 실시중인 방법의 조건하에서 변하거나 방법을 수행하기에 적합하지 않는 경우, 요망되는 화합물은 유기 합성 화학에서 통상적으로 사용되는 보호 그룹을 도입하고 제거하기 위한 방법을 사용하여 수득될 수 있다 [예: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)]. 치환기에 함유되어 있는 작용 그룹의 전환은 공지된 방법 [예: R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)] 뿐만 아니라 상기 기술된 방법에 의해 달성될 수 있으며, 화학식 (I)의 활성 화합물의 일부는 화학식 (I)에 따른 신규 유도체를 추가로 합성하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
상기 기술된 방법과 관련된 중간체 및 요망되는 화합물은 유기 합성 화학에서 통상적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 재결정화 및 다양한 종류의 크로마토그래피에 의해 단리되거나 정제될 수 있다. 중간체는 정제없이 후속 반응에 적용될 수 있다.
특정한 화학식 (I)에 대한 토토머가 존재할 수 있고, 본 발명은 토토머 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 키랄 탄소로 인해 상이한 두 개의 거울상이성질체로 되는 경우, 둘 모두의 거울상이성질체 뿐만 아니라 이러한 두 개의 거울상이성질체를 분리하기 위한 절차가 고려된다.
화학식 (I)의 화합물의 염이 요망되고 화합물이 요망되는 염의 형태로 생성되는 경우, 이는 그 자체로 정제에 적용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물이 유리 상태로 생성되고 이의 염이 요망되는 경우, 화학식 (I)의 화합물을 적합한 유기 용매에 용해되거나 현탁된 후, 산 또는 염기를 첨가하여 염을 형성시킨다.
하기 제한적이지 않은 반응 도식 I 및 II는 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 것과 관련하여 본 발명의 바람직한 구체예를 예시해준다.
도식 I
Figure 112003005521437-pct00062
3차-부틸-4-[6-메톡시-7-(페닐메톡시)퀴나졸린-4-일]-피페라진 카르복실레이트 화합물의 이러한 합성은 화학식 (I)에 대해 상기 기술된 바와 같이 다양한 화합물 (상기 도식은 바이사이클릭 위치 이성질체를 생성시키도록 적합될 수 있음)의 합성에서 사용될 수 있는 중간체를 제공한다. 바닐린산은 벤질화된 후, 약 100℃에서 발연 질산을 사용하여 질화된다. 니트로 작용기는 클로라이드 등과 같은 환원제를 사용하여 환원된 후, 승온, 바람직하게는 100 내지 200℃에서 포름아미드와 같은 염기를 사용하여 고리화되어 퀴나졸리논을 제공한다. 4-Cl-퀴나졸린의 합성은 퀴나졸리논을 톨루엔 또는 사염화탄소와 같은 용매의 존재하에서 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 할로겐화 시약으로 처리함으로써 달성된다. 이러한 중간체는 염기 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에서 실온 또는 환류 온도에서 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 THF와 같은 적 합한 용매중에서 4-Cl-퀴나졸린을 Boc-피페라진으로 처리함으로써 수득된다.
도식 II
Figure 112003005521437-pct00063
상기 도시된 도식 II는 도식 I 또는 그 밖의 절차에서 수득한 중간체로부터의 다양한 치환된 우레아 중간체의 합성방법을 제공한다. 도식 I로부터의 중간체 (또는 이의 바이사이클릭 위치 이성질체)는 할로겐화 조건하에서 탈벤질화된 후, 다양한 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화된다. Boc 그룹의 탈보호는 트리플루오로아세트산에 의해 달성한 후, 다양한 이소시아네이트로 처리하여 최종 우레아 화합물을 수득한다. 이소시아네이트가 시판되지 않는 경우, 피페라진 중간체를 포스젠으로 처리하여 카르바모일 클로라이드 중간체를 수득한 후, 다양한 치환된 아닐린과 반응시킨다. 피페라진 중간체를 또한 p-니트로페닐 클로로포르메이트로 처리하여 니트로페닐 카르바메이트 중간체를 수득하고, 이를 다양한 아닐린으로 처리하여 요망되는 우레아를 수득할 수 있다. 우레아 화합물이 말단 NH2 그룹을 지니는 경우 (또는 이러한 아미노 그룹상의 하나 이상의 수소 원자가 치환될 수 있는 치환기로 치환되는 경우), 이러한 화합물을 중간 화합물로서 사용하여 -NH-페닐-R1 그룹으로 종결된 우레아 화합물을 생성시킬 수 있다. 대안적으로, 상이한 R1 그룹이 치환될 수 있는 파라 위치 이탈 그룹인 페닐 그룹상에 요망되는 경우, 페닐 치환기가 커플링 후에 치환되어 상기 화학식 (I)에 대해 기술된 특정한 R1 치환기를 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물을 생성시키기 위한 이러한 절차는 본 발명의 바람직한 일면의 하나의 예시에 지나지 않는다. 그 밖의 절차 및 적합화가 이러한 반응 도식 및 본 발명에 따른 화합물의 구조를 숙지한 당업자에게는 자명할 것이다. 이들 절차는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 물과의 부 가물 (수화물) 또는 다양한 용매와의 부가물의 형태로 존재할 수 있으며, 이들 역시 본 발명의 범위에 속한다.
하기 제한적이지 않는 실시예는 본 발명을 더욱 잘 예시하기 위해 제공된다.
실시예 1
하기 중간체 3차-부틸-4-[6-메톡시-7-(2-피페리딜에톡시)퀴나졸린-4-일]-피페라진카르복실레이트를 다음과 같이 반응 도식 I 및 II에 개괄적으로 기술된 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112003005521437-pct00064
단계 A: 바닐린산 (25g, 149mmol)의 DMF (300㎖) 용액에, K2CO3 (102.7g, 744mmol), BnBr (44.2g, 372mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc를 첨가하고, 용액을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 정제하여 중간 생성물 55g (96%)을 수득하였다. MS(ES) 349 (M+H)+
단계 B: 단계 A로부터의 벤질 보호된 물질 (20g, 57.4mmol)의 CH2Cl2 용액 (100㎖)에, -10℃에서 아세트산 (100㎖)을 서서히 첨가하였다. 이러한 차가운 용 액에, 진한 HNO3 (25.8㎖, 574.4mmol)을 서서히 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시킨 후, 100℃에서 하룻밤 환류시켰다. 하룻밤이 지난 후, 반응물을 얼음에 붓고, EtOAc로 생성물을 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 황색 고형물 (21.8g, 96.5%)로서 요망되는 중간 생성물을 수득하였다. MS(ES) 416 (M+Na).
단계 C: 단계 B로부터의 니트로 물질 (10.9g, 27.7mmol)의 EtOAc 용액 (100㎖)에, SnCl2·H2O (18.7g, 83.1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 10% NaHCO3로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 증발시켜서, 중간 아미노 생성물을 갈색 고형물 (9.5g, 95%)로서 수득하였다. MS(ES) 364 (M+H).
단계 D: 단계 C로부터의 아미노 생성물 (3g, 8.3mmol)을 포름아미드 (20㎖)에 용해시키고, 여기에 암모늄 포르메이트 (781㎎, 12.4mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 기간 동안, 전체 출발 물질은 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 소비되었고, 냉각 후, 반응물을 물에 부어서 크림형 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였는데, 이는 요망되는 중간체인 고리화된 7-벤질옥시-6-메톡시-4-퀴나졸리논 (1.9g, 81%)이었다. MS(ES) 283(M+H).
단계 E: 7-벤질옥시-6-메톡시-4-퀴나졸리논 (1g, 3.5mmol, 단계 D의 생성물), 티오닐 클로라이드 (5㎖) 및 DMF (5 방울)의 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 과량의 티오닐 클로라이드를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 공비증류시켜서 중간체인 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린을 황색 고형물 (652㎎, 62%)로서 수득하였다. MS(ES) 301 (M+H).
단계 F: 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 (1.8g, 6mmol)의 THF 용액 (20㎖)에, Boc-피페라진 (2.2g, 12mmol)을 첨가한 후 DIEA (4.2㎖, 24mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 하룻밤 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 건조하고, 여과하고, 증발시켜서, 중간체인 3차-부틸-4-[6-메톡시-7-페닐메톡시)퀴나졸린-4-일]피페라진카르복실레이트를 백색 고형물 (2.2g, 81%)로서 수득하였다. MS(ES) 451 (M+H).
단계 G: 단계 F로부터의 벤질옥시 화합물 (500㎎, 1.1mmol)을 EtOH (5㎖)에 용해시키고, 여기에 Pd(OH)2/C (50㎎)을 첨가하고, 이 혼합물을 50psi H2 압력에서 하룻밤 동안 파르 (Parr) 수소화장치에 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척한 후, 용매를 증발시켜서 중간체인 탈벤질화된 물질 (400㎎, 98%)를 수득하였다. MS(ES) 361 (M+H)
단계 H: 3차-부틸 4-(7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진카르복실레이트 (1.8g, 5mmol), Cs2CO3 (3.3g, 10mmol)의 DMF 용액 (10㎖)에, 1-클로로에틸-토실레이트 (1.8㎖, 10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 잔류물을 RP-HPLC (역상 고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 정제하여 중간체인 3차-부틸-4-[6-메톡시-7-(2-클로로에톡시)퀴나졸 린-4-일]피페라진카르복실레이트를 요망되는 생성물 (850㎎, 40%)로서 수득하였다. MS(ES) 423 (M+H)
단계 I: 단계 H로부터의 출발 물질 (450㎎, 1.2mmol)의 DMF 용액 (10㎖)에, 피페리딘 (1.2㎖, 12mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 3차-부틸-4-[6-메톡시-7-(2-피페리딜에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라진카르복실레이트를 요망되는 생성물 (310㎎, 55%)로서 수득하였다. MS(ES) 472 (M+H).
실시예 2
하기 N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(2-피페리딜에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복스아미드를 실시예 1에서 수득된 중간체 및 반응 도식 II에 일반적으로 기술된 바와 같은 과정을 사용하여 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112003005521437-pct00065
3차-부틸-4-[6-메톡시-7-(2-피페리딜에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라진-카복실레이트[실시예 1(단계 I)로부터 수득됨, 111mg, 0.3mmol]에 4N HCl/디옥산(1㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 펜탄과 함께 수차례 공비증류시켜서 deboc 물질, 즉 Boc 보호기가 제거된 물질을 수득하였 다. 이러한 잔류물에 DMF(2㎖)에 이어서 4-시아노페닐이소시아네이트(75mg, 0.45mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 증발시키고, RP-HPLC에 의해 잔류물을 정제시켜 요망되는 생성물 N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(2-피페리딜에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복스아미드를 백색 고형물(89mg, 59%)로서 수득하였다. MS(ES) 516(M + H).
실시예 3 내지 4
하기 N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(2-(메톡시)에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복스아미드를, 알킬화 시약으로서 1-클로로에틸토실레이트 대신 1-브로모에틸메틸 에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 및 2에 기술된 것과 같은 절차를 사용하여 제조하여, 이 표제 화합물을 실시예 1 및 2에 기술된 수율에 필적할 만한 수율로 수득하였다:
Figure 112003005521437-pct00066
본 발명의 화합물의 약리학적 활성을, 예를 들어 하기한 바와 같은 시험 실시예 절차에 따라서 얻었다.
생물학적 시험 검정 유형 1
혈소판 유래 성장 인자 β-PDGF 수용체의 자가인산화에 대한 화합물의 억제효과
(1) HR 5 인산화 검정
HR 5 세포주는 인간 β-PDGFR을 과다 발현시키도록 공학처리된 CHO 세포의 세포주이며, 이 세포주는 ATCC로부터 입수가능하다. HR5 세포 내에서의 β-PDGFR의 발현 수준은 약 5 ×104 수용체/세포이다. 본 발명에 따른 인산화 검정을 위해, HR5 세포를 표준 조직 배양 조건 하에서 96웰의 마이크로타이터 플레이트 내에서 컨플루언시까지 증식시킨 후에, 16시간 동안 혈청을 공급하지 않았다. 휴지(quiescent) 세포를 시험 화합물의 농도(0.01 내지 30μM)를 증가시키지 않거나 증가시키면서 30분 동안 37℃에서 인큐베이팅시킨 다음, 8nM의 PDGF BB를 10분 동안 첨가시켰다. 세포를 100mM Tris, pH 7.5, 750mM NaCl, 0.5% Triton X-100, 10mM 인산나트륨, 50mM NaF, 10μg/㎖ 아프로티닌, 10μg/㎖ 류펩틴, 1mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드, 1mM 바나듐 나트륨 중에서 용해시키고, 용해물을 15,000 ×g에서 5분 동안 원심분리에 의해 맑게 하였다. 맑아진 용해물을, 웰을 500ng/웰의 1B5B11 항-βPDGFR mAb로 미리 코팅시켜놓은 제 2의 마이크로타이터 플레이트 내로 옮긴 다음, 실온에서 2시간 동안 인큐베이팅하였다. 결합 완충액(0.3% 젤라틴, 25mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 0.01%의 Tween-20)을 사용하여 3회 세척한 후에, 250ng/㎖의 토끼 폴리클로날 항-포스포티로신 항체 (Transduction Laboratory)를 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 60분 동안 인큐베이팅시켰다. 후속적으로, 각각의 웰을 결합 완충액으로 3회 세척하고, 1μg/㎖ 양고추냉이 퍼옥시다아제-컨쥬게이션된 항-토끼 항체 (Boehringer Mannheim)를 사용하여 37℃에서 60분 동안 인큐베이 팅시켰다. ABTS (Sigma)를 첨가하기 전에 웰을 세척시키고, 기질 형성율을 650nm에서 모니터링하였다. 검정 결과는, 본 발명에 따른 화합물에 노출시키지 않은 대조 세포와 비교하여 IC50 (PDGF 수용체 인산화를 50% 억제시키는 본 발명에 따른 화합물의 농도로서 표현됨)으로서 보고된다.
본 발명에 따른 화합물에 관한 HR5 검정에 있어서의 이러한 IC50 시험 결과의 예가 하기 표 1에 기재되어 있다.
(2) MG63 인산화 검정
MG63 세포주는 ATCC로부터 입수가능한 인간 골육종 종양 세포주이다. 본 검정은 MG63 세포에서 내인성 β-PDGFR 인산화를 측정하기 위한 것이다. 검정 조건은 PDGF-BB 자극이 45% 인간 혈장의 존재 또는 부재하에서 제공된다는 점을 제외하고는, HR5 세포에 대해 기술된 바와 동일하다. HR5 검정 결과는 본 발명에 따른 화합물에 노출시키지 않은 대조 세포와 비교하여 IC50(PDGF 수용체 인산화를 50% 억제하는 본 발명에 따른 화합물의 농도로서 표시됨)으로서 보고된다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 MG63 검정에서 이러한 IC50 시험 결과의 예는 하기 표 1에 기재되어 있다.
실시예 2 및 4의 화합물에 대한 검정 결과가 하기 표 1에 기재되어 있다.
표 1
실시예 화합물 MG63 w/인간 혈장 IC50(μM) HR5 IC50(μM)
실시예 2 0.080 0.360
실시예 4 0.700 1.5
생물학적 시험 검정 유형 2
평활근 세포에 대한 성장 억제
혈관 평활근 세포를 돼지 대동맥으로부터 단리하여 시험에 사용하였다. 세포를 96-웰 플레이트의 웰에 넣고 (8000개 세포/웰), 10% 우태아혈청(FBS; Hyclone)을 함유하는 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium: DMEM; Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.)에서 4일 동안 배양하였다. 그 후, 세포를 0.1% FBS를 함유하는 DMEM중에서 추가로 3일 동안 배양하고, 세포 성장 정지기에서 동기화시켰다.
각각의 웰에 0.1% FBS를 함유하는 DMEM 및 다양한 농도의 시험 샘플을 첨가하고, PDGF-BB(SIGMA, 최종 농도: 20ng/ml)에 의해 세포 성장을 야기시켰다. 3일 동안 배양시킨 후, XTT 방법[J.Immunol. Methods, 142, 257-265(1991)]에 따라 세포 성장 검정 킷(Boehringer Mannheim)을 사용하여 세포성장을 측정하고, 하기 방정식에 의해 세포 성장 스코어를 계산하였다.
세포 성장 스코어 = 100 x {1-(M-PO)/(P100-PO)} (여기서, P100 = PDGF-BB에 의해 자극되는 경우의 XTT 시약에 의한 흡광도이고; PO = PDGF-BB에 의해 자극되지 않는 경우의 XTT 시약에 의한 흡광도이고; M = PDGF-BB에 의해 자극되는 경우 샘플의 첨가 후 XTT 시약에 의한 흡광도임)
시험 결과는 세포 성장을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도(IC50)로서 나타내었다.
생물학적 시험 검정 유형 3
혈관 내막의 비대에 대한 억제 효과
수컷 SD 랫트(체중: 375-445g, Charles River, golden standard)를 나트륨 펜토바르비탈(50mg/kg, 복강내)로 마취시킨 후, 각각의 동물의 목을 정중절개에 의해 절개하고, 풍선 카테터(2F, Edwards Laboratories)를 좌외경동맥으로 역행 주입하였다. 상기 처리를 7회 반복한 후, 카테터를 빼내고, 좌외경동맥을 결찰시키고, 상처를 봉합하였다. 시험 화합물을 복강내 투여의 경우에는 20mg/ml의 농도가 되도록 염화나트륨 수용액중의 트윈 80 0.5% 용액에 현탁시키고, 경구 투여의 경우에는 6mg/ml의 농도가 되도록 메틸 셀룰로오스 400 0.5% 용액에 현탁시켰다. 현탁액을 풍선 손상 전날부터 시작하여 15일 동안 복강내 투여의 경우에는 1일 1회 투여하고, 경구 투여의 경우 1일 1회 또는 2회 투여하였다. 풍산 손상 후 14일째에는, 동물을 도살하고, 좌경동맥을 적출하였다. 조직을 포르말린으로 고정시키고, 파라핀으로 감싸서 슬라이싱시킨 후, 엘라스티카 왕지슨(Elastica Wangeeson) 염색하였다. 혈관 조직(내막 및 중막)의 단면 면적을 이미지 분석기(Luzex F, NIRECO)로 측정하였으며, 내막/중막 면적비(I/M)는 혈관 내막의 비대 정도로 간주하였다.
수득된 결과로부터, 혈관 내막의 비대가 본 발명의 화합물의 주입에 의해 현저하게 억제된다는 것이 명백하였다.
생물학적 시험 검정 유형 4
랫트 관절염 모델을 이용한 평가
마이코박테리움의 사멸 세포 (Difco Laboratories Inc.)를 아게이트 몰탈(agate mortar)에서 분쇄하고, 최종 농도가 6.6mg/ml가 되도록 액체 파라핀중에 현탁시킨 후, 고압 스팀으로 멸균시켰다. 그 후, 100ml의 현탁액을 8주된 암컷 루이스 랫트(Charles River Japan) 군 (6 마리/군)의 각각의 동물의 우측 후족 패드에 피하내 주입하여 애쥬번트 관절염을 유발시켰다. 시험 화합물은 최종 농도가 3mg/ml가 되도록 메틸 셀룰로오스 0.5% 용액에 현탁시키고, 관절염 유도 직전에 현탁액을 1일 1회씩 1주일에 5일동안 100ml/체중 100g의 양으로 경구 투여하였다. 대조군은 메틸 셀룰로오스 0.5% 용액을 투여하였다. 표준 군은 애쥬번트 또는 시험 화합물을 투여하지 않았다. 애쥬번트 처리 후 18일까지 시험 화합물을 계속 투여하였다. 17일째에 말초혈액의 백혈구 수를 계수하고, 18일째에 모든 혈액을 모아서 정밀 분석하였다.
시간에 따른 체중 변화, 시간에 따른 후족에서 부종의 변화, 지라 및 흉선의 중량, 말초혈중의 백혈구 수, 소변의 하이드록시프롤린 함량, 소변의 글루코사미노글리칸 함량, 혈청중의 SH 농도, 혈청중의 일산화질소 농도 및 혈정중의 뮤코단백질 농도를 측정하고 평가하였다. 랫트 후족 부종 측정기(TK-101, Unicom)를 사용하여 각각의 양쪽 후족의 부피를 측정하였다. 자동 멀티채널 혈액세포 계수기(Sysmex K-2000, Toa Iyo Denshi Co., LTd.)를 사용하여 말초혈중의 백혈구 수를 계수하였다. 문헌[Ikeda, et al., Annual Report of Tokyo Metropolitan Research Laboratories P.H., 36, 277(1985)]에 설명된 방법에 따라 소변의 하이드록시프롤린 함량을 측정하였고, 문헌[Moriyama, et al., Hinyo Kiyo, 40, 565(1994) and Klompmakers et al., Analytical Biochemistry, 153, 80(1986)]에 설명된 방법에 따라 글루코사미노글리칸 함량을 측정하였다. 문헌[Miesel, et al., Inflammation, 17, 595(1993)]에 설명된 방법에 따라 혈청중의 SH 농도를 측정하였고, 문헌[Tracey, et al., Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 272, 1011(1995)]의 방법에 따라 일산화질소의 농도를 측정하였다. 뮤코단백질의 농도는 아스프로 GP 킷(Aspro GP Kit, Otsuka Pharmaceutical Col., Ltd.)를 사용하여 측정하였다. 각각의 적응증에 대한 억제율은 하기 방정식에 따라 계산하였다:
억제율(%) = {(대조군 - 화합물이 투여된 군)/(대조군-정상군)} x 100
이러한 검정에서 얻은 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물이 애쥬번트 관절염의 발생을 억제시킴이 명백하다.
생물학적 시험 검정 타입 5
사구체간질의 증식성 사구체신염 모델에 대한 활성
항-랫트 Thy-1.1 모노클로날 항체 OX-7 (Sedaren)을 수컷 위스터-쿄토 랫트(Charles River Japan, 160g, 6마리/군)에 꼬리 정맥을 통해 정맥내 투여에 의해 1.0mg/kg의 양으로 투여하였다. 시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 OX-7의 투여 전날 시작하여 7일 동안 하루에 두번 각각의 랫트에 투여하였다. OX-7 투여 후 7일째에, 사구체간질의 세포 성장 및 세포외 매트릭스 비대가 현저해지면, 각 랫트의 좌신장을 적출하여 6시간 동안 20% 완충된 포르말린을 사용하여 고정시키고, 파라핀으로 감싸서, 슬라이싱하였다. 얻어진 조각을 증식성 세포의 핵내 항원에 대한 항체 PC10(DAKO)를 사용하여 면역 조직 염색하였다. 디아미노벤지딘을 발색제로서 사용하는 메틸 그린 염색 용액에 의한 비교 염색 후에, 파라핀 조각을 밀봉하였다. 신장 조각에서 사구체의 절반이 관찰되었고, 증식성 세포의 핵내 항원에 대해 양성인 하나의 사구체에에서의 세포의 수를 계산하였다. 차이의 유의성에 대한 시험은 윌콕슨 시험(Wilcoxon test)에 의해 수행하였다.
이러한 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물은 사구체간질의 증식성 사구체신염에 대한 완화 활성을 나타냄이 명백하다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 투여될 수 있으나, 보통은 동물 및 인간에게 사용되는 약제 조성물의 형태로 투여하는 것이 바람직하다.
투여 경로는 치료에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 투여는 직장내, 경구내, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여에 의해 경구적으로 또는 비경구적으로 이루어진다.
투여를 위한 형태의 예로는 캡슐, 정제, 과립, 분말, 시럽, 에멀션, 좌제 및 주사액이 있다.
경구 투여에 적합한 에멀션 및 시럽과 같은 액체 조성물은 물, 수크로오스, 소르비톨 및 프룩토오스와 같은 슈가, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 참기름, 올리브유 및 대두유와 같은 오일, 벤조에이트와 같은 방부제, 스트로베리 향 및 페퍼민트와 같은 착향제 등을 사용하여 제조될 수 있다.
캡슐, 정제, 분말 및 과립은 락토오스, 글루코오스, 수크로오스 및 만니톨과 같은 부형제, 전분 및 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크와 같은 윤활제, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 젤라틴과 같은 결합제, 지방산 에스테르와 같은 계면활성제, 글리세린과 같은 가소제 등을 사용하여 제조될 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 조성물은 수용자의 혈액에 등장성인 활성 화합물을 함유하는 멸균된 수성 제제를 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 주사액은 염용액, 글루코오스 용액, 또는 염용액과 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조된다.
국소 적용을 위한 조성물은 광유, 석유 및 다가 알코올과 같은 한 종류 이상의 용매 또는 국소용 약물에 사용되는 그 밖의 염기 중에 활성 화합물을 용해시키거나 현탁시키므로써 제조된다.
장내 투여용 조성물은 카카오 지방, 수소화된 지방 및 수소화된 지방 카르복실산과 같은 통상의 담체를 사용하여 제조되며 좌제로서 제공된다.
비경구 투여용 조성물은 추가로 경구 투여용 조성물을 제조하는데 사용되는 글리콜, 오일, 착향제, 방부제 (산화방지제 포함), 부형제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 계면활성제 및 가소제로부터 선택된 한 종류 이상의 첨가제를 함유하도록 제형될 수 있다.
화학식(I)의 각각의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 효과적인 용량 및 투여 스케쥴은 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 치료되어야 하는 질병의 타입 또는 정도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일반적으로 1 내지 다수개의 부분으로, 0.01 내지 1000mg/성인/일, 바람직하게는 5 내지 500mg/성인/일의 용량으로 투여되는 것이 적합하다.
본 발명의 모든 화합물은 키나아제 억제제, 특히 티로신 키나아제와 관련된 것들로서 포유 동물의 키나아제 의존성 질병의 치료에 즉시 적용될 수 있다. IC50의 범위가 10nM 내지 10μM인 화합물이 특히 바람직하다. 더욱 더 바람직한 것은 IC50의 범위가 10nM 내지 1μM인 화합물이다. 가장 바람직한 것은 IC50 수치가 1μM 미만인 화합물이다.
세가지 타입의 단백질 키나아제 (예를 들어, 티로신을 인산화시키는 키나아제, 티로신 및 트레오닌을 인산화시키는 키나아제, 및 트레오닌을 인산화시키는 키나아제) 중 어느 하나를 특이적으로 억제하는 활성을 갖는 본 발명의 특이적 화합물이 선택될 수 있다. 티로신 키나아제 의존성 질환은 비정상적인 티로신 키나아제 활성에 의해 유발되거나 유지되는 과증식성 기능부전을 포함한다. 이러한 질병의 예로는 건선, 폐섬유증, 사구체신염, 암, 죽상경화증 및 항혈관형성(예를 들어, 종양 성장 및 당뇨성 망막병증)을 포함한다. 다른 부류의 키나아제 및 특정 질병 간의 관계에 대한 현재의 지식은 불충분하다. 그러나, 특이적 PTK 억제 활성을 갖는 화합물은 유용한 치료 효과를 갖는다. 다른 부류의 키나아제 또한 동일한 방식으로 인지되었다. 모두가 PTK-억제제인 퀘세틴 (quercetin), 게니스테인 (genistein) 및 스타우로스포린 (staurosporin)은 티로신 키나아제 이외에 많은 종 류의 단백질 키나아제를 억제한다. 그러나, 특이성의 결여로 인해, 이들의 세포독성은 높다. 그러므로, 선택성 결여로 인해 바람직하지 않은 부작용을 초래하기 쉬운 PTK-억제제(또는 다른 부류의 키나아제 억제제)는 세포독성을 측정하기 위한 통상적인 시험을 사용하여 확인될 수 있다.
상기 설명에 비추어, 당업자들은 본 발명을 실시할 수 있을 것으로 여겨진다. 상기 제시된 실시예는 비제한적인 것으로 제시된 실시예에 비추어 당업자들은 기본 개념에서 벗어남이 없이 본 발명에 대한 다른 치환 및 변형을 용이하게 생각해낼 수 있을 것이다. 이러한 치환 및 변형 또한 본 발명의 범위내에 있는 것이다.
본 발명이 명료한 이해를 목적으로 예시에 의해 상세하게 기술되었지만, 당업자들에게는 본 발명의 개념 및 범위를 벗어남이 없이 여러가지 변형 및 등가물이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 상기 논의 및 실시예는 특정 바람직한 구체예의 상세한 설명을 제시하는 것뿐임을 이해해야 한다. 상기 논의되거나 인용된 모든 특허, 간행물 논문 및 그 밖의 문헌은 그 전체가 본원의 참고문헌으로 인용된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I(g) 또는 화학식 I(h)의 화합물, 또는 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007076971731-pct00116
    상기 식에서,
    n은 2 또는 3이고;
    R1은 -CN, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-부틸, -O-t-부틸, -O-이소아밀, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시, 4-인돌릴옥시, 5-인돌릴옥시 및 5-이소퀴놀릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R3는 -OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NH(-CH2-페닐), -NH(-페닐), -CN,
    Figure 112007076971731-pct00117
    으로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염:
    N-(4-인돌-5-일옥시페닐){4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00074
    N-(4-인돌-4-일옥시페닐){4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00075
    {4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-(4-(2-나프틸옥시)페닐)카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00077
    N-(4-(5-이소퀴놀릴옥시)페닐){4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00078
    {4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00080
    N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00081
    {4-[6-메톡시-7-(2-피페리딜에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00082
    N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(2-피페리딜에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00083
    {4-[6-메톡시-7-(3-피페리딜프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00084
    {4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00085
    N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00086
    {4-[6-메톡시-7-(3-피롤리디닐프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00087
    N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(2-(1,2,3,4-테트라아졸-2-일)에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00088
    N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(2-(1,2,3,4-테트라아졸릴)에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00089
    {4-[6-메톡시-7-(2-(1,2,3,4-테트라아졸릴)에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-{4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00090
    {4-[6-메톡시-7-(2-(1,2,3,4-테트라아졸-2-일)에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00091
    (4-{7-[3-(4,4-디플루오로피페리딜)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}피페라지닐)-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00092
    {4-[6-메톡시-7-(3-피페라지닐프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00093
    N-(4-시아노페닐)(4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라지닐)프로폭시]퀴나졸린-4-일}피페라지닐)카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00094
    N-(4-시아노페닐){4-[6-메톡시-7-(3-(1,4-티아자퍼하이드로인-4-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일]피페라지닐}카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00095
    (4-{7-[3-(1,1-디옥소(1,4-티아자퍼하이드로인-4-일))프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}피페라지닐)-N-(4-시아노페닐)카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00096
    (4-{6-메톡시-7-[3-(2-메틸피페리딜)프로폭시]퀴나졸린-4-일}피페라지닐)-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00112
    (4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페리딜)프로폭시]퀴나졸린-4-일}피페라지닐)-N-[4-(메틸에톡시)페닐]카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00113
    N-(4-시아노페닐)(4-{6-메톡시-7-[3-(2-메틸피페리딜)프로폭시]퀴나졸린-4-일}피페라지닐)카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00114
    N-(4-시아노페닐)(4-{6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페리딜)프로폭시]퀴나졸린-4-일}피페라지닐)카르복사미드
    Figure 112007076971731-pct00115
  9. 유효량의 제 1항 또는 제 8항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 동맥경화증, 혈관 재폐색증, 재발협착증, 암 및 사구체경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 세포증식성 질병을 예방하거나 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
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  13. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 지님을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007076971731-pct00118
  14. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 지님을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007076971731-pct00119
  15. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 지님을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007076971731-pct00120
  16. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 지님을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007076971731-pct00121
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