TWI814234B - 突變蛋白抑制劑的製備及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及KRAS G12C抑制劑及其用途，具體地，本發明提供一種式(I)所示化合物，式中各取代在的定義如說明書中所述。此外還涉及該抑劑的組合物及其應用。本發明化合物具有良好的抑制腫瘤增長的活性。並具有良好的安全性。

Description

KRASG12C突變蛋白抑制劑的製備及其應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種新型KRAS G12C抑制劑及其製備方法與用途。
本發明通常涉及新的化合物及其製備方法以及作為KRAS G12C抑制劑(例如用於治療癌症)的用途。
RAS代表一組緊密相關的189個氨基酸(分子量21kDa)的單體球狀蛋白，其與質膜相關，並結合GDP或GTPoRAS作為分子開關。當RAS含有結合的GDP時，它處於靜止或關閉狀態，並且處於“非活動狀態”。回應細胞暴露於某些促進生長刺激時，RAS被誘導將其結合的GDP轉換成GTP。與GTP結合後，RAS被“打開”，並且能夠與其它蛋白(其“下游目標”)相互作用和啟動其他蛋白。RAS蛋白本身具有非常低的內在能力，無法將GTP水解回GDP，從而使其自身處於關閉狀態。關閉RAS需要稱為GTPase啟動蛋白(GAPs)的外在蛋白，該蛋白與RAS相互作用並大大加快GTP向GDP的轉化。RAS中影響其與GAP相互作用或將GTP轉換回GDP的能力的任何突變都將導致蛋白質的活化時間延長，從而導致細胞信號延長，使其繼續生長和***。因為這些信號導致細胞生長和***，所以過度活躍的RAS信號可能最終導致癌症。
在結構上，RAS蛋白包含一個G結構域，該結構域負責RAS的酶促活性-鳥喋吟核背酸結合和水解(GTPase反應)。它還包含一個稱為CAAX盒的C末端延伸，可進行翻譯後修飾，並負責將蛋白質靶向膜。G結構域的大小約為21-25kDa，它包含一個磷酸鹽結合環(P-環)。P-環為核昔酸在蛋白質中結合的口袋，這是具有保守氨基酸殘基((甘氨酸12、蘇氨酸26和賴氨酸16))的結構域的剛性部分，對於核昔酸結合和水解至關重要。G域還包含所謂的Switch I(殘基30-40)和Switch II(殘基60-76)區域，這兩個區域都是蛋白質的動態部分，由於它們在能夠在靜止和負載狀態間轉換，其通常被稱為“彈簧負載'機制。關鍵相互作用是蘇氨酸35和甘氨酸60形成的氫鍵，具有GTP的Y-磷酸酯，其分別使Switch1和Switch2區域保持其活性構象。GTP水解並釋放出磷酸鹽後，這兩個鬆弛為非活性的GDP構象。
RAS亞家族最著名的成員是HRAS，KRAS和NRAS，主要是因為它們與多種類型的癌症有關。RAS的三個主要同工型(HRAS，NRAS或KRAS)基因中的任何一種突變都是人類腫瘤發生中最常見。發現人類腫瘤中約有30%攜帶RAS基因突變o值得注意的是，KRAS突變在25-30%的腫瘤中檢測到。相比之下，在NRAS和HRAS家族成員中發生的致癌突變率要低得多(分別為8%和3%)。在P環的殘基G12和G13以及殘基Q61處發現了最常見的KRAS突變。G12C是KRAS基因的頻繁突變(甘氨酸12突變為半胱氨酸)。已經在大約13%的癌症發生，大約43%的肺癌發生以及大約100%的MYH相關性息肉病(家族性結腸癌綜合征)中發現了這種突變。
作為前沿靶點，KRAS G12C突變蛋白受到了廣泛關注。Araxes(Wellspring的子公司)分別在2013年和2016年開發了ARS-853和ARST620化合物。近年來，它還為KRAS G12C抑制劑申請了多項專利，例如W02016164675和W02016168540，MRS-853化合物顯示出良好的細胞活力，但它們的藥代動力學性能很差，這不適合用於評估動物模型在體內的藥效學。Ars-1620對KRAS G12C具有高效率和選擇性，可在體內實現快速，持續的靶標作用，從而誘導腫瘤消退。這項研究提供的體內證據表明ARS-1620代表了新一代KRAS G12C特異性抑制劑，具有巨大的治療潛力。Wellspring宣佈FDA已批准ARS-3248的IND應用。其他候選KRAS G12C抑制劑包括Mirati公司的MRTX-849和Boehringer Ingelheim的BI-2852等。因此，儘管已在這個領域中取得進展，但在本領域中仍需要改進的治療癌症的化合物和方法，例如通過抑制KRAS、HRAS或NRAS來治療癌症。本發明滿足此需要並提供其他相關優勢。
簡而言之，本發明提供了能夠調節G12C突變KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白的化合物，包括其立體異構體、藥物可接受的鹽、互變異構體和前藥。在一些情況中，所述化合物充當能夠與KRAS、HRAS或NRAS G12C突變蛋白的12位置處的半胱氨酸殘基形成共價鍵的親電子劑。還提供了使用此類化合物治療諸如癌症的多種疾病或病況的方法。
一種具有通式(I)所示的化合物、其立體異構體、可藥用的鹽、多晶型物或異構體，其中通式(I)所示的化合物結構如下： (I) 其中， 每個L 1在每次出現時獨立地選自鍵、O、NH、CH 2、CO或S； 每個R 1在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基，每個雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子；每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不取代； 每個R 20在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-炔基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基；每個R 12獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個X 1，X 2在每次出現時獨立地選自N，CR 21； 每個R 21獨立地選自H、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、COOH、NHCOH、CONH 2、OH或-NH 2； 每個R 18獨立地選自H、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、COOH、NHCOH、CONH 2、OH或-NH 2； 每個L 2在每次出現時獨立地選自鍵、OC 0-6烷基、NHC 0-6烷基、C 1-6烷基、COC 0-6烷基或SC 0-6烷基； 每個R 19獨立地選自 、 、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-炔基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7、-C 3-6碳環基、3-8元雜環；3-8元雜環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子；每個R 19獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個環A是C 3-10碳環，所述的 和 可以連接在所述環A的相同的碳原子上或不同的原子上； 每個R 2是-OR 6、-NR 6R 7、-SR 6、-S(=O)R 6、-S(=O) 2R 6、5-10元雜芳基或3-10元雜環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子，每個R 2在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 22取代或不取代； 每個R 3和R 4在每次出現時獨立地選自氘、氫、鹵素、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-10碳環基、每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子；每個R 3和R 4在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個R 5在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子；每個R 3和R 4在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫、氘或-C 1-6烷基，每個R 6和R 7獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 22取代或不取代；或R 7和R 7與它們共同連接的N原子一起形成3-10元雜環，所述的3-10元雜環可進一步包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O)2的雜原子，且所述的3-10元雜環獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 22取代或不取代； 每個R 22在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-O-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(O-C 1-6烷基 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-S-C 1-6烷基、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-N-C 1-6烷基-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-NC 1-6烷基C 1-6烷基、-C(=O)C 1-6烷基、-C(=O)OC 1-6烷基、-OC(=O)C 1-6烷基、-C(=O)NC 1-6烷基C 1-6烷基、-NC 1-6烷基C(=O)C 1-6烷基、-S(O) 2NC 1-6烷基C 1-6烷基或-C 3-6碳環基； s選自0、1、2、3、4、5或6； p選自0、1、2、3、4、5或6； q選自0、1、2、3、4、5或6； m選自1、2、3； n選自1、2、3 U獨立地選自-C 0-4烷基-、-CR 8R 9-、-C 1-2烷基(R 8)(OH)-、-C(O)-、-CR 8R 9O-、-OCR 8R 9-、-SCR 8R 9-、-CR 8R 9S-、-NR 8-、-NR 8C(O)-、-C(O)NR 8-、-NR 8C(O)NR 9-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 8S(O) m-、-S(O) mNR 8-； Y不存在或選3-8元環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，每個雜環烷基、稠雜環基、螺雜環基、雜芳香基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子，其中所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 1所取代； Z獨立地選自氰基、-NR 10CN、 、 、 、 鍵c為雙鍵或者三鍵； 當c為雙鍵時，R a 、R b和R c各自獨立地選自H、氘、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基。其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 2所取代； R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵c為三鍵時，R a和R c不存在，R b獨立選自H、氘、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 3所取代； R 10獨立地選自H、氘、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 4所取代； G 1、G 2、G 3和G 4各自獨立選自氘、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 11、-OC(O)NR 11R 12、-C(O)OR 11、-C(O)NR 11R 12、-C(O)R 11、-NR 11R 12、-NR 11C(O)R 12、-NR 11C(O)NR 12R 13、-S(O) iR 11或-NR 11S(O) iR 12，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氘、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 14、-OC(O)NR 14R 15、-C(O)OR 14、-C(O)NR 14R 15、-C(O)R 14、-NR 14R 15、-NR 14C(O)R 15、-NR 14C(O)NR 15R 16、-S(O) iR 14或-NR 14S(O) iR 15的取代基所取代； R 8、R 9、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15和R 16各自獨立選自氫、氘、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且i為1或2。
在一些實施方式中，每個R 1在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基，每個雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子；每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 1在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基，每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 12取代或不被取代；每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 1選自： 在一些實施方式中，每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 20在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基；每個R 12獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 20中的R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫、氘或-C 1-3烷基； 在一些實施方式中，每個R 20在每次出現時獨立地選自-氘、-F、-Cl、-Br、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基，-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F 2、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2OCH3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CN，-OH，-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2OH，-CH 2CH 2OH，-CH 2CH 2CH 2OH，-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OOOF、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CH 2CH 2F、-OCH 2CH 2CHF 2、-OCH 2CH 2CF 3、-SH、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH(CH 3) 2、-SOF、-SCHF 2、-SCF 3、-SCH 2CH 2F、-SCH 2CH 2F 2、-SCH 2CF 3、-SCH 2CH 2CH 2F、-SCH 2CH 2CHF 2、-SCH 2CH 2CF 3、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-N(CH3)CH 2CH 3、-N(O)CH 2CH 2CH 3、-N(CH3)CH(CH 3) 2、-CH2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OCH 3、-C(=O)OCH 2CH 3、-C(=O)OCH 2CH 2CH 3、-OC(=O)CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O)2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R 20獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自-氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、_OH、-NH 2、-NHCH 3、_N(CH 3)2、-CN、-C(=O)CH 3、_C(=O)OO、-OC(=O)O、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3)2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH 3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)或-S(O) 2N(CH 3)2的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 1選自： 在一些實施方式中， ，每個環A是3元碳環、4元碳環、5元碳環或6元碳環，且所述的 和 可以連接在所述環A的相同的碳原子上或不同的原子上;每個R 2在每次出現時獨立地選自-NR 6R 7或3-6元雜環基，每個雜環基在每次出現時獨立地包含1個選自N的雜原子，每個R 2在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不被取代； 在一些實施方式中，每個R 2中的R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基；或 R 2中的R 6和R 7與它們共同連接的N原子一起形成3-6元雜環，所述的3-6元雜環可進一步包含1選自N的雜原子，且所述的3-6元雜環獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不被取代； 在一些實施方式中,每個R 2在每次出現時獨立地選自-NH 2、-N(CH 3) 2、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；每個R 2獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不被取代； 在一些實施方式中，每個R 2在每次出現時獨立地選自-NH 2、-N(CH 3) 2、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 每個R 2獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不被取代； 在一些實施方式中，每個R 20在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基；每個R 12獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 20在每次出現時獨立地選自-氘、-F、-Cl、-Br、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基，-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F 2、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2OCH3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CN，-OH，-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2OH，-CH 2CH 2OH，-CH 2CH 2CH 2OH，-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OOOF、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CH 2CH 2F、-OCH 2CH 2CHF 2、-OCH 2CH 2CF 3、-SH、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH(CH 3) 2、-SOF、-SCHF 2、-SCF 3、-SCH 2CH 2F、-SCH 2CH 2F 2、-SCH 2CF 3、-SCH 2CH 2CH 2F、-SCH 2CH 2CHF 2、-SCH 2CH 2CF 3、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-N(CH3)CH 2CH 3、-N(O)CH 2CH 2CH 3、-N(CH3)CH(CH 3) 2、-CH2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OCH 3、-C(=O)OCH 2CH 3、-C(=O)OCH 2CH 2CH 3、-OC(=O)CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O)2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R 20獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自-氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、_OH、-NH 2、-NHCH 3、_N(CH 3)2、-CN、-C(=O)CH 3、_C(=O)OO、-OC(=O)O、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3)2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH 3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)或-S(O) 2N(CH 3)2的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 3和R 4在每次出現時獨立地選自氘、氫、鹵素、-C 1-6烷基、、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-10碳環基、每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子；每個R 3和R 4在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 3和R 4中的R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫、氘或-C 1-3烷基； 在一些實施方式中，每個R 3和R 4在每次出現時獨立地選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、異丙烯基、乙炔基、丙炔基、氧代、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH(CH 3)2、-N(CH 3) 2、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 2CH 3、-N(CH 3)CH(CH 3) 2、-CN、-C(=O)CH 3、-C(=O)OCH 3、-OC(=O)CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R5或R6獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、-F、-Cl、-Br、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、-OH、OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-NH 2、-N(CH 3) 2、-CN、-C(=O)CH 3、-OC(=O)CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2的取代基取代或不取代。
在一些實施方式中，，每個R 5在每次出現時獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-3雜烷基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子；每個R 3和R 4在每次出現時獨立地可選地被1、2、3或4、5或6個選自氘、-F、-Cl、-Br、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 5中的R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫、氘或-C 1- 3烷基，或 R 5中的R 6和R 7與它們共同連接的N原子一起形成3-6元雜環，所述的3-6元雜環可進一步包含1選自N的雜原子，且所述的3-6元雜環獨立地可選地被1、2、3、4選自N、O或S的雜原子； 在一些實施方式中，，每個R 5在每次出現時獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、異丙烯基、乙炔基、丙炔基、-亞甲基-(鹵素)1-3、-亞乙基-(鹵素) 1-3、-亞丙基-(鹵素) 1-3、雜甲基、雜乙基、雜丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、氧代、-OR 6、-亞甲基-(OR 6) 1-3、-亞乙基-(OR 6) 1-3、-亞丙基-(OR 6) 1-3、-O-亞甲基-(鹵素) 1-3、-O-亞乙基-(鹵素) 1-3、-O-亞丙基-(鹵素) 1 -3、-NR 6R 7、-亞甲基-NR 6R 7、-亞乙基-NR6R7、-亞丙基-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O)2NR6R7、苯基、荼基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、6元雜芳基、8元雜芳基、10元雜芳基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子;每個R7在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-C1、-Br、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 6、或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代； 在一些實施方式中，每個R 5中的R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基；或每個R 5中的R 6和R 7與它們共同連接的N原子一起形成 、 或 ； 在一些實施方式中，每個R 5在每次出現時獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、，-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F 2、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2OCH3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CN，-OH，-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2OH，-CH 2CH 2OH，-CH 2CH 2CH 2OH，-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OOOF、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CH 2CH 2F、-OCH 2CH 2CHF 2、-OCH 2CH 2CF 3、-SH、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH(CH 3) 2、-SOF、-SCHF 2、-SCF 3、-SCH 2CH 2F、-SCH 2CH 2F 2、-SCH 2CF 3、-SCH 2CH 2CH 2F、-SCH 2CH 2CHF 2、-SCH 2CH 2CF 3、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-N(CH3)CH 2CH 3、-N(O)CH 2CH 2CH 3、-N(CH3)CH(CH 3) 2、-CH2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OCH 3、-C(=O)OCH 2CH 3、-C(=O)OCH 2CH 2CH 3、-OC(=O)CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O)2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R 20獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自-氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、_OH、-NH 2、-NHCH 3、_N(CH 3)2、-CN、-C(=O)CH 3、_C(=O)OO、-OC(=O)O、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3)2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH 3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)或-S(O) 2N(CH 3)2的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，L 1-R 19選自如下結構： 在一些實施方式中，式（I）所述的化合物或者其異構體、溶劑合物或其前體，或它們的藥學上可接受的鹽選自以下化合物、其異構體、溶劑合物或其前體，或它們的藥學上可接受的鹽：
另一方面，本發明還提供藥物組合物，其包含式(I)所示化合物或其藥學可接受的鹽和藥學上可接受的輔料。
另一方面，本發明涉及治療哺乳動物中與KRAS G12C查關疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的式(I)所示化合物或其藥學可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本發明涉及式(I)所示化合物或其藥學可接受的鹽預防或治療KRAS G12C相關疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發明涉及預防或治療KRAS G12C相關疾病的式(I)所示化合物或其藥學可接受的鹽、或其藥物組合物。
某些化學術語
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語。
具有下述含義在本文中使用的表示方式“C x-y”表示碳原子數的範圍、其中x和y均為整數，例如C 3-8環烷基表示具有3-8個碳原子的環烷基，即具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基。還應理解，“C 3-8”還包含其中的任意亞範圍、例如C 3-7、C 3-6、C 4-7、C 4-6、C 5-6等。
“烷基”指含有1至20個碳原子，例如1至18個碳原子、1至12個碳原子、1至8個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。所述烷基可以是取代的或未取代的。
“烯基”指含有至少一個碳碳雙鍵和通常2至20個碳原子例如2至8個碳原子、2至6個碳原子或2至4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團。烯基的非限制性實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，4-戊二烯基和1，4-丁二烯基。所述烯基可以是取代的或未取代的。
“炔基”指含有至少一個碳碳三鍵和通常2至20個碳原子，例如2至8個碳原子、2至6個碳原子或2至4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團。炔基的非限制性實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。所述炔基可以是取代的或未取代的。
“環烷基”指含有3至14個碳環原子的飽和環形烴基取代基。環烷基可以是單碳環，通常含有3至7個碳環原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。環烷基可選擇地可以是稠合到一起的雙或三環、如十氫萘基、所述環烷基可以是取代的或未取代的。
“雜環基”、“雜環烷基”、“雜環”是指穩定的3-18元單價非芳香環，包括2-12個碳原子，1-6個選自氮、氧和硫的雜原子。除非另作說明，雜環基基團可以是單環、雙環、三環或四環系統，其可能包含稠環、螺環或橋環系統，雜環基上的氮、碳或硫可選擇性的被氧化，氮原子可選擇性的被季銨化，雜環基可以部分或完全飽和。雜環基可以通過環上的碳原子或雜原子與分子的其餘部分通過一個單鍵連接。包含稠環的雜環基中可以包含一個或多個芳環或雜芳環，只要與分子的其餘部分連接的是非芳香環上的原子。為了本申請，雜環基優選的是一個穩定的4-11元單價非芳香單環或二環，其包含1-3個選自氮、氧和硫的雜原子，更優選的是一個穩定的4-8元單價非芳香單環，其包含1-3個選自氮、氧和硫的雜原子。雜環基的非限制性實例包括氮雜環庚烷基、氮雜環丁基、十氫異喹啉基、二氫呋喃基、二氫吲哚基、二氧戊烷基、1,1-二氧-硫代嗎啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、異噻唑烷基、異惡唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、惡嗪基、呱嗪基、呱啶基、4-呱啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等。
“螺雜環基”指5至20元，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共扼的電子系統優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺環烷基和雙螺環烷基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環基。螺雜環基的非限制性實施例包含：
“稠雜環基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵,但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實施例包含：
“芳基”或“芳香基”指含有6至14個碳原子的芳香族單環或稠合多環基團，優選為6至10元，例如苯基和萘基，更優選為苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上、其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。
“雜芳基”或“雜芳香基”是指5-16元環狀系統，其包含1-15個碳原子，優選的1-10個碳原子，1-4個選自氮，氧和硫的雜原子，至少一個芳香環。除非另作說明，雜芳基可以是單環、雙環、三環或四環系統，其可能包含稠環或橋環系統，只要與分子其他部分的連接點為芳環原子，雜芳環上的氮原子、碳原子和硫原子可以透擇性的被氧化，氮原子可選擇性的被季銨化。為了本發明，雜芳基優選的為穩定的4-11元單芳香環，其包含1-3個選自氮、氧和硫的雜原子，更優選的為穩定的5-8元單芳香環，其包含1-3個選自選自氮、氧和硫的雜原子。雜芳基的非限定性實例包括吖啶基、氮雜卓基、苯並咪唑基、苯並吲哚基、苯並二氧芑基、苯並二惡茂基、苯並呋喃酮基、苯並呋喃基、苯並萘並呋喃基、苯並吡喃酮基、苯並吡喃基、苯並吡唑基、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、苯並***基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、惡唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、奎寧基、四唑基，噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基，***基等。本申請中，雜芳基優選為5-8元雜芳基，其包含1-3選自選自氮、氧和硫的雜原子，更優選為吡啶基、嘧啶基、噻唑基。所述雜芳基可以是取代的或未取代的。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“羥基”指-OH，“氨基”指-NH 2，“醯胺基”指-NHCO-，“氰基”指-CN，“硝基”指-CN，“異氰基”指-NC，“三氟甲基”指-CF 3。
本文單獨或作為其他成分的一部分使用的術語“雜原子”或“雜”是指除碳和氫之外的原子，雜原子獨立地選自氧、氮、硫、磷、矽、硒和錫，但不限於這些原子，在出現兩個或更多雜原子的實施方案中，所述兩個或更多雜原子可彼此相同，或者所述兩個或更多雜原子中的一些或全部此不同。
本文單獨或組合使用的術語“稠”或“稠環”是指兩個或更多個環共用一個或更多個鍵的環狀結構。
本文單獨或組合使用的術語“螺”或“螺環”是指兩個或更多個環共用一個或更多個原子的環狀結構。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個原子，較佳為5 個、更佳為1~3個原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基處在它們的可能的化學位置本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離的胺基或羥基與具有不飽和(如烯烴)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。所述取代基包括但不限於羥基、胺基、鹵素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基等。
“藥物組合物”指含有一種或多種本文所述的化合物或其可藥用的鹽或前藥以及其他分例如可藥用的載體和賦形劑的組合物。藥物組合物的目的是促對生物體的給藥、利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“異構體”指具有相同分子式但其原子結合的性質或順序或其原子的空間排列不同的化合物稱為“異構體”、其原子空間排列不同的異構體稱為“立體異構體”。立體異構體包括光學異構體、幾何異構體和構象異構體。本發明的化合物可以以光學異構體形式存在。根據手性碳原子周圍取代基的構型，這些光學異構體是“R”或“S”構型。光學異構體包括對映異構體和非對映異構體、製備和分離光學異構體的方法是本領域中已知的。
本發明的化合物也可以存在幾何異構體。本發明考慮由碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環烷基或雜環基團周的取代基的分佈所產生的各種幾何異構體和其混合物。碳-碳雙鍵或碳-氮鍵周圍的取代基指定為Z或E構型、環烷基或雜環周圍的取代基指定為順式或反式構型。
本發明的化合物還可能顯示互變異構現象，例如酮-烯醇互變異構。
應該理解，本發明包括任何互變異構或立體異構形式和其混合物、並且不僅限於化合物的命名或化學結式中所使用的任何一個互變異構或立體異構形式。
“同位素”是在本發明化合物中出現的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數的那些原子。適合併入本發明化合物中的同位素的實例是氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分別例如但不限於 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。本發明的同位素標記化合物通常可通過本域技術人員已知的傳統技術或通過與所附實施例中描的那些類似的方法使用適當的同位素標記的試劑代替非同位素標記的劑制。這樣的化合物具有各種潛在用途、例如作為測定生物活性中的標樣和試劑。在穩定同位素的情況下，這樣的化合物具有有利地改變生物、藥理學或藥代動力學性質的潛力。
“前藥”是指本發明的化合物可以以前藥的形式給予。前藥是指在活體內的生理條件下例如通過氧化、還原、水解等(它們各自利用酶或在沒有酶參與下進行)轉化成本發明的生物活性化合物的衍生物。前藥的實例是下述化合物：其中本發明的化合物中的胺基被醯化、烷基化或磷酸化，例如二十烷醯基胺基、丙胺醯胺基、新戊醯氧基甲基胺基、或其中羥基被醯化、烷基化、磷酸化或轉化成硼酸鹽，例如乙醯氧基、棕櫚醯氧基、新戊醯氧基、琥珀醯氧基、富馬醯氧基、丙胺醯氧基、或其中羧基被酯化或醯胺化，或其中巰基與選擇性地向靶和/或向細胞的胞質溶膠遞送藥物的載體分子，例如肽形成二硫橋鍵、這些化合物可以由本發明的化合物根據公知方法製備。
“可藥用的鹽”或者“藥學上可接受的”是指由可藥用的堿或酸，包括無機堿或酸和有機堿或酸製成的。在本發明的化合物含有一個或多個酸性或鹼性基團的情況下，本發明還包含它們相應的可藥用鹽。因此，含有酸性基團的本發明的化合物可以以鹽形式存在並可根據本發明使用，例如作為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或作為銨鹽。這樣的鹽的更確切實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與胺或有機胺，例如伯胺、仲胺、叔胺、環胺等，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二環己胺、乙二胺、嘌呤、呱嗪、呱啶、膽鹼和咖啡因等特別優選的有機堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼和咖啡因的鹽。含有鹼性基團的本發明的化合物可以鹽形式存在並可根據本發明以它們與無機或有機酸的加成的形式使用。合適的酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸和本領域技術人員已知的其他酸。如果本發明的化合物在分子中同時含有酸性和鹼性基團，本發明除所提到的鹽形式外還包括內鹽或內銨鹽。各鹽通過本領域技術人員已知的常規方法獲得，例如通過在溶劑或分散劑中使這些與有機或無機酸或堿接觸或通過與其它鹽陰離子交換或陽離子交換。
因此，在本申請中當提及“化合物”、“本發明化合物”或“本發明所化合物”時，包括所有所述化合物形式、例如其前藥、穩定同位素衍生物、可藥用的鹽、異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異體及其混合物。
在本文中、術語“腫瘤”包括良性腫瘤和惡性腫瘤(例如癌症)。
在本文中，術語“癌症”包括Bruton's酪氨酸激酶參與其發生的各種惡性腫瘤、包括但不限於非小細胞肺癌、食管癌、黑色素瘤、橫紋肌肉榴、細胞癌、多發性骨髓瘤、乳腺癌卵巢癌、子宮膜癌、宮頸癌、胃癌、結癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、***癌和肝癌(例如肝細胞癌)，更具體為肝癌、胃癌和膀胱癌。
本文所使用術語“有效量”、“治療有效量”或“藥學有效量”是指服用後足以在某種程度上緩解所治療的疾病或病症的一個或多個症狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結果可以為跡象、症狀或病因的消減和/或緩解或生物系統的任何其他所需變化。例如，用於治療的“有效量”是在臨床上提供顯著的病症緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量。可使用諸如劑量遞增試驗的技術測定適合於任意個體病例中的有效量。
本發明使用的術語“多晶型物”或“多晶型(現象)”是指本發明的化合物具有多種晶型格形態，本發明的一些化合物可能有一個以上的晶體形式，本發明涵蓋所有的多品型態或其混合物。
本發明化合物的中間體化合物及其多品形物也在本發明的範圍內。
結晶經常產生本發明化合物的溶劑化物，本文所用術語“溶劑化物”是指由一個或多個本發明化合物分子和一個或多個溶劑分子組合成的合體。
溶劑可以是水，這種情況下，溶劑化物是水合物。另外還可以是有機溶劑。因此，本發明化合物可作為水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相應的溶劑化形態。本發明化合物可以是真溶劑化物，但在其他一些情況下，本發明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其他溶劑的混合物本發明化合物可在一種溶劑中反應或在一種溶劑中沉澱或結晶。本發明化合物的溶劑化物也包括在本發明的範圍內。
本文所用的跟製劑，組合物或成分相關的術語“可接受的”是指對治療主體的總體健康沒有持續的有害影響。
本文所用術語“藥學上可接受的”是指不影響本發明化合物的生物活性或性質的物質(如載體或稀釋劑)，並且相對無毒，即該物質可施用於個體而不造成不良的生物反應或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。
“藥學上可接受的載體”包括但不限於已經被相關政府行政部門批准的可以被用於人類和馴養動物的佐劑、載體、賦形劑、助劑、脫臭劑、稀釋劑、保鮮劑、染料/著色劑、風味增強劑、表面活性劑和潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑等滲劑、溶劑、或乳化劑。
文所用術語“主體”、“患者”、“對象”或“個體”是指患有疾病、紊亂或病症等的個體，包括哺乳動物和非哺乳動物，哺乳動物的實例包括但不限於哺乳動物綱的任何成員：人，非人的靈長類動物(例如黑猩猩和其他猿類和猴)；家畜，例如牛，馬、綿羊，山羊，豬；家養動物，例如兔，狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳動物的實例包括但不限於鳥類和魚類等。在本文提供的一個有關方法和組合物的實施方案中，所述哺乳動物為人。
本文所用術語“治療”是指對哺乳動物特別是人類的相關疾病病症的治療，包括 (i)預防哺乳動物，特別是之前已經暴露在某個疾病或病症下但尚未被診斷患有該疾病或病症的哺乳動物，產生相應的疾病或病症； (ii)抑制疾病或病症，即，控制其發展； (iii)緩解疾病或病症，即，使疾病或病症消退緩； (iv)緩解疾病或病症引起的症狀。
本文所用術語“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因為某些特定疾病或病症還沒有已知的致病因數(所以發病原因尚不清楚)，所以還不能被認作疾病而只能被看做不想要的狀況或綜合症，所述綜合症或多或少有一些具體症狀已經被臨床研究人員證實。
本文所用術語“服用”、“施用”、“給藥”等是指能夠將化合物或組合物遞送到進行生物作用的所需位點的方法這些方法。包括但不限於口服途徑、經十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、動脈內注射或輸注)、局部給藥和經直腸給藥。在優選的實施方案中，本文討論的化合物和組合物通過口服施用。
具體實施方法
本發明還提供製備所述化合物的方法。本發明通式(I)所述化合物的製備，可通過以下示例性方法和實施例完成，但這些方法和實施例不應以任何方式被認為是對本發明範圍的限制。也可地本領域技術人員所知的合成技術合成本發明所述的化合物，或者綜合使用本領域已知方法和本發明所述的方法。每步應所得的產物用本領域已知的分離技術得到，包括但不限於萃取、過濾、蒸餾、結晶、色譜分離等。合成所需要的起始原料和化學試劑可以根據文獻(reaxys)常規合成或購買。
本發明通式（ I）所述的化合物或者其異構體、溶劑合物或其前體，或它們的藥學上可接受的鹽如下合成路線：
方法 A ：1、起始物 A1與前體H-U-Y-P在堿作用下發生芳香親核取代反應生成 A2； 2、 A3與前體R 1在堿作用下發生芳香親核取代反應生成 A3； 3、 A3通過偶聯得到中間體 A4； 4、 A4除去保護基得到 A5； 5、 A5中的胺基被含有和激酶配體結合域內半胱胺酸殘基志反應的功能團的化學試劑（例如，烯丙醯氯等）得到通式（ I）所述化合物。
方法B： 1、起始物 B1與通過偶聯得到中間體 B2； 2、 B2與POCl 3或POBr 3得到中間體 B3； 3、 B3與前體H-U-Y-P在堿作用下發生芳香親核取代反應生成 B4； 6、 B4與前體R 1在堿作用下發生芳香親核取代反應生成 B5； 4、 B5除去保護基得到 A5； 然後通過方法制得通式（ I）所述化合物。
除非另有說明，溫度是攝氏溫度。試劑購自Chem blocks Inc、Astatech Inc或麥克林等商業供應商，並且這些試劑可直接使用無需進一步純化，除非另有說明。
除非另有說明，下列反應在室溫、無水溶劑中、氮氣或氣的正壓下或使用乾燥管進行；玻璃器皿烘乾和/或加熱乾燥。
除非另有說明，柱色譜純化使用青島海洋化工廠的200-300目矽膠；製備薄層色譜使用煙臺市化學工業研究所生產的薄層色譜矽膠預製板(HSGF254)；MS的測定用 Therno LCD Fleet型(ESI)液相色譜-質譜聯用儀。
核磁數據(1H NMR)使用 Bruker Avance-400MHz或Varian Oxford-400Hz核磁儀，核磁數據使用的溶劑有CDCl 3、CD 3OD、D 2O、DMS-d6等，以四甲基矽烷(0.000ppm)為基準或以殘留溶劑為基準(CDCl 3:7.26ppm；CD 3OD: 3.31ppm；D 2O: 4.79ppm；d6-DMSO: 2.50ppm)當標明峰形多樣性時，以下簡寫表示不同峰形：s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙雙重峰)、dt(雙三重峰)。如果給出了耦合常數，則以 Hertz(Hz)為單位。
中間體的製備
7- 氯 -6- 氟 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 -2,4- 二酮的製備
攪拌回流2,6-二氯-5-氟煙酸（54.6 g，260 mmol）和2 N NaOH（625 ml）的混合物2小時，然後在128℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至0℃並用6 N HCl酸化。將混合物在冰浴中冷卻30分鐘，過濾固體並用H 2O洗滌。分離的固體在溫乙醇中成漿，過濾，然後用溫乙醇洗滌。收集固體並在真空下乾燥過夜，得到所需的米色固體產品6-羥基-2-氯-5-氟煙酸（43g，87%）。LC/MS(ESI): m/z =192[M+H] +.
於圓底烤瓶中加入6-羥基-2-氯-5-氟煙酸（40.1 g，210 mmol）和二氯亞碸（200mL）攪拌回流混合物4小時，將反應混合物冷卻室溫，減壓濃縮，然後加入250mL無水甲醇，減壓濃縮，經水中打漿得到6-羥基-2-氯-5-氟煙酸甲酯（42.4 g，98%）。LC/MS(ESI): m/z =207[M+H] +.
於圓底烤瓶中加入6-羥基-2-氯-5-氟煙酸甲酯（41.8g, 200mmol）溶於500 mL DMF中，加入對甲氧基苄胺(32.9 g, 240mmol)，碘化鉀（2g）和碘化亞銅（1g），將反應混合物回流攪拌6小時。將反應混合物冷卻室溫，倒入水中，過濾得到粗品，經水中打漿得到6-羥基-2-對甲氧基苯甲胺基-5-氟煙酸甲酯（47.7 g，78%）。LC/MS(ESI): m/z =307[M+H] +。
在27℃氮氣保護下，將6-羥基-2-對甲氧基苯甲胺基-5-氟煙酸甲酯（45.9 g，150 mmol）溶於EtOH（300 mL）中，按比例添加10% Pd/C（11.2g）。反應混合物用氫氣吹掃，然後在氣球壓力氫氣氣氛下攪拌16小時。完成後，通過矽藻土小墊過濾反應混合物，並用DCM（200 mL）萃取濾餅。濾液減壓濃縮得到粗品。粗品通過矽膠柱層析純化得到黃色固體6-羥基-2-胺基-5-氟煙酸甲酯（27.3 g，產率98%）。LC/MS(ESI): m/z =187 [M+H] +。
將6-羥基-2-胺基-5-氟煙酸甲酯(26.0 g 140 mmol)溶於POCl 3(250 mL)中，加入10 mL N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體6-氯-2-胺基-5-氟煙酸甲酯(24.1 g，84%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =206[M+H] +。
於圓底烤瓶將6-氯-2-胺基-5-氟煙酸甲酯（22.6 g，110 mmol）加入2N氫氧化鋰（250mL）中，室溫攪拌混合物6小時，將反應混合物用6N鹽酸調至pH為7，然後過濾固體，經水中打漿得到6-氯-2-胺基-5-氟煙酸（16.6 g，79%）。LC/MS(ESI): m/z =192[M+H] +。
於圓底烤瓶中加入6-氯-2-胺基-5-氟煙酸（15.2 g，80 mmol）和二氯亞碸（100mL）攪拌回流混合物4小時，將反應混合物冷卻室溫，減壓濃縮，然後加入100mL無水四氫呋喃，通入氨氣，室溫攪拌混合物2小時，減壓濃縮得到6-氯-2-胺基-5-氟煙醯胺（14.7 g，97%）。LC/MS(ESI): m/z =191[M+H] +。
在氮氣保護下，將6-氯-2-胺基-5-氟煙醯胺（13.3g 70 mmol）加入150m無水甲苯中，然後逐滴添加草醯氯（1.2eq）。然後將所得混合物加熱至回流（115° C.）冷卻4小時，然後再攪拌16小時。然後將粗反應混合物在真空中濃縮至其體積的一半，過濾得到7-氯-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（13.9 g, 92%），所得產物無需任何進一步純化。LC/MS(ESI): m/z =217[M+H] +。
2,4,7- 三氯 -6- 氟 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
攪拌回流2,6-二氯-5-氟煙醯胺（54.6 g，260 mmol）和2 N NaOH（625 ml）的混合物2小時，然後在128℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至0℃並用6 N HCl酸化。將混合物在冰浴中冷卻30分鐘，過濾固體並用H 2O洗滌。分離的固體在溫乙醇中成漿，過濾，然後用溫乙醇洗滌。收集固體並在真空下乾燥過夜，得到所需的棕黃色固體產品6-羥基-2-氯-5-氟煙醯胺（42.3g，78%）。LC/MS(ESI): m/z =210[M+H] +。
於圓底烤瓶中加入6-羥基-2-氯-5-氟煙醯胺（42 g, 200mmol）溶於500 mL DMF中，加入對甲氧基苄胺(32.9 g240mmol)，碘化鉀（2g）和碘化亞銅（1g），將反應混合物回流攪拌6小時。將反應混合物冷卻室溫，倒入水中，過濾得到粗品，經水中打漿得到6-羥基-2-對甲氧基苯甲胺基-5-氟煙醯胺（44.1 g，76%）。LC/MS(ESI): m/z =291[M+H] +。
在27℃氮氣保護下，將6-羥基-2-對甲氧基苯甲胺基-5-氟煙醯胺（43.5 g，150 mmol）溶於EtOH（300 mL）中，按比例添加10% Pd/C（11.2g）。反應混合物用氫氣吹掃，然後在氣球壓力氫氣氣氛下攪拌16小時。完成後，通過矽藻土小墊過濾反應混合物，並用DCM（200 mL）萃取濾餅。濾液減壓濃縮得到粗品。粗品通過矽膠柱層析純化得到黃色固體6-羥基-2-胺基-5-氟煙醯胺（25 g，產率97%）。LC/MS(ESI): m/z =172 [M+H] +。
在氮氣保護下，將2-氨基-6-羥基-5-氟煙醯胺（23.9g, 140mmol, 1eq）加入200mL無水甲苯中，然後逐滴添加草醯氯（1.2 eq）。然後將所得混合物加熱至回流4小時，然後冷卻再攪拌16小時。然後將粗反應混合物在真空中濃縮至其體積的一半，過濾得到7-羥基-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（26.2 g 95%），所得產物無需任何進一步純化。LC/MS(ESI): m/z =198 [M+H] +。
將7-羥基-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(23.8 g 120 mmol)溶於POCl 3(250 mL)中，加入10 mL N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體6-氟-2,4,7-三氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(24.7 g，82%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =253[M+H] +.
3-( 二甲基胺基 ) 環丁烷 -1- 醇 的製備
在室溫下，將HCHO(6 mL)和HCOOH(6 mL)與3-氨基環丁醇(600 mg，6.89 mmol)混合，加熱回流3 h。減蒸縮溶得到粗產物，將粗產物溶解於甲醇(40 mL)中並用Dowex 50WX4(H型)樹脂處理30分鐘。然後過濾樹脂並用甲醇(2x20 mL)洗滌。之後，用7.0 M NH 3在MeOH(200 mL)中洗脫樹脂，減蒸縮溶得得淡黃色粘狀物3-(二甲氨基)環丁醇(221 mg，28%產率，兩步)。
LC/MS(ESI): m/z =116[M+H] +.
1-( 二甲基胺甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醇 的製備
在室溫下，將HCHO(6 mL)和HCOOH(6 mL)與3-氨基環丁醇(600 mg，6.89 mmol)混合，加熱回流3 h。減蒸縮溶得到粗產物，將粗產物溶解於甲醇(40 mL)中並用Dowex 50WX4(H型)樹脂處理30分鐘。然後過濾樹脂並用甲醇(2x20 mL)洗滌。之後，用7.0 M NH 3在MeOH(200 mL)中洗脫樹脂，減蒸縮溶得得獲得1-(二甲基胺甲基)環丙烷-1-甲醇(270 mg，35%產率，兩步)。
LC/MS(ESI): m/z =130[M+H] +.
1-(1- 吡咯烷基甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醇 的製備
在冰/水浴冷卻攪拌下，將草醯氯(12.5 mL，2 M)的二氯甲烷溶液加到環丙烷-1,1-二羧酸甲酯(2.90 g，20 mmol)溶於二氯甲烷(50mL)溶液中，然後加入DMF(100 μl)，攪拌反應約2小時。在室溫下，得到淡黃色溶液。溶液濃縮成黃色半固體。在冰/水冷卻攪拌下，將黃色半固體溶於(20 mL THF中，然後緩慢添加吡咯烷(6 mL，71mmol)，並攪拌約60 min。加入乙酸乙酯(150 mL)，用水(2x75 mL)和飽和氯化鈉水溶液(75 mL)洗滌有機相。有機相經無水硫酸鎂乾燥，濃縮得到黃棕色油1-(吡咯烷-1-醯基)-環丙烷羧酸甲酯(2.0 g，50%)。
在氮氣保護和冰/水浴下，將鋰鋁氫化物THF溶液(20 mL，1 M)緩慢添加到25 mL THF的1-(吡咯烷-1-醯基)-環丙烷羧酸甲酯(2.0g，10mmol)溶液中，然後升至室溫，將所得溶液攪拌反應3小時。冰/水浴冷卻溶液，分批加入十水合硫酸鈉(4.9g，15mmol)，得到白色懸浮液。加入***(25mL)並攪拌懸浮液約18小時。在室溫下。通過矽藻土過濾所得懸浮液，並用***(2x50 mL)洗滌固體。合併濾液濃縮，殘液經矽膠柱層析分離純化(洗脫液：乙酸乙酯：石油醚=1:20～1:1)，得到黃色油狀化合物1-(吡咯烷-1-基甲基)環丙基-1-甲醇(1.15g，64%)。
LC/MS(ESI): m/z =156[M+H] +.
1-(1- 氮雜環丁基甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醇 的製備
在冰/水浴冷卻攪拌下，將草醯氯(12.5 mL，2 M)的二氯甲烷溶液加到環丙烷-1,1-二羧酸甲酯(2.90 g，20 mmol)溶於二氯甲烷(50mL)溶液中，然後加入DMF(100μl)，攪拌反應約2小時。在室溫下，得到淡黃色溶液。溶液濃縮成黃色半固體。在冰/水冷卻攪拌下，將黃色半固體溶於THF(20 mL)中，然後緩慢添加氮雜環丁烷(6 mL，88mmol)，並攪拌約60 min。加入乙酸乙酯(150 mL)，用水(2x75 mL)和飽和氯化鈉水溶液(75 mL)洗滌有機相。有機相經無水硫酸鎂乾燥，濃縮得到黃棕色油1-(氮雜環丁烷-1-醯基)-環丙烷羧酸甲酯(1.9g，52%)。
在氮氣保護和冰/水浴下，將鋰鋁氫化物THF溶液(20 mL，1 M)緩慢添加到25 mL THF的1-(吡咯烷-1-醯基)-環丙烷羧酸甲酯(1.8g，9.8mmol)溶液中，然後升至室溫，將所得溶液攪拌反應3小時。冰/水浴冷卻溶液，分批加入十水合硫酸鈉(4.9g，15mmol)，得到白色懸浮液。加入***(25mL)並攪拌懸浮液約18小時。在室溫下。通過矽藻土過濾所得懸浮液，並用***(2x50 mL)洗滌固體。合併濾液濃縮，殘液經矽膠柱層析分離純化(洗脫液：乙酸乙酯：石油醚=1:20～1:1)，得到黃色油狀化合物1-(氮雜環丁烷-1-基甲基)環丙基-1-甲醇(0.95g，69%)。
LC/MS(ESI): m/z =142[M+H] +.
(S)-1- 環丙基吡咯烷 -2- 甲醇 的製備
在氮氣保護下，將(S)-吡咯烷-2-基甲醇(5.0 g 50 mmol)、叔丁基二苯基氯矽烷(16.3 g 59 mmol)和咪唑(8.5 g 125 mmol)溶解於100 mL DMF中，在20℃下反應4小時，直到原料轉化率達到100%完成了反應後，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取稀溶液，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，矽膠柱層析分離純化(洗脫液：乙酸乙酯：石油醚=1:20～1:1)，黃色油狀化合物S)-2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)吡咯烷(11.8 g，70%)。
將(S)-2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)吡咯烷(3 g，8.84 mmol)和環丙基硼酸(3.17 g，36.9 mmol)溶於40 mL DCE中，添加Na 2CO 3(1.95 g，18.4 mmol)、Cu(OAc) 2(1.67 g，9.19 mmol)和2-(2-吡啶基)吡啶(1.44 g，9.22 mmol)。在70°C、將反應物在充15 psi氧氣下攪拌2 h，然後過濾，濾液用40 mL水釋，然後用乙酸乙酯(2x50 mL)萃取。用80 mL飽和鹽水洗滌合併的有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並過濾。濾液減壓濃縮。通過柱層析純化殘餘物（石油醚/乙酸乙酯，10:1至4:1)，得到淡黃色油狀(S)-2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-l-環丙基吡咯烷(1.3 g，38%)。
將CsF(1.75 g，1.5 mmol)加到(S)-2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-l-環丙基吡咯烷(1.5 g，3.95 mmol)溶於DMF(15 mL)的溶液中，在50℃下攪拌20 h。然後將反應混合物冷卻至室溫，並用H 2O(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3x30 mL)萃取。用80 mL飽和鹽水洗滌合併的有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並過濾。濾液減壓濃縮。通過柱層析純化殘餘物（石油醚/乙酸乙酯，10:1至1:1)，得到淡黃色油狀的(S)-(1-環丙基吡咯烷-2-甲醇(345 mg，62%產率)。
LC/MS(ESI): m/z =142[M+H] +.
(S)-1-( 甲基 -d3) 吡咯烷 -2- 甲醇
將氘代碘甲烷(1.44g，0.01mol)、(S)-2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)吡咯烷(3.74 g，0.011mol)、碳酸鉀(2.2g，0.02mmol)和DMF(200mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色過濾並減壓濃縮以得到黃色油狀的(S)-2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-(甲基-d3)吡咯烷(3.11 g，88%產率)。
將CsF(1.75 g，1.5 mmol)加到(S)-2-((((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-(甲基-d3)吡咯烷(1.4 g，3.95 mmol)溶於DMF(15 mL)的溶液中，在50℃下攪拌20 h。然後將反應混合物冷卻至室溫，並用H 2O(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3x30 mL)萃取。用80 mL飽和鹽水洗滌合併的有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並過濾。濾液減壓濃縮。通過柱層析純化殘餘物（石油醚/乙酸乙酯，10:1至1:1)，得到淡黃色油狀的(S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-甲醇(270 mg，58%產率)。
LC/MS(ESI): m/z =119[M+H] +.
1,4- 二甲基呱嗪 -2- 甲醇的製備
向化合物1,4-二甲基呱嗪-2-羧酸(1.9 g，0.012 mol)存於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中逐滴添加BH 3.THF絡合物(24 mL，0.024 mol)，於0℃且在N 2氣氛下。然後將混合物加熱至室溫並加熱至回流2-3小時。在0°C下用甲醇(10 mL)淬火混合物，並在真空中濃縮所得溶液。將殘餘物重新溶解到MeOH(20 mL)中，並將溶液回流3至4小時。然後去除溶劑得到粗產物(1.0 g)。粗產物經矽膠柱層析純化(石油醚/EtOAc=10:1至1:1)，得到淡黃色油狀化合物1,4-二甲基呱嗪-2-甲醇(0.68 g，39%)。
LC/MS(ESI): m/z =145[M+H] +.
8- 氟萘硼酸 的製備
在0°C下，將48%HBF 4（100 mL）添加到8-溴-1-萘胺（10 g，45.2 mmol）溶於100 mL THF溶液中，隨後添加NaNO 2（4.9 g，135.8 mmol）溶於20 mL水的溶液。在0℃下攪拌反應1 h，然後NaBF 4（24.9 g，226 mmol）。將混合物升至室溫並過濾。用***洗滌固體並在高真空下乾燥過夜，得到綠色固體重氮鹽，將上一步驟中獲得的重氮鹽懸浮在二甲苯（50 mL）中並回流1 h。濾液減壓濃縮，通過柱層析純化殘餘物得到8-溴-1-氟萘(4.6 g，45%）。
將8-溴-1-氟萘(2.79 g，0.0124 mol)溶解於無水四氫呋喃(20.0 mL)中，加入硼酸三異丙酯(2.68 g，0.0142 mol)，冷卻至-78℃，添加正丁基鋰(0.95 g，0.0149 mol)，攪拌反應0.5 h，然後返回至室溫。加入飽和氯化銨水溶液萃滅反應。調pH至強酸性，用乙酸乙酯(20.0ml×3)萃取。合併有機相，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾溶劑。用正己烷打漿，並濾得 8-氟萘-1-硼酸(1.98 g，84%）。
LC/MS(ESI): m/z =191[M+H] +.
實施例 1
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(2- 二甲基胺基乙胺基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 1) 的製備
第一步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧苯基 )-6- 氟 - 吡啶並 [2,3-d] 嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮的製備
將6-氟-7-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-2，4(1H,3H)-二酮(2.17 g，0.01 mol)、6-甲氧基-2-氟苯硼酸(1.7 g，0.01 mol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.8g，0.88 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(100 mL)和水(20 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(2 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇(10 mL)打漿，然後得到米黃色固體7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.17 g, 72%)，無需再純化進行下一反應。
LC/MS(ESI): m/z =306[M+H] +.
第二步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧苯基 )-6- 氟 -2,4- 二氯吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備
將7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.83g 6 mmol)溶於POCl 3(30 mL)中，加入少量N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2,4-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(1.51 g，74%)，無需再純化進行下一反應。
LC/MS(ESI): m/z =343[M+H] +.
第三步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2- 氯吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備
將7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2,4-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(1.37g，4 mmol)、(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪(0.88g，4.4 mmol)、碳酸鉀(0.88g，6.4 mmol)催化量碘化鉀和DMF(80 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(1.34 g, 68%)，
LC/MS(ESI): m/z =507[M+H] +。
第四步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(2- 二甲基胺基乙胺基 ) 吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備
將7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(152 mg，0.3 mmol)、N,N-二甲基乙二胺(29 mg，0.33 mmol)、碳酸鉀(62 mg，0.45 mmol)催化量碘化鉀和DMF(10 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，柱層析得到黃色固體7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(2-二甲基胺基乙胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶(109 mg, 65%)。
LC/MS(ESI): m/z =558.3[M+H] +。
第五步： 7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(2- 二甲基胺基乙胺基 ) 吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備
將7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(2-二甲基胺基乙胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶(100 mg, 0.18 mmol)溶於10 mL DCM中，在-78℃下，加入BBr(0.8 mL)，然後升至室溫攪拌反應過夜。用水萃滅反應，並用 DCM(2*15 mL)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到目標產物黃色固體7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(2-二甲基胺基乙胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶(62 mg, 78%)。
LC/MS(ESI): m/z =444.2[M+H] +。
第六步： 7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(2- 二甲基胺基乙胺基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
於反應瓶中加入7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(2-二甲基胺基乙胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶(60 mg, 0.135 mmol)，三乙胺 (20.4 mg, 0.2 mmol)，4 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙烯醯氯(18 mg, 0.2 mmol)的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 1(32 mg，產率48％)為黃色固體。
1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 3H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.78 (broad s, 1H), 4.40-3.96 (m, 4H), 3.75-3.45 (m, 4H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 1.30 (s, 3H); LC/MS(ESI): m/z =498.2[M+H] +.
實施例 2
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(2- 二甲基胺基乙胺基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 2) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 2(34mg，產率49％)。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 3H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.79 (broad s, 1H), 4.40-3.97 (m, 4H), 3.75-3.45 (m, 4H), 3.15-2.94 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 1.30 (s, 3H); LC/MS(ESI): m/z =499.2[M+H] +。
實施例 3
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(( 四氫吡喃 -4 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 3) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 3(40 mg，產率54％)
LC/MS(ESI): m/z =554.3[M+H] +
實施例 4
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(2-(4- 甲基呱嗪基 ) 乙氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 4) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 4(40 mg，產率53％)。
LC/MS(ESI): m/z =554.3[M+H] +。
實施例 5
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(N,N- 二甲基丙醯胺 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 5) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 5(38mg，產率47％)。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 3H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.40-3.97 (m, 4H), 3.75-3.45 (m, 5H), 2.96(s, 3H),2.75 (s, 3H), 2.65-2.47 (m, 2H), 1.30 (s, 3H); LC/MS(ESI): m/z =526.2[M+H] +。
實施例 6
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲胺基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 6) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 6(54mg，產率58％)。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.87-6.69 (m, 3H), 6.23-6.14 (m, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.40-3.98 (m, 4H), 3.35-2.94 (m, 6H),  2.72 – 2.69 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.12 – 2.06 (m, 1H), 1.89 – 1.76 (m, 2 H), 1.31 (s, 3H); LC/MS(ESI): m/z =524.2[M+H] +。
實施例 7
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 7) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 7(53mg，產率57％)。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.87-6.68 (m, 3H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.40-3.97 (m, 4H), 3.75-3.45 (m, 2H), 3.35-2.94 (m, 4H),  2.72 – 2.69 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.11 – 2.07 (m, 1H), 1.88 – 1.76 (m, 2 H), 1.31 (s, 3H); LC/MS(ESI): m/z =525.2[M+H] +。
實施例 8
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(4- 甲基呱嗪 )-1- 基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 8) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 8(36 mg，產率47％)。
LC/MS(ESI): m/z =510.2[M+H] +。
實施例 9
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-( 嗎啡 -1- 基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 9) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 9(32mg，產率59％)。
LC/MS(ESI): m/z =497.2[M+H] +。
實施例 10
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1- 甲基吡咯烷 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 10) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 10(38mg，產率54％)。
LC/MS(ESI): m/z =511.2[M+H] +。
實施例 11
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1- 甲基呱啶 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 11) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 11(42mg，產率58％)。
LC/MS(ESI): m/z =525.2[M+H] +。
實施例 12
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1- 甲基呱啶 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 12) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 12(39 mg，產率56％)。
LC/MS(ESI): m/z =525.2[M+H] +。
實施例 13
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((3-N,N- 二甲胺基環丁烷 -1- 基 ) 氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 13) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 13(44 mg，產率62％)。
LC/MS(ESI): m/z =525.2[M+H] +。
實施例 14
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1,4- 二甲基呱嗪 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 14) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 14(43 mg，產率58％)。
LC/MS(ESI): m/z =554.3[M+H] +。
實施例 15
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(( 四氫吡喃 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 15) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 15(40 mg，產率57％)。LC/MS(ESI): m/z =526.2[M+H] +。
實施例 16
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1- 甲基呱啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 16) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 16(38 mg，產率54％)。
LC/MS(ESI): m/z =526.2[M+H] +。
實施例 17
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1- 甲基呱啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 17) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 17(43mg，產率59％)。
LC/MS(ESI): m/z =539.2[M+H] +。
實施例 18
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 18) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 18(43mg，產率63％)。
LC/MS(ESI): m/z =511.2[M+H] +。
實施例 19
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 19) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 19(39 mg，產率56％)。
LC/MS(ESI): m/z =511.2[M+H] +。
實施例 20
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((S)-(1- 甲基吡咯烷 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 20) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 20(39 mg，產率55％)。
LC/MS(ESI): m/z =525.2[M+H] +。
實施例 21
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((S)-(1- 環丙基基吡咯烷 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 21) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 21(43 mg，產率58％)。
LC/MS(ESI): m/z =551.2[M+H] +。
實施例 22
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((1-( 吡咯烷 -1- 基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 22) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 19(43 mg，產率57％)。
LC/MS(ESI): m/z =565.2[M+H] +。
實施例 23
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((1-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 23) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 23(38 mg，產率51％)。
LC/MS(ESI): m/z =551.2[M+H] +。
實施例 24
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((1-(N,N- 二甲胺基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 24) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 24(46 mg，產率64％)。
LC/MS(ESI): m/z =539.2[M+H] +。
實施例 25
7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 氟 -4-((R)4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(2- 二甲基胺基乙胺基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 25) 的製備
第一步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
於反應瓶中加入上一步中間體7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶（292 mg, 0.5 mmol），2 ml乙酸乙酯，1N HCl的1,4-二氧六環溶液4 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶 25e（183 mg，產率76％），直接用於下一步。
LC/MS(ESI): m/z =485.2[M+H] +。
第二步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
於反應瓶中加入7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(2-二甲基胺基乙胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶 25e(183 mg, 0.3 mmol)，三乙胺 (61 mg, 0.6 mmol)，12 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙烯醯氯(54 mg, 0.6 mmol)的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 25(68 mg，產率42％)為黃色固體。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.87-6.68 (m, 3H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.40-3.97 (m, 4H), 3.78-3.45 (m, 5H), 3.35-2.94 (m, 4H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2 H), 1.31 (s, 3H);; LC/MS(ESI): m/z =539.2[M+H] +.
實施例 26
7-(4- 甲氧 -6- 羥甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 26) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 26(92 mg，產率56％)。LC/MS(ESI): m/z =551.3[M+H] +。
實施例 27
7-(2- 氯 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 27) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 26(78mg，產率48％)。
LC/MS(ESI): m/z =542.2[M+H] +。
實施例 28
7-(2- 三氟甲基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 28) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 27(88 mg，產率54％)。
LC/MS(ESI): m/z =542.2[M+H] +。
實施例 29
7-(3 氟吡啶 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 29) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 28(97mg，產率58％)。
LC/MS(ESI): m/z =559.2[M+H] +。
實施例 30
7-(3 氯吡啶 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 30) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 30(98mg，產率62％)。
LC/MS(ESI): m/z =527.2[M+H] +。
實施例 31
7-(3 三氟甲基吡啶 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 41) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 31(97 mg，產率58％)。
LC/MS(ESI): m/z =560.2[M+H] +。
實施例 32
7-(2- 氯苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 32) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 32(89mg，產率57％)。
LC/MS(ESI): m/z =526.2[M+H] +。
實施例 33
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 33) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 33(90 mg，產率54％)。
LC/MS(ESI): m/z =559.3[M+H] +。
實施例 34
7-(8- 氯 - 萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 34) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 34(96 mg，產率56％)。
LC/MS(ESI): m/z =575.2[M+H] +。
實施例 35
7- 萘基 -6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 35) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 35(83 mg，產率51％)。
LC/MS(ESI): m/z =541.2[M+H] +。
實施例 36
7-(3- 羥基萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 36) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 36(97 mg，產率58％)。
LC/MS(ESI): m/z =557.2[M+H] +。
實施例 37
7-( 萘 -2- 基 ))-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 37) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 37(87 mg，產率54％)。
LC/MS(ESI): m/z =541.2[M+H] +。
實施例 38
7-( 苯並噻吩 -7- 基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 38) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 29(80 mg，產率49％)。
LC/MS(ESI): m/z =547.2[M+H] +。
實施例 39
7-( 喹啉 -8- 基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 39) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 39(88 mg，產率54 ％)。
LC/MS(ESI): m/z =542.2[M+H] +。
實施例 40
7-( 苯並呋喃 -7- 基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 40) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 40(89 mg，產率56％)。
LC/MS(ESI): m/z =531.2[M+H] +。
實施例 41
7-(1- 甲基吲哚 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 41) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 41(83 mg，產率51％)。
LC/MS(ESI): m/z =544.2[M+H] +。
實施例 42
7-(1- 甲基吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 42) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 42(86 mg，產率53％)。
LC/MS(ESI): m/z =545.3[M+H] +。
實施例 43
7-( 異喹啉 -8- 基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 43) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 43(74 mg，產率46％)。
LC/MS(ESI): m/z =542.3[M+H] +。
實施例 44
7-( 喹啉 -5- 基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 44) 的製備
用與 實施例 25相似的方法得到化合物 44(99 mg，產率61％)。
LC/MS(ESI): m/z =542.3[M+H] +。
實施例 45
7-(8- 氟萘基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(2- 二甲基胺基乙胺基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 25) 的製備
第一步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 - 吡啶並 [2,3-d] 嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮的製備
將6-氟-7-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-2，4(1H,3H)-二酮 1c(2.15 g，0.01 mol)、8-氟萘硼酸(1.9 g，0.01 mol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.8g，0.88 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(100 mL)和水(20 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(2 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇(10 mL)打漿，然後得到米黃色固體7-(8-氟萘基)-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.48 g, 76%)，無需再純化進行下一反應。
LC/MS(ESI): m/z =326[M+H] +.
第二步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -2,4- 二氯吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備將77-(8-氟萘基)-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.28 g 7 mmol)溶於POCl 3(30 mL)中，加入少量N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體7-(8-氟萘基)-6-氟-2,4-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(1.87 g，74%)，無需再純化進行下一反應。 LC/MS(ESI): m/z =363[M+H] +.
第三步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 三氟甲基呱嗪 )-1- 基 )-2- 氯吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備將7-(8-氟萘基)-6-氟-2,4-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(181 mg，0.5 mmol)、(R)-4-Boc-2-三氟甲基呱嗪(140 mg，0.55 mmol)、碳酸鉀(103 mg，0.75 mmol)催化量碘化鉀和DMF(15 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-三氟甲基呱嗪)-1-基)-2-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(220 mg, 76%)， LC/MS(ESI): m/z =581[M+H] +。
第四步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 三氟甲基呱嗪 )-1- 基 )-2- 氯吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備將7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-三氟甲基呱嗪)-1-基)-2-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(174 mg，0.3 mmol)、N-甲基-L-脯氨醇(38 mg，0.33 mmol)、碳酸鉀(62 mg，0.45 mmol)催化量碘化鉀和DMF(10 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，柱層析得到黃色固體7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-三氟甲基呱嗪)-1-基)-2-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(134 mg, 68%)。 LC/MS(ESI): m/z =659.2[M+H] +。
第五步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-2- 三氟甲基呱嗪 )-1- 基 )-2- 氯吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備於反應瓶中加入上一步中間體6-氟-4-(((R)-4-boc-2-三氟甲基呱嗪)-1-基)-2-(2-二甲基胺基乙胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶（132 mg, 0.2 mmol），2 ml乙酸乙酯，1N HCl的1,4-二氧六環溶液4 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-2-三氟甲基呱嗪)-1-基)-2-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶（87 mg，產率78％），直接用於下一步。 LC/MS(ESI): m/z =559.2[M+H] +。
第五步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 三氟甲基呱嗪 )-1- 基 )-2- 氯吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備於反應瓶中加入7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-2-三氟甲基呱嗪)-1-基)-2-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(76 mg, 0.135 mmol)，三乙胺 (20.4 mg, 0.2 mmol)，4 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙烯醯氯(18 mg, 0.2 mmol)的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 45(36 mg，產率43％)為黃色固體。 LC/MS(ESI): m/z =613.2[M+H] +.
實施例 46
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 46) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 46(45 mg，產率58％)。LC/MS(ESI): m/z =573.2[M+H] +。
實施例 47
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 47) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 47(39 mg，產率52％)。LC/MS(ESI): m/z =559.2[M+H] +。
實施例 48
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 48) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 48(43 mg，產率54％)。LC/MS(ESI): m/z =584.2[M+H] +。
實施例 49
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 丙炔基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 49) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 49(46 mg，產率58％)。LC/MS(ESI): m/z =583.2[M+H] +。
實施例 50
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 50) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 50(45 mg，產率57％)。LC/MS(ESI): m/z =584.2[M+H] +。
實施例 51
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 腈甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 51) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 51(45 mg，產率48％)。LC/MS(ESI): m/z =570.2[M+H] +。
實施例 52
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 腈甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 52) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 52(35mg，產率47％)。LC/MS(ESI): m/z =570.2[M+H] +。
實施例 53
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 甲氧甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 53) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 53(47 mg，產率59％)。LC/MS(ESI): m/z =589.3[M+H] +。
實施例 54
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((2R,5S)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基 -5- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 54) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 54(46 mg，產率57％)。LC/MS(ESI): m/z =598.3[M+H] +。
實施例 55
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-((4- 丙烯醯基呱嗪 )-1- 基 )-2-((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 55) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 55(46 mg，產率62％)。LC/MS(ESI): m/z =545.2[M+H] +。
實施例 56
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -2- 三氟乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 56) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 56(39 mg，產率46％)。LC/MS(ESI): m/z =627.2[M+H] +。
實施例 57
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 57) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 57(43 mg，產率54％)。LC/MS(ESI): m/z =596.2[M+H] +。
實施例 58
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 58) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 58(37 mg，產率46％)。LC/MS(ESI): m/z =602.2[M+H] +。
實施例 59
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 59) 的製備
於反應瓶中加入7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(63 mg, 0.135 mmol)，三乙胺 (20.4 mg, 0.2 mmol)，4 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加乙烯基磺醯氯(18 mg, 0.2 mmol)的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-(((R)-4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(27 mg，產率36％)為黃色固體。 LC/MS(ESI): m/z =561.2[M+H] +.
實施例 60
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-(3-(N,N- 甲胺基 ) 丙烯醯基 )-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 60) 的製備
用與 實施例 59相似的方法得到化合物 60(28 mg，產率37％)。LC/MS(ESI): m/z =568.2[M+H] +。
實施例 61
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-(3-(N,N- 甲胺基 ) 丙烯醯基 )-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 61) 的製備
用與 實施例 59相似的方法得到化合物 61(28 mg，產率39％)。LC/MS(ESI): m/z =537.3[M+H] +。
實施例 62
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-2- 氟丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 62) 的製備
用與 實施例 59相似的方法得到化合物 62(32 mg，產率49 ％)。LC/MS(ESI): m/z =485.2[M+H] +。
實施例 63
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-5- 丙烯醯基 -2,6- 二氮雜基螺 [3,3] 庚烷 )-2- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 63) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 63(29 mg，產率41％)。LC/MS(ESI): m/z =523.2[M+H] +。
實施例 64
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -3,6 二氮雜雙環 [ 3.1.1 ] 庚烷 )-3- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 64) 的製備
用與 實施例 1相似的方法得到化合物 64(33 mg，產率47％)。LC/MS(ESI): m/z =523.2[M+H] +。
實施例 65
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶 ( 化合物 65) 的製備
第一步： 2-(2- 氟 -6- 甲氧苯基 )-3- 氟 -6- 氨基吡啶的製備將6氨-2-溴-3-氟吡啶(9.55 g，0.05 mol)、6-甲氧基-2-氟苯硼酸(10.7 g，0.05 mol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(4g，4.4 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(500 mL)和水(100 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(10 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇(50 mL)打漿，然後得到黃色固體2-(2-氟-6-甲氧苯基)-3-氟-6-氨基吡啶(7.22 g, 61%)，無需再純化進行下一反應。 LC/MS(ESI): m/z =237[M+H] +
第二步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧苯基 )-6- 氟 -2,4- 二羥基 -1,8- 萘啶的製備將2-(2-氟-6-甲氧苯基)-3-氟-6-氨基吡啶（7.11 g，30 mmol）和丙二酸二乙酯（5.51 g，3.3 mmol）懸浮於二苯醚（30 mL）中，在150℃下將反應加熱0,5小時，其中反應物成為均相溶液。然後將反應回流2小時，然後冷卻至室溫，倒入水（300 mL）中並用乙酸乙酯（300 mL）萃取。有機相用無水MgSO 4乾燥，過濾濃縮。將殘餘物在220℃下減壓加熱2小時，混合物凝固。將反應冷卻至室溫，用乙醇打漿得到黃色固體7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2,4-二羥基-1,8-萘啶(4.65 g, 51%)。 LC/MS(ESI): m/z =305[M+H] +
第三步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧苯基 )-6- 氟 -2,4- 二氯 -1,8- 萘啶的製備將7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2,4-二羥基-1,8-萘啶(1.83g 6 mmol)溶於POCl 3(30 mL)中，加入少量N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2,4-二氯-1,8-萘啶(1.45 g，71%)，無需再純化進行下一反應。 LC/MS(ESI): m/z =342[M+H] +.
第四步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧苯基 )-6- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-4- 氯 -1,8- 萘啶的製備將7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2,4-二氯-1,8-萘啶(1.37g，4 mmol)、N-甲基-L-脯氨醇(0.88g，4.4 mmol)、碳酸鉀(0.88g，6.4 mmol)催化量碘化鉀和DMF(80 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-4-氯-1,8-萘啶(1.16 g, 69%)， LC/MS(ESI): m/z =421[M+H] +。
第五步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧苯基 )-6- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-1,8- 萘啶的製備將(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪（0.44 g，2.2 mmol）、7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-4-氯-1,8-萘啶（0.842 g，2 mmol）、碳酸銫（1.3 g，4 mmol）和BINAP （0.124 g，0.2 mmol）溶於1.4-二氧六環（25 mL）中，然後向混合物通過鼓泡氮氣脫氣5 min。再向反應物添加三(二亞苄基丙酮)二鈀（0.1 g，0.11 mmol），回流攪拌反應混合物24小時。反應完畢後，用乙酸乙酯（750 mL）稀釋反應混合物，再用水（100 mL）洗滌，用鹽水（10 mL）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮得到棕色固體的粗產物，該粗產物通過含有乙酸乙酯（900 mL）的矽膠去除任何無機物。然後然乙腈重結晶得到7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-1,8-萘啶（0.99 g，85%）。 LC/MS(ESI): m/z =584.2[M+H] +.
第六步： 7-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-4-(((R)2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-1,8- 萘啶的製備將7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-1,8-萘啶(584 mg, 1 mmol)溶於10 mL DCM中，在-78℃下，加入BBr(0.8 mL)，然後升至室溫攪拌反應過夜。用水萃滅反應，並用 DCM(2*15 mL)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到目標產物黃色固體7-(2-氟-6-羥苯基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-4-(((R)2-甲基呱嗪)-1-基)-1,8-萘啶(365 mg, 78%)。 LC/MS(ESI): m/z =470.2[M+H] +。
第七步： 7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶的製備於反應瓶中加入7-(2-氟-6-羥苯基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-4-(((R)2-甲基呱嗪)-1-基)-1,8-萘啶(235 mg, 0.5 mmol)，三乙胺 (81 mg, 0.8 mmol)，20 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙烯醯氯(72 mg, 0.8 mmol)的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-(((R)-4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-1,8-萘啶(107 mg，產率42％)為黃色固體。 LC/MS(ESI): m/z =524.2[M+H] +.
實施例 66
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶 ( 化合物 66) 的製備
用與 實施例 65相似的方法得到化合物 66(110 mg，產率41％)。LC/MS(ESI): m/z =542.2[M+H] +。
實施例 67
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶 ( 化合物 67) 的製備
用與 實施例 65相似的方法得到化合物 67(126 mg，產率46％)。LC/MS(ESI): m/z =549.2[M+H] +。
實施例 68
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶 ( 化合物 68) 的製備
用與 實施例 65相似的方法得到化合物 68(96 mg，產率34％)。LC/MS(ESI): m/z =567.2[M+H] +。
實施例 69
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶 ( 化合物 69) 的製備
第一步： 2-(8- 氟萘基 )-3- 氟 -6- 氨基吡啶的製備將6氨-2-溴-3-氟吡啶(9.55 g，0.05 mol)、8-氟萘硼酸(12.8 g，0.05 mol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(4g，4.4 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(500 mL)和水(100 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(10 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇(50 mL)打漿，然後得到米黃色固體2-(8-氟萘基)-3-氟-6-氨基吡啶(8.7 g, 68%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =257[M+H] +.
第二步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -2,4- 二羥基 -1,8- 萘啶的製備將2-(8-氟萘基)-3-氟-6-氨基吡啶（7.5 g，30 mmol）和丙二酸二乙酯（5.51 g，3.3 mmol）懸浮於二苯醚（30 mL）中，在150℃下將反應加熱0,5小時，其中反應物成為均相溶液。然後將反應回流2小時，然後冷卻至室溫，倒入水（300 mL）中並用乙酸乙酯（300 mL）萃取。有機相用無水MgSO 4乾燥，過濾濃縮。將殘餘物在220℃下減壓加熱2小時，混合物凝固。將反應冷卻至室溫，用乙醇打漿得到黃色固體7-(8-氟萘基)-6-氟-2,4-二羥基-1,8-萘啶(4.94 g, 54%)。LC/MS(ESI): m/z =325[M+H] +
第三步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -2,4- 二氯 -1,8- 萘啶的製備將7-(8-氟萘基)-6-氟-2,4-二羥基-1,8-萘啶(1.83g 6 mmol)溶於POCl 3(30 mL)中，加入少量N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體7-(8-氟萘基)-6-氟-2,4-二氯-1,8-萘啶(1.51 g，74%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =343[M+H] +.
第四步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-4- 氯 -1,8- 萘啶的製備將7-(8-氟萘基)-6-氟-2,4-二氯-1,8-萘啶(1.37g，4 mmol)、N-甲基-L-脯氨醇(0.88g，4.4 mmol)、碳酸鉀(0.88g，6.4 mmol)催化量碘化鉀和DMF(80 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體7-(8-氟萘基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-4-氯-1,8-萘啶(1.09 g, 62%)，LC/MS(ESI): m/z =441[M+H] +。
第五步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-1,8- 萘啶的製備將(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪（0.44 g，2.2 mmol）、7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-4-氯-1,8-萘啶（0.882 g，2 mmol）、碳酸銫（1.3 g，4 mmol）和BINAP （0.124 g，0.2 mmol）溶於1.4-二氧六環（25 mL）中，然後向混合物通過鼓泡氮氣脫氣5 min。再向反應物添加三(二亞苄基丙酮)二鈀（0.1 g，0.11 mmol），回流攪拌反應混合物24小時。反應完畢後，用乙酸乙酯（750 mL）稀釋反應混合物，再用水（100 mL）洗滌，用鹽水（10 mL）洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮得到棕色固體的粗產物，該粗產物通過含有乙酸乙酯（900 mL）的矽膠去除任何無機物。然後然乙腈重結晶得到7-(8-氟萘基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-1,8-萘啶（1.09 g，82%）。LC/MS(ESI): m/z =604.2[M+H] +.
第六步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-4-(((R)2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-1,8- 萘啶的製備將7-(8-氟萘基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-1,8-萘啶（302 mg, 0.5 mmol），2 ml乙酸乙酯，1N HCl的1,4-二氧六環溶液4 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶 25e（183 mg，產率73％），直接用於下一步。LC/MS(ESI): m/z =504.2[M+H] +。
第七步： 7-(8- 氟萘基 )-4-(4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶的製備於反應瓶中加入7-(8-氟萘基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-4-(((R)2-甲基呱嗪)-1-基)-1,8-萘啶(60 mg, 0.135 mmol)，三乙胺 (20.4 mg, 0.2 mmol)，4 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙烯醯氯(18 mg, 0.2 mmol)的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到7-(8-氟萘基)-4-(((R)-4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)-1,8-萘啶(31 mg，產率41％)為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =558.2[M+H] +.
實施例 70
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶 ( 化合物 70) 的製備
用與 實施例 69相似的方法得到化合物 70(40 mg，產率49％)。LC/MS(ESI): m/z =601.2[M+H] +。
實施例 71
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶 ( 化合物 71) 的製備
用與 實施例 69相似的方法得到化合物 71(29 mg，產率38％)。LC/MS(ESI): m/z =558.2[M+H] +。
實施例 72
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶 ( 化合物 72) 的製備
用與 實施例 69相似的方法得到化合物 72(26 mg，產率33％)。LC/MS(ESI): m/z =576.2[M+H] +。
實施例 73
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1-( 甲基 -d3) 吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
第一步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-boc-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1-( 甲基 -d3) 吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備將製備 48的中間體7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2,4-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(0.55 g，1 mmol)、N-(甲基-d3)-L-脯氨醇(0.13g，1.1 mmol)、碳酸鉀(0.28g，2 mmol)催化量碘化鉀和DMF(20 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((S)-4-boc-3-腈乙基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(0.398 g, 63%)， LC/MS(ESI): m/z =633[M+H] +。
第二步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1-( 甲基 -d3) 吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備往反應瓶中加入7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((S)-4-boc-3-腈乙基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶（0.317 g, 0.5 mmol），2 ml乙酸乙酯，1N HCl的1,4-二氧六環溶液4 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((S)-3-腈乙基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶（0.191 g，產率72％），直接用於下一步。 LC/MS(ESI): m/z =533.2[M+H] +。
第三步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1-( 甲基 -d3) 吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備往反應瓶中加入7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((S)-3-腈乙基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(60 mg, 0.135 mmol)，三乙胺 (20.4 mg, 0.2 mmol)，4 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加2-丙烯醯氯(20 mg, 0.2 mmol)的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((S)-4-(2-丙烯醯基)-3-腈乙基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(34 mg，產率43％)為黃色固體。 LC/MS(ESI): m/z =587.3[M+H] +.
實施例 74
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 丙烯醯基 )-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1-( 甲基 -d3) 吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 74) 的製備
用與 實施例 69相似的方法得到化合物 74(42 mg，產率56％)。LC/MS(ESI): m/z =562.3[M+H] +。
實施例 75
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1-( 甲基 -d3) 吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 75) 的製備
用與 實施例 69相似的方法得到化合物 75(30 mg，產率41％)。LC/MS(ESI): m/z =546.2[M+H] +。
實施例 76
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 丙烯醯基 )-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1-( 甲基 -d3) 吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 76) 的製備
用與 實施例 69相似的方法得到化合物 76(42 mg，產率59％)。LC/MS(ESI): m/z =529.2[M+H] +。
實施例 77
7-(8- 氟萘 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((1-( 吡咯烷 -1- 基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 77) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 77(52 mg，產率64％)。LC/MS(ESI): m/z =599.3[M+H] +。
實施例 78
7-(8- 氯萘 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((1-( 吡咯烷 -1- 基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 78) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 78(48 mg，產率58％)。LC/MS(ESI): m/z =615.3[M+H] +。
實施例 79
7-(8- 氟萘 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((1-( 吡咯烷 -1- 基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 79) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 79(47 mg，產率56％)。LC/MS(ESI): m/z =624.3[M+H] +。
實施例 80
7-(8- 氯萘 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((1-( 吡咯烷 -1- 基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 80) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 80(53 mg，產率61％)。LC/MS(ESI): m/z =640.3[M+H] +。
實施例 81
7-(8- 甲基萘 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((1-( 吡咯烷 -1- 基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 81) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 81(46 mg，產率57％)。LLC/MS(ESI): m/z =595.3[M+H] +。
實施例 82
7-(8- 甲基萘 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((1-( 吡咯烷 -1- 基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 82) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 82(46 mg，產率55％)。LC/MS(ESI): m/z =620.3[M+H] +。
實施例 83
7-(8- 甲基萘 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1-(N,N- 二甲基胺基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 83) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 83(46 mg，產率58％)。LC/MS(ESI): m/z =594.3[M+H] +。
實施例 84
7-(8- 氯萘 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1-(N,N- 二甲基胺基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 84) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 84(51mg，產率62％)。LC/MS(ESI): m/z =614.2[M+H] +。
實施例 85
7-(8- 氟萘 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1-(N,N- 二甲基胺基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 85) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 85(52 mg，產率64％)。LC/MS(ESI): m/z =599.3[M+H] +。
實施例 86
7-(8- 甲基萘 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1-(N,N- 二甲基胺基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 86) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 77(44 mg，產率57％)。LC/MS(ESI): m/z =569.3[M+H] +。
實施例 87
7-(8- 氯萘 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1-(N,N- 二甲基胺基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 87) 的製備用與 實施例 45相似的方法得到化合物 87(46mg，產率58％)。LC/MS(ESI): m/z =589.2[M+H] +。
實施例 88
7-(8- 氟萘 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-((1-(N,N- 二甲基胺基 ) 甲基環丙烷 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 88) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 88(49 mg，產率64％)。LC/MS(ESI): m/z =573.3[M+H] +。
實施例 89
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 77) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 77(49 mg，產率58％)。LC/MS(ESI): m/z =628.3[M+H] +。
實施例 90
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 90) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 90(46 mg，產率56％)。LC/MS(ESI): m/z =603.3[M+H] +。
實施例 91
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(8- 丙烯醯基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 91) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 91(45mg，產率54％)。LC/MS(ESI): m/z =615.3[M+H] +。
實施例 92
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(8- 丙烯醯基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶 ( 化合物 92) 的製備
用與 實施例 69相似的方法得到化合物 92(54 mg，產率65％)。LC/MS(ESI): m/z =614.3[M+H] +。
實施例 93
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 93) 的製備
用與 實施例 45相似的方法得到化合物 93(36 mg，產率41％)。LC/MS(ESI): m/z =646.3[M+H] +。
實施例 94
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 94) 的製備
第一步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -2,4- 二氯吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備將7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.95g 6 mmol)溶於POCl 3(30 mL)中，加入少量N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體7-(8-氟萘基)-6-氟-2,4-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(1.72 g，79%)，無需再純化進行下一反應。 LC/MS(ESI): m/z =363[M+H] +.
第二步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2- 氯吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備將7-(8-氟萘基)-6-氟-2,4-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(1.45g，4 mmol)、(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪(0.88g，4.4 mmol)、碳酸鉀(0.88g，6.4 mmol)催化量碘化鉀和DMF(80 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(1.56 g, 74%)， LC/MS(ESI): m/z =527[M+H] +。
第三步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備將7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(158 mg，0.3 mmol)、(2R,8S)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲醇(53 mg，0.33 mmol)、碳酸鉀(62 mg，0.45 mmol)催化量碘化鉀和DMF(10 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，柱層析得到黃色固體7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶(130 mg, 67%)。 LC/MS(ESI): m/z =649.3[M+H] +。
第四步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )) 吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備將7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶（117 mg, 0.18 mmol）溶於1 ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六環溶液2 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基))吡啶並[2,3-d]嘧啶（82 mg，產率84％），直接用於下一步。 LC/MS(ESI): m/z =549.3[M+H] +。
第五步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備於反應瓶中加入7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基))吡啶並[2,3-d]嘧啶(74 mg, 0.135 mmol)，三乙胺 (20.4 mg, 0.2 mmol)，4 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加2-氟丙烯醯氯(18 mg, 0.2 mmol)的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 94(32 mg，產率53％)為黃色固體。 LC/MS(ESI): m/z =621.3[M+H] +.
實施例 95
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(8-(2- 氟丙烯醯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 95) 的製備
用與 實施例 94相似的方法得到化合物 95(50 mg，產率59％)LC/MS(ESI): m/z =623.3[M+H] +。
實施例 96
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(8-(2- 氟丙烯醯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 96) 的製備
用與 實施例 94相似的方法得到化合物 96(47 mg，產率54％)。LC/MS(ESI): m/z =649.3[M+H] +。
實施例 97
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 97) 的製備
用與 實施例 94相似的方法得到化合物 97(32 mg，產率36％)。LC/MS(ESI): m/z =662.3[M+H] +。
實施例 98
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 98) 的製備
用與 實施例 94相似的方法得到化合物 98(33 mg，產率39％)。LC/MS(ESI): m/z =637.3[M+H] +。
實施例 99
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 99) 的製備
用與 實施例 94相似的方法得到化合物 99(28 mg，產率32％)。LC/MS(ESI): m/z =644.3[M+H] +。
實施例 100
7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-4-丙烯醯基-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶 ( 化合物 100) 的製備
用與 實施例 94相似的方法得到化合物 100(46 mg，產率55％)。LC/MS(ESI): m/z =619.3[M+H] +。
實施例 101
6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉
第一步： 7- 溴 -8- 氟 -6- 氯 -2,4- 喹唑啉二酮的製備將3-氟-4-溴-5-氯-2-氨基苯甲酸(13.4g, 0.05 mol)和尿素(45g, 0.75mol)加熱到150℃，攪拌反應12小時，然後降溫至95℃，然後加入200 mL水，攪拌半小時過濾，用乙酸打漿，然後乾燥得到㳀黃色固體7-溴-8-氟-6-氯-2,4-喹唑啉二酮(12.62g，86%)。 LC/MS(ESI): m/z =294.5[M+H] +.
第二步： 7- 溴 -8- 氟 -2,4,6- 三氯喹唑啉的製備將7-溴-8-氟-6-氯-2,4-喹唑啉二酮(1.76g 6 mmol)溶於POCl 3(30 mL)中，加入少量N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體7-溴-8-氟-2,4,6-三氯喹唑啉(1.70 g，86%)，無需再純化進行下一反應。 LC/MS(ESI): m/z =331[M+H] +.
第三步： 2,6- 二氯 -7- 溴 -8- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )) 喹唑啉的製備將7-溴-8-氟-2,4,6-三氯喹唑啉(1.32g，4 mmol)、(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪(0.88g，4.4 mmol)、碳酸鉀(0.88g，6.4 mmol)催化量碘化鉀和DMF(80 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體2,6-二氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))喹唑啉(1.56 g, 79%)， LC/MS(ESI): m/z =495[M+H] +。
第四步： 6- 氯 -7- 溴 -8- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備將2,6-二氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))喹唑啉(148 mg，0.3 mmol)、(2R,8S)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲醇(53 mg，0.33 mmol)、碳酸鉀(62 mg，0.45 mmol)催化量碘化鉀和DMF(10 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，柱層析得到黃色固體6-氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉 1h(137 mg, 74%)。 LC/MS(ESI): m/z =618[M+H] +。
第五步： 6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備將6-氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉 1e(123 mg，0.2 mmol)、8-氟萘-1-硼酸(38 mg，0.2 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.017g，0.018 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(4 mL)和水(1 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(2 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。乾燥得到黃色固體6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((2R, 7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉 1f(119 mg, 87%)，無需再純化進行下一反應。 LC/MS(ESI): m/z =683[M+H] +.
第六步： 6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備將6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((2R, 7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉（116 mg, 0.17 mmol）溶於1 ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六環溶液2 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉（83 mg，產率84％），直接用於下一步。 LC/MS(ESI): m/z =583[M+H] +。
第七步： 6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備於反應瓶中加入6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉 1g(79 mg, 0.135 mmol)，三乙胺 (20.4 mg, 0.2 mmol)，4 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加2-氟丙烯醯氯(18 mg, 0.2 mmol)的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 9(44 mg，產率51％)為黃色固體。 LC/MS(ESI): m/z =637.2[M+H] +.
實施例 102
6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 102) 的製備
用與 實施例 101相似的方法得到化合物 102(51mg，產率58％)。LC/MS(ESI): m/z =654.2[M+H] +。
實施例 103
6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(8-(2- 氟丙烯醯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 103) 的製備
用與 實施例 101相似的方法得到化合物 103(29mg，產率32％)。LC/MS(ESI): m/z =666.2[M+H] +。
實施例 104
6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 104) 的製備
用與 實施例 101相似的方法得到化合物 104(52 mg，產率58％)。LC/MS(ESI): m/z =661.2[M+H] +。
實施例 105
6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 105) 的製備
用與 實施例 101相似的方法得到化合物 105(35 mg，產率38％)。LC/MS(ESI): m/z =679.2[M+H] +。
實施例 106
6- 氯 -7-((3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(8-(2- 氟丙烯醯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 106) 的製備
用與 實施例 101相似的方法得到化合物 106(33 mg，產率36％)。LC/MS(ESI): m/z =682.2[M+H] +。
實施例 107
6- 氯 -7-((3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 107) 的製備
用與 實施例 101相似的方法得到化合物 107(28 mg，產率31％)。LC/MS(ESI): m/z =678.2[M+H] +。
實施例 108
6- 氯 -7-((3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 108) 的製備
用與 實施例 101相似的方法得到化合物 108(26 mg，產率29％)。LC/MS(ESI): m/z =670.2[M+H] +。
實施例 109
6- 氯 -7-((3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 109) 的製備
用與 實施例 101相似的方法得到化合物 109(53 mg，產率58％)。LC/MS(ESI): m/z =677.2[M+H] +。
實施例 110
6- 氯 -7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 110) 的製備
用與 實施例 101相似的方法得到化合物 110(56 mg，產率64％)。LC/MS(ESI): m/z =652.2[M+H] +。
實施例 111
7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉
第一步： 7- 溴 -8- 氟 -2,4- 喹唑啉二酮的製備將3-氟-4-溴-2-氨基苯甲酸(11.7g, 0.05 mol)和尿素(45g, 0.75mol)加熱到150℃，攪拌反應12小時，然後降溫至95℃，然後加入200 mL水，攪拌半小時過濾，用乙酸打漿，然後乾燥得到㳀黃色固體7-溴-8-氟-2,4-喹唑啉二酮(11.88g，87%)。 LC/MS(ESI): m/z =274[M+H] +.
第二步： 7- 溴 -8- 氟 -2,4-二 氯喹唑啉的製備將7-溴-8-氟-2,4-喹唑啉二酮(10.92g 40 mmol)溶於POCl 3(100 mL)中，加入少量N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體7-溴-8-氟-2,4-二氯喹唑啉(9.94 g，84%)，無需再純化進行下一反應。 LC/MS(ESI): m/z =297[M+H] +.
第三步： 2- 氯 -7- 溴 -8- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )) 喹唑啉的製備將7-溴-8-氟-2,4-二氯喹唑啉(1.18g，4 mmol)、(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪(0.88g，4.4 mmol)、碳酸鉀(0.88g，6.4 mmol)催化量碘化鉀和DMF(80 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體2-氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))喹唑啉(1.51 g, 82%)， LC/MS(ESI): m/z =460[M+H] +。
第四步： 6- 氯 -7- 溴 -8- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備將2-氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))喹唑啉(275 mg，0.6 mmol)、(2R,8S)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲醇(106 mg，0.66 mmol)、碳酸鉀(124 mg，0.90 mmol)催化量碘化鉀和DMF(20 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，柱層析得到黃色固體7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(310 mg, 89%)。 LC/MS(ESI): m/z =583.2[M+H] +。
第五步： 7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備將7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(175 mg，0.3 mmol)、8-氟萘-1-硼酸(57 mg，0.3 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.026g，0.027 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(6 mL)和水(1.5 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(2 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。乾燥得到黃色固體7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((2R, 7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(145 mg, 75%)，無需再純化進行下一反應。 LC/MS(ESI): m/z =648.3[M+H] +.
第六步： 7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備將7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((2R, 7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉（129 mg, 0.2 mmol）溶於1 ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六環溶液2 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉（94 mg，產率86％），直接用於下一步。 LC/MS(ESI): m/z =548.3[M+H] +。
第七步： 7-(8- 氟萘基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備於反應瓶中加入7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(82 mg, 0.15 mmol)，三乙胺 (20.4 mg, 0.2 mmol)，4 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加2-丙烯醯氯(18 mg, 0.2 mmol)的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 111(43 mg，產率48％)為黃色固體。 LC/MS(ESI): m/z =602.3[M+H] +.
實施例 112
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 112) 的製備
用與 實施例 111相似的方法得到化合物 112(55 mg，產率59％)。LC/MS(ESI): m/z =618.3[M+H] +。
實施例 113
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(( 四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 113) 的製備
用與 實施例 111相似的方法得到化合物 113(59 mg，產率66％)。LC/MS(ESI): m/z =600.3[M+H] +。
實施例 114
7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(( 四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 114) 的製備
用與 實施例 111相似的方法得到化合物 114(56 mg，產率64％)。LC/MS(ESI): m/z =584.3[M+H] +。
實施例 115
7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 115) 的製備
用與 實施例 111相似的方法得到化合物 115(51 mg，產率54％)。LC/MS(ESI): m/z =627.3[M+H] +。
實施例 116
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 116) 的製備
用與 實施例 111相似的方法得到化合物 116(57mg，產率59％)。LC/MS(ESI): m/z =643.3[M+H] +。
實施例 117
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 117) 的製備
用與 實施例 111相似的方法得到化合物 117(33 mg，產率33％)。LC/MS(ESI): m/z =661.3[M+H] +。
實施例 118
7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-( 丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(( 四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 118) 的製備
用與 實施例 111相似的方法得到化合物 118(40 mg，產率41％)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.98 (td, 1H), 7.91 (d, 1H) 7.81-7.70 (m, 2H), 7.64-7.40 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 5.57-5.23 (m, 3H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 3H), 4.29 (d, 1H), 4.19-3.77 (m, 3H), 3.52 (br, 1H), 3.20-2.75 (m, 4H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.01-1.69 (m, 5H); LC/MS(ESI): m/z =645.3[M+H] +。
實施例 119
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-( 丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-2-(( 四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 119) 的製備
用與 實施例 111相似的方法得到化合物 119(52 mg，產率56％)。LC/MS(ESI): m/z =625.3[M+H] +。
實施例 120
7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-( 丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(( 四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 120) 的製備
用與 實施例 111相似的方法得到化合物 120(56 mg，產率61％)。LC/MS(ESI): m/z =609.3[M+H] +。
實施例 121
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-2-(( 四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 121) 的製備
用與 實施例 111相似的方法得到化合物 121(37mg，產率38％)。LC/MS(ESI): m/z =643.3[M+H] +。
實施例 122
7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(( 四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 122) 的製備
用與 實施例 111相似的方法得到化合物 122(34 mg，產率36％)。LC/MS(ESI): m/z =627.3[M+H] +。
實施例 123
7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉（ 123 ）的製備
第一步： 7- 溴 -8- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備將7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))喹唑啉(276 mg，0.6 mmol)、(8S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲醇(117 mg，0.66 mmol)、碳酸鉀(124 mg，0.90 mmol)催化量碘化鉀和DMF(20 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，柱層析得到黃色固體7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(327 mg, 91%)。 LC/MS(ESI): m/z =601.2[M+H] +。
第二步： 7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備將7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(271mg，0.45 mmol)、8-氟萘-1-硼酸(86 mg，0.45 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.04g，0.04 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(6 mL)和水(1.5 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(2 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。乾燥得到黃色固體7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(234mg, 78%)，無需再純化進行下一反應。 LC/MS(ESI): m/z =666.2[M+H] +.
第三步： 7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備將7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉（199 mg, 0.3 mmol）溶於1 ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六環溶液2 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉（144 mg，產率85％），直接用於下一步。 LC/MS(ESI): m/z =566.2[M+H] +。
第四步： 7-(8- 氟萘基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-8- 氟 -2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備於反應瓶中加入7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(113 mg, 0.2 mmol)，三乙胺 (30 mg, 0.3 mmol)，5 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加2-丙烯醯氯(27 mg, 0.3 mmol)的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 123(71 mg，產率57％)為黃色固體。 LC/MS(ESI): m/z =621.2[M+H] +.
實施例 124
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 124) 的製備
用與 實施例 123相似的方法得到化合物 124(61 mg，產率48％)。LC/MS(ESI): m/z =637.2[M+H] +。
實施例 125
7-(8- 甲基萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS) 四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 124) 的製備
用與 實施例 123相似的方法得到化合物 125(65 mg，產率54％)。LC/MS(ESI): m/z =599.2[M+H] +。
實施例 126
7-(8- 甲基萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 126) 的製備
用與 實施例 123相似的方法得到化合物 126(77 mg，產率63％)。LC/MS(ESI): m/z =617.2[M+H] +。
實施例 127
7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 127) 的製備
用與 實施例 123相似的方法得到化合物 127(76 mg，產率59％)。LC/MS(ESI): m/z =646.2[M+H] +。
實施例 128
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 128) 的製備
用與 實施例 123相似的方法得到化合物 128(70 mg，產率53％)。LC/MS(ESI): m/z =662.2[M+H] +。
實施例 129
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 129) 的製備
用與 實施例 123相似的方法得到化合物 124(77 mg，產率57％)。LC/MS(ESI): m/z =680.2[M+H] +。
實施例 130
7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 130) 的製備
用與 實施例 123相似的方法得到化合物 130(74 mg，產率56％)。LC/MS(ESI): m/z =664.2[M+H] +。
實施例 131
7-(8- 甲基萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 131) 的製備
用與 實施例 123相似的方法得到化合物 131(67 mg，產率52％)。LC/MS(ESI): m/z =641.3[M+H] +。
實施例 132
7-(8- 甲基萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 132) 的製備
用與 實施例 123相似的方法得到化合物 132(82 mg，產率62％)。LC/MS(ESI): m/z =659.2[M+H] +。
實施例 133
7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉（ 133 ）的製備
第一步： 6- 氯 -7- 溴 -8- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備將6-氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))喹唑啉(498mg，1 mmol)、(8S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲醇(195 mg，1.1 mmol)、碳酸鉀(207 mg，1.5 mmol)催化量碘化鉀和DMF(20 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，柱層析得到黃色固體6-氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(590 mg, 93%)。LC/MS(ESI): m/z =636.1[M+H] +。
第二步： 6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備將6-氯-7-溴-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉 13b(381mg，0.6 mmol)、8-氟萘-1-硼酸(114 mg，0.6 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.052g，0.054 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(12 mL)和水(3 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(4 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。乾燥得到黃色固體7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(298 mg, 71%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =701.2[M+H] +.
第三步： 6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備將6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉（280mg, 0.4 mmol）溶於2 ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六環溶液4 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉（209 mg，產率87％），直接用於下一步。LC/MS(ESI): m/z =601.1[M+H] +。
第四步： 6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-8- 氟 -2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉的製備於反應瓶中加入6-氯-7-(8-氟萘基)-8-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(180mg, 0.3 mmol)，三乙胺 (40.8 mg, 0.4 mmol)，8 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加2-丙烯醯氯(36 mg, 0.4 mmol)的1ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 133(104 mg，產率53％)為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =655.2[M+H] +.
實施例 134
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 134) 的製備
用與 實施例 133相似的方法得到化合物 134(115 mg，產率57％)。LC/MS(ESI): m/z =671.2[M+H] +。
實施例 135
7-(8- 甲基萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 135) 的製備
用與 實施例 133相似的方法得到化合物 135(95 mg，產率47％)。LC/MS(ESI): m/z =676.2[M+H] +。
實施例 136
7-(8- 甲基萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 136) 的製備
用與 實施例 133相似的方法得到化合物 136(87 mg，產率42％)。LC/MS(ESI): m/z =694.2[M+H] +。
實施例 137
6- 氯 -7-(8- 甲基萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 137) 的製備
用與 實施例 133相似的方法得到化合物 137(102 mg，產率54％)。LC/MS(ESI): m/z =633.3[M+H] +。
實施例 138
6- 氯 -7-(8- 甲基萘基 )-8- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 138) 的製備
用與 實施例 133相似的方法得到化合物 138(105 mg，產率54％)。LC/MS(ESI): m/z =651.2[M+H] +。
實施例 139
6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 139) 的製備
用與 實施例 133相似的方法得到化合物 139(116 mg，產率57％)。LC/MS(ESI): m/z =680.2[M+H] +。
實施例 140
6- 氯 -7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4- 丙烯醯基 -3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 140) 的製備
用與 實施例 133相似的方法得到化合物 140(131 mg，產率63％)。LC/MS(ESI): m/z =696.2[M+H] +。
實施例 141
6- 氯 -7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 141) 的製備
用與 實施例 133相似的方法得到化合物 141(88 mg，產率41％)。LC/MS(ESI): m/z =714.2[M+H] +。
實施例 142
6- 氯 -7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 142) 的製備
用與 實施例 133相似的方法得到化合物 142(81 mg，產率39％)。LC/MS(ESI): m/z =698.2[M+H] +。
實施例 143
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶（ 21 ）的製備
第一步： 7- 氯 -6- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備將2,7-二氯-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))吡啶[2,3-d]並嘧啶(416 mg，1 mmol)、(8S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲醇(195 mg，1.1 mmol)、碳酸鉀(207 mg，1.5 mmol)催化量碘化鉀和DMF(20 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，柱層析得到黃色固體6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(485mg, 87%)。 LC/MS(ESI): m/z =558.2[M+H] +。
第二步： 6- 氟 -7-(8- 氟萘基 )-4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備將7-氯-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶 21b(334 mg，0.6 mmol)、8-氟萘-1-硼酸(114mg，0.6 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.054g，0.054 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(12 mL)和水(3 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(4 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。乾燥得到黃色固體6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(308 mg, 77%)，無需再純化進行下一反應。 LC/MS(ESI): m/z =667.3[M+H] +.
第三步： 6- 氟 -7-(8- 氟萘基 )-4-(((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備將6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶（267mg, 0.4 mmol）溶於2 ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六環溶液4 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶（190mg，產率84％），直接用於下一步。 LC/MS(ESI): m/z =567.3[M+H] +。
第四步： 6- 氟 -7-(8- 氟萘基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-8- 氟 -2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備於反應瓶中加入6-氟-7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(170 mg, 0.3 mmol)，三乙胺 (40.8 mg, 0.4 mmol)，8 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加2-丙烯醯氯(36 mg, 0.4 mmol)的1ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 143(99 mg，產率53％)為黃色固體。 LC/MS(ESI): m/z =622.3[M+H] +.
實施例 144
7-(8- 甲基萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 144) 的製備
用與 實施例 143相似的方法得到化合物 145(107 mg，產率58％)。LC/MS(ESI): m/z =618.3[M+H] +。
實施例 145
7-(8- 甲基萘基 )-6- 氟 -4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶化合物 145) 的製備
用與 實施例 143相似的方法得到化合物 145(113 mg，產率63％)。LC/MS(ESI): m/z =600.3[M+H] +。
實施例 146
7-(8- 甲基萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 146) 的製備
用與 實施例 143相似的方法得到化合物 146(75 mg，產率38％)。LC/MS(ESI): m/z =661.3[M+H] +。
實施例 147
7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 147) 的製備
用與 實施例 143相似的方法得到化合物 147(86 mg，產率43％)。LC/MS(ESI): m/z =664.2[M+H] +。
實施例 148
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 148) 的製備
用與 實施例 143相似的方法得到化合物 148(77 mg，產率38％)。LC/MS(ESI): m/z =680.2[M+H] +。
實施例 149
7-(8- 甲基萘基 )-6- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 149) 的製備
用與 實施例 143相似的方法得到化合物 149(69 mg，產率36％)。LC/MS(ESI): m/z =642.3[M+H] +。
實施例 150
7-(8- 氟萘基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶（ 150 ）的製備
第一步： 7- 氯 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備將2,7-二氯-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))吡啶[2,3-d]並嘧啶(398 mg，1 mmol)、(8S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲醇(195 mg，1.1 mmol)、碳酸鉀(207 mg，1.5 mmol)催化量碘化鉀和DMF(20 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，柱層析得到黃色固體7-(8-氟萘基)-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(480mg, 89%)。 LC/MS(ESI): m/z =540.2[M+H] +。
第二步： 7-(8- 氟萘基 )-4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備將7-氯-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(323 mg，0.6 mmol)、8-氟萘-1-硼酸(114mg，0.6 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.054g，0.054 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(12 mL)和水(3 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(4 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。乾燥得到黃色固體7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(307 mg, 79%)，無需再純化進行下一反應。 LC/MS(ESI): m/z =649.3[M+H] +.
第三步： 7-(8- 氟萘基 )-4-(((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備將7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶（259mg, 0.4 mmol）溶於2 ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六環溶液4 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶（180mg，產率82％），直接用於下一步。 LC/MS(ESI): m/z =549.3[M+H] +。
第四步： 7-(8- 氟萘基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 ))-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備於反應瓶中加入7-(8-氟萘基)-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基))-2-(((S)-2,2-二氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(165 mg, 0.3 mmol)，三乙胺 (40.8 mg, 0.4 mmol)，8 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加2-丙烯醯氯(36 mg, 0.4 mmol)的1ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 150(105 mg，產率58％)為黃色固體。 LC/MS(ESI): m/z =603.3[M+H] +.
實施例 151
7-(8- 甲基萘基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 151) 的製備
用與 實施例 150相似的方法得到化合物 151(95 mg，產率57％)。LC/MS(ESI): m/z =559.3[M+H] +。
實施例 152
7-(8- 氟萘基 )-8- 氟 -4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(( 四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 化合物 152) 的製備
用與 實施例 150相似的方法得到化合物 152(98 mg，產率56％)。LC/MS(ESI): m/z =585.3[M+H] +。
實施例 153
7-(8- 甲基萘基 )-4-(((R)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 153) 的製備
用與 實施例 150相似的方法得到化合物 153(106 mg，產率61％)。LC/MS(ESI): m/z =581.3[M+H] +。
實施例 154
7-(8- 氟萘基 )-4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 154) 的製備
用與 實施例 150相似的方法得到化合物 154(75 mg，產率39％)。LC/MS(ESI): m/z =646.2[M+H] +。
實施例 155
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-2,2- 二氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 155) 的製備
用與 實施例 150相似的方法得到化合物 155(81 mg，產率41％)。LC/MS(ESI): m/z =662.2[M+H] +。
實施例 156
7-(8- 氟萘基 )-4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 156) 的製備
用與 實施例 150相似的方法得到化合物 156(81 mg，產率43％)。LC/MS(ESI): m/z =628.3[M+H] +。
實施例 157
7-(8- 甲基萘基 )-4-(((S)-4-(2- 氟丙烯醯基 )-3- 腈乙基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 157) 的製備
用與 實施例 150相似的方法得到化合物 157(69 mg，產率37％)。。LC/MS(ESI): m/z =624.3[M+H] +。
實施例 158 生物活性測試
以下結合測試試例進一步描述解釋本發明，但這些實施並非意味著限制本發明的範圍。
一、腫瘤細胞增殖抑制實驗
1、實驗方法
將H358(KRAS G12C突變)細胞消化離心重懸後用 Scepter自動細胞計數儀測定細胞密度，將細胞稀釋成每毫升含44，000個細胞的溶液，調整密度後的細胞溶液以每孔90微升加入96孔培養板中。將96孔板置於37℃、5% CO 2培養箱中，待細胞培養24小時後，加入不同濃度的待測化合物細胞在10%胎牛血清存在下與化合物一起培養72小時，使用 Cell Titer-Glo發光細胞活力檢測試劑盒詳見廠家說明書)測定ATP的含量來評估細胞生長抑制，簡要來講，每個孔中加入30微升 Cell Titer-Glo試劑，搖板10分鐘，誘導細胞裂解，用 Fluoroskan Ascent FL(Thermo)檢測記錄螢光信號，從二甲基亞碸處理72小時的細胞得到最大的信號值。從單獨的培養基(細胞數為零)得到最小信號值，抑制率%=(最大信號值化合物信號值)/(最大信號值一最小信號值×100%，使用 Graphpadprism5軟體處理數據。通過S形劑量反應曲線擬合計算IC 50值。其中“A”表示IC 50≤10 nM；“B”表示10＜IC 50≤100 nM；“C”表示100＜IC 50≤1000 nM；“D”表示1000nM＜IC 50
2、實驗結果
計算出上述實驗中各化合物的1C 50，結果如下表1所示
表1、化合物對腫瘤細胞增殖的抑制活性IC 50(nm)。
實施例編號 NCI-H538 IC 50(nm) 實施例編號 NCI-H538 IC 50(nm) 實施例編號 NCI-H538 IC 50(nm)
1 D 54 A 106 A
2 D 55 B 107 A
3 D 56 A 108 A
4 D 57 A 109 A
5 D 58 B 110 A
6 C 59 D 111 A
7 C 60 D 112 A
8 D 61 D 113 A
9 D 62 D 115 A
10 D 63 D 116 A
11 D 64 D 117 A
12 D 65 D 118 A
13 D 66 D 119 A
14 C 67 D 120 A
15 D 68 D 121 A
16 D 69 A 122 A
17 D 70 B 123 A
18 C 71 A 124 A
19 D 72 B 125 A
20 D 73 A 126 A
21 C 74 A 127 A
22 C 75 D 128 A
23 B 76 C 129 A
24 B 77 A 130 A
25 D 78 A 131 A
26 C 79 B 132 A
27 C 80 B 133 A
28 C 81 A 134 A
29 C 82 A 135 A
30 C 83 A 136 A
31 C 84 B 137 A
32 C 85 A 138 A
33 C 86 A 139 A
34 C 87 A 140 A
35 C 88 A 141 A
36 C 89 A 142 A
37 A 90 A 143 A
38 A 91 A 144 A
39 B 92 A 145 A
40 A 93 A 146 A
41 B 94 A 147 A
42 B 95 A 148 A
43 B 96 A 149 A
44 B 97 A 150 A
45 A 98 A 151 A
46 A 99 A 152 A
47 B 100 A 153 A
48 A 101 A 154 A
49 A 102 A 155 A
50 B 103 A 156 A
51 B 104 A 157 A
52 A 105 A      
53 A 106 A      
二、KRAS-G2C/SOS1結合實驗
1、實驗方法
A)將Tag2-KRAS-G12C蛋白，Tag1-SOS蛋白用稀釋液按照1：100進行稀釋，將anti-Tag1-Tb 3+抗體和anti-Tag2-XL665用檢測緩衝液分別按照1：100或1：25進行稀釋。
B)將待測化合物用稀釋液進行稀釋按照10000mM濃度起始，4倍梯度，共6個濃度梯度，稀釋成10x母液。
C)96孔板中，每孔按順序加入4 uL Tag2-KRAS-G12C蛋白，4 uL Tag1-SOS蛋白，2u1稀釋液(陽性對照)或待測化合物(不同濃度的10x母液)，共10u1，室溫孵育15分鐘後，加入預先混合好的5 uL anti-Tagl-Tb 3+和5 uL anti-Tag2-xL665，封好板後，室溫孵育2小時，用TECAN INFINITEF NANO+酶標儀讀取HTRF信號。
2、實驗結果
用公式比率=665nm信號值/620nm信號值x10 4計算每個單孔的愛體和供體激發信號的比率。使用 Graphpadprism5軟體處理數據。通過S形劑量反應曲線擬合計算IC 50值。其中“+”表示IC 50≤50 nM；“++”表示50＜IC 50≤500 nM；“+++”表示500 nM＜IC 50，結果如下表2所示
表2、化合物對KRAS-G2C/SOS1結合抑制活性IC 50(nm)
實施例編號 KRAS-G2C/SOS1結合 IC 50(nm) 實施例編號 KRAS-G2C/SOS1結合 IC 50(nm)
1 +++ 34 +
2 +++ 36 +
3 +++ 54 +
4 +++ 69 +
25 +++ 71 +
26 +++ 74 +
29 ++ 92 +
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是本領域技術人員理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。本發明的申請專利範圍並不限於上文所作的詳細描述，而應歸屬於申請專利範圍。
無。
無。
無。

Claims (5)

  1. 一種化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，所述的化合物選自以下任一種：
    Figure 111103959-A0305-02-0117-1
    Figure 111103959-A0305-02-0118-3
    Figure 111103959-A0305-02-0119-4
    Figure 111103959-A0305-02-0120-5
  2. 一種藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物包括(1)如請求項1所述的化合物；和(2)藥學上可接受的載體。
  3. 一種如請求項1所述的化合物的用途，其特徵在於，用於製備藥物組合物，所述的藥物組合物用於：(i)預防和/或治療腫瘤；(ii)抑制或逆轉腫瘤對抗腫瘤藥物的多藥耐藥性；(iii)抑制P-糖蛋白；(iv)增強抗腫瘤藥物的抗腫瘤活性；和/或(v)抑制KRASG12C突變蛋白相關的癌症的藥物中的應用。
  4. 如請求項3所述的用途，所述的癌症選自下組：血液癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、口腔癌；所述的血液癌選自急性髓性白血病或急性淋巴細胞白血病、所述的肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
  5. 如請求項3所述的用途，所述的腫瘤包括對抗腫瘤藥物產生多藥耐藥性的腫瘤。
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