JP2018513853A5 - - Google Patents

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JP2018513853A5
JP2018513853A5 JP2017552484A JP2017552484A JP2018513853A5 JP 2018513853 A5 JP2018513853 A5 JP 2018513853A5 JP 2017552484 A JP2017552484 A JP 2017552484A JP 2017552484 A JP2017552484 A JP 2017552484A JP 2018513853 A5 JP2018513853 A5 JP 2018513853A5
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本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
以下の構造（Ｉ）：
Figure 2018513853
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ １ およびＧ ２ は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ７ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、およびＲ ２ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ；Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ３ａ とＲ ３ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ３ｂ は、Ｒ ４ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ４ａ とＲ ４ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ４ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ４ｂ は、Ｒ ３ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるか、あるいはＲ ５ａ とＲ ５ｂ とが一緒になって、オキソを形成し；Ｒ １ が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ ６ は、アミノ、シアノ、置換アルキル、または置換もしくは非置換の、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、もしくはヘテロアリールアルキルアミニルであるか；あるいはＲ １ が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである場合、Ｒ ６ は、メチルであり；
Ｒ ７ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
ｍ １ およびｍ ２ は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ ７ −、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アルキルホスホリル、アルキルホスホリルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ；シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミニルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される）
を有する化合物であるが、但し、該化合物は、表２から選択される化合物ではない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目２）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ａ）：
Figure 2018513853
（式中、
Figure 2018513853
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ８’ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −、または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ ８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Figure 2018513853
が、二重結合である場合、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ ９ とＲ １０ とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
Figure 2018513853
が、三重結合である場合、Ｒ ９ は、存在せず、Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
Figure 2018513853
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ が、アリールである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ が、フェニルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ １ が、ナフチルである、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ １ が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ １ が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、Ｒは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ １ が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ が、以下の構造：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ が、ヘテロアリールである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ １ が、窒素を含む、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ １ が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニルである、項目１１または１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ １ が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ １ が、ヒドロキシル、ハロ、もしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ １ が、以下の構造：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ｃ が、Ｈである、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ が、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ２ａ が、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ２ｂ が、クロロ、フルオロ、またはＣＦ ３ である、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
ｎが、０であり、Ｘが、結合であり、Ｒ ６ が、ヘテロシクリルである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ６ が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ６ が、置換されている、項目２１または２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ６ が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミニル、ヘテロシクリル、もしくはスピロ−ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ６ が、以下の構造：
Figure 2018513853
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
ｎが、１〜６の整数であり、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｒ ６ が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるであるが、但し、Ｒ １ が、インダゾリルである場合、Ｒ ６ は、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリルではない、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ６ が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、チオモルホリニル、もしくはその酸化アナログ、ジオキソラニル、またはテトラヒドロピラニルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ６ が、置換されている、項目２６または２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ６ が、オキソ、シアノ、ハロ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ６ が、以下の構造：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
ｎが、１〜６の整数であり、Ｘが、−ＮＲ ７ −であり、Ｒ ６ が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ １ が、インダゾリルである場合、Ｒ ６ は、Ｎ−メチルイミダゾリルではない、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ６ が、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、またはアゼチジニルである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ６ が、置換されている、項目３１または３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ６ が、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ６ が、以下の構造：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目３１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
ｎが、０であり、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｒ ６ が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ ２ａ が、Ｈである場合、Ｒ ６ は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルではなく、Ｒ １ が、インダゾリルである場合、Ｒ ６ は、Ｎ−メチルピラゾリルではない、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ６ が、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル、アゼチジニル、またはピペリジニルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ６ が、置換されている、項目３６または３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ６ が、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ６ が、以下の構造：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目３６〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
ｎが、０であり、Ｘが、−ＮＲ ７ −であり、Ｒ ６ が、３、４、６、７、もしくは８員のヘテロシクリル、または３、４、６、もしくは７員のヘテロアリールであるが、但し、Ｒ １ が、インダゾリルである場合、Ｒ ６ は、テトラヒドロピラニルまたはＮ−メチルピペリジニルではない；あるいはｎが、０であり、Ｘが、−ＮＲ ７ −であり、Ｒ ６ が、５員の酸素含有ヘテロシクリルであり、Ｒ １ が、アリールである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ ６ が、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、もしくはその酸化アナログ、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはテトラヒドロピラニルである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ ６ が、置換されている、項目４１または４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ ６ が、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボニル、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ ６ が、以下の構造：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ ６ が、置換アルキルであり、Ｒ ６ が、アルキルアミニルカルボニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ジアルキルアミニル、ハロ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ モノアルキルアミニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される１つの置換基で置換されており、ここで、Ｒ ６ は、任意選択的に、１つまたはそれを超えるさらなる置換基を含む、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ ６ が、以下の構造：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ ６ が、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、Ｘが、−Ｏ−である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ ６ が、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、Ｒ １ が、アリールまたはヘテロアリールである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ ６ が、置換Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｘが、結合であり、ｎが、０である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ ６ が、ジアルキルアミニルで置換されている、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ ６ が、シアノである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ ６ が、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリルアミニル、またはペルハロメチルである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ ６ が、以下の構造：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
以下の構造（ＩＩ）：
Figure 2018513853
（式中、
Ａは、単環式または二環式の部分であり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ５ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、およびＲ ２ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ５ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物であるが、但し、該化合物は、表４から選択される化合物ではない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目５６）
以下の構造（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、もしくは（ＩＩ’’’）：
Figure 2018513853
（式中、
Ａ’は、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ １ およびＧ ２ は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ５ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、およびＲ ２ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ３ａ とＲ ３ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ３ｂ は、Ｒ ４ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ４ａ とＲ ４ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ４ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ４ｂ は、Ｒ ３ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ５ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ １ およびｍ ２ は、各出現において独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
のうちの１つを有する、項目５５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目５７）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’’ａ）、または（ＩＩ’’’ａ）：
Figure 2018513853
Figure 2018513853
（式中、
Figure 2018513853
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ８’ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −、または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ ８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Figure 2018513853
が、二重結合である場合、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ ９ とＲ １０ とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
Figure 2018513853
が、三重結合である場合、Ｒ ９ は、存在せず、Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
のうちの１つを有する、項目５５または５６に記載の化合物。
（項目５８）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）、（ＩＩ’ｅ）、（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（ＩＩ’’’ｂ）、（ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）：
Figure 2018513853
Figure 2018513853
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ １ が、アリールである、項目５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ １ が、ヘテロアリールである、項目５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ １ が、以下の構造：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目５５〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ ２ｃ が、Ｈである、項目５５〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ が、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシである、項目５５〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ ２ａ が、フルオロである、項目５５〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ ２ｂ が、クロロまたはＣＦ ３ である、項目５５〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６６）
Ａが、単環式複素環、縮合二環式複素環、スピロ二環式複素環、ヘテロアリール、またはアリールである、項目５５に記載の化合物。
（項目６７）
Ａが、以下の構造：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
以下の構造（ＩＩＩ）：
Figure 2018513853
（式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり：
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ １ およびＧ ２ は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ５ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ は、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ２ｃ は、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ３ａ とＲ ３ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ３ｂ は、Ｒ ４ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ４ａ とＲ ４ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ４ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ４ｂ は、Ｒ ３ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ５ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｘおよびｙは、独立して、０〜２の範囲の整数であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換されるが；
但し、Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、またはＲ ４ｂ のうちの少なくとも１つの出現は、Ｈではなく、Ｒ １ が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつＲ ３ａ またはＲ ３ｂ のうちの１つが、メチル、ジメチルアミノメチル、またはヒドロキシルメチルである場合、Ｒ ３ａ もしくはＲ ３ｂ のうちの少なくとも１つのさらなる出現またはＲ ４ａ もしくはＲ ４ｂ のうちの少なくとも１つの出現は、Ｈではない）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目６９）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩａ）：
Figure 2018513853
（式中、
Figure 2018513853
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ８’ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −、または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ ８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Figure 2018513853
が、二重結合である場合、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ ９ とＲ １０ とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
Figure 2018513853
が、三重結合である場合、Ｒ ９ は、存在せず、Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目６９に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ １ が、アリールである、項目６８〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ １ が、ヘテロアリールである、項目６８〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ １ が、以下の構造：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目６８〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７４）
Ｒ ２ｃ が、Ｈである、項目６８〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ が、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシである、項目６８〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ ２ａ が、フルオロである、項目６８〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７７）
Ｒ ２ｂ が、クロロまたはＣＦ ３ である、項目６８〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７８）
前記化合物が、以下の構造：
Figure 2018513853
Figure 2018513853
（式中、Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、およびＲ ４ｂ は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルである）のうちの１つを有する、項目６８〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７９）
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、およびＲ ４ｂ が、独立して、非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、またはヒドロキシルアルキルである、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２〜５４、５７〜６７、または６９〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８１）
Ｅが、以下の構造：
Figure 2018513853
のうちの１つを有する、項目１〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８２）
Ｌ １ が、結合である、項目１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８３）
Ｌ ２ が、結合である、項目１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８４）
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、およびＲ ４ｂ が、それぞれＨである、項目１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８５）
前記化合物が、表１の中の化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８６）
前記化合物が、表３の中の化合物から選択される、項目５５に記載の化合物。
（項目８７）
前記化合物が、表５の中の化合物から選択される、項目６８に記載の化合物。
（項目８８）
項目１〜８７のいずれか１項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
（項目８９）
項目１〜８８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
（項目９０）
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、項目８９に記載の薬学的組成物。
（項目９１）
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、項目８９に記載の薬学的組成物。
（項目９２）
がんの処置方法であって、有効量の項目８９に記載の薬学的組成物を該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目９３）
前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目９２に記載の方法。
（項目９５）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を項目１〜８８のいずれか１項に記載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
（項目９６）
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を項目１〜８８のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
（項目９７）
増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定する工程；および
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目８９に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。
（項目９９）
前記障害ががんである、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を項目１〜８８のいずれか１項に記載の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法。
（項目１０２）
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目８９に記載の薬学的組成物を該阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
概要
簡潔に述べれば、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲＡＳタンパク質を調整することができる化合物（その立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる）を提供する。いくつかの例では、本化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。

Claims (102)

  1. 以下の構造（Ｉ）：
    Figure 2018513853
    （式中、
    Ａは、ＮまたはＣＲ’であり；
    Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
    Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
    Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
    Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成し；Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換アルキル、または置換もしくは非置換の、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、もしくはヘテロアリールアルキルアミニルであるか；あるいはＲ１が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである場合、Ｒ６は、メチルであり；
    Ｒ７は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
    ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
    ｎは、０〜６の整数であり；
    Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり；
    Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
    ここで、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アルキルホスホリル、アルキルホスホリルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ；シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミニルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される）
    を有する化合物であるが、但し、該化合物は、表２から選択される化合物ではない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  2. 前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ａ）：
    Figure 2018513853
    （式中、
    Figure 2018513853
    は、二重結合または三重結合を示し；
    Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Figure 2018513853
    が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
    Figure 2018513853
    が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
    Figure 2018513853
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、アリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、フェニルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、ナフチルである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、以下の構造：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、窒素を含む、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニルである、請求項１１または１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、以下の構造：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ２ｃが、Ｈである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ２ａが、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ、またはＣＦ３である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. ｎが、０であり、Ｘが、結合であり、Ｒ６が、ヘテロシクリルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ６が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ６が、置換されている、請求項２１または２２に記載の化合物。
  24. Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、ヘテロシクリル、もしくはスピロ−ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ６が、以下の構造：
    Figure 2018513853
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. ｎが、１〜６の整数であり、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｒ６が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるであるが、但し、Ｒ１が、インダゾリルである場合、Ｒ６は、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリルではない、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ６が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、チオモルホリニル、もしくはその酸化アナログ、ジオキソラニル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ６が、置換されている、請求項２６または２７に記載の化合物。
  29. Ｒ６が、オキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ６が、以下の構造：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. ｎが、１〜６の整数であり、Ｘが、−ＮＲ７−であり、Ｒ６が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１が、インダゾリルである場合、Ｒ６は、Ｎ−メチルイミダゾリルではない、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ６が、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、またはアゼチジニルである、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ６が、置換されている、請求項３１または３２に記載の化合物。
  34. Ｒ６が、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ６が、以下の構造：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. ｎが、０であり、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｒ６が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ２ａが、Ｈである場合、Ｒ６は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルではなく、Ｒ１が、インダゾリルである場合、Ｒ６は、Ｎ−メチルピラゾリルではない、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ６が、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル、アゼチジニル、またはピペリジニルである、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ６が、置換されている、請求項３６または３７に記載の化合物。
  39. Ｒ６が、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ６が、以下の構造：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. ｎが、０であり、Ｘが、−ＮＲ７−であり、Ｒ６が、３、４、６、７、もしくは８員のヘテロシクリル、または３、４、６、もしくは７員のヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１が、インダゾリルである場合、Ｒ６は、テトラヒドロピラニルまたはＮ−メチルピペリジニルではない；あるいはｎが、０であり、Ｘが、−ＮＲ７−であり、Ｒ６が、５員の酸素含有ヘテロシクリルであり、Ｒ１が、アリールである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ６が、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、もしくはその酸化アナログ、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはテトラヒドロピラニルである、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｒ６が、置換されている、請求項４１または４２に記載の化合物。
  44. Ｒ６が、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒ６が、以下の構造：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ６が、置換アルキルであり、Ｒ６が、アルキルアミニルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される１つの置換基で置換されており、ここで、Ｒ６は、任意選択的に、１つまたはそれを超えるさらなる置換基を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  47. Ｒ６が、以下の構造：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ｒ６が、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、Ｘが、−Ｏ−である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｒ６が、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  50. Ｒ６が、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｘが、結合であり、ｎが、０である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  51. Ｒ６が、ジアルキルアミニルで置換されている、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｒ６が、シアノである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  53. Ｒ６が、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリルアミニル、またはペルハロメチルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  54. Ｒ６が、以下の構造：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項５３に記載の化合物。
  55. 以下の構造（ＩＩ）：
    Figure 2018513853
    （式中、
    Ａは、単環式または二環式の部分であり；
    Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
    Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
    Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
    Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
    Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
    Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
    を有する化合物であるが、但し、該化合物は、表４から選択される化合物ではない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  56. 以下の構造（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、もしくは（ＩＩ’’’）：
    Figure 2018513853
    （式中、
    Ａ’は、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
    Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
    Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
    Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
    Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
    Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
    ｍ１およびｍ２は、各出現において独立して、１、２または３であり；
    Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
    のうちの１つを有する、請求項５５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  57. 前記化合物が、以下の構造（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’’ａ）、または（ＩＩ’’’ａ）：
    Figure 2018513853
    Figure 2018513853
    （式中、
    Figure 2018513853
    は、二重結合または三重結合を示し；
    Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Figure 2018513853
    が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
    Figure 2018513853
    が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
    のうちの１つを有する、請求項５５または５６に記載の化合物。
  58. 前記化合物が、以下の構造（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）、（ＩＩ’ｅ）、（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（ＩＩ’’’ｂ）、（ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）：
    Figure 2018513853
    Figure 2018513853
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｒ１が、アリールである、請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
  60. Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
  61. Ｒ１が、以下の構造：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
  62. Ｒ２ｃが、Ｈである、請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシである、請求項５５〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
  64. Ｒ２ａが、フルオロである、請求項５５〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
  65. Ｒ２ｂが、クロロまたはＣＦ３である、請求項５５〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
  66. Ａが、単環式複素環、縮合二環式複素環、スピロ二環式複素環、ヘテロアリール、またはアリールである、請求項５５に記載の化合物。
  67. Ａが、以下の構造：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項６６に記載の化合物。
  68. 以下の構造（ＩＩＩ）：
    Figure 2018513853
    （式中、
    Ａは、ＣＨまたはＮであり：
    Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
    Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
    Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
    Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
    Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
    Ｒ２ｃは、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
    Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
    ｘおよびｙは、独立して、０〜２の範囲の整数であり；
    Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
    ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換されるが；
    但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈではなく、Ｒ１が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつＲ３ａまたはＲ３ｂのうちの１つが、メチル、ジメチルアミノメチル、またはヒドロキシルメチルである場合、Ｒ３ａもしくはＲ３ｂのうちの少なくとも１つのさらなる出現またはＲ４ａもしくはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈではない）
    を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  69. 前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩａ）：
    Figure 2018513853
    （式中、
    Figure 2018513853
    は、二重結合または三重結合を示し；
    Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Figure 2018513853
    が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
    Figure 2018513853
    が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
    を有する、請求項６８に記載の化合物。
  70. 前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項６９に記載の化合物。
  71. Ｒ１が、アリールである、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
  72. Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
  73. Ｒ１が、以下の構造：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
  74. Ｒ２ｃが、Ｈである、請求項６８〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
  75. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシである、請求項６８〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
  76. Ｒ２ａが、フルオロである、請求項６８〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
  77. Ｒ２ｂが、クロロまたはＣＦ３である、請求項６８〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
  78. 前記化合物が、以下の構造：
    Figure 2018513853
    Figure 2018513853
    （式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルである）のうちの１つを有する、請求項６８〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
  79. Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはヒドロキシルアルキルである、請求項７８に記載の化合物。
  80. Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２〜５４、５７〜６７、または６９〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
  81. Ｅが、以下の構造：
    Figure 2018513853
    のうちの１つを有する、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
  82. Ｌ１が、結合である、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
  83. Ｌ２が、結合である、請求項１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
  84. Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが、それぞれＨである、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
  85. 前記化合物が、表１の中の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  86. 前記化合物が、表３の中の化合物から選択される、請求項５５に記載の化合物。
  87. 前記化合物が、表５の中の化合物から選択される、請求項６８に記載の化合物。
  88. 請求項１〜８７のいずれか１項に記載の化合物の実質的に精製されたアトロプ異性体。
  89. 請求項１〜８７のいずれか１項に記載の化合物または請求項８８に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
  90. 前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、請求項８９に記載の薬学的組成物。
  91. 前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、請求項８９に記載の薬学的組成物。
  92. がんの処置のための、請求項８９に記載の薬学的組成物。
  93. 前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項９２に記載の薬学的組成物。
  94. 前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項９２に記載の薬学的組成物。
  95. ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節するための組成物であって、請求項１〜８７のいずれか１項に記載の化合物または請求項８８に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体を含む組成物を含み、該組成物がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と反応させられることを特徴とする、組成物。
  96. 細胞集団の増殖を阻害するための組成物であって、請求項１〜８７のいずれか１項に記載の化合物または請求項８８に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体を含む組成物を含み、該組成物が該細胞集団と接触させられることを特徴とする、組成物。
  97. 増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、請求項９６に記載の組成物。
  98. ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行うための、請求項８９に記載の薬学的組成物であって、
    該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定されている、組成物。
  99. 前記障害ががんである、請求項９８に記載の組成物。
  100. 前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、請求項９９に記載の組成物。
  101. 標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製するための組成物であって、請求項１〜８７のいずれか１項に記載の化合物または請求項８８に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体を含み、前記組成物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体と反応させられて、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質をもたらすことを特徴とする、組成物。
  102. 腫瘍転移を阻害するための、請求項８９に記載の薬学的組成物。
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