JP2014521308A - レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本発明の他の特色及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
「循環腫瘍細胞」という用語(CTC)は、原発性腫瘍から脱離して血流中を循環する細胞を指す。CTCは、異なる組織におけるさらなる腫瘍のその後における増殖(転移)の原因を構成し得る(Kitagoら、Clin.Chem.、55(4):757−764(2009))。
NRAS、KRAS、VHL、又はBRAFなど、特定の遺伝子における突然変異により、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法に対する対象の反応性が予測される。それぞれの遺伝子によりコードされるタンパク質のアミノ酸配列上のこのような突然変異の非限定的な例を、表1及び2に列挙する。
上記の突然変異バイオマーカーに加えて、サイログロブリンもまた、有効なバイオマーカーとして用いることができる。サイログロブリンは、甲状腺コロイドにおいて見出される主要なタンパク質であり、甲状腺ホルモンのプロホルモン及び貯蔵部位の両方としての甲状腺の生理、機能にとっての中心である。サイログロブリンの発現レベルを用いて、対象(例えば、分化型甲状腺癌を有するか、有することが疑われるか、又は発症する危険性がある対象)が、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法に反応する可能性が高いのか、その可能性がそれほど高くないのかを決定することができる。加えて、サイログロブリンの発現レベルはまた、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法を既に投与されている対象に療法を継続させるのか、療法を終了させるのかを評価する(assess又はevaluate)ためにも用いることができる。
レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法による治療の約28日(例えば、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34日)後におけるサイログロブリンレベルの低下により、分化型甲状腺癌患者における無増悪生存が予測される。
それらの発現レベル(例えば、mRNA又はタンパク質の発現レベル)がレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法に対する対象の反応性を予測するのに有用な、多数の遺伝子が同定されている。Gene ID、関連するURL、タンパク質ID、及びUniProtKB受託番号により同定されるこれらの遺伝子を表3に列挙する。
上記のバイオマーカーのうちのいずれかを組み合わせて評価して、対象がレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法の継続投与に反応するかどうか、又はこれから利益を得るかどうかを決定する。例えば、突然変異バイオマーカーのうちの任意の1つ又は複数を、サイログロブリンの発現比、及び/又はサイトカイン、ケモカイン、若しくは血管新生因子の発現レベル若しくは発現比、及び/又は組織学的解析と組み合わせて評価することができる。ある場合には、(1つ又は複数の)突然変異バイオマーカーを、組織学的解析と組み合わせて評価する。他の場合には、(1つ又は複数の)突然変異バイオマーカーを、サイログロブリンの発現比と組み合わせて評価する。ある場合には、(1つ又は複数の)突然変異バイオマーカーを、1つ又は複数のサイトカイン、ケモカイン、又は血管新生因子の発現レベル又は発現比と組み合わせて評価する。一実施形態では、NRASの突然変異状態を、対象から得られた生物学的試料中で評価し、治療前のANGPT2濃度と組み合わせて考慮する。別の実施形態では、NRAS又はKRASの突然変異状態を、対象から得られた生物学的試料中で評価し、治療前のANGPT2濃度と組み合わせて考慮する。このような組合せによるバイオマーカー解析は、個別のバイオマーカーを研究するよりさらに明確な予測値をもたらし、例えば、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法に対する対象の反応性を予測するのに有用である。
(0.000261)×(Ang2)+(0.00126)×(VEGFA100)−(1.09)<−0.24
へと代入したときにこの式を成り立たせる場合(すなわち、値が−0.24未満(例えば、−1.0)となる場合)、この対象は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法を施された後でこれらの因子の濃度がこの式を満たさない対象より良好な臨床転帰(例えば、無増悪生存)を示すと予測される(異なる試料集団を解析する場合は、式中の傾き、切片、及びカットオフ値を異なる形で最適化させることができる)。別の例として述べると、対象における治療前のVEGFA、ANGPT2、及びGCSFの濃度が、以下の予測式:
(0.000591)×(ANG290)+(−0.0178)×(GCSF)+(0.00142)×(VEGFA100)−(−0.671)<0.651
へと代入したときにこの式を成り立たせる場合(すなわち、値が0.651未満となる場合)、この対象は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法を施された後で、治療前のこれらの因子の濃度がこの式を満たさない対象より良好な臨床転帰(例えば、無増悪生存)を示すと予測される(異なる試料集団を解析する場合は、式中の傾き、切片、及びカットオフ値を異なる形で最適化させることができる)。
(−0.0459)×(IL13)+(0.0459)×(MIP1a)−(0.0395)<0.268
へと代入したときにこの式を成り立たせる場合(すなわち、値が0.268未満となる場合)、この対象は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法を施された後でこれらの因子の濃度がこの式を満たさない対象より良好な臨床転帰(例えば、無増悪生存)を示すと予測される(異なる試料集団を解析する場合は、式中の傾き、切片、及びカットオフ値を異なる形で最適化させることができる)。
(−0.0353)×(IL13)+(0.0713)×(MIP1a)+(−0.0154)×(MIP1b)−(0.188)<0.222
へと代入したときにこの式を成り立たせる場合(すなわち、値が0.222未満となる場合)、この対象は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法を施された後で、治療前のこれらの因子の濃度がこの式を満たさない対象より良好な臨床転帰(例えば、無増悪生存)を示すと予測される(異なる試料集団を解析する場合は、式中の傾き、切片、及びカットオフ値を異なる形で最適化させることができる)。
(−0.025)×(MIP1b)+(−0.00616)×(VEGFA100)+(3.32)×D(NRAS,WT)−(−0.52)<1.81
(式中、関数D(g,s)は、(1つ又は複数の)遺伝子の突然変異状態gが状態sであるときは1であり、gがsでないときは0である。状態は、「WT」(野生型)の場合もあり、「MU」(突然変異)の場合もある。複数遺伝子の場合、突然変異状態は、1つ又は複数の遺伝子が突然変異を有する場合は「MU」であり、「WT」は、全ての遺伝子が野生型である場合に限られる)
へと代入したときにこの式を成り立たせる場合(すなわち、値が1.81未満(例えば、1.0)となる場合)、この対象は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法により、野生型NRASを有し、その治療前のVEGFA及びMIP1bの濃度がこの式を満たさない対象より良好な臨床転帰(例えば、無増悪生存)を示すと予測される(異なる試料集団を解析する場合は、式中の傾き、切片、及びカットオフ値を異なる形で最適化させることができる)。
(−0.0494)×(MIP1b)+(−0.000472)×(sVEGFR3)+(−0.0119)×(VEGFA100)+(4.66)×D(NRAS,WT)−(−5.9)<3.55
へと代入したときにこの式を成り立たせる場合(すなわち、値が3.55未満(例えば、3.0)となる場合)、この対象は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法により、野生型NRASを有し、その治療前のVEGFA、MIP1b、及びsVEGFR3の濃度がこの式を満たさない対象より良好な臨床転帰(例えば、無増悪生存)を示すと予測される(異なる試料集団を解析する場合は、式中の傾き、切片、及びカットオフ値を異なる形で最適化させることができる)。
(0.00148)×(Ang2)+(−0.0606)×(MIP1b)+(−0.000917)×(sVEGFR3)+(−0.0177)×(VEGFA100)+(6.58)×D(NRAS,WT)−(−5.78)<3.97
へと代入したときにこの式を成り立たせる場合(すなわち、値が3.97未満(例えば、3.0)となる場合)、この対象は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法により、野生型NRASを有し、その治療前のVEGFA、MIP1b、sVEGFR3、及びAng2の濃度がこの式を満たさない対象より良好な臨床転帰(例えば、無増悪生存)を示すと予測される(異なる試料集団を解析する場合は、式中の傾き、切片、及びカットオフ値を異なる形で最適化させることができる)。
(0.000751)×(Ang2)+(2.69)×D(NRAS,WT)−(3.92)<0.716
へと代入したときにこの式を成り立たせる場合(すなわち、値が0.716未満(例えば、0.5)となる場合)、この対象は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法により、野生型NRASを有し、その治療前のAng2の濃度がこの式を満たさない対象より良好な臨床転帰(例えば、無増悪生存)を示すと予測される(異なる試料集団を解析する場合は、式中の傾き、切片、及びカットオフ値を異なる形で最適化させることができる)。
(0.000972)×(ANG290)+(2.75)×D(NRAS,WT)−(2.96)<0.633
へと代入したときにこの式を成り立たせる場合(すなわち、値が0.633未満(例えば、0.5)となる場合)、この対象は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法により、野生型NRASを有し、その治療前のANG2(90)の濃度がこの式を満たさない対象より良好な臨床転帰(例えば、無増悪生存)を示すと予測される(異なる試料集団を解析する場合は、式中の傾き、切片、及びカットオフ値を異なる形で最適化させることができる)。
(0.000869)×(ANG290)+(2.16)×D(KRASNRAS,WT)−(2.24)<0.508
へと代入したときにこの式を成り立たせる場合(すなわち、値が0.508未満(例えば、0.4)となる場合)、この対象は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法により、野生型NRAS又は野生型KRASを有し、その治療前のANG2(90)の濃度がこの式を満たさない対象より良好な臨床転帰(例えば、無増悪生存)を示すと予測される(異なる試料集団を解析する場合は、式中の傾き、切片、及びカットオフ値を異なる形で最適化させることができる)。
(−0.0281)×(MIP1a)+(2.19)×D(BRAFKRASNRAS,WT)−(−0.41)<−0.0348
へと代入したときにこの式を成り立たせる場合(すなわち、値が−0.0348未満(例えば、−1.0)となる場合)、この対象は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法により、野生型NRAS又は野生型KRAS又は野生型BRAFを有し、その治療前のMIP1aの濃度がこの式を満たさない対象より良好な臨床転帰(例えば、無増悪生存)を示すと予測される(異なる試料集団を解析する場合は、式中の傾き、切片、及びカットオフ値を異なる形で最適化させることができる)。
(0.126)×(IL6)+(−0.193)×(MIP1a)+(−0.0775)×(MIP1b)+(−0.0514)×(VEGFA100)+(7.94)×D(BRAFKRASNRAS,WT)−(−14.4)<4.69
へと代入したときにこの式を成り立たせる場合(すなわち、値が4.69未満(例えば、3.0)となる場合)、この対象は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法により、野生型NRAS又は野生型KRAS又は野生型BRAFを有し、その治療前のIL6、VEGFA、MIP1a、及びMIP1bの濃度がこの式を満たさない対象より良好な臨床転帰(例えば、無増悪生存)を示すと予測される(異なる試料集団を解析する場合は、式中の傾き、切片、及びカットオフ値を異なる形で最適化させることができる)。
本明細書で記載される方法に適する生物学的試料には、核酸(例えば、DNA又はmRNA)又はタンパク質など、対象とする解析物である生体分子を包含する、任意の生物学的流体、細胞、組織、又はこれらの画分が含まれる。生物学的試料は、例えば、対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物)から得られた検体の場合もあり、このような対象に由来する場合もある。例えば、試料は、生検により得られる組織切片の場合もあり、組織培養物中に置くか、又はこれに適応させた細胞の場合もある。生物学的試料はまた、尿、血液、血漿、血清、唾液、***、痰、脳脊髄液、涙液、又は粘液の場合もあり、基質(例えば、ガラス、ポリマー、紙)へと吸収させた試料などの生物学的流体の場合もある。生物学的試料にはまた、甲状腺組織試料、腎臓組織試料、腫瘍試料、循環腫瘍細胞、及び循環DNAも含まれ得る。具体的な実施形態では、生物学的試料は、腫瘍又は前癌性病変を含有することが疑われる対象の領域から得られた(1つ又は複数の)腫瘍細胞又は(1つ又は複数の)細胞である。例えば、生物学的試料は、甲状腺腫瘍試料の場合もあり、腎臓腫瘍試料の場合もある。所望の場合、生物学的試料は、特定の細胞型を含有する画分へとさらに画分化することができる。例えば、血液試料は、血清へと画分化することもでき、赤血球又は白血球(white blood cells(leukocytes))など、特定の血液細胞型を含有する画分へと画分化することもできる。所望の場合、試料は、組織試料と体液試料との組合せなど、対象に由来する試料の組合せであり得る。
遺伝子の発現は、例えば、標的遺伝子のタンパク質又はmRNAへの発現として検出することができる。すなわち、遺伝子の存在又は発現レベル(量)は、遺伝子のmRNA若しくはタンパク質への発現を検出すること、及び/又はその発現レベルを測定することにより決定することができる。一部の実施形態では、遺伝子発現を、表3に示される遺伝子などの遺伝子によりコードされるタンパク質の活性として検出することができる。
上記で言及した通り、本明細書で記載される方法は、1つ又は複数の遺伝子(例えば、表3に示される1つ又は複数の遺伝子)の発現レベル(例えば、mRNA又はタンパク質の発現レベル)を評価するステップを伴うことが可能であり、遺伝子のうちの1つ又は複数の発現レベルにより、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む治療に対する対象の反応が予測される。「評価すること」は、例えば、被験生物学的試料中の1つ又は複数の遺伝子の発現を、特定の(1つ又は複数の)対象とする遺伝子の既知の発現レベル又は対照の発現レベル(例えば、基準の生物学的試料中の発現レベル)と比較することを包含し得る。例えば、被験生物学的試料中の1つ又は複数の遺伝子の発現レベルは、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)に反応したか、又はこれに反応しなかった対象における対応する発現レベルと比較することもでき、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)に反応したか、又はこれに反応しなかった、同じ種の複数(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、15、20、25、30、35、又は40以上)の対象の平均又は中央値の発現レベルと比較することもできる。評価することはまた、1つ又は複数の遺伝子(例えば、表3に示される1つ又は複数の遺伝子)の発現レベルが、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法に対する対象の反応性を予測するものとしてあらかじめ決定された値の範囲内に収まるかどうかを決定することも包含し得る。一部の実施形態では、評価することが、1つ又は複数の遺伝子(例えば、表3に示される1つ又は複数の遺伝子)の発現が、あらかじめ決定されたカットオフ値を上回るのか、下回るのかを決定することの場合もあり、これを包含する場合もある。カットオフ値は典型的に、遺伝子の発現レベルであって、それを上回るか又は下回れば、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法に対する対象の反応性が予測されると考えられる遺伝子の発現レベルであるか、又はこの遺伝子の発現レベルの別の遺伝子の発現レベルとの比である。こうして、本明細書で記載される方法(及び組成物)に従い、遺伝子(例えば、表3に示される遺伝子)の基準発現レベルが、カットオフ値であって、それを上回るか又は下回れば、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法に対する反応性が予測されるカットオフ値として同定されている。一部のカットオフ値は、臨床的相関がカットオフのいずれの側の値の範囲にもわたってやはり有意性を維持し得る点で絶対的なものではないが、特定の試料種類の遺伝子の発現レベルに最適のカットオフ値を選択する(例えば、Hスコアを変化させながら)ことは可能である。本明細書で記載される方法において用いるために決定されるカットオフ値は、例えば、公表された発現レベルの範囲と比較し得るが、用いられる方法及び患者集団に対して個別化することもできる。最適のカットオフ値の改良は、用いられる統計学的方法の洗練、並びに異なる遺伝子及び試料種類の基準レベル値を決定するために用いられる試料の数及び供給源に応じて決定し得ることが理解される。したがって、確立されたカットオフ値は、定期的な再評価又は方法若しくは集団分布の変化に基づき、上方に調整することもでき、下方に調整することもできる。
本明細書で記載される方法はまた、レンバチニブ(例えば、レンバチニブメシル酸塩)による療法に対する対象の反応プロファイルを作成するためにも用いることができる。プロファイルは、表1及び2に列挙される突然変異など、突然変異のうちの1つ又は複数が、対象に由来する試料中に存在するかどうかを示す情報;並びに/或いは1つ若しくは複数の遺伝子(例えば、表3に示される1つ又は複数の遺伝子)の発現レベル;及び/又は対象の試料(例えば、血漿、血清)中の、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩による治療後/治療前におけるサイログロブリンの発現比;及び/又は任意の腫瘍についての組織学的解析(例えば、甲状腺癌がFTCであるのか、PTCであるのか)を示す情報を包含し得る。レンバチニブ療法に対する反応プロファイルは、1つ若しくは複数のさらなる遺伝子及び/又は他のプロテオミクスによるマーカー、血清マーカー、若しくは臨床マーカーの発現レベルも包含し得る。本明細書で記載される反応プロファイルは、表3に列挙される少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、又は少なくとも25の遺伝子の発現又は発現レベルについての情報を含有し得る。本明細書で記載される反応プロファイルはまた、以下の遺伝子:NRAS、KRAS、VHL、BRAF、ERBB2、PTEN、及びMETのうちの任意の1つ又は複数における突然変異(存在する場合)の存在、及びこれらにおける(1つ又は複数の)突然変異の性質についての情報も含有する。結果として得られる情報(レンバチニブ療法に対する反応プロファイル)は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む治療に対する対象(例えば、ヒト患者)の反応を予測するのに用いることができる。加えて、例えば、障害の生理学的症状又は行動学的症状が明らかであろうとなかろうと、遺伝子(例えば、表3に示される遺伝子のうちの1つ又は複数)のうちの1つ若しくは複数の発現レベル、突然変異、サイログロブリンレベル、及び/又は検討された組織学的データは、このような反応又は障害を示し得るので、反応プロファイルは、多様な療法及び/又は多様な疾患状態に対する対象の反応を予測するのにも用いることができる。
「無増悪生存」(PFS)とは、治療の開始日からPD状態に入る前の最終日までの期間を指す。
「疾患コントロール率」(DCR)とは、7週間にわたるCR又はPR又はSDとして定義される。
「反応までの時間」(TTR)とは、治療の開始日から奏効(CR又はPR)の基準が最初に満たされる日までの期間として定義される。
「腫瘍退縮」(TS)とは、ベースライン直径和を基準として、標的病変の直径和の百分率変化を意味する。
「腫瘍反応」(TR)は、「部分寛解」(PR)を示す対象を、疾患の安定(SD)又は疾患の進行(PD)を示す対象と比較する。
本明細書で開示される方法は、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)に対する反応性についての対象の評価を可能とする。レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)に反応する可能性が高い対象には、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を投与することができる。
本明細書で開示される核酸バイオマーカーを包含する核酸アレイは、例えば、遺伝子発現の検出及び/又は遺伝子発現レベルの測定に有用である。アレイはまた、例えば、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法に対する対象の反応を予測するにも有用であり、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法から利益を得る対象を同定するにも有用であり、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩(例えば、レンバチニブメシル酸塩)を含む療法から利益を得る可能性が高くない対象を、他の癌療法へと誘導するにも有用である。
本出願はまた、キットも提供する。一部の実施形態では、キットは、表3のバイオマーカーのうちのいずれかを同定又は検出するのに用い得るプローブを包含する。一部の実施形態では、キットは、表1及び/又は表2に列挙される突然変異のうちのいずれかを含有する領域を増幅するために用い得るプライマーを包含する。一部の実施形態では、キットは、本明細書で記載される核酸アレイのうちのいずれかを包含する。特定の実施形態では、キットは、サイログロブリンを検出するか、或いは表3のバイオマーカーのうちのいずれか又はそれらの発現若しくは発現レベルを検出するのに用い得る抗体を包含する。一部の実施形態では、キットは、表3のバイオマーカーのうちのいずれか又はそれらの発現若しくは発現レベルを同定又は検出するのに用い得るプローブ及び抗体を包含する。場合によって、キットは、生物学的試料中の1つ又は複数の遺伝子のレベルを検出及び/又は測定するための指示書も含有し得る。
目的:E7080(レンバチニブ)による第II相研究で治療された分化型甲状腺癌患者において、腫瘍反応及び疾患安定化の長期化が観察された。この実験は、3つの反応基準:最良総合効果、腫瘍退縮、及び無増悪生存を用いて、対象がE7080による治療に対して反応するかどうかを予測するのに有用なアミノ酸の突然変異を同定することを指向した。
患者がE7080を服用する期間は、評価及び追跡を容易とするために、異なるサイクルへと人為的に分割した。患者には、28日のサイクルにおいて毎日1回、経口、24mgの用量でE7080を施した。解析を目的として、9カ月後及び14カ月後の最小限の追跡時に、臨床転帰の評価を実施した。E7080の甲状腺癌試験では、各サイクルが28日間(4週間)で、このため、1〜28日目がサイクル1であり;29日目がサイクル2の1日目であり;57日目がサイクル3の1日目である。サイクル1の1日目及び8日目、サイクル2の1日目、及びサイクル3の1日目における薬物動態(PK)解析のために血液試料を収集した。患者1人当たり合計9例ずつの試料を、以下の通りに収集した:サイクル1の1日目:E7080を投与する直前、並びにE7080の初回投与の0.5時間後及び2時間後(投与後);サイクル1の8日目:E7080を投与する直前;サイクル2の1日目:E7080を投与する直前、並びにE7080の初回投与の0.5時間後及び2時間後(投与後);サイクル3の1日目:E7080を投与する直前及び投与の2時間後。無増悪生存を解析するために、PKパラメータをコックス比例ハザードモデルにおける共変量として用いる。
「最良総合効果」(BOR)とは、以下の状態:完全寛解(CR)、部分寛解(PR)、疾患の安定(SD)又は疾患の進行(PD)のうちの1つを示すことを指す。
「臨床利益」(CB)とは、以下の状態:完全寛解(CR)、部分寛解(PR);又は6カ月間以上の無増悪生存(PFS)を伴う疾患の安定(SD)のうちの1つを示すことを指す。
「完全寛解」とは、全ての標的病変の完全消失を意味する。
「部分寛解」とは、ベースライン最長径(LD)和を基準として、標的病変のLD和の少なくとも30%の減少を意味する。
「疾患の進行」(PD)とは、治療を開始してから記録された最小のLD和、又は1つ若しくは複数の新たな病変が出現してから記録された最小のLD和を基準として、標的病変のLD和の少なくとも20%の増大を意味する。
「疾患の安定」とは、治療を開始してからの最小のLD和を基準として、PRと見なされる標的病変の十分な退縮でもなく、疾患の進行(PD)と見なされる十分な増大でもないことを意味する。
「無増悪生存」(PFS)とは、治療の開始日からPD状態に入る前の最終日までの期間を指す。
「腫瘍退縮」(TS)とは、ベースライン直径和を基準として、標的病変の直径和の百分率変化を意味する。
目的:この実験は、臨床反応の3つの基準:腫瘍反応、腫瘍退縮、及び無増悪生存を用いて、サイログロブリンレベルの変化により、患者がE7080による治療に反応するかどうかが予測されるかどうかを決定することを指向した。
目的:血管新生は、VEGF受容体及びFGF受容体など、複数の増殖因子受容体を介するシグナル伝達により制御される。VEGF受容体によるシグナル伝達はまた、免疫細胞機能とも関連する。この解析の目的は、臨床試験のE7080による治療前及び治療後の両方において患者から得られる血清試料中のサイトカイン、ケモカイン、及び血管新生因子(本明細書では、まとめて「血中バイオマーカー」と称する)を測定し、患者がE7080による治療に反応するかどうかを予測するのに用い得る血中バイオマーカーを同定することであった。これらの解析では、3つの反応基準、すなわち:腫瘍反応、腫瘍退縮の%、及び無増悪生存を使用した。
「腫瘍反応」(TR)は、「部分寛解」(PR)を示す対象を、疾患の安定(SD)又は疾患の進行(PD)を示す対象と比較する。
目的:この解析の目的は、突然変異、サイログロブリン、血中バイオマーカーなどの因子の組合せであって、単一の因子より良好に無増悪生存(PFS)などの臨床転帰と関連する組合せを同定し、これらの臨床転帰を予測することであった。
群(1):NRASの突然変異(mu)に
a.ANG−2を加えること;
b.VEGF、MIP1bを加えること;
c.VEGF、MIP1b、sVEGFR3を加えること;
d.NRASのmuにANG−2、VEGF、MIP1b、sVEGFR3を加えること;
群(2):NRASのmu又はKRASのmuにANG−2を加えること;及び
群(3):NRASのmu又はKRASのmu又はVHLのmuに
a.MIP1aを加えること;
b.IL6、VEGF、MIP1a、MIP1bを加えること
など、3つの遺伝子突然変異間の組合せによる3つの群を示した(表14)。
目的:第II相研究で、E7080(レンバチニブのメタンスルホン酸塩)単独又はエベロリムスと組み合わせたE7080を治療された腎細胞癌患者(RCC)における腫瘍反応及び疾患安定化の長期化が観察される。この実験は、3つの反応基準:最良総合効果、腫瘍退縮、及び無増悪生存を用いて、RCC対象がE7080による治療に対して反応するか、反応しないかを予測するのに有用なアミノ酸の突然変異を同定することを指向する。
「最良総合効果」(BOR)とは、以下の状態:完全寛解(CR)、部分寛解(PR)、疾患の安定(SD)又は疾患の進行(PD)のうちの1つを有することを指し、BORの遺伝子突然変異との関連は、フィッシャーの正確検定により解析する。
「臨床利益」(CB)とは、以下の状態:完全寛解(CR)、部分寛解(PR);又は6カ月以上の無増悪生存(PFS)を伴う疾患の安定(SD)のうちの1つを示すことを指す。
「完全寛解」とは、全ての標的病変の完全消失を意味する。
「部分寛解」とは、ベースライン最長径(LD)和を基準として、標的病変のLD和の少なくとも30%の減少を意味する。
「疾患の進行」(PD)とは、治療を開始してから記録された最小のLD和、又は1つ若しくは複数の新たな病変が出現してから記録された最小のLD和を基準として、標的病変のLD和の少なくとも20%の増大を意味する。
「疾患の安定」とは、治療を開始してからの最小のLD和を基準として、PRと見なされる標的病変の十分な退縮でもなく、疾患の進行(PD)と見なされる十分な増大でもないことを意味する。
「無増悪生存」(PFS)とは、治療の開始日からPD状態に入る前の最終日までの期間を指し、遺伝子突然変異のPFSとの相関は、ログランク検定及びコックス比例ハザードモデルにより解析する。
「腫瘍退縮」(TS)とは、ベースライン直径和を基準として、標的病変の直径和の百分率変化を意味し、遺伝子突然変異のTSとの相関は、ピアソンの積率相関係数検定及びスピアマンの順位相関係数検定により解析する。
「腫瘍反応」(TR)は、「部分寛解」(PR)を示す対象を、疾患の安定(SD)又は疾患の進行(PD)を示す対象と比較するものであり、突然変異解析のためのものではなく、TG及び血中バイオマーカーのためのものである。
目的:この解析の目的は、臨床試験のE7080及び/又はエベロリムスによる治療前及び治療後の両方において患者から得られた血液試料中のサイトカイン、ケモカイン、及び血管新生因子(本明細書では、まとめて「血中バイオマーカー」と称する)を測定し、腎細胞癌患者がE7080による治療に反応するのか、反応しないのかを予測するのに用い得る血中バイオマーカーを同定することである。これらの解析のために、4つの反応基準、すなわち:最良総合効果、腫瘍反応、腫瘍退縮の%、及び無増悪生存を使用する。
「最良総合効果」(BOR)とは、以下の状態:完全寛解(CR)、部分寛解(PR)、疾患の安定(SD)又は疾患の進行(PD)のうちの1つを有することを指し、BORの遺伝子突然変異との関連は、フィッシャーの正確検定により解析する。
「臨床利益」(CB)とは、以下の状態:完全寛解(CR)、部分寛解(PR);又は6カ月以上の無増悪生存(PFS)を伴う疾患の安定(SD)のうちの1つを示すことを指し、CBの遺伝子突然変異との関連は、スチューデントのt検定及びマン−ホイットニーのU検定により解析する。
「完全寛解」とは、全ての標的病変の完全消失を意味する。
「部分寛解」とは、ベースライン最長径(LD)和を基準として、標的病変のLD和の少なくとも30%の減少を意味する。
「疾患の進行」(PD)とは、治療を開始してから記録された最小のLD和、又は1つ若しくは複数の新たな病変が出現してから記録された最小のLD和を基準として、標的病変のLD和の少なくとも20%の増大を意味する。
「疾患の安定」とは、治療を開始してからの最小のLD和を基準として、PRと見なされる標的病変の十分な退縮でもなく、疾患の進行(PD)と見なされる十分な増大でもないことを意味する。
「無増悪生存」(PFS)とは、治療の開始日からPD状態に入る前の最終日までの期間を指し、遺伝子突然変異のPFSとの相関は、ログランク検定及びコックス比例ハザードモデルにより解析する。
「腫瘍退縮」(TS)とは、ベースライン直径和を基準として、標的病変の直径和の百分率変化を意味し、遺伝子突然変異のTSとの相関は、ピアソンの積率相関係数検定及びスピアマンの順位相関係数検定により解析する。
「腫瘍反応」(TR)は、「部分寛解」(PR)を示す対象を、疾患の安定(SD)又は疾患の進行(PD)を示す対象と比較するものであり、血中バイオマーカーの関連をスチューデントのt検定及びマン−ホイットニーのU検定により解析する。
目的:この解析の目的は、突然変異、並びにサイトカイン、ケモカイン、及び血管新生因子のレベル又は発現比などの因子の組合せであって、単一の因子より良好に無増悪生存(PFS)と関連する組合せを同定し、RCC患者におけるPFS及びTSなどの臨床転帰を予測することである。
本発明をその詳細な説明と共に記載してきたが、前出の記載は、本発明の範囲を例示することを意図するものであり、これを限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は、付属の特許請求の範囲により規定されている。他の態様、利点、及び改変は、以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (21)
- 甲状腺癌又は腎臓癌を有するか、有することが疑われるか、又は発症する危険性がある対象の、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法に対する反応を予測する方法であって、
対象から得られた生物学的試料を用意するステップと、
生物学的試料中の、RAS、VHL、及びBRAFからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における突然変異の存在を検出するステップと、
を含み、
少なくとも1つの遺伝子における突然変異の存在により、対象がレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法に反応することが予測される方法。 - RASがKRAS又はNRASである、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの遺伝子における突然変異が、表1に列挙される突然変異である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの遺伝子における突然変異が、表2に列挙される突然変異である、請求項1に記載の方法。
- RASにおける突然変異が、KRAS Q61R、KRAS G12R、NRAS Q61P、及びNRAS Q61Rからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 甲状腺癌又は腎臓癌を有するか、有することが疑われるか、又は発症する危険性がある対象の、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法に対する反応を予測する方法であって、
レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法の前に対象から得られた生物学的試料を用意するステップと、
生物学的試料中の、ANGPT2、VEGFA、IFNG、KDR(可溶性VEGFR2)、FLT4(可溶性VEGFR3)、IL6、PDGFAB、CSF3(G−CSF)、CCL3(MIP−1α)、CCL4(MIP−1β)、FGF2、及びIL13からなる群から選択される少なくとも1つのタンパク質の濃度を測定するステップと、
を含み、
ANGPT2、VEGFA、IFNG、若しくは可溶性KDR(可溶性VEGFR2)の濃度が対照と比較して低下していること、及び/又はIL−6、IL−13、PDGFAB、CSF3(G−CSF)、CCL3(MIP−1α)、CCL4(MIP−1β)、FLT4(可溶性VEGFR3)、若しくはFGF2の濃度が対照と比較して上昇していることにより、対象がレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法に反応することが予測される方法。 - 少なくとも2つの遺伝子の濃度を測定する、請求項6に記載の方法。
- 少なくとも2つの遺伝子が、
(i)VEGFA、ANGPT2、及びCSF3、又は
(ii)IL13、CCL3、及びCCL4
からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。 - 甲状腺癌又は腎臓癌を有するか、有することが疑われるか、又は発症する危険性がある対象の、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法に対する反応を予測する方法であって、
レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法の後で対象から得られた生物学的試料を用意するステップと、
生物学的試料中の、ANGPT2、IL13、VEGFA、IL6、PGF、IL10、CXCL12、及びCCL5からなる群から選択される少なくとも1つのタンパク質の濃度を測定するステップと、
を含み、
ANGPT2、IL13、VEGFA、IL6、又はPGFの濃度が対照と比較して低下していること、及びIL10、CXCL12、又はCCL5の濃度が対照と比較して上昇していることにより、対象がレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法に反応することが予測される方法。 - 甲状腺癌又は腎臓癌を有するか、有することが疑われるか、又は発症する危険性がある対象の、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法に対する反応を予測する方法であって、
レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法の前に対象から得られた第1の生物学的試料を用意するステップと、
レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法を開始した後で対象から得られた第2の生物学的試料を用意するステップと、
第1及び第2の生物学的試料中の、CCL5、FLT3LG、IL12(p40)、EGF、PDGF−BB、PDGF−AA、CSF3、FLT1、TEK、HGF、VEGFA、IL6、CSF2、FIGF、IL1RN、CCL11、IL1A、TGFA、PGF、PDGF−AB、IL10、及びFGF2からなる群から選択される少なくとも1つのタンパク質の濃度を測定するステップと、
タンパク質の濃度比(第2/第1)を計算するステップと、
を含み、
CCL5、FLT3LG、IL12(p40)、EGF、PDGF−BB、PDGF−AA、CSF3、FLT1、TEK、HGF、VEGFA、又はIL6の濃度比が対照と比較して低下していること、及びCSF2、FIGF、IL1RN、CCL11、IL1A、TGFA、PGF、PDGF AB、IL10、又はFGF2の濃度比が対照と比較して上昇していることにより、対象がレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法に反応することが予測される方法。 - 甲状腺癌が、分化型甲状腺癌である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 分化型甲状腺癌を有するか、有することが疑われるか、又は発症する危険性がある対象の、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法に対する反応を予測する方法であって、
レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法の前に対象から得られた第1の血液試料を用意するステップと、
レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法を開始した後で対象から得られた第2の血液試料を用意するステップと、
第1の血液試料及び第2の血液試料中のサイログロブリンの濃度を測定するステップと、
サイログロブリンの濃度比(第2/第1)を計算するステップと、
を含み、
血液試料中のサイログロブリンの濃度比が対照と比較して低下していることにより、対象がレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法に反応することが予測され、
血液試料中のサイログロブリンの濃度比が対照と比較して上昇していることにより、対象がレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法に、血液試料中のサイログロブリンの濃度比が対照と比較して低下している対象ほど有効には反応しないことが予測される方法。 - 第2の血液試料が、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法を開始した1週間〜9カ月後に対象から得られる、請求項12に記載の方法。
- 第2の血液試料が、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法を開始した2週間〜9カ月後に対象から得られる、請求項12に記載の方法。
- 第2の血液試料が、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法を開始した4週間〜6カ月後に対象から得られる、請求項12に記載の方法。
- 第2の血液試料が、レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法を開始した4日〜2週間後に対象から得られる、請求項12に記載の方法。
- 分化型甲状腺癌が甲状腺濾胞癌である、請求項11又は12に記載の方法。
- 分化型甲状腺癌が甲状腺乳頭癌である、請求項11又は12に記載の方法。
- レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩がレンバチニブメシル酸塩である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- レンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法に反応することが予測される対象にレンバチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む療法を投与するステップをさらに含む、請求項1、6、9、10、及び12のいずれか一項に記載の方法。
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