KR20070113288A - 피리미딘 화합물 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 A의 구조를 갖는 피리미딘 화합물을 제공한다. 본 발명의 피리미딘 화합물은 키나제, 예컨대 Src 키나제 족, 및 다양한 다른 특정 수용체 및 비-수용체 키나제를 억제할 수 있다.
<화학식 A>
피리미딘 화합물, Src 키나제 족, 손상된 혈관항상성
Description
본 출원은 전체 내용이 참고로 본원에 포함되는 2005년 3월 16일자로 출원한 미국 특허 출원 제60/662,947호를 35 U.S. C. § 119(e) 하에 우선권으로 주장한다.
본 발명은 일반적으로 다양한 장애, 질환 및 병리 상태를 치료하기 위한 화합물의 용도, 더욱 상세하게는 다양한 장애를 치료하기 위한 피리미딘 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 단백질에서 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소 족이며, 인산화된 아미노산을 기준으로 티로신 또는 세린/트레오닌 키나제로 넓게 분류될 수 있다. 이러한 공유결합성 번역후 변형은 정상적인 세포성 의사소통 및 항상성 유지의 중추적 요소이다. 티로신 키나제 신호전달 경로는 일반적으로 증식의 탈조절을 방지하거나 아폽토시스 자극에 대한 감수성에 기여한다. 이들 신호전달 경로는 종종 암 세포에서 유전적 또는 후성적으로 변화되어 암 세포에게 선택 이점을 부여한다. 따라서, 티로신 키나제로부터 유출된 신호전달이 증진된 변이는 이들 효소로 하여금 종양단백질의 지위가 우세하도록 하여, 신호전달 네트워크의 기능부 전을 야기한다는 것이 이해될 것이다. 돌연변이, 과발현, 또는 부적합한 조절, 이상조절, 오조절 또는 탈조절 뿐만 아니라, 성장 인자 또는 시토킨의 과생산 또는 생산저하로부터 야기된 부적합한 키나제 활성은 비제한적으로 암, 심혈관 질환, 알러지, 천식 및 기타 호흡기 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골질환, 대사 장애, 및 신경성 및 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머 질환을 비롯한 다수의 질환과 관련이 있다. 부적합한 키나제 활성은 상기 질환과 연관이 있는 세포 성장, 세포 분화, 생존, 아폽토시스, 체세포분열, 세포 주기 제어, 및 세포 이동과 관련된 다양한 생물학적 세포 반응을 유발한다. 현재 밝혀진 증거는 티로신 키나제의 수가지 별개의 족이 각각의 이들 반응에서 작용하고, 부가적 복합성이 상이한 수용체 경로 간의 광범위한 교차적 상호작용으로부터 기인한다는 것을 제시한다. 다수의 상이한 수용체와 의사소통할 수 있는 세포질 티로신 키나제의 한 족은 Src 단백질 티로신 키나제 족이다. c-Src 원종양유전자는 광범위한 인간 암의 발달, 성장, 진행 및 전이에서 중요한 역할을 한다. 키나제 활성 및 단백질 발현 수준 증가의 형태인 Src 과활성화는 결장, 유방, 췌장, 폐 및 뇌 암종을 비롯한 여러 주요 암 유형에서 증명되었다. Src 키나제는 EGFR, Her2/neu, PDGFR, FGFR 및 VEGFR을 비롯한 복합적 종양형성 경로를 통한 신호 전달을 조절한다. 단백질 티로신 키나제의 Src 족의 프로토타입 구성원은 종양형성 레트로바이러스인 라우스 (Rous) 육종 바이러스의 변형 단백질 (v-Src)로 처음 확인되었다. v-Src는 편재적으로 발현되고 진화되는 동안 고도로 보존된 세포 단백질의 돌연변이 변형이다. Src 족 키나제 및 세포성 수용체 사이의, 및 Src 족 키나제로부터의 이들 키나제에 의해 조절되는 수용체-유도된 생물학적 활성 상의 구조 및 기능적 상호작용은 매우 난해하다.
따라서, Src의 키나제 활성의 억제를 통한 신호전달 차단은 비정상적인 경로를 조절하는 효과적인 수단이 될 것이라고 예상된다. 유전자 넉아웃 (knockout) 실험은 Src 족의 특정 구성원의 억제가 잠재적 치료 이익을 가질 수 있음을 시사한다.
c-Src는 편재적으로 발현되는 Src 족의 세 구성원 중 하나이다. c-Src는 대부분의 세포 유형에서 낮은 수준으로 발현되며, 적합한 세포외부 자극의 부재시, Tyr530에서 조절성 티로신 도메인의 인산화를 통해 비활성 형태를 유지한다. c-Src의 활성화는 Tyr530 부위의 탈-인산화 및 효소의 키나제 도메인에 존재하는 두 번째 티로신, Tyr419의 인산화를 야기한다.
여러 인간 종양 유형, 가장 현저하게는 결장 및 유방 종양에서 c-Src의 증가된 키나제 활성의 탈조절 또는 오조절에 대한 신체 증거가 존재한다. 오조절된 c-Src TK 활성은 또한 종양세포 및 다른 세포 모두에서 유착 및 세포골격 변화와 연관이 있으며, 결국 운동성일 수 있는 침윤성 표현형을 야기한다. c-Src TK 활성은 암종 세포 침윤의 초기 단계에서 발생하는 상피에서 중배엽으로의 전이에서 중요한 요소임이 제시되었다. c-Src 활성은 또한 결정적 세포-이동성 요소인 국소 유착의 전환에서 중요하다는 것이 공지되었다. 전이의 생체내 모델에서, c-Src 억제는 림프 및 간의 전이 속도를 현저하게 감소시켰다. 임상적 데이터는 Src 활성 오조절 및 종양 세포의 침윤 가능성의 증가 사이의 연관을 지지한다. 결장 종양에서, c-Src TK 활성 증가는 전이 조직에서 발견된 가장 높은 활성을 갖는 종양 진행과 서 로 관련이 있는 것으로 나타났다. 결장 종양에서 Src 활성 증가는 불량한 예후의 지시자일 수 있다. 유방암 및 난소암에서, Src 키나제 활성의 증진이 보고되었으며, 방광의 이행 세포 암종에서, c-Src 활성은 표재성 종양이 근육 침윤성이 될 때 최고조에 이른다.
생화학적으로, Src 활성화를 유도하는 세포 자극은 Src 및 세포골격 간의 관련 정도를 증가시킨다. 결과적으로, Src는 다수의 세포내부 기질, 예컨대 EGFR, FAK, PYK2, 팍실린, Stat3 및 시클린 D의 인산화를 매개한다. 이러한 상호작용의 생물학적 효과는 세포 이동, 유착, 세포 주기 진행 및 아폽토시스에 영향을 미치고, 상기 언급된 효과와 관련된 질환과 특정 연관이 있을 수 있다. 따라서, Src는 국지적 저산소혈증, 제한된 영양, 및 자가-파괴에 대한 내부 세포 효과에 대한 반응에서 역할을 한다.
c-Src TK 활성 증가는 E-카데린-매개 상피 세포-세포 유착을 막고, 상기 유착은 Src 억제에 의해 회복될 수 있다. 혈관 누출과 관련된 증가된 VEGF 활성, Src 활성, 및 세포성 장벽 기능 간의 밀접한 관련성이 또한 증명되었다. 생체내 연구에서 외인성 VEGF가 투여되는 경우, Src의 억제는 혈관 누출을 감소시켰다. 과도한 혈관 투과성이 특히 해로운 효과를 초래하는 예에는 폐수종, 뇌부종, 및 심인성 부종이 포함된다.
내피 장벽 기능의 손실을 야기하는 사건의 케스케이드는 복잡하며 완전히 이해되지 않았다. 데이터는 이러한 과정에서 키나제의 특정 역할을 지지한다. 예를 들어, VEGF-매개 부종은 Src 족 키나제, 단백질 키나제 C, 및 Akt 키나제에 의한 세포간 신호전달을 필요로 하는 것으로 나타났다. Rho-관련 키나제는 트롬빈-매개 혈관 누출과, 단백질 키나제 C는 TNF-유도 누출과 연결되어 있다. 키나제는 연접 단백질, 예컨대 유착 연접의 분해 및 세포골격 앵커로부터의 카데린-카테닌 복합체의 분리를 유도하는, 베타-카테닌 및 혈관 내피 VE-카데린의 인산화를 매개하는 것으로 여겨진다. 세포내부 수축 장치, 예컨대 미오신 경쇄 키나제 (MLCK) 및 미오신 경쇄 (MLC)를 조절하는 단백질이 또한 활성화되어 세포 수축을 야기하고, 따라서 세포내부 연접부를 개방한다.
혈관 누출의 억제를 위한 일반적인 접근법은 키나제 신호전달 또는 세포내 수축 장치 또는 기타 세포 과정의 억제에 의해 임의의 근원적 기계적 경로를 방해하는 것일 수 있다. 이에 따라, 부종 및 그와 관련된 병리 상태의 잠재적 치료를 야기할 수 있다. 예를 들어, 부종 형성 억제는 상황, 예컨대 염증, 알러지성 질환, 암, 뇌졸중, 심근 경색증, 폐 및 심장 기능부전, 신부전 및 망막증에서 환자의 총체적 결과에 이로울 것이다. 또한, 부종은 조직 저산소혈증의 일반적인 결과이므로, 이는 또한 혈관 누출의 억제가 조직 저산소혈증의 치료에 대한 잠재적 접근법을 나타낸다고 결론지을 수 있다. 예를 들어, 병리 상태 (예컨대, 혈전 형성) 또는 의학적 개입 (예컨대, 심장정지, 장기 이식 및 혈관형성술)에 의한 혈류 방해는 특히 Src 억제제의 경우와 같이 혈관 누출의 억제제를 사용하여 급성으로 및 예방적으로 모두 치료될 수 있다.
Src의 활성화 및 아마도 과발현이 암, 골다공증, 뇌졸중, 심근 경색증, 및 혈관 누출과 관련되어 있으나, 그 중에서도 c-Src의 소분자 억제제가 여러 질환 상 태의 치료에 이로울 수 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 다양한 질환, 장애 및 병리 상태, 예를 들어 암 및 혈관 장애, 예컨대 심근 경색증 (MI), 뇌졸중 또는 허혈의 치료를 위한 특정 화합물, 예컨대 키나제 억제제의 사용 방법을 제공한다.
본 발명에 기재된 피리미딘 화합물은 장애가 세포 이동, 유착 및 세포 주기 진행에 영향을 미치는 장애, 및 저산소혈증 상태, 골다공증, 및 혈관 투과성의 증가, 염증 또는 호흡 곤란으로 인한 결과이거나, 이와 관련이 있는 상태, 종양성장, 침윤, 혈관신생, 전이 및 아폽토시스와 연관된 질환의 치료에 이로울 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따라, 이로운 치료 결과를 가져오기 위해 사용될 수 있는 키나제 억제제의 특정 예에는 Src 키나제의 억제제가 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에 따라, 화학식 A의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
화학식 A에서, A는 각각, 독립적으로, CH, N, NH, O, S 중 하나이거나, 또는 고리 융합의 일부로서 제2 고리를 형성할 수 있고, 여기서 제2 고리는 방향족, 헤테로방향족, 비시클릭 방향족, 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리일 수 있고;
B는 각각, 독립적으로 CH이거나, 또는 고리 융합의 일부로서 제2 고리를 형성할 수 있고, 여기서 제2 고리는 방향족, 비시클릭 방향족, 또는 제1 고리가 방향족인 비시클릭일 수 있고;
A1은 NRa, C(O), S(O), S(O)2, P(O)2, O, S 또는 CRa 중 하나일 수 있고, 여기서 R은 H, 저급 알킬, 분지형 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 알킬히드록실, 알킬티올 또는 알킬아미노 중 하나일 수 있고, 여기서 A1이 NRa인 경우에 a = 1이고, A1이 CRa인 경우에 a = 2이고;
A2는 NR, C(O), S(O), S(O)2, P(O)2, O 또는 S 중 하나일 수 있고, 단, A1 및 A2 사이의 연결은 화학적으로 수정되고;
R0은 H, 저급 알킬 또는 분지형 알킬 중 하나일 수 있고;
L1은 결합, O, S, C(O), S(O), S(O)2, NRa, C1-C6 알킬 중 하나일 수 있고, L2는 결합, O, S, C(O), S(O), S(O)2, C1-C6, NRa 중 하나일 수 있거나; 또는 L1 및 L2는 함께 결합될 수 있고;
Rb, Rd, Re, Rf는 각각 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 분지형 알킬, 히드록시 알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 알킬히드록실, 알킬티올, 또는 알킬아미노 중 하나이고;
p, q, m, r은 각각 독립적으로 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
Rb 및 Rd는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나일 수 있거나; 또는
Rb 및 Re는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나일 수 있거나; 또는
Rd 및 Rf는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나일 수 있거나; 또는
Rb 및 Rf는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나일 수 있거나; 또는
Rd 및 Re는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m 및 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나일 수 있거나;
R1은 (CRa)m, O, N, S, C(O)(O)R', C(0)N(R')2, SO3R', OSO2R', SO2R', SOR', PO4R', OPO2R', PO3R', PO2R', 또는 하나 이상의 헤테로시클릭 원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클 중 하나일 수 있고, 여기서 R'는 수소, 저급 알킬, 알킬-히드록실 중 하나일 수 있거나, 또는 하나 이상의 헤테로시클릭 원자, 분지형 알킬, 분지형 알킬 히드록실을 갖는 폐쇄된 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 R'는 하나 이상 존재하는 경우에 각각 독립적이고;
R2는 수소, 알킬, 분지형 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 할로겐, 알킬아미노, 알킬옥소, CF3, 술폰아미도, 치환된 술폰아미도, 알킬옥시, 티오알킬, 술포네이트, 술포네이트 에스테르, 포스페이트, 포스페이트 에스테르, 포스포네이트, 포스포네이트 에스테르, 카르복소, 아미도, 우레이도, 치환된 카르복소, 치환된 아미도, 치환된 우레이도, 또는 하나 이상의 헤테로시클릭 원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클 중 하나일 수 있고, 단, 추가로 1개 또는 2개의 치환기 R2는 고리로 존재할 수 있으며, 치환기 R2가 하나 이상 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
R3은 수소, 알킬, 분지형 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노, 치환된 알킬, 히드록실, 알킬히드록실, 티올, 알킬티올, 티오알킬, 아미노 또는 아미노알킬 중 하나일 수 있고;
n은 1 내지 5의 값을 가질 수 있는 정수이고, 단, 추가로 n이 2 이상인 경우, 기 R3은 다른 기 R3과 각각 독립적이다.
다른 실시양태에서, 화학식 A의 하나 이상의 화합물 및 그에 따른 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 포장재 및 포장재 내에 함유된 제약 조성물을 포함하는 제조 물품을 제공하며, 여기서 포장재는 제약 조성물이 손상된 혈관항상성과 관련된 장애의 치료를 위해 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하며, 여기서 제 약 조성물에는 화학식 A의 하나 이상의 화합물이 포함된다.
다른 실시양태에서, 포장재 및 포장재 내에 함유된 제약 조성물을 포함하는 제조 물품을 제공하며, 여기서 포장재는 제약 조성물이 심근 경색증, 뇌졸중, 울혈성 심부전, 허혈성 또는 재관류 손상, 암, 관절염 또는 기타 관절증, 망막증 또는 기타 안과 질환, 예를 들어 황반 변성, 자가면역 질환, 혈관 누출 증후군, 염증성 질환, 부종, 이식 거부반응, 화상, 또는 급성 또는 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS)으로부터 선택된 혈관 투과성 누출 또는 손상된 혈관항상성과 관련된 장애의 치료를 위해 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하며, 여기서 제약 조성물에는 화학식 A의 하나 이상의 화합물이 포함된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 1의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 개별적 부분입체이성질체를 손상된 혈관항상성과 관련된 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 개별적 부분입체이성질체를 항염증제, 화학요법제, 면역조절제, 치료용 항체 또는 단백질 키나제 억제제와 조합하여 손상된 혈관항상성과 관련된 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 심근 경색증을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것 을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 혈관 누출 증후군 (VLS)을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 암을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 뇌졸중을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 ARDS를 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 화상을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 관절염을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 부종을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 혈관 누출 증후군 (VLS)을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 망막증 또는 기타 안과 질환을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 허혈성 또는 재관류 관련 조직 상해 또는 손상을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 자가면역 질환을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 이식 거부반응을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 염증성 질환을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 화학식 A의 하나 이상의 화합물의 조합, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 용매화물, 결정 형태 염 및 개별적 부분입체이성질체 및 제약상 허용되는 담체와의 조합을 합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
A. 용어 및 정의
하기 용어 및 정의는 일반적으로 국제 순수 및 응용 화학 연맹 (International Union of Pure and Applied Chemistry; IUPAC)에 의해 권고된 용어에 따라, 본원에서 사용된 바와 같이 적용된다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 이외의 임의의 원자, 예를 들어 N, O 또는 S를 나타낸다.
용어 "방향족"은 가설적 위치화 구조, 예컨대 케쿨레 (Kekule) 구조보다 더 의미있는 탈위치화로 인해 안정성을 갖는 환형으로 접합된 분자 물질을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릭"은 방향족 고리를 설명하기 위해 사용되는 경우, 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 방향족 고리를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릭"은 방향족 고리를 설명하기 위해 사용되는 것이 아닌 경우, 방향족기 이외의, 상기 기재된 3개 내지 약 14개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자에 의해 형성된 시클릭 (즉, 고리-함유)기를 나타낸다.
용어 "치환된 헤테로시클릭"은 방향족 및 비-방향족 구조 둘 다에 대해, 하기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 헤테로시클릭기를 나타낸다.
용어 "알킬"은 1개 내지 약 12 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 (n-아밀로도 지칭됨), n-헥실 등을 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다.
용어 "치환된 알킬"은 하나 이상의 치환기, 예컨대 히드록시, 알콕시, 머캅토, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 알데히드, 아실, 옥시아실, 카르복실, 술포닐, 술폰아미드, 술푸릴 등을 추가로 보유하는 알킬기를 나타낸다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 및 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌기를 나타내고, 용어 "치환된 알케닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 알케닐기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌기를 나타내고, 용어 "치환된 알키닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 알키닐기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 약 5개 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족기를 나타내고, 용어 "치환된 아릴"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 아릴기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 구조가 3개 내지 약 14개의 탄소 원자 및 상기 기재된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 형성된 방향족 고리를 나타내고, 용어 "치환된 헤테로아릴"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 헤테로아릴기를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 잔기 -O-알킬을 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 용어 "치환된 알콕시"는 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 알콕시기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 고리로 배열된 3개 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, 용어 "치환된 시클로알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 시클로알킬기를 나타낸다.
용어 "알킬아릴"은 알킬-치환된 아릴기를 나타내고, 용어 "치환된 알킬아릴"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 알킬아릴기를 나타낸다.
용어 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬기를 나타내고, 용어 "치환된 아릴알킬"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 아릴알킬기를 나타낸다.
용어 "아릴알케닐"은 아릴-치환된 알케닐기를 나타내고, 용어 "치환된 아릴알케닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 아릴알케닐기를 나타낸다.
용어 "아릴알키닐"은 아릴-치환된 알키닐기를 나타내고, 용어 "치환된 아릴알키닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 아릴알키닐기를 나타낸다.
용어 "아릴렌"은 5개 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 2가 방향족기를 나타내고, 용어 "치환된 아릴렌"은 상기 기재된 하나 이상의 치환기를 추가로 보유하는 아릴렌기를 나타낸다.
용어 "키나제"는 단백질 잔기에 포스페이트기의 부가를 촉매하는 임의의 효소를 나타내는데; 예를 들어, 세린 및 트레오닌 키나제는 세린 및 트레오닌 잔기에 포스페이트기의 부가를 촉매한다.
용어 "Src 키나제", "Src 키나제 족" 및 "Src 족"은, 예를 들어 c-Src, Fyn, Yes 및 Lyn 키나제 및 조혈-제한 키나제 Hck, Fgr, Lck 및 Blk를 비롯한 Src 키나제의 포유동물 족에 속하는 관련 동족체 또는 유사체를 나타낸다.
용어 "Src 키나제 신호전달 경로" 및 "Src 캐스케이드"는 Src 신호전달 캐스케이드의 업스트림 및 다운스트림 요소 둘 다를 나타낸다.
용어 "치료 유효량"은 조사자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 혈관항상성의 회복 또는 유지, 또는 혈관항상성의 손상 또는 손실의 예방; 종양종괴의 감소; 질병률 및/또는 사망률의 감소를 이끌어낼 화합물 또는 제약 조성물의 양을 나타낸다.
용어 "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이 있고, 그의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 사실을 나타낸다.
용어 "화합물의 투여" 또는 "화합물을 투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 그의 치료가 필요한 대상체에게 제공하는 행위를 나타낸다.
용어 "항체"는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체의 원형 분자 뿐만 아니라, 그의 단편, 예컨대 에피토프 결정자에 결합할 수 있는 Fab 및 F(ab')2, Fv 및 SCA 단편을 나타낸다.
용어 "혈관항상성"은 정상적인 생리적 기능을 유도하는 항상성 혈관 기능의 유지를 나타낸다.
용어 "혈관항상성제"는 혈관항상성의 손실을 막거나, 혈관항상성을 회복하거나 유지함으로써 혈관항상성이 손상된 상태를 회복시키기 위해 찾아낸 작용제를 나타낸다.
B. 본 발명의 실시양태
본 발명의 실시양태에 따라, 화학식 A의 구조를 갖는 화합물이 다양한 질환, 장애 및 병리 상태의 치료를 위해 제공된다.
<화학식 A>
화학식 A에서, A는 각각, 독립적으로, CH, N, NH, O, S 중 하나이거나, 또는 고리 융합의 일부로서 제2 고리를 형성할 수 있고, 여기서 제2 고리는 방향족, 헤테로방향족, 비시클릭 방향족, 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리일 수 있다.
화학식 A에서, B는 각각, 독립적으로 CH이거나, 또는 고리 융합의 일부로서 제2 고리를 형성할 수 있고, 여기서 제2 고리는 방향족, 비시클릭 방향족, 또는 제1 고리가 방향족인 비시클릭일 수 있다.
화학식 A에서, A1은 NRa, C(O), S(O), S(O)2, P(O)2, O, S 또는 CRa 중 하나일 수 있고, 여기서 R은 H, 저급 알킬, 분지형 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 알킬히드록실, 알킬티올 또는 알킬아미노 중 하나일 수 있고, 여기서 A1이 NRa인 경우에 a = 1이고, A1이 CRa인 경우에 a = 2이다.
화학식 A에서, A2는 NR, C(O), S(O), S(O)2, P(O)2, O 또는 S 중 하나일 수 있고, 단, A1 및 A2 사이의 연결은 화학적으로 수정된다.
화학식 A에서, R0은 H 또는 저급 알킬 중 하나일 수 있다.
화학식 A에서, L1은 결합, O, S, C(O), S(O), S(O)2, NRa, C1-C6 알킬 중 하나일 수 있고; L2는 결합, O, S, C(O), S(O), S(O)2, C1-C6, NRa 중 하나일 수 있거나; 또는 L1 및 L2는 함께 결합일 수 있다.
화학식 A에서, Rb, Rd, Re, Rf는 각각 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 분지형 알킬, 히드록시 알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 알킬히드록실, 알킬티올 또는 알킬아미노 중 하나이다.
화학식 A에서, p, q, m, r은 각각 독립적으로 0 내지 6의 값을 갖는 정수이다.
화학식 A에서, Rb 및 Rd는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나일 수 있거나; 또는
Rb 및 Re는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나일 수 있거나; 또는
Rd 및 Rf는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나일 수 있거나; 또는
Rb 및 Rf는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, 또는 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나일 수 있거나; 또는
Rd 및 Re는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, 및 (CH2)r-O-(CH2)m 중 하나일 수 있다.
화학식 A에서, R1은 (CRa)m, O, N, S, C(O)(O)R', C(O)N(R')2, SO3R', OSO2R', SO2R', SOR', PO4R', OPO2R', PO3R', PO2R', 또는 하나 이상의 헤테로시클릭 원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클 중 하나일 수 있으며, 여기서 R'는 수소, 저급 알킬, 알킬-히드록실 중 하나일 수 있거나, 또는 하나 이상의 헤테로시클릭 원자, 분지형 알킬, 분지형 알킬 히드록실을 갖는 폐쇄된 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 R'는 하나 이상 존재하는 경우에 각각 독립적이다.
화학식 A에서, R2는 수소, 알킬, 분지형 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 할로겐, 알킬아미노, 알킬옥소, CF3, 술폰아미도, 치환된 술폰아미도, 알킬옥시, 티오알킬, 술포네이트, 술포네이트 에스테르, 포스페이트, 포스페이트 에스테르, 포스포네이트, 포스포네이트 에스테르, 카르복소, 아미도, 우레이도, 치환된 카르복소, 치환된 아미도, 치환된 우레이도, 또는 하나 이상의 헤테로시클릭 원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클 중 하나일 수 있고, 단, 추가로 치환기 R2 중 1개 또는 2개가 고리에 존재할 수 있으며, 치환기 R2가 하나 이상 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 A에서, R3은 수소, 알킬, 분지형 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노, 치환된 알킬, 히드록실, 알킬히드록실, 티올, 알킬티올, 티오알킬, 아미노 또는 아미노알킬 중 하나일 수 있다.
화학식 A에서, n은 1 내지 5의 값을 가질 수 있는 정수이고, 단, 추가로 n이 2 이상인 경우, 기 R3은 각각 다른 기 R3과 독립적이다.
사용될 수 있는 화학식 A에 의해 기재된 예시적 화합물의 한 부류에는 하기 제시된 화합물 I 내지 LX이 포함된다.
단독 투여 또는 다른 제제 (예를 들어, 하기 기재된 화학요법제 또는 단백질 요법제)와의 조합 투여의 경우, 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 손상된 혈관항상성과 관련된 다양한 장애, 및 비제한적으로 뇌졸중, 심혈관 질환, 심근 경색증, 울혈성 심부전, 심근증, 심근염, 허혈성 심장 질환, 관상 동맥 질환, 심인성 쇼크, 혈관 쇼크, 폐 고혈압, 폐수종 (심인성 폐수종을 포함함), 암, 흉막 삼출, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막증, 망막 색소변성증, 및 당뇨병성 망막증 (DR) 및 미숙아 망막증을 비롯한 망막증, 염증성 질환, 재협착, 부종 (암과 같은 병리 상태와 관련된 부종, 또는 의학적 개입, 예컨대 화학요법에 의해 유도된 부종, 또는 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 포함함), 천식, 급성 또는 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 루푸스, 혈관 누출, 이식 (예컨대, 장기 이식, 급성 이식 또는 이종이식편 또는 동종이식편 (예컨대, 화상 치료에 사용됨)) 거부; 허혈성 또는 재관류 손상, 예컨대 장기 이식, 이식 관용 유도 동안 발생한 허혈성 또는 재관류 손상으로부터의 보호; 혈관성형술에 따른 허혈성 또는 재관류 손상; 관절염 (예컨대, 류마티스 관절염, 건선 관절염 또는 골관절염); 다발성 경화증; 궤양성 대장염 및 크론병을 비롯한 염증성 장 질환; 루푸스 (전신 홍반 루푸스); 이식편대 숙주 질환; 접촉성 과민증, 지연형 과민증 및 글루텐-과민성 장질환 (소아 지방변증)을 비롯한 T-세포 매개 과민증 질환; 1형 당뇨병; 건선; 접촉성 피부염 (덩굴옻나무로 인한 것을 포함함); 하시모또 갑상선염; 쇼그렌 증후군; 자가면역 갑상선기능 항진증, 예컨대 그레이브스병; 애디슨병 (부신의 자가면역 질환); 자가면역 다선 질환 (자가면역 다선 증후군으로도 공지됨); 자가면역 탈모증; 악성 빈혈; 백반; 자가면역 뇌하수체기능저하증; 길랭-바레 증후군; 기타 자가면역 질환; 키나제, 예컨대 Src-족 키 나제가 활성화되거나 또는 과발현된 것을 비롯한 암, 예컨대 결장 암종 및 흉선종, 또는 키나제 활성이 종양성장 또는 생존을 촉진하는 암; 사구체신염, 혈청병; 두드러기; 알러지 질환, 예컨대 호흡기 알러지 (천식, 건초열, 알러지성 비염) 또는 피부 알러지; 균상식육종; 급성 염증성 반응 (예컨대, 급성 또는 성인 호흡 장애 증후군 및 허혈성/재관류 손상); 피부근염; 원형탈모증; 만성 광선 피부염; 습진; 베체트병; 수장족저 농포증; 괴저성 농피증; 세자리 증후군; 아토피 피부염; 전신 경화증; 반상경피증; 말초 하지 허혈증 및 허혈성 사지 질환; 골질환, 예컨대 골다공증, 골연화증, 부갑상선기능항진증, 페이젯병 및 신성 골이영양증; 화학요법 또는 면역조절제, 예컨대 IL-2에 의해 유도된 혈관 누출 증후군을 비롯한 혈관 누출 증후군; 척수 및 뇌 손상 또는 외상; 녹내장; 황반 변성, 예컨대 건성 AMD를 비롯한 연령-관련 황반 변성 (AMD)을 포함하는 망막 질환, 유리체망막 질환, 또는 기타 안과 질환; 췌장염; 혈관염, 가와사끼 질환, 폐쇄혈전 혈관염, 베게너 육아종증, 및 베체트병을 비롯한 혈관염들; 공피증; 자간전증; 지중해성 빈혈; 카포시 육종; 폰 힙펠 린도병 등을 비롯한 다른 장애의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 안과 질환의 진행 위험을 감소시키는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 호중구에서 Fc 감마 유도된 호흡 터짐 반응을 억제하는 데 유용할 수 있으며, TNF 알파의 Fc 감마 의존성 생성을 억제하는 데 또한 유용할 수 있다. Fc 감마 수용체 의존성 호중구, 단핵구 및 대식세포 반응을 억제하는 능력은 본 발명의 방법에서 사용된 화합물에 대해 추가적 항염증성 활성을 야기할 수 있다. 이러한 활성은, 예를 들어 염증성 질환, 예컨대 관절 염 또는 염증성 장 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 또한 자가면역 사구체신염, 및 Fc 감마 수용체 반응을 일으키고 신장 손상을 야기할 수 있는 신장에서 면역 복합체의 탈위치에 의해 유도되는 사구체신염의 다른 예의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 또한 Fc 엡실론 유도된 탈과립화 반응을 억제하기 위해 사용될 수 있다. Fc 엡실론 수용체 의존성 비만 세포 및 호염구 반응을 억제하는 능력은 T 세포에 대한 이들의 작용보다 뛰어난 본 화합물에 대한 추가적 항염증성 활성을 야기할 수 있다.
본 발명은 또한 포장재 및 포장재 내에 함유된 제약 조성물을 포함하는 제조 물품을 제공하며, 여기서 포장재는 상기 제약 조성물이 장애의 치료를 위해 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하고, 여기서 제약 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 포함한다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 치료제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 부작용으로 혈관 누출을 갖는 지시물 또는 치료제와 관련된 혈관 누출을 감소시키기 위한 유효 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여는 IL-2, 항체독소, 항체 또는 화학요법과 관련될 수 있다. 이들 경우에서, IL-2, 항체독소, 항체 또는 화학요법 농도는 표준 요법 투약 계획에 따라 당업자에 의해 측정될 수 있으며, 예를 들면 생체내 동물 검정에 의해 측정된 바와 같다.
본 발명은 또한 IL-2, 항체독소, 항체 또는 화학요법, 및 혈관 투과성을 억제하기 위한 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 및 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 종래의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 뿐만 아니라, 제약 제제 분야에 공지된 기술에 따라 원하는 투여 방식에 적합한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 천연 또는 염 형태의 치료 조성물로 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 비독성 염에는 염기 부가염 (유리 카르복실 또는 다른 음이온성 기와 함께 형성됨)이 포함되며, 이는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제2철; 및 유기 염기, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노-에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도될 수 있다. 상기 염은 또한 임의의 유리 양이온성 기와의 산 부가염으로 형성될 수 있으며, 이는 일반적으로 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 형성될 것이다. 본 발명의 염에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등으로 아미노기를 양성자화시킴으로써 형성된 아민 염이 포함된다. 본 발명의 염에는 또한 적합한 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 아세트산 등으로 아미노기를 양성자화시킴으로써 형성된 아민 염이 포함된다. 본 발명의 실시에서 사용하도록 고려되는 추가적 부형제는 당업자에게 입수가능한 것으로, 예를 들어 해당 내용이 참고로 본원에 포함되는 미국 약전 (United States Pharmacopeia) Vol. XXII 및 국립 처방집 (National Formulary) Vol. XVII, 미국 약전 협의회 (U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, MD (1989))에서 찾을 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 다형체가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구로는, 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제 또는 분말제의 형태로; 설하; 구강; 비경구로는, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 경막내, 또는 수조내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사가능 수성 또는 비-수용액 또는 현탁액으로)에 의해; 비내로는, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로는, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로는, 예컨대 좌제 형태로 비독성, 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 본 화합물은, 예를 들어 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 본 화합물을 포함하는 적합한 제약 조성물을 사용함으로써 달성될 수 있거나, 또는 특히 연장 방출의 경우, 장치, 예컨대 피하 이식 또는 삼투압 펌프를 사용함으로써 달성될 수 있다. 본 화합물은 또한 리포좀으로 투여될 수 있다.
영장류, 예컨대 인간 뿐만 아니라, 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 래트 또는 다른 솟과, 양과, 말과, 갯과, 고양잇과, 설치류 또는 쥣과를 비롯한 포유동물이 치료될 수 있다. 그러나, 상기 방법은 또한 다른 종, 예컨대 조류 (예를 들어, 닭)에서 실시할 수 있다.
본 실시양태의 화합물을 단독으로 또는 IL-2, 항체독소, 항체 또는 화학요법과 조합하여 투여하기 위한 제약 조성물은 편리하게 투여 단위 형태로 존재할 수 있고, 약학 분야에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에는 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분으로 구성된 담체와 함께 만드는 단계가 포함된다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 관련하여 균등하게 및 밀접하게 만든 후, 경우에 따라 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물에서 활성 대상 화합물은 상기 질환의 과정 또는 증상에서 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산가능 분말제 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제일 수 있다.
경구용 조성물은 당업계에 공지된 제약 조성물의 제조를 위한 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은 제약상 훌륭하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서 분해 및 흡착을 지연시키고, 그럼으로써 보다 긴 시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노 스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 코팅되어 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로 존재할 수 있거나, 또는 연질 젤 캡슐, 예컨대 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 피넛 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합하여 함유한다. 그러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔쓰 고무 및 아카시아 고무이고; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생적 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨산 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한 가용화제로 유용한 것은, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜이다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨유 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 기재된 것들, 및 향미제가 첨가되어 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능 분말제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합되어 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가적 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 그러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 당업계에 공지된 것에 따라 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 희석제, 용매, 공용매, 복합화제, 분산제 또는 부형제, 또는 그의 조합, 예를 들어 1,3-부탄디올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에탄올 또는 기타 알코올, 포비돈, 다양한 상표의 트윈 (TWEEN) 계면활성제, 나트륨 도데 실 술페이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 디메틸아세트아미드, 폴리소르베이트, 폴록사머, 시클로덱스트린, 지질 및 부형제, 예컨대 무기염 (예를 들어, 염화나트륨), 완화제 (예를 들어, 시트르산나트륨, 인산나트륨), 및 당 (예를 들어, 사카로스 및 덱스트로스) 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중 사용될 수 있는 것은 물, 덱스트로스 용액, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정된 오일이 용매 또는 현탁화 매질로 전형적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 블랜드 고정된 오일이 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에서 사용될 수 있다.
치료될 증상에 따라, 이들 제약 조성물은 전신 또는 국소적으로 제제화되고 투여될 수 있다. 제제화 및 투여에 대한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co, Easton Pa.)]의 최신호에서 찾을 수 있다. 적합한 경로는, 예를 들어 경구 또는 경점막 투여; 뿐만 아니라 근육내, 피하, 수질내, 경막내, 심실내, 정맥내, 복막내, 또는 비내 투여를 비롯한 비경구 전달을 포함할 수 있다. 안과 적용을 위해, 제약 조성물은 안구 후면, 유리체내 또는 안주위로 투여될 수 있다.
주사하기 위해, 본 발명의 제약 조성물은 수용액, 바람직하게는 생리적 상용성 완충액, 예컨대 행크스 용액, 링거 용액, 또는 생리적 완충된 염수 중에서 제제화될 수 있다. 조직 또는 세포 투여를 위해, 투과될 특정 장벽에 적합한 침투제가 제제에서 사용될 수 있다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 비경구 투여용 제약 제제에는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액이 포함된다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 오일성 주사용 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 지방 오일, 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 안과적으로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유할 수 있다. 안과 적용을 위해, 제약 조성물은 점안액 형태로 제제화 및 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출할 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소적 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액제 또는 현탁액제 등이 사용된다 (본원의 목적을 위해, 국소적 적용은 구강세척액 및 양치액을 포함해야 함).
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 항염증제, 항히스타민제, 화학요법제, 면역조절제, 치료용 항체 또는 단백질 키나제 억제제, 예를 들어 티로신 키나제 억제제와 조합되어 그러한 치료가 필요한 대상체에게 투여된다. 이에 제한되는 것을 바라지는 않지만, 화학요법제에는 대사길항물질, 예컨대 메토트렉세이트, DNA 가교 제, 예컨대 시스플라틴/카르보플라틴; 알킬화제, 예컨대 칸부실; 토포아이소머라제 I 억제제, 예컨대 닥티노마이신; 미세소관 억제제, 예컨대 탁솔 (파클리탁솔) 등이 포함된다. 기타 화학요법제에는, 예를 들어 빈카 알칼로이드, 미토마이신형 항생제, 블레오마이신형 항생제, 항폴린산제, 콜히친, 데메콜린, 에토포시드, 탁산, 안트라시클린 항생제, 독소루비신, 다우노루비신, 카르미노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 4-디메톡시-다우노마이신, 11-데옥시다우노루비신, 13-데옥시다우노루비신, 아드리아마이신-14-벤조에이트, 아드리아마이신-14-옥타노에이트, 아드리아마이신-14-나프탈렌아세테이트, 암사크린, 카르무스틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 로바스타틴, 멜팔란, 토페테칸, 옥살라플라틴, 클로람부실, 메토트렉세이트, 로무스틴, 티오구아닌, 아스파라기나제, 빈블라스틴, 빈데신, 타목시펜 또는 메클로레타민이 포함된다. 이에 제한되는 것을 바라지는 않지만, 치료용 항체에는 HER2 단백질에 직접 대항하는 항체, 예컨대 트라스투주맙; 성장 인자 또는 성장 인자 수용체에 직접 대항하는 항체, 예컨대 혈관 내피 성장 인자를 표적화한 베바시주맙, 및 표피 성장 인자를 표적화한 OSI-774; 항체 표적화 인테그린 수용체, 예컨대 비탁신 (MEDI-522로도 공지됨) 등이 포함된다. 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합한 항암제의 부류에는 비제한적으로 1) 미세소관 억제제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 빈데신 등), 미세소관 안정화제 (예를 들어, 파클리탁셀 [탁솔] 및 도세탁셀, 탁소티어 등)를 비롯한 알칼로이드, 및 토포아이소머라제 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드 [VP-16] 및 테니포시드 [VM-26] 등), 및 토포아이소머라제 I을 표적화한 작용제 ( 예를 들어, 캄프토테신 및 이시리노테칸 [CPT-11] 등)를 비롯한 염색질 기능 억제제; 2) 질소 머스터드 (예를 들어, 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 부술판 [밀레란] 등), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴 및 세무스틴 등), 및 기타 알킬화제 (예를 들어, 다카르바진, 히드록시메틸멜라민, 티오테파 및 미토사이신 등)를 비롯한 공유 DNA-결합제 [알킬화제]; 3) 핵산 억제제 (예를 들어, 닥티노마이신 [악티노마이신 D] 등), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신 [다우노마이신 및 세루비딘], 독소루비신 [아드리아마이신] 및 이다루비신 [이다마이신] 등), 안트라세네디온 (예를 들어, 안트라시클린 유사체, 예컨대 [미톡산트론] 등), 블레오마이신 (블레녹산) 등, 및 플리카마이신 (미트라마이신) 등을 비롯한 비공유 DNA-결합제 [항종양 항생물질]; 4) 항폴린산제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 폴렉스, 및 멕세이트 등), 퓨린 대사길항물질 (예를 들어, 6-머캅토퓨린 [6-MP, 퓨리네톨], 6-티오구아닌 [6-TG], 아자티오프린, 아시클로비어, 간시클로비어, 클로로데옥시아데노신, 2-클로로데옥시아데노신 [CdA], 및 2'-데옥시코포르마이신 [펜토스타틴] 등), 피리미딘 길항제 (예를 들어, 플루오로피리미딘 [예를 들어, 5-플루오로우라실 (아드루실), 5-플루오로데옥시우리딘 (FdUrd) (플록수리딘)] 등), 및 시토신 아라비노시드 (예를 들어, 시토사르 [아라-C] 및 플루다라빈 등)를 비롯한 대사길항물질; 5) L-아스파라기나제 및 히드록시우레아 등을 비롯한 효소; 6) 글루코코르티코이드, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜 등), 비스테로이드 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드 등), 및 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸 [아리미덱스] 등)를 비롯한 호르몬; 7) 백금 화합 물 (예를 들어, 시스플라틴 및 카르보플라틴 등); 8) 항암 약물과 접합된 모노클로날 항체, 독소 및/또는 방사성핵종 등; 9) 생물학적 반응 변형제 (예를 들어, 인터페론 [예를 들어, IFN-알파 등] 및 인터루킨 [예를 들어, IL-2 등] 등); 10) 입양 면역요법; 11) 조혈 성장 인자; 12) 종양세포 분화를 유발하는 작용제 (예를 들어, 모든 트랜스-레티노산 등); 13) 유전자 요법 기술; 14) 안티센스 요법 기술; 15) 종양 백신; 16) 종양 전이에 직접 대항하는 요법 (예를 들어, 바티미스타트 등); 및 17) 혈관신생 억제제가 포함된다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리 상태의 치료에 일반적으로 적용되는 본원에 제시된 바와 같은 기타 치료 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 기타 치료제의 예에는 시클로스포린 (예를 들어, 시클로스포린 A), CTLA4-Ig, 항체, 예컨대 ICAM-3, 항-IL-2 수용체 (항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3 (OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, CD40 및 gp39 간의 상호작용을 차단하는 작용제, 예컨대 CD40 및/또는 gp39에 특이적 항체 (즉, CD154), CD40 및 gp39 (CD40Ig 및 CD8gp39)로부터 구성된 융합 단백질, 억제제, 예컨대 NF-카파 B 기능의 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG), 콜레스테롤 생합성 억제제, 예컨대 HMG CoA 환원효소 억제제 (로바스타틴 및 심바스타틴), 비-스테로이드 항염증제 (NSAID), 예컨대 이부프로펜 및 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 로페콕시브, 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손, 금 화합물, 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프), 미코페놀레이트 모페틸, 세포독성제, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드, TNF-a 억제제, 예컨대 테니다프, 항-TNF 항체 또는 수용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨) 또는 그의 유도체가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있는 기타 작용제에는 단백질 치료제, 예컨대 시토킨, 면역조절제 및 항체가 포함된다. 본원에 사용된 용어 "시토킨"은 케모카인, 인터루킨, 림포카인, 모노카인, 결장 자극 인자 및 수용체 관련 단백질, 및 그의 기능적 단편을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "기능적 단편"은 제한된 기능 분석을 통해 확인된 생물학적 기능 또는 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 펩티드를 나타낸다.
시토킨에는 세포 또는 세포 메커니즘에서 특정 생물학적, 형태학상 또는 표현형 변형과 관련된 내피 단핵구 활성화 폴리펩티드 II (EMAP-II), 과립구-대식세포-CSF (GM-CSF), 과립구-CSF (G-CSF), 대식세포-CSF (M-CSF), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 및 IL-13, 인터페론 등이 포함된다.
기타 치료제가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우, 이들은 예를 들어, 미 내과의사 처방전 (Physician Desk Reference; PDR)에 지시된 바와 같은 양, 또는 다르게는 당업자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다.
손상된 혈관항상성을 포함하는 증상의 치료 또는 예방에서, 적합한 투여 수준은 일반적으로 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 500 mg일 수 있으며, 이는 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여 수준은 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 250 mg; 보다 좁게는, 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 100 mg일 수 있다. 적합한 투여 수준은 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 250 mg, 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 약 100 mg, 또는 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 50 mg, 또는 1일 환자 체중 1 kg 당 약 1.0 mg일 수 있다. 예를 들어, 이 범위에서 투여는 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 약 0.5 mg, 또는 1일 환자 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 약 5 mg, 또는 1일 환자 체중 1 kg 당 약 5 내지 약 50 mg일 수 있다. 경구 투여에 대해, 조성물은 치료될 대상체에게 증상별 조정을 위해 활성 성분 약 1.0 내지 약 1,000 mg, 예를 들어 활성 성분 약 1.0, 약 5.0, 약 10.0, 약 15.0, 약 20.0, 약 25.0, 약 50.0, 약 75.0, 약 100.0, 약 150.0, 약 200.0, 약 250.0, 약 300.0, 약 400.0, 약 500.0, 약 600.0, 약 750.0, 약 800.0, 약 900.0 및 약 1,000.0 mg을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일 1회 내지 4회, 예컨대 1일 1회 또는 2회의 투약 계획으로 투여될 수 있다. 투여 이후에 다른 투여 요법 사이의 간격이 없을 수 있다. 바람직하게는, 화합물의 투여는 IL-2 투여 스케줄과 밀접하게 관련이 있다. 예를 들어, 투여는 IL-2 투여 전에, 동시에 또는 이후에 즉시 이루어질 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 상기 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합, 특정 증상의 중증도 및 숙주가 받는 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 종양의 치료를 위한 유효량의 치료 항체 (또는 그의 치료적 단편), 화학요법제 또는 면역독성제와 조합하여 사용될 수 있 다. 독소루비신, 도세탁셀 또는 탁솔이 화학요법제의 예로서 본원에 기재되어 있지만, 본 발명은 비제한적으로 혈관항상성제, 예컨대 티로신, 세린 또는 트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어 Src-족 억제제, 및 임의의 화학요법제 또는 치료 항체를 비롯한 본 발명의 화합물을 포함하는 조합 요법을 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
C.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 이점 및 특징을 추가로 예시하기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예
1. 일반적인 방법
모든 실험은 오븐-건조 장치를 사용하고, 공기-민감성 물질을 다루는 표준 기술을 이용한다는 언급이 없는 한, 무수 조건 (즉, 건조 용매) 하에 아르곤 대기에서 수행하였다. 중탄산나트륨 (NaHCO3)의 수용액 및 염화나트륨 (염수)은 포화되었다. 분석 박층 크로마토그래피 (TLC)를 자외선 조사한 머크 키젤겔 (Merck Kieselgel) 60 F254 플레이트에서 및/또는 아니스알데히드, 과망간산칼륨 또는 인몰리브덴산 딥으로 수행하였다. 역상 HPLC 크로마토그래피를 워터스 시메트리쉴드 (Waters SymmetryShield; 상표명) RP18 7μm (40 x 100 mm) Prep-Pak 카트리지가 장착된 길손 (Gilson) 215 액체 핸들러 상에서 수행하였다. 이동상은 각각 0.1％ TFA를 첨가한 표준 아세토니트릴 (ACN) 및 DI 워터로 이루어진다. 정제는 4O mL/분의 유속으로 수행하였다. NMR 스펙트럼: 1H 핵 자기 공명 스펙트럼을 500 MHz에 서 기록하였다. 데이터는 화학적 이동, 다중성 (s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, qn = 오중선, dd = 이중선의 이중선, m = 다중선, bs = 넓은 단일선), 커플링 상수 (J/Hz) 및 통합으로 나타낸다. 커플링 상수는 스펙트럼으로부터 직접 얻었고, 수정하지 않았다. 낮은 해상도 질량 스펙트럼: 전기분무 (ES+) 이온화를 이용하였다. 양성자화 모 이온 (M+H) 또는 가장 큰 질량의 단편을 거론하였다. 분석 구배는 다르게 언급하지 않으면, 물 중 10％ ACN에서 100％ ACN의 구배로 5분에 걸쳐 이루어진다.
실시예
2. N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(5-니트로-피리미딘-2-
일아미노
)- 벤젠술폰아미드 (1)
5-니트로-피리미딘-2-일아민 (1.11 mmol, 1.0 당량), Pd2(dba)3 (0.111 mmol, 0.1 당량), Cs2CO3 (3.33 mmol, 3.0 당량), 크산트포스 (Xantphos) (0.222 mmol, 0.2 당량), 및 3-브로모-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 (1.67 mmol, 1.5 당량)를 디옥산 6 mL에 용해시키고, 진공을 이용하여 공기로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에 두고, 100℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 팔라듐 및 Cs2CO3을 셀라이트를 통해 여과한 후, EtOAc, 포화 NaHCO3 및 염수를 사용하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 을 EtOAc/헥산 (1:5 v/v)으로 침전시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다 (216 mg, 22％).
실시예
3. 3-(5-아미노-피리미딘-2-
일아미노
)-N-(2-디메틸아미노-
에틸)-벤젠술폰아미드
(2)
화합물 1 (0.464 mmol, 1.0 당량)을 MeOH 6 mL에 용해시켰다. 이어서, 탈기한 샘플을 아르곤 블랭킷 하에 두고, Pd/C (10 중량％)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 아르곤을 탈기한 샘플을 수소로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 셀라이트를 통해 여과하여 팔라듐을 제거한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM/MeOH 50:50을 사용한 5 cm x 40 cm 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 MeOH/Et2O (1:5 v/v)를 사용하여 침전시켜 표제 화합물을 연한 황색 고체로 수득하였다 (43 mg, 28％). MS (ES+): m/z 337 (M+H)+ LC 체류 시간: 1.26 min.
실시예
4. N-{2-[3-(2-디메틸아미노-에틸술파모일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-2,6-디메틸-벤즈아미드 (I)
실시예 3에 기재된 화합물 2 (0.055 mmol, 2.0 당량), 2,6-디메틸벤조일 클로라이드 (0.030 mmol, 1.0 당량) 및 TEA (0.12 mmol, 4.0 당량)를 톨루엔 5 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 111℃에서 18시간 동안 아르곤 대기 하에 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 10-50-75 아세토니트릴 및 물 이동상을 이용한 정제용 HPLC하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (6.7 mg, 48％).
실시예
5. (5-
브로모
-피리딘-2-일)-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 (3)
무수 DMF (0.05-0.2 M) 중 2-피페라진-1-일-에탄올 (1.0 g, 7.7 mmol) 및 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 (1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 HBTU (1.5 mol 당량) 및 HOBt (1.3 mol 당량)에 이어 DIEA (3.0 mol 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 헥산/Et2O (5:1 v/v)로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (1.0 g, 65％).
실시예
6. [4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-[5-(5-니트로-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]
메타논
(4)
5-니트로-피리미딘-2-일아민 (0.85 g, 6.1 mmol), 실시예 5에 기재된 화합물 3 (2.5 g, 8.0 mmol), Pd(OAc)2 (0.4 g, 0.44 mmol), 크산트포스 (0.5 g, 0.86 mmol) 및 Cs2CO3 (4.0 g, 12 mmol)의 혼합물을 디옥산 30 mL에 현탁시키고, 100℃에서 아르곤 대기 하에 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 (5％ MeOH/DCM에서 15％ MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (0.9 g, 40％). MS (ES+): m/z = 374 (M+H)+.
실시예
7. [5-(5-아미노-피리미딘-2-
일아미노
)-피리딘-2-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 (5)
MeOH (0.05-1.0 M)에 용해시킨 실시예 6에 기재된 화합물 4 (0.7 g, 1.9 mmol)를 탈기하고, 아르곤 블랭킷 하에 두고, Pd/C (10 중량％)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 후, 수소로 재충전하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 조 아미노-화합물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+): m/z = 344 (M+H)+.
실시예
8. 2,6-
디클로로
-N-(2-{6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피리딘-3-일아미노}-피리미딘-5-일)-벤즈아미드 (
II
)
실시예 7에 기재된 화합물 5 (0.292 mmol, 1.0 당량) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (0.437 mmol, 1.5 당량)를 THF 8 mL에 용해시켰다. TEA (0.584 mmol, 2.0 당량)를 시린지를 통해 합하고, 70℃에서 18시간 동안 아르곤 대기 하에 환류시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/헥산 (1:5 v/v)을 사용하여 침전시켜 표제 화합물을 연한 황색 고체로 수득하였다 (89.0 mg, 60％).
실시예
9. 4-
브로모
-N-(2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-
벤젠술폰아미드
(6)
4-브로모-벤젠술포닐 클로라이드 (3.36 g, 13.1 mmol, 1 당량)를 DCM 50 mL에 용해시키고, TEA (9.16 mL, 65.7 mmol, 5 당량)로 처리하였다. 여기에, 용액을 교반하면서 2-피롤리딘-1-일-에틸아민 (3 g, 26.3 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 DCM/물 혼합물에 붓고, 1회 세척하였다. 수성층을 새로 만든 DCM으로 1회 역추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후 회전 증발시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 백색 침형 (3.92 g, 90％). Rf = 0.35, 10％ MeOH/DCM.
실시예
10. 4-(5-니트로-피리미딘-2-
일아미노
)-N-(2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-
벤젠술폰아미드
(7)
2-아미노-5-니트로피리미딘 (7.14 mmol, 1.0 당량), 실시예 9에 기재된 화합물 6 (10.71 mmol, 1.5 당량), Pd(OAc)2 (0.357 mmol, 0.05 당량), 크산트포스 (0.714 mmol, 0.1 당량) 및 칼륨-t-부톡시드 (14.28 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 디옥산 40 mL에 현탁시키고, 100℃에서 아르곤 대기 하에 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc/헥산 (1:5 v/v)을 사용하여 침전시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (1.67 g, 60％). MS (ES+): m/z = 393 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.79 min.
실시예
11. 4-(5-아미노-피리미딘-2-
일아미노
)-N-(2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-벤젠술폰아미드 (8)
MeOH (0.05 내지 1.0 M)에 용해된 실시예 10에 기재된 화합물 7 (4.26 mmol, 1.0 당량)을 탈기하고, 아르곤 블랭킷 하에 두고, Pd/C (10중량％)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 후, 수소를 다시 충전시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. MeOH로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (100 mg, 7％). 조 아미노-화합물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+): m/z = 363 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.34 min.
실시예
12. 2,6-디클로로-N-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸술파모일)-페닐아
미노
]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
III
)
실시예 11에 기재된 화합물 8 (0.276 mmol, 1.0 당량) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (0.414 mmol, 1.5 당량)를 THF 8 mL에 용해시켰다. TEA (0.552 mmol, 2.0 당량)를 시린지를 통해 합하고, 7O℃에서 18시간 동안 아르곤 대기 하에 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/Et2O (1:5 v/v)를 사용하여 침전시켜 표제 화합물을 연한 황색 고체로 수득하였다 (26.4 mg, 20％).
실시예
13. N-메틸-4-(5-니트로-피리미딘-2-일아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤젠술폰아미드 (9)
5-니트로-피리미딘-2-일아민 (0.964 mmol, 1.0 당량), 4-브로모-N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤젠술폰아미드 (1.45 mmol, 1.5 당량), Pd2(dba)3 (0.096 mmol, 0.1 당량), Cs2CO3 (2.89 mmol, 3.0 당량), 및 크산트포스 (0.193 mmol, 0.2 당량)를 디옥산 25 mL에 용해시키고, 진공을 이용하여 공기로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에 두고, 100℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 셀라이트를 통해 여과하여 잉여량의 팔라듐 및 Cs2CO3을 제거한 후, EtOAc, 포화 NaHCO3 및 염수를 사용하여 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 실리카 플러그 (5％-20％ MeOH/DCM)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다 (41.6 mg, 11％). MS (ES+): m/z = 409 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.95 min.
실시예
14. 4-(5-아미노-피리미딘-2-
일아미노
)-N-
메틸
-N-(2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-벤젠술폰아미드 (10)
MeOH (0.05-1.0 M)에 용해된 실시예 13에 기재된 화합물 9 (0.099 mmol, 1.0 당량)를 탈기하고, 아르곤 블랭킷 하에 두고, Pd/C (10 중량％)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 후, 수소로 재충전시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 크림색 고체로 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (16 mg, 43％). MS (ES+): m/z = 377 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.5 min.
실시예
15. 2,6-
디클로로
-N-(2-{4-
메틸
-(2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-
술파모일]
-페닐아미노}-피리미딘-5-일)-벤즈아미드 (
IV
)
실시예 14에 기재된 화합물 10 (0.043 mmol, 1.0 당량) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (0.064 mmol, 1.5 당량)를 THF 8 mL에 용해시켰다. TEA (0.086 mmol, 2.0 당량)를 시린지를 통해 합하고, 7O℃에서 18시간 동안 아르곤 대기 하에 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 40 mL/min의 유속으로 아세토니트릴 및 물의 10-50-75 구배를 이용한 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 황색 오일로 수득하였다 (1.25 mg, 11％ 수율).
실시예
16. [4-(4-
메틸
-피페라진-1-
술포닐
)-
페닐
]-(5-니트로-피리미딘-2-일)-아민 (11)
5-니트로-피리미딘-2-일아민 (1.78 mmol, 1.0 당량), 1-(4-브로모-벤젠술포닐)-4-메틸-피페라진 (2.68 mmol, 1.5 당량), Pd(OAc)2 (0.089 mmol, 0.05 당량), 크산트포스 (0.178 mmol, 0.1 당량) 및 칼륨-t-부톡시드 (3.56 mmol, 2.0 당량)를 디옥산 15 mL에 현탁시키고, 100℃에서 아르곤 대기 하에 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 여과하고, DCM로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 플러그를 사용하여 정제하여 (5％ MeOH/DCM) 표제 화합물을 연한 황색 고체로 수득하였다 (758 mg, 95％). MS (ES+): m/z = 379 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.76 min.
실시예
17. N-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-
술포닐
)-
페닐
]-피리미딘-2,5-
디아민
(12)
MeOH (0.05-1.0 M)에 용해시킨 실시예 16에 기재된 화합물 11 (2.005 mmol, 1.0 당량)을 탈기하고, 아르곤 블랭킷 하에 두고, Pd/C (10 중량％)를 반응물에 첨가하고, 탈기한 후, 수소로 재충전시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (413 mg, 59％). 조 아미노-화합물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+): m/z = 349 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.39 min.
실시예
18. 2,6-
디클로로
-N-{2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-
술포닐
)-
페닐아미
노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (V)
실시예 17에 기재된 화합물 12 (1.186 mmol, 1.0 당량) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (1.78 mmol, 1.5 당량)를 THF 8 mL에 용해시켰다. TEA (2.372 mmol, 2.0 당량)를 시린지를 통해 합하고, 7O℃에서 18시간 동안 아르곤 대기 하에 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 현탁하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/DCM (1:5 v/v)으로 침전시켜 표제 화합물을 크림색 고체로 수득하였다 (4.86 mg, 1％).
실시예
19. 2,6-디메틸-N-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸술파모일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
VI
)
실시예 11에 기재된 화합물 8 (0.05 g, 0.14 mmol, 1 당량)을 DCM 4 mL로 희석하고, DIEA (53 μL, 0.30 mmol, 2.2 당량) 및 2,6-디메틸-벤조일 클로라이드 (0.023 g, 0.14 mmol, 1 당량)로 처리하였다. 18시간 후, 2,6-디메틸-벤조일 클로라이드 추가 1.0 당량 및 톨루엔 4 mL를 첨가하였다. 이어서, 이를 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 갈색 잔류물로 증발시켰다. HPLC 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.01 g, 15％).
실시예
20. 2-클로로-5-메톡시-N-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸술파모일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (13)
2-클로로-5-메톡시-벤조산 (0.051 g, 0.27 mmol, 1 당량)을 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT) (0.058 g, 0.329 mmol, 1.2 당량)과 합하고, DCM (4 mL)으로 희석하였다. 이를 즉시 4-메틸 모르폴린 (60 μL, 0.55 mmol, 2 당량)으로 처리하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 11에 기재된 화합물 8 (0.1 g, 0.27 mmol, 1 당량)을 한번에 첨가하였다. 밤새 교반하였다. 반응물을 클로로포름 (50 mL)으로 희석하고, 물로 1회 세척하였다. 수성상을 새로 만든 클로로포름으로 1회 역추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 회전 증발하여 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (6:1 DCM/ MeOH)하여 원하는 아미드 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (0.065 g, 44％). MS (ES+): m/z = 532 (M+H)+. LC 체류 시간: 2.07 min.
실시예
21. 2-
클로로
-5-히드록시-N-{2-[4-(2-
피롤리딘
-1-일-
에틸술파모일
)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
VII
)
실시예 20에 기재된 화합물 13 (0.065 g, 0.12 mmol, 1 당량)을 DCM 5 mL로 희석하고, 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DCM 중 BBr3의 1.0 M 용액 (1 mL, 0.99 mmol, 8 당량)을 여러 번 나누어 첨가하여 어두운 색 반응 혼합물을 생성하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물이 주변 온도로 되도록 두고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 조심스럽게 부어 켄칭시킨 후, 3 내지 5분 동안 고주파분해시켰다. 생성된 고체를 여과하였다. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.042 g, 66％).
실시예
22. 5-
브로모
-피리딘-2-
카르복실산
(2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-아미드 (14)
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 (0.81 g, 4 mmol, 1 당량)을 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT) (0.85 g, 4.8 mmol, 1.2 당량)과 합하고, DCM (20 mL)으로 희석하였다. 이를 즉시 4-메틸 모르폴린 (0.81 g, 8 mmol, 2 당량)으로 처리하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-피롤리딘-1-일-에틸아민 (0.46 g, 4 mmol, 1 당량)을 한번에 첨가하였다. 밤새 지속적으로 교반하였다. 반응 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 1회 세척하였다. 수성상을 새로 만든 에틸 아세테이트로 1회 역추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 회전 증발시켜 생성물을 황색 오일로 수득하였으며, 이를 정치시켜 황색빛 고체로 고체화시켰다 (0.5 g, 42％).
실시예
23. 5-(5-니트로-피리미딘-2-
일아미노
)-피리딘-2-
카르복실산
(2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-아미드 (15)
50 mL의 건조 둥근 바닥 플라스크에서, 5-니트로-피리미딘-2-일아민 (0.2 g, 1.36 mmol, 1 당량), 실시예 22에 기재된 화합물 14 (0.61 g, 2.04 mmol, 1.5 당량), 탄산세슘 (1.33 g, 4.08 mmol, 3 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.157 g, 0.272 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.124 g, 0.136 mmol, 0.1 당량)을 합하였다. 반응물을 아르곤으로 플러싱하고, 디옥산 (8 mL)으로 희석하고, 환류 냉각기를 설치하였다. 반응물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응물을 여과하고, 용매를 증발시켜 어두운 색 고체를 수득하였다. 이를 실리카겔 크로마토그래피 (6:1 DCM/MeOH)하여 원하는 생성물을 황색 분말로 수득하였다 (0.17 g, 33％). Rf = 0.23 (10％ MeOH/DCM).
실시예
24. 5-(5-아미노-피리미딘-2-
일아미노
)-피리딘-2-
카르복실산
(2- 피롤리딘-1-
일
-에틸)-아미드 (16)
실시예 23에 기재된 화합물 15 (0.17 g, 0.476 mmol, 1 당량)를 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.14 g)과 합하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, 반응물을 메탄올 (15 mL)로 희석하고, 반응 대기를 탈기하고, 수소로 대체하였다. 수소 풍선을 부착하고, 반응물을 2.5시간 동안 교반되도록 두었다. 이어서, 아르곤을 반응 혼합물을 통해 버블링시키고, 내용물을 셀라이트 (상표명; Celite) 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 헵탄으로 마쇄한 후, 여과하여 원하는 아민을 베이지색 고체로 수득하였다 (0.14 g, 90％). MS (ES+): m/z = 328 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.12 min.
실시예
25. 5-[5-(2,6-
디클로로
-
벤조일아미노
)-피리미딘-2-
일아미노
]-피리딘-2-카르복실산 (2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-아미드 (
VIII
)
실시예 24에 기재된 화합물 16 (0.06 g, 0.183 mmol, 1.0 당량)을 THF 10 mL에 용해시키고, 2,6-디클로로-벤조일 클로라이드 (0.046 g, 0.22 mmol, 1.2 당량)로 처리하고, 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피하였다. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다 (0.012 g, 13％).
실시예
26. 5-[5-(2-클로로-5-메톡시-벤조일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-카르복실산 (2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-아미드 (17)
2-클로로-5-메톡시-벤조산 (0.046 g, 0.24 mmol, 1 당량)을 2-클로로-4,6-디 메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT) (0.052 g, 0.29 mmol, 1.2 당량)과 합하고, DCM (4 mL)으로 희석하였다. 이를 즉시 4-메틸 모르폴린 (53 μL, 0.49 mmol, 2 당량)으로 처리하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 24에 기재된 화합물 16 (0.08 g, 0.22 mmol, 1 당량)을 한번에 첨가하였다. DMF 1 mL를 첨가하여 용해도를 증진시키고, 밤새 지속적으로 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물로 1회 세척하였다. 수성상을 새로 만든 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 회전 증발시켜 생성물을 약간 점성인 백색 고체로 수득하였다 (0.1 g, 83％). MS (ES+): m/z = 497 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.98 min.
실시예
27. 5-[5-(2-
클로로
-5-히드록시-
벤조일아미노
)-피리미딘-2-
일아미
노]-피리딘-2-카르복실산 (2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-아미드 (
IX
)
실시예 26에 기재된 화합물 17 (0.08 g, 0.1612 mmol, 1 당량)을 DCM 10 mL로 희석하고, 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DCM 중 BBr3의 1.0 M 용액 (1.6 mL, 1.6 mmol, 8 당량)을 여러 번에 나누어 첨가하여 어두운 색 반응 혼합물을 생성하였다. 첨가가 완료되면, 반응물이 주변 온도로 되도록 두고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 조심스럽게 부어서 켄칭시킨 후, 3 내지 5분 동안 고주파분해시켰다. 수성층을 경사분리하고, 유기상을 갈색빛 잔류물로 증발시켰다. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.04 g, 51％).
실시예
28. (5-니트로-피리미딘-2-일)-피리딘-3-일-아민 (18)
5O mL의 건조 둥근 바닥 플라스크에서 5-니트로-피리미딘-2-일아민 (0.63 g, 4.5 mmol, 1 당량), 3-브로모-피리딘 (1.07 g, 6.8 mmol, 1.5 당량), 탄산세슘 (4.4 g, 13.5 mmol, 3 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.523 g, 9.03 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.42 g, 0.45 mmol, 0.1 당량)을 합하였다. 반응물을 아르곤으로 플러싱하고, 디옥산 (15 mL)으로 희석하고, 환류 냉각기를 설치하였다. 반응물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응물을 뜨겁게 여과하고, 용매를 증발시켜 어두운 색 고체를 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (6:1 DCM/MeOH)하여 원하는 생성물을 황색 분말로 수득하였다 (0.36 g, 37％).
실시예
29. N-피리딘-3-일-피리미딘-2,5-
디아민
(19)
실시예 28에 기재된 화합물 18 (0.36 g, 0.476 mmol, 1 당량)을 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.3 g)과 합하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, 반응물을 메탄올 (15 mL)로 희석하고, 반응 대기를 탈기하고, 수소로 대체하였다. 수소 풍선을 부착하고, 반응물을 2.5시간 동안 교반되도록 두었다. 이어서, 아르곤으로 반응 혼합물을 통해 버블링시키고, 내용물을 셀라이트 (상표명) 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 헵탄으로 마쇄한 후, 여과하여 원하는 아민을 백색 고체로 수득하였다 (0.28 g, 90％).
실시예
30. 2,6-
디클로로
-N-[2-(피리딘-3-
일아미노
)-피리미딘-5-일]-
벤즈
아미드 (X)
실시예 29에 기재된 화합물 19 (0.077 g, 0.41 mmol, 1.0 당량)를 THF 10 mL에 용해시키고, 2,6-디클로로-벤조일 클로라이드 (0.103 g, 0.494 mmol, 1.2 당량)로 처리하고, 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다 (0.026 g, 18％).
실시예
31. 2-
클로로
-5-
메톡시
-N-[2-(피리딘-3-
일아미노
)-피리미딘-5-일]-벤즈아미드 (20)
2-클로로-5-메톡시-벤조산 (0.073 g, 0.392 mmol, 1 당량)을 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT) (0.0828 g, 0.47 mmol, 1.2 당량)과 합하고, DCM (10 mL)으로 희석하였다. 이를 즉시 4-메틸 모르폴린 (0.086 mL, 0.785 mmol, 2 당량)으로 처리하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 이어서, 실시예 29에 기재된 화합물 19 (0.073 g, 0.392 mmol, 1 당량)를 한번에 첨가하였다. 2시간 후, DMF 1 mL를 첨가하여 용해도를 증진시켰다. 밤새 지속적으로 교반하였다. 반응 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 실리카겔 칼럼에 로딩하였다. 크로마토그래피 (100％ EtOAc)하여 원하는 생성물을 백색 분말로 수득하였다 (0.13 g, 95％).
실시예
32.
클로로
-5-히드록시-N-[2-(피리딘-3-
일아미노
)-피리미딘-5-일]-벤즈아미드 (
XI
)
실시예 31에 기재된 화합물 20 (0.092 g, 0.26 mmol, 1 당량)을 DCM 10 mL로 희석하고, 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DCM 중 BBr3의 1.0 M 용액 (2.0 mL, 2.07 mmol, 8 당량)을 여러 번으로 나누어 첨가하여 어두운 색 반응 혼합물을 생성하였다. 첨가가 완료되면, 반응물이 주변 온도로 되도록 두고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 조심스럽게 부어서 켄칭시킨 후, 3 내지 5분 동안 고주파분해시켰다. 수성층을 경사분리하고, 유기상을 갈색빛 잔류물로 증발시켰다. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.03 g, 34％).
실시예
33. (5-니트로-피리미딘-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민 (21)
10O mL의 건조 둥근 바닥 플라스크에서 5-니트로-피리미딘-2-일아민 (2 g, 14.3 mmol, 1 당량), 1-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-피롤리딘 (4.45 mL, 21.4 mmol, 1.5 당량), 탄산세슘 (14 g, 42.9 mmol, 3 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (1.65 g, 1.43 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (1.3 g, 0.714 mmol, 0.1 당량)을 합하였다. 반응물을 아르곤으로 플러싱하고, 디옥산 (50 mL)으로 희석하고, 환류 냉각기를 설치하였다. 반응물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 원하는 니트로 생성물을 황색 분말로 수득하였다 (1.5 g, 32％).
실시예
34. N-[4-(2-
피롤리딘
-1-일-
에톡시
)-
페닐
]-피리미딘-2,5-
디아민
(22)
실시예 33에 기재된 화합물 21 (1.5 g, 6.48 mmol)의 메탄올성 용액을 아르곤으로 수 분 동안 퍼징한 후, 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.85 g)으로 처리하였다. 반응 대기를 탈기하고, 수소-충전된 풍선을 통해 첨가된 수소로 대체하였다. 2시간 후, 수소 풍선을 제거하고, 반응 용매를 아르곤으로 퍼징하였다. 셀라이트를 반응 용매에 첨가하고, 생성된 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 용매를 제거하여 원하는 아민을 황색 고체로 수득하였다 (0.36 g, 26％).
실시예
35.
N'
-(2,6-
디클로로
-벤질)-N-[4-(2-
피롤리딘
-1-일-
에톡시
)-
페닐
]-피리미딘-2,5-디아민 (
XII
)
2-브로모메틸-1,3-디클로로-벤젠 (0.45 g, 1.87 mmol, 1.4 당량)을 실시예 34에 기재된 화합물 22 (0.4 g, 1.34 mmol, 1 당량), 탄산세슘 (1.09 g, 3.34 mmol, 2.5 당량)과 합하고, 디옥산 (25 mL)으로 희석하였다. 이를 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용매를 제거하고, 생성된 조 고체를 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성물이 황색 오일 (0.20 g)로 단리된 후, 이를 DCM (1O mL)으로 희석하고, 4 M HCl/에테르 0.33 mL로 처리하였다. 이어서, 용매를 제거하여 원하는 생성물의 HCl 염을 연한 황색 고체로 수득하였다 (0.20 g, 33％).
실시예
36. 3-(3-
브로모
-
페닐
)-프로판-1-올 (23)
3-(3-브로모-페닐)-프로피온산 (3.88 g, 16.9 mmol, 1 당량)을 THF (50 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 1 M LAH 용액을 서서히 첨가하여 내부 반응 온도가 10 내지 15℃ 이상으로 오르지 않도록 하였다. LAH의 첨가가 완료되면, 반응물 을 실온으로 되도록 두고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (0.5 mL), 15％ NaOH (0.5 mL) 및 다시 물 (1.5 mL)을 순차적으로 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 이어서, 이를 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 연한 색 오일로 수득하였다 (2.75 g, 98％). Rf = 0.42 (30％ EtOAc/헥산).
실시예
37. 1-
브로모
-3-(3-
브로모
-프로필)-벤젠 (24)
실시예 36에 기재된 알코올 23 (4 g, 18.6 mmol, 1 당량)을 THF (100 mL)로 희석하고, CBr4 (9.27 g, 27.9 mmol, 1.5 당량), 트리페닐 포스핀 (7.31 g, 27.9 mmol, 1.5 당량)으로 처리하고, 후속적으로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (125 mL)로 희석하고, 염수로 세척 (2 x 75 mL)하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 원하는 브로마이드를 투명한 오일로 수득하였다 (4 g, 78％).
실시예
38. 1-[3-(3-
브로모
-
페닐
)-프로필]-
피롤리딘
(25)
실시예 37에 기재된 브로마이드 24 (1 g, 3.68 mmol, 1 당량)를 디옥산 (30 mL)으로 희석하고, 피롤리딘 (0.61 mL, 7.35 mmol, 2 당량), 탄산세슘 (2.4 g, 7.35 mmol, 2 당량)으로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (125 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출 (2 x 100 mL)하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 원하는 생성물을 투명한 오일로 수득하였다 (0.6 g, 61％).
실시예
39. (5-니트로-피리미딘-2-일)-[3-(3-
피롤리딘
-1-일-프로필)-
페닐
]-아민 (26)
5O mL의 건조 둥근 바닥 플라스크에서 5-니트로-피리미딘-2-일아민 (0.35 g, 2.5 mmol, 1 당량), 실시예 38에 기재된 화합물 25 (0.8 g, 3 mmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (2.43 g, 7.5 mmol, 3 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸 크산텐 (0.288 g, 0.5 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.228 g, 0.25 mmol, 0.1 당량)을 합하였다. 반응물을 아르곤으로 플러싱하고, 디옥산 (20 mL)으로 희석하고, 환류 냉각기를 설치하였다. 반응물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 원하는 니트로 생성물을 황색 분말로 수득하였다 (0.5 g, 61％).
실시예
40. N-[3-(3-
피롤리딘
-1-일-프로필)-
페닐
]-피리미딘-2,5-
디아민
(27)
실시예 39에 기재된 화합물 26 (0.15 g, 0.459 mmol, 1 당량)을 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.10 g)과 합하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, 반응물을 메탄올 (25 mL)로 희석하고, 반응 대기를 탈기하고, 수소로 대체하였다. 수소 풍선을 부착하고, 반응물을 2.5시간 동안 교반되도록 두었다. 이어서, 아르곤으로 반응 혼합물을 통해 버블링시키고, 내용물을 셀라이트 (상표명) 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 헵탄으로 마쇄한 후, 여과하여 원하는 아민을 황색 고체로 수득하였다 (0.10 g, 74％).
실시예
41. 2,6-
디클로로
-N-{2-[3-(3-
피롤리딘
-1-일-프로필)-
페닐아미노
]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XIII
)
실시예 40에 기재된 아민 27 (0.138 g, 0.47 mmol, 1 당량)을 THF (15 mL)로 희석하고, 2,6-디클로로-벤조일 클로라이드 (0.116 mL, 0.56 mmol, 1.2 당량)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용매를 제거하고, 생성된 조 고체를 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.140 g, 64％).
실시예
42. (4-(5-니트로피리미딘-2-일아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (28)
디옥산 (70 mL) 중 5-니트로-피리미딘-2-일아민 (504 mg, 3.6 mmol), (4-브로모-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (1.1 g, 3.9 mmol), Cs2CO3 (4.6 g, 14.2 mmol), 크산트포스 (420 mg, 0.7 mmol), Pd2(dba)3 (330 mg, 0.4 mmol), 및 3 Åmol 시브의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 18시간 동안 아르곤 하에 가열 환류시켰다. 디옥산을 진공에서 제거하고, 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물 (각각 200 mL)로 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (200 mL)로 2회 더 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0.5％ NH4OH/10％ MeOH/89.5％ 디클로로메탄)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (657 mg, 53％).
실시예
43. (4-(5-아미노피리미딘-2-일아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (29)
THF (30 mL) 중 실시예 42에 기재된 중간체 28 (656 mg, 1.9 mmol)을 아르곤 으로 플러싱한 후, 여기에 10％ Pd/C (655 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 수소로 10분 동안 버블링시키고, H2 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 메탄올을 사용하여 여과 케익을 완전히 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 용액을 진공에서 농축시키고, 톨루엔에 용해시키고, 다시 진공에서 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다 (608 mg, 정량적). MS (ES+): m/z = 313 (M+H)+. LC 체류 시간: 0.72 min.
실시예
44. 2-(5-
니트로피리미딘
-2-
일아미노
)-N-(2-(
피롤리딘
-1-일)에틸)티아졸-4-카르복스아미드 (30)
디옥산 (36 mL) 중 5-니트로-피리미딘-2-일아민 (251 mg, 1.8 mmol), 2-브로모-티아졸-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (540 mg, 1.8 mmol), Cs2CO3 (2.3 g, 7.1 mmol), 크산트포스 (211 mg, 0.4 mmol), 및 Pd2(dba)3 (161 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 슬러리를 18시간 동안 아르곤 하에 가열 환류시켰다. 디옥산을 진공에서 제거하고, 생성된 조 혼합물을 실리카겔에 흡착시키고, 이스코 (Isco) 플래시 크로마토그래피 시스템 (DCM 중 0％ 내지 30％ 메탄올과 1％ NH4OH)을 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (270 mg, 42％). Rf 0.31 (CHCl3 중 0.5％ NH4OH, 10％ MeOH). MS (ES+): m/z = 364 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.74 min.
실시예
45. 2-(5-
아미노피리미딘
-2-
일아미노
)-N-(2-(
피롤리딘
-1-일)에틸)티아졸-4-카르복스아미드 (31)
MeOH (3 mL) 및 THF (60 mL) 중 실시예 44에 기재된 중간체 30 (270 mg, 0.7 mmol)을 아르곤으로 플러싱한 후, 여기에 10％ Pd/C (270 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 수소로 10분 동안 버블링시키고, H2 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 메탄올을 사용하여 여과 케익을 완전히 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 용액을 진공에서 농축시키고, MeOH 및 DCM으로 용해시켰다. 생성물을 에테르 및 헥산으로 침전시켜 회백색 고체를 수득하였다 (조 물질: 192 mg, 79％; 재결정화 이후: 136.7 mg, 56％).
실시예
46. 3-
브로모
-N-(2-
히드록시에틸
)-N-
이소프로필벤즈아미드
(32)
DCM (40 mL) 중 2-이소프로필아미노-에탄올 (1.5 mL, 9.1 mmol, 70％ 순수 함) 및 TEA (2.5 mL, 18 mmol)의 혼합물에 3-브로모-벤조일 클로라이드 (1 mL, 7.6 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 10％ NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 아세톤/EtOAc/헥산 혼합물에서 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (1.78 g, 82％). Rf 0.33 (EtOAc). MS (ES+): m/z = 286/288 (M+H)+. LC 체류 시간: 2.32 min.
실시예
47. 3-(5-
니트로피리미딘
-2-
일아미노
)-N-(2-
히드록시에틸
)-N-
이소프로필벤즈아미드
(33)
디옥산 (20 mL) 중 5-니트로-피리미딘-2-일아민 (141 mg, 1.0 mmol), 실시예 46에 기재된 브로마이드 중간체 32 (301 mg, 1.1 mmol), Cs2CO3 (1.3 g, 4.0 mmol), 크산트포스 (117 mg, 0.2 mmol), 및 Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 현탁액을 16시간 동안 아르곤 하에 가열 환류시켰다. 디옥산을 진공에서 제거하고, 조 혼합물을 실리카겔에 흡착시키고, 이스코 플래시 크로마토그래피 시스템 (DCM 중 0％에서 30％ 메탄올과 1％ NH4OH)을 사용하여 정제하여 황갈색 고체를 수득하였다 (142 mg, 41％).
실시예
48. 3-(5-아미노피리미딘-2-일아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필벤즈아미드 (34)
1:1 THF/MeOH (10 mL) 중 실시예 47에 기재된 중간체 33 (140 mg, 0.4 mmol)을 아르곤으로 플러싱한 후, 여기에 10％ Pd/C (143 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 수소로 10분 동안 버블링시켰다. 이어서, 반응물을 H2 대기 하에 90분 동안 교반되도록 두었다. 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 메탄올을 사용하여 여과 케익을 완전히 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 용액을 진공에서 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다 (90 mg, 71％). MS (ES+): m/z = 316 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.55 min.
실시예
49. 4-
브로모벤조일
클로라이드 (35)
DCM (40 mL) 중 산 4-브로모-벤조산 (5 g, 24.9 mmol)에 옥살릴 클로라이드 (3.4 mL, 39.6 mmol)에 이어 DMF (0.25 mL, 3.2 mmol)를 첨가하였다. DMF를 첨가 하자, 격렬하게 버블링되었다. 약 45분 후에 버블링이 정지하였다. 반응물을 15분 동안 더 교반하여 총 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 진공에서 농축시켜 조 황-갈색 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (5.6 g, 정량적).
실시예
50. 4-
브로모
-N-(2-
히드록시에틸
)-N-
이소프로필벤즈아미드
(36)
DCM (140 mL) 중 실시예 49에 기재된 산 클로라이드 중간체 35 (3.26 g, 14.9 mmol), 및 TEA (9.2 mL, 66.2 mmol)의 혼합물에 2-이소프로필아미노-에탄올 (2.5 mL, 15.2 mmol)을 한번에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 실리카겔에 흡착시키고, 이스코 플래시 크로마토그래피 시스템 (100％ EtOAC)을 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (2.62 g, 62％).
실시예
51. 4-(5-
니트로피리미딘
-2-
일아미노
)-N-(2-
히드록시에틸
)-N-
이소프로필벤즈아미드
(37)
디옥산 (20 mL) 중 5-니트로-피리미딘-2-일아민 (142 mg, 1.0 mmol), 실시예 50에 기재된 브로마이드 중간체 36 (285 mg, 1.0 mmol), Cs2CO3 (1.4 g, 4.3 mmol), 크산트포스 (114 mg, 0.2 mmol), 및 Pd2(dba)3 (91 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 현탁액을 2.5시간 동안 아르곤 하에 가열 환류시켰다. 디옥산을 진공 하에 제거하고, 조 혼합물을 실리카겔에 흡착시키고, 이스코 플래시 크로마토그래피 시스템 (DCM 중 0％에서 10％ 메탄올과 1％ NH4OH)을 사용하여 정제하여 조 황갈색 고체를 수득하였다 (357 mg, 정량적).
실시예
52. 4-(5-
아미노피리미딘
-2-
일아미노
)-N-(2-
히드록시에틸
)-N-
이소프로필벤즈아미드
(38)
1:1 THF/MeOH (26 mL) 중 실시예 51에 기재된 중간체 37 (357 mg, 1.0 mmol)을 아르곤으로 플러싱한 후, 여기에 10％ Pd/C (360 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 수소로 10분 동안 버블링시켰다. 이어서, 반응물을 H2 대기 하에 18시간 동안 교반되도록 두었다. 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 메탄올을 사용하여 여과 케익을 완전히 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 용액을 진 공에서 농축시키고, 에테르로 마쇄하여 황갈색 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하였다 (252 mg, 78％). MS (ES+): m/z = 316 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.51 min.
실시예
53. 2-
클로로
-5-
메톡시벤조산
(39)
THF (55 mL) 중 2-클로로-5-메톡시-브로모벤젠 (5 g, 22.6 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 2.5 M nBuLi (10.8 mL)을 반응 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물이 다시 -78℃로 완전히 냉각되었을 때, 고체 CO2 13 조각 (1 cm 실린더로 2 내지 4 cm)을 아이스가 없어지도록 문지르고, 반응물에 서서히 첨가하였다. 냉조를 제거하고, 반응물이 서서히 실온으로 되도록 두었다 (약 1.5시간). 반응물을 EtOAc 85 mL 및 NaHCO3 (포화) 100 mL로 희석하였다. pH를 30％ NaOH로 10 내지 12로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성층을 HCl (농축)로 산성화시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 침전시키고, 이를 여과로 수집하고, 냉수로 세정하였다. 남은 용매를 진공에서 제거하였다 (2.2 g, 52％).
실시예
54. 2,6-
디클로로
-N-{2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-카르보닐)-
페닐아미 노
]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XIV
)
THF (25 mL) 중 실시예 43에 기재된 중간체 29 (50 mg, 0.2 mmol)에 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (1.5 mL, 10.7 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하고, 이때 고체가 형성되었다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 조 혼합물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (14 mg, 15％).
실시예
55. 2,6-디메틸-N-{2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-카르보닐)-
페닐아미노
]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XV
)
2,6-디메틸벤조산 (29 mg, 0.19 mmol)을 DCM (1 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.026 mL, 0.3 mmol), 및 DMF (약 20 μL)를 사용하고, 실시예 49에 기재된 중간체 35에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시켰다. 반응이 완료된 때 (약 20분), 용액을 조심스럽게 진공에서 농축시켰다. THF (1 mL)를 첨가하여 산 클로라이드를 용해시킨 후, 실시예 43에 기재된 아민 중간체 29 (52 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응은 18시간에 걸쳐 침전물을 형성하고, HPLC에 의해 정제하여 연한 황색 고체를 수득하였다 (36 mg, 40％).
실시예
56. 2-클로로-5-메톡시-N-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페
닐아미노
]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (40)
실시예 53에 기재된 산 중간체 39 (74 mg, 0.4 mmol)를 DCM (3 mL), 옥살릴 클로라이드 (0.053 mL, 0.6 mmol), 및 DMF (약 0.02 mL)를 사용하고, 실시예 49에 기재된 중간체 35에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시켰다. 반응이 완료된 때 (약 45분), 용액을 조심스럽게 진공에서 농축시켰다. THF (3 mL)를 첨가하여 산 클로라이드를 용해시킨 후, 실시예 43에 기재된 아민 중간체 29 (104 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응은 즉시 침전물을 형성하였고, 18시간 동안 교반되도록 두었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정하고, 잔류 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체를 수득하였다 (117 mg, 68％). MS (ES+): m/z = 481/483 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.89 min.
실시예
57. 2-
클로로
-5-히드록시-N-{2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-카르보닐)-페 닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XVI
)
DCM (20 mL) 중 실시예 56에 기재된 화합물 40의 HCl 염 (117 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 DCM 중 1 M BBr3 (1.5 mmol) 1.5 mL를 첨가하였다. 1시간 후, 순수한 BBr3 (1.5 mmol) 추가 0.138 mL를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 순수한 BBr3 (1.5 mmol)의 추가 0.138 mL를 첨가하고, 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHCO3으로 켄칭시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 연한 황색 고체를 수득하였다 (13 mg, 10％).
실시예
58. 2-
메틸
-3-
아세톡시
-N-{2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-카르보닐)-
페닐아미노
]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (41)
THF (3 mL) 중 3-(클로로카르보닐)-2-메틸페닐 아세테이트 (75 mg, 0.35 mmol) 및 실시예 43에 기재된 아민 중간체 29 (104 mg, 0.33 mmol)를 사용하고, 표제 화합물을 실시예 54에 기재된 화합물 XIV에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 합성하였다. 생성물을 단리하여 백색 고체를 수득하였다 (131 mg, 75％). MS (ES+): m/z = 490 (M+H)+. LC 체류 시간: 1.80 min.
실시예
59. 2-
메틸
-3-히드록시-N-{2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-카르보닐)-
페닐아미노
-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XVII
)
메탄올 (1 mL) 중 실시예 58에 기재된 화합물 41의 HCl 염 (131 mg, 0.27 mmol)의 현탁액에 메탄올 중 0.5 M 나트륨 메톡시드 (1 mL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 즉시 침전물이 형성되었고, 10분 후, HCl을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 잉여량의 염을 제거하고, 표제 화합물을 황색 고체로 단리하였다 (88 mg, 58％).
실시예
60. 2-[5-(2-
클로로
-5-
메톡시
-
벤조일아미노
)-피리미딘-2-
일아미노
]-티아졸-4-카르복실산 (2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-아미드 (42)
실시예 53에 기재된 산 중간체 39 (74 mg, 0.40 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.053 mL, 0.62 mmol), 및 실시예 45에 기재된 아민 31 (115 mg, 0.35 mmol)을 사용하고, 실시예 56에 기재된 화합물 40에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 HPLC 정제 후에 황색 고체로 단리하였다 (89 mg, 41％). MS (ES+): m/z = 502 (M+H)+. LC 체류 시간: 2.01 min.
실시예
61. 2-[5-(2-
클로로
-5-히드록시-
벤조일아미노
)-피리미딘-2-
일아미
노]-티아졸-4-카르복실산 (2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-아미드 (
XVIII
)
실시예 57에 기재된 화합물 XVI에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, 실시예 60에 기재된 화합물 42의 HCl 염 (89 mg, 0.17 mmol)사용하며, 여기에 DCM 15 mL 중 BBr3 (0.156 mL, 1.7 mmol)을 150분에 걸쳐 한번에 첨가하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로 수득하였다 (19.1 mg, 19％).
실시예
62. 2,6-디클로로-N-(2-{3-[(2-히드록시-에틸)-이소프로필-카르바모일]-페닐아미노}-피리미딘-5-일)-벤즈아미드 (
XIX
)
THF (2 mL) 중 실시예 48에 기재된 아민 중간체 34 (45 mg, 0.14 mmol), 2,6-디클로로벤조일클로라이드 (0.022 mL, 0.16 mmol), 및 TEA (0.040 mL, 0.28 mmol)를 사용하고, 실시예 54에 기재된 화합물 XIV에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 수득하였다 (45 mg, 64％).
실시예
63. 2-클로로-5-메톡시-N-(2-{3-[(2-히드록시-에틸)-이소프로필-카르바모일]-페닐아미노}-피리미딘-5-일)-벤즈아미드 (43)
실시예 53에 기재된 산 중간체 39 (30 mg, 0.16 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.022 mL, 0.25 mmol), 및 실시예 48에 기재된 아민 중간체 34 (45 mg, 0.14 mmol)를 사용하고, 실시예 56에 기재된 화합물 40에 대해 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 수득하였다 (7.5 mg, 11％). MS (ES+): m/z = 484/486 (M+H)+. LC 체류 시간: 2.38 min.
실시예
64. 2-
클로로
-5-히드록시-N-(2-{3-[(2-히드록시-에틸)-이소프로필- 카르바모일]-페닐아미노}-피리미딘-5-일)-벤즈아미드 (
XX
)
DCM 0.5 mL 중 실시예 63에 기재된 화합물 43 (7.5 mg, 0.015 mmol) 및 BBr3의 두 추가량 (14.7 μL, 0.15 mmol 및 29.4 μL, 0.31 mmol)을 2시간에 걸쳐 사용하고, 화합물 XVI에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 수득하였다 (6 mg, 88％).
실시예
65. 2,6-
디클로로
-N-(2-{4-[(2-히드록시-에틸)-이소프로필-
카르바
모일]-페닐아미노}-피리미딘-5-일)-벤즈아미드 (
XXI
)
THF (1.5 mL) 중 실시예 52에 기재된 아민 중간체 38 (57 mg, 0.18 mmol), 2,6-디클로로벤조일클로라이드 (0.026 mL, 0.18 mmol), 및 TEA (0.063 mL, 0.45 mmol)를 사용하고, 실시예 54에 기재된 화합물 XIV에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (46 mg, 51％).
실시예
66. 2-
클로로
-5-히드록시-N-(2-{4-[(2-히드록시-에틸)-이소프로필- 카르바모일]-페닐아미노}-피리미딘-5-일)-벤즈아미드 (
XXII
)
실시예 53에 기재된 산 중간체 39 (68 mg, 0.36 mmol), 옥살릴 클로라이드 (49.9 μL, 0.58 mmol), 및 실시예 52에 기재된 아민 중간체 38 (115 mg, 0.37 mmol)을 사용하고, 실시예 56에 기재된 화합물 40에 대해 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 2-클로로-5-메톡시-N-(2-{4-[(2-히드록시-에틸)-이소프로필-카르바모일]-페닐아미노}-피리미딘-5-일)-벤즈아미드를 연한 황색 고체로 수득하였다. DCM (20 mL) 중 조 고체, 및 BBr3 (0.345 mL, 3.6 mmol)을 사용한, 실시예 57에 기재된 화합물 XVI에 대해 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 수득하였다. 반응을 NaHCO3으로 켄칭시키고, 유기층을 분리하고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 수득하였다 (15.5 mg, 9％).
실시예
67. 4-
브로모
-N-(2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-
벤즈아미드
(44)
디클로로메탄 (125 mL) 중 4-브로모벤조산 (5 g, 24.8 mmol)에 티오닐 클로라이드 (18.15 mL, 248.7 mmol)에 이어 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (200 mL, 3:1)에 용해시켰다. 슬러리를 실리카겔의 작은 플러그를 통해 여과하고, 증발시켰다. 조 클로라이드를 황색 시럽으로 얻었으며, 이는 결국 고체가 되었다 (4.47 g, 82％). 디클로로메탄 (50 mL) 중 산 클로라이드 (2.0 g, 9.11 mmol)에 트리에틸아민 (6.35 mL, 45.55 mmol) 및 피롤리딘 에틸 아민 (1.15 mL, 9.11 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL)으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 플러그를 통해 여과하고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다 (2.4 g, 89％).
실시예
68. 4-(5-아미노-피리미딘-2-
일아미노
)-N-(2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-벤 즈아미드 (45)
2-아미노-5-니트로피리미딘 (140 mg, 1.0 mmol), 실시예 67에 기재된 화합물 44 (297 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (9.0 mg, 0.01 mmol), 크산트포스 (12 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘 (650 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 디옥산 (15 mL)에 현탁시키고, 아르곤 대기 하에 15시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 클로로포름-물-염수 (50 mL, 1:1:1)로 마쇄하였다. 클로로포름층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물 (400 mg)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, Pd/C (10％, 120 mg) 상에서 3시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름-메탄올 혼합물을 사용하여 결정화시켜 표제 화합물 (344 mg, 정량적)을 황색 고체로 수득하였다.
실시예
69. 2-
브로모
-5-
메톡시
-N-{2-[4-(2-
피롤리딘
-1-일-
에틸카르바모일
)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (46)
THF (1 mL) 중 실시예 68에 기재된 중간체 45 (50 mg, 0.15 mmol)에 THF 1 mL 중 2-브로모-5-메톡시벤조일 클로라이드 (45 mg, 0.18 mmol)를 한번에 첨가하 고, 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이때 에테르를 첨가하여 생성물의 침전을 완료하였다. 반응물을 여과하여 표제 화합물의 HCl 염을 밝은 황색 고체로 수득하였다 (58 mg, 65％). MS (ES+): m/z = 539/541 (M+H)+. LC 체류 시간: 2.03 min.
실시예
70. 2-
브로모
-5-히드록시-N-{2-[4-(2-
피롤리딘
-1-일-
에틸카르바모
일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXIII
)
DCM (2 mL) 중 실시예 69에 기재된 화합물 46의 HCl 염 (58 mg, 0.1 mmol)의 현탁액에 BBr3 57 μL (0.6 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, MeOH 및 물로 반응을 켄칭시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 회백색 고체로 수득하였다 (23 mg, 36％).
실시예
71. 4-[5-(3-히드록시메틸-페닐아미노)-피리미딘-2-일아미노]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드 (
XXIV
)
디옥산 (3 mL) 중 실시예 68에 기재된 아민 중간체 45 (18.4 μL, 0.15 mmol), 3-브로모벤질 알코올 (48.5 mg, 0.15 mmol), KOtBu (40.6 mg, 0.36 mmol), 크산트포스 (23.4 mg, 0.04 mmol), 및 Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 2.5시간 동안 아르곤 하에 가열 환류시켰다. 디옥산을 진공에서 제거하고, 조 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 유리질 고체로 수득하였다 (11.3 mg, 14％).
실시예
72. 2-클로로-5-히드록시-N-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (47)
실시예 68에 기재된 화합물 45 (344 mg, 0.95 mmol), 2-클로로-5-메톡시벤조산 (176 mg, 0.95 mmol) 및 DIPEA (827 μL, 4.75 mmol)의 혼합물을 DMF (5 mL)에 용해시키고, HATU (433 mg, 1.14 mmol)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 추출하고, 에틸 아세테이트-물-염수 (30 mL, 1:1:1)로 마쇄하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다 (317 mg, 63％).
실시예
73. 2-
클로로
-5-히드록시-N-{2-[4-(2-
피롤리딘
-1-일-
에틸카르바모
일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXV
)
디클로로메탄 10 mL 중 실시예 72에 기재된 화합물 47 (27 mg, 0.05 mmol)에 보론 트리브로마이드의 1 M 디클로로메탄 용액 (0.5 mmol, 0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M 용액의 0.5 mL) 한 분량을 더 첨가하고, 추가 2시간 동안 실온에서 지속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMSO에 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 갈색 시럽으로 수득하였다 (10 mg, 37％).
실시예
74. 2-
클로로
-5-히드록시-N-{2-[4-(2-
피롤리딘
-1-일-
에틸카르바모
일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXVI
)
DMF 2 mL 중 실시예 68에 기재된 아민 45 (35 mg, 0.1 mmol)에 2-클로로-4- 히드록시벤조산 (19 mg, 0.1 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (41 μL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, HATU (49 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 분리하여 크림색 고체를 수득하였다 (2.0 mg, 12％).
실시예
75. 3-히드록시-2-메틸-N-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXVII
)
THF 10 mL 중 실시예 68에 기재된 아민 45 (50 mg, 0.15 mmol)에 3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드 (21 mg, 0.12 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (78 μL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 5 mol 무수 메탄올에 용해시켰다. 메탄올 용액을 나트륨 메톡시드의 25％ 메탄올성 용액 1 mL로 15분 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMSO 2 mL에 용해시키고, 정제용 HPLC로 분리하여 크림색 고체를 수득하였다 (29 mg, 34％).
실시예
76. 2,6-
디클로로
-N-{2-[4-(2-
피롤리딘
-1-일-
에틸카르바모일
)-
페닐
아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXVIII
)
THF 10 mL 중 실시예 68에 기재된 아민 45 (32 mg, 0.1 mmol)에 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (16 μL, 0.11 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (52 μL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC로 분리하여 녹색/황색 고체를 수득하였다 (7 mg, 12％).
실시예
77. 2,6-디메틸-N-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXIX
)
THF 10 mL 중 실시예 68에 기재된 아민 45 (35 mg, 0.1 mmol)에 2,6-디메틸 벤조일 클로라이드 (21 mg, 0.12 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (52 μL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC로 분리하여 갈색 시럽을 수득하였다 (6 mg, 12％).
실시예
78. 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (48)
무수 디옥산 20 mL 중 2-아미노-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (280 mg, 1.2 mmol), 1-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피롤리딘 (640 mg, 2.4 mmol), 탄산세슘 (1.16 g, 3.6 mmol), 및 크산트포스 (140 mg, 0.24 mmol), Pd2(dba)3 (110 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하고, 밤새 아르곤 하에 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 CHCl3 중 20％ CH3OH를 용리액으로 사용한 실리카겔 칼럼 (3.5 x 16 cm) 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체를 수득하였다 (300 mg, 59％).
실시예
79. 2-[4-(2-
피롤리딘
-1-일-
에톡시
)-
페닐아미노
]-4-
트리플루오로메
틸 -피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (49)
EtOH (20 mL) 중 실시예 78에 기재된 화합물 48 (250 mg, 0.59 mmol) 및 KOH (330 mg, 5.9 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류시켰다. TLC 결과 출발 물질이 없다고 나타났다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 물 (5 ml)에 용해시키고, 수성 HBr로 pH 2로 산성화시켜 황색 침전물이 생겼다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 연한 황색 고체를 수득하였다 (180 mg, 77％). 조 카르복실산 (80 mg, 0.20 mmol)을 디클로로메탄 중 2.0 M 티오닐 클로라이드 (20 mL, 40 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 4시간 동안 환류시켰다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 고진공에서 밤새 건조시켰다.
실시예
80. 2-[4-(2-
피롤리딘
-1-일-
에톡시
)-
페닐아미노
]-4-
트리플루오로메틸
-피리미딘-5-카르복실산 (2-
클로로
-5-히드록시-
페닐
)-아미드 (
XXX
)
실시예 79에 기재된 조 산 클로라이드 49를 무수 톨루엔 (10 mL)에 용해시키고, 3-아미노-4-클로로페놀 (140 mg, 1 mmol)로 환류시키면서 2시간 동안 아르곤 하에 처리하였다. 조 생성물을 용리액으로 CHCl3 중 20％ CH3OH를 사용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 유사한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 수득하였다 (80 mg, 64％).
실시예
81. 1-
브로모
-4-(3-
브로모
-프로판-1-
술포닐
)-벤젠 (50)
메탄올 (50 mL) 중 4-브로모티오페놀 (4.0 g, 21.2 mmol)의 용액에 NaOMe (2.28 g, 42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 투명해질 때까지 교반하였다. 투명한 용액을 1,3-디브로모프로판 (42.5 g, 210 mmol) 22 mL에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (CH2Cl2) 20 mL 및 물 50 mL로 희석하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. CH2Cl2 150 mL 중 조 생성물에 3-클로로퍼옥시벤조산 (4.9 g, 20 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, mCPBA (4.9 g, 20 mmol)의 추가 분량을 첨가하였다. 30분 동안 0℃에서 지속적으로 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 두었다. 이를 CH2Cl2 (40 mL)로 희석 하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (5.35 g, 76％). Rf= 0.50 (EtOAc/헥산 = 1/1).
실시예
82. 1-[3-(4-
브로모
-
벤젠술포닐
)-프로필]-
피롤리딘
(51)
무수 1,4-디옥산 20 mL 중 실시예 81에 기재된 중간체 50 (1.0 g, 3.27 mmol)에 Cs2CO3 (2.13 g, 6.54 mmol) 및 피롤리딘 (540 μL, 6.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 생성물을 진공에서 건조시켜 갈색 오일 1 (994 mg, 91％)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예
83. N-[4-(3-
피롤리딘
-1-일-프로판-1-
술포닐
)-
페닐]
-피리미딘-2,5-디아민 (52)
무수 1,4-디옥산 20 mL 중 2-아미노-5-니트로피리미딘 (350 mg, 2.5 mmol)의 용액에 무수 1,4-디옥산 5 mL 중 실시예 82에 기재된 중간체 51 (1.25 g, 3.76 mmol), 크산트포스, (289 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3 (229 mg, 0.25 mmol) 및 Cs2CO3 (1.63 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 및 CH2Cl2 (각각 5 mL)로 희석한 후, 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올 및 에틸 아세테이트 (각각 2 mL)에 용해시키고, 헥산 20 mL로 희석하였다. 침전된 황-갈색 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공에서 건조시켰다 (800 mg). 조 생성물을 메탄올 20 mL 중에서 Pd/C (10％, 500 mg)를 사용하여 2시간 동안 수소화시켰다. 팔라듐 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (550 mg, 73％)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예
84. 3-
시아노
-N-{2-[4-(3-
피롤리딘
-1-일-프로판-1-
술포닐
)-
페닐아미노
]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXXI
)
아세토니트릴 15 mL 중 실시예 83에 기재된 중간체 52 (60 mg, 0.166 mmol) 및 3-시아노벤조산 (49 mg, 0.332 mmol)의 용액에 에틸렌 카르보디이미드 (EDC) (64 mg, 0.332 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 20 mL에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (60 mg, 60％).
실시예
85. 2-클로로-5-메톡시-N-{2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (53)
아세토니트릴 20 mL 중 실시예 83에 기재된 중간체 52 (108 mg, 0.3 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시벤조산 (112 mg, 0.6 mmol)의 용액에 EDC (115 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 20 mL에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 세 척하였다. 수성층을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (50 mg, 26％).
실시예
86. 2-클로로-5-히드록시-N-{2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포
닐
)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXXII
)
무수 CH2Cl2 3 mL 중 실시예 85에 기재된 화합물 53 (42 mg, 0.065 mmol)의 용액에 BBr3 (31 μl, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 티오황산나트륨에 부었다. 생성물을 CH2Cl2/메탄올 (90:10) 20 mL로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (29 mg, 71％).
실시예
87. 3-히드록시-2-메틸-N-{2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXXIII
)
무수 THF 5 mL 중 실시예 83에 기재된 중간체 52 (47 mg, 0.13 mmol)의 용액에 무수 THF 5 mL 중 3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드 (33.2 mg, 0.156 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 메탄올 5 mL 중 잔류물을 메탄올 중 25％ w/w NaOMe (250 mg, 1.16 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 염수 (10 mL)로 켄칭시키고, 조 생성물을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (20 mg, 25％).
실시예
88. 2,6-디클로로-N-{2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXXIV
)
무수 THF 2 mL 중 2,6-디클로로벤조일클로라이드 (46 mg, 0.22 mmol)의 용액을 무수 THF 3 mL 중 실시예 83에 기재된 중간체 52 (65 mg, 0.18 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (14 mg, 12％).
실시예
89. 2-클로로-4-히드록시-N-{2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXXV
)
무수 CH2Cl2 2 mL 중 4-벤질옥시-2-클로로-벤조산 (58 mg, 0.22 mmol)의 용액에 CDMT (44 mg, 0.25 mmol) 및 NMM (66 μL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 실시예 83에 기재된 중간체 52 (72 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 지속적으로 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 전구체를 무수 CH2Cl2 1 mL에 용해시키고, BBr3 (15.1 μL, 0.16 mmol)으로 1시간 동안 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 10 mL로 희석하고, 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (10 mL)으로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (5 mg, 4％).
실시예
90. 3-히드록시-N-{2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXXVI
)
무수 CH2Cl2 2 mL 중 3-히드록시벤조산 (28 mg, 0.2 mmol)의 용액에 CDMT (39 mg, 0.22 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (44 μL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 실시예 83에 기재된 중간체 52 (65 mg, 0.18 mmol)를 CH2Cl2 및 DMF (각각 1 mL)에 첨가하고, 16시간 동안 지속적으로 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 CHCl3/MeOH/NH4OH (90:10:1)를 이동상으로 사용한 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (8 mg, 9％).
실시예
91. 2,5-디클로로-N-{2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XXXVII
)
무수 THF 2 mL 중 2,5-디클로로벤조일클로라이드 (48 mg, 0.23 mmol)의 용액을 무수 THF 3 mL 중 실시예 83에 기재된 중간체 52 (65 mg, 0.18 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (12 mg, 11％).
실시예
92.
N
2
-(4-(2-(
피롤리딘
-1-일)
에톡시
)
페닐
)피리미딘-2,5-
디아민
(54)
무수 1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-아미노-5-니트로피리미딘 (0.54 g, 4 mmol)의 용액에 1-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피롤리딘 (1.62 g, 6 mmol), Cs2CO3 (5.2 g, 16 mmol), Pd2(dba)3 (0.36 g, 0.4 mmol), 및 크산트포스 (0.7 g, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 아르곤 하에 환류하면서 가열하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척 (1 x 100 mL)하고, 수성층을 EtOAc로 추출 (3 x 50 mL)하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 용액이 10 mL 남을 때까지 농축시킨 후, 헥산 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 고주파분해하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하였다. 조 물질을 플래시 칼럼 (CH2Cl2:MeOH:NH3ㆍH2O = 100:10:1)에 의해 추가로 정제하였다. 이로써 얻은 황색 고체를 MeOH (200 mL)에 용해시키고, 아르곤으로 2분 동안 버블링시킨 후, 10％ Pd-C를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 원하는 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (0.48 g, 40％).
실시예
93. N-(2-(4-(2-(
피롤리딘
-1-일)
에톡시
)
페닐아미노
)피리미딘-5-일)-2-클로로-5-히드록시벤즈아미드 (
XXXVIII
)
무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 2-클로로-5-메톡시벤조산 (97 mg, 0.52 mmol)의 용액에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT, 92 mg, 0.52 mmol), 및 4-메틸모르폴린 (NMM, 0.2 mL, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 실온에 서 교반한 후, 실시예 92에 기재된 화합물 54 (130 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출 (3 x 10 mL)하였다. 합한 유기 용액을 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 무수 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, CH2Cl2 중 1.0 M BBr3 (3.5 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 ml)을 첨가하고, 고주파분해하였다. 생성물을 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, H2O 및 CH2Cl2로 세척하여 최종 생성물 (95 mg, 45％)을 황색 고체로 수득하였다.
실시예
94. N-(2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)-2,6-디메틸-벤즈아미드 (
XXXIX
)
무수 PhMe (6 mL) 중 실시예 92에 기재된 화합물 54 (109 mg, 0.36 mmol)의 용액에 2,6-디메틸벤조일 클로라이드 (74 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 하에 가열하였다. 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 CH2Cl2 (30 ml)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성 부분을 CH2Cl2로 추출 (3 x 10 mL)하였다. 합한 유기 용액을 건조시켰다 (Na2SO4). 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유한 분획을 합하였다. EtOAc (20 ml) 및 포화 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 추출 (2 x 10 mL)하였다. 합한 유기 용액을 건조시켜 (Na2SO4) 최종 생성물 (33 mg, 16％)을 황색 고체로 수득하였다.
실시예
95. N-(2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)-2-클로로-6-메틸벤젠술포닐 아미드 (
XL
)
표제 화합물을 2-클로로-6-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (81.2 mg. 0.36 mmol) 및 실시예 92에 기재된 화합물 54 (90 mg, 0.3 mmol)를 사용하여 최종 생성물의 HCl 염 (25 mg, 13％)을 황색 고체로 수득한 것을 제외하고, 실시예 94에 기재된 화합물 XXXIX에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예
96. 3-((2-(4-(2-(
피롤리딘
-1-일)
에톡시
)
페닐아미노
)피리미딘-5-
일
아미노)메틸)-4-클로로페놀 (
XLI
)
무수 1,4-디옥산 (10 mL) 중 실시예 92에 기재된 화합물 54 (46 mg, 0.15 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (100 mg, 0.31 mmol), 2-클로로-5-메톡시벤질 브로마이드 (37 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유한 분획을 합하였다. EtOAc (20 ml) 및 포화 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출 (2 x 1O mL)하였다. 합한 유기 용액을 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 무수 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, CH2Cl2 중 1.0 M BBr3 (3.5 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 ml)을 첨가하고, 고주파분해하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출 (3 x 10 mL)하였다. 합한 유기 용액을 건조시켜 (Na2SO4) 최종 생성물 (16 mg, 21％)을 황색 고체로 수득하였다.
실시예
97. 1-[2-(3-
브로모
-
페녹시
)-에틸]-
피롤리딘
(55)
3-브로모페놀 (5.34 g, 30.9 mmol) 및 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드 (5.24 g, 30.9 mmol)를 합하고, DMF (100 mL)로 희석하였다. 이어서, 탄산칼륨 (34 g, 247 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 72시간 동안 교반되도록 두었다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 무색 오일로 증발시켰다. 이어서, 조 생성물을 크로마토그래피하여 반응하지 않은 임의의 브로마이드를 제거하였다. 순수한 분획을 합하고, 투명한 황색빛 오일로 증발시켰다 (3.6 g, 43％).
실시예
98.
N
2
-(3-(2-(
피롤리딘
-1-일)
에톡시
)
페닐
)피리미딘-2,5-
디아민
(56)
무수 1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-아미노-5-니트로피리미딘 (200 mg, 1.4 mmol) 의 용액에 실시예 97에 기재된 화합물 55 (380 mg, 1.4 mmol), Cs2CO3 (1.82 g, 5.6 mmol), Pd2(dba)3 (128 mg, 0.14 mmol), 및 크산트포스 (243 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 아르곤 하에 환류하면서 가열하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척 (1 x 100 mL)하고, 수성층을 EtOAc로 추출 (3 x 50 mL)하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 용액이 10 ml 남을 때까지 농축시킨 후, 헥산 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 고주파분해하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하였다. 조 물질을 플래시 칼럼 (SiO2/CH2Cl2, 이어서 CH2Cl2:MeOH:NH3ㆍH2O = 100:10:1)에 의해 추가로 정제하였다. 이로써 얻은 황색 고체를 MeOH (200 mL)에 용해시키고, 아르곤으로 2분 동안 버블링시킨 후, 10％ Pd-C를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 원하는 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (350 mg, 83％).
실시예
99. N-(2-(3-(2-(
피롤리딘
-1-일)
에톡시
)
페닐아미노
)피리미딘-5-일)-2-클로로-5-히드록시벤즈아미드 (
XLII
)
표제 화합물을 실시예 98에 기재된 화합물 56 (174 mg, 0.58 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (80 mg, 68％)을 황색 고체로 수득한 것을 제외하고, 실시예 94에 기재된 화합물 XXXIX의 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예
100. N-(2-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)-2,6-디메틸벤즈아미드 (
XLIII
)
표제 화합물을 실시예 98에 기재된 화합물 56 (132 mg, 0.44 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (16 mg, 8％)을 황색 고체로 수득한 것을 제외하고, 실시예 94에 기재된 화합물 XXXIX에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예
101. N-(2-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)-2,6-디클로로벤즈아미드 (
XLIV
)
표제 화합물을 실시예 98에 기재된 화합물 56 (126 mg, 0.42 mmol) 및 2,6- 디클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물 (30 mg, 14％)을 황색 고체로 수득한 것을 제외하고, 실시예 94에 기재된 화합물 XXXIX의 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예
102. 3-(2-(3-(2-(
피롤리딘
-1-일)
에톡시
)
페닐아미노
)피리미딘-5-
일
아미노)-4-클로로페놀 (
XLV
)
무수 1,4-디옥산 (30 mL) 중 실시예 98에 기재된 화합물 56 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 2-브로모-1-클로로-4-메톡시벤젠 (82 mg, 0.36 mmol), Cs2CO3 (436 mg, 1.33 mmol), Pd2(dba)3 (31 mg, 0.03 mmol), 및 크산트포스 (58 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 4시간 동안 아르곤 하에 환류하면서 가열하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척 (1 x 100 mL)하고, 수성층을 EtOAc로 추출 (3 x 50 mL)하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 용액이 10 ml 남을 때까지 농축시킨 후, 헥산 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 고주파분해하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하였다. 용 매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 플래시 칼럼 (SiO2/CH2Cl2, 이어서 CH2Cl2:MeOH:NH3ㆍH2O = 100:10:1)에 의해 추가로 정제하였다. 이로써 얻은 황색 고체를 무수 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켰다. CH2Cl2 중 1.0 M BBr3 (1.0 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 ml)을 첨가하고, 고주파분해하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출 (3 x 20 mL)하였다. 합한 유기 용액을 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유한 HPLC 분획을 합하고, 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 중화시켰다. 유리 염기를 EtOAc로 추출 (2 x 50 mL)하였다. 합한 유기층을 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 유리 염기를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, Et2O 중 HCl의 2.0 M 용액 (0.2 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 5분 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 무수 Et2O (20 mL)를 첨가하였다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 표제 화합물의 HCl 염 (28 mg, 18％)을 황색 고체로 수득하였다.
실시예
103.
tert
-부틸 4-(4-(5-
아미노피리미딘
-2-
일아미노
)
페닐술포닐
)피페리딘-1-카르복실레이트 (57)
무수 1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-아미노-5-니트로피리미딘 (200 mg, 1.4 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4-브로모페닐술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (404 mg, 1.0 mmol), Cs2CO3 (1.30 g, 4.0 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.10 mmol), 및 크산트포스 (173 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 아르곤 하에 환류하면서 가열하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척 (1 x 100 mL)하고, 수성층을 EtOAc로 추출 (3 x 50 mL)하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 용액이 10 ml 남을 때까지 농축시킨 후, 헥산 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 고주파분해하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하였다. 조 물질을 플래시 칼럼 (SiO2/CH2Cl2, 이어서 CH2Cl2:MeOH:NH3ㆍH2O = 100:10:1)에 의해 추가로 정제하였다. 이로써 얻은 황색 고체를 MeOH (200 mL)에 용해시키고, 아르곤으로 2분 동안 버블링시킨 후, 라니 니켈을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 원하는 생성물을 황색 고체로 수득하였다.
실시예
104. N-(2-(4-(피페리딘-4-
일술포닐
)
페닐아미노
)피리미딘-5-일)-3- 히드록시벤즈아미드 (
XLVI
)
무수 CH2Cl2 (20 mL) 중 3-메톡시벤조산 (183 mg, 1.20 mmol)의 용액에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT, 211 mg, 1.20 mmol), 및 4-메틸모르폴린 (NMM, 0.44 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 실시예 103에 기재된 화합물 57 (1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출 (3 x 20 mL)하였다. 합한 유기 용액을 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 무수 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, CH2Cl2 중 1.0 M BBr3 (3.0 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 ml)을 첨가하고, 고주파분해하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출 (3 x 20 mL)하였다. 합한 유기 용액을 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 HPLC를 사용함으로써 정제하였다. 생성물을 함유한 HPLC 분획을 합하고, 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 중화시켰다. 유리 염기를 EtOAc로 추출 (2 x 50 mL)하였 다. 합한 유기층을 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하였다. 유리 염기를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, Et2O 중 HCl의 2.0 M 용액 (0.5 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 5분 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, 무수 Et2O (20 mL)를 첨가하였다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 표제 화합물의 HCl 염 (70 mg, 14％)을 황색 고체로 수득하였다.
실시예
105. 니트로-화합물의 환원을 위한 일반적인 절차 (방법 A)
MeOH (0.05 내지 1.0 M) 중 니트로-화합물 (1.0 mol 당량)의 용액을 아르곤으로 플러싱한 후, Pd/C (10 중량％)를 첨가할 수 있다. 혼합물을 탈기한 후, 수소로 재충전하고, 실온에서 2 내지 4시간 동안 교반할 수 있다. 불균질 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공에서 농축시켜 상응하는 아미노-화합물을 얻을 수 있다. 조 아미노-화합물을 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
실시예
106. 아미드 결합 형성을 위한 일반적인 절차 (방법 B)
무수 DMF (0.05 내지 0.2 M) 중 아미노-화합물 (1.0 mol 당량) 및 카르복실산 (1.2 mol 당량)의 용액에 HBTU (1.5 mol 당량) 및 HOBt (1.3 mol 당량)에 이어 DIPEA (3.0 mol 당량)를 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교 반한 후, EtOAc로 희석할 수 있다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과할 수 있다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 하기 기재된 바와 같이 정제할 수 있다.
실시예
107.
메톡시
전구체를
BBr
3
으로
탈보호하기
위한 일반적인 절차 (방법 C)
DCM (0.01 내지 0.03 M) 중 메톡시 전구체 (1.0 mol 당량)의 용액 또는 현탁액에 실온에서 BBr3 (5 내지 10 mol 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 내지 12시간 동안 교반할 수 있다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 pH가 약 7이 될 때까지 켄칭시키고, 생성된 고체를 여과할 수 있다. 여과된 고체를 다량의 물 및 에테르로 세척할 수 있다. 이로써 얻은 고체를 직접 효소 활성에 대해 시험하거나, 또는 경우에 따라 추가로 정제할 수 있다.
실시예 108. 4-(4-브로모-벤젠술포닐)-피페라진-1-
카르복실산
tert-부틸 에스테르 (58)
무수 DCM (15 mL) 중 4-브로모-벤젠술포닐 클로라이드 (1.0 g, 3.9 mmol) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.6 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교 반한 후, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예
109. 4-[4-(5-니트로-피리미딘-2-
일아미노
)-
벤젠술포닐
]-피페라진-1-카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (59)
5-니트로-피리미딘-2-일아민 (0.25 g, 1.8 mmol), 실시예 108에 기재된 화합물 58 (1.0 g, 2.5 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol), 크산트포스 (0.1 g, 0.17 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.40 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 디옥산 (15 mL)에 현탁시키고, 아르곤 대기 하에 16시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 DCM-Et2O (1:5 v/v)로 마쇄하고, 고체를 여과하였다. 고체를 Et2O로 세척하여 표제 화합물 (0.25 g, 30％)을 오렌지색 고체로 수득하였다. 조 표제 화합물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+): m/z 365 (M+H-Boc)+.
실시예
110. 4-[4-(5-아미노-피리미딘-2-
일아미노
)-
벤젠술포닐
]-피페라진-1-카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (60)
표제 화합물을 실시예 105에 기재된 방법 A에 따라 실시예 109에 기재된 화합물 59 (0.25 g, 0.54 mmol)로부터 제조하였으며, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+): m/z 335 (M+H-Boc)+.
실시예
111. 4-{4-[5-(2-
클로로
-5-
메톡시
-
벤조일아미노
)-피리미딘-2-
일아
미노]-벤젠술포닐}-피페라진-1-카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (61)
표제 화합물을 실시예 106에 기재된 방법 B에 따라 실시예 110에 기재된 화합물 60 (0.20 g, 0.45 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시-벤조산으로부터 제조하였으며, 조 생성물을 실리카겔 (40％ EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4 (0.1 g, 33％)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ES+): m/z 503 (M+H-Boc)+.
실시예
112. 2-
클로로
-5-히드록시-N-{2-[4-(피페라진-1-
술포닐
)-
페닐아미
노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
XLVII
)
표제 화합물을 실시예 107에 기재된 방법 C에 의해 실시예 111에 기재된 화합물 61로부터 제조하고, Boc-보호기를 동시에 제거하였다. 연한 황색 고체 (50 mg, 67％ 수율).
실시예
113. 2-클로로-N-(2-{6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피리딘-3-일아미노}-피리미딘-5-일)-5-메톡시-벤즈아미드 (62)
표제 화합물을 실시예 106에 기재된 방법 B에 따라 실시예 7에 기재된 화합물 5 (0.25 g, 0.73 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시-벤조산으로부터 제조하고, 조 생성물 (0.25 g)을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+): m/z 512 (M+H)+.
실시예
114. 2-
클로로
-5-히드록시-N-(2-{6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피리딘-3-일아미노}-피리미딘-5-일)-벤즈아미드 (
XLVIII
)
표제 화합물을 실시예 107에 기재된 방법 C에 의해 실시예 113에 기재된 화합물 62 (0.10 g, 0.20 mmol)으로부터 제조하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (13 mg, 11％ 수율).
실시예
115. 2-[4-(5-
브로모
-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에탄올 (63)
아세토니트릴 (40 mL) 중 5-브로모-2-요오도-피리딘 (5.0 g, 18 mmol) 및 2-피페라진-1-일-에탄올 (5.0 g, 39 mmol)의 혼합물을 하루 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (5％ MeOH/DCM에서 10％ MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 26％)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예
116. 2-{4-[5-(5-니트로-피리미딘-2-
일아미노
)-피리딘-2-일]-피페라진-1-일}-에탄올 (64)
5-니트로-피리미딘-2-일아민 (0.30 g, 2.1 mmol), 실시예 115에 기재된 화합물 63 (2.5 g, 2.8 mmol), Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmol), 크산트포스 (0.13 g, 0.22 mmol) 및 탄산세슘 (1.4 g, 4.3 mmol)의 혼합물을 디옥산 (30 mL)에 현탁하고, 아르곤 대기 하에 18시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 (10％ MeOH/DCM에서 15％ MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 표제 생성물 (0.30 g, 41％)을 회백색 고체로 수득하였다. MS (ES+): m/z 346 (M+H)+.
실시예
117. 2-{4-[5-(5-아미노-피리미딘-2-
일아미노
)-피리딘-2-일]-피페라진-1-일}-에탄올 (65)
표제 화합물을 실시예 105에 기재된 방법 A에 따라 실시예 116에 기재된 화 합물 64 (0.30 g, 0.87 mmol)로부터 제조하고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+): m/z 316 (M+H)+.
실시예
118. 2,6-
디클로로
-N-(2-{6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일아미노}-피리미딘-5-일)-벤즈아미드 (
XLIX
)
THF (20 mL) 중 실시예 117에 기재된 화합물 65 (0.25 g, 0.80 mmol) 및 2,6-디클로로-벤조일 클로라이드 (0.40 g, 1.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.30 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 대부분의 THF를 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (5％ MeOH/DCM에서 20％ MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기 화합물을 생성하였으며, 공기에 노출시키면 연한 황색 젤로 변하는 최종 표제 생성물 (30 mg, 8％ 총수율)을 수득하였다.
실시예
119. 4-(4-
브로모
-
벤조일
)-피페라진-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (66)
무수 DCM (15 mL) 중 4-브로모-벤조일 클로라이드 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 5.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.5 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 생성된 고체를 헥산-Et2O (10:1 v/v)로 마쇄하고, 고체를 여과하였다. 고체를 Et2O로 세척하여 표제 화합물 (1.6 g, 95％)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예
120. 4-[4-(5-니트로-피리미딘-2-일아미노)-벤조일]-피페라진-1-카르복실산
tert
-부틸
에스테르
(67)
5-니트로-피리미딘-2-일아민 (0.90 g, 6.4 mmol), 실시예 119에 기재된 화합물 66 (3.1 g, 8.4 mmol), Pd(OAc)2 (0.10 g, 0.44 mmol), 크산트포스 (0.52 g, 0.89 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (1.5 g, 13 mmol)의 혼합물을 디옥산 (15 mL)에 현탁시키고, 아르곤 대기 하에 5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 마쇄하고, 표제 화합물을 여과 후에 황색 고체로 수득하였다 (0.70 g). 여과액을 다시 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (40％ EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부가적 생성물을 수득하였다 (0.70 g, 51％ 총수율).
실시예
121. 4-[4-(5-아미노-피리미딘-2-
일아미노
)-
벤조일
]-피페라진-1- 카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (68)
표제 화합물을 실시예 105에 기재된 방법 A에 따라 실시예 120에 기재된 화합물 67 (1.3 g, 3.0 mmol)로부터 제조하고, 잔류물을 Et2O로 마쇄하고, 표제 화합물을 여과 후에 황색 고체로 수득하였다 (0.50 g). 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (5％ MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부가적 생성물을 수득하였다 (0.15 g, 54％ 총수율). MS (ES+): m/z 399 (M+H)+.
실시예
122. 4-{4-[5-(2,6-디메틸-
벤조일아미노
)-피리미딘-2-
일아미노
]-
벤
조 일}-피페라진-1-카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (69)
THF (15 mL) 중 실시예 121에 기재된 화합물 68 (0.20 g, 0.50 mmol) 및 2,6-디메틸-벤조일 클로라이드 (0.20 g, 1.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 19시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 대부분의 THF를 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (5％ MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 수득하였다 (60 mg, 23％).
실시예
123. 2,6-디메틸-N-{2-[4-(피페라진-1-카르보닐)-
페닐아미노
]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (L)
30％ TFA/DCM (6 mL) 중 실시예 122에 기재된 화합물 69의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 분획을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 DCM-Et2O (1:5, v/v)로 마쇄하고, 표제 화합물을 여과 후에 백색 고체로 수득하였다 (10 mg, 22％).
실시예
124. 4-{4-[5-(2-클로로-5-메톡시-벤조일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-벤조일}-피페라진-1-카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (70)
표제 화합물을 실시예 106에 기재된 방법 B에 따라 실시예 121에 기재된 화합물 68 (0.20 g, 0.50 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시-벤조산으로부터 제조하고, 조 생성물을 실리카겔 (60％ EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 53％)을 연한 황색 고체로 수득하였다. MS (ES+); m/z 567 (M+H)+.
실시예
125. 2-
클로로
-5-히드록시-N-{2-[4-(피페라진-1-카르보닐)-
페닐아
미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
LI
)
표제 화합물을 실시예 107에 기재된 방법 C에 의해 실시예 124에 기재된 화합물 70으로부터 제조하고, Boc-보호기를 동시에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하고, 합한 분획을 고진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (12 mg, 9％).
실시예
126.
N'
-(2,6-
디클로로
-벤질)-N-[3-(2-
피롤리딘
-1-일-
에톡시
)-
페
닐]-피리미딘-2,5-디아민 (
LII
)
디옥산/DMF (18 mL, 5/1 v/v) 중 실시예 98에 기재된 화합물 56 (0.10 g, 0.33 mmol), 2,6-디클로로벤질 브로마이드 (0.10 g, 0.42 mmol) 및 탄산세슘 (0.25 g, 0.77 mmol)의 용액을 105℃에서 하루 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물에 부었다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 수정된 분획을 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 유리 염기 화합물을 수득하였다. 유리 염기 화합물은 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다 (20 mg, 12％ 총수율).
실시예
127. 2-[4-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일)-피페라진-1-일]-에탄올 (71)
디옥산 (25 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸-피리미딘 (5.0 g, 31 mmol) 및 2-피페라진-1-일-에탄올 (2.7 g, 21 mmol)의 용액에 DIPEA (3.0 mL, 17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 물에 부었다. 생성된 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (5-10％ MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 액체로 수득하였다 (2.1 g, 39％). MS (ES+): m/z 257 (M+H)+.
실시예
128. 2-{4-[2-
메틸
-6-(5-니트로-피리미딘-2-
일아미노
)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-에탄올 (72)
5-니트로-피리미딘-2-일아민 (0.45 g, 3.2 mmol), 실시예 127에 기재된 화합물 71 (1.0 g, 3.9 mmol), Pd(OAc)2 (50 mg, 0.22 mmol), 크산트포스 (0.26 g, 0.45 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.72 g, 6.4 mmol)의 혼합물을 디옥산 (15 mL)에 현탁시키고, 아르곤 대기 하에 15시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과된 고체를 물 및 DCM으로 세척하여 표제 화합물 (0.60 g, 52％)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+): m/z 361 (M+H)+.
실시예
129. 2-{4-[6-(5-아미노-피리미딘-2-
일아미노
)-2-
메틸
-피리미딘-4-일]-피페라진-1-일}-에탄올 (73)
표제 화합물을 실시예 105에 기재된 방법 A에 따라 실시예 128에 기재된 화 합물 72 (0.60 g, 1.7 mmol)로부터 제조하고, 잔류물을 Et2O로 마쇄하고, 표제 화합물을 여과 후에 연한 황색 고체로 수득하였다 (0.47 g, 85％). MS (ES+): m/z 331 (M+H)+.
실시예
130. 2,6-
디클로로
-N-(2-{6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-2-메틸-피리미딘-4-일아미노}-피리미딘-5-일)-벤즈아미드 (
LIII
)
디옥산/DMF (11 mL, 10/1, v/v) 중 실시예 129에 기재된 화합물 73 (0.10 g, 0.30 mmol), 2,6-디클로로-벤조일 클로라이드 (90 mg, 0.43 mmol) 및 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol)의 용액을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 물에 부었다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 HPLC에 의해 정제하였다. 수정된 분획을 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 유리 염기 화합물을 수득하였으며, 이는 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다 (30 mg, 19％ 총수율).
실시예
131. 6-
클로로
-2-
플루오로
-3-히드록시-벤조산 (74)
THF (20 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-1-메톡시-벤젠 (2.0 g, 12.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤 대기 하에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M; 7.5 mL, 19 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 드라이-아이스 펠렛 두세 조각을 첨가하였다. 온도를 4시간에 걸쳐 실온으로 상승시켰다. 반응을 물로 조심스럽게 켄칭시킨 후, pH가 약 10이 될 때까지 NaOH 용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 pH가 약 2가 될 때까지 진한 HCl로 산성화시키고, 생성된 백색 고체를 여과하였다. 고체 (2.7 g, 98％)를 물로 세척하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예
132. 6-클로로-2-플루오로-3-메톡시-N-{2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로판-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (75)
표제 화합물을 실시예 106에 기재된 방법 B에 따라 실시예 83에 기재된 화합물 52 (0.30 g, 0.84 mmol) 및 74 (1.9 g, 0.93 mmol)로부터 제조하고, 조 생성물을 실리카겔 (20％ MeOH/DCM에서 18％ MeOH 및 2％ TEA/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.37 g, 81％)을 황색 발포체로 수득하였다. MS (ES+): m/z 548 (M+H)+.
실시예
133. 6-
클로로
-2-
플루오로
-3-히드록시-N-{2-[4-(3-
피롤리딘
-1-일-프로판-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
LIV
)
표제 화합물을 실시예 107에 기재된 방법 C에 의해 실시예 132에 기재된 화합물 75 (0.16 g, 0.33 mmol)로부터 제조하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다 (TFA 염; 30 mg, 16％).
실시예
134. (3-
브로모
-4-
메틸
-
페닐
)-메탄올 (76)
THF (100 mL) 중 3-브로모-4-메틸-벤조산 (2.0 g, 9.3 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 대기 하에 LiAlH4 (THF 중 1.0 M; 10 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 추가 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각되도록 두었다. pH가 약 4가 될 때까지 1 M HCl로 반응을 켄칭시키고, 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예
135. 5-
히드록시메틸
-2-
메틸
-벤조산 (77)
THF (20 mL) 중 실시예 134에 기재된 화합물 76 (1.8 g, 9.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤 대기 하에 서서히 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M; 7.0 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 드라이-아이 스 펠렛 두세 조각을 첨가하였다. 온도를 4시간에 걸쳐 실온으로 상승시키고, 반응을 1 M HCl로 조심스럽게 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예
136. 5-
히드록시메틸
-2-
메틸
-N-{2-[4-(3-
피롤리딘
-1-일-프로판-1-술포닐)-페닐아미노]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
LV
)
표제 화합물을 실시예 106에 기재된 방법 B에 따라 실시예 135에 기재된 화합물 77 (0.50 g, 3.0 mmol) 및 실시예 83에 기재된 화합물 52 (0.10 g, 0.30 mmol)로부터 제조하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염; 30 mg, 16％)을 갈색 고체로 수득하였다.
실시예
137. 3-(4-
브로모
-
페닐
)-프로판-1-올 (78)
THF (30 mL) 중 3-(4-브로모-페닐)-프로피온산 (4.0 g, 18 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 대기 하에 LiAlH4 (THF 중 1.0 M; 14 mL, 14 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 빙조를 제거하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 1 M HCl로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예
138. 1-
브로모
-4-(3-
브로모
-프로필)-벤젠 (79)
THF (30 mL) 중 실시예 137에 기재된 화합물 78 (4.0 g, 19 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 대기 하에 PPh3 (6.3 g, 24 mmol)에 이어 CBr4 (8.0 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 추가 15분 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 (헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.5 g, 66％)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예
139. 1-[3-(4-
브로모
-
페닐
)-프로필]-
피롤리딘
(80)
디옥산 (40 mL) 중 실시예 138에 기재된 화합물 79 (3.5 g, 13 mmol)의 용액에 피롤리딘 (2.1 mL, 25 mmol)에 이어 탄산세슘 (8.2 g, 25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (10％ MeOH/DCM에서 25％ MeOH 및 2％ TEA/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.8 g, 53％)을 연한 오렌지색 오일로 수득하였다.
실시예
140. (5-니트로-피리미딘-2-일)-[4-(3-
피롤리딘
-1-일-프로필)-
페닐
]-아민 (81)
5-니트로-피리미딘-2-일아민 (0.15 g, 1.1 mmol), 실시예 139에 기재된 화합물 80 (0.30 g, 1.1 mmol), Pd2(dba)2 (75 mg, 0.082 mmol), 크산트포스 (96 mg, 0.17 mmol) 및 탄산세슘 (0.69 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 디옥산 (15 mL)에 현탁시 키고, 아르곤 대기 하에 15시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 (10％ MeOH/DCM에서 20％ MeOH 및 2％ TEA/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (0.20 g, 56％).
실시예
141. N-[4-(3-
피롤리딘
-1-일-프로필)-
페닐
]-피리미딘-2,5-
디아민
(82)
표제 화합물을 실시예 105에 기재된 방법 A에 따라 실시예 140에 기재된 화합물 81 (0.20 g, 0.61 mmol)로부터 제조하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예
142. 2,6-
디클로로
-N-{2-[4-(3-
피롤리딘
-1-일-프로필)-
페닐아미노
]-피리미딘-5-일}-벤즈아미드 (
LVI
)
THF (10 mL) 중 실시예 141에 기재된 화합물 82 (0.10 g, 0.33 mmol)의 용액에 2,6-디클로로-벤조일 클로라이드 (0.11 g, 0.53 mmol)에 이어 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염; 25 mg, 13％)을 갈색 고체로 수득하였다.
실시예
143. N'-(2,6-디클로로-벤질)-N-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-페닐]-피리미딘-2,5-디아민 (
LVII
)
DMF (15 mL) 중 실시예 141에 기재된 화합물 82 (0.30 g, 1.0 mmol), 2,6-디클로로벤질 브로마이드 (0.35 g, 1.5 mmol) 및 탄산세슘 (0.90 g, 2.8 mmol)의 용액을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물에 부었다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (TFA 염; 0.14 g, 25％)을 연한 황색 고체로 수득하였다.
실시예
144.
키나제
억제 시험
본 발명의 화합물의 키나제의 세 군의 활성을 억제하는 능력을 시험하였다. 시험된 키나제에는 src 족 (주로 src 및 yes), 혈관신생 성장 인자 수용체 (FGFR1, PDGFRb 및 VEGFR2) 및 에프린, EphB4가 포함된다. 모든 키나제 반응은 최종 반응 부피 50 ul로 96-웰 플레이트에서 수행하였다.
Src
족
Src 키나제 반응 완충제 (업스테이트 USA (Upstate USA, Lake Placid NY))의 존재 하에, 재조합 인간 c-Src 또는 Yes (28 ng/웰, 판베라/인비트로겐 (Panvera/Invitrogen, Madison WI)), ATP (3 μM), 티로신 키나제 기질 (PTK2, 250 μM, 프로메가 코포레이션 (Promega Corp., Madison WI)), 및 시험 작용제 (약 1 nM/l 내지 약 100 μM/l 범위의 농도)를 약 90분 동안 실온에서 반응시킨 후, 나머지 ATP를 키나제 활성의 측정을 위해 루시페라제-기재 분석 (키나제글로 (KinaseGlo), 프로메가 코포레이션)를 이용하여 측정하였다. 네 가지 웰로부터의 데이터를 평균 내어, 시험 화합물의 IC50을 측정하기 위해 사용하였다 (프리즘 소프트웨어 팩키지 (Prism software package); 그래프패드 소프트웨어 (GraphPad Software, San Diego CA)).
성장 인자 수용체
PDGFRb (0.16 ug/웰, 판베라/인비트로겐) 50O nM ATP 및 PTK2 펩티드 (70O uM)를 화합물 및 src에 대해 상기 기재된 바와 같은 반응 완충제와 합하였다. 반 응물을 60분 동안 37℃에서 인큐베이션시키고, 나머지 ATP 농도를 또한 상기 기재된 루시페라제-기재 기술을 이용하여 측정하였다.
FGFR1 및 VEGFR2 키나제 분석을 유사하게 수행하였다. FGFR1 (76 ng/웰, 판베라/인비트로겐)을 12.5 mg/ml 폴리(glu4tyr) (시그마) 및 2.5 uM ATP와 합하였다. VEGFR2 (14.1 U/웰, 셀 시그날링/프로키나제 (Cell Signaling/ProQinase))를 0.3 mg/ml 폴리(glu4tyr) 및 1.5 uM ATP와 함께 사용하였다. 둘 다 60분 동안 37℃에서 인큐베이션시키고, 나머지 ATP를 상기 기재된 절차마다 발광을 통해 측정하였다.
EphB4
EphB4 키나제 활성을 상기 기재된 루시페라제-기재 기술을 이용하여, 유사하게 측정하였다. 28.9 mU/웰 EphB4 (업스테이트)를 1 mg/ml 폴리(glu4tyr), 6 uM ATP 및 시험 시약과 반응시켰다. 반응물을 60분 동안 37℃에서 인큐베이션시키고, 나머지 ATP 농도를 측정하였다.
Src 키나제 억제에 대한 시험 결과는 표 1에 나타내고, 다른 특정 키나제 (즉, Yes, Vegfr, EphB4, Pdgfrβ 및 Fgfr1)의 억제에 대한 시험 결과는 표 2에 나타내었다. 약어 "IC50"은 본 발명의 특정 화합물이 특정 농도로 존재하는 경우에, 키나제를 50％까지 억제하는 것을 의미한다.
본 발명은 상기 실시예에 관하여 기재하였으나, 변형 및 변경이 본 발명의 취지 및 범주에 포함되는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위에 의해서만 한정된다.
Claims (83)
- 하기 화학식 A의 화합물.<화학식 A>
식 중,A는 각각, 독립적으로, CH, N, NH, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되거나, A는 고리 융합의 일부로서 제2 고리를 형성할 수 있고, 여기서 제2 고리는 방향족, 헤테로방향족, 비시클릭 방향족 및 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;B는 각각, 독립적으로 CH이거나, 또는 고리 융합의 일부로서 제2 고리를 형성하고, 여기서 제2 고리는 방향족, 비시클릭 방향족 및 비시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 추가로 제2 고리가 존재하는 경우, 제1 고리는 방향족이어야 하고;A1은 NRa, C(O), S(O), S(O)2, P(O)2, O, S 및 CRa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R은 H, 저급 알킬, 분지형 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 알킬히드록실, 알킬티올 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여 기서 A1이 NRa인 경우에 a = 1이고, A1이 CRa인 경우에 a = 2이고;A2는 NR, C(O), S(O), S(O)2, P(O)2, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1 및 A2 사이의 연결은 화학적으로 수정되고;R0은 H, 저급 알킬 및 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;L1은 결합, O, S, C(O), S(O), S(O)2, NRa 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, L2는 결합, O, S, C(O), S(O), S(O)2, C1-C6 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 L1 및 L2는 함께 결합이고;Rb, Rd, Re, Rf는 각각 존재하지 않거나, 또는 H, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 분지형 알킬, 히드록시 알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 알킬히드록실, 알킬티올 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;p, q, m, r은 각각 독립적으로 0 내지 6의 값을 갖는 정수이고;Rb 및 Rd는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m 및 (CH2)r-O-(CH2)m으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이거나; 또는Rb 및 Re는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m 및 (CH2)r-O-(CH2)m으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이거나; 또는Rd 및 Rf는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m 및 (CH2)r-O-(CH2)m으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이거나; 또는Rb 및 Rf는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m 및 (CH2)r-O-(CH2)m으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이거나; 또는Rd 및 Re는 함께 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m 및 (CH2)r-O-(CH2)m으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이거나; 또는R1은 (CRa)m, O, N, S, C(O)(O)R', C(0)N(R')2, SO3R', OSO2R', SO2R', SOR', PO4R', OPO2R', PO3R', PO2R', 및 하나 이상의 헤테로시클릭 원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R'는 수소, 저급 알킬, 알킬-히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 하나 이상의 헤테로시클릭 원자, 분지형 알킬, 분지형 알킬 히드록실을 갖는 폐쇄된 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 R'는 하나 이상 존재하는 경우에 각각 독립적이고;R2는 수소, 알킬, 분지형 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 할로겐, 알킬아미노, 알 킬옥소, CF3, 술폰아미도, 치환된 술폰아미도, 알킬옥시, 티오알킬, 술포네이트, 술포네이트 에스테르, 포스페이트, 포스페이트 에스테르, 포스포네이트, 포스포네이트 에스테르, 카르복소, 아미도, 우레이도, 치환된 카르복소, 치환된 아미도, 치환된 우레이도, 및 하나 이상의 헤테로시클릭 원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 추가로 1개 또는 2개의 치환기 R2는 고리로 존재할 수 있으며, 치환기 R2가 하나 이상 존재하는 경우, 각각의 치환기 R2는 동일하거나 상이할 수 있고;R3은 수소, 알킬, 분지형 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노, 치환된 알킬, 히드록실, 알킬히드록실, 티올, 알킬티올, 티오알킬, 아미노 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;n은 1 내지 5의 값을 갖는 정수이고, 단, 추가로 n이 2 이상인 경우, 기 R3은 다른 기 R3과 각각 독립적이다. - 제1항에 있어서, 화합물 XXXVIII 및 XXXIX로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 XXXVIII>
<화학식 XXXIX>
- 제1항에 있어서, 화합물 XII 및 XLI로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 XII>
<화학식 XLI>
- 제1항에 있어서, 화합물 XLII, XLIII 및 XLIV로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 XLII>
<화학식 XLIII>
<화학식 XLIV>
- 제1항에 있어서, 화합물 XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, LIV, LV 및 LVIII로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 XXXI>
<화학식 XXXII>
<화학식 XXXIII>
<화학식 XXXIV>
<화학식 XXXV>
<화학식 XXXVI>
<화학식 XXXVII>
<화학식 LIV>
<화학식 LV>
<화학식 LVIII> - 제1항에 있어서, 화합물 III, IV, VI 및 VII로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 VI>
<화학식 VII>
- 제1항에 있어서, 화합물 I 및 LIX로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 I>
<화학식 LIX>
- 제1항에 있어서, 화합물 XIV, XV, XVI, XVII, L 및 LI로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 XIV>
<화학식 XV>
<화학식 XVI>
<화학식 XVII>
<화학식 L>
<화학식 LI>
- 제1항에 있어서, 화합물 XXIII, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII 및 XXIX로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 XXIII>
<화학식 XXV>
<화학식 XXVI>
<화학식 XXVII>
<화학식 XXVIII>
<화학식 XXIX>
- 제1항에 있어서, 화합물 VIII 및 IX로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 VIII>
<화학식 IX>
- 제1항에 있어서, 화합물 II 및 XLVIII로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 II>
<화학식 XLVIII>
- 제1항에 있어서, 화합물 V 및 XLVII로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 V>
<화학식 XLVII>
- 제1항에 있어서, 화합물 XVIII인 화합물.<화학식 XVIII>
- 제1항에 있어서, 화합물 LX인 화합물.<화학식 LX>
- 제1항에 있어서, 화합물 XXI 및 XXII로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 XXI>
<화학식 XXII>
- 제1항에 있어서, 화합물 XIX 및 XX로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 XIX>
<화학식 XX>
- 제1항에 있어서, 화합물 XXX인 화합물.<화학식 XXX>
- 제1항에 있어서, 화합물 LII인 화합물.<화학식 LII>
- 제1항에 있어서, 화합물 XLIX인 화합물.<화학식 XLIX>
- 제1항에 있어서, 화합물 X 및 XI로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 X>
<화학식 XI>
- 제1항에 있어서, 화합물 XIII인 화합물.<화학식 XIII>
- 제1항에 있어서, 화합물 XLVI인 화합물.<화학식 XLVI>
- 제1항에 있어서, 화합물 LIII인 화합물.<화학식 LIII>
- 제1항에 있어서, 화합물 LVI 및 LVII로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.<화학식 LVI>
<화학식 LVII>
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 손상된 혈관항상성과 관련된 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 심근 경색증, 뇌졸중, 울혈성 심부전, 허혈성 또는 재관류 손상, 암, 관절염 또는 기타 관절증, 망막증 또는 유리체망막 질환, 황반 변성, 자가면역 질환, 혈관 누출 증후군, 염증성 질환, 부종, 이식 거부반응, 화상, 또는 급성 또는 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS)인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 혈관 누출 증후군 (VLS)인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 암인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 안과 질환인 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 안과 질환이 연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막증 (DR), 당뇨병성 황반 부종 (DME), 암, 녹내장, 및 기타 눈의 병리 상태로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 화합물을 안구 후면, 유리체내 또는 안주위로 투여하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 화합물이 점안액의 형태로 제제화된 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 화합물을 건성 AMD를 앓는 대상체에게 투여하는 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 화합물을 안과 질환의 진행 위험을 감소하기 위해 투여하는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 ARDS인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 자가면역 질환인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 화상인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 뇌졸중인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 심근 경색증인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 허혈성 또는 재관류 손상인 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 장애가 관절염인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 부종인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 이식 거부반응인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 염증성 질환인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 울혈성 심부전인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 장애가 키나제와 관련된 것인 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 키나제가 티로신 키나제인 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 키나제가 세린 키나제 또는 트레오닌 키나제인 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 키나제가 Src 족 키나제인 방법.
- 제1항의 하나 이상의 화합물 및 그에 따른 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 포장재 및 상기 포장재 내에 함유된 제약 조성물을 포함하며, 여기서 상기 포장재는 제약 조성물이 손상된 혈관항상성과 관련된 장애의 치료를 위해 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하고, 상기 제약 조성물은 제1항의 하나 이상의 화합물을 포함하는 것인 제조 물품.
- 포장재 및 상기 포장재 내에 함유된 제약 조성물을 포함하며, 여기서 상기 포장재는 제약 조성물이 심근 경색증, 뇌졸중, 울혈성 심부전, 허혈성 또는 재관류 손상, 암, 관절염 또는 기타 관절증, 망막증 또는 기타 안과 질환, 황반 변성, 자가면역 질환, 혈관 누출 증후군, 염증성 질환, 부종, 이식 거부반응, 화상, 또는 급성 또는 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS)으로부터 선택된 혈관 투과성 누출 또는 손상된 혈관항상성과 관련된 장애의 치료를 위해 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하고, 상기 제약 조성물은 제1항의 하나 이상의 화합물을 포함하는 것인 제조 물품.
- 제52항에 있어서, 상기 장애가 암인 제조 물품.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 개별적 부분입체이성질체를 손상된 혈관항상성과 관련된 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 혈관 누출 증후군 (VLS)인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 암인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 안과 질환인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 ARDS인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 자가면역 질환인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 화상인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 뇌졸중인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 심근 경색증인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 허혈성 또는 재관류 손상인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 관절염인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 부종인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 이식 거부반응인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 장애가 염증성 질환인 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 개별적 부분입체이성질체를 항염증제, 화학요법제, 면역조절제, 치료용 항체, 또는 단백질 키나제 억제제와 조합하여 손상된 혈관항상성과 관련된 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 심근 경색증을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 혈관 누출 증후군 (VLS)을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 암을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 뇌졸중을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 ARDS를 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 화상을 앓거나 앓을 위험이 있 는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 관절염을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 부종을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 혈관 누출 증후군 (VLS)을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 망막증 또는 기타 안과 질환을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 허혈성 또는 재관류 관련 조직 상해 또는 손상을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 자가면역 질환을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 이식 거부반응을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항의 하나 이상의 화합물을 염증성 질환을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
- 제1항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 염 및 그의 개별적 부분입체이성질체, 및 제약상 허용되는 담체의 조합물을 조합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
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