UA109411C2 - N-трет-бутил-3-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіно)бензолсульфонамід та його застосування в способі одержання сполуки - Google Patents

Abstract

Винаходом запропоновані біарилметапіримідинові сполуки, які мають загальну структуру (А) і є здатними інгібувати кінази, що є членами Jak-кіназного сімейства, а також інші специфічні рецепторні та нерецепторні кінази.

Description

Даний винахід стосується інгібіторів протеїнтирозинкіназ, фармацевтично прийнятних складів, що містять такі інгібітори, а також способів застосування цих складів у лікуванні різноманітних розладів. Зокрема, винахід стосується інгібіторів УАК-сімейства протеїнтирозинкіназ.

Рівень техніки

Протеїнкіназами є сімейства ферментів, що каталізують фосфорилювання специфічних залишків у білках. Взагалі вони поділяються на тирозин- і серин/греонінкінази. Невідповідна кіназна активність, що виникає внаслідок мутації, надекспресії або невідповідної регуляції, розрегуляції чи припинення регуляції, а також внаслідок надмірного або недостатнього продукування факторів росту або цитокінів, залучалася до пояснення механізмів багатьох хвороб, включаючи рак, серцево-судинні хвороби, алергії, астму та інші респіраторні хвороби, автоїмунні хвороби, запальні хвороби, хвороби кісток, розлади обміну речовин і неврологічні та нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера. Невідповідна кіназна активність ініціює найрізноманітніші біологічні клітинні реакції що стосуються росту клітин, їх диференціації, виживання, апоптозу, мітогенезу, регулювання клітинного циклу та рухомості клітин, залучених до вищезгаданих і споріднених з ними хвороб.

Таким чином, протеїнкінази утворюють собою важливий клас ферментів-мішеней для терапевтичного втручання. Зокрема, УАК-сімейство клітинних протеїнтирозинкіназ (акт, дакг,

ЧУакз і Тукг) відіграє центральну роль у передачі сигналів цитокінів (Кіхзеїема еї аї., сбепе, 2002, 285, 1; Хатаока єї аїІ., сСепоте Віоіоду 2004, 5, 253)). Після зв'язування з їхніми рецепторами цитокіни активують УАК-кінази, які внаслідок цього фосфорилюють цитокіновий рецептор, створюючи таким чином сайти причалювання для сигнальних молекул, а саме для членів сімейства сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції (ЗТАТ: 5ідпа! їгапздисег апа асіїматог ої ігапосгіріоп), які кінець кінцем ведуть до експресії генів. Є відомими численні цитокіни, що активують кінази ЗАК-сімейства. До цих цитокінів належать ІЕМ-сімейство (ІЄМ- ав/В/ою/лімітин (Гіпайіп), ІРМ-у, 1-10, 17-19, 1-20, 1/-22), сімейство др130 (11 -6, 11-11, ОМ, ПЕ,

СМТЕ, ММТ-1/В85Е-3, 1-С5Е, СТ-1, лептин, 1-12, І -23), уС-сімейство (ІІ -2, 1-7, ТО Р, 1-9, - 15, 11-21, 1-4, 1-13), сімейство 1-3 (1-3, 1/-5, ЯМ-С5Е), сімейство сигнальних ланцюгів (ЕРО,

СН, РК, ТРО), рецепторні тирозинкінази (ЕСЕ, РОСЕ, С5БЕ-1, НОР) і С-протеїн-зв'язані

Зо рецептори (АТ).

До недавніх пір терапевтичний потенціал інгібіторів ФАК-кіназ фокусувався на хворобах, що зачіплюють різноманітні патології імунної системи. Це були атопія (алергічна астма, атопічний дерматит, алергічний риніт), клітинно-опосередкована гіперчутливість (алергічний контактний дерматит, алергічний пневмоніт), ревматичні хвороби (системний червоний вовчак (5ІЕ: зузіветіс Ішри5 егуїпетайоз5зив5), ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, синдром Шегрена, склеродермія, поліміозит, анкілозивний спондилоартрит, псоріатичний артрит), трансплантація (відторгнення трансплантата, реакція "трансплантат проти носія"), вірусні хвороби (вірус

Епштейна-Бара, гепатит В, гепатит С, ВІЛ, вірус людського Т-клітинного лейкозу НТІМ'1, вірус

Вайцела-Зостера (МаїсеПа-2о51еї), вірус людської папіломи), рак (лейкемія, лімфома), серцево- судинні хвороби (серцева гіпертрофія, атеросклероз та артеріосклероз), нейродегенеративні хвороби (мотонейронна хвороба), харчова алергія, запальна хвороба кишечнику, хвороба

Крона, запалення шкіри та імунна супресія, викликана твердими пухлинами. До сьогоднішнього дня найбільші зусилля спрямовувалися на інгібування ЗАКЗ з метою імуносупресії, наприклад, для трансплантації органів і приживлюваності алотрансплантатів, див. огляд (Вопе еї аї!., Сиггепі

Оріпіоп іп Іпуевіїдайопа! Огидв, 2003, 4 (11), 1297).

Ї ось зовсім недавно було виявлено два значних свідчення про роль сигнального шляху

ЕРО-9ХАК2 у мієлопроліферативних розладах і проліферативній діабетичній ретинопатії. По- перше, набуття функції, з'явилося повідомлення про те, що соматична (набута) мутація УЧАК2- кінази (М617Р) є причинним фактором у низці "типових" мієлопроліферативних розладів, включаючи еритремію, ессенціальну тромбоцитемію та мелофіброз з мієлоїдною метаплазією, і що ця мутація спостерігалася у пацієнтів з "атиповими" мієлопроліферативними розладами або з мієлодиспластичним синдромом, див. огляд (ТейПегі апа сіШапа, Сеїї Сусіє 2005, 4(8), еб1;

Рези еї. аІ. МоїІесціаг Іпіегумепіп5 2005, 5(4), 211). Крім того, було знайдено, що (а) мутація

М617Е УАК2 асоціювалася з конститутивною фосфориляцією ЗАКа2-кінази та її правосторонніх ефекторів, а також з індукцією гіперчутливості до еритропоетину в експериментах на клітинах, (5) М617Е ОАКг-індуковані сигнали проліферації клітин інгібувалися низькомолекулярними інгібіторами ЧУАК2-кінази, і (с) мишачий кістковий мозок, трансдукований ретровірусом, що містив М617Е УАК2, індукував еритроцитоз у трансплантованих мишей.

Крім того, нещодавно було знайдено, що мутації в ЕРО-К також підтримують УАК-шлях бо конститутивно активованим, призводячи до мієлопроліферативних розладів.

По-друге, було виявлено, що ЕРО є потужним ангіогенним фактором у проліферативній діабетичній ретинопатії, головній причині втрат зору у хворих на діабет людей працездатного віку, див., наприклад, (Айіейо, Мем Епдіапа дошигпаї ої Меадісіпе, 2005, 353 (8), 839; Магапабе еї аї.

Мем Епдіапа доштпаї ої Медісіпе 2005 353 (8), 782).

Крім того, Ватанабе (Уумаїапаре, див. вище) у своїх дослідженнях показав, що: (а) рівні внутрішньоочного ЕРО і МЕСЕ (фактор росту судинного ендотелію - інший добре відомий ангіогенний фактор у проліферативній діабетичній ретинопатії) були значно вищими у людей, що мали проліферативну діабетичну ретинопатію, ніж у тих, що мали неактивний стан хвороби, та у контрольних осіб, які не мали діабету; (Б) рівні ЕРО і МЕСЕ близько не корелювали; (с) рівні

ЕРО корелювали більше з наявністю проліферативної діабетичної ретинопатії, ніж рівні МЕСЕ; (4) ЕРО стимулював ріст та внутрішньоклітинну передачу сигналів у клітинах ретинального ендотелію; і (е) інгібітори як ЕРО, так і МЕСЕ, знижували викликану гіпоксією ретинальну неоваскуляризацію у піддослідних гризунів.

Нещодавно було показано, що мутації в ЕРО рецепторі також можуть впливати на передачу сигналів, що стосуються ЗАК-шляху, і що це може залучатися до лікування хворих станів, при яких УАК-сигнальна трансдукція відіграє в клітинному циклі важливу роль.

Можна згадати про ще одну особливість інгібіторів «АК-шляху. Було показано, що ЧАК-шлях може залучатися до виживання і проліферації клітин. Наприклад, існує свідчення того, що у клітин, які мають позитивну пробу на філадельфійську хромосому, що призводить до хронічної мієлогенної лейкемії (СМІ), Чдак-шлях є залученим до конститутивної активації. Таким чином, застосування інгібітору ЗАК-кінази може бути корисним у випадках СМі, у котрих філадельфійська хромосома продемонструвала свою здатність продукувати гібрид Всг-АБбІ і отже підтримувати клітини конститутивно активними.

Більш виразним є те, що у випадках мутацій стійкості, які виникають за рахунок специфічних інгібіторів до ВСЕ-АВІ,, як це має місце у сторожової мутації 73151 або у будь-якій іншій мутації, існує можливість за допомогою дак-шляху використовувати інгібітор ЗАК-кінази за рахунок шляху, використовуваного ВСК-АВІ -мутантом (як у випадку мутації ВСК-АВІ (Т3151)). Таким чином, інгібітори дак можуть застосовуватися в лікуванні пацієнтів з резистентністю до відомих методів терапії, де безпосередньою мішенню є ВСК-АВІ, а стійкість до лікарських засобів

Зо виявляється у переважній кількості (50-90 95) пацієнтів, у котрих традиційні терапевтичні засоби не мають успіху.

Інгібітори "АК можуть бути ефективними також при застосуванні їх до інших мієлоїдних хворих станів як при розладах крові, так і при інших хворих станах з мієлоїдною співпричетністю, а також до інших хворих станів, до котрих прямо чи непрямо залучається ЧАК- шлях.

Відповідно до вищевикладеного існує потреба в розробках сполук, придатних служити інгібіторами кіназ і, зокрема, УАК-кінази, у випадках неадекватності лікування відомими методами вищеперелічених хвороб, при котрих "АК-сигнальний шлях є розрегульованим або до котрих він прямо чи непрямо залучається.

Суть винаходу

В одному із варіантів здійснення винаходу пропонується сполука, яка має структуру (А): (в

Б й

Кк в2 Н в.

ОМ жлнр бо. у г ми

Н й Ї й: в в?

Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу пропонується спосіб лікування розладу, пов'язаного з розвитком кровоносних судин, який включає у себе введення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки, яка має структуру (А), або її фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, поліморфів, кристалічних форм, М-оксидів, та індивідуальних енантіомерів і діастереомерів.

Відповідно до інших варіантів здійснення винаходу пропонуються фармацевтичні склади і вироби, які містять принаймні одну сполуку, що має структуру (А), або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми чи індивідуальні діастереомери.

Докладний опис винаходу

А. Терміни і визначення

Нижче подані визначення використовуваних в даній заявці термінів, які в цілому є узгодженими з термінологією, рекомендованою Міжнародним союзом з теоретичної та прикладної хімії (ОРАС).

Термін "гетероатом" означає будь-який атом, відмінний від вуглецю, наприклад, М, О, 5.

Термін "ароматичний" означає циклічно сполучену молекулярну субстанцію, стабільність якої завдяки делокалізації є значно більшою, ніж у гіпотетичної локалізованої структури, якою є, наприклад, структура Кекуле (Кекиїе).

Термін "гетероциклічний" при його використанні як ознаки ароматичного кільця застосовується до ароматичних кілець, які містять принаймні один гетероатом, визначення якому дано вище.

Термін "гетероциклічний" при його використанні не як ознаки ароматичного кільця застосовується до циклічних (тобто таких, що містять кільця) груп, відмінних від ароматичних груп, де циклічна група утворюється із атомів вуглецю в кількості від З до приблизно 14 і принаймні одного гетероатома, визначення якому дано вище.

Термін "заміщений гетероциклічний" у застосуванні як до ароматичних, так і до неароматичних структур служить ознакою для гетероциклічних груп, які мають, крім того, один чи більше замісників, визначення яким дані нижче.

Термін "алкіл" означає одновалентну вуглеводневу групу з прямолінійним або розгалуженим ланцюгом, яка має від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю, тобто, наприклад: метил, етил, п- пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, трет-бутил, п-пентил (відомий також під назвою п-аміл), п- гексил і т. п. Термін "нижчий алкіл" застосовується до алкільних груп, які мають від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю.

Термін "заміщений алкіл" застосовується до алкільних груп, які мають один чи більше замісників, таких як огідрокси, алкокси, меркапто, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклічний, заміщений гетероциклічний, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, арилокси, заміщений арилокси, галоген, ціано, нітро, аміно, амідо, альдегід, ацил, оксіацил, карбоксил, сульфоніл, сульфонамід, сульфурил і т. п.

Термін "алкеніл" служить назвою для вуглеводневих груп з прямолінійними або розгалуженими ланцюгами, які мають принаймні один подвійний зв'язок типу вуглець-вуглець і

Зо приблизно від 2 до 12 атомів вуглецю, а термін "заміщений алкеніл" служить назвою для алкенільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників.

Термін "алкініл" служить назвою для вуглеводневих груп з прямолінійними або розгалуженими ланцюгами, які мають принаймні один потрійний зв'язок типу вуглець-вуглець і приблизно від 2 до 12 атомів вуглецю, а термін "заміщений алкініл" служить назвою для алкінільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників.

Термін "арил" служить назвою для ароматичних груп, які мають приблизно від 5 до 14 атомів вуглецю, а термін "заміщений арил" служить назвою для арильних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників.

Термін "гетероарил" служить назвою для ароматичних кілець, у котрих кільцева структура утворена приблизно 3-14 атомами вуглецю і принаймні одним гетероатомом, визначеним вище, а термін "заміщений гетероарил" служить назвою для гетероарильних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників.

Термін "алкокси" означає компонент, який описується формулою -О-алкіл, де алкіл є таким, як визначено вище, а термін "заміщений алкокси" означає алкоксигрупу, яка містить, крім того, один чи більше перелічених вище замісників.

Термін "циклоалкіл" служить назвою для алкільних груп, які мають від З до приблизно 8 атомів вуглецю, що утворюють кільце, а термін "заміщений циклоалкіл" служить назвою для циклоалкільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників.

Термін "алкіларил" служить назвою для алкілзаміщених арильних груп, а термін "заміщений алкіларил" служить назвою для алкіларильних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників.

Термін "арилалкіл" служить назвою для арилзаміщених алкільних груп, а термін "заміщений арилалкіл" служить назвою для арилалкільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників.

Термін "арилалкеніл" служить назвою для арилзаміщених алкенільних груп, а термін "заміщений арилалкеніл" служить назвою для арилалкенільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників.

Термін "арилалкініл" служить назвою для арилзаміщених алкінільних груп, а термін "заміщений арилалкініл" служить назвою для арилалкінільних груп, які містять, крім того, один бо чи більше перелічених вище замісників.

Термін "арилен" служить назвою для двовалентних ароматичних груп, які мають від 5 до приблизно 14 атомів вуглецю, а термін "заміщений арилен" служить назвою для ариленових груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників.

Термін "хімічно зв'язаний" означає хімічну субстанцію, в котрій два компоненти утворюють між собою прямий хімічний зв'язок.

Термін "кіназа" означає будь-який фермент, що каталізує приєднання фосфатної групи до білкового залишку; наприклад, серинова і треонінова кінази каталізують приєднання фосфатних груп до серинового і треонінового залишків.

Термін "УАК-кіназа" означає фермент, що є в клітинах в імунній системі і бере участь в клітинному процесі передачі сигналів, у результаті чого відбувається розвиток білих кров'яних тілець.

Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або фармацевтичного складу, яка викликає біологічну або медичну реакцію тканини, системи, тварини або людини і яку сподіваються отримати дослідник, ветеринар, лікар-куратор або інший клінічний лікар, а саме, наприклад, відновлення або підтримування васкулостазу чи запобігання аномалії чи втрати, чи васкулостазу; зниження пухлинного навантаження; зниження захворюваності і/або смертності.

Термін "фармацевтично прийнятний" використовується як ознака для носія, розріджувача або ексципієнта, котрі повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами препарату і нешкідливими для їх реципієнта.

Термін "введення сполуки" означає лікувальну дію з постачання сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичного складу, що її містить, пацієнту, який потребує такого лікування.

Термін "антитіло" означає інтактну молекулу поліклонального або моноклонального антитіла або його фрагмента, наприклад Раб і Е(аб)», Ем чи 5СА, який є здатним зв'язуватися з епітопною детермінантою.

Термін "васкулостаз" означає підтримування гомеостатичного судинного функціонування, що веде до нормального фізіологічного функціонування.

Термін "васкулостатичні засоби" означає засоби, призначені для створення умов, у котрих васкулостаз урегульовується шляхом запобігання втратам або шляхом відновлення чи підтримування васкулостазу.

В. Варіанти здійснення винаходу

В одному з варіантів здійснення винаходу для лікування різноманітних хвороб, розладів і патологій пропонуються сполуки, які мають структуру (А): (в и й

Кк в? Н в.

ОМ лини б, го ан н й Ї й: в в"

Н Н (8

У структурі (А) компонентом Х може бути зв'язок, О, С-О, 50» або СН», а М може бути зв'язок або МКУ; або Х та У, взяті разом, можуть утворювати зв'язок. Далі, у структурі (А) компонентами К!' і К2 можуть бути Н, С:і-Свє заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил; або В їі К-, взяті разом, можуть утворювати зв'язок; або

В'їе, взяті разом, можуть утворювати (СНг)т, (СНг)-5-(СНг)т, (СНг)-5О-(СНг)т, (СНг)-502- (СНг)т, (СНег)-МА»-(СН?г)т або (СНг)-О-(СНг)т, де індекси р, 4, г, п, т незалежно один від одного є цілими числами, які приймають значення від 0 до 6.

Крім того, у структурі (А) компонентом ЕК? може бути Н, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-циклоалкіл, С1-Св розгалужений алкіл, Сі-Сє заміщений алкіл, Сі-Св-аміноалкіл або Сі-Св-гідроксіалкіл; бо може бути М, 0, Н або СН за умови, що коли Со є М, тоді КЗ ї КЕ? можуть бути Н, С:-Св-алкіл, С1-Св заміщений або незаміщений гідроксіалкіл або аміноалкіл, Сі--Сє заміщений або незаміщений розгалужений алкіл, заміщений або незаміщений арил або заміщений чи незаміщений гетероарил, або З ї В", взяті разом, можуть утворювати (СНг)т, (СНг)-5-(СНг)т, (СНг)-50- (СНг)т, (СНг)-505-(СНг)т, (СНг)-МАЗ-(СНг)т або (СНг)-О-(СН?е) т.

Існують також інші передумови щодо Со у структурі (А). Так, коли Со є М, тоді ЕК! і РУ, взяті разом, можуть утворювати (СНг)т, (СНг)-5-(СНг)т, (СНг)-50-(СНг)т, СНг)-502-(СНг)т, (СНг)-

МАЗ-(СН?г)т або (СНг)-О-(СНг)т; або КК і К", взяті разом, можуть утворювати (СНг)т, (СНг)-5- (СНг)т, (СНг)-5О-(СНог)т, (СНг)-505-(СНг)т, (СНг)-МАЗ-(СНег)т чи (СНг)-О-(СНег)т; або КЗ ї Р", взяті разом, можуть утворювати (СНг)т, (СНг)-5-(СНг)т, (СНг)-50-(СНг)т. (СНг)-50О»2-(СНг) т, (Снг)-МАЗ-(СНег) т чи (СНег)»-О-(СНг)т; або З і КУ, взяті разом, можуть утворювати (СНг)т, (СНг)-

З-(СНе)т, (СНг)-5О-(СНг) т, (СНг)-5О»2-(СНг)т, (СНг)-МАв-(СНг)т чи (СНг)-О-(СНг) т.

Якщо у структурі (А) компонентом Со є 0, то ЕЗ може бути Н, Сі-Св-алкіл і С--Свє заміщений або незаміщений гідроксіалкіл або аміноалкіл, заміщений або незаміщений розгалужений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений гетероцикл, з'єднаний через атом вуглецю або азоту, заміщений або незаміщений арил чи заміщений або незаміщений гетероарил, з'єднаний через атом вуглецю або азоту, без групи КУ; А! і КУ, взяті разом, можуть утворювати (СНг)т, (СНег)-5-(СНг)т, (СНг)-5О-(СНг)а, (СНг)-5О»-(СНг)т, (СНг)-МАЗ-(СНг)т чи (СНег)-О- (СНг)т; або К' і КЗ, взяті разом, можуть утворювати (СНг)т, (СНг)-5-(СНг)т, (СНг)-5О-(СНг) т, 15. (СНнг)-502-(СНг)т, (СНг)-МАЗ-(СНг)т чи (СНг)-О-(СНг)т; або МК? і З, взяті разом, можуть утворювати (СНг)т, (СНг)-5-(СНг)т, (СНг)-50-(СНг) а, (СНг)-502-(СНг)т, (СНг)-МА»-(СНг)т чи (СнНг)-О-(СНе) т.

Якщо у структурі (А) компонентом Со є СН, то КЗ ї КЕ" можуть бути Н, Сі-Св-алкіл, С1-Св заміщений або незаміщений гідроксіалкіл чи аміноалкіл, Сі-Се заміщений або незаміщений розгалужений алкіл, заміщений або незаміщений арил, Сі-Сбє заміщений або незаміщений гетероцикл, з'єднаний через атом вуглецю або азоту, або заміщений чи незаміщений гетероарил, з'єднаний через атом вуглецю або азоту, або КЗ і К, взяті разом, можуть утворювати (СНЕУ)-А(СНАУ)т-(СНАЗ)р, (СНІАУ)-5-(СНАЗ)т, (СНАЗ)-5О-(СНАУ) т, (СНАУ)-5О»- (СНАУ) т, (СНАУ)-МА?З-(СНАУ) п чи (СНЕУ)-О-(СНВАУ) т.

Крім того, у структурі (А) компонентом ОС може бути М або СКв, і кожний о є незалежним від іншого З за умови, що не більш, ніж двома групами б може бути М, а також за умови, що в кожному СКе кожний Ке є незалежним від іншого Кб.

Крім того, у структурі (А) компонентом БЕ? є метил, а компонент О є таким, як показано нижче

Кк в3 в?

ДО іє! ; бе оту

Ко) У компоненті О кожним із Кв, В", В? може бути Н, Сі-Свє заміщений або незаміщений алкіл,

С1і-Св заміщений або незаміщений алкеніл, Сі-Сбє заміщений або незаміщений алкініл, С1-Св заміщений або незаміщений гідроксіалкіл ог аміноалкіл, Сі-Све заміщений або незаміщений розгалужений алкіл, Сі-Сє заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, з'єднаний через атом вуглецю або гетероатом, заміщений або незаміщений гетероарил, з'єднаний через атом вуглецю або гетероатом, С1-Св алкокси, галоген, СЕз, -ОСЕз, СНАЗВУ, 53,

ЗОВ, 50283, 502МАЗАЯ, 5ОзАЗ, РОВУ, РО2АЗ, РО»2МАЗА", РО2САЗА", РОзАЗ, МАЗА", МО», СМ,

ОН, СОМАЗА" Сов СООВЗ МАЗСОВ", МАЗСОМАЗА ОСОМАЗА СеМАЗА, С5ВУ,

МАЗСОМАЗАУ, 5СОМАЗА", 5С5МАЗА" або 5С5МЕЗВ"; або Кв і К", взяті разом, чи ЕК" і РУ, взяті разом, чи Кв і КУ, взяті разом, можуть утворювати компонент, незалежно вибраний серед будь- якої із таких груп: -НМ-СН-СН-, -«НМ-М-СН-, -НМ-М-М-, -О(СНг)пО-, -(СНг)п5-, -М-СІН-5-, -«СН-М- о-, -СНММ-5-, -М-СН-О-, -Б-М-0-, -0-М-0О-, -СН-СнН-СнН-СнН-, -«М-СН-СН-СНн-, -СН-М-СН-СН-, -

Оо-снНеСсН і -5-СН-СН-; або ВЗ і В", взяті разом, можуть утворювати (СНЕЗ)-А(СНАУ)т-(СНРЗ)р, (СНАУ)-5-(СНАУ) т, (СНАУ)-50-(СНВАЗУ) т, (СНАЗ)-502-(СНА) т, (СНАУ)-МА»З-(СНАЗ) тп або (СНЕЗ);-

О-(СНЕУ) п.

Крім того, у структурі (А), компонентом А може бути О, МКЗ, СВАЗВ", 5, 5О або 5025; а в компоненті СО, Си може бути СН, М, МН, 5 або О, компонентом Сг» може СК", М, МН, 5 або 0, причому кожна група К" є незалежною від кожної іншої групи К7; і коли С: або С2 є МН, 5 або 0, тоді 0) є пп'ятичленним гетероароматичним кільцем, необов'язково сконденсованим з шестичленним ароматичним або неароматичним кільцем; і коли Си або Со є М, тоді 0 є п'ятичленним або шестичленним ароматичним кільцем, необов'язково сконденсованим з шестичленним ароматичним або неароматичним кільцем, за подальшої умови, що Х або бо включає принаймні один гетероатом включно з Х, вибраний серед О, 5 і М, або Со містить принаймні чотири атоми, що не є воднями, включаючи гетероатом, а ЕЗі г, абов'ї РУ, абок і

ВУ, або Р і ВУ, взяті разом, можуть утворювати ароматичну, гетероароматичну, циклічну або гетероциклічну кільцеву систему, або в разі наявності нециклічної системи є наявними більше одного гетероатомів, а якщо А є МЕз, то будь-який із Кв, В7, Вв або будь-яка їх комбінація незалежно включає принаймні два замісники, що не є воднями, або якщо А є МЕз, то 0 утворює сконденсоване кільце із Ке-Н?7, або із К7-Вв.

Нижче показані структури деяких типових сполук І-СІХІЇ, що описуються формулою (А) і можуть використовуватися в даному винаході: (в) р Фе

Мн (в)

М М, ра

М М

Н

(в)

У не

МН (в) ї м Й м он й

М М

Н ЩІ

Мн (в) і Ал

М ее он й

М М

Н ЩІ

7о і МН (в)

Ал

ОМ ЙУм7 9 он -

М М

Н М но і Мн (в)

Я хм ее он р

М М н М б

/ о до ак ; МІ

С. тато ак ; МІ!

Ів адото ак ; МИ!

СО гебода ак Їх о. тд

І А, й во

Е же У

М щ Ї

ХІ

А, во

То МН ак ; ХІЇ

Н с.

Х

МН У

М й Ї

А ; ХП! й Н

І ; . но У

М й Ї

ХІМ

А, що: гуо

М

ХМ

А,

М т МН сло

Ж й Н , ХМІ сі

С о МН пошевко, ра

Н ; ХМ

ОА ссбсдуто ра й Н ; ХМ сі ваш ра й ї ; ХІХ сі ча

М Мк сх шо й Н , ХХ

СІ СІ

Ії й .

А

М М й ;, ХХІ

СІ СІ

Ї . .

Мо и гі У

А

М М 7

Н , ХХІЇ й й Й

МеО МН зо дО,

А

М М о

Н ; ХХІЇ!

Мео МН до

А

М М

Н ;, ХХІМ

Ж й У

А

М М

Н , ХХ ве сідуто р

Н , ХХМІ

Мо ва с дуто ра

Н ;, ХУМІ пе чі дуто р

Н ХХІ й й

МН до ра

Н , ХХІХ

ДАО р

Н , ХХХ

НМ

Фе

МН ду р

Н , ХХХІ

З ра

Н ; ХХХІ!

ЧЧЄх .

М МН до ра

Н ; ХХХ

Ж то я,

Н ,ХХХІМ ші

МН ра

Н , ХХХ

(в) бу

МН

А

М М

Н , ХХУМІ

ІФ) що і а

М МН я ет щу ра

М М

Н , ХХХУМІ

Й й

Мео МН

М м

А Ш-

М М

Н ; ХХХМ

СІ

Й . "МН шк

У с

А

М М

Н ; ХХХІХ

СІ й . "МН го

У в

А

М М й хі й й

МеО МН Ге

М М ї

А

М М

Н ,Ххи

СІ

Й . "МН і

М М

А

М М

Н ;ХЇ й й

МеО МН поФФво

Ж і,

М М М й ;ХІ

СІ

Ш - "МН Мк

ЗМ щу

А

М М й /ХиМ

ЧК

Ж 7 МН пт в) с У

А

М М й ХІМ

Фе

М р 7 МН о М пе

Ж о

М М й ХІМ г 0-87 о й о

М 75 ра о й ХІМ

Фі

М

ОЇ Ї" г о с Мо ра

М М й ХІМ

Фе

М р Тв МН ге о зе в щу

М М й ,хХиХ

Фе

М р у. МН о

М м

М М

Н 1

Фі р ТЯ МН о

М ні ше жд

М М ви

Н о и а р: К. МН о и еще р ча

Н ; ШІ но

Фе р ; МН се, шк о чек У

А

М М

Н ш о о щі А р ; МН се, г о ак щу

Ж

М М

Н М

Фі р ТЯ МН о с 7 ще Ї

М М їй

Н о м

Фе

М р ТЕ МН шов

Да М. мн

М М

Н м - ех МН не в,

ХУ ре

М М

Н МІ

Фе

Нм ? в МН пт в) с щу

А

М М

Н М

Фе як МН стю в) с щу

А

М М

Н сих

Фе ак МН пт в) с щу

А

М М

Н іх

Фе

Ше МН й ак іх

ЯК

8 МН тю : нФ су

Ж

Н »ІХІ су, --е : и щу су в МІХ о

АТО МН ча вв в хім

СлЬо

Ше МН а

І

Б ШИ; хм нм

КАХ, пт в) с щу

А

М М й Ще й В

МН п

ЗМ щу

А

М М

Н ХМ

! Ь

МН п

ЗМ щу

А

М М

Н ХМ

СІ

В . "МН

М о

Ж МН

М М

Н хіх

С

НМ

Оті МН (в) н во,

А

М М

Н хх й

Фо " : ХХІ й

Ом М ее:

Н ; ХХІ / МН б АМУ су " ; ХХ / МН й б АМУ ов, " ; ІхХІМ су ни пошШенао, р

Н хх

Мн ) і ;СІ ни поши, р

Н ХХМ

Мн су ни ,ошШевао, р

Н І ХХМІ р ки ношеди ра

Н ХХ ро

М о

Ж МН

М М

Н ХХІХ

М--МН є

НМ

М о

Ж МН

М М

Н ХХХ й бо МН

ОМ гот «а щу

М М й /ІХХХІ й то МН их о ху ре МН

М М

Н І ХХХІ й бо МН іє ча

М М М

Ї ще ії мн

ХХХІ оо. ту

М до хх М щу - Ж

М М

Н ХХХ ве МН т

От " чи

М М

Н ХХХ

МН пт щу

ШІ

А

М М й /ІХХХМІ

С й МН т (в) щу

ШІ

А

М М

Н ,ІЇХХХМІЇ

С ша МН пт і но мо

А

М М

Н .ІХХХМІ!

ІФ

Му

З МН (в)

З Ї ще сСсдух р

Н ЛІ ХХХІхХ ув чо - МН

Он хо бо ей пофово й МН й Н , хСІ ре я с но що р

Н ; ХСІЇ оту, ту -- и щу ра

Н ; ХСПЇ

Н

М

Фе

МН в еще

Ж МН

М М

Н , ХСІМ

СІ щ . "МН шк:

М щу ра

М М

Н , ХМ

СІ

(в) (в)

Ф . "МН шк:

ЗМ щу ра

М М й ;, ХОМІ я (в) 0.4

МН

А

М М

Н ; ХОМ -к ож МН

М о

Ж МН

М М

Н , ХОМ

Фе

МН в дк | ше ра хи

М М

Н ;, ХСІХ (в) бу

МН о оС

Ж Тай

М М

Н Що; т М ие г

М М ра

М М

Н , СІ

Фе - яр

М МИ,

Ж ї-/

М М

Н ; СІ -

СК око чн (в) о етан ра

М М

Н ; СІ сі щ й "МН

У 7

Ж мн

М М

Н , см м 28 МН ту о7 То ф

М М ра

М М

Н СМ

- 2 осо їй А ет Мом

М

М М

Н Ще - 2 охо чн

М ех

А | М

М М й ; СМ з ож МН 7

М М ра

М М

Н ; СМ!

-

СК осо чн

МУ У

Ж не

М М

Н ;СІХ - М

ШО

А

М М

Н ,сХ

Н

М Фе яр -

М

М М

А

М М й , СХІ - в Я МН

Фо

Ж х

М М 27-т зм нм-Ки

МОосХ - -МкХ ож МН НМ х /

М М ра

М М

Н , СХ

- 2 охо 1" і

М М

А

М М й ,СХІМ -

Рожко чн у З

Ж о

М М п ,СсХхМ

НМ

Со

МН Я

М щу

А

М М

Н ;, СХМІ со

Ж МН

М М й ; СХМІ

СІ

- о МН пе

М щу ра

М М

Н ; СХМІЇ

Х но Сто

Ж й й ; СХІХ

Х но КІ Суто т с пак й ї ,сСХХ

Ів) ос м у; рай че г вед й й Н ; СХХІ

Ів) осо м ) т ее г вві роя й ї ; СХХІЇ де сх

МН я и щу

ФІ о Н ; СХХІ шк й м 8,

Н ;СХХІМ рев

С шк но щу 8,

Н ;СХХМ че

Со шк но щу 8,

Н ; СХХМІ ві в)

Ваше

Со ти нофени ра

Н ; СХХМІ в)

Ве со но Фе

У, 77

М мн ; СХХУМІЇ в)

Ве со но Фе

У, Ме

М що ва: ; СХХІХ й -25,, 2

Оси ра

Н ,сХХХ й 5 ободо!

Н ; СХХХІ -5,, 5 подо, й й ; СХХХІЇ

У. ад

М с

Ши; ; СХХХІЇ " ї ; СХХХІМ го

Н ; СХХХМ р -

Я МН лах в, чи

М М

Н ; СХХХМІ - М

СК осо чн щ

ОМ " ча

М М

Н , СХХХМІ - 2 око МН о

ФІ І,

Ж

М М

Н ;, СХХХМІЇ! - 2 ожко МН о й її пе ча о

М М

Н , СХХХІХ -- 2 ож МН о й ЇЇ З ху ре ЧІ

М М

Н ,сХІ.

ве но

Ж МН

М М

Н ,сХи

Е ее о МН вООИа;

А

М М

Н ; СХ ее о МН

Щі У

А

М М

Н ; СХ й і бо МН

Ой ях - їн

М М

Н ,СХиМ й і

МН

ОМ о хх ре МН

М М й ;,сХхІ М

Ї Фе р МН

Н их о -- ре МН

М М й ; СХІ МІ о ра МН

Н

Ах о - ре МН

М М

Н ; СХІ МІ

ХХ й

Іо,

Хо, ре

М М й СХ

Фе ре г

Ес М М МН шк

Уж щу

Хо, ра

М М

Н ,сХхиХ он их о

Я ре МН

М М

Н ,с соді,

МН нд еще ра ін

Н ,СИ

М т МН тек і нФ су и

Н ; СИ

М р Мн пт і не су ща

Н ; С о. 7 й не ува щи,

Н Щей ра я МН і

ДЗ її С щи,

Н Сім

НМ

ОЇ

МН

М о

Ж МН

М М

Н Ще щ

МАК

МН нФ орто - Є Я

М М М

Н ; СІ МІ бо МН росу «М

М М М й ; СІМ

СІ о . "МН нд сту чи

М М

Н сих 2 тк

М щу ра

М М

Н СХ

СІ

Фф о тк тем що

ЖК

М М

Н СІХІ та ; "МН шк

Тем що

ЖК

М М

Н . СІ ХІ

Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу для лікування різноманітних хвороб, розладів і патологій пропонується сполуки, які мають загальну структуру (2): в-с. (2)

Загальна структура (7) включає у себе дві хімічно зв'язані частини - В і С. Частиною В у загальній структурі (7) може бути будь-яка частина, вибрана серед таких груп:

СІ СІ

ОД ОК

Що Що

М М М М

Н Н

(в)

Фе Й Фе ом МН МН

Щі Щі

Хо Аж

М М М М

Н Н гх СТ 7о МН о МН

ЗМ | М

М М М М й , й і

Сх Ах до ой о щоб хо со о ло, ж ж ж еще о,

Дж дж ук,

в ОС їх їх т м Ох яса.

А ж ж оф їх ж їх

2-3 зганвешнисо поси снноє ж їх

Сх о ж ж о АЖ, 00 со ов сх їх

ДХ Зв дж м й ;

МН А, но и у чу

ЧА, А.

АТО МН Ма МН : но : зе

Щі Щі пакт у у ОоМе

МН МеО і "МН сі и роя | А

Н Н оо --т що, а Мн МН не и з у по м м о

С, С, ро | ро по й іх оо о

ЧК шо с іх ож ге Тед що

ЯК, о

До шо здо шо со,

ух МН М МН , А (в) нм й її тм хх ре ря хх ХК ря

М М М М

Н Н

Н

ГХх М. СХ ш- ни

М ямі

Ж ря хх Ж ря

М М М М

Н Н нМ--М ни -щ-щ-

МН МН МН и | У | БУ

М М М М М М

Н Н Н

М М й ТЯ МН й Тв МН (в) (в)

М М сх ря но ря

М М М М

Н Н

Частиною С у показаній вище структурі (7) може бути будь-яка частина, вибрана серед таких груп: ш--к «В,

М

7 (в) шо о н щу дит го о до до дод ди од жо дю дою го ро м сов моло

Що

Мо у мисом мо кого

Щі

М

М т с М нм

М т

М

0;- М

І; ї-

М

Мат (е) ий

Фф ра -И І, ) в)

Ме 7

М нш- М - а й

М 7

Її ю з Н о; их МН та .

Сполуки за даним винаходом, або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми та індивідуальні діастереомери, введені відокремлено або в комбінації з іншими терапевтичними засобами (наприклад, хіміотерапевтичними засобами або білковими терапевтичними засобами, описаними нижче), можуть застосовуватися в лікуванні різноманітних розладів, включаючи, наприклад, мієлопроліферативні розлади, проліферативну діабетичну ретинопатію та інші асоційовані з ними розлади, пов'язані з розвитком кровоносних судин, включаючи тверді пухлини та інші види раку, очні хвороби, запалення, псоріаз і вірусну інфекцію. Лікуванню при цьому можуть піддаватися різноманітні види раку, включаючи рак травного та шлунково-кишкового тракту, рак товстої кишки, рак печінки, рак шкіри, рак молочної залози, рак яєчників, рак простати, лімфому, лейкемію (включаючи гостру мієлогенну лейкемію і хронічну мієлогенну лейкемію), рак нирок, рак легенів, рак м'язів, рак кісток, рак сечового міхура, рак мозку.

Піддаватися лікуванню за допомогою сполук і способів згідно з винаходом можуть також такі хвороби і розлади, як, наприклад, утворення нових судин в очах, дитяча гемангіома, киснева недостатність органів, судинна гіперплазія, відторгнення трансплантата органу, звичайний вовчак, множинний склероз, ревматоїдний артрит, псоріаз, діабет 1 типу та ускладнення від діабету, запальні хвороби, гострий панкреатит, хронічний панкреатит, астма, алергії, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, серцево-судинні хвороби, хвороби печінки, інші розлади крові, астма, риніт, атопічний дерматит, автоїмунні розлади щитовидної залози, виразковий коліт, хвороба Крона, метастатична меланома, саркома Капоші, множинна мієлома, стани, асоційовані з цитокінами, та інші автоїмунні хвороби, включаючи гломерулонефрит, склеродермію, хронічний тиреоїдит, хворобу Грейвса, автоїмунний гастрит, автоіїмунну гемолітичну анемію, автоїмунну нейтропенію, тромбоцитопенію, атопію (наприклад, алергічну астму, атопічний дерматит та алергічний риніт), хронічний активний гепатит, міастенію гравіс, множинний склероз, запальну хворобу кишечнику, реакцію "трансплантат проти носія", нейродегенеративні хвороби, включаючи мотонейронну хворобу, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Хантінгтона, церебральну ішемію та нейродегенеративну хворобу, викликану травматичним ушкодженням, удар, глютаматну нейротоксичність або гіпоксію, ішемічне або реперфузійне ушкодження при ударі, ішемію міокарда, ниркову ішемію, серцеві напади, серцеву гіпертрофію, атеросклероз та артеріосклероз, кисневу недостатність органів та агрегацію тромбоцитів.

Крім того, піддаватися лікуванню за допомогою сполук і способів, згідно з винаходом, можуть також такі хвороби і розлади, як, наприклад, клітинно-опосередкована гіперчутливість (алергічний контактний дерматит, алергічний пневмоніт), ревматичні хвороби (наприклад, системний червоний вовчак (5 Е: зузіетіс Іпри5 егуїпета!цо5и5), ювенільний артрит, Синдром

Шегрена, склеродермія, поліміозит, анкілозивний спондилоартрит, псоріатичний артрит), вірусні хвороби (вірус Епштейна-Бара, гепатит В, гепатит С, ВІЛ, вірус людського Т-клітинного лейкозу

Зо НТІМІ, вірус Вайцела-Зостера (МаїсеПа-2о5іег), вірус людської папіломи), харчова алергія, запалення шкіри та імунна супресія, викликана твердими пухлинами.

Винаходом пропонуються також промислові вироби, які можуть мати пакувальний матеріал і фармацевтичний склад, що міститься в цьому пакувальному матеріалі. Пакувальний матеріал може мати етикетку з інформацією про те, що даний фармацевтичний склад може застосовуватися в лікуванні одного чи більше перелічених вище розладів.

Фармацевтичний склад може містити сполуку згідно з даним винаходом. Окрім сполуки за даним винаходом, запропонований фармацевтичний склад може містити також інші терапевтичні засоби, а в його готуванні можуть використовуватися, наприклад, звичайні тверді або рідкі носії чи розріджувачі, а також фармацевтичні добавки типів, що відповідають вибраному способу введення (наприклад, ексципієнти, сполучні, консерванти, стабілізатори, коригенти смаку та запаху тощо), відповідно до методів, використовуваних при готуванні фармацевтичних препаратів.

Таким чином, в одному 3з варіантів здійснення даного винаходу пропонується фармацевтичний склад, який поряд зі сполукою згідно з винаходом містить терапевтичний засіб. Концентрація сполуки в такому складі є такою, щоб забезпечувати ефективне лікування, наприклад, раку або іншої хвороби чи розладу із числа перелічених вище.

Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися в терапевтичних складах в їхній природній формі або у формі солей. Придатними для цього фармацевтично прийнятними нетоксичними солями можуть бути солі приєднання основ (утворені з вільними карбоксильними або іншими аніонними групами), котрі можуть одержуватися із неорганічних основ (наприклад, гідроксидів натрію, калію, амонію, кальцію або заліза) або органічних основ (наприклад, ізопропіламіну, триметиламіну, 2-етиламіноетанолу, гістидину, прокаїну тощо). Це можуть бути також солі приєднання кислот з будь-якими вільними катіонними групами і в загальному випадку утворюватися з такими неорганічними кислотами, як соляна, сірчана або фосфорна, чи з такими органічними кислотами, як оцтова, лимонна, р-толуолсульфонова, метансульфонова, щавлева, винна, міндальна та інші кислоти.

Придатними для використання в даному винаході можуть бути також солі амінів, утворені шляхом протонування аміногрупи неорганічними кислотами, наприклад, соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, йодистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною бо кислотою і т. п. Придатними є також солі амінів, утворені шляхом протонування аміногрупи 5О0 відповідними органічними кислотами, наприклад р-толуолсульфоновою кислотою, оцтовою кислотою, метансульфоновою кислотою і т. п. Додатковими ексципієнтами, придатними для застосування на практиці в даному винаході, є звичайні відповідні матеріали, відомі фахівцям у даній галузі, і, зокрема, матеріали, зазначені у Фармакопеї США (Опйей еїас(ез Рпаптасореїа

МОЇ. ХХІ) та в Державному фармакологічному довіднику (Маїопа! Рогтиіагу Мої. ХМІІ, 0.5.

Рпаптасореїа Сопмепійоп, Іпс., КосКкміПе, МО (1989)), відповідні вмісти яких включені тут шляхом посилання. Крім того, винаходом охоплюються також поліморфні модифікації запропонованих сполук.

Фармацевтичні склади за даним винаходом можуть уводитися будь-яким придатним способом, наприклад: пероральним у формі таблеток, капсул, гранул або порошків; під'язиковим; трансбукальним; парентеральним і зокрема, наприклад, методами підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових, внутрішньооболонкових та внутрішньоогрудинних ін'єкцій або вливань (у формі, наприклад, стерильних водних або неводних розчинів або суспензій для ін'єкцій); назальним за допомогою, наприклад, інгаляційного розпорошувача; місцевим, наприклад, у формі крему або мазі; чи ректальним у формі, наприклад, супозиторіїв.

Їх лікарські форми при цьому будуть містити нетоксичні, фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі. Запропоновані сполуки можуть уводитися, наприклад, у формі, розрахованій на негайне вивільнення або у формі, розрахованій на пролонговане вивільнення. Форми як для негайного вивільнення, так і для пролонгованого вивільнення активного інгредієнта, можуть готуватися із відповідного фармацевтичного складу, що містить сполуки згідно з винаходом, або, особливо це стосується форм для пролонгованого вивільнення, із застосуванням таких пристроїв, як підшкірні імплантати та осмотичні насоси. Крім того, сполуки згідно з винаходом можуть уводитися ліпосомальним способом.

Окрім приматів і, зокрема, людей, лікуванню за допомогою даного винаходу можуть піддаватися інші різноманітні види ссавців, включаючи, наприклад, корів, овець, кіз, коней, собак, котів, морських свинок, щурів та інші види великої рогатої худоби, овечих, конячих, псових, котячих, гризунів або мишачих. Проте, даний винахід може застосовуватися також до інших видів тварин і зокрема, наприклад, до пташиних (наприклад, курей).

Фармацевтичні склади для введення сполук згідно з варіантом здійснення винаходу, що

Зо розглядається, самих або в комбінації з іншими терапевтичними засобами, можуть готуватися в зручній лікарській формі за допомогою будь-яких процесів, відомих фахівцям у галузі фармацевтики. Такі процеси, так чи інакше, повинні включати у себе приведення активного інгредієнта у сполучення з носієм, який утворюється одним чи більше допоміжними інгредієнтами. У загальному випадку такі фармацевтичні склади готують шляхом однорідного та тісного приведення активного інгредієнта у сполучення з рідким носієм або тонко здрібненим твердим носієм, або з тим та іншим, а потім у разі потреби - надання продукту бажаної форми препарату. До фармацевтичного складу активна сполука входить у кількості, достатній для створення потрібного терапевтичного впливу на розвиток або стан хвороби. Фармацевтичні склади, які містять активний інгредієнт, можуть мати форму, що відповідає їх пероральному введення, тобто форму таблеток, пастил, коржів, водних або масляних суспензій, дисперсних порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул, сиропів або еліксири.

Склади, призначені для перорального застосування, можуть готуватися за допомогою будь- яких процесів, відомих фахівцям у галузі виготовлення фармацевтичних виробів, і такі склади можуть містити один чи більше засобів, вибраних із сукупності, що складається із засобів підсолоджування, ароматизаторів, барвників і консервантів, які дозволяють надавати препаратам фармацевтичної та смакової привабливості. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними, фармацевтично прийнятними ексципієнтами, придатними для виготовлення таблеток. Цими ексципієнтами можуть бути, наприклад: інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулювальні та дезінтегрувальні засоби, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні засоби, наприклад крохмаль, желатин або гуміарабік; і змащувальні засоби, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть не мати покриття або ж можуть покриватися за допомогою відомих методів для гальмування процесів їх дезінтеграції та поглинання у шлунково-кишковому тракті і таким чином підтримувати їхню дію впродовж тривалого часу. Для цього можуть застосовуватися такі матеріали пролонговування, як моностеарат гліцерилу або дистеарат гліцерилу. Таблетки можуть покриватися також для створення осмотичних терапевтичних препаратів з регульованим вивільненням активного інгредієнта.

Препарати для перорального вживання можуть бути також у формі твердих желатинових бо капсул, у котрих активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад,

карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у формі м'яких желатинових капсул, у котрих активний інгредієнт змішаний з водою або з масляним середовищем, наприклад арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією.

Водні суспензії містять активні матеріали в суміші з ексципієнтами, придатним для виготовлення водної суспензії. Такими ексципієнтами, що служать суспендувальними засобами, можуть бути, наприклад, натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і гуміарабік; диспергувальними або змочувальними засобами можуть бути фосфатид природного походження, наприклад лецитин, або продукти конденсації оксиду алкілену з жирними кислотами, наприклад поліоксіеєтиленстеарат, або продукти конденсації оксиду етилену з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації оксиду етилену з частковими естерами, отриманими із жирних кислот і гекситолу, такі як поліоксіетилен-сорбітол-моноолеат, або продукти конденсації оксиду етилену з частковими естерами, отриманими із жирних кислот та ангідридів гекситолу, наприклад поліетилен-сорбітан-моноолеат. Як солюбілізатор використовуватися може також поліетиленгліколь. Водні суспензії можуть містити також консерванти, наприклад етил або п-пропіл, р-гідроксибензоат, барвники, ароматизатори, підсолоджувальні засоби, такі як сахароза або сахарин.

Масляні суспензії можуть готуватися шляхом суспендування активного інгредієнта, наприклад, в арахісовій, оливковій, кунжутній чи кокосовій олії, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити згущувальний засіб, наприклад віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для надання пероральному препарату приємних смакових якостей у нього можуть додаватися перелічені вище підсолоджувальні засоби та ароматизатори. Консервантами для таких складів можуть служити антиоксидантні добавки, такі як аскорбінова кислота.

У формі дисперсних порошків чи гранул, придатних для готування водних суспензій шляхом додавання води, активний інгредієнт використовують у суміші з диспергувальним або змочувальним засобом, суспендувальним засобом і консервантом або консервантами.

Придатними для цього є такі самі диспергувальні чи змочувальні засоби та суспендувальні

Зо засоби, що були перелічені вище. Можуть використовуватися і додаткові ексципієнти, наприклад, підсолоджувачі, коригенти смаку та запаху, а також барвники.

Підсолоджувальні засоби, наприклад гліцерин, пропіленгліколь, сорбітол або сахароза, можуть входити до складів препаратів разом з сиропами та еліксирами. Такі препарати можуть містити також заспокійливий засіб, консервант коригенти смаку та запаху, а також барвники.

Фармацевтичні склади згідно з винаходом можуть мати форму стерильних водних або масляних суспензій для ін'єкцій. Така суспензія може готуватися за допомогою загальновідомих процесів, використовуючи такі самі, як описано вище, диспергувальні або змочувальні та суспендувальні засоби. Стерильний препарат для ін'єкцій може також мати форму стерильного розчину або суспензії для ін'єкцій у прийнятному для парентерального введення розріджувачу чи розчиннику або співрозчиннику, з комплексоутворювальним або з диспергувальним засобом, або з ексципієнтом чи їх комбінацією, якими можуть служити, наприклад, 1,3-бутандіол, полієтиленгліколі, поліпропіленгліколі, етанол або інші спирти, повідони, поверхнево-активні речовини ТМ/ЕЕМ різноманітних марок, натрійдодецилсульфат, натрійдеоксихолат, диметилацетамід, полісорбати, полоксамери, циклодекстрини, ліпіди, та ексципієнти, такі як неорганічні солі (наприклад, хлорид натрію), буферні засоби (наприклад, цитрат натрію, фосфат натрію) і цукри (наприклад, сахарозу і декстрозу). Носіями та розчинниками, придатними для використання в даних препаратах, є водні та декстрозні розчини, розчини Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендувальне середовище зазвичай можуть використовуватися стерильні жирні масла. Для цього придатним є будь-яке заспокійливе жирне масло, включаючи синтетичні моно- та дигліцериди. Крім того, у препаратах для ін'єкцій застосування знаходять жирні кислоти і, зокрема, олеїнова кислота.

Залежно від стану, що піддається лікуванню, приготовані відповідним чином фармацевтичні склади можуть уводитися як системно, так і локально. Методи їх готування і введення докладно описані в останньому виданні ("Кептіпдіоп'є Рпаптасецшіїса! Зсіепсев", Маск Рибіїєпіпд Со, Еазіоп

Ра Придатними для цього способами постачання препарату є, наприклад, пероральне введення та введення крізь слизову оболонку, а також парентеральний спосіб, включаючи внутрішньом'язовий, підшкірний, інтрамедулярний, внутрішньооболонковий, внутрішньошлуночковий, внутрішньовенний, інтраперитонеальний та інтраназальний шляхи введення. Для введення шляхом ін'єкцій фармацевтичні склади за даним винаходом можуть бо готуватися у водних розчинах. Кращими для цього є фізіологічні буферні розчини, такі як розчин

Хенкса (Напк»5), розчин Рінгера та відповідним чином буферизований фізіологічний розчин. Для введення в тканини або клітини у препаратах використовуються пенетранти, що відповідають бар'єру, який потрібно долати. Такими пенетрантами є відповідні речовини, загальновідомі в даній галузі. Фармацевтичні препарати для парентерального введення містять водні розчини активних сполуки у водорозчинній формі. Крім того, суспензії активних сполук можуть готуватися у відповідних масляних суспензіях для ін'єкцій. Придатними для них ліпофільними розчинниками та носіями є, в тому числі, жирні масла, такі як кунжутна олія, та синтетичні естери жирних кислот, такі як етилолеат та тригліцериди, а також ліпосоми. Водні суспензії для ін'єкцій можуть містити речовини, що підвищують в'язкість суспензії, а саме натрійкарбоксиметилцелюлозу, сорбітол або декстран. У разі потреби така суспензія може містити також стабілізатори або засоби підвищення розчинності сполук, придатні для готування розчинів високої концентрації.

Сполуки за даним винаходом можуть постачатися також у формі супозиторіїв для ректального введення ліків. Такі склади можна готувати шляхом змішування ліків з відповідним неподразливим ексципієнтом, який є твердим при нормальній температурі і рідким при ректальній температурі, і буде плавитися у прямій кишці, вивільняючи ліки. Придатними для такого ексципієнта матеріалами є масло какао і поліеєтиленгліколі.

Для місцевого введення використовують креми, мазі, гелі, розчини, суспензії тощо, в котрих містяться сполуки за даним винаходом. (Для цілей даного винаходу препарати для місцевого введення готують також у формі рідини для полоскання рота і горла).

В одному з варіантів здійснення винаходу запропоновані сполуки вводять пацієнту, що потребує такого лікування, у комбінації з протизапальним засобом, антигістамінами, хіміотерапевтичним засобом, імуномодулятором, терапевтичним антитілом або інгібітором протеїнкінази, наприклад, інгібітором тирозинкінази. Придатними для цього хіміотерапевтичними засобами є, наприклад: антиметаболіти, такі як метотрексат, засоби зшивання ДНК, такі як цисплатин та карбоплатин; алкілувальні засоби, такі як канбузил; інгібітори топоїзомерази !, такі як дактиноміцин; інгібітори мікроканальців, такі як таксол (паклітаксол), і т. п. Серед інших придатних хіміотерапевтичних засобів можна назвати, наприклад, вінка-алкалоїд, антибіотик мітоміцинового типу, антибіотик блеоміцинового типу, антифолат, колхіцин, демеколін, етопозид, таксан, антрацикліновий антибіотик, доксорубіцин, даунорубіцин, карміноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоксантрон, 4-диметоксидауноміцин, 11- дезоксидаунорубіцин, 13-дезоксидаунорубіцин, адріаміцин-14-бензоат, адріаміцин-14-октаноат, адріаміцин-14-нафталінацетат, амсакрин, кармустин, циклофосфамід, цитарабін, етопозид, ловастатин, мелфалан, топотекан, оксалаплатин, хлорамбуцил, метатрексат, ломустин, тіогуанін, аспарагіназа, вінбластин, віндезин, тамоксифен та мехлоретамін. Серед придатних терапевтичних антитіл можна назвати такі: антитіла проти білка НЕК2, такі як трастузумаб; антитіла проти факторів росту або рецепторів факторів росту, такі як бевацизумаб, націлений на фактор росту судинного ендотелію, та 051-774, націлений на епідермальний фактор росту; антитіла, спрямовані проти рецепторів інтегрину, такі як Вітаксин (відомий також під назвою

МЕБІ-522), і т. п. До числа протиракових засобів, придатних до застосування у складах і способах, запропонованих даним винаходом, можна віднести, наприклад, такі класи: 1) алкалоїди, включаючи, інгібітори мікроканальців (наприклад, Вінкристин, Вінбластин і Віндезин тощо), стабілізатори мікроканальців (наприклад, Паклітаксел |Таксол)і і Доцетаксел, Таксотере тощо), та інгібітори хроматинової функції, включаючи інгібітори топоіїзомерази, такі як епіподофілотоксини (наприклад, Етопозид |МР-16| і Теніпозид |ММ-26| тощо), і засоби, спрямовані на топоізомеразу І (наприклад, Камптотецин та Ізиринотекан ІСРТ-11| тощо); 2) ковалентні засоби зв'язування ДНК (алкілувальні засоби)|, включаючи, азотні гірчичники (наприклад, Мехлоретамін, Хлорамбуцил, циклофосфамід, Іфосфамід і Бусульфан (|Мілерані тощо), нітрозосечовини (наприклад, Кармустин, Ломустин і Семустин тощо), та інші алкілувальні засоби (наприклад, Дакарбазин, Гідроксиметилмеламін, Тіотепа і Міоцитин тощо); 3) нековалентні засоби зв'язування ДНК (протипухлинні антибіотики), включаючи інгібітори нукулеїнових кислот (наприклад, Дактиноміцин (Актиноміцин 0) тощо), антрацикліни (наприклад,

Даунорубіцин Щауноміцин і Церубідині, Доксорубіцин (Адріаміцин| та Ідарубіцин (Ідаміцині тощо), антрацендіони (наприклад, аналоги антрацикліну, такі як (|Мітоксантроні| тощо), блеоміцини (Бленоксан) тощо, і плікаміцин (Мітліраміцин) тощо; 4) антиметаболіти, включаючи антифолати (наприклад, Метотрексат, Фолекс і Мексат тощо), пуринові антиметаболіти (наприклад, 6-Меркаптопурин І6-МР, Пуринтолі, б-тіогуанін І6Є-ТО|, Азатіоприн, Ацикловір,

Ганцикловір, Хлордезоксіаденозин, 2-Хлордезоксіаденозин |СаА| їі 2'-Дезоксикоформіцин

ІПентостатин| тощо), антагоністи піримідину (наприклад, фторпіримідини Інаприклад, 5- бо фторурацил (Адруцил), 5-фтордезоксіуридин (гага) (Флоксуридин)| тощо) і цитозинарабінозиди (наприклад, Цитозар (ага-С| і Флударабін тощо); 5) ферменти, включаючи,

І -аспарагіназу; б) гормони, включаючи, глюкокортикоїди, такі як антиестрогени (наприклад,

Тамоксифен тощо), нестероїдальні антиандрогени (наприклад, Флутамід та ін.) та інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол ІАримідекс| тощо); 7) сполуки платини (наприклад,

Цисплатин і Карбоплатин тощо); 8) моноклональні антитіла, кон'юговані з ліками від раку, токсинами і/або радіонуклідами, тощо; 9) модифікатори біологічної реакції (наприклад, інтерферони Інаприклад, ОЕМ-альфа, тощо) та інтерлейкіни Інаприклад, 1-2, тощо) і т.п.); 10) засоби адоптивної імунотерапії; 11) гематопоетичні фактори росту; 12) засоби, що викликають диференціацію пухлинних клітин (наприклад, повністю транс-ретинойна кислота тощо); 13) засоби генної терапії 14) методи протисмислової терапії; 15) пухлинні вакцини; 16) терапевтичні засоби проти пухлинних метастаз (наприклад, Батимістат тощо); і 17) інгібітори розвитку кровоносних судин.

Фармацевтичний склад і спосіб згідно з даним винаходом можуть включати у себе застосування також інших терапевтично активних сполук відповідно до викладеного в даному описі, які зазвичай застосовуються в лікуванні згаданих вище патологічних станів. Такого роду іншими терапевтичними засобами можуть бути, наприклад: циклоспорини (наприклад, циклоспорин А), СТІ А4-Ід, антитіла, такі як ІСАМ-3, рецептор анти-1ІЇ-2 (Анти-Тас), анти- сОр45ЕВ, анти-СО2, анти-СОЗ (ОКТ-3), анти-СО4, анти-СО5О, анти-СО86, засоби блокування взаємодії між СО40 і др39, такі як антитіла, специфічні до СО40 і/або др39 (тобто СО 154), злиті білки, сконструйовані із СО40 і др39 (СО040Ід і СОвор3з9), інгібітори, такі як інгібітори ядерної транслокації МЕ-каппа В-функції, такі як дезоксиспергуалін (0505), інгібітори біосинтезу холестерину, такі як інгібітори НМО СоА редуктази (ловастатин і симвастатин), нестероїдальні протизапальні ліки (М5АЇО), такі як ібупрофен та інгібітори циклооксигенази, такі як рофекоксиб, стероїди, такі як преднізон або дексаметазон, сполуки золота, антипроліферативні засоби такі як метотрексат, ЕК5БО6 (такролімус, Програф), мікофенолят-мофетил, цитотоксичні ліки, такі як азатіоприн і циклофосфамід, інгібітори ТМЕ-а, такі як тенідап, антитіла проти-ТМЕ або розчинний ТМЕ-рецептор і рапаміцин (сиролімус чи Рапамун) або його похідні.

Іншими засобами, які можуть уводитися в комбінації зі сполуками за даним винаходом, є в тому числі білкові терапевтичні речовини, такі як цитокіни, імуномодуляториї засоби та антитіла.

Зо Використовуваний тут термін "цитокін' охоплює своїм значенням хемокіни, інтерлейкіни, лімфокіни, монокіни, колонієстимулювальні фактори, рецептор-асоційовані білки та їхні функціональні фрагменти. Використовуваний тут термін "функціональний фрагмент" означає поліпептид або пептид, який володіє біологічною функцією або активністю, котра ідентифікується шляхом певного функціонального аналізу.

До числа цитокінів входять поліпептид ІІ, що активує ендотеліальні моноцити (ЕМАР-ЇЇ), гранулоцит-макрофаг-С5Е (ЯСМ-С5Е), гранулоцит-С5Е (2-С5Е), макрофаг-С5Е (М-С5БРЕ), 1-1, І - 2, 1-3, 1-4, 11 -5, 1-6, 11-12 та 1/-13, інтерферони і т. п. який асоціюється з конкретною біологічною, морфологічною або фенотипною зміною в клітині або клітинному механізмі.

Коли в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом використовуються інші терапевтичні засоби, вони можуть братися в кількостях, що рекомендуються, наприклад, у довіднику лікаря (Рпузісіап ЮОеб5К Кеїегепсе (РОК)), або в кількостях, визначених фахівцем у даній галузі іншим чином.

У лікуванні або профілактиці патологічних станів, при котрих відбувається проліферація клітин, доза активного інгредієнта зазвичай складає приблизно від 0,01 до 1000 мг на 1 кг маси тіла пацієнта на день і може вводитися вся одним разом або поділятися на декілька субдоз.

Так, наприклад, доза активного інгредієнта може лежати в інтервалі приблизно від 0,01 до 250 мг/кг на день або у звуженому інтервалі приблизно від 0,5 до 100 мг/кг на день. Придатною є доза активного інгредієнта, що складає приблизно від 0,01 до 250 мг/кг на день, приблизно від 0,05 до 100 мг/кг на день або приблизно від 0,1 до 50 мг/кг на день, або приблизно від 1,0 мг/кг на день. У цьому інтервалі доза активного інгредієнта може складати, наприклад, від 0,05 до 0,5 мг/кг на день або приблизно від 0,5 до 5 мг/кг на день, або приблизно від 5 до 50 мг/кг на день.

При пероральному введенні фармацевтичний склад у формі таблеток може містити активний інгредієнт у кількості приблизно від 1,0 до 1,000 мг, наприклад, приблизно 1,0, приблизно 5,0, приблизно 10,0, приблизно 15,0, приблизно 20,0, приблизно 25,0, приблизно 50,0, приблизно 75,0, приблизно 100,0, приблизно 150,0, приблизно 200,0, приблизно 250,0, приблизно 300,0, приблизно 400,0, приблизно 500,0, приблизно 600,0, приблизно 750,0, приблизно 800,0, приблизно 900,0 і приблизно 1,000,0 мг для симптоматичного регулювання дози пацієнту, що піддається лікуванню. Сполуки згідно з винаходом можуть уводитися в режимі від 1 до 4 разів на день, наприклад, один раз або двічі на день. При цьому можна задавати певний період часу бо без введення ліків і змінювати режим їх введення після цього холостого періоду.

Цілком зрозуміло, що конкретні величини доз і частоти їх введення різним пацієнтам можуть бути різними залежно від ряду чинників, включаючи активність використовуваної сполуки, метаболічної стійкості і тривалості дії цієї сполуки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, раціону харчування, способу і часу введення дози, швидкості виведення ліків із організму, застосовуваної комбінації ліків, тяжкості конкретного патологічного стану та плинної терапії пацієнта.

Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися самі або в комбінації з ефективною кількістю терапевтичного антитіла (або його терапевтичного фрагмента), хіміотерапевтичного або імунотоксичного засобу для лікування пухлин. Хіміотерапевтичними засобами, використовуваними в цих цілях, можуть бути, наприклад, доксорубіцин, доцетаксел або таксол.

Крім того, зрозуміло, що винаходом передбачена також комбінаційна терапія із застосуванням сполуки за даним винаходом та, наприклад, судинностатичних засобів, таких як інгібітори тирозин-, серин- або треонінкіназ, а також будь-якого хіміотерапевтичного засобу чи терапевтичного антитіла.

С. Приклади

Нижче наведені приклади, що ілюструють переваги та особливості даного винаходу, не вносячи будь-яких обмежень щодо його об'єму.

Приклад 1. Загальні процеси

Усі описані тут експерименти проводили у безводних умовах (тобто з сухими розчинниками) в атмосфері аргону, за винятком окремо обмовлених випадків, при застосуванні висушеної в шафах апаратури і стандартних методів маніпулювання чутливими до повітря матеріалами.

Використовувалися насичені водні розчини бікарбонату натрію (МансСоО»з) та хлориду натрію (сольовий розчин). Аналітичні дослідження із застосуванням тонкошарової хроматографії (ТІ С) проводили на планшетах МегскК КіезеІдеІ 60 25. з візуалізацією ультрафіолетом і/або розчинами анісового альдегіду, перманганату калію чи фосфомолібденової кислоти. Досліди із застосуванням НРІ С-хроматографії з оберненою фазою проводили на рідинному маніпуляторі сСіївоп 215, обладнаному картриджем типу Ргер-Рак марки БЗуіптейузпівіа'м КРІ8 7 мкм (40х100 мм) виробництва фірми Умаїег5. Рухома фаза складалася із стандартного ацетонітрилу (АСМ) і деіонізованої води, те й інше з добавкою 0,1 95 ТРА. Очистку здійснювали з витратою

Зо елюенту 40 мл/хв. Спектри ЯМР: "Н ядерного магнітного резонансу записували на частоті 500

МГЦ. Дані ЯМР подані у величинах хімічного зсуву, з мультиплетністю (5 - синглет, а - дублет, ї - триплет, 4 - квартет, дп - квінтет, аа - подвійний дублет, т - мультиплет, Ббг 5 - широкий синглет), константи зв'язку (9/Н2) та інтеграції. Константи зв'язку брали безпосередньо зі спектрів і не коректували. У мас-спектрометрії низького розрізняння використовували електроспрейну (ЕбБж) іонізацію. Протонований батьківський іон (МН) або фрагмент найбільшої маси наведений як приклад. Якщо не зазначено іншого, то аналітичний градієнт складався із 10 95 ацетонітрилу (АСМ) у воді зі зростанням до 100 95 АСМ протягом 5 хв.

Приклад 2. М'-(4-Метоксифеніл)піримідин-2,4-діамін (проміжний продукт 1): "о

МН

С ра

М мно

Суміш 4-хлорпіримідин-2-іламіну (0,30 г, 2,3 ммоль) і 4-метоксифеніламіну (0,30 г, 2,4 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (10 мл) і гріли при температурі 100 "С упродовж 2 год.

Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури й оцтову кислоту видалили під зниженим тиском. Залишок відібрали у воді (20 мл) та нейтралізували до рН-7 7М розчином

МаонН. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕТОАс (30 мл) і органічний шар відокремили. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Мо5ох і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до ЕІОАс), отримавши зазначений у заголовку проміжний продукт 1 (0,23 г, 45 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 3,69 (5, ЗН), 5,84 (й, 9-5,68 Гу, 1Н), 6,79 (а, 9-91 Гу, 2Н), 7,63 (а, 9-91 Гу, 2Н), 7,78 (й, 9У-5,8 Гу, 1Н), 8,65 (5, 1Н); М5 (ЕБ5І-): т/2 217 (МаАН)».

Приклад 3. М'-(4-Метоксифеніл)-Ме-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4-діамін (сполука 1): в) й Фе

МН

(о)

Ж

М М н

Для синтезу сполуки І використовували описаний вище проміжний продукт 1 ії проміжний продукт 2. Проміжний продукт 2, 1-(2-(4-бромфенокси)етил|піролідин, показаний нижче, є у продажу і використовувався у стані його постачання. в) до

Вг (2)

Суспензію проміжного продукту 1 (74 мг, 0,34 ммоль), проміжного продукту 2 (0,10 г, 0,3 7 ммоль), Ра(ОАс)» (5 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (Хапірпов5: 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен, 26 мг, 0,05 ммоль) і трет-бутоксиду калію (80 мг, 0,71 ммоль) у суміші діоксан/юоМЕ (3/1; 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку І (20 мг солі трифтороцтової кислоти ТЕА, 11 95), яка являла собою тверду речовину коричневого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 1,80-1,95 (т, 2Н), 1,95-2,10 (т, 2Н), 3,05-3,20 (т, 2Н), 3,55-3,65 (т,

АН), 3,77 (5, ЗН), 4,29 (І, 9-4,9 Гц, 2Н), 6,30 (а, У-6,8 Гц, 1Н), 6,96 (а, У-8,3 Гц, 2Н), 6,98 (а, 9У-8,3

Гу, 2), 7,41 (а, 90-88 Гу, 2Н), 7,55 (а, У-8,68 Гц, 2Н), 7,89 (а, 9-6,2 Гу, 1Н), 9,87 (Бг 5, 1Н), 10,22 (рег 5, 1Н), 10,44 (рг 5, 1Н); М5 (ЕБ5І): т/2 406 (М.Н).

Приклад 4. 4-(4--4-Метоксифеніламіно)піримідин-2-іламіно|-М-(2-піролідин-1-іл- етил)бензолсульфонамід (сполука І1Ї): в) й Фе

МН ЇЇ хм ее

АКА

-

М М й ЩІ

Для синтезу сполуки ІЇ використовували проміжний продукт 1, описаний вище, і проміжний продукт 3. Проміжний продукт 3, 4-бром-М-(2-піролідин-1-іл-етил/бензолсульфонамід, формула якого показана нижче, одержали із 4-бромфенілсульфонілхлориду і 2-аміноетилпіролідину за допомогою загальновідомих методів синтезу: в)

ЦО г Пе о н в і «З

Суспензію проміжного продукту 1, описаного вище (70 мг, 0,32 ммоль), проміжного продукту

Зо З (0,12 г, 0,36 ммоль), РаЯ(ОАс)» (5 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (26 мг, 0,05 ммоль) і трет-

бутоксиду калію (80 мг, 0,71 ммоль) у суміші діоксан/ОМЕ (3/1; 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ.

Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку ЇЇ (0,16 г солі ТЕА, 85 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-адв): 1,80-1,95 (т, 2Н), 1,95-2,05 (т, 2Н), 2,95-3,05 (т,

АН), 3,23 (4, 9У-5,8 Гц, 2Н), 3,50-3,60 (т, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 6,41 (а, У-6,8 Гу, 1Н), 6,99 (а, 9У-8,9 Гц, 2Н), 7,43 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,71 (а, 9У-8,6 Гу, 2Н), 7,85-7,95 (т, 2Н), 7,96 (І, 9-61 Гц, 1Н), 8,02 (а, 9-62 Гц, 1Н), 9,64 (рг 5, 1Н), 10,21 (Бг 5, 1Н), 10,71 (Бг 5, 1Н); М5 (ЕБІж): т/2 469 (МАН).

Приклад 5. 4-І(4--(4-Гідроксифеніламіно)-піримідин-2-іламіно|-М-(2-піролідин-1-іл- етил)бензолсульфонамід (сполука ШІ): но а,

С иа ех що о

М М й її

До розчину сполуки ЇЇ, описаної вище (50 мг, 0,09 ммоль), у ОСМ (6 мл) при кімнатній температурі додали ВВгз (0,1 мл), і створену суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5 год. Реакцію погасили додаванням насиченого розчину МансСОз до величини рн-7 ії суміш екстрагували етилацетатом Е(Ас (30 мл). Органічний шар відокремили і промили сольовим розчином, висушили над М9зО4 і профільтрували. Фільтрат концентрували і отриману тверду речовину повторно розчинили в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан, аж поки тверда речовина не була витіснена, і зазначену в заголовку сполуку ПЇ відфільтрували, отримавши тверду речовину білого кольору (25 мг, 64 95) без подальшої очистки. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 1,55-1,65 (т, 4Н), 2,30-2,40 (т, 4Н), 2,43 (І, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,82 (І, 9-6,6 Гу, 2Н), 6,20 (а, 9-5,8 Гу, 1Н), 6,70 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 7,40 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 7,64 (а, 98,6 Гц, 2Н), 7,92 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 8,03 (9, 9У-5,5 Гу, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 9,08 (Біг 5, 1Н), 9,70 (5, 1Н); М5 (ЕБ5І-ю): т/2 455 (М.-Н)».

Приклад 6. 4-(4-Хлорпіримідин-2-іламіно)-М-(2-піролідин-1-ілетил)-бензолсульфонамід (проміжний продукт 4):

СІ її

А

Фі С Пе ьо

Ж що -

М М

Н

Суміш 4-хлорпіримідин-2-іламіну (1,0 г, 7,8 ммоль), описаного вище проміжного продукту З

Зо (2,6 г, 7,8 ммоль), РІЖОАС)» (90 мг, 0,40 ммоль), ксантфосу (0,50 г, 0,86 ммоль) і трет-бутоксиду калію (2,2 г, 20 ммоль) суспендували в діоксані (30 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 16 год. Суміш вилили у воду (30 мл) та екстрагували етилацетатом ЕТОАс (60 мл). Органічний шар відокремили і промили сольовим розчином, висушили над Мд5оО»х і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (від ОСМ до 25 96 мМеон/осм), отримавши зазначений у заголовку проміжний продукт 4 (0,15 г, 5 9о) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. М5 (Е5БІ жк): т/2 382 (МН).

Приклад 7. 4-(4--(3-Метоксифеніламіно)піримідин-2-іламіно|-М-(2-піролідин-1-іл- етил)бензолсульфонамід (сполука ІМ):

ОК 9 й иа

АЖ

-

М М й лм

Суміш описаного вище проміжного продукту 4 (0,10 г, 0,26 ммоль) і З-метоксифеніламіну (0,05 мл, 0,45 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (б мл) і гріли при температурі 100 "С протягом 1,5 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (20 мл) та нейтралізували до рн-7. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕЮАс (30 мл) і органічний шар відокремили.

Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Мд5Ох4 і профільтрували.

Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт очистили за допомогою НРІС- хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку ІМ (55 мг солі ТЕА, 36 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 1,80-1,90 (т, 2Н), 1,95-2,05 (т, 2Н), 2,95-3,05 (т, 4Н), 3,24 (д, У-6,0 Гц, 2Н), 3,50-3,60 (т, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 6,40 (а, 9-6,3 Гц, 1Н), 6,68 (9, 9-7,3 Гу, 1Н), 7,18 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,26 (І, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,72 (а, У-8,9

Гц, 2Н), 7,91 (ї, 9-61 Гц, 1Н), 7,95 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 8,10 (а, 9-6,2 Гу, 1Н), 9,59 (Бг 5, 1Н), 9,87 (бг 5, 1Н), 10,38 (рг 5, 1Н); М5 (ЕБ5І-): т/2 469 (МААН)».

Приклад 8. 4-І(4-(3-Гідроксифеніламіно)піримідин-2-іламіно1-М-(2-піролідин-1-іл- етил)бензолсульфонамід (сполука М): ве 9 -т ІЇ се

АК

-

М М н

До розчину описаної вище сполуки ІМ (30 мг, 0,05 ммоль) у ОСМ (6 мл) при кімнатній температурі додали ВВіз (0,1 мл), і створену суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5 год. Реакцію погасили додаванням насиченого розчину МансСоОз до досягнення величини рнН-7 і суміш екстрагували ЕЮАс (30 мл). Органічний шар відокремили і промили сольовим розчином, висушили над М95О4 і профільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши зазначену в заголовку сполуку М (13 мг солі ТЕА, 46 95), яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 1,80-1,90 (т, 2Н), 1,95-2,05 (т, 2Н), 2,95-3,05 (т, 4Н), 3,20-3,30 (т, 2Н), 6,39 (а, У-6,3 Гц, 1Н), 6,53 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,01 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 7,14 (І, 2-8,1

Гу, 1), 7,73 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 7,90 (І, 9-6,2 Гу, 1), 7,97 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 68,08 (а, 9-6,4 Гу, 1Н), 9,48 (ріг 5, 1Н), 9,57 (Біг 5, 1Н), 9,86 (рг 5, 1Н), 10,41 (ріг 5, 1Н); М5 (ЕІ): т/2 455 (М.Н).

Приклад 9. Бензо|1,З|діоксол-5-іл-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-амін (проміжний продукт 5):

С о МН

ЩІ р

Коо) «5

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,30 г, 2,1 ммоль), 5-бромбензо|1,3|діоксолу (0,45 г, 2,2 ммоль), РА(ОАсС)»2 (30 мг, 0,13 ммоль), ксантфосу (0,15 г, 0,26 ммоль) і трет-бутоксиду калію (0,45 г, 4,0 ммоль) суспендували в діоксані (15 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 16 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ЮСМ (20 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 50 95 ЕІОАс/гексан), отримавши зазначений у заголовку проміжний продукт 5 (0,10 г, 18 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору. М5 (ЕБІж): т/2 264 (МаАН)».

Приклад 10. Ми-Бензо|1,3|діоксол-5-іл-о-метил-М/2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|- піримідин-2,4-діамін (сполука МІ):

С о МН (в) зо г У ре

М М й М

Для синтезу сполуки МІ використовували проміжний продукт 5, описаний вище, і проміжний продукт 6. Проміжний продукт 6, 4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламін, формула якого показана нижче, синтезували за дві стадії, першою з яких було алкілування 4-нітрофенолу за допомогою 2-хпоретилпіролідину, а наступною - відновлення. У результаті була отримана похідна аніліну: (в)

ОО;

НьЬМ в

Для одержання проміжного продукту 6 використовували загальновідомі методи синтезу.

Суміш описаного вище проміжного продукту 5 (90 мг, 0,34 ммоль), проміжного продукту 6 (95 мг, 0,46 ммоль), Раз(ава)з (20 мг, 0,02 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,05 ммоль) і карбонату цезію (0,30 г, 0,9 ммоль) суспендували в діоксані (10 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ОСМ (20 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши в результаті зазначену в заголовку сполуку МІ (40 мг солі ТЕА, 21 95), яка являла собою тверду речовину коричневого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,85-1,95 (т, 2Н), 1,95-2,05 (т, 2Н), 2,13 (5,

ЗН), 3,10-3,20 (т, 2Н), 4,26 (І, У-5,0 Гц, 2Н), 6,07 (5, 2Н), 6,90-7,00 (т, 4Н), 7,19 (5, 1Н), 7,37 (а, 3-9,0 Гц, 2Н), 7,84 (5, 1Н), 9,60 (Брг 5, 1Н), 9,89 (Бг 5, 1Н), 10,32 (Бг 5, 1Н); М5 (ЕБ5І-): т/2 434 (МАН).

Зо Приклад 11. (4-Хлор-З-метоксифеніл)(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)амін (проміжний продукт 7):

СІ, і 7о МН

ЩІ р 7

Суміш /2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,50 г, 3,5 ммоль), 4-бром-1-хлор-2- метоксибензолу (0,65 мл, 4,8 ммоль), Раз(ава)з (0,17 г, 0,19 ммоль), ксантфосу (0,22 г, 0,38 ммоль) і карбонату цезію (2,3 г, 7,1 ммоль) суспендували в діоксані (20 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 5 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ОСМ (30 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 40 95 ЕІЮАс/гексан), отримавши зазначений у заголовку проміжний продукт 7 (0,55 г, 55 95), який являв собою тверду речовину жовтого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 2,18 (5, ЗН), 3,85 (5, ЗН), 7,35 (аа, 9-86 Гу, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,39 (а, 928,7 Гу, 1Н), 7,56 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,09 (а, 9-0,9 Гу, 1Н), 8,91 (5, 1Н); М5 (ЕБІ ж): т/2 284 (М.Н).

Приклад 12. (4-Хлор-3-метоксифеніл)(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)уметиламін (проміжний продукт 8):

СІ

ФІ о вай

ЩІ р -8

Суспензію проміжного продукту 7 (0,50 г, 1,8 ммоль) і гідриду натрію (60 95 у мінеральному маслі, 0,15 г, 3,8 ммоль) у ТНЕ (10 мл) перемішували в атмосфері аргону при температурі 0 7С упродовж 5 хв. При цій же температурі до суміші за допомогою шприца добавили йодистий метил (0,15 мл, 2,4 ммоль). Утворений у результаті розчин перемішували при температурі від 0 "С до кімнатної температури протягом 15 хв., а потім при кімнатній температурі ще 17 год.

Реакцію погасили водою (10 мл) і суміш екстрагували ЕОАс (30 мл). Органічний шар відокремили і промили сольовим розчином, висушили над Мд5ЗоОх і профільтрували. Фільтрат концентрували і залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 20 965 ЕІОАс/гексан), отримавши зазначений у заголовку проміжний продукт 8 (0,20 г, 38 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. М5 (ЕБІк): м/2 298 (МеН)».

Приклад 13. М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-МУ-(4-хлор-3-метоксифеніл)-Ми,5- диметилпіримідин-2,4-діамін (сполука МІ):

СІ

ФІ о в в)

СІ г У ре

М М й МІ

Суміш описаних вище проміжного продукту 8 (0,15 г, 0,49 ммоль) і проміжного продукту 6 (0,15 г, 0,73 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (8 мл) і гріли при температурі 100 "С протягом 17 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (15 мл) та нейтралізували до рН-7 7М розчином Маон. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕЮАс (30 мл) і органічний шар відокремили. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над

Ма5о» і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку МІ! (0,14 г солі ТЕА,

Зо 49 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 1,85- 1,95 (т, 2Н), 2,00-2,10 (т, 2Н), 3,08-3,18 (т, 2Н), 3,46 (5, ЗН), 3,55-3,65 (т, 4Н), 3,85 (5, ЗН), 4,27 (ї, У-5,0 Гц, 2Н), 6,86 (а, 9У-7,4 Гу, 1н), 7,01 (а, У-9,0 Гц, 2Н), 7,15 (5, 1Н), 7,46 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,58 (0, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,83 (5, 1Н), 9,85 (Бг 5, 1Н), 10,04 (Бг 5, 1Н), 10,32 (рг 5, 1Н); М5 (ЕБ5І-): т/2 468 (М--Н)».

Приклад 14. (2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іл)(4-хлорфеніл)амін (Проміжний продукт 9): бо

СІ, і

МН

СІ ра

М сі

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,30 г, 2,1 ммоль), 1-бром-4-хлорбензолу (0,60 г, 3,1 ммоль), Раз(абва)з (95 мг, 0,10 ммоль), ксантфосу (0,12 г, 0,20 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4,0 ммоль) суспендували в діоксані (20 мл) та кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 4 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ОСМ (20 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 30 95 ЕІОАс/гексан), отримавши зазначений у заголовку проміжний продукт 9 (0,15 г, 28 95), який являв собою тверду речовину блідо-жовтого кольору. М5 (ЕБІж): т/2 254 (МЕН).

Приклад 15. М'-(4-Хлорфеніл)-5-метил-Ме-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4- діамін (сполука МІП):

С. і

Мн (о)

А

М М й М

Суміш описаних вище проміжних продуктів 9 (0,15 г, 0,60 ммоль) і 6 (0,20 г, 0,97 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (8 мл) і гріли при температурі 100 "С протягом 6 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (15 мл) та нейтралізували до рН-7 7М розчином Маон.

Утворену в результаті тверду речовину коричневого кольору відфільтрували і потім очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку МІ (38 мг солі ТЕА, 12 95) у вигляді коричневого масла. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,80-1,95 (т, 2Н), 2,00-2,10 (т, 2Н), 2,15 (5, ЗН), 3,10-3,20 (т, 2Н), 3,55-3,65 (т, 4Н), 3,77 (5, ЗН), 4,28 (І, 9У-5,0 Гц, 2Н), 6,95 (а, 929,0 Гу, 2Н), 7,38 (а, 9-8,9 Гу, 2Н), 7,42 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,62 (а, 9-88 Гц, 2Н), 7,90 (5, 1Н), 9,48 (рг 5, 1Н), 9,84 (рі 5, 1Н), 10,10 (рг 5, 1Н); М5 (ЕБІ-к): т/2 424 (М.Н).

Приклад 16. 2-(4-Амінофеноксі)етанол (проміжний продукт 10): в)

ДИ

НньЬМ ? 10

Розчин 2-(4-нітрофеноксі)етанолу (2,1 г, 12 ммоль) у МеонН (30 мл) продули аргоном і в нього помістили Ра/сС (10 95 (мас.)). Після цього суміш вакуумували під вакуумним ковпаком і заповнили балонним воднем. Далі цей цикл повторили, і створену таким чином суміш перемішували при кімнатній температурі упродовж 2 год. Цю неоднорідну реакційну суміш профільтрували через подушку із целіту, промили Меон і концентрували у вакуумі, одержавши

Зо зазначений у заголовку проміжний продукт 10 (1,8 г, 99 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. М5 (ЕБІ жк): т/2 154 (Мен).

Приклад 17. 2-14-(-4-(4-Хлор-3-метоксифеніламіно)-5-метилпіримідин-2- іламіно|феноксі)етанол (сполука ІХ):

І і 7Зо МН в) у | г ва ра

М М й их

Суспензію описаних вище проміжних продуктів 7 (50 мг, 0,17 ммоль) і 10 (40 мг, 0,26 ммоль),

Раг(авра)» (8 мг, 0,01 ммоль), ксантфосу (10 мг, 0,02 ммоль) і карбонату цезію (0,13 г, 0,40 ммоль) в діоксані (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до ЕІОАс), одержавши зазначену в заголовку сполуку ІХ (14 мг, 21 95), яка являла собою тверду речовину світло- коричневого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 2,10 (5, ЗН), 3,69 (І, 9-5,3 Гц, 2Н), 3,75 (в,

ЗН), 3,92 (Ї, 9-51 Гц, 2Н), 4,83 (І, У-5,6 Гу, 1), 6,78 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,29 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,43 (ад, 9-8,6 Гу, 9У-2,2 Гу, 1Н), 7,48 (й, 9-23 Гц, 1), 7,52 (а, У-9,0 Гу, 2Н), 7,88 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н); М5 (ЕБІж): т/2 401 (МАН).

Приклад 18. 5-Метил-М»-І(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4-діамін (проміжний продукт 11):

Мне в) но МО,

А

11

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,13 г, 0,87 ммоль) та описаного вище проміжного продукту 6 (0,30 г, 1,5 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (8 мл) і гріли при температурі 100 "С упродовж 2 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (15 мл) та нейтралізували до рН-7 7М розчином Маон. Утворену в результаті тверду речовину відфільтрували (30 мг") і промили етером. Фільтрат екстрагували ЕАс (30 мл) і органічний шар відокремили. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Мо5оОх і профільтрували. Фільтрат концентрували, отримавши додаткову кількість твердого продукту (0,2 г), яку об'єднали з першою партією продукту і в результаті одержали зазначений у заголовку проміжний продукт 11 (0,23 г, 85 95) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О- дв): 1,65-1,70 (т, 4Н), 1,89 (5, ЗН), 2,74 (І, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,98 (І, 92-61 Гц, 2Н), 6,30 (5, 2Н), 6,78 (а, 929,1 Гц, 2Н), 7,62 (9, 9-91 Гц, 2Н), 7,64 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н); М5 (ЕБІ ж): т/2 314 (М.Н).

Приклад 19. 5-Метил-М"-феніл-М2-І(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4-діамін

Зо (сполука Х):

З

(о) но дО

АК

«Х

Суспензію описаного вище проміжного продукту 11 (25 мг, 0,08 ммоль), бромбензолу (0,05 мл, 0,50 ммоль), Раз(ава)» (5 мг, 0,006 ммоль), ксантфосу (10 мг, 0,02 ммоль) і карбонату цезію (70 мг, 0,21 ммоль) в діоксані (З мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від ОСМ до 30 96 мМеонлосм), одержавши зазначену в заголовку сполуку Х (10 мг, 32 95), яка являла собою тверду речовину світло-коричневого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-адв): 1,65-1,72 (т, 4Н), 2,10 (5, ЗН), 2,48- 2,58 (т, 4Н), 2,75-2,82 (т, 2Н), 4,00 (Її, 9-5,9 Гц, 2Н), 6,77 (а, 9-9,0 Гу, 2Н), 7,04 (ї, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,32 (І, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,54 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,71 (й, У-7,8 Гц, 2Н), 7,84 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н); М5 (ЕБІ-): т/2 390 (МАН)».

Приклад 20. (4-Хлор-3-фторфеніл)(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)уамін (проміжний продукт 12): сі й "МН

СІ ра

М сі

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,50 г, 3,5 ммоль), 4-бром-1-хлор-2-фторбензолу (1,0 г, 4,8 ммоль), Раг(аба)з (0,16 г, 0,17 ммоль), ксантфосу (0,20 г, 0,34 ммоль) і карбонату цезію (2,3 г, 7,0 ммоль) суспендували в діоксані (25 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 15 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ОСМ (30 мл). Далі суміш профільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 40 95 ЕІЮАс/гексан), отримавши зазначений у заголовку проміжний продукт 12 (0,75 г, 80 95) у вигляді твердої речовини не цілком білого кольору. М5 (ЕБІ ж): т/2 272 (МАН).

Приклад 21. М'-(4-Хлор-3-фторфеніл)-5-метил-Ме-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин- 2,А-діамін (сполука ХІІ):

СІ й "МН (о) но до

А

. Хі

Суміш описаних вище проміжних продуктів 12 (0,20 г, 0,74 ммоль) і 6 (0,20 г, 0,97 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (8 мл) і гріли при температурі 100 "С протягом 6 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (15 мл) та нейтралізували до рН-7 7М розчином Маон.

Утворений у результаті розчин екстрагували ЕОАс (30 мл) і органічний шар відокремили. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Мо5сСхХ; і профільтрували. Фільтрат

Зо концентрували у вакуумі і цей сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від ОСМ до 30 96 МЕеЕОН/ОСМ), одержавши зазначену в заголовку сполуку ХІ (90 мг, 28 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-абв): 1,65-1,71 (т, 4Н), 2,10 (5, ЗН), 2,45-2,55 (т, 4Н), 2,77 (І, 9-6,0 Гц, 2Н), 4,01 (1, 9-6,0 Гу, 2Н), 6,82 (9, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,44 (1 92-88 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,55 (да, 9У-8,9 Гу, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,91 (85, 1Н), 8,07 (аа, 9-12,5 Гц, 9У-2,0 Гу, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,90 (5, 1Н); М5 (ЕБІю): т/2 442 (МАН).

Приклад 22. М'-(4-Хлор-5-метоксифеніл)-5-метил-М2-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)піримідин- 2,А-діамін (сполука ХІЇ):

І і 7о МН

Щі ще

Х щ

М М й Хі

Суспензію описаного вище проміжного продукту 7 (50 мг, 0,17 ммоль), 4-морфолін-4- ілметилфеніламіну (50 мг, 0,26 ммоль), Раз(абва)» (8 мг, 0,009 ммоль), ксантфосу (10 мг, 0,0,7 ммоль) і карбонату цезію (0,13 г, 0,40 ммоль) в діоксані (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ.

Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку ХІЇ (40 мг солі ТЕА, 43 95), яка являла собою тверду речовину блідо-жовтого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 2,16 (5, ЗН), 3,05-3,15 (т, 2Н), 3,10-3,20 (т, 2Н), 3,60-3,70 (т, 2Н), 3,90-4,00 (т, 2Н), 4,28 (5, 2Н), 4,01 (Ії, 9У-6,0 Гу, 2Н), 7,25-7,35 (т, ЗН), 7,35-7,41 (т, 2Н), 7,65 (а, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,98 (5, 1Н), 9,10 (Бг 5, 1Н), 9,86 (Бг 5, 1Н), 9,95 (рг 5, 1Н);

М5 (ЕБІ): т/2 440 (М.Н).

Приклад 23. Бензо|БІгіофен-5-іл-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)амін (проміжний продукт 13): чо

МН

ЩІ ща 15 .

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,30 г, 2,1 ммоль), 5-бромбензої|БІтгіофену (0,6 г, 2,8 ммоль), Раг(ава)з (95 мг, 0,10 ммоль), ксантфосу (0,12 г, 0,20 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4,0 ммоль) суспендували в діоксані (25 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом З год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ЮСМ (30 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 30 до ЕАс/гексан), отримавши зазначений у заголовку проміжний продукт 13 (0,23 г, 40 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. М5 (ЕБІ ж): т/2 276 (МАН).

Приклад 24. М"-Бензо|БІгіофен-5-іл-5-метил-Ме2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|Іпіримідин- 2,4-діамін (сполука ХП):

С

МН

(в)

СІ г У

Ж

М М й ХІ

Суміш описаних вище проміжних продуктів 13 (0,23 г, 0,83 ммоль) і 6 (0,35 г, 1,7 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (8 мл) і гріли при температурі 100 "С протягом 1 дня. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалилм з неї

Зо оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (15 мл) та нейтралізували до рН-7 7М розчином

МаонН. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕМОАс (30 мл) і органічний шар відокремили. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Мо5ох і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від ОСМ до 15 95 Меонлосм), одержавши зазначену в заголовку сполуку ХІІ (0,13 г, 35 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,65-1,75 (т, 4Н), 2,12 (5, ЗН), 2,50-2,62 (т, 4Н), 2,75-2,85 (т, 2Н), 3,99 (Ї, 9У-5,9 Гц, 2Н), 6,70 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,36 (а, 9-5,4 Гу, 1Н), 7,51 (а, 9-91 Гу, 2Н), 7,61 (аа, 9-8,7 Гц, У-2,0 Гу, 1), 7,74 (а, 9-5,4 Гу, 1Н), 7,85 (а, 9-08 Гц, 1), 7,92 (а, 9-86 Гу, 1Н), 8,29 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н); М5 (ЕБ5І-): т/2 446 (М4-Н)».

Приклад 25. Бензо|БІгіофен-3-іл-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)амін (проміжний продукт 14): й й "МН

ЩІ

Є, 10 .14

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,30 г, 2,1 ммоль), 3-бромбензої|БІтгіофену (0,6 г, 2,8 ммоль), Раг(аба)з (95 мг, 0,10 ммоль), ксантфосу (0,12 г, 0,20 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4,0 ммоль) суспендували в діоксані (25 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом З год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ЮОСМ (30 мл). Далі суміш профільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 30 до ЕоАс/гексан), отримавши зазначений у заголовку проміжний продукт 14 (65 мг, 11 95), який являв собою тверду речовину жовтого кольору. М5 (ЕБІЖ): т/2 276 (МН).

Приклад 26. Ме-Бензо(|БІгіофен-3-іл-5-метил-Ме-(І4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин- 2,4-діамін (сполука ХІМ): 5 4 МН (в) и ДТ МО,

Ж

ХІМ

Суміш описаних вище проміжних продуктів 14 (50 мг, 0,18 ммоль) і 6(0,10 г, 0,48 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (8 мл) і гріли при температурі 100 "С протягом 15 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (10 мл) та нейтралізували до рН-7 7М розчином

МаонН. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕТОАс (20 мл) і органічний шар відокремили. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Модзох і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, і цей сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від ЮОСМ до 15 95 МеонлосМ), одержавши

Зо зазначену в заголовку сполуку ХІМ (10 мг, 13 95), яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5оО-ав): 1,70-1,80 (т, 4Н), 2,19 (5, ЗН), 2,65-2,80 (т, 4Н), 2,85-3,00 (т, 2Н), 3,98-4,03 (т, 2Н), 6,63 (й, 9-8,68 Гу, 2Н), 7,37 (а, 9-86 Гц, 2Н), 7,38-7,45 (т, 2Н), 7,79-7,83 (т, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,90-8,03 (т, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н); М5 (ЕБІж): т/2 446 (МАН.

Приклад 27. (2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іл)(3-хлорфеніл)амін (проміжний продукт 15):

С і "МН

ЩІ р .15

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,30 г, 2,1 ммоль), 1-бром-3-хлорбензолу (0,60 г, 3,1 ммоль), Раз(абва)з (95 мг, 0,10 ммоль), ксантфосу (0,12 г, 0,20 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4,0 ммоль) суспендували в діоксані (20 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 4 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ЮОСМ (20 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 40 до ЕТоАс/гексан), отримавши зазначений у заголовку проміжний продукт 15 (0,30 г, 56 95), який являв собою тверду речовину блідо-жовтого кольору. М5 (ЕБІж): т/72 254 (МАН) ».

Приклад 28. /М'-(3-Хлор)-5-метил-Ме-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4-діамін (сполука ХМ):

СІ" і "Мн (о)

СІ г У

Ж

М М й ХУ

Суміш описаних вище проміжних продуктів 15 (0,15 г, 0,59 ммоль) і 6 (0,25 г, 1,2 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (8 мл) і гріли при температурі 100 "С протягом 21 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (15 мл) та нейтралізували до рН-7 7М розчином

МаонН. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕТОАс (30 мл), і органічний шар відокремили. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Модзох і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, і цей сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від ЮСМ до 10 96 Меон/осм), одержавши зазначену в заголовку сполуку ХМ (60 мг, 24 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 1,65-1,72 (т, 4Н), 2,10 (5, ЗН), 2,50-2,60 (т, 4Н), 2,78-2,83 (т, 2Н), 4,01 (І, 9У-5,9 Гу, 2Н), 6,81 (а, 9-91 Гц, 2Н), 7,05-7,08 (т, 1Н), 7,32 (ї, 9-81 Гц, 1Н), 7,52 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,71 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,85 (І, 9-21 Гц, 1Н), 7,89 (а, 9-0,7 Гу, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н); М5 (ЕБІк): т/2 424 (МН).

Приклад 29. 3-Бром-М-метилбензамід (проміжний продукт 16):

М т Вг о 16

Розчин З3-бромбензоїлхлориду (2,93 г, 13,3 ммоль, 1 екв.) у 30 мл ТНЕ інтенсивно перемішали і змішали з 2,ОМ метиламіном у ТНЕ (15 мл, 29,4 ммоль, 2,2 екв.) Спостерігалася

Зо поява білого осаду, і реакційну суміш залишили перемішуватися протягом 20 хвилин. Після цього суміш вилили на етилацетат (100 мл) і промили водою (2х150 мл) та сольовим розчином (1х150 мл). Органічну фазу відрізали від водяної фази і висушили над сульфатом натрію, профільтрували і випарили, отримавши зазначений у заголовку проміжний продукт 16 у вигляді білого порошку. (2,29 г, 82 95 вихід).

Приклад 30. 3-(2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іламіно)-М-метилбензамід (проміжний продукт

М й МН в)

ЩІ р 17

У сухій 50 мл круглодонній колбі змішали 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламін (0,3 г, 2,09 ммоль, 1 екв.), 3-бром-М-метилбензамщ (0,489 г, 2,29 ммоль, 1,1 екв.), карбонат цезію (2,04 г, 6,27 ммоль, З екв.), 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (0,242 г, 0,418 ммоль, 0,2 екв.) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0,191 г, 0,209 ммоль, 0,1 екв.) Реагенти розбавили діоксаном (20 мл), продули аргоном, і колбу обладнали зворотним холодильником. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 16 годин. Після цього суміш перенесли у центрифужну пробірку, прокрутили, декантували та піддали випарюванню. Утворені в результаті тверді частки жовтого кольору розбавили ОСМ та адсорбували на силікагель. Після хроматографії (з градієнтом від 50 95 етилацетату в гексані до 100 95 етилацетату) одержали зазначений у заголовку проміжний продукт 17 у вигляді блідо-жовтого порошку (0,25 г, 43 95 вихід). М (ЕБІ ж): 277,01 (МАН), час утримування - 1,92 хв.

Приклад 31. Сіль трифтороцтової кислоти М-метил-3-(5-метил-2-І|4-(2-піролідин-1-іл- етокси)феніламіно|піримідин-4-іламіно)бензаміду (сполука ХМІ):

М т МН (в) в)

ХК

М М й Б

Описаний вище проміжний продукт 17 (0,068 г, 0,246 ммоль, 1 екв.), 4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніламін (0,061 г, 0,296 ммоль, 1,2 екв.), карбонат цезію (0,241 г, 0,74 ммоль, З екв.), 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (0,029 г, 0,05 ммоль, 0,2 екв. і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0,023 г, 0,025 ммоль, 0,1 екв.) змішали у 15 мл мікрохвильовій посудині. Після цього реагенти розбавили 7 мл діоксану І гріли мікрохвильовим випромінюванням протягом 15 хвилин при температурі 160 "С. Після цього реакційну посудину прокрутили на центрифузі, декантували та піддали випарюванню до сухого стану. Після очистки шляхом НРІС-хроматографії одержали сіль трифтороцтової кислоти зазначеного в заголовку продукту ХМІ (0,084 г, 76 95). М5 (ЕБІЮ: 447,20 (МАН), час утримування - 1,53 хв. "Н ЯМР (0М50-дв): б 1,87-1,91 (т, 2Н), 2,02-2,06 (т, 2Н), 2,16 (5, ЗН), 2,79 (й, 9-46 Гц, ЗН), 3,11-3,15 (т, 2Н), 3,57-3,61 (т, 5Н), 4,23 (Ї, 9У-5,0 Гц, ЗН), 6,84 (й, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,34 (й, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,47 (ї, 97,9 Гц, 1Н), 7,68-7,70 (т, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 8,46-8,47 (т, 1Н),9,80(р5, 1Н),9,93(рБ5,

Коо) 1Н) 10,41 (р5, 1Н).

Приклад 32. Сіль трифтороцтової кислоти М'-(4-Хлор-3-метоксифенілуУ5-метил-Ме-г4-(2- піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4-діаміну (сполука ХМІЇ):

СІ щ й "МН (9) но г М,

Ж

. ХМІЇ

Описаний вище проміжний продукт 7 (0,083 г, 0,293 ммоль, 1 екв.), 4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніламін (0,073 г, 0,352 ммоль, 1,2 екв.), карбонат цезію (0,287 г, 0,879 ммоль, З екв.), 4,5-біс--(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (0,034 г, 0,059 ммоль, 0, екв.) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0,027 г, 0,029 ммоль, 0,1 екв.) змішали у 15 мл мікрохвильовій посудині. Після цього реагенти розбавили 7 мл діоксану і гріли мікрохвильовим випромінюванням протягом 15 хвилин при температурі 160 "С. Далі реакційну посудину прокрутили на центрифузі, декантували та піддали випарюванню до сухого стану. Після очистки шляхом НРІ С-хроматографії одержали сіль трифтороцтової кислоти зазначеного в заголовку продукту ХМІ! (0,1 г, 75 95). М5 (ЕБІж): 454,13 (М'4Н), час утримування - 1,82 хв. "Н ЯМР (0М50О- дв): б 1,87-1,90 (т, 2Н), 2,02-2,05 (т, 2Н), 2,15 (5, ЗН), 3,11-3,14 (т, 2Н), 3,58-3,61 (т, 5Н), 3,70 (5, ЗН), 4,26 (І, 9У-5,0 Гц, ЗН), 6,91 (а, 9У-8,9 Гц, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,34-7,4 (т, 4Н), 7,93 (5, 1Н), 9,63 (65, 1Н), 9,96 (65, 1Н) 10,40 (65, 1Н).

Приклад 33. М-(2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-М';М'-диметилбензол-1,3-діамін (проміжний продукт 18): ок

ЩІ р .18 2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іламін (0,343 г, 2,38 ммоль, 1 екв.), (З-бром-феніл)диметиламін (0,524 г, 2,62 ммоль, 1,1 екв.), карбонат цезію (2,3 г, 7,15 ммоль, З екв.), 4,5-біс- (дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (0,276 Г, 0,476 ммоль, 0,2 екв.) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0,218 г, 0,238 ммоль, 0,1 екв.) змішали у 30 мл мікрохвильовій посудині. Після цього реагенти розбавили 12 мл діоксану і гріли мікрохвильовим випромінюванням упродовж 25 хвилин при температурі 160 "С. Після цього реакційну посудину прокрутили на центрифузі, декантували та піддали випарюванню до сухого стану. Утворені в результаті тверді тіла розбавили ОСМ та адсорбували на силікагель. Після хроматографічної обробки (з градієнтом від 0 95 метанолу в ОСМ до 25 95 метанолу в ОСМ) одержали зазначений у заголовку проміжний продукт 18 у вигляді твердої речовини оранжевого кольору (0,184 г, 29 90 вихід). М (ЕБІ ж): 263,02 (М.Н), час утримування - 1,72 хв.

Приклад 34. Сіль трифтороцтової кислоти М'-(З-диметиламінофеніл)-5-метил-Ме-(4-(2- піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4-діаміну (сполука ХМІПЇ): т і "МН о

СІ г У ре

М М зо й ХМ

Описаний вище проміжний продукт 18 (0,092 г, 0,35 ммоль, 1 екв.), 4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніламін (0,087 г, 0,42 ммоль, 1,2 екв.), карбонат цезію (0,343 г, 1,05 ммоль, З екв.), 4,5-біс--(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (0,041 г, 0,0702 ммоль, 0, екв.) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0,032 г, 0,035 ммоль, 0,1 екв.) змішали у 15 мл мікрохвильовій посудині. Після цього реагенти розбавили 7 мл діоксану і гріли мікрохвильовим випромінюванням протягом 15 хвилин при температурі 160 "С. Потім реакційну посудину прокрутили на центрифузі, декантували та піддали випарюванню до сухого стану. Після НРІ С- хроматографічної очистки одержали зазначену в заголовку сіль трифтороцтової кислоти ХМІЇ (0,035 г, 23 95). М5 (ЕБІж): 433,21 (МН), час утримування - 1,52 хв. "Н ЯМР (О0М50-ав): б 1,87- 1,90 (т, 2Н), 2,03-2,06 (т, 2Н), 2,15 (5, ЗН), 2,87 (5, 6Н), 3,12-3,15 (т, 2Н), 3,57-3,60 (т, 4Н), 3,70 (5, ЗН), 4,25 (І, 9-5,0 Гц, ЗН), 6,34 (аа, 9У-8,4 Гц, 9-23 Гц, 1Н), 6,82-6,90 (т, 4Н), 7,20 (І, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,39 (а, 9-91 Гц, 2Н), 7,85 (5, 1Н). 9,63 (65, 1Н), 9,90 (65, 1Н) 10,39 (65, 1Н).

Приклад 35. (2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іл)(3,4-дихлорфеніл)амін (проміжний продукт 19):

СІ ваш

ЩІ ре

М сі 19 2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іламін (0,408 г, 2,83 ммоль, 1 екв.), 4-бром-1,2-дихлорбензол (0,704 г, 3,12 ммоль, 1,1 екв.), карбонат цезію (2,8 г, 8,9 ммоль, З екв.), 4,5-біс- (дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (0,328 Г, 0,57 ммоль, 02 екв.) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0,26 г, 0,283 ммоль, 0,1 екв.) змішали у 30 мл мікрохвильовій посудині. Після цього реагенти розбавили 12 мл діоксану і гріли мікрохвильовим випромінюванням протягом 25 хвилин при температурі 160 "С. Після цього реакційну посудину прокрутили на центрифузі, декантували та піддали випарюванню до сухого стану. Утворені в результаті тверді тіла розбавили ОСМ та адсорбували на силікагель. Після хроматографічної очистки (з градієнтом від 15 95 етилацетату і гексані до 80 95 етилацетату в гексані) одержали зазначений у заголовку проміжний продукт 19 у вигляді блідо-жовтого порошку (0,366 г, 45 95 вихід). М5 (ЕБ5І4-): 287,97 (МАН), час утримування - 3,12 хв.

Приклад 36. М"-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-Ме-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4- діамінова сіль трифтороцтової кислоти (сполука ХІХ):

СІ

(о) но дО

А

М М й (хіх

Описаний вище проміжний продукт 19 (0,09 г, 0,313 ммоль, 1 екв.), 4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніламін (0,078 г, 0,376 ммоль, 1,2 екв.), карбонат цезію (0,307 г, 0,941 ммоль, З екв.), 4,5-біс--(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (0,036 г, 0,063 ммоль, 0, екв.) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0,029 г, 0,0314 ммоль, 0,1 екв.) змішали у 15 мл мікрохвильовій посудині. Після цього реагенти розбавили 7 мл діоксану і гріли мікрохвильовим випромінюванням протягом 15 хвилин при температурі 160 "С. Потім реакційну посудину прокрутили на центрифузі, декантували та піддали випарюванню до сухого стану. Після НРІ С- хроматографічної очистки одержали зазначену в заголовку сіль трифтороцтової кислоти ХІХ (0,056 г, 39 95). М5 (ЕБІю): 458,1 (МАН), час утримування - 1,93 хв. "Н ЯМР (ОМ50О-ав): б 1,87- 1,91 (т, 2Н), 2,03-2,06 (т, 2Н), 2,14 (5, ЗН), 3,12-3,15 (т, ЗН), 3,57-3,60 (т, 4Н), 4,26 (І, 9-5,0 Гу, 2Н), 6,97 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-9 Гц, 2Н), 7,60 (5, 2Н), 7,97 (а, 9У-15,35 Гц, 2Н), 9,46 (Б5, 1Н), 9,89 (р5, 1Н) 10,17 (65, 1Н).

Приклад 37. Трет-бутиловий естер 4-13-(4-(4-хлор-3-метоксифеніламіно)-5-метилпіримідин- 2-іламіно|бензил)піперазин-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 20):

СІ. і 7о МН в)

М АЖ

А щу .20 (4-Хлор-3-метоксифеніл)(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)яамін (0,092 г, 0,325 ммоль, 1 екв.), трет-бутиловий естер 4-(3-амінобензил)піперазин-1-карбонової кислоти (0,114 г, 0,39 ммоль, 1,2 екв.), карбонат цезію (0,318 г, 0,975 ммоль, З екв.), 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен (0,038 г, 0,065 ммоль, 0,2 екв.) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0,03 г, 0,0325 ммоль, 0,1 екв.) змішали у 15 мл мікрохвильовій посудині. Після цього реагенти розбавили 7 мл діоксану і гріли мікрохвильовим випромінюванням протягом 15 хвилин при температурі 160 "С. Потім реакційну посудину прокрутили на центрифузі, декантували та піддали випарюванню до сухого стану. Після очистки шляхом НРІ С-хроматографії одержали сіль трифтороцтової кислоти зазначеного в заголовку проміжного продукту 20 (0,075 г, 43 905).

М5 (ЕБІж): 539,32 (МН), час утримування - 2,09 хв.

Приклад 38. М'-(4-Хлор-3-метоксифеніл|-5-метил-Ме-(З-піперазин-1-ілметилфеніл)піримідин- 2,4-діамінова сіль трифтороцтової кислоти (сполука ХХ):

СІ, і бо МН м Як

А щу

ХХ

До перемішуваного розчину описаного вище проміжного продукту 20 (0,075 г, 0,14 ммоль, 1 екв.) у ОСМ (6 мл) добавили ТРА (2 мл). За 2 години розчинники реакційної суміші випарили, а утворений залишок розтерли в порошок з етером, одержавши зазначену в заголовку сполуку

ХХ, сіль трифтороцтової кислоти, у формі гігроскопічних твердих часток білого кольору (0,05 г, 82 96). М5 (ЕБІю): 439,13 (МАН), час утримування - 1,67 хв. "Н ЯМР (ОМ5О-дв): б 2,17 (5, ЗН), 2,89 (65, 4Н), 3,2 (05, 4Н), 3,68 (5, ЗН), 3,82 (Б5, ЗН), 7,16-7,20 (т, 2Н), 7,28 (Ії, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,33 (а, 922,3 Гц, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,42 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,49-7,51 (т, 1Н), 7,98 (в, 1Н), 8,87 (р5, 1Н), 9,79 (р, 1Н) 10,57 (65, 1Н).

Приклад 39. 2-(4-(2-(Піролідин-1-іл/уетокси)феніламіно)-4-амінопіримідин-5-карбонітрил (проміжний продукт 21):

МН»

Мо (о) с МО, ра .21

До розчину 2,4-діамінопіримідин-5-карбонітрилу (135 мг, 1,00 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 1-(2-(4-бромфеноксі)етил)піролідин (270 мг, 1,0 ммоль), С520Оз (1,3 г, 4,0 ммоль),

Ко) Раг(ава)з (92 мг, 0,1 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Розв, 174 мг, 0,3 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону.

Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х100 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Маг504). Розчинник видалили до 5 мл і додали гексан (50 мл).

Тверду речовину зібрали шляхом фільтрації. Цей сирий продукт очистили шляхом НРІС-

хроматографії і в результаті одержали зазначений у заголовку проміжний продукт 21 (32 мг, 10 о).

Приклад 40. 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніламіно)-2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл- аміно)піримідин-5-карбонітрил (сполука ХХІ):

СІ, і СІ

Ї чн

Мо (е)

С г У

Ж

М М й ХХ

До розчину описаного вище проміжного продукту 21 (32 мг, 0,1 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) додали 1-бром-2,4-дихлор-5-метоксибензол (28 мг, 0,11 ммоль), С52СОз (97 мг, 0,3 ммоль),

Раг(ава)з (7 мг, 0,0074 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Ріо5, 13 мг, 0,022 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували, і фільтрат промили сольовим розчином (1х50 мл).

Органічний розчин відокремили і висушили (Ма2504). Розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт очистили шляхом хроматографії (5іОг/СНесСіг, потім СН»Сі» : Ммеон : МНіІнНгО - 100:10: 1) ї в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку ХХІ (35 мг, 67 95). "Н ЯМР (500 МГц, рМ50-дв): 1,88-1,90 (т, 2Н); 2,00-2,03 (т, 2Н); 3,07-3,11 (т, 2Н); 3,54-3,56 (т, 4Н); 3,81 (5, ЗН); 4,25 (Ьг, 2Н); 6,68 (Ьг, 2Н); 7,32 (бг, 2Н); 7,33 (5, 1Н); 7,75 (5, 1Н); 8,50 (5, 1Н); 9,73 (Брг, 1Н); 9,94 (Бг, 1Н); 10,60 (Ьг, 1Н). М5 (ЕЇ): 499,0.

Приклад 41. 2-(3-(2-(Піролідин-1-іл/уетокси)феніламіно)-4-амінопіримідин-5-карбонітрил (проміжний продукт 22):

МН»

Мо

ЖЖ (о;

М М о .22

До розчину 2,4-діамінопіримідин-5-карбонітрилу (145 мг, 1,07 ммоль) в 1 ,4-діоксані (20 мл) додали 1-(2-(3-бромфеноксі)зетил)піролідин (290 мг, 1,07 ммоль), С52СОз (1,43 г, 4,4 ммоль),

Раг(ава)з (92 мг, 0,1 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Розв, 174 мг, 0,3 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону.

Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х100 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Маг504). Розчинник видалили до 5 мл і додали гексан (50 мл).

Тверду речовину зібрали шляхом фільтрації. Цей сирий продукт очистили шляхом НРІС- хроматографії і в результаті одержали зазначений у заголовку проміжний продукт 22 (55 мг, 16 о).

Приклад 42. 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифеніламіно)-2-(3-(2-(піролідин- 1-

Зо іл/уетокси)феніламіно)піримідин-5-карбонітрил (сполука ХХІЇ):

СІ. і СІ (Ф) МН ке бі г

Ж С

М М 079 й ХХІ

До розчину описаного вище проміжного продукту 22 (50 мг, 0,15 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додали 1-бром-2,4-дихлор-5-метоксибензол (44 мг, 0,17 ммоль), С520Оз (200 мг, 0,62 ммоль), Раз(ара)з (14 мг, 0,015 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі

Ріпо5, 27 мг, 0,05 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х50 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Маг50»4). Розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт очистили шляхом НРІС-хроматографії і в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку ХХІ! (6 мг, 8 95). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,87-1,89 (т, 2Н); 1,90-2,03 (т, 2Н); 3,04-3,08 (т, 2Н); 3,52-3,56 (т, 4Н); 3,80 (5, ЗН); 4,23 (рг, 2Н); 6,62 (а, У - 6,4 Гц, 2Н); 6,97 (г, 1); 7,14 (ре, 2Н); 7,34 (5, 1Н); 7,74 (5, 1Н); 8,54 (5, 1Н); 9,70 (рг, 1Н); 9,95 (рі, 1Н); 10,83 (Біг, 1Н). М5 (ЕЇ): 499,0.

Приклад 43. 2-Хлор-М-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)-5-метилпіримідин-4-амін (проміжний продукт 23):

СІ. і СІ

Мео Мн

ЩІ р .23

До розчину 2-хлор-5-метилпіримідин-4-аміну (44,8 мг, 0,31 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 1-бром-2,4-дихлор-5-метоксибензол (96 мг, 0,37 ммоль), С52СОз (408 мг, 1,25 ммоль),

Рах(ара)з (37 мг, 0,04 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Рпо5, 70 мг, 0,12 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х100 мл).

Органічний розчин відокремили і висушили (Маг504). Розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт використовували на наступній стадії без очистки.

Приклад 44. М2-(3-(2-(Піролідин-1-іл)етокси)феніл|-М-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)-5- метилпіримідин-2,4-діамін (сполука ХХІЇЇ):

СІ. і СІ

Ммео МН сі г

Ж С

М М 0775 й ХХІ

До розчину описаного вище проміжного продукту 23 в 1,4-діоксані (10 мл) додали 3-(2- (піролідин-1-іл)етокси)бензоламін (77,3 мг, 0,38 ммоль), С52СОз (488 мг, 1,25 ммоль), Раз(ава)з (28 мг, 0,03 ммоль) і 4,5-біс--(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Рпо5, 53 мг, 0,09 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону.

Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х50 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Маг25О04). Розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт очистили шляхом НРІ С-хроматографії і в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку

ХХІ! (25 мг, 15 95). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,87-1,89 (т, 2Н); 1,90-2,03 (т, 2Н); 2,18 (5, ЗН); 3,04-3,08 (т, 2Н); 3,52-3,56 (т, 4Н); 3,80 (5, ЗН); 4,24 (І, 9-5,0 Гц, 2Н); 6,71 (а, 9-7,65 Гц, 1Н); 6,91 (5, 1Н); 6,96 (а, 9-8,5 Гц, 1Н); 7,02 (Ії, 9-8,2 Гц, 1Н); 7,37 (5, 1Н); 7,83 (5, 1Н); 8,02 (5, 1Н); 10,09 (Бг, 1Н); 10,66 (г, 1Н); 10,82 (рг, 1Н). М5 (ЕЇ): 488,2.

Приклад 45. 2-Хлор-М-(З-метоксифеніл)-5-метилпіримідин-4-амін (проміжний продукт 24):

веш

ЩІ р .24

До розчину 2-хлор-5-метилпіримідин-4-аміну (320 мг, 2,23 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) додали 1-бром-3-метоксибензол (458,5 мг, 2,45 ммоль), С52СОз (2,9 г, 8,9 ммоль), Раз(аба)з (201 мг, 0,22 ммоль) і 4,5-біс--(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Рпо5, 382 мг, 0,66 ммоль).

Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х100 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Ма»5О4). Розчинник видалили до 5 мл і додали гексан (100 мл). Тверду речовину зібрали шляхом фільтрації. Цей сирий продукт, тобто зазначений у заголовку проміжний продукт 24 (500 мг, 90 95), використовували в наступній реакції без подальшої очистки.

Приклад 46. Ме-(4-(2-(Піролідин-1-іл/уетокси)феніл|-Ми-(З-метоксифеніл)-5-метилпіримідин- 2,А-діамін (сполука ХХІМ):

Мео: і "МН (в) но до

А

М М й хх

До розчину описаного вище проміжного продукту 24 (240 мг, 0,96 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 4-(2-(піролідин-1-ілуетокси)бензоламін (200 мг, 0,96 ммоль), С52бОз (1,3 мг, 4,0 ммоль), Раз(ара)з (82 мг, 0,09 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі

Ріо5, 156 мг, 0,27 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х50 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Маг50»4). Розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт очистили шляхом НРІС-хроматографії і в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку ХХІМ (85 мг, 20 95). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,89-1,91 (т, 2Н); 1,98-2,05 (т, 2Н); 2,16 (5, ЗН); 3,07-3,12 (т, 2Н); 3,52-3,56 (т, 4Н); 3,73 (5, ЗН); 4,33 (Її, 9-45 Гц, 2Н); 6,83- 6,85 (т, 1Н); 6,91 (а, 9У-8,8 Гц, 2Н); 7,17 (5, 1Н); 7,34 (а, 9-88 Гц, 2Н); 7,41 (, 9-7,7 Гц, 1Н); 7,56 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н); 7,89 (5, 1Н); 9,75 (5, 1Н); 10,51 (5, 1Н); 10,96 (Бг, 1Н). М5 (ЕЇ): 420,2.

Приклад 47. 3-(2-(4-(2-(Піролідин-1-іл)етокси)феніламіно)-5-метилпіримідин-4-іламіно)фенол (сполука ХХМ): не і "МН о) но г М,

Ж

ХХ

До розчину описаної вище сполуки ХХІМ (50 мг, 0,1 ммоль) у безводному СНесСі» (10 мл) додали 1,0 М ВВгз у СНеСі»г (0,3 мл, 0,3 ммоль). Утворену суміш перемішували протягом З годин

Зо при кімнатній температурі. Після цього до суміші насичений розчин Мансоз (20 мл), і органічний шар відокремили. Водну фазу екстрагували у СНеоСіг (3х10 мл). Об'єднаний органічний розчин просушили (Маг2504). Утворений продукт очистили за допомогою НРІС-хроматографії | в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку ХХМ (17 мг, 35 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,89 (Ьг, 2Н); 2,00 (Ьг, 2Н); 2,14 (5, ЗН); 3,09 (Ьг, 2Н); 3,42 (Бг, 4Н); 4,33 (бг, 2Н); 6,72 (а, 9-71 Гц, 1Н); 6,91 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н); 6,96 (а, 9У-7,6

Гц, 1Н); 7,00 (5, 1Н); 7,18 (1, 9У-8,0 Гц, 1); 7,38 (й, 9-86 Гц, 2Н); 7,88 (5, 1Н);9,70(5, 1Н);:9,74(5, 1Н); 10,55 (5, 1Н); 11,09(Бг, 1Н). М5 (ЕЇ): 406,2.

Приклад 48. 2-Хлор-5-метил-М-(З-нітрофеніл)піримідин-4-амін (проміжний продукт 25):

ОА

Ме

М т

М СІ 25

До розчину 2-хлор-5-метилпіримідин-4-аміну (232 мг, 1,61 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) додали 1-бром-3-нітробензол (359 мг, 1,78 ммоль), С52СОз (2,1 г, 6,4 ммоль), Раз(абва)з (146 мг, 0,16 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Рпо5, 278 мг, 0,48 ммоль).

Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х100 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Маг25054). Розчинник видалили до 5 мл і до суміші додали гексан (100 мл). Тверду речовину зібрали шляхом фільтрації. Цей сирий продукт, котрим був зазначений у заголовку проміжний продукт 25, використовували в наступній реакції без подальшої очистки.

Приклад 49. Ме2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл|-5-метил-М-(З-нітрофеніл)піримідин-2,4- діамін (сполука ХХМІ):

А в) но ее, ре

М М й хх

До розчину описаного вище проміжного продукту 25 в 1,4-діоксані (40 мл) додали 4-(2- (піролідин-1-іл)етокси)бензоламін (367 мг, 1,78 ммоль), С52СОз (2,1 г, 6,4 ммоль), Раз(ава)з (146 мг, 0,16 ммоль) І 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Ріо5, 218 мг, 0,48 ммоль).

Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х50 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Маг5054). Розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт очистили шляхом НРІ С-хроматографії і в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку ХХМІ (51 мг, 7 90). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 1,89-1,92 (т, 2Н); 1,98-2,05 (т, 2Н); 2,21 (5, ЗН); 3,10-3,12 (т, 2Н); 3,52-3,57 (т, 4Н); 4,33 (І, 9-48 Гц, 2Н); 6,90 (й, 9У-8,9 Гц, 2Н); 7,32 (й, 9У-8,9 Гц, 2Н); 7,67 (І, 9У-8,2 Гц, 1Н); 7,99 (5, 1Н); 7,56 (да, 9-84 Гц, У-1,8 Гц, 1Н); 8,09 (а, 9У-7,4 Гц, 1Н);8,45(5,1Н);

Зо 10,14 (5,1Н); 10,60 (5, 1Н); 11,17 (рт, 1Н). М5 (ЕЇ): 435,2.

Приклад 50. 4-(2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іламіно)-2-хлорбензонітрил (проміжний продукт 26):

Мо і

СІ МН

ЩІ р

С 26

До розчину 2-хлор-5-метилпіримідин-4-аміну (144 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 4-бром-2-хлорбензонітрил (217 мг, 1,0 ммоль), С52СОз (1,3 г, 4,0 ммоль), Разх(аба)з (91 мг, 0,1 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Рпо5, 173 мг, 0,3 ммоль).

Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х100 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Ма»5О4). Розчинник видалили до 5 мл і додали гексан (100 мл). Тверду речовину зібрали шляхом фільтрації. Цей сирий продукт, тобто зазначений у заголовку проміжний продукт 26, використовували в наступній реакції без подальшої очистки.

Приклад 51. 4-(2-(4-(2-(Піролідин-1-іл)уетокси)феніламіно)-5-метилпіримідин-4-іламіно)-2- хлорбензонітрил (сполука ХХМІЇ):

Мо

В о "МН о) зо С М,

Ж

М М й ХХІ

До розчину описаного вище проміжного продукту 26 (140 мг, 0,5 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 4-(2-(піролідин-1-іл/уетокси)бензоламін (113 мг, 0,55 ммоль), С52СОз (660 мг, 2,0 ммоль), Раз(ара)з (46 мг, 0,05 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі

Ріпо5, 87 мг, 0,15 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х50 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Маг50»4). Розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт очистили шляхом НРІС-хроматографії і в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку ХХМІЇ (11,5 мг, 5 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору. "Н

ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,89-1,92 (т, 2Н); 1,98-2,05 (т, 2Н); 2,20 (5, ЗН); 3,08-3,13 (т, 2Н); 3,56-3,59 (т, 4Н); 4,36 (Її, У-4,9 Гц, 2Н); 7,03 (й, 9-9,0 Гц, 2Н); 7,40 (а, 9-9,0 Гц, 2Н); 7,87 (Бг, 1Н); 7,92 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н); 8,03 (5, 1Н); 8,16 (5, 1Н); 9,82 (Бг, 1Н); 10,37 (Бг, 1Н); 10,90 (Ббг, 1Н). М5 (ЕЇ!): 4491.

Приклад 52. М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-5-метил-М"-р-толілпіримідин-2,4-діамін (сполука ХХМІЇ): й "МН о но дО

А

М М й ХМ (0143) До розчину описаного вище проміжного продукту 11 (50 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 1-бром-4-метилбензол (28 мг, 0,16 ммоль), С520Оз3 (210 мг, 0,64 ммоль),

Ко) Раг(ава)з (10 мг, 0,01 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Ррпо5, 18 мг,

0,03 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували, розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт очистили шляхом НРІ С-хроматографії і в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку

ХХМІЇ (15,7 мг, 6 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору. "Н ЯМР (500 МГц,

РМ50-дв): 1,85-1,89 (т, 2Н); 1,96-2,01 (т, 2Н); 2,12 (5, ЗН); 2,31 (5, ЗН); 3,04-3,08 (т, 2Н); 3,51- 3,55 (т, 4Н); 4,32 (рі, 2Н); 6,89 (рі, 2Н); 7,18 (г, 2Н); 7,31 (БІ, 2Н); 7,41 (рі, 2Н);7,84(5, 1Н):9,71 (5, 1Н); 10,46 (5, 1Н); 11,13 (р, 1Н). М5 (ЕЇ): 404 2.

Приклад 53. М2-(4-(2-Піролідин-1-іл)етокси)феніл)-Ми-(4-хлор-З-метилфеніл)-5- метилпіримідин-2,4-діамін (сполука ХХІХ):

СІ і) ду ра

М М й ХХІХ

До розчину описаного вище проміжного продукту 11 (80 мг, 0,25 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 4-бром-1-хлор-2-метилбензол (63 мг, 0,30 ммоль), С52С0Оз (326 мг, 1,0 ммоль),

Раг(ава)з (18 мг, 0,02 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Роз, 36 мг, 0,06 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували. Розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт очистили шляхом НРІ С-хроматографії і в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку

ХХІХ (17,5 мг, 15 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору. "Н ЯМР (500 МГц,

РМ50-дв): 1,85-1,89 (т, 2Н); 1,96-2,01 (т, 2Н); 2,12 (5, ЗН); 2,25 (5, ЗН); 3,04-3,08 (т, 2Н); 3,51- 3,55 (т, 4Н); 4,32 (рі, 2Н); 6,91 (рі, 2Н); 7,04 (Б, 1Н); 7,91 (рі, 1Н); 7,41 (Б, 2Н); 7,58 (5, 1Н); 7,89 (Б, 1); 9,75 (в, 1Н); 10,54 (в, 1Н); 11,13(Ьг, 1Н). М5 (ЕЇ): 438,1.

Приклад 54. М-(4-(2-(Піролідин-1-іл)уетокси)феніл)-4-бензил-5-метилпіримідин-2-амін (сполука ХХХ):

ЗИ в)

С ее, ре

М М й ххх

До розчину 4-бензил-2-хлорпіримідин (286 мг, 1,4 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 4-(2- (піролідин-1-іл)етокси)бензоламін (288 мг, 1,4 ммоль), С52СОз (1,82 г, 5,6 ммоль), Раг(аба)з (92 мг, 0,1 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Рпо5, 173 мг, 0,3 ммоль).

Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували. Розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт очистили шляхом

НРІ С-хроматографії і в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку ХХХ (42 мг, 10 9б5),

Зо яка являла собою тверду речовину жовтого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,89 (Бг, 2Н); 2,00 (рг, 2Н); 3,09 (Ьг, 2Н); 3,54 (г, 4Н); 4,31 (г, 2Н); 6,71 (а, 9У-5,0 Гц, 1Н); 6,93 (а, У-8,8 Гц, 2Н); 7,24 (т, 1Н); 7,32 (т, 4Н); 7,62 (й, 9-8,8 Гц, 2Н); 8,32 (а, 9У-5,0 Гц, 1Н); 9,66 (5, 1Н); 10,92 (Бг, 1Н).

М5 (ЕЇ): 375,2.

Приклад 55. 4-(1 Н-індол-4-ілуметил)-М-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-5-метилпіримідин- 2-амін (сполука ХХХІ):

у

МН

(в)

С г М, ра

М М

Н

. ХХХІ

До розчину описаного вище проміжного продукту 11 (460 мг, 1,46 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 4-бром-1Н-індол (288 мг, 1,46 ммоль), С5зСОз (1,95 г, 6,0 ммоль), Разх(ава)з (128 мг, 0,14 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Рпо5, 243 мг, 0,42 ммоль).

Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж ночі в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували. Розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт очистили шляхом НРІС- хроматографії і в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку ХХХІ (66 мг, 10 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 1,87 (Бг, 2Н); 1,98-2,05 (т, 2Н); 2,21 (5, ЗН); 3,15 (бг, 2Н); 3,52 (бг, 2Н); 3,69 (бг, 2Н); 4,24 (Ьг, 2Н); 6,33 (5, 1Н); 6,60 (Ббг, 2Н); 6,82 (Бг, 1Н); 6,92 (Бг, 1Н); 7,02 (Ьг, 2Н); 7,16 (Бг, 1Н); 7,26 (Бг, 1Н); 7,43 (т, 1Н); 7,88 (т, 1Н); 10,11 (5, 1Н); 11,40 (5, 1Н). М5 (ЕІ): 429,1.

Приклад 56. 2-Хлор-5-метил-М-(нафталін-1-іл)упіримідин-4-амін (проміжний продукт 27):

МН

ЩІ р .27

До розчину 2-хлор-5-метилпіримідин-4-амін (144 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) додали 1-бромнафталін (227 мг, 1,1 ммоль), С520Оз (1,3 г, 4,0 ммоль), Раз(ава)з (91 мг, 0,1 ммоль) і 4,5- біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Ріо5, 183 мг, 0,3 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х100 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Маг2504). Розчинник видалили до 5 мл і додали гексан (100 мл). Тверду речовину зібрали шляхом фільтрації. Цей сирий продукт, тобто зазначений у заголовку проміжний продукт 27, використовували в наступній реакції без подальшої очистки.

Приклад 57. М-(4-(2-(Піролідин-1-іл)етокси)феніл)-5-метил-4-(нафталін-1-іл)/піримідин-2-амін (сполука ХХХІ): ; (о) сі г У

А

М М й . ХХХІ

До розчину описаного вище проміжного продукту 27 (235 мг, 0,87 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)бензоламін (183 мг, 0,87 ммоль), С520Оз (1,3 г, 4,0 ммоль), Раз(ара)з (46 мг, 0,05 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі

Ріпо5, 87 мг, 0,15 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х50 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Маг50»4). Розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт очистили шляхом НРІС-хроматографії і в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку ХХХІЇ (89 мг, 21 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору. "Н

ЯМР (500 МГц, ОМ5О-адв): 1,88-1,90 (т, 2Н); 1,97-2,03 (т, 2Н); 2,30 (5, ЗН); 3,03-3,08 (т, 2Н); 3,50-3,53 (т, 4Н); 4,21 (1, 9-4,9 Гц, 2Н); 6,50 (а, 9-7,2 Гц, 2Н); 6,82 (й, 9-86 Гц, 2Н); 7,54 (а, 9-7,8

Гц, 2Н); 7,57-7,61 (т, 1Н); 7,63 (Її, 9-74 Гц, 1Н); 7,89 (й, 9-8,3 Гц, 2Н); 7,95 (5, 1Н); 8,02 (а, 9-83

Гц, 1Н); 8,08 (а, 9-7,7 Гц, 1Н); 10,37 (5, 1Н); 10,43 (5, 1Н); 10,93 (Бг, 1Н). М5 (ЕЇ!): 440,1.

Приклад 58. 1-(2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іл)ізохінолін (проміжний продукт 28): / вх рий

М МН

ЩІ ра

М сі 28

До розчину 2-хлор-5-метилпіримідин-4-аміну (144 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл) додали 1-хлорізохінолін (164 мг, 1,0 ммоль), С52СОз (1,3 г, 4,0 ммоль), Раз(ава)з (91 мг, 0,1 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі Рпо5, 183 мг, 0,3 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х100 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Ма»5О4). Розчинник видалили до 5 мл і додали гексан (100 мл). Тверду речовину зібрали шляхом фільтрації. Цей сирий продукт, тобто зазначений у заголовку проміжний продукт 28, використовували в наступній реакції без подальшої очистки.

Приклад 59. М-(4-(2-(Піролідин-1-іл)етокси)феніл)-4-(ізохінолін-1-іл)-5--метилпіримідин-2-амін (сполука ХХХІ): / Мх рей

М МН

(о) но дО ре

М М

Н

25 . ХХХІ

До розчину описаного вище проміжного продукту 28 (90 мг, 0,33 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додали 4-(2-(піролідин-1-ілуетокси)бензоламін (76 мг, 0,37 ммоль), С52бОз (391 мг, 1,2 ммоль), Раз(ара)з (28 мг, 0,03 ммоль) і 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапі

Ріпо5, 52 мг, 0,09 ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 4 годин в

Зо атмосфері аргону. Тверду фазу відфільтрували і фільтрат промили сольовим розчином (1х50 мл). Органічний розчин відокремили і висушили (Маг50»4). Розчинник видалили у вакуумі. Цей сирий продукт очистили шляхом НРІС-хроматографії і в результаті одержали зазначену в заголовку сполуку ХХХІЇ (21 мг, 15 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору. "Н

ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,64-1,70 (т, 6Н); 2,23 (5, ЗН); 2,78 (І, У-5,9 Гц, 2Н); 4,04 (І, 9У-5,9 Гц, 2Н); 6,38 (а, 9У-7,2 Гц, 1Н); 6,93 (а, 9У-9,0 Гц, 2Н); 6,97 (й, 9-7,2 Гу, 1Н); 7,45 (Брг, 1Н); 7,57 (й,

928,6 Гу, 1); 7,58-7,62 (т, 1Н); 7,70-7,78 (т, 2Н); 8,04 (5, 1Н); 8,75 (а, 9-81 Гу, 1Н); 9,06 (5, 1Н); 9,19 (5, 1Н). М5 (ЕЇ): 441 2.

Приклад 60. М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-Ми-(3-«(трифторметил)феніл)-5- метилпіримідин-2,4-діамін (сполука ХХХІМ): (о) ду

Ж

М М н - ХХХІМ

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (143 мг, 1,0 ММОЛЬ), 1-бром-3- (трифторметил)бензолу (225 мг, 1,0 ммоль), Раг(дба)з (9,0 мг, 0,01 ммоль), ксантфосу (12 мг, 0,02 ммоль) і карбонату цезію (650 мг, 2,0 ммоль) суспендували в діоксані (15 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 15 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ОСМ (30 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Після очистки залишку за допомогою НРІ С-хроматографії отримали МУ-(3-(трифторметил)феніл)-5-метилпіримідин-2,4-діамін у вигляді твердої речовини не цілком білого кольору (192 мг, 67 95). М5 (ЕБІЮ: т/2 288 (МАННУ. Суміш Ми-(3- (трифторметил)феніл)-5-метилпіримідин-2,4-діаміну (28,7 мг, 0,1 ммоль) і 4-(2-(піролідин-1- іл)уетокси)бензоламіну (22 мг, 0,12 ммоль) розчинили в оцтовій кислоті (5 мл) і гріли під мікрохвильовим опромінюванням при температурі 150 "С протягом 10 хвилин. Після цього суміш охолодили до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії одержавши зазначену в заголовку сполуку ХХХІМ, яка являла собою тверду речовину коричневого кольору (16 мг, 35 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,65-1,71 (т, 4Н), 2,11 (5, ЗН), 2,45-2,55 (т, 4Н), 2,74 (ї, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,98 (І, У-6,0 Гу, 2Н), 6,76 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,35 (а, 95,1 Гу, 1Н), 7,45-7,57 (т, ЗН), 7,9-7,97 (т, 2Н), 8,20 (й, 9-7,6 Гу, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Н), т/2 458 (М.-Н)».

Приклад 61. 2-Хлор-М-(4-"-трифторметил)феніл)-5-метилпіримідин-4-амін (проміжний продукт 29):

Езс п

М

Ж

КВ го

Суспензію /2-хлор-5-метилпіримідин-4-аміну (159 мкл, 1,2 ммоль), 1-бром-4- (трифторметил)бензолу (150 мг, 1,0 ммоль), трет-бутоксиду калію (224 мг, 2,0 ммоль), ксантфосу (120 мг, 0,2 ммоль) та ацетату паладію (26 мг, 0,1 ммоль) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці та опромінювали при температурі 160 "С протягом 15 хв.

Зо Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, тверду речовину відфільтрували, омили ОСМ, і розчин концентрували під зниженим тиском. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до ЕТОАс), отримавши зазначений у заголовку проміжний продукт 29 (128,7 мг, 43 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. МБ (ЕБІя): т/2 288 (МАН)».

Приклад 62. М2-(4-(2-(Піролідин-1-ілуетокси)феніл)-Ми-(4-(трифторметил)феніл)-5- метилпіримідин-2,4-діамін (сполука ХХХМ):

МН в)

З г У ра . ХХХ

Суміш описаних вище проміжних продуктів 29 (128 мг, 0,5 ммоль) і 6 (212 мг, 1,0 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (5 мл) і гріли при температурі 75 "С протягом 18 годин. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишку надали основності насиченим водним розчином Мансоз (50 мл) та екстрагували в ОСМ (2х50 мл). Органічний шар концентрували у вакуумі, і цей сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії з оберненою фазою на колонці С18 (елюент: від води до СНЗСМ, 0,1 95 ТЕА). Водні фракції нейтралізували насиченим водним розчином МансСоОз та екстрагували етилацетатом ЕТОАс. Органічні фази концентрували у вакуумі, а залишок відібрали у ОСМ. Додали НСІ в діоксані разом з етером і утворену тверду речовину відфільтрували, отримавши в результаті гідрохлорид зазначеної в заголовку сполуки ХХХМ (166 мг, 70 95), яка являла собою тверду речовину сірого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,80- 1,95 (т, 2Н), 1,95-2,10 (т, 2Н), 2,19 (5, ЗН), 3,05-3,20 (т, 2Н), 3,55-3,65 (т, 6Н), 4,33 (ї, У-4,7 Гц, 2Н), 6,97 (9, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,34 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 7,73 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,83 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 9,92 (Бг 5, 1Н), 10,44 (Бг 5, 1Н), 10,85 (Бг 5, 1Н); М5 (ЕБІ жк): т/2 458,5 (М.Н).

Приклад 63. Бензо|1,З|діоксол-4-іл-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іляамін (проміжний продукт 30): и с

МН

ЩІ р . 30

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (1,4 г, 9,7 ммоль), 4-бромбензо|1,3|діоксолу (2,0 г, 10 ммоль), Раз(ава)з (0,80 г, 0,87 ммоль), ксантфосу (1,0 г, 1,7 ммоль) і карбонату цезію (6,3 г, 19 ммоль) суспендували в діоксані (40 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 5 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ЮОСМ (30 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 50 до ЕАс/гексан), одержавши зазначену в заголовку сполуку (1,0 г, 39 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 6 2,13 (5, ЗН), 5,99 (5, 2Н), 6,80- 6,90 (т, ЗН), 8,01 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н). М5 (ЕБбБж): т/2 264 (М.--НУ.

Приклад 64. М-Бензо|1,3|діоксол-4-іл-5-метил-М2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин- 2,А-діамін (сполука ХХХМІ):

А сс

МН

(в) но дО ра

М М й ХХХ

Суміш проміжного продукту 30 (0,25 г, 0,95 ммоль) і 4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну (0,40 г, 1,9 ммоль) в оцтовій кислоті (15 мл) гріли при температурі 100 "С протягом 20 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під знижений тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (20 мл) та нейтралізували до рН--7 10 95 розчином

МаонН. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕТОАс (2х30 мл) і органічний шар відокремили. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над безводним

Ма5О» і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від ЮОСМ до 20 9 мМеонлосм), одержавши зазначену в заголовку сполуку (0,14 г, 34 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,65-1,75 (т, 4Н), 2,06 (5, ЗН), 2,55-2,65 (т, 4Н), 2,78-2,88 (т, 2Н), 3,98 (Її, 9У-5,8 Гц, 2Н), 5,89 (5, 2Н), 6,65 (а, 9У-9,0 Гу, 2Н), 6,79-6,84 (т, 2Н), 6,89 (ад, 9У-7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,45 (а, 9-91 Гу, 2Н), 7,81 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н). М5 (Еб):т/2434(МН)».

Приклад 65. М"-Бензо|1,З|діоксол-4-іл-5-метил-М2-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|піримідин- 2,А4-діамін (сполука ХХХМІЇ):

А с

МН п щу но г

Ж

. ХХХМІ

Суміш проміжного продукту 30 (0,10 г, 0,38 ммоль) і 4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіну (0,12 г, 0,51 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 150 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок відібрали у воді (20 мл), а суміш нейтралізували 10 95 розчином Маон аж поки не утворився твердий осад. Цю тверду речовину відфільтрували, а потім очистили за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (елюент: від ОСМ до 15 96 МеоОн/ОСМ), одержавши зазначену в заголовку сполуку (22 мг, 14 95), яка являла собою тверду речовину світло-червоного кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 2,06 (5, ЗН), 2,21 (5; ЗН), 2,44 (І, 90-48 Гц, 4Н), 2,97 (І, 9-49

Гу, 4Н), 5,89 (5, 2Н), 6,67 (й, 9-9,1 Гу, 2Н), 6,80-6,86 (т, 2Н), 6,91 (аа, 9-76, 1,7 Гу, 1Н), 7,41 (а, 929,0 Гц, 2Н), 7,79 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н). М5 (ЕбБуж): т/2 419 (МАН).

Приклад 66. (4-Хлор-3-метоксифеніл)(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)амін (проміжний продукт 31):

СІ. і 7о МН

ЩІ р

З

Суміш /2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,50 г, 3,5 ммоль), 4-бром-1-хлор-2- метоксибензолу (0,65 мл, 4,8 ммоль), Раз(ава)з (0,17 г, 0,19 ммоль), ксантфосу (0,22 г, 0,38 ммоль) і карбонату цезію (2,3 г, 7,1 ммоль) суспендували в діоксані (20 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 5 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ОСМ (30 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 40 95 ЕТОАс/гексан), одержавши зазначену в заголовку сполуку (0,55 г, 55 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 2,18 (5, ЗН), 3,85 (5, ЗН), 7,35 (да, 9-8,6,2,3 Гц, 1Н), 7,39 (а, 98,7 Гц, 1), 7,56 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,09 (а, 9-0,9 Гу, 1Н), 8,91 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 284 (МАН).

Приклад 67. М'-(4-Хлор-3З-метоксифеніл)-5-метил-М2-(4-піразол-1-ілметилфеніл)піримідин- 2,А-діамін (сполука ХХХМІЇ):

СІ. і

Мео Мн

М

М т Х

АЖ ше

М М й ХХХ

Суспензію проміжного продукту 31 (0,20 г, 0,70 ммоль), 4-піразол-1-ілметилфеніламіну (0,14 г, 0,81 ммоль), Раг(авба)з (40 мг, 0,044 ммоль), ксантфосу (50 мг, 0,086 ммоль) і карбонату цезію (0,50 г, 1,5 ммоль) у суміші діоксан/юМЕ (3/1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (40 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕОАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»б5О4 (і профільтрували. Фільтрат концентрували, а утворену в результаті тверду речовину розчинили в мінімальній кількості ЕІОАсС і гексану, що додавалися, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації зазначена у заголовку сполука була отримана у вигляді твердої речовини не цілком білого кольору (0,13 г, 44 905).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,11 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 5,22 (5, 2Н), 6,25 (ї, 9-21 Гц, 1Н), 7,08 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 7,27 (а, 9-9,3 Гу, 1Н), 7,40-7,45 (т, ЗН), 7,60 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 7,75 (а, у-1,8 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 9,04 (5, 1Н) М5 (ЕбБж): т/2 421 (МаеН)».

Приклад 68. 5-Метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|-піримідин-2,4-діамін (проміжний продукт 32):

МН» п щ

Зсі С ра . 32

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (1,0 г, 6,9 ммоль) і 4-(4-метилпіперазин-1- іл/уфеніламіну (1,5 мл, 7,8 ммоль) в оцтовій кислоті (15 мл) гріли при температурі 100 "С впродовж 2,5 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (20 мл), а суміш нейтралізували 96 розчином Маон, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації і промивання водою була отримана зазначена у заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину сірого кольору (1,3 г, 63 905).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,88 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,44 (ї, 9-4,8 Гц, 4Н), 3,00 (І, 9-48 Гу, 4Н), 6,27 (5, 2Н), 6,79 (й, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,57 (а, 7-9,0 Гу, 2Н), 7,63 (5, 1Н), 8,42 10 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 299 (МН).

Приклад 69. Ми-(4-Хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-Ме-(4-(4-метилпіперазин- 1- іл)уфеніл|піримідин-2,4-діамін (сполука ХХХІХ):

СІ ви Яка щу

М ча ХУ

М М й .-ХХХІх

Суспензію проміжного продукту 32 (0,30 г, 1,0 ммоль), 4-бром-1-хлор-2-метокси-бензолу (0,20 мл, 1,5 ммоль), Раг(аба)з (50 мг, 0,055 ммоль), ксантфосу (65 мг, 0,11 ммоль) і карбонату цезію (0,70 г, 2,1 ммоль) у суміші діоксан/о МЕ (3/1,8 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (40 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕОАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»б5О4 (і профільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розтерли в порошок у суміші ЕЮОАс/гексан (1/5, 30 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (0,20 г, 46 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,09 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,45 (Її, 9-4,9 Гц, 4Н), 3,02 (Її, 95-49

Гу, 4Н), 3,73 (5, ЗН), 6,79 (й, 9-91 Гц, 2Н), 7,27 (а, 9-86 Гу, 1Н), 7,42-7,47 (т, ЗН), 7,49 (й, 9-2,3

Гу, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н). М5 (Еб): т/2 439 (М.Н).

Приклад 70. М'-(4-Хлор-3З-метоксифеніл)-5-метил-М2-(4-морфолін-4-ілфеніл)піримідин-2,4-

Зо діамін (сполука ХІІ): сі во Як. щу но ХХ ра

М М й х

Суміш проміжного продукту 31 (0,10 г, 0,35 ммоль) і 4-морфолін-4-іл-феніламіну (80 мг, 0,45 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок відібрали у воді (20 мл), а суміш нейтралізували 10 95 розчином Маон, аж поки не утворився твердий осад. Цю тверду речовину відфільтрували, а потім очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від ОСМ до 10 96 МеОоОнН/ОСМ), одержавши зазначену в заголовку сполуку (55 мг, 37 9о) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,10 (5, ЗН), 3,00 (ї, 9-48 Гц, 4Н), 3,71-3,76 (т, 7Н), 6,80 (й, 929,0 Гц, 2Н), 7,28 (й, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,45 (аа, 9д-8,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,47-7,50 (т, ЗН), 7,87 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н). М5 (Еб): т/2 426 (МН).

Приклад 71. /М'-(4-Хлор-З-метоксифеніл)-5-метил-М2-(4-піразол-1-іл-феніл)піримідин-2,4- діамін (сполука ХІІ):

Сі й і "МН о;

М

ЖК он хи

Суміш проміжного продукту 31 (90 мг, 0,32 ммоль) і 4-піразол-1-іл-феніламіну (70 мг, 0,44 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок відібрали у воді (20 мл), а суміш нейтралізували 10 96 розчином Маон, поки не утворився твердий осад. Цю тверду речовину відфільтрували, а потім очистили шляхом НРІС-хроматографії.

Нейтралізовані фракції об'єднали і концентрували, одержавши зазначену в заголовку сполуку (40 мг солі ТЕА, 24 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 6 2,17 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 6,54 (Ї, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9У-6,6

Гу, 1Н), 7,39 (й, 9-21 Гу, 1Н), 7,40 (а, 9-86 Гу, 1Н), 7,59 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,71 (а, У-8,9 Гц, 2Н), 7,73 (а, 91,6 Гу, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 8,41 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 9,41 (5, 1Н), 10,05 (5, 1Н). М5 (ЕбБ ж): т/2 407 (МАН).

Приклад 72. М'-(4-Хлор-3З-метоксифеніл)-5-метил-М2-(4-піперидин-1-ілфеніл)піримідин-2,4- діамін (ХІІ): сі

В й "МН с

М

СІ г ре

М М й хи

Суміш проміжного продукту 31 (0,11 г, 0,39 ммоль) і 4-піперидин-1-іл-феніламіну (90 мг, 0,51 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок відібрали у воді (20 мл), а суміш нейтралізували 10 95 розчином Маон, аж поки не утворився твердий осад. Цю тверду речовину відфільтрували, а потім очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 70 95 ЕОАс/гексан), одержавши зазначену у заголовку сполуку (10 мг, 6 95) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору.

Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,48-1,53 (т, 2Н), 1,59-1,65 (т, 4Н), 2,09 (5, ЗН), 3,00 (ї, 9-54

Гу, 4Н), 3,73 (5, ЗН), 6,78 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,27 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,40-7,47 (т, ЗН), 7,50 (й, 9-22

Гу, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 424 (МАН).

Приклад 73. М'-(4-Хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніл|- піримідин-2,4-діамін (ХЕ):

СІ. і

Мео МН но ше

Ж м

М М Ьье й Хи

Суспензію проміжного продукту 31 (50 мг, 0,18 ммоль), 4-(4-метилпіперазин-1- ілметил)феніламіну (50 мг, 0,24 ммоль), Раз(ава)з (10 мг, 0,011 ммоль), ксантфосу (13 мг, 0,022 ммоль) і карбонату цезію (0,12 г, 0,37 ммоль) у суміші діоксан/юоіМЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "б протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ.

Фільтрат концентрували, і залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від ОСМ до 10 96 МЕОН/ОСМ), одержавши зазначену у заголовку сполуку (35 мг, 44 9б) у вигляді твердої речовини не цілком білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,11 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 2,20-2,45 (т, 8Н), 3,35 (5, 2Н), 3,75 (5, ЗН), 7,07 (й, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,28 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,44 (да, 9-8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,47 (а, 952,3 Гу, 1Н), 7,57 (9, У-8,5 Гц, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 453 (МАН).

Приклад 74. М'-(4-Хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-Ме-(4-піперазин-1-іл-феніл)піримідин-2,4- діамін (сполука ХГ ІМ): (Фі а й "МН Як щу

СІ ра

М М й ХиМ

Суміш проміжного продукту 31 (0,20 г, 0,70 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(4- амінофеніл)піперазин-1-карбонової кислоти (0,22 г, 0,79 ммоль) в оцтовій кислоті (4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 150 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, й очищені фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз розчин (40 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5Ох і профільтрували. Фільтрат концентрували, в утворену тверду речовину розчинили в мінімальній кількості ЕОАсС, і до розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (0,10 г, 33 95). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5о-ав): 6 2,10 (5, ЗН), 3,16 (5, 8Н), 3,73 (5, ЗН), 6,83 (й, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,29 (0, 9-8,68 Гу, 1Н), 7,44 (да, Од-8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,49-7,52 (т, ЗН), 7,88 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,81

Зо (5, ІН) М5 (Ек): т/2 425 (МН).

Приклад 75. М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніламіно|піримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука ХІМ):

М р те МН пе щу

Ж

М М

Н ХІМ

Суспензію проміжного продукту 32 (0,30 г, 1,0 ммоль), 3-бром-М-трет-бутил- бензолсульфонаміду (0,35 г, 1,2 ммоль), Раз(ава)з (60 мг, 0,066 ммоль), ксантфосу (70 мг, 0,12 ммоль) і карбонату цезію (0,70 г, 2,1 ммоль) у суміші діоксан/ОМЕ (3/1, 8 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ.

Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (40 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг505 і профільтрували. Фільтрат концентрували і залишок розтерли в порошок у суміші ЕОАс/гексан (1/7, 40 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (0,30 г, 59 95).

ІН ЯМР (500 МГц; ОМ5О-ав): б 1,12 (5, 9Н), 2,11 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,45 (ї, 9-4,7 Гц, 4Н), 15. 3,02 (І, 9-48 Гц, 4Н), 6,81 (а, 9-91 Гц, 2Н), 7,45-7,52 (т, АН), 7,56 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 8,10-8,16 (т, 2Н), 8,51 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н) М5 (Еб-): т/2 510 (МАН).

Приклад 16. М-трет-бутил-3-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіно)бензолсульфонамід (проміжний продукт 33):

М ве МН

Ії

ЩІ

А

М СІ 933

Суміш /2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,4 г, 2,8 ммоль), 3-бром-М-трет- бутилбензолсульфонамід (1,0 г, 3,4 ммоль), Раг(аба)з (0,17 г, 0,19 ммоль), ксантфосу (0,2 г, 3,5 ммоль) і карбонату цезію (2,0 г, 6,1 ммоль) суспендували в діоксані (25 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом З год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ОСМ (30 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в ЕОАс і до розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука (12 г, 9895), яка являла собою тверду речовину світло-коричневого кольору. Цей продукт використовувався на наступній стадії без очистки. М5 (Ебж): т/72 355 (МН).

Приклад 71. М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-морфолін-4-ілметилфеніламіно)піримідин-

Зо діламіно|ЇбСензолсульфонамід (сполука ХІ МІ):

М в МН

Ії

Щі В

Ж 5

М М

Н ХІМ

Суміш проміжного продукту 33 (0,50 г, 1,4 ммоль), 4-морфолін-4-ілметилфеніламіну (0,35 г, 1,8 ммоль), Раз(ава)з (0,10 г, 0,11 ммоль), ксантфосу (0,12 г, 0,21 ммоль) і карбонату цезію (1,0 г, 3,1 ммоль) суспендували в діоксані (25 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом З год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ОСМ (30 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії і очищені фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (50 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕЮАс (2х50 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50Ох і профільтрували. Фільтрат концентрували і утворену тверду речовину розчинили в мінімальній кількості ЕІОАс. До розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (0,23 г, 31 Уб).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 6 1,12 (5, 9Н), 2,13 (5, ЗН), 2,28-2,34 (т, АН), 3,35 (в, 2Н), 3,55 (ї, 4-48 Гц, 4Н), 7,10 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,45-7,52 (т, 2Н), 7,57 (5, 1Н), 7,59 (а, У-8,5 Гц, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 8,13-8,16 (т, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н). М5 (Еб-): т/2 511 (МЕН).

Приклад 78. М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-(4-оксиморфолін-4-ілметил)феніламіно|піримідин- 4-іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука ХІ Мі):

З о Ачн ча зи Й

Ї с 7

М М

Н ХІМ

Розчин описаної вище сполуки ХІ МІ (30 мг, 0,06 ммоль) і З-хлорпербензойної кислоти (77 95, 14 мг, 0,06 ммоль) у хлороформі (30 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видалили шляхом роторного випаровування і отриману в результаті суміш очистили силікагелем з елюентом із суміші 2095 СНзОнН/СНСіІз, одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (15 мг, 48 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 6 1,12 (5, 9Н), 2,14 (5, ЗН), 2,71 (а, 9-10,9 Гц, 2Н), 3,63 (а, У-9,9

Гу, 2Н), 4,08 (І, 9-11,6 Гу, 2Н), 4,28 (5, 2Н), 7,38 (й, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,50 (а, 9-5,0 Гц, 2Н), 7,61 (5, 1Н), 7,66 (а, У-8,5 Гц, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 8,13 (т, 2Н), 8,63 (5, 1Н), 9,13 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 527 (МаАН)».

Приклад 19. М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-піразол-1-ілфеніламіно)піримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука ХІМ): ! УФ 8 МН М- о Що,

ЩІ

А

М М зо Н ХІМ

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль) і 4-піразол-1-ілфеніламіну (50 мг, 0,31 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 130 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок відібрали у воді (20 мл) і нейтралізували 10 95 розчином Маон, аж поки не утворився твердий осад. Цю тверду речовину коричневого кольору відфільтрували, а потім очистили шляхом НРІ С-хроматографії.

Оброблені фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50Ох і профільтрували. Фільтрат концентрували і утворену тверду речовину розчинили в мінімальній кількості ЕЮОАс і до розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (15 мг, 11 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,12 (5, 9Н), 2,15 (5, ЗН), 6,49 (І, 9-22 Гц, 1Н), 7,50-7,55 (т, 2Н), 7,58 (5, 1Н), 7,62 (й, 9-91 Гц, 2Н), 7,68 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,77 (а, У-9,1 Гц, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 8,13-8,16 (т, 1Н), 8,33 (а, 9-2,5 Гу, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 9,17 (5, 1Н). М5 (Е5Ж): тп/2 478 (МаАН)».

Приклад 80. М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(б-піперазин-1-ілпіридин-3-іламіно)піримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука ХХ):

Фе

М р 7 МН шк щу о н С

А сх

М М

Н .хих

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(5- амінопіридин-2-іл)піперазин-1-карбонової кислота (90 мг, 0,32 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 130 С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок розчинили у ОСМ (5 мл) і до розчину додали суміші 30 90 ТЕА/ОСМ (6 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МанСОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕОАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50Ох і профільтрували. Фільтрат концентрували і утворену тверду речовину розчинили в мінімальній кількості ЕОАс. До розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (10 мг, 7 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,12 (5, 9Н), 2,11 (5, ЗН), 2,83 (Її, 9-5,0 Гц, 4Н), 3,28-3,33 (т,

АН), 6,73 (а, 9-9,1 Гц, 1Н), 7,40-7,49 (т, 2Н), 7,57 (5, 1Н), 7,86 (ад, 9У-9,1,2,7 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н),

Зо 8,10-8,16 (т, 2Н), 8,28 (0, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 497 (МЕН)».

Приклад 81. М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-піразол-1-ілметилфеніламіно)піримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука Г):

Фе

М р ТЯ МН (в) М

А --

М М

Н Щи

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль) і 4-піразол-1-ілметилфеніламіну (50 мг, 0,29 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 130 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії і оброблені таким чином фракції об'єднали та вилили у насичений розчин МансСОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг250Ох. і профільтрували. Фільтрат концентрували і утворену тверду речовину розчинили в мінімальній кількості ЕІЮАс. До розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (12 мг, 9 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,12 (5, 9Н), 2,13 (5, ЗН), 5,21 (5, 2Н), 6,24 (ї, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,08 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,27-7,50 (т, ЗН), 7,56 (5, 1Н), 7,60 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,75 (а, 9-21 Гу, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 8,14 (0, 9-7,9 Гу, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 9,01 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 492.

Приклад 82. 5-Метил-М--(З-(піперидин-1-сульфоніл)феніл|піримідин-2,4-діамін (проміжний продукт 34):

Мн, в ще Ї - М

М М 87

Н о 34

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,25 г, 1,74 ммоль) і 3-(піперидин-1- сульфоніл)феніламіну (0,50 г, 2,1 ммоль) в оцтовій кислоті (4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 130 С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок відібрали у воді (20 мл) і рН відрегулювали на 9 10 95 розчином

Маон. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕОАс (2х30 мл) і органічний шар відокремили. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним

Ма?5О: і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт (-0,6 г) використовували на наступній стадії без очистки. М5 (Ебж): т/72 348 (МН).

Приклад 83. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-(3-(піперидин-1-сульфоніл)/феніламіно|піримідин-4- іламінофензолсульфонамід (сполука 1 |):

Фе

М в МН

І в) с

Ж Т

Мем 87

Н І о що)

Суспензію проміжного продукту 34 (010 г, 0,29 ммоль), 3-бром-М-трет- бутилбензолсульфонаміду (84 мг, 0,29 ммоль), Раг(ава)з (15 мг, 0,016 ммоль), ксантфосу (20 мг, 0,035 ммоль) і карбонату цезію (0,18 г, 0,55 ммоль) у суміші діоксан/ЮМЕ (3/1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ.

Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

Зо ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О: і профільтрували. Фільтрат концентрували і залишок розчинили в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад.

Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (20 мг, 12 Об).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,12 (5, 9Н), 1,30-1,40 (т, 2Н), 1,50-1,56 (т, 4Н), 2.16 (5, ЗН), 2,88 (І, 9-5,3 Гу, 4Н), 7,17 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,43 (Ї, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,59-7,60 (т, 2Н), 7,58 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,16 (да, 9У-7,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,18-8,22 (т, 1Н), 8,67 (5, 1Н), 9,37 (5, 1Н). М5 (Ебю): т/2 559 (МН).

Приклад 84. М-трет-Бутил-3-(5-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніламіно 1- піримідин-4-іламіно)бензолсульфонамід (сполука І ІП):

Фе

М

Ве МН

ЇЇ вро

Ж х 24 М с з

Н «ШІ

Суспензію проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), 4-(4-метилпіперазин-1- ілметил)феніламіну (65 мг, 0,32 ммоль), Раз(ава)з (20 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (25 мг, 0,043 ммоль) і карбонату цезію (0,18 г, 0.55 ммоль) у суміші діоксан/оМЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 170 С протягом 15 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІС- хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин Мансоз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О: і профільтрували. Фільтрат концентрували і залишок розчинили в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (53 мг, 36 9б5).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,12 (5, 9Н), 2,13 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 2,20-2,45 (т, 4Н), 3,25- 3,40 (т, 6Н), 7,08 (а, 9-86 Гц, 2Н), 7,45-7,52 (т, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,57 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 8,13-8,16 (т, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,94 (5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 524 (МАН).

Приклад 85. М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-піперазий-1-іл-3- грифторметилфеніламіно)піримідин-4-іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука ІП): но

М. ЇЇ р е МН СЕ, шк оду

А

М М

Н ШІ

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), трет-бутилового естеру 4-(4-аміно-2- трифторметилфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти (0,1 г, 0,29 ммоль), Раз(ава)з (20 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (25 мг, 0,043 ммоль) і карбонату цезію (0,18 г, 0,55 ммоль) у суміші діоксан/юо МЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 170 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і отриману в результаті суміш профільтрували.

Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ і фільтрат концентрували. Залишок розчинили у

ОСМ (5 мл) і до розчину додали 50 95 ТЕА/ОСМ (6 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІС- хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МанСОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5Ох4 і профільтрували. Фільтрат концентрували і утворений сирий продукт розчинили в мінімальній кількості ЕОАс. До розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (42 мг, 26 б).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,12 (5, 9Н), 2,14 (5, ЗН), 2,70-2,75 (т, 4Н), 2,80-2,85 (т, 4Н), 7,36 (9, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,45-7,52 (т, 2Н), 7,55 (5, 1Н), 7,90-8,00 (т, ЗН), 8,07 (5, 1Н), 8,15 (а, У-7,6

Гц, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 9,22 (5, 1Н) М5 (ЕбБк): т/2 564 (МН).

Приклад 86. 3-(2-(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-3-трифторметилфеніламіно|-5-метилпіримідин- 4-іламіно)-М-трет-бутилбензолсульфонамід (сполука І ІМ):

(в) но

М. І р ї МН СЕ, щЕ соду

А

М М

Н м

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 Г, 0,28 ммоль), 1-(4-(4-аміно-2- трифторметилфеніл)піперазин-1-іл|єтанон (0,1 г, 0,35 ммоль), Раз(авра)з (15 мг, 0,016 ммоль), ксантфосу (20 мг, 0,035 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) у суміші діоксан/ОМЕ (3/Л1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювал;і мікрохвилями при температурі 160 С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, і отриману в результаті суміш профільтрували.

Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма250Ох. і профільтрували. Фільтрат концентрували і утворену тверду речовину розчинили в мінімальній кількості ЕІЮАс. До розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (64 мг, 38 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,12 (5, 9Н), 2,04 (3, Н), 2,14 (5, ЗН), 2,73 (Ї, 9-4,9 Гц, 2Н), 2,79 (І, 9У-4,7 Гц, 2Н), 3,50-3,60 (т, 4Н), 7,40 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,45-7,52 (т, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,90-8,00 (т, ЗН), 8,07 (5, 1Н), 8,14 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 9,26 (5, 1Н). М5 (Еб-к): т/2 606 (МН).

Приклад 87. 5-Метил-М2-(3-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)феніл|піримідин-2,4-діамін (проміжний продукт 35):

МН,

М Я

АЖ щу й М

М М 87

Н |! о . 35

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,25 г, 1,74 ммоль) і 3-(4-метилпіперазин-1- сульфоніл)феніламіну (0,50 г, 2,0 ммоль) в оцтовій кислоті (4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 1307 протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок відібрали у воді (20 мл) і рН відрегулювали на «9-10 95 розчином

МаонН. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕАс (2х30 мл) і органічний шар відокремили. Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним

Ма?5О.: і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт (-0,42 г)

Зо використовували на наступній стадії без очистки. М5 (Ебж): т/72 363 (МН).

Приклад 88. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-І3-(4-метилпіперазин-1- сульфоніл)феніламіно|піримідин-4-іламіноббензолсульфонамід (сполука ІМ):

Фе й т МН (в) с ки

Ж ї щу

Мем в7

Н ДІ о лм

Суспензію проміжного продукту 35 (0,10 г, 0,28 ммоль), 3-бром-М-трет-бутил- бензолсульфонаміду (80 мг, 0,27 ммоль), Раг(аба)з (15 мг, 0,016 ммоль), ксантфосу (20 мг, 0,035 ммоль) і карбонату цезію (0,18 г, 0,55 ммоль) у суміші діоксан/оі МЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ.

Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О4 і профільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок розчинили в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад.

Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (10 мг, 6 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,12 (5, 9Н), 2,13 (5, ЗН), 2,16 (5, ЗН), 2,33-2,40 (т, 4Н), 2,85- 15. 2,94 (т, 4Н), 7,18 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,44 (1, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,49-7,54 (т, 2Н), 7,58 (5, 1Н), 8,00-8,03 (т, 2Н), 8,13 (5, 1Н), 8,15 (да, 9-8,6,1,6 Гц, 1Н), 8,18-8,23 (т, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 9,38 (5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 574 (МЕН).

Приклад 89. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-піперазин-1-ілметилфеніламіно)піримідин-4- іламіно1-бензолсульфонамід (сполука І МТ):

Фе

М ве МН

І

М ле

Ж М мн

М М

Н м

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), трет-бутилового естеру 4-(4- амінобензил)піперазин-1-карбонової кислоти (0,1 г, 0,34 ммоль), Раг(ава)з (15 мг, 0,016 ммоль), ксантфосу (20 мг, 0,035 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) у суміші діоксан/ОМЕ (3/1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 170 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували.

Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ і фільтрат концентрували.

Залишок розчинили у ОСМ (6 мл), і додали до нього ТЕА (З мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрували, а залишок очистили за допомогою

Зо НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин

Мансо:з (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІОАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5Ох4 і профільтрували. Фільтрат концентрували, і утворену у результаті тверду речовину розтерли в порошок в суміші гексан/ЕїОАс (10/1,55 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (32 мг, 22 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,12 (5, 9Н), 2,13 (5, ЗН), 2,30-2,40 (т, 4Н), 2,85 (ї, 9-4,7 Гу,

АН), 3,38 (5, 2Н), 7,09 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,45-7,52 (т, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,59 (а, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 8,13-8,16 (т, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,96 (5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 510(МН)».

ПРИКЛАД 90. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіно|піримідин-4- іламінофбензолсульфонамід (сполука І МІ): г - й ХХ їй (в) (в) є) что

А

М М

Н МІ

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль) і 4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну (0,10 г, 0,49 ммоль) в оцтовій кислоті (З мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 150 С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, і оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50Ох і профільтрували. Фільтрат концентрували, й утворену тверду речовину розчинили в мінімальній кількості ЕІЮАс. До розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (40 мг, 27 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,12 (5, 9Н), 1,65-1,70 (т, 4Н), 2,12 (5, ЗН), 2,45-2,55 (т, 4Н), 2,76 (І, 9У-5,8 Гц, 2Н), 3,99 (І, 9-6,0 Гц, 2Н), 6,79 (а, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,46-7,53 (т, 4Н), 7,56 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 8,10-8,15 (т, 2Н), 8,53 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н). М5 (Ебуж): тп/2 525 (МН).

Приклад 91. 3-5-Метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/уфеніламіно|піримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука І МІ): зв нм 2 Та МН пе но й

АХ

М М

Н М

Суспензію проміжного продукту 32 (0,10 г, 0,33 ммоль), 3-бромбензолсульфонаміду (0,10 г, 0,42 ммоль), Раг(аба)з (20 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (25 мг, 0,043 ммоль) і карбонату цезію (0,25 г, 0,77 ммоль) в діоксані (З мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МанНсСоО»з (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О і профільтрували. фільтрат концентрували, одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину сірого кольору (10 мг, 7 У).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,10 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,44 (Її, 9-4,9 Гц, 4Н), 3,03 (Її, 9-49

Гу, 4Н), 6,81 (а, У-9,0 Гц, 2Н), 7,34 (5, 2Н), 7,45-7,50 (т, АН), 7,89 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 8,13-8,18 (т, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н). М5 (Е.Ю): т/2 454 (МН).

Приклад 92. М-Метил-3-/5-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніламіно|піримідин-4- іламінобфензолсульфонамід (сполука ГІХ):

Фе

М ово

Ж

М М

Н их

Суспензію проміжного продукту 32 (0,10 г, 0,33 ммоль), 3-бром-М-метилбензолсульфонаміду (0,11 г, 0,44 ммоль), Раз(ава)з (20 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (25 мг, 0,043 ммоль) і карбонату цезію (0,25 г, 0,77 ммоль) у суміші діоксан/оМЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин Мансоз розчин (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІОАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О4 і профільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розтерли в порошок у суміші ОСМ/ЕСО (1/5, 30 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину світло-коричневого кольору (65 мг, 42 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 2,11 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,44 (а, 9-5,0 Гц, ЗН), 2,45-2,50 (т,

АН), 3,03 (І, 9У-4,9 Гц, 4Н), 6,81 (а, 9-9,1 Гу, 2Н), 7,40-7,43 (т, 2Н), 7,46 (а, 9-91 Гц, 2Н), 7,52 (ї, 98,0 Гу, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,94 (ї, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,29 (рг а, 9-8,3 Гу, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н).

М5 (Еб-к): т/2 468 (М.Н).

Приклад 93. М,М-Диметил-3-/5-метил-2-(4-«4-метилпіперазин-1-іл)/феніламіно|піримідин-4- іламінофбензолсульфонамід (сполука І Х):

Фе

М

(в) щу но ФІ

Ж

М М

Н іх

Суспензію проміжного продукту (32 (0,13 Г, 0,43 ммоль), 3-бром-М,М- диметилбензолсульфонамід (0,14 г, 0,53 ммоль), Раз(ава)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,33 г, 1,0 ммоль) у суміші діоксан/ЮМЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, а оброблену суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили

ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МаНсСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5Ох і профільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розтерли в порошок у суміші ЕОАс/гексан (1/5, 30 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (60 мг, 29 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 6 2,17 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,44 (й, 9-5,0 Гц, ЗН), 2,45-2,50 (т,

АН), 2,63 (5, 6Н), 3,03 (І, У-4,9 Гц, 4Н), 6,81 (а, 9-9,1 Гц, 2Н), 7,36 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,45 (й, 9-91

Гц, 2Н), 7,54 (І, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,84 (І, У-1,9 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 8,46 (Бг а, У-7,8 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н). М5 (ЕбБ-к): т/2 482 (МАНУ.

Приклад 94. М-Ізопропіл-3-і5-метил-2-(4-«4-метилпіперазин-1-іл)/феніламіно|піримідин-4-

Зо іламінофензолсульфонамід (сполука І ХІІ):

Фе

М т те МН пе но й

Ж

М М

Н Хі

Суспензію проміжного продукту 32 (0,10 Г, 0,33 ММОЛьЬ), З3-бром-М- ізопропілоєнзолсульфонаміду (0,11 г, 0,39 ммоль), Раз(абва)з (20 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (25 мг, 0,043 ммоль) і карбонату цезію (0,25 г, 0,77 ммоль) у суміші діоксан/ОМЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІС- хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин Мансоз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг25О4 і профільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розтерли в порошок у суміші Е(ОАс/гексан (1/10, 33 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (47 мг, 29 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б 0,98 (й, У-6,6 Гц, 6Н), 2,11 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,45-2,50 (т,

Б 4Н), 3,03 (Її, 9-48 Гц, 4Н), 3,20-3,27 (т, 1Н), 6,80 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,40-7,52 (т, 4Н), 7,59 (а, 7-71 Гц, 1), 7,89 (5, 1Н), 8,21 (га, 9-7,9 Гц, 1Н),8,53(5, 1Н), 8,71 (5, 1Н). М5 (Еб-ю):т/: 496 (МАН).

Приклад 95. Ми-(3-Метансульфоніл-4-метилфеніл)-5-метил-Ме-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)уфеніл|піримідин-2,4-діамін (сполука ІХІЇ):

ОХ й МН я щу

Ж

М М

Н ІХІ

Суспензію проміжного продукту 32 (0,10 г, 0,33 ммоль), 4-бром-2-метансульфоніл-1- метилбензолу (0,10 г, 0,40 ммоль), Раз(ара)з (20 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (25 мг, 0,043 ммоль) і карбонату цезію (0,25 г, 0,77 ммоль) у суміші діоксан/юоМЕ (3/1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ.

Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії.

Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МаНСОз (30 мл). Об'єднані водні шарм екстрагували ЕОАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг25О4 і профільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розтерли в порошок у суміші ЕФОАс/гексан (1/5, 30 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину світло-коричневого кольору (41 мг, 27 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 2,09 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,45 (І, 9-4,7 Гц, 4Н), 2,61 (5, ЗН), 3,03 (І, У-4,9 Гц, 4Н), 3,20 (5, ЗН), 6,80 (а, 9-9,1 Гу, 2Н), 7,35 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,44 (а, 2-9,0 Гу, 2Н), 7,87 (5, 1Н), 8,05 (а, 9-24 Гу, 1Н), 8,21 (Бг а, 2-7,0 Гц, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 467 (МАН).

Приклад 96. М-Циклогексил-3-/5-метил-2-(4-«4-метилпіперазин-1-іл)/феніламіно|піримідин-4- іламінофбензолсульфонамід (сполука І-ХІП):

М ша: С щу (в) и

Ж

М М зо Н ХІІ

Суспензію проміжного продукту 32 (0,10 Г, 0,33 ммоль), З3-бром-М- циклогексилбензолсульфонаміду (0,13 г, 0,41 ммоль), Раг(ава)з (20 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (25 мг, 0,043 ммоль) і карбонату цезію (0,25 г, 0,77 ммоль) у суміші діоксан/о.МЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІС- хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин Мансоз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг25О4 і профільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розтерли в порошок у суміші Е(ОАс/гексан (1/10, 33 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (45

МГ, 25 Об). "НЯМР(500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,07-1,17 (т, 6Н), 1,53-1,63 (т, 4Н), 2,11 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,45 (І, 94,7 Гц, 4Н), 2,90-3,00 (т, 1Н), 3,02 (І, 9-48 Гу, 4Н), 6,80 (а, 9-9,1 Гу, 2Н), 7,43-7,53 (т, 4Н), 7,65 (а, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 8,18 (Бг а, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н). М5 (Еб-): т/2 536 (М.Н).

Приклад 97. /М,М-Діетил-3-15-метил-2-(4--4-метилпіперазин-1-іл)/феніламіно|піримідин-4- іламінофбензолсульфонамід (сполука І ХІМ):

ОФе

М я 7 МН пе но й

А

М М

Н хм

Суспензію проміжного продукту 32 (0,10 Г, 0,33 ммоль), 3-бром-М,М- діетилбензолсульфонамід (0,12 г, 0,41 ммоль), Раз(ава)з (20 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (25 мг, 0,043 ммоль) і карбонату цезію (0,25 г, 0,77 ммоль) у суміші діоксан/ОМЕ (3/1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ.

Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5Ох і профільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розтерли в порошок у суміші ЕОАс/гексан (110, 33 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (45 мг, 27 95).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,06 (1, ,7-7,1 Гц, 6Н), 2,11 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,44 (І, 90-47

Гц, 4Н), 3,03 (ї, У-4,8 Гц, 4Н), 3,16 (ад, 9-71 Гц, 4Н), 6,80 (а, 9-91 Гц, 2Н), 7,39 (й, 9-81 Гц, 1Н), 7,45 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,50 (Ї, 9-81 Гц, 1Н), 7,89 (ї, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 8,39 (Бга, У-7,9 Гу, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н). М5 (Е5-): уг/2 510 (МАН).

Приклад 98. 5-Метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-і-іліфеніл|-Ми-(З-морфолін-4- сульфоніл)феніл|піримідин-2,4-діамін (сполука ХМ): е77 г

ЩЕ

М

ТЕ МН пе соду

Ж.

М М

Н ХМ

Суспензію проміжного продукту 32 (0,10 Г, 0,33 ММОЛЬ), 4-(3-

Зо бромбензолсульфоніл)уморфоліну (0,12 г, 0,39 ммоль), Раз(ара)з (20 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (25 мг, 0,043 ммоль) і карбонату цезію (0,25 г, 0,77 ммоль) у суміші діоксан/юМЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІС- хроматографії. Фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МанНСОз розчин (30 мл).

Об'єднані водні шари екстрагували ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О4 і профільтрували. фільтрат концентрували, і залишок розтерли в порошок у суміші ЕЮАс/гексан (1/10, 33 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину світло-червоного кольору (90 мг, 52 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,12 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,45 (І, 90-48 Гц, 4Н), 2,89 (І, 9-46

Гу, 4Н), 3,03 (Ї, 9-48 Гу, 4Н), 3,64 (І, 2-4,7 Гу, 4Н), 6,81 (а, 9У-9,1 Гц, 2Н), 7,35 (а, 9-81 Гц, 1Нн), 7,45 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,56 (Ї, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,84 (Її, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 8,47 (Бг а, 9-84 Гу, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н). М5 (Ек): т/2 524 (МН).

Приклад 99. Етиловий естер 3-15-Метил-2-(4-«4-метилпіперазин-1-іл)/феніламіно|піримідин-4- іламінофензойної кислоти (проміжний продукт 36): іо)

ОК пе но й

А

М М

Н - 36

Суспензію проміжного продукту 32 (0,10 г, 0,33 ммоль), етилового естеру З-бромбензойної кислоти (0,07 мл, 0,44 ммоль), Раз(аба)з (20 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (25 мг, 0,043 ммоль) і карбонату цезію (0,25 г, 0,77 ммоль) в діоксані (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, і залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від ОСМ до 10 95

МмМеон/ОСмМ), одержавши зазначену в заголовку сполуку (0,10 г, 68 95). М5 (Еб-): т/2 447 (МАН).

Приклад 100. 3-5-Метил-2-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)/уфеніламіно|піримідин-4- іламінофензамід (сполука І ХМІ):

НМ

2 ОК пе соду

А

М М

Н хм

Суміш проміжного продукту 36 (0,10 г, 0,22 ммоль) у концентрованому МНАОН герметично закрили в реакційній пробірці і гріли при температурі 50 "С протягом З днів. Після цього суміш вилили у воду (15 мл) та екстрагували етилацетатом ЕІЮАс (2х30 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5Ох4 і профільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МанНсСОз розчин (30 мл). Водний шар екстрагували ЕОАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг25О4 і профільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розтерли в порошок у суміші Е(ОАс/гексан (1/10, 33 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (10 мг, 11 Об).

Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,10 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,40-2,50 (т, 4Н), 2,95-3,05 (т, 4Н), 6,75 (9, 9-91 Гц, 2Н), 7,30-7,40 (т, 2Н), 7,45 (а, 9-91 Гц, 2Н), 7,53-7,58 (т, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,90 (рг 5, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 8,37 (в, 1Н), 8,71 (5, 1Н). М5 (Еб-): т/2 418 (МАН):

Приклад 101. Етиловий естер 2-метил-3-15-метил-2-І(І4-(4-метилпіперазин-1- іл)феніламіно|піримідин-4-іламіно)бензойної кислоти (сполука І ХМІ/):

(в) Ок но я щу

М

Ах ХХ

М М

Н ХМ

Суспензію проміжного продукту 32 (0,10 г, 0,33 ммоль), етилового естеру 3-бром-2- метилбензойної кислоти (0,10 мл, 0,41 ммоль), Раз(ава)з (20 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (25 мг, 0,043 ммоль) і карбонату цезію (0,25 г, 0,77 ммоль) в діоксані (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 1607 протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ.

Фільтрат концентрували і залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від ОСМ до 30 95 Меон і 1 95 ТЕА у ОСМ), одержавши зазначену в заголовку сполуку (0,14 г, 92 95) у вигляді світло-коричневого масла.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,32 (1, 9-71 Гц, ЗН), 2,10 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,40-2,45 (т, АН), 2,94 (І, 2-48 Гу, 4Н), 4,30 (д, 9-71 Гц, 2Н), 6,57 (а, 9-91 Гц, 2Н), 7,25 (а, 9У-8,9

Гц, 2Н), 7,35 (І, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,48 (да, 9-7,9,1,0 Гц, 1), 7,70 (аа, 9-78, 1,1 Гц, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н). М5 (Еб-к): т/72 461 (МАН).

Приклад 102. 2-Метил-3-(5-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1іл)/феніламіно|піримідин-4- іламіно)бензамід (сполука ГХМІ): о Мн,

Х ж щу но в

А

М М

Н ХМ

До суміші описаної вище сполуки І ХМІЇ (0,10 г, 0,22 ммоль) і формаміду (0,05 мл, 1,3 ммоль) у ОМЕ (5 мл) при температурі 100 "С в атмосфері аргону додали МаОМе (0,10 г, 0,46 ммоль).

Суміш перемішували при тій самій температурі впродовж 2 годин, а потім при кімнатній температурі протягом ще 15 год. Після цього суміш вилили у воду (15 мл) та екстрагували етилацетатом ЕТОАс (2х15 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О: і профільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСОз (30 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг250Ох. і профільтрували. Фільтрат концентрували, і залишок розтерли в порошок у суміші Е(Ас/гексан (1/5, 30 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (20 мг, 21 Об).

Коо) І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 6 2,09 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,40-2,45 (т, 4Н), 2,97 (1, у-4,8 Гц, 4Н), 6,69 (й, 92-91 Гц, 2Н), 7,24-7,28 (т, 2Н), 7,35 (й, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,39-7,43 (т, 2Н), 7,69 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н). М5 (Е5): т/г 432(МаН)».

Приклад 103. (2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іл)(4-хлор-3-трифторметилфеніл)амін (проміжний продукт 37):

ве шко; МН

М

Ж

М СІ 87

Суміш /2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,30 г, 2,1 ммоль), 4-бром-1-хлор-2- трифторметилбензолу (0,40 мл, 2,7 ммоль), Раз(ава)з (0,10 г, 0,11 ммоль), ксантфосу (0,13 г, 0,22 ммоль) і карбонату цезію (1,5 г, 4,6 ммоль) у суміші діоксан/оМЕ (6/1, 7 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ.

Фільтрат концентрували, і залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 50 96 ЕІАс/гексан), одержавши зазначену в заголовку сполуку (0,65 г, 96 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. М5 (Ебк): т/2 322 (МАН).

Приклад 104. М'-(4-Хлор-3-трифторметилфеніл)-5-метил-М2-І(4-(піперидин-4- ілокси)феніл|піримідин-2,4-діамін (сполука ГХІХ):

СІ во (в)

М

М М

Н ХХ

Суміш проміжного продукту 37 (0,10 г, 0,31 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(4- амінофенокси)піперидин-1-карбонової кислоти (0,12 г, 0,41 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 150 С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок відібрали у воді (20 мл) і нейтралізували 10 95 розчином Маон, аж поки не утворився твердий осад. Утворену в результаті тверду речовину відфільтрували й очистили шляхом НРІС-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин Мансоз (30 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50Ох і профільтрували. Фільтрат концентрували, одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину білого кольору (30 мг, 20 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,69-1,77 (т, 2Н), 2,00-2,04 (т, 2Н), 2,11 (5, ЗН), 2,90-3,00 (т, 2Н), 3,10-3,20 (гл, 2Н), 4,40-4,48 (т, 1Н), 6,84 (а, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,49 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,58 (а, 98,6 Гц, 1), 7,94 (5, 1Н), 8,12 (й, 9-2,6 Гц, 1Н), 8,21 (рг а, 9У-8,2 Гу, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н). М5 (Ек): т/2 478 (МАН).

Приклад 105. 5-Метил-М2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4-діамін (проміжний

Зо продукт 38):

Мн, ж дуто

АХ

М М

Н . 38

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,50 г, 3,5 ммоль) та 4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніламін (1,1 г, 5,3 ммоль) в оцтовій кислоті (8 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 150 С протягом 15 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок відібрали у воді (30 мл) і нейтралізували 10 95 розчином Маон до встановлення рН-10. Утворений у результаті водний шар екстрагували ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг250Ох. і профільтрували. Фільтрат концентрували, одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину сірого кольору (0,80 г, 73 95). Цей продукт використовувався на наступній стадії без очистки. М5 (Ебж): т/2 314 (МАН).

Приклад 106. 3-15-Метил-2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіно|піримідин-4- іламіно|бензолсульфонамід (сполука І ХХ): зв нм ? 7 МН соду о

А

М М

Н хх

Суміш проміжного продукту 38 (0,10 г, 0,32 ммоль), З3-бромбензолсульфонаміду (0,10 г, 0,42 ммоль), Раг(ава)з (20 мг, 0,022 ммоль), ксантфосу (25 мг, 0,043 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) у суміші діоксан/юоМЕ (3/1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 170 С протягом 25 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ОСМ. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин Мансоз (30 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5Ох і профільтрували. Фільтрат концентрували, і тверду речовину розтерли в порошок в суміші

ЕОАс/гексан (1/10, 33 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (11 мг, 7 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,65-1,72 (т, 4Н), 2,11 (5, ЗН), 2,49-2,52 (т, 4Н), 2,75-2,80 (т, 2Н), 4,00 (І, 9-5,9 Гц, 2Н), 6,80 (а, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,34 (5, 2Н), 7,45-7,50 (т, 2Н), 7,52 (а, У-9,0 Гц, 2Н), 7,90 (5, 1Н), 8,05 (в, 1Н), 8,10-8,15 (т, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н). М5 (Еб-): т/72 469 (МАН).

Приклад 107. 5-Метил-Ме-(4-морфолін-4-ілметилфеніл|піримідин-2,4-діамін (проміжний продукт 39):

МН,

Ом З

Сх Х ще

М М

Н -39

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,40 г, 2,8 ммоль) і «4-морфолін-4- ілметилфеніламіну (0,60 г, 3,1 ммоль) в оцтовій кислоті (15 мл) гріли при температурі 707

Зо протягом 17 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували. Залишок відібрали у воді (30 мл) і нейтралізували 10 95 розчином Масон до рН-10. Водний шар, що утворився, екстрагували ЕОАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О4 і профільтрували. Фільтрат концентрували, одержавши зазначену в заголовку сполуку у вигляді коричневого сиропу (0,70 г, 83 965). Цей продукт використовувався на наступній стадії без очистки. М5 (Ебж): т/72 300 (МАН).

Приклад 108, /МА(1Н-Індол-4-іл)-5-метил-М2-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)піримідин-2-4- діамін (сполука І ХХІ):

й

МН го , Х С ю

М М

Н ХХІ

Суміш проміжного продукту 39 (0,40 г, 1,3 ммоль), 4-бром-1-триізопропілсиланіл-1 Н-індолу (0,50 г, 1,4 ммоль), Раз(ава)з (0,10 г, 0,11 ммоль), ксантфосу (0,12 г, 0,21 ммоль) і карбонату цезію (0,90 г, 2,8 ммоль) суспендували в діоксані (20 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 4 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ЮСМ (30 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до ЕІАс), отримавши ТІ Ре-захищений попередник у вигляді жовтого масла.

До вищезазначеного ТІР5З-захищеного попередника (50 мг, 0,088 ммоль) у ТНЕ (5 мл) додали ТВАЕ (0,5 мл, 1М у ТНЕ). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім вилили у воду (20 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (2х20 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»б5О4 (і профільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІС- хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МанСоОз (30 мл). Водний шар екстрагували ЕОАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5О і профільтрували. фільтрат концентрували, і тверду речовину розчинили в мінімальній кількості ЕАс. Далі до цього розчину додали гексан, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину світло-коричневого кольору (6 мг, загальний вихід 1 9б).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,17 (5, ЗН), 2,25-2,30 (т, 4Н), 3,29 (5, 2Н), 3,54 (ї, 9-45 Гц,

АН), 6,40 (І, 20-2,2 Гц, 1Н), 6,89 (а, 9-8,5 Гу, 2Н), 7,09 (І, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,25 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,27 (І, 9У-2,68 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,43 (ай, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,77(8, 1Н), 11,10 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 415 (МН).

Приклад 109. Трет-бутиловий естер 4-(4-(4-аміно-5-метилпіримідин-2- іламіно)бензил|піперазин-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 40):

Мн, го

Що р Ї. мвос

М М

Н -40

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,35 г, 2,4 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(4-

Зо амінобензил)піперазин-1-карбонової кислоти (0,80 г, 2,8 ммоль) в оцтовій кислоті (20 мл) гріли при температурі 70 "С протягом 1 дня. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували. Залишок відібрали у воді (30 мл) і нейтралізували 10 95 розчином Маон до рн-10. Водний шар, що утворився, екстрагували ЕІЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5Ох4 і профільтрували. Фільтрат концентрували і зазначена в заголовку сполука використовували на наступній стадії без очистки. М5 (ЕБж): т/2 399 (МАН).

Приклад 110. МА(1Н-Індол-4-іл)-5-метил-Ме-(4-піперазин-1-ілметилфеніл)піримідин-2,4- діамін (сполука І ХХІЇ):

й

МН ого

С ри ч

М М

Н ЛЯХХІЇ

Суміш проміжного продукту 40 (0,78 г, 2,0 ммоль), 4-бром-1-триізопропілсиланіл-1 Н-індолу (0,70 г, 2,0 ммоль), Раз(ава)з (0,15 г, 0,16 ммоль), ксантфосу (0,19 г, 0,32 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4,0 ммоль) суспендували в діоксані (20 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 4,5 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, профільтрували і відфільтровану тверду речовину промили ЮОСМ (30 мл).

Фільтрат концентрували, і залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 30 956 ЕІОАс/гексан), отримавши ТІ Ре-захищений попередник.

До вищезазначеного ТІР5-захищеного попередника (0,10 г, 0,15 ммоль) у ОСМ (8 мл) додали ТЕА (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, м потім концентрували. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії і оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МанСОз (30 мл). Водний шар екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О»х і профільтрували. Фільтрат концентрували, і тверду речовину розтерли в порошок в суміші Е(Ас/гексан (1/5, 30 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (25 мг, З 95 загальний вихід).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,17 (5, ЗН), 2,20-2,30 (т, 4Н), 2,73 (І, 9У-4,6 Гц, 4Н), 3,28 (5, 2Н), 6,41 (І, 90-2,2 Гц, 1Н), 6,89 (а, У-8,5 Гц, 2Н), 7,09 (І, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,24 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,27 (0 .9-2,8 Гу, 1Н), 7,31 (6, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 8,7 7(5, 1Н), 11,10(5, 1Н) МО(Е5-к): т/2 414 (МАН).

Приклад 111. 5-Метил-Ми-(7-метил-1 Н-індол-4-іл)-М2-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)уфеніл)піримідин-2,4-діамін (сполука ГХХІЇ): г

Нм пе щу

М

Фі зд

М М

Н ЛАХХ

Суміш проміжного продукту 32 (674 мг, 2,25 ммоль), 4-бром-7-метил-1Н-індолу (522 мг, 2,48 ммоль), Раг(ава)з (182 мг, 0,2 ммоль), ксантфосу (360 мг, 0,6 ммоль) і карбонату цезію (2,6 г, 8 ммоль) суспендували в діоксані (50 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши зазначену в заголовку

Зо сполуку (136 мг солі НСІ, 13 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 2,21 (5, ЗН), 2,55 (5, ЗН), 2,80 (а, 9-46 Гц, ЗН), 3,00-3,05 (т, 2Н), 3,10-3,16 (т, 2Н), 3,45-3,48 (т, 2Н), 3,64-3,66 (т, 2Н), 6,33-6,34 (т, 1Н), 6,63 (Бг, 2Н), 6,92- 6,97 (т, 4Н), 7,35 (І, 9-21 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 10,04 (5, 1Н), 10,24 (5, 1Н), 11,08 (Бг 5, 1Н), 11,34 (5, 1Н), 12,12 (рг 5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 428 (МАН).

Приклад 112. Ми-(7-Хлор-1Н-індол-4-іл)-5-метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)уфеніл)піримідин-2,4-діамін (сполука ГХХІМ):

/ МН і ; СІ

Нм пе щу но ФІ

Ж

М М

Н ХХ

Суміш проміжного продукту 32 (298 мг, 1,0 ммоль), 4-бром-7-хлор-1Н-індолу (231 мг, 1,04 ммоль), Раз(ава)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (180 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (50 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши зазначену в заголовку сполуку (251 мг солі НОСІ, 51 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,21 (5, ЗН), 2,80 (а, 9-46 Гц, ЗН), 3,01-3,05 (т, 2Н), 3,08-3,13 (т, 2Н), 3,46-3,48 (т, 2Н), 3,65-3,67 (т, 2Н), 6,46-6,47 (т, 1Н), 6,64 (Брі 5, 1Н), 6,93 (й, 9У-8,9 Гц, 2Н), 7,05 (9, 9-81 Гу, 2Н), 7,25 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,43-7,44 (т, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 10,13 (5, 1Н), 10,27 (5, 1Н), 11,00 (г 5, 1Н), 11,70 (5, 1Н), 12,23 (Бг 5, Н). М5 (ЕбБ-к): т/2 448 (МАН).

Приклад 113. М2-(4-(2-(Піролідин-1-іл)етокси)феніл)-5-метил-Ми-(7-метил-1 Н-індол-4- іл)упіримідин-2,4-діамін (сполука І ХХМ):

Є

НМ

(в)

М им ні ду

М М

Н ІХХМ

Суміш проміжного продукту 38 (410 мг, 1,3 ммоль), 4-бром-7-метил-1 Н-індолу (275 мг, 1,3 ммоль), Раз(ава)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (180 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (50 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши зазначену в заголовку сполуку (92 мг солі НОСІ, 15 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,88-1,90 (т, 2Н), 1,93-2,02 (т, 2Н), 2,21 (5, ЗН), 2,55 (5, ЗН), 3,06-3,10 (т, 2Н), 3,51-3,54 (т, 4Н), 4,26 (І, 2-4,9 Гц, 2Н), 6,33-6,34 (т, 1Н), 6,61 (Бг а, 2Н), 6,93- 6,95 (т, 2Н), 7,03 (а, 9У-8,9 Гц, 2Н), 7,34 (І, 9У-2,8 Гу, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 10,07 (5, 1Н), 10,33 (5, 1Н), 10,91 (Бг5, 1Н), 11,34 (5, 1Н), 12,15 (Бг5, Н). М5 (Еб-ю): т/2 443 (М.Н).

Приклад 114. М2-(4-(2-(Піролідин-1-іл)етокси)феніл)-5-метил-Ми-(7-хлор-1 Н-індол-4- іл)упіримідин-2,4-діамін (сполука І ХХМІ):

/ МН і ; СІ

НМ

(в)

М им ні ду

М М

Н хм

Суміш проміжного продукту 38 (270 мг, 0,86 ммоль), 4-бром-7-хлор-1Н-індолу (198 мг, 0,86 ммоль), Раз(ава)з (72 мг, 0,08 ммоль), ксантфосу (140 мг, 0,24 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (50 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили шляхом НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (33 мг солі НОСІ, 8 9о) у вигляді твердої речовини білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,88-1,90 (т, 2Н), 1,93-2,02 (т, 2Н), 2,22 (5, ЗН), 3,06-3,10 (т, 2Н), 3,51-3,54 (т, 4Н), 4,27 (І, 9-4,9 Гц, 2Н), 6,46-6,47 (т, 1Н), 6,63 (рег а, 2Н), 6,95 (й, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,06 (а, 2У-8,0 Гц, 1Н), 7,25 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,43 (І, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 10,13 (5, 1Н), 10,40 (5, 1Н), 10,94 (рів, 1Н), 11,70 (в, 1Н), 12,33 (рг5, Н). М5 (Еб-): т/2 463 (М.Н).

Приклад 115. М2-(4-(2-(Піролідин-1-іл)летокси)феніл)-5-метил-Ми-(7-фтор-1Н-індол-4-іл) піримідин-2,4-діамін (сполука І ХХМІЇ): / МН с

НМ

(в)

М им ні ду

М М

Н Ло

Суміш проміжного продукту 38 (413 мг, 1,3 ммоль), 4-бром-7-фтор-1Н-індолу (310 мг, 1,45 ммоль), Раз(ава)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (180 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (50 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши зазначену в заголовку сполуку (10 мг солі НОСІ, 1,5 Фо) у вигляді твердої речовини коричневого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б 1,88-1,90 (т, 2Н), 1,93-2,02 (т, 2Н), 2,21 (5, ЗН), 3,06-3,10 (т, 2Н), 3,51-3,56 (т, 4Н), 4,26 (І, 9-4,9 Гц, 2Н), 6,42-6,43 (т, 1Н), 6,63 (рг а, 2Н), 6,95-7,04 (т, ЗН), 7,35 (0, 9-8,9 Гу, 1Н), 7,42 (І, 9У-2,8 Гу, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 10,08 (5, 1Н), 10,41 (5, 1Н), 10,90 (Бг5, 1Н), 11,85(5, 1Н), 12,33 (Бг5, Н). М5 (Е.Ю): т/2 447 (МН).

Приклад 116. М'-(3-Трет-бутилфеніл)-5-метил-Ме-(4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл)піримідин- 2,А-діамін (сполука ГХХМИ):

НМ" ї пе щу н о

А

М М

Н ХХ

Суміш проміжного продукту 32 (298 мг, 1,0 ммоль), 1-трет-бутил-3-бромбензолу (256 мг, 1,2 ммоль), Раз(ава)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (180 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (50 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Після цього суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши зазначену в заголовку сполуку (27 мг солі НСІ, 6 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,25 (5, 9Н), 2,16 (5, ЗН), 2,80 (а, 9-46 Гц, ЗН), 3,04-3,16 (т,

АН), 3,47-3,49 (т, 2Н), 3,65-3,67 (т, 2Н), 6,90 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,26 (а, У-9,0 Гц, 2Н), 7,28-7,35 (т, 2Н), 7,45 (І, У-1,68 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 9,70 (5, 1Н), 1037 (5, 1Н), 11,01 (Бг5, 1Н), 12,34 (Бг5, Н). М5 (Е5): т/2 431. (МАН).

Приклад 117. М-(3-Трет-бутилфеніл)-2-хлор-5-метилпіримідин-4-амін (проміжний продукт 41): рі и

Ж

Ма

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-аміну (670 мг, 4,7 ммоль), 1-трет-бутил-3-бромбензолу (1,5 г, 7 ммоль), Раз(ава)з (366 мг, 0,4 ммоль), ксантфосу (695 мг, 1,2 ммоль) і карбонату цезію (6,2 г, 19 ммоль) суспендували в діоксані (150 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в ЕОАс (10 мл) і до розчину додали гексан (100 мл). Тверду речовину зібрали шляхом фільтрації і промили гексаном, отримавши сир; зазначену в заголовку сполуку (1,2 г, 99 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору.

Приклад 118. М'-(3-Трет-бутилфеніл)-5-метил-Ме-(4-(піперидин-4-ілокси)феніл)піримідин-2,4- діамін (сполука І ХХІХ):

рі (в)

М ні дО -

М М

Н ХХІХ

Суміш проміжного продукту 41 (740 мг, 2,68 ммоль) і трет-бутил-4-(4- амінофенокси)піперидин-1-карбоксилату (500 мг, 1,71 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (10 мл) їі гріли при температурі 100 "С протягом 4 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (20 мл) та нейтралізували до рН-7. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕАсС (30 мл), а органічний шар відокремили. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Ма5О5 і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Цей сирий продукт очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (276 мг солі НС, 35 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5оО-ав): 6 1,22 (5, 9Н), 1,77-1,81 (т, 2Н), 2,03-2,07 (т, 2Н), 2,14 (5, ЗН), 3,00-3,04 (т, 2Н), 3,18 (Бг 5, 2Н), 4,56-4,57 (т, 1Н), 6,86 (а, 9У-8,9 Гц, 2Н), 7,26-7,31 (т, 4Н), 7,40 (5, 1Н), 7,44 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 8,93 (Бг 5, 1Н), 8,99 (бБрг 5, 1Н), 9,67 (5, 1Н), 10,31 (5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 432 (М.Н).

Приклад 119. Трет-бутил-4-(4-(4-аміно-5--метилпіримідин-2-іламіно)фенокси)піперидин-1- карбоксилат (проміжний продукт 42):

Мн, (в)

М оводо; -

М М

Н «42

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-аміну (540 мг, 3,7 ммоль) і трет-бутил-4-(4- амінофенокси)піперидин-1-карбоксилату (1,1 г, 3,7 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (20 мл) і гріли при температурі 70 "С протягом 1 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (20 мл) та нейтралізували до рН-7. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕАс (30 мл) і органічний шар відокремили. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над

Маз5ох і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши зазначену в заголовку сполуку (1,4 г, 95 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору.

Приклад 120. М'-(1Н-Індазол-іл)-5-метил-Ме-(4-піперидин-4-ілокси)феніл)піримідин-2,4-діамін (сполука І ХХХ):

М--МН в

НМ

(в) тем ні ДУХ ря

М М

Н ХХХ

Суміш проміжного продукту 42 (480 мг, 1,2 ммоль), 4-бром-1Н-індазолу (236 мг, 1,2 ммоль),

Зо Раг(ава)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (180 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль)

суспендували в діоксані (50 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (4 мг солі НС, 1,2 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,75-1,80 (т, 2Н), 2,02-2,07 (т, 2Н), 2,24 (5, ЗН), 3,05-3,09 (т, 2Н), 3,17-3,21 (т, 2Н), 4,52 (Брг 5, 1Н), 6,63 (а, 9-86 Гц, 2Н), 7,01 (а, 9-86 Гц, 2Н), 7,14 (а, 9-73

Гу, 2Н), 7,38-7 44 (т, 2Н), 7,62 (й, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,92 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 9,00 (рів, 1Н), 9,04 (рев, 1Н), 10,20 (5, 1Н), 10,33 (5, 1Н). М5 (Еб-): т/2 416 (МаАН)».

Приклад 121. Трет-бутиловий естер 4-13-(4-(4-хлор-3-метоксифеніламіно)-5-метилпіримідин- 2-іламіно|бензил)піперазин-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 43):

СІ

ХХ, о М 5 Х щу

М М

Н 43

Суміш проміжного продукту 31 (0,092 г, 0,33 ммоль), трет-бутилового естеру 4-(3- амінобензил)піперазин-1-карбонової кислоти (0,11 г, 0,39 ммоль), Раг(ара)з (0,03 г, 0,033 ммоль), ксантфосу (0,038 г, 0,065 ммоль) і карбонату цезію (0,32 г, 0,98 ммоль) суспендували в діоксані (5 мл) і гріли мікрохвильовим опромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв.

Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і прокрутили на центрифузі.

Реакційну суміш декантували і органічну фазу концентрували у вакуумі. Залиште очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (0,075 г, 43 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору.

Приклад 122. М'(4-Хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-М2-(З-піперазин-1- ілметилфеніл)піримідин-2,4-діамін (сполука І ХХХІ):

СІ ве "ОМ к

ХУ, р щу

М М

Н ХХХІ

Розчин проміжного продукту 43 (0,075 г, 0,14 ммоль) у ОСМ (8 мл) змішали з ТЕА (2 мл). За 2 години перемішування розчинники видалили, а залишок, що утворився, розтерли в порошок з діетиловим етером і в результаті отримали білий гігроскопічний порошок (0,05 г, 82 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,17 (5, ЗН), 2,89 (Бг 5, 4Н), 3,2 (бг 5, 4Н), 3,68 (5, 4Н), 3,82 (бг 5, ЗН), 7,16-7,19 (т, 2Н), 7,28 (І, 97,9 Гу, 1Н), 7,33 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,43 (а, 9У-8,5

Гц, 1ТН), 7,49 (а, 8,6 Гц, 1Н), 7,98(5, 1Н), 8,8 (Бг5, 2Н), 9,78 (Бг 5, 1Н), 10,57 (Бг 5, 1Н). М5 (ЕвБю): т/2 439 (МАН).

Зо Приклад 123. Ми-(4-Хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-Ме-(4-(піперидин-4- ілокси)феніл|піримідин-2,4-діамін (сполука І ХХХІЇ):

СІ и (в)

ОМ

М М

Н І.ХХХІ

Суміш проміжного продукту 31 (0,66 г, 2,3 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(4- амінофенокси)піперидин-1-карбонової кислоти (0,88 мг, 3,0 ммоль) в оцтовій кислоті (15 мл) гріли мікрохвильовим опромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (20 мл), а суміш нейтралізували 10 95 розчином Маон, аж поки не утворився твердий осад. Після фільтрації з наступною колонковою хроматографією отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток бежевого кольору (0,51 г, 50 об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,37-1,44 (т, 2Н), 1,86-1,89 (т, 2Н), 2,09 (5, ЗН), 2,50-2,56 (т, 10.2 Н), 2,91-2,95 (т, 2Н), 3,16 (5, ЗН), 3,32 (Бг 5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 4,09 (Брг 5, 1Н), 4,21-4,26 (т, 1Н), 6,77 (а, 9-9Гу, 2Н), 7,27 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,40-7,42 (т, 1Н), 7,46-7,49 (т, ЗН), 7,87 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н). М5 (Еб-к): т/2 440 (МАН.

Приклад 124. Трет-бутиловий естер 4-(3-І4-(4-Хлор-3-метоксифеніламіно)-5-метилпіримідин- 2-іламіно|Їфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 44):

СІ є чи я

М М М

! 7 зи о «4

Суміш проміжного продукту 31 (0,13 г, 0,46 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(3- амінофеніл)піперазин-1-карбонової кислоти (0,19 мг, 0,68 ммоль) в оцтовій кислоті (8 мл) гріли при температурі 80 "С протягом 15 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (20 мл), і суміш нейтралізували 1095 розчином МаоОнН. Після цього її екстрагували етилацетатом, промили сольовим розчином та піддали випарюванню до утворення масляного залишку. Після обробки цього продукту на хроматографічній колонці отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,12 г, 48 Об).

Приклад 125. М'4-Хлор-З-метоксифеніл)-5-метил-Ме-(З-піперазин-1-іл-феніл)піримідин-2,4- діамін (сполука ГХХХІ): й о 7о МН нд че Х

М М М ї ще

С тн - ХХХ

Розчин проміжного продукту 44 (0,11 г, 0,21 ммоль) у ОСМ (8 мл) змішали з ТЕА (1 мл). За З години перемішування розчинники видалили, і залишок, що утворився, відібрали в етилацетаті і промили 1095 розчином бікарбонату натрію. Після цього органічну фазу висушили над

Зо сульфатом натрію, профільтрували і випарили до утворення білого порошку. Цей продукт розбавили ОСМ (5 мл) і змішали з 4М НСІ в діоксані (0,5 мл). Розчинники негайно видалили і в результаті отримали сіль НСІ зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердих часток білого кольору (0,06 г, 67 У). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О- ав): 6 2,18 (5, ЗН), 3,12 (Бг 5, 4Н), 3,22 (Бг 5, 4Н), 3,65 (5, ЗЕ), 6,80 (а, 9-81 Гу, 1Н), 6,95 (5, 2Н), 7,14 (Ії, 9-8,2 Гц, 111), 7,23 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,37-7,40 (т, 2Н), 7,95 (в, 1Н), 9,33 (Біг, "2Н), 9,88 (5, 1Н), 10,62 (5, 1Н). М5 (Еб-к): т/2 425 (МАН).

Приклад 126. 244-(3-Бромфеніл)піперидин-1-іл|етанол (проміжний продукт 45): ще

М ит тон 45 4-(3-Бром-феніл)піперидин (1,2 г, 4,8 ммоль) і 2-брометанол (0,72 мл, 10 ммоль) розбавили

ОМЕ (20 мл) і змішали з карбонатом калію (2,7 г, 20 ммоль). Суміш перемішували при навколишній температурі протягом 18 годин, а потім вилили у воду та екстрагували етилацетатом. Після цього органічну фазу промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували і випарили, отримавши світле масло (0,6 г, 44 р).

Приклад 127. 2-І4-(3-(5-Метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілууфеніламіно1піримідин-4- іламіно)феніл)піперидин-1-іл|етанол (сполука І ХХХІМ): о. у щу но7 нд 5 Ж

М М

Н ХХХІ

Суміш проміжного продукту 32 (0,11 г, 0,38 ммоль), проміжного продукту 45 (0,21 г, 0,75 ммоль), Раз(авба)з (0,034 г, 0,037 ммоль), ксантфосу (0,043 г, 0,075 ммоль) і карбонату цезію (0,37 г, 1,1 ммоль) суспендували в діоксані (10 мл) і гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 С протягом 15 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і прокрутили на центрифузі. Реакційну суміш декантували, й органічну фазу концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (0,075 г, 43 95) у вигляді твердої речовини фіолетового кольору (0,02 г, 11 95).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,60-1,67 (т, 2Н), 1,73 (й, 9У-11,3 Гц, 2Н), 2,02-2,07 (т, 2Н), 2,08 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,39-2,45 (т, 7Н), 2,95 (й, 9-11,4 Гц, 2Н), 3,00 (її, У-4,66 Гц, 4Н), 3,50 (ї, 4-6,44 Гц, 2Н), 6,76 (а, 9-9 Гц, 2Н), 6,92 (0, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,22 (І, 9-7, Гц, 1Н), 7,45-7,49 (т, ЗН), 7,66 (9, 9-7,7 Гц, 1Н)» 7,82 (5, 1Н), 8,09 (в, 1Н), 8,67 (5, 1Н). М5 (Еб-к): т/2 502(М-Н)».

Приклад 128. Трет-бутиловий естер 4-(3-бромбензолсульфоніламіно)піперидин-1- карбонової кислоти (проміжний продукт 46): рф ! ра

Вг З // о о ше о 46

З3-Бромбензолсульфонілхлорид (2,2 г, 8,7 ммоль) і трет-бутиловий естер 4-аміно-піперидин- 1-карбонової кислоти (2 г, 10 ммоль) об'єднали і розбавили ОСМ (50 мл) та ТЕА (3,6 мл, 26 ммоль). За 16 годин реакційну суміш вилили в ділильну лійку і промили водою. Після цього органічну фазу промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували і випарили, отримавши світле масло, яке при стоянні тверділо (3,6 г, 98 б).

Приклад 129. Трет-бутиловий естер 4-(3-І5-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)феніламіно|Іпіримідин-4-іламіно|Їбензолсульфоніламіно)піперидин-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 47):

ХХ о у в МН я

М хх ря о о щу о не

Сх Х

М М

Н 47

Суміш проміжного продукту 32 (0,15 г, 0,518 ммоль), проміжного продукту 46 (0,28 г, 0,67 ммоль), Раз(ава)з (0,024 г, 0,026 ммоль), ксантфосу (0,03 г, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,34 г, 1 ммоль) суспендували в діоксані (10 мл) і гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і прокрутили на центрифузі. Далі суміш декантували на лід. Утворений у результаті осад висушили і піддали обробці ЗНяття захисту (0,2 г).

Приклад 130. 3-(5-Метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл/уфеніламіно|піримідин-4-іламіно)-М- піперидин-4-іл-бензолсульфонамід (сполука І ХХХМ):

ХХ тв МН я

НМ хх й оо М

ОМ ну Х

М М

Н І ХХХМ

Проміжний продукт 47 (0,2 г, 0,32 ммоль) розбавили ОСМ (10 мл) і змішали з ТЕА (0,3 мл).

За З години розчинники реакційної суміші видалили і утворений осад очистили шляхом НРІ С- хроматографії (0,01 г, 6 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,30-1,35 (т, 2Н), 1,56-1,58 (т, 2Н), 1,98 (5, 2Н), 2,11 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,43-2,45 (т, АН), 2,84-2,87 (т, 2Н), 3,02 (І, 2-46 Гц, 2Н), 6,60 (а, 9-9 Гц, 2Н), 7,45- 7,51 (т, 4Н), 7,78 (ріг, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 8,20 (й, 9-7,6 Гу, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н). М5 (Еб-): т/2 537 (МАН).

Приклад 131. М'-(4-«Трифторметил)-3-метилфеніл)-5-метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1- ілуфеніл)піримідин-2,4-діамінгідрохлорид (сполука І ХХХМІ): о;

І й "МН я щу

М

А ХХ

М М го Н Ще

Суспензію проміжного продукту 32 (0,12 г, 0,40 ммоль), 1-бром-3-(трифторметил)-2- метилбензолу (0,14 г, 0,59 ммоль), Раз(ава)з (37 мг, 0,04 ммоль), ксантфосу (47 мг, 0,08 ммоль) і карбонату цезію (0,39 г, 1,20 ммоль) в діоксані (20 мл) знегазили аргоном упродовж 2 хвилин, а потім кип'ятили зі зворотним холодильником у герметично закритій пробірці протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видалили шляхом роторного випаровування, і отриману в результаті суміш очистили силікагелем з елюентом із суміші 10 95 СНзЗОН/СНС |», одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину білого кольору.

Цей продукт розчинили в СНСІз (30 мл) і титрували 2 М НСЇ в діоксані до рН 1. Розчинник видалили шляхом роторного випаровування і твердий продукт рекристалізували із ацетону (25

Зо МГ, 13 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 2,20 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,77 (0, 9-4,5 Гц, ЗН), 3,00-3,20 (т,

АН), 3,45 (0, 9-11,6 Гц, 2Н), 3,63 (й, 9У-12,2 Гц, 2Н), 6,71 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,05 (а, 9-9,0 Гц, 2Н),

7,55 (І, 9У-7,9 Гц, 1 Н)о 7,63 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,77 (й, 9У-7,77 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 10,13 (5, 1Н), 10,60 (5, 1Н), 11,28 (5, 1Н). М5 (Еб): т/2 457 (М.Н)».

Приклад 132. 5-Метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|-Ми-(3- (метилсульфоніл)феніл)піримідин-2,4-діамін (сполука І ХХХМІ!Ї):

Фе щу (в) | с

Ж

М М

Б Н ЛХХХМІ

Суспензію проміжного продукту 32 (0,13 г, 0,44 ммоль), 1-бром-3-(метилсульфоніл)бензолу (0,24 г, 1,0 ммоль), Раз(ава)з (40 мг, 0,04 ммоль), ксантфосу (50 мг, 0,08 ммоль) і карбонату цезію (0,43 г, 1,32 ммоль) в діоксані (50 мл) знегазили аргоном упродовж 2 хвилин, після чого протягом ночі кип'ятили зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видалили шляхом роторного випаровування, і отриману в результаті суміш очистили силікагелем з елюентом із суміші 30 95 СНзОнН/СНСІз, одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину блідо-жовтого кольору (35 мг, 15 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 6 2,11 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,46 (Бг 5, 4Н), 3,03 (ї, 9-44 Гц, 4Н), 3,19 (5, ЗН), 6,81 (а, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,45 (й, У-8,9 Гц, 2Н), 7,5-7,6 (т, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 8,36 (й, 9-6,7 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н). М5 (Еб-к): т/2 453 (МАН).

Приклад 133.1-Бром-3-(пропілсульфоніл)бензол (проміжний продукт 48):

УФ

-- Вг о 48

До розчину 3-бромбензолтіолу (0,50 г, 2,6 ммоль) в діоксані (50 мл) додали 1-йодпропан (1,1 г, 6,5 ммоль) і карбонат цезію (2,2 г, 6,8 ммоль). Цю суміш перемішували в умовах кипіння зі зворотним холодильником доти, поки весь З-бромбензолтіол не прореагував. Реакцію погасили насиченим розчином Мансоз (25 мл), і суміш екстрагували СНСіз (60 мл). Утворений продукт кип'ятили зі зворотним холодильником у СНСІз з тСРВА (2,9 г, 13 ммоль) доти, поки весь вихідний матеріал не прореагував. Органічний шар промили 2М Маон, видаливши надлишок теСРВА, висушили над Маг505 і профільтрували. Фільтрат концентрували, і цей сирий продукт очистили на колонці з силікагелем та елюентом із суміші гексан/СНСіІз 1:11, отримавши в результаті безколірне масло (0,30 г, 43 95 за 2 стадії).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 0,92 (ї, 9-74 Гц, ЗН), 1,52-1,60 (т, 2Н), 3,35-3,38 (т, 2Н), 7,63 (І, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,88-7,91 (т, 1Н), 7,95-7,98 (т, 1Н), 8,04 (ї, 92-18 Гц, 1Н).

Приклад 134. 5-Метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)-Ми-(3-

Зо (пропілсульфоніл)феніл)піримідин-2,4-діамінгідрохлорид (сполука ГХХХМІ):

С

-- Тв МН п щу

Ж

М М

Н ХХХ

Суспензію проміжного продукту 32 (0,25 г, 0,84 ммоль), проміжного продукту 48 (0,26 г, 1. ммоль), Раз(ава)з (8 мг, 0,01 ммоль), ксантфосу (16 мг, 0,03 ммоль) і карбонату цезію (0,82 г, 2,52 ммоль) в діоксані (50 мл) знегазили аргоном упродовж 2 хвилин, після чого протягом ночі кип'ятили зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видалили шляхом роторного випаровування, і отриману в результаті суміш очистили силікагелем з елюентом із суміші 10 95 СНзОнН/СНСІзЗ, одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину білого кольору. Цю речовину розчинили в СНСІіз (30 мл) і титрували добавлянням 2М НСм в діоксані до рН 1. Розчинник видалили шляхом роторного випаровування, а твердий продукт рекристалізували із метанолу (65 мг, 15 Об). "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 0,90 (ї, 9-74 Гц, ЗН), 1,50-1,60 (т, 2Н), 2,18 (5, ЗН), 2,81 (5, ЗН), 3,00-3,13 (т, 4Н), 3,27 (Ї, 9-7,7 Гу, 2Н), 3,48 (а, 9-10,9 Гц, 2Н), 3,75 (а, 9-11,4 Гц, 2Н), 6,95 (а, уУ-8,68 Гц, 2Н), 7,27 (а, У-8,9 Гц, 2Н), 7,64 (І, У-8,0 Гц, 1Н), 7,73 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 9,92 (5, 1Н), 10,36 (5, 1Н), 10,99 (5, 1Н). М5 (Ебк): т/2 481 (МАНУ.

Приклад 135. 3-" Морфолінметил)бензоламін (проміжний продукт 49):

Щ. щу

Де 49

До розчину З-нітробензальдегіду (5,9 г, 39,02 ммоль), морфоліну (3,4 г, 39,02 ммоль), ціаноборогідриду натрію (2,7 г, 43 ммоль) у метанолі (50 мл) при кімнатній температурі додали хлорид цинку (0,1 г, 0,73 ммоль). Приготований таким чином розчин кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження реакцію погасили водою (2 мл) та із суміші шляхом роторного випаровування видалили метанол. Утворений сирий продукт розчинили в 2М Маон (50 мл) та екстрагували СНСіз, висушили над Маг50О» і профільтрували.

Фільтрат концентрували під вакуумом.

Отриманий таким чином сирий продукт у метанолі (200 мл) відновили нікелем Ренея (Капеу) і гідразином при кімнатній температурі. Моніторинг реакційної суміші вели за допомогою тонкошарової хроматографії (ТС) в етилацетаті. Після того, як весь вихідний матеріал прореагував, метанол видалили шляхом роторного випаровування. Утворений сирий продукт очистили етилацетатом на силікагелі, і в результаті одержали кінцевий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (1,5 г, 50 95 за 2 стадії).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 2,31 (5, 4Н), 5,28 (5, 2Н), 3,56 (Ї, 9У-4,6 Гц, 4Н), 4,97 (5, 2Н), 6,40- 6,45 (т, 2Н), 6,53 (І, 9У-1,8 Гц, 1Н), 6,93 (її, 9-7,7 Гц, 1Н).

Приклад 136 5-Метил-М2-(3-"морфолінометил)феніл)піримідин-2,4-діамін (проміжний продукт 50):

МН, тм ге

Ж щу

М М

Н БО

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-аміну (0,17 г, 1,17 ммоль) і проміжного продукту 49 (0,25 г,

Зо 1,30 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (10 мл) і гріли при температурі 100 "С упродовж 2 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (20 мл) та нейтралізували до рН--8.

Утворений у результаті розчин екстрагували СНСІ»з (100 мл), і відокремили органічним шар. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Ма5Ох і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт очистили на силікагельній колонці елюентом із суміші 10 96 СНзЗОН/ЕЮАс, одержавши зазначену в заголовку сполуку у вигляді масла (0,15 г,

АЗ У).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 1,91 (5, ЗН), 2,35 (5, 4Н); 3,17 (5, 2Н), 3,57(1, 9-44 Гц, 4Н), 6,37 (5, 2Н), 6,78 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,13 (1, 9У-7,8 Гу, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,74 (а, 9-93 Гу, 1Н), 8,68 (5, 1Н).

Приклад 137. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-(3-морфолін-4-ілметил-фєніламіно)піримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонаміду гідрохлорид (сполука І ХХХІХ):

г: МН

І

Щі ЩЕ

А. щу

М М

Н ЛІ. ХХХІХ

Суспензію проміжного продукту 50 (1,0 г, 3,42 ммоль), 3-бром-М-трет-бутил- бензолсульфонаміду (1,28 г, 4,28 ммоль), Раз(абва)з (30 мг, 0,03 ммоль), ксантфосу (40 мг, 0,07 ммоль) і карбонату цезію (3,34 г, 10,24 ммоль) в діоксані (50 мл) знегазили аргоном упродовж 2 хвилин, після чого протягом ночі кип'ятили зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видалили шляхом роторного випаровування і отриману в результаті суміш очистили силікагелем з елюентом із суміші 10 95 СНзЗОН/СНСІз, одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину білого кольору. Цю речовину розчинили в гарячому діоксані (150 мл) і титрували добавлянням 2 М НОСІ в діоксані до рН 1.

Розчинник видалили шляхом роторного випаровування, і з метанолу рекристалізували твердий продукт (0,15 г, 8 У).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 1,08 (5, 9Н), 2,20 (5, ЗН), 3,0-3,2 (т, 4Н), 3,7-4,0 (т, 4Н), 4,23 (в, 2Н), 7,33 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,38 (а, У-7,7 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,55-7,65 (т, ЗН), 7,71 (а, У-7,9Гц, 1Н), 7,90 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 9,96 (Брг 5, 1Н), 10,61 (Брг5, 1Н), 11,31 (рг 5, 1Н). М5 (Еб-): т/2511 (МАН).

Приклад 138. 2-Хлор-5-метил-М-(3,5-диметилфеніл)піримідин-4-амін (проміжний продукт 51): рей

ЩІ а

М СІ Ві

Суміш 1-бром-3,5-диметилбензолу (104 мкл, 0,77 ммоль), 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (104 мг, 0,72 ммоль), РІ(ОАС)» (15 мг, 0,07 ммоль), ксантфосу (83 мг, 0,14 ммоль) і трет- бутоксиду калію (159 мг, 1,42 ммоль) в діоксані (8 мл) гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і профільтрували з ополіскуванням ОСМ і метанолом. Фільтрат концентрували й очистили шляхом флеш-хроматографії з градієнтом (0-100 90 етилацетату в гексані), одержавши зазначену в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла (89 мг, 50 95). М5 (Еб-): т/2 248 (МЕН).

Приклад 139. 5-Метил-М"-(3,5-диметилфеніл)-М2-(4-(піперидин-4-ілокси)феніл)піримідин-2,4- діамін (сполука ХО): уеи (в)

ЩІ і ду ФІ

М М

Н -хс

Суміш проміжного продукту 51 (89 мг, 0,36 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(4- амінофенокси)піперидин-1-карбонової кислоти (139 мг, 0,47 ммоль) в оцтовій кислоті перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, а потім гріли при 95 "С упродовж 2 год. Далі реакційну суміш концентрували у вакуумі й очистили шляхом препаративної НРІ С- хроматографії. Цей продукт підлужили добавками МанНсСОз (водний розчин) (10 мл) та екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (5 мл), висушили (Маг5О54) і концентрували. Утворену вільну основу відібрали в Меон (5 мл) і концентрованій НСЇІ (5 крапель) і за 2 хвилини концентрували у вакуумі при наявності ОСМ і гексану, одержавши в результаті сіль НСІ зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини не цілком білого кольору (63 мг, 40 9).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,72-1,83 (т, 2Н), 2,02-2,08 (т, 2Н), 2,14 (а, 2-06 Гц, ЗН), 2,24 (5, 6Н), 3,04-3,15 (т, 2Н), 3,21-3,31 (т, 2Н), 4,57-4,60 (т, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 6,91 (а, 9-8,9 Гу, 2Н), 7,20 (5, 2Н), 7,37 (й, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 8,50 (Брг 5, 1Н), 8,56 (Брг 5, 1Н), 9,36 (ріг 5, 1Н), 10,10 (рег 5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 404 (М-АНУХ.

Приклад 140. 2-Хлор-М-(3,5-диметоксифеніл)-5--метилпіримідин-4-амін (проміжний продукт 52): 7о од

Б

Да

М СІ во

Суміш 1-бром-3,5-диметоксибензолу (436 мг, 2,01 ммоль), 2-хлор-5-метилпіримідин-4- іламіну (287 мг, 2,00 ммоль), РІ(ОАС)» (44 мг, 0,20 ммоль), ксантфосу (237 мг, 0,41 ммоль) і трет-бутоксиду калію (448 мг, 3,99 ммоль) в діоксані (15 мл) і ОМЕ (5 мл) гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 С протягом 20 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і профільтрували з ополіскуванням ОСМ і метанолом.

Фільтрат концентрували й очистили шляхом флеш-хроматографії з градієнтом (0-100 95 етилацетату в гексані), одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину жовтого кольору (182 мг, 33 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 6 2,17 (5, ЗН), 3,74 (5, 6Н), 6,27 (Ї, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,99 (й, 9-22

Гу, 2Н), 8,06 (5, 1Н), 8,71 (5, 1Н). М5 (Еб ): т/2 280 (МАН) ».

Приклад 141. М-(3,5-Диметоксифеніл)-5-метил-Ме-(4-(піперидин-4-ілокси)феніл)піримідин- 2,А4-діамін (сполука ХСІ): то од (в)

М но ще!

М М зо Н .хСІ

Суміш проміжного продукту 52 (100 мг, 0,36 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(4- амінофенокси)піперидин-1-карбонової кислоти (106 мг, 0,36 ммоль) в оцтовій кислоті гріли при температурі 95 7С упродовж 2 год. Після цього реакційну суміш концентрували у вакуумі й очистили шляхом препаративної НРІ С-хроматографії, одержавши в результаті зазначену в заголовку сіль трифтороцтової кислоти у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору (75 мг, 39 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,74-1,83 (т, 2Н), 2,03-2,11 (т, 2Н), 2,15 (5, ЗН), 3,06-3,15 (т, 2Н), 3,21-3,30 (т, 2Н), 3,69 (5, 6Н), 4,57-4,60 (т, 1Н), 6,39 (І, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,80 (а, 9-2,2 Гц, 2Н), 6,89 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,37 (й, 9-9,0 Гу, 2Н), 7,86 (5, 1Н), 8,53 (рі 5, 1Н), 8,58 (рі 133 5, 1Н), 9,49 (рів, 1Н), 10,24 (рів, 1Н). М5 (Еб-к): т/2 436 (МАН).

Приклад 142. 5-Метил-М2-(4-(4-метиппіперазин-1-ілуфеніл)-Ми-(3-(піперидин-1- іл)уфеніл)піримідин-2,4-діамін (сполука ХСІ!Ї): гу Я щу

М

Ах ФІ

М М

Н . ХСІЇ

Суміш 1-(3-бромфеніл)піперидину (91 мг, 0,38 ммоль), проміжного продукту 32 (99 мг, 0,33 ммоль), Раз(ава)з (15 мг, 0,02 ммоль), ксантфосу (24 мг, 0,04 ммоль) і карбонату цезію (219 мг, 0,67 ммоль) в діоксані (4 мл) гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 С протягом 15 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, концентрували у вакуумі, відібрали у метанолі, І профільтрували з ополіскуванням ОСМ і метанолом. Фільтрат концентрували й очистили шляхом препаративної НРІ С-хроматографії, одержавши в результаті зазначену в заголовку сіль трифтороцтової кислоти у вигляді твердої речовини не цілком білого кольору (14 мг, 8 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,47-1,53 (т, 2Н), 1,56-1,61 (т, 4Н), 2,07 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,44 (ї, У-4,9 Гу, 4Н), 3,01 (1, 9-4,9 Гц, 4Н), 3,08 (І, У-5,4 Гц, 4Н), 6,63 (ай, У-8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (0, 94-9,0 Гц, 2Н), 7,12 (1, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 7,27 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,50 (й, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,81 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н). М5 (ЕбБ-к): т/7 458 (МН).

Приклад 143. Ми-(3-«1Н-Пірол-1-ілуфеніл)-5-метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)уфеніл)піримідин-2,4-діамін (сполука ХСІП): - о. У

М ної ХХ

М М

Н . ХСІЇ

Суміш 1-(3-бромфеніл)-1Н-піролу (86 мг, 0,39 ммоль), проміжного продукту 32 (99 мг, 0,33 ммоль), Раз(ава)з (16 мг, 0,02 ммоль), ксантфосу (26 мг, 0,05 ммоль) і карбонату цезію (215 мг, 0,66 ммоль) в діоксані (4 мл) гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 С протягом 15 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, концентрували у вакуумі, відібрали у метанолі і профільтрували з ополіскуванням ОСМ і метанолом Фільтрат концентрували й очистили шляхом препаративної НРІ С-хроматографії, одержавши в результаті зазначену в заголовку сіль трифтороцтової кислоти у вигляді твердої

Зо речовини не цілком білого кольору (32 мг, 18 Об). "М ЯМР (5П0 МГц, ОМ5О-ав): б 2,11 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,42 (І, 9У-4,9 Гц, 4Н), 2,95 (І, 9-49

Гц, 4Н), 6,24 (І, 9-2,2 Гц, 2Н), 6,58 (й, У-8,9 Гц, 2Н), 7,23 (да, 9У-7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,31 (ї, 9-22 Гц, 2Н), 7,37 (1, 9-81 Гц, 1Н), 7,43 (а, У-9,0 Гц, 2Н), 7,60 (а, 9-8,8 Гу, 1Н), 7,86 (І, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н). М5 (Еб-к): т/2440 (МАН).

Приклад 144. Трет-бутиловий естер //5-(2-І4-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-

Ілокси)феніламіно|-5-метилпіримідин-4-іламіно|індол-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 53):

(в) 3-4

НІ чо

МН

(в)

ЩІ ні ше

М М

М Вій ч о . 53

Суміш трет-бутил-5-бром-1Н-індол-1-карбоксилату (161 мг, 0,54 ммоль), проміжного продукту 42 (202 мг, 0,50 ммоль), Раз(абва)з (29 мг, 0,03 ммоль), ксантфосу (36 мг, 0,07 ммоль) і карбонату цезію (321 мг, 0,98 ммоль) в діоксані (5 мл) гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і профільтрували з ополіскуванням ЮОСМ. Фільтрат концентрували й очистили шляхом флеш-хроматографії з градієнтом (0-20 956 МеоН у ОСМ), одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину світло-коричневого кольору (290 мг, 94 ФУ). М5 (Еб-): т/2 615 (М.АН)».

Приклад 145. М'А-(1Н-Індол-5-іл)-5-метил-М2-(4-(піперидин-4-іпокси)феніл)піримідин-2,4- діамін (сполука ХСІМ):

Н

МН

(в)

ЩІ ні еще!

М М

Н . ХІМ

До розчину ацетилхлориду (670 мкл, 9,42 ммоль) у метанолі (22 мл) додали проміжний продукт 53 (290 мг, 0,47 ммоль), і реакційну суміш гріли при температурі 60 "С протягом 4 годин.

Після цього суміш концентрували у вакуумі й очистили шляхом препаративної НРІС- хроматографії, одержавши в результаті зазначену в заголовку сіль трифтороцтової кислоти у вигляді твердої речовини коричневого кольору (6 мг, 2 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,70-1,78 (т, 2Н), 1,98-2,07 (т, 2Н), 2,16 (5, ЗН), 3,02-3,11 (т, 2Н), 3,21-3,30 (т, 2Н), 4,44-4,53 (т, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 6,75 (й, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,16 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,31 (90, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,40-7,42 (т, 2Н), 7,71 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 8,48 (Бг 5, 1Н), 8,54 (Бг5, 1Н), 9,65 (рів, 1Н), 9,99 (Біг 5, 1Н), 11,18 (5, 1Н). М5 (Еб-к): т/2 415 (МАН).

Приклад 146. М'-(4-Хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-Ме-(6-піперазин-1-ілпіридин-3- іл)упіримідин-2,4-діамін (сполука ХОМ):

СІ щ й "МН ко щу ша

М М

Н .-хсМ

Суміш проміжного продукту 31 (0,10 г, 0,3 5 ммоль), трет-бутилового естеру 4-(5- амінопіридин-2-іл)піперазин-1-карбонової кислоти (0,10 г, 0,36 ммоль), Раг(аба)з (30 мг, 0,033 ммоль), ксантфосу (35 мг, 0,06 ммоль) і карбонату цезію (0,23 г, 0,71 ммоль) у суміші діоксан/о МЕ (3/1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 170 С протягом 30 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли й отриману в результаті суміш профільтрували.

Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ і фільтрат концентрували. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до ЕАс), одержавши захищений трет-бутоксикарбонілом (Вос) попередник. До розчину цього попередника у ОСМ (5 мл) додали ТЕА (3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МанСОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕОАс (2 х 30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг25О:4 і профільтрували. Фільтрат концентрували і утворену у результаті тверду речовину розтерли в порошок у суміші гексан/ЕТОАс (10/1, 55 мл). Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (20 мг, 13 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 2,09 (5, ЗН), 2,81 (І, 9У-5,0 Гц, 4Н), 3,29-3,31 (т, 4Н), 3,73 (5,

ЗН), 6,70 (а, 9-91 Гц, 1Н), 7,26 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-9,1 Гу, 1Н), 7,49 (а, 9-2,2 Гу, 1Н), 7,76 (ад, 9-91, 2,6 Гу, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,31 (й, 9-26 Гу, 1Н), 8,71 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 426 (МАН).

Приклад 147. Трет-бутиловий естер 4-(4-аміно-2-метоксикарбонілфеніл)піперазин-1- карбонової кислоти (проміжний продукт 54): о

ГО увос

У го пом БА

До розчину трет-бутилового естеру 4-(2-метоксикарбоніл-4-нітрофеніл)піперазин-1- карбонової кислоти (1,0 г, 2,7 ммоль) у МеОнН (30 мл) додали 10 95(мас.) Ра/сС (0,1 екв. (мас.)) в атмосфері аргону. Суміш вакуумували, а потім знов заповняли воднем (3 цикли) і перемішали при кімнатній температурі упродовж 2 год. Цю неоднорідну реакційну суміш профільтрували через подушку із целіту, промили Меогн і концентрували у вакуумі. Отриману в результаті сиру сполуку аміну використовували на наступній стадії без очистки. М5 (Е5Н-): т/2 336 (МН).

Приклад 148. Метиловий естер 5-І4-(4-хлор-3-метоксифеніламіно)-5-метилпіримідин-2- іламіно|-2-піперазин-1-іл-бензойної кислоти (сполука ХСМІ):

СІ

(в) (в) ее шк щу в ні

М М

Н . ХОМ

Зо Суміш проміжного продукту 31 (0,10 г, 0,35 ммоль), проміжного продукту 54 (0,14 г, 0,42 ммоль), Раз(ава)з (30 мг, 0,033 ммоль), ксантфосу (35 мг, 0,06 ммоль) і карбонату цезію (0,23 г, 0,71 ммоль) суспендували в діоксані (15 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону впродовж 2,5 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ОСМ (30 мл). Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували.

Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 60 96 Е(ОАс/гексан), одержавши Вос-захищений попередник. До розчину цього попередника у

ОСМ (5 мл) додали ТЕА (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МаНсСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50О» і профільтрували. Фільтрат концентрували а потім відібрали в мінімальній кількості ЕІОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад.

Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (40 мг, 24 9б). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5Оо-ав): 6 2,11 (5, ЗН), 2,80-2,90 (т, 8Н), 3,73 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 6,98 (9, 9-8,9 Гу, 1Н), 7,25 (0, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (т, 2Н), 7,69 (аа, У-8,9,2,6 Гц, 1), 7:90 (а, 09-26 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 9,04 (5, 1Н). М5 (Еб-): т/2 483 (МАН).

Приклад 149. Метиловий естер 5-аміно-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти (проміжний продукт 55): о бу

ІОВ, пом 55

Суспензію метилового естеру 5-аміно-2-гідрокси-бензойної кислоти (1,0 г, 6,0 ммоль), 1-(2- хлоретил)піролідингідрохлориду (1,2 г, 7,1 ммоль) і карбонату цезію (5,0 г, 15 ммоль) у ОМЕ (40 мл) гріли при температурі 60 "С протягом 17 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, вилили у воду (60 мл) та екстрагували етилацетатом ЕАс (2х50 мл). Об'єднані екстракти промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг5О5: і профільтрували.

Фільтрат концентрували і залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від ОСМ до 30 960 МЕОН/ОСМ), одержавши зазначену в заголовку сполуку (0,2 г, 13 о) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. М5 (Ек): т/2 265 (МН).

Приклад 150. Метиловий естер 5-(4-(бензо|1,3З|діоксол-4-іламіно)-5о--метилпіримідин-2- іламіно|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти (сполука ХСМІЇ):

Р

(в) о

МН

(о)

У М о

ІФ Су В,

М М

Н . ХСМІ

Суміш проміжного продукту 30 (0,15 г, 0,57 ммоль), проміжного продукту 55 (0,20 г, 0,75 ммоль), Раз(ава)з (50 мг, 0,055 ммоль), ксантфосу (60 мг, 0,10 ммоль) і карбонату цезію (0,30 г, 0,92 ммоль) у суміші діоксан/юоМЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (30 мг, 11 б).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,65-1,72 (т, 4Н), 2,07 (5, ЗН), 2,50-2,62 (т, 4Н), 2,75-2,85 (т, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 4,02 (І, 9-5,8 Гц, 2Н), 5,88 (5, 2Н), 6,78-6,88 (т, ЗН), 6,92 (да, У-8,0,2,1 Гц, 1Н), 7,75-7,80 (т, 2Н), 7,83 (5, 1Н), 8,22 (в, 1Н), 8,89 (5, 1Н). М5 (Еб-): т/з2 492.

Приклад 151. М-Трет-бутил-3--5-метил-2-(4-(піперидин-4-ілокси)феніламіно|піримідин-4- іламіно)бензолсульфонамід (сполука ХСМІ):

р Зв МН /х оо Ге!

М

М М

Н Хе

Суміш проміжного продукту 33 (0,15 г, 0,42 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(4- амінофенокси)піперидин-1-карбонової кислоти (0,15 г, 0,51 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 150 С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли і суміш концентрували. Залишок відібрали у воді (20 мл) і відрегулювали рн 95 розчином Маон, аж поки не утворився твердий осад. Цю тверду речовину відфільтрували, а потім очистили шляхом НРІС-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали, вилили в насичений розчин Мансо» (30 мл) та екстрагували етилацетатом ЕЮАс (2х30 мл). 10 Об'єднані екстракти промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5бОх4 і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (20 мг, 9 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5оО-ав): б 1,12 (5, 9Н), 1,65-1,73 (т, 2Н), 1,95-2,05 (т, 2Н), 2,12 (5, ЗН), 2,89-2,95 (т, 2Н), 3,10-3,20 (т, 2Н), 4,40-4,45 (т, 1Н), 6,84 (а, 9-91 Гц, 2Н), 7,45-7,60 (т, 6Н), 7,90 (5, 1Н), 8,10-8,15 (т, 2Н), 8,55 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 511 (МН).

Приклад 152. 2-(5-Амінопіридин-2-ілоксі)етанол (проміжний продукт 56): й | Тихон «ЧИ дей 56

До розчину 2-(5-нітропіридин-2-ілоксі)етанолу (1,0 г, 5,4 ммоль) у МеОнН (30 мл) в атмосфері аргону додали 10 Фо(мас.) Ра/С (0,1 екв. (мас.)). Суміш вакуумували, а потім знов заповняли воднем (З цикли) і перемішали при кімнатній температурі протягом 1 години. Цю неоднорідну реакційну суміш профільтрували через подушку із цєліту, промили МеоМ і концентрували у вакуумі. Отриману в результаті сиру сполуку аміну використовували ії! наступній стадії без очистки. М5 (ЕБж): т/2 155 (МАН).

Приклад 153. 2-15-(4-(Бензо/1,3|діоксол-4-іламіно)-5-метилпіримідин-2-іламіно|піридин-2- ілоксі)етанол (сполука ХСІХ): 2 с

МН н дя а хи

М М

Н .ХСІх

Суміш проміжного продукту 30 (0,10 г, 0,38 ммоль), проміжного продукту 56 (0,10 г, 0,65 ммоль), Раз(ава)з (30 мг, 0,033 ммоль), ксантфосу (35 мг, 0,06 ммоль) і карбонату цезію (0,26 г,

Зо 0,80 ммоль) у суміші діоксан/юоМЕ (3/1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (50 мг, 35 б).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5оО-ав): б 2,06 (5, ЗН), 3,66 (д, 9-5,4 Гц, 2Н), 4,15 (Її, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,77 (Її, 95,5 Гц, 2Н), 5,91 (5, 2Н), 6,52 (а, 99,0 Гу, 1Н), 6,78-6,90 (т, ЗН), 7,82 (5, 1Н), 7,96 (аа, У-8,9, 2,7 Гц, 1Н), 8,22 (0, 9-26 Гц, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н). М5 (Еб-к): т/2 382 (МН).

Приклад 154. 1-(2-(2-Метокси-4-нітрофеноксі)етил|піролідин (проміжний продукт 57): - нара

ІВ, ож 57

Суспензію 2-метокси-4-нітрофеноляту калію (2,0 Г, 9,7 ММОЛЬ), 1-(2- хлоретил)піролідингідрохлориду (2,0 г, 12 ммоль) і карбонату цезію (7,0, 22 ммоль) у ОМЕ (35 мл) гріли при температурі 80 С протягом 16 год. Суміші дали остигнути до кімнатно": температури, вилили у воду (60 мл) та екстрагували етилацетатом ЕАс (2х50 мл). Об'єднані екстракти промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг»5О»5: і профільтрували.

Фільтрат концентрували і використовували на наступній стадії без очистки. М5 (Ебж): т/72 267 (МАН).

Приклад 155. 3-Метокси-4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніламін (проміжний продукт 58): - нара

ІВ, пом БВ

До розчину проміжного продукту 57 (1,7 г, 6,4 ммоль) в Меон (З 0 мл) в атмосфері аргону додали 10 9о(мас.) Ра/С (0,1 екв. (мас.)). Суміш вакуумували, а потім знов заповняли воднем (З цикли) і перемішали при кімнатній температурі протягом 1 години. Цю неоднорідну реакційну суміш профільтрували через подушку із целіту, промили Меон і концентрували у вакуумі.

Отриману в результаті сиру сполуку аміну використовували на наступній стадії без очистки. М5 (Еб-ю): т/2 237 (МЕН).

Приклад 156. /М'-Бензо|1,3|діоксол-4-іл-М2-(З-метокси-4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|-5- метилпіримідин-2,4-діамін (сполука С):

Р су

МН 07

Оу н Х і;

Ж

М М

Н Ще

Суміш проміжного продукту 30 (0,10 г, 0,38 ммоль), проміжного продукту 58 (0,11 г, 0,46 ммоль), Раз(ава)з (ЗО мг, 0,033 ммоль), ксантфосу (35 мг, 0,06 ммоль) і карбонату цезію (0,25 г, 0,77 ммоль) у суміші діоксан/юоМЕ (3/1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕОАс (2 х 30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворивс і твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (50 мг, 28 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,65-1,72 (т, 4Н), 2,06 (5, ЗН), 2,50-2,62 (т, 4Н), 2,75-2,85 (т, 2Н), 3,50 (5, ЗН), 3,94 (І, 9-61 Гц, 2Н), 5,84 (5, 2Н), 6,67 (й, У-8,8 Гц, 1Н), 6,78 (ад, 9-78, 1,1 Гц, 1Н), 6,83 (її, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,92 (да, 9-81, 1,1 Гу, 1Н), 7,14 (да, 9-8,7, 2,4 Гу, 1Н), 7,23 (й, 9-24

Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 464 (МАН)».

Приклад 157. М-Трет-бутил-3-(2-(4-імідазол-1-іл-феніламіно)-5-метилпіримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука СІ): г рай в Мн са о о но о,

М

М М

Н Ще

Суміш проміжного продукту 33 (0,40 г, 1,1 ммоль), 4-імідазол-1-іл-феніламіну (0,20 г, 1,3 ммоль), Раг(ава)з (0,10 г, 0,11 ммоль), ксантфосу (0,12 г, 0,21 ммоль) і карбонату цезію (0,80 г, 2,5 ммоль) у суміші діоксан/о МЕ (3/1, 8 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 С протягом 30 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МаНсСоОз (40 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕАс (2х40 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (0,15 г, 28 9). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5о-ав): 6 1,12 (5, 9Н), 2,15 (5, ЗН), 7,07 (5, 1Н), 7,43 (й, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,50-7,60 (т, ЗН), 7,61 (5, 1Н), 7,79 (а, У-9,0 Гц, 2Н), 7,98 (5, 1Н), 8,08-8,13 (т, ЗН), 8,64 (5, 1Н), 9,19 (5, 1Н). М5 (ЕбБк): тп/2 478 (МН).

Приклад 158. М-Трет-бутил-3-(2-(4-імідазол-1-ілметилфеніламіно)-5-метилпіримідин-4-

Зо іламіно|бензолсульфонамід (сполука СІЇ): й тв МН /х о о роводе

М

Ж ї-

М М

Н . СІ

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), 4-імідазол-1-ілметилфеніламіну (60 мг, 0,35 ммоль), Раг(аба)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) у суміші діоксан/юоМЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (40 мг, 29 б).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 1,12 (5, 9Н), 2,13 (5, ЗН), 5,07 (5, 2Н), 6,89 (5, 1Н), 7,12 (а, у-8,6 Гц, 2Н), 7,15 (8, 1Н), 7,46 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,49-7,52 (т, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,63 (а, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,72 (5, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 8,14 (а, У-8,1 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 9,02 (5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 492 (МАН).

Приклад 159. 2-(4-Амінофенокси)етанол (проміжний продукт 59): (в)

ДИ ном . 59

Розчин 2-(4-нітрофеноксі)етанолу (2,1 г, 12 ммоль) у МеонН (30 мл) продули аргоном і в нього помістили 10 9о(мас.) Ра/С (0,1 екв. (мас.)). Повітря із суміші відкачували під вакуумним ковпаком, а потім суміш знов заповняли воднем із балона. Далі цей цикл повторили, і створену суміш перемішували при кімнатній температурі упродовж 2 год. Цю неоднорідну реакційну суміш профільтрували через подушку із целіту, промили МеонН і концентрували у вакуумі, одержавши зазначену в заголовку сполуку (1,8 г, 99 95), яка являла собою тверду речовину коричневого кольору. М5 (ЕбБж): т/2 154 (МАН).

Приклад 160. М-Трет-бутил-3-2-(4-(2-гідроксіетокси)феніламіно|-5-метилпіримідин-4- іламінобфензолсульфонамід (сполука СІ): тв МН ж (в) м ду етан

Ж

М М

Н «СІ

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), проміжного продукту 59 (55 мг, 0,36 ммоль), Раг(авба)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) у суміші діоксан/юоМЕ (3/1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (15 мг, 11 б).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б 1,12 (5, 9Н), 2,12 (5, ЗН), 3,69 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 3,91 (ї, 9-51

Гу, 2Н), 4,82 (І, У-5,5 Гц, 2Н), 6,680 (а, 9-9,1 Гц, 2Н), 7,45-7,50 (т, 2Н), 7,52 (й, 99,0 Гц, 2Н), 7,55 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 8,08-8,15 (т, 2Н), 8,53 (5, 1Н), 8,77 (5, 1Н). М5 (Еб-): т/2 472 (МАН).

Приклад 161. Ми-(4-Хлор-3З-метоксифеніл)-5-метил-М2-(4-піперазин- 1- ілметилфеніл)піримідин-2,4-діамін (сполука СІМ):

й й 7о МН го

А І

М М

Н сім

Суміш проміжного продукту 31 (0,10 г, 0,35 ммоль), трет-бутилового естеру 4-(4- амінобензил)піперазин-1-карбонової кислоти (0,12 г, 0,41 ммоль), Раз(ара)з (30 мг, 0,033 ммоль), ксантфосу (35 мг, 0,06 ммоль) і карбонату цезію (0,23 г, 0,71 ммоль) у суміші діоксан/о МЕ (3/1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували.

Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ ії фільтрат концентрували.

Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: від гексану до 60 96 Е(ОАс/гексан), одержавши Вос-захищений попередник. До розчину цього попередника у

ОСМ (5 мл) додали ТЕА (3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МаНсСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ВІОАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50О і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕІОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад.

Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (13 мг, 9 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,11 (5, ЗН), 2,30-2,40 (т, 4Н), 2,83 (ї, 9-48 Гц, 4Н), 3,37 (5, 2Н), 3,75 (5, ЗН), 7,08 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 7,29 (а, 9-86 Гц, 1Н), 7,43 (аа, 2-86, 2,2 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-22 Гц, 1Н), 7,59 (й, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н). М5 (Еб-): т/2 439 (МАН.

Приклад 162. М-Трет-бутил-3-ї5-метил-2-(4-(2-метилімідазол-1-іл/уфеніламіно|піримідин-4- іламінофбензолсульфонамід (сполука СМ): ве МН т

ЖЖ Ф

М

59,

Ж.

М М

Н Ще;

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), 4-(2-метилімідазол-1-іл/феніламіну (60 мг, 0,35 ммоль), Раз(авба)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) у суміші діоксан/оМЕ (3/1,4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після

Зо охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили в насичений розчин МанНсСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (30 мг, 22 95)... "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5о-ав): 6 1,11 (5, 9Н), 2,15 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 6,87 (0, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,18 (9, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,22 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,50-7,55 (т, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,79 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,98 (5, 1Н), 8,07-8,10 (т, 2Н), 8,65 (5, 1Н), 9,26 (5, 1Н). М5 (Еб,ж): т/2 492 (МАННУ.

Приклад 163. М-Трет-бутил-3-5-метил-2-(4-(2-метилімідазол-1- ілметил)феніламіно|піримідин-4-іламіноббензолсульфонамід (сполука СМ):

Ж я МН ль ж А й г . І у ї-/

М М

Н . СМ

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), 4-(2-метилімідазол-1-ілметил)феніламіну (65 мг, 0,35 ммоль), Раз(ава)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) у суміші діоксан/оМЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50О» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (30 мг, 21 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б 1,12 (5, 9Н), 2,13 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 5,01 (5, 2Н), 6,73 (а, 9уУ1,2 Гу, 1Н), 7,01 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 7,07 (а, 9-1,1 Гу, 1Н), 7,44 (І, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,48-7,51 (т, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,62 (а, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,12 (й, 9-81 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 9,02 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 506 (МАН).

Приклад 164. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-піридин-4-ілметилфеніламіно)піримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука СМІЇ):

Ж т МН ль

Ж М

М М 4

Н . СМ

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), 4-піридин-4-ілметилфеніламіну (65 мг, 0,35 ммоль), Раг(аба)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) у суміші діоксан/юо МЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промилч ОЮОСМ, фільтрат концентрували, а

Зо залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕЮАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (45 мг, 32 б).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5о-ав): б 1,11 (5, 9Н), 2,13 (5, ЗН), 3,87 (5, 2Н), 7,07 (й, 9-8,6 Гц, 2Н), 7,22 (а, 5-6,0 Гц, 2Н), 7,43 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,47-7,50 (т, 1Н), 7,56 (й, У-6,3 Гц, 2Н), 7,58 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 8,13 (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,44 (а, 2-58 Гц, 2Н), 8,58 (5, 1Н), 8,94 (5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 503 (МАН).

Приклад 165. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-морфолін-4-іл-феніламіно)піримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука СМ): в МН о

Ж //Лл но с о М

Щі

АХ гу

М М

Н СУП

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), 4-морфолін-4-іл-феніламіну (60 мг, 0,34 ммоль), Разх(ава)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) у суміші діоксан/оМЕ (3/1, 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕТАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину сірого кольору (45 мг, 32 95). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,12 (5, 9Н), 2,12 (5, ЗН), 3,00 (ї, 9-48 Гц, 4Н), 3,73 (Її, 9-48 Гц,

АН), 6,82 (й, 9-91 Гу, 2Н), 7,45-7,52 (т, 4Н), 7,56 (5, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 8,10-8,17 (т, 2Н), 8,52 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н). М5 (ЕбБ-к): т/2 497 (МАНУ.

Приклад 166. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-(1,2,4)гриазол-1-ілметилфеніламіно)піримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука СІХ): в МН жд во М

У чт У

Ж -

М М

Н .СІх

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), 4-11,2,4)гриазол-1-ілметилфеніламіну (60 мг, 0,34 ммоль), Раз(авба)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) у діоксані (4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції

Зо об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕТАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (37 мг, 27 б). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5о-ав): 6 1,17 (5, 9Н), 2,13 (5, ЗН), 5,29 (5, 2Н), 7,14 (й, 9-86 Гц, 2Н), 7,46 (І, 9-7,8 Гу, 1Н), 7,48-7,51 (т, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,63 (й, 9-86 Гу, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,13 (9, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 9,04 (5, 1Н). М5 (Еб-):т/2493(М АН).

Приклад 167. М-Трет-бутил-3-ї5-метил-2-(4-(4-метилімідазол-1-іл/феніламіно|піримідин-4- іламінофбензолсульфонамід (сполука СХ):

Ж А їй й оо Ко ї2;-

Ж

М М

Н -сх

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), 4-(4-метилімідазол-1-іл)/феніламін (60 мг, 0,35 ммоль), Раг(аба)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) в діоксані (З мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв.

Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману; результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСсСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МанСОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕОАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50О і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕІОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад.

Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (20 мг, 15 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 5 1,12 (5, 9Н), 2,15 (5, ЗН), 2,16 (5, ЗН), 7,30 (5, 1Н), 7,38 (й, 9-9,6 Гу, 2Н), 7,50-7,56 (т, 2Н), 7,57 (в, 1Н), 7,76 (й, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 8,09- 8,13 (т, 2Н), 8,63 (5, 1Н), 9,16 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 492 (М.Н).

Приклад 168. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-(1,2,4|гриазол-1-іл-феніламіно)піримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука СХІ):

Н

Тв МН М

ЖЖ щ -е М МИ

Ж.

М М

Н . СХ

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), 4-(11,2,4)триазол-1-іл-феніламіну (55 мг, 0,34 ммоль), Раг(аба)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) в діоксані (З мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували.

Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Ма»5Ох і

Зо профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕЮАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (40 мг, 29 Об).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,12 (5, 9Н), 2,15 (5, ЗН), 7,50-7,58 (т, ЗН), 7,63 (й, 9-91 Гу, 2Н), 7,83 (9, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,99 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 8,10-8,15 (т, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 9,27 (5, 1Н). М5 (Еб); т/2 479 (МН).

Приклад 169. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-І3-(1Н-тетразол-5-іл/уфеніламіно|піримідии3-4- іламінобфензолсульфонамід (сполука СХІЇ):

рн

СК хх в) ху зе

У

А Хо

М М т хх н /Й

КК охі

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), 3-(1Н-тетразол-5-іл)/феніламіну (55 мг, 0,34 ммоль), Раг(аба)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) в діоксані (З мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували.

Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕІАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг250Ох. і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (15 мг, 11 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,13 (5, 9Н), 2,15 (5, ЗН), 7,26 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,38 (ї, У-8,0

Гц, 1Н), 7,44 (да, У-7,9, 11 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,79 (ай, У-8,1,1,4 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,27 (й, 9-7,8 Гу, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 9,08 (5, 1Н), М5 (Ек): т/2 480 (МАН).

Приклад 170. 4-(1Н-Тетразол-5-іл)феніламін (проміжний продукт 60): нм

М

С ду пк во

До розчину 5-(4-нітрофеніл)-ї Н-тетразолу (1,0 г, 5,2 ммоль) у МеонН (30 мл) додали 10 Фо(мас.) Ра/С (0,1 екв. (мас.)) в атмосфері аргону. Суміш вакуумували, знову заповняли воднем (3 цикли) і перемішали при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Цю неоднорідну реакційну суміш профільтрували через подушку із целіту, промили Меон і концентрували у вакуумі. Отриману в результаті сиру сполуку аміну використовували на наступній стадії без очистки. М5 (Евж): т/2 162 (МАН).

Приклад 171. М-Трет-бутил-3-15-метил-2-І(4-(1Н-тетразол-5-іл)феніламіно|піримідин-4- іламінофбензолсульфонамід (сполука СХІЇЇ): ве МН -км

Ж р Нм Х оо п и

А

М М

Н СХ

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), проміжного продукту 60 (60 мг, 0,37 ммоль), Раг(ава)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) у суміші діоксан/юоМЕ (3/1; 4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОЮОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МанНсСоОз (ЗО мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (15 мг, 11 б).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,13 (5, 9Н), 2,16 (5, ЗН), 7,52-7,56 (т, 2Н), 7,57 (5, 1Н), 7,83 (5, 4Н), 8,01 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,13-8,19 (т, 1Н), 8,69 (в, 1Н), 9,34 (в, 1Н). М5(Е5-): т/2 480 (МАН.

Приклад 172. 3-(2-(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)/феніламіно|-5-метилпіримідин-4-іламіно)-М- трет-бутилбензолсульфонамід (сполука СХІМ): (в) ! Ж 8 МН М

Ж У но с оо М

Щі

Ж. г

М М

Н . СХІМ

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), 1-І(4-(4-амінофеніл)піперазин-1- іл|Істанону (80 мг, 0,36 ммоль), Раз(аба)з (25 мг, 0,027 ммоль), ксантфосу (30 мг, 0,052 ммоль) і карбонату цезію (0,20 г, 0,61 ммоль) в діоксані (3 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МансСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину не цілком білого кольору (55 мг, 37 У).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дав): б 1,12 (5, 9Н), 2,04 (5, ЗН), 2,12 (5, ЗН), 2,97 (І, 9-52 Гц, 2Н), 3,03 (Її, 9-5,1 Гц, 2Н), 3,57 (д, У-5,4 Гу, 4Н), 6,85 (а, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,46-7,52 (т, 4Н), 7,56 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 8,10-8,17 (т, 2Н), 8,52 (5, 1Н), 8,75 (5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 538 (МН).

Зо Приклад 173. М-Трет-бутил-3--5-метил-2-|1-морфолін-4-ілетил)/феніламіно|піримідин-4- іламінобфензолсульфонамід (сполука СХМ): ве МН

Ж оо родео а ю

М М

Н .сХхМ

Суміш проміжного продукту 33 (0,10 г, 0,28 ммоль), 4-(1-морфолін-4-ілетил)/феніламіну (80 мг, 0,39 ммоль), Раз(аба)з (30 мг, 0,033 ммоль), ксантфосу (35 мг, 0,061 ммоль) і карбонату цезію (0,26 г, 0,80 ммоль) в діоксані (4 мл) герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці й опромінювали мікрохвилями при температурі 160 С протягом 20 хв. Після охолодження до кімнатної температури кришку пробірки зняли, й отриману в результаті суміш профільтрували. Відфільтровану тверду речовину промили ОСМ, фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. Оброблені таким чином фракції об'єднали і вилили у насичений розчин МаНсСоОз (30 мл). Об'єднані водні шари екстрагували

ЕЮАс (2х30 мл), а об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50» і профільтрували. Фільтрат концентрували, а потім відібрали в мінімальній кількості ЕТОАс. До розчину додавали гексан доти, поки не утворився твердий осад. Після фільтрації була отримана зазначена в заголовку сполука, яка являла собою тверду речовину білого кольору (40 мг, 27 б).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б 1,12 (5, 9Н), 1,25 (й, 9-6,6 Гц, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 2,20-2,30 (т, 2Н), 2,30-2,40 (т, 2Н), 3,24 (ад, 9-6,6 Гц, 1Н), 3,54 (І, 2-44 Гу, 4Н), 7,10 (а, 90-8,5 Гц, 2Н), 7,45- 7,52 (т, 2Н), 7,55 (в, 1Н), 7,57 (а, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,93 (5, 1Н),8,09(5, 1Н), 8,15 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 525 (МАН).

Приклад 174. М'А-(1Н-Індол-4-іл)-5-метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл/феніл)піримідин-2,4- діамін (сполука СХМІ):

Сх

МН пт

М щу

Ж

М М

Н .СХМІ

Суміш проміжного продукту 32 (270 мг, 0,9 ммоль), 4-бром-1 Н-індолу (196 мг, 0,9 ммоль),

Раг(ара)з (91 мг, 0,09 ммоль), ксантфосу (157 мг, 0,27 ммоль) і карбонату цезію (1,2 г, 3,6 ммоль) суспендували в діоксані (100 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши зазначену в заголовку сполуку (55 мг солі НОСІ, 14 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 6 2,22 (5, ЗН), 2,79 (й, У-4,3 Гц, ЗН), 2,98-3,03 (т, 2Н), 3,08-3,14 (т, 2Н), 3,46-3,48 (т, 2Н), 3,64-3,66 (т, 2Н), 6,35-6,36 (т, 1Н), 6,63 (рг а, У-8,0 Гц, 1Нн), 6,98 (а, уе91 Гу, 2Н), 7,05 (а, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,16 (І, У-7,6 Гц, 1), 7,36 (І, 9-28 Гу, 2Н), 7,43 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 10,07 (5, 1Н), 10,27 (5, 1Н), 11,00 (рг 5, 1Н), 11,38 (5, 1Н), 12,16 (Бг 5, Н). М5 (Еб-ю): т/2 414 (МАН).

Приклад 175. 2-Хлор-5-метил-М-(2,3-диметилфеніл)піримідин-4-амін (проміжний продукт 61):

Со о

Ж

М СІ 81

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-аміну (143,6 мг, 1 ммоль), 1-бром-2,3-диметилбензолу (222 мг, 1,2 ммоль), Раг(аба)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (174 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (150 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в ЕОАс (10 мл) і до розчину додали гексан (100 мл). Тверду

Зо речовину зібрали шляхом фільтрації і промили гексаном, отримавши сиру зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину жовтого кольору.

Приклад 176. 5-Метил-М"-(2,3-диметилфеніл)-М2-(4-піперидин-4-ілокси)феніл)піримідин-2,4- діамін (сполука СХМІЇ):

Со ет щі

Ж МН

М М

Н . СХМІ

Суміш проміжного продукту 61 (1,0 ммоль) і трет-бутил-4-(4-амінофенокси)піперидин-1- карбоксилат (292,4 мг, 1,0 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (10 мл) і гріли при температурі 100 С протягом 4 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (20 мл) та нейтралізували до рН-7. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕОАс (30 мл), і органічний шар відокремили. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над

Ма5о» і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (105 мг солі НС, 24 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 1,76-1,83 (т, 2Н), 2,03 (5, ЗН), 2,05-2,09 (т, 2Н), 2,17 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 3,02-3,05 (т, 2Н), 3,18 (Бг 5, 2Н), 4,53-4,56 (т, 1Н), 6,72 (0, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,11-7,14 (т, ЗН), 7,19-7,24 (т, 2Н), 7,87 (5, 1Н), 9,06 (Бг 5, 1Н), 9,13 (Брг 5, 1Н), 9,92 (5, 1Н), 10,43 (5, 1Н).

М5 (Еб-к): т/2 404 (М.Н).

Приклад 177. Ми-(4-Хлор-3,5-диметилфеніл)-5-метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)уфеніл)піримідин-2,4-діамін (сполука СХМІЇ):

В

МН пт но М

Ж

М М

Н СХ

Суміш проміжного продукту 32 (240 мг, 0,8 ммоль), 5-бром-2-хлор-1,3-диметилбензол (212 мг, 0,96 ммоль), Раз(ава)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (170 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (100 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (63 мг солі НОСІ, 17 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 2,15 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 2,80 (й, 9-4,5 Гц, ЗН), 3,06-3,14 (т,

АН), 3,48-3,52 (т, 2Н), 3,75-3,77 (т, 2Н), 6,93 (0, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,29 (а, 9У-8,9 Гу, 2Н), 7,46 (5, 2Н), 7,90 (5, 1Н), 9,65 (5, 1Н), 10,49 (5, 1Н), 11,13 (Бг 5, 2Н). М5 (ЕбБ-к): т/2 437 (МАН):

Приклад 178. М2-(4-(2-(Піролідин-1-іл)уетокси)феніл)-М-(З-трет-бутилфеніл|-5- метилпіримідин-2,4-діамін (сполука СХІХ):

Х

(в) ча дО

А

М М

Н . СХІХ

Суміш проміжного продукту 41 (365 мг, 1,32 ммоль) і 4-(2-(піролідин-1-іл/уетокси)бензоламіну (410 мг, 1,98 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (20 мл) і гріли при температурі 100 С протягом 4 год. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (20 мл) та нейтралізували до рн-7. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕОАсС (30 мл), і органічний шар відокремили.

Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Мд5Ох4 і профільтрували.

Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт очистили за допомогою НРІС- хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (127 мг солі НОСІ, 20 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-де): б 1,89-1,91 (т, 2Н), 1,98-2,02 (т, 2Н), 2,17 (5, ЗН), 3,07-3,12 (т, 2Н), 3,52-3,57 (т, 4Н), 4,32 (І, 9-48 Гц, 2Н), 6,90 (а, 9У-8,9 Гц, 2Н), 7,29-7,38 (т, 4Н), 7,43-7 44 (т, 1Н), 7,48 (а, У-7,9 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 9,75 (5, 1Н), 10,51 (5, 1Н), 11,07 (Бг, 1Н). М5 (ЕБІЖ): т/7 446 (МАН).

Приклад 179. М2-(4-(2-(Піролідин-1-іл)летокси)феніл)-М-(4-(З-трет-бутилфеніламіно)-5- метилпіримідин-2-іл)-5о-метилпіримідин-2,4-діамін (сполука СХХ):

Х

(в) но овен;

Ж

М М М

Н Н .сХх

Суміш проміжного продукту 41 (210 мг, 0,67 ммоль), проміжного продукту 38 (185 мг, 0,67 ммоль), Раг(ава)з (55 мг, 0,06 ммоль), ксантфосу (104 мг, 0,18 ммоль) і карбонату цезію (782 г, 2,4 ммоль) суспендували в діоксані (50 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши зазначену в заголовку сполуку (94 мг солі НСІ, 24 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,29 (5, 9Н), 1,84-1,88 (т, 2Н), 1,94-2,01 (т, 2Н), 2,14 (5, ЗН), 252,27 (5, ЗН), 3,06-3,10 (т, 2Н), 3,51-3,56 (т, 4Н), 4,29 (І, 9-4,9 Гц, 2Н), 6,97 (й, 9-91 Гц, 2Н), 7,27 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 7,34 (І, 7-7,9 Гц, 2Н), 7,57 (І, 9-1,9 Гц, 2Н), 7,65 (а, 9-91 Гу, 1Н), 7,72 (а, 9-86

Гц, 2Н), 8,15 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 9,82 (5, 1Н), 10,21 (Бг 5, 1Н), 10,68 (Бг 5, 1Н), 10,93 (Ббг 5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 553 (МН).

Приклад 180. 5-Метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|-Ми-І(З-(піперидин-1-

Зо сульфоніл)фенілпіримідин-2,4-діамін (сполука СХХІ):

КУ и ) 5-М

С тк

Ко що

Ж

М М

Н . СХХІ

Суміш проміжного продукту 32 (150 мг, 0,5 ммоль), 1-(3-бромбензолсульфоніл)піперидину (152 мг, 0,5 ммоль), Раг(аба)з (46 мг, 0,05 ммоль), ксантфосу (87 мг, 0,15 ммоль) і карбонату цезію (652 мг, 2 ммоль) суспендували в діоксані (20 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (84 мг солі НОСІ, 37 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-де): б 1,30-1,34 (т, 2Н), 1,50-1,55 (т, 4Н), 2,17 (5, ЗН), 2,81 (а, ущ-4,5 Гц, ЗН), 2,88 (І, 9-5,3 Гц, 4Н), 3,04-3,16 (т, 4Н), 3,47-3,51 (т, 2Н), 3,75-3,77 (т, 2Н), 6,33- 6,34 (т, 1Н), 6,95 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,25 (а, 9-9,0 Гу, 2Н), 7,56-7,63 (т, 2Н), 7,83 (І, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,92 (5, 1), 8,05 (й, 9У-9,3 Гу, 7Н), 9,94 (5, 1Н), 10,38 (5, 1Н), 10,88 (Ббг 5, 1Н).

МО(Е5-):т/2522(МАН)».

Приклад 181. 5-Метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|-МУ-І3-(2-метилпіперидин- 1- сульфоніл)феніл|піримідин-2,4-діамін (сполука СХХІЇ): о. й )

Хе м

С я ет щу

Ж

М М

Н . СХХІЇ

Суміш проміжного продукту 32 (161 мг, 0,54 ммоль), 1-(3-бромбензолсульфоніл)-2- метилпіперидину (172 мг, 0,54 ммоль), Раг(аба)з (46 мг, 0,05 ммоль), ксантфосу (87 мг, 0,15 ммоль) і карбонату цезію (652 мг, 2 ммоль) суспендували в діоксані (20 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Після цього суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІС- хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (10 мг солі НОСІ, З 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 0,98 (й, 9-6,9 Гц, ЗН), 1,15-1,21 (т, 1Н), 1,36-1,40 (т, ЗН), 1,47-1,53 (т, 2Н), 2,18 (5, ЗН), 2,80 (а, 9-4,5 Гц, ЗН), 2,94-2,99 (т, 1Н), 3,05-3,16 (т, 4Н), 3,47- 3,49 (т, 2Н), 3,59-3,61 (т, 2Н), 3,73-3,76 (т, 2Н), 4,08-4,10 (т, 1Н), 6,93 (й, У-8,9 Гц, 2Н), 7,25 (а, 9У-8,9 Гу, 2Н), 7,58 (І, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,65 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,92 (а, 9-71 Гц, 2Н), 7,96 (Бг, 1Н), 9,95 (5, 1Н), 10,45 (5, 1Н), 11,00 (Бг 5, 1Н). М5 (Ебж): т/2 536 (МН).

Приклад 182. М-Циклопентил-3-(5-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл/уфеніламіно|піримідин- 4-іламіноббензолсульфонамід (сполука СХХІЇЇ):

о, (в) вм ві

МН я но що

Ж

М М

Н . СХХІ

Суміш проміжного продукту 32 (229 мг, 0,78 ммоль), 3-бром-М-циклопентил- бензолсульфонаміду (280 мг, 0,92 ммоль), Раз(ава)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (180 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (100 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (130 мг солі НСІ, 25 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,27-1,36 (т, 4Н), 1,36-1,58 (т, 4Н), 2,18 (5, ЗН), 2,60 (а, 9-46

Гу, ЗН), 3,05-3,15 (т, 4Н), 3,36-3,42 (т, 1Н), 3,47-3,49 (т, 2Н), 3,74-3,76 (т, 2Н), 6,94 (а, 2-8,7

Гц, 2Н), 7,26 (й, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,59 (І, 9-8,0 Гц, 1Нн), 7,68 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,75 (а, 9-71 Гц, 2Н), 7,92 (Ьг, 2Н), 7,93 (Бг, 1Н), 9,96 (5, 1Н), 10,45 (5, 1Н), 11,98 (Бг 5, 1Н). М5 (ЕБбБж): т/2 522 (МАН).

Приклад 183. 5-Метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|-МА-ІЗ-(піролідин-1- сульфоніл)феніл|піримідин-2,4-діамін (сполука СХХІМ): о й в й тек но М

Ж

М М

Н .схХІМ

Суміш проміжного продукту 32 (298 мг, 1,0 ммоль), 1-(3-бромбензолсульфоніл)піролідину (360 мг, 1,24 ммоль), Раз(ава)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (180 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (100 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (200 мг солі НОСІ, 37 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,61-1,65 (т, 4Н), 2,19 (5, ЗН), 2,80 (Брг, ЗН), 3,06-3,16 (т, 1ОН), 3,74-3,77 (рг, 2Н), 6,94 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,26 (а, 9-9,0 Гу, 2Н), 7,60 (ї, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,65 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,91 (І, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 8,05 (й, 9У-7,5 Гц, 1Н), 9,95 (5, 1Н), 10,43 (5, 1Н), 11,07 (ре 5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 508 (МАН).

Приклад 184. МА-І(3--2,5-Диметилпіролідин-1-сульфоніл)феніл-5-метил-Ме-(4-(4- метилпіперазин-1-іл)феніл|піримідин-2,4-діамін (сполука СХХМ):

(в) (в) І о

С тек но М ра

М М

Н .СХХМ

Суміш проміжного продукту 32 (298 мг, 1,0 ммоль), 1-(3-бромбензолсульфоніл)-2,5- диметилпіролідину (318 мг, 1,0 ммоль), Раз(ара)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (180 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (100 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (100 мг солі НСІ, 17 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,26 (5, ЗН), 1,27 (5, ЗН), 1,45-1,48 (т, 4Н), 2,19 (5, ЗН), 2,80 (9, 9-46 Гц, ЗН), 3,06-3,15 (т, 4Н), 3,47-3,50 (т, 2Н), 3,60-3,64 (т, 2Н), 3,74-3,76 (т, 2Н), 6,94 (й, 9-9,0 Гу, 2Н), 7,25 (й, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,59 (Її, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,68 (а, У-7,6 Гц, 1Н), 7,93 (бг, 2Н), 8,02 (Б, 1Н), 9,97 (5, 1Н), 10,47 (в, 1Н), 11,07 (рг 5, 1Н). М5 (Еб-к): т/2 530 (МАН).

Приклад 185. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-піперазин-1-іл-феніламіно)піримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука СХХМІ): мА й

В

С ге но М

Ж

М М

Н . СХХМІ

Суміш проміжного продукту 33 (355 мг, 1,0 ммоль), трет-бутил-4-(4-амінофеніл)піперазин-1- карбоксилату (278 мг, 1,0 ммоль), Раз(ава)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (180 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (100 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в СНо2Сі» (10 мл) і до розчину додали трифтороцтову кислоту (2 мл). Суміш перемішували впродовж 4 годин при кімнатній температурі, після чого до неї додали 10 95 Маон. Органічний шар відокремили, а водний шар екстрагували СНоСіІ» (10 млх2). Об'єднані органічні шари просушили (Ма»5О4). Розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (62 мг, 12 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

І"Н ЯМР (500 МГц, ЮОМ50-ав): 6 1,10 (5, 9Н), 2,18 (5, ЗН), 3,20 (Брг, 4Н), 3,33 (Бг, 4Н), 6,94 (а, 95-9,0 Гц, 2Н), 7,25 (й, У-9,0 Гц, 2Н), 7,57 (І, У-8,0 Гу, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,71 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,87 (ре, тн), 7,92 (рт, 1), 7,96 (Бг, 1Н), 9,30 (Бг, 1Н), 9,96 (5, 1Н), 10,46 (5, 1Н). М5 (Еб-): т/2 496 (МАН.

Зо Приклад 186. М-Трет-бутил-3-(2-4-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)уфеніламіно)-(5- метилпіримідин-4-іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука СХХМІ!):

(в) (в) /; р: у ши а но М

Ж

М М

Н . СХХМІ

Описану вище сполуку СХХМІ (31 мг, 0,06 ммоль) розчинили в ОМЕ (10 мл) їі до розчину додали 2-брометанол (16 мг, 0,13 ммоль) та діїзопропілетиламін (33 мг, 0,25 ммоль). Суміш перемішували впродовж 48 годин при кімнатній температурі. Розчинник видалили у вакуумі, а

Б залишок розчинили в ЕТОАс (20 мл). Розчин промили насиченим МанНсСОз ти сольовим розчином. Об'єднані органічні шари просушили, концентрували до 2 мл розчину і до залишку додали ЕСО (20 мл). Тверду фазу зібрали шляхом центрифугування і перетворили на її сіль НСІ (10,7 мг, 30 Ор).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,09 (5, 9Н), 2,17 (5, ЗН), 3,12-3,23 (т, 4Н), 3,56-3,60 (т, 2Н), 3,69-3,74 (т, 2Н), 3,83 (бг, 2Н), 4,13 (рг, 2Н), 6,94 (й, У-9,0 Гц, 2Н), 7,25 (а, 92-9,0 Гц, 2Н), 7,57 (Її, 93-8,0 Гц, 1ТН), 7,63 (5, 1Н), 7,71 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,87 (Бг, 1Н), 7,93 (Бг, 1Н), 7,95 (Ббг, 1Н), 9,98 (5, 1Н), 10,53 (5, 1Н), 10,75 (Бг, 1Н). М5 (Ебж): т/2 540 (МАН).

Приклад 187. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-(3-піперазин-1-іл-феніламіно)піримідин-4- іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука СХХМІЇ): о ИЙ

Я ой но

Ж.

М М М ї З чи - СХХМП

Суміш проміжного продукту 33 (240 мг, 0,67 ммоль), трет-бутил-4-(З-амінофеніл)піперазин- 1- карбоксилату (166 мг, 0,6 ммоль), Раг(два)з (55 мг, 0,06 ммоль), ксантфосу (104 мг, 0,18 ммоль) і карбонату цезію (782 мг, 2,4 ммоль) суспендували в діоксані (100 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Після цього суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в СНеосСі» (10 мл) і до розчину додали трифтороцтову кислоту (2 мл). Суміш перемішували впродовж 4 годин при кімнатній температурі, після чого до неї додали 10 95 Маон. Органічний шар відокремили, а водний шар екстрагували СНоСіІ» (10 млх2). Об'єднані органічні шари просушили (Ма»5О4). Розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (18 мг, 6 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 5 1,10 (5, 9Н), 2,19 (5, ЗН), 3,17 (бг, 4Н), 3,27-3,29 (т, 4Н), 6,80 (ад, 9-8,1 Гу, 1Н), 6,87 (Бг, 1Н), 6,96 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,16 (І, 9-8,1 Гу, 1Н), 7,53 (І, 9-8,3 Гу, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,70 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 7,94 (Брг, ЗН), 9,19 (рг, 2Н), 9,93 (5, 1Н), 10,48 (5, 1Н). М5 (ЕБж): т/2 496 (МАН).

Зо Приклад 188. М-Трет-бутил-3-(2-13-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|феніламіно)-(5- метилпіримідин-4-іламіно|Їбензолсульфонамід (сполука СХХІХ):

(в) (в) // р

С но

Ж

М М М

ОО

М тон . СХХІХ

Описану вище сполуку СХХМІ (12 мг, 0,024 ммоль) розчинили в ОМЕ (10 мл) і до розчину додали 2-брометанол (6,1 мг, 0,048 ммоль) і діізопропілетиламін (12 мг, 0,092 ммоль). Суміш перемішували впродовж 48 годин при кімнатній температурі. Розчинник видалили у вакуумі, а

Б залишок розчинили в ЕТОАс (20 мл). Розчин промили насиченим МансСОз та сольовим розчином. Об'єднані органічні шари просушили, концентрували до 2 мл розчину і до залишку додали ЕСО (20 мл). Тверду фазу зібрали шляхом центрифугування і перетворили на її сіль НСІ (7 мг, 51 95).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,09 (5, 9Н), 2,19 (5, ЗН), 3,1-2-3,22 (т, 4Н), 3,56-3,60 (т, 2Н), 3,69-3,74 (т, 2Н), 3,81 (Бг, 2Н), 4,12 (рг, 2Н), 6,80 (Брг, 1Н), 6,88 (Бг, 1Н), 6,96 (Бг, 1Н), 7,16 (Брг, 1Н), 7,57 (Брг, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,69 (й, У-7,8 Гц, 1Н),7,94(Ьг, ЗН), 9,94 (5, 1Н), 10,49 (5, 1Н). М5 (Еб.ю): т/2 540 (МАН).

Приклад 189. М2-(4-«1Н-Піразол-1-іл)уфеніл-М-ІЗ-трет-бутилфеніл)-5-метилпіримідин-2,4- діамін (сполука СХХХ): що І; пошени

Ж

М М

Н .схХХ

Суміш проміжного продукту 41 (580 мг, 2,1 ммоль) апа 4-(1Н-піразол-1-іл)/бензоламіну (335 мг, 2,1 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (10 мл) і гріли при температурі 100 "С протягом 4 годин. Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (20 мл) та нейтралізували до рН--7.

Утворений у результаті розчин екстрагували ЕЮАс (30 мл) і органічний шар відокремили.

Органічний шар промили сольовим розчином, висушили над Мо5Ох і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (31 мг, 4 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б 1,24 (5, 9Н), 2,18 (5, ЗН), 6,53 (І, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9У-8,0

Гу, 1), 7,38 (Її, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,47 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,50 (а, уУ-8,9 Гц, 2Н), 7,67 (й, у3-8,9 Гц, 2Н), 7,73 (в, 1Н), 7,95 (в, 1Н), 8,43 (а, У-2,4 Гу, 1Н), 9,81 (рег 5, 1Н), 10,67 (в, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 399 (МАН).

Приклад 190. Ми-(7-Хлор-1 Н-індол-4-іл)-5-метил-Ме-(4-((піперазин-1-

Зо іл)уметил)феніл)піримідин-2,4-діамін (сполука СХХХІ):

зй

СІ

МН

М пе

Ж І

М М

Н . СХХХІ

Суміш проміжного продукту 40 (150 мг, 0,37 ммоль), 4-бром-7-хлор-1Н-індолу (87 мг, 0,37 ммоль), Раз(ава)з (38 мг, 0,04 ммоль), ксантфосу (76 мг, 0,12 ммоль) і карбонату цезію (521 мг, 1,6 ммоль) суспендували в діоксані (50 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок розчинили в СНесі» (10 мл) і до розчину додали трифтороцтову кислоту (2 мл). Суміш перемішували впродовж 4 годин при кімнатній температурі, після чого до неї додали 10 95

Маон. Органічний шар відокремили, а водний шар екстрагували СНесСі» (10 мл х 2). Об'єднані органічні шари просушили (Ма25О4). Розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (26 мг, 15 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5о-ав): 6 2,21 (5, ЗН), 3,30 (бг, 4Н), 3,50 (Бг, 4Н), 4,42 (Ьг, 2Н), 6,91 (5, 1Н), 7,11 (а, У-8,3 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,42 (Її, У-2,7 Гц, 1Н), 7,70 (Ьг, 4Н), 8,03 (5, 1Н), 9,87 (Бг, 1Н), 9,95 (5, 1Н), 10,64 (в, 1Н), 11,64 (5, 1Н). М5 (Еб-к): т/2 448 (Ма-Н)».

Приклад 191. Ми-(3-Трет-бутилфеніл)-5-метил-Ме-(4-(2-метил-1 Н-імідазол-1- іл)уфеніл)піримідин-2,4-діамін (сполука СХХХІ!Ї):

Ї у

Що а

М М

Н . СХХХІЇ

Суміш проміжного продукту 41 (180 мг, 0,5 ммоль) і 4-(2-метил-1Н-імідазол-1- іл)бензоламіну (113 мг, 0,65 ммоль), Раг(аба)з (55 мг, 0,06 ммоль), ксантфосу (104 мг, 0,18 ммоль) і карбонату цезію (782 мг, 2,4 ммоль) суспендували в діоксані (100 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (78 мг солі НОСІ, 27 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,26 (5, 9Н), 2,21 (5, ЗН), 2,50 (5, ЗН), 7,31-7,36 (т, 1Н), 7,40 (ї, 9-7,8 Гу, 1Н), 7,44 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,47 (а, 9-80 Гу, 2Н), 7,65 (а, 9У-8,9 Гц, 2Н), 7,75 (й, 9-21 Гц, 1Н), 7,79 (9, 9-21 Гц, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 10,02 (5, 1Н), 11,26 (5, 1Н). М5 (Еб-):т/2413(МаН)».

Приклад 192. 4-(4-Метил-1Н-імідазол-1-іл)бензоламін (проміжний продукт 62):

М

Сх г пом .62

Зо До розчину 1-фтор-4-нітробензолу (1,7 г, 12 ммоль) у ОМЕ (100 мл) додали 4-метил-1Н- імідазол (0,82 г, 10 ммоль) і К»СОз (11 г, 80 ммоль) Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в ЕІОАс (100 мл) і промили сольовим розчином

(100 мл х 2). Органічний шар просушили і концентрували. Тверду фазу розчинили в Меон і барботували аргоном упродовж 2 хв., після чого додали 10 95 Ра-С. Гідрогенізація завершилася через 4 години. Каталізатор видалили шляхом фільтрації, а розчинник видалили у вакуумі, одержавши в результаті зазначену в заголовку сполуку (1,5 г, 87 95), яка являла собою тверду речовину коричневого кольору.

Приклад 193. МА-(3-Трет-бутилфеніл)-5-метил-Ме-(4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл) піримідин-2,4-діамін (сполука СХХХІЇ!):

У, Ід рові,

Ж

М М

Н . СХХХІ

Суміш проміжного продукту 41 (318 мг, 1,15 ммоль), проміжного продукту 62 (200 мг, 1,15 ммоль), Раз(ава)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (180 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (100 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши зазначену в заголовку сполуку (66 мг солі НСІ, 20 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору, "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5о-ав): 6 1,26 (5, 9Н), 2,19 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 7,30 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,А1 (а, 2Ю-7,9 Гц, 1Н), 7,44 (І, 9-1,8 Гу, 1Н), 7,54 (а, У-7,9 Гу, 1Н), 7,59 (а, 92-9,0 Гм, 2Н), 7,68 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 9,53 (а, 9У-1,3 Гц, 1Н), 9,72 (Бг 5, 1Н), 10,81(Бг 5, 1Н). М5 (Еб-ю): т/2 413 (МАН).

Приклад 194. Трет-бутил-4-(4-амінофеніл|піперидин-1-карбоксилат (проміжний продукт 63)

Нам . 53

До розчину 4-(4-нітрофеніл)піперидину (412 мг, 2 ммоль) у СНосСі2г (100 мл) додали ди-трет- бутилкарбонат (480 мг, 2,2 ммоль) і М, М-диметилпіридин-4-амін (50 мг, 0,4 ммоль). Суміш перемішували впродовж 20 годин при кімнатній температурі. До суміші додали насичений розчин Мансо»з (100 мл). Органічний шар відокремили, а водний шар екстрагували СНосСі» (50 млхг2). Об'єднаний органічний розчин просушили і концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в Меон і барботували аргоном упродовж 2 хв., після чого до розчину додали 10 95 Ра-б.

Гідрогенізація завершилася через 4 години. Каталізатор видалили шляхом фільтрації, а розчинник видалили у вакуумі, одержавши в результаті зазначену в заголовку сполуку (460 мг, 83 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

Зо Приклад 195. Ме-(3-Трет-бутилфеніл)-5-метил-М2-(4-(піперидин-4-ілуфеніл)піримідин-2,4- діамін (сполука СХХХІМ): ки МН но

Ж

М М

Н .СХХХІМ

Суміш проміжного продукту 41 (170 мг, 0,6 ммоль) і проміжного продукту 63 (170 мг, 0,6 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (10 мл) і гріли при температурі 100 "С протягом 4 год.

Після цього суміші дали остигнути до кімнатної температури, і під зниженим тиском видалили з неї оцтову кислоту. Залишок відібрали у воді (20 мл) та нейтралізували до рН--7. Утворений у результаті розчин екстрагували ЕАс (30 мл) і органічний шар відокремили. Далі органічний шар промили сольовим розчином, висушили над МозО: і профільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і цей сирий продукт очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (8 мг, З 95), яка являла собою тверду речовину білого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,26 (5, 9Н), 1,76-1,88 (т, 4Н), 2,17 (5, ЗН), 2,76-2,81 (т, 1Н), 2,93-3,00 (т, 2Н), 3,36-3,40 (т, 2Н), 7,07 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,30-7,36 (т, 4Н), 7,44 (5, 1Н), 7,46 (а, 9-8,7 Гц, 1), 7,91 (5, 1Н), 8,84 (Бг 5, 1Н), 8,92 (Бг 5, 1Н), 9,73 (5, 1Н), 10,45 (5, 1Н). М5 (Еб-):т/241 6(М.Н).

Приклад 196. Ми-(3-Трет-бутилфеніл)-5-метил-Ме-(4-(1-морфолінетил)феніл)піримідин-2,4- діамін (сполука СХХХМ): що

Ф се а о

М М

Н .СХХХМ

Суміш проміжного продукту 41 (276 мг, 1,0 ммоль) і 4--1-морфолінетил)бензоламіну (210 мг, 1,0 ммоль), Раг(авба)з (92 мг, 0,1 ммоль), ксантфосу (180 мг, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,3 г, 4 ммоль) суспендували в діоксані (100 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 20 год. Далі суміш профільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши зазначену в заголовку сполуку (17 мг солі НОСІ, 4 95), яка являла собою тверду речовину жовтого кольору.

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 5 1,26 (5, 9Н), 1,66 (а, У-6,8 Гц, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 2,79 (г, 2Н), 2,92 (рт, 1Н), 3,61-3,64 (т, 2Н), 3,7 7-3,82 (т, 2Н), 3,94-3,99 (т, 2Н), 7,32 (0, 97,8 Гц, 1Н), 7,42 (ї, 9-1,9 Гц, 1Нн), 7,43 (а, 2-7,8 Гц, 1Н), 7,46-7,52 (т, 5Н), 7,97 (5, 1Н), 9,86 (5, 1Н), 10,78 (5, 1Н), 11,72 (Ббг5, 1Н). М5 (ЕбБ:): т/2 446 (МАН).

Приклад 197. 5-Бром-2-метилбензолсульфонілхлорид (проміжний продукт 64):

СІ ве ве Вг /х оо . 64

Бромід (1,99 г, 11,61 ммоль) інтенсивно перемішали і змішали з хлорсульфоновою кислотою (1,55 мл, 23,22 ммоль). По завершенні додавання червоний сироп, що утворився, гріли при температурі 60 "С. Через 10 хв. ТІ С-хроматографія показала відсутність сировинного матеріалу, і реакцію погасили виливанням суміші на лід. Продукт реакції екстрагували

Зо промиванням ЕОАс (2х150 мл). Органічну фазу висушили над Маг25О4, профільтрували і випарили до жовтого масла (2,2 г, 70 Фо).

Приклад 198. 5-Бром-2М-диметилбензолсульфонамід (проміжний продукт 65):

Ше Вг ку оо 65

Перемішувану суспензію проміжного продукту 64 (0,43 г, 1,58 ммоль) у ОСМ (5 мл) змішали 3 2,О0М розчином метиламіну в ТНЕ (2,4 мл, 4,8 ммоль). За 16 годин реакції розчинники видалили, а утворений залишок розбавили ЕЇОАс (150 мл) і промили водою. Органічну фазу висушили над Маг250О54, профільтрували і випарили, отримавши продукт у вигляді твердих часток білого кольору (0,37 г, 89 9).

Приклад 199. 2М-Диметил-5-/5-метил-2-І(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіно|піримідин-4- іламінофбензолсульфонамід (сполука СХХХМІ):

Ов МН // ооо Ге! й М МО, ху Х

М М

Н . СХХХМІ

Суміш проміжного продукту 65 (0,14 г, 0,52 ммоль), проміжного продукту 38 (0,14 г, 0,43 ммоль), Раз(авба)з (0,040 г, 0,043 ммоль), ксантфосу (0,050 г, 0,087 ммоль) і карбонату цезію (0,43 г, 1,3 ммоль) суспендували в діоксані (10 мл), герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці та гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і прокрутили на центрифузі. Реакційну суміш декантували, і органічну фазу концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину білого кольору (0,052 г, 24 б).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,66-1,70 (т, 4Н), 2,08 (5, ЗН), 2,43 (й, 9-4,9 Гц, ЗН), 2,5 (бг 5,

АН), 2,78, (Її, 9-5,7 Гу), 4,00 (1, 9У-5,9 Гц), 6,79 (а, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,31 (а, 92-9,7 Гу, 1Н), 7,42 (4, 99,68 Гц, 1), 7,49 (а, 9-9,0 Гу, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,97 (а, 9-2,3 Гу, 1Н), 8,07-8,09 (т, 1Н), 8,49 (в, 1Н), 8,75 (5, 1Н). М5 (Еб-к): т/2 497 (МАН.

Приклад 200. 5-Бром-М-трет-бутил-2-метилбензолсульфонамід (проміжний продукт 66): ве Вг

Ж о . 66

Перемішувану суспензію проміжного продукту 64 (1,22 г, 4,5 ммоль) у ОСМ (25 мг) змішали з трет-бутиламіном 1,4 мл, 13,6 ммоль). За 16 годин реакції розчинники видалили, і утворені в результаті тверді тіла розтерли в порошок з водою. Отриману тверду речовину піддали сушці під вакуумом протягом ночі (1,3 г, 94 9б).

Приклад 201. М-Трет-бутил-5-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіно)-2- метилбензолсульфонамід (проміжний продукт 67): в г в МН о

ОМ хе Х

М СІ 67

Суміш проміжного продукту 66 (0,90 г, 2,96 ммоль), 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,33 г, 2,28 ммоль), Раг(ава)з (0,21 г, 0,23 ммоль), ксантфосу (0,264 г, 0,46 ммоль) і карбонату цезію (22 г, 6,8 ммоль) суспендували в діоксані (15 мл), герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці та гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і прокрутили на центрифузі. Реакційну суміш декантували і органічну фазу концентрували у вакуумі. Залишок очистили на колонці з силікагелем, одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла

Зо собою тверду речовину білого кольору (0,12 г, 14 Об).

Приклад 202 М-Трет-бутил-5-(2-(4-імідазол-1-іл-феніламіно)-5-метилпіримідин-4-іламіно|-2- метилбензолсульфонамід (сполука СХХХМІЇ):

ве МН -М г х, Що; г хх Х

М М

Н . СХХХМІ

Суміш проміжного продукту 67 (0,113 г, 0,31 ммоль), 4-імідазол-1-іл-феніламіну (0,059 г, 0,37 ммоль), Раз(ава)з (0,028 г, 0,03 ммоль), ксантфосу (0,036 г, 0,06 ммоль і карбонату цезію (0,3 г, 0,92 ммоль) суспендували в діоксані (б мл), герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці та гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв.

Реакційну суміш декантували й органічну фазу концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину білого кольору (0,052 г, 24 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 1,11 (5, 9Н), 2,13 (5, ЗН), 2,58 (5, ЗН), 7,07 (5, 1Н), 7,34 (а, 98,5 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,48 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,78 (ай, 9-8,9 Гу, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 7,98-8,00 (т, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 8,12 (9, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 9,16 (5, 1Н). М5 (ЕбБж): т/2 492 (МАН.

Приклад 203. М-Трет-бутил-3-ї5-метил-2-(4-(піролідин-1-карбоніл)феніламіно|піримідин-4- іламінофензолсульфонамід (сполука СХХХМІМ): тв МН в) хг хх о 0 ати І, ху Х

М М

Н . СХХХМІЇ

Суміш проміжного продукту 33 (0,11 г, 0,32 ммоль), (4-амінофеніл)піролідин-1-іл-метанону (0,072 г, 0,38 ммоль), Раг(ара)з (0,029 г, 0,032 ммоль), ксантфосу (0,037 г, 0,063 ммоль) і карбонату цезію (0,3 г, 0,95 ммоль) суспендували в діоксані (б мл), герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці та гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш декантували, й органічну фазу концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину білого кольору (0,040 г, 25 9).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,11 (5, 9Н), 1,8 (Брг 5, 4Н), 2,14 (5, ЗН), 3,44 (І, 90-66 Гу, 4Н), 7,38 (9, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,52-7,54 (т, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,70 (а, 9-9,8 Гц, 2Н), 7,98 (5, 1Н), 8,08-8,10 (т, 2Н), 8,60 (Бг 5, 1Н), 9,24 (5, 1Н). М5 (ЕбБ ж): т/2 509.

Приклад 204. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-І(І4-(морфолін-4-карбоніл)феніламіно|піримідин-4- іламінофбензолсульфонамід (сполука СХХХІХ): ве МН о хг /х о 0

ОМ пе

С р ї ю

М М

Н . СХХХІХ

Суміш проміжного продукту 33 (0,13 г, 0,37 ммоль), (4-аміно-феніл)-морфолін-4-іл-метанон

Ко) (0,092 г, 0,45 ммоль), Раг(ара)з (0,034 г, 0,037 ммоль), ксантфосу (0,043 г, 0,075 ммоль) і карбонату цезію (0,37 г, 1,1 ммоль) суспендували в діоксані (б мл), герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці та гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі

160 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш декантували і органічну фазу концентрували у вакуумі.

Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину білого кольору (0,065 г, 33 9). "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,11 (5, 9Н), 2,14 (5, ЗН), 3,49 (рг 5, 4Н), 3,59 (біг 5, 4Н), 5,75 (5, 1Н), 7,25 (й, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,52-7,54 (т, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,71 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,98 (5, 1Н), 8,06- 8,08 (т, 2Н), 8,65 (рг 5, 1Н), 9,26 (5, 1Н). М5 (ЕбБ:): т/2 525(МН) У.

Приклад 205. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-(піперазин-1-карбоніл)феніламіно|піримідин-4- іламінофензолсульфонамід (сполука СХІ):

Ж ря МН о ль их пе хх ре мн

М М

Н .схІ

Суміш проміжного продукту 33 (0,12 г, 0,33 ммоль), трет-бутилового естеру 4-(4- амінобензоїл)піперазин-1-карбонової кислоти (0,12 г, 0,45 ммоль), Раг(аба)з (0,030 г, 0,037 ммоль), ксантфосу (0,038 г, 0,075 ммоль) і карбонату цезію (0,33 г, 1,1 ммоль) суспендували в діоксані (б мл), герметично закрили у мікрохвильовій реакційній пробірці та гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш декантували, й органічну фазу концентрували у вакуумі. Залишок очистили методом силікагель- хроматографії (25 956-100 95 ЕАс в гексані). Далі продукт піддали обробці 20 мл 20 95 ТЕА розчину у ОСМ. Після цього розчинники видалили шляхом роторного випарювання. Матеріал, що залишився, очистили шляхом НРІС-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину білого кольору (0,045 г, 26 б).

І"НЯМР(500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,11 (5, 9Н), 2,14 (5, ЗН), 2,82 (Брг 5, 4Н), 3,48 (Брг 5, 4Н), 7,24 (й, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,51-7,53 (т, 2Н), 7,55 (5, 1Н), 7,71 (а, 9У-9,0 Гу, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 8,06-8,08 (т, 2Н), 8,65 (ріг 5, 1Н), 9,25 (5, 1Н). М5 (Еб-): т/2 524 (МАН):

Приклад 206. Трет-бутил-4-(4-(4-(3-метоксифеніламіно)-о-метилпіримідин-2- іламіно)фенокси)піперидин-1-карбоксилат (проміжний продукт 68): бо і МН но дО

Р М вос

Н . 68

Суміш 1-бром-3-метоксибензолу (69,5 мкл, 0,56 ммоль), проміжного продукту 42 (205 мг, 0,51 ммоль), Раз(ава)з (23 мг, 0,03 ммоль), ксантфосу (33 мг, 0,06 ммоль) і карбонату цезію (359 мг, 1,10 ммоль) в діоксані (З мл) гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 20 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури,

Зо профільтрували, і фільтрат промили ОСМ і МеОнН. Об'єднані рідини концентрували у вакуумі та очистили шляхом флеш-хроматографії з градієнтом (0-100 90 етилацетату в гексані), одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину бежевого кольору (215 мг, 83 Об).

Приклад 207. 3-(2-(4-(Піперидин-4-ілокси)феніламіно)-5--метилпіримідин-4-іламіно)фенол (сполука СХ):

но і МН но ДИ

Ж МН

М М

Н хи

До суміші проміжного продукту 68 (215 мг, 0,42 ммоль) у ОСМ (4 мл) додали ВВгз (120 МІ, 1,27 ммоль) і все це перемішували при кімнатній температурі протягом 64 год. Реакцію погасили добавлянням Меон і суміш концентрували у вакуумі. Залишок очистили шляхом препаративної

НРІ С-хроматографії і зібрані фракції концентрували у вакуумі, одержавши в результаті зазначену в заголовку сіль трифтороцтової кислоти (116 мг, 56 95). Сіль трифтороцтової кислоти відібрали у МеонН і перепустили крізь картриджі 5РЕ РІ-НСОз МР-Кевзіп, концентрували у вакуумі, розтерли в порошок з етером і профільтрували, отримавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину білого кольору (31 мг, 69 95 відновлення).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,51-1,60 (т, 2Н), 1,90-1,98 (т, 2Н), 2,07 (5, ЗН), 2,70-2,78 (т, 2Н), 3,02-3,09 (т, 2Н), 4,28-4,36 (т, 1Н), 6,48 (ад, 9У-8,1,2,2 Гц, 1), 6,79 (а, 9-91 Гц, 2Н), 7,06- 7,11 (т, 2Н), 7,16 (а, 2-8,5 Гц, 1Н), 7,57 (а, 7-91 Гц, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 9,27 (Бг 5, 1Н). М5 (ЕбБуж): т/2 392 (МАН) ».

Приклад 208. (2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іл)(4-фтор-З-метоксифеніл)амін (проміжний продукт 69): в бо МН но

А

М СІ во

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (1,2 г, 8,1 ммоль), 4-бром-1-фтор-2-метокси- бензолу (1,8 г, 8,9 ммоль), Раз(аба)з (0,74 г, 0,81 ммоль), ксантфосу (0,93 г, 1,6 ммоль) і карбонату цезію (7,88 г, 24,2 ммоль) суспендували в діоксані (60 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 5 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ЮСМ (30 мл). Далі суміш профільтрували і фільтр", концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, одержавши зазначену в заголовку сполуку (0,3 г, 14 95), яка являла собою тверду речовину бежевого кольору.

Приклад 209. М'-(4-Фтор-3-метоксифеніл)-5-метил-Ме-(4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніліпіримідин-2,4-діамін (сполука СХ І):

Е

7о і МН (в) сдуто

Ж

М М

Н . СХ

Суміш проміжного продукту 69 (0,1 г, 0,37 ммоль) і 4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну (0,16 г, 0,75 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (10 мл) і гріли при температурі 110 С

Зо протягом 16 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІС-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (0,03 г, 17 95) у вигляді твердих часток зеленого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 6 1,88 (г 5. 2Н), 2,0 (бів, 2Н), 2,15 (5, ЗН), 3,08 (Бг 5, 2Н), 3,55 (рг 5, 4Н), 3,7 (5, ЗН), 4,32 (ріг 5, 2Н), 6,9 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (Бг 5, 1Н), 7,21-7,25 (т, 1Н), 7,32- 7,34 (т, ЗН), 7,89 (в, 1Н), 9,78 (Ббг 5, 1Н), 10,48 (рг5, 1Н), 10,92 (рі 5, 1Н). М5 (Еб-): т/2 438 (МАН).

Приклад 210. (2-Хлорпіримідин-4-іл)(З3-метокси-2-метилфеніл)амін (проміжний продукт 70) 7о . МН

Що

АХ

М СІ 70

Суміш З-метокси-2-метилфеніламіну (0,68 г, 5 ммоль) і 2,4-дихлорпіримідину (0,74 г, 5 ммоль) суспендували в етиловому спирті (10 мл) і перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 год. Після цього реакційну суміш розбавили ЮСМ (50 мл), профільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили на хроматографічній колонці з силікагелем, одержавши зазначену в заголовку сполуку (0,085 г, 7 9о) у вигляді твердих часток жовтого кольору.

Приклад 211. М'-(3-Метокси-2-метилфеніл)-М2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілІпіримідин- 2,4-діамін (сполука СХІ ПІ): що (в)

С У

Ж

М М

Н СХ

Суміш проміжного продукту 70 (0,08 г, 0,32 ммоль) і 4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну (0,13 г, 0,64 ммоль) суспендували в оцтовій кислоті (10 мл) і гріли при температурі 807 протягом 16 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку (0,03 г, 17 Фо) у вигляді твердих часток сірого кольору.

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 5 1,89 (Бг 5, 2Н), 2,0 (Ьг 5, 4Н), 3,08 (Ьг 5, 2Н), 3,4 (рг 5, АН), 3,54 (Бг 5, 4Н), 3,83 (5, ЗН), 4,31 (Бг 5, 2Н), 6,86 (Брг 5, 2Н), 6,97 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,26 (І, 9-81 Гц, 1Н), 7,34 (рг5, 2Н), 7,89 (5, 1Н), 9,73 (Бг 5, 1Н), 10,62 (Ббг 5, 2Н), 11,01 (Бг 5, 1Н). М5 (ЕбБжк): т/: 420 (МАН).

Приклад 212. Трет-бутиловий естер 4-(4-ацетиламінобензолсульфоніл)піперидин-1- карбонової кислоти (проміжний продукт 71): о ,0

Й

5 (в)

М ї й о 7

Суміш трет-бутилового естеру 4-(4-бром-бензолсульфоніл)піперидин-1-карбонової кислоти (4 г, 9,92 ммоль), ацетаміду (0,88 г, 14,9 ммоль), Раз(абва)з (0,46 г, 0,49 ммоль), ксантфосу (0,56

Зо г, 0,99 ммоль) і карбонату цезію (9,7 г, 29,8 ммоль) суспендували в діоксані (60 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 4 годин. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і вилили на лід. Утворені тверді частки жовтого кольору зібрали шляхом фільтрації і просушили. Сирий продукт очистили за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі, одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину бежевого кольору (3,12 г, 82 Об).

Приклад 213. Трет-бутиловий естер 4-(4-амінобензолсульфоніл)піперидин-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 72): ооо

М ув ІФ 5 нм Вій о 72

Суспензію проміжного продукту 71 (2,6 г, 6,7 ммоль) розбавили 60 мл лугу Клайзена 5 (СіІаізеп) (88 г КОН, розчинений у 63 мл Н2гО і розбавлений Меон до 250 мл) і гріли при температурі 90 "С. За 2 години реакційну суміш видалили із нагрівного приладу, охолодили до кімнатної температури і розбавили водою (50 мл). Тверді частки сірого кольору зібрали шляхом усмоктувальної фільтрації, промили водою і висушили протягом ночі (2,2 г, 97 95).

Приклад 214. Ми-(4-Хлор-3-метоксифеніл|-5-метил-М2-(4-(піперидин-4- сульфоніл)феніл|піримідин-2,4-діамін (сполука СХ ІМ): й й 7о МН оо

М ат;

ЩщУ ре МН

М М

Н .СХиМ

Суміш проміжного продукту 31 (0,14 г, 0,51 ммоль), проміжного продукту 72 (0,19 г, 0,56 ммоль), Раг(ава)з (0,046 г, 0,051 ммоль), ксантфосу (0,59 г, 0,1 ммоль) і карбонату цезію (0,5 г, 1,52 ммоль) суспендували в діоксані (8 мл) і гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і прокрутили на центрифузі. Розчинники декантували та піддали випарюванню.

Залишок, що утворився, очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, одержавши

М-захищений попередник зазначеної в заголовку сполуки. Ці тверді частки змішали з 20 95 ТЕА у розчині ОСМ ї суміш одразу піддали випарюванню. Залишок розчинили в мінімальній кількості

ЕКОАс ії до розчину по краплях додали з надлишком діетиловий етер. Отриманий у результаті порошок світло-жовтого кольору зібрали шляхом фільтрації і просушили (0,16 г, 55 95).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,61-1,69 (т, 2Н), 1,98-2,01 (т, 2Н), 2,16 (5, ЗН), 2,86 (4, 9-12

Гц, 2Н), 3,35 (а, 9У-12,6 Гц, 2Н), 3,64 (й, 9У-11,7 Гц, 9У-3,8 Гц, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 7,34 (аа, У-8,7 Гц, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,39-7,41 (т, 2Н), 7,6 (а, У-8,9 Гц, 2Н), 7,91 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 8,02 (5, 1Н), 8,19-8,21 (т, 1Н), 8,6-8,63 (т, 1Н), 8,89 (Бг 5, 1Н). М5 (Ех): т/2 488 (М.Н).

Приклад 215. (4-Хлор-3-метилфеніл)(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)яамін (проміжний продукт 73):

В й

МН ат

ХХ, Ж

М СІ 73

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,34 г, 2,34 ммоль), 4-бром-1-хлор-2-

Ко) метилбензолу (0,58 г, 2,8 ммоль), Раз(ава)з (0,21 г, 0,23 ммоль), ксантфосу (0,47 г, 0,47 ммоль) і карбонату цезію (2,3 г, 7 ммоль) суспендували в діоксані (9 мл) і гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 С протягом 20 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і прокрутили на центрифузі. Розчинники декантували та піддали випарюванню. Залишок, що утворився, очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, одержавши в результаті зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток жовтого кольору (0,24 г, 38 95).

Приклад 216. М'-(4-Хлор-З-метилфеніл)-5-метил-Ме-(4-(піперидин-4-ілокси)феніл|піримідин- 2,А-діамін (сполука СХІ М): й й

МН

Іо вй

ХУ р МН

М М

Б Н ХІМ

Суміш проміжного продукту 73 (0,071 г, 0,27 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(4- амінофенокси)піперидин-1-карбонової кислоти (0,1 г, 0,35 ммоль) розбавили НОАС (5 мл) і гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 150 С протягом 15 хв. Після цього розчинники видалили, а залишок, що утворився, очистили за допомогою НРІ С-хроматографії. 10 Після відокремлення отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,025 г, 22 Об).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,76-1,83 (т, 2Н), 2,05-2,09 (т, 2Н), 2,13 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 3,10 (ре 5, 2Н), 3,16 (ріг 5, 2Н), 4,58-4,61 (т, 1Н), 6,93 (а, 9-9 Гц, 2Н), 7,34-7,39 (т, ЗН), 7,43-7,45 (т, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,87 (в, 1Н), 8,51 (ріг 5, 1Н), 8,55 (біг 5, 1Н), 9,38 (біг 5, 1Н), 10,0 (Біг, 1Н). М5 15 (Еб-ю): т/2424 (МАН).

Приклад 217. М-(3-Бромфеніл)ацетамід (проміжний продукт 74): в ра Вг

Н 74

Розчин 3-бром-феніламіну (1,04 г, б ммоль) змішали з ОСІЕА (2,3 мл, 13,3 ммоль) та охолодили до 0 "С. До розчину за допомогою шприца по краплях додали ацетилхлорид (0,47 20 мл, 6,7 ммоль). Реакційній суміші дали відігрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Після цього суміш вилили на воду та один раз промили. Органічну фазу випарили, отримавши тверді частки бежевого кольору (1,25 г, 98 9).

Приклад 218. М-ІЗ3--2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іламіно)феніл|Іацетамід (проміжний продукт 75): ї Кх ра МН

Н

ОМ

Х

М СІ 75

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламін (0,71 г, 4,9 ммоль), проміжного продукту 74 (1,25 г, 5,9 ммоль), Раг(ава)з (0,45 г, 0,49 ммоль), ксантфосу (0,57 г, 0,98 ммоль) і карбонату цезію (4,8 г, 14,7 ммоль) суспендували в діоксані (40 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 18 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури,

Зо профільтрували і розчинники випарили. Залишок, що утворився, очистили за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі, одержавши в результаті зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,44, 32 95).

Приклад 219. М-(3--5-Метил-2-(4-(піперидин-4-ілокси)феніламіно|піримідин-4- іламіно)феніл)ацетамід (сполука СХІ МІ):

Ї Фе ра МН

Н

(в)

ОМ

У ре МН

М М

Н .СХІМІ

Суміш проміжного продукту 75 (0,074 г, 0,27 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(4- амінофенокси)піперидин-1-карбонової кислоти (0,1 г, 0,35 ммоль) розбавили НОАсС (5 мл) і гріли мікрохвильовим опромінюванням при температурі 150 С протягом 15 хв. Після цього розчинники видалили, а залишок, що утворився, очистили за допомогою НРІ С-хроматографії.

Після відокремлення отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,072 г, 62 У).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 1,74-1,81 (т, 2Н), 2,03-2,07 (т, 5Н), 2,15 (5, ЗН), 3,09 (Бг 5, 2Н), 3,24 (рг 5, 2Н), 4,54-4,57 (т, 1Н), 6,85 (й, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,22 (й, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,29-7,39 (т,

АН), 7,77 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 8,55 (рі 5, 1Н), 8,60 (Брі 5, 1Н), 9,67 (5, 1Н), 10,0 (Бг 5, 1Н), 10,2 (Бі 5, 1Н). М5 (Еб-): т/2 433 (М.Н).

Приклад 220. М-(3-Бром-2-метилфеніл)ацетамід (проміжний продукт 76): (в) ра Вг

Н

77

Розчин 3-бром-2-метилфеніламіну (4,1 г, 21,9 ммоль) змішали з ОІЕА (8,4 мл, 43 ммоль) та охолодили до 0 "С. За допомогою шприца по краплях додали ацетилхлорид (1,7 мл, 241 ммоль). Реакційній суміші дали відігрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Після цього суміш вилили на воду та один раз промили. Органічну фазу піддали випарюванню, в результаті чого залишилися тверді частки не цілком білого кольору. Після розтирання цього матеріалу в порошок з гексаном отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (4,4 г, 89 Об).

Приклад 221. М-ІЗ--2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іламіно)-2-метил-феніл|ацетамід(проміжний продукт 77): ра МН

Н их хх Х

М СІ 77

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,86 г, 5,9 ммоль), проміжного продукту 76 (1,6 г, 7,1 ммоль), Раз(ава)з (0,55 г, 0,59 ммоль), ксантфосу (0,69 г, 1,2 ммоль) і карбонату цезію (5,8 г, 17,8 ммоль) суспендували в діоксані (40 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 16 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, профільтрували і розчинники випарили. Залишок, що утворився, очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, одержавши в результаті зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток

Зо білого кольору (0,56 г, 32 9).

Приклад 222. М-(2-Метил-3-(5-метил-2-(4-(піперидин-4-ілокси)феніламіно|піримідин-4- іламіно)феніл)ацетамід (сполука СХІ МІ):

ра МН

Н

(в) 2

У ре МН

М М

Н ХІМ

Суміш проміжного продукту 77 (0,15 г, 0,5 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(4- амінофенокси)піперидин-1-карбонової кислоти (0,19 г, 0,65 ммоль) розбавили НОАс (5 мл) і гріли мікрохвильовим опромінюванням при температурі 150 "С протягом 15 хв. Після цього розчинники видалили, а залишок, що утворився, очистили за допомогою НРІ С-хроматографії.

Після відокремлення отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,091 г, 41 Об).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 1,71-1,78 (т, 2Н), 2,02-2,08 (т, 8Н), 2,16 (5, ЗН), 3,09 (бр в, 2Н), 3,24 (рг 5, 2Н), 4,50-4,52 (т, 1Н), 6,77 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,09-7,15 (т, ЗН), 7,27 (Ії, 97,9 Гц, 1Н), 7,49 (9, 9-81 Гу, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 8,54 (Бг 5, 1Н), 8,59 (Бг 5, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 9,84 (рг5, 1Н), 10,34 (Бг5, 1Н). М5 (ЕбБк): т/7 447 (МН) ».

Приклад 223. 5-Метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|-М--(З-нітрофеніл)піримідин-2,4- діамін (проміжний продукт 78): о . "МН п щу

ОМ хх ХХ

М М

Н 78

Суміш 1-бром-3-нітробензолу (0,77 г, 3,8 ммоль), проміжного продукту 32 (0,95 г, 3,2 ммоль),

Раг(ава)з (0,29 г, 0,32 ммоль), ксантфосу (0,37 г, 0,64 ммоль) і карбонату цезію (3,1 г, 9,6 ммоль) суспендували в діоксані (40 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 16 год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, профільтрували і розчинники випарили. Залишок, що утворився, очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, одержавши в результаті зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,53 г, 40 95).

Приклад 224. М'-(3-Амінофеніл)-5-метил-Ме-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|піримідин-2,4- діамін (проміжний продукт 79): ве пт щу 2 сх ра

М М

Н 79

Суспензію проміжного продукту 78 (0,23 г, 0,54 ммоль) у МеОнН (25 мл) продули аргоном і змішали з Ра/сС 10 9б(мас.) (0,18 г). Нормальну атмосферу реакційної суміші замінили на водень і перемішували протягом 4 год. Після цього балонний водень видалили, реакційну суміш продули аргоном, а потім профільтрували через целіт. Розчинники випарили, залишивши тверді частки блідо-коричневого кольору (0,17 г, 83 9).

Зо Приклад 225. 1-(3--5-Метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніламіно|піримідин-4- іламіно)феніл)-3-фенілсечовина (сполука СХІ МІ):

ва МН я

Н Н Ф

М

ОМ хх ра

М М

Н СХ

Суспензію проміжного продукту 79 (0,17 г, 0,45 ммоль) у ОСМ (10 мл) змішали з фенілізоціанатом (0,058 мл, 0,54 ммоль) і перемішували протягом 1 години. Після цього із реакційної суміші видалили розчинники, а залишок, що утворився, очистили шляхом НРІС- хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,075 г, 33 Ов).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 2,09 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 2,30-2,32 (т, 4Н), 2,92-2,94 (т, 4Н), 6,74 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,94-6,97 (т, 1Н), 7,19-7,28 (т, 5Н), 7,45 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 7,53 (а, У-9,0 Гц, 2Н), 7,73 (Бг 5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н). М5 (ЕбБю): т/2509 (М--Н)».

Приклад 226. 1-(3--5-Метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніламіно|піримідин-4- іламіно)феніл)-3-(З-трифторметилфеніл)сечовина (сполука СХ ІХ): г Ї Фе ре рай

Ес М М МН

М

Ом

ХХ, Х

М М

Н .сХхих

Суспензію проміжного продукту 79 (0,1 г, 0,26 ммоль) у ОСМ (8 мл) змішали з 1-ізоціанат-3- трифторметилбензолом (0,043 мл, 0,31 ммоль) і перемішували протягом 1 години. Після цього із реакційної суміші видалили розчинники, а залишок, що утворився, очистили шляхом НРІ С- хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,039 г, 26 Об).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 2,16 (5, ЗН), 2,82 (5, ЗН), 2,86 (Брг 5, 2Н), 3,08 (Бг 5, 2Н), 3,42 (рг 5, 2Н), 3,69 (рг 5, 2Н), 6,88 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,20 (Бг 5, 1Н), 7,29-7,33 (т, 5Н), 7,52 (І, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,57 (а, 9-8,5 Гу, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 9,42 (5, 1Н), 9,66 (5, 1Н), 9,71 (рів, 1Н), 10,1 (Бг5, 1Н). М5 (Еб-): т/2577 (Ман):

Приклад 227. (2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іл)(2-метил-3-трифторметилфеніл)амін(проміжний продукт 80): 7 ; "МН ших хх ХК

М СІ, во

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,18 г, 5,9 ммоль), 1-бром-2-метил-3- трифторметилбензолу (0,33 г, 1,4 ммоль), Раг(ава)з (0,12 г, 0,13 ммоль), ксантфосу (0,15 г, 0,25 ммоль) і карбонату цезію (1,23 г, 3,8 ммоль) суспендували в діоксані (8 мл) і гріли мікрохвильоваим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 18 хв. Після цього

Зо реакційну посудину прокрутили на центрифузі і декантували. Розчинники випарили, а утворений осад очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, одержавши в результаті зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,095 г, 25 95).

Приклад 228. 5-Метил-М'-(2-метил-З-трифторметилфеніл)-М2-(4-піперидин-4- ілокси)феніл|піримідин-2,4-діамін (сполука СІ): ой ; "МН

ОМ о ху ре МН

М М

Н Що

Суміш проміжного продукту 80 (0,058 г, 0,2 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(4- амінофенокси)піперидин-1-карбонової кислоти (0,073 г, 0,25 ммоль) розбавили НОАСс (5 мл) і гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 150 "С протягом 15 хв. Після цього розчинники видалили, а залишок, що утворився, очистили за допомогою НРІ С-хроматографії.

Після відокремлення отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,025 г, 30 Урв).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,71-1,78 (т, 2Н), 2,00-2,04 (т, 2Н), 2,18 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 3,08 (Ббг 5, 2Н), 3,22 (Бг 5, 2Н), 4,50-4,52 (т, 1Н), 6,70 (й, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,10 (а, 9У-8,9 Гц, 2Н), 7,54 (ї, 9У-7,8, 1Н), 7,62 (й, 97,7 Гц, 1Н), 7,75 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 8,54 (Брг 5, 1Н), 8,61 (Бг 5, 1Н), 9,88 (5, 1Н), 10,34 (Бг 5, 1Н). М5 (Еб-к): т/2 458 (М.Н).

Приклад 229. (3-Бромфеніл)піролідин-і-іл-метанон (проміжний продукт 81):

Вг о «В

Розчин 3-бромбензоїлхлориду (2,7 г, 12 ммоль) у ОСМ (40 мл) охолодили до 0 "С і змішали з піролідином (3 мл, 36,8 ммоль). Реакційній суміші дали відігрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 4 годин. Після цього суміш вилили у воду та один раз промили.

Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували і випарили, отримавши масло бурштинового кольору (3,1 г, 100 Об).

Приклад 230. І3-(2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іламіно)феніл|піролідин-1-ілметанон(іпроміжний продукт 82): соді

МН

(в) тм нФі

М СІ Во

Суміш 2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіну (0,22 г, 1,5 ммоль), проміжного продукту 81 (0,46 г, 1,8 ммоль), Раз(абва)з (0,14 г, 0,15 ммоль), ксантфосу (0,17 г, 0,3 ммоль) і карбонату цезію (1,5 г, 4,5 ммоль) суспендували в діоксані (8 мл) і гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 18 хв. Після цього реакційну посудину прокрутили на центрифузі і декантували. Розчинники випарили, і утворений осад очистили за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі, одержавши в результаті зазначену в заголовку сполуку у вигляді

Зо твердих часток білого кольору (0,25 г, 53 95).

Приклад 231. (3--5-Метил-2-(4-(піперидин-4-ілокси)феніламіно|піримідин-4- іламіно)феніл)піролідин-1-іл-метанон (сполука СІ І):

Од

МН

(в) ДК (в) щ ре МН

М М

Н «си

Суміш проміжного продукту 82 (0,1 г, 0,32 ммоль) і трет-бутилового естеру 4-(4- амінофенокси)піперидин-1-карбонової кислоти (0,12 г, 0,41 ммоль) розбавили НОАс (6 мл) і гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 150 "С протягом 15 хв. Після цього розчинники видалили, а залишок, що утворився, очистили за допомогою НРІ С-хроматографії.

Після відокремлення отримали зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,005 г, З У).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,74-1,81 (т, 4Н), 1,83-1,88 (т, 2Н), 2,05-2,09 (т, 2Н), 2,16 (в,

ЗН), 2,25 (5, ЗН), 3,25 (ріг 5, 2Н), 3,34 (Її, 9-6,5 Гц, 2Н), 3,46 (І, 9У-6,9 Гц, 2Н), 4,45-4,59 (т, 1Н), 6,91 (9, 9-8,68 Гц, 2Н), 7,32 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,36 (й, 9-7,7 Гу, 1Н), 7,43 (І, 9-7,68, 1Н), 7,67 (а, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 8,50 (Бг 5, 1Н), 8,56 (Ббг 5, 1Н), 9,64 (Ббг 5, 1Н), 10,21 (рів, 1Н).

МО(Е5-):т/2473(МАН)».

Приклад 232. 3-Бром-М-ізопропілбензамід (проміжний продукт 83):

Н

М

ЗА, о - 83

Розчин З3-бромбензоїлхлориду (0,83 г, 3,86 ммоль) у ОСМ (40 мл) охолодили до 0"с і змішали з ізопропіламіном (0,96 мл, 11,32 ммоль). Реакційній суміші дали відігрітися до кімнатної температури і перемішували впродовж 24 годин. Після цього суміш вилили у воду та один раз промили. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували і випарили, отримавши продукт у вигляді твердих часток білого кольору (0,6 г, 66 95).

Приклад 233. М-Ізопропіл-3--5-метил-2-(4-«4-метилпіперазин-1-іл)/феніламіно|піримідин-4- іламіно|бензамід (сполука СІ):

М т МН я (о) Ден щу ху Х

М М

Н «СП

Суміш проміжного продукту 32 (0,1 г, 0,34 ммоль), проміжного продукту 83 (0,13 г, 0,54 ммоль), Раз(аба)з (0,031 г, 0,034 ммоль), ксантфосу (0,039 г, 0,067 ммоль) і карбонату цезію (0,33 г, 1 ммоль) суспендували в діоксані (8 мл) і гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після цього реакційну посудину прокрутили на центрифузі і декантували. Розчинники випарили, і утворений осад очистили шляхом НРІ С-хроматографії, одержавши в результаті зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору

Коо) (0,011 г, 7 Об).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5одв): 6 1,14 (а, 9У-6,7 Гц, 6Н), 2,16 (5, АН), 2,87 (5, АН), 3,10 (Бг 5, 2Н), 3,51 (5, 2Н), 4,22 (т, 1Н), 6,85 (й, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,30-7,32 (т, 2Н), 7,45 (І, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,69-7,70 (т, 2Н), 7,90 (5, 1Н), 7,99 (в, 1Н), 8,24 (а, 90-7,7 Гц, 1Н), 9,70 (Бг5, 1Н), 9,94 (Бг 5, 1Н), 10,2 (рг 5, 1Н). М5 (В5-): т/2 460 (М.Н).

Приклад 234. 3-Бром-М-трет-бутилбензамід (проміжний продукт 84):

Н

М

Х «ХХ о . 84

Розчин З3-бромбензоїлхлориду (0,83 г, 3,86 ммоль) у ОСМ (10 мл) охолодили до 0 с і змішали з трет-бутиламіном (1,2 мл, 11,3 ммоль). Реакційній суміші дали відігрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 4 годин. Після цього суміш вилили у воду та один раз промили. Органічну фазу промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували і випарили, отримавши масло бурштинового кольору (0,9 г, 94 Об).

Приклад 235. М-Трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)у-феніламіно|піримідин-4- іламіно)бензамід (сполука СІ):

М ак МН пт (о) щу ах хх ХХ

М М

Н «СИ

Суміш проміжного продукту 32 (0,1 г, 0,34 ммоль), проміжного продукту 84 (0,1 г, 0,4 ммоль),

Раг(ава)з (0,031 г, 0,034 ммоль), ксантфосу (0,039 г, 0,067 ммоль) і карбонату цезію (0,33 г, 1 ммоль) суспендували в діоксані (8 мл) і гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після цього реакційну посудину прокрутили на центрифузі і декантували. Розчинники випарили, і утворений осад очистили шляхом НРІ С-хроматографії, одержавши в результаті зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,055 г, 35 У).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 5 1,36 (5, 9Н), 2,09 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,43 (ї, 9-2,8 Гц, 4Н), 3,00 (І, 9-2,8 Гу, 4Н), 6,74 (а, 9-91 Гу, 2Н), 7,35 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,44-7,48 (т, ЗН), 7,67 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,88-7,92 (т, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н). М5 (Еб.ю): т/2 474 (МАНУ.

Приклад 236. 5-Метил-М2-(І4-(4-метилпіперазин-1-іл)-феніл|-Ми-(З-піперидин-4-іл- феніл)піримідин-2,4-діамін (сполука СГ ІМ): о. Я

НМ щу нФ сх ра

М М

Н сим

Суміш проміжного продукту 32 (0,08 г, 0,27 ммоль), 4-(З-бромфеніл)піперидину (0,084 г, 0,35 ммоль), Раз(авба)з (0,025 г, 0,027 ммоль), ксантфосу (0,031 г, 0,054 ммоль) і карбонату цезію (0,26 г, 0,81 ммоль) суспендували в діоксані (8 мл) і гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після цього реакційну посудину прокрутили на центрифузі і декантували. Розчинники випарили, і утворений осад очистили шляхом НРІ С-хроматографії, одержавши в результаті зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердих часток білого кольору (0,007 г, 6 Об).

Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,74-1,79 (т, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,43 (І, 9-2.8 Гц,

АН), 3,00 (І, У-2,8 Гц, 4Н), 6,76 (а, 9-91 Гц, 2Н), 6,90 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,24 (1, 2-7.9 Гц, 1Н), 7,47- 7,53 (т, ЗН), 7,68 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,67 (5, 1Н). М5 (ЕбБж): т/2 458 (МаАН)».

Приклад 237. Бензиловий естер 4-(3-15-метил-2-(І4-(4-метилпіперазин-1- іл/феніламіно|піримідин-4-іламіно)дбензолсульфоніл)піперидин-1-карбонової кислоти (проміжний продукт 85):

(в) сус Фе рай в МН г оо щу

ОМ вм Х

М М

Н . 85

Суміш проміжного продукту 32 (0,17 г, 0,58 ммоль), бензилового естеру 4-(3- бромбензолсульфоніл)піперидин-1-карбонової кислоти (0,28 г, 0,64 ммоль), Раз(авба)з (0,053 г, 0,058 ммоль), ксантфосу (0,067 г, 0,12 ммоль) і карбонату цезію (0,57 г, 1,74 ммоль) суспендували в діоксані (8 мл) і гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 160 "С протягом 15 хв. Після цього реакційну посудину прокрутили на центрифузі і декантували на лід.

Тверді частки жовтого кольору, що залишилися, зібрали, висушили і використовували без подальшої очистки (0,4 г, 100 Фо).

Приклад 238. 5-Метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|-Ми-(З-(піперидин-4- сульфоніл)феніл|піримідин-2,4-діамін (сполука СІМ):

Фе г рай в МН г оо щу 2

Сх ра

М М

Н сім

Перемішуваний розчин проміжного продукту 85 (0,17 г, 0,26 ммоль) у ОСМ (15 мл) змішали з 1М ВВіз у ОСМ (2 мл, 2 ммоль). За 4 години реакцію погасили повільним додаванням МеОн (4 мл), після чого видалили розчинники. Залишок очистили шляхом НРІ С-хроматографії, одержавши зазначену в заголовку сполуку у вигляді фіолетового порошку (0,008 г, б Об).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,31-1,40 (т, 2Н), 1,75 (й, У-10,8 Гц, 2Н), 2,12 (5, ЗН), 2,21 (5,

ЗН), 2,36-2,А41 (т, 2Н), 2,44 (ї, 90-4,9 Гц, 4Н), 2,95 (й, 9-12,5 Гц, 2Н), 3,02 (ї, 9-4,9 Гц, 4Н), 3,24 (Н, 9У-11,7 Гц, У-3,8 Гц, 1Н), 6,81 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,44 (т, ЗН), 7,56 (ї, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,90-7,91 (т, 2Н), 8,49 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,74 (5, 1Н). М5 (ЕЗ.ю): т/2 522 (МАН).

Приклад 239. Трет-бутил-4-(4-(4-(1Н-індол-4-іламіно)-5-метилпіримідин-2- іламіно)фенокси)піперидин-1-карбоксилат (проміжний продукт 86): бу

МН

(в)

ОМ хх ре М о

М М ї й іх о . 86

Суміш 4-бром-1Н-індолу (41 мкл, 0,33 ммоль), проміжного продукту 42 (131 мг, 0,33 ммоль),

Раг(ава)з (30 мг, 0,03 ммоль), ксантфосу (60 мг, 0,10 ммоль) і карбонату цезію (428 мг, 1,31 ммоль) в діоксані (3 мл) гріли мікрохвильовим випромінюванням при температурі 1607 протягом 20 хв. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і профільтрували з ополіскуванням ОСМ. Фільтрат концентрували й очистили шляхом флеш-

хроматографії з градієнтом (0-15 96 МеоН у ОСМ), одержавши зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину білого кольору (30 мг, 17 95).

Приклад 240. МА(1Н-Індол-4-іл)-5-метил-Ме-(4-(піперидин-4-ілокси)феніл)піримідин-2,4- діамін (сполука СІ МІ) СІ МІ: чі

МН

ОМ о

ХУ ре МН

М М

Н СІМ

Суміш проміжного продукту 86 (27 мг, 0,05 ммоль) у 30 96 ТЕА/ЮСМ (1 мл) перемішували протягом З годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі й очистили шляхом препаративної

НРІ С-хроматографії. Утворені фракції концентрували у вакуумі, одержавши зазначену в заголовку сіль трифтороцтової кислоти, яка являла собою тверду речовину жовто-коричневого кольору (11 мг, 43 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,71-1,77 (т, 2Н), 1,98-2,06 (т, 2Н), 2,22 (5, ЗН), 3,03-3,12 (т, 2Н), 3,19-3,27 (т, 2Н), 4,44-4,53 (т, 1Н), 6,34-6,37 (т, 1Н), 6,64 (г а, У-8,3 Гц, 2Н), 7,08 (ї, 9-72

Гц, ЗН), 7,14 (1, 90-7,8 Гу, 1Н), 7,36 (Її, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,39 (й, У-8,1 Гц, 1Н), 7,84(5, 1Н),8,48(Бг5, 1Н), 8,55 (рг 5, 1Н), 9,85 (рі 5, 1Н), 9,98 (ріг 5, 1Н), 11,27 (5, 1Н).

Приклад 241. 2-Хлор-М-12-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіно|піримідин-5-іл)-5-(3- трифторметилбензоїламіно)бензамід (сполука СІ МІ): щ

МАХ

МН

(в) я о

ХХ, Х

М М

Н «СІМ

Суміш 3-бромпіридину (379 мг, 2,4 ммоль), 4-аміно-2-хлор-5--метилпіримідину (287 мг, 2,0 ммоль), Раз(ава)з (18 мг, 0,02 ммоль), ксантфосу (23 мг, 0,04 ммоль) і карбонату цезію (975 мг, 3,0 ммоль) в діоксані (15 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години в атмосфері аргону. Розчинник видалили, а залишок очистили шляхом НРІС-хроматографії, отримавши проміжний продукт, 2-хлор-5-метил-М-(піридин-З-іл)/піримідин-4-амін, у вигляді твердої речовини жовтого кольору (252 мг, 57 95). У другій частині експерименту суміш 2-хлор-5- метил-М-(піридин-3-іл)/піримідин-4-аміну (80 мг, 0,36 ММОЛЬ), 4-(2-(піролідин-1- іл)етокси)бензоламіну (74 мг, 0,34 ммоль), Раз(дба)з (3,2 мг, 0,003 ммоль), ксантфосу (4,2 мг, 0,007 ммоль) і карбонату цезію (234 мг, 0,72 ммоль) в діоксані (5 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години в атмосфері аргону. Після очистки сирої реакційної суміші за допомогою НРІ С-хроматографії одержали зазначену в заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину світло-коричневого кольору (28 мг, 20 Об).

Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 1,85-1,95 (т, 2Н), 2,0-2,09 (т, 2Н), 2,18 (5, ЗН), 3,09-3,18 (т, 2Н), 3,55-3,65 (т, 4Н), 4,27 (да, 9-5,2,4,7 Гц, 2Н), 6,94 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,35 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,50 (да, У-8,2,4,68 Гц, 1Н),7,92-7,96 (т, 1Н), 8,08-8,15 (т, 1Н), 8,45 (ад, 9У-4,8, 1,4, 1Н), 8,84, 9,75, 9,85, 10,24 (4 Бг 5, 1Н кожний). М5 (Еб-): т/2 329 (МАН).

Приклад 242. М2-4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-5-метил-Ми-(3- (трифторметокси)феніл)піримідин-2,4-діамін (сполука СІ МІ):

«ДА бо МН (в) нд М,

Сх ХХ

М М

Н «СМП

Суміш 1-бром-3-(трифторметокси)бензолу (241 мг, 1,0 ммоль), 4-аміно-2-хлор-5- метилпіримідину (143 мг, 1,0 ммоль), Раз(ава)з (9 мг, 0,01 ммоль), ксантфосу (14 мг, 0,02 ммоль) і карбонату цезію (650 мг, 2,0 ммоль) в діоксані (15 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 10 годин в атмосфері аргону. Розчинник видалили, а залишок очистили шляхом

НРІ С-хроматографії, отримавши проміжний продукт, 2-хлор-5-метил-Л/-(піридин-З-іл)піримідин- 4-амін у вигляді твердої речовини коричневого кольору (260 мг, 85 95). Суміш цього проміжного продукту (100 мг, 0,33 ммоль) і 4-(2-(піролідин-1-іл/уетокси)бензоламіну (67 мг, 0,33 ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (5 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин в атмосфері аргону. Після очистки цієї сирої реакційної суміші за допомогою НРІ С-хроматографії отримали зазначену у заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину білого кольору (11

МГ, 7 о).

ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 1,65-1,72 (т, 4Н), 2,11 (5, ЗН), 2,51-2,55 (т, 2Н, що наклався на пік розчинника), 2,75 (Її, 9У-5,9 Гц, 2Н), 3,25-3,34 (т, 2Н, що наклався на пік води), 3,99 (ї, У-5,9

Гу, 2Н), 6,79 (а, 9У-8,9 Гц, 2Н), 6,98 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,40 (аа, О-7,6, 7,4 Гу, 1Н), 7,50 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,76 (Бг 5, 1Н), 7,87 (а, У-8,4 1Н), 7,90, 8,31, 8,41, 8,84 (4 5, ТІН кожний). М5 (Ебж): т/2 474 (МАН).

Приклад 243. М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-Ми-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-5- метилпіримідин-2,4-діамін (сполука СІ ІХ):

СІ век (в) не м,

ХХ, Х

М М

Н сих

Суміш 4-бром-1-хлор-2-(трифторметил)бензолу (259 мг, 1,0 ммоль), 4-аміно-2-хлор-5- метилпіримідину (143 мг, 1,0 ммоль), Раз(ава)з (9 мг, 0,01 ммоль), ксантфосу (14 мг, 0,02 ммоль) і карбонату цезію (650 мг, 2,0 ммоль) в діоксані (15 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником упродовж 10 годин в атмосфері аргону. Розчинник видалили, а залишок очистили шляхом

НРІ С-хроматографії, отримавши проміжний продукт 2-хлор-М-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-

Б-метилпіримідин-4-амін у вигляді твердої речовини коричневого кольору (200 мг, 62 95). Суміш цього проміжного продукту (161 мг, 0,5 ммоль) і 4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)бензоламіну (103 мг, 0,5 ммоль) у льодяній оцтовій кислоті (5 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин в атмосфері аргону. Після очистки цієї сирої реакційної суміші за допомогою НРІС- хроматографії отримали зазначену у заголовку сполуку, яка являла собою тверду речовину коричневого кольору (75 мг, 31 б).

І"Н ЯМР (500 МГц, ОМЗО ав): 6 1,65-1,72 (т, 4Н), 2,10 (5, ЗН), 2,51-2,55 (т, 4Н, що наклався на пік розчинника), 2,75 (Її, 9У-6,0 Гц, 2Н), 4,0 (І, 2-5,9 Гц, 2Н), 6,79 (й, 9У-8,5 Гу, 2Н), 7,47 (а, 9-9,0

Гц, 2Н), 7,58 (й, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 8,01 (й, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,22 (й, У-8,5 Гц, 2Н), 8,60, 8,88 (2 5, ІН кожний). М5 (ЕбБ-ж): т/2492 (МН).

Приклад 244. Визначення величини ІСзо для Чак2-кінази

Величини концентрації ІСво сполук визначали шляхом їх люмінесцентних випробувань на кіназах і, зокрема, на рекомбінантній кіназі ЧАК2, отриманій від бази клітинних сигнальних розчинів Орзіаїе СеїЇ Зідпайпу Зоішіоп5. Усі випробування проводили одночасно у білих плоскодонних 96-лункових планшетах (Мипс) при кімнатній температурі з кінцевим об'ємом 50 мкл. Кожна лунка містила 40 мкл буферного розчину, що складався із 40 мМ трис-буфера, рн

7,4, який містив 50 мМ Мдсеї2, 800 мкМ ЕСТА, 350 мкМ Тійоп Х-100, 2 мм (З-меркаптоетанолу, 100 мкМ пептидного субстрату (РОКІіде; Орсіасге Сеї! Зідпаїїпуд ЗоїЇшіоп5) і відповідну кількість

УАКаг (75-25 нг/лунку); випробування проходили в лінійному режимі на 60 хв. відтинку часу.

Кінцеві концентрації сполук ТагдеСеп для визначення величини ІСзо лежали в інтервалі від 1000 до 0,01 мкМ і регулювалися шляхом додавання відповідної кількості сполуки в 2,5 мкл диметилсульфоксиду (ОМ50О); кількість ОМ5О в усіх випробуваннях була постійною і складала 595. Реакцію ініціювали шляхом додавання 10 мкл аденозинтрифосфату (АТР) до кінцевої концентрації З мкМ випробувань. По витіканні 60 хв. часу реакції додавали 50 мкл реагенту

Кіпазе-СіІо (Рготеда) для її завершення. Після цього розчину давали можливість попрацювати ще 10 хв. для досягнення максимуму реакції люмінесценції.

Величини люмінесценції виміряли за допомогою приладу ОКга 384 (Тесап). Проводили в тому числі дві контрольні реакції: в одній з них середовище не містило випробуваної сполуки, а в іншій воно не містило ні інгібітору ні пептидного субстрату. Величини ІСво обчислювали за експериментальними даними за допомогою програми нелінійної апроксимації Ргізт (Мегвіоп 4;

СгарпРаайд боїмаге). Отримані результати подані в Табл. 1.

Таблиця 1

Сполуки за даним винаходом та їхні величини 1С при застосувань:; до ЗАКа-кінази

ІСво

СІ СІ

4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніламіно)-2-(4-(2- не с и піролідин-1-ілетокси)феніламіно|піримідин- | 6240

А уд 5-карбонітрил й

М М

Н

СІ СІ се Ф щ д-(2,4-дихлор-5-метоксифеніламіно)-2-|3-(2- не піролідин-1-ілетокси)феніламіно|піримідин- | 10500 тем 5-карбонітрил мОтм 077

СІ СІ

Ф й й Ма4-(2,4-дихлор-5-метоксифеніл)-5-метил- ме М2-І3-(2-піролідин-1- 2040 жом г В, ілетоксифеніл|піримідин-2)4-діамін сан очи

М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-МаА-

Зм и (З-метоксифеніл)-5-метилпіримідин-2,4- 52,8 іамінгідрохлори

Ж д дрохлорид ом о "МН М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-5- о метил-Ма4-(З-нітрофеніл)піримідин-2,4- 61,1 нФ УФ -жоа діамінгідрохлорид

А,

ОО їн ма-(4-метоксифеніл)-М2-І4-(2-піролідин-1- с нара ілетокси)феніл|піримідин-2,4- 4330

Ж діамінтрифторацетат - ше

МН Що, 4-І(4-(4-метоксифеніламіно)піримідин-2-

М іламіно|-М-(2-піролідин-1- 10700

С ди ілетил)бензолсульфонамідтрифторацетат

М М

ОК 9 Щ, 4-(4-(З-метоксифеніламіно)піримідин-2- 5 М іламіно|-М-(2-піролідин-1- 638

С ду ілетил)бензолсульфонамідтрифторацетат

М М

СО в) тн Ма-бензо|1,3|діоксол-5-іл-5-метил-М2-|4-(2- с ш- дес піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4- 87,2

Щ, діамінтрифторацетат

Ж но

Пе ? Що; 4-І(І4-(4-гідроксифеніламіно)піримідин-2- 5 М іламіно|-М-(2-піролідин-1- 9740

СІ ду ілетил)бензолсульфонамід

Ж

УТАКа2 век 3-(2-(4-(2-(піролідин-1- о іл)етокси)феніламіно)-5-метилпіримідин-4- 203 й ду іламіно)фенолгідрохлорид

Ж х ве (в) 4-І(І4-(3-гідроксифеніламіно)піримідин-2-

ЇЇ (; іламіно|-М-(2-піролідин-1- 3620 ем Ду ілетил)бензолсульфонамідтрифторацетат се

М щ їн М-метил-3-15-метил-2-(4-(2-піролідин-1- о с о. ун ілетокси)феніламіно|піримідин-4- 257

Ж г , іламіно)бензамід 4 М сі

Ма4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-Ма2-|4- с шо (г-піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин- 7,96 яв 2,4-діамін -

Ще тн м2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-М4- |. дБ/)

ІФ СО (ізохінолін-1-іл)-о-метилпіримідин-2,4-діамін сан

ОА

М4-(З-диметиламино-феніл)-5-метил-Мае-|4-

Зм ше одь (г-піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин- 19,7

Ж 2,4-діамін -

В й 9 їн 4-(2-(4-(2-(піролідин-1-

Зм о. и іл)етокси)феніламіно)-5-метилпіримідин-4- | 67,5 г І, іламіно)-2-хлорбензонітрилгідрохлорид

Ж й МН М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-5- о метил-Ма4-(нафталін-1-іл)піримідин-2,4- 20 ее; діамінгідрохлорид

М Й

СІ век м4-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-М2-І4-(2- о піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4- 25,7 ауто

М й

СІ

ФІ 8 "Умн Ма4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-М2-(3- піперазин-1-ілметилфеніл)піримідин-2,4- 15,8

М М я нм МН М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-МаА- щщ- о (ІН-індол-4-іл)-5-метилпіримідин-2,4- 192 м г - діамінгідрохлорид

Са

М-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-4- 702,0 с сто бензилпіримідин-2-амін 00000

А,

СІ в 8 ЗК м2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-МА- о (4-хлор-3-метоксифент)-М-4,5- м им диметилпіримідин-2,4- 4900 р діамінтрифторацетат

Н ск і їй ма-(4-хлорфеніл)-5-метил-М2-|4-(2- с о и піролідин-1-ілетокси)феніл|-піримідин-2,4- 182

І, діамінтрифторацетат

Ж й і 7о МН 2-14-(ІА-(4-хлор-3-метоксифеніламіно)-5- (в) сі гу 7 тонметилпіримідин-2-іламіно|феноксідетанол 9,14 2 тн 5-метил-М4-феніл-М2-|(4-(2-піролідин-1- ів7 с сто ілетокси)феніл|піримідин-2,4-діамін '

Се ее М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-5- о метил-Ма4-р-толілпіримідин-2,4- 35,7 с су М, діамінгідрохлорид

М Й

СІ

) в МН М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-МаА- о (4-хлор-3-метилфеніл)-5-метилпіримідин- 12,4 і су М, 2,А-діамінгідрохлорид

М Й

СІ й "МН Я

Ма4-(4-хлор-3-фторфеніл)-5-метил-М2-(4-(2- с сто піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4- 401 діамін

Се

СІ щ а "МН Ма4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-Ма2-(4- но ак морфолін-4-ілметилфеніл)піримідин-2,4- 13,3 тем М діамінтрифторацетат во гає ою

С х їй Ма-бензо|б|гіофен-5-іл-5-метил-М2-|4-(2- зо сто піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4- 28,5 діамін се в й М4-бензо|БІгіофен-З3-іл-о-метил-М2-(4-(2-

МН піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4- 12,4 зс оси їй, діамін

Ак ве М4-(З-хлорфеніл)-5-метил-М2-І4-(2- іропідин-1 -і іліпіримідин-о 4- 2 с ра пірогідин ілетокси)феніл|піримідин-2, 0,8 вище;

М Й т

С -хлор-М-(2-І(4-(2-піролідин-1 - о ілетокси)феніламіно|піримідин-5-іл)-5-(3- 304 тем г М, рифторметилбензоїламіно)бензамід

У,

Фі бо МН М4-(4-фтор-З-метоксифеніл)-5-метил-Ма-(4- 2-піролідин- 1-і іл|піримідин-2,4- | 14 ом ра (г-піролідин ілетокси)феніл|піримідин-2, в й , діамін

М М шк (9)

М4-бензо|1,З|діоксол-4-іл-5-метил-М2-(4-(2- чн піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4- 16,9 что

А, о МН й Ма-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-М2-(3- | 9 во с піперазин-1-іл-феніл)піримідин-2,4-діамін й

М

Ж

М М

Н

А М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-МА-(3- ом ра (Супифторметил)феніл) 5-метилпіримідин" 17,6

М Й

УТАКа2

МН М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-МаА- о (4-«трифторметил)феніл)-5-метилпіримідин-| 39,8 і су У 2,4-діамінгідрохлорид

М Й й і - (в) тн Ма4-(4-хлор-З-метоксифеніл)-5-метил-М2-(4- с гу піразол-1-ілметилфеніл)піримідин-2,4- 18,9

Що; діамін

Ж ше:

М М

Н ра М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-5- метил-Ма4-(3- 207

СЕ, сі сто (трифторметокси)феніл)піримідин-2,4- " діамін ра

Н

Й і вс МН М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-МаА- о (4-хлор-3-«(трифторметил)феніл)-5- 23,4 с г Мк, метилпіримідин-2,4-діамін

А

Н тео - "МН М4-(З-метокси-2-метилфеніл)-М2-І4-(2- піролідин-1-ілетокси)феніл|піримідин-2,4- 371

С го діамін. )феніл/піримід ще

М М

Н

Й і тпзаес МН о о М4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-М2-|4- р (піперидин-4-сульфоніл)феніл|піримідин- 13 м г ІФ 2,4-діамін ї- к А МН н сі (в) МН г М4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-М2-|4- щу (4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|піримідин-2,4-| 5,5

М г діамін

Ж

М М нН

СІ щі . "МН ге щу ма-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-М2-(4- | 30 о г морфолін-4-іл-феніл)піримідин-2,4-діамін

Ж

М М нН

СІ щ а "МН М- Ма4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-М2-(4- о; піразол-1-іл-феніл)піримідин-2,4- 35,3 м г діамінтрифторацетат еК,

Н сі - ф ве о їн Ма-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-М2-(4- |. 35 3 сі гу піперидин-1-іл-феніл)піримідин-2,4-діамін ' ра

Н сі

ОД Ма4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-Ма2-|4- (4-метилпіперазин-1- 12

Ов ілметил)феніл|піримідин-2,4-діамін

М М А ню

Х ра М4-(1Н-індол-4-іл)-5-метил-М2-(4-(4-

МН Я: метилпіперазин-1-іл)феніл)піримідин-2,4- 9,53 но щу діамінгідрохлорид

Од ра

Н

Й о о іш Як ма-(4-млор-3-метоксифеніл)-5-метил-М2-(4-| в 5 с су піперазин-1-іл-феніл)піримідин-2,4-діамін й

А, й і тлп-о МН Ма4-(4-млор-3-метоксифеніл)-5-метил-Ма-І4- о (піперидин-4-ілокси)феніл|піримідин-2,4- 4,14

У ду ІФ діамін р МН

Н

УТАКа2 що МН "7 г 3-Г15-метил-2-І4-(4-метилпіперазин-1- 23 (в; нФ су іл)/феніламіно|-піримідин-4-іламінофбензамід

Сх (9) ще ки 3-(5-метил-2-І4-(4-метилпіперазин-1-

Щ щу іл)/феніламіно|піримідин-4- 13,6

Тем іламіно)дбензолсульфонамід

Ж

СІ

) о "МН Ма4-(4-хлор-3-метилфеніл)-5-метил-Ма-|4- о (піперидин-4-ілокси)феніл|піримідин-2,4- 8,41 дуть я

М ї Мн г - МН М-(3-(5-метил-2-І4-(піперидин-4- о ілокси)феніламіно|піримідин-4-іламіно)- 137

М феніл)ацетамід ра С ІФ!

Р

(в) ра М4-бензо|1,3|діоксол-4-іл-5-метил-М2-(4-(4-

МН г метилпіперазин-1-іл)феніл|піримідин-2,4- 142 ду

А,

СІ

В 8 "МН Ма4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-5-метил- но о М2-І(4-(піперидин-4-ілокси)феніл|піримідин- | 11,4 тем 2,4-діамін рони:

Са Мн

НМ

Х сі кое ри Ма4-(7-хлор-1Н-індол-4-іл)-5-метил-Ма2-(4-(4-

МН го метилпіперазин-1-іл)феніл)піримідин-2,4- 5,36 зо щу діамін

УТАКа2

Ку

М-(2-метил-3-/5-метил-2-І(4-(піперидин-4- ілокси)феніламіно|піримідин-4- 146 пн іламіно)феніл)ацетамід

М о

А, і су Б-метил-М4-(2,3-диметилфеніл)-М2-(4-

МН (піперидин-4-ілокси)феніл)піримідин-2,4- 4,38 о діамінгідрохлорид

М ч що!

М М

Н

Фі Б-метил-М4-(3,5-диметилфеніл)-М2-(4- чн (піперидин-4-ілокси)феніл)піримідин-2,4- | 37,2 с сс діамінгідрохлорид ра МН

Н сх й в їн Як 1-(3-(5-метил-2-|(4-(4-метилпіперазин- 1- с що іл)/феніламіно|піримідин-4-іламіно)феніл)-3- | 63,6

ФІ феніл сечовина й "

МН ки Ма4-(4-хлор-3,5-диметилфеніл)-5-метил-Ма- й (4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)піримідин- З8 м М 2,4-діамінгідрохлорид

Ж

М М нН йХх . ще г Ма4-(З-трет-бутилфеніл)-5-метил-М2-(4-(4- щу метилпіперазин-1-іл)уфеніл)піримідин-2,4- 4,7

М г діамінгідрохлорид - ра нН

УТАКа2 чКх -К-Й МН 7

І М-метил-3-15-метил-2-(4-(4-метилпіперазин- о хом щу 1-іл/феніламіно|піримідин-4- 16,1 гу іламіноббензолсульфонамід

Ж

М М

Н

Фе -М- р

ЇЇ ти г М,М-диметил-3-/5-метил-2-|4-(4- о с щу метилпіперазин-1-іл)феніламіно|піримідин- | 9,5 гу 4-іламіноббензолсульфонамід

Ж

М М

Н

НМ Х ж шо В-метил-М4А-(7-метил-1 Н-індол-4-іл)-М2-(4-(4-

МН Я; метилпіперазин-1-іл)феніл)піримідин-2,4- 3,84 зе щу діамінгідрохлорид

ЩІ

Ж гу

М М

Н

А М4-(З-трет-бутилфеніл)-5-метил-М2-(4-

МН (піперидин-4-ілокси)феніл)піримідин-2,4- 2,713 діамінгідрохлорид с еще - МН ра нН 7о

Кк г М4-(3,5-диметоксифеніл)-5-метил-Ма2-(4- о МН (піперидин-4-ілокси)феніл)піримідин-2,4- 137 о діамінтрифторацетат

М

8 о! ев -ЖїЖхО по ше їн г 1-(3-(5-метил-2-І(4-(4-метилпіперазин- 1-

ДМ до іл)/уфеніламіно|піримідин-4-іламіно)феніл)-3- | 126 щ ре ду (З-трифторметилфеніл)сечовина й

(в) ох

Хо р Етиловий естер 2-метил-3-(5-метил-2-(4-(44

МН Я: метилпіперазин-1-іл)феніламіно|піримідин- | 27,8 но щу 4-іламінодбензойної кислоти в

Се пи в)

ХХ а 2-метил-3-15-метил-2-(4-«4-метилпіперазин-1- 262 с іл)у-феніламіно|піримідин-4-іламінофбензамід "

Ж нм

Х

Сіль М4-(1Н-індол-4-іл)-5--метил-М2-(4-

МН (піперидин-4-ілокси)феніл)піримідин-2,4- 427 но пФ діамінтрифтороцтової кислоти

М щ Її

МН

Се

А М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-МаА-(3-

МН трет-бутилфеніл)-5-метилпіримідин-2,4- 6,71 діамінгідрохлорид дгУто

А,

М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-МаА-(4- (З-трет-бутилфеніламіно)-5-метилпіримідин- 153 їн 2-іл)у-5-метилпіримідин-2,4- о ото уемвтн

АКАД, се,

Фе Б-метил-М4-(2-метил-З-трифторметилфеніл)- чн М2-І(4-(піперидин-4-ілокси)феніл|піримідин- | 52,9

АХ, і,

А 3-(5-метил-2-|4-(2-піролідин-1- її о ілетокси)феніламіно|піримідин-4- 72,2

БУ ве й й й іламінобфензолсульфонамід жк

М Й

"7 не щ пт Мм-ізопропіл-3-(5-метил-2-|4-(4-

І щу метилпіперазин-1-іл/феніламіно|піримідин- | 11,8 тм о 4-іламіно)-бензолсульфонамід

А,

У,

СА 7 Ма4-трет-бутил-3-(5-метил-2-|4-(4-

І Ф метилпіперазин-1-іл)феніламіно|піримідин- м С 4-іламіно)дбензолсульфонамід

А, о (в) ва

Фі б-метил-М2-(4-«(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|-

Ма4-І(З-(піперидин-1- р

МН го сульфоніл)феніл|піримідин-2,4- 24,8 но щу діамінгідрохлорид

ЩІ ра о

М М

Н

(в) ох бБ-метил-М2-(4-(4-метилптеразин-1-іл)феніл|-

М4-ІЗ3-(2-метилпіперидин- 1- 33 5

МН м сульфоніл)феніл|піримідин-2,4- й діамінгідрохлорид но су

ЖК

М М

Н

(в) і МН 7

ЇЇ т М4-(З-метансульфоніл-4-метилфеніл)-5- о - щу метил-М2-(4-(4-метилпіперазин- 1- 160

І ілуфеніл|піримідин-2,4-діамін

ЖК

М М

Н

УТАКа2 в)

Фе А

СУ ЇЇ їн Я; М-циклогексил-3-5-метил-2-|(4-(4- о Зм щу метилпіперазин-1-іл)феніламіно|піримідин- | 39,4 г 4-іламіноббензолсульфонамід рОФфе

М ва Мн ки М,М-діетил-3-(5-метил-2-|4-(4-

Щ й метилпіперазин-1-іл)феніламіно|піримідин- | 60,3 м гу 4-іламінозбензолсульфонамід а

Н

СЕ,ь сс ра Ма4-(3-«трифторметил)-2-метилфеніл)-5- чн г метил-М2-(4-(4-метилпіперазин- 1- 871 сі щу іл)/феніл)піримідин-2,4-діамінгідрохлорид

ДУ

АХ,

ООг, (3-І5-Метил-2-(4-(піперидин-4- о о ілокси)феніламіно|піримідин-4- 113

ТМ іламіно)феніл)піролідин-1-іл-метанон

Ж чн "ХК

Огхва-М

М-циклопентил-3-(5-метил-2-(4-(4- р. метилпіперазин-1-іл)феніламіно|піримідин- | 19,8

МН Як 4-іламіноздбензолсульфонамідгідрохлорид рободи

АХ, (в) 7 су б-метил-М2-І4-(4-метилпіперазин-1-

МН м ілуфеніл|-М4-ІЗ-(піролідин-1- 171 сульфоніл)феніл|піримідин-2,4- й щу діамінгідрохлорид

Щі

А г

УТАКа2 ще - р

Й т г о-метил-Ма-(4-(4-метилпіперазин-1- о с щу іл)уфеніл|-М4-ІЗ-«(«морфолін-4- 20,7

Ки сульфоніл)феніл|піримідин-2,4-діамін -

М М

Н нН й МН й т М-ізопропіл-3-(5-метил-2-(4-(4- о Дн й метилпіперазин-1-іл)феніламіно|піримідин- | 541 ре ду 4-іламінодбензамід хх

М М

Н о-з-о у б-метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1-

МН ки ілуфеніл)-М4-(3- шо | шо 215

ФІ (метилсульфоніл)феніл)піримідин-2,4-діамін

Фі г р

Н

Н

М ра р «АХ, Я: М-трет-бутил-3-(5-метил-2-|4-(4- щу метилпіперазин-1-іл)феніламіно|піримідин- | 890 тем 4-іламіно)-бензамід

Ж ду

М М

Н й б-метил-М2-(4-(4-метилп1перазин-1- ілуфеніл)-М4-(3-

МН ки (пропілсульфоніл)феніл)піримідин-2,4-діамін но ун

Кк

Н

МН ки бБ-метил-М2-(4-(4-метилптеразин-1-іл)феніл|-

НМ щу Ма4-(З-піперидин-4-іл-феніл)піримідин-2,4- 42,5 т й г діамін ву

Н

--

СА Ма-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-морфолін-4-

ІІ ілметилфеніламіно)піримідин-4- 12,5 о | с СО іламіно|Їбензолсульфонамід

А, 4 о

Оси МН Кк

Фі М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-піперазин-1-іл-

МН ко феніламіно)піримідин-4- 7,59

Ф іламіно|бензолсульфонамідгідрохлорид

Фі С а

М М нН (в)

Ос М

М4-(3-(2,5-диметилпіролідин-1- сульфоніл)феніл|-5-метил-М2-І4-(4- 18.8

МН ки метилпіперазин-1-іл)уфеніл|піримідин-2,4- й

А діамінгідрохлорид фі г ра

Н

В

Фі М-трет-бутил-3-(2-(4-І4-(2- дл ОН гідроксіетил)піперазин-1-ілІфеніламіно)-(5-

МН г метилпіримідин-4- 1,09 с су іламіно|Їбензолсульфонамідгідрохлорид ач

Н не

СА -- М-трет-бутил-3-І(5-метил-2-(4-піразол-1-іл-

ІІ Що феніламіно)піримідин-4- 19 о | м г іламіно|Їбензолсульфонамід

А, воді

НМ

7 МН ко М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(б-піперазин-1- (в! щу ілпіридин-3-іламіно)піримідин-4- 10 м гу іламіно|Їбензолсульфонамід ще -

М М н су, п 2-І(4-(3-(5-метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1- дети зсі су іл)феніламіно|піримідин-4- 8,46 іламіно)феніл)піперидин-1-іл|етанол ач

Н і осі МН

М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(З-морфолін-4- ілметилфеніламіно)піримідин-4- 7,06

МН іламіно|Їбензолсульфонамід обо

Са щу -ї нм. Фе 7 МН М-трет-бутил-3-І5-метил-2-(4-піразол-1- в) м ілметилфеніламіно)піримідин-4- 18,6

Ж го іламіноздбензолсульфонамід

М М Ше

Н

--

ПА М-трет-бутил-3-(5-метил-2-ІЗ-(піперидин-1-

І сульфоніл)феніламіно|піримідин-4- 316 й о іламінозббензолсульфонамід р Й

М М з

Н о

Од М-трет-бутил-3-((5-метил-2-(14-((4-

ЇЇ МН метилпіперазин-1- 298 (в; с іл)уметил|Іфеніл)аміно)піримідин-4- й

М 77 ілюіамінозббензолсульфонамід

Ж г

М її М -ї

СК СЕ ко М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4А-піперазин-1- й й іл-3-(трифторметил)феніл|аміно)зпіримідин- | 22,5 о | хом М 4-іляаміно|)бензолсульфонамід

Ех нН в) пс р 3-(2-Ц4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-3-

Ті чн се Як (трифторметил)феніл|аміно)-5- 357 (в) я щу метилпіримідин-4-іл)аміно|-М-трет- '

А бутилбензолсульфонамід

М М

М в!

Ж

Фу М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(З-піперазин-1- ілфеніламіно)піримідин-4- 18

Ко 8 іламіно|Їбензолсульфонамідгідрохлорид а М

Н ФІ

МН

(в) р су М-трет-бутил-3-(2-13-І4-(2-

МН гідроксіетил)піперазин-1-іл|-феніламіно)-(5- 405 метилпіримідин-4- " й іламіно|Їбензолсульфонамідгідрохлорид

У, 5773

Н ра

Ов

НМ а Мн М-трет-бутил-3-Ц5-метил-2-(13-((4- о чек а метилпіперазин-1- | | | 65БО о іл)усульфоніл|феніл)аміно)піримідин-4- р їй іл)|аміноюфбензолсульфонамід

Н

7 нм. ЇЇ Фе

Й МН М-трет-бутил-3-((5-метил-2-Ц4-(піперазин-1- о ілметил)феніліІаміно)піримідин-4- 4,6

Я ДИ іл)уаміно|)бензолсульфонамід

Мн що

Н

М, ки бБ-метил-М2-(4-(4-метилптеразин-1-іл)феніл|- х . (в) щу Ма4-(З-(піперидин-4- 198 нм й Ї ду сульфоніл)феніл|піримідин-2,4-діамін ка

Н

Сх йЖЖх

Й їй я б-метил-М2-(4-(4-метилпіперазин-1- с щу ілуфеніл)-М4-(З-(піперидин-1- 46,3 іл)уфеніл)піримідин-2,4-діамін

Ж ї ваш ки Ма-(3-(1Н-пірол-1-ілуфеніл)-5-метил-М2-(4- ш- щу (4-метилпіперазин-1-іл)феніл)піримідин-2,4- 33,8

У г діамін

Са ща . . ра Мн м" ІЗ3-(5-метил-2-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)- су То щу феніламіно|піримідин-4-іламіно)-М- 543 си піперидин-4-іл-бензолсульфонамід

ВУЄ М

Н нМ--М бу

МН М4-(1Н-індазол-4-іл)-5-метил-М2-(4- (піперидин-4-ілокси)феніл)піримідин-2,4- с о діамінгідрохлорид

А. М

М М

Н нм со

МН М4-(1Н-індол-4іл)-5-метил-М2-(4-морфолін- 7 42 4-ілметилфеніл)піримідин-2,4-діамін " дого

ЕК, М

Н

Фо

МН М4-(1Н-індол-4-іл)-5--метил-М2-(4-піперазин- 101 1-ілметилфеніл)піримідин-2,4-діамін "

Щі т

Ж Ї. мн

М М

Н

УТАКа2

ХХ

М др ро їй М-трет-бутил-3-(5-метил-2-|4-(2-піролідин- 1- о сі то ілетокси)феніл аміно|піримідин-4-і 12,5 іламінобфензолсульфонамід ач

Н

3-(2-(4-(піперидин-4-ілокси)феніламіно)-5- о - . . й 51,9

Зм метилпіримідин-4-іламіно)фенол

Ж МН

/ МН

СІ

М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-МаА-

Нм (7-хлор-1Н-індол-4-іл)-5-метилпіримідин- 1,16 2,А-діамінгідрохлорид (9) сі У

Ж

М М

Н

МН

/ гу М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-5-

Нм метил-М4-(7-метил-1Н-індол-4-іл)піримідин- 6,98 с о. и 2,А-діамінгідрохлорид

М воша,

А

Н

Мн / Е

М2-(4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)-МаА- ни (7-фтор-1Н-індол-4-іл)-5-метилпіримідин- | 9,28 сі сто 2,А-діамінгідрохлорид ра

Н

СІ

(в) МН ко М4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-М2-(6- щу піперазин-1-ілпіридин-3-іл)піримідин-2,4- 12,1

Мт й | діамін

Ж фа

М М нН

УТАКа2 сі хх о о - о МН го метиловий естер 5-І4-(4-хлор-3-

М у метоксифеніламіно)-5-метилпіримідин-2- 512

М д | ьо іламіно|-2-піперазин-1-іл-бензойної кислоти

АЖ й

М М

Н

(в) щ (в) (в) метиловий естер 5-(4-(бензо|1,З|діоксол-4-

МН іламіно)-5-метилпіримідин-2-іламіно|-2-(2- 16,4 піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти зсі то ролід )

Ж

М М

Н ве рай ре МН М-трет-бутил-3-(5-метил-2-І(4-(піперидин-4- о о ілокси)феніламіно|піримідин-4- 7,3

ТМ іламіно)дбензолсульфонамід

Ж й

М М нН

МН М4-(1Н-індол-5-іл)-5--метил-М2-(4-(піперидин- 4-ілокси)феніл|піримідин-2,4-діамін

М о

Ж МН

М М нН (в) що 2-15-І(І4-(бензо|1,З|діоксол-4-іламіно)-5-

МН метилпіримідин-2-іламіно|піридин-2- 116 с о. ит он ілоксізетанол в о

Н

(в)

З й М4-бензо|(1,3|діоксол-4-іл-М2-|З-метокси-4-(2-

МН о піролідин-1-ілетокси)феніл|-5- 9,34 і ідин-2 4-діамі зо ТУ метилпіримідин-2,4-діамін

А

М М

Н н

СД с- М-трет-бутил-3-(2-(4-імідазол-1- ре С; ілфеніламіно)-5-метилпіримідин-4- 12,3

Гл г іламіно|Їбензолсульфонамід

Ж н лк, М-трет-бутил-3-(2-(4-імідазол-1- 97 У но -к ілметилфеніламіно)-5-метилпіримідин-4- 8,42 н г іламіно|Їбензолсульфонамі во ї- ! ульф й

Н рай ро МН М-трет-бутил-3-(2-|4-(2- о о о гідроксіетокси)феніламіно |-5- тем то метилпіримідин-4- 20,3 ра іламіноббензолсульфонамід

М М

Н в

Ос) мн

М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-(4- оксиморфолін-4- 486 ілметил)феніламіно|піримідин-4- й

ЧА о- іламіноїдбензолсульфонамід но дО о

Са щу й і 7о МН .

Ма4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-метил-Ма2-(4- зо еще піперазин-1-ілметилфеніл)піримідин-2,4- 152 діамін ря С м

А, н п, тре М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-(2- о, 7 метилімідазол-1-ілуфеніламіно|піримідин-4-| 34,3 с іламіно)бензолсульфонамід

М І о М-трет-бутил-3-(5-метил-2-І(4-(2- 2 ХХ метилімідазол- 1- 219 о Зм ві ілметил)феніламіно|піримідин-4- й м | іламіноббензолсульфонамі

Ж ді ї-/ ! ульф й

Н о . 07 У М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-піридин-4- хом ху ілметилфеніламіно)піримідин-4- 80,7

Ж дО іламіно|бензолсульфонамід - -

М М

Н н

М Фе ї

З Мн о М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-морфолін-4- 2 ех щу ілфеніламіно)піримідин-4- 121 й Дт іламіно|Їбензолсульфонамід

Ж і о "МН Що; мае-(4-(1Н-піразол-1-іл)уфеніл)-М4-(З-трет- 151 с С бутилфеніл)-5-метилпіримідин-2,4-діамін

У,

НМ сі Х

М4-(7-хлор-1Н-індол-4-іл)-5-метил-Ма-(4- мА ((піперазин-1-ілуметил)феніл)піримідин-2,4- | 694 діамінгідрохлорид

КА

Н у й "МН у М4-(З-трет-бутилфеніл)-5-метил-М2-(4-(2- 17 метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл)піримідин-2,4- 38,4 а ї г діамінгідрохлорид ва

У, г ма-(З-трет-бутилфеніл)-5-метил-М2-(4-(2-

Г;- метил-1Н-імідазол-1-ілуфеніл)піримідин-2,4-| 94,1 ст діамінгідрохлорид со ї

Н ль, М-трет-бутил-3-І(5-метил-2-(4-11,2,4|Ігриазол- о М 1-їілметилфеніламіно)піримідин-4- 35,4 тем Що іламіно|Їбензолсульфонамід р ек

Н н я, /ч М-трет-бутил-3-(5-метил-2-|4-(4- оту т метилімідазол-1-ілуфеніламіно|піримідин-4- | 41,7 й г іламіно)бензолсульфонамід

Ж н

АХ, «М-диметил-5-5-метил-2-(4-(2-піролідин-1- ох . - - - - А 127 о би ілетокси)феніламіно|піримідин ве г І, іламіно)бензолсульфонамід

Бк М н н

ОХ р ща їй М-трет-бутил-2-метил-5-(5-метил-2-|4-(2- о нФ в, піролідин-1-ілетокси)феніламіно)|піримідин- 44 4

АК, 4-іламіноббензолсульфонамід нН в

М й р МН мат | М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(4-(1,2,4|)гриазол- о, і «ИЙ | 1іпфеніламіно)піримідин-4- 1 А м г іламіно|Їбензолсульфонамід а

Н нН

Ж, СХ

Мн 97 Х М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(3- (1Н-тетразол-

М Б-іл)феніламіно|піримідин-4- 55,9

Ж м. | іламіно)бензолсульфонамід

М М Ом

Н // нМ--м н

СХ М в: їн Що; М-трет-бутил-5-(2-(4-їІмщазол-1- о Зм М ілфеніламіно)-5-метилпіримідин-4-іламіно|- | 88,2 2-метилбензолсульфонамід

Ж

М М

Н н ви (в) М-трет-бутил-3-(5-метил-2-І(4-(піролідин- 1- сь карбоніл)феніламіно|піримідин-4- 33,5 тм М іламіно)дбензолсульфонамід

УК

М М н

УТАКа2

Н

УЧИ, о М-трет-бутил-3-(5-метил-2-І4-(морфолін-4- 2, карбоніл)/феніламіно|-піримідин-4- 32,9

Фе пе іламінозбензолсульфонамід

Ж, І в

Ж в МН (в М-трет-бутил-3-(5-метил-2-|(4-(піперазин- 1-

Тл, нФ сс карбоніл)-феніламіно|піримідин-4- м М іламіно)дбензолсульфонамід ве в! н

ХХ, НМА / Ху М-трет-бутил-3-(5-метил-2-І4-(1Н-тетразол- оо с ху | 5-іл)феніламіно|піримідин-4- 96,7 іламінобфбензолсульфонамід

Ж

М М нН їй Ма4-(3-трет-бутилфеніл)-5-метил-М2-4-(1-

Де как морфолінетил)феніл)піримідин-2,4- 19,9 ща діамінгідрохлорид

Сх, Х ду у н

М . . . . з МН М 3-(2-(4-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)уфеніламіно |-

Ж т, ФІ б-метилпіримідин-4-іламіно)-М-трет-бутил- 18,6

Я ду бензолсульфонамід

М їх

МН мн | МА-(З-трет-бутилфеніл)-5-метил-М2-(4- (піперидин-4-іл)уфеніл)піримідин-2,4- 20,9

ОМ діамінгідрохлорид

С Х

Нн

Му г

Ж /л їн М-трет-бутил-3-(5-метил-2-І4-(1-морфолін- оо ем м 4-ілетил)феніламіно|піримідин-4- 29,7

АХ ф іламіноббензолсульфонамід - о

ЧУАК2

Ос шк о-метил-М4-(2,3-диметилфеніл)-М2-(4-(4- метилпіперазин-1-іл)феніл)піримідин-2,4- 16 с М діамінгідрохлорид

М М н сік і

МН пт М4-(4-хлор-2-метилфеніл)-5-метил-М2-(4-(4- зе щу метилпіперазин-1-іл)/феніл)піримідин-2,4- 15,9

М діамінгідрохлорид

Ж г

М М

Н ко ГК руметил-ма(З-а-диметилфеніл) мо-(4-(4-

Ф метилпіперазин-1-іл)феніл)піримідин-2,4- 16,6 с М діамінгідрохлорид

М М нН

Приклад 245. Визначення ефективності вибраних сполук

Використовувані в цих дослідах клітини НЕЇ, СТІ1-2 їі звичайні людські дермальні фібробласти (МНОЕ: поптаї! питап аегтаї! Яйргобріавів5) були отримані від Американської колекції тканинних культур (Атегісап Тізвуие Сийиге СоПесіоп, Роквіл, шт. Мериленд), а Ваг/З-клітини були отримані від Центру досліджень раку (ОКЕ2, Гейдельберг, Німеччина).

Клітини Ваєг/3, НЕЇ. ї МНОЕ вирощувалися в живильному середовищі ЕРМІ 1640 (Сірсо ВВІ,

Сайпегеригуд, шт. Мериленд), доповненому пеніциліном, стрептоміцином, 1-глутаміном і 10 95 фетальною коров'ячою сироваткою (ЕВ5). Клітини СТІ 1-2 вирощувалися в такому самому середовищі, доповненому, крім того, 20 О/мл рекомбінантного 1-2 (Нойіпапи-І аВоспе, Мшеу, шт. Нью-Йорк). Плазміда, яка містила послідовність, що кодує людську ЧАК2, була придбана у фірми Іпмйгодеп (Медісон, шт. Вісконсін). ЧАК2Ує"" кКДНК була створена методом сайт- спрямованого мутагенезу з уведенням Мб617Р-мутації в послідовність, що кодує людську УАКЗ, і наступною перевіркою за допомогою секвенування у двох напрямках. Далі цю кДНК субклонували у ретровірусний вектор і переносили у Ваг/3-клітини. Перманентно трансдуковані

Ваг/З-клітини, що експресували ЧАК2Ме" т, відбиралися й отримували 1 мг/мл 418. У ці клітини шляхом лентивірусної трансдукції, використовуючи рі епіїб-СЕР (Іпмігодеп), вводили СЕР, після чого проводили добір клітин за допомогою бластицидину і підтвердження експресії СЕР шляхом

ЕАС5-аналізу (флуоресцентного клітинного сортування).

Випробування на проліферацію клітин проводили за допомогою набору ХТТ (з проліферації клітин) відповідно до інструкцій виробника (фірма Коспе, Аіатеда, шт. Каліфорнія). Методика цих випробувань полягала в тому, що по три зразки приблизно із 2,5 х 103 клітин висівали в лунки мікропланшета з 100 мкл культурального середовища КРМІ плюс різноманітні дози сполуки Мо ХІМ. За 72 години інкубування до лунок додавали по двадцять мікролітрів ХІТ і процес інкубування тривав ще 4-6 годин. Забарвлений формазановий продукт, що утворювався, виміряли методом спектрофотометрії за допомогою спектрофотометра Мтах (МоїІесшіаг

Оемісе5, З!иппумаІе, шт. Каліфорнія) на хвилі 450 нм з корекцією на 650 нм. Величини ІСво визначали за допомогою програми СгарпРай Ргізт 4,0 (Сан-Дієго, шт. Каліфорнія); таким чином, отримані величини оптичної густини (00) відкладали на графіку по осі У (у лінійному масштабі), а концентрацію (мМ) - по осі Х (у логарифмічному масштабі). Отримані дані піддавали математичному аналізу з апроксимацією методом нелінійної регресії, і величини ІСво виражали собою концентрацію, що інгібувала 50 95 проліферації клітин.

Проліферація ЕС50

НЕС-270 нм

Ваїз'ОСАК2МУ617Р-297НМ

Дані контролю: ІС-2-індукована "АК5-залежна проліферація - 3395 нм

Дані контролю: звичайні дермальні фібробласти людини - 6487 нм

Випробування на апоптоз

Клітини Ваг/3-УАКМ"", культивовані в живильному середовищі ЕРМІ, що містило 10 95 ЕВ5, 1 мг/мл 0418 і 10 мг/мл бластицидину, піддавали обробці сполукою ХІМ в концентраціях 1, З і 10 мкМ впродовж 24 годин. Після збирання клітин шляхом центрифугування з відносною силою 890 КСЕ (геІайме сепігтидайоп їогсе) упродовж 5 хв. геномну ДНК відокремлювали від клітинного дебрису за допомогою набору відокремлювання ДНК (Ригедеп, СВпіпо, шт. Каліфорнія). Від кожного зразка 5 мкг геномної ДНК піддавали електрофорезу в 1,295 агарозному гелі, виявляючи таким чином фрагментацію геномної ДНК (драбинний аналіз ДНК). Як контрольні зразки вирощувалися суміжні звичайні дермальні фібробласти людини (МНОЕ: погпта! Нитап дегтаї! Ябгобіавзів) у живильному середовищі (Сатюргех, УМмаїЇКегемійе, МО) з 60 956 конфлуентністю, котрі оброблялися сполуками ХІМ, як описано вище. Після 2 промивань охолодженим на льоду фізіологічним розчином (РВ5), забуференим фосфатом, геномну ДНК відокремлювали від

МНОР-клітин для електрофорезу на агарозному гелі.

Імуноблотинг

Ваг/3-ЧАКУє!"" клітини, які піддавалися обробці сполукою ХіМ і носієм (контроль),

Зо прокручували на центрифузі, двічі промивали охолодженим на льоду РВ5З-розчином і піддавали лізису буфером для радіоіїмунопреципітаційного аналізу (КІРА). Методом ВСА (Ріегсе, Косітога,

ІУ) визначали концентрацію білка і по 100 мкг від загального клітинного білка кожного зразка у їх буфері Лемлі (ІГаетртії) аналізували методом вестерн-блотингу. Білкову пляму зондували антитілом проти фосфо-5ТАТ5 (Тугб94/699) (Ореіасе ВіотесппоЇоду, СпагіоневміПе, шт. Віргінія), потім піддавали стрипінгу і знову зондували антитілом проти 5ТАТ5 (СеїЇ Бідпаїйпу Тесппоїоду,

ОБапмег5, шт. Мінесота). Білки фосфо-5ТАТ5О і ЗТАТ5 візуалізували методом підсиленої хемолюмінесценції (Ріегсе). Аналогічним чином проводили дослідження іп мімо з передачі сигналів. Методика цих досліджень полягала в тому, що на 11 день після ін'єкції клітин піддослідним тваринам однієї групи перорально вводили носій, а іншої - 100 мг/кг сполуки ХІМ.

За 7 годин після введення цих препаратів збирали селезінки і швидко гомогенізували в установці швидкого препарування РазіРгер (ОбБіодеп, Ігміпе, шт. Каліфорнія). По 100 мкг кожного селезінкового гомогенату піддавали вестерн-блотингу. Білююву пляму зондували антитілом проти фосфо-5ТАТ5 (Тугб94/699), а потім антитілом проти 5ТАТЬ5 і візуалізували методом підсиленої хемолюмінесценції.

Аналіз методом флуоресцентного сортування (ЕАС5) пухлинного навантаження кровообігу

На 11 день після ін'єкції Ваг/3-ЧАКаУв!77-КпітНННоОЇ суспензії у миші, яка отримала носій, відібрали 1 мл крові методом серцевого кровопускання із кінцівок, а у 10 мишей із кожної з трьох груп, що отримували, відповідно, 10, 30 і 100, 100 мг/кг сполуки ХІМ, відібрали по 0,1 мл крові нелетальним ретроорбітальним методом і розподілили по групах дозування. Моноядерні кров'яні клітини відокремлювали методом центрифугування в градієнті Фікола (Рісої|) (Зідта-

Аїагіспй, Сент-Луїс, шт. Міссурі) (відносна сила 600 КСЕ, тривалість 30 хвилин). Відокремлені клітини піддавали БАСбЗ-аналізу і визначали таким чином відсоток СЕР-позитивних

Ваг/3зАКа»в!""-клітин. Отримані результаті подані на діаграмі нижче.

Введена перорально спопука ХІМ зменшує кількість АК? "пухлинних клітин у кропообігу залежно від дози

Е ЩО

З ! і йо.

Б 801

Ева ве «53 їх 203 х 7. щі - о : в межа ОсБук Збпека аптека

Сетроюшу ХУ

ЮОау 11 Сігсчіайво їштог бигдей: 0 Пухлинне навантаження кровообігу на ТІ день

Ууенісіеє: Носій

Сотроцпа У: Сполука ХУ ма/ка: мг/кг маси тіла

Дослідження пухлин у кровообігу на піддослідних тваринах

ЗСІО мишам робили внутрішньовенні ін'єкції Ваг/3-клітин, що експресують ЧАК2Ув! "7 і СЕР.

Сполуки ХМ вводили пероральним шляхом у зазначених дозах, починаючи від З дня і 5 закінчуючи на 20 день після ін'єкції. На 11 день у тварин кожної групи відбирали зразки крові і піддавали їх БАСб-аналізу для визначення відсотка клітин у кровообігу, які були СЕР- позитивними. Проводили також паралельні дослідження, в котрих тварин піддавали такій самій обробці, за винятком того, що їм давали одну дозу 100 мг/кг ліків на 11 день і за 4 години після цього умертвляли і проводили аналіз на ЗТАТ5 фосфориляцію в розширеній селезінці, що містила пухлини. Отримані результати подані на діаграмі нижче.

Результати доспіджень дії сполуки ХІМ іп кіїхо на моделі пухлин у кроовообігу "м у ши с Я ша ех тк

І вх ї го е

З ж їв зе ще зі ви зекетнння "ЧІВ

І п вемяхвам ; сжежтвєнттк ЛОВ Кр, НКР, В "смерте внаспідок аспірації трахеї під-час перорального харчування

Люк вводипи перорально двічі нагдень, починаючи від З дня пібпя ін'єкції пухлин

Зигмімаї: Виживання

Озув; Дні. менісіев: Носій

РО, віє: Перорально, двічі на день

Очне введення і дані з ефективності

Були проведені випробування запропонованих сполук при їх введенні очними краплями з 0,1 95 дозою.

Для місцевого введення сполук у препаратах з 0,1 95 дозами в суміші 0,2 9о тилоксапол/1 95

НРМС/4 95 маніт рівні експозиції, виявлені на задній частині очних тканин миші, показані у двох різних точках часу, а саме в 2 год. і 7 год. Дані щодо ефективності випробуваних сполук наведені в Табл. 2.

Таблиця 2

Концентрація (нМ) в очних тканинах миші після двосторонньої місцевої інстиляції 0,1 Фо препарату ОЮОХ1

Концентрація, нм препараті год. ока 11111116 | 951 1.юЮюЮюрюрИррр2970.7 | 3780 11111117 рл2говсі11111з4800 7777777 | 18600) 11111111 1гббосі 11111117 13211111 11111117 1582 177771717171717171122501111111717 45400) 11111117 р25о 11111111 735о77777717|2тооб)

Приклад 246. Сполука ХМІІ в дослідженнях з очної ефективності на моделі кисень- індукованої ретинопатії (СІК: охудеп-іпдисеай геїпораїпу)

Були проведені випробування сполуки ХМІІ на піддослідних мишах-моделях кисень- індукованої ретинопатії (ОІК), у котрих неоваскуляризація сітківки викликалася шляхом циклування вмісту кисню в тканинах новонароджених особин мишей від нормального рівня до підвищеного і назад, до нормального рівня. Виводки мишей С57ВІ /6 переносили у середовище з підвищеним умістом кисню (70 95 Ог), починаючи від 7 дня після народження (Р 7). Через 5 днів виводки поміщали в середовище з нормальним рівнем кисню (21 95 О2), де вони витримувалися протягом 5 днів, одержуючи в цей період шляхом місцевого введення сполуку ХМІЇ, а контрольні особини - відповідний носій. Наприкінці цього періоду були приготовані тотальні препарати очних сітківок і забарвлені флуоресцентно-міченим лектином (В5І. І), який розпізнавав мишачий ендотелій. І нарешті, шляхом флуоресцентної мікроскопії були отримані цифрові зображення, які були проаналізовані за допомогою програми аналізу зображень, і по результатах цього аналізу проведена кількісна оцінка судинної поверхні. В одній групі цих дослідів, де тваринам уводили 0,195 препарат сполуки ХМІ! двічі на день (бій), спостерігалося 29 95 зменшення судинної поверхні, порівняно з контрольними тваринами, які отримували носій (Р«0,05, п-11- 15); в іншій групі спостерігалося 2295 зменшення (Р«0,02,3 п - 6). Отримані результати підсумовані в Табл. 3.

Таблиця З середньоквадратичне, середнє ж це

Мо обробки : особин, що отримували носій відхилення) оНосій | 4916/1711 оНосій | 83087711

Цілком зрозуміло, що поданий тут опис винаходу з поясненнями на деяких прикладах його практичного здійснення не обмежує можливостей створення різноманітних інших його модифікацій і варіантів, що лежать у рамках його ідеї та об'єму, окреслених доданою нижче

Формулою винаходу.

Claims (3)

1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Зо 1. Сполука формули 33:

   ! УФ М ве МН ЇЇ Що ра М СІ З або її сіль.
2. 2. Спосіб одержання сполуки формули І МІ: М Фе Зв МН // (в) (в) о - М М Н Г МІ в якому здійснюють взаємодію 4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну зі сполукою формули 33: ! УФ М ве МН ЇЇ Що ра М СІ

   З
3. 3. Спосіб за п. 2, в якому додатково здійснюють очищення необробленого продукту, одержаного на стадії взаємодії сполуки формули 33 з 4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіном.