JP2003511378A - トリアジン系キナーゼ阻害薬 - Google Patents

トリアジン系キナーゼ阻害薬

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エルボーム，ダニエル
ヘブグツド，グレゴリー・ジエイ
キム，ジヨージフ・エル
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ゴインズ−マイヤー，ステフアニー・デイー
ノバク，ペリー・エム
ヌーニシユ，ジヨージフ・ジエイ
パテル，ビノド・エフ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＡＴＰもしくはＧＴＰに結合するか、および／またはリン酸転移を触媒する酵素の式（Ｉ）で表される阻害薬；その阻害薬を含む組成物；ならびにその阻害薬および阻害薬組成物の使用方法に関する。その阻害薬およびそれを含む組成物は、疾患または疾患症状の治療において有用である。本発明はまた、ホスホリルトランスフェラーゼ阻害薬化合物の製造方法；ホスホリルトランスフェラーゼ活性の阻害方法；ならびに疾患もしくは疾患症状の治療方法をも提供する。式（Ｉ）において、各Ｒ１およびＲ２は独立にＲ３；Ｒ８；ＮＨＲ３；ＮＨＲ ５；ＮＨＲ６；ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＲ６；ＳＲ３；ＯＲ５；ＯＲ６；ＯＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良い複素環；または１〜４個の独立のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８は本願で定義の通りである。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願は、発明の名称をキナーゼ阻害薬とする１９９９年１０月７日出願の年米
国暫定特許出願第６０／１５８１７６号、１９９９年１１月２３日出願の同６０
／１６６９７８号、１９９９年１２月１３日出願の同６０／１７０３７８号、２
０００年２月１７日出願の同６０／１８３２６３号、２０００年６月３０日出願
の同６０／２１５５７６号および２０００年７月２０日出願の同６０／２１９８
０１（これら各出願の内容は全体が、引用によって本明細書に含まれるものとす
る）のタイトル３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）下での優先権の恩恵を請求するもので
ある。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、リン酸転移を触媒する酵素および／またはＡＴＰ／ＧＴＰヌクレオ
チドに結合する酵素の阻害薬；その阻害薬を含む組成物；ならびにその阻害薬お
よび阻害薬組成物の使用方法に関する。その阻害薬およびそれを含む組成物は、
キナーゼ類を含むホスホリルトランスフェラーゼ類が関与し得る疾患、そのよう
な疾患の症状、あるいはキナーゼ類などのホスホリルトランスフェラーゼ類が介
在する他の生理事象の効果を治療または調節する上で有用である。本発明はまた
、前記阻害薬化合物の製造方法ならびにキナーゼを含む１以上のホスホリルトラ
ンスフェラーゼの活性が関与する疾患の治療方法も提供する。
【０００３】 （背景技術） ホスホリルトランスフェラーゼは、基質間でリン含有基を転移させる酵素の大
きいファミリーである。国際生化学・分子化学連合（ＩＵＢＭＢ）の命名法委員
会が規定した規約により、この種の酵素は、２．７．−．−から始まる酵素委員
会（ＥＣ）番号を有する（Bairoch A., The ENZYME database in Nucleic Acids
Re. s 28: 304-305 (2000)参照）。キナーゼは、リン酸転移の触媒において機
能する種類の酵素である。蛋白キナーゼは、構造的に関連するホスホリルトラン
スフェラーゼの最大のサブファミリーを構成しており、細胞内での非常に多様な
信号伝達の制御を担当している（Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protei
n Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA参照）。蛋白
キナーゼは、構造および触媒機能が保存されていることから、共通の祖先遺伝子
から進化したものであると考えられる。ほとんど全てのキナーゼが、類似の２５
０〜３００アミノ酸触媒領域を有する。蛋白キナーゼは、それがリン酸化する基
質に基づいてファミリーに分類することができる（例：蛋白−チロシン、蛋白−
セリン／トレオニン、ヒスチジンなど）。それらの各キナーゼファミリーに相当
する蛋白キナーゼ配列繰り返し単位が確認されている（例えば、Hanks, S. K.,
Hunter, T., FASEB J., 9: 576-596 (1995); Knighton et al., Science, 253:
407-414 (1991); Hiles et al., Cell, 70: 419-429 (1992); Kunz et al., Cel
l, 73: 585-596 (1993); Garcia-Bustos et al., EMBO J., 13: 2352-2361 (199
4)参照）。脂質キナーゼ（例：ＰＩ３Ｋ）は、蛋白キナーゼと構造的に類似した
別のキナーゼ群を構成している。
【０００４】 ｃＡＭＰ依存性蛋白キナーゼ（ｃＡＰＫ）の触媒サブユニットのＸ線構造が解
明されて以来、約２４種類の別の蛋白キナーゼ構造および１種類の脂質キナーゼ
構造が、アポ酵素または二元および三元複合体（ペプチド基質またはペプチド阻
害薬の非存在下または存在下でのＡＴＰ、ＡＴＰ類縁物、金属イオン、ＡＤＰ、
ＡＴＰ競争阻害薬との複合体）のいずれかとして解明されている。これらの蛋白
は、さらに１２の下位領域に細分することができる２つの葉部（lobe）を有する
構造的に保存された触媒領域（キナーゼ領域）を共有している。Ｎ末端部分が、
逆平行の５本鎖β−シートおよび１個のα−ヘリックスからなる構造を有する小
さい葉部（下位領域Ｉ〜ＩＶを含む）を形成しており、下方のＣ末端領域が、ほ
とんどα−ヘリックス構造を有する別の葉部（下位領域ＶＩＡ〜ＸＩを含む）を
形成している。下位領域Ｖがこれら２つの葉部をつないでいる。Ｎ末端領域はヌ
クレオチド（または他の結合体）の配向に関与しているものと考えられ、Ｃ末端
領域はペプチド基質の結合とセリン、トレオニンまたはチロシン残基の水酸基へ
のリン酸転移開始を担当するものと考えられる。
【０００５】 Ｎ末端領域およびＣ末端領域は、１個のペプチド鎖を介して連結されており、
そのペプチド鎖には、ＡＴＰおよび／またはＧＴＰのアデニン部分が、Ｎ１アミ
ノ基およびＮ６アミノ基が関与する１１員の水素結合環ならびに２つの不連続残
基の骨格カルボニル官能基およびＮＨ官能基を介して結合している。この連結基
は蝶番として働き、その周囲をキナーゼの二次構造を乱すことなく、両領域が互
いに関して回転することができる。連結基骨格におけるいくつかねじれ角変化に
よって、この運動は起こり得る。ＡＴＰのリボース基は、水素結合を介して固定
され、残基はリボース結合ポケット内にある。トリホスフェート基は、グリシン
豊富ループ、保存ＤＦＧ反復単位および触媒ループからのいくつかの可変残基と
の各種極性相互作用を介して所定の位置に保持される。
【０００６】 各種機能に寄与する多くのポリペプチドで、「キナーゼ領域」が認められる。
そのようなポリペプチドには、例えば膜横断受容体、細胞内受容体関連ポリペプ
チド、細胞質局在ポリペプチド、核局在ポリペプチドおよび細胞内局在ポリペプ
チドなどがある。蛋白キナーゼの活性は、各種機序によって調節することができ
る。しかしながら留意すべき点として、一つの蛋白キナーゼが複数の機序によっ
て調節される場合もある。その機序には例えば、自動リン酸化、他のキナーゼに
よるリン酸基転移、蛋白−蛋白相互作用、蛋白−脂質相互作用、蛋白−ポリヌク
レオチド相互作用、リガンド結合および翻訳後修飾などがある。
【０００７】 蛋白キナーゼおよび脂質キナーゼは、蛋白または脂質などの標的にリン酸基を
付加させることで、増殖、成長、分化、代謝、細胞周期事象、アポトーシス、運
動、転写、翻訳および他のシグナリングプロセスなど（これらに限定されるもの
ではない）の多くの異なる細胞プロセスを調節する。キナーゼが触媒するリン酸
化事象は、標的蛋白の生理機能を変更または調節することができる分子オン／オ
フスイッチとして働く。標的蛋白のリン酸化は、各種細胞外信号（ホルモン類、
神経伝達物質、成長因子および分化因子など）、細胞周期事象、環境もしくは栄
養ストレスなどに反応して起こる。蛋白キナーゼおよび脂質キナーゼは、シグナ
リング経路で機能して、（直接または間接に）標的の活性を促進または失活させ
たり、あるいは調節することができる。その標的には例えば、代謝酵素、調節蛋
白、受容体、細胞骨格蛋白、イオンチャンネルまたはイオンポンプ、あるいは転
写因子などがあり得る。蛋白リン酸化の制御不良による未制御のシグナリングが
、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（
ＣＮＳ）の疾患および状態、心血管疾患、皮膚病ならびに血管新生などの多くの
疾患および疾患状態で示唆されている。
【０００８】 薬理的標的としての蛋白キナーゼが最初に注目されるようになったのは、多く
のウィルス腫瘍遺伝子が、構成酵素活性を有する構造的に変性した細胞蛋白キナ
ーゼをコードすることが認められたからである。この知見は、ヒトの増殖障害に
おいて腫瘍遺伝子関連の蛋白キナーゼが関与している可能性を示すものであった
。その後、各種のより微妙な機序によって生じる脱調節蛋白キナーゼ活性が、例
えば癌、ＣＮＳ状態および免疫的に関連する疾患などの多くの重要なヒト障害の
病態において示唆されている。従って、蛋白キナーゼ活性の異常によって生じる
疾患の病理および／または症状を抑制することができる選択的蛋白キナーゼ阻害
薬の開発に、かなりの関心が寄せられてきた。
【０００９】 （発明の開示） 本発明は、下記式の化合物に関するものである。
【００１０】
【化１４】 式中、 各Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｒ３；Ｒ８；ＮＨＲ３；ＮＨＲ５；ＮＨＲ６；Ｎ
Ｒ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＲ６；ＳＲ３；ＯＲ５；ＯＲ６；ＯＲ３；Ｃ
（Ｏ）Ｒ３；各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良い複素環；または
１〜４個の独立のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり； 各Ｒ３は独立に、アリール；各環１〜５個の独立のＲ４で置換されていても良
いフェニル；または各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良いヘテロア
リールであり；残りの基は本明細書で定義の通りである。本発明はまた、その化
合物を含む組成物；その化合物の製造方法；その化合物を用いることによる酵素
活性、特にキナーゼ活性の阻害方法；ならびに特に酵素活性およびより詳細には
キナーゼ活性の調節が疾患の転帰に影響を与え得る哺乳動物での疾患もしくは疾
患症状の治療方法に関するものでもある。
【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、キナーゼ活性の阻害ならびにキナーゼまたはキナーゼの配列もしく
は部分配列と相同である配列または部分配列を有する他のポリペプチドの阻害に
おいて有用な化合物を提供する。１実施態様において本発明の化合物は、下記式
の構造を有する。
【００１２】
【化１５】 式中、 各Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｒ３；Ｒ８；ＮＨＲ３；ＮＨＲ５；ＮＨＲ６；Ｎ
Ｒ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＲ６；ＳＲ３；ＯＲ５；ＯＲ６；ＯＲ３；Ｃ
（Ｏ）Ｒ３；各環１〜４個の独立のＲ４によって置換されていても良い複素環；
または１〜４個の独立のＲ４によって置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり； 各Ｒ３は独立に、アリール；各環１〜５個の独立のＲ４によって置換されてい
ても良いフェニル；または各環１〜４個の独立のＲ４によって置換されていても
良いヘテロアリールであり； 各ｎは独立に１または２であり； 各ｍは独立に０、１、２、３または４であり； 各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケ
ニル；アリール；Ｒ８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ３；ＳＲ５；ＯＲ５；Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＮＲ５Ｒ１６；ＣＯＯＲ５；ＮＯ２；
ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎ Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（
Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５（ＣＯＯＲ５）；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ８；
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８；
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＯＳ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ５；Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ５）２；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換されたＣ １ 〜Ｃ１０アルキル；あるいは１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で
置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルから選択され； 各Ｒ５は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケ
ニル；アリール；Ｒ９；ハロアルキル；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしく
はＲ９基で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７ もしくはＲ９基で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；または１〜３個の独
立のアリール、Ｒ７もしくはＲ９で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルであり； 各Ｒ６は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（ＮＲ ５ ）ＮＲ５Ｒ５またはＳ（Ｏ）ｎＲ５であり； 各Ｒ７は独立に、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ 、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、ＣＯＯＲ１０、ＮＯ２、
ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、
Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ １０ Ｒ１０；ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１０；ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０；
またはＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり； 各Ｒ８は独立に、３〜８員の単環式、７〜１２員の二環式または１１〜１４員
の三環式環系であって、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜
６個のヘテロ原子または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ
原子がＯ、ＮもしくはＳから独立に選択され、飽和もしくは不飽和であっても良
く、各環の０、１、２、３もしくは４個の原子が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；
Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ９；ハロゲン；硫黄；酸素；ＣＦ ３ ；ＳＲ５；ＯＲ５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＮＲ６Ｒ６；
ＣＯＯＲ５；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＮ
Ｒ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎ ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ９；１〜３個の独立のＲ７、Ｒ９もしくはアリ
ールで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル；または１〜３個の独立のＲ７、Ｒ９も
しくはアリールで置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルから独立に選択される置換
基で置換されていても良いものであり； 各Ｒ９は独立に、３〜８員の単環式、７〜１２員の二環式もしくは１１〜１４
員の三環式環系であって、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１
〜６個のヘテロ原子または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有し、そのヘテ
ロ原子は独立に、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され、飽和または不飽和であること
ができ、各環の０、１、２もしくは３個の原子が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；
Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル；ハロゲン；硫黄；酸素；ＣＦ３；ハロアルキル
；ＳＲ１０；ＯＲ１０；ＮＲ１０Ｒ１０；ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＲ１１Ｒ１１；Ｃ
ＯＯＲ１０；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０；Ｓ（Ｏ）ｎＮ
Ｒ１０Ｒ１０；またはＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０から独立に選択される置換基で置
換されていても良いものであり； 各Ｒ１０は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアル
ケニル；ハロアルキル；１〜３個の独立のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ １０ シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１ ２ 、ＣＯＯＲ１２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）（ＣＯＯＲ１２）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２ Ｒ１２もしくはＯＣ（Ｏ）Ｒ１２で置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０アルキル
；あるいは１〜３個の独立のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロア
ルケニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯＯＲ １２ 、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（
Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）（ＣＯＯＲ１２）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１２または
ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２で置換されていても良いフェニルであり； 各Ｒ１１は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ またはＳ（Ｏ）ＮＲ１０であり； 各Ｒ１２は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアル
ケニル；１〜３個の独立のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＦ ３ 、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（
Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３もしくはＯＣ（
Ｏ）Ｒ１３で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル；あるいは１〜３個の独立のＣ１ 〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜
Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ
Ｒ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３またはＯＣ（Ｏ）Ｒ１ ３ で置換されていても良いフェニルであり； 各Ｒ１３は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアル
ケニル；ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＣＯＯＲ１ ４ 、ＮＯ２、ＣＮで置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０アルキル；あるいはハロ
ゲン、ＣＦ３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、ＮＯ２、
ＣＮで置換されていても良いフェニルであり； 各Ｒ１４は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
またはフェニルであり； 各Ｒ１５は独立に、Ｈ；ＣＦ３；ＣＮ；ＣＯＯＲ５；あるいは１〜３個の独立
のＯＲ５、ＳＲ５もしくはＮＲ５Ｒ５で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり
； 各Ｒ１６は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアル
ケニル；アリール；Ｒ８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ３；ＣＯＯＲ５；Ｃ（
Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；Ｓ（
Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７、Ｒ８または１〜４個の独
立のＲ２３で置換されていても良いフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル
；あるいは１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換されたＣ２〜Ｃ １０ アルケニルであり； 各Ｒ１７は独立に、ＮＲ５Ｒ１６；ＯＲ５；ＳＲ５；またはハロゲンであり； 各Ｒ１８は独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜
Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニ
ル；アリール；Ｒ８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ３；ＣＯＯＲ５；Ｃ（Ｏ）
Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；Ｓ（Ｏ） ｎ ＮＲ５Ｒ５；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換されたＣ１ 〜Ｃ１０アルキル；あるいは１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置
換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルであり； 各Ｒ１９は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり； 各Ｒ２０は独立に、ＮＲ５Ｒ１８；ＯＲ５；ＳＲ５；またはハロゲンであり； 各Ｒ２１は独立に、ｔ−ブチル、４−カルボキシフェニル、４−カルボメトキ
シフェニルまたは１〜４個の独立のＲ４で置換されたフリルであり； 各Ｒ２２は独立に、１〜２個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換され
たＣ２〜Ｃ９アルキルであり； 各Ｒ２３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアル
ケニル；アリール；Ｒ８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ３；ＳＲ５；ＯＲ５；
ＯＣ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ５；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ
）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；Ｓ（Ｏ
）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｎ
Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５（ＣＯＯＲ５）；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ８；ＮＲ５Ｓ（Ｏ
）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８；ＮＲ５Ｃ（Ｏ
）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ Ｒ５；ＯＳ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ５；Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５） ２ ；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換されたＣ１〜Ｃ１０ア
ルキル；または１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換されたＣ２ 〜Ｃ１０アルケニルから選択され； 各Ｒ２４は独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜
Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニ
ル；アリール；Ｒ９；ハロゲン；硫黄；酸素；ＣＦ３；ＳＲ５：ＯＲ５；ＯＣ（
Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＮＲ６Ｒ６；ＣＯＯＲ５；ＮＯ２；ＣＮ；
Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ） ｎ Ｒ９；１〜３個の独立のＲ７、Ｒ９もしくはアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１ ０ アルキル；あるいは１〜３個の独立のＲ７、Ｒ９もしくはアリールで置換され
たＣ２〜Ｃ１０アルケニルから選択され； 各Ｘは独立に、ＯまたはＳであり； 各Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは独立に、ＮまたはＣＲ４であり； 各ハロアルキルは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから選択される１以上の
ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；その場合のハロゲン原子数
は、パーハロアルキル基を生じる数を超えることはできず； 各アリールは独立に、１〜３個の独立のＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０ アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ １０ シクロアルケニル；Ｒ９；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ３；ＯＲ１０；Ｓ
Ｒ１０；ＮＲ１０Ｒ１０；ＮＲ１０Ｒ１１；ＣＯＯＲ１０；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ（
Ｏ）Ｒ１０；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ） ｎ Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯＯＲ１０）；ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；
ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１０；ＮＲ１０Ｓ（Ｏ） ｎ Ｒ９；ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０；Ｓ（Ｏ
）ｎＮＲ１０Ｒ１０；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；１〜３個の独立のＲ９、ハロゲン、Ｃ
Ｆ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１ ０ 、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ
（Ｒ１０）（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１０で置換されたＣ１〜Ｃ １０ アルキル；あるいは１〜３個の独立のＲ９、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１０、
ＳＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１ １ 、ＣＯＯＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ
ＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１０で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルで
置換されていても良い炭素数６個の単環式、炭素数１０個の二環式もしくは炭素
数１４個の三環式の芳香族環系であり； 各複素環は独立に、３〜８員の非芳香族単環式、８〜１２員の非芳香族二環式
または１１〜１４員の非芳香族三環式の環系であって、単環式の場合１〜４個の
ヘテロ原子、二環式の場合１〜８個のヘテロ原子または三環式の場合１〜１０個
のヘテロ原子を有するものであり；前記ヘテロ原子は独立にＯ、ＮまたはＳから
選択され； 各ヘテロアリールは独立に、５〜８員の芳香族単環式、８〜１２員の芳香族二
環式または１１〜１４員の芳香族三環式の環系であって、単環式の場合１〜４個
のヘテロ原子、二環式の場合１〜８個のヘテロ原子、あるいは三環式の場合１〜
１０個のヘテロ原子を有するものであり；前記ヘテロ原子は独立に、Ｏ、Ｎまた
はＳから選択される。別段の断りがない限り、本明細書に記載の式で言及される
基は、上記で示した定義を有する。
【００１３】 １実施態様において前記化合物は、各Ｒ１およびＲ２が独立に、Ｒ３；ＮＨＲ ３ ；ＮＨＲ５またはＮＨＲ６である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００１４】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立にＲ３であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００１５】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良いヘテロアリ
ール（そして別形態として、少なくとも１個のＲ４がＨではない）であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００１６】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立に、１〜５個の独立のＲ４環で置換されていても良いフェニル（そ
して別形態として、少なくとも１個のＲ４がＨではない）であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００１７】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立にアリールであり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００１８】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１がフェニル、４−ブロモフェニルおよび２−ヒドロキシフェニルではない
本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００１９】 １実施態様において前記化合物は、 各Ｒ１およびＲ２が独立に、ＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物
である。別の形態として、本発明の別の実施態様は、Ｒ１およびＲ２において、
両方のＲ３基が同時にフェニル、４−クロロフェニル、３−アミノフェニル、４
−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、チアゾリル、ピ
リジルおよび３−メチルフェニルであることができないか；あるいは同時に４−
ニトロフェニルおよび３−ニトロフェニル、および４−アミノフェニルおよび３
−アミノフェニル、ならびにフェニルおよび３−ニトロフェニルであることがで
きないか；あるいは同時に４−シアノフェニルならびに２，４，６−トリメチル
フェニル、２，６−ジブロモ−４−メチルフェニル、２，６−ジメチル−４−ブ
ロモフェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，−６−ジメ
チル−４−ｔ−ブチルフェニルおよび２，６−ジメチル−４−シアノフェニルの
いずれかであることができないものである。
【００２０】 １実施態様において前記化合物は、各Ｒ１およびＲ２が独立に、ＮＨＲ３であ
り；各Ｒ３が４−シアノフェニルであることができない本明細書のいずれかの式
の化合物である。
【００２１】 １実施態様において前記化合物は、 各Ｒ１およびＲ２が独立にＮＨＲ３であり；各Ｒ３が、別の置換基によって置
換されているか未置換であるフェニル、ピリジニル、ピリジミニル、ピラジニル
、チアゾリルおよびピリダジニルであることができない本明細書のいずれかの式
の化合物である。
【００２２】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立にＮＨＲ５であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００２３】 別の形態として、本実施態様の別の実施態様では、Ｒ１およびＲ２において、
Ｒ３基およびＲ５基の両方が同時に、フェニル、４−クロロフェニル、３−アミ
ノフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、
チアゾール−２−イル、ピリド−２−イルおよび３−メチルフェニルであること
ができないか；あるいは同時に４−ニトロフェニルおよび３−ニトロフェニルお
よび４−アミノフェニルおよび３−アミノフェニルならびにフェニルおよび３−
ニトロフェニルであることができないか；あるいは同時に４−シアノフェニルな
らびに２，４，６−トリメチルフェニル、２，６−ジブロモ−４−メチルフェニ
ル、２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロ
ピルフェニル、２，−６−ジメチル−４−ｔ−ブチルフェニルまたは２，６−ジ
メチル−４−シアノフェニルのいずれかであることができないか；あるいは同時
に下記のものであることができないものである。
【００２４】
【化１６】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立にＮＨＲ６であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００２５】 別の実施態様において前記化合物は、下記式の構造を有する本明細書のいずれ
かの式の化合物である。
【００２６】
【化１７】 式中、Ｒ４およびＲ６は上記で定義の通りである。
【００２７】 別の実施態様において前記化合物は、下記式の構造を有する本明細書のいずれ
かの式の化合物である。
【００２８】
【化１８】 式中、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。
【００２９】 別の実施態様において前記化合物は、下記式の構造を有する本明細書のいずれ
かの式の化合物である。
【００３０】
【化１９】 別の実施態様において前記化合物は、下記式の構造を有する本明細書のいずれ
かの式の化合物である。
【００３１】
【化２０】 別の実施態様において前記化合物は、 Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； Ｒ１が下記の基のいずれかである本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００３２】
【化２１】 別の実施態様において前記化合物は、 Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； Ｒ１が下記のものである本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００３３】
【化２２】 別の実施態様において前記化合物は、 Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； Ｒ１が下記の基のいずれかである本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００３４】
【化２３】 別の実施態様において前記化合物は、 Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換されているヘテロアリールで
あり；少なくとも１個のＲ４がＨではなく；少なくとも１個のＨではないＲ４が
、ＮＨＲ３；ＮＨＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＲ６；ＳＲ３；ＯＲ５；ＯＲ６ ；またはＯＲ３のいずれかであり；トリアジニル基に結合した環原子に対してα
位の環原子で結合している上記のいずれかの式の化合物である。別形態において
前記ヘテロアリール基は単環式である。
【００３５】 別の実施態様において前記化合物は、 Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換されている複素環であり；少
なくとも１個のＲ４がＨではなく；少なくとも１個のＨではないＲ４が、ＮＨＲ ３ ；ＮＨＲ５；ＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＲ６；ＳＲ３；ＯＲ５；ＯＲ６；または
ＯＲ３のいずれかであり；トリアジニル基に結合した環原子に対してα位の環原
子で結合している上記のいずれかの式の化合物である。
【００３６】 別の実施態様において前記化合物は、 Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； Ｒ１が、それぞれ各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良いピラゾリ
ル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリルまたはピロリル基のうち
のいずれかである（そして別形態として、少なくとも１個のＲ４がＨではない）
上記式のいずれかのものである。
【００３７】 別の実施態様において前記化合物は、 Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； Ｒ１が、それぞれ各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良いインドリ
ルまたはテトラヒドロキノリニル基のうちのいずれかである（そして別形態とし
て、少なくとも１個のＲ４がＨではない）上記式のいずれかのものである。
【００３８】 他の実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良い複素環であ
り（そして別形態として、少なくとも１個のＲ４がＨではない）、前記複素環が
未置換ピペリジンではなく； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である； あるいは別形態で、 各Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換されているヘテロアリール
であり（そして別形態として、少なくとも１個のＲ４がＨではない）、前記ヘテ
ロアリールが少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールが前
記窒素ヘテロ原子で結合している； あるいは別形態で、 各Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換されているヘテロアリール
であり（そして別形態として、少なくとも１個のＲ４がＨではない）、前記ヘテ
ロアリールが少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールが前
記窒素ヘテロ原子で結合しており； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である； あるいは別形態で、 各Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換されている複素環であり（
そして別形態として、少なくとも１個のＲ４がＨではない）、前記複素環が未置
換ピペリジンではなく；前記複素環が少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し、
前記複素環が前記窒素ヘテロ原子で結合している； あるいは別形態で、 各Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換されている複素環であり（
そして別形態として、少なくとも１個のＲ４がＨではない）；前記複素環が、未
置換ピペリジン、未置換ピペラジン、４−エトキシカルボニルピペラジンおよび
４−（４−クロロフェニル）ピペラジンではなく；前記複素環が少なくとも１個
の窒素ヘテロ原子を有し、前記複素環が前記窒素ヘテロ原子で結合している； あるいは別形態で、 各Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換されている複素環であり（
そして別形態として、少なくとも１個のＲ４がＨではない）；前記複素環が、未
置換ピペリジンではなく；前記複素環が少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し
、前記複素環が前記窒素ヘテロ原子で結合しており； 各Ｒ２が独立にＮＨＲ３である； あるいは別形態で、 各Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； 各Ｒ１が独立に下記式のものである；
【００３９】
【化２４】 あるいは別形態で、 各Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； 各Ｒ１が独立に下記式のものである；
【００４０】
【化２５】 あるいは別形態で、 各Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； 各Ｒ１が独立に下記式のものである；
【００４１】
【化２６】 あるいは別形態で、 各Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； 各Ｒ１が独立に下記式のものである；
【００４２】
【化２７】 あるいは別形態で、 各Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； 各Ｒ１が独立に下記式のものである；
【００４３】
【化２８】 あるいは別形態で、Ｒ２が独立にＮＨＲ５である； あるいは別形態で、Ｒ２が独立にＮＨＲ５であり；Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ４アルキ
ル；アリル；アミノ、ジエチルアミノ、モルホリニルもしくはピペリジニルで置
換されていても良いエチル；Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ
Ｈ；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ；Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｃｌ）３；およびＣＨ（４
−クロロフェニル）ＣＨ２ＣＨ３であることができない； あるいは別形態で、各Ｒ１が独立に下記式のいずれかである；
【００４４】
【化２９】 あるいは別形態で、各Ｒ１が独立に上記式のいずれかであり；Ｒ２が独立にＮ
ＨＲ５である 上記で最初に示した式の化合物である。
【００４５】 本発明の別の実施態様は、 各Ｒ１が独立に下記式のものである本明細書に示したいずれかの式の化合物で
ある。
【００４６】
【化３０】 式中、各Ｒ１６は独立に、１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置
換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；あるいは独立に、１〜３個の独立
のアリールもしくはＲ８で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００４７】 本発明の別の実施態様は、 各Ｒ１が独立に下記式のものである本明細書に示したいずれかの式の化合物で
ある。
【００４８】
【化３１】 式中、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、ＮまたはＣＲ４であるか；ある
いはＶ、Ｗ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１個、あるいは少なくとも２個が独
立にＮであるか；あるいはＶ、Ｗ、ＹおよびＺのうちのいずれか２個以下が独立
にＮである。
【００４９】 本発明の別の実施態様は、 各Ｒ１が独立に下記式のいずれかであり；
【００５０】
【化３２】 式中、ｍは０、１、２、３または４であり；あるいはｍは１、２、３または４
である； あるいは別形態で、 各Ｒ１が独立に、下記の基のいずれかであり；
【００５１】
【化３３】 式中、ｍは０、１、２、３または４であり；あるいはｍは１、２、３または４
である； あるいは別形態で、 各Ｒ１が独立に下記式のものであり；
【００５２】
【化３４】 式中、少なくとも１個のＲ４はＨではない； あるいは別形態で、 各Ｒ１が独立に、下記式のものであり；
【００５３】
【化３５】 式中、Ｒ１９は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；あるいはＲ１９ はＨである； あるいは別形態として 各Ｒ１が独立に下記式のものである；
【００５４】
【化３６】 あるいは別形態として、 各Ｒ１が独立に下記式のものであり；
【００５５】
【化３７】 式中、各Ｒ１９は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；あるいはＲ１ ９ はＨであり； 各Ｒ２１は独立に、ｔ−ブチル、４−カルボキシフェニル、４−カルボメトキ
シフェニルまたは１〜４個の独立のＲ４で置換されているフリルである； あるいは別形態で、 各Ｒ１が独立に下記式のものであり；
【００５６】
【化３８】 式中、Ｒ１９は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；あるいはＲ１９ はＨである； あるいは別形態で、 各Ｒ１が独立に下記式のものであり；
【００５７】
【化３９】 式中、各Ｒ１９は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；あるいはＲ１ ９ はＨであり； 各Ｒ２１は独立に、ｔ−ブチル、４−カルボキシフェニル、４−カルボメトキ
シフェニルまたは１〜４個の独立のＲ４で置換されているフリルである； あるいは別形態で、 各Ｒ１が独立に下記式のものである；
【００５８】
【化４０】 あるいは別形態で、 各Ｒ１が独立に、下記の基のいずれかであり；
【００５９】
【化４１】 式中、Ｒ１９は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；あるいはＲ１９ はＨであり；ハロゲン、アリール、ｍ、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義の通り
である本明細書に示したいずれかの式の化合物である。
【００６０】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立にＳＲ５であり；（あるいは別形態として、Ｒ５はＨではない）； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００６１】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立にＯＲ５であり；（あるいは別形態として、Ｒ５はＨではない）； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００６２】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立にＳＲ３であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００６３】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立にＯＲ３であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００６４】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立にＳＲ９であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００６５】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立にＯＲ９であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００６６】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立にＳ−アリールであり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００６７】 １実施態様において前記化合物は、 Ｒ１が独立にＯ−アリールであり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書のいずれかの式の化合物である。
【００６８】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ２が独立にＮＨＲ３である本明細書に示したい
ずれかの式のもの；Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり、前記Ｒ３が１〜４個の独立の
Ｒ４で置換されているフェニル（そして別形態として、前記Ｒ４のうちの少なく
とも１個、あるいは少なくとも２個、あるいは少なくとも３個がＨではない）で
あるもの；Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり、前記Ｒ３が１〜４個の独立ので置換さ
れているヘテロアリール（そして別形態として、前記Ｒ４のうちの少なくとも１
個、あるいは少なくとも２個、あるいは少なくとも３個がＨではない）であるも
の；各Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり、前記Ｒ３が３，４，５−トリメトキシフェ
ニルであるもの；および各Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり、前記Ｒ３がカルボキシ
メチルフェニルまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２置換フェニルであるもの；Ｒ１が独立にＳ
Ｒ３であり、前記Ｒ３が１〜４個の独立のＲ４で置換されているフェニル（そし
て別形態として、前記Ｒ４のうちの少なくとも１個、あるいは少なくとも２個、
あるいは少なくとも３個がＨではない）であるもの；Ｒ１が独立にＳＲ３であり
、前記Ｒ３が１〜４個の独立ので置換されているヘテロアリール（そして別形態
として、前記Ｒ４のうちの少なくとも１個、あるいは少なくとも２個、あるいは
少なくとも３個がＨではない）であるもの；Ｒ１が独立にＯＲ３であり、前記Ｒ ３ が１〜４個の独立のＲ４で置換されているフェニル（そして別形態として、前
記Ｒ４のうちの少なくとも１個、あるいは少なくとも２個、あるいは少なくとも
３個がＨではない）であるもの；Ｒ１が独立にＯＲ３であり、前記Ｒ３が１〜４
個の独立ので置換されているヘテロアリール（そして別形態として、前記Ｒ４の
うちの少なくとも１個、あるいは少なくとも２個、あるいは少なくとも３個がＨ
ではない）であるものである。
【００６９】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ１およびＲ２が独立に、Ｒ３；Ｒ８；ＮＨＲ３ ；ＮＨＲ５；ＮＨＲ６；ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＲ６；ＯＲ５；Ｏ
Ｒ６；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良い複素環
；あるいは１〜４個の独立のＲ４で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである
本明細書に示したいずれかの式のものである。
【００７０】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；
Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ８；ハロゲン；ハロアルキル；Ｃ
Ｆ３；ＳＲ５；ＯＲ５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＮＲ５Ｒ１ ６ ；ＣＯＯＲ５；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ
）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５（ＣＯＯＲ５ ）；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ８；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５ ；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換され
ているＣ１〜Ｃ１０アルキル；あるいは１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしく
はＲ８で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルから選択される本明細書に示し
たいずれかの式のものである。
【００７１】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立にハロゲンから選択される本明細書に
示したいずれかの式のものである。
【００７２】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立に１〜３個の独立のアリール、Ｒ７も
しくはＲ８で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される本明細書に示
したいずれかの式のものである。
【００７３】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立にＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１ ０ アルケニル；またはＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択される本明細書に示した
いずれかの式のものである。
【００７４】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立にハロアルキルから選択される本明細
書に示したいずれかの式のものである。
【００７５】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立にＳＲ５から選択される本明細書に示
したいずれかの式のものである。
【００７６】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立にＯＲ５から選択される本明細書に示
したいずれかの式のものである。
【００７７】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立にＮＲ５Ｒ５から選択される本明細書
に示したいずれかの式のものである。
【００７８】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立にＮＲ５Ｒ６から選択される本明細書
に示したいずれかの式のものである。
【００７９】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立に、ＣＯＯＲ５；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ５ ；またはＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５のいずれかである本明細書に示したいずれかの式の
ものである。
【００８０】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立に、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ ５ Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５（ＣＯＯＲ５）；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ８；ＮＲ５Ｓ（Ｏ） ｎ ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；またはＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８のいずれか
である本明細書に示したいずれかの式のものである。
【００８１】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立に、１〜３個の独立のアリールで置換
されているＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される本明細書に示したいずれかの式
のものである。
【００８２】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立に、１〜３個の独立のＲ７で置換され
ているＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される本明細書に示したいずれかの式のも
のである。
【００８３】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ４が独立に、１〜３個の独立のＲ８で置換され
ているＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される本明細書に示したいずれかの式のも
のである。
【００８４】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ７が独立に、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＲ１０、Ｏ
Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１１ 、ＣＯＯＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯＯ
Ｒ１０）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１０である本明細書に示したいずれかの式のも
のである。
【００８５】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ６が独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ＣＯＯＲ５；Ｃ（
Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；またはＳ（Ｏ）ｎＲ５である本明細書に示したいずれかの式の
ものである。
【００８６】 本発明の別の実施態様は、いずれの基も（例：フェニル、ベンズイミダゾリル
、ヘテロアリール、複素環など）が、１〜４個（あるいは１〜５個）の独立のＲ ４ によって置換されていても良いか、場合により置換されていても良く；前記独
立のＲ４のうちの少なくとも１個、あるいは少なくとも２個、あるいは少なくと
も３個がＨではない本明細書に示したいずれかの式のものである。
【００８７】 本発明の別の実施態様は、各複素環が独立に、３〜８員または５〜８員または
５〜６員または５員または６員の非芳香族単環式、７〜１２員または８〜１２員
または８〜１０員の非芳香族二環式、あるいは１１〜１４員非芳香族三環式の環
系であり；単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜８個のヘ
テロ原子、または三環式の場合は１〜１０個のヘテロ原子を有し；前記ヘテロ原
子が独立にＯ、ＮまたはＳから選択され；本明細書に示したように置換されてい
る本明細書に示したいずれかの式のものである。
【００８８】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ８またはＲ９が独立に、３〜８員または５〜８
員または５〜６員または５員または６員の単環式、７〜１２員または８〜１２員
または８〜１０員の二環式、あるいは１０〜１４員または１１〜１４員の三環式
の環系であり；単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜８個
のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜１０個のヘテロ原子を有し；前記ヘテ
ロ原子が独立にＯ、ＮまたはＳから選択され；本明細書に示したように置換され
ている本明細書に示したいずれかの式のものである。
【００８９】 本発明の別の実施態様は、さらに各Ｒ１基が、各Ｒ２基と同時に同じであるこ
とができない本明細書に示したいずれかの式のものである。
【００９０】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ１基およびＲ２基がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ではない
か、あるいはＮＨＡｃではない本明細書に示したいずれかの式のものである。
【００９１】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ１基およびＲ２基がＮＨ２ではない本明細書に
示したいずれかの式のものである。
【００９２】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ１基およびＲ２基がＯＨ、ＳＨおよびＮＨ２で
はない本明細書に示したいずれかの式のものである。
【００９３】 本発明の別の実施態様は、各Ｒ１基およびＲ２基がＮＨＲ３であり；Ｒ３がピ
リジルもしくはアリールまたは１〜５個のＲ４で置換されていても良いフェニル
であり；各Ｒ１基が同時に各Ｒ２基と同一であることができない本明細書に示し
たいずれかの式のものである。
【００９４】 本発明はさらに、哺乳動物において酵素またはポリペプチドの活性、特にはホ
スホリルトランスフェラーゼあるいはキナーゼなどの本明細書に記載の酵素また
はポリペプチドの活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物に対して、本明細
書に記載のいずれかの式の化合物または本明細書に記載のいずれかの式の化合物
を含む組成物を投与する段階を有する方法に関するものでもある。１実施態様に
おいて本発明は、哺乳動物においてホスホリルトランスフェラーゼあるいはキナ
ーゼを阻害する方法であって、前記哺乳動物に対して、本明細書に記載のいずれ
かの式の化合物またはその化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法に関
するものでもある。好ましくは前記哺乳動物はヒトである。
【００９５】 別の実施態様において本発明は、哺乳動物において酵素活性を阻害する方法で
あって、前記哺乳動物に対して、本明細書に記載のいずれかの式の化合物または
その化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法に関する。好ましくは前記
哺乳動物はヒトである。
【００９６】 本発明はまた、哺乳動物における疾患および／または疾患症状、特にはホスホ
リルトランスフェラーゼ介在またはキナーゼ介在の疾患もしくは疾患症状などの
本明細書に記載の酵素もしくはポリペプチドが介在するものの治療方法であって
、前記哺乳動物に対して、本明細書に記載のいずれかの式の化合物または本明細
書に記載のいずれかの式の化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法に関
するものでもある。そのような疾患または疾患症状については、本明細書に記載
されている。「キナーゼ介在」疾患または疾患症状とは、キナーゼ活性が関与す
る疾患または疾患症状を指す。１実施態様において本発明は、哺乳動物における
疾患または疾患症状、特にはキナーゼ介在の疾患もしくは疾患症状の治療方法で
あって、前記哺乳動物に対して、本明細書に記載のいずれかの式の化合物または
その化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法に関するものでもある。好
ましくは前記哺乳動物はヒトである。
【００９７】 別の実施態様において本発明は、哺乳動物における疾患または疾患症状の治療
方法であって、前記哺乳動物に対して、本明細書に記載のいずれかの式の化合物
またはその化合物を含む組成物を投与する段階を有する方法に関する。好ましく
は前記哺乳動物はヒトである。
【００９８】 本明細書に記載の化合物において、「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素のいずれかの基を指す。「アルキル」、「アルケニル」および「
アルキニル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐であるこ
とができる炭化水素鎖を指す。例えばＣ１〜Ｃ１０は、その基が１〜１０個（両
端を含む）炭素原子を有し得ることを示すものである。「環」および「環系」と
いう用語は、示された数の原子を有する環であって、前記原子が炭素であるか、
あるいは指定されている場合には窒素、酸素もしくは硫黄などのヘテロ原子であ
るものを指す。その環自体ならびにその上の置換基は、安定な化合物が形成され
得る原子で結合することができる。「非芳香族」環または環系とは、二環式もし
くは三環式の環系における少なくとも１個の環（全ての環とは限らない）が非芳
香族であることを指す。
【００９９】 脱離基とは、反応時に分子から脱着し得て、当業界で公知である化学種である
。そのような基の例としては、ハロゲン基（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、サルフ
ェート基（例：メシレート、トシレート）、スルフィド基（例：ＳＣＨ３）など
があるが、これらに限定されるものではない。求核剤とは、反応時に分子に結合
し得て、当業界で公知である化学種である。そのような基の例としては、アミン
類、グリニャ−ル試薬、アニオン種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニ
オン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】 本明細書に記載の方法において、前記哺乳動物は好ましくはヒトである。しか
しながら本明細書に記載の阻害薬は、ヒト細胞でのキナーゼ活性阻害において有
用であり、ヒトキナーゼでのin vitroおよびin vivoでの活性およびヒトキナー
ゼに対する活性について調べるための代替動物として使用される齧歯類（例：マ
ウス）および他の動物において有用である。本明細書に記載の阻害薬は、ヒト以
外の動物種に由来するキナーゼの阻害および活性について調べる上で有用でもあ
る。
【０１０１】 本明細書に記載の化合物および組成物は、１以上の酵素のキナーゼ活性阻害に
おいて有用である。キナーゼには例えば、蛋白キナーゼ類（例：チロシン、セロ
ン（serone）／トレオニン、ヒスチジン）、脂質キナーゼ類（例：ホスファチジ
ルイノシトールキナーゼ類ＰＩ−３、ＰＩ−４）および炭水化物キナーゼ類など
がある。キナーゼの構造、機能および疾患もしくは疾患症状におけるそれの役割
に関する詳細データについては、蛋白キナーゼリソースウェブサイト（http://w
ww.sdsc.edu／Kinases／pk home.html）にある。キナーゼ類は、原核生物、真核
生物、細菌、ウィルス、真菌または始原菌由来のものであることができる。具体
的には、本明細書に記載の化合物は、チロシン、セリン／トレオニンまたはヒス
チジン蛋白キナーゼ類の阻害薬（これらの組合せまたは混合特異性を有する阻害
薬、すなわち例えばチロシン残基およびセリン／トレオニン残基の両方をリン酸
化する阻害薬を含む）あるいは脂質キナーゼ類の阻害薬として有用である。本明
細書に記載の化合物および組成物によって阻害され、本明細書に記載の方法が有
用であるキナーゼ類の例としては、ＬＣＫ、ＩＲＫ（＝ＩＮＳＲ＝インシュリン
受容体）、ＩＧＦ−１受容体、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＩＲＡＫ１、ＢＬＫ、Ｂ
ＭＸ、ＢＴＫ、ＦＲＫ、ＦＧＲ、ＦＹＮ、ＨＣＫ、ＩＴＫ、ＬＹＮ、ＴＥＣ、Ｔ
ＸＫ、ＹＥＳ、ＡＢＬ、ＳＲＣ、ＥＧＦ−Ｒ（＝ＥｒｂＢ−１）、ＥｒｂＢ−２
（＝ＮＥＵ＝ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ−４、ＦＡＫ、ＦＧＦ１Ｒ（＝ＦＧＲ−１）
、ＦＧＦ２Ｒ（＝ＦＧＲ−２）、ＩＫＫ−１（＝ＩＫＫ−α＝ＣＨＵＫ）、ＩＫ
Ｋ−２（＝ＩＫＫ−β）、ＭＥＴ（＝ｃ−ＭＥＴ）、ＮＩＫ、ＰＤＧＦ受容体α
、ＰＤＧＦ受容体β、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２（＝ＴＥＫ）、ＶＥＧＦＲ１（＝ＦＬ
Ｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（＝ＫＤＲ）、ＦＬＴ−３、ＦＬＴ−４、ＫＩＴ、ＣＳ
Ｋ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＲＩＰ、ＲＩＰ−２、ＬＯＫ、
ＴＡＫ１、ＲＥＴ、ＡＬＫ、ＭＬＫ３、ＣＯＴ、ＴＲＫＡ、ＰＹＫ２、アクティ
ビン様キナーゼ類（Ａｌｋｌ〜７）、ＥＰＨＡ（１〜８）、ＥＰＨＢ（１〜６）
、ＲＯＮ，ＧＳＫ３（ＡおよびＢ）、Ｉｌｋ、ＰＤＫ１、ＳＧＫ、Ｆｅｓ、Ｆｅ
ｒ、ＭａｔＫ、Ａｒｋ（１〜３）、Ｐｌｋ（１〜３）、ＬｉｍＫ（１および２）
、ＲｈｏＫ、Ｐａｋ（１〜３）、Ｒａｆ（Ａ、ＢおよびＣ）、ＰｋｎＢ、ＣＤＫ
（１〜１０）、Ｃｈｋ（１および２）、ＣａｍＫ（Ｉ〜ＩＶ）、ＣａｍＫＫ、Ｃ
Ｋ１、ＣＫ２、ＰＫＲ、Ｊｎｋ（１〜３）、ＥＰＨＢ４、ＵＬ１３、ＯＲＦ４７
、ＡＴＭ、ＰＫＡ（α、βおよびγ）、Ｐ３８（α、βおよびγ）、Ｅｒｋ（１
〜３）、ＰＫＢ（全てのＰＫＢサブタイプを含む）（＝ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２
、ＡＫＴ−３）ならびにＰＫＣ（全てのＰＫＣサブタイプを含む）などがあるが
、これらに限定されるものではない。従って、本発明の化合物および組成物はま
た、１以上の上記蛋白キナーゼ類が関与する疾患および疾患症状の治療に特に適
したものでもある。１実施態様において本発明の化合物、組成物または方法は、
ＬＣＫ、ＺＡＰ、ＬＹＮ、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ−２、ＫＤＲ、ｃ−ＭＥＴ、ＳＹ
ＫまたはＩＧＦ−１Ｒのいずれかが介在する疾患または疾患症状の阻害または治
療に特に適している。別の実施態様において本発明の化合物、組成物または方法
は、Ｓｒｃファミリー（ＰＴＫ−Ｉ）、Ｓｙｋ／Ｚａｐファミリー（ＰＴＫ−Ｖ
Ｉ）、ＥＧＦＲファミリー（ＰＴＫ−Ｘ）、ＨＧＦファミリー（ＰＴＫ−ＸＸＩ
）、インシュリン受容体ファミリー（ＰＴＫ−ＸＶＩ）、Ｔｉｅ／Ｔｅｋファミ
リー（ＰＴＫ−ＸＩＩＩ）、血小板由来成長因子受容体ファミリー（ＰＴＫ−Ｘ
ＩＶ）または線維芽細胞成長因子受容体ファミリー（ＰＴＫ−ＸＶ）の場合、よ
り詳細にはＫＤＲ、ＦＬＴ−１、ＦＬＴ−３もしくはＲＥＴ；またはＥＧＦＲ、
ｃ−ＥＭＴ、ＥｒｂＢ２またはＩＧＦ−１Ｒの場合のように、ハーディーらの編
著（Hardie & Hanks、ed. supra）によって定義されるキナーゼ類が介在する疾
患または疾患症状の阻害または治療において特に適している。前記化合物および
組成物は、１以上のキナーゼが関与することで細胞での事象に影響を与える信号
伝達経路における信号伝達を調節または調整する上でも適していることから、信
号伝達を調節または調整する方法において有用である。
【０１０２】 本明細書に記載の阻害薬は、ホスホリルトランスフェラーゼ配列あるいは本明
細書に記載のキナーゼ類などのキナーゼ配列と９０％超、あるいは８５％超、あ
るいは７０％超の配列相同性を有する酵素の生理活性を阻害する上でも有用であ
る。本明細書に記載の阻害薬は、ホスホリルトランスフェラーゼ部分配列あるい
は本明細書に記載のキナーゼ類の部分配列などのキナーゼ部分配列と９０％超、
あるいは８５％超、あるいは７０％超の配列相同性を有する酵素の部分配列また
はその変異体を有する酵素の生理活性を阻害する上でも有用である。そのような
部分配列は好ましくは、ホスホリルトランスフェラーゼあるいはキナーゼ酵素の
活性部位または部分領域の配列と９０％超、あるいは８５％超、あるいは７０％
超の配列相同性を有する。前記部分配列またはそれの変異体は、少なくとも約３
００個、あるいは少なくとも約２００個のアミノ酸を有する。
【０１０３】 本明細書に記載の阻害薬は、ＡＴＰおよび／またはＧＴＰに結合する酵素の生
理活性を阻害する上で有用であることから、ＡＴＰおよび／またはＧＴＰに結合
する酵素が介在する疾患または疾患症状を治療する上で有用である。本明細書に
記載の阻害薬は、アデニンまたはグアニンヌクレオチドと結合する酵素の生理活
性を阻害する上でも有用である。本明細書に記載の阻害薬は、リン酸転移に関与
する酵素の生理活性を阻害する上でも有用であることから、リン酸転移に関与す
る酵素が介在する疾患または疾患症状の治療にも有用である。本明細書に記載の
阻害薬は、ホスホリルトランスフェラーゼ配列またはキナーゼ配列と配列相同性
を有するペプチドまたは酵素の生理活性を阻害する上でも有用であることから、
そのようなポリペプチドまたは酵素が介在する疾患または疾患症状を治療する上
でも有用である。そのようなポリペプチドまたは酵素は、それの配列を、ホスホ
リルトランスフェラーゼまたはキナーゼの配列ならびにホスホリルトランスフェ
ラーゼまたはキナーゼの触媒領域配列と比較することで確認することができる。
そのような配列は例えば、遺伝子バンク、ＥＭＢＯまたは当業界で公知の他の同
様のデータベースなどのデータベースにある。例えばある比較法には、蛋白ファ
ミリーまたは領域の「形跡（signatures）」または配列パターン（または反復単
位）またはプロファイルが盛り込まれたデータベースＰＲＯＳＩＴＥが関与する
（http://expasy.hcuge.ch）（Hofmann K., Bucher P.， Falquet L., Bairoch
A., The PROSITE database, its status in 1999, Nucleic Acids Res. 27: 215
-219 (1999)）。従って本明細書に記載の阻害薬は、キナーゼ類に関係している
とＰＲＯＳＩＴＥにおいて導き出されるまたはＰＲＯＳＩＴＥで確認される「形
跡」または配列パターンまたはプロファイルを有する配列を有するポリペプチド
または酵素の生理活性を阻害する上で有用であることから、そのようなポリペプ
チドまたは酵素が介在する疾患もしくは疾患症状の治療において有用である。キ
ナーゼに関連していると確認されるそのようなＰＲＯＳＩＴＥ反復単位またはコ
ンセンサスパターンの例としては、ＰＳ００１０７、ＰＳ００１０８、ＰＳ００
１０９、ＰＳ００１１２、ＰＳ００５８３、ＰＳ００５８４、ＰＳ５００１１、
ＰＳ５０２９０、ＰＳ００９１５およびＰＳ００９１６などがある。
【０１０４】 本明細書に記載の阻害薬は、ＡＴＰ／ＧＴＰ結合蛋白の生理活性阻害にも有用
である。多くのＡＴＰ／ＧＴＰ結合蛋白が、それを確認するのに用いることがで
きるコンセンサス反復単位を有する。例えば、「ＡＴＰ／ＧＴＰ−結合部位反復
単位Ａ（Ｐ−ループ）」という名称のＰＲＯＳＩＴＥ項目ＰＤＯＣ０００１７に
は、特にＡＴＰシンターゼ類、ＤＮＡおよびＲＮＡへリカーゼ類、ＡＢＣ輸送体
、キネシンおよびキネシン様蛋白などのヌクレオチド結合蛋白の大きい群に関す
るコンセンサスパターン（Ａコンセンサス配列またはＰ−ループと称される）に
ついて記載されている。他のヌクレオチド結合蛋白は、このＰ−ループと類似の
反復単位を有するが、やや異なった形を取る。それの例としては、チューブリン
類、脂質キナーゼ類および蛋白キナーゼ類などがある。蛋白キナーゼ類のＡＴＰ
結合反復単位は、ＰＲＯＳＩＴＥ項目ＰＳ００１０７内でも定義されている。さ
らに別のＡＧＢＰ類は、Ｐ−ループ反復単位と類似のものを持たない。その例と
しては、Ｅ１〜Ｅ２ＡＴＰａｓｅ類および解糖キナーゼ類などがある。
【０１０５】 本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、キナーゼ活性の阻害において
有用である。本発明の化合物、組成物および方法はそれ自体で、哺乳動物、特に
ヒトでのキナーゼ介在の疾患または疾患症状の治療において有用である。キナー
ゼ介在疾患とは、疾患のプロセスまたは症状のシグナリング、介在、調整または
調節に蛋白キナーゼが関与するものである。キナーゼ介在疾患の例としては、癌
、自己免疫疾患、代謝疾患、炎症、感染（細菌感染、ウィルス感染、酵母感染、
真菌感染など）、中枢神経系疾患、変性性神経疾患、アレルギー／喘息、皮膚疾
患、血管新生、新血管形成、血管形成、心血管疾患などの疾患が挙げられる。
【０１０６】 本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、移植拒絶反応（例：腎臓、肝
臓、心臓、肺、膵臓（膵島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片または異
種移植片）、対宿主性移植片病、骨関節炎、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、
糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍
性大腸炎）、腎臓疾患、悪液質、敗血性ショック、狼瘡、真性糖尿病、重症筋無
力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、抑鬱
、化学療法時の幹細胞保護、自己もしくは異系骨髄移植のためのex vivo選択ま
たはex vivoパージング、白血病（急性骨髄性、慢性骨髄性、急性リンパ芽球性
など）、癌（乳癌、肺癌、結直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、扁平上皮細胞
癌、前立腺癌、神経膠芽細胞腫、メラノーマ、膵臓癌、カポジ肉腫など）、眼球
疾患、網膜症（例：黄斑変性、糖尿病性網膜症）、角膜疾患、緑内障、細菌感染
、ウィルス感染、真菌感染ならびに再狭窄などの心臓疾患などの疾患の治療また
は予防において有用である。１実施態様において本明細書に記載の組成物および
方法は、慢性関節リウマチ、黄斑変性、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄、カポジ
肉腫または癌の治療または予防において有用である。別の実施態様において本明
細書に記載の組成物および方法は、黄斑変性、網膜症、眼球疾患または癌の治療
または予防において有用である。
【０１０７】 本発明によって想到される別の実施態様は、効果的にキナーゼ類に結合する試
薬として使用される本明細書に記載のキナーゼ阻害化合物の使用に関するもので
ある。試薬として、本発明の化合物およびそれの誘導体は、アフィニティクロマ
トグラフィー用途用の固定基材としての安定な樹脂に結合するように誘導体化す
ることができる。そのような誘導体は、ホスホリルトランスフェラーゼ類および
キナーゼ類などの酵素の精製に用いることができる。本発明の化合物およびそれ
の誘導体は修飾することで（例：放射性同位体標識またはアフィニティ標識など
）、酵素またはポリペプチドの特性、構造および／または機能の研究に用いるこ
ともできる。さらに本明細書に記載の化合物は、薬剤標的の化学的バリデーショ
ン用試薬としても有用である。キナーゼ阻害薬を特徴付ける上記および他の用途
については、当業者には明らかであろう。
【０１０８】 別の実施態様において本明細書に記載の阻害薬は、蛋白キナーゼとの結晶化ま
たは共結晶において有用である。そのような結晶または結晶複合体はさらに、別
の蛋白または金属イオンを有することができる。その結晶または結晶複合体は、
例えばキナーゼ酵素の構造、酵素活性部位領域および阻害薬−酵素相互作用など
の酵素特性の研究および決定に用いることができる。そのデータは、特性を変化
させた阻害薬化合物の開発ならびに酵素の構造機能相関およびそれらの酵素−阻
害薬相互作用の解明において有用である。
【０１０９】 別の実施態様において本明細書に記載の阻害化合物は、化合物の誘導体および
／または化学ライブラリー製造のための組合せ化学技術で利用可能な基本骨格ま
たは足がかりとして用いることができる。そのような化合物の誘導体およびライ
ブラリーはキナーゼ阻害活性を有し、キナーゼ阻害活性を有する化合物の確認お
よび設計において有用である。本明細書に記載の化合物を利用するのに好適な組
合せ技術は、オブレヒトらの著作（Obrecht, D. and Villalgrodo, J. M., Soli
d-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weig
ht Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)）に例示
してあるように、当業界では公知であり、「分割およびプール」または「平行」
合成法、固相および液相法、ならびにコード法などの技術がある（例えば、Czar
nik, A. W., Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1, 60参照）。そこで１実施態様
は、誘導体または化学ライブラリーの形成のための本明細書の式に記載の化合物
の使用方法であって、１）複数のウェルを有する基体を提供する段階；２）各ウ
ェルに１以上の本明細書に記載の式の化合物を提供する段階；３）各ウェルに別
の１以上の化学物質を提供する段階；４）得られる１以上の生成物を各ウェルか
ら単離する段階を有する方法に関する。別の実施態様は、誘導体または化学ライ
ブラリーの形成のための本明細書の式に記載の化合物の使用方法であって、１）
固体支持体に結合した１以上の本明細書に記載の式の化合物を提供する段階；２
）固体支持体に結合した１以上の本明細書に記載の式の化合物を、１以上の別の
化学物質で処理する段階；３）得られる１以上の生成物を固体支持体から単離す
る段階を有する方法に関するものである。上記の方法において、「タグ」すなわ
ち識別子もしくは標識部分を、本明細書の式の化合物またはそれの誘導体に結合
させたりないしは脱着させることで、所望の生成物またはそれの中間体の追跡、
同定または単離を容易にすることができる。そのような部分は当業界で公知であ
る。上記方法で使用される化学物質には、例えば溶媒、試薬、触媒、保護基試薬
および脱保護基試薬などがあり得る。そのような化学物質の例としては、本明細
書で引用の各種合成および保護基化学の文献および論文に記載されているものが
ある。
【０１１０】 本明細書の式の化合物を用いて、キナーゼが関与する生理的経路およびプロセ
スにおける酵素の機序および役割を研究することができる。本明細書の式の化合
物は、新たなキナーゼ酵素またはキナーゼと配列相同性を有するポリペプチドを
確認するためのプローブとして用いることもできる。この阻害薬化合物は、支持
体に固定することができるか、あるいはその化合物がキナーゼ酵素やポリペプチ
ド存在下に検出および単離できるような形で修飾する（例：タグ付け、放射性同
位元素標識その他の確認可能な方法）ことができる。そこで別の実施態様は、キ
ナーゼ酵素の配列または部分配列と配列相同性を有するキナーゼ酵素またはポリ
ペプチドを確認および／または単離する方法であって、固定もしくは修飾した本
明細書の式の化合物を１以上のポリペプチドと接触させる段階；ポリペプチド／
阻害薬複合体を単離する段階；ならびにそのポリペプチド／阻害薬複合体におけ
るポリペプチドの配列を確認または単離する段階を有する方法に関するものであ
る。ポリペプチド配列の確認は、ポリペプチド／阻害薬複合体中に存在している
時に、あるいは固定または修飾された本明細書の式の化合物からポリペプチドを
脱複合体化した後に行うことができる。
【０１１１】 前記化合物はまた、植物代謝調節、植物の成長または成長阻害において何らか
の役割を果たすキナーゼなどの酵素を阻害する上でも有用である。本発明の化合
物および組成物はそれ自体で、植物成長調節剤として、さらには除草剤として有
用である。そのような組成物は、本発明の化合物ならびに活性化合物を分散させ
るための農業用その他の許容される担体を含む。
【０１１２】 表１には、本発明の代表的な個々の化合物ならびに本発明の組成物および方法
で用いられる化合物を挙げてある。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】 本発明によって想到される置換基および変数の組合せは、安定な化合物が形成
されるものに限られる。本明細書で使用される「安定な」という用語は、製造が
可能となるだけの安定性を有し、本明細書に詳細に記載の用途（例：哺乳動物へ
の治療または予防用の投与あるいはアフィニティークロマトグラフィー用途での
使用）において有用となるだけの期間にわたって化合物の完全性を維持する化合
物を指す。代表的にはそのような化合物は、少なくとも１週間にわたり、過剰の
水分が存在しない条件下、４０℃以下の温度で安定である。
【０１１５】 本明細書で使用される場合、本明細書に記載の式の化合物を含む本発明の化合
物は、それの医薬的に許容される誘導体またはプロドラッグを含むものと定義さ
れる。「医薬的に許容される誘導体またはプロドラッグ」とは、本発明の化合物
の医薬的に許容される塩、エステル、エステルの塩その他の誘導体であって、被
投与者に投与すると本発明の化合物を提供（直接または間接に）することができ
るものを意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そのような化合
物を哺乳動物に投与した時に、本発明の化合物の生物学的利用能を高める（例え
ば、経口投与された化合物が血液中に、より容易に吸収されるようにすることで
）もの、あるいは親化合物と比較して、生体区画（例：脳またはリンパ系）への
親化合物の搬送を促進するものである。好ましいプロドラッグには、水溶解度や
腸膜を通る能動輸送を高める基が本明細書の式の構造に懸垂している誘導体など
がある。
【０１１６】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、医薬的に許容される無機および
有機の酸および塩基から誘導されるものなどがある。好適な酸塩の例としては、
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホ
ン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸
塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過
硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、
プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸
塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。シュウ酸などの他の酸は、そ
れ自体医薬的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれの医薬的
に許容される酸付加塩を得る上での中間体として有用な塩の製造で用いることが
できる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例：ナトリウム）塩
、アルカリ土類金属（例：マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ−（アル
キル）４ ＋塩などがある。本発明は、本明細書に開示の化合物の塩基性含窒素基
の４級化をも想到するものである。そのような４級化によって、水もしくはオイ
ルに可溶または分散性の生成物を得ることができる。
【０１１７】 本発明の化合物は、従来の方法を用いて合成することができる。有利な点とし
てその化合物は、入手が容易な原料から簡便に合成される。本明細書に記載の式
の化合物は、一般合成図式１〜２および本明細書の実施例に示した方法によって
簡便に得られる。これらの一般図式は、後述の実施例のセクションに記載の具体
的な方法によっても例示されている。一般合成図式１〜２および実施例は、本明
細書に示した化合物の合成に好適な基を代表するものである一般的化学記述子（
例：Ｘ、Ｒ３、Ｒ５）を利用している。そのような基の例としては、本明細書の
式で例えばＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ２０と称される基の定義
において定義されたものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１８】 そこで１実施態様は、本明細書に記載の式の化合物の製造方法であって、本明
細書の合成図式に示した１以上の中間体を合成する段階、次にその中間体を本明
細書に記載の式の化合物に変換する段階を有する方法に関するものである。別の
実施態様は、本明細書に記載の式の化合物の製造方法であって、本明細書の実施
例に示された１以上の中間体を合成する段階、次にその中間体を本明細書に記載
の式の化合物に変換する段階を有する方法に関するものである。求核剤は当業界
では公知であり、本明細書に引用されている化学文献および論文に記載されてい
る。上記の方法で使用される化学物質には、例えば溶媒、試薬、触媒、保護基試
薬および脱保護基試薬などがあり得る。上記で記載の方法にはさらに、本明細書
に記載の段階の前後で、好適な保護基を付加もしくは脱離させて、最終的に本明
細書に記載の式の化合物の合成を可能とする段階があっても良い。
【０１１９】
【化４２】 ａ．E. Allenstein, Z. Anorg. Allgem. Chem., 322, 265 (1963). ｂ．R. L. N. Harris, Synthesis, 11, 907 (1981). ｃ．Chemistry of Heterocyclic Compounds, 23, 3, 298-304 (1987)も参照。 ｄ．例えば、適切な求核剤（例：ＲＯＨ、ＲＳＨなど）と好適な塩基との反応
によって、所望の生成物（例：エーテル、チオエーテルなど）が得られる。
【０１２０】
【化４３】
【０１２１】 １実施態様において本発明は、本明細書に記載の式の化合物の製造方法であっ
て、下記式
【０１２２】
【化４４】 （これらの式中の基は本明細書に定義の通りである）のうちの１以上のトリアジ
ンを適切な求核剤と反応させる段階を有する方法に関するものである。
【０１２３】 １実施態様において本発明は、本明細書に記載の式の化合物の製造方法であっ
て、下記式
【０１２４】
【化４５】 （式中、Ｌは脱離基と定義され、これらの式中の基は本明細書に定義の通りであ
る）のうちの１以上のトリアジンを適切な求核剤と反応させる段階を有する方法
に関するものである。
【０１２５】 １実施態様において本発明は、下記式
【０１２６】
【化４６】 （式中、 各Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｒ３；Ｒ８；ＮＨＲ３；ＮＨＲ５；ＮＨＲ６；Ｎ
Ｒ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＲ６；ＳＲ３；ＯＲ５；ＯＲ６；ＯＲ３；Ｃ
（Ｏ）Ｒ３；各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良い複素環；または
１〜４個の独立のＲ４で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか；あるい
は、各Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｒ３；Ｒ８；ＮＨＲ３；ＮＨＲ５；ＮＨＲ６；
ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＲ６；ＯＲ５；ＯＲ６；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；各
環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良い複素環；または１〜４個の独立
のＲ４で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり； 各Ｒ３は独立に、アリール；各環１〜５個の独立のＲ４で置換されていても良
いフェニル；または各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良いヘテロア
リールであり；他の置換基はいずれも本明細書で定義の通りである）の化合物
【０１２７】
【化４７】 の製造方法であって、 ａ）式（ＩＩ）の化合物（各Ｌは独立に、本明細書に定義の脱離基である）を
式Ｈ−Ｒ１の求核剤（またはそれの塩）と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得
る段階；ならびに ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式Ｈ−Ｒ２の求核剤（またはそれの塩）と反応
させて、式（Ｉ）の化合物を得る段階 を有する方法に関するものである。
【０１２８】 別の実施態様において上記方法は、下記式に示したように、段階（ａ）で求核
剤Ｈ−Ｒ２を用い、次に段階（ｂ）で求核剤Ｈ−Ｒ１を用いることで行う。
【０１２９】
【化４８】 式中、Ｌは脱離基と定義され、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義の通りである
。
【０１３０】 別法として、本明細書に示した式の化合物は、本明細書に示したいずれかの方
法に従って合成することができる。本明細書に示した方法では、前記の段階を順
序を変えて行うことができ、必要に応じて追加の保護／脱保護段階を前後で行う
ことができる。これらの方法ではさらに、上記の適切な反応不活性溶媒、塩基（
例：ＬＤＡ、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）などの
追加の試薬、触媒および塩を用いることができる。中間体は単離することができ
るか、あるいは精製もしくは未精製でin situにて次に用いることができる。精
製法は当業界で公知であり、例えば結晶化、クロマトグラフィー（液相および気
相、擬似移動床（「ＳＭＢ」））、抽出、蒸留、磨砕、逆相ＨＰＬＣなどがある
。温度、期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、環境）などの反応条件は当業界
で公知であり、反応に応じて適宜調節可能である。
【０１３１】 当業者には明らかなように、上記の合成図式は、本明細書で記載および特許請
求される化合物を合成することができる全ての手段を完全に網羅したリストを含
むものではない。当業者には、さらに別の方法も明らかであろう。さらに、上記
の各種合成段階を別の配列または順序で行って、所望の化合物を得ることができ
る。本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学変換および保
護基手法（保護および脱保護）は当業界で公知であり、例えばラロックら、グリ
ーンら、フィーザーらおよびパケットらの著作に記載のものなどがある（R. Lar
ock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W.
Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd.
Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fie
ser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L.
Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wil
ey and Sons (1995)）。
【０１３２】 本発明の化合物は、適切な官能基を懸垂させることで修飾して、選択的生理特
性を高めることができる。そのような修飾は当業界では公知であり、所定の生体
区画（例：血液、リンパ系、中枢神経系など）への生理的浸透を増加させ、経口
利用能を上昇させ、溶解度上昇によって注射での投与を可能とし、代謝を変え、
***速度を変えるものなどがある。
【０１３３】 本発明の新規化合物は、蛋白キナーゼ類、それの部分配列および相同ポリペプ
チド類への優れたリガンドである。従ってその化合物は、キナーゼ酵素およびそ
れの部分配列を標的化および阻害することができる。阻害は、例えば後述の実施
例に示した方法などの各種方法によって測定することができる。本明細書に記載
の化合物は、酵素、ペプチドまたはポリペプチドの単離、同定または構造もしく
は機能特性決定を目的とした、放射性同位元素標識分析、抗体検出、比色分析お
よび蛍光分析などのアッセイで用いることができる。他の好適なアッセイには、
リン酸転移が必要ない直接ＡＴＰ競争置換アッセイなどがある。そのようなアッ
セイには、ヌクレオシドまたはヌクレオチドが対象ポリペプチドの補因子または
基質であるアッセイなどがあり、特には基質および／または補因子がＡＴＰ、Ｇ
ＴＰ、Ｍｇ、Ｍｎ、ペプチド、ポリペプチド、脂質またはポリマーアミノ酸であ
るリン酸転移が関与するアッセイなどがある。
【０１３４】 本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の式の化合物またはそれの医薬的に許
容される塩；キナーゼ阻害薬（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制剤
、抗癌剤、抗ウィルス薬、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質または抗血管過増殖化
合物から選択される別の薬剤；ならびに医薬的に許容される担体、補助剤または
媒体を含むものである。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式の化合物ま
たはそれの医薬的に許容される塩；ならびに医薬的に許容される担体、補助剤ま
たは媒体を含む。そのような組成物は場合により、例えばキナーゼ阻害薬（小分
子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウィルス薬、抗炎症剤
、抗真菌剤、抗生物質または抗血管過増殖化合物などの１以上の別の治療薬を含
むことができる。 「医薬的に許容される担体または補助剤」という用語は、本発明の化合物とと
もに患者に投与することができ、その化合物の薬理活性を損なうことがなく、治
療量の前記化合物を搬送するだけの用量で投与した場合に無毒性である担体また
は補助剤を指す。
【０１３５】 本発明の医薬組成物で使用することができる医薬的に許容される担体、補助剤
および媒体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチ
ン、コハク酸ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００などの自
己乳化薬剤投与系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎ類もしくは他の同様のポリマー投
与基剤などの医薬製剤で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清
蛋白、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、
飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、あるいは硫酸プロタミン、リ
ン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩、コロ
イド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系
物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ
アクリル酸エステル類、ロウ類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック
ポリマー類、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂などがあるが、これらに限定
されるものではない。α−、β−およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデ
キストリン類または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン類などのヒドロキシアルキルシクロデキストリン類または他の可溶化誘導体の
ような化学修飾誘導体も、本明細書に記載の式の化合物の搬送を高めるのに有利
に用いることができる。
【０１３６】 本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入噴霧、局所投与、直腸投
与、経鼻投与、口腔内投与、膣内投与または埋込貯留物によって投与することが
でき、好ましくは経口投与または注射によって投与することができる。本発明の
医薬組成物は、従来の無毒性の医薬的に許容される担体、補助剤または媒体を含
むことができる。場合により、医薬的に許容される酸、塩基または緩衝剤によっ
て製剤のｐＨを調節して、製剤した化合物またはそれの搬送型の安定性を高める
ことができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈、
筋肉、関節内、動脈、滑液包内、胸骨内、硬膜内、病巣内および頭蓋内注射また
は注入法などがある。
【０１３７】 医薬組成物は、無菌注射水系もしくは油系懸濁液などの無菌注射製剤の形とす
ることができる。その懸濁液は、好適な分散剤もしくは湿展剤（例えばＴｗｅｅ
ｎ８０）および懸濁剤を用いて、当業界で公知の方法に従って製剤することがで
きる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、無毒性で非
経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であるこ
ともできる。使用が可能な許容される媒体および溶媒には、マニトール、水、リ
ンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従
来のように溶媒または懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノまた
はジグリセリドなどのいかなる固定油商品も使用可能である。オレイン酸などの
脂肪酸およびそれのグリセリド誘導体が注射剤の調製において有用であり、オリ
ーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容されるオイル、特にそれのポリ
オキシエチル化体においてそれが言える。これらのオイル溶液または懸濁液は、
乳濁液および／または懸濁液などの医薬的に許容される製剤の調製において通常
使用される長鎖アルコール系の希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチル
セルロースまたは類似の分散剤を含むこともできる。医薬的に許容される固体、
液体その他の製剤の製造において通常使用されるＴｗｅｅｎ類またはＳｐａｎ類
および／または他の同様の乳化剤もしくは生物学的利用能促進剤などの他の一般
的に使用される界面活性剤も、製剤に用いることができる。
【０１３８】 本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、乳濁液および水系懸濁液、分散液お
よび液剤など（これらに限定されるものではない）の経口的に許容される製剤で
経口投与することができる。経口投与用錠剤の場合、通常使用される担体には、
乳糖およびコーンスターチなどがある。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤
も加えるのが普通である。カプセルの形での経口投与の場合、有用な希釈剤には
乳糖および乾燥コーンスターチなどがある。水系懸濁液および／または乳濁液を
経口投与する場合、乳化剤および／または懸濁剤とともに、有効成分を油相に懸
濁または溶解させることができる。所望に応じて、ある種の甘味剤および／また
は香味剤および／または着色剤を加えることができる。
【０１３９】 本発明の医薬組成物は、リポソーム法またはマイクロカプセル化法を用いた製
剤を含むことができる。そのような方法は当業界で公知である。
【０１４０】 本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。これ
らの組成物は、室温で固体であるが直腸温度で液体であることから、直腸で融解
して活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤と本発明の化合物とを混合する
ことで製造することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜ロウおよ
びポリエチレングリコール類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】 本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療において、局所投与によって容
易に処置可能な領域または臓器が関与する場合に特に有用である。皮膚への局所
投与の場合に医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む好適な
軟膏を用いて製剤することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、
鉱油、液体石油、白色ワセリン（white petroleum）、プロピレングリコール、
ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水などがあるが、これらに限定さ
れるものではない。別の形態として、医薬組成物は、好適な乳化剤とともに担体
に懸濁または溶解させた活性化合物を含む好適なローションまたはクリームを用
いて製剤することができる。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタ
ン、ポリソルベート（polysorbate）６０、セチルエステルロウ、セテアリルア
ルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水などがある
が、これらに限定されるものではない。本発明の医薬組成物はまた、直腸坐剤製
剤によって、あるいは好適な浣腸製剤で下部腸管に局所投与することもできる。
局所経皮貼付剤も本発明に含まれる。
【０１４２】 本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することがで
きる。そのような組成物は、医薬製剤の分野で公知の方法に従って製造され、ベ
ンジルアルコールその他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促
進剤、フルオロカーボン類および／または当業界で公知の他の溶解剤または分散
剤を用いて、生理食塩水溶液として製造することができる。
【０１４３】 キナーゼ介在疾患の予防および治療のための単独療法および／または併用療法
では、本明細書に記載のキナーゼ阻害化合物約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは約０．５〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルが有用である。代
表的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜約６回、あるいは連続注入
として投与する。そのような投与は、慢性療法または急性療法として用いること
ができる。担体材料と組み合わせて単一製剤を製造することができる有効成分の
量は、治療する宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。代表的
な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（重量基準）を含む。好ましくはその
ような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１４４】 本発明の組成物が、本明細書に記載の式のキナーゼ阻害薬および１以上の別の
治療薬もしくは予防薬の組合せを含む場合、キナーゼ阻害薬および別の薬剤のい
ずれも、単独療法投与法で通常投与される用量の約１０〜１００％、より好まし
くは約１０〜８０％の用量レベルで存在させなければならない。そお別の薬剤は
、本発明の化合物とは別個に、多回投与法の一部として投与することができる。
別形態として、それらの薬剤は、単一組成物に本発明の化合物と混合して、単一
製剤の一部とすることができる。
【０１４５】 １実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、別のキナーゼ阻害薬を含むこと
ができる。そのような別のキナーゼ阻害薬は、キナーゼ酵素活性に対して、調整
、調節その他の形で影響を与えることができるものである。そのような効果によ
って、疾患の病理および／または症状を調節することができる。キナーゼ阻害薬
には例えば、小分子、ポリペプチド、抗体（例えば、モノクローナル、キメラ、
人化、一本鎖、イムノカイン（immunokines）など）などがある。別のキナーゼ
阻害性小分子剤の例としては、ＳＵ−６６６８、ＳＵ−５４１６、ＺＤ−４１９
０、ＺＤ−１８３９、ＳＴＩ−５７１、ＣＰ−３５８７７４、ＬＹ−３３３５３
１などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】 １実施態様によれば本発明の医薬組成物は、別の免疫抑制剤を含む。別の免疫
抑制剤の例としては、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシン（rapamyci
n）、レフルノミド（leflunomide）、デオキシスペルグアリン、プレドニゾン、
アザチオプリン、ミコフェノレート・モフェティル（mycophenolate mofetil）
、ＯＫＴ３、ＡＴＡＧ、インターフェロンおよびミゾリビンなどがあるが、これ
らに限定されるものではない。
【０１４７】 別の実施態様によれば本発明の医薬組成物は、抗体（例えば、モノクローナル
、キメラ、人化、一本鎖、イムノカインなど）、細胞毒性もしくはホルモン系抗
癌剤またはそれらの組合せをさらに含むことができる。抗癌剤の例としては、シ
スプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラ
スチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニパシド（tenipasi
de）、タキソール、タキソテレ（taxotere）、コルヒチン、フェノチアジン類、
インターフェロン類、チオキサンテル類（thioxantheres）、抗エストロゲン剤
（例：タモキシフェン）、アロマターゼ阻害薬、抗アンドロゲン剤、ＬＨＲＨ拮
抗薬、プロゲチン類（progetins）およびＧｎＲＨ拮抗薬などがあるが、これら
に限定されるものではない。
【０１４８】 さらに別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物はさらに、抗ウィルス薬を
含むことができる。抗ウィルス薬の例としては、シトビン（Cytovene）、ガンシ
クロビル（Ganciclovir）、ホスホノギ酸三ナトリウム、リバビリン、ｄ４Ｔ、
ｄｄｌ、ＡＺＴ、アンプレナビル（amprenavir）およびアシクロビアなどがある
が、これらに限定されるものではない。
【０１４９】 患者の状態が改善したら必要に応じて、本発明の化合物、組成物または組合せ
の維持用量を投与することができる。次に、投与の用量または回数あるいはその
両方を、症状の関数として、改善された状態を維持するレベルまで下げ、症状が
所望のレベルまで改善されたら、治療を停止しなければならない。しかしながら
、疾患症状が再発したら、長期間にわたって患者に間欠的投与を行う必要がある
場合がある。
【０１５０】 当業者には明らかなように、上記の用量より低いまたは高い用量が必要な場合
がある。特定の患者における具体的な用量および投与法は、使用する具体的化合
物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、***速度、併
用薬剤、疾患，状態もしくは症状の重度および経過、疾患，状態もしくは症状に
対する患者の素因、ならびに担当医の判断によって決まる。
【０１５１】 別の実施態様において本発明は、哺乳動物における疾患の治療、予防または症
状緩和方法であって、前記哺乳動物に対して、上記の医薬組成物および組合せの
いずれかを投与する段階を有する方法を提供する。このましくはその哺乳動物は
ヒトである。医薬組成物が活性成分として本発明の阻害薬のみを含有する場合、
そのような方法はさらに、前記哺乳動物に対して、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗癌
剤、抗ウィルス剤または抗血管過増殖化合物などの別の治療薬を投与する段階を
有することができる。そのような別の薬剤は、阻害薬組成物投与の前、同時また
は後に哺乳動物に投与することができる。
【０１５２】 本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ラセミ
体およびラセミ混合物、スケラミック（scalemic）混合物、単独のエナンチオマ
ー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として得られる場合
がある。前記化合物のそのような異性体はいずれも、本発明に含まれることは明
らかである。本発明の化合物はまた、例えば下記に示すような複数の互変異型で
表すこともできる。
【０１５３】
【化４９】
【０１５４】 本発明は明らかに、本明細書に記載の化合物の全ての互変異型を含む。その化
合物はまた、シスもしくはトランスまたはＥ−もしくはＺ−二重結合異性体型で
得られる場合がある。そのような化合物のそのような異性体型はいずれも、本発
明に含まれることは明らかである。本明細書に記載の化合物の結晶型はいずれも
、本発明の含まれることは明らかである。
【０１５５】 環部分（例：フェニル、チエニルなど）の置換基を特定の原子に結合させるこ
とで、その置換基がその原子に固定されていることを示すことができるか、ある
いはその置換基を特定の原子に結合しない形で描くことで（下記参照）、その置
換基が、まだＨ（水素）以外の原子によって置換されていない利用可能な原子に
結合していることを示すことができる。例えば、下記のように描かれる構造は、
【０１５６】
【化５０】 以下の全ての構造を含むものである。
【０１５７】
【化５１】
【０１５８】 本発明の化合物は、別の環系（例：トリアジニルイル核環、本明細書で定義の
Ｒ８置換基またはヘテロアリール基）に結合した複素環系を含むことができる。
そのような複素環系は、その環系において、炭素原子またはヘテロ原子で結合し
ていることができる。複素環系またはヘテロアリール環系がヘテロ原子（例：窒
素原子）で結合していると記載されている場合それは、複素環系もしくはヘテロ
アリール環系が、前記窒素ヘテロ原子で所定の官能基に結合していることを指す
。例を挙げると、トリアジニル核上のＲ１置換基またはＲ２置換基が窒素原子で
結合していると定義されるヘテロアリールである場合、その定義には、下記に例
示したものなどの構造が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
【化５２】
【０１６０】 印刷物、電子データ、コンピュータ読取可能保存媒体および他の形のいずれで
あるかは問わず、本明細書で引用の文献はいずれも、その全体が参照によって本
明細書に含まれることは明らかであり、そのような文献の例としては要約、論文
、雑誌、刊行物、教科書、論文、インターネットウェブサイト、データベース、
特許および特許公報などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】 本明細書に記載の発明についての理解を深めるため、以下に実施例を示す。理
解すべき点として、これらの実施例は例示のみを目的としたものであり、いかな
る形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。以下の実施例に記載の化
合物および本明細書に記載の化合物に関して得られているＮＭＲおよびＭＳスペ
クトラムは、本明細書の式の化合物のものと一致している。
【０１６２】 分析法 別段の断りがない限り、いずれのＨＰＬＣ分析も、流量１．００ｍＬ／分で３
０℃にて行うＨＰゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ１８（５μ）逆相カラム（４
．６×１５０ｍｍ）を用いるＨＰ−１０５０システムで行っている。
【０１６３】 移動相は、２０分間でアセトニトリル１０％から９０％への勾配にて、溶媒Ａ
（水／０．１％トリフルオロ酢酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル／０．１％ト
リフルオロ酢酸）を用いた。その勾配後、２分間かけて１０％アセトニトリルに
戻し、３分間のフラッシュを行う。
【０１６４】 対象となるピークは、示した時間でＬＣプロファイルにおいて溶出した。
【０１６５】 ＬＣ−ＭＳ法 方法Ａ： １．流量０．７５ｍＬ／分で３０℃にて行うＨＰゾルバックスＳＢ−Ｃ８（５
μ）逆相カラム（４．６×５０ｍｍ）を用いるＨＰ−１１００ＭＳＤシステムで
サンプルの溶離を行う。
【０１６６】 ２．移動相は、１０分間でアセトニトリル１０％から９０％への勾配にて、溶
媒Ａ（水／０．１％酢酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル／０．１％酢酸）を用
いた。その勾配後、１分間かけて１０％アセトニトリルに戻し、２分間のフラッ
シュを行う。
【０１６７】 ３．対象となるピークは、示した時間でＬＣプロファイルにおいて溶出した。
【０１６８】 方法Ｂ： ４．流量１．５ｍＬ／分で３０℃にて行うＨＰゾルバックスＳＢ−Ｃ８（５μ
）逆相カラム（４．６×５０ｍｍ）を用いるＨＰ−１１００システムでサンプル
の溶離を行う。
【０１６９】 ５．移動相は、５分間でアセトニトリル１０％から９０％への勾配にて、溶媒
Ａ（水／０．１％酢酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル／０．１％酢酸）を用い
た。その勾配後、０．５分間かけて１０％アセトニトリルに戻し、１．５分間の
フラッシュを行う。
【０１７０】 ６．対象となるピークは、示した時間でＬＣプロファイルにおいて溶出した。
【０１７１】 分取ＨＰＬＣ 記載がある場合、流量２０ｍＬ／分で２０×５０ｍｍカラムを有するギルソン
（Gilson）ワークステーションを用いる分取ＨＰＬＣによって、対象化合物を精
製する。移動相は、１０分間でアセトニトリル５％から１００％への勾配にて、
溶媒Ａ（水／０．１％トリフルオロ酢酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル／０．
１％トリフルオロ酢酸）を用いた。その勾配後、２分間かけて５％アセトニトリ
ルに戻す。
【０１７２】 プロトンＮＭＲスペクトラム 別段の断りがない限り、１Ｈ ＮＭＲはいずれも、バリアン（Varian）マーキ
ュリー（Mercury）シリーズ３００ＭＨｚ装置で行っている。観察されたプロト
ンはいずれも、示されている適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その
他の内部基準から低磁場側のｐｐｍ値として報告してある。
【０１７３】 実施例Ａ ナトリウムジシアナミド（１０５．９ｇ、１．１９ｍｏｌ）を水にほぼ溶解さ
せ、約−１８℃まで冷却した濃塩酸（５３０ｍＬ）に一気に加える。スラリーを
−１８℃で約１５分間撹拌し、次に昇温させて３５℃としてから、冷却して１０
℃とする。白色沈殿を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下に２４時間乾燥する。
Ｎ−シアノクロロホルムアミジン約５０ｇが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ：７．５９（ｓ、１Ｈ）。ジメチルホルムアミド（２７．３ｍＬ）を
室温で塩化メチレンに溶かす。この溶液に塩化ホスホリル（２７．３ｍＬ）を加
え、約５分後、Ｎ−シアノクロロホルムアミジン３０ｇを加える。混合物を室温
で終夜撹拌し、水で３回、ブラインで１回洗浄する。次に、有機層を硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去する。そうして得られる白色固体（２
０ｇ）は、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンと同定される。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０１７４】
【化５３】
【０１７５】 実施例Ｂ ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１．０５４ｇ、７．０２８ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とする。この溶液に、ジイソ
プロピルエチルアミン（１．２２５ｍＬ、７．０２８ｍｍｏｌ）および３，４，
５−トリメトキシアニリン（１．１８５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を加える。反応
混合物を１５〜３０分間にわたって０℃に維持し、室温で１５分間〜２時間維持
する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナ
トリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去する。残留物を塩化メチレンで処
理する。生成物が白色固体として沈殿し、それを濾過し、減圧下に乾燥して、９
２４と同定される取得物を得る（７１１ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｂｒｓ、１
Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）；
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ＝２７９[Ｍ−Ｃｌ＋ＯＨ２]＋。
【０１７６】 実施例Ｃ 中間体９２４（７５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中ス
ラリーに、ジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）およ
び４−アミノベラトロール（４６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加える。混合物
を１００℃で３０分間加熱する。溶液を冷却して室温とし、次に０℃とする。青
紫色沈殿が溶液から沈殿する。沈殿を濾過し、減圧下に乾燥して、３６ ６９ｍ
ｇ（６６％）を得る。
【０１７７】 ＭＳ ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ：９．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ
、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、
１Ｈ）、３．６８（ｓ、６Ｈ）、３．５７（ｍ、９Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．
４７分。
【０１７８】 適切な試薬を代わりに用い、化合物３６について記載の手順に従って、下記の
化合物が製造される。
【０１７９】
【表２】
【０１８０】
【化５４】
【０１８１】 中間体９２４（７９．６ｍｇ、０．２６８３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（
２ｍＬ）中スラリーに、ジイソプロピルエチルアミン（４６．７μＬ、０．２６
８３ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（３７ｍｇ、０．２６８３ｍ
ｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃で３０分間〜４０時間加熱する。次に、溶
液を冷却して室温とし、超音波処理する。沈殿を濾過し、減圧下に乾燥して、化
合物８０ ５１．６ｍｇ（４８％）を得る。
【０１８２】 適切な試薬を代わりに用い、化合物８０について記載の手順に従って、以下の
化合物が製造される。
【０１８３】
【表３】
【０１８４】 実施例４
【０１８５】
【化５５】
【０１８６】 化合物４２８ ジクロロトリアジン（７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）
溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲
気下０℃で加える。得られる黄色溶液を０℃で０．５〜１時間撹拌する。アニリ
ン（．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１〜３時間撹拌する。最後に、ア
ミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（
１５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を加え、混合物
をさらに１０〜２４時間撹拌する。１：１水／ブライン混合物（５倍容量）で反
応停止し、酢酸エチルで抽出する（１０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を脱
水し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物４２８をオフホワイト固体（１１
４ｍｇ、４６％）として得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４９３；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．４
０分。
【０１８７】
【化５６】
【０１８８】 実施例１ 塩化シアヌル５ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）
溶液を−２０℃とし、それに１Ｍ フェニルマグネシウムブロマイド溶液２６ｍ
Ｌ（２６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を１時間撹拌し、昇温させて０
℃とする。その時点で冷飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルと希塩
化ナトリウム溶液との間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、溶媒留去して、粗生成物を得る。それはそれ以上精製せずに直接、その後の
反応に用いることができると考えられる。
【０１８９】 実施例３ａ（ワンポット法） ジクロロトリアジン（１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１．５
ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ
）を加え、次に無希釈のｏ−アニシジン（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え
る。得られた溶液を、窒素雰囲気下に室温で１〜５時間撹拌する。反応液を２Ｎ
ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出
する（６ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、１０％
Ｐｄ−Ｃ（１２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加える。水素
ガスを混合物に１時間吹き込み、混合物を水素雰囲気下に室温で１０〜３０時間
撹拌する。混合物をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を減圧下に濃縮
し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によっ
て精製して、化合物１２（９０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得る。
【０１９０】 実施例３ｂ
【０１９１】
【化５７】
【０１９２】 塩化シアヌル４４１ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（５ｍＬ
）溶液に−２０℃で、１Ｍ フェニルマグネシウムブロマイド溶液２ｍＬ（２ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応液を５時間撹拌し、昇温させて０℃とする。
その時点で３，４，５−トリメトキシアニリン４３９ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）お
よびジイソプロピルエチルアミン４１６μＬ（２．４ｍｍｏｌ）を続けて一気に
加える。得られた溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌する。飽和塩化アンモ
ニウムで反応停止し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液の間で分配を行う。
有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、粗生成物を得る。
それをメタノールから再結晶して、所望の化合物と同定される取得物を得る。
【０１９３】 実施例３ｃ
【０１９４】
【化５８】
【０１９５】 トリアジン９８ｍｇ（．３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶
液に、１０％パラジウム／炭素４５ｍｇを加える。フラスコを排気し、水素を５
回流す。密閉した反応フラスコに、トリエチルアミン５１７μＬ（３．８ｍｍｏ
ｌ）を加える。反応系を排気し、さらに２回水素を流し、水素雰囲気を維持しな
がら４時間にわたって高撹拌する。反応完結した反応液を酢酸エチルで希釈し、
セライト濾過し、酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を飽和ブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して粗生成物を得る。その粗生成物を塩
化メチレンで磨砕して、白色固体を得る。それを濾過および乾燥して、純粋な化
合物９７１と同定される取得物を得ることができる。
【０１９６】 適切な試薬を代わりに用い、化合物９７１について記載の手順に従って、以下
の化合物が製造される。
【０１９７】
【表４】
【０１９８】 実施例２
【０１９９】
【化５９】
【０２００】 Chakrabarti, J. K.; Tupper, D. E. J. of Heterocyclic Chem., 1974, 11,
417-421参照。
【０２０１】 塩化シアヌル（７ｍｍｏｌ）を室温で、空気下にてトルエン（５ｍＬ）に溶か
す。ピロール（７ｍｍｏｌ）を加え、管を封止し、反応液を加熱して８０℃とし
て２時間経過させ、次に冷却して室温とする。それによって赤−褐色固体が得ら
れ、それはＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、シリカゲル）で一連のスポッ
トを与える。この取得物を１００％塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムで溶
離して、ジクロライド中間体化合物を得る。標準的な条件下に（本明細書に記載
）クロライドを適切なアミンで置き換え、次に標準的な条件下で残りのクロライ
ドを水素によって還元することで、所望の生成物を得る。
【０２０２】 実施例５
【０２０３】
【化６０】
【０２０４】 上記の図式に従って、化合物を製造することができる。すなわち、６−クロロ
ニコチノニトリル（６５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を脱水ＥｔＯＨ ３０ｍＬに
０℃で溶かす。ＨＣｌガスを、沈殿が生じるまで３０分間にわたり溶液に吹き込
む。容器を密閉し、冷蔵し、十分に濃縮し、イソプロパノール３０ｍＬに懸濁さ
せる。酢酸アンモニウム（７００ｍｇ）を加え、撹拌を約２０時間続ける。混合
物を濃縮し、残留物を少量のイソプロパノールで磨砕し、濾過する。得られたア
ミジンを、固体シアナミド５００ｍｇを含むイソプロパノール１０ｍＬに懸濁さ
せ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液３０ｍＬを加えることで、撹拌固体を溶解させる。
２日間の撹拌後、白色沈殿を回収し、少量のイソプロパノールで洗浄する。
【０２０５】 ロジャーハリスの方法［Synthesis 1980, 841-842］を応用することで、得ら
れたシアノアミジン１１５６を２−クロロ−４−（６−クロロ−ピリジン−３−
イル）−[１，３，５]トリアジン１１５７に変換する。すなわち、ＣＨ２ＣＮ２
０ｍＬに懸濁させた化合物１１５６ ５５５ｍｇに０℃で、ＰＯＣｌ３（３４０
μＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２８０μＬ、３．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２ Ｃｌ２ ７ｍＬ中で０℃にて混合することで得られる試薬を加える。追加のＣＨ ３ ＣＮ（３０ｍＬ）によって、粘稠混合物が撹拌されるようにする。３時間後、
透明となった溶液を濃縮し、溶解させるために必要に応じてＣＨ２Ｃｌ２／イソ
プロパノールを用いてシリカ層で濾過し、ヘキサン／ｔＢｕＯＭｅで溶離を行う
。２−クロロ−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−[１，３，５]トリア
ジン１１５７：ＭＳ ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ
）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．５、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２
）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．１分。
【０２０６】 化合物１１５７を室温で、置換されていても良いアリールまたは複素環または
ヘテロアリールアミンと反応させて（Ｒ３は本明細書の式で定義の通りである）
、所望の付加物を製造する。次に、得られたクロライドを、高温でアミン（無希
釈または少量の溶媒中）との反応によって置き換えることができる。生成物は、
濾過、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって単離すること
ができる。
【０２０７】
【化６１】
【０２０８】 化合物１１５７（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリメトキシアニリン
（５３０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール２５ｍＬ中で終夜撹拌す
る。Ｅｔ３Ｎ（５００μＬ）を加えて、粘稠となった反応液が反応進行して完結
できるようにする。２時間後、取得物を濾過し、イソプロパノールおよびｔ−Ｂ
ｕＯＭｅで洗浄して、黄色固体１１５８ ８７０ｍｇを得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３
７４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．２１
（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、
Ｊ＝８．２、比較的小さいカップリング、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．２）
、７．０４（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）；ＨＰ
ＬＣ Ｒｔ＝１３．２分。
【０２０９】 化合物１１５８（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を封管中７０℃で、モルホリ
ン５００μＬとともに終夜加熱する。混合物をイソプロパノールで磨砕し、濾過
して、４３４を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝２．３、１
Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．１，２．３、１Ｈ）、
７．１７（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．１、１Ｈ）、３．８〜３．５（
ｍ、８Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝
８．９６分。
【０２１０】 第２反応段階で適切なアミンを代わりに用いて、化合物４３４について記載の
手順に従って、以下の化合物が製造される。
【０２１１】 化合物４４８：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．
６２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ））、７．３５（ｍ、１Ｈ
）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３
．３２〜３．２３（ｍ）、２．４５〜２．３５（ｍ）、１．６６〜１．５７（ｍ
、２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｍ、６Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．４７分。
【０２１２】 化合物４４９：ＭＳ ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）９．９７（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、２．２、１Ｈ）
、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．１，２．２、１Ｈ）、７．
１８（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）
、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、６Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．３２分
。
【０２１３】 化合物４９７：ＭＳ ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６
２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．３１〜７．１６（ｍ
、１Ｈ）、７．１７（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、４．４
８〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３
．３３〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４７〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜
１．６１（ｍ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．８６分。
【０２１４】 第２反応段階で適切なアミンを代わりに用いて、化合物４３４について記載の
手順に従って、以下の化合物が製造される。
【０２１５】
【表５】
【０２１６】 実施例６
【０２１７】
【化６２】
【０２１８】 実施例６の化合物は、実施例５に記載のものと同様の方法によって製造するこ
とができる。すなわち、２−クロロニコチンアミド５．０ｇ（３６ｍｍｏｌ）を
脱水ＥｔＯＨ １００ｍＬに０℃で溶かす。ＨＣｌを混合物に３時間吹き込み、
混合物を密閉し、終夜冷蔵する。濃縮後、残留物を酢酸アンモニウム５．５ｇの
イソプロパノール（１００ｍＬ）溶液とともに撹拌する。１２時間後、濃水酸化
アンモニウム溶液を用いてｐＨを９に調節し（４から）、撹拌をさらに２日間続
ける。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０：１：０．１ＣＨ ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製する。熱ｔＢｕＯＭｅ／イソプ
ロパノール中での磨砕によって、少量の残留アミド副生成物を除去して、白色固
体のアミジン３．６ｇを得る。
【０２１９】 水系反応混合物をＥｔＯＡｃ抽出することで生成物塊を単離し、次に９５：５
：０．５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーを行うという変更を加えて、実施例５の方法に従って、アミジンをシアノ
アミジンに変換する。
【０２２０】 シアノアミジン１１５９：ＭＳ ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒ
ｔ＝４．９３分。
【０２２１】 シアノアミジン１１５９ ３．５ｇを固体として、ＰＯＣｌ３（２．３ｍＬ、
２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０
０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌したものに加える。透明溶液を室温で１時間撹拌し、
濃縮し、実施例５と同様に直ちにシリカ層で濾過する。濃縮することで、白色固
体の２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−[１，３，５]トリ
アジン１１６０ ３．７ｇを得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ
、Ｊ＝４．８、比較的小さいカップリング、１Ｈ）、８．２０（ｍ、Ｊ＝７．２
、比較的小さいカップリング、１Ｈ））、７．５４〜７．５０（ｍ、１Ｈ）；Ｈ
ＰＬＣ Ｒｔ＝１０．６９分。
【０２２２】
【化６３】
【０２２３】 化合物１１６０を室温で、置換されていても良いアリールまたは複素環または
ヘテロアリールアミン（Ｒ３は本明細書の式で定義の通りである）と反応させて
、所望の付加物を製造する。次に、残ったクロライドを無希釈アミン（または場
合により、溶媒としての少量のイソプロパノールとともに）との高温での反応に
よって置き換えることができる。生成物は、濾過またはシリカゲルクロマトグラ
フィーによって単離することができる。
【０２２４】 化合物１１６０（１．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を室温で、３，４，５−トリメ
トキシアニリン（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２００ｍＬ
）溶液とともに終夜撹拌する。Ｅｔ３Ｎ ２ｍＬを加えた後、撹拌をさらに１日
続ける。混合物を濃縮し、ｔ−ＢｕＯＭｅで磨砕し、濾過し、少量のイソプロパ
ノールで洗浄する。得られる化合物１０７５ ２．５ｇは、１当量のＥｔ３Ｎ塩
を含有するが、それ以外の点では純粋である。この取得物はそのまま用いるか、
あるいはシリカ層で濾過する。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．２３（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、
１Ｈ）、８．４１〜８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．７〜７．９（ｂｒｍ、１Ｈ）、
７．４５〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、６Ｈ
）、３．４５（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０．８６分。
【０２２５】 化合物１０７５（３１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を封管中、Ｒ−（＋）−１
−フェニルエチルアミン２５０μＬとともに８８℃で８時間撹拌する。混合物を
ｔ−ＢｕＯＭｅで希釈し、得られた白色沈殿（試薬アミンの塩酸塩）を濾過によ
って除去する。濾液を濃縮し、イソプロパノールで磨砕し、黄色固体１１１０を
濾過によって得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｂｒｄ、Ｊ＝７
．６、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｍ、Ｊ＝７．５、比較的小さ
いカップリング）、８．０３〜８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．００（ｍ
、５Ｈ）、６．８９（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．６，４．７、１Ｈ
）、５．３０〜５．２０（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、６Ｈ）、３．４３（
ｓ、３Ｈ）、１．５０〜１．１０（ｂｒｍ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．４
２分。
【０２２６】
【化６４】
【０２２７】 化合物５６４は、２つの反応段階のそれぞれにおいて適切なアミンを代わりに
用いて、化合物１１１０について記載の手順に従って製造される。
【０２２８】 化合物５６５：ＭＳ ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．１
６分。化合物５６４：ＭＳ ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８
．８２分。
【０２２９】
【化６５】 化合物１０８１は、２つの反応段階のそれぞれにおいて適切なアミンを代わり
に用いて、化合物１１１０について記載の手順に従って製造される。
【０２３０】 中間体化合物１１６１：ＭＳ ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ
＝７．８６分。
【０２３１】 化合物１０８１：ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）
、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝６．４）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝
４．５，１．９、１Ｈ）、７．８２〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ
、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．９，４．７、１Ｈ）、５．８（ｂｒｓ、１
Ｈ）、４．９９（ｂｒｄ、Ｊ＝１７．３、１Ｈ）、４．８９（ｂｒｄ、Ｊ＝９．
７、１Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．２３分。
【０２３２】
【化６６】
【０２３３】 上記の化合物１１０４は、２つの反応段階のそれぞれにおいて適切なアミンを
代わりに用いて、化合物１１１０について記載の手順に従って製造される。
【０２３４】 中間体化合物１１６２：ＭＳ ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ
）、８．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．８，１．９、１Ｈ）、８．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）
、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１４（見かけ
のｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．９０９（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、５．０７〜
５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．６、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝
８．８４分。化合物１１０４：ＭＳ ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ
Ｒｔ＝９．９３分。
【０２３５】
【化６７】
【０２３６】 化合物１０９９は、２つの反応段階のそれぞれにおいて適切なアミンを代わり
に用いて、化合物１１１０について記載の手順に従って製造される。
【０２３７】 中間体化合物１１６３：ＭＳ ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ
＝９．４８分。
【０２３８】 化合物１０９９：ＭＳ ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．７７〜９．５３（
ｂｒｍ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、
８．０８〜８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．
４１（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．０３（ｍ、７Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．
６、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．６，４．８、１Ｈ）、４．７４〜４．４
８（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０．１８分。
【０２３９】
【化６８】
【０２４０】 化合物１１０２は、２つの反応段階のそれぞれにおいて適切なアミンを代わり
に用いて、化合物１１１０について記載の手順に従って製造される。
【０２４１】 中間体化合物１１６４：ＭＳ ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ
＝９．６５分。
【０２４２】 化合物１１０２：ＭＳ ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．２３、（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｂｒｓ、１Ｈ
）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｂｒｄ、Ｊ
＝３．４、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６０〜
７．４０（ｂｒｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２９〜７．０３（ｍ、
３Ｈ）、６．９９〜６．８６（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４
８（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０．５０分。
【０２４３】
【化６９】
【０２４４】 化合物１１１３は、２つの反応段階のそれぞれにおいて適切なアミンを代わり
に用いて、化合物１１１０について記載の手順に従って製造される。
【０２４５】 中間体化合物１１６５：ＭＳ ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ
＝８．３５分。
【０２４６】 化合物１１１３：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．４〜１１．３（ｍ、１Ｈ）、１０．１〜１０．
０（ｍ、１Ｈ）、８．７０〜８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８
．２６〜８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．
４２〜７．００（ｍ、５Ｈ）、６．９１〜６．７２（ｍ、４Ｈ）、３．６４〜３
．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９６〜２．８６（ｍ、４Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．
３３分。
【０２４７】
【化７０】
【０２４８】 化合物１１１６は、２つの反応段階のそれぞれにおいて適切なアミンを代わり
に用いて、化合物１１１０について記載の手順に従って製造される。
【０２４９】 中間体化合物１１６６：ＭＳ ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ
＝８．７５分。
【０２５０】 化合物１１１６：ＭＳ ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）[回転異性体]１０．１（ｓ、１Ｈ）、９．０〜８．９
および８．７〜８．４（ｂｒｍ、２Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、８．１〜７．７
（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．５〜７．３（ｂｒｍ、２Ｈ）、６
．５〜６．４（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．３〜３．９（ｂｒｍ、１Ｈ）、１．２〜１
．０および０．７〜０．５（ｂｒｍ、６Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．１３分。
【０２５１】
【化７１】
【０２５２】 化合物１０９３は、２つの反応段階のそれぞれにおいて適切なアミンを代わり
に用い、最終脱保護段階（１：１ＣＦ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、１時間
）を追加してｔ−ブチルカーバメートを脱離させて、実質的に化合物１１１０に
ついて記載の手順に従って製造される。
【０２５３】 化合物１０９３：ＭＳ ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝７．３８分。
【０２５４】 化合物１０９３を製造するのに第２反応段階で用いられるアニリンは、以下に
示す方法に従って製造される。
【０２５５】
【化７２】
【０２５６】 ２−メトキシ−４−ニトロアニリン（４．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）および４−ブ
ロモブチリルクロライド（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を室温で、ＣＨ２Ｃｌ２
１００ｍＬ中にて終夜撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬを加え、３
０分間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ３００ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ
およびブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水する。濃縮、ｔ−ＢｕＯＭｅでの
磨砕および濾過によって、アシル化生成物１１６８ ７．０ｇを得る。その取得
物の一部（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびピペラジン３．３ｇ（３８ｍｍｏｌ
）をともに、１００℃で溶融物として１０分間加熱する。残留物をＭｅＯＨで磨
砕し、濾過し、濾液を濃縮し、１０：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ ４ ＯＨでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、取得物２．１ｇを
得る。それをジ−ｔ−ブチルジカーボネート１．４ｇのＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ
）溶液と、０℃から室温まで４０分間撹拌する。１％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２でのクロマトグラフィーとそれに続くｔ−ＢｕＯＭｅでの磨砕および濾過
によって、オフホワイト固体２．２ｇを得る。このニトロアレン（４４０ｍｇ、
１．０ｍｍｏｌ）を炭酸アンモニウム３８０ｍｇおよびＰｄ／Ｃ １２０ｍｇと
ともに、Ｎ２下４６℃にてＭｅＯＨ ２０ｍＬ中で撹拌する。２０分後、混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮する。ＥｔＯＡｃから９５：５：０．５Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨでのシリカゲルクロマトグラフィーとそれに
続くｔ−ＢｕＯＭｅからの濃縮によって、化合物１１６９ ４００ｍｇをピンク
様ガラス状固体として得る。
【０２５７】
【化７３】
【０２５８】 第２反応段階で３−アミノベンジルアルコールを加える実施例６の手順に従っ
て製造される化合物をさらに修飾することができる。そのベンジルアルコールを
中間体に変換することができ、それを適切な窒素、酸素、硫黄または炭素求核剤
と置き換えることができる。
【０２５９】
【化７４】
【０２６０】 化合物１１０４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル２２μＬ（
０．３１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール４２ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の１：１
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液とともにＮ２下で撹拌する。１２時間
後、ＤＭＦ２ｍＬを加え、次に粉末Ｋ２ＣＯ３１２０ｍｇ、ｔ−Ｂｕ４Ｎ＋Ｉ− ５ｍｇそして追加のイミダゾール３０ｍｇを加える。混合物を５３℃で４時間撹
拌する。濃縮後、２％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルクロマト
グラフィー、ｔ−ＢｕＯＭｅでの磨砕および濾過によって、白色固体としての１
１０９を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝８．７１分。
【０２６１】 ２つの反応段階のそれぞれで適切なアミンを代わりに用い、化合物１１１０に
ついて記載の手順に従って、下記の化合物が製造される。
【０２６２】
【表６】
【０２６３】 実施例７
【０２６４】
【化７５】
【０２６５】 実施例５に記載の方法と同様にして、実施例７の化合物を製造することができ
る。２−クロロイソニコチンアミドのチオアミド[Libermann, D.; Rist, N.; Gr
umbach, F.; Cals, S.; Moyeux, M.; Rouaix, A. Memoires Presentes a la Soc
iete Chimique 1958, 694-702に従って製造]をヨウ化メチルでアルキル化する。
得られたチオイミデート塩（４．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、酢酸アンモニウ
ム１．７ｇとともにイソプロパノール１００ｍＬ中で終夜撹拌する。濃縮および
イソプロパノール／ｔ−ＢｕＯＭｅでの磨砕後、濾過によってアミジンを固体と
して得る（２．３ｇ）。この取得物を、固体ＮａＨＣＯ３３．５ｇ、５０％Ｈ２ ＮＣＮ水溶液２．４ｍＬ、イソプロパノール４０ｍＬおよびＨ２Ｏ １００ｍＬ
とともに終夜撹拌する。得られた沈殿を少量のイソプロパノールで磨砕して、シ
アノアミジン１１７０ １．６ｇを得る。この取得物を、ＰＯＣｌ３１．３ｍＬ
およびＤＭＦ １ｍＬとともに０℃でＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮに懸濁させ、混
合物を昇温させて室温とする。数時間後、均一溶液を、ｐＨ７緩衝液と飽和Ｎａ
ＨＣＯ３の１：１混合物に投入する。ＥｔＯＡｃによる抽出およびシリカ層での
濾過後、２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−[１，３，５]
トリアジン１１７１ １．６ｇを白色固体として得る。
【０２６６】 ＭＳ ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．１８分。
【０２６７】 化合物１１７１を、置換されていても良いアリールまたは複素環またはヘテロ
アリールアミン（Ｒ３は本明細書の式で定義の通りである）と室温で反応させて
、所望の付加物を製造する。次に、残っているクロライドを、高温でのアミン（
無希釈または少量の溶媒中）との反応によって置き換えることができる。生成物
は、濾過、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって単離する
ことができる。
【０２６８】
【化７６】
【０２６９】 化合物１１７１（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−（１，１，２，２
−テトラフルオロエトキシ）アニリン（２３０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
２ｍＬ中で終夜撹拌する。混合物をｔ−ＢｕＯＭｅで希釈し、濾過し、濾液を濃
縮し、ｔ−ＢｕＯＭｅで磨砕し、濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄して、
化合物３３０ ３２０ｍｇをオフホワイト固体として得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０
０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．５０分。
【０２７０】 化合物３３０（２７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＮ２下に、ピペリジン１ｍ
Ｌ中で９３〜１０４℃にて１５時間撹拌する。濃縮および９５：５ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨでのシリカゲルクロマトグラフィーおよびイソプロパノールでの磨砕
後、化合物３４６を黄色固体として得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．５３分。
【０２７１】
【化７７】
【０２７２】 化合物１８０は、２つの反応段階のそれぞれで適切なアミンを代わりに用い、
化合物３４６について記載の手順に従って製造される。
【０２７３】 中間体化合物３３１：ＭＳ ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝
１３．８分。
【０２７４】 化合物１８０：ＭＳ ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．１
８分。
【０２７５】 化合物４３３は、適切なアミンを代わりに用い、化合物３４６について記載の
手順に従って、化合物３３１から製造される。
【０２７６】 化合物４４３：ＭＳ ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．
０９（ｄ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝
５．３，１．５、１Ｈ）、７．１６（ｓ、２Ｈ）、６．８７〜６．８１（ｍ、１
Ｈ）、３．７５（ｓ、６Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３〜３．２（ｍ）、
２．５〜２．３（ｍ）、１．６４〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝
７．０、６Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．６４分。
【０２７７】 ２つの反応段階のそれぞれで適切なアミンを代わりに用い、化合物３４６につ
いて記載の手順に従って、以下の化合物が製造される。
【０２７８】
【表７】
【０２７９】 実施例８
【０２８０】
【化７８】
【０２８１】 実施例５〜７と同様の手順により、市販のアミジンチオフェン塩酸塩を、各種
チオフェニル−[１，３，５]トリアジン−２−イルアミン類に変換することがで
きる。
【０２８２】 アミジンチオフェン塩酸塩（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびシアナミド（１
．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール２０ｍＬおよび５％重炭酸ナトリ
ウム水溶液８０ｍＬ中、室温で５日間撹拌する。得られた白色沈殿を濾過し、少
量のＨ２Ｏおよびイソプロパノールで洗浄して、チオフェンシアノアミジン中間
体を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．５８分。
ＰＯＣｌ３（５５０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４６０μＬ、６．０
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を０℃とし、それに上記取得物７５
０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加える。撹拌混合物を昇温させて室温とする。１時
間後、ＣＨ３ＣＮ ４０ｍＬを加えて懸濁固体の溶解を高める。さらに４時間後
、混合物を濃縮し、シリカで濾過し、固体をＣＨＣｌ２およびＥｔＯＡｃに溶か
し、その溶液を５：１ヘキサン／ｔ−ＢｕＯＭｅで溶離して、固体の２−クロロ
−４−チオフェン−２−イル−［１，３，５］トリアジン１１７２ ８６０ｍｇ
を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．１６分。
【０２８３】
【化７９】
【０２８４】 化合物１１７２（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン（
２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール２．５ｍＬ中室温で終夜撹
拌する。Ｅｔ３Ｎ ５０μＬを加える。数時間撹拌後、混合物を濾過し、イソプ
ロパノールおよびｔ−ＢｕＯＭｅで洗浄して、化合物３６３を白色固体として得
る。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｄ、
Ｊ＝７．９、２Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ＝３．７，１．２，１Ｈ）、８．１２
（ｄｄ、Ｊ＝４．９，１．２、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．９，３．７、
１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．９、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．６４分。
【０２８５】 アミン３，４，５−トリメトキシアニリンを代わりに用い、化合物３６３につ
いて記載の手順に従って、化合物１１７２から化合物２１７が製造される。
【０２８６】 化合物２１７：ＭＳ ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、
８．０１（ｄｄ、Ｊ＝３．７，１．２、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝４．９，
１．２、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝４．９，３．７、１Ｈ）、７．１９（ｂ
ｒｓ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．９８分。
【０２８７】 適切なアミンを代わりに用い、化合物３６３について記載の手順に従って、化
合物１１７２から下記の化合物が製造される。
【０２８８】
【表８】
【０２８９】
【化８０】
【０２９０】 化合物４２は、実施例５〜８に記載の手順と同様にして、そしてシンの研究［
Baldev Singh, Heterocycles, 34, 1992, 929-935]から応用した経路によってし
て得ることができる。シンの報告に記載の方法に従って、メタノールの塩基触媒
付加を行うことで、４−シアノピリジンをイミデート１１７３に変換する。１当
量のトリメトキシフェニルグアニジン[Davis, P.; Moffat, D. F. C.; Davis, J
. M.; Hutchings, M. C. WO 97/19065, 1997］を前記メタノール性溶液に加え、
４２℃で終夜経過させるがイミデートは消費されない。ＮａＯＭｅおよびジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタール各１当量を、１：１イソプロパノールおよ
びトルエンとともに加え、混合物を６５℃で１〜２日間撹拌する。濃縮、シリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）および逆
相ＨＰＬＣによる精製後、化合物４２を橙赤色固体のトリフルオロ酢酸塩として
得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）１０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、
Ｊ＝６．０、２Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、７．１６（ｓ、２Ｈ
）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．９２分。
【０２９１】
【化８１】
【０２９２】 化合物１１１８の製造：２−アミノ−４−（４−ピリジニル）−１，３，５−
トリアジン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）[B. Singh Heterocycles, 34, 1992
, 929-935に従って製造]を、トリメトキシフェニルイソシアネート（２５０ｍｇ
、１．２ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ／オイル分散品（４７ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）とともにＤＭＦ ２０ｍＬ中で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、水で処理
し、生成物を回収し、ＤＭＳＯから再結晶する。
【０２９３】 化合物１１１８：ＭＳ ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）、
９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．８４〜８．８２（ｍ、２Ｈ）、８．２１〜８．１９
（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．２６分。
【０２９４】
【化８２】
【０２９５】 実施例５〜８に記載の一般手順を用い、市販の３−ニトロアミジンを原料とし
て各種アリール置換が得られる。ニトロアレンからアミンへの還元後に、例えば
アシル化、還元的アミノ化、スルホニル化または尿素形成を行って、本明細書の
式で定義の独立のＲ５Ｒ１６を有する上記で例示の化合物を得ることができる。
【０２９６】
【化８３】
【０２９７】 実施例５〜８に記載の手順により、６−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリ
ル[Elman, B. Tetrahedron, 1985, 41, 4941-4948]を官能基化して、本明細書の
式で定義の独立のＲ５Ｒ１６を有する上記で例示のピリジニル[１，３，５]トリ
アジニルアミン類を得ることができる。
【０２９８】
【化８４】
【０２９９】 実施例５〜８に記載の手順により、２−クロロ−４−アリール−３−ピリジン
−カルボニトリル[Church R.; Trust, R.; Albright, J. D.; Powell, D. W. J.
Org. Chem., 1995, 60, 3750-3758]を官能基化して、本明細書の式で定義の独
立のＲ５Ｒ１６を有する上記で例示のピリジニル[１，３，５]トリアジニルアミ
ン類を得ることができる。
【０３００】
【化８５】
【０３０１】 実施例５〜８に記載の手順により、６−クロロ−２−メチル−３−ピリジン−
カルボニトリル[Singh, B.; Lesher, G. Y.; Brundage, R. P. Synthesis, 1991
, 894-896]を官能基化して、本明細書の式で定義の独立のＲ５Ｒ１６を有する上
記で例示のピリジニル[１，３，５]トリアジニルアミン類を得ることができる。
【０３０２】
【化８６】
【０３０３】 実施例９ 化合物２１８：化合物９２４（２１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を空気中室温
でトルエン（２５ｍＬ）に溶かす。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、次にエタノール（２ｍＬ
）溶液としてのベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸（１４１ｍｇ、０．７９ｍ
ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．８０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）
を加える。反応容器をアルゴンでパージし、冷却管を取り付け、アルミニウムホ
イルで覆って遮光する。次に反応液を１８時間加熱還流し、それを室温まで冷却
し、過剰の水を加えることで反応停止する。その混合物を酢酸エチルで抽出し（
３回）、酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで
脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。回収物を、２０％、４０％および６０％酢
酸エチル：ヘキサンの段階的勾配を用いて２０×２．５ｃｍシリカゲルカラムで
溶離する。回収取得物を、２枚の１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、９５
：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）溶媒系で１回展開
する。これらのプレートから回収した取得物を、トルエン：メタノールの１：１
混合液で磨砕して、緑色固体２１ｍｇ（７％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９５［
Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３１（
ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ
ｄ、Ｊ＝１３．２，７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｂ
ｒｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ
＝１６．１８分。
【０３０４】 化合物２１９：アルゴン下に７２時間還流を維持する以外、化合物２１８につ
いて記載の方法で、化合物９２４（２５６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を３−ピリ
ジルボロン酸（１１７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と反応させる。次に、反応液を
冷却して室温とし、それを過剰の水で希釈して反応停止し、酢酸エチルで抽出す
る（３回）。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。回収物を、２枚の１０００μ分取ＴＬ
Ｃプレートに負荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（
水溶液）溶媒系で１回展開して精製する。これらのプレートから回収した取得物
を、２枚１組の５００μＴＬＣプレートに負荷し、７：７：７：１ＭｅｔＢＥ：
ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＭｅＯＨ溶媒系で１回展開する。これによって、淡緑
色固体８ｍｇ（２．７％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９０
（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７
．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、
３．８５（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．２１分。
【０３０５】 化合物２２０：アルゴンに代えて空気を用いる以外、実施例２１８について記
載の方法により、化合物９２４（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を３−クロロ
フェニルボロン酸（１０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と反応させる。次に、反応
液を冷却して室温とし、過剰の水で希釈して反応停止し、酢酸エチルで抽出する
（３回）。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、無水硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。回収した取得物を、２０％、４０％およ
び８０％酢酸エチル：ヘキサンの段階的勾配を用いて１７×２．５ｃｍシリカゲ
ルカラムで溶離することで精製する。そのカラムからの取得物について、２枚の
１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ
ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）溶媒系で１回展開して精製を行う。回収取得物の最
終精製を分取ＨＰＬＣによって行って、緑色固体４ｍｇ（１．７％）を得る。
【０３０６】 ＭＳ ｍ／ｚ３７３＝［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ：８．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３（ｂ
ｒｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７
．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、３．８
４（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．２３分。
【０３０７】 化合物２２１：アルゴンに代えて空気雰囲気とし、３６時間還流する以外、実
施例２１８について記載の方法に従って、化合物９２４（８８ｍｇ、０．３０ｍ
ｍｏｌ）を４−メチルフェニルボロン酸（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と反応
させる。次に、反応液を冷却して室温とし、過剰の水で希釈して反応停止し、酢
酸エチルで混合物を抽出する（３回）。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、
合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。回収した取
得物を、２０％、４０％および８０％酢酸エチル：ヘキサンの段階的勾配を用い
て１７×２．５ｃｍシリカゲルカラムで溶離する。回収取得物をエタノールから
再結晶し、回収結晶を２枚の５００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、９５：５：
０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）溶媒系で１回展開して、
白色固体１１ｍｇ（１０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３
４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７
．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．
４３（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．６１分。
【０３０８】 化合物２２２：アルゴンに代えて空気雰囲気とし、６０時間還流する以外、実
施例２１８について記載の方法に従って、化合物９２４（１０６ｍｇ、０．３６
ｍｍｏｌ）を４−フルオロフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と
反応させる。次に、反応液を冷却して室温とし、過剰の水で希釈して反応停止し
、酢酸エチルで混合物を抽出する（３回）。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄
し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。回収し
た取得物をジエチルエーテル、次にＣＨ２Ｃｌ２、次にトルエンで磨砕して精製
することで、灰色固体２８ｍｇ（２１％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋
Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２１（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）
、３．８０（ｓ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．６０
分。
【０３０９】 化合物２２６：３６日間還流する以外、実施例２１８について記載の方法に従
って、化合物９２４（２１２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を３−チオフェンボロン
酸（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と反応させる。次に、反応液を冷却して室
温とし、過剰の水で希釈して反応停止し、酢酸エチルで混合物を抽出する（３回
）。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過し、減圧下に濃縮する。回収した取得物を、２０％、４０％および６０
％酢酸エチル：ヘキサンの段階的勾配、次に２．５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶
離液を用いて２０×２．５ｃｍシリカゲルカラムで溶離することで精製する。こ
のカラムから回収した取得物を、２枚の５００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、
９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）溶媒系で１回
展開する。これらのプレートから回収した取得物を、１：１トルエン：メタノー
ル溶媒系で磨砕することで最終的に精製して、淡緑色固体３５ｍｇ（１４％）を
得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：１０．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．４
９（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．０４，１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．
７１（ｄｄ、Ｊ＝５．０４，３．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）
、３．８０（ｓ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．６６
分。
【０３１０】 上記の実施例９に従って、以下の化合物が製造される。
【０３１１】
【表９】
【０３１２】 実施例１０
【０３１３】
【化８７】
【０３１４】 化合物１８５：インドール（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に室温
でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かす。ＮａＨ（ＮａＨの６０％鉱油中懸濁液１０ｍｇ、
０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、激しいガス発生を生じる。この混合物を室温で３
０分間撹拌し、化合物９２４（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ
）溶液として、５分間かけて注射器で滴下する。封管中Ｎ２下に反応液を１００
℃で７日間加熱する。反応液を冷却して室温とし、水で反応停止すると、それに
よって沈殿が生成する。この混合物を酢酸エチルで抽出する（３回）。酢酸エチ
ル抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮
する。回収取得物を、１７×２．５ｃｍシリカゲルカラム（１５％、３０％、６
０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配、次に１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）
で溶離することで精製する。次に、カラムから回収した取得物を、２枚の５００
μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｎ
Ｈ４ＯＨ（水溶液）で１回展開することでさらに精製する。それによって、黄褐
色固体５０ｍｇ（５３％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．７
１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、
７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６
．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、
３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．３４分。
【０３１５】 化合物１９８：５−クロロインドール（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を空気
下に室温で封管中にてＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かす。ＮａＨ（ＮａＨの鉱油中６０
％懸濁液１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えると、激しくガスが発生し、それ
を大気中に排気する。その混合物を１５分間静置し、化合物９２４（０．２５Ｍ
ＤＭＦ溶液１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加える。管を密閉し、１００℃で３
日間加熱する。反応液を冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停
止する。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル
抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮す
る。次に、回収取得物を２５×２．５ｃｍシリカゲルカラム（２０％、４０％、
６０％および８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配）で溶離することで精製
する。次に、このカラムから回収された取得物をメタノール：トルエンの１：１
混合液で磨砕して、白色固体５３ｍｇ（５２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４１２
［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３３
（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９０（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）
、８．６５（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、
１Ｈ）、７．５０〜７．１０（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６
．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、
３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．５７分。
【０３１６】 化合物２３８：４−メトキシインドール（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、
化合物１９８について記載の方法と同様にして、化合物９２４（０．２５Ｍ Ｄ
ＭＦ溶液１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応させる。反応液を１００℃で３日間
加熱し、冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止する。得られ
た混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液を水およ
びブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。次
に回収取得物を、２０×２．５ｃｍシリカゲルカラム（２０％、４０％、６０％
および８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配）での溶離によって精製する。
このカラムから回収された取得物をメタノール：トルエンの１：１混合液で磨砕
して、白色固体４０ｍｇ（３９％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２６（ｂｒｓ、１
Ｈ）、８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．２１（
ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒｍ、２Ｈ）、
７．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）
、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．２３
分。
【０３１７】 化合物２３９：５，６−ジメトキシインドール（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ
）を、化合物１９８について記載の方法と同様にして、化合物９２４（０．２５
Ｍ ＤＭＦ溶液１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応させる。反応液を１００℃で
３日間加熱し、冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止する。
得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液を
水およびブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮す
る。次に、回収取得物を２５×２．５ｃｍシリカゲルカラム（２０％、４０％、
６０％および８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配）で溶離することで精製
する。カラムから回収された取得物を、２枚の５００μ分取ＴＬＣプレートに負
荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で１回
展開することで精製する。それにより、白色固体４７ｍｇ（４３％）が得られる
。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ：１０．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４０（
ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝３．
７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｂｒｍ、２Ｈ）、６．７０
（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、６Ｈ）
、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｂｒｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．
０５分。
【０３１８】 化合物３２７：７−アザインドール（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、化合
物１９８について記載の方法と同様にして、化合物９２４（０．３０Ｍ ＤＭＦ
溶液１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）と反応させる。反応液を１００℃で３日間加熱
し、冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止する。得られた混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液を水およびブ
ラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。次に、
回収取得物を２枚の１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、９５：５：０．５
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で１回展開する。これにより、
淡黄色固体３９ｍｇ（３４％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋；１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）
、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝４．
０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７
（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８
４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ
）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．２６分。
【０３１９】 化合物３３９：メラトニン（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、化合物１９８に
ついて記載の方法と同様にして、化合物９２４（０．２０Ｍ ＤＭＦ溶液１ｍＬ
、０．２０ｍｍｏｌ）と反応させる。反応液を８０℃で３日間加熱し、冷却して
室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止する。沈殿が生成し、それを減
圧濾過によって回収し、冷水で洗浄し、メタノール中に懸濁させ、減圧濾過し、
新鮮な冷メタノールで洗浄して、白色固体２５ｍｇ（２５％）を得る。ＭＳ ｍ
／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
：１０．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９０〜８．４０（ｂｒｍ、２Ｈ）、８．０
２（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜６．７０
（ｂｒｍ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．６８（
ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．８２（ｂｒｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、
２Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．６１分。
【０３２０】 化合物３５３：インドール−３−アセトアミド（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）
を、化合物１９８について記載の方法と同様にして、２−クロロ−４−（３′４
′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（０．２０Ｍ Ｄ
ＭＦ溶液１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）と反応させる。反応液を１００℃で３日間
加熱し、冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止する。得られ
た沈殿を減圧濾過によって回収し、冷水で洗浄し、メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２の
１：１混合液で磨砕し、高真空下に乾燥して、褐色固体１６ｍｇ（１８％）を得
る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ：１０．２４（ｓ、１Ｈ）、９．００〜８．５０（ｂｒｍ、２Ｈ）
、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜６．９
０（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ
、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．４６分。
【０３２１】 化合物４１１：ＤＭＦ ５ｍＬ、ＮａＨ ２．８ｍｍｏｌを用い、ＤＭＦ溶液
ではなく固体の化合物９２４を加えて、化合物１９８について記載の方法と同様
にして、３−インドール酢酸エチル（２８４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、化合
物９２４（１６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させる。反応液を８０℃で３
日間加熱し、冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止する。得
られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液を水
およびブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する
。次に、回収取得物を、２０×２．５ｃｍシリカゲルカラム（２０％、４０％、
６０％および８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配）での溶離によって生成
する。カラムから回収された取得物を、２枚の５００μ分取ＴＬＣプレートに負
荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で１回
展開することでさらに精製する。そのプレートから回収した取得物を、第２の２
枚組５００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、７：７：７：１ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃ
ｌ２：ヘキサン：ＭｅＯＨで１回展開する。これによって、褐色固体１２ｍｇ（
５％）が得られる。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．００〜８．５０（
ｂｒｍ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜６
．９０（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、
２Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．８８分。
【０３２２】 上記の実施例９の方法に従って、以下の化合物が製造される。
【０３２３】
【表１０】
【０３２４】 実施例１１
【０３２５】
【化８８】
【０３２６】 参考文献：Khan, M. A.; Rocha, E. K. Chem. Pharm. Bull., 1977, 25 (11),
3110-3114。
【０３２７】 化合物２０２：化合物９２４（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキ
シインドール（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ
、０．２５ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を入れた封管中、Ｎ２下に室温で、ＤＭＦ
（２ｍＬ）に溶かす。触媒量の酸化銅（ＩＩ）を加え、反応液を１２０℃で１８
時間加熱する。反応液を冷却して室温とし、水で反応停止する。この混合物を酢
酸エチルで抽出する（３回）。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、
硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。次に、回収取得物を、１７×２．
５ｃｍシリカゲルカラム（２５％、５０％および１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
の段階的勾配）による溶離によって精製する。カラムから回収された取得物を、
メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２１：１混合液で磨砕し、高真空下に乾燥して、褐色固
体３９ｍｇ（４０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２
９（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒｓ、１．５Ｈ）、８．３８（ｂｒｓ、０．５Ｈ
）、８．１０（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜６．６９（ｍ、４Ｈ）
、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．６８（
ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．０２分。
【０３２８】 実施例１１の手順に従って、以下の化合物が製造される。
【０３２９】
【表１１】
【０３３０】 実施例１２
【０３３１】
【化８９】
【０３３２】 参考文献：ＷＯ９９／１０３４９。
【０３３３】 化合物３８０ オキシインドール（１７６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＤＭＦの１
：１混合液（４ｍＬ）にＮ２下室温で溶かす。ＮａＨ（６０％鉱油中懸濁液５３
ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えると、激しいガス発生が生じる。その混合物室
温で３０分間撹拌し、化合物９２４（１５６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、
反応液を８０℃で２時間加熱する。次に、反応液を冷却して室温とし、減圧下に
部分的に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、次に水で抽出する。水抽出液を、新鮮な
酢酸エチルで２回逆抽出する。酢酸エチル抽出液を全てブラインで洗浄し、合わ
せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。次に、回収取得物を、分取Ｈ
ＰＬＣ（流量２０ｍＬ／分で１０分間かけて５％から１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２ Ｏ（０．１％ＴＦＡ緩衝液））によって精製する。減圧濾過によって回収した回
収溶出液からの結晶を水で洗浄し、高真空乾燥して黄色固体７ｍｇ（７％）を得
る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ：１３．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．２
９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．
８１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ
Ｒｔ＝１０．８９分。
【０３３４】 化合物４６５ 化合物３８０について記載の方法に従って、化合物９２４（１３０ｍｇ、０．
４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルインドリン−２−オン（１６２ｍｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ；Bordwell, F. G.; Fried, H. E., J. Org. Chem., 1991, 56, 4218-4223
の手順に従って収率５１％で製造）と反応させ、３時間にわたって８０℃に維持
する。次に、反応液を冷却して室温とし、減圧下に部分的に濃縮し、酢酸エチル
で希釈し、水で抽出する。水抽出液を新鮮な酢酸エチルで２回逆抽出する。酢酸
エチル抽出液全てをブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過
し、濃縮する。次に回収取得物を、１７×２．５ｃｍシリカゲルカラム（２０％
、４０％、６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配と、次に５％および１０％
ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の段階的勾配）での溶離によって精製する。カラムから
回収された取得物を、２枚の１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、７：７：
７：１ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＭｅＯＨで１回展開することでさら
に精製する。そのプレートから回収した取得物を、２枚１組の５００μ分取ＴＬ
Ｃプレートに負荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（
水溶液）で１回展開する。それによって、黄色固体５２ｍｇ（２９％）を得る。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ：１３．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．４１（
ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、
６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ
、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１
５．９２分。
【０３３５】 化合物５１７ 化合物３８０について記載の方法と同様にして、化合物９２４（１３４ｍｇ、
０．４５ｍｍｏｌ）を５−クロロオキシインドール（１８９ｍｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）と反応させ、８０℃で３時間維持する。次に、反応液を冷却して室温とし、
減圧下に部分的に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で抽出する。水抽出液を、新
鮮な酢酸エチルで２回逆抽出する。酢酸エチル抽出液全てをブラインで洗浄し、
合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮する。次に、回収取得物を、１
７×２．５ｃｍシリカゲルカラム（１０％、２０％および５０％アセトン：ＣＨ ２ Ｃｌ２の段階的勾配とそれに続く１０％および１５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ の段階的勾配）で溶離することで精製する。カラムから回収された取得物を、ア
セトンで磨砕することでさらに精製して、黄色固体５ｍｇ（２．５％）を得る。
：ＭＳ ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ：１３．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．
４１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）、６．９０（
ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、
３．６８（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．４７分。
【０３３６】
【化９０】
【０３３７】 化合物３２５ ２−ヒドロキシベンズイミダゾール（７８８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ
（１２ｍＬ）溶液に０℃および窒素雰囲気下で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品２
５２ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、ク
ロライド９２４（８９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液
を滴下する。反応液を昇温させて室温とし、次に６０〜８０℃で５〜１８時間加
熱する。混合物を水（１５倍容量）に投入し、沈殿を回収し、水、エーテルで洗
浄し、乾燥して、化合物３２５を白色粉末（１．０９ｇ、９２％）として得る。
【０３３８】 適切な試薬を代わりに用い、化合物３２５について記載の手順に従って、下記
の化合物が製造される。精製法は変えている。
【０３３９】
【表１２】
【０３４０】 実施例１４ａ
【０３４１】
【化９１】
【０３４２】 窒素下に室温で、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．６４、４
．２６ｍｍｏｌ）および固体Ｋ２ＣＯ３（０．６g、４．３４ｍｍｏｌ）の混合
物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させ、次に２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステ
ル[Meanwell, N. A., Yuen, S. S., Gao, Q., St. Laurent, D. R., Balasubram
anian, N., J. Org. Chem., 60, 1565-82 (1995)]（１．０ｇ、４．２６ｍｍｏ
ｌ）を加える。混合物を室温で１．５時間撹拌する。混合物を氷／水に投入し、
生成した白色固体を吸引濾過によって回収し、真空乾燥して、Ｎ−３−[４−（
２−クロロ−１，３，５−トリアジニル）]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルと
同定される取得物を得る。
【０３４３】 化合物１２７７ 実施例１４Ｂ
【０３４４】
【化９２】
【０３４５】 化合物３７９ 封管中、空気下に室温で、Ｎ−３−[４−（２−クロロ−１，３，５−トリア
ジニル）]−２、３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル化合物１２７７（７５ｍｇ、０．２
２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）に懸濁させる。Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．２ｍＬ、０．ｍｍｏｌ）を加え、次に４−アミノフェニ
ルオキサゾール（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００
℃で２４時間加熱する。その間に全てが溶液状態となる。反応液を冷却して室温
とし、白色沈殿が生成し、それを減圧濾過によって回収し、冷イソプロパノール
で洗浄する。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ＝８．４９分。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２；１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．４（ｍ、１Ｈ）、１０．５
（ｍ、１Ｈ）、８．８（ｍ、２Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）
、７．９（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｔ
、１Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）。
【０３４６】 実施例Ｃに記載の方法と同様にして、適切に置換されたアミンおよびクロライ
ド化合物１２７７から、本実施例の以下の化合物が製造される。
【０３４７】 化合物４１８：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝８．４７分。；ＭＳ ｍ／ｚ＝３
７２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３（ｓ、１Ｈ
）、１０．６（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、８．２
（ｍ、３Ｈ）、８．０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ）、７．１（ｔ、１Ｈ
）、７．０（ｔ、１Ｈ）。
【０３４８】 化合物４１９：ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．２２分。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３（ｓ、１Ｈ）、１０．６
（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、３Ｈ）、７．８（ｄ、３Ｈ）
、７．０〜７．２（ｍ、４Ｈ）。
【０３４９】 化合物４２０：ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．５４分。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４（ｓ、１Ｈ）、１０．６
（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）
、７．９（ｓ、２Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７
．２（ｍ、３Ｈ）。
【０３５０】 化合物４２２：実施例Ｃに記載の方法と同様にして、以下に記載の方法に従っ
て合成されるアミンから、この化合物を製造する。ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝
９．７分。；ＭＳ ｍ／ｚ＝５０５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ：１１．２（ｓ、１Ｈ）、１０．４（ｍ、２Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）
、８．３（ｄ、２Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、３Ｈ）、６．９〜７
．１（ｍ、５Ｈ）。
【０３５１】 Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−フェニレン−１，４−ジアミン（１．
５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）の塩化メチレン（
５０ｍＬ）溶液に、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを加える。混合物
を室温で１８時間撹拌する。反応液を塩化メチレンで希釈し、有機層を水で洗浄
する。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。粗生成
物を、溶媒系として塩化メチレンおよび次に１：９９メタノール／塩化メチレン
を用いる中圧液体クロマトグラフィーで精製して、Ｎ１−（ｔｅｒｔブトキシカ
ルボニル）−Ｎ４−（４−ニトロフェニルスルホニル）−フェニレン−１，４−
ジアミンを得る。その化合物を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かし、トリフルオ
ロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌する。有機層を濃縮して乾固させ、
残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムの混合物に取る。有機層を分液
し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（４−ニトロフェ
ニルスルホニル）−フェニレン−１，４−ジアミンを得る。
【０３５２】 化合物４５０：ＨＰＬＣ Ｒｔ ５．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３１６。
【０３５３】 化合物４５１：ＨＰＬＣ Ｒｔ ８．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３８４。
【０３５４】 化合物４５２：ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ＝４２５。
【０３５５】 化合物４５３：実施例Ｃに記載の方法と同様にして、以下に記載の方法に従っ
て合成されるアミンから、この化合物を製造する。ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝
９．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ＝５０５。
【０３５６】 １，４−フェニレンジアミン（３．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（１０ｍＬ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、４−ニトロベンゼン
スルホニルクロライドを加える。混合物を室温で１８時間撹拌する。反応液を酢
酸エチル（１リットル）および飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の混合物に
取る。分液した有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。粗
有機物を、溶媒系として塩化メチレンおよび次に２：９８メタノール／塩化メチ
レンおよび次に０．５：５：９９５濃ＮＨ４ＯＨ／メタノール／塩化メチレンを
用いる中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−３−（４−ニトロフ
ェニルスルホニル）−フェニレン−１，３−ジアミンを得る。
【０３５７】 化合物４５４：実施例Ｃに記載の方法と同様にして、以下に記載の方法に従っ
て合成されるアミンから、この化合物を製造する。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．５分；
ＭＳ ｍ／ｚ＝４３４。
【０３５８】 窒素下で、４−ニトロフェニルイソシアネート（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ
）および（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、１
１．３ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁させる。混合物を室温
で１８時間撹拌する。反応液を減圧下に濃縮する。粗化合物を、溶媒系として塩
化メチレンおよび次に１：９９メタノール／塩化メチレンを用いる中圧液体クロ
マトグラフィーによって精製して、Ｎ−（Ｓ）−（＋）−３−テトラヒドロフラ
ニルオキシカルボニル−４−ニトロアニリンを得る。その化合物を１０％Ｐｄ／
Ｃ（５００ｍｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）の懸濁液に加える。混合物を水
素ガス雰囲気下に２４時間撹拌する。触媒を吸引濾過によって除去し、有機層を
減圧下に濃縮する。粗化合物を、溶媒系として塩化メチレンおよび次に１：９９
メタノール／塩化メチレンおよび次に５：９５メタノール／塩化メチレンを用い
る中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（Ｓ）−（＋）−３−テ
トラヒドロフラニルオキシカルボニル−１，４−フェニレンジアミンを得る。
【０３５９】 化合物４５５：実施例Ｃに記載の方法と同様にして、以下に記載の方法に従っ
て合成されるアミンから、この化合物を製造する。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．７分；
ＭＳ ｍ／ｚ＝４３４。
【０３６０】 窒素下、３−ニトロフェニルイソシアネート（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）
および（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、１１
．３ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２０ｍＬ）に溶かす。混合物を室温で１８
時間撹拌する。反応液を減圧下に濃縮する。粗化合物を、溶媒系として塩化メチ
レンおよび次に１：９９メタノール／塩化メチレンを用いる中圧液体クロマトグ
ラフィーを用いて精製して、Ｎ−（Ｓ）−（＋）−３−テトラヒドロフラニルオ
キシカルボニル−３−ニトロアニリンを得る。得られた化合物を、１０％Ｐｄ／
Ｃ（５００ｍｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）の懸濁液に加える。混合物を水
素ガス雰囲気下に２４時間撹拌する。触媒を吸引濾過によって除去し、有機層を
減圧下に濃縮する。粗化合物を、溶媒系として塩化メチレンおよび次に１：９９
メタノール／塩化メチレンおよび次に５：９５メタノール／塩化メチレンを用い
る中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（Ｓ）−（＋）−３−テ
トラヒドロフラニルオキシカルボニル−１，３−フェニレンジアミンを得る。
【０３６１】 実施例Ｃに記載の方法と同様にして、適切なアミンを代わりに用いて、以下の
化合物を合成する。
【０３６２】
【表１３】
【０３６３】 化合物６８７：ＨＰＬＣ（方法Ｂ） Ｒｔ＝２．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５
６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２（ｓ、１Ｈ）
、１１．０（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｍ、１Ｈ）、９．０（ｍ、２Ｈ）、８．７（
ｓ、１Ｈ）、７．８〜８．２（ｍ、４Ｈ）、７．０〜７．２（ｍ、２Ｈ）。
【０３６４】 化合物６８８：ＨＰＬＣ（方法Ｂ） Ｒｔ＝３．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５
６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４（ｓ、１Ｈ）
、１０．０（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｍ、３Ｈ）、８．５（ｄ、１Ｈ）、８．２（
ｍ、１Ｈ）、７．７（ｍ、３Ｈ）、７．０〜７．２（ｍ、３Ｈ）。
【０３６５】 化合物６８９：ＨＰＬＣ（方法Ｂ） Ｒｔ＝２．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５
６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８（ｓ、１Ｈ）
、９．２（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｍ、１Ｈ）、８．４（ｍ、１Ｈ）、７．７〜８
．２（ｍ、５Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ、３Ｈ）。
【０３６６】
【化９３】
【０３６７】 実施例１５ クロロトリアジン９２４（２．９７g、１０ｍｍｏｌ）およびクロロベンズイ
ミダゾール（１．５３g、１０ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１００ｍＬ）
懸濁液に、粉砕炭酸カリウム（１．６８g、１２ｍｍｏｌ）を加える。得られた
混合物を５０〜９０℃で２〜１２時間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮
し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して
、化合物３７８を白色粉末として得る（３．６６g、８９％）。
【０３６８】 実施例１６ クロライド３７８（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−アミノベンズアミド
（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ヒューニ
ッヒ塩基）（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（３．５ｍＬ）中混合
物を、１００〜１３０℃で１０〜４０時間加熱する。冷却後、沈殿が生成し、そ
れを回収し、ｉＰｒＯＨ、エーテルで洗浄し、乾燥して、化合物３７７を黄色固
体として得る（４１ｍｇ、８０％）。
【０３６９】 適切な試薬を代わりに用い、実施例１６について記載の手順に従って、下記の
化合物が合成される。
【０３７０】
【表１４】
【０３７１】 化合物５５８：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝８．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ＝５１
４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８（ｍ、１Ｈ）
、１０．４（ｓ、１Ｈ）、８．２〜８．７（ｍ、２Ｈ）、８．０〜８．１（ｍ、
２Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．７（ｍ、３Ｈ）、３．
５〜３．７（ｍ、１５Ｈ）。
【０３７２】 実施例１７ 適切なアミン類を代わりに用いて実施例ＢおよびＣに従い、さらには化合物５
２５の製造について記載した下記の手順に従って、アミノベンズイミダゾールト
リアジン類を製造することができる。
【０３７３】
【化９４】
【０３７４】 ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン１．０ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＩＥＡ １．１６ｍＬ（６．６７ｍｍｏｌ）
を加える。得られた黄色溶液を０℃で１０分撹拌し、その際に２−アミノベンズ
イミダゾール８８８ｍｇ（６．６７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、次に追加
のＤＭＦ１ｍＬを加える。得られた混合物を０℃で１．９時間撹拌し、室温で３
．２５時間撹拌する。その後、混合物を撹拌冷水４０ｍＬに投入し、追加の冷水
で洗浄して、総容量を１００ｍＬとする。明黄色固体を濾過によって単離し、冷
水で洗浄し、真空乾燥して、１−（４−クロロ−[１，３，５]トリアジン−２−
イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（化合物１１７４）１．３
６ｇ（８３％）を明黄色固体として得る。：ＭＳ ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋ ；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．７９分。
【０３７５】
【化９５】
【０３７６】 空気下に封管中室温で、１−（４−クロロ−[１，３，５]トリアジン−２−イ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（１１７４）１００ｍｇ（０
．４０５ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＥＡ０．１０６ｍ
Ｌ（０．６０８ｍｍｏｌ）を加え、次に４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン８１．７
ｍｇ（０．４４６ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を１１０℃で１７時間撹
拌し、冷却して室温とする。黄色様沈殿を濾過によって単離し、ｉ−ＰｒＯＨお
よびＥｔ２Ｏで各１回洗浄し、真空乾燥して、化合物５２５ ６１．８ｍｇ（５
６．５％）を黄色様固体として得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４８（ｓ、１Ｈ）、８．
８５〜８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．１５〜６．７０（ｍ
、９Ｈ）、１．３０（ｍ、９Ｈ）；ＨＰＬＣ＝１２．８７分。
【０３７７】 実施例Ｃに相当する第２段階で適切なアミンを代わりに用い、実施例１７に従
って、下記の化合物が製造される。
【０３７８】
【表１５】
【０３７９】 アミン１１７５を代わりに用い、実施例１７に従って化合物７００を製造する
。アミン１１７５は、以下の図式に示した方法に従い、還流アセトン／水中Ｋ２ ＣＯ３を用い、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩で２−メトキシ−５
−ニトロフェノールをアルキル化することで製造する。
【０３８０】
【化９６】
【０３８１】 標準的な酸／塩基後処理によって黄色固体を得て、それをＥｔ２Ｏで磨砕する
ことで精製する。得られた黄色固体を、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ中室温で１０
％Ｐｄ−Ｃを用いる標準的な水素化によってアミンに変換する。セライト（商標
名）濾過および濾液の濃縮によって所望のアミンを得た。それを実施例Ｃの条件
下に化合物１１７４と反応させる。分取ＨＰＬＣを用いて化合物７００を精製す
る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．６５分。
【０３８２】 アルキル化で２−（ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩を代わりに用い
、化合物１１７５について記載の方法に従って製造される適切なアミンを代わり
に用いて、実施例１７に従って化合物６４９が製造される。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４
９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．９１分。
【０３８３】 ４−ニトログアヤコールおよび４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を
用い、化合物１１７５について記載の方法に従って製造される適切なアミンを代
わりに用いて、実施例１７に従って化合物６５０が製造される。ＭＳ ｍ／ｚ＝
４６３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．４８分。
【０３８４】 ４−ニトログアヤコールおよび２−（ジエチルアミノ）エチルクロライド塩酸
塩を用い、化合物１１７５について記載の方法に従って製造される適切なアミン
を代わりに用いて、実施例１７に従って化合物６５２が製造される。ＭＳ ｍ／
ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．８８分。
【０３８５】 第２段階において室温でカリウムフタルイミドのＰｈＣＨ３およびＤＭＦ中混
合物を加える操作を代わりに行い、実施例１７の方法に従って化合物６５３が製
造される。標準的な水系後処理とそれに続くフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２、ＥｔＯＡｃで溶離）によって、化合物６５３が得られる。ＭＳ ｍ／ｚ
＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．１４分。
【０３８６】 実施例１９ 化合物１０２４の製造について記載した下記の手順に従って、適切なクロロト
リアジンをアンモニアと反応させることで、アミノトリアジン化合物を製造する
ことができる。
【０３８７】
【化９７】
【０３８８】 ＮＨ３のＥｔＯＨ（２．０Ｍ）溶液１６．８ｍＬ中の２−クロロ−４−（３′
，４′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（化合物９２
４）１．０ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２２時間加熱し、冷却
して０℃とする。白色固体を濾過によって単離し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空乾燥
して、白色固体０．４６ｇ（５０％）を得る。それはＮ−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−[１，３，５]トリアジン−２，４−ジアミン（１０２４）で
ある。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．７５分。
【０３８９】 適切なクロロトリアジンを代わりに用い、実施例１９に従って下記の化合物が
製造される。
【０３９０】
【表１６】
【０３９１】 実施例２０ 化合物８５２の製造について記載した下記の手順に従って、化合物１０２４な
どのアミノトリアジンと適切なイソシアネートまたはイソチオシアネートとを反
応させることで、尿素およびチオ尿素化合物を製造することができる。
【０３９２】
【化９８】
【０３９３】 空気下に封管中室温で、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）[１，
３，５]トリアジン−２，４−ジアミン（１０２４）３００ｍｇ（１．０８ｍｍ
ｏｌ）のＰｈＣＨ３（２．５ｍＬ）中スラリーに、ＰｈＮＣＯ ０．１１８ｍＬ
（１．０８ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を１００℃で７日間加熱し、冷
却して室温とする。白色沈殿を濾過によって単離し、ＰｈＣＨ３およびＥｔ２Ｏ
で各１回洗浄し、真空乾燥する。若干不純物を含む白色固体を、還流ｉ−ＰｒＯ
Ｈ中での磨砕によって精製し、冷却して室温とし、濾過によって単離し、ｉ−Ｐ
ｒＯＨおよびＥｔ２Ｏで各１回洗浄し、真空乾燥して、化合物８５２ ３５３．
９ｍｇ（８２．５％）を白色固体として得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．４４分；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ：１１．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．
１０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７５〜６．９０（ｍ、７Ｈ）、
３．７３（ｂｒｓ、６Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０３９４】 適切なアミノトリアジンおよびイソシアネートもしくはイソチオシアネートの
いずれかを代わりに用い、実施例２０に従って、下記の化合物が製造される。
【０３９５】
【表１７】
【０３９６】 実施例２１ 化合物６７９の製造について説明した下記の手順に従って、化合物１０２４な
どのアミノトリアジンと、適切なカルボン酸、酸塩化物またはスルホニルクロラ
イドを反応させることで、アミド化合物およびスルホンアミド化合物を製造する
ことができる。
【０３９７】
【化９９】
【０３９８】 空気下に封管中室温で、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）[１，
３，５]トリアジン−２，４−ジアミン（１０２４）７５ｍｇ（０．２７ｍｍｏ
ｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、ＰｈＣＨ２ＣＯＣｌ０．０．８９ｍＬ（０．
６８ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を１００℃で２．５時間加熱し、冷却
して室温とし、希ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃの撹拌混合物に投入する
。有機層を希ＮａＨＣＯ３、ブライン、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサンで溶離）によって、化合物６７９ ５５．８ｍｇ（５２．１％
）を黄色様固体として得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒ
ｔ＝１１．０８分；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．
９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、
７．４０〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ、８Ｈ）、３．６２
（ｓ、３Ｈ）。
【０３９９】 別法として、化合物６８０の製造について記載した下記の手順に従って、置換
クロロトリアジンと適切なアミドを反応させることで、アミド化合物およびスル
ホンアミド化合物を製造することができる。
【０４００】
【化１００】
【０４０１】 アクリルアミド５８．５ｍｇ（０．８２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液
に室温で、ＮａＨ（６０％鉱油中分散品）３２．９ｍｇ（０．８２３ｍｍｏｌ）
を加える。得られた泡状物を６０℃で１０分加熱し、冷却して０℃とし、その時
点で、化合物７０１ ７０ｍｇ（０．２７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ
）溶液を注射器で滴下し、次に０．２５ｍＬで１回洗浄する。得られた混合物を
０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、水およびＥｔＯＡｃ
で希釈する。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層および洗浄液をＥｔＯＡ
ｃで抽出する。合わせた有機層を脱水し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２、３：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次にＥｔＯＡｃで溶離）によっ
て、若干不純物を含む生成物２．９ｍｇ（３．６％）を得る。それは、フラッシ
ュクロマトグラフィーによって（ＳｉＯ２、２：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離
）によって均一品に精製して、化合物６８０を得ることができた。ＭＳ ｍ／ｚ
＝２９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０．１６分。
【０４０２】 実施例２２ 適切なアミン類を代わりに用いて実施例ＢおよびＣに従い、さらには化合物５
５４の製造について記載した下記の手順に従って、アミノインダゾール化合物を
製造することができる。
【０４０３】 １−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの製造
【０４０４】
【化１０１】
【０４０５】 ５−ニトロインダゾール１０ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）
溶液に、Ｋ２ＣＯ３１２．７ｇ（９１．９ｍｍｏｌ）およびＰｈＣＨ２Ｂｒ ７
．２９ｍＬ（６１．３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で３．５日間
撹拌し、水４００ｍＬに投入する。得られたスラリーを濾過し、水で１回洗浄し
、真空乾燥して、ベージュ固体を得る。この粗取得物の一部２．５ｇを、クロマ
トグラフィー（ＳｉＯ２、１：２ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離）によって精製し
て、先に溶出する１−置換異性体９０６．４ｍｇおよび遅く溶出する２−置換異
性体５１８．４ｍｇを得る。
【０４０６】
【化１０２】
【０４０７】 前記１−置換異性体９０６．４ｍｇ（３．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍ
Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に室温で、１０％Ｐｄ−Ｃ１５０ｍｇのＭ
ｅＯＨ５ｍＬ中スラリーに加える。得られたスラリーを、Ｈ２風船下に１．２時
間撹拌し、セライト濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮
することで、１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン７９０．３ｍ
ｇ（９８．９％）をピンク様固体として得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。
【０４０８】 化合物５５４の製造
【０４０９】
【化１０３】
【０４１０】 ２，４−ジクロロ−１，２，５−トリアジン５２６．１ｍｇ（３．５１ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＩＥＡ０．７３３ｍＬ（４．２１ｍ
ｍｏｌ）を加える。得られた黄色溶液を０℃で２０分撹拌し、その時点で１−ベ
ンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン７８３．５ｍｇ（３．５１ｍｍｏ
ｌ）を一気に加え、次にＤＭＦ２．５ｍＬで２回流してフラスコを洗浄する。得
られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で４．５時間撹拌し、ＥｔＯＡ
ｃで希釈する。有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄する。水層および洗浄液
をＥｔＯＡｃで１回抽出する。合わせた有機層を脱水し、濃縮し、クロマトグラ
フィーによって精製して（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離）、若
干不純物を含むピンク様固体を得る。Ｅｔ２Ｏでの磨砕により、化合物１１７６
４７３ｍｇ（４０．１％）を明ピンク固体として得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３７
［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ＝１３．０９分。
【０４１１】
【化１０４】
【０４１２】 実施例Ｃに従い、化合物１１７６および３−ブロモアニリンを用いて化合物５
５４が製造される。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３
．８０１分；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８８（ｂ
ｒｓ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１５〜７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．
７０〜７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３５〜７．１０（ｍ、５Ｈ）、５．６４（ｂ
ｒｓ、２Ｈ）。
【０４１３】 段階２で適切なアミンを代わりに用い、実施例２２に従って下記の化合物が製
造される。表中の化合物のＨＰＬＣ法は、化合物５５３以外は方法Ａを用いて分
析している。
【０４１４】
【表１８】
【０４１５】 クメらの報告（Kume, M. et al. J Antibio. 1993, 46, 177）に従って製造す
ることができる適切なアミンを代わりに用い、実施例２２に従って化合物６７６
が製造される。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０．７
２分。
【０４１６】 実施例１８ 化合物５６６の製造について記載した下記の手順に従って、実施例ＢおよびＣ
に従って市販の２級アミン類から、あるいは化合物１１７６などのクロロトリア
ジン中間体のアルキル化およびそれに続く実施例Ｃから、Ｎ−アルキル化アニリ
ノトリアジン類を製造することができる。
【０４１７】
【化１０５】
【０４１８】 １１７６ ４７３ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液に０
℃で、ＭｅＩ ０．２６２ｍＬ（４．２１ｍｍｏｌ）と次にＮａＨ（６０％オイ
ル中分散品）６７．４ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を０
℃で４．２５時間撹拌する（ＴＬＣで原料の残留が示されたことから、３．１時
間後に追加のＮａＨ １０ｍｇを加える）。この時点で、反応混合物を飽和ＮＨ ４ Ｃｌ水溶液で反応停止し、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水および
ブラインで洗浄する。水層および洗浄液をＥｔＯＡｃで１回抽出する。合わせた
有機層を脱水し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ＥｔＯＡｃ−
ヘキサンで溶離）によって精製して、化合物１１７７を淡色油状物として得る。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
【化１０６】
【０４２０】 実施例Ｃに従って、化合物１１７７および３，４，５−トリメトキシアニリン
を用いて化合物５６６を製造する。ＭＳ ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬ
Ｃ Ｒｔ＝１２．２７分；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
９．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４０〜８．００（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、７．５０〜６．６０（ｍ、７Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、４．０
０〜２．８０（ｍ、１２Ｈ）。
【０４２１】 実施例Ｃに従った第２段階で１１７７の製造で使用したものに代えて適切なア
ミンおよびアルキル化試薬を用い、適切なアミンを代わりに用いて、実施例１８
に従って下記の化合物が製造される。化合物６７０、６７１、６７７の製造で使
用されるアミンの製造は、クメら（Kume, M. et al. J. Antibio. 1993, 46, 17
7およびコグロら（Koguro, K. et al. Synthesis 1998, 910）の方法に従って行
う。
【０４２２】
【表１９】
【０４２３】 化合物１１７５の場合のように市販のニトロベンゼン誘導体を相当するアニリ
ンに変換することで、あるいは実施例１７、１８および２２に記載の方法に従っ
て製造される適切なアミン類を代わりに用い、実施例ＢおよびＣに従って、下記
の化合物が製造される。
【０４２４】
【表２０】
【０４２５】 ２当量の３−ブロモアニリンを２，４−ジクロロ−１，２，５−トリアジンに
加えることで得られる化合物６６６の製造時に、化合物５３９が単離される。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．６９分。
【０４２６】 実施例２３
【０４２７】
【化１０７】
【０４２８】 実施例Ｃに従ってクロライド９２４と２−アミノ−５−クロロベンズイミダゾ
ールを反応させることで、化合物２９６／２９７を製造して、２９６／２９７の
１：１混合物を明褐色固体（３９％）として得る。
【０４２９】 実施例Ｃに記載の手順に従って、下記の化合物が合成される。精製方法は変動
する。ＭＳは、断りがある場合を除き［Ｍ＋Ｈ］＋である。ＨＰＬＣ保持時間は
「分」単位である。
【０４３０】
【表２１】
【０４３１】 実施例２４
【０４３２】
【化１０８】
【０４３３】 実施例Ｃと同様にして、下記の実施例２４の化合物が合成される。精製方法は
変動する。ＨＰＬＣ保持時間は「分」単位である。
【０４３４】
【表２２】
【０４３５】 化合物１１７８ 実施例Ｂに記載の方法と同様にして、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリア
ジン５．２０g（３３．７ｍｍｏｌ）を脱水ジメチルホルムアミド７５ｍＬに溶
かし、冷却して０℃とする。その溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６．４
６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−（４−カルボメトキシフェ
ニル）ピラゾール（７．６７g、３５．３ｍｍｏｌ；下記に記載の方法に従って
製造）を加える。得られた混合物を０℃で３時間撹拌すると、その間に粘稠沈殿
が生じる。その沈殿を減圧濾過し、過剰のジエチルエーテルで洗浄して、純粋な
生成物を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ＝１１．６１分。
【０４３６】 上記の方法と同様にして、下記の化合物が製造される。
【０４３７】
【表２３】
【０４３８】 上記実施例で使用した３−アミノ−５−（４−カルボメトキシフェニル）ピラ
ゾールは次のようにして製造される。ガラス耐圧容器中の４−（シアノアセチル
）安息香酸メチル５ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１２５ｍＬ）溶
液に、ヒドラジン水和物３．８ｍＬ（１２２ｍｍｏｌ）を加える。容器を密閉し
、１００℃で４．５時間加熱する。冷却後、容器を開放し、冷却を０℃で４５分
間続ける。そうして生成した沈殿を濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、それ
以上精製せずに使用する。Ｒｔ＝７．３３分。
【０４３９】 適切なアミノピラゾロトリアジンを用い、それを実施例Ｃの条件下にイソプロ
パノール中で適切なアミンと反応させることで、２，４−ジクロロ−１，３，５
−トリアジンから下記の化合物が合成される。
【０４４０】
【表２４】
【０４４１】
【化１０９】
【０４４２】 化合物１００４ １Ｎ水酸化ナトリウムおよびＭｅＯＨの１：１混合物６ｍＬの溶液に、化合物
５２３ １００ｍｇを加える。得られた溶液を１時間撹拌し、その時点で２Ｍ
ＨＣｌ １．５ｍＬを加えることで酸性としてｐＨ約７とする。得られた沈殿を
濾過し、冷水で洗浄し、高真空で乾燥して、化合物１００４を得る。ＭＳ ｍ／
ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．８１分。
【０４４３】 化合物９９３ 化合物１００４ ８２ｍｇ（．１８ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（
６ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩３７ｍｇ（．１９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液）
９７μＬ（．１９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン２ｍｇ（．０１６ｍ
ｍｏｌ）を加える。反応液を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水および希ブ
ラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して
乾固させる。粗生成物を１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、１０％メタノ
ール−塩化メチレンで展開する。生成物帯域をプレートから掻き取り、１０％メ
タノール−塩化メチレンで洗浄する。メタノール−塩化メチレン洗浄液を溶媒留
去して、純粋な９９３を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ
Ｒｔ＝８．８６。
【０４４４】 上記の方法と同様にして、下記の化合物が製造される。
【０４４５】
【表２５】
【０４４６】 化合物６４２ 参考文献：Tet. Lett. 1995, 36, 7115。
【０４４７】 Ｎ２下に室温で、化合物１００４（１０９ｍｇ、０２３ｍｍｏｌ）をジオキサ
ン（５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に懸濁させる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボネートおよび重炭酸アンモニウムを加え、反応液を室温で４５時間高
撹拌する。反応を水で停止し、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液を
ブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮す
る。回収取得物を熱メタノールに溶かして再結晶させる。結晶を減圧濾過によっ
て回収し、メタノールで洗浄し、高真空下に乾燥して、白色固体２６ｍｇ（２４
％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒｓ、１
Ｈ）、９．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０〜７．
５０（ｂｒｍ、５Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜６．８０（ｂｒｍ、
２Ｈ）、３．７９（ｂｒｓ、６Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝
８．０１分。
【０４４８】 実施例２５
【０４４９】
【化１１０】
【０４５０】 化合物３３５ 中間体９２４（９５．４ｍｇ、０．３２１６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（
２ｍＬ）中スラリーに、ジイソプロピルエチルアミン（５６μＬ、０．３２１６
ｍｍｏｌ）および２−アミノフェニルベンズイミダゾール（６７．３ｍｇ、０．
３２１６ｍｍｏｌ）（２−アミノフェニルベンズイミダゾールは、Ｂｏｃ基で２
−クロロベンズイミダゾールを保護し、次にクロライドを１００℃でアニリンで
置き換えることで製造される。Ｂｏｃ基は、置き換え反応時に脱離する。）を加
える。混合物を１００℃で２１時間加熱する。溶液を冷却して室温とし、減圧下
に濃縮する。粗取得物を、シリカゲル分取プレートで５％メタノール／塩化メチ
レンで展開する。下側の（少量成分）帯域を１５％メタノール／塩化メチレンで
抽出し、減圧下に濃縮して、化合物３３５ ３０ｍｇ（２０％）を得る。
【０４５１】 適切な試薬を代わりに用い、化合物３３５について記載の手順に従って、下記
の化合物が製造される。精製方法は変動する。保持時間は「分」単位である。
【０４５２】
【表２６】
【０４５３】
【化１１１】
【０４５４】 実施例２６
【０４５５】 ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（８９．１ｍｇ、０．５９４４ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とする。この溶液に、
ジイソプロピルエチルアミン（１０４μＬ）ならびに適切なアニリンＴＦＡ塩（
２６４ｍｇ、約０．５９ｍｍｏｌ）（中間体１１３４についての原料アニリンは
、公知の方法を用いて５−アミノ−２−メトキシフェノールから製造される。ア
ミンのＢｏｃ保護を行い、フェノールを２−ブロモエチルメチルエーテルでアル
キル化し、Ｂｏｃ基をトリフルオロ酢酸で脱離させて、所望のアニリンのＴＦＡ
塩を得る。）およびジイソプロピルエチルアミン２０８μＬのＤＭＦ（１ｍＬ）
溶液を加える。反応混合物を、１５〜３０分間にわたって０℃に維持し、次に１
５分間〜２時間にわたって室温に維持する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
ブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒
留去して、１１３４と同定される粗取得物を得る。この中間体をそのまま次の段
階で用いる。中間体１１２９、１１３１、１１３２、１１３３および１１３６は
、市販のアニリンから、あるいは容易に利用可能な文献法に従って合成されるア
ニリン類を用いて製造される。
【０４５６】 実施例２７ 中間体１１３４のイソプロパノール（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチル
アミン（７９μＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−ｏ−クレゾール（
５６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２０℃で１８時間加熱す
る。溶液を冷却して室温とし、超音波処理する。沈殿を濾過し、真空乾燥して、
１２７ ５２．５ｍｇ（２２％）を得る。
【０４５７】 化合物１２７について記載の手順に従って、下記の化合物が製造される。精製
方法は変動する。ＨＰＬＣ保持時間は「分」単位である。
【０４５８】
【表２７】
【０４５９】
【化１１２】
【０４６０】 化合物１１８０は、実施例Ｂに従ってジクロロトリアジンを１−ナフチルアミ
ンと反応させることで製造される。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、クロライド１１８０をオフホワイト
固体（８６％）として得る。
【０４６１】 化合物１０４１は、実施例Ｃに従って、クロライド１１８０を適切なアニリン
と反応させることで製造される。生成物を濾過によって単離し、ｉＰｒＯＨおよ
びジエチルエーテルで洗浄し、最後に乾燥して、化合物１０４１をオフホワイト
粉末（３４％）として得る。
【０４６２】
【表２８】
【０４６３】
【化１１３】
【０４６４】 化合物１５３は、実施例Ｂに従って、ジクロロトリアジンを４−ベンジルオキ
シアニリンと反応させて、クロライド１５３を明褐色固体（９１％）として得る
ことで製造される。
【０４６５】 化合物１５６は、実施例Ｃに従ってクロライド１５３を３，５d−ジメトキシ
アニリンと反応させて、化合物１５６を白色固体（５１％）として得ることで製
造される。
【０４６６】
【表２９】
【０４６７】
【化１１４】
【０４６８】 実施例２８ 中間体１１４１の製造に使用されるアニリンは、次のようにして製造される。
メタノール中で３−アミノフェニル酢酸を塩化アセチルと反応させて相当するメ
チルエステルＣｌ塩（３．０９ｇ、１５．３２４ｍｍｏｌ）を得て、それをジイ
ソプロピルエチルアミン（２．６７ｍＬ、１５．３２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ
（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とする。その溶液に、２，４−ジクロロ−１
，３，５−トリアジン（２．２９７ｇ、１５．３２４ｍｍｏｌ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（２．６７ｍＬ、１５．３２４ｍｍｏｌ）を含む０℃のＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）溶液を滴下する。反応液を０℃で１５〜４０分間撹拌し、次に室温
で１５分間〜２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈する。分
液を行い、水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで４回
洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。その粗取得物を濃縮し、真空乾燥して、中
間体１１４１ ４．３ｇ（１００％）を得る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．７１分。
【０４６９】 実施例２９ 中間体１１４１（２７９ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３
ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１７５μＬ、１．００１ｍｍ
ｏｌ）および３−ブロモアニリン（１７２ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）を加える
。混合物を１００〜１２０℃で４〜１８時間加熱する。溶液を冷却して室温とし
、超音波処理する。沈殿を濾過し、次に真空乾燥して、化合物５４０ ２５４ｍ
ｇ（６１％）を得る。
【０４７０】 化合物５４０（１４２ｍｇ、０．３４２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４．５ｍＬ
）および１Ｎ水酸化リチウム／水（６．８５ｍＬ）に溶かす。反応液を室温で２
〜２０時間高撹拌する。有機溶媒を留去する。水溶液をｐＨ３の酸性とすると、
白色沈殿が生成する。沈殿を濾過し、真空乾燥して、化合物５４１ １３０ｍｇ
（９５％）を得る。
【０４７１】 実施例２８ ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１７３．７ｍｇ、１．１５８ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かす。その溶液を０℃まで冷却して撹拌しなが
ら、それにジイソプロピルエチルアミン（２０２μＬ、１．１５８ｍｍｏｌ）を
加える。その溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）および３−アミノフェニルアセトアミド
（文献の製造法（Pozdnev, V. F., et al.; Tetrahedron Letters; 1995; 36; 7
115）とそれに続くニトロのアミンへの還元によって、３−ニトロフェニル酢酸
から製造）の０℃混合物に滴下する。反応液を０℃で１５分間〜４０分間撹拌し
、次に室温で２０分間〜２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希
釈する。分液を行い、水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラ
インで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、化合物１１４
３ １７５ｍｇ（５７％）を得る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．６１分。
【０４７２】 実施例２９ 中間体１１４３（３６．６ｍｇ、０．１３８８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール
（１ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２７μＬ、０．１５２７
ｍｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（２６．３ｍｇ、０．１５２７ｍｍｏｌ）
を加える。混合物を１００〜１２０℃で４〜１８時間加熱する。溶液を冷却して
室温とし、超音波処理する。沈殿を濾過し、次に真空乾燥して、化合物９６６
３９．１ｍｇ（７０％）を得る。
【０４７３】 化合物１１４７ ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（４０５．８ｍｇ、２．７０６５
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かす。０℃まで冷却した撹拌溶液に、ジイソ
プロピルエチルアミン（４７１μＬ、２．７０６５ｍｍｏｌ）を加える。その溶
液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）および適切なアニリン（３−ニトロベンジルブロマイド
および１Ｈ−１，２，３−トリアゾールから製造し、次に立体異性体を分離し、
ニトロをアミンに還元して取得）４７１．５ｍｇ（２．７０６５ｍｍｏｌ）を滴
下する。反応液を０℃で１５分間〜４０分間撹拌し、次に室温で２０分間〜２時
間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈する。分液を行い、水層を
酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧下に濃縮して、化合物１１４７と称する白色泡状物６９６
．３ｍｇ（８９％）を得る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．３４分。
【０４７４】 化合物９６１ 中間体１１４７（６４．８ｍｇ、０．２２５２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール
（１ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ、０．２２５ｍ
ｍｏｌ）および３−ブロモアニリン（３８．７ｍｇ、０．２２５２ｍｍｏｌ）を
加える。混合物を１００〜１２０℃で４〜１８時間加熱する。溶液を冷却して室
温とし、超音波処理する。沈殿を濾過し、真空乾燥して、９６１ ３４．３ｍｇ
（３６％）を得る。
【０４７５】 実施例２８および２９の手順に従って、下記の化合物が製造される。
【０４７６】
【表３０】
【０４７７】
【化１１５】
【０４７８】 実施例３０ ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３２７．５ｍｇ、２．１８４５
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とする。その溶液に、ジ
イソプロピルエチルアミン（３８１μＬ、２．１８４ｍｍｏｌ）および２−クロ
ロベンズイミダゾール（３３３．３ｇ、２．１８４５ｍｍｏｌ）を加える。反応
混合物を０℃で１５〜３０分間維持し、次に室温で１５分間〜２時間維持する。
粗化合物１１４５をそのまま次の段階で用いる。
【０４７９】 実施例３１ 粗反応混合物１１４５に、ジイソプロピルエチルアミン（３８１μＬ、２．１
８４ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（１ｍＬ）および適切なアニリン（コグロらの方
法（Koguro, K., et al., Synthesis; 1998; 910）に従って処理し、次にニトロ
をアミンに還元することで、３−ニトロフェニルアセトニトリルから製造）３８
２．７ｍｇ（２．１８４５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応液を６０〜７５℃で
４〜２０時間加熱する。反応液を冷却して室温とし、濃縮して少量とする。粗取
得物を、メタノール／塩化メチレン溶離勾配を用いるシリカゲルカラムで溶離し
て、中間体１１４６ １２０ｍｇ（１４％）を得る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．４
３分。
【０４８０】 実施例３２ 中間体１１４６（４０ｍｇ、０．０９８８ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジル
アミン（１９．４μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（１７．２μＬ、０．０９８８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１ｍＬ）と混
合し、１００〜１２０℃で３０分間〜２０時間加熱する。反応液を冷却して室温
とし、水で希釈する。水溶液をｐＨ３の酸性とする。沈殿を濾過し、乾燥して、
９５９ ３３．５ｍｇ（６７％）を得る。
【０４８１】
【表３１】
【０４８２】
【化１１６】
【０４８３】 実施例３３ ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２０４ｍｇ、１．３６２ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とする。その溶液に、ジイソプ
ロピルエチルアミン（２３８μＬ、１．３６２ｍｍｏｌ）および適切なアニリン
（３６０ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）（そのアニリンは、次のようにして製造さ
れる。２，６−ジメトキシ−４−ニトロフェノールを、公知の出典（Tepe, Jetz
e J. et al.; J. Med. Chem.; 39; 11; 1996; 2188-2196）に従って製造し、ミ
ツノブ条件（Mitsunobu）により２−（１−トリアゾリル）エタノール（クメら
の報告（Kume, Masaharu et al., Journal of Antibiotics; 1993; 46; 177-195
）に従って製造）と反応させる。得られたミツノブ生成物を、パラジウム／炭素
で還元してアニリン化合物とする。）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かしたものを加え
る。反応混合物を０℃で１５〜３０分間維持し、次に室温で１５分間〜２時間維
持する。反応混合物を水に加えると、生成物が溶液から沈殿する。沈殿を濾過し
、真空乾燥して、１１３９ ４２５ｍｇ（８３％）を得る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９
．７９分。中間体１１３５および１１３６が、同様にして製造される。
【０４８４】 実施例３４ 中間体１１３９（４０７ｍｇ、１．０７６．ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（
１０ｍＬ）中２−クロロベンズイミダゾール（１６４ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ
）および炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）と混合し、６５〜７
５℃で４〜２０時間加熱する。混合物を減圧下に濃縮し、水で処理する。白色沈
殿が生成する。沈殿を濾過し、真空乾燥して、中間体１１４０ ３９３ｍｇ（７
４％）を得る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．０８分。中間体１１３７および１１３８
が、同様にして製造される。
【０４８５】 実施例３５ 中間体１１４０（３７７ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（
３ｍＬ）中で２−アミノメチルピリジン（１０７ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）お
よびジイソプロピルエチルアミン（１７３μＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）と混合す
る。混合物を１００〜１２０℃で３０分間〜２０時間加熱する。反応混合物を冷
却して室温とし、水約４０ｍＬを加える。沈殿を濾過し、真空乾燥して、化合物
９４２ ３７６ｍｇ（８７％）を得る。
【０４８６】 化合物９４２について記載の方法に従って、下記の化合物が製造される。
【０４８７】
【表３２】
【０４８８】
【化１１７】
【０４８９】 実施例３７ 中間体１１４１（３．５３０ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（
５０ｍＬ）中で２−クロロベンズイミダゾール（１．９３３ｇ、１２．６７ｍｍ
ｏｌ）および炭酸カリウム（２．１０１ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）と混合し、６
５〜７５℃で２〜２０時間加熱する。反応混合物を冷却して室温とする。無機塩
を濾去する。アセトニトリル溶液を減圧下に濃縮する。粗取得物を、酢酸エチル
／ヘキサン溶離勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、中間体１１４２ ５
３０ｍｇ（１０％）を、さらなる精製が必要な追加の数グラムとともに得る。Ｈ
ＰＬＣ Ｒｔ＝１４．５２分。
【０４９０】 実施例３８ 中間体１１４２（１６９．８ｍｇ、０．４３０１ｍｍｏｌ）、４−メトキシベ
ンジルアミン（８４μＬ、０．６４５１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチル
アミン（１５０μＬ、０．８６０２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）と
混合し、１００〜１２０℃で３０分間〜２０時間加熱する。反応混合物を冷却し
て室温とし、水に加える。沈殿を濾過し、乾燥して、化合物５４８ １８８ｍｇ
（８８％）を得る。
【０４９１】 化合物５４８（１２３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５．５ｍＬ
）および１Ｎ水酸化リチウム／水（５ｍＬ）に溶かす。反応液を室温で１〜２０
時間高撹拌する。有機溶媒を留去する。水溶液をｐＨ３の酸性とすると、白色沈
殿が生成する。沈殿を濾過し、真空乾燥して、化合物５３４ １２０ｍｇ（１０
０％）を得る。
【０４９２】 化合物１１４４ アセトニトリル（５ｍＬ）中、中間体１１４３（１３６．５ｍｇ、０．５１７
７ｍｍｏｌ）を２−クロロベンズイミダゾール（８６．９ｍｇ、０．５１７７ｍ
ｍｏｌ）および炭酸カリウム（９３ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）と混合し、６５
〜７５℃で２〜２０時間加熱する。反応混合物を冷却して室温とする。無機塩を
濾去する。アセトニトリル溶液を減圧下に濃縮する。粗取得物を、酢酸エチル／
ヘキサンからメタノール／塩化メチレンの溶離勾配を用いるシリカゲルカラムで
精製して、化合物１１４４ ２９ｍｇ（１５％）を得る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０
．６１分。
【０４９３】 化合物９６７ 中間体１１４４（２７．９ｍｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（
１１μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ
、０．１１０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１ｍＬ）と混合し、１００〜１２
０℃で３０分間〜２０時間加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、超音波処
理する。沈殿を濾過し、乾燥して、化合物９６７ ２０．７ｍｇ（６２％）を得
る。
【０４９４】 化合物１１４８ アセトニトリル（１０ｍＬ）中、中間体１１４７（５５２．７ｍｇ、１．９２
１ｍｍｏｌ）を２−クロロベンズイミダゾール（３８１ｍｇ、２．４９７ｍｍｏ
ｌ）および炭酸カリウム（３７２ｍｇ、２．６８９ｍｍｏｌ）と混合し、６５〜
７５℃で２〜２０時間加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、メタノールお
よび塩化メチレンで希釈する。無機塩を濾去する。有機溶液を減圧下に濃縮する
。粗取得物をアセトニトリル５〜８ｍＬで処理する。沈殿を濾過し、乾燥して、
中間体１１４８ ３３０ｍｇ（４２％）を得る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．３２９
分。
【０４９５】 化合物９６４ 中間体１１４８（６２．０ｍｇ、０．１５３５ｍｍｏｌ）、３−フルオロベン
ジルアミン（２４．５μＬ、０．２１４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（３８μＬ、０．２１４９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１ｍＬ）と
混合し、１００〜１２０℃で３０分間〜２０時間加熱する。反応混合物を冷却し
て室温とし、超音波処理する。沈殿を濾過し、乾燥して、化合物９６４ ４３．
４ｍｇ（５７％）を得る。
【０４９６】 化合物１１４９ ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１２２．７ｍｇ、０．８１８２
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かす。０℃まで冷却した撹拌溶液に、ジイソ
プロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加える。その溶液
を、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８６１
ｍｍｏｌ）および適切なアニリン（３−ニトロフェニルアセトニトリルからイミ
ダゾリンを得て（Amemiya, Yoshiya et al.; J. Med. Chem.; 1992; 35, 750-75
5）、それを酸化してイミダゾールとし（Amemiya, Yoshiya, et al.; Synthetic
Communications; 20 (16); 2483-2489）、トリチル保護し、最後にニトロから
アミンに還元することで製造）３４０ｍｇ（０．８１８２ｍｍｏｌ）の０℃混合
物に滴下する。反応液を０℃で１５分間〜４０分間撹拌し、次に室温で２０分間
〜２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈する。
【０４９７】 分液を行い、水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで
３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。粗取得物を、酢酸エ
チル：ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルカラムで溶離して、１１４９と称
する白色固体３３３ｍｇ（７７％）を得る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．８７分。
【０４９８】 化合物１１５０ 中間体１１４９（３３１ｍｇ、０．６２５６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（
５ｍＬ）中で２−クロロベンズイミダゾール（１１４．６ｍｇ、０．７５０８ｍ
ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）と混合し、６
５〜７５℃で２〜２０時間加熱する。反応混合物を冷却して室温とする。生成物
がアセトニトリルから沈殿するのが認められ、それを濾過する。粗固体を水で処
理する。沈殿を濾過し、乾燥して、中間体１１５０ ２６４ｍｇ（６５％）を得
る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．５２分。
【０４９９】 化合物９６９ 化合物１１５０（１０３．３ｍｇ、０．１６０１ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン
（２３μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２μ
Ｌ、０．２４０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１ｍＬ）と混合し、１００〜１
２０℃で３０分間〜２０時間加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、超音波
処理する。沈殿を濾過し、乾燥して、化合物１１５１ ６９．５ｍｇ（６０％）
を得る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．５３分。
【０５００】 化合物１１５１（６８ｍｇ、０．０９５０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．８
ｍＬ）、塩化メチレン（１ｍＬ）および酢酸（０．２０ｍＬ）の混合液中、６０
〜７５℃で１〜６時間加熱する。反応混合物を室温とし、濃縮する。粗取得物を
、メタノール／塩化メチレン溶離勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、化
合物９６９約３０ｍｇ（６７％）を得る。
【０５０１】
【表３３】
【０５０２】
【化１１８】
【０５０３】 実施例３９に従って、クロロトリアジンを３−クロロインダゾールと反応させ
ることで化合物１１８６を製造して、オフホワイト固体（７８％）を得る。ＭＳ
ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．０７分。
【０５０４】
【化１１９】
【０５０５】 実施例１５に従い、クロライド９２４を２−クロロイミダゾール（文献法″Fa
cile Synthesis of 2-Substituted Imidazoles″, K. L. Kirk, J. Org. Chem.
43 (22), 1978, 4381-4383）に従って製造）と反応させることで化合物１０７１
を製造して、化合物１０７１を得る。
【０５０６】 実施例４２に従い、１０７１をベンジルアミンと反応させることで化合物１２
９６を製造して、化合物１２９６を得る。
【０５０７】
【表３４】
【０５０８】 化合物７０１
【０５０９】
【化１２０】
【０５１０】 化合物２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（実施例Ａ）（２．５ｇ、
１６．７ｍｍｏｌ）および固体Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の混
合物を、窒素下に０℃でアセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁させ、次にＮ−メチ
ル−３−クロロアニリン（２．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０
℃で２時間撹拌する。氷／水に投入することで反応停止する。生成する白色固体
を吸引濾過によって回収し、真空乾燥して、Ｎ−メチル−２−クロロ−４−（３
−クロロアニリノ）−１，３，５−トリアジンと同定される取得物を得る。ＨＰ
ＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝８．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ＝２５６；１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４（ｂｓ、１Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ
、５Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）。
【０５１１】 実施例Ｃに記載の方法と同様にして、適切に置換されたアミンおよび化合物７
０１で記載されたクロライドから、本実施例の下記の化合物が製造される。
【０５１２】 実施例４３ｂ
【０５１３】
【化１２１】 化合物７０２：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝９．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３６
１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０（ｂｓ、１Ｈ）
、７．０〜７．３（ｍ、８Ｈ）、３．１（ｓ、６Ｈ）。
【０５１４】 化合物７０３：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝９．７分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３６５
；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０（ｂｓ、１Ｈ）、
８．２（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｂｓ、１Ｈ）、７．０〜７
．２（ｍ、５Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）。
【０５１５】 化合物７０５：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝７．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３７
０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０（ｂｓ、１Ｈ
）、９．６（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ、３Ｈ）、
６．８（ｍ、１Ｈ）、６．６（ｄ、２Ｈ）、６．３（ｄ、２Ｈ）、４．８（ｂｓ
、１Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）。
【０５１６】 化合物７０６：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝７．５分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３７０
；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０（ｂｓ、１Ｈ）
、９．５（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、６Ｈ）、６
．９（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）。
【０５１７】 化合物７０７：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝１０．１分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３９
１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８（ｓ、１Ｈ）、
８．１（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、６．８〜７．４（ｍ、７Ｈ）、３．
１（ｓ、３Ｈ）。
【０５１８】 化合物７０８：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝１０．６分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３８
１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９（ｓ、１Ｈ）、
８．１（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、５Ｈ）、３．
１（ｓ、３Ｈ）。
【０５１９】 化合物７０９：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝９．６分；ＭＳ ｍ／ｚ３２６； １ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５（ｓ、１Ｈ）、８．
１（ｓ、１Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、６Ｈ）、６．８（ｍ、１Ｈ）、６．６（
ｍ、１Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）。
【０５２０】 化合物７１１：ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１８．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ３７２；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ
、１Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ、７Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）。
【０５２１】 化合物７１２：ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５（ｓ、１Ｈ）、８．０（
ｓ、１Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、４Ｈ）、６．７（ｓ、２Ｈ）、５．９（ｓ、
１Ｈ）、３．５（ｓ、６Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）。
【０５２２】 化合物７１４：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝７．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５
１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７（ｓ、１Ｈ）
、９．４（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、６．９〜７
．４（ｍ、６Ｈ）、６．０（ｓ、１Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）。
【０５２３】 化合物７１６：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝６．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５
３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６（ｓ、１Ｈ）、
８．１（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．０〜７．
４（ｍ、４Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）。
【０５２４】 化合物７１８：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝６．５９分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５
２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７（ｓ、１Ｈ）、
８．１（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｓ、
１Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、４Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｓ、１Ｈ
）、３．２（ｓ、３Ｈ）。
【０５２５】 化合物７２０：実施例Ｃに記載の方法と同様にして、コグロらの方法（Koguro
, K., et al. (Synthesis; 1998; 910））に従って３−ニトロフェニルアセトニ
トリルから、そして次にニトロからアミンへの還元を行うことで製造される適切
に置換されたアミンから、本実施例の化合物が製造される。ＨＰＬＣ（方法Ａ）
Ｒｔ＝６．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３９４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．１〜７．４
（ｍ、７Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｓ、２Ｈ）
、３．２（ｓ、３Ｈ）。
【０５２６】 化合物７２１：ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝８．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ４５５
；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６（ｓ、１Ｈ）、８
．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．０
（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、６．２（ｍ、１Ｈ）、４．９（ｍ、２Ｈ）
、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）。
【０５２７】
【表３５】
【０５２８】 化合物７０４
【０５２９】
【化１２２】
【０５３０】 実施例Ｂに記載の方法と同様にして、適切に置換されたアミンと実施例Ａに記
載のクロライドから、本実施例の化合物を製造して、２−クロロ−４−（３−ク
ロロ−４−フルオロアニリノ）−１，３，５−トリアジンと同定される取得物を
得る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．８９分；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
ｄ６）δ：１０．７（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、
７．４（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）。
【０５３１】 実施例Ｃに記載の方法と同様にして、適切に置換されたアミンと化合物７０４
に記載のクロライドから、本実施例の下記の化合物が製造される。
【０５３２】
【化１２３】
【０５３３】 化合物７１５ ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝６．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５
５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８（ｓ、１Ｈ）
、９．６（ｓ、１Ｈ）、９．４（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ
、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、６．９〜７．２（ｍ、６
Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）。
【０５３４】 化合物７１７ ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝６．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５
６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６（ｍ、２Ｈ）、
８．２（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、３Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、
２Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）。
【０５３５】 化合物７１９ ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝６．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５
６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８（ｓ、１Ｈ）、
７．８（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．３（ｍ、
２Ｈ）、５．０（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）。
【０５３６】 化合物７１０
【０５３７】
【化１２４】
【０５３８】 実施例Ｃに記載の方法と同様にして、適切に置換されたアミンおよび下記のク
ロライドから、本実施例の化合物が製造される。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．９分；
ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９
．４（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２
Ｈ）、６．８（ｓ、２Ｈ）、３．５（ｓ、６Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．１
（ｓ、３Ｈ）。
【０５３９】 化合物１１５２
【０５４０】
【化１２５】
【０５４１】 化合物７０４（１．７ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．５ｍ
Ｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（６０
％分散品、０．５３ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３時間撹拌す
る。水を加えることで反応停止し、有機抽出液を酢酸エチルに取り、無水硫酸マ
グネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。粗生成物を、溶媒系として塩化メチレ
ンを用いる中圧液体クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−メチル−２−クロロ−
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−１，３，５−トリアジンを得る。
【０５４２】 化合物７１３ ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．１分；ＭＳ ｍ／ｚ＝４０９；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ
、１Ｈ）、７．７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、
６．９（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）。
【０５４３】 化合物７２２ 実施例Ｃに記載の方法と同様にして、適切に置換されたアミンおよび下記のク
ロライドから、本実施例の化合物が製造される。ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝９
．８分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３９８。
【０５４４】 化合物１１５４ 化合物７１０に記載の方法と同様にして、アリルブロマイドおよび化合物１１
５３に記載の２−クロロ−４−（３−クロロアニリノ）−１，３，５−トリアジ
ンから、本実施例のクロライドが製造される。
【０５４５】 化合物１３４ 実施例Ｃに記載の方法と同様にして、適切に置換されたアミンおよび化合物１
１５３に記載のクロライドから、本実施例の化合物が製造される。ＨＰＬＣ（方
法Ａ） Ｒｔ＝６．００分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３３８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８（ｓ、１Ｈ）、９．７（ｓ、１Ｈ）、８．２（
ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、
７．２（ｍ、３Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）。
【０５４６】 化合物７２３
【０５４７】
【化１２６】
【０５４８】 実施例Ｃに記載の方法と同様にして、適切に置換されたアミンおよび２−クロ
ロ−４−（３−クロロアニリノ）−１，３，５−トリアジン（化合物１１５３）
から、本実施例の化合物が製造される。ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝７．６０分
；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
９．８（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、
１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．
８（ｓ、２Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｓ、６Ｈ）。
【０５４９】
【化１２７】
【０５５０】 化合物１１５３ 化合物７０１に記載の方法と同様にして、適切に置換されたアミンおよび実施
例Ａに記載のクロライドから、本実施例のクロライドを製造して、２−クロロ−
４−（３−クロロアニリノ）−１，３，５−トリアジンと同定される取得物が得
られる。
【０５５１】 化合物７２４ 実施例Ｂに記載の方法と同様にして、適切に置換されたアミンおよび化合物１
１５５から、本実施例の化合物が製造される。ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝８．
１分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３８６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：９．５（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ、４Ｈ）、
６．８（ｓ、２Ｈ）、６．０（ｓ、１Ｈ）、３．８（ｑ、２Ｈ）、３．５（ｓ、
６Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。
【０５５２】 化合物１１５５ 化合物７１０に記載の方法と同様にして、ヨウ化エチルおよび化合物１１５３
に記載の２−クロロ−４−（３−クロロアニリノ）−１，３，５−トリアジンか
ら、本実施例のクロライドが製造される。
【０５５３】 化合物４１４の塩類 化合物４１４の塩酸塩 化合物４１４（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２ｍ
Ｌ）溶液に、ＨＣｌの飽和エタノール溶液（１ｍＬ）を加える。生成固体を吸引
濾過によって回収し、真空乾燥する。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．６分。
【０５５４】 化合物４１４のシュウ酸塩 化合物４１４（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２ｍ
Ｌ）溶液に、シュウ酸（１８．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を
６０℃で３時間加熱する。生成固体を吸引濾過によって回収し、真空乾燥する。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．６分。
【０５５５】 化合物４１４のメタンスルホン酸塩 化合物４１４（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２ｍ
Ｌ）溶液に、メタンスルホン酸（１９．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。
混合物を６０℃で３時間加熱する。生成固体を吸引濾過によって回収し、真空乾
燥する。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．６分。
【０５５６】 化合物４１４のフマル酸塩 化合物４１４（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２ｍ
Ｌ）溶液に、フマル酸（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０
℃で３時間加熱する。生成固体を吸引濾過によって回収し、真空乾燥する。ＨＰ
ＬＣ Ｒｔ＝９．６分。
【０５５７】 化合物４１４のアスコルビン酸塩 化合物４１４（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２ｍ
Ｌ）溶液に、アスコルビン酸（３６．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。混
合物を６０℃で３時間加熱する。生成固体を吸引濾過によって回収し、真空乾燥
する。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．６分。
【０５５８】 化合物４１４のクエン酸塩 化合物４１４（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２ｍ
Ｌ）溶液に、クエン酸（４０．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を
６０℃で３時間加熱する。生成固体を吸引濾過によって回収し、真空乾燥する。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．６分。
【０５５９】 化合物４１４の酢酸塩 化合物４１４（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２ｍ
Ｌ）溶液に、酢酸（１８μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で
３時間加熱する。生成固体を吸引濾過によって回収し、真空乾燥する。ＨＰＬＣ
Ｒｔ＝９．６分。
【０５６０】 化合物４１４の酒石酸塩 化合物４１４（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２ｍ
Ｌ）溶液に、酒石酸（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃
で３時間加熱する。生成固体を吸引濾過によって回収し、真空乾燥する。ＨＰＬ
Ｃ Ｒｔ＝９．６分。
【０５６１】 化合物４１４のリンゴ酸塩 化合物４１４（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２ｍ
Ｌ）溶液に、Ｌ−リンゴ酸（２８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。混合
物を６０℃で３時間加熱する。生成固体を吸引濾過によって回収し、真空乾燥す
る。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．６分。
【０５６２】
【化１２８】
【０５６３】 実施例４６ａ ９２４（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（５１ｍｇ
、０．３７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、そ
れにｐ−メトキシフェノール（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加える。混合物
を室温で１８〜２４時間撹拌し、水（３倍容量）およびブライン（３倍容量）で
希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水
し、減圧下に濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／
ｎ−ヘキサン）によって精製して、化合物１７４を白色固体として得る（３７ｍ
ｇ、５７％）。
【０５６４】
【表３６】
【０５６５】 実施例４６ｂ
【０５６６】
【化１２９】
【０５６７】 ４−ベンジルオキシフェノール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混
合物に窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（６０％分散品４０ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）を加える。混合物を０．７５時間撹拌し、次に２−クロロ−４−（３′，
４′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジンを加える。反応
液を１８時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫
酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。粗生成物を、溶媒系として塩化メ
チレンおよび次に１：９９メタノール／塩化メチレンを用いる中圧液体クロマト
グラフィーによって精製して、化合物５３０を得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ
＝９．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ＝４６１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６）１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、６．６〜７．４（ｍ、１
３Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、３．０〜３．６（ｍ、９Ｈ）。
【０５６８】 化合物１１２１：ＨＰＬＣ保持時間＝１３．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７； １ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９〜１０．１（広いｄ
、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、６
．９（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｓ、２Ｈ）、３．３〜３．５（ｍ、９Ｈ）。
【０５６９】 化合物１１２２：ＨＰＬＣ保持時間＝１１．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ＝４１５； １ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８３〜１０．１（広い
ｄ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、６．７〜６．９（ｍ、４Ｈ）、６．６（ｄ、
１Ｈ）、３．３〜３．７（ｍ、１５Ｈ）。
【０５７０】 化合物１１２３：ＨＰＬＣ保持時間＝１３．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ＝４３１； １ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８〜１０．１（広いｓ
、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｓ、２Ｈ）、
６．７（ｓ、１Ｈ）、３．３４〜３．７（ｍ、１５Ｈ）。
【０５７１】 化合物１１２４：ＨＰＬＣ保持時間＝９．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３９８；１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９〜１０．１（広いｄ、
１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．９４（広いｓ、１Ｈ
）、６．７８（広いｓ、１Ｈ）、６．４（ｄ、２Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、３
．３〜３．４（ｍ、９Ｈ）、２．７（ｓ、６Ｈ）。
【０５７２】
【表３７】
【０５７３】 実施例４７
【０５７４】
【化１３０】
【０５７５】 化合物５２２ 化合物９２４（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をヒドラジン・１水和物（．６３０
ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に溶かし、１２０℃で２５分間加熱する。得られた白色固
体を濾過し、乾燥して、中間体１１７９を得る。その中間体（４０ｍｇ、．１４
ｍｍｏｌ）を、還流純粋エタノール（１ｍＬ）中でベンゾイルアセトニトリル（
２０ｍｇ、．１４ｍｍｏｌ）と反応させる。得られた生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製する。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４２[Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬ
Ｃ Ｒｔ＝１２．２５。
【０５７６】 関連する位置異性体である化合物５２０は、縮合試薬としてホルミルフェニル
アセトニトリルを用いることで、上記の方法に従って製造することができる。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ＝４４２[Ｍ＋Ｎａ]＋；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．７６。
【０５７７】 実施例４９
【０５７８】
【化１３１】
【０５７９】 ７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４４
０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かす。Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反
応溶液を冷却して０℃とする。２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンを加
え、反応液を撹拌しながら徐々に昇温させて室温とする。３時間後に水で反応停
止すると、それによって濾過できない微細沈殿が生じる。その混合物を酢酸エチ
ルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥させて、黄色油状物８００ｍｇ
（＞１００％）を得る。それをそれ以上精製せずに用いる。
【０５８０】 化合物１２８８
【０５８１】
【化１３２】
【０５８２】 ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１．９５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を
、Ｎ２下にＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とする。Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（１．６８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、次に６−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．９１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加える
。反応溶液を撹拌しながら徐々に昇温させて室温とする。３時間後、水で反応停
止すると、粘稠沈殿が生じる。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル
抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し
、高真空下に乾燥して、残留痕跡量のＤＭＦを除去する。次に、回収取得物を１
７×２．５ｃｍシリカゲルカラム（５％、１０％、２０％および４０％ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサンの段階的勾配）での溶離によって精製して、白色固体１．９８ｇ（
５８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５７
（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）
、３．９３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２
Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）。実施例Ｃに記載の方法と同様にして、適切に置換
されたアミンおよび前述のクロライドから、下記の本実施例の化合物が製造され
る。
【０５８３】
【表３８】
【０５８４】 実施例５０
【０５８５】
【化１３３】
【０５８６】 ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１２．６ｇ、８４ｍｍｏｌ）を
、Ｎ２下にＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とする。Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（１１．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、次に４−アミノ
ベラトロール（１３．３５ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を撹拌しなが
ら、徐々に昇温させて室温とする。３．５時間後に水で反応停止することで、灰
色沈殿を形成させる。その沈殿を減圧濾過によって回収し、冷水で洗浄し、高真
空下に乾燥し、２８×４．５ｃｍシリカゲルカラム（０．１％ＮＨ４ＯＨ（水溶
液）緩衝１％、２％、３％、４％および５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の段階的勾
配）で溶離して、オフホワイト固体４．１６ｇ（１８％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、７．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９
５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７４（ｂｒｓ、６Ｈ）。
【０５８７】 実施例Ｃに記載の方法と同様にして、適切に置換されたアミンおよび前述のク
ロライドから、下記の本実施例の化合物が製造される。
【０５８８】
【表３９】
【０５８９】 実施例５１
【０５９０】
【化１３４】
【０５９１】 Ｎ２下に２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とする。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次に３−クロロ−６−メチ
ルアニリン（２．８３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を撹拌しながら、
徐々に昇温させて室温とする。３時間後に水で反応停止し、酢酸エチルで３回抽
出する。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過し、濃縮し、１７×２．５ｃｍシリカゲルカラム（２５％、４０％、６
０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配）で溶離することで、所望の化合物１６
９ｍｇ（３．３％）を白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４
５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。シリカゲルカラ
ムから回収した反応の副生成物はビス付加生成物（実施例６３８）であり、白色
固体６０１ｍｇ（１１％）が得られる。ＭＳ ｍ／ｚ３６０＝［Ｍ＋Ｈ］＋；１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：９．１２（ｓ、２Ｈ）、８．２
４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ
）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）；ＨＰＬＣ
Ｒｔ＝１４．３２分。
【０５９２】 化合物１２９１
【０５９３】
【化１３５】
【０５９４】 ２−（４−ニトロフェノキシ）エタノール（１．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を空
気下に室温で、エタノール（１００ｍＬ）に溶かす。触媒量の１０％パラジウム
／炭素を加える。空気をＨ２（ガス）雰囲気に置換し、反応液を１８時間高撹拌
する。エタノールを用いて反応液をセライト濾過することで反応停止する。濾液
を減圧下に濃縮し、回収取得物を、１７×２．５ｃｍシリカゲルカラム（５％お
よび１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の段階的勾配）で溶離することで精製して、
黒色固体１．１８ｇ（７７％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ１５４＝［Ｍ＋Ｈ］＋；１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝５．
５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、
２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５９５】 化合物１２９２
【０５９６】
【化１３６】
【０５９７】 参考文献：Gribble, G. W.; Heald, P. W. Synthesis, 1975, 650-652。
【０５９８】 ６−メトキシキノリン（１．２６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＮ２下に室温で、氷
酢酸（２０ｍＬ）に溶かす。固体の水素化シアノホウ素ナトリウム（２ｇ、３２
ｍｍｏｌ）を、４５分間かけて少量ずつ加える。反応液を５０℃で８時間加熱し
、冷却して室温とし、終夜撹拌する。それを冷却して０℃とし、２Ｎ ＮａＯＨ
（水溶液）で溶液のｐＨを１４に調節することで反応停止する。その溶液を酢酸
エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナ
トリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、１７×２．５ｃｍシリカゲルカラム（５％
および１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配）で溶離して、赤色油状物７５
０ｍｇ（５８％）を得る。この取得物を、それ以上精製せずに用いる。
【０５９９】 化合物１２９３ 参考文献：Rauckman, B. S.; Tidwell, M. Y.; Johnson, J. V.; Roth, B. J.
Med. Chem., 1989, 32, 1927-1935。
【０６００】 ５−クロロキノリン（１．０１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＮ２下に室温で、無水
エタノール（３０ｍＬ）に溶かす。濃塩酸（２．１４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）
を加え、次に水素化シアノホウ素ナトリウム（１．５６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）
を加える。それによって激しいガスおよび熱の発生がある。反応液を６０℃で２
時間加熱し、冷却し、室温でさらに１８時間撹拌する。２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液
）でｐＨを約９に調節することで反応停止する。その混合物を酢酸エチルで３回
抽出する。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱
水し、濾過し、濃縮し、１７×２．５ｃｍシリカゲルカラム（５％、１０％、１
５％、４０％および５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配）で溶離して、緑
色油状物７２５ｍｇ（６９％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ１６８＝［Ｍ＋Ｈ］＋；１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．８３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８．
１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６４
（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０６０１】 化合物１２９４ 参考文献：Rauckman, B. S.; Tidwell, M. Y.; Johnson, J. V.; Roth, B. J.
Med. Chem., 1989, 32, 1927-1935。
【０６０２】 ４，７−ジクロロキノリン（１．０２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＮ２下に室温で
、無水エタノール（３０ｍＬ）に溶かす。濃塩酸（１．７６ｍＬ、２０．４ｍｍ
ｏｌ）を加え、次に水素化シアノホウ素ナトリウム（１．２８ｇ、２０．４ｍｍ
ｏｌ）を加える。これにより、激しいガスおよび熱発生が生じる。反応液を６０
℃で２時間加熱し、冷却し、室温でさらに１８時間撹拌する。２Ｎ ＮａＯＨ（
水溶液）でｐＨを約９に調節することで反応停止する。その混合物を酢酸エチル
で３回抽出する。酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濾過し、濃縮し、３０×２．５ｃｍシリカゲルカラム（３．７５％
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で溶離して、橙赤色固体１３４ｍｇ（１３％）を得る。
ＭＳ ｍ／ｚ１６８＝［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ：６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６
．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１５（
ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７
５（ｍ、２Ｈ）。
【０６０３】 化合物１２９５
【０６０４】
【化１３７】
【０６０５】 参考文献：Nagata, R.; Tanno, N.; Kodo, T.; Ae, N.; Yamaguchi, H.; Nish
imura, T.; Antoku, F.; Tatsuno, T.; Kato, T.; Tanaka, Y.; Nakamura, M.;
Ogita, K.; Yoneda, Y. J. Med. Chem., 1994, 37, 3956-3968。
【０６０６】 １，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ２ 下でＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とする。Ｎ−クロロコハク酸イ
ミド（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ２下にＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、均
圧式滴下漏斗を用いて、４５分間かけて上記のテトラヒドロキノリン溶液に滴下
する。反応液を０℃で３時間撹拌し、それを水（１００ｍＬ）に投入することで
反応停止する。その混合物を、酢酸エチル：トルエンの５：１混合液で１回、次
に酢酸エチルでさらに２回抽出する。有機抽出液全てをブラインで洗浄し、合わ
せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、１７×２．５ｃｍシリカゲルカ
ラム（５％、１０％および１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配）で溶離し
て、緑色油状物８３０ｍｇ（４９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ：６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１
Ｈ）、５．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２
．６３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）。
【０６０７】 実施例３６
【０６０８】
【化１３８】
【０６０９】 化合物２０７：２−クロロ−４−（３′，４′，５′−トリメトキシアニリノ
）−１，３，５−トリアジン（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、空気下に室温
で、封管中にてエタノール（２ｍＬ）に懸濁させる。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、次にピペリジン（１５ｍｇ
、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃で３０分間加熱すると、
その間に全てが溶液となる。反応液を冷却して室温とすると、白色沈殿が生成し
、それを減圧濾過によって回収し、冷エタノールで洗浄する。回収固体を熱エタ
ノールに溶かして再結晶させる。回収結晶を、２枚の５００μ分取ＴＬＣプレー
トに負荷し、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで１回展開して、白色固体１２ｍｇ（
２０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）
、７．１４（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、
３．６１（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．５２（ｂｒｓ、４Ｈ）
；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０．４４分。
【０６１０】 化合物２０８：化合物２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−
４−（３′，４′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（
４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシピペリジン（１５ｍｇ、０．１
４ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で４日間維持する。反応液を冷却して室温と
すると固体が生成し、それを反応容器の底に沈殿させ、溶媒の傾斜法除去によっ
て回収する。この固体をメタノールで洗浄し、高真空下に乾燥して、白色固体３
６ｍｇ（７２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ
、１Ｈ）、７．１２（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４
．２０（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．６１
（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．７５（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．３
５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．５０分。
【０６１１】 化合物２０９：化合物２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−
４−（３′，４′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（
５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をモルホリン（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と
反応させ、１００℃で３０分間維持する。反応液を冷却して室温とすると、白色
沈殿が生成し、それを減圧濾過によって回収し、冷エタノールで洗浄する。次に
、回収取得物を熱エタノールに溶かして再結晶させる。回収結晶を、２枚の５０
０μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：
ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で１回展開して、白色固体３１ｍｇ（４６％）を得る。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ：９．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、２
Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｓ、４Ｈ）、
３．６１（ｓ、４Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．５９分。
【０６１２】 化合物２１１：化合物２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−
４−（３′，４′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（
１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（６９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で３時間維持する。反応
液を冷却して室温とすると白色沈殿が生成し、それを減圧濾過によって回収し、
冷エタノールで洗浄し、高真空下に乾燥して、白色固体４３ｍｇ（２６％）を得
る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ：９．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（
ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、１０Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４０（
ｂｒｓ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．９９分。
【０６１３】 化合物２１２：化合物２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−
４−（３′，４′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（
５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１−メチルピペラジン（１８ｍｇ、０．１８ｍ
ｍｏｌ）と反応させ、１００℃で１８時間維持する。反応液を冷却して室温とす
ると白色沈殿が生成し、それを減圧濾過によって回収し、冷エタノールで洗浄す
る。回収固体を２枚の５００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、９５：５：０．５
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で１回展開して、白色固体１６
ｍｇ（２５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、
１Ｈ）、７．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、６
Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ
）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．６２分。
【０６１４】 化合物２１３：化合物２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−
４−（３′，４′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（
６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１−（２−ピリジル）ピペラジン（３４ｍｇ、
０．２１ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で１時間維持する。反応液を冷却して
室温とすると白色沈殿が生成し、それを減圧濾過によって回収し、冷エタノール
で洗浄し、高真空下で乾燥することで、白色固体６１ｍｇ（６８％）を得る。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ：９．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、
Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ
）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．０，５
．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．６
２（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ、４Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．４８分。
【０６１５】 化合物２９８：化合物２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−
４−（３′，４′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（
５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を６−フルオロ−２−メチル−１、２，３，４−
テトラヒドロキノリン（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で
１８時間維持する。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮する。回収取得物
を２枚の１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ ２ ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で１回展開する。次に、回収取得物を２枚
の５００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ
ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で１回展開して、ガラス状白色固体３８ｍｇ（４７
％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７
．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．
９９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、
３．６８（ｓ、６Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６
５（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ
、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．４１分。
【０６１６】 化合物３２６：化合物２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−
４−（３′，４′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（
５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（
２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で３日間維持する。反応液
を冷却して室温とすると沈殿が生成し、それを減圧濾過によって回収し、冷メタ
ノールで洗浄し、高真空下に乾燥して、黄色針状物５４ｍｇ（７６％）を得る。
ＭＳ ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）δ：９．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．
１０（ｍ、６Ｈ）、４．９０（ｂｒｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｂ
ｒｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）
、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．１６
分。
【０６１７】 化合物４９８：１．５当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いる以
外、化合物２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−４−（３′，
４′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（７４ｍｇ、０
．２５ｍｍｏｌ）を６−メチル−１、２，３，４−テトラヒドロキノリン（４４
ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で３日間維持する。反応液を冷却
して０℃とすると白色沈殿が生成し、それを減圧濾過によって回収し、冷イソプ
ロパノールで洗浄する。回収固体を２枚の１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷
し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で１回展
開する。次に、回収取得物を２枚１組の５００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、
７：７：７：１ＭｔＢｅ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＭｅＯＨで１回展開して、
白色固体２０ｍｇ（２０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８
．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、
２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．
９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、６Ｈ）、３．６１（ｓ、３
Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９
０（ｍ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．７７分。
【０６１８】 化合物５１８：１．５当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いる以
外、化合物２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−４−（３′，
４′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（７４ｍｇ、０
．２５ｍｍｏｌ）を７−（トリフルオロメチル）−１、２，３，４−テトラヒド
ロキノリン（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で３日間維持す
る。反応液を冷却して０℃とすると白色沈殿が生成し、それを減圧濾過によって
回収し、冷イソプロパノールで洗浄する。回収固体を２枚の１０００μ分取ＴＬ
Ｃプレートに負荷し、７：７：７：１ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：Ｍｅ
ＯＨで１回展開する。次に、回収取得物を２枚１組の５００μ分取ＴＬＣプレー
トに負荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）
で１回展開して、白色固体３６ｍｇ（３１％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６２［
Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８１（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、
２Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）
、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）；ＨＰ
ＬＣ Ｒｔ＝１４．４０分。
【０６１９】 化合物５３５：溶媒としてイソプロパノール（４ｍＬ）を用いる以外、化合物
２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−４−（３′，４′−ジメ
トキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）
を７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（９８
ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で１８時間維持する。反応液を
冷却して室温とすると白色沈殿が生成し、減圧濾過によってそれを除去する。濾
液を減圧下に濃縮し、１０％、２０％、４０％、６０％および８０％ＥｔＯＡｃ
：ヘキサンの段階的勾配で１７×２．５ｃｍシリカゲルカラムによって溶離を行
って、白色固体を得る。それをメタノールで磨砕して白色固体５８ｍｇ（２７％
）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．
１０（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ、１Ｈ
）、６．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．
７０（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２
Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．２７分。
【０６２０】 化合物５６７：溶媒としてイソプロパノール（４ｍＬ）を用いる以外、化合物
２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−４−（６′−メチル−１
′，２′，３′，４′−テトラヒドロキノリノ）−１，３，５−トリアジン（１
０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を４−アミノベラトロール（６３ｍｇ、０．４１
ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で１８時間維持する。反応液を冷却して室温と
すると白色沈殿が生成し、それを減圧濾過によって回収し、冷イソプロパノール
で洗浄し、高真空下に乾燥して、白色固体１４７ｍｇ（９４％）を得る。ＭＳ
ｍ／ｚ＝３７８[Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
：９．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．
１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ
、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．１
Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、
Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）；ＨＰ
ＬＣ Ｒｔ＝１２．１９分。
【０６２１】 化合物５８２：溶媒としてイソプロパノール（５ｍＬ）を用いる以外、化合物
２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−４−（７′−（トリフル
オロメチル）−１′，２′，３′，４′−テトラヒドロキノリノ）−１，３，５
−トリアジン（１６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を３−メチルアニリン（５７ｍ
ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で１８時間維持する。反応液を減
圧下に濃縮し、２枚の１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、７：７：７：１
ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＭｅＯＨで１回展開する。次に、回収取得
物を２枚１組の１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサンで１回展開して、透明ガラス状固体５３ｍｇ（２５％）を得る。ＭＳ ｍ
／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
：９．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、
７．５〜７．３（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８
０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２
．８４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、
２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．０２分。
【０６２２】 化合物６０９：化合物２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−
４−（３′，４′，５′−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（
５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２５
ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で１５時間維持する。反応液を
冷却して室温とすると白色沈殿が生成し、それを減圧濾過によって回収し、冷エ
タノールで洗浄し、高真空下で乾燥することで、白色固体４９ｍｇ（６５％）を
得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：９．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．７２
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．００（ｍ、５Ｈ）、４．００（
ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、６Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、
２．７５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒ
ｔ＝１２．５０分。
【０６２３】 化合物６１０：溶媒としてイソプロパノール（４ｍＬ）を用いる以外、化合物
２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−４−（３′，４′−ジメ
トキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を
２−メチルインドリン（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で
３日間維持する。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮する。次に、回収取
得物を、２０％、４０％、６０％および８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾
配での１７×２．５ｃｍシリカゲルカラムにて溶離する。カラムから回収された
取得物を、２枚の１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、９５：５：０．５Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で１回展開して、白色固体４２ｍ
ｇ（４２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１
Ｈ）、８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７
．１５（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、１
Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、
３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．７７分。
【０６２４】 化合物６２１：溶媒としてイソプロパノール（４ｍＬ）を用いる以外、化合物
２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−４−（３′，４′−ジメ
トキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を
３−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と反応させ、
１００℃で１８時間維持する。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮する。
次に、回収取得物を２枚の１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、９５：５：
０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で１回展開する。これら
のプレートから回収した取得物を、第２の２枚１組の１０００μ分取ＴＬＣプレ
ートに負荷し、７：７：７：１ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＭｅＯＨで
１回展開して、白色固体８０ｍｇ（５９％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ
＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６２（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．１
０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．
６２（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．４９分。
【０６２５】 化合物６３１：溶媒としてイソプロパノール（６ｍＬ）を用いる以外、化合物
２０７について記載の方法と同様にして、２−クロロ−４−（３′，４′，５′
−トリメトキシアニリノ）−１，３，５−トリアジン（１２０ｍｇ、０．４０ｍ
ｍｏｌ）を６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６５ｍｇ、
０．４０ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で３日間維持する。反応液を冷却して
室温とし、減圧下に濃縮する。次に、回収取得物を２枚の１０００μ分取ＴＬＣ
プレートに負荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水
溶液）で１回展開する。これらのプレートから回収した取得物を、２枚の５００
μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、７：７：７：１ＭｔＢｅ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキ
サン：ＭｅＯＨで１回展開して、白色固体１５ｍｇ（８％）を得る。ＭＳ ｍ／
ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
９．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、
Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．
６１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２
Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．１６分。
【０６２６】 化合物６４０：溶媒としてイソプロパノール（４ｍＬ）を用い、２当量のＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いる以外、化合物２０７について記載の方
法と同様にして、２−クロロ−４−（３′−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）−１
，３，５−トリアジン（１７５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を３，４−ジエトキシ
アニリン塩酸塩（１４９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と反応させ、１００℃で３日
間加熱する。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮する。次に、回収取得物
を２枚の１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ ２ ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で１回展開する。それらのプレートから回
収された取得物を、第２の２枚１組の１０００μ分取ＴＬＣプレートに負荷し、
７：７：７：１ＭｔＢＥ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＭｅＯＨで１回展開する。
これらのプレートから単離された取得物を、第３の２枚１組の１０００μ分取Ｔ
ＬＣプレートに負荷し、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ
（水溶液）でさらに１回展開する。その１組のプレートからの取得物をジエチル
エーテルで磨砕して、透明ガラス状固体２５ｍｇ（９％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ
＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９
．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．３０（ｍ、５
Ｈ）、７．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９４（ｑ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、
１．２８（ｍ、６Ｈ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．２７分。
【０６２７】 実施例ＢおよびＣに従って、上記に示した手順により、以下の化合物が製造さ
れる。
【０６２８】
【表４０】
【０６２９】 実施例４８
【０６３０】
【化１３９】
【０６３１】 化合物６９０ 窒素雰囲気下に、２−ピリジルカルビノール（７９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ中混合物に、水素化ナトリウム（６０％分散品３０ｍｇ、０．７５ｍｍ
ｏｌ）を加える。混合物を０．７５時間撹拌し、次に化合物３７８の化合物を加
える。水を加えることで反応停止し、有機層を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り
、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮する。粗生成物を、溶媒系とし
て塩化メチレンおよび次に１：９９メタノール／塩化メチレンを用いる中圧液体
クロマトグラフィーによって精製する。ＨＰＬＣ（方法Ａ） Ｒｔ＝６．３６分
；ＭＳ ｍ／ｚ＝４８６。
【０６３２】 実施例５２ 本明細書に記載の阻害薬化合物について、以下のようにしてスクリーニングを
行う。本明細書に記載の化合物のキナーゼ活性を測定するための下記プロトコー
ルで使用するのに好適なキナーゼ類には、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｓ
ｙｋ、Ｚａｐ−７０、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、Ｋｄｒ
、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、Ｔｅｋ、ｃ−Ｍｅｔ、ＩｎｓＲおよびＡＫＴなどが
あるが、これらに限定されるものではない。
【０６３３】 キナーゼ類は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）に融合したキ
ナーゼ領域もしくは全長構築物、あるいは大腸菌もしくはバキュロウィルス−ハ
イファイブ（High Five）発現系におけるポリヒスチジン標識融合蛋白として発
現される。これらは、実質的に前述のアフィニティークロマトグラフィーによっ
てほぼ純粋物まで精製される（Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995）。場合
によってはキナーゼ類は、活性測定以前に、精製もしくは部分精製された調節ポ
リペプチドと共発現するか、それと混合している。
【０６３４】 キナーゼの活性および阻害は、確立されたプロトコールによって測定される（
Braunwalder et al., 1996）。すなわち、微量定量プレートの生理活性表面に結
合させた合成基質ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１またはポリ（Ａｒｇ，Ｓｅｒ）
３：１へのＡＴＰからの３３ＰＯ４の転移が、酵素活性評価の基礎となる。イン
キュベーション期間後、最初にプレートを０．５％リン酸で洗浄し、液体シンチ
ラントを加え、液体シンチレーション検出器でカウンティングすることで、転移
リン酸の量を測定する。プレートに結合した基質上に組み込まれた３３Ｐの量に
おける５０％低下を生じる化合物濃度により、ＩＣ５０を求める。
【０６３５】 溶液中または固定状態で（すなわち固相）、単独、組合せまたは他のアミノ酸
との組合せでのチロシン、セリン、トレオニンまたはヒスチジンを含むペプチド
もしくはポリペプチド基質へリン酸を転移させる他の同様の方法も有用である。
例えば、ペプチドまたはポリペプチドへのリン酸の転移は、シンチレーション近
接補正（Wu et al., 2000）、ＥＬＩＳＡ（Cleaveland et al., 1990）、蛍光分
極法（Seethala and Menzel, 1998）および均質時間分解蛍光（HTRF, Kolb et a
l., 1998）を用いて検出することもできる。別法として、抗体またはポリペプチ
ドを試薬として用いてリン酸化標的ポリペプチドを検出する抗体に基づく方法を
用いることで、キナーゼ活性を測定することができる。本明細書に記載の本発明
の化合物は、本明細書に記載の代表的化合物によって示されるように、強力かつ
選択的キナーゼ阻害薬であり、ＩＣ５０値約１０ｎＭ〜約５μＭ以上でキナーゼ
を阻害する。
【０６３６】 参考文献： Braunwalder AF, Yarwood DR, Hall T, Missbach M, Lipson KE, Sills MA. (
1996). A solid-phase assay for the determination of protein tyrosine kin
ase activity of c-src using scintillating microtitration plates. Anal. B
iochem. 234 (1): 23-26。 Cleaveland JS, Kiener PA, Hammond DJ, Schacter BZ. (1990). A microtite
r-based assay for the detection of protein tyrosine kinase activity. Ana
l Biochem. 190 (2): 249-53。 Gish G, McGlone ML, Pawson T, Adams JA. (1995). Bacterial expression,
purification and preliminary kinetic description of the kinase domain of
v-fps. Protein Eng. 8(6): 609-614。 Kolb, A. J., Kaplita, P. V., Hayes, D. J., Park, Y.-W., Pernell, C., M
ajor, J. S., Mathis, G. (1998). Tyrosine kinase assays adapted to homoge
neous time-resolved fluorescence. Drug Discov. Today. 3: 333-342。 Lehr RV, Ma YG, Kratz D, Brake PG, Wang S, Faltynek CR, Wang XM, Stevi
s PE (1996). Production, purification and characterization of non-myrist
ylated human T-cell protein tyrosine kinase in a baculovirus expression
system. Gene 169(2): 27527-9。 Seethala R, Menzel R. (1998). A fluorescence polarization competition
immunoassay for tyrosine kinases. Anal Biochem. 255(2): 257-62。 Wu JJ, Yarwood DR, Sills MA, Chaudhuri B, Muller L, Zurini M, Sills MA
. (2000). Measurement of cdk4 kinase activity using an affinity peptide-
tagging technology. Comb Chem High Throughput Screen. 3(1): 27-36。
【０６３７】 実施例５３ 本明細書に記載の阻害薬化合物の細胞活性は、当業者には公知の多くのアッセ
イで評価することができ、その一部を以下に例示する。細胞の代表的入手源には
、ヒト骨髄または末梢血リンパ球、線維芽細胞、腫瘍、不死化細胞系、in vitro
形質転換細胞系、齧歯類脾臓細胞またはこれらの均等物などがあるが、これらに
限定されるものではない。サイトカイン依存性細胞および成長因子依存性細胞で
あると報告されている腫瘍細胞および形質転換細胞系が、標準的な細胞バンクか
ら入手可能である（例えば、The American Type Culture Collection (Bethesda
, MD)）。特定のキナーゼまたはキナーゼ類を発現するよう遺伝子操作された細
胞も、細胞活性の評価での使用に好適であり、標準的な分子生物学的方法を用い
て得ることができる。その細胞を、ウシ胎仔血清を補給したＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ
（Grand Island, NY）などの供給業者から入手可能な各種の標準的な組織培地で
成長させる。細胞活性は、細菌、酵母またはウィルスに感染した哺乳動物細胞を
用いて測定することもできる。細胞アッセイで測定される細胞活性の標準阻害薬
（または基準化合物）には、ミコフェノール酸（SIGMA, St. Louis, MO）、スタ
ウロスポリノン（Calbiochem, San Diego, CA）、ワートマニン（wortmannin；C
albiochem）、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびステロイド類（例：コルチ
コステロイド類）などがある。
【０６３８】 化合物について、Ｔ細胞またはＢ細胞活性化の細胞アッセイにおける活性を調
べる。このアッセイは、文献記載の方法（1,2）と同様に行い、共刺激受容体を
併用したり併用せずに、Ｔ細胞またはＢ細胞受容体の抗体介在、抗原介在、***
促進物質介在または抗原提供細胞介在の架橋が関与するものである。
【０６３９】 化合物について、アレルギー介在物質放出の細胞アッセイにおける活性を調べ
る。例えば、肥満細胞または好塩基球における受容体誘発脱顆粒によるヒスタミ
ン放出およびサイトカイン産生が有用な尺度である。このアッセイは、文献記載
の方法（3）と同様に行い、抗原特異ＩｇＥの細胞への架橋または免疫複合体結
合による脱顆粒および／またはサイトカイン産生後のＩ、Ｅその他の免疫グロブ
リン（例：ＩｇＧ）に対する特異細胞表面受容体を介したシグナリングが関与す
るものである。
【０６４０】 化合物について、成長因子効果の細胞アッセイにおける活性を調べる。例えば
、細胞における成長因子受容体誘発シグナリングによる、キナーゼ自己リン酸化
、関連キナーゼ基質のリン酸化、ＭＡＰキナーゼ類のリン酸化、遺伝子発現誘発
または蛋白発現などの細胞内シグナリング事象がある。例えば、ＤＮＡ合成、増
殖、移動またはアポトーシスなどの細胞における成長因子誘発機能事象もある。
これらのアッセイは、文献記載の方法（4-7）と同様に行い、反応性細胞への成
長因子の添加とそれに続くシグナリングまたは機能事象のモニタリングが関与す
る。
【０６４１】 化合物について、リンフォカイン、ケモカイン、サイトカイン、成長因子また
はホルモンの活性化の細胞アッセイにおける活性を調べる。例えば、サイトカイ
ン誘発細胞内シグナリング事象および／またはＤＮＡ合成および／または細胞増
殖および／またはサイトカインもしくはケモカイン産生が有用な尺度である。こ
れらのアッセイは、文献記載の方法（8）と同様に行い、反応性細胞へのサイト
カインの添加とそれに続く細胞内シグナリング事象および／または細胞増殖およ
び／またはサイトカイン産生のモニタリングが関与する。
【０６４２】 参考文献： 1. Shuji, K., et al. Activation of p21-CDC42/Rac-activated kinases by
CD28 signaling: p21-activated kinase (PAK) and MEK kinase 1 (MEKK1) may
mediate the interplay between CD3 and CD28 signals. J. Immunol. 160: 418
2-4189 (1998)。 2. Satterthwaite, A. B., et al., Independent and opposing roles for Bt
k and Lyn in B cell and myeloid signaling pathways. J. Exp. Med. 188: 83
3-844 (1998)。 3. Stephan, V., et al. FcεR1-induced protein tyrosine phosphorylation
of pp72 in rat basophilic leukemia cells (RBL-2H3). J. Biol. Chem. 267( 8) : 5434-5441 (1992)。 4. Olayioye, M. A., et al. ErbB-1 and ErbB-2 acquire distinct signalin
g properties dependent upon their dimerization partner. Molecular and Ce
llular Biology. 18(9): 5042-5051 (1998)。 5. Buchdunger, E., et al. Inhibition of the Ab1 protein-tyrosine kinas
e in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer R
es. 56; 101-104 (1996)。 6. Yoshida, A. et al., Differential endothelial migration and prolifer
ation to basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth
factor. Growth Factors. 13: 57-64 (1996)。 7. Brunet, A., et al., Akt promotes cell survival by phosphorylating a
nd inhibiting a forkhead transcription factor. Cell. 96: 857-868 (1999)
。 8. Liu, K. D., et al. Janus kinases in interleukin-2-mediated signalin
g: JAK1 and JAK3 are differentially regulated by tyrosine phosphorylatio
n. Current Biology. 7 (11): 817-826 (1997)。
【０６４３】 下記の実施例プロトコール下に調べた代表的化合物は、観察される酵素阻害活
性と一致する細胞活性を示す。
【０６４４】 実施例５４ 血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）誘発Ｋｄｒ自己リン酸化 ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、完全培地の入った平坦ウェルプレー
トに入れ、終夜で付着させる。細胞を、０．１％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む
培地で飢餓状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベー
トし、５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦで１５分間活性化させる。細胞を溶解させ、抗
Ｋｄｒ抗体を用いてＫｄｒを免疫沈殿させる。免疫沈殿Ｋｄｒ蛋白を、ドデシル
硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によっ
て分離し、抗ホスホチロシン特異抗体を用いるウェスタンブロッティングによっ
て、ホスホチロシンのレベルを測定する。対照との比較で、化合物存在下に認め
られるホスホチロシンのレベルを比較することで、ＩＣ５０を求める。
【０６４５】 実施例５５ 血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）誘発細胞外シグナル調節キナーゼ（Ｅｒｋ）１ ／２−リン酸化 ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、完全培地の入った平坦ウェルプレー
トに入れ、終夜で付着させる。細胞を、０．１％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む
培地で飢餓状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベー
トし、５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦで１５分間活性化させる。細胞を溶解させ、蛋
白をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離する。Ｅｒｋ１／２でのホスホチロシンのレ
ベルを、抗ホスホＥｒｋ１／２特異抗体を用いるウェスタンブロッティングによ
って測定する。対照との比較で、化合物存在下に認められるホスホチロシンのレ
ベルを比較することで、ＩＣ５０を求める。
【０６４６】 実施例５６ 血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）誘発増殖 ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、完全培地の入った平坦ウェルプレー
トに入れ、終夜で付着させる。細胞を、０．１％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む
培地で飢餓状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベー
トし、５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦで７２時間活性化させる。ＤＮＡに取り込まれ
た３Ｈ−チミジンのレベルによって増殖を求める。対照との比較で、化合物存在
下に認められるチミジン取り込みのレベルを比較することで、ＩＣ５０を求める
。
【０６４７】 実施例５７ 成長因子誘発ＤＮＡ合成 ラット線維芽細胞系を、完全培地の入った平坦ウェルプレートに入れ、終夜で
付着させる。細胞を、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む培地で飢餓
状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベートし、５０
ｎｇ／ｍＬの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、１ｎｇ／ｍＬの上皮成長因子（
ＥＧＦ）、３ｎｇ／ｍＬの線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）または１０ｎｇ／ｍＬ
のインシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）で終夜活性化させる。ＤＮＡに取
り込まれた３Ｈ−チミジンのレベルによって増殖を求める。対照との比較で、化
合物存在下に認められるチミジン取り込みのレベルを比較することで、ＩＣ５０ を求める。
【０６４８】 実施例５８ 血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）誘発ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）自己リ ン酸化 マウス線維芽細胞系を、完全培地の入った平坦ウェルプレートに入れ、終夜で
付着させる。細胞を、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む培地で飢餓
状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベートし、５０
ｎｇ／ｍＬの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）で５分間活性化させる。細胞を溶
解させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって蛋白を分離する。ＰＤＧＦ−Ｒでのホスホチ
ロシンのレベルを、抗ホスホチロシン特異抗体を用いるウェスタンブロッティン
グによって求める。対照との比較で、化合物存在下に認められるホスホチロシン
のレベルを比較することで、ＩＣ５０を求める。
【０６４９】 実施例５９ 上皮成長因子（ＥＧＦ）誘発ＥＧＦ受容体（ＥＧＦ−Ｒ）自己リン酸化 ヒト扁平上皮癌細胞（Ａ４３１）を、完全培地の入った平坦ウェルプレートに
入れ、終夜で付着させる。細胞を、０．５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む培地
で飢餓状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベートし
、５０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦで３分間活性化させる。細胞を溶解させ、ＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥによって蛋白を分離する。ＥＧＦ−Ｒでのホスホチロシンのレベルを、抗
ホスホ−ＥＧＦ−Ｒ特異抗体を用いるウェスタンブロッティングによって求める
。対照との比較で、化合物存在下に認められるホスホチロシンのレベルを比較す
ることで、ＩＣ５０を求める。
【０６５０】 実施例６０ ヘレグリン（Heregulin）−１（ＨＲＧ）誘発ＥｒｂＢ２自己リン酸化 ヒト乳癌細胞（ＺＲ−７５）を、完全培地の入った平坦ウェルプレートに入れ
、終夜で付着させる。細胞を、０．５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む培地で飢
餓状態とし、化合物の希釈液の存在下または非存在下に前インキュベートし、５
０ｎｇ／ｍＬのＨＲＧで５分間活性化させる。細胞を溶解させ、ＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅによって蛋白を分離する。ＥｒｂＢ２でのホスホチロシンのレベルを、抗ホス
ホ−ＥｒｂＢ２特異抗体を用いるウェスタンブロッティングによって求める。対
照との比較で、化合物存在下に認められるホスホチロシンのレベルを比較するこ
とで、ＩＣ５０を求める。
【０６５１】 実施例６１ 肝細胞成長因子（ＨＧＦ）受容体（Ｍｅｔ）自己リン酸化 過剰発現し、構成的にＭｅｔを自己リン酸化するヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５
）を、完全培地の入った平坦ウェルプレートに入れ、終夜で付着させる。細胞を
、化合物の希釈液の存在下または非存在下に１時間インキュベートする。細胞を
溶解させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって蛋白を分離する。Ｍｅｔでのホスホチロシ
ンのレベルを、抗ホスホ−チロシン特異抗体を用いるウェスタンブロッティング
によって求める。対照との比較で、化合物存在下に認められるホスホチロシンの
レベルを比較することで、ＩＣ５０を求める。
【０６５２】 実施例６２ 抗ＣＤ３／ＣＤ２８誘発ＩＬ−２分泌および増殖 ヒト末梢血リンパ球から、精製Ｔ細胞を得る。Ｔ細胞を、化合物希釈液の存在
下または非存在下に３０分間前インキュベート、インキュベートする。そのＴ細
胞および化合物を、捕捉された抗ＣＤ３特異抗体を含むプレートに移し入れる。
次に、抗ＣＤ２８特異抗体を加え、細胞を２０時間インキュベートする。Ｔ細胞
上清について、市販のＥＬＩＳＡによってインターロイキン−２の有無を測定す
る。対照との比較で、化合物存在下に認められるＩＬ−２分泌のレベルを比較す
ることで、ＩＣ５０を求める。細胞に３Ｈ−チミジンを加え、さらに２４時間イ
ンキュベートして、細胞増殖を測定する。対照との比較で、化合物存在下に認め
られるチミジン取り込みのレベルを比較することで、ＩＣ５０を求める。
【０６５３】 実施例６３ 抗ＣＤ３誘発Ｔ細胞受容体ζ鎖（ＴＣＲζ）リン酸化 ヒトＴ細胞系Ｊｕｒｋａｔを、化合物の存在下もしくは非存在下で前インキュ
ベートし、４℃でＣＤ３特異抗体とともにインキュベートする。細胞を洗浄し、
二次抗免疫グロブリン抗体とともに４℃でインキュベートして架橋させる。３７
℃水浴に１分間移すことで細胞を活性化する。細胞を溶解させ、ＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅによって蛋白を分離する。ＴＣＲζでのホスホチロシンのレベルを、抗ホスホ
−チロシン特異抗体を用いるウェスタンブロッティングによって求める。対照と
の比較で、化合物存在下に認められるホスホチロシンのレベルを比較することで
、ＩＣ５０を求める。
【０６５４】
【表４１】
【０６５５】
【表４２】
【０６５６】
【表４３】
【０６５７】
【表４４】
【０６５８】
【表４５】
【０６５９】 上記の表では、以下の表示を用いている。
【０６６０】 Ａ＜０．４μｇ／ｍＬ Ｂ＞０．４および＜２．４μｇ／ｍＬ Ｃ＞２．４および＜３．５μｇ／ｍＬ Ｄ＞３．５および＜４．５μｇ／ｍＬ Ｅ＞４．５μｇ／ｍＬ ＮＤ−未測定。
【０６６１】 以上、本発明の多くの実施態様について説明したが、本明細書の基本的実施例
に対して変更を加えて、本発明の生成物および方法を利用する他の実施態様を提
供することが可能であることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例示に
よって示した具体的な実施態様によってではなく、特許請求の範囲によって定義
されるべきであることは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 251/22 Ｃ０７Ｄ 251/22 Ｃ 401/04 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 403/04 403/04 403/12 403/12 403/14 403/14 405/14 405/14 407/14 407/14 409/04 409/04 409/12 409/12 409/14 409/14 413/04 413/04 413/12 413/12 413/14 413/14 417/04 417/04 417/12 417/12 417/14 417/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ (31)優先権主張番号 ６０／１７０，３７８ (32)優先日 平成11年12月13日(1999．12．13) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１８３，２６３ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２１５，５７６ (32)優先日 平成12年６月30日(2000．6．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２１９，８０１ (32)優先日 平成12年７月20日(2000．7．20) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビーミス，ジーン・イー アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02476、アーリントン、アツプルトン・ス トリート・256 (72)発明者 ブキヤナン，ジヨン・エル アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02446、ブルツクリン、バブコツク・スト リート・143 (72)発明者 デイピエトロ，ルシアン・ブイ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01930、グロスター、センテニヤル・アベ ニユー・37 (72)発明者 エルボーム，ダニエル アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02462、ニユートン、シエリン・ロード・ 25 (72)発明者 ヘブグツド，グレゴリー・ジエイ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01860、メリマツク、キヤリツジ・コー ト・21 (72)発明者 キム，ジヨージフ・エル アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01778、ウエイランド、グリーン・ウエ イ・20 (72)発明者 マーシヤル，テリーザ・エル アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01775、ストウ、デビンセント・ドライ ブ・34 (72)発明者 ゴインズ−マイヤー，ステフアニー・デイ ー アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02155、メツドフオード、フアウンテン・ ストリート・59 (72)発明者 ノバク，ペリー・エム アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01757、ミルフオード、デビー・レイン・ 35 (72)発明者 ヌーニシユ，ジヨージフ・ジエイ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01810、アンドーバー、プア・ストリー ト・90 (72)発明者 パテル，ビノド・エフ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01720、アクトン、ビロウズ・フアーム、 モシー・レイン・３ (72)発明者 トレド−シヤーマン，レテイシア・エメ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02143、サマービル、サマー・ストリー ト・ナンバー・３・176 (72)発明者 チユー，シヤオテイエン アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02472、ウオータタウン、アパートメン ト・324、クーリツジ・アベニユー・131 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB08 BB09 CC43 CC52 CC58 CC62 CC73 CC75 CC81 CC92 DD04 DD06 DD12 DD14 DD22 DD25 DD26 DD41 DD42 DD43 EE01 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL01 PP03 PP08 QQ05 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA021 ZA022 ZA361 ZA362 ZA891 ZA892 ZB011 ZB012 ZB111 ZB112 ZB131 ZB132 ZB261 ZB262 ZC201 ZC202 ZC611 ZC612 4C086 AA02 AA03 BC64 BC69 BC70 BC73 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA12 MA02 MA03 MA05 NA14 ZA02 ZA36 ZA89 ZB01 ZB11 ZB13 ZB26 ZC20 ZC61

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式の構造を有する化合物。 【化１】 ［式中、 各Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｒ３；Ｒ８；ＮＨＲ３；ＮＨＲ５；ＮＨＲ６；Ｎ
    Ｒ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＲ６；ＳＲ３；ＯＲ５；ＯＲ６；ＯＲ３；Ｃ
    （Ｏ）Ｒ３；各環１〜４個の独立のＲ４によって置換されていても良い複素環；
    または１〜４個の独立のＲ４によって置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり； 各Ｒ３は独立に、アリール；各環１〜５個の独立のＲ４によって置換されてい
    ても良いフェニル；または各環１〜４個の独立のＲ４によって置換されていても
    良いヘテロアリールであり； 各ｎは独立に１または２であり； 各ｍは独立に０、１、２、３または４であり； 各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケ
    ニル；アリール；Ｒ８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ３；ＳＲ５；ＯＲ５；Ｏ
    Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＮＲ５Ｒ１６；ＣＯＯＲ５；ＮＯ２；
    ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎ Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（
    Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５（ＣＯＯＲ５）；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ８；
    ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８；
    ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；ＯＣ
    （Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＯＳ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ５；Ｐ（Ｏ
    ）（ＯＲ５）２；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換されたＣ １ 〜Ｃ１０アルキル；あるいは１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で
    置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルから選択され； 各Ｒ５は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケ
    ニル；アリール；Ｒ９；ハロアルキル；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしく
    はＲ９基で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７ もしくはＲ９基で置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；または１〜３個の独
    立のアリール、Ｒ７もしくはＲ９で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルであり； 各Ｒ６は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（ＮＲ ５ ）ＮＲ５Ｒ５またはＳ（Ｏ）ｎＲ５であり； 各Ｒ７は独立に、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ 、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、ＣＯＯＲ１０、ＮＯ２、
    ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、
    Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ １０ Ｒ１０；ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１０；ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０；
    またはＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり； 各Ｒ８は独立に、３〜８員の単環式、７〜１２員の二環式または１１〜１４員
    の三環式環系であって、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜
    ６個のヘテロ原子または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有し、そのヘテロ
    原子がＯ、ＮもしくはＳから独立に選択され、飽和もしくは不飽和であっても良
    く、各環の０、１、２、３もしくは４個の原子が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；
    Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ９；ハロゲン；硫黄；酸素；ＣＦ ３ ；ＳＲ５；ＯＲ５；ＯＣ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＮＲ６Ｒ６；
    ＣＯＯＲ５；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＮ
    Ｒ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎ ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ９；１〜３個の独立のＲ７、Ｒ９もしくはアリ
    ールで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル；または１〜３個の独立のＲ７、Ｒ９も
    しくはアリールで置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルから独立に選択される置換
    基で置換されていても良いものであり； 各Ｒ９は独立に、３〜８員の単環式、７〜１２員の二環式もしくは１１〜１４
    員の三環式環系であって、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１
    〜６個のヘテロ原子または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有し、そのヘテ
    ロ原子は独立に、Ｏ、ＮもしくはＳから選択され、飽和または不飽和であること
    ができ、各環の０、１、２もしくは３個の原子が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２ 〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；
    Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル；ハロゲン；硫黄；酸素；ＣＦ３；ハロアルキル
    ；ＳＲ１０；ＯＲ１０；ＮＲ１０Ｒ１０；ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＲ１１Ｒ１１；Ｃ
    ＯＯＲ１０；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０；Ｓ（Ｏ）ｎＮ
    Ｒ１０Ｒ１０；またはＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０から独立に選択される置換基で置
    換されていても良いものであり； 各Ｒ１０は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアル
    ケニル；ハロアルキル；１〜３個の独立のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ １０ シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１ ２ 、ＣＯＯＲ１２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
    ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）（ＣＯＯＲ１２）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２ Ｒ１２もしくはＯＣ（Ｏ）Ｒ１２で置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０アルキル
    ；あるいは１〜３個の独立のＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
    Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロア
    ルケニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯＯＲ １２ 、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）（ＣＯＯＲ１２）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１２または
    ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２で置換されていても良いフェニルであり； 各Ｒ１１は独立に、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ またはＳ（Ｏ）ＮＲ１０であり； 各Ｒ１２は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアル
    ケニル；１〜３個の独立のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
    Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＦ ３ 、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３もしくはＯＣ（
    Ｏ）Ｒ１３で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル；あるいは１〜３個の独立のＣ１ 〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜
    Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ
    Ｒ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３またはＯＣ（Ｏ）Ｒ１ ３ で置換されていても良いフェニルであり； 各Ｒ１３は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアル
    ケニル；ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＣＯＯＲ１ ４ 、ＮＯ２、ＣＮで置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０アルキル；あるいはハロ
    ゲン、ＣＦ３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、ＮＯ２、
    ＣＮで置換されていても良いフェニルであり； 各Ｒ１４は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
    またはフェニルであり； 各Ｒ１５は独立に、Ｈ；ＣＦ３；ＣＮ；ＣＯＯＲ５；あるいは１〜３個の独立
    のＯＲ５、ＳＲ５もしくはＮＲ５Ｒ５で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり
    ； 各Ｒ１６は独立に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアル
    ケニル；アリール；Ｒ８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ３；ＣＯＯＲ５；Ｃ（
    Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；Ｓ（
    Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７、Ｒ８または１〜４個の独
    立のＲ２３で置換されていても良いフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル
    ；あるいは１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換されたＣ２〜Ｃ １０ アルケニルであり； 各Ｒ１７は独立に、ＮＲ５Ｒ１６；ＯＲ５；ＳＲ５；またはハロゲンであり； 各Ｒ１８は独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜
    Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニ
    ル；アリール；Ｒ８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ３；ＣＯＯＲ５；Ｃ（Ｏ）
    Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；Ｓ（Ｏ） ｎ ＮＲ５Ｒ５；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換されたＣ１ 〜Ｃ１０アルキル；あるいは１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置
    換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルであり； 各Ｒ１９は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり； 各Ｒ２０は独立に、ＮＲ５Ｒ１８；ＯＲ５；ＳＲ５；またはハロゲンであり； 各Ｒ２１は独立に、ｔ−ブチル、４−カルボキシフェニル、４−カルボメトキ
    シフェニルまたは１〜４個の独立のＲ４で置換されたフリルであり； 各Ｒ２２は独立に、１〜２個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換され
    たＣ２〜Ｃ９アルキルであり； 各Ｒ２３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ ２ 〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアル
    ケニル；アリール；Ｒ８；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ３；ＳＲ５；ＯＲ５；
    ＯＣ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ５；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ
    ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；Ｓ（Ｏ
    ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｎ
    Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５（ＣＯＯＲ５）；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ８；ＮＲ５Ｓ（Ｏ
    ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ８；ＮＲ５Ｃ（Ｏ
    ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ Ｒ５；ＯＳ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ５；Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５） ２ ；１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換されたＣ１〜Ｃ１０ア
    ルキル；または１〜３個の独立のアリール、Ｒ７もしくはＲ８で置換されたＣ２ 〜Ｃ１０アルケニルから選択され； 各Ｒ２４は独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル；Ｃ２〜
    Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニ
    ル；アリール；Ｒ９；ハロゲン；硫黄；酸素；ＣＦ３；ＳＲ５：ＯＲ５；ＯＣ（
    Ｏ）Ｒ５；ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＮＲ６Ｒ６；ＣＯＯＲ５；ＮＯ２；ＣＮ；
    Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５；Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ５Ｒ５；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｓ（Ｏ） ｎ Ｒ９；１〜３個の独立のＲ７、Ｒ９もしくはアリールで置換されたＣ１〜Ｃ１ ０ アルキル；あるいは１〜３個の独立のＲ７、Ｒ９もしくはアリールで置換され
    たＣ２〜Ｃ１０アルケニルから選択され； 各Ｘは独立に、ＯまたはＳであり； 各Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは独立に、ＮまたはＣＲ４であり； 各ハロアルキルは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから選択される１以上の
    ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；その場合のハロゲン原子数
    は、パーハロアルキル基を生じる数を超えることはできず； 各アリールは独立に、１〜３個の独立のＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ１０ アルケニル；Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４〜Ｃ １０ シクロアルケニル；Ｒ９；ハロゲン；ハロアルキル；ＣＦ３；ＯＲ１０；Ｓ
    Ｒ１０；ＮＲ１０Ｒ１０；ＮＲ１０Ｒ１１；ＣＯＯＲ１０；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１０；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ） ｎ Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯＯＲ１０）；ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；
    ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１０；ＮＲ１０Ｓ（Ｏ） ｎ Ｒ９；ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０；Ｓ（Ｏ
    ）ｎＮＲ１０Ｒ１０；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；１〜３個の独立のＲ９、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１ ０ 、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ
    ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ
    （Ｒ１０）（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１０で置換されたＣ１〜Ｃ １０ アルキル；あるいは１〜３個の独立のＲ９、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ１０、
    ＳＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１ １ 、ＣＯＯＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ
    ＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１０で置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルで
    置換されていても良い炭素数６個の単環式、炭素数１０個の二環式もしくは炭素
    数１４個の三環式の芳香族環系であり； 各複素環は独立に、３〜８員の非芳香族単環式、８〜１２員の非芳香族二環式
    または１１〜１４員の非芳香族三環式の環系であって、単環式の場合１〜４個の
    ヘテロ原子、二環式の場合１〜８個のヘテロ原子または三環式の場合１〜１０個
    のヘテロ原子を有するものであり；前記ヘテロ原子は独立にＯ、ＮまたはＳから
    選択され； 各ヘテロアリールは独立に、５〜８員の芳香族単環式、８〜１２員の芳香族二
    環式または１１〜１４員の芳香族三環式の環系であって、単環式の場合１〜４個
    のヘテロ原子、二環式の場合１〜８個のヘテロ原子、あるいは三環式の場合１〜
    １０個のヘテロ原子を有するものであり；前記ヘテロ原子は独立に、Ｏ、Ｎまた
    はＳから選択される。］
  2. 【請求項２】 Ｒ１が独立にＲ３であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良いヘテロアリ
    ールであり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１が独立に、１〜５個の独立のＲ４環で置換されていても良いフェニルであ
    り； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 各Ｒ１およびＲ２が独立にＮＨＲ３である請求項１に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が独立にＮＨＲ５であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１が独立にＮＨＲ６であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１が独立にＯＲ５であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１が独立にＳＲ５であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１が独立にＮＨＲ３であり； Ｒ２が下記の基のいずれかである請求項１に記載の化合物。 【化２】
  11. 【請求項１１】 Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良い複素環であ
    り；該複素環が未置換ピペリジン以外であり； Ｒ２が独立にＮＨＲ３である請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 各Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換されたヘテロアリールであ
    り；該ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有し、該ヘテロアリ
    ールが前記窒素ヘテロ原子で結合しており； 各Ｒ２が独立にＮＨＲ３である請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 各Ｒ１が独立に、各環１〜４個の独立のＲ４で置換された複素環であり；該複
    素環が未置換ピペリジン以外であり；該複素環が少なくとも１個の窒素ヘテロ原
    子を有し、該複素環が前記窒素ヘテロ原子で結合しており； 各Ｒ２が独立にＮＨＲ３である請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 各Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； 各Ｒ１が独立に下記式のものである請求項１に記載の化合物。 【化３】
  15. 【請求項１５】 各Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； 各Ｒ１が独立に下記式のものである請求項１に記載の化合物。 【化４】
  16. 【請求項１６】 各Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； 各Ｒ１が独立に下記式のものである請求項１に記載の化合物。 【化５】
  17. 【請求項１７】 各Ｒ２が独立にＮＨＲ３であり； 各Ｒ１が独立に下記式のものである請求項１に記載の化合物。 【化６】
  18. 【請求項１８】 各Ｒ１が独立に、下記の基のいずれかである請求項１に記
    載の化合物。 【化７】 （式中、ｍは０、１、２、３または４である）
  19. 【請求項１９】 各Ｒ１が独立に、下記のいずれかである請求項１に記載の
    化合物。 【化８】 （式中、ｍは０、１、２、３または４である）
  20. 【請求項２０】 各Ｒ１が独立に、下記のいずれかである請求項１に記載の
    化合物。 【化９】 （式中の基は請求項１で定義の通りである）
  21. 【請求項２１】 各Ｒ１が独立に下記のものである請求項１に記載の化合物
    。 【化１０】 （式中、Ｒ１９は独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
  22. 【請求項２２】 請求項１ないし２１のいずれかに記載の化合物および医薬
    的に許容される担体を含む組成物。
  23. 【請求項２３】 少なくとも１種類の別の治療薬をさらに含む請求項２２に
    記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 哺乳動物におけるキナーゼ介在疾患または疾患症状の治療
    方法であって、請求項１ないし２１のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投
    与する段階を有する方法。
  25. 【請求項２５】 哺乳動物におけるキナーゼ活性の阻害方法であって、請求
    項１ないし２１のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与する段階を有する
    方法。
  26. 【請求項２６】 哺乳動物における疾患または疾患症状の治療方法であって
    、請求項１ないし２１のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与する段階を
    有する方法。
  27. 【請求項２７】 哺乳動物における血管新生または血管形成の阻害方法であ
    って、請求項１ないし２１のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与する段
    階を有する方法。
  28. 【請求項２８】 医薬的に有用な組成物の製造方法であって、請求項１に記
    載の化合物を１以上の医薬的に許容される担体と組み合わせる段階を有する方法
    。
  29. 【請求項２９】 別の治療薬を組み合わせる段階をさらに有する請求項２８
    に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 下記式の請求項１に記載の化合物 【化１１】 ［式中、各Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｒ３；Ｒ８；ＮＨＲ３；ＮＨＲ５；ＮＨ
    Ｒ６；ＮＲ５Ｒ５；ＮＲ５Ｒ６；ＳＲ５；ＳＲ６；ＳＲ３；ＯＲ５；ＯＲ６；Ｏ
    Ｒ３；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良い複素環
    ；または１〜４個の独立のＲ４で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり； 各Ｒ３は独立に、アリール；各環１〜５個の独立のＲ４で置換されていても良
    いフェニル；または各環１〜４個の独立のＲ４で置換されていても良いヘテロア
    リールである。］の製造方法であって、 【化１２】 ａ）式（ＩＩ）の化合物（各Ｌは独立に、本明細書で定義の脱離基である）を
    、式Ｈ−Ｒ１の求核剤（またはその塩）と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を
    得る段階；ならびに ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を式Ｈ−Ｒ２の求核剤（またはそれの塩）と反
    応させて、式（Ｉ）の化合物を得る段階を有する方法。
  31. 【請求項３１】 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、１以上の下
    記式のトリアジンを、適切な１以上の求核剤と反応させる段階を有する方法。 【化１３】 （式中、Ｌは脱離基であり；前記式における他の基は請求項１で定義の通りで
    ある。）
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