JP2022542704A - キナーゼインヒビターとしての複素環式化合物およびその使用 - Google Patents

キナーゼインヒビターとしての複素環式化合物およびその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、一般に、チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）、具体的にＣＨＫ－１酵素に関連する状態の処置に有用な化合物に関する。具体的にいうと、本発明は、ＣＨＫ－１酵素に対して阻害活性を示す式（ＩＡ）で表される化合物を開示する。ＣＨＫ－１酵素の過度の活性に関連する状態をかかる化合物で処置する方法が開示されている。その使用、医薬組成物、キットおよび合成方法もまた開示されている。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１９年８月１日に出願されたインド仮特許出願番号201911004152の優先権を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、一般に、チェックポイントキナーゼ－１（ＣＨＫ－１）阻害活性を有する化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物、医薬組成物を使用してＣＨＫ－１酵素の過度の活性に関連する状態を処置する方法、前記医薬組成物およびキットを使用して処置する方法を開示する。前記化合物の合成方法もまた開示される。
本発明の背景
広範ながん化学療法剤がＤＮＡ損傷経路を介して作用し、ＤＮＡ損傷を誘発して腫瘍成長阻害を引き起こす。しかしながら、これらの化学療法剤は、Ｓ期またはＧ２／Ｍ境界のいずれかでチェックポイントの誘導によって細胞周期停止に繋がる。Ｇ２停止は、細胞に、有糸***に入る前に損傷したＤＮＡを修復する時間を許す。チェックポイントキナーゼ－１（ＣＨＫ－１）および無関係のセリン／スレオニンキナーゼ、チェックポイントキナーゼ－２（ＣＨＫ－２）、は、Ｇ２－Ｍ境界で細胞周期を停止させる上で中心的な役割を果たす（O'Connell et al EMBO J (1997) vol. 16 p. 545-554）。ＣＨＫ－１および／またはＣＨＫ－２は、ＣＤＣ２５ホスファターゼのセリン２１６をリン酸化し、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）上の２つの不活性化リン酸の除去を阻害することにより、このチェックポイントを誘導する（Zheng et al Nature（1998）vol. 395p. 507-510）。ｐ５３によって媒介される別の重複する経路も、ＤＮＡ損傷に応答してサイクル停止を誘発する。しかしながら、ｐ５３は多くのがんで変異的に不活化されており、ＤＮＡ修復応答を開始するそれらの能力において、部分的な欠陥をもたらす。ＣＨＫ－１活性がｐ５３－ネガティブのがんにおいても阻害された場合、ＤＮＡ損傷に応答してＤＮＡを停止および修復するすべての能力が除去され、***期崩壊をもたらし、ＤＮＡ損傷剤の効果を高める（Konarias etal. Oncogene（2001） vol.20 p7453-7463, Bunch and Eastman Clin. Can. Res. (1996) vol.2 p 791-797, Tenzer and Pruschy Curr. Med Chem (2003) vol 3 p 35-46)。
したがって、ＣＨＫ－１阻害は、ｐ５３経路欠損がんにおけるＤＮＡ損傷化学療法薬物の致死性を増加させるための新規の治療的ストラテジーを表す。残存する無傷のチェックポイントの廃止は、腫瘍細胞死の増加をもたらすはずである。ＣＨＫ－１インヒビターは、in vitroと、ヒトのがんの前臨床モデルの範囲の両方で、色々な細胞毒性化学療法薬物の増強を実証しており、ゲムシタビン、イリノテカン、シタラビン、およびシスプラチンを包含する。この「合成致死性（synthetic lethality）」アプローチは、正常細胞が機能的なｐ５３経路によって保護されたままであるため、全身毒性を増加させることなく化学療法薬物の治療活性を増加させるはずである。したがって、ＣＨＫ－１インヒビターは、多様な選択のヒトのがんの処置のために、広範な細胞毒性化学療法剤と組み合わせる可能性を有する。
ＣＨＫ－１キナーゼインヒビターを開発するために様々な試みがなされてきた。例えば、US10000481B2（Vernalis）は、１Ｈ－ピロロ［２，３－Ｂ］ピリジン誘導体化合物をＣＨＫ－１キナーゼインヒビターとして開示している。US10010547B2（Cascadian Therapeutics）は、キナーゼインヒビターとしてピラゾールアミノピラジン誘導体を開示している。WO/2018/086546A1（Zhejiang university）は、ＣＨＫ－１インヒビターとして２－多置換芳香族環－ピリミジン誘導体を開示している。ＣＨＫ－１の小分子インヒビター（Prexasertib/LY2606368、LY2603618およびSRA737）は、目下、ゲムシタビン、ペメトレキセド、フルダラビン、シタラビン、およびシスプラチンと組み合わせて第Ｉ／ＩＩ相臨床評価段階にある。
よって、薬物動態学的および薬力学的特性を備え、それらを医薬品としての使用に適したものにする新しいＣＨＫ－１インヒビターを開発する必要性が残っている。本発明の目的は、かかる医薬品および処置を提供することである。
本発明の概要
一側面において、本発明は、式（ＩＡ）：
Figure 2022542704000002
 で表される化合物、またはその塩、
式中、Ａ、Ｄ、Ｌ、ＹおよびＲ１は本明細書に詳述されているとおりである、
を提供する。
一側面において、式（ＩＡ）で表される化合物またはその塩は、本明細書に詳述されいるとおり、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩である。
一側面において、式（ＩＡ）で表される化合物またはその塩は、本明細書に詳述されているとおり、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩である。
式（ＩＡ）で表される化合物またはその塩は、本明細書に詳述されているとおり、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩である。
式（ＩＡ）で表される化合物またはその塩は、本明細書に詳述されているとおり、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩である。
いくつかの側面において、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩は、本明細書に詳述されているとおり、式（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）で表される化合物またはその塩のいずれかである。
いくつかの側面において、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩は、本明細書に詳述されているとおり、式（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）で表される化合物またはその塩のいずれかである。
いくつかの側面において、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩は、本明細書に詳述されているとおり、式（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）で表される化合物またはその塩のいずれかである。
いくつかの側面において、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩は、本明細書に詳述されているとおり、式（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）で表される化合物またはその塩のいずれかである。
いくつかの側面において、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩は、本明細書に詳述されているとおり、式（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物またはその塩のいずれかである。
いくつかの別の側面において、本発明は、それを必要とする個体において、このＣＨＫキナーゼ酵素、より具体的には、ＣＨＫ－１キナーゼ酵素に関連する疾患または障害を処置する方法を提供し、ここで、方法は、有効量の本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）、またはその塩を個体に投与することを含む。
いくつかの別の側面において、本発明は、それを必要とする個体においてＣＨＫ－１キナーゼ酵素を阻害する方法を提供し、ここで、方法は、有効量の本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）から（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）、またはその塩を個体に投与することを含む。
いくつかの別の側面において、本発明は、それを必要とする個体におけるがんを処置する方法を提供し、ここで、方法は、有効量の本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）、またはその塩を個体に投与することを含む。
いくつかの別の側面において、本発明は、それを必要とする個体において、このＣＨＫキナーゼ酵素、より具体的には、ＣＨＫ－１キナーゼ酵素に関連する疾患または障害を処置する方法を提供し、ここで、方法は、有効量の本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）、またはその塩を別の治療剤と組み合わせて個体に投与することを含む。
いくつかの別の側面において、本発明は、本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）またはその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの別の側面において、本発明は、それを必要とする個体において、このＣＨＫキナーゼ酵素、またはより具体的には、ＣＨＫ－１キナーゼ酵素に関連する疾患または障害を処置する方法を提供し、ここで、方法は、本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）、またはその塩を含む有効量の医薬組成物を、個体に投与することを含む。
いくつかの別の側面において、本発明は、それを必要とする個体において、このＣＨＫキナーゼ酵素、またはより具体的には、ＣＨＫ－１キナーゼ酵素に関連する疾患または障害を処置する方法を提供し、ここで、方法は、有効量の本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）表される化合物）、またはその塩を、別の治療薬と組み合わせて個体に投与することを含む。
いくつかの別の側面において、本発明は、本発明に開示される化合物およびその中間体を調製するプロセスを提供する。
本発明の詳細な記載
定義
「アルキル」は、飽和の直鎖および分枝１価炭化水素構造およびそれらの組み合わせを指し、および包含し、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ１０は１～１０個の炭素を意味する）。具体的なアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」）。より具体的なアルキル基は、１～８個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ８アルキル」）、３～８個の炭素原子（「Ｃ３－Ｃ８アルキル」）、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６アルキル」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ５アルキル」）、または１～４個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ４アルキル」）を有するものである。アルキルの例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、例えばｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－へプチル、ｎ－オクチルのホモログおよび異性体等、などの基を包含する。
本明細書に使用されるとき、「アルケニル」は、不飽和の直鎖または分岐一価炭化水素鎖またはそれらの組み合わせを指し、オレフィン性不飽和の少なくとも１つの部位を有し（すなわち、少なくとも１つの部分の式Ｃ＝Ｃを有し）、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する）。アルケニル基は、「シス」または「トランス」立体配置、または代替的に「Ｅ」または「Ｚ」立体配置であってもよい。具体的なアルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ２０アルケニル」）、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」）、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」）、または２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」）ものである。アルケニルの例は、これらに限定されないが、エテニル（またはビニル）、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル（またはアリル）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１、３－ジエニル、２－メチルブタ－１、３－ジエニル、そのホモログおよび異性体等、などの基を包含する。
本明細書に使用されるとき、「アルキレン」は、アルキルと同じ残基を指すが、二価性を有する。具体的なアルキレン基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ５アルキレン」）、１～４個の炭素原子（ａ「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」）または１～３個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ３アルキレン」）を有するものである。アルキレンの例は、これらに限定されないが、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）等、などの基を包含する。
本明細書に使用されるとき、「アルキニル」は、不飽和の直鎖または分岐一価炭化水素鎖またはそれらの組み合わせを指し、アセチレン不飽和の少なくとも１つの部位を有し（すなわち、少なくとも１つの部分の式Ｃ≡Ｃを有する）、および指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する）。具体的なアルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ２０アルキニル」）、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」）、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」）、または２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」）ものである。アルキニルの例は、これらに限定されないが、エチニル（またはアセチレニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（またはプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、そのホモログおよび異性体等、などの基を包含する。
「アリール」は、多価不飽和芳香族炭化水素基を指し、および包含する。アリールは、追加の縮合環（例として、１～３個の環）を含んでもよく、追加の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および／またはヘテロシクリル環を包含する。一バリエーションにおいて、アリール基は、６～１４個の環式炭素原子を含有する。アリール基の例は、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル等を包含する。
「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
「シクロアルキル」は、完全に飽和、一価または多価不飽和であり得るが、非芳香族である、環式炭化水素構造を指し、および包含し、指定された炭素原子数を有する（例として、Ｃ１－Ｃ１０は、１～１０個の炭素を意味する）。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの１つの環、またはアダマンチルなどの複数の環からなり得るが、アリール基は除外する。１より多い環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロまたは架橋、あるいはそれらの組み合わせであってもよい。好ましいシクロアルキルは、３～１３個の環炭素原子を有する環式炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３～８個の環炭素原子を有する環式炭化水素（「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」）である。シクロアルキルの例は、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロへプチル、ノルボルニル等を包含する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９～８５を有する第１７族シリーズの元素を指す。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。残基が１より多いハロゲンで置換されている場合、付着しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用して称されてもよく、例として、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリール等々は、２つ（「ジ」）また３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアリールおよびアルキル基を指すが、これは、必ずしも同じハロであるとは限らず；よって、４－クロロ－３－フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内にある。各水素がハロ基で置き換えられたアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基はトリフルオロアルキル（－ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンがアルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈと代わっているアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
「ヘテロアリール」は、１から１０個の環炭素原子および少なくとも１つの環ヘテロ原子を有する不飽和の芳香族環式基を指し、これらに限定されないが、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を包含し、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、環炭素または環ヘテロ原子で分子の残りの部分に付着することができる。ヘテロアリールは、追加の縮合環（例として、１～３個の環）を含有していていもよく、追加の縮合アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および／またはヘテロシクリル環を包含する。ヘテロアリール基の例は、これらに限定されないが、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，４－トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピラジニル等を包含する。
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、１～１０個の環炭素原子および窒素、硫黄または酸素等の１～４個の環ヘテロ原子を有する飽和または不飽和の非芳香族基を指し、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、単一の環または複数の縮合環を有していてもよいが、ヘテロアリール基は除外する。１より多い環を含む複素環は、縮合、スピロまたは架橋、あるいはそれらの任意の組み合わせであってもよい。縮合環系においては、１以上の縮合環がアリールまたはヘテロアリールであってもよい。ヘテロシクリル基の例は、これらに限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル等を包含する。
「オキソ」は＝Ｏ部分を指す。
「ＣＨＫ」は、チェックポイントキナーゼを指し、これはチェックポイントキナーゼ－１（ＣＨＫ－１）およびチェックポイントキナーゼ－２（ＣＨＫ－２）を包含する。好ましくは、ＣＨＫはＣＨＫ－１を指す。
「任意に置換される」とは、別様に特定されない限り、基が非置換であってもよく、あるいは置換基が同じまたは異なっていてもよいその基について列挙された１以上（例として、１、２、３、４または５）の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。一態様において、任意に置換される基は、１個の置換基を有する。別の態様において、任意に置換される基は、２個の置換基を有する。別の態様において、任意に置換される基は、３個の置換基を有する。別の態様において、任意に置換される基は、４個の置換基を有する。いくつかの態様において、任意に置換される基は、１～２、２～５、３～５、２～３、２～４、３～４、１～３、１～４または１～５個の置換基を有する。
「薬学的に許容し得る担体」は、対象に対して無毒である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容し得る担体は、これらに限定されないが、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤を包含する。
本明細書に使用されるとき、「処置」または「処置すること」は、臨床結果を包含する有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益なまたは所望の結果は、これらに限定されないが、１以上の以下を包含する：疾患に起因する症状を低減すること、疾患を患う人々の生活の質を向上させること、疾患を処置するために必要な他の薬の投与量を低減すること、疾患の進行を遅延させること、および／または個体の生存を延長すること。がんまたは他の不要な細胞増殖に関して、有益なまたは所望の結果は、腫瘍を縮小すること（腫瘍サイズを減少させること）；腫瘍の成長速度を低減すること（腫瘍成長を抑制することなど）；がん細胞の数を減少させること；がん細胞の末梢器官への浸潤を抑制、妨害またはある程度まで遅くすること、および好ましくは止めること；腫瘍転移を抑制すること（ある程度まで遅くすることおよび好ましくは止めること）；腫瘍成長を抑制すること；腫瘍の発生および／または再発を防止することまたは遅延させること；および／またはがんに関連する症状の1以上をある程度緩和すること。いくつかの態様において、有益なまたは所望の結果は、不要な細胞増殖などの発生および／または再発を防止することまたは遅延させることを包含する。
本明細書に使用されるとき、「疾患の発症を遅延させること」とは、疾患（がんなど）の発症を延ばす、妨げる、遅くする、妨害する、安定化する、および／または先送りすることを意味する。この遅延は、疾患の病歴および／または処置されている個体に応じて、様々な長さの時間になり得る。当業者には明らかであるとおり、十分なまたは有意な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で予防を包含することができる。例えば、転移の発生などの後期がんを遅延させ得る。
本明細書に使用されるとき、化合物またはその塩または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果は、疾患の生化学的、組織学的および／または行動的症状、その合併症および疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含めた、疾患のリスクを排除または減少させること、重症度を低めること、または発病を遅延させることなどの結果を包含する。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果は、疾患から生じる１以上の症状をよくすること、緩和すること、低めること、遅延させることまたは減少させること、疾患を患う人々の生活の質を向上させること、疾患の処置に必要な他の薬の用量を低減すること、標的化を介するなど別の薬の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、および／または生存を延長させること、を包含する。がんまたは他の不要な細胞増殖に関して、有効量は、腫瘍を縮小させるために、および／または腫瘍の成長速度を低減するために（腫瘍の成長を抑制するため等）、あるいは他の不要な細胞増殖を防止または遅延させるために十分な量を含む。いくつかの態様において、有効量は、発症を遅延させるのに十分な量である。いくつかの態様において、有効量は、発生および／または再発を防止または遅延させるのに十分な量である。有効量は、１以上の投与で投与することができ、がんの場合において、薬物または組成物の有効量は：（ｉ）がん細胞の数を減少させ得る；（ｉｉ）腫瘍サイズを減少させ得る；（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し、妨害し、ある程度遅くし、および好ましくは停止させ得る；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し得る（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させ得る）；（ｖ）腫瘍の成長を阻害し得る；（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を予防または遅延させ得る；および／または（ｖｉｉ）がんに関連する１以上の症状をある程度緩和し得る。有効な投薬量は、１以上の投与で投与することができる。本開示の目的のために、有効な投薬量の化合物またはその塩あるいは医薬組成物は、直接的または間接的に予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。有効な投薬量の化合物またはその塩、あるいは医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよいことが意図され、理解される。よって、「有効な投薬量」は、１以上の治療剤を投与するという文脈で考えられてもよく、および１以上の薬剤と併用することで所望の結果が得られる場合、単一の剤が有効量で与えられると考えられてもよい。
本明細書に使用されるとき、用語「個体」は、ヒトを包含する哺乳動物である。個体は、これらに限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ科、イヌ科、齧歯類の動物、または霊長目の動物を包含する。いくつかの態様において、個体はヒトである。個体（ヒトなど）は、進行した疾患を有していることもあれば、腫瘍の負担が低いなど、より少ない程度の疾患を有していることもある。いくつかの態様において、個体は、増殖性疾患（がんなど）の初期段階にある。いくつかの態様において、個体は、増殖性疾患（進行したがんなど）の進行した段階にある。
本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体に向けられた態様を包含する（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を包含する。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を包含する。
本明細書に記載の側面およびバリエーションは、「からなる」および／または「本質的にからなる」側面およびバリエーションも包含することが理解される。
化合物
本発明は、式（ＩＡ）：
Figure 2022542704000003
 式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲｙであり；
Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換される５～６員のヘテロアリールであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、これらの各々は、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２で任意に置換される；
Ｄは、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、３～６員のヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）３～１０員のヘテロシクリルであり、これらの各々は、Ｒ２で任意に置換される；
Ｌは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－ＮＨＣ（Ｏ）－であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１０員のヘテロシクリル）であり；ここで、Ｒ１は、Ｒ３で任意に置換される；
Ｒ２は、オキソ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、－ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、オキソ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、－ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、３～６員のヘテロシクリル、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員のヘテロシクリルであり、ここで、これらの各々は、Ｒ２で任意に置換される；
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員のヘテロシクリルであり、ここで、これらの各々は、Ｒ２で任意に置換される；
または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｒ２で任意に置換される３～６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）３～６員のヘテロシクリル、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）５～６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、オキソ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、－ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換される；
または、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付着している原子と一緒になって、オキソ、ＯＨまたはハロゲン、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換される３～６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して水素、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；および
または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが付着している原子と一緒になって、オキソ、ＯＨ、ハロゲンまたは－ＮＨ２、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換される３～６員のヘテロシクリルを形成する、
で表される化合物またはその塩を提供する。
いくつかの態様において、式（ＩＡ）で表される化合物は式（Ｉ）、
Figure 2022542704000004
 式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲｙであり；
Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換される５～６員のヘテロアリールであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、これらの各々は、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２で任意に置換される；
Ｄは、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）３～１０員のヘテロシクリルであり、これらの各々は、Ｒ２で任意に置換される；
Ｌは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－ＮＨＣ（Ｏ）－であり；
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１０員のヘテロシクリル）であり；ここで、Ｒ１は、Ｒ３で任意に置換される；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、オキソ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、－ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員のヘテロシクリルである、ここで、これらの各々は、Ｒ２で任意に置換される；
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員のヘテロシクリルであり、ここで、これらの各々は、Ｒ２で任意に置換される；
またはＲ１１およびＲ１２は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｒ２で任意に置換される３～６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリールまたは５～６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、オキソ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、－ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換される；
または、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付着している原子と一緒になって、オキソ、ＯＨまたはハロゲン、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換される３～６員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；および
または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが付着している原子と一緒になって、オキソ、ＯＨ、ハロゲンまたは－ＮＨ２、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換される３～６員のヘテロシクリルを形成する、
で表される化合物またはその塩である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、ＹはＮである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、ＹはＣＲｙである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙが水素のとき、ＹはＣＨである。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択され、これらの各々は、任意にオキソ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２で置換される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、水素である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２で任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２で任意に置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２で任意に置換される３～６員のヘテロシクリルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、－ＣＮである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、ハロゲンである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、－ＯＲ７である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、－ＮＲ８Ｒ９である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ７または－ＮＲ８Ｒ９から選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、水素、メチル、ＣｌまたはＦである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、水素である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、メチルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、Ｃｌである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｙは、Ｆである。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、ＣＲｙは、ＣＨである。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換される５～６員のヘテロアリールである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換される５員のヘテロアリールである。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルから選択される５員のヘテロアリールであり、ここで、これらの各々は、０～４個のＲｘで任意に置換される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換されるイミダゾリルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換されるピラゾリルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換されるチアゾリルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換されるイソチアゾリルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換されるオキサゾリルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換されるイソオキサゾリルである。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピラジニルから選択される６員のヘテロアリールであり、ここで、これらの各々は、０～４個のＲｘで任意に置換される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換されるピリジルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換されるピリミジルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換されるピリダジニルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換されるピラジニルである。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、これらの各々は、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２で任意に置換される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ７、－ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、－ＣＮである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、ハロゲンである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、－ＯＲ７である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、－ＮＲ８Ｒ９である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換される、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、ここで、Ｒｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒｘの各々は、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２で任意に置換される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、ＣＮ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、任意にハロゲンもしくは－ＯＲ１０で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換される、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換される、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、ここで、Ｒｘは、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３または－ＣＨ２ＯＨから選択される。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換される、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、ここで、Ｒｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒｘの各々は、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２で任意に置換される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、任意にハロゲンもしくは－ＯＲ１０で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換される、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピラジニルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３または－ＣＨ２ＯＨで任意に置換される、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピラジニルである。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３または－ＣＨ２ＯＨで置換された、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピラジニルから選択される。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、－ＣＮである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、－ＣＯＮＨ２である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、－ＣＨ３である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、－ＣＦ３である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、－ＣＨ２ＣＦ３である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒｘは、－ＣＨ２ＯＨである。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、－ＣＨ３で置換されたピラゾリルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、－ＣＮで置換されたピラジニルである。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、
Figure 2022542704000005
 から選択され、
ここで、波線は分子の他の部分への付着点を表す。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、
Figure 2022542704000006
 から選択され、
ここで、波線は分子の他の部分への付着点を表す。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、
Figure 2022542704000007
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、
Figure 2022542704000008
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、
Figure 2022542704000009
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ａは、
Figure 2022542704000010
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｄは、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、３～６員のヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）３～１０員のヘテロシクリルであり、これらの各々は、Ｒ２で任意に置換される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｄは、Ｒ２で任意に置換される－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｄは、Ｒ２で任意に置換される－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｄは、Ｒ２で任意に置換される３～６員のヘテロシクリルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｄは、Ｒ２で任意に置換される－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｄは、Ｒ２で任意に置換される－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）３～１０員のヘテロシクリルである。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、ＤのＣ１－Ｃ６アルキレン（ここでＤは、式（ＩＡ）において本明細書に開示のとおりの－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）３～１０員のヘテロシクリルである）は、置換されているかまたは非置換である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｃ１－Ｃ６アルキレンは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２などの直鎖アルキレンである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｃ１－Ｃ６アルキレンは、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－などの分枝アルキレンである。例えば、ある態様において、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２は、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。例えば、ある態様において、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２は、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｄは
Figure 2022542704000011
Figure 2022542704000012
Figure 2022542704000013
 の群から選択され、
ここで、波線は分子の他の部分への付着点を表す。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｄは
Figure 2022542704000014
Figure 2022542704000015
 から選択され、ここで、波線は分子の他の部分への付着点を表す。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｄは
Figure 2022542704000016
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｄは
Figure 2022542704000017
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｄは
Figure 2022542704000018
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｄは
Figure 2022542704000019
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｌは、－ＣＨ２－，－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－ＮＨＣ（Ｏ）－である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｌは、－ＣＨ２－である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｌは、－Ｏ－である。いくつかの態様においてＬは、－ＮＨ－である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｌは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｌは、－ＳＯ２－である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｌは、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｌは、－ＮＨ－である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｌは、－Ｏ－である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１０員のヘテロシクリル）であり；ここでＲ１の各々は、Ｒ３で任意に置換される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、水素である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、Ｒ３で任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３で任意に置換される、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒ－ブチルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、Ｒ３で任意に置換されるＣ２－Ｃ６アルケニルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、イソプロピレンである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、Ｒ３で任意に置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３で任意に置換される、エチン、プロピン、ブチンである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、Ｒ３で任意に置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、シクロプロピルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、Ｒ３で任意に置換される３～６員のヘテロシクリルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、Ｒ３で任意に置換されるフェニルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、Ｒ３で任意に置換される５～１０員のヘテロアリールである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、メチル、イソプロピルまたはシクロプロピルで任意に置換されるピラゾリルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－ＣＮである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、ハロゲンである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－ＣＦ３である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－ＯＲ１３である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－ＯＣＨ３である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－ＳＲ１３である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－ＮＲ１４Ｒ１５である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１４Ｒ１５である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、メチルおよびシクロプロピルから選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４とＲ１５の両方は水素である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４は、水素であり、およびＲ１５はメチルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４およびＲ１５の両方は、メチルである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４は、水素であり、およびＲ１５は、シクロプロピルである。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000020
Figure 2022542704000021
 から選択され、ここで、波線は分子の他の部分への付着点を表す。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、水素である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、－ＣＨ３である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000022
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000023
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000024
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000025
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000026
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000027
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000028
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000029
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000030
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000031
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000032
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000033
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000034
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000035
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000036
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000037
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000038
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は、
Figure 2022542704000039
 である。
Ａ、Ｄ、Ｙ、ＬおよびＲ１の各記載は、ありとあらゆる組み合わせが、具体的におよび個別に列挙されている場合と同様に、Ａ、Ｄ、Ｙ、ＬおよびＲ１の各記載と独立して組み合わせてもよいことが理解される。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＮまたはＣＲｙから選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、Ｎである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＲｙ、であり、ここでＲｙは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ７または－ＮＲ８Ｒ９から選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、およびＡは、０～４個のＲｘで任意に置換される５～６員のヘテロアリールである。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、およびＡは、－ＣＨ３またはＣＮで任意に置換されるピラゾリル、ピリジルまたはピラジニルから選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、およびＡは、
Figure 2022542704000040
 から選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、およびＡは、
Figure 2022542704000041
 から選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、およびＡは、
Figure 2022542704000042
 である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、およびＡは、
Figure 2022542704000043
 である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、およびＡは、
Figure 2022542704000044
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000045
 であり、およびＬは、－ＮＨ－または－Ｏ－から選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000046
 であり、およびＬは、－ＮＨ－である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000047
 であり、およびＬは－Ｏ－である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000048
 であり、Ｌは、－Ｏ－であり、およびＤは、３～６員のヘテロシクリルまたは－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）３～１０員のヘテロシクリルであり、これらの各々は、Ｒ２で任意に置換される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000049
 であり、Ｌは－Ｏ－であり、およびＤは、
Figure 2022542704000050
 から選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000051
 であり、Ｌは、－Ｏ－であり、およびＤは、
Figure 2022542704000052
 である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000053
 であり、Ｌは、－Ｏ－であり、およびＤは、
Figure 2022542704000054
 である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000055
 であり、Ｌは、－Ｏ－であり、およびＤは、
Figure 2022542704000056
 である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000057
 であり、Ｌは、－Ｏ－であり、およびＤは、
Figure 2022542704000058
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000059
 であり、Ｌは、－Ｏ－であり、Ｄは、
Figure 2022542704000060
 であり、およびＲ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、ここでＲ１の各々は、Ｒ３で任意に置換される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000061
 であり、Ｌは、－Ｏ－であり、Ｄは、
Figure 2022542704000062
 であり、およびＲ１は、
Figure 2022542704000063
 から選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000064
 であり、Ｌは、－Ｏ－であり、Ｄは、
Figure 2022542704000065
 であり、およびＲ１は水素である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000066
 Ｌは、－Ｏ－であり、Ｄは、
Figure 2022542704000067
 であり、およびＲ１は、
Figure 2022542704000068
 である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000069
 であり、Ｌは、－Ｏ－であり、Ｄは、
Figure 2022542704000070
 であり、およびＲ１は、
Figure 2022542704000071
 である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000072
 であり、Ｌは、－Ｏ－であり、Ｄは、
Figure 2022542704000073
 であり、およびＲ１は、
Figure 2022542704000074
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000075
 であり、Ｌは、－ＮＨ－であり、およびＤは、３～６員のヘテロシクリルまたは－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）３～１０員のヘテロシクリルから選択され、これらの各々は、Ｒ２で任意に置換される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、
Ａは、
Figure 2022542704000076
 であり、Ｌは、－ＮＨ－であり、およびＤは、
Figure 2022542704000077
 から選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000078
 であり、Ｌは、－ＮＨ－であり、およびＤは、
Figure 2022542704000079
 である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000080
 であり、Ｌは、－ＮＨ－であり、およびＤは、
Figure 2022542704000081
 である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000082
 であり、Ｌは、－ＮＨ－であり、およびＤは、
Figure 2022542704000083
 である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000084
 であり、Ｌは、－ＮＨ－であり、およびＤは、
Figure 2022542704000085
 である。
式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000086
 であり、
Ｌは、－ＮＨ－であり、Ｄは、
Figure 2022542704000087
 であり、およびＲ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、ここでＲ１の各々は、Ｒ３で任意に置換される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000088
 であり、Ｌは、－ＮＨ－であり、Ｄは、
Figure 2022542704000089
 であり、およびＲ１は、
Figure 2022542704000090
 から選択される。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000091
 であり、Ｌは、－ＮＨ－であり、Ｄは、
Figure 2022542704000092
 であり、およびＲ１は、水素である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000093
 であり、Ｌは、－ＮＨ－であり、Ｄは、
Figure 2022542704000094
 であり、およびＲ１は、
Figure 2022542704000095
 である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000096
 であり、Ｌは、－ＮＨ－であり、Ｄは、
Figure 2022542704000097
 であり、およびＲ１は、
Figure 2022542704000098
 である。式（ＩＡ）で表される化合物のいくつかの態様において、Ｙは、ＣＨであり、Ａは、
Figure 2022542704000099
 であり、Ｌは、－ＮＨ－であり、Ｄは、
Figure 2022542704000100
 であり、およびＲ１は、
Figure 2022542704000101
 である。
いくつかの態様において、式（ＩＡ）で表される化合物は式（ＩＩ）
Figure 2022542704000102
 で表される化合物、またはその塩であり、式中、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｒ１およびＲｙは、式（ＩＡ）について定義したとおりである。
いくつかの態様において、式（ＩＡ）で表される化合物は、式（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）
Figure 2022542704000103
Figure 2022542704000104
 で表される化合物のいずれかの化合物、またはその塩であり、式中、Ｄ、Ｌ、Ｒ１、ＲｘおよびＲｙは、式（ＩＡ）について定義したとおりである。
いくつかの態様において、式（ＩＡ）で表される化合物は、式（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）
Figure 2022542704000105
Figure 2022542704000106
Figure 2022542704000107
 で表される化合物のいずれかの化合物、またはその塩であり、式中、Ｄ、Ｌ、Ｒ１、ＲｘおよびＲｙは、式（ＩＡ）について定義したとおりである。
いくつかの態様において、式（ＩＡ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）
Figure 2022542704000108
 で表される化合物、またはその塩であり、式中、Ａ、Ｄ、ＬおよびＲ１は、式（ＩＡ）について定義したとおりである。
いくつかの態様において、式（ＩＡ）で表される化合物は、式（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）
Figure 2022542704000109
Figure 2022542704000110
 で表される化合物のいずれかの化合物、またはその塩であり、式中、Ｄ、Ｌ、Ｒ１およびＲｘは、式（ＩＡ）について定義したとおりである。
いくつかの態様において、式（ＩＡ）で表される化合物は、式（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）
Figure 2022542704000111
Figure 2022542704000112
Figure 2022542704000113
 で表される化合物のいずれかの化合物、またはその塩であり、式中、Ｄ、Ｌ、Ｒ１およびＲｘは、式（ＩＡ）について定義したとおりである。
いくつかの態様において、式（ＩＡ）で表される化合物は、式（ＩＶ）
Figure 2022542704000114
 で表される化合物、またはその塩であり、式中、Ａ、Ｄ、Ｌ、ＲｙおよびＲ１５は、式（ＩＡ）について定義したとおりである。
いくつかの態様において、式（ＩＡ）で表される化合物は、式（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）
Figure 2022542704000115
Figure 2022542704000116
 で表される化合物のいずれかの化合物、またはその塩であり、式中、Ｄ、Ｌ、Ｒ１５、ＲｘおよびＲｙは、式（ＩＡ）について定義したとおりである。
また、本明細書で言及される化合物の塩、たとえば薬学的に許容し得る塩なども提供される。本発明はまた、記載された化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態、および任意の互変異性体または他の形態を包含する、立体化学形態のいずれかまたはすべてを包含する。
本明細書に詳述される化合物は、一側面において精製された形態であってもよく、および精製された形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。実質的に純粋な化合物の組成物などの、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの態様において、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。別様に述べられない限り、「実質的に純粋」とは、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、ここで、不純物は、組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を表す。いくつかの態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで組成物は２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以下の不純物を含有する。いくつかの態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで組成物は３％、２％、１％または０．５％以下の不純物を含有する。
本発明の代表的な化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５））を表１および表２に挙げる。個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーが、表１および表２に示される包括的な化合物構造に包含されることが理解される。表１の化合物を調製するための特定の合成方法が、本明細書の例に提供される。
Figure 2022542704000117
Figure 2022542704000118
Figure 2022542704000119
Figure 2022542704000120
Figure 2022542704000121
表２に例示される化合物は、表１に与えられた化合物の調製に関連して使用される技術に類似した方法で、適切な類似の出発物質を使用して、以下に示す一般的な合成スキームを利用することによって調製することができる。
Figure 2022542704000122
Figure 2022542704000123
Figure 2022542704000124
Figure 2022542704000125
Figure 2022542704000126
Figure 2022542704000127
Figure 2022542704000128
Figure 2022542704000129
Figure 2022542704000130
Figure 2022542704000131
Figure 2022542704000132
Figure 2022542704000133
Figure 2022542704000134
Figure 2022542704000135
Figure 2022542704000136
Figure 2022542704000137
Figure 2022542704000138
Figure 2022542704000139
Figure 2022542704000140
Figure 2022542704000141
Figure 2022542704000142
Figure 2022542704000143
Figure 2022542704000144
Figure 2022542704000145
Figure 2022542704000146
Figure 2022542704000147
Figure 2022542704000148
Figure 2022542704000149
Figure 2022542704000150
Figure 2022542704000151
Figure 2022542704000152
Figure 2022542704000153
Figure 2022542704000154
Figure 2022542704000155
Figure 2022542704000156
Figure 2022542704000157
いくつかの態様において、本明細書に提供されるのは、表１および表２に記載される化合物、またはそれらの塩、およびそれらの使用である。
本明細書に記載される態様およびバリエーションは、適用可能であれば、本明細書に詳述される任意の式の化合物に好適である。
本開示による中間体および最終化合物を包含する、本明細書で詳述される化合物の代表的な例が本明細書に描かれている。一側面において、本明細書で詳述される方法において、適用可能であれば、単離され、個体に投与され得る中間体化合物を包含する化合物のいずれかが使用されてもよいことが理解される。
本明細書に描かれた化合物は、塩が描かれていない場合でも塩として存在してもよく、当業者によって十分に理解されるように、本開示は、ここに描かれた化合物のすべての塩および溶媒和物、ならびに化合物の非塩および非溶媒和物の形態を包含することが理解される。いくつかの態様において、本明細書で提供される化合物の塩は、薬学的に許容し得る塩である。化合物中に１以上の第３級アミン部分が存在する場合、Ｎ－オキシドもまた提供され、記載される。
本明細書に記載される化合物のいずれかに互変異性体形態が存在し得る場合、互変異性体形態の１つまたはいくつかだけが明示的に描かれていることがあっても、すべての互変異性体形態が意図されているものとする。具体的に描かれた互変異性体形態は、溶液中または本明細書に記載の方法に従って使用される場合に優勢な形態であっても、そうでなくてもよい。
本開示はまた、記載された化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を包含する、立体化学的形態のいずれかまたはすべてを包含する。構造または名称は、描かれた化合物のすべての可能な立体異性体を包含することを意図しており、各独自の立体異性体は、接尾辞「ａ」、「ｂ」等々が付いた化合物番号を有する。化合物の結晶または非結晶の形態などの、化合物のすべての形態もまた本発明に包含される。本発明の化合物を含む組成物、たとえば、その特定の立体化学形態を包含する実質的に純粋な化合物の組成物、またはラセミまたは非ラセミ混合物などの２以上の立体化学形態を包含する任意の比率の本発明の化合物の混合物を含む組成物などもまた意図される。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の同位体標識形態および／または同位体濃縮形態を意図する。本明細書の化合物は、かかる化合物を構成する１以上の原子に非天然な割合の原子同位体を含み得る。いくつかの態様において、化合物は同位体標識されている、たとえば、１以上の原子の一部が同じ元素の同位体で置き換えられている、本明細書に記載の式（ＩＡ）またはそのバリエーションの同位体標識化合物など。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体、たとえば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌを包含する。ある同位体標識化合物（例として、３Ｈおよび１４Ｃ）は、化合物または基質の組織分布の研究に有用である。重水素（２Ｈ）などのより重い同位体を組み込むと、より優れた代謝安定性からもたらされるある治療的利点、例えば、in vivo半減期の増加、または必要投与量の低減が得られ、ゆえに、いくつかの例において好ましい場合がある。
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の標準的な方法および技術によって、または対応する非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を置換した付随する実施例に記載のものと同様の手順によって、調製することができる。
本発明はまた、記載された化合物のいずれかの、任意のまたはすべての代謝物を包含する。代謝物は、ヒトへの投与に続いてin vivoで生成されるような、化合物の代謝の中間体および生成物など、記載された化合物のいずれかの生体内変換によって生成される任意の化学種を包含し得る。
本明細書に記載された化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を好適な容器に含む製造物品が提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、プレロードシリンジ、i.v.バッグ等であってもよい。
好ましくは、本明細書で詳述される化合物は、経口的に生物学的に利用可能である。しかしながら、化合物はまた、非経口（例えば、静脈内）投与用に製剤化されてもよい。
本明細書に記載された１つまたはいくつかの化合物は、活性成分としての化合物（単数）または化合物（複数）を、当技術分野で知られている薬学的に許容し得る担体と組み合わせることによって、医薬の調製に使用することができる。医薬の治療形態に応じて、担体は様々な形態であってよい。一バリエーションにおいて、医薬の製造は、本明細書に開示される方法のいずれかにおいて使用するための、例として、がんの治療のためのものである。
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、下に一般的に記載され、より具体的には後述の例（下の例に提供されるスキームなど）に記載されるような数多のプロセスによって調製され得る。以下のプロセスの記載において、描かれた式において使用される場合の記号は、本明細書の式との関連で上に記載されたそれらの基を表すと理解されるであろう。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離または分割するための任意の好適な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマーの混合物から達成し得る。よって、例えば、エナンチオマーの混合物、例として、ラセミ化合物、および好適なキラル化合物、の反応により、ジアステレオマー誘導体を生産することができる。ジアステレオマーを、次いで任意の便利な手段、例えば、結晶化によって分離し、所望のエナンチオマーを回収し得る。別の分割プロセスにおいて、ラセミ化合物を、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離してもよい。代替的に、所望により、特定のエナンチオマーを、記載されたプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得てもよい。
化合物の特定の異性体を得ること、あるいはさもなければ反応生成物を精製することが所望される場合、クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離手順もまた、中間体または最終生成物に使用し得る。
本明細書で提供される化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物および／または多形もまた企図される。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの量の溶媒を含有し、しばしば結晶化のプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水の場合に形成され、またはアルコラートは溶媒がアルコールの場合に形成される。多形は、同じ元素組成の化合物の結晶充填配置が異なるものを包含する。多形は、大抵、異なる、Ｘ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および／または溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保管温度などの様々な因子が、単結晶形態を支配的にし得る。
いくつかの態様において、本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）は、スキーム１～スキーム８に従って合成され得る。
Figure 2022542704000158
ここで、ＡおよびＤは式（ＩＡ）において定義したとおりである。
Figure 2022542704000159
 ここで、Ａ、ＤおよびＲ１は式（ＩＡ）において定義したとおりである。
Figure 2022542704000160
 ここで、Ａ、ＤおよびＲ１は式（ＩＡ）において定義したとおりである。
Figure 2022542704000161
 ここで、ＡおよびＤは式（ＩＡ）において定義したとおりである。
Figure 2022542704000162
 ここで、Ａ、ＤおよびＲ１は式（ＩＡ）において定義したとおりである。
Figure 2022542704000163
 ここで、Ａ、ＤおよびＲ１は式（ＩＡ）において定義したとおりである。
Figure 2022542704000164
 ここで、Ａ、Ｄ、Ｌ、ＹおよびＲ１は式（ＩＡ）において定義したとおりである。
Figure 2022542704000165
 ここで、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｒ１４およびＲ１５は式（ＩＡ）において定義したとおりである。
医薬組成物および製剤
本明細書に詳述される化合物のいずれかの医薬組成物は、本開示によって包含される。よって、本開示は、本明細書に詳述される化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を包含する。一側面において、薬学的に許容し得る塩は、無機酸または有機酸で形成される塩などの酸付加塩である。医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。
本明細書に詳述される化合物は、一側面において、精製された形態であってよく、精製された形態の化合物を含む組成物が本明細書で詳述される。本明細書で詳述される化合物またはその塩を含む組成物、たとえば、実質的に純粋な化合物の組成物などが提供される。いくつかの態様において、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。
一バリエーションにおいて、本明細書の化合物は、個体への投与用に調製された合成化合物である。別のバリエーションにおいて、実質的に純粋な形態で化合物を含有する組成物が提供される。別のバリエーションにおいて、本開示は、本明細書で詳述される化合物および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を包含する。別のバリエーションにおいて、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物、および化合物の投与方法は、本明細書で詳述される任意の化合物またはその形態に好適である。
本明細書に詳述される化合物またはその塩は、経口、粘膜（例として、経鼻、舌下、膣内、口腔内または直腸）、非経口（例として、筋肉内、皮下または静脈内）、局所または経皮の送達形態を包含する、任意の利用可能な送達ルート用に製剤化してもよい。化合物またはその塩は、好適な担体と製剤化され、これらに限定されないが、錠剤、カプレット、カプセル（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散体、座薬、軟膏、パップ（湿布）、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例として、鼻腔用スプレーまたは吸入器）、ゲル、懸濁液（例として、水性または非水性液体懸濁液、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルション）、溶液およびエリキシル剤を包含する送達形態を提供する。
本明細書に記載された１つまたはいくつかの化合物またはその塩は、有効成分としての化合物（単数）もしくは化合物（複数）、またはその塩を、上述したものなどの薬学的に許容し得る担体と組み合わせることによって、医薬製剤などの製剤の調製に使用することができる。システムの治療形態（例として、経皮パッチ対経口錠剤）に応じて、担体は様々な形態であってよい。加えて、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、および浸透圧調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有してもよい。化合物を含む製剤はまた、貴重な治療特性を有する他の物質を含有してもよい。医薬製剤は、既知の医薬方法によって調製し得る。好適な製剤は、例として、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物は、錠剤、被覆錠剤、および硬質または軟質のシェルのゲルカプセル、エマルションまたは懸濁液などの一般に認められた経口組成物の形態で個体に投与してもよい。かかる組成物の調製に使用してもよい担体の例は、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアラートまたはその塩、等々である。軟質シェルを有するゲルカプセルに許容される担体は、実例として、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。加えて、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、浸透圧調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有してもよい。
本明細書に記載の化合物のいずれも、記載された任意の剤形で錠剤に配合することができ、例えば、本明細書に記載の化合物またはその塩は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の量で錠剤に組み込むことができる。
本明細書で提供される化合物を含む組成物もまた記載される。一バリエーションにおいて、組成物は、化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む。別のバリエーションにおいて、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
使用方法
本明細書で詳述される化合物および組成物、たとえば、本明細書で提供される任意の式で表される化合物またはその塩、薬学的に許容し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物などは、本明細書に提供される投与および処置の方法に使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的のためにおよび／または品質管理アッセイの実施のために、化合物または組成物を細胞に投与するin vitro方法などの、in vitro方法において使用されてもよい。
本明細書で提供されるのは、本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）または任意の態様、そのバリエーションまたは側面、または本明細書に詳述または記載された化合物）あるいはその薬学的に許容し得る塩を個体に投与することを含む、個体における疾患を処置するする方法である。さらに本明細書で提供されるのは、有効量の本発明の化合物本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）またはその薬学的に許容し得る塩を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患を処置する方法である。また、本明細書で提供されるのは、有効量の式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を個体に投与することを含む、個体におけるがんを処置する方法である。いくつかの態様において、本化合物は、本明細書に記載投薬量および／またはは投与方法に従って、個体に投与される。
本発明の別の側面は、チェックポイントキナーゼに関連する疾患または障害を処置する方法に関する。方法は、チェックポイントキナーゼに関連する疾患または障害の処置を必要とする患者に、有効量の本発明の組成物および化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）を投与することを伴う。
本発明の別の側面は、チェックポイントキナーゼを阻害する方法に向けられている。方法は、それを必要とする患者に、有効量の本発明の組成物または化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）を投与することを伴う。
がんなどの増殖性疾患の処置のための医薬の製造のための本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）の使用。
がんの処置のための医薬の製造のための本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）の使用、ここで、がんは、癌、例えば、膀胱、***、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸、甲状腺、前立腺、胃腸システム、または皮膚の癌、白血病などの造血器腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄系列の造血器腫瘍、例えば、急性のおよび慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；甲状腺濾胞性がん；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形がん腫；骨肉腫；色素性乾皮症；ケラトアカントーマ；甲状腺の濾胞性がん；ユーイング肉腫またはカポジ肉腫から選択される。がんの処置のための医薬の製造のための本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）の使用、ここで、がんは、欠陥のあるＤＮＡ修復機構または欠陥のある細胞周期を特徴とするものである。
がんの処置のための医薬の製造のための本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）の使用、ここで、がんはｐ５３陰性または突然変異した腫瘍である。
がんの処置のための医薬の製造のための本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）の使用、ここで、がんはＭＹＣがん遺伝子が引き起こすがんである。
がんの処置のための医薬の製造のための本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）の使用、ここで、がんはＢ細胞リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、乳がんまたは肺がんである。
がんの処置のための医薬の製造のための本発明の化合物（総称して、式（ＩＡ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、（ＩＶ）または（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）で表される化合物）の使用、ここで、がんは高悪性度漿液性卵巣がん（ＨＧＳＯＣ）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）および小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。ＣＣＮＥ１増幅は、ＨＧＳＯＣ腫瘍の約２０％に生じる。ＣＣＮＥ１ａｍｐは複製ストレス（ＲＳ）およびゲノム不安定性を増加させ、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ－１）への依存を増加させることが知られている。ゆえに、ＣＣＮＥ１増幅はＣＨＫ－１インヒビターに対する臨床反応と相関している（Lee et al Lancet Oncol. 2018 19(2), 207)。ＤＮＡ修復および細胞周期チェックポイント活性化の増加は、化学療法およびＰＡＲＰインヒビターに対するＴＮＢＣ腫瘍耐性の背後にある最も重要な理由として残っている。ＲＡＤ５１の発現が上昇したＴＮＢＣでは、ＣＨＫ－１インヒビターとＰＡＲＰインヒビターとの相乗効果が確認されている（Mani et al. Breast Cancer Research (2019) 21:104）。ＣＨＫ－１阻害は、ＭＹＣ増幅またはＭＹＣタンパク質の過剰発現を伴うＳＣＬＣにおいて特に有効であり得ると考えられている。ＣＨＫ－１インヒビターは、強い単剤効果を示し、シスプラチンまたはＰＡＲＰインヒビターオラパリブの効果を増強し、白金製剤耐性モデルの応答を改善した。(Cancer Res2017, 77(14), 3870 - 3884- Sen et al）。
本発明の開示された化合物は、対象における障害を処置するおよびおよび／またはその発症を予防するために、有効量で投与することができる。
併用療法
本発明の化合物は、１以上の他の治療剤と同時に、またはその前または後に投与してもよい。本発明の化合物は、個別に、同じまたは異なる投与経路によって、または他の剤と同じ医薬組成物で一緒に投与してもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、それを必要とする対象に第２の治療、例として、追加のがん治療剤または追加のがん処置を同時投与する追加のステップを含む。例示的な追加のがん治療剤は、例えば、一態様において、他の活性剤は、これらに限定されないが、代謝拮抗剤、チューブリン標的剤、ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩインヒビター、アルキル化剤、モノクローナル抗体、ホルモン療法、シグナル伝達インヒビター、プロテアソームインヒビター、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、サイトカインおよびレチノイド、低酸素誘発性ＤＮＡ損傷剤、免疫調節剤（例として、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＰＤ－１アンタゴニスト等々）およびモノクローナル抗体を包含する。
いくつかの態様において、追加のがん治療剤は、化学療法剤である。がん治療で使用される化学療法剤の例は、例えば、代謝拮抗剤（例として、葉酸、プリンおよびピリミジン誘導体）、アルキル化剤（例として、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、白金、アルキルスルホナート、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤、その他）、および低メチル化剤（例として、デシタビン（５－アザ－デオキシシチジン）、ゼブラリン、イソチオシアナート、アザシチジン（５－アザシチジン）、５－フルオロ－２’－デオキシシチジン、５，６－ジヒドロ－５－アザシチジン、その他）などを包含する。例示の剤は、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブロマイシン、ボルテゾミブ、バスルファン、カプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシル、エレスクロモール、エルサミットルシン、エノキタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、グリアデル移植薬、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトバロニトル、ミトグアゾン、ミトタン、ミトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクライトクセル、ペガスパルガゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビチン、ピキサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルティトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジェンセラデノベック、シチマジェンセラデノベース、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポフィン、テガフールウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトラート、チオテパ、ティアゾフリン、チオグアニン、ティピファルニブ、トポテカン、トラベクティン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノールビン、ボリノスタット、ゾルビシンおよび他の本明細書に記載の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤を包含する。
いくつかの態様において、追加のがん治療剤は、チロシンキナーゼインヒビター、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、たとえば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブなど、Ｗｅｅ１インヒビター、ＣＤＫ４／６インヒビター、たとえば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブなど、ＤＮＡ－ＰＫインヒビター、ＡＴＭインヒビターおよびＡＴＲインヒビター等々である。本発明の任意の化合物は、これらの標的インヒビターと組み合わせることができる。
本発明の化合物および上記の化学療法剤または放射線療法との組み合わせは、有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよいし、短期間だけ投与してもよい。代替的に、それらは、パルス投与で、または連続的に投与されてもよい。
他の実行可能な追加の治療法は、遺伝子治療、ペプチドワクチンおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、および放射性標識薬物および抗体を包含する。
投薬および投与方法
個体（ヒトなど）に投与される化合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与方法、および治療される具体的な疾患、たとえばがんのタイプおよび病期などによって変化し得る。いくつかの態様において、化合物またはその塩の量は、治療的に有効な量である。
化合物の有効量は、一側面において、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇの間の用量であり得る。本発明の化合物の有効量または用量は、典型的な因子、例として、投与または薬物送達の様式または経路、剤の薬物動態、治療すべき疾患の重症度および経過、対象の健康状態、コンディションおよび体重などを考慮し、典型的な方法、たとえばモデリング、用量増加、または臨床試験などによって確認され得る。例示の用量は、１日約０．７ｍｇ～７ｇ、または１日約７ｍｇ～３５０ｍｇ、または１日約３５０ｍｇ～１．７５ｇ、または１日約１．７５～７ｇの範囲内である。
本明細書で提供される方法のいずれも、一側面において、有効量の本明細書で提供される化合物またはその塩および薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物を個体に投与することを含み得る。
本発明の化合物または組成物は、有効な投薬レジメンに従って、所望の期間または持続期間、たとえば、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月以上など、個体に投与することができ、いくつかのバリエーションにおいて、個体の生命の持続期間であってもよい。一バリエーションにおいて、化合物は、毎日または断続的なスケジュールで投与される。本化合物は、ある期間にわたって連続的に（例えば、少なくとも１日１回）個体に投与することができる。投薬頻度はまた、１日１回未満、例として、約週１回の投薬とすることができる。投薬頻度は、１日１回以上、例として、１日２回または３回とすることができる。投薬頻度はまた、断続的であることもでき、「休薬日」（例として、１日１回７日間の投薬後、７日間投与なしを、約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月またはそれ以上など、任意の１４日間の時間周期で繰り返す）を包含する。投与頻度のいずれも、本明細書に記載の化合物のいずれかを、本明細書に記載の投薬量のいずれかと一緒に用いることができる。
本明細書で提供される化合物またはその塩は、例として、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮を包含する様々な経路で個体に投与してもよい。本明細書で提供される化合物は、「メトロノミック治療」として知られる低用量で頻繁に投与することができ、または化合物単独または１以上の追加の薬物と組み合わせて使用する維持治療の一部として投与することができる。メトロノミック治療または維持治療は、本明細書で提供される化合物を周期的に投与することを含むことができる。メトロノミック治療または維持治療は、本明細書で提供される化合物の腫瘍内投与を含むことができる。
一側面において、本発明は、有効量の化合物またはその塩を個体（例として、ヒト）に非経口投与することにより、個体におけるがんを処置する方法を提供する。いくつかの態様において、投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下である。いくつかの態様において、投与経路は経口である。さらに他の態様において、投与経路は経皮的である。
本発明はまた、がんの処置、予防、および／または発病および／または発症の遅延における使用、ならびに本明細書に記載される他の方法のための、本明細書に記載される組成物（医薬組成物を包含する）を提供する。ある態様において、組成物は、単位剤形で存在する医薬製剤を含む。
また、本明細書に記載された方法において使用するための好適なパッケージに、本開示の化合物またはその塩、組成物、および単位投薬量を含む製造物品が提供される。好適なパッケージは当技術分野で知られており、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブルパッケージング等。製造物品は、さらに滅菌および／または密封されてもよい。
キット
本開示は、さらに本発明の方法を実施するためのキットを提供し、これは、本明細書に記載の１以上の化合物または本明細書に記載の化合物を含む組成物を含む。キットは、本明細書に開示される化合物のいずれかを用いることができる。一バリエーションにおいて、キットは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を用いる。キットは、本明細書に記載される任意の１以上の用途に使用されてもよく、それに応じて、がんの処置のための指示書を含有してもよい。
キットは一般に好適なパッケージを含む。キットは、本明細書に記載された任意の化合物を含む１以上の容器を含んでもよい。各構成要素（１以上の構成要素がある場合）は、別々の容器にパッケージ化することができ、または交差反応性および貯蔵寿命が許す限り、いくつかの構成要素を１つの容器に合わせることができる。
キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例として、マルチ用量パッケージ）、またはサブ単位用量であってもよい。たとえば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上のいずれかの長期間、個体に有効な治療を提供するために、本明細書に開示される化合物の十分な投薬量および／または本明細書に詳述される疾患に有用な第２の薬学的活性化合物を含有するキットが提供され得る。キットはまた、化合物の複数の単位用量および使用のための指示書を包含してもよく、薬局（例として、病院薬局および調剤薬局）での保管および使用に十分な量でパッケージ化されてもよい。
キットは、任意に、本発明の方法の構成要素の使用に関連する一連の説明書、一般に書面による指示書を包含してもよいが、指示書を含有する電子記憶媒体（例として、磁気ディスケットまたは光ディスク）もまた許容される。キットに包含される指示書は、一般に、構成要素および個体へのその投与についての情報を包含する。
本発明は、以下の例を参照することによりさらに理解することができ、これらは、例証として提供され、限定することを意味しない。
例
例－１：５－（６－フェニル－５－（（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ）ピリダジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．１）の合成
Figure 2022542704000166
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：３，４，６－トリクロロピリダジン（０．５００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．６４５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＴＨＦに溶解し１００℃で終夜加熱した。生成物の形成をＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０－３０％酢酸エチル）により精製して、４－（（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２５０ｇ、２６％収率）を黄色の固体として得た。LCMS: 361.2 [M+H]+;1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 7.30 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 3.92 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.67 (br. s., 2 H), 1.78 (br. s., 1 H), 1.63 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.38 (s, 6 H), 1.33 (br. s., 1 H), 1.30 - 1.11 (m, 4 H), 1.02 (dt, J = 8.1, 11.9 Hz, 2 H).
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－クロロ－３－フェニルピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ジオキサン：水（１０：４ｍＬ）中の得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．５００、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にフェニルボロン酸（０．１８６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２９４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、これに続きＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（０．０５０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。その結果得られた反応混合物を１００℃で終夜加熱した。生成物の形成をＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０～３０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（０．２００ｇ、３５％収率）を黄色の固体として得た。LCMS: 403.3 [M+H]+
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－３－フェニルピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート－４－カルボキシラートの合成：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－フェニルピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．１００ｇ，０．２４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０３６ｇ，０．２９８ｍｍｏｌｓ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１２２ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１．５当量），キサントホス（０．０１５ｇ，０．０２４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１２ｇ，０．０１２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。それの結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１．５時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（０．０３５ｇ、２９％収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: 487.3 [M+H]+;1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 10.83 (br. s., 1 H), 9.04 (br. s., 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.64 - 7.43 (m, 4 H), 7.28 (s, 2 H), 6.32 (br. s., 1 H), 3.94 (br. s., 2 H), 3.01 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.67 (br. s., 2 H), 1.84 (br. s., 1 H), 1.67 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.13 - 0.93 (m, 2 H).
ステップ－４：５－（（６－フェニル－５－（（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ）ピリダジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－（（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－３－フェニルピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート－４－カルボキシラート（０．０３５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、その結果得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をｎ－ペンタンで洗浄し、次いでジエチルエーテルで処理して、所望の生成物をＴＦＡ塩（０．３０ｇ、３％収率）としてオフホワイトの固体として得た。LCMS: 387.3 [M+H]+;1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ 8.94 - 8.72 (m, 2 H), 8.52 (br. s., 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 7.68 - 7.46 (m, 3 H), 7.31 (s, 1 H), 7.06 (br. s., 1 H), 3.31 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.22 - 3.03 (m, 2 H), 2.92 - 2.76 (m, 2 H), 1.96 (br. s., 1 H), 1.85 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.46 - 1.22 (m, 2 H).
例２：６－（（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（モルホリン－２－イルメチル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１．２）の合成
Figure 2022542704000167
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－クロロ－３－（メトキシカルボニル）ピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：ＴＨＦ中のメチル４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボキシラート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボキシラート（１．０７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡを添加し、反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃で２時間加熱した。後処理後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．６ｇ、３２％）を得た。LCMS: 386 [M+1]+
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（３－カルバモイル－６－クロロピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：メタノール性アンモニア（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２（（（６－クロロ－３－（メトキシカルボニル）ピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．９００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で１５時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣおよびＬＣＭＳで観察した。完了後、反応混合物を、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ：ヘキサンで粉砕して、所望の生成物を得た。（８５０ｍｇ、９８％）LCMS: 372 [M+1]+
ステップ－３：６－（（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（モルホリン－２－イルメチル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（（３－カルバモイル－６－クロロピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１当量）および５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（２７ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、それに炭酸セシウム（１８４ｍｇ，０．５６５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１０分間パージし、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．６２ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（１０．９１ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、さらに１５分間パージし、次いで、反応混合物を、マイクロ波照射を使用して１８０℃で４５分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、さらにジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の塩酸（０．５ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で沈殿するまで撹拌し、濾過し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）およびｎ－ペンタン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて粗生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物得た（５ｍｇ、７％）。LCMS: 356 [M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (br. s., 2H), 8.92 - 9.03 (m, 2H), 8.82 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.46 (s, 1H), 4.09 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.60 - 3.71 (m, 1H), 3.12 - 3.21 (m, 2H), 3.05 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 2.83 - 2.96 (m, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 2H),
例３：６－（（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１．３）の合成
Figure 2022542704000168
ステップ－１：メチル４－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－６－クロロピリダジン－３－カルボキシラートの合成：ＴＨＦ中のメチル４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボキシラート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡを添加し、反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃で２時間加熱した。後処理後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（０．６５０ｇ、３５％）。LCMS: 384 [M+1]+
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３－カルバモイル－６－クロロピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：メタノール性アンモニア（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（（６－クロロ－３－（メトキシカルボニル）ピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．２００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で１５時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣおよびＬＣＭＳで観察した。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ：ヘキサンで粉砕して、所望の生成物を得た。（１８０ｍｇ、９４％）LCMS: 370 [M+1]+
ステップ－３：６－（（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３－カルバモイル－６－クロロピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１当量）および５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（３９．０２ｍｇ、０．３２５２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、それに炭酸セシウム（２６４０８７ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、１０分間パージし、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．３９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（１０．２６ｍｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、さらに１５分間パージし、次いで、反応混合物を、マイクロ波照射を使用して１８０℃で４５分間加熱した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、さらにジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の塩酸（０．５ｍＬ）を滴加し、反応混合物を沈殿するまで室温で撹拌し、濾過し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）およびｎ－ペンタン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて粗生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（９ｍｇ、１０％）。LCMS: 354 [M+1]+.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 9.04 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.44 (s, 1H), 2.97 - 3.16 (m, 4H), 2.56 - 2.72 (m, 2H), 2.33 (br. s., 1H), 1.73 (d, J = 13.59 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 10.52 Hz, 2H)
例４：Ｎ３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ５－（モルホリン－２－イルメチル）－６－フェニルピリダジン－３，５－ジアミン（化合物Ｎｏ．１．４）の合成
Figure 2022542704000169
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：３，４，６－トリクロロピリダジン（０．５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．６５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃で終夜加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中０～３０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（０．２５ｇ、２５％）を黄色の固体として得た。LCMS: 363 [M+H]+
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（６－クロロ－３－フェニルピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート：ジオキサン：水（５：２ｍＬ）中の得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（（（３，６－ジオキサン中のジクロロピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．２００、０．５５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、フェニルボロン酸（０．０７５ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１１８ｇ、１．１０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、これに続きＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（０．０２０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。その結果得られた反応混合物を１００℃で終夜加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中の１０～３０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（０．１２ｇ、５４％）を黄色の固体として得た。LCMS: 405 [M+H]+
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－３－フェニルピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の２－（（（６－クロロ－３－フェニルピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．１００ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（０．０２７ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、２．０当量）、キサントホス（０．０１５ｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１４０℃で１時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン中の０～３０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物（０．０５０ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS: 466 [M+H]+
ステップ－４：Ｎ３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ５－（モルホリン－２－イルメチル）－６－フェニルピリダジン－３，５－ジアミンの合成：Ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－３－フェニルピリダジン－４－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を４Ｎジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、その結果得られた反応混合物を室温で一終夜攪拌した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（０．００５ｇ、１２％）を褐色の半固体として得た。LCMS: 366 [M+H]+;1H NMR: (400MHz ,DMSO-d6) δ 8.65 (br. s., 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.64 - 7.35 (m, 5 H), 6.03 (s, 1 H), 5.51 (br. s., 1 H), 3.80 (s, 4 H), 3.48 - 3.33 (m, 4 H), 3.06 (dd, J = 6.1, 14.0 Hz, 3 H), 2.79 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.72 - 2.57 (m, 2 H), 2.39 (d, J = 10.1 Hz, 1 H).
例５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（化合物Ｎｏ．１．５）の合成
Figure 2022542704000170
ステップ－１：４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－イル）メチルアミノ）－６－クロロピリダジン－３－カルボン酸の合成：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（メトキシカルボニル））ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．１９２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に２ｍＬの水酸化リチウム水溶液（０．０５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、反応混合物を希ＨＣｌで酸性化して沈殿物を得、これを濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．０９０ｇ、４８％）を得た。LCMS: 371 [M+H]+
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－ヨードピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：１０ｍＬのマイクロ波バイアルにＩ２（０．１０１ｇ、４．０当量、０．４ｍｍｏｌ）を入れ、これに続き無水Ｋ３ＰＯ４（０．０２１ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－イル）メチルアミノ）－６－クロロピリダジン－３－カルボン酸（０．０３７ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアセトニトリル（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射を使用して、１００℃で１時間加熱し；反応物を室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で希釈した。反応物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を得て（０．０２５ｇ、５５％）、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。LCMS: 453 [M+H]+
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－ヨードピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．０２２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に（１，１０－フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（０．０１９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、８０℃で１８時間加熱した。完了したら、水を添加し、反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（０．０１０ｇ、５２％）。LCMS: 397 [M+H]+.
ステップ－４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．２７０ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、１．０当量）に５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０８１ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４４２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｘ－ｐｈｏｓ（０．０３１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、これに続きＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．０．０５当量）を窒素雰囲気下で添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、続いてＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物生成物を得た。（０．０２０ｇ、６％）。LCMS: 481 [M+H]+ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br. s., 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 7.68 (s, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 3.84 (d, J = 11.40 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 14.47 Hz, 1H), 3.60 (br. s., 1H), 3.38 (br. s., 1H), 2.90 (br. s., 2H).
例６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成（化合物Ｎｏ．１．６）
Figure 2022542704000171
ステップ－１：４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチルアミノ）－６－クロロピリダジン－３－カルボン酸の合成：メチル４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチルアミノ）－６－クロロピリダジン－３－カルボキシラート（０．９０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、反応混合物を希クエン酸で酸性化して沈殿物を得、これを濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た（０．６ｇ、６９％）。LCMS: 371.3 [M+H]+
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－ヨードピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：３０ｍＬのマイクロ波バイアルにＩ２（１．６４８ｇ、４．０当量、６．４８ｍｍｏｌ）を入れ、これに続き無水Ｋ３ＰＯ４（０．３４３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチルアミノ）－６－クロロピリダジン－３－カルボン酸（０．６ｇ、１．６２１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射を使用して、１００℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈した。反応物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を得て（０．５ｇ、６８％）、これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した。LCMS: 453.2 [M+H]+
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－ヨードピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、（１，１０－フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（０．４４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、８０℃で１８時間加熱した。完了したら、水を添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（０．３ｇ、６９％）。LCMS: 395.3 [M+H]+.
ステップ－４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０９１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４９４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｘ－ｐｈｏｓ（０．０１８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、これに続きＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．０．０５当量）を窒素雰囲気下で添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、これに続きＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物生成物を得た。（０．０２０ｇ、６％）。LCMS: 481 [M+H]+ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δd8.56 (br. s., 2H), 7.38 (br. s., 1H), 6.71 (s, 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.08 (d, J = 6.14 Hz, 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.54 - 1.70 (m, 3H), 0.92 - 1.12 (m, 2H)
例７：２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－イウム２，２，２－トリフルオロアセタート（化合物Ｎｏ．１．７）の合成
Figure 2022542704000172
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．０１０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．１ｍＬ）を室温で添加して、その結果得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物の形成はＬＣＭＳおよびＴＬＣで確認した。反応混合物にジエチルエーテルを加えて沈殿物を得た。溶媒をデカントし、固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を得た（０．００３ｇ、３９％）。LCMS: 381.4 [M+H]+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.87 (d, J = 6.58 Hz, 2H), 7.66 - 7.75 (m, 1H), 6.96 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 10.09 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 3.64 - 3.74 (m, 1H), 3.39 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 12.28 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 10.96 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 10.96 Hz, 1H).
例８：４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジニウム２，２，２－トリフルオロアセタート（化合物Ｎｏ．１．８）の合成
Figure 2022542704000173
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．１ｍＬ）を室温で添加し、その結果得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物の形成はＬＣＭＳおよびＴＬＣで確認した。ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、沈殿物を得た。溶媒をデカントし、固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を得た（０．００７ｇ、６１％）。LCMS: 379.4 [M+H]+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (br. s., 1H), 8.82 - 8.94 (m, 2H), 8.75 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 1H), 7.68 (s, 1H), 7.11 (br. s., 1H), 3.28 (d, J = 12.28 Hz, 2H), 3.16 (br. s., 2H), 2.82 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 1.95 (br. s., 1H), 1.82 (d, J = 12.72 Hz, 2H), 1.32 - 1.53 (m, 3H), 1.23 (br. s., 1H), 1.06 (d, J = 14.03 Hz, 1H).
例９：５－（５－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．９）の合成
Figure 2022542704000174
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロピリダジン－４－イルオキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（０．７３３ｇ、０．００３３ｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にカリウムｔｅｒｔブトキシド（０．３８０ｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それに３，５－ジクロロピリダジン（０．５ｇ、０．００３３ｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（０．８００ｇ、７４％）。LCMS: 330 [M+H]+.
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）ピリダジン－４－イルオキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロピリダジン－４－イルオキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０７２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３９５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、キサントホス（０．０１７ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、これに続きＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２７ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で２時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。（０．０３０ｇ、１２％）。LCMS: 414 [M+H]+
ステップ－３：５－（５－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－）イルアミノ）ピリダジン－４－イルオキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．０３０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＦＡ（０．０１ｍＬ）を添加し、その結果得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。生成物の形成はＬＣＭＳおよびＴＬＣで確認した。反応混合物にジエチルエーテルを添加して沈殿物を得た。溶媒をデカントし、固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を得た（０．０１ｇ、４５％）。LCMS: 314 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 2H), 8.95 (br. s., 1H), 8.81 (br. s., 2H), 7.73 (br. s., 1H), 4.28 (br. s., 2H), 4.10 (br. s., 1H), 4.03 (d, J = 10.96 Hz, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.36 (d, J = 10.52 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 9.65 Hz, 1H), 3.03 (br. s., 2H)
例１０：５－（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．１０）の合成
Figure 2022542704000175
ステップ－１：６－クロロ－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピリダジン－４－アミンの合成：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の３，５－ジクロロピリダジン（０．５００ｇ、０．００３３ｍｏｌ、１．０当量）および（１－メチルピペリジン－４－イル）メタンアミン（０．４３２ｇ、０．００３３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、０．００６６ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．５００ｇ、６３％）。LCMS: 241[M+H]+.
ステップ－２：５－（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピリダジン－４－アミン（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０５５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０２３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（０．００５ｇ、４％）を得た。LCMS: 325 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.26 (br. s., 1H), 7.06 (br. s., 1H), 2.98 (br. s., 2H), 2.86 (br. s., 2H), 2.21 (br. s., 2H), 1.90 (br. s., 3H), 1.71 (d, J = 10.52 Hz, 2H), 1.23 (br. s., 2H)
例１１：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチル－４－（モルホリン－２－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１．１１）の合成
Figure 2022542704000176
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（メチルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：メタノール中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（メトキシカルボニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．１４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびメチルアミン塩酸塩（０．０６８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌させ、氷上に注いで沈殿物を得、これを真空下で濾過して、表題化合物を得た（０．１７５ｇ、６３％）。LCMS: 386 [M+H]+.
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（メチルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（メチルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０５８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０２５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、これに続きＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．０８０ｇ、３９％）。LCMS: 470 [M+H]+
ステップ－３：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチル－４－（モルホリン－２－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（メチルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．０８０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．２６ｍＬ）を添加した。その結果得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。生成物の形成はＬＣＭＳおよびＴＬＣで確認した。反応混合物にジエチルエーテルを添加して沈殿物を得た。溶媒をデカントし、固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を得た（０．０５ｇ，７９％）。LCMS: 370 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br. s., 1H), 8.97 - 9.08 (m, 2H), 8.86 - 8.95 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.65 Hz, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.68 - 3.76 (m, 2H), 3.43 (d, J = 13.59 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 11.84 Hz, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.89 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.82 Hz, 2H).
例１２：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（モルホリン－２－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１．１２）の合成
Figure 2022542704000177
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：メタノール中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（メトキシカルボニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．２０５ｇ、０．５３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびシクロプロピルアミン（０．０６０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４分間攪拌させ、氷上に手で注いで沈殿物を得、これを真空下で濾過して表題化合物を得た（０．０５２ｇ、２４％）。LCMS: 412 [M+H]+.
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、これに続きＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．００２当量）を窒素雰囲気下で添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．０３２ｇ、５３％）。LCMS: 496 [M+H]+
ステップ－３：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（モルホリン－２－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．０３０ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、その結果得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行はＬＣＭＳで監視する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（０．０２３ｇ、９８％収率）。LCMS: 396 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.97 -9.03 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.82 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.72 (br. s., 2H), 3.33 (d, J = 12.28 Hz, 3H), 3.22 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 2.88 (br. s., 2H), 0.66 - 0.72 (m, 4H)
例１３：５－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．１３）の合成
Figure 2022542704000178
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルオキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシラート（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にカリウムｔｅｒｔブトキシド（０．６１３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それに３，４，６－トリクロロピリダジン（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（１．０ｇ、５５％）。364 [M+H]+.
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリダジン－４－イルオキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成 ＤＭＦ：水（１０ｍＬ；５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルオキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いでＫ３ＰＯ４（０．５２１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ錯体（２７ｍｇ、５ｍｏｌ％）を入れた。反応混合物を窒素で再びパージした。反応混合物を、マイクロ波照射を使用して、８０℃で１時間加熱した。完了後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。（０．１ｇ、３０％）。LCMS: 410 [M+1]+
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリダジン－４－イルオキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリダジン－４－イルオキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量））の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０５８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４７６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０１５ｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、これに続き、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．１ｇ、４２％）。LCMS: 494 [M+H]+
ステップ－４：５－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（モルホリン－２－イルメトキシ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリダジン－４－イルオキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、その結果得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行はＬＣＭＳで監視する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、その結果得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（４ｍｇ、５％）。LCMS: 394 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.82 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.14 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (d, J = 9.21 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 10.96 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.84 Hz, 1H), 2.68 (br. s., 2H), 1.87 (br. s., 3H).
例１４：５－（６－メチル－５－（モルホリン－２－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．１４）の合成
Figure 2022542704000179
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：ＡＣＮ（５ｍＬ）中の３，４，６－トリクロロピリダジン（０．５００ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．５９０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（０．５００ｇ、５１％）。LCMS: 363[M+H]+.
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－メチルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：トルエン：水（５ｍＬ；０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にメチルボロン酸（０．１９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を窒素で５分間パージし、次にＣｓ２ＣＯ３（０．７２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ、５ｍｏｌ％）を入れた。反応混合物を再び窒素でパージした。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。完了後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄（ブライン）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．２ｇ、５３％）。LCMS: 343 [M+H]+
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－メチルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－メチルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．２２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０３８ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３０ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．０３ｇ、２２％）。LCMS: 427 [M+H]+
ステップ－４：５－（６－メチル－５－（モルホリン－２－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－メチルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、その結果得られた反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応の進行はＬＣＭＳで監視する。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、その結果得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１０ｍｇ、４３％）。LCMS: 327[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.84 (s, 1H), 8.70 (br. s., 1H), 7.11 (s, 1H), 3.90 - 4.04 (m, 2H), 3.62 - 3.74 (m, 3H), 3.41 (br. s., 2H), 3.34 (d, J = 12.28 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 12.28 Hz, 1H), 3.02 (br. s., 1H), 2.90 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
例１５：５－（６－メチル－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．１５）の合成
Figure 2022542704000180
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の３，４，６－トリクロロピリダジン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１６ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１．５ｇ、７９％）。361[M+H]+.
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－メチルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：トルエン：水（４ｍＬ；０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン）－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．３３ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にメチルボロン酸（０．１１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５９ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を窒素で１５分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を再び窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波照射を使用して、１００℃で１時間加熱した。完了後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄（ブライン）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．１５ｇ、４９％）。LCMS: 341 [M+H]+
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－メチルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－メチルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０５８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０２５ｇ、１０ｍｏｌ％）、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２０ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．１００ｇ、５３％）。LCMS: 425 [M+H]+
ステップ－４：５－（６－メチル－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－メチルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、その結果得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳで監視した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（２０ｍｇ、５６％）。LCMS: 325[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (br. s., 2H), 8.49 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.07 (br. s., 1H), 3.15 (br. s., 2H), 2.84 (d, J = 9.65 Hz, 3H), 2.40 (br. s., 3H), 1.88 (d, J = 12.28 Hz, 3H), 1.34 (br. s., 3H).
例１６：５－（６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．１６）の合成
Figure 2022542704000181
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ジオキサン：水（５：０５、５．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．３ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素パージ下で炭酸ナトリウム（０．２１８ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ、２．５当量）、４－フルオロ－３－メチルフェニルボロン酸（０．１５２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（０．０２７ｇ、０．０３３ｇ、０．０４当量）を添加した。次いで、反応混合物をさらに５分間パージし、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２４０ｍｇ、６６％）。LCMS: 434.19 [M+H]+;
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２３６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０８５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４３８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｘ－ｐｈｏｓ（０．０６２ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。ＴＬＣは、出発物質とともに新しいスポットの形成を示した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、続いてＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（４５ｍｇ、１６％）。LCMS: 518.2 [M+H]+
ステップ－３：５－（６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０４５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を０℃で滴加した。次いで、その結果得られた反応混合物を４０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。この反応混合物に、撹拌しながらｎ－ペンタン（１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を得て、これを濾過して、表題化合物を得た（２１ｍｇ、５９％）。LCMS: 418.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (br. s., 2H), 8.52 (br. s., 2H), 8.25 (br. s., 2H), 7.50 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.27 - 7.35 (m, 2H), 3.30 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 3.09 (br. s., 2H), 2.84 (d, J = 10.96 Hz, 3H), 2.32 (br. s., 3H), 1.94 (br. s., 1H), 1.84 (d, J = 13.59 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 12.28 Hz, 2H)
例１７：５－（６－シクロプロピル－５－（モルホリン－２－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．１７）の合成
Figure 2022542704000182
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－シクロプロピルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：トルエン：水（５ｍＬ；０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（３，６－ジクロロピリダジン）－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．２８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を窒素で５分間パージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、５ｍｏｌ％）を入れた。反応混合物を再び窒素でパージした。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。完了後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄（ブライン）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．２３ｇ、５７％）。LCMS: 369 [M+H]+
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－シクロプロピルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラートの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－シクロプロピルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０８２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６０９ｇ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０３６ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２８ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．１ｇ、３６％）。LCMS: 453 [M+H]+
ステップ－３：５－（６－シクロプロピル－５－（モルホリン－２－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－シクロプロピルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、その結果得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳで監視した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、その結果得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（７ｍｇ、１０％）。LCMS: 353[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.79 (br. s., 1H), 3.75 (d, J = 10.52 Hz, 2H), 3.60 (br. s., 1H), 3.16 (br. s., 2H), 2.86 (d, J = 12.28 Hz, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.08 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 1.79 (br. s., 4H), 1.23 (br. s., 1H), 0.93 (d, J = 6.58 Hz, 2H).
例１８：５－（６－シクロプロピル－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．１８）の合成
Figure 2022542704000183
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－シクロプロピルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：トルエン：水（５ｍＬ；０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン）－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．３５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９ｇ、２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を窒素で５分間パージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ、５ｍｏｌ％）を入れた。反応混合物を再び窒素でパージした。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。完了後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄（ブライン）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．２００ｇ、４２％）。LCMS: 367 [M+H]+
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－シクロプロピルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－シクロプロピルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０７８ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０３１ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．０３ｇ、１２％）。LCMS: 451 [M+H]+
ステップ－３：５－（６－シクロプロピル－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－シクロプロピルピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、その結果得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳで監視した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１０ｍｇ、４７％）。LCMS: 351 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 7.06 (br. s., 1H), 6.94 (br. s., 1H), 3.10 (br. s., 2H), 2.77 - 2.92 (m, 2H), 2.06 (br. s., 2H), 1.87 (d, J = 13.59 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 0.94 (s, 4H).
例１９：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１．１９）の合成
Figure 2022542704000184
ステップ－１：６－クロロ－Ｎ－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボキシラート（０．５００ｇ、０．００２４ｍｏｌ、１．０当量）および（１－メチルピペリジン－４－イル）メタンアミン（０．３１０ｇ、０．００２４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ、０．００４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得、これを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．８００ｇ、６３％）。LCMS: 299[M+H]+.
ステップ－２：６－クロロ－Ｎ－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：メタノール（２０ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．４００ｇ、０．００１３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ、０．００４ｍｏｌ、３．０当量）およびメチルアミン塩酸塩（０．１８１ｇ、０．００２６ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌させ、真空下で濃縮して固体を得、これに水（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０×３ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物を得た（０．２ｇ、６３％）。LCMS: 298 [M+H]+
ステップ－３：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－メチル－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０４８ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０１９ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（０．０９６ｇ、８４％）。LCMS: 382 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 4.39 Hz, 2H), 8.61 (br. s., 1H), 8.32 (br. s., 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.03 (s, 1H), 3.01 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 2.70 - 2.82 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 1.75 -1.88 (m, 2H), 1.65 (d, J = 12.28 Hz, 2H), 1.53 (br. s., 1H), 1.17 - 1.33 (m, 2H)
例２０：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－４－（１－メチルピペリジン－４－イルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１．２０）の合成
Figure 2022542704000185
ステップ－１：メチル６－クロロ－４－（１－メチルピペリジン－４－イルアミノ）ピリダジン－３－カルボキシラートの合成：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボキシラート（０．５ｇ、０．００２４ｍｏｌ、１．０当量）および（１－メチルピペリジン－４－イル）メタンアミン（０．２７５ｇ、０．００２４ｍｏ、１．０当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、０．００４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得、これを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．５００ｇ、７３％）。LCMS: 285[M+H]+.
ステップ－２：６－クロロ－４－（１－メチルピペリジン－４－イルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：メチル６－クロロ－４－（１－メチルピペリジン－４－イルアミノ）ピリダジン－３－カルボキシラート（０．５ｇ、０．００１６ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でメタノール性アンモニア（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。出発物質の完了後、得られた固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た（０．３ｇ、６９％）。LCMS: 270[M+H]+.
ステップ－３：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－４－（１－メチルピペリジン－４－イルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－４－（１－－メチルピペリジン－４－イルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．１４７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０６０ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５０ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．００３ｇ、１％）。LCMS: 354 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (br. s., 1H), 10.19 (br. s., 1H), 8.95 (s, 1H), 8.79 - 8.91 (m, 1H), 8.38 - 8.50 (m, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.52 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.51 (d, J = 12.28 Hz, 2H), 2.73 - 2.85 (m, 2H), 2.23 (d, J = 12.72 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 10.52 Hz, 1H)
例２１：５－（６－（４－フルオロフェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．２１）の合成
Figure 2022542704000186
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ジオキサン：水（４：１、５．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．３ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素パージ下で、炭酸ナトリウム（０．２１９ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ、２．５当量）、４－フルオロフェニルボロン酸（０．１２７ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（０．０３３ｇ、０．０４１５、０．０５当量）を添加した。次いで、反応混合物をさらに５分間パージし、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４５ｍｇの表題化合物を得た。LCMS: 421.1 [M+H]+;
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２２ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピリジン－２－カルボニトリル（０．０７５ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３４０ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｘ－ｐｈｏｓ（０．０１８ｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ、０．０６当量）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ、０．０．０３当量）を添加した。その結果得られた反応物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で９０分加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、これに続き、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（８２ｍｇ、３１％）。LCMS: 505.2 [M+H]+
ステップ－３：５－（６－（４－フルオロフェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（４－フルオロフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０６０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を０℃で滴加した。次いで、得られた反応混合物を４０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。この反応混合物に、撹拌下で、ペンタン（１０ｍＬ）を添加した。懸濁液の形成後、有機相をデカントした。ペンタン（１０ｍＬ）の添加後、残った懸濁液／固体を再度撹拌し、濾過して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、２７．０％）。LCMS: 405 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 - 8.88 (m, 2H), 8.51 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.64 (dd, J = 5.70, 8.33 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.77 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 3.30 (d, J = 12.28 Hz, 2H), 3.10 (br. s., 2H), 2.84 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 1.95 (br. s., 1H), 1.85 (d, J = 14.03 Hz, 2H), 1.27 - 1.39 (m, 2H).
例２２：５－（６－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．２２）の合成
Figure 2022542704000187
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（４－フェノキシフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ジオキサン：水（５：０５、５．５０ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．３ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素雰囲気下で炭酸ナトリウム（０．２１７ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ、２．５当量）、４－フェノキシフェニルボロン酸（０．２１２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（０．０２７ｇ、０．０３３ｇ、０．０４当量）を添加した。次いで、反応混合物を、さらに５分間パージし、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２００ｍｇ、４９％）。LCMS: 495.21 [M+H]+;
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（４－フェノキシフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（４－フェノキシフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０６３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．５当量）、キサントホス（０．０４６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、これに続きＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をブフナー漏斗で濾過し、ペンタンで洗浄した。得られた固体をＤＣＭに再溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（７０ｍｇ、３０％）。LCMS: 579.2 [M+H]+
ステップ－３：５－（６－（４－フェノキシフェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（４－フェノキシフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０７０ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を０℃で滴加した。次いで、得られた反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。この反応混合物に、撹拌下でペンタン（１０ｍＬ）を添加した。懸濁液の形成後、有機相をデカントした。ペンタン（１０ｍＬ）の添加後、残った懸濁液／固体を再度撹拌し、濾過して、表題化合物を得た（４９ｍｇ、８４％）。LCMS: 479.2 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.75 (br. s., 1H), 7.60 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.11 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.24 Hz, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 4H), 3.29 (d, J = 11.40 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 6.14 Hz, 2H), 2.78 - 2.88 (m, 2H), 1.94 (br. s., 1H), 1.84 (d, J = 14.03 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 13.59 Hz, 2H)
例２３：５－（６－（４－メトキシフェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．２３）の合成
Figure 2022542704000188
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（４－メトキシフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：オキサン：水（５：０５、５．５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．３００ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素パージ下で炭酸ナトリウム（０．２１７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２．５当量）、４－メトキシフェニルボロン酸（０．１５０ｇ、０９９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（０．３３ｇ、０．０４１、０．０５当量）を添加した。次いで、反応混合物をさらに５分間パージし、１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２００ｍｇ、５６％）。LCMS: 433 [M+H]+;
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（４－メトキシフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（４－メトキシフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０６７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３７３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）、キサントホス（０．０２１ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１６ｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過し、ペンタンで洗浄した。得られた物質をＤＣＭに再溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物にした（５４ｍｇ、２２％）。LCMS: 517.25 [M+H]+;
ステップ－３：５－（６－（４－メトキシフェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（４－メトキシフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０５５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を０℃で滴加した。次いで、得られた反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た（１１ｍｇ、２６％）。LCMS: 417 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (br. s., 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.46 - 7.56 (m, J = 8.33 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.04 - 7.13 (m, J = 8.77 Hz, 2H), 6.36 (br. s., 1H), 3.84 (s, 3H), 3.05 (t, J = 5.70 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.40 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.83 (d, J = 13.59 Hz, 2H), 1.33 - 1.41 (m, 2H)
例２４：５－（６－（１Ｈ－インドール－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．２４）の合成
Figure 2022542704000189
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ジオキサン：水（４：１、１０．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素パージ下で、炭酸ナトリウム（０．３６５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）、１Ｈ－インドール－４－イルボロン酸（０．３９７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（０．０５６ｇ、０．０６９、０．０５当量）を添加した。次いで、反応混合物をさらに５分間パージし、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、これに続き、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２４０ｍｇ、３９％）。LCMS: 442 [M+H]+
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２４ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０７８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４４２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）、キサントホス（０．０２５ｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３を（０．０２０ｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、これに続き、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（３２ｍｇ、１１％）。LCMS: 526 [M+H]+;
ステップ－３：５－（６－（１Ｈ－インドール－４－イル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０３０ｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を０℃で滴加した。次いで、得られた反応混合物を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。この反応混合物に、撹拌下でペンタン（１５ｍＬ）を加えた。懸濁液の形成後、反応混合物を濾過して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、６２％）。LCMS: 426.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.62 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.24 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 3.28 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 3.12 (br. s., 2H), 2.83 (d, J = 9.21 Hz, 2H), 1.94 (br. s., 1H), 1.81 (d, J = 13.15 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 12.72 Hz, 2H)
例２５：５－（６－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．２５）の合成
Figure 2022542704000190
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ジオキサン：水（４：１、５．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素パージ下で炭酸ナトリウム（０．３６５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）、３－（ピペリジン－１－イル）フェニルボロン酸（０．３１２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（０．０５６ｇ、０．０６９、０．０５当量）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中４０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、これに続き、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（９０ｍｇ、１３％）。LCMS: 486.2 [M+H]+;
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０９０ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０２６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５０ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、２．５当量）、キサントホス（０．００８ｇ、０．０１４８ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加し、これに続き、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．００７４ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、１９％）。LCMS: 570 [M+H]+;
ステップ－３：５－（６－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（３－（ピペリジン－１－イル）フェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０１８ｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を滴加した。次いで、得られた反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中８０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。この反応混合物に、撹拌下でペンタン（１５ｍＬ）を添加した。懸濁液の形成後、反応混合物を１５分間撹拌し、濾過して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、５４％）。LCMS: 470 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (br. s., 1H), 8.49 (br. s., 1H), 7.39 - 7.48 (m, 1H), 7.28 (s, 4H), 7.03 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 3.08 - 3.21 (m, 6H), 2.76 - 2.91 (m, 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.85 (d, J = 13.15 Hz, 2H), 1.68 (br. s., 4H), 1.59 (br. s., 3H), 1.30 - 1.47 (m, 3H)
例２６：５－（６－（３－メトキシフェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．２６）の合成
Figure 2022542704000191
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（３－メトキシフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ジオキサン：水（６：１、７ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４００ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素パージ下で、炭酸ナトリウム（０．２８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、２．５当量）、３－メトキシフェニルボロン酸（０．２００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（０．０３５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。次いで、反応混合物をさらに５分間パージし、１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（１２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（３６５ｍｇ、７７％）。LCMS: 433.2 [M+H]+;
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（３－メトキシフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（６－クロロ－３－（３－メトキシフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．３６５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．１３２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６８６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、２．５当量）、キサントホス（０．０３９ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加し、これに続き、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３１ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過し、ペンタンで洗浄し、ＤＣＭに再溶解した。溶液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、１１％）。LCMS: 517.25 [M+H]+;
ステップ－３：５－（６－（３－メトキシフェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（３－メトキシフェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を０℃で滴加した。次いで、得られた反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た（６ｍｇ、１５．０％）。LCMS: 417.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (br. s., 1H), 8.78 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.11 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.00 - 7.16 (m, 4H), 6.35 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 19.73 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 1H), 1.72 (d, J = 12.72 Hz, 2H), 1.13 - 1.26 (m, 2H)
例２７：５－（６－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．２７）の合成
Figure 2022542704000192
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：アセトニトリル（２０．０ｍｌ）中の３，４，６－トリクロロピリダジン（１．０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（２．３７ｍｌ、１３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、これに続き、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．２２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＤＭ水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（８５０ｍｇ、４３％）。LCMS: 380.4 [M+H]+
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ジオキサン：水（５：０５、５．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４００ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素パージ下で炭酸ナトリウム（０．２９０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、２．５当量）、４－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．２００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（０．０３６ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。次いで、反応混合物をさらに５分間パージし、１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１９５ｍｇ、４０．０８％）。LCMS: 433.2 [M+H]+;
ステップ－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．１９３ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０７０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３６２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．５当量）、キサントホス（０．０２０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過し、ペンタンで洗浄した。得られた物質をＤＣＭに再溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（５７ｍｇ、１３％）。LCMS: 517 [M+H]+
ステップ－４：５－（６－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０４８ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を０℃で滴加した。次いで、得られた反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をＲＦ－ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た（１３．６ｍｇ、３４％）。LCMS: 417.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.51 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.30 (br. s., 1H), 4.61 (br. s., 2H), 3.29 (br. s., 2H), 3.13 (br. s., 2H), 2.84 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 1.96 (br. s., 1H), 1.84 (d, J = 12.28 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 10.96 Hz, 2H).
例２８：５－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．２８）の合成
Figure 2022542704000193
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ジオキサン：水（５：０５、５．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．６００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素パージ下で、炭酸ナトリウム（０．３８２．８７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、２．２当量）、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．４４１．７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびDikis（０．０４４６ｇ、０．０６６、０．０４当量）を添加した。次いで、反応混合物をさらに５分間パージし、１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２８０ｍｇ、５２％）。LCMS: 407.2 [M+H]+;
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２８０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．１０８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５６２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．５当量）、キサントホス（０．０３１８ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加し、これに続き、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過し、ペンタンで洗浄した。得られた物質をＤＣＭに再溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（４０ｍｇ、１１％）。LCMS: 491.2 [M+H]+;
ステップ－３：５－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を０℃で滴加した。次いで、得られた反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。この反応混合物に、撹拌下、ペンタン（１５ｍＬ）を添加した。懸濁液の形成後、反応混合物を濾過して、表題化合物を得た（１１ｍｇ、４６％）。LCMS: 391.21[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (br. s., 1H), 8.82 (s, 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 3.99 (s, 3H), 3.24 - 3.38 (m, 2H), 2.90 (d, J = 9.65 Hz, 4H), 1.99 (br. s., 1H), 1.91 (d, J = 12.72 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 14.91 Hz, 2H)
例２９：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１．２９）の合成
Figure 2022542704000194
ステップ－１：メチル６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキシラートの合成：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボキシラート（０．５ｇ、０．００２４ｍｏｌ、１．０当量）および（１－メチルピペリジン－４－イル）メタンアミン（０．２７５ｇ、０．００２４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、０．００４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得、これを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１．０ｇ、７３％）。LCMS: 286 [M+H]+
ステップ－２：６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：メチル６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキシラート（０．５ｇ、０．００１７ｍｏｌ、１．０当量）の溶液にメタノール性アンモニア（１０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た（０．４ｇ、８４％）。LCMS: 271[M+H]+.
ステップ－３：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．１０６ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０４２ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３３ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。その結果得られた反応混合物を、マイクロ波反応器を使用して１８０℃で９０分間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（０．０２６ｇ、１０％）。LCMS: 355 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (br. s., 1H), 8.89 - 9.04 (m, 2H), 8.75 - 8.84 (m, 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.40 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 3.07, 10.96 Hz, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 1.87 (br. s., 1H), 1.62 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 1.21 - 1.37 (m, 2H)
例３０：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１．３０）の合成
Figure 2022542704000195
ステップ－１：６－クロロ－Ｎ－メチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：メタノール中のメチル６－クロロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキシラート（０．５００ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．７２６ｇ、５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびメチルアミン塩酸塩（０．２３６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭ（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（０．２３０ｇ、４７％）。LCMS: 285 [M+H]+.
ステップ－２：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－メチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．２３０ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．１１６ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０４６ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３７ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。その結果得られた反応混合物を、マイクロ波反応器を使用して１８０℃で９０分間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（０．０５６ｇ、１９％）。LCMS: 369 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 - 9.07 (m, 3H), 8.79 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 10.96 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 4.82 Hz, 3H), 1.88 (br. s., 1H), 1.75 (s, 1H), 1.62 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 1.29 (dt, J = 8.33, 12.06 Hz, 2H)
例３１：５－（６－イソプロポキシ－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．３１）の合成
Figure 2022542704000196
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－イソプロポキシピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イソプロピルアルコール（０．２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、１８時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．１８ｇ、４２％）。LCMS: 385[M+H]+.
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－イソプロポキシピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－イソプロポキシピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．１８ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．０６８ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０２７ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２０ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（０．０５０ｇ、５７％）。LCMS: 469 [M+H]+
ステップ－３：５－（６－イソプロポキシ－５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－イソプロポキシピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、その結果得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳで監視した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、その結果得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（５ｍｇ、１４％）。LCMS: 369[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 5.26 - 5.37 (m, 1H), 2.85 - 3.04 (m, 4H), 1.73 (br. s., 5H), 1.59 (d, J = 13.59 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.14 Hz, 6H)
例３２：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１．３２）の合成
Figure 2022542704000197
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（ジメチルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：メタノール（５０ｍＬ）中のメチル４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチルアミノ）－６－クロロピリダジン－３－カルボキシラート（０．６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（０．６４５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、これに続き、ジメチルアミン塩酸塩（０．６３６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍｌ×２）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（３２０ｍｇ、５１．６％）を得た。LCMS: 398.1 [M+H]+;
ステップ－２：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ、Ｎ－ジメチル－４－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（ジメチルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．３００ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．１０８ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６１４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２．５当量）、キサントホス（０．０３４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２７ｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で９０分間加熱した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿物をブフナー漏斗で濾過した。次いで、ろ液を濃縮してＤＭＦを除去した。得られた反応混合物をＤＭ水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を濃縮して３００ｍｇの粗生成物を得、次いでＲＦ－ＨＰＬＣを使用して精製して、１０ｍｇの表題化合物を得た。LCMS: 382 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.73 (br. s., 2H), 7.27 (br. s., 1H), 3.73 (td, J = 6.58, 13.15 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 15.79 Hz, 6H), 3.01 (t, J = 12.50 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.28 Hz, 3H)
例３３：５－（５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１．３３）の合成
Figure 2022542704000198
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ＡＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，６－ジクロロピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，２，２－トリフルオロエタノール（０．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、１８時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．３５ｇ、７５％）。LCMS: 425[M+H]+.
ステップ－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．３５ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．１２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０４７ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３７ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（０．０３０ｇ、７％）。LCMS: 509 [M+H]+
ステップ－３：５－（５－（ピペリジン－４－イルメチルアミノ）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イルアミノ）ピラジン－２－カルボニトリルの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、その結果得られた反応混合物を室温で６０分間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳで監視した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、その結果得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して粗化合物をもたらし、これをＲＰ－ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（２ｍｇ、８％）。LCMS: 409[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.89 (br. s., 1H), 5.01 - 5.20 (m, 2H), 3.09 (br. s., 2H), 2.82 (t, J = 11.40 Hz, 2H), 1.91 (br. s., 1H), 1.81 (d, J = 11.40 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 1.23 (br. s., 2H).
例３４：６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチル－４－（モルホリン－２－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドのラセミ混合物の分離（化合物Ｎｏ．１．３４）および（化合物Ｎｏ．１．３５）
Figure 2022542704000199
ラセミ化合物６－（５－シアノピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－メチル－４－（モルホリン－２－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ）を、ＳＦＣを使用してキラル精製し、以下の方法を使用して、それぞれＲｔ＝９．１０および１０．１２で２つの異性体を得た。
方法：溶離液Ａ：液体二酸化炭素（食品グレード）、溶離液Ｂ：メタノール中の０．２％ＤＥＡ；アイソクラティック溶出組成：液体二酸化炭素（６０％）：共溶媒パーセンテージ：４０％、（実行時間：２０分）；；流量５６ｇ／分、カラムオーブン温度：４０℃；ＰＤＡスキャン：２１０－４００ｎｍ。機器：Waters Method Station Column：Chiralcel-OXH（２５０ｘ２１）ｍｍ：５μｍ；LCMS: 370 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br. s., 1H), 8.97 - 9.08 (m, 2H), 8.86 - 8.95 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.65 Hz, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.68 - 3.76 (m, 2H), 3.43 (d, J = 13.59 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 11.84 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 11.84 Hz, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.89 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.82 Hz, 2H).
例３５：６－（６－シアノピリジン－３－イルアミノ）－Ｎ－メチル－４－（モルホリン－２－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１．３６）の合成
Figure 2022542704000200
ステップ－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（６－シアノピリジン－３－イルアミノ）－３－（メチルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－クロロ－３－（メチルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－アミノピリジン－２－カルボニトリル（０．０３７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）、キサントホス（０．０１５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、これに続き窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。その結果得られた反応混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。生成物の形成はＬＣＭＳで確認した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（０．０２０ｇ、１７％）。LCMS: 469 [M+H]+
ステップ－２：６－（６－シアノピリジン－３－イルアミノ）－Ｎ－メチル－４－（モルホリン－２－イルメチルアミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドの合成：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（６－シアノピリジン－３－イルアミノ）－３－（メチルカルバモイル）ピリダジン－４－イルアミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（０．０２０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を添加した。その結果得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物の形成はＬＣＭＳおよびＴＬＣで確認した。反応混合物にジエチルエーテルを添加して沈殿物を得、これを真空下で濾過して表題化合物を得た（０．００５ｇ、３６％）。LCMS: 369 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 2H), 8.88 (br. s., 1H), 8.42 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 4.04 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.69 - 3.76 (m, 3H), 3.30 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 12.72 Hz, 1H), 3.02 (br. s., 1H), 2.87 (d, J = 10.09 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 3.51 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H).
生物学的例
例－Ｂ１：ＣＨＫ－１キナーゼアッセイ
ＣＨＫ－１キナーゼの阻害に対する化合物のＩＣ５０値、または定義された濃度での阻害率は、Z-LYTETMベースTR-FRETアッセイによって決定した。キナーゼ反応は、低容量の３８４ウェルプレートにおいて１０μＬ容量で実施した。アッセイにおいて基質（Ser Thr 19）の濃度は２ｍＭで維持し、キナーゼ反応緩衝液は５０ｍＭＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ－３５、１０ｍＭＭｇＣｌ２、，１ｍＭＥＧＴＡ、２ｍＭＤＴＴからなる。ＤＭＳＯ（最終反応において０．５％）で連続的に希釈した化合物（３倍）をＣＨＫ－１キナーゼ（５ｎｇ／ｍｌ；Cat#P3040、ThermoFisher）、基質Ser Thr 19、（２μＭ；Cat#PV4529、ThermoFisher）、ＡＴＰ（５３ｍＭ；Cat#PV3227、ThermoFisher）および緩衝液のカクテルとともにインキュベートした。キナーゼ反応を室温で１時間進行させた後、開発試薬Ａの１：２５６希釈液の５μＬ添加した。Z-LYTETMTR-FRET用フィルターブロックを使用して、BMG Pherastarプレートリーダーで読み取る前に、プレートを室温で６０分間インキュベートした。
その結果得られたＴＲ－ＦＲＥＴ発光比を、以下の式：
［阻害％＝１－｛（リン酸化サンプル％／リン酸化コントロール％（阻害０％）｝＊１００］
を使用して、コントロールで正規化することにより、阻害率を算出した。
ＩＣ５０の計算について、得られた阻害率をインヒビターの濃度に対してプロットし、データを可変勾配のシグモイド用量反応曲線に適合させた。ＩＣ５０は曲線から計算した。
１μＭおよび５μＭでのＣＨＫ－１の阻害％の結果を表－Ｂ１に示す。
Figure 2022542704000201
Figure 2022542704000202
ＣＨＫ－１に対するＩＣ５０の結果を表－Ｂ２に示す。
Figure 2022542704000203
例－Ｂ２：ＣＨＫ－２キナーゼアッセイ
ＣＨＫ－２キナーゼの阻害に対する化合物のＩＣ５０値、または定義された濃度での阻害率は、Z-LYTETMベースTR-FRETアッセイによって決定した。キナーゼ反応は、低容量の３８４ウェルプレートにおいて１０μＬ容量で実施した。基質（Ser Thr 07）の濃度は１μＭに維持し、キナーゼ反応緩衝液は５０ｍＭＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ－３５、１０ｍＭＭｇＣｌ２，１ｍＭＥＧＴＡからなる。ＤＭＳＯで連続的に希釈した化合物（３倍）を、ＣＨＫ２キナーゼ（５ｎｇ／ｍｌ；Cat # PV3367、ThermoFisher）、基質Ser Thr 07、（１μＭ；Cat # PV3208、ThermoFisher）、ATP（８４ｍＭ；Cat # PV3227、ThermoFisher）および緩衝液のカクテルとともにインキュベートした。キナーゼ反応を室温で１時間行った後、開発試薬Ａの１：４５０００希釈液の５μＬを添加した。Z-LYTETM TR-FRET用フィルターブロックを用いてBMG Pherastarプレートリーダーで読み取る前に、プレートを室温で６０分間インキュベートした。
その結果得られたＴＲ－ＦＲＥＴ発光比を、以下の式：
［阻害％＝１－｛（リン酸化サンプル％／リン酸化コントロール％（阻害０％）｝＊１００］
を使用して、コントロールで正規化することにより、阻害率を算出した。
ＩＣ５０の計算について、得られた阻害率をインヒビターの濃度に対してプロットし、データを可変勾配のシグモイド用量反応曲線に適合させた。ＩＣ５０は曲線から計算した。
０．１μＭ＆１μＭでのＣＨＫ－２の阻害％の結果を表－Ｂ３に示す。
Figure 2022542704000204
例－Ｂ３：細胞生存率アッセイ：
ＣＨＫ－１インヒビターの異なる細胞株における細胞生存率アッセイのプロトコル：
細胞株、たとえば、HT29 ((ATCC(登録商標) HTB-38TM)、結腸がん細胞、A549 (ATCC(登録商標) CCL-185TM)、肺上皮の癌、MIA PaCa-2 (ATCC(登録商標)CRL-1420TM)、Panc-1 (CRL- 1469TM)およびAsPC-1 ( (ATCC(登録商標) CRL-1682TM)、膵臓がん細胞株、HCT-116 (ATCC(登録商標) CCL-247TM)、大腸癌、MDAMB-231 (ATCC(登録商標) HTB-26TM)、TNBC、THP-1 (ATCC(登録商標) TIB-202TM)およびMV-4-11 (ATCC(登録商標) CRL-9591TM)など、末梢血液細胞は、（ATCCによって示唆されているように）それらの夫々の培地に、１０％ＦＢＳ、（Cat＃16000044；Gibco）とともに、２０００～２５００個の細胞数／１００ｍｌ／ウェル（接着細胞の場合）、および９６ウェルエッジプレート（167425; ThermoFisher）中１５０００～２００００個の細胞（浮遊細胞の場合）で、播種した。細胞をNuaireインキュベーター（加湿）において、５％ＣＯ２中（培養条件）、３７℃で２４時間増殖させた（接着細胞）。２４時間後（接着細胞）、連続希釈した化合物（１００ｍｌ）を培養プレートに添加し（浮遊細胞の場合はプレーティング後直ちに）、および培養物を、細胞の種類に応じて７２～１４４時間培養条件において、さらにインキュベートした。実験は、それぞれの培養の終了時に、培地を、培養液中で調製した１ｍＭのレサズリン（R7017;Sigma）１００ｍｌで置き換えることによって薬物で終了させ、プレートをさらに培養条件において４時間培養した。薬物で１４４時間培養した場合、７２時間後に新鮮な培地を１回補充した。次いで、マルチモーダルプレートリーダー（Biotek Synergy Neo）を使用して、励起波長５３５ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍで蛍光を測定し、相対蛍光単位を得た。データ解析は、各読み取り値からバックグラウンド蛍光（培地ブランクのみ）値を差し引き、次いでビヒクルコントロール（ＤＭＳＯ処理細胞）で正規化することにより、生存率／増殖率を得た。異なる用量での生存率を、Prism Graph Padを使用して、「４パラメータ可変勾配ロジスティックモデル」に曲線をフィッティングすることによって、ＩＣ５０の算出に使用した。細胞生存率アッセイの結果を、表Ｂ－４に提供する。
Figure 2022542704000205
Figure 2022542704000206
上記の例および態様は、説明のためだけのものであり、それを踏まえた様々な改変または変更が当業者に示唆され、本願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に包含されることが理解されるであろう。

Claims (40)

  1. 式（ＩＡ）：
    Figure 2022542704000207
     式中、
    Ｙは、ＮまたはＣＲｙであり；
    Ａは、０～４個のＲｘで任意に置換される５～６員のヘテロアリールであり；
    ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ７、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、これらの各々は、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ１０または－ＮＲ１１Ｒ１２で任意に置換される；
    Ｄは、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、３～６員のヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）３～１０員のヘテロシクリルであり、これらの各々は、Ｒ２で任意に置換される；
    Ｌは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－ＮＨＣ（Ｏ）－であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１０員のヘテロシクリル）であり；ここで、Ｒ１の各々は、Ｒ３で任意に置換される；
    Ｒ２は、オキソ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、－ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３は、オキソ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、－ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、３～６員のヘテロシクリル、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員のヘテロシクリルであり、ここで、これらの各々は、Ｒ２で任意に置換される；
    各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは３～１０員のヘテロシクリルであり、ここで、これらの各々は、Ｒ２で任意に置換される；
    または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付着している原子と一緒になって、Ｒ２で任意に置換される３～６員のヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）３～６員のヘテロシクリル、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）５～６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、オキソ、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＯＲ１６、－ＳＲ１６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、－ＮＲ１７Ｒ１８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはオキソ、－ＯＨ、（ハロゲンもしくは－ＮＨ２で任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換される；
    または、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付着している原子と一緒になって、オキソ、ＯＨまたはハロゲン、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換される３～６員のヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して水素、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ６アリール、５～６員のヘテロアリール、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり；および
    または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが付着している原子と一緒になって、オキソ、ＯＨ、ハロゲンまたは－ＮＨ２、または任意にオキソ、－ＯＨ、ハロゲンもしくは－ＮＨ２で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換される３～６員のヘテロシクリルを形成する、
    で表される化合物またはその塩。
  2. ＹがＮまたはＣＲｙから選択され、Ｒｙが請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒｙが水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. ＲｙがＨである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ａが、０～４個のＲｘで任意に置換される５～６員のヘテロアリールであり、ここでＲｘが請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ａが、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピラジニルから選択され、ここで、これらの各々は、－ＣＮ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３または－ＣＨ２ＯＨから選択される基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ａが、
    Figure 2022542704000208
     から選択され、ここで、波線は分子の他の部分への付着点を表す、請求項１に記載の化合物。
  8. Ａが、
    Figure 2022542704000209
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ａが、
    Figure 2022542704000210
    である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｄが、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＲ１０、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、３～６員のヘテロシクリル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）３～１０員のヘテロシクリルから選択され、ここで、これらの各々は任意にＲ２で置換され、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｄが、
    Figure 2022542704000211
    Figure 2022542704000212
     から選択され、ここで、波線は分子の他の部分への付着点を表す、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｄが、
    Figure 2022542704000213
     である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｄが、
    Figure 2022542704000214
     である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｌが、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｌが－ＮＨ－である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｌが－Ｏ－である、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員のヘテロシクリル、Ｃ６アリール、５～１０員のヘテロアリール、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＳＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１４Ｒ１５、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）（３～１０員のヘテロシクリル）から選択され；ここで、Ｒ１の各々は、Ｒ３で任意に置換され、Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ１が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、
    Figure 2022542704000215
    Figure 2022542704000216
     から選択され、ここで、波線は分子の他の部分への付着点を表す、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、
    Figure 2022542704000217
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、
    Figure 2022542704000218
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  22. 化合物が、式（ＩＩ）
    Figure 2022542704000219
     で表され、式中、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｒ１およびＲｙは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  23. 化合物が、式（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－１０）、
    Figure 2022542704000220
    Figure 2022542704000221
     で表される化合物のいずれかであり、式中、Ｄ、Ｌ、Ｒ１、ＲｘおよびＲｙは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  24. 化合物が、式（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－２０）、
    Figure 2022542704000222
    Figure 2022542704000223
    Figure 2022542704000224
    Figure 2022542704000225
     で表される化合物のいずれかであり、式中、Ｄ、Ｌ、Ｒ１、ＲｘおよびＲｙは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  25. 化合物が、式（ＩＩＩ）
    Figure 2022542704000226
     で表され、式中、Ａ、Ｄ、ＬおよびＲ１は、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  26. 化合物が、式（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－１０）、
    Figure 2022542704000227
    Figure 2022542704000228
     で表される化合物のいずれかであり、式中、Ｄ、Ｌ、Ｒ１およびＲｘは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  27. 化合物が、式（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－２０）、
    Figure 2022542704000229
    Figure 2022542704000230
     で表される化合物のいずれかであり、式中、Ｄ、Ｌ、Ｒ１およびＲｘは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  28. 化合物が、式（ＩＶ）：
    Figure 2022542704000231
     で表され、式中、Ａ、Ｄ、Ｌ、ＲｙおよびＲ１５は、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  29. 化合物が、式（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－１５）、
    Figure 2022542704000232
    Figure 2022542704000233
     で表される化合物のいずれかであり、式中、Ｄ、Ｌ、Ｒ１５、ＲｘおよびＲｙは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  30. 化合物が、表－１中の化合物Ｎｏ．１．１～１．３６から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  31. 化合物が、表－２中の化合物Ｎｏ．２．１～２．３３４から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  32. 化合物が、チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造に使用されるものである、請求項１に記載の化合物。
  33. ＣＨＫがＣＨＫ－１である、請求項３２に記載の化合物。
  34. 請求項１に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
  35. それを必要とする個体におけるチェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）に関連する疾患または障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその塩を前記個体に投与することを含む、前記方法。
  36. ＣＨＫがＣＨＫ－１である、請求項３５に記載の処置する方法。
  37. それを必要とする個体におけるがんを処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその塩を前記個体に投与することを含む、前記方法。
  38. それを必要とする個体におけるチェックポイントキナーゼ－１（ＣＨＫ－１）を阻害する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその塩を前記個体に投与することを含む、前記方法。
  39. ＣＨＫ、好ましくはＣＨＫ－１によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその塩の使用。
  40. 請求項１に記載の化合物、またはその塩を含むキット。
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