JPWO2008001886A1 - オーロラ(Aurora)阻害剤 - Google Patents
オーロラ(Aurora)阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2008001886A1 JPWO2008001886A1 JP2008522649A JP2008522649A JPWO2008001886A1 JP WO2008001886 A1 JPWO2008001886 A1 JP WO2008001886A1 JP 2008522649 A JP2008522649 A JP 2008522649A JP 2008522649 A JP2008522649 A JP 2008522649A JP WO2008001886 A1 JPWO2008001886 A1 JP WO2008001886A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- substituted
- aurora
- unsubstituted
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
式(I)(式中、R1は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ(Aurora)阻害剤、式(Ia)[式中、R2はCONR4aR4b(式中、R4a及びR4bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表すか、またはR4a及びR4bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)等を表し、R3は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す]で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ阻害剤等を提供する。
Description
本発明は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ(Aurora)阻害剤等に関する。
オーロラは、細胞***期(G2/M期)に活性化するセリン/スレオニンキナーゼであり、中心体の複製、染色体の分離、細胞質***等に関与することが報告されている。オーロラには、A、B、Cの3つのサブタイプが知られているが、その中でもオーロラAは、様々な癌で増幅が報告されている染色体20q13上に存在し、乳癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌、胃癌等で高頻度に過剰発現が認められているだけでなく、悪性度や予後との相関も報告されている[トレンズ・イン・セル・バイオロジー(Trends in Cell Biology)、9巻、454頁(1999年);ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(British Journal of Cancer)、84巻、824頁(2001年);ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート(Journal of National Cancer Institute)、94巻、1320頁(2002年)]。オーロラBに関しても、オーロラAとともに乳癌及び大腸癌の臨床検体で過剰発現していることが報告されている[オンコジーン(Oncogene)、14巻、2195頁(1997年);エンボ・ジャーナル(EMBO Journal)、17巻、3052頁(1998年)]。オーロラCに関しては、まだ機能については明らかにされていない部分が多いが、乳癌等の癌細胞株で発現が確認されている[ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(The Journal of Biological Chemistry)、274巻、7334頁(1999年)]。このような***期キナーゼの異常は、多くの癌細胞の特徴である染色体不安定性を引き起こす原因の一つであると考えられており、オーロラ阻害剤は、大腸癌をはじめ、様々な癌の治療剤として有用であると考えられる。
オーロラを阻害する薬剤としては、へスペラジン(Hesperadin)[ザ・ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー(The Journal of Cell Biology)、161巻、281頁(2003年);US2003/0069299]、ZM447439[ザ・ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー(The Journal of Cell Biology)、161巻、267頁(2003年);WO01/21596]、VX-680等が知られているが、VX-680は、ヒト腫瘍移植マウス及びラットモデルで抗腫瘍活性を示すことが報告されている[ネイチャー・レビュー・キャンサー(Nature Review Cancer)、4巻、927頁(2004年);ネイチャー・メディシン(Nature Medicine)、3巻、262頁(2004年)]。
なおインダゾール誘導体としては、種々の化合物が知られている(例えば特許文献1〜12及び非特許文献1参照)。
特開平2-32059号公報
国際公開第01/53268号パンフレット
国際公開第02/10137号パンフレット
国際公開第01/02369号パンフレット
国際公開第02/083648号パンフレット
国際公開第03/101968号パンフレット
国際公開第2004/094388号パンフレット
国際公開第2004/050088号パンフレット
国際公開第2005/0137171号パンフレット
国際公開第2005/012257号パンフレット
国際公開第2005/012258号パンフレット
国際公開第2005/094823号パンフレット
キミヤ・ゲテロティクリシェスキーク・ソエディネニー(Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii)、1978年、第7巻、p.957-959
本発明の目的は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラキナーゼ阻害剤等を提供することにある。
本発明は、以下の(1)〜(56)に関する。
(1)式(I)
(1)式(I)
(2)式(Ia)
R3は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、CONR6aR6b(式中、R6a及びR6bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR6a及びR6bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)またはNR7aR7b(式中、R7a及びR7bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す)を表す]で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ阻害剤。
(3)R2がCONR4aR4b(式中、R4a及びR4bは、それぞれ前記と同義である)であり、R3が水素原子である前記(2)記載のオーロラ阻害剤。
(4)R2がNR5aR5b(式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である)であり、R3が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記(2)記載のオーロラ阻害剤。
(5)R2がNR5aR5b(式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である)であり、R3が水素原子である前記(2)記載のオーロラ阻害剤。
(6)式(Ib)
(4)R2がNR5aR5b(式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である)であり、R3が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記(2)記載のオーロラ阻害剤。
(5)R2がNR5aR5b(式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である)であり、R3が水素原子である前記(2)記載のオーロラ阻害剤。
(6)式(Ib)
(7)R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9aR9b(式中、R9a及びR9bはそれぞれ前記と同義である)である前記(6)記載のオーロラ阻害剤。
(8)R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9cR9d(式中、R9c及びR9dは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、またはR9c及びR9dが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)である前記(6)記載のオーロラ阻害剤。
(9)R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10(式中、R10は前記と同義である)である前記(6)記載のオーロラ阻害剤。
(10)R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10a(式中、R10aは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)である前記(6)記載のオーロラ阻害剤。
(11)式(Ib-1)
(8)R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9cR9d(式中、R9c及びR9dは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、またはR9c及びR9dが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)である前記(6)記載のオーロラ阻害剤。
(9)R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10(式中、R10は前記と同義である)である前記(6)記載のオーロラ阻害剤。
(10)R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10a(式中、R10aは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)である前記(6)記載のオーロラ阻害剤。
(11)式(Ib-1)
(12)式(Ib-2)
(13)式(Ic)
(14)置換複素環基における置換基がアミノ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アロイルアミノまたは低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルである前記(13)記載のオーロラ阻害剤。
(15)R11が3-ピリジルである前記(13)記載のオーロラ阻害剤。
(16)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラA阻害剤。
(17)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラB阻害剤。
(18)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラC阻害剤。
(19)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラが関与する疾患の治療剤。
(20)オーロラがオーロラAである前記(19)記載の治療剤。
(21)オーロラがオーロラBである前記(19)記載の治療剤。
(22)オーロラがオーロラCである前記(19)記載の治療剤。
(23)オーロラが関与する疾患が癌である前記(19)〜(22)のいずれかに記載の治療剤。
(15)R11が3-ピリジルである前記(13)記載のオーロラ阻害剤。
(16)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラA阻害剤。
(17)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラB阻害剤。
(18)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラC阻害剤。
(19)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラが関与する疾患の治療剤。
(20)オーロラがオーロラAである前記(19)記載の治療剤。
(21)オーロラがオーロラBである前記(19)記載の治療剤。
(22)オーロラがオーロラCである前記(19)記載の治療剤。
(23)オーロラが関与する疾患が癌である前記(19)〜(22)のいずれかに記載の治療剤。
(24)癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記(23)記載の治療剤。
(25)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記(23)記載の癌治療剤。
(26)癌が固形癌である前記(23)記載の癌治療剤。
(27)癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌または胃癌である前記(23)記載の癌治療剤。
(28)癌が大腸癌または膵臓癌である前記(23)記載の癌治療剤。
(29)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラの阻害方法。
(30)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラAの阻害方法。
(31)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラBの阻害方法。
(32)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラCの阻害方法。
(33)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラが関与する疾患の治療方法。
(25)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記(23)記載の癌治療剤。
(26)癌が固形癌である前記(23)記載の癌治療剤。
(27)癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌または胃癌である前記(23)記載の癌治療剤。
(28)癌が大腸癌または膵臓癌である前記(23)記載の癌治療剤。
(29)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラの阻害方法。
(30)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラAの阻害方法。
(31)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラBの阻害方法。
(32)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラCの阻害方法。
(33)前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラが関与する疾患の治療方法。
(34)オーロラがオーロラAである前記(33)記載の治療方法。
(35)オーロラがオーロラBである前記(33)記載の治療方法。
(36)オーロラがオーロラCである前記(33)記載の治療方法。
(37)オーロラが関与する疾患が癌である前記(33)〜(36)のいずれかに記載の治療方法。
(38)癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記(37)記載の治療方法。
(39)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記(37)記載の治療方法。
(40)癌が固形癌である前記(37)記載の治療方法。
(41)癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌または胃癌である前記(37)記載の治療方法。
(42)癌が大腸癌または膵臓癌である請求項37記載の治療方法。
(43)オーロラ阻害剤の製造のための、前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(44)オーロラA阻害剤の製造のための、前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(45)オーロラB阻害剤の製造のための、前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(46)オーロラC阻害剤の製造のための、前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(47)オーロラが関与する疾患の治療剤の製造のための、前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(35)オーロラがオーロラBである前記(33)記載の治療方法。
(36)オーロラがオーロラCである前記(33)記載の治療方法。
(37)オーロラが関与する疾患が癌である前記(33)〜(36)のいずれかに記載の治療方法。
(38)癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記(37)記載の治療方法。
(39)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記(37)記載の治療方法。
(40)癌が固形癌である前記(37)記載の治療方法。
(41)癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌または胃癌である前記(37)記載の治療方法。
(42)癌が大腸癌または膵臓癌である請求項37記載の治療方法。
(43)オーロラ阻害剤の製造のための、前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(44)オーロラA阻害剤の製造のための、前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(45)オーロラB阻害剤の製造のための、前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(46)オーロラC阻害剤の製造のための、前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(47)オーロラが関与する疾患の治療剤の製造のための、前記(1)〜(15)のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(48)オーロラがオーロラAである前記(47)記載の使用。
(49)オーロラがオーロラBである前記(47)記載の使用。
(50)オーロラがオーロラCである前記(47)記載の使用。
(51)オーロラが関与する疾患が癌である前記(47)〜(50)のいずれかに記載の使用。
(52)癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記(51)記載の使用。
(53)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記(51)記載の使用。
(54)癌が固形癌である前記(51)記載の使用。
(55)癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌または胃癌である前記(51)記載の使用。
(56)癌が大腸癌または膵臓癌である前記(51)記載の使用。
(49)オーロラがオーロラBである前記(47)記載の使用。
(50)オーロラがオーロラCである前記(47)記載の使用。
(51)オーロラが関与する疾患が癌である前記(47)〜(50)のいずれかに記載の使用。
(52)癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記(51)記載の使用。
(53)癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記(51)記載の使用。
(54)癌が固形癌である前記(51)記載の使用。
(55)癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌または胃癌である前記(51)記載の使用。
(56)癌が大腸癌または膵臓癌である前記(51)記載の使用。
本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ阻害剤等が提供される。
以下、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)で表される化合物をそれぞれ化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)という。他の式番号の化合物についても同様である。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)の各基の定義において、
(i)ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素原子数1から10の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
(ii-a)直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられ、
(ii-b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が挙げられる。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)の各基の定義において、
(i)ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素原子数1から10の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
(ii-a)直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられ、
(ii-b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が挙げられる。
(ii-c)直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロオクチルエチル等が挙げられる。
(iii)低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及びアラルキルのアルキレン部分は前記直鎖または分枝鎖状の低級アルキル(ii-a)から水素原子を1つ除いたものと同義である。
(iv)低級アルケニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-デセニル、9-デセニル等が挙げられる。
(v)低級アルキニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、2-プロピニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、9-デシニル等が挙げられる。
(vi)アリール、アラルキル、アロイル、アロイルアミノ及びアリールスルホニルにおけるアリール部分としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が6から14のアリール、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。
(vii)低級アルカノイルとしては、例えば炭素原子数1から8の直鎖、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、1-メチルシクロプロピルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル等が挙げられる。
(viii)複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
(iii)低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及びアラルキルのアルキレン部分は前記直鎖または分枝鎖状の低級アルキル(ii-a)から水素原子を1つ除いたものと同義である。
(iv)低級アルケニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-デセニル、9-デセニル等が挙げられる。
(v)低級アルキニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、2-プロピニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、9-デシニル等が挙げられる。
(vi)アリール、アラルキル、アロイル、アロイルアミノ及びアリールスルホニルにおけるアリール部分としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が6から14のアリール、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。
(vii)低級アルカノイルとしては、例えば炭素原子数1から8の直鎖、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、1-メチルシクロプロピルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル等が挙げられる。
(viii)複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
(viii-a)芳香族複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の芳香族複素環基等が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1つまたは2つ以上含んでいてもよく、より具体的には、環構成原子数5から14の芳香族複素環基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等が挙げられる。
(viii-b)脂環式複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の脂環式複素環基等が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1つまたは2つ以上含んでいてもよく、より具体的には、例えばピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、1,2-ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、1,3-ジオキソイソインドリニル等が挙げられる。
(ix)隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1つの窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1つの窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
(x)ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分は、前記芳香族複素環基(viii-a)と同義である。
(ix)隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1つの窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1つの窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
(x)ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分は、前記芳香族複素環基(viii-a)と同義である。
(xi)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
(xi-a)ヒドロキシ、
(xi-b)低級アルコキシ、
(xi-c)オキソ、
(xi-d)カルボキシ、
(xi-e)低級アルコキシカルボニル、
(xi-f)ヘテロアロイル、
(xi-g)アリールスルホニル、
(xi-h)置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である)、
(xi-i)置換もしくは非置換の複素環基(該置換複素環基における置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である)、
(xi-a)ヒドロキシ、
(xi-b)低級アルコキシ、
(xi-c)オキソ、
(xi-d)カルボキシ、
(xi-e)低級アルコキシカルボニル、
(xi-f)ヘテロアロイル、
(xi-g)アリールスルホニル、
(xi-h)置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である)、
(xi-i)置換もしくは非置換の複素環基(該置換複素環基における置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である)、
(xi-j)CONR15aR15b{式中、R15a及びR15bは同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]を表すか、またはR15a及びR15bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基[該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]を形成する}、
(xi-k)NR16aR16b(式中、R16a及びR16bはそれぞれ前記R15a及びR15bと同義である)、
(xi-l)低級アルカノイルアミノ、
(xi-m)N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等が挙げられる。
(xi-k)NR16aR16b(式中、R16a及びR16bはそれぞれ前記R15a及びR15bと同義である)、
(xi-l)低級アルカノイルアミノ、
(xi-m)N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基の定義(xi)において、ハロゲンは前記(i)と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記(ii)と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記(iii)と同義であり、アリール、アラルキル、アロイル及びアリールスルホニルにおけるアリール部分は前記(vi)と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記(vii)と同義であり、複素環基は前記(viii)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記(ix)と同義であり、ヘテロアロイルは前記(x)と同義である。
(xii)置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
(xii-a)ハロゲン、
(xii-b)ニトロ、
(xii-c)ニトロソ、
(xii-d)カルボキシ、
(xii-e)置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-f)置換もしくは非置換の低級アルケニル[該置換低級アルケニルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-g)置換もしくは非置換の低級アルキニル[該置換低級アルキニルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-h)置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル[該置換低級アルキコキシカルボニルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-i)置換もしくは非置換の低級アルカノイル[該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-j)置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]、
(xii-a)ハロゲン、
(xii-b)ニトロ、
(xii-c)ニトロソ、
(xii-d)カルボキシ、
(xii-e)置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-f)置換もしくは非置換の低級アルケニル[該置換低級アルケニルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-g)置換もしくは非置換の低級アルキニル[該置換低級アルキニルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-h)置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル[該置換低級アルキコキシカルボニルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-i)置換もしくは非置換の低級アルカノイル[該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記(xi)と同義である]、
(xii-j)置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]、
(xii-k)NR17aR17b{式中、R17a及びR17bは同一または異なって、水素原子、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルケニル[該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルキニル[該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルコキシ[該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルカノイル[該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]、置換もしくは非置換のアロイル[該置換アロイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]または置換もしくは非置換の複素環基[該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]を表すか、またはR17a及びR17bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基[該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルカノイル(該置換低級アルカノイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等である)、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル(該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である)等である]を形成する}、
(xii-l)CONR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記R17a及びR17bと同義である)、
(xii-m)OR19{式中、R19は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]または置換もしくは非置換の複素環基[該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]等を表す}、
(xii-n)ヘテロアロイル、
(xii-o)置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル(該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である)等が挙げられる。
(xii-l)CONR18aR18b(式中、R18a及びR18bはそれぞれ前記R17a及びR17bと同義である)、
(xii-m)OR19{式中、R19は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、前記(xi)と同義である]、置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]または置換もしくは非置換の複素環基[該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]等を表す}、
(xii-n)ヘテロアロイル、
(xii-o)置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル(該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である)等が挙げられる。
置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、前記(xii-a)〜(xii-o)に加え、後記(xii-p)または(xii-q)であってもよい。
(xii-p)オキソ
(xii-q)-O(CR20aR20b)naO-(式中、R20a及びR20bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、naは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は、置換複素環基または隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する)
置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義(xii)において、ハロゲンは前記(i)と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記(ii)と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記(iii)と同義であり、低級アルケニルは前記(iv)と同義であり、低級アルキニルは前記(v)と同義であり、アリール、アロイル及びアラルキルのアリール部分は前記(vi)と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記(vii)と同義であり、複素環基は前記(viii)と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式複素環基部分は前記(viii-b)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記(ix)と同義であり、ヘテロアロイルは前記(x)と同義である。
(xii-p)オキソ
(xii-q)-O(CR20aR20b)naO-(式中、R20a及びR20bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、naは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は、置換複素環基または隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する)
置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義(xii)において、ハロゲンは前記(i)と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記(ii)と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記(iii)と同義であり、低級アルケニルは前記(iv)と同義であり、低級アルキニルは前記(v)と同義であり、アリール、アロイル及びアラルキルのアリール部分は前記(vi)と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記(vii)と同義であり、複素環基は前記(viii)と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式複素環基部分は前記(viii-b)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記(ix)と同義であり、ヘテロアロイルは前記(x)と同義である。
化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)の塩を取得したい場合には、化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させればよい。
化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体等の異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明のオーロラ阻害剤として用いることができる。
また、化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明のオーロラ阻害剤として用いることができる。
また、化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明のオーロラ阻害剤として用いることができる。
オーロラが関与する疾患としては、例えば造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍による癌等が挙げられる。
造血器腫瘍は、例えば血球細胞における腫瘍を指し、これらに基づく病態としては慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。
造血器腫瘍は、例えば血球細胞における腫瘍を指し、これらに基づく病態としては慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。
本発明で用いられる化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)は例えば、WO2005/012257、WO2005/012258に記載の方法で合成することができる。
本発明で用いられる化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)としては、例えば表1-1及び1-2に記載の化合物が挙げられる。なお、表1-1及び1-2においてMeはメチルを表す。
本発明で用いられる化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)としては、例えば表1-1及び1-2に記載の化合物が挙げられる。なお、表1-1及び1-2においてMeはメチルを表す。
次に、化合物(I)の薬理作用について試験例で説明する。
試験例1:Aurora A阻害活性
Aurora A阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。
20 μLの容量で、最終濃度が0.35 mg/mLのAurora A蛋白(カルナバイオサイエンス社)、20 mmol/L HEPES(pH 7.4)、0.01% Tween-20、2 mmol/L DTT、100 nmol/L PKAtide、1 mmol/L酢酸マグネシウム、10 μmol/L アデノシン-5’-3リン酸(ATP)、1%ジメチルスルホキシド(DMSO)、1 μmol/L試験化合物となるように調製して、酵素反応を室温で60分間行った。リン酸化反応の検出には、IMAP Screening Express kit(Molecular Devices Corp., R8073)を用いた。
試験例1:Aurora A阻害活性
Aurora A阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。
20 μLの容量で、最終濃度が0.35 mg/mLのAurora A蛋白(カルナバイオサイエンス社)、20 mmol/L HEPES(pH 7.4)、0.01% Tween-20、2 mmol/L DTT、100 nmol/L PKAtide、1 mmol/L酢酸マグネシウム、10 μmol/L アデノシン-5’-3リン酸(ATP)、1%ジメチルスルホキシド(DMSO)、1 μmol/L試験化合物となるように調製して、酵素反応を室温で60分間行った。リン酸化反応の検出には、IMAP Screening Express kit(Molecular Devices Corp., R8073)を用いた。
ATP添加時のコントロールの測定値を100%、ATPを非添加の測定値を0%として、試験化合物を加えた放射活性の相対活性(%)を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のAurora A阻害率(%)とした。
化合物4、6、7、8、9、10及び11は、1 μmol/Lの濃度で90%以上のAurora A阻害活性を示した。この結果から、化合物(I)が有効なAurora A阻害活性を示すことがわかる。
試験例2:Aurora B阻害活性
Aurora B阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。
化合物4、6、7、8、9、10及び11は、1 μmol/Lの濃度で90%以上のAurora A阻害活性を示した。この結果から、化合物(I)が有効なAurora A阻害活性を示すことがわかる。
試験例2:Aurora B阻害活性
Aurora B阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。
20 μLの容量で、最終濃度が0.3 mg/mLのAurora B蛋白(カルナバイオサイエンス社)、20 mmol/L HEPES(pH 7.4)、0.01% Tween-20、2 mmol/L DTT、100 nmol/L HistoneH3、1 mmol/L酢酸マグネシウム、10 μmol/L ATP、1% DMSO、1 μmol/L試験化合物となるように調製して、酵素反応を室温で60分間行った。リン酸化反応の検出には、IMAP Screening Express kit (Molecular Devices Corp., R8073) を用いた。
ATP添加時のコントロールの測定値を100%、ATPを非添加の測定値を0%として、試験化合物を加えた放射活性の相対活性(%)を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のAurora B阻害率(%)とした。
化合物4、6、7、8、9、10及び11は、1 μmol/Lの濃度で90%以上のAurora B阻害活性を示した。この結果から、化合物(I)が有効なAurora B阻害活性を示すことがわかる。
試験例3:Aurora C阻害活性
Aurora C阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。
化合物4、6、7、8、9、10及び11は、1 μmol/Lの濃度で90%以上のAurora B阻害活性を示した。この結果から、化合物(I)が有効なAurora B阻害活性を示すことがわかる。
試験例3:Aurora C阻害活性
Aurora C阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。
20 μLの容量で、最終濃度が1 mg/mLのAurora C蛋白(カルナバイオサイエンス社)、20 mmol/L HEPES(pH 7.4)、0.01% Tween-20、2 mmol/L DTT、100 nmol/L S6K(AKRRRLSSKRAK(FITC-NH2))、1 mmol/L酢酸マグネシウム、10 μmol/L ATP、1% DMSO、1 μmol/L試験化合物となるように調製して、酵素反応を室温で60分間行った。リン酸化反応の検出には、IMAP Screening Express kit (Molecular Devices Corp., R8073) を用いた。
ATP添加時のコントロールの測定値を100%、ATPを非添加の測定値を0%として、試験化合物を加えた放射活性の相対活性(%)を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のAurora C阻害率(%)とした。
化合物8及び9は、1 μmol/Lの濃度で90%以上のAurora C阻害活性を示した。この結果から、化合物(I)が有効なAurora C阻害活性を示すことがわかる。
試験例4:ヒト膵臓癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト膵臓癌細胞株(MIA-PaCa-2)に対する化合物(I)の細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。
化合物8及び9は、1 μmol/Lの濃度で90%以上のAurora C阻害活性を示した。この結果から、化合物(I)が有効なAurora C阻害活性を示すことがわかる。
試験例4:ヒト膵臓癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト膵臓癌細胞株(MIA-PaCa-2)に対する化合物(I)の細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。
MIA-PaCa-2細胞の培養には、10%牛胎児血清(FCS)を含むMinimum Essential Medium (MEM) 培地(ギブコ社)を使用した。
MIA-PaCa-2細胞をTC MICROWELL 96F plate(ナルジェン・ヌンク社)に1000 cells/wellとなるように50 μLずつ播種し、37 ℃で24時間、5%炭酸ガスインキュベーター内において培養した。それぞれの細胞の培養用培地にて段階的に希釈して調製した試験化合物を含む溶液を50 μLずつ添加し、再び5%炭酸ガスインキュベーター内にて37 ℃で72時間培養した。WST-1試薬{4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonate sodium salt}(ロシュ・ダイアグノスティックス社)を10 μL加え、37 ℃で2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC(モレキュラーデバイス社)を用いて450 nm(対照波長690 nm)の吸光度を測定した。細胞増殖抑制率は、試験化合物溶液の溶媒を添加して同様に培養したウェルの値を100%とし、以下の式で算出した。またブランクとして、溶媒添加直後にWST-1を添加し、測定した吸光度の値を用いた。
MIA-PaCa-2細胞をTC MICROWELL 96F plate(ナルジェン・ヌンク社)に1000 cells/wellとなるように50 μLずつ播種し、37 ℃で24時間、5%炭酸ガスインキュベーター内において培養した。それぞれの細胞の培養用培地にて段階的に希釈して調製した試験化合物を含む溶液を50 μLずつ添加し、再び5%炭酸ガスインキュベーター内にて37 ℃で72時間培養した。WST-1試薬{4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonate sodium salt}(ロシュ・ダイアグノスティックス社)を10 μL加え、37 ℃で2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC(モレキュラーデバイス社)を用いて450 nm(対照波長690 nm)の吸光度を測定した。細胞増殖抑制率は、試験化合物溶液の溶媒を添加して同様に培養したウェルの値を100%とし、以下の式で算出した。またブランクとして、溶媒添加直後にWST-1を添加し、測定した吸光度の値を用いた。
化合物4、6、7、8、9、10及び11は、10μmol/Lの濃度で50%以上の増殖阻害活性を示した。この結果から、本発明の化合物(I)はヒト膵臓癌細胞株MIA-PaCa-2に対して細胞増殖抑制活性を示すことがわかる。
化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法に従って用いればよい。錠剤1個あたり1〜200 mgの活性成分を含有する錠剤が好適である。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、オリーブ油、落花生油等の植物油、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フェノール、クレゾール、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いればよい。
化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)及び(Ic)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、0.01〜100 mg/kg を投与するのが好ましい。
本発明で用いられる化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物12、化合物13及び化合物14は、それぞれWO2005/012258の実施例5、2、22、38、54、69、70、64、74、59、51及び29に従って合成することができ、化合物6及び11はそれぞれWO2005/012257の実施例13及び158に従って合成することができる。
本発明で用いられる化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物12、化合物13及び化合物14は、それぞれWO2005/012258の実施例5、2、22、38、54、69、70、64、74、59、51及び29に従って合成することができ、化合物6及び11はそれぞれWO2005/012257の実施例13及び158に従って合成することができる。
製剤例1:錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
250 gの化合物4、マンニトール1598.5 g、でん粉グリコール酸ナトリウム100 g、軽質無水ケイ酸10 g、ステアリン酸マグネシウム40 g及び黄色三二酸化鉄1.5 gを常法により混合する。この混合物を用い、径8 mmの杵を有する打錠機(菊水社製Purepress Correct-12型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分25 mgを含有する)を得る。
処方 化合物4 25 mg
マンニトール 159.85 mg
でん粉グリコール酸ナトリウム 10 mg
軽質無水ケイ酸 1 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
黄色三二酸化鉄 0.15 mg
200 mg
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
250 gの化合物4、マンニトール1598.5 g、でん粉グリコール酸ナトリウム100 g、軽質無水ケイ酸10 g、ステアリン酸マグネシウム40 g及び黄色三二酸化鉄1.5 gを常法により混合する。この混合物を用い、径8 mmの杵を有する打錠機(菊水社製Purepress Correct-12型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分25 mgを含有する)を得る。
処方 化合物4 25 mg
マンニトール 159.85 mg
でん粉グリコール酸ナトリウム 10 mg
軽質無水ケイ酸 1 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
黄色三二酸化鉄 0.15 mg
200 mg
製剤例2:注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
1 gの化合物6及びD-マンニトール5 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する)を得る。
処方 化合物6 2 mg
D-マンニトール 10 mg
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
2.00 mL
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
1 gの化合物6及びD-マンニトール5 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する)を得る。
処方 化合物6 2 mg
D-マンニトール 10 mg
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
2.00 mL
本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ阻害剤等が提供される。
Claims (56)
- 式(I)
- 式(Ia)
R3は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、CONR6aR6b(式中、R6a及びR6bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR6a及びR6bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)またはNR7aR7b(式中、R7a及びR7bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す)を表す]で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ(Aurora)阻害剤。 - R2がCONR4aR4b(式中、R4a及びR4bは、それぞれ前記と同義である)であり、R3が水素原子である請求項2記載のオーロラ(Aurora)阻害剤。
- R2がNR5aR5b(式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である)であり、R3が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項2記載のオーロラ(Aurora)阻害剤。
- R2がNR5aR5b(式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である)であり、R3が水素原子である請求項2記載のオーロラ(Aurora)阻害剤。
- 式(Ib)
- R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9aR9b(式中、R9a及びR9bはそれぞれ前記と同義である)である請求項6記載のオーロラ(Aurora)阻害剤。
- R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9cR9d(式中、R9c及びR9dは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、またはR9c及びR9dが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)である請求項6記載のオーロラ(Aurora)阻害剤。
- R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10(式中、R10は前記と同義である)である請求項6記載のオーロラ(Aurora)阻害剤。
- R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10a(式中、R10aは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)である請求項6記載のオーロラ(Aurora)阻害剤。
- 式(Ib-1)
- 式(Ib-2)
- 式(Ic)
- 置換複素環基における置換基がアミノ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アロイルアミノまたは低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルである請求項13記載のオーロラ(Aurora)阻害剤。
- R11が3-ピリジルである請求項13記載のオーロラ(Aurora)阻害剤。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ(Aurora)A阻害剤。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ(Aurora)B阻害剤。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ(Aurora)C阻害剤。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するオーロラ(Aurora)が関与する疾患の治療剤。
- オーロラ(Aurora)がオーロラ(Aurora)Aである請求項19記載の治療剤。
- オーロラ(Aurora)がオーロラ(Aurora)Bである請求項19記載の治療剤。
- オーロラ(Aurora)がオーロラ(Aurora)Cである請求項19記載の治療剤。
- オーロラ(Aurora)が関与する疾患が癌である請求項19〜22のいずれかに記載の治療剤。
- 癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項23記載の治療剤。
- 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項23記載の癌治療剤。
- 癌が固形癌である請求項23記載の癌治療剤。
- 癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌または胃癌である請求項23記載の癌治療剤。
- 癌が大腸癌または膵臓癌である請求項23記載の癌治療剤。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ(Aurora)の阻害方法。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ(Aurora)Aの阻害方法。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ(Aurora)Bの阻害方法。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ(Aurora)Cの阻害方法。
- 請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、オーロラ(Aurora)が関与する疾患の治療方法。
- オーロラ(Aurora)がオーロラ(Aurora)Aである請求項33記載の治療方法。
- オーロラ(Aurora)がオーロラ(Aurora)Bである請求項33記載の治療方法。
- オーロラ(Aurora)がオーロラ(Aurora)Cである請求項33記載の治療方法。
- オーロラ(Aurora)が関与する疾患が癌である請求項33〜36のいずれかに記載の治療方法。
- 癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項37記載の治療方法。
- 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項37記載の治療方法。
- 癌が固形癌である請求項37記載の治療方法。
- 癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌または胃癌である請求項37記載の治療方法。
- 癌が大腸癌または膵臓癌である請求項37記載の治療方法。
- オーロラ(Aurora)阻害剤の製造のための、請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- オーロラ(Aurora)A阻害剤の製造のための、請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- オーロラ(Aurora)B阻害剤の製造のための、請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- オーロラ(Aurora)C阻害剤の製造のための、請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- オーロラ(Aurora)が関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項1〜15のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- オーロラ(Aurora)がオーロラ(Aurora)Aである請求項47記載の使用。
- オーロラ(Aurora)がオーロラ(Aurora)Bである請求項47記載の使用。
- オーロラ(Aurora)がオーロラ(Aurora)Cである請求項47記載の使用。
- オーロラ(Aurora)が関与する疾患が癌である請求項47〜50のいずれかに記載の使用。
- 癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項51記載の使用。
- 癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項51記載の使用。
- 癌が固形癌である請求項51記載の使用。
- 癌が乳癌、大腸癌、膀胱癌、膵臓癌または胃癌である請求項51記載の使用。
- 癌が大腸癌または膵臓癌である請求項51記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006180531 | 2006-06-30 | ||
JP2006180531 | 2006-06-30 | ||
PCT/JP2007/063096 WO2008001886A1 (fr) | 2006-06-30 | 2007-06-29 | Inhibiteur d'aurora |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2008001886A1 true JPWO2008001886A1 (ja) | 2009-11-26 |
Family
ID=38845649
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008522649A Withdrawn JPWO2008001886A1 (ja) | 2006-06-30 | 2007-06-29 | オーロラ(Aurora)阻害剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090209537A1 (ja) |
EP (1) | EP2036894A4 (ja) |
JP (1) | JPWO2008001886A1 (ja) |
CN (1) | CN101484426A (ja) |
WO (1) | WO2008001886A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008114812A1 (ja) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Jak阻害剤 |
WO2012115226A1 (ja) * | 2011-02-24 | 2012-08-30 | 協和発酵キリン株式会社 | 癌治療剤 |
CN103724350A (zh) * | 2012-10-11 | 2014-04-16 | 韩冰 | 一类治疗脑性瘫痪的化合物及其用途 |
CA2927612C (en) * | 2013-10-18 | 2022-08-30 | University Health Network | Treatment for pancreatic cancer |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0232059A (ja) | 1988-07-18 | 1990-02-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | インダゾール誘導体 |
US7141581B2 (en) * | 1999-07-02 | 2006-11-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use |
TWI262914B (en) * | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
US6632815B2 (en) * | 1999-09-17 | 2003-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
CA2384291A1 (en) | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
YU54202A (sh) * | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
US7211594B2 (en) | 2000-07-31 | 2007-05-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith |
US20050009876A1 (en) * | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
US6897231B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
US6638965B2 (en) | 2000-11-01 | 2003-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
ES2265450T3 (es) * | 2000-12-21 | 2007-02-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa. |
ATE449763T1 (de) | 2001-04-16 | 2009-12-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen |
US20030109550A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-06-12 | Michael Clare | Substituted indazole compounds for the treatment of inflammation |
CZ2004359A3 (cs) * | 2001-09-26 | 2004-09-15 | Pharmacia Italia S.P.A. | Aminoindazolové deriváty aktivní jako inhibitory kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty |
AU2003227741A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-02 | Pharmacia Italia S.P.A. | Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
KR20050004214A (ko) * | 2002-05-31 | 2005-01-12 | 에자이 가부시키가이샤 | 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물 |
CA2508319A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Jnk inhibitors |
ATE553092T1 (de) | 2003-07-30 | 2012-04-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Indazolderivate |
AU2004260759B2 (en) * | 2003-07-30 | 2010-04-22 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Protein kinase inhibitors |
FR2864084B1 (fr) | 2003-12-17 | 2006-02-10 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments |
WO2005094823A1 (ja) | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Flt-3阻害剤 |
US7605272B2 (en) * | 2005-01-27 | 2009-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | IGF-1R inhibitor |
JP4975616B2 (ja) * | 2005-04-28 | 2012-07-11 | 協和発酵キリン株式会社 | インダゾール−3−イルメチルホスホニウム塩の製造法 |
JP2007051082A (ja) * | 2005-08-17 | 2007-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | インダゾール−3−イルメチルホスホン酸誘導体及びその製造法 |
WO2007056075A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Targegen, Inc. | Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations |
WO2007058626A1 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | S*Bio Pte Ltd | Indazole compounds |
-
2007
- 2007-06-29 CN CNA2007800248433A patent/CN101484426A/zh active Pending
- 2007-06-29 JP JP2008522649A patent/JPWO2008001886A1/ja not_active Withdrawn
- 2007-06-29 US US12/305,120 patent/US20090209537A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-29 EP EP07767883A patent/EP2036894A4/en not_active Withdrawn
- 2007-06-29 WO PCT/JP2007/063096 patent/WO2008001886A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2008001886A1 (fr) | 2008-01-03 |
EP2036894A1 (en) | 2009-03-18 |
EP2036894A4 (en) | 2011-01-12 |
US20090209537A1 (en) | 2009-08-20 |
CN101484426A (zh) | 2009-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7057798B2 (ja) | mTORC1阻害剤 | |
DK2947086T3 (en) | UNKNOWN CONDENSED PYRIMIDINE COMPOUND OR SALT THEREOF | |
CN101222850B (zh) | 治疗对药物有抗性的癌症的方法 | |
EA032693B1 (ru) | Производные 2-h-индазола в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ (cdk) и их терапевтическое применение | |
TW201444838A (zh) | 吡啶並嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
TW201201803A (en) | Chemical compounds | |
BR112014023460B1 (pt) | Composto, formulação farmacêutica, uso de um composto | |
JP5820080B2 (ja) | 三環系PI3K及び/又はmTOR抑制剤 | |
JP6728503B2 (ja) | 血液脳関門を通過することができる化合物を有効成分として含有する脳腫瘍の予防または治療用薬学的組成物 | |
JPWO2008001885A1 (ja) | Ablキナーゼ阻害剤 | |
KR102369925B1 (ko) | 구조적으로 제한된 PI3K 및 mTOR 억제제 | |
JP6909236B2 (ja) | キナゾリン誘導体またはその塩およびそれを含む医薬組成物 | |
JP2020523348A (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール化合物 | |
JPWO2008001886A1 (ja) | オーロラ(Aurora)阻害剤 | |
US20220143001A1 (en) | Novel pan-raf kinase inhibitor and use thereof | |
US20220162200A1 (en) | Pkm2 modulators and methods for their use | |
JPWO2008020606A1 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
JP2023517106A (ja) | チアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む癌の予防または治療用薬学組成物 | |
JP2023500755A (ja) | 癌細胞成長抑制効果を示す新規なヘテロ環置換ピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物 | |
KR101818130B1 (ko) | 1,3,7-삼치환된 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 유도체가 포함된 급성골수성백혈병 치료제 | |
KR20210014212A (ko) | Axl 억제제로 사용하기 위한 피리도피리미디논 유도체 | |
RU2792626C1 (ru) | Новый ингибитор киназы pan-raf и его применение | |
CN111138426B (zh) | 吲唑类激酶抑制剂及其用途 | |
WO2013067306A1 (en) | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for the treatment of childhood cancers | |
WO2023109540A1 (zh) | 具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100406 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100406 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20110830 |