CN1187361C - 磷酸取代的苯并氮杂卓酮－n－醋酸衍生物、制法和药物 - Google Patents

磷酸取代的苯并氮杂卓酮－n－醋酸衍生物、制法和药物 Download PDF

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Abstract

本文说明了具有NEP-抑制作用的通式I化合物、通式I酸的生理耐受盐、以及含有这些化合物的药物，其中R1为氢、或一个能生成生物不稳定的膦酸酯的基团，R2为氢、或一个能生成生物不稳定的膦酸酯的基团，R3为氢、或一个能生成生物不稳定的羧酸酯的基团。

Description

膦酸取代的苯并氮杂卓酮-N-醋酸衍生物、制法和药物
本发明涉及新的苯并氮杂卓酮-N-醋酸衍生物，它们于3-位被一个携带一个1-位甲基膦酸残基的环戊基羰基氨基所取代，涉及其盐和生物不稳定的酯，以及含有这些化合物的药物制剂和制备这些化合物的方法。
由欧洲专利申请、公开号0 733 642已知苯基氮杂卓-、苯并噁氮杂卓-和苯并二氮杂卓-N-醋酸衍生物，它们对中性肽链内切酶(＝NEP)具有抑制作用。
本发明的目的是，研制在治疗心功能衰竭和高血压方面具有有利作用的、新的、NEP-抑制作用的制药学活性物质。
现已发现，本发明新的苯并氮杂卓酮-N-醋酸-衍生物，它们于苯并氮杂卓酮-骨架的3-位被一个携带一个1-位甲基膦酸残基的环戊基羰基氨基所取代，具有非常有价值的心脏作用药理学特性，在治疗心血管疾病、尤其是心功能衰竭方面具有特别有利的作用，同时还具有优异的对中性肽链内切酶的抑制作用，和对内皮素转变酶(＝ECE)的抑制作用以及良好的耐受性。
本发明目的是提供通式I的新化合物、通式I酸的生理耐受盐、提供制备这些化合物的方法和含有这些化合物的药物
其中
R1为氢或一个能生成生物不稳定的膦酸酯的基团，
R2为氢或一个能生成生物不稳定的膦酸酯的基团，
R3为氢或一个能生成生物不稳定的羧酸酯的基团。
通式I化合物为任选经生成生物不稳定酯的基团被酯化的、含有羧酸-和膦酸基团的酸衍生物。通式I的生物不稳定酯为游离酸的前体物。按照用药方式，优选生物不稳定酯或酸，而后者尤其适用于静脉内注射。
作为能生成生物不稳定的膦酸酯的基团R1和R2，合适的有在活体内生理条件下、在释放相应的膦酸官能团的同时可以被裂解的基团。例如在此合适的有低级烷基、任选在氧基甲基上被低级烷基取代的C2-C6-链烷酰氧基甲基或苯基或苯基低级烷基，其苯环任选被低级烷基、低级烷氧基或被一个结合在二个相邻碳原子上的低级亚烷基链取代一次或多次。如果生成生物不稳定酯的基团R1和/或R2为或者含有低级烷基，那么它可以为分支的或直链的，并且含有1至4个碳原子。如果R1和/或R2为一个任选取代的链烷酰氧基甲基，那么它可以含有一个优选分支的、带有2至6个、优选3至5个碳原子的链烷酰氧基，例如可以为一个新戊酰氧基甲基残基(＝叔-丁基羰氧基甲基残基)。如果R1和/或R2为一个任选被取代的苯基低级烷基，那么它可以含有一个带有1至3个，优选带有1个碳原子的亚烷基链。如果苯环被一个低级亚烷基链所取代，那么它可以含有3至4个，尤其是3个碳原子，这种被取代的苯环尤其是2，3-二氢化茚基。
作为能生成生物不稳定的羧酸酯的基团R3，合适的有在活体内生理条件下、在释放相应的羧酸的同时可以被裂解的基团。例如在此合适的有低级烷基、任选在苯环上一次或多次被低级烷基或低级烷氧基取代的，或者被一个结合在二个相邻碳原子上的低级亚烷基链所取代的苯基或苯基低级烷基、在二氧戊环上任选被低级烷基取代的二氧戊环基甲基或任选在氧基甲基上被低级烷基取代的C2-C6-链烷酰氧基甲基。如果生成生物不稳定的酯的基团R3为或含有低级烷基，那么它可以为分支或直链的，并且含有1至4个碳原子。如果能生成生物不稳定酯的基团为任选被取代的苯基低级烷基，那么它可以含有一个携带1至3个、优选1个碳原子的亚烷基链，并且优选为苄基。如果苯环被一个低级亚烷基链所取代，那么后者可以含有3至4个、优选3个碳原子。如果R3为一个任选被取代的链烷酰氧基甲基，那么后者含有一个优选分支的链烷酰氧基，后者带有2至6个、优选3至5个碳原子，例如可以为一个新戊酰氧基甲基。
按照本发明，用本质上已知的方式获得通式I的新化合物及其盐，方法是
a)为了制备通式IV化合物
其中R101和R201分别相互独立地为氢或一个膦酸保护基、R302为一个羧酸保护基，将通式II化合物
Figure C9812414300072
其中R101和R201具有上述含义，与通式III化合物发生反应，
其中R302具有上述含义，并且，如果R101和/或R201为氢，将游离的膦酸官能团任选通过用通式Va和/或Vb化合物进行酯化，
R110-Y(Va)           R210-Y(Vb)
其中R110和R210分别为一个能生成生物不稳定膦酸酯的基团，Y为羟基或一个可***的离去基团，转化成一个生物不稳定的膦酸酯基团
b)如果在通式IV化合物中，保护基团R101、R201和/或R302不是所希望的能生成生物不稳定酯的基团，那么将后者同时或分别以任意的顺序先后裂解掉
然后任选将各个游离的酸官能团转化成生物不稳定的酯基，方法是，将游离的膦酸官能团用通式Va或Vb化合物进行酯化，和/或将游离的羧酸官能团用通式Vc化合物进行酯化，
       R310-Y  (Vc)
其中R310为一个能生成生物不稳定羧酸酯的基团，Y具有上述含义，以及任选将通式I的酸转化成生理耐受盐，或者将通式I酸的盐转化成游离的化合物。
作为通式I酸的生理耐受盐分别考虑其碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，例如其钠盐、钾盐或钙盐，或者考虑与以下胺类生成的盐：即与生理耐受的、药理学中性的有机胺例如二乙胺、叔-丁胺或苯基低级烷基胺如α-甲基苄胺。
作为膦酸保护基R101和R201，可以选择保护膦酸官能团所常用的保护基团，它们接着按照本身已知的方式重又裂解。作为羧酸保护基R302，可以选择保护羧酸官能团常用的保护基，它们可以接着按照本身已知的方式重又裂解。合适的羧酸保护基例如由以下文献已知：McOmie，“有机化学中的保护基”，Plenum出版社、和Green，Wuts，“有机合成中的保护基”Wiley Interscience出版。合适的膦酸保护基例如由以下文献已知：Houben，Weyl“有机化学方法”G.Thieme出版社，斯图加特，纽约，1982年，313-341页、以及M.Kluba，A.Zwierk，“合成”1978年，134-137页、和McOmie，“有机化学中的保护基”，Plenum出版社。作为酸保护基还可以应用能生成生物不稳定酯的基团。在通式II化合物与通式III化合物的转化反应中所获得的通式IV化合物在此情况下已经为本发明通式I的酯。
按照本发明，合适的膦酸保护基R101和R201有这样一些基团，它们按照合适的方法相互独立地、并且与在分子中尚存在的羧酸保护基R302无关地选择性裂解或者选择性地导入。一般来说，借助于三甲基甲硅烷基溴，在羧酸保护基存在的条件下，膦酸保护基容易选择性地被裂解。在各种不同条件下可裂解的膦酸保护基-也可以是生成生物不稳定的膦酸酯的基团-的举例如下：直链的低级烷基如乙基，它们例如容易被酸如三氟乙酸裂解，在此情况下，如果将二个膦酸官能团用低级直链烷基进行酯化，那么在碱性条件下，该烷基中只有一个烷基被裂解。分支的低级烷基如叔-丁基，它在酸性条件下、例如在三氟乙酸的作用下容易被裂解。任选在苯环中被取代的苯基甲基如苄基，它容易通过氢解作用被裂解。链烷酰氧基甲基如新戊酰氧基甲基，它容易通过例如酸如三氟乙酸被裂解。在苯环中一次或多次被低级烷氧基取代的苯基甲基，如对-甲氧基苄基，它可以在氧化条件下例如在2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯并醌(＝DDQ)或亚硝酸铵盐(＝CAN)的作用下容易被裂解。
作为羧酸保护基R302合适的有这样一些基团，它们与在分子中可能尚存在的羧酸保护基无关地、选择性地被***或选择性地被导入。在各种不同的条件下可裂解的羧酸保护基-它也可以是能生成生物不稳定的羧酸酯的基团-可以举例如下：直链的低级烷基如乙基，它在碱性条件下比较容易被裂解。分支的低级烷基如叔-丁基，它易于通过酸如通过三氟乙酸被裂解。任选在苯环中被取代的苯基甲基如苄基，它易于通过氢解作用或者也可以在碱性条件下被裂解。在苯环中一次或多次被低级烷氧基取代的苯基甲基如对-甲氧基苄基，它在氧化条件下、例如在DDQ或CAN的作用下比较容易被裂解。
通式I化合物含有一个手性碳原子，也即在苯并氮杂卓-骨架的3-位上携带酰胺侧链的碳原子。因此，这些化合物可以二个光学活性立体异构体的形式或作为外消旋物存在。本发明既包括外消旋混合物，也包括通式I的异构体纯的化合物。如果在通式I化合物中R1和R2不为氢，而是分别具有不同的含义，那么膦酸基的膦原子也可以是手性的。通过手性膦原子出现的异构体混合物和通式I异构体纯的化合物亦为本发明目的。
通式II的酸与通式III的胺生成通式IV的酰胺的反应，可以按照通过氨基酰化生成酰胺的常用方法进行。作为酰化剂可以应用通式II的羧酸或其反应性的衍生物。作为反应性的衍生物尤其考虑混合的酸酐和酰卤。这样，例如可以应用通式II的酸的酰氯或酰溴、或者通式II的酸与有机磺酸的混合酯，这些有机磺酸例如有：任选被卤素取代的低级烷基磺酸如甲醇磺酸或三氟甲醇磺酸；或者芳香族磺酸例如苯磺酸；或者被低级烷基或卤素取代的苯磺酸例如甲苯磺酸或溴苯磺酸。可以在反应条件下呈惰性的有机溶剂中，在-20℃至室温的温度之间进行酰化反应。作为溶剂，合适的有卤代烃如二氯甲烷，或芳香烃如苯或甲苯，或环醚如四氢呋喃(＝THF)或二噁烷，或这些溶剂的混合溶剂。
较为合适的是，尤其是当应用通式II酸的混合酐作为酰化剂时，在一种缚酸剂存在的条件下进行酰化反应。作为缚酸剂合适的有，例如可溶于反应混合物中的有机碱如叔式氮碱，例如叔-低级烷基胺，和吡啶，例如三乙胺、三丙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-二乙基氨基吡啶或4-吡咯烷吡啶。过量加入的有机碱同时还可以作为溶剂。
如果应用通式II的酸本身作为酰化剂，那么通式III的氨基化合物与通式II的羧酸的转化反应可有利地在由肽化学认为适于生成酰胺的、一种已知的偶联试剂存在的条件下进行。偶联试剂能够促进与游离酸以下述方式生成酰胺，其方式为，它们在现场生成一种反应性酸衍生物的同时与酸反应，尤其可以举例列举的偶联试剂有，烷基二咪唑，例如环烷基碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺，或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺，羰基二咪唑，和N-低级烷基-2-卤素吡啶盐，尤其是卤化物或甲苯磺酸盐。在一种偶联试剂存在的条件下的转化反应可有利地在-30℃至+50℃的温度下、在溶剂如卤代烃和/或芳香族溶剂中、以及任选在一种上述的能结合酸的胺存在的条件下进行。
通过通式II化合物与通式III化合物的反应所获得的通式IV化合物，保护基团R101、R201和R302-如果它们不是所希望的能生成生物不稳定酯的基团-可以按照本身已知的方式裂解。
如果需制备的通式I化合物中R1、R2和R3为相同的能生成生物不稳定酯的基团，那么较为合适的是，在通式II的起始化合物中和通式III的起始化合物中即已选择相同的保护基团。较为合适的是，在此选择的保护基团同时为能生成生物不稳定酯的基团。如果需制备其R1、R2和R3分别为氢的通式I的游离酸，那么作为保护基团R101、R201和R302，分别选择在相同条件下，优选在氢解条件下可裂解的基团。例如R101、R201和R302可以分别选择苄基，它们在催化氢化条件下同时裂解为游离酸基。作为催化氢化的催化剂例如可以应用贵金属催化剂如载于活性炭上的钯。可以在一种反应条件下为惰性的溶剂中，例如在一种低级醇如乙醇中，或者在一种低级烷基酯如醋酸乙酯中，或者在这些溶剂的混合液中进行该反应。合适的是在2至6巴的氢压下，和在室温下进行催化氢化。
如果需将通式I化合物的游离膦酸基和/或游离羧酸基酯化，在此可以按照本身已知的方式，将通式I化合物的游离膦酸基与通式Va或Vb化合物反应。可以按照本身已知的方式，将通式I化合物的游离羧酸基与通式Vc化合物反应。作为通式Va、Vb或Vc化合物中的离去基团Y，例如可以为卤素、尤其是氯或溴，或低级烷醇磺酸的残基例如三氟甲磺酰氧基，或者芳香磺酸如苯磺酸的残基，或者被低级烷基或卤素取代的苯磺酸如甲苯磺酸的残基。
如果所制备的通式I化合物中R1和R2的含义相同，而与R3具有不同的含义，较为合适的是，由R101和R201具有相同的意义的通式II起始化合物起始，和由R302与R101和R201的含义不同的通式III起始化合物起始。例如可以选择在氢解条件下稳定的膦酸保护基团R101和R201，如低级烷基，优选乙基。同时，作为羧酸保护基R302，可以应用在氢解条件下可裂解的基团，如苄基。在催化氢化条件下，在所获得的通式IV化合物中，只有苄基R302裂解为游离羧酸，而乙基R101和R201保持不变。需要时可以接着将游离羧酸与通式Vc化合物酯化。同样地在通式I化合物中，膦酸保护基R101和R201为在氢化条件下为稳定基团如低级烷基，优选乙基，R302为可氢化裂解的基团如苄基，首先将乙基R101和R201在酸性条件下裂解，而苄基R302保持不变。需要时，然后可以将游离膦酸基团与通式Va或Vb化合物，例如与新戊酰氧基氯化物酯化。接着可以将在氢化条件下可裂解的苄基R302通过在本身已知的条件下与氢进行催化还原反应进行裂解，以获得R3为氢的通式I化合物。
如果需要R1和R2具有不同含义的通式I化合物，较为合适的是，由R101和R201具有不同含义的通式II的起始化合物起始。例如可以选择这样的通式II的起始化合物作为起始化合物，其中R101为氢，R201为一个在氢解条件下稳定的膦酸保护基。例如R201可以为低级烷基，优选为乙基。需要时，可以将所获得的R101为氢的通式I化合物接着再与合适的通式Va化合物转化，以获得R1和R2为不同的能生成生物不稳定酯的基团的通式I化合物。例如可以由通式II化合物，其中R101为一个在氢解条件下可以裂解的基团如苄基，在本身已知的条件下通过催化氢化，获得R101为氢的通式II起始化合物。
在前面所述的转化反应中，手性碳原子在通式III的起始化合物中没有发生改变，所以按照起始化合物的种类不同可以获得异构体纯的通式I化合物或异构体混合物。为了制备立体化学纯的通式I化合物，合适的是将立体化学纯的通式II化合物与立体化学纯的通式III化合物转化。如果将不含有手性膦原子的一种通式II化合物与一种外消旋的通式III化合物反应，则可以获得通式I化合物的二种对映体的混合物。需要时，对映体混合物可以按照本身已知的方式分离，例如通过在手性分离物质上进行色谱分离，或者通过将通式I的一种游离羧酸与一种合适的光学活性碱转化，例如与(-)-α-甲基-苄基胺转化，然后接着通过将所获得的盐分级结晶，分离光学对映体。
可以按照本身已知的方法获得通式II的起始化合物。
这样，可以这样获得通式II化合物，其中将通式VI化合物
其中R102和R202分别为膦酸保护基，Y具有上述含义，与通式VII的环戊烷羧酸转化，
Figure C9812414300132
需要时，接着按照本身已知的方式，将保护基R102和/或R202重又裂解。例如可以应用通式VI化合物，其中Y为一个低级烷磺酸的残基，优选为三氟甲烷磺酰氧基。
可以按照本身已知的方式，在亲核取代的条件下，在一种反应条件下呈惰性的有机溶剂中，通过环戊烷羧酸与一种可生成环戊烷羧酸的双阴离子物的强碱反应，接着与通式VI的膦酸酯衍生物转化，进行该反应。作为溶剂合适的例如有开链的二烷基醚，如二***，或者环醚，如THF。作为强碱，合适的例如有非亲核有机碱金属铵化物，如二异丙基锂胺化物(＝LDA)。合适的是，环戊烷羧酸在THF中与二个当量的LDA转化，接着将反应混合物继续与通式VI化合物转化。反应温度可以在-70℃至0℃之间。
可以按照本身已知的方式获得通式VI化合物，例如将通式VIII的膦酸二酯
Figure C9812414300133
其中R102和R202具有上述含义，与甲醛的一种来源转化，例如与仲甲醛转化。合适的是，在没有溶剂的条件下，且在可溶于反应混合物中的碱的参与下进行反应。作为碱，可以应用上面所说明的、用于通式II化合物与通式III化合物转化的非亲核碱。合适的是在50℃至130℃之间，优选在80℃至120℃之间的温度下进行反应。需要时，可以将所获得的Y为羟基的通式VI化合物接着按照本身已知的方式，转化成Y为可***的离去基团的通式VI化合物。
通式VIII化合物为已知或者可以按照已知的方法制备。例如可以用二个不同的生物不稳定基团制备酯化的通式VIII膦酸衍生物，其中由通式VIII的膦酸二酯，其中R101和R201分别为相同的基团，例如为低级烷基，在一种碱如一种碱金属氢氧化物例如在氢氧化钠的作用下，首先裂解二个酯基之一，然后将所获得的单酯或其盐接着与相应的通式Va或Vb化合物转化。为了加速反应，可以添加合适的催化剂如四低级烷基铵盐，例如四丁基铵氢氧化物。较为合适的是，还可以添加合适的碱金属卤化物如碱金属碘化物，例如碘化钠，以加速反应过程。可以在一种偶极质子惰性的溶剂如低级烷基氰例如乙腈中，在一种低级脂族醚如二***、THF或二噁烷中，在二甲基甲酰胺(＝DMF)中，在二甲基亚砜(＝DMSO)中，或者在这些溶剂的混合物中进行反应。对此合适的温度是在0℃至80℃，优选5℃至40℃之间。
通式III化合物由欧洲专利申请，公开号0 733 642已知，可以按照其中说明的方法制备。
通式I化合物及其药理学耐受盐具有优越的药理学特性。尤其是这些物质抑制内皮素转变酶(ECE)和中性肽链内切酶(NEP)，并且对治疗心功能不全、尤其具有有利的作用。
在心功能不全的情况下，因疾病引起的心脏排血功能降低，导致反射性周围血管阻力增加。因此心肌泵血时必须克服增加的后负荷。这样会以恶性循环导致心脏负荷增加而进一步恶化病情。此外通过血管活性肽内皮素的作用也增加周围阻力。内皮素是最强大的、目前已知的自体血管收缩物质，由前体大-内皮素在ECE酶的作用下生成的。
在心功能不全的病症中，由于心脏排血功能降低和周围阻力增高，出现血液返回肺循环和心脏本身的回流现象。由此心房和心室内心肌的壁张力升高。在这种情况下，心脏的作用象一个内分泌性器官，还分泌肽ANP(心房排钠利尿肽)进入血循环。由于它具有优异的血管扩张和排钠利尿/利尿作用，ANP不仅可以减小周围阻力，还可以减少循环血流量。结果是明显降低前负荷和后负荷。这是一种内源性心脏保护机制。这种有益的内源性机制是有限制性的，因为ANP在血浆中仅仅只有很短的半衰期。原因是，激素很快地被NEP分解。
本发明化合物通过抑制ECE活性，阻止内皮素的产生，因此对抗周围阻力的升高，结果是减轻心肌负荷。本发明物质通过抑制NEP-活性，此外还导致ANP-水平提高和ANP作用时间延长。这些使ANP-引起的内源性心脏保护机制增强。尤其是这些物质在ANP-引起的利尿/排钠利尿性活性方面具有很高的作用。
NEP不仅参与ANP的分解，而且还参与内皮素的分解。由此，单纯的抑制NEP除导致所希望的ANP-水平升高以外，还导致不利的内皮素水平升高。出于这个原因，现认为ECE-和NEP-抑制的混合作用方式特别有利，因为不仅阻止了排钠利尿/利尿作用的ANPs的分解(NEP-阻止)，同时还抑制了内皮素的生成(ECE-抑制)。这样便不再出现NEP-抑制剂的并发副作用(内皮素水平升高)。
1. 最小中毒剂量的测定
250g体重(年龄5至6周)的大鼠各10只为一组，以215mg/kg受试物质的最大剂量静脉内注射用药(溶于0.1n氢氧化钠水溶液，pH＝7.1)。从注射药物的时刻开始，悉心观察动物临床上明显的中毒症状5小时。此外，每天2次观察直至一周结束。一周结束后，对所有动物解剖，肉眼检查所有脏器。如果观察到死亡或明显中毒症状，则给其它的大鼠逐渐减小剂量用药，直至不再出现中毒症状。引起死亡和明显中毒症状的最低剂量便作为最小中毒剂量。制备实施例2的受试物质在215mg/kg静脉内注射剂量时，没有明显的中毒症状。
2. 试管内检测物质的NEP-抑制作用
为了证实本发明物质对肽链内切酶(＝NEP)的抑制作用，在一个试管内标准试验中，检测物质对由于NEP酶活性出现的、甲硫氨酸-脑菲肽(Met-脑菲肽)的氢解分解的抑制作用。在此测定其IC50-值作为物质抑制作用的尺度。一种酶抑制作用物质的IC50-值是该物质的某一浓度值，在此浓度下50％的NEP酶活性被抑制。
                            试验实施
为了实施试验，制备含有10ng提纯了的NEP(E.C.3.4.24.11)和各种剂量受试物质和20μM底物(Met-脑菲肽)和50mM崔氏缓冲液(＝三(羟甲基)氨基甲烷/盐酸，pH7.4)的各种孵育溶液的试验样品，各100μl。
每种受试物质制备含有3种不同受试物质浓度的6种不同的孵育溶液分别用作双测定。
在每一个试验中，分别处理二种对照-孵育溶液，一种是不含有受试物质的酶对照物，另一种是既不含有酶也不含有受试物质的底物对照。
将孵育溶液在37℃下在摇振水浴中孵育30分钟。在此，在添加底物(Met-脑菲肽)后15分钟开始酶反应，在孵育时间终末，通过95℃下加热5分钟而终止。接着将终止的孵育溶液在12.000xg下离心3分钟，然后在剩余物中测定未转化的底物浓度和通过酶反应生成的氢解产物的浓度。在此分别将剩余物的试验样品通过在疏水的硅胶上进行高压液体色谱分离(＝HPLA)，在205nm波长用光测法测定酶反应的产物和没有转化的物质。应用含有作为反转相分离材料的NucleosinC 18，5μ的分离柱(4.6×125mm)进行HPLA-分离。溶剂流量为1.0ml/分钟，将柱加热至40℃。流动剂A为5mM H3PO4，pH 2.5，流动剂B为乙腈+1％mM H3PO4，pH2.5。
由各种试验样品中测定的氢解产物和未转化底物的浓度，按照本身已知的方式计算出受试物质的IC50-值。制备实施例2的受试物质在试验中对NEP-抑制的IC50-值为1.7nM，因此证实为高潜能NEP-抑制剂。
3. 活体内测定在容量负荷的大鼠体内有效物质对利尿/排钠利尿的 影响
在容量负荷的大鼠体内测定活体内的活性。在这个试验中，通过灌注等渗氯化钠溶液导致心脏的高充盈压，结果出现ANP-释放和由此引起的利尿/排钠利尿。
                        试验实施
用体重为200-400g的雄性Wistar大鼠进行试验。在神经安定镇痛(芬太尼；Hypnorm，厂商Janssen公司)下，将一导管插进右股动脉，用于背景灌注和用等渗氯化钠溶液灌注。打开腹腔后，将第二根导管插进膀胱，并且结扎输尿管，这样便可以测量尿量、尿钠和尿钾。
重新关闭腹腔，在2小时的整个试验时间里，给动物持续灌注氯化钠溶液(0.5ml/100g体重)。在一个30分钟的平衡期后，在受试物质用药的过程中，在每10分钟的时间段内各测量尿试验样品3次。该前期值(＝“前药”-值)的测定是为了监测在试验动物上有持续的尿流。
然后将含有受试物质的溶液给每10只一组的大鼠静脉内用药(团注法注射至股静脉内)，或口服(借助于咽管)用药。对二种用药形式，对照组各自只用不含活性物质的安慰剂溶液。静脉注射5分钟后以及口服用药120分钟后，用容量增加的氯化钠溶液静脉内给药，使大鼠负荷(于2分钟内以2ml/100g体重的剂量)，收集60分钟时间内的尿液。测定这个时间段析出的尿量以及其中所含有的钠-和钾含量。由析出的尿量可以读取相对于前期值在容量负荷下出现的排尿增加值。
在下列表格中说明了在受试物质用药后的容量负荷下出现的排尿量增加，以％表示，以及用安慰剂后容量负荷下出现的排尿量。此外还测定了受试物质用药后的容量负荷下钠和钾的***量，用％表示，以及用安慰剂后容量负荷下钠和钾的***量。在表格1和2中的实施例号为后面的制备实施。
                                                  表1
受试物质实施例号 用药方式以μMol/kg表示剂量 受试物质用药后、容量负荷下出现的排尿量增加，以％表示，基于用安慰剂后容量负荷下出现的排尿量计 受试物质用药后、容量负荷下钠和钾的***量，用％表示，基于用安慰剂后容量负荷下钠和钾的***量计Na                    K
    2     6.0i.v.20.0i.v.     117149     147246     116182
    13     30.0p.o.     168     128     87
    22     30.0p.o.     127     161     106
4. 活体内检验大鼠内有效物质的ECE-抑制作用
为了证明本发明物质对内皮素转变酶(＝ECE)的抑制作用，在活体内标准试验中检验该物质对由于ECE酶活性出现的、大-内皮素(Big-ET)相对于内皮素(＝ET)的氢解分解的抑制作用。ET为自体内具强烈血管收缩作用的物质。ET-水平的升高导致血压升高。灌注Big-ET时使血压升高的程度相当于ECE-催化裂解的ET所形成的。测定物质对由于灌注Big-ET产生的血压升高的抑制作用，作为物质的ECE-抑制作用的尺度。
                            试验实施
用体重为220-280g的Charles River Wiga公司的雄性CD-大鼠进行试验。在***/赛拉嗪-麻醉下，将一导管***动物的左侧颈静脉，用以给药，将另一导管***左侧颈动脉，用以测量血压。维持30分钟后，将活性物质溶液给动物静脉内(＝i.v.)或者十二指肠内(＝i.d.)用药。在用受试物质用药后，分别以0.5nmol/kg的剂量，经静脉内给动物以Big-ET用药。以受试物质用药和以Big-ET用药之间的时间间隔为，在经静脉内用药时分别为5分钟，在经十二指肠以实施例号18和22的受试物质用药时分别为15分钟，在经十二指肠以实施例号8和20的受试物质用药时分别为30分钟。在最近的30分钟内每5分钟记录收缩期血压和舒张期血压。在未经治疗的动物上，灌注0.5nmol/kg大-内皮素可重复出现剧烈的血压升高，持续约5分钟。
在后面的表格2中，说明了在用安慰剂处理的对照组动物上，和在用受试物质以各种剂量处理的动物上，以Big-ET用药后的最大血压升高。
                                  表2
受试物质实施例号 用药方式剂量 Big-ET用药后血压升高，以mmHg表示收缩压                             舒张压
    对照222对照8182022   i.v.1mg/kg i.v.3mg/kg i.v.10mg/kg i.v.i.d.30μMol/kg i.d.30μMol/kg i.d.30μMol/kg i.d.30μMol/kg i.d.     653827-16125195036     3223140.44026173721
上述试验结果表明，通式I化合物对ECE和NEP具有很高的亲和力，与剂量相关地抑制ET形成的ECE-活性和抑制由此引起的周围血管阻力增加和血压升高。试验结果还表明，这些物质此外还通过抑制ANP-分解酶(NEP)促使血中由ANP-水平的升高和因此由此引起的利尿/排钠利尿效应提高，而不导致大量钾丢失。
由于前面说明的作用，通式I化合物适合于作为药物用于较高级哺乳动物尤其是人类，用以治疗心功能不全和促进利尿/排钠利尿，尤其是在患有心功能不全的病人。在此较为合适的是，以口服用药的药剂形式应用通式I化合物及其盐和生物不稳定酯。所应用的剂量可以因个体存在差异，自然根据待治疗疾病状态、所应用的物质和用药方式的不同而有所不同。一般来说，适合于较大哺乳动物用药，尤其是人类用药的药物形式，其活性物质含量为1至200mg每单位剂量。
作为药物，通式I化合物和通常的制药学佐剂可以包含于加仑氏制剂中，例如在片剂、胶囊、悬浮液或溶液中。这些加仑氏制剂还可以按照本身已知的方法制备，应用通常的固态或液态载体物质，例如乳糖、淀粉或滑石粉或液态石蜡，和/或应用通常的制药学佐剂，例如片剂崩解剂、溶剂调和剂或贮藏剂。
以下实施例能进一步说明本发明，但并非仅限于此。
通过光谱学检查、尤其是通过IR-频谱分析和任选测定光学旋度值，确定新化合物的结构。
实施例1：(3S)-3-(1-二苄基膦酰甲基-环戊烷-1-羰基-氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸苄基酯
A)搅拌下将100ml亚膦酸二苄基酯、12.5g仲甲醛和6.2ml三乙胺加在一起。在缓慢加热至55℃时，温度上升至120℃。将此时清亮的溶液冷却至90℃，并且在此温度下再搅拌30分钟。冷却至室温后，升压下经1kg硅胶色谱分离(洗脱剂：正-己烷/醋酸乙酯1∶4)。将分馏物浓缩和将剩余物在60℃下真空中干燥12小时后，得96.1g纯油状膦酸二苄基羟基甲基酯，它不用提纯可以直接参与反应。
B)将17.8g膦酸二苄基羟基甲基酯溶于120ml干燥二氯甲烷中。冷却至-50℃后，在排除湿气的条件下，按先后顺序首先滴加7.3g 2，6-卢剔啶、然后滴加10.6ml三氟甲磺酸酐。将反应混合液首先在-50℃下搅拌1小时，然后在0℃再搅拌1小时。为了处理，将该混合液浇至冰冷的水中，并且将有机相首先用稀释的冰冷的盐酸洗涤，然后用冰冷的水洗涤。有机相经硫酸钠干燥和过滤后，在真空中蒸发浓缩。所获得的粗产物在200g硅胶上色谱分离(洗脱剂：正-己烷/醋酸乙酯3∶2)。在浓缩和干燥产物馏分后，得17.0g油状三氟甲基磺酸二苄基膦酰基甲基酯。
C)在氮气氛和排除湿气的条件下，将16.5ml二异丙胺溶于100ml干燥THF中，并冷却至-70℃。向该混合液滴加65.5ml正-丁基锂于正-己烷中的1.6摩尔的溶液。然后在0℃下搅拌30分钟，冷却至-20℃，然后在此温度下滴加5.3ml环戊烷羧酸于20ml THF中的溶液。将此反应混合液首先在-20℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌2小时，接着冷却至-60℃。向该溶液中缓慢滴加20.0g上面在B)中所获得的产物于20ml THF中的溶液。添加完毕后，在-30℃下搅拌1小时，然后在-20℃下搅拌1小时。然后将反应混合液浇至冰冷的硫酸氢钾水溶液中，用甲基-叔-丁基醚(＝MTBE)萃取。将有机相分离，用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥和过滤后真空浓缩。所获得的粗产物通过用300g硅胶色谱分离提纯，用纯MTBE洗脱在该MTBE中混合了5％至10％持续上升的甲醇部分。为了进一步提纯，将这样所获得的产物重新在200g硅胶上色谱分离，得6.7g纯1-二苄基膦酰基甲基-1-环戊烷羧酸，熔点＝89-92℃。
D)将24.5g外消旋3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-叔丁酯于54ml乙醇中的溶液加热至65℃，向此溶液中添加12.65g左-(+)-酒石酸于54ml加热至65℃的乙醇中的溶液。在室温下搅拌此混合液1小时。然后滴加1.72ml苯甲醛于1.3ml乙醇中的溶液。所获得的悬浮液在80℃回流下煮14小时，然后冷却至室温。将形成的晶状沉淀物吸滤，吸收至80ml乙醇中，重又在回流下煮8小时。然后冷却至室温，将晶状物吸滤和在减压下50℃下干燥。得23.6g酒石酸盐，熔点为195至196℃；[α]20 D＝-152.0 °(c＝0.5于甲醇中)。
E)为了释放出碱，将23.6g酒石酸盐于250ml水和108ml二氯甲烷的混合液中搅拌下冷却至0℃，通过添加氨水溶液，调节pH为9.6。将有机相分离，将水相再次用30ml二氯甲烷萃取，将有机相合并，经硫酸钠干燥和减压下浓缩。将剩余的沉淀物由MTBE结晶和在减压下干燥。得12.2g(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-叔-丁酯，熔点＝113-115℃，[α]20 D＝-276.2 °(c＝0.5于甲醇中)。
F)将3.6g前面所获得的纯对映体的叔丁酯与2.8g对-甲苯磺酸和6.9ml苄基醇于60ml甲苯中加在一起。接着将这种混合液在水沉淀池中煮3小时，将甲苯在真空中吸滤和将剩余物与MTBE搅拌。滗析溶剂后，将剩余物吸收进二氯甲烷中和用冰冷的稀释的碳酸钠水溶液振荡。将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用水洗涤。接着将有机相经硫酸钠干燥和在真空中蒸发浓缩。将剩余物由MTBE中结晶和干燥。得3.2g(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-苄酯，熔点＝113-115℃，[α]20 D＝-236.8 °(c＝0.5于甲醇中)。
G)将5.8g上面C)中所获得的酸吸收进148ml干燥二氯甲烷中。向所获得溶液中先后添加4.8g前面所获得的产物、3.7ml N-甲基吗啉、1.84g 1-羟基苯并***和5.8g N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺-氢氯化物。接着将反应混合物在排除湿度下室温下搅拌1小时。为了处理，将反应混合物用二氯甲烷稀释，先后用水、硫酸氢钾水溶液、水、碳酸氢钠水溶液和重又用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，和真空中蒸发，得10.5g粗产物，将它经过200g硅胶(洗脱剂：正-己烷/醋酸乙酯3∶7)色谱分离提纯。将产物馏分蒸发和真空中干燥后，分离出6.5g纯的标题化合物，为固态泡沫，IR：3400，3310，2940，1740，1650cm-1(膜)；[α]20 D＝-104.6 °(c＝0.754于甲醇中)。
实施例2：(3S)-3-(1-膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸
A)将1.9g(3S)-3-(1-二苄基膦酰基-环戊烷-1-羰基-氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸苄基酯(制备参见实施例1G)溶于100ml乙醇中。对此添加1.2g 5％载于活性炭上的钯催化剂，然后在5.5巴的氢压下氢化3小时。为了处理，过滤催化剂、真空中蒸发浓缩和干燥。得0.9g标题化合物为泡沫状产物，IR：3400，1720，1630cm-1(KBr)；[α]20 D＝-140.8°(c＝0.5于甲醇中)。
B)将701mg前面所获得的游离酸和238mg碳酸钠溶于60ml水中，将溶液在真空中蒸发浓缩。将所获得的剩余物吸收进MTBE中并重新在真空中蒸发浓缩。将现在所获得的固态泡沫由异丙醇中结晶，将晶体与溶剂分离，真空中60℃下干燥。得700mg标题化合物的钠盐，熔点＞270℃；[α]20 D＝-159.7°(c＝0.149于甲醇中)。
实施例3：(3S)3-(1-苄基乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基-氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸苄酯
A)在冰冷却下，将8.0g氢氧化钠于30ml水和30ml乙醇中的溶液滴加至27.6g亚膦酸二乙基酯中，并且在室温下搅拌2小时。接着真空中蒸发浓缩和将含水剩余物用MTBE萃取4次。将水相在真空中蒸发，得25.0g亚膦酸乙基氢钠盐，为白色粉末，它不用提纯可直接反应。
B)在冰冷却下，向33.9g硫酸氢四丁基铵盐于20ml水中的溶液中添加4.0g氢氧化钠于22ml水中的溶液，同时保持温度在25℃。接着在室温下滴加溶于15ml水中的12.5g上面所获得的产物。搅拌15分钟后，将沉淀的硫酸钠吸滤，将滤液分别用50ml二氯甲烷萃取4次。将合并的有机相经硫酸钠干燥和真空中蒸发浓缩。40℃下将剩余物在真空中干燥1小时，溶于120ml无水乙腈中，然后与7.07ml苄基溴和0.4g碘化钠反应。50℃下搅拌12小时，将溶剂真空中吸去和将剩余物吸收进正-己烷中。将固态剩余物吸滤，用正-己烷和MTBE的混合物再洗涤和干燥。将所获得溶液真空中蒸发浓缩，将剩余物经硅胶色谱分离(洗脱剂：正-己烷/醋酸乙酯2∶3)。得6.7g亚膦酸苄基乙基酯，为油状物，IR：2420，1255，970cm-1(膜)。
C)按照实施例1A)中说明的方式，将18.0g以上产物与2.5g仲甲醛和1.2ml三乙胺转化。经200g硅胶(洗脱剂：醋酸乙酯)色谱分离，得16.5g膦酸苄基乙基羟基甲基酯，为油状物，IR：3300，1230，1030cm-1(膜)。
D)按照实施例1B)中说明的方式，将12.0g前面所获得的产物与6.2g2，6-卢剔啶和9.0ml三氟甲磺酸酐转化。经200g硅胶(洗脱剂：正-己烷/醋酸乙酯2∶3)色谱分离，得油状16.3g三氟甲磺酸苄基乙基膦酰基甲基酯，IR：1410，1245，1210，1010cm-1(膜)。
E)按照实施例1C)中说明的方法，由16.08ml二异丙胺、63.8ml1.6摩尔正-丁基-锂于正-己烷中的溶液、和5.3ml环戊烷羧酸制备环戊烷羧酸的双阴离子物，并且按照其中说明的方式与16.0g上面D)中所获得的产物转化。将粗产物经300g硅胶(洗脱剂：首先是正-己烷/醋酸乙酯1∶1，然后逐渐被纯醋酸乙酯代替)色谱分离，得7.1g纯油状1-(苄基乙基膦酰基甲基)-1-环戊烷羧酸，IR：2950，1720，1210，1175，1010cm-1(膜)。
 F)按照实施例1G)中说明的方法，将3.1g前面所获得的酸与3.2g(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-苄酯(制备参见实施例1F))、3.3ml N-甲基吗啉、1.35g羟基苯并***和3.8gN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺-氢氯化物转化。经200g硅胶(洗脱剂：醋酸乙酯)色谱分离，得2.3g得标题化合物，为粘稠油状物，IR：3410，2940，1735，1660，1230，1020 cm-1(KBr)；[α]20 D＝-121.6 °(c＝0.495于甲醇中)。
实施例4：(3S)-3-(1-苄基乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基-氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯
A)将5.0g(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-叔-丁酯(制备参见实施例1E))和3.75g对-甲苯磺酸于80ml甲苯中，在水沉淀池中煮2.5小时。然后分批地添加总共200ml乙醇，将所形成的反应混合物回流下蒸煮3.5小时。接着将混合物真空中浓缩和将剩余物用二氯甲烷吸收。然后用冰冷的碳酸钠溶液振荡和将有机相用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，真空中蒸发和将剩余的残渣干燥。得3.6g(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯，熔点＝106.5-108℃；IR＝3350，3300，2930，1735，1660cm-1(膜)；[α]20 D＝-288.4 °(c＝0.5于甲醇中)。
B)按照实施例1G)中说明的方法，将3.1g 1-(苄基乙基膦酰基甲基)-1-环戊烷羧酸(制备参见实施例3E))，与2.6g前面所获得产物、3.3mlN-甲基吗啉、1.35g羟基苯并***和3.8g N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺-氢氯化物转化。经200g硅胶(洗脱剂：首先是正-己烷/醋酸乙酯1∶1，然后逐渐转变成组成3∶7)色谱分离，得3.7g标题化合物，为油状物，IR：3410，2950，1735，1660cm-1(膜)；[α]20 D＝-113.6°(c＝0.639于甲醇中)。
实施例5：(3S)-3-(1-乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯
将3.2g(3S)-3-(1-苄基乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基-氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯(制备参见实施例4)与1.0g5％载于活性炭上的钯催化剂混合，在2.2巴氢压下按照实施例2)中说明的方法进行氢化。处理后得2.4g标题化合物，为泡沫树脂，IR：3400，2950，1740，1650cm-1(KBr)；[α]20 D＝-162.0 °(c＝0.324于甲醇中)。
实施例6：(3S)-3-[1-(新戊酰氧基甲基-乙基膦酰基甲基)-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯
将0.6g(3S)-3-(1-乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯(制备参见实施例5)在排除湿度下溶于20ml DMF中，接着与1.86ml三乙胺、0.88ml新戊酰氧基甲基氯化物和0.1g二甲基氨基吡啶混合。将反应混合物继续搅拌过夜，在减压下蒸发溶剂，将剩余物吸收进二氯甲烷中。将有机相用水洗涤和接着经硫酸钠干燥。真空中浓缩得粗产物，将它经50g硅胶(洗脱剂：首先是正-己烷/醋酸乙酯3∶7，然后逐渐提高酯成份至100％)色谱分离。得188mg标题化合物，为油状物，IR＝1740，1650cm-1(CH2Cl2)；[α]20 D＝-124.1°(c＝0.228于甲醇中)。
实施例7：(3S)-3-[1-(5-2，3-二氢化茚基乙基膦酰基甲基)-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯
将480mg(3S)-3-(1-乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯(制备参见实施例5)溶于10ml干燥二氯甲烷中，与0.28ml三乙胺混合。将溶液冷却至-50℃，然后添加0.09ml草酰氯。接着在-50℃下与200mg 2，3-二氢化茚-5-醇(5-indanol)混合，加热至0℃和室温下再搅拌5小时。将有机相用水洗涤，分离，经硫酸钠干燥和在减压下蒸发浓缩。经80g硅胶(洗脱剂：正-己烷/醋酸乙酯1∶1，溶剂比例逐渐改变成1∶4)色谱分离，真空中干燥，得220mg标题化合物，为粘稠树脂，IR：1740，1655cm-1(CH2Cl2)；[α]20 D＝-135.1°(c＝0.205于甲醇中)。
实施例8：(3S)-3-(1-苄基乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔-丁酯
按照实施例1G)说明的方法，将5.0g 1-(苄基乙基膦酰基甲基)-1-环戊烷羧酸(制备参见实施例3E))与5.15g(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-叔-丁酯(制备参见实施例1E))、4.1ml N-甲基吗啉、2.0g羟基苯并***和6.3g N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺-氢氯化物转化。将所得粗产物经200g硅胶(洗脱剂：首先是正-己烷/醋酸乙酯1∶1，然后是纯乙酯)色谱分离。得2.6g标题化合物，为泡沫树脂，IR＝3410，3350，1735，1655cm-1；[α]20 D＝-118.1 °(c＝0.609于甲醇中)。
实施例9：(3S)-3-(1-乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸苄酯
A)将3.5g 1-(苄基乙基膦酰基甲基)-1-环戊烷羧酸(制备参见实施例3E))溶于150ml乙醇中，与1.0g 5％载于活性炭上的钯催化剂混合。然后在2.1巴的氢压下氢化4小时。将催化剂过滤2次，真空中蒸发和真空中干燥。得2.60g油状1-乙基-膦酰基甲基-1-环戊烷羧酸，它不需提纯可直接反应。
B)将所获得的产物在排除湿气下溶于100ml二氯甲烷中，与3.5g羰基二咪唑和3.56g(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-苄酯(制备参见实施例1F))，混合并且搅拌过夜。接着灌注至饱和硫酸氢钾水溶液上，将有机相用水中性洗涤和干燥过夜。将所获得粗产物经150g硅胶色谱分离(洗脱剂：首先醋酸乙酯，逐渐混合二氯甲烷直至溶剂比例为1∶1)。将产物馏分真空中干燥后，得1.4g固态泡沫标题化合物，IR：3410，1740，1645cm-1(KBr)；[α]20 D＝-130.7°(c＝0.339于甲醇中)。
实施例10：(3S)3-(1-二乙基膦酰基甲基-1-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸苄酯
A)按照实施例1A)中说明的方法，将69.05g亚膦酸二甲基酯与14.5g仲甲醛和6.96ml三乙胺转化。得66.02g膦酸二乙基羟基甲基酯，它在真空中干燥后不需提纯可以直接转化。
B)按照实施例1B)中说明的方式，将21.02g前面所获得的膦酸酯、15.0g 2，6-卢剔啶和21.8ml三氟甲烷磺酸酐转化。得32.5g油状三氟甲基磺酸二乙基膦酰基甲基酯。
C)按照实施例1C)中说明的方法，将30.0g前面所获得的磺酸三氟甲基酯与133ml 1.6摩尔正-丁基锂于正-己烷中的溶液和10.8ml环戊烷羧酸转化。得11.1g二乙基膦酰基甲基-1-环戊烷羧酸，IR：2970，1730，1240，1030cm-1(膜)。
D)按照实施例1G)中说明的方法，将5.74g前面所获得的羧酸衍生物与7.05g(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-苄酯(制备参见实施例1F))转化。将所获得的粗产物经硅胶色谱分离(洗脱剂：醋酸乙酯)提纯。得7.95g标题化合物，IR＝3400，1745，1650cm-1(膜)；[α]20 D＝-130.3 °(c＝0.538于甲醇中)。
实施例11：(3S)-3-(1-二乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸
将5.3g(3S)-3-(1-二乙基膦酰基甲基-1-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸苄酯(制备参见实施例10)溶于250ml乙醇中，与1.5g 5％载于活性炭上的钯催化剂混合和按照实施例2说明的方法氢化。得4.3g标题化合物，IR＝3390，1730，1650cm-1(KBr)；[α]20 D＝-156.6 °(c＝0.514于甲醇中)。
实施例12：(3S)-3-(1-二乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯
将2.34g(3S)-3-(1-二乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸(制备参见实施例11)在排除湿度下溶于二氯甲烷中，与1.6ml N-甲基吗啉、0.63g羟基苯并***、2.0g N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺-氢氯化物和0.6ml乙醇混合，以及室温下搅拌4小时。接着将反应混合液按照顺序用水、硫酸氢钾溶液、水、碳酸氢钠溶液和用水洗涤。然后将有机相分离，经硫酸钠干燥和真空中蒸发浓缩。将所形成的产物经200g硅胶色谱分离(洗脱剂：起初为醋酸乙酯，然后用5％甲醇混合添加)，将产物馏分浓缩和真空中干燥。得1.6g标题化合物，IR＝3410，1740，1650，1200，1030cm-1(膜)；[α]20 D＝-126.1 °(c＝0.584于甲醇中)。
实施例13：(3S)-3-(1-膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯
将1.3g(3S)-3-(1-二乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯(制备参见实施例12)在氮气氛下溶于13ml干燥二氯甲烷中。冰冷却下添加0.5ml溴三甲硅烷和0.4ml三乙胺，并且搅拌过夜。将过量溶剂真空中吸滤和将剩余物在水溶性丙酮中搅拌15分钟。将蒸发掉溶剂后剩余的残渣吸收进添加了少许二氯甲烷的MTBE中，并且与0.53g(S)-(-)-α-甲基苄胺混合。将沉淀的固态物质由乙醇中结晶一次，同时得标题化合物，为α-甲基-苄铵盐，其熔点＝210-213℃。IR＝2940，1750，1650，1200，1045，cm-1(KBr)；[α]20 D＝-141.0 °(c＝0.2于甲醇中)。
实施例14：(3S)-3-(1-膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸苄酯
将3.8g(3S)-3-(1-二乙基膦酰基甲基-1-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸苄酯(制备参见实施例10)溶于10ml二氯甲烷中，冰冷却下与10.3ml三氟乙酸混合，接着在室温下搅拌18小时。将溶剂在真空中吸滤去，将剩余的残渣多次用甲苯吸收并且每次都重又蒸发浓缩。将所获得的粗产物溶于二氯甲烷中，和用水洗涤3次，然后将有机相分离，经硫酸钠干燥，和将溶剂真空中蒸发浓缩。真空中干燥后得3.0g标题化合物，为油状物，IR＝3400，2950，1745，1640cm-1(KBr)；[α]20 D＝-146.5°(c＝0.2于甲醇中)。
实施例15：(3S)-3-(1-二异丙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸苄酯
A)按照实施例1A)中说明的方法，将50.0g亚膦酸二异丙基酯、8.5g仲甲醛和4.0ml三乙胺转化。将粗产物经硅胶色谱分离(洗脱剂：正-己烷/醋酸乙酯1∶4)得37.5g膦酸二异丙基甲基酯，为油状物，它不需提纯可以直接反应。
B)按照实施例1B)中说明的方式，将19.6g前面所获得的化合物与17.4ml三氟甲烷磺酸酐和11.96g 2，6-卢剔啶转化。将粗产物经硅胶色谱分离(洗脱剂：正-己烷/醋酸乙酯3∶7)得37.4g油状二异丙基膦酰基甲基三氟甲基磺酸盐，IR＝2980，1410，1205，1000cm-1(膜)。
C)按照实施例1C)中说明的方法，将27.4g前面所获得的化合物、10.05ml环戊烷羧酸和120ml 1.6摩尔正-丁基锂于正-己烷中的溶液转化。将粗产物经硅胶色谱分离(洗脱剂：首先是正-己烷/醋酸乙酯3∶7，逐渐上升乙酯成份至100％)得10.6g二异丙基膦酰基甲基-1-环戊烷羧酸，其熔点＝53-57℃。
D)按照实施例1G)中说明的方法，将2.05g前面所获得的化合物与2.24g(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-苄酯(制备参见实施例1F))转化。得3.5g油状标题化合物，IR＝3410，1735，1650，1240，1180cm-1(膜)；[α]20 D＝-127.5 °(c＝0.287于甲醇中)。
实施例16：(3S)-3-(1-苄基异丙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯
A)按照实施例3A)中说明的方法，将92.0ml亚膦酸二异丙基酯和22.2g氢氧化钠转化。得88.0g亚膦酸异丙基氢化钠，它不用提纯可直接转化。
B)类似于实施例3B)中说明的方法，将88.0g前面所得化合物和34ml苄基溴转化。得46.3g油状亚膦酸苄基异丙基酯，它不用提纯可直接转化。
C)按照实施例1A)中说明的方式，将46.3g前面所得化合物与6.1g仲甲醛和2.87ml三乙胺转化。得24.0g膦酸苄基异丙基羟基甲基酯，为油状物，IR＝3300，1230，995cm-1(膜)。
D)按照实施例1B)中说明的方式，将24.0g前面所获得的化合物与18.01ml三氟甲烷磺酸酐和13.57ml 2，6-卢剔啶转化。得32.5g油状三氟甲基磺酸苄基异丙基-膦酰基甲基酯，IR＝2980，1410，1245，1000cm-1(膜)。
E)按照实施例1C)中说明的方法，将32.5g前面所获得的化合物、9.65ml环戊烷羧酸和13.4ml1.6摩尔正-丁基锂于正-己烷中的溶液转化。将粗产物经硅胶(洗脱剂：首先是正-己烷/醋酸乙酯1∶1，然后纯乙酯，然后是带有5容积％异丙醇的醋酸乙酯)色谱分离，得7.0g 1-苄基异丙基膦酰基甲基-1-环戊烷羧酸，它不用提纯可直接转化。
F)按照实施例1G)中说明的方法，将1.25g前面所获得的化合物与1.06g(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯(制备参见实施例4A)转化。得0.68g标题化合物，IR：2400，1735，1655，1200，985cm-1(膜)；[α]20 D＝-123.0 °(c＝0.1于异丙醇中)。
实施例17：(3S)-3-(1-乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-叔丁酯
按照实施例2中说明的方法，将2.2g(3S)-3-(1-苄基乙基膦酰基甲基)-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯-叔丁酯(制备参见实施例8)与1.0g 5％载于活性炭上的钯催化剂在2.5巴氢压下氢化。得1.7g标题化合物，IR：3400，1735，1650，cm-1(膜)；[α]20 D＝-158.2°(c＝0.515于甲醇中)。
实施例18：(3S)-3-[1-(新戊酰氧基甲基-乙基膦酰基甲基)-环戊烷-1-羰基氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-叔丁酯
按照实施例6中说明的方法，将0.6g(3S)-3-(1-乙基膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-叔丁酯(制备参见实施例17)与1.73ml三乙胺、0.86ml新戊酰氧基甲基氯化物和0.1g二甲基氨基吡啶转化。经硅胶(洗脱剂：醋酸乙酯)色谱分离，得329mg标题化合物，为粘稠树脂，IR＝1740，1650cm-1(CH2Cl2)；[α]20 D＝-122.9°(c＝0.257于甲醇中)。
至实施例20  (3S)-3-[1-膦酰基甲基-环戊烷-1-羰基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-叔丁酯：盐形式
A)将961mg上述游离膦酸与212mg碳酸钠和20ml水混合。将所形成的混合物过滤，将获得的滤液真空中蒸发浓缩。将获得的剩余物由乙醇中结晶，将晶体在60℃下真空中干燥1天。得750mg标题化合物的钠盐，熔点＞270℃，[α]20 D＝-141.5°(c＝0.25于甲醇中)。
B)将961mg上述游离膦酸溶于20ml MTBE中，并且与0.42ml叔-丁胺混合。将所形成的溶液真空中蒸发浓缩，将所获得的剩余物吸收至MTBE/正-己烷的混合液中。将在该溶剂混合液中所形成的结晶分离和60℃下真空中干燥。得950mg标题化合物的铵盐，熔点＝215-220℃；[α]20 D＝-149.8°(c＝0.26于甲醇中)。
按照在前面的实施例中说明的方法，还可以制备在下面表3中给定的通式I化合物。
                                表3：
ET＝乙基；tBu＝叔-丁基；POM＝新戊酰氧基甲基；Ind＝2，3-二氢化茚-5-基；Bn＝苄基；iPr＝异丙基
实施例I：含有(3S)-3-[1-(新戊酰氧基甲基-乙基膦酰基甲基)-环戊烷-1-羰基氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-叔丁酯的胶囊
按照每粒胶囊含有以下组成成份制备胶囊：
(3S)-3-[1-(新戊酰氧基甲基-乙基膦酰基甲基)
-环戊烷-1-羰基氨基]-2，3，4，5-
四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸-叔丁酯          20mg
玉米淀粉                                           60mg
乳糖                                               301mg
醋酸乙酯                                           q.s.
将活性物质、玉米淀粉和乳糖借助于醋酸乙酯处理成一种匀质的糊状混合物。将糊剂粉碎，将形成的粒剂置于一个合适的金属板上，在45℃下干燥以去除溶剂。将干燥的粒剂通过粉碎机，然后在混合器中与以下其它佐剂混合：
滑石粉                                  5mg
硬脂酸镁                                5mg
玉米淀粉                                9mg
然后充填进可含400mg的胶囊中。

Claims (4)

1.通式I化合物和通式I酸的生理耐受盐，
Figure C981241430002C1
其中
R1为氢、或一个能生成生物不稳定的膦酸酯的基团，
R2为氢、或一个能生成生物不稳定的膦酸酯的基团，
R3为氢、或一个能生成生物不稳定的羧酸酯的基团。
2.按照权利要求1的化合物，其中R3为氢或低级烷基。
3.药物，它含有药理作用剂量的按照权利要求1化合物和常用制药学佐剂和/或载体物质。
4.通式I化合物以及通式I酸的生理耐受盐的制备方法
Figure C981241430002C2
其中
R1为氢、或一个能生成生物不稳定的膦酸酯的基团，
R2为氢、或一个能生成生物不稳定的膦酸酯的基团，
R3为氢、或一个能生成生物不稳定的羧酸酯的基团，
其特征为，
a)为了制备通式IV化合物
Figure C981241430003C1
其中R101和R201分别相互独立地为氢或一个膦酸保护基，R302为一个羧酸保护基，将通式II化合物
其中R101和R201具有上述含义，与通式III化合物发生反应，
其中R302具有上述含义，并且，如果R101和/或R201为氢，将游离的膦酸官能团任选通过用通式Va和/或Vb化合物进行酯化，
    R110-Y(Va)   R210-Y(Vb)
其中R110和R210分别为一个能生成生物不稳定膦酸酯的基团，Y为羟基或一个可裂去的离去基团，成为一个生物不稳定的膦酸酯基团
b)如果在通式IV化合物中，保护基团R101、R201和/或R302不是所希望的能生成生物不稳定酯的基团，那么将它们同时或分别以任意的顺序先后裂解
然后任选将各个游离的酸官能团转化成生物不稳定的酯基，方法是，将游离膦酸官能团用通式Va或Vb化合物进行酯化，和/或将游离的羧酸官能团用通式Vc化合物进行酯化，
           R310-Y    (Vc)
其中R310为一个能生成生物不稳定羧酸酯的基团，Y具有上述含义，以及任选将通式I的酸转化成生理耐受盐，或者将通式I酸的盐转化成游离的化合物。
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