CN1066142C

CN1066142C - 喹唑啉衍生物

Info

Publication number: CN1066142C
Application number: CN96102992A
Authority: CN
Inventors: 罗伯尼·C·施努尔; 李·D·阿诺德
Original assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-28
Publication date: 2001-05-23
Anticipated expiration: 2016-03-28
Also published as: MX9707453A; EP1110953B1; BR9601200A; PE43897A1; RU2694252C2; NL300214I1; NO308740B1; EP3103799B1; FR06C0010I2; DK0817775T3; KR100232335B1; DE69522717D1; EP3103799A1; MA23831A1; CZ294967B6; HUS1400001I1; AU703638B2; EP0817775B1; AP9600788A0; CN1137037A

Abstract

本发明涉及下式的一些4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物、其前药和其药学上可接受的盐，

其中R¹、R²、R³、R⁴、m和n如说明书定义。式Ⅰ化合物、其前药和其药学上可接受的盐用于治疗过度增生疾病。

Description

喹唑啉衍生物

本发明涉及4-(取代的苯氨基)喹唑啉衍生物，该衍生物用于治疗哺乳动物细胞过度增生疾病，例如癌症。

目前治疗癌症的方法有很多是用能抑制DNA合成的化合物。通常这些化合物对细胞是有毒的，但它们的毒性能作用于快速***的肿瘤细胞从而达到目的。为了提高对癌细胞作用的选择性，人们已在研究用不是通过抑制DNA合成机理的抗癌剂的另一种途径。

已知由于DNA的一部分转化成致癌基因(也就是在活化时能导致恶性肿瘤细胞形成的基因)，可使细胞变成癌细胞。许多致癌基因编码蛋白是畸变的酪氨酸激酶，能引起细胞转化。另外，正常原致癌酪氨酸激酶的过度示性也可引起增生性疾病，有时会引起恶性表型。

受体酪氨酸激酶是大型的酶，对生长因子来说它们能跨过细胞膜并且具有细胞外结合的结构区，因此而影响细胞的增生，所述生长因子如表皮生长因子、横跨膜的结构区和对蛋白质上的磷酸酯特异酪氨酸残基作为激酶功能的细胞内部分。已知这些激酶在人的常见癌症中常常会畸变地示性，所述癌症如乳癌，胃肠癌症如结肠癌、直肠癌或胃癌，白血病、以及卵巢、支气管和胰腺的癌症。现已表明，具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在许多人体癌症如脑、肺、鳞状上皮细胞、膀胱、胃、***、头和颈、食管、妇科的甲状腺的癌症中是突变的和/或过度示性的。

因此，人们也认识到受体酪氨酸激酶的抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如一种酪氨酸激酶抑制剂erbstat-in，能选择性地减弱植入了表示表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EG-FR)的人体乳癌的痴愚裸鼠的生长，但对不表EGF受体的其它癌的生长不受影响。

已经指出很多其它化合物，如苯乙烯衍生物，具有酪氨酸激酶抑制性能。最近有五篇欧洲专利公开EP 556 226 A₁、EP 602 851A₁、EP 635 507 A₁、EP 635 489 A₁和EP 520 722 A₁公开了某些喹唑啉衍生物具有由酪氨酸激酶抑制性质引起的抗癌性能。PCT公开WO 92/20642也公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的二-单或双环的芳基和杂芳基化合物。

虽然上述抗癌化合物对本领域作出了很大贡献，但为改进抗癌药物，本领域仍在继续进行研究。

本发明是关于下式4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐和其前药。其中

m是1，2或3，

每个R¹独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羟氨基、羧基、(C₁-C₄)烷氧羰基、硝基、胍基、脲基、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、(R⁶)₂N-羰基，和苯基-W-烷基，其中W选自单键、O、S和NH；

或每个R¹独立的选自氰基-(C₁-C₄)-烷基和R⁹，其中R⁹选自基团R⁵、R⁵O、(R⁶)₂N、R⁷C(=O)、R⁵ONH、A和R⁵Y；其中R⁵是(C₁-C₄)烷基；R⁶是氢或R⁵，其中这些R⁵可相同或不同；R⁷是R⁵、R⁵O或(R⁶)₂N；A选自哌啶子基、吗啉代、吡咯烷子基和4-R⁶-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、4-吡啶酮-1-基、羧基-(C₁-C₄)烷基、苯氧基、苯基、苯硫烷基(phenylsulfanyl)、(C₂-C₄)链烯基、(R⁶)₂N-羰基-(C₁-C₄)烷基；和Y选自S、SO、SO₂；(R⁶)₂N的烷基部分可由卤素或R⁹取代或不取代，其中R⁹如上文定义，R⁵和R⁵O中的烷基部分可由卤素、R⁶O或R⁹取代或不取代，其中R⁹和R⁶如上文定义，和所得到的基团可由卤素或R⁹取代或不取代，条件是氮、氧、硫和其他杂原子不能连接于同一碳原子，和不能有三个以上的R⁹单元构成R¹；

或每个R¹独立的选自R⁵-磺酰氨基、苯二甲酰亚氨基-(C₁-C₄)烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基，和R¹⁰-(C₂-C₄)链烷酰氨基，其中R¹⁰选自卤素、R⁶O、(C₂-C₄)链烷酰氧基、R⁷C(=O)和(R⁶)₂N；以及R¹中所述的苯甲酰氨基或苯磺酰氨基或苯基或苯氧基或苯胺基或苯基硫烷基可带或不带一个或二个卤素、(C₁-C₄)烷基、氰基、甲磺酰基或(C₁-C₄)烷氧基取代基；

或任何两个R¹与和它们相连接的碳原子一起成为一个5-8元的环，该环至少有一或二个选自氧、硫或氮的杂原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直链的或如果至少有三个碳原子时可以是支链的或环状的；

R²选自氢和取代或不取代的(C₁-C₆)烷基；

n是1或2，和或每个R³独立的选自氢、取代或不取代的(C₁-C₆)烷基、取代或不取代的氨基、卤素、羟基、取代或不取代的羟基；

R⁴是叠氮基或R¹¹-乙炔基，其中R¹¹选自氢、取代或不取代的(C₁-C₆)烷基，其中的取代基选自氢、氨基、羟基、R⁵O、R⁵NH和(R⁵)₂N。

更具体的本发明涉及式Ⅰ化合物，其中m，n，R¹，R²和R³如上文定义，R²是氢和R⁴是R¹¹-乙炔基，其中R¹¹选自氢、取代或不取代的(C₁-C₆)烷基，其中的取代基选自氢、氨基、羟基、R⁵O、R⁵NH和(R⁵)₂N，或R⁴是叠氮基。

本发明还涉及式Ⅰ化合物，其中n如上文定义，m是1或2，每个R¹独立的选自氢、羟基、氨基、羟氨基、羧基、硝基、氨基甲酰基、脲基；

由卤素、R⁶O、HOC(=O)、(R⁶)₂NC(=O)、A和(R⁶)₂N取代或不取代的R⁵；

R¹²O，其中R¹²是HK和K是(C₁-C₄)烷基由卤素、R⁶O、(C₂-C₄)链烷酰氧基、HOC(=O)、A和(R⁶)₂N、R⁶OKO，R⁶OKNH，CN和苯基取代或不取代；R⁵NH由卤素、(C₂-C₄)链烷酰氧基、R⁶O、R⁷C(=O)、(R⁶)₂N、A、R⁶OKO、R⁶OKNH、C₆H₅Y、CN取代或不取代；

R⁶NHC(=O)、R⁵ONH、R⁵S、(C₁-C₄)烷基磺酰氨基、苯二甲酰亚氨基-(C₁-C₄)烷基磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、卤代-(C₂-C₄)链烷酰氨基、羟基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、(C₂-C₄)链烷酰氧基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、(C₁-C₄)烷氧基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、羧基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、(C₁-C₄)烷氧羰基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、N-(C₁-C₄)烷基氨基甲酰基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、N，N-二[(C₁-C₄)烷基]氨基甲酰基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、氨基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、(C₁-C₄)烷基氨基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、二[(C₁-C₄)烷基]氨基-(C₂-C₄)链烷酰氨基，以及R¹中所述的苯基或苯氧基或苯胺基取代基可带或不带一个或二个卤素、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基取代基；或任何两个R¹与和它们相连接的碳原子一起成为一个5-8元的环，该环至少有一或二个选自氧、硫或氮的杂原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直链的或如果至少有三个碳原子时可以是支链的或环状的；

每个R³独立的选自氢、甲基、乙基、氨基、卤素和羟基；

R⁴是R¹¹-乙炔基，其中R¹¹是氢。

更具体的本发明涉及式Ⅰ化合物，其中m，n，R¹、R²和R³如上文定义，每个R¹独立的选自氢、羟基、氨基、羟氨基、硝基、氨基甲酰基、脲基、由卤素、R⁶O、HOC(=O)、H₂NC(=O)取代或不取代的R⁵；

由卤素、R⁶O、(C₂-C₄)链烷酰氧基、HOC(=O)、(R⁶)₂N、A、苯基取代或不取代的R⁵O；

R⁵NH、(R⁵)₂N、R⁵NH₂、(R⁵)₂NH、R⁵NHC(=O)、(R⁵)₂NC(=O)、R⁵S、苯基(C₁-C₄)烷氧基，以及所述R¹中的苯基取代基可带或不带一个或二个卤素、R⁵、或R⁵O取代基；或任何两个R¹与和它们相连接的碳原子一起成为一个5-8元的环，其中至少有一或二个选自氧、硫或氮的杂原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直链的或如果至少有三个碳原子时可以是支链的或环状的。

最具体的，本发明涉及选自下述一组的化合物：

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-[3-(3＇羟基丙炔-1-基)苯基]-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-[3-(2＇-(氨基甲基)-乙炔基)苯基]-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6-硝基喹唑啉-4-基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；

(6-氨基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺酰氨基喹唑啉-4-基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6，7-亚甲二氧基喹唑啉-4-基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-6-甲基苯基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(7-硝基喹唑啉-4-基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6-(4＇-甲苯磺酰氨基)喹唑啉-4-基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-[6-[2-苯二甲酰亚氨基-乙烷-1＇-基-磺酰氨基]喹唑啉-4-基}-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6-胍基喹唑啉-4-基)-胺；

(7-氨基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(7-甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；

(6-甲氧甲酰基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(7-甲氧甲酰基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；

(3-叠氮基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；

(3-叠氮基-5-氯苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；

(4-叠氮基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺酰基喹唑啉-4-基)-胺；

(6-乙硫烷基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-4-氟苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-[3-(丙炔基-1-基)苯基]-胺；

[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(5-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；

[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-4-氟苯基)-胺；

[6，7-二(2-氯乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；

[6-(2-氯乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；

[6，7-二(2-乙酰氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；

2-[4-(3-乙炔基-苯氨基)-7-(2-羟基-乙氧基)喹唑啉-6-基氧基]-乙醇；

[6-(2-乙酰氧基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；

[7-(2-氯乙氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；

[7-(2-乙酰氧基-乙氧基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；

2-[4-(3-乙炔基-苯氨基)-6-(2-羟基-乙氧基)喹唑啉-7-基氧基]-乙醇；

2-[4-(3-乙炔基-苯氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-6-基氧基]-乙醇；

2-[4-(3-乙炔基-苯氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-7-基氧基]-乙醇；

[6-[2-乙酰氧基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-{6-(2-甲氧基-乙氧基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-4-基}-胺；

(3-乙炔基苯基)-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(2-吗啉-4-基)-乙氧基)-喹唑啉-4-基}-胺；

(6，7-二乙氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二丁氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二异丙氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二乙氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；

[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-1-基]-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；

(3-乙炔基-苯基)-[6-(2-羟基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-1-基]-胺；和

[6，7-二(2-羟基-乙氧基)喹唑啉1-基]-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；

另一方面，本发明还涉及制备下式化合物方法。

其中

m是1，2或3，

或每个R¹独立的选自氰基-(C₁-C₄)-烷基和R⁹，其中R⁹选自基团R⁵、R⁵O、(R⁶)₂N、R⁷C(=O)、R⁵ONH、A和R⁵Y；其中R⁵是(C₁-C₄)烷基；R⁶是氢或R⁵，其中这些R⁵可相同或不同；R⁷是R⁵、R⁵O或(R⁶)₂N；A选自哌啶子基、吗啉代、吡咯烷子基和4-R⁶-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、4-吡啶酮-1-基、羧基-(C₁-C₄)烷基、苯氧基、苯基、苯硫基、(C₂-C₄)链烯基、(R⁶)₂N-羰基-(C₁-C₄)烷基；和Y选自S、SO、SO₂；(R⁶)₂N的烷基部分可由卤素或R⁹取代或不取代，其中R⁹如上文定义，R⁵和R⁵O中的烷基部分可由卤素、R⁶O或R⁹取代或不取代，其中R⁹和R⁶如上定义，和所得到的基团由卤素或R⁹取代或不取代，条件是氮、氧、硫和其他杂原子不能连接于同一碳原子，和不能有三个以上的R⁹单元构成R¹；

或每个R¹独立的选自R⁵-磺酰氨基、苯二甲酰亚氨基-(C₁-C₄)烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基，和R¹⁰-(C₂-C₄)链烷酰氨基，其中R¹⁰选自卤素、R⁶O、(C₂-C₄)链烷酰氧基、R⁷C(=O)和(R⁶)₂N；以及所述R¹中的苯甲酰氨基或苯磺酰氨基或苯基或苯氧基或苯胺基或苯基硫烷基可带或不带一个或二个卤素、(C₁-C₄)烷基、氰基、甲磺酰基或(C₁-C₄)烷氧基取代基；

R²选自氢和取代或不取代的(C₁-C₆)烷基；

R⁴是叠氮基或R¹¹-乙炔基，其中R¹¹选自氢、取代或不取代的(C₁-C₆)烷基，其中的取代基选自氢、氨基、羟基、R⁵O、R⁵NH和(R⁵)₂N；

该方法包括

a)用CCl₄和载或不载于惰性聚合物上的取代或不取代的三芳基膦Ar₃P处理下式化合物：其中R¹和m如上文定义，Ar₃P中Ar是取代或不取代的(C₆-C₁₀)芳基和每个取代基各自选自(C₁-C₆)烷基；和

b)用下式化合物处理步骤a)的产物

其中R²，R³和n如上文定义，J是Y或R⁴，其中R⁴如上文定义，条件是当J是Y时步骤b)的产物必须进一步用炔烃处理。

本发明的另一方面还涉及治疗哺乳动物过度增生疾病的方法，该方法是给患有过度增生疾病的哺乳动物施用治疗过度增生疾病有效量的式Ⅰ化合物。

本发明还涉及治疗哺乳动物过度增生疾病的药物组合物，该组合物含有治疗过度增生疾病有效量的式Ⅰ化合物和药学上可接受的载体。

卤素是指氯、溴、碘或氟。

烷基(Alkyl在本文都译成烷基，但有时是指烃基-译注)是指直链、环状或支链的饱和或不饱和烃基部分，条件是当其为支链或环状时所述烃基包括三个或三个以上的碳原子。

这里所用的“反应惰性溶剂”是指其与起始原料、试剂、中间体或产物不以对目的产物的产率有反作用的方式发生相互作用的溶剂。

从描述本发明的说明书和权利要求书，也将体现本发明其它的特征和优点。

反应流程

反应流程(续)

式Ⅰ化合物，其药学上可接受的盐和其前药(下文的活性化合物)可用任何用于制备化学上相关化合物的方法制备。

一般来说，活性化合物可由适当的取代喹唑啉用适当的取代胺制备。

如反应流程所示，其中X是适当可置换的离去基团如卤素、芳氧基、烷基亚磺酰基、如三氟甲磺酰氧基的烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷氧基、氰基、吡唑子基***子基或四唑子基的4-取代喹唑啉2，优选4-氯喹唑啉，与适当的胺或胺的氢氯化物4或5(其中R⁴如上所述，Y是Br、I、或三氟甲磺酰氧基)在溶剂中进行反应，所述溶剂例如(C₁-C₆)醇、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮、氯仿、乙腈、四氢呋喃(THF)、1，4-二烷、吡啶或其它质子惰性溶剂。反应在碱存在下进行，所述碱优选为碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物或叔胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、N-甲基吗啉、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或N，N-二甲基苯胺。这些碱在下文是指作为适当的碱。将反应混合物保持在室温左右至大约是溶剂的回流温度下，优选为约35℃至大约回流温度，直到基本上没有残留的4-卤代喹唑啉可以检出为止，具体地说为大约2至大约24小时。优选的是反应在惰性气氛如在干燥氮气中进行。

通常反应物是以化学计算量混合的。对这些化合物而言，使用胺碱时，在用胺4或5的盐(典型地是盐酸盐)时，优选使用过量的胺碱，一般为超当量的胺碱。(另外，如果不使用胺碱，则可使用过量的胺4或5)。

对这些化合物而言，如果使用位阻胺4(例如2-烷基-3-乙炔基苯胺)或高活性的4-氯喹唑啉，优选使用叔丁醇或极性质子惰性溶剂如DMF或N-甲基咯吡烷-2-酮为溶剂。

另外，使X为羟基或氧代(并且该2-位氮被氢化)的4-取代喹唑啉2和四氯化碳以及载或不载在惰性聚合物上的取代或不取代的三芳基膦(例如三苯膦，所载的聚合物，Aldrin Cat.No.36，645-5，它是用二乙烯苯交联的聚苯乙烯，每克树脂含有3mmol磷)在例如下述的溶剂之中反应：四氯化碳、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或其它质子惰性溶剂及其混合物。反应混合物保持在室温左右至回流温度，优选为大约35℃至回流温度下2至24小时。使此混合物与适当的胺或胺的氢氯化物4或5直接反应，或是使其在去除溶剂(例如用真空蒸发)后面再与胺或胺的氢氯化物4或5反应，并且要另外加入适当的溶剂；例如(C₁-C₆)醇、DMF、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡啶或1，4-二噁烷。然后使反应混合物保持在室温左右至溶剂的回流温度，优选为约35℃至回流温度左右之下，直到基本上达到完全形成产物，典型的时间大约2至大约24小时。反应优选在惰性气氛如干燥氮气中进行。

在与喹唑啉2进行的反应中如使用其中Y是Br、I或三氟甲磺酰氧基的化合物4作起始原料，可得到其中R¹、R²、R³和Y如上文定义式3化合物。在溶剂如二乙胺或三乙胺之中，在有适当的路易斯酸如氯化亚铜和适当的炔如三甲硅烷基乙炔、炔丙醇或3-(N，N-二甲氨基)丙炔存在下，使化合物3与适当的钯试剂例如四(三苯膦)钯或双(三苯膦)钯二氯化物反应，可使其转化成其中R⁴是R¹¹乙炔基，而R¹¹如上文定义的式1化合物。用重氮化试剂如酸和亚硝酸盐(如乙酸和NaNO₂)处理其中Y是NH₂的化合物3，接着再用叠氮化物如NaN₃处理得到的产物可使前述化合物3转化成其中R⁴是叠氮基的化合物1。

要生产其中R¹是氨基或羟氨基的式Ⅰ化合物可将R¹是硝基的相应的式1化合物还原。

上述还原可方便地按此类转化的许多方法中的任意一个方法进行。例如该还原可在反应惰性溶剂中在有适当的金属催化剂如钯、铂或镍存在下氢化上述硝基化合物来实现。其它适当的还原剂例如是活化的金属如活化的铁(用稀酸如盐酸溶液洗涤铁粉而制成)。因此，例如可把该硝基化合物和有浓盐酸的活化金属的混合物在例如水和醇(如甲醇或乙醇)的混合物的溶剂之中加热至如50至150℃温度范围内，在70℃或70℃左右更合适。其它适用的一类还原剂是碱金属连二亚硫酸盐，如连二亚硫酸钠，它可在(C₁-C₄)链烷酸、(C₁-C₆)链烷醇、水或其混合物中使用。

要生产其中R²或R³包括有伯氨或仲氨基部分(不是与喹唑啉发生反应的氨基)的那些式1化合物，优选的是在进行上述反应前将该氨基保护起来，接着脱保护，其后再与4-(取代)喹唑啉2进行上述反应。

可使用一些已知的氮保护基。这些保护基包括(C₁-C₆)烷氧羰基、取代或不取代的苄氧羰基、芳氧羰基、三苯甲基、乙烯氧羰基、邻-硝基苯磺酰基、二苯基亚磺酰基、对甲苯磺酰基和苄基。氮保护基的引入可在氯化烃溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，或在醚化的溶剂如甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或THF之中，在有或没有叔胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶(优选为三乙胺)的情况下，在大约0℃至大约50℃、优选为室温左右的温度下进行。另外，用Schotten-Baumann条件可方便地接上保护基团。

在上述化合物2和5的偶合反应后可用本领域熟练技术人员已知的脱保护方法，如对叔丁氧羰基保护的产物在二氯甲烷中用三氟乙酸进行处理以去除保护基团。

对保护基团及其应用的描述可参见T.W.Greene和P.G.M.Wats，“Proteetive Groups in Organic Synthesis”，第二版，JohnWiley ＆ Sons，New York，1991。

要生产R¹或R²是羟基的式1化合物，优选将R¹或R²是(C₁-C₄)烷氧基的式1化合物离解。

该离解反应可用能完成这种转化的许多已知方法中的任意一种方法方便地进行。将保护的式1衍生物用熔融的盐酸吡啶(20-30eq.)在150-175℃处理可用于O-去烷基作用。或者另外的方法，例如用碱金属(C₁-C₄)烷基硫化物如硫化乙酸(ethanethiolate)钠，或用碱金属二芳基磷化物如二苯基磷化锂处理保护的喹唑啉衍生物均可用来进行该离解反应。用硼或铝的三卤化物如三溴化硼处理保护的喹唑啉衍生物也可以方便地完成该离解反应。这些反应优选在反应惰性溶剂中于适当的温度下进行。

R¹或R²是(C₁-C₄)烷基亚磺酰基或(C₁-C₄)烷基磺酰基的式1化合物的制备，优选的方法是将R¹或R²是(C₁-C₄)烷基硫烷基的式1化合物氧化。硫烷基氧化成亚磺酰基和/或磺酰基的适当氧化剂是本领域中已知的，例如过氧化氢、过酸(如3-氯过苯甲酸或过苯乙酸)、碱金属过硫酸盐(如过-硫酸钾)、三氧化铬或有铂存在下的气态氧。为了防止过度氧化和破坏其它官能基团，此氧化作用通常应在尽可能温和的条件下用化学计算量氧化剂完成。一般来说，该反应是在适当的溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃或叔丁基甲基醚之中，在大约-25℃至50℃温度，优选在室温或室温左右，即在15至35℃范围内进行。当需要带有亚磺酰基的化合物时应使用更温和的氧化剂如偏高碘酸钠或钾，在极性溶剂如乙酸或乙醇中方便地进行。含(C₁-C₄)烷基磺酰基的式1化合物可由氧化相应的(C₁-C₄)烷基亚磺酰基化合物以及相应的(C₁-C₄)烷硫基化合物得到。

R¹是取代或不取代的(C₂-C₄)链烷酰氨基、脲基、3-苯基脲基、苯甲酰氨基或磺酰氨基的式1化合物可由R¹是氨基的相应化合物酰化或磺酰化制备。适当的酰化剂是本领域中用于氨基酰化成酰氨基的已知的任何酰化剂，例如酰基卤，如(C₁-C₄)链烷酰基氯或溴或苯甲酰氯或溴、链烷羧酸酐或混合酐(乙酸酐，或由链烷羧酸与(C₁-C₄)烷氧羰基氯化物如(C₁-C₄)烷氧羰基氯化物在适当碱存在下反应形成的混合酐)。要生产R¹是脲基或3-苯基脲基的式1化合物，适当的酰化剂是例如氰酸盐(如碱金属氰酸盐，如氰酸钠)、或异氰酸盐(如苯基异氰酸盐)。N-磺酰化作用可用适当的磺酰卤化物或磺酸酐在叔胺碱存在下进行。一般说来，酰化或磺酰化是在反应惰性溶剂中，于大约-30至120℃温度范围内，更方便的是在室温或室温左右进行。

R¹是(C₁-C₄)烷氧基或取代的(C₁-C₄)烷氧基或R¹是(C₁-C₄)烷氨基或取代的单-N-或双-N，N-(C₁-C₄)烷氨基的式1化合物的制备方法，优选的是在适当的碱存在下使R¹分别为羟或氨基的相应化合物烷基化。用适当的烷基化试剂包括烷基或取代烷基卤化物，例如取代或不取代的(C₁-C₄)烷基氯、溴或碘，在适当碱存在下，在反应惰性溶剂中，在约10℃至140℃温度范围内，适宜的是在室温或室温左右进行反应。

要生产R¹是氨基、氧基或氰基取代的(C₁-C₄)烷基取代基的式1化合物，使R¹为带有一个可被氨基、氧基或氰基置换的(C₁-C₄)烷基取代基的相应化合物与适当的胺、醇或氰化物反应，优选的是在适当的碱存在下反应。该反应优选在反应惰性溶剂或稀释剂中，在大约10至100℃温度范围内，优选在室温或室温左右进行。

R¹是羧基取代基或包括羧基在内的取代基的式1化合物可由R¹是(C₁-C₄)烷氧羰基取代基或包括着(C₁-C₄)烷氧羰基取代基的相应化合物水解制备。该水解可在例如碱性条件下，如随后的实施例中所述的例如在碱金属氢氧化物存在下方便地进行。

R¹是氨基、(C₁-C₄)烷氨基、二-[(C₁-C₄)烷基]氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C₁-C₄)烷基哌嗪-1-基或(C₁-C₄)烷硫基的式1化合物，可在适当碱存在下，使R¹是可置换氨基或硫醇基团的相应化合物与适当的胺或醇反应，该反应优选在反应惰性溶剂或稀释剂中，在大约10至180℃温度范围内进行，在100至150℃范围内更合适。

R¹是2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基的式1化合物，可在适当碱的存在下，使R¹为卤代-(C₂-C₄)链烷酰氨基的相应化合物环合制备。反应优选在反应惰性溶剂或稀释剂中，在大约10至100℃的温度范围内，方便的是在室温或室温左右进行。

要生产R¹是氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、链烷酰氧基或取代的链烷酰氧基的式1化合物，将R¹是羟基的相应化合物氨基甲酰化或酰化即可。

本领域中已知的把羟基芳基部分酰化成链烷酰氧基用的适当的酰化剂包括例如上文所述的(C₂-C₄)链烷酰基卤化物、(C₂-C₄)链烷酸酐和混合酸酐，并可使用其适当的取代衍生物，典型的是在适当碱的存在下进行酰化。或者，可以将(C₂-C₄)链烷羧酸或其适当的取代衍生物借助于缩合剂(如碳化二亚胺)与R¹是羟基的式1化合物偶合。为生产R¹是氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基的式1化合物，适宜的氨基甲酰化试剂是例如氰酸酯或烷基或芳基异氰酸酯，典型的是在适当碱的存在下进行。另外，适当的中间体，如R¹是羟基的式1化合物的氯代甲酸酯或羰基咪唑衍生物可由例如用光气(或光气等同物)或羰基咪唑处理所述衍生物得到，然后使得到的中间体与适当的胺或取代胺反应生成目的氨基甲酰基衍生物。

R¹是氨基羰基或取代氨基羰基的式1化合物可由R¹是羧基的适当中间体氨解制备。

R¹是羧基的式1化合物的活化和偶合可用本领域熟练技术人员已知的多种方法进行。适宜的方法包括将羧基活化成羧酰卤，叠氮化物、对称或混合酸酐，或对于与所需胺偶合时有适当活性的活性酯。这类中间体的例子及其生产和在与胺偶合中的应用可在很多文献中找到，例如M.Budansky和A.Bodansky，“The Practice ofPeptide Synthesis”，Springer-Verlag，New York，1984。所得到的式1化合物可用常规方法分离或纯化，如去除溶剂和重结晶或色谱法。

上述反应流程中的起始原料(例如胺、喹唑啉和胺保护基团)很容易得到，或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。例如2，3-二氢-1，4苯并噁唑衍生物的制备在下述文献中描述：R.C.Elderfield，W.H.Todd，S.Gerber，“Het-erocyclic Compounds”，第6卷，第12章，R.C.Elderfied编辑，John Wiley ＆ Sons Inc.，N.Y.1957。取代的2，3-二氢-苯并噻嗪基化合物在R.C.Elderfield和E.E.Harris的The Elderfied“Hetrocyclic Compouds”一书第6卷，第13章中描述。

某些式1喹唑啉可以溶剂化物以及非溶剂化物形式存在，如水合物形式。可以理解的是本发明包括了所有具有抗过度增生疾病活性的这些溶剂化物及非溶剂化物形式。

式1化合物适宜的药学上可接受的盐是，例如有足够碱性的相应化合物的酸加成盐，例如与诸如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸或马来酸。酸性的式1化合物的适当的药学上可接受的碱加成盐是碱金属盐如锂、钠或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；铵盐；或者是与能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。所有这些盐都在本发明的范围内，而且均可用常规方法制备。例如，它们可用简单地使酸性和碱性物接触来制备，适当情况下通常以化学计算量的比例，在含水、不含有或部分含水的介质之中进行。这些盐可经过滤回收；用非溶剂沉淀，优选用醚化溶剂或烃类溶剂沉淀，接着过滤和蒸去溶剂，或者，在水溶液情况下用冻干的方法。

某些式1化合物有不对称碳原子。根据非对映体物理和化学上的差异可用本身已知的方法将非对映体混合物分离成单个的非对映体，例如用色谱法和/或分级结晶法。对映体可用下述方法分离出来：对映体混合物与适当的光学活性化合物(如醇)反应转化成非对映体混合物，分离该非对映异构体并将单独非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。所有这些异构体，包括非对映体混合物和纯的对映体都作为本发明的一部分。

本发明的活性化合物是erb B族致癌和原致癌蛋白酪氨酸激酶的有效抑制剂，这些激酶例如表皮生长因子受体(EGFR)、erb B2、HER3或HER4，因此这些活性化合物的医疗用途是都适于作为哺乳动物，特别是人的抗增生剂(例如抗癌剂)。具体地说，本发明化合物是处治人体多种肿瘤(肾的、肝、肾、膀胱、***、胃的、卵巢、结肠、***、胰腺、肺、***、甲状腺、肝癌、肌瘤、成胶质细胞瘤、各种头部和颈部肿瘤)和其它增生性疾病例如皮肤的良性增生(如牛皮癣)或***的良性增生(如BPH)的治疗剂和预防剂。此外，预期本发明的喹唑啉还具有抗白血病和恶性淋巴瘤的活性。

预期本发明的活性合物还可用于治疗由于和多种蛋白酪氨酸激酶有关的、异常示性的配位体/受体的相互作用、活化或发信号作用而产生的另外的失调症，用式1的药剂可抑制它们的活性。

这些失调包括神经元的、神经胶质、星形细胞、下丘脑和其它腺体的、巨噬细胞、上皮的、基质的和囊胚腔性质的失调，它们可以是erb B酪氨酸激酶的功能、示性、活化和发信号的异常。此外，对与确定的和尚未确定的酪氨酸激酶有关的炎症、血管原和免疫失调，式1化合物也有治疗作用，这些激酶可被式1化合物抑制。

本发明活性化合物抑制受体酪氨酸激酶(以及由此而接着产生的增生反应，如癌症)的体外活性可用下文详述的方法测定。

活性化合物的体外活性可相对于对照组用试验化合物对于由表皮生长因子受体激酶对外源基质[例如，Lys 3-Gastrin(促胃液激素)或poly Glu Tyr(4∶1)无规共聚物(I.Posnert等人，J.Biol.Chem.267(29)，20638-47(1992))]在酪氨酸上的磷酸化作用的抑制量来测定。按G.N.Gill，W.Weber，Methods in Enzymology，146，82-88(1987)所述方法，由A431细胞(American Type CultureCollection，Rockville，MD)得到亲合纯化物、可溶性的人体EGF受体(96 ng)，并在微型离心管(microfuge)中，在磷酸化缓冲溶液十钒酸盐(PBV：50 mM HEPES，pH7.4；125mM NaCl；24mM MgCl₂；100μM原钒酸钠)中同EGF(2μg/ml)一起预培育，总体积10μl，于室温培育20-30分钟。把溶解于二甲亚砜(DMSO)的试验化合物稀释于PBV中，取10μl与EGF受体/EGF混合物混合，在30℃培育10-30分钟。把20μl33p-ATP/基质混合物[120μM Lys3-Gastrin(氨基酸的单字母编码序列为KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)，50mM Hepes，pH7.4，40μM ATP，2μCir-[³³P]-ATP]加到EGFr/EGF混合物中以引发磷酸化反应，并在室温下培育20分钟。加入10μl停止液(0.5MEDTA，pH8.0；2mM ATP)和6μl 2N HCl使反应停止。4℃下使上述反应管于14，000 RPM离心10分钟，在每管中吸出35μl上清液点于2.5cm圆形Whatman P81纸上，于5％乙酸中整体洗涤4次，每次1立升，然后空气干燥。这使得基质结合于纸上，洗涤中损失掉游离的ATP，用液体闪烁计数器测定结合的[³³P]。把没有基质(如Lys₃-促胃液激素)的结合作为本底从总值中减去，对于无本发明试验化合物的对照试验计算百分抑制率。

用试验化合物的剂量范围所做的这些测定，可测出EGFR激酶活性的体外抑制作用的IC₅₀的近似值。虽然式1化合物的抑制性能正如所预料的那样随结构变化而改变，但按上述方法测定，这些药剂所显示出的活性一般在IC₅₀=0.00001-30μM的范围内。

活性化合物的体内活性可相对于对照组由试验化合物的肿瘤生长抑制量来测定。各种化合物的肿瘤生长抑制作用可按下述方法测定：Corbett T.H.，等“Tumor Induction Relationships inDevelopment of Transplantable Cancers of the Colon Micefor Chemotherapy Assays，with a Note on Carcinogen Struct-ure”Cancer Res.，35，2434-2439(1975)和Corbett，T.H.，等，“A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy”Cancer Chemother.Rep.(Part 2)5，169-186(1975)，对上述方法只是略有改进。在左胁下皮下注射悬浮于0.01ml PPMI 1640中的1×10⁶对数相培养的肿瘤细胞(人体MDA-MB-468***或人体NH5头部和颈部癌细胞)以诱发肿瘤。经过足够的时间使肿瘤长成可摸得到(直径2-3mm)时，将试验动物(昏迷的小鼠)用活性化合物处理(制剂方法：具体地是溶于DMSO浓度为50至100mg/ml，接着以1∶9稀释在盐水，或者，另一种方法是1∶9稀释于0.9％盐水中的0.1％Plur-onic°P105之中)，连续5天，每天二次(即每12小时一次)经腹膜内(ip)或口服(po)途径给药。为了测定抗肿瘤效果，按照下文所述方法Geran，R.l.，等“Protocols for Screening Chemical Agentsand Natural Products Against Animal Tumors and Other Bio-logical Systems”第三版.，Cancer Chemother.Rep.，31-104(1972)。用游标卡尺在两个直径方向测至mm，并用下式计算肿瘤大小：

肿瘤重量=(长度×[宽度]²)/2结果以抑制百分数表示，按下式计算得到：

抑制作用(％)=(TuW_对照-TuW_试验)/TuW_对照×100％。肿瘤植入的肋下部位规定了各种化学治疗剂重复剂量/作用效果，该测量(肿瘤直径)方法对评价肿瘤生长速度是可靠的方法。

活性化合物的给药方法可以采用能把该化合物释放至作用部位(如癌细胞)的任何方式进行。这些方法包括口服途径、十二脂肠途径、胃肠外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注)、局部给药等等。

当然，活性化合物的用药量依赖于要治疗的主体、病痛的严重程度、给药的方式以及开药方医生的判断。但是有效剂量为大约0.001-100mg/kg范围内，优选1-35mg/kg，一次剂量或分次剂量。对平均体重70kg的人而言，这个剂量为0.05-7g/天，优选0.2-2.5g/天。

例如，适用于口服给药的组合物的形式为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释剂、溶液、悬浮剂，适用于胃肠外注射的形式为无菌溶液、悬浮液或乳液，适用于局部用药的形式为软膏或乳膏，或者适用于直肠给药的形式为栓剂。药物组合物可以是单位剂量形式，适合于一次服用准确剂量。药物组合物含有常规的药用载体或赋形剂以及作为活性成分的本发明化合物。此外它还包括其它的有疗效的或药用的试剂、载体、助剂等。

本发明的药用组合物有0.1％-95％的本发明化合物，优选1％-70％。在任何情况下，整个治疗过程中，所用的组合物或制剂都含有一定量的活性化合物，此数量是能使要治疗的患者缓解或减轻症状，即过度增生疾病的有效量。

肠胃外给药形式的实例包括活性化合物在无菌含水溶液中(如丙二醇或葡萄糖的水溶液中)的溶液或悬浮液，如果需要，这些剂量形式可以被适当的缓冲调节。

适当的药用载体包括惰性稀释剂或填充剂，水和各种有机溶剂。如果需要，药物组合物中可含有附加组分如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，片剂含有各种赋形剂，例如柠檬酸可与各种崩解剂(如淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐)以及粘合剂(例如蔗糖、明胶和***胶)一起使用。此外，在制片时也常常使用润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。类似形式的固体组合物也可用于软和硬的填充明胶胶囊。因此，优选的材料包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要口服用药的含水悬浮剂或酏剂时，可将其中的活性化合物与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料，以及需要时还可以与乳化剂或悬浮剂和稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其结合物一起混合。

制备各种含特定数量活性化合物的药物组合物的方法对本领域练技术人员而言是显而易见的，例如可参见Remington的Pharmace-utical Science，Mack Publishing Company，Easter，Pa.第15版(1975)。

上述过度增生疾病的治疗可以单独用该活性化合物的治疗方式，也可以除本发明活性化合物以外再用一种或多种其它抗肿瘤物。这种结合治疗可把各个单独的治疗组分按同时、顺序、循环或分开剂量给药来实现。

除在特定实施例中有变化以外，下述实施例和制备例中使用的高压液相色谱(HPLC)按下述方法进行：Perkin-Elmer Pecosphere·3×3C，萃取柱(3mm×3cm，C18；购自Perkin-Elmer Corp.，Norw-alk，CT06859)，带Brownlee(商标)RP-8 Newguard前柱(7micron，3.2mm×15mm，购自Applicd Bio systems Inc.San Jose，CA95134)，使用前用pH4.50的200mM乙酸铵缓中溶液平衡。样品用0-100％乙腈/pH4.50，200mM乙酸铵线性梯度淋洗10分钟，流速3.0ml/min。谱图出现240-400nm范围的二极管***检测器(dio-de array detector)。

应该理解的是本发明不受本文所述具体实施方案的限制，但是在不脱离权利要求书定义的本发明的精神和范围的情况下可以有各种变化和改进。

实施例1

(4-叠氮基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉)-胺盐酸盐

使4-氯-6-7-二甲氧基喹唑啉(250mg，1.12mmol)和4-叠氮基苯胺盐酸盐(200mg，1.11mmol)在10ml异丙醇中回流0.5小时，冷却并过滤得到固体标题产物。用10ml异丙醇将其洗涤并在70℃真空干燥，得到392mg该标题产物(98％)；熔点200-205℃(分解)。

实施例2

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺盐酸盐

使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(250mg，1.12mmol)和3-乙炔基苯胺(137mg，1.17mmol)在10ml异丙醇中回流0.5小时，冷却并过滤得到固体标题产物。用10ml异丙醇将其洗涤并在70℃真空干燥，得到338mg该标题产物(99％)；熔点269-270℃(分解)。

实施例3

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-[3-(3＇羟基丙炔基-1-基)苯基]-胺

使(3＇-溴苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐(250ml，0.59mmol)、四(三苯膦)钯(100mg)、炔丙基醇(600μl)、7ml氮气清洗的干燥二乙胺和碘化亚铜(10mg)的混合物回流5小时，冷却并过滤得到固体标题产物，用2ml 50％的二乙胺：甲醇洗涤两次得到136mg固体。用甲醇重结晶得到的固体，在70℃真空干燥后得到纯的标题产物73mg(37％)；熔点267-268℃。

实施例4[3-(2＇-氨基甲基-乙炔基]-(6、7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

在室温下，使实施例3标题产物(50mg，0.149mmol)、三苯膦(60mg，0.225mmol)、邻苯二甲酰亚胺(165mg，1.12mmol)和叠氮基羧酸二乙酯(36μl，0.228mmol)在3ml无水四氢呋喃中搅拌16小时。浓缩该反应混合物得到固体并通过硅胶快速色谱法纯化，以15％丙酮：二氯甲烷洗脱，得到纯[3-(2＇-{邻苯二甲酰亚胺甲基}-乙炔基)苯基]-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺固体，通过加入1ml无水1M HCl的甲醇溶液，接着加入3ml异丙醇将其转化成其盐酸盐。将通过过滤收集得到的盐干燥，得到15mg并立即用于下一步骤；用0.5ml肼水合物和1ml甲醇将前面得到的15mg(0.0323mmol)产物处理0.5小时，真空蒸发该反应混合物，通过快速色谱法分离产物，在用溶于二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，用1ml 1M HCl的甲醇溶液将其转化为盐酸盐，用异丙醇和***沉淀后分离得到纯的标题产物，真空干燥得到5.6mg(47％)标题产物，熔点275℃分解。

实施例5

(3-乙炔基苯基)-(6-硝基喹唑啉-4-基)--胺盐酸盐

使4-氯-6-硝基喹唑啉(1.06g，5.00mmol)和3-乙炔基苯胺(1.00g，5.30mmol)在10ml异丙醇中回流3小时，冷却，在室温放置16小时后过滤，得到固体标题产物。用10ml异丙醇将其洗涤并在70℃真空干燥，得到1.27g标题产物(78％)；熔点255-256℃。

实施例6(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-乙炔基苯基)-胺

不需要纯化中间体，按下述步骤制得标题产物。使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(250mg，1.113mmol)和4-碘苯胺(268mg，1.224mmol)在10ml异丙醇中回流3小时，冷却到室温并过滤得到(4-碘苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺盐酸盐固体，用10ml异丙醇将其洗涤并在70℃真空干燥，得到396mg标题产物(76％)。将(4＇-碘苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐(250ml，0.564mmol)、四(三苯膦)钯(50mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(160μl，1.13mmol)、4ml氮气清洗的干燥二乙胺和碘化亚铜(10mg)的混合物回流2小时，冷却并真空浓缩，使得到的残留物在氯仿和1N HCl间分配，在两液体相的介面形成[4-(2＇-{三甲基甲硅烷基}乙炔基)苯基]-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺固体，将其过滤并真空干燥得到170mg(80％)。

室温下在3ml甲醇和1ml水中搅拌[4-(2＇-{三甲基甲硅烷基}乙炔基)苯基]-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺(100mg，0.265mmol)和无水碳酸钾(125mg，0.906mmol)2.5小时。真空浓缩反应混合物并在20ml氯仿和20ml 1N HCl之间分配。用硫酸镁干燥有机层、过滤并真空蒸发得到标题产物，再用***研制并于70℃真空干燥，得到81mg标题产物(90％)；熔点239℃分解。

实施例7

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；

不需要纯化中间体，按下述步骤制得标题产物。将3-溴-2-甲基苯胺(1.00g，5.37mmol)、四(三苯膦)钯(200mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.053g，10.75mmol)、10ml氮气清洗的干燥二乙胺和碘化亚铜(10mg)的混合物回流16小时，冷却并真空浓缩，使得到的残留物在氯仿和1N HCl间分配，用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并真空蒸发得到3-[2＇-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-甲基苯胺残留物，通过硅胶快速色谱法将其纯化，以l∶1己烷：二氯甲烷洗脱，得到200mg(18％)。

在3ml异丙醇中将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(104g，0.466mmol)和3-[2＇-(三甲基硅烷基)乙炔基]-2-甲基苯胺(100mg，0.491mmol)回流16小时，冷却到室温并过滤得到{3-[2＇-(三甲基硅烷基)乙炔基]-2＇-甲基苯基}-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺盐酸盐固体残留物，用10ml异丙醇洗涤并用***研制16小时，硅胶薄层色谱(以氯仿：甲醇9∶1洗脱)分析表明残留物不是纯产物。通过硅胶快速色谱法纯化残留物，以9∶1二氯甲烷：甲醇洗脱，经过浓缩和真空干燥得到64mg纯产物(33％)。将得到的产物溶于3ml甲醇中并在室温用64mg无水碳酸钾处理3小时。真空浓缩反应混合物并使其在1N HCl和氯仿之间分配。在两液体相介面形成了固体标题产物，过滤并真空干燥得到40mg(84％)标题产物；熔点225℃分解。

实施例8

(6-氨基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺

将(3-乙炔基-苯基)-(6-硝基-喹唑啉-4-基)胺盐酸盐(500mg，1.50mmol)溶于10ml甲酸中并于室温用连二亚硫酸钠(1.1.0g，6.28mmol)分批处理。2小时后，用120ml水使该混合物骤冷并过滤。真空浓缩滤液得到残留物，将其溶于100ml的1∶1甲醇：氯仿中，过滤并蒸发第二次得到残留物。用200ml的5％碳酸氢钠研制得到的残留物30分钟，过滤，用水洗涤并真空干燥16小时。通过硅胶快速色谱纯化，以乙酸乙酯洗脱，得到纯(6-氨基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺140mg(34％)；熔点165℃分解。

实施例9

(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺酰基氨基喹唑啉-4-基)-胺

使实施例8的标题产物(100mg，0.384mmol)、吡啶(140μl，1.68mmol)和甲磺酰氯(99μl，1.26mmol)在10ml的1，2-二氯甲烷中回流7小时，冷却反应混合物并真空蒸发得到残留物，用10ml 1N HCl研制残留物，过滤并真空干燥得到标题产物102mg(78％)；熔点248℃分解。

实施例10

(3-乙炔基苯基)-(6，7-亚甲二氧基喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

使4-氯-6，7-亚甲二氧基喹唑啉(200mg，1.04mmol)和3-乙炔基苯胺(127mg，1.09mmol)在5ml异丙醇中回流16小时，冷却并过滤得到固体标题产物，用10ml异丙醇洗涤并在70℃真空干燥，得到266mg(79％)的标题产物；熔点＞350℃。

实施例11

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-6-甲基苯基)-胺盐酸盐

不需要纯化中间体，按下述步骤制得标题产物。在20ml通N2清洗的干燥二乙胺中，将4-溴-2-硝基甲苯(1.50g，6.94mmol)、四(三苯膦)钯(750mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(3.00ml，21.21mmol)、和碘化亚铜(20mg)的混合物回流2小时，冷却并真空浓缩，使得到的残留物在100ml乙酸乙酯和100ml 1N HCl间分配，用50ml 1N HCl洗涤有机层两次，再用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发得到残留物。将残留物溶于10ml乙酸乙酯中并用200ml石油醚稀释，滤除固体，通过真空蒸发滤波得到油，固化后得到4-[2＇-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-硝基甲苯，在80℃用在30ml甲醇和5ml浓盐酸中的铁粉(1.76g，98.5mmol)处理，将其还原为氨基-产物。冷却反应混合物并通过硅藻土(Celite°)过滤，真空蒸发滤液。使残留物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到油，静置固化后得到5-[2＇-(三甲基硅烷基)乙炔基]-2-甲基苯胺1.37g。

在叔丁醇中回流上一步骤得到产物(185mg，0.909mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.890mmol)16小时，过滤冷却的反应混合物，用***洗涤并真空干燥后，得到纯的[2-甲基-5-(2＇-{三甲基硅烷基}乙炔基)-苯基]-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺盐酸盐326mg(85％)；通过将上述产物溶于5ml甲醇和1ml水中，并用碳酸钾(320mg)处理除去三甲基硅烷基。搅拌1小时后，过滤混合物并真空浓缩，使这样得到的残留物在100ml二氯甲烷和100ml 1N HCl之间分配，另用100ml二氯甲烷提取水层。用硫酸镁干燥合并(pooled)的有机层，过滤并真空蒸发得到残留物，将得到的残留物溶于1N HCl的无水甲醇片溶液中，浓缩并用***沉淀。通过过滤收集固体标题产物，用***洗涤并在70℃真空干燥，得到236mg(88％)的标题产物；熔点266-267℃。

实施例12

(3-乙炔基苯基)-(7-硝基喹唑啉-4-基)胺盐酸盐

使4-氯-7-硝基喹唑啉(7.97g，38.0mmol)和3-乙炔基苯胺(4.54g，38.8mmol)在125ml叔丁醇中回流3小时，冷却到室温并过滤得到固体标题产物，用10ml异丙醇洗涤并在70℃真空干燥后，得到9.95g(80％)标题产物；熔点209-210℃分解。

实施例13

(3-乙炔基苯基)-(6-(4＇-甲苯磺酰基氨基)喹唑啉- 4-基)-胺盐酸盐

使实施例8标题产物(0.201mg，0.774mmol)和4-甲苯磺酰氯(0.441mg，2.31mmol)在3ml 1，2-二氯乙烷和0.5ml吡啶中回流5分钟，反应混合物冷至室温后，用75ml乙酸乙酯稀释，并用75ml水，一次与75ml 3％碳酸氢钠溶液和一次与75ml盐水共洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发得到残留物，使得到的残留物通过Chromatotron(商标)色谱法纯化，以乙酸乙酯洗脱，得到固体标题产物86.7mg(27％)；熔点220-222℃。

实施例14

(3-乙炔基苯基)-{6-[2＇-苯二甲酰亚氨基-乙烷-1＇-基磺酰氨基]喹唑啉-4-基}-胺盐酸盐

使实施例8标题产物(0.20mg，0.768mmol)和2-苯二甲酰亚氨基-1-乙磺酰氯(0.615mg，2.25mmol)在2ml的1，2-二氯乙烷和0.5ml吡啶中回流16小时，反应混合物冷至室温后，用100ml氯仿稀释，并用50ml 3％碳酸氢钠溶液和50ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发得到残留物，使得到的残留物溶于最少量二氯甲烷中并用石油醚沉淀得到188mg，使沉淀物通过Ch-romatotron(商标)色谱法纯化，以乙酸乙酯洗脱，得到固体标题产物53.4mg(14％)；熔点197-200℃。

实施例15

(3-乙炔基苯基)-(6-胍基喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

使实施例8标题产物(0.302mg，1.16mmol)和3，5-二甲基吡唑-1-甲脒(Carboxamidine)(0.328mg，2.36mmol)在10ml 1，2-二氯乙烷和0.97ml乙酸中回流24小时，反应混合物冷至室温后，过滤得到标题产物的乙酸盐粗产物，使得到的产物溶于35ml甲醇中并用15ml 1N HCl的无水甲醇溶液处理15分钟，然后用75ml***沉淀。通过过滤收集固体标题产物，并在70℃真空干燥，得到91.2g；熔点＞400℃。

实施例16

(7-氨基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺

在50℃将实施例12标题产物(1.039g，3.18mmol)溶于50ml四氢呋喃、10ml甲醇和5ml氯仿中，加入磷酸二氢钠(NaH₂PO₂，3.82g，36mmol)和10％钯炭(0.19g)，随之滴加入10ml水。当加入3ml水时，混合物明显变得更均匀了。1小时后，通过硅藻土过滤混合物，用甲醇和氯仿充分洗涤硅藻土垫。真空蒸发合并的有机溶液得到残留物，用水、3％含水碳酸氢钠研制得到残留物并过滤，用水，然后用***洗涤固体标题产物并真空干燥，得到1.054g(127％，湿重)；上述产物的一部分用最少量热乙醇和水重结晶，除去首先得到的不纯物质后，得到纯的标题产物，(43％)；熔点180℃(分解)。

实施例17

(3-乙炔基苯基)-(7-甲氧基喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

使4-氯-7-甲氧基喹唑啉(274mg，3.72mmol)和3-乙炔基苯胺(436mg，3.72mmol)在15ml叔丁醇中回流3小时，冷却并过滤得到固体标题产物，用10ml异丙醇洗涤并在70℃真空干燥后，得到977mg(84％)标题产物；熔点229-231℃。

实施例18

(6-甲氧甲酰基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)胺盐酸盐

使4-氯-6-甲氧甲酰基喹唑啉(100mg，0.450mmol)和3-乙炔基苯胺盐酸盐(53.4mg，0.456mmol)在2ml叔丁醇中回流2小时，冷却，用2ml异丙醇稀释并过滤得到固体标题产物，用10ml***洗涤并在70℃真空干燥后，得到122mg(80％)标题产物；熔点232-233℃(分解)。

实施例19

(7-甲氧甲酰基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺盐酸盐

使4-氯-7-甲氧甲酰基喹唑啉(202mg，0.907mmol)和3-乙炔基苯胺盐酸盐(110mg，0.939mmol)在4ml叔丁醇中回流2小时，冷却，用4ml异丙醇稀释并过滤得到固体标题产物，用10ml***洗涤并在70℃真空干燥后，得到248mg(80％)标题产物；熔点219.5-221℃。

实施例20

[6、7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)胺盐酸盐

将3-乙炔基苯胺(37mg，0.32mmol)和4-氯-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(90mg，0.29mmol)加到含吡啶(25μl，0.32mmol)的异丙醇(1.5ml)中并在干燥的氮气气氛中回流4小时。真空蒸除溶剂，并使残留物在10％甲醇的CHCl₃溶液和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。使残留物通过硅胶快速色谱纯化，用30％的丙酮/己烷洗脱，得到81mg标题产物的游离碱，为浅黄色固体。将得到的游离碱溶于最少量的CHCl₃中，用几倍体积的***稀释，并用1M HCl的***溶液研制，以沉淀出标题产物，为盐酸盐，90mg；71％；熔点228-230℃。

实施例21

(3-叠氮基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺

在干燥氮气气氛中1.5小时内，将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(5.01g，22.3mmol)分批加到回流下间亚苯基二胺(2.66g，24.6mmol)的异丙醇(100ml)溶液中，添加完后，加热回流混合物4小时。使混合物冷却到20℃，并过滤得到沉淀，用冷的异丙醇洗涤并真空干燥得到6.97g(93％)的(3-氨基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺盐酸盐(LC-MS：297(MH⁺)。在0℃向上述产物(50mg，0.169mmol)的80％乙酸/水(2ml)溶液中加入NaNO₂(18.4mg，0.186mmol)的水溶液(100μl)。在0℃搅拌10分钟后，加入NaN₃(12mg，0.185mmol)的水溶液(100μl)。使混合物升温到20℃并搅拌1.5小时。冻干反应混合物并使残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用盐水进一步洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用CHCl₃/己烷重结晶得到36mg标题产物，为白色固体；熔点110-113℃。

实施例22

(3-叠氯基-5-氯苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺

使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.89mmol)和5-氨基-3-氯苯胺(253mg，1.78mmol)在异丙醇(3ml)中混合并在干燥氮气气氛中加热回流16小时，冷却到20℃后，用甲醇(5ml)稀释混合物并滤出得到的沉淀，真空干燥得到252mg(77％)(3-氨基-5-氯苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺盐酸盐(熔点298-301℃；LC-MS：331(MH⁺))。将得到产物的一部分(175mg，0.476mmol)溶于80％乙酸/水(12ml)溶液中，冷却至0℃后，加入NaNO₂(36mg，0.516mmol)的水溶液(300μl)。在0℃搅拌所得的溶液10分钟后，加入NaN₃(33mg，50mmol)的水溶液(300μl)。使混合物升温到20℃并搅拌16小时。过滤得到的沉淀并将其溶于10％甲醇/CHCl₃中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫钠干燥，过滤并真空浓缩得到59mg(35％)标题产物，为黄色固体；熔点205-206℃。

实施例23

(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺酰基-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

使6-甲磺酰基-喹唑啉-4-酮(200mg，0.89mmol)、三苯膦(566mg，2.15mmol)和四氯化碳(8l5μL，8.92mmol)在3ml氯仿中回流3.5小时，真空蒸除溶剂得到残留物。将得到的残留物溶于5ml异丙醇和3-乙炔基苯胺(156mg，1.33mmol)中并加热回流16小时。过滤冷却后的反应混合物，用最少的冷异丙醇洗涤并在70℃真空干燥16小时得到纯的标题产物63mg(20％)，熔点282-282℃。

实施例24

(6-乙硫烷基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺盐酸盐

使6-乙硫烷基-喹唑啉-4-酮(100mg，0.48mmol)、三苯膦(305mg，1.16mmol)和3ml四氯化碳回流16小时。真空蒸除溶剂得到残留物，将其溶于5ml异丙醇和3-乙炔基苯胺(68mg，0.58mmol)中并加热回流1小时。过滤冷却的反应混合物，用最少量冷的异丙醇洗涤并在70℃真空干燥16小时，得到纯的标题产物70mg(42％)；熔点239-240℃。

实施例25

(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-胺盐酸盐

使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(500mg，2.23mmol)和3-(2＇-三甲基硅烷基-乙炔基)-4-氟苯胺(507mg，2.44mmol)在5ml叔丁醇中回流16小时，冷却并过滤得到(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3＇-乙炔基-4-氟-苯基)-胺盐酸盐固体，用10ml异丙醇将其洗涤并在70℃真空于燥，得到832mg(83％)化合物。使得到的化合物在含有250mg碳酸钾的10ml甲醇和1滴水中反应3小时。过滤混合物并真空蒸发滤液，用1N盐酸研制得到的残留物1小时，过滤并用最少量水，然后用甲醇洗涤，真空干燥得到506mg(63％)化合物；熔点229℃分解。

前面所用的3-(2＇-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-4-氟苯胺是在140ml氮气清洗过的无水二乙胺中，将3-溴-4-氟苯胺(7.0g，36.8mmol)、四(三苯膦)钯(1.4g)、三甲基硅烷基-乙炔(7.2g，74mmol)和碘化亚铜(40mg)的混合物回流16小时制备的。通过硅藻土过滤冷却的反应混合物并用***洗涤硅藻土。真空蒸发合并的滤液得到残留物，通过硅胶快速色谱将其纯化，以35％己烷/二氯甲烷洗脱。真空蒸发含纯3-(2＇-三甲基甲硅烷基-乙炔基-4-氟苯胺的馏份得到残留物，这一物质不需进一步纯化即可使用。

实施例26

(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-丙炔-1-基-苯基)-胺盐酸盐

使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(585mg，2.60mmol)和3-(丙炔-1-基)苯胺(361mg，2.74mmol)在5ml叔丁醇中回流16小时，冷却并过滤得到(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-[3-(丙炔-1-基)苯基]-胺盐酸盐固体，用5ml异丙醇，再用25ml***将其洗涤并在70℃真空干燥，得到869mg(94％)化合物；熔点260-261℃。

前面所用的3-(丙炔-1-基)苯胺是分4步由3-溴-硝基本制备的。即在20ml氮气清洗过的无水二乙胺中，将3-溴-硝基苯(5.0g，24.7mmol)、四(三苯膦)钯(1.0g)、三甲基甲硅烷基-乙炔(3.6g，37mmol)和碘化亚铜(20mg)的混合物回流16小时，真空蒸发冷却的反应混合物，用50ml二氯甲烷和50ml 1N盐酸稀释并过滤，收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到残留物。通过硅胶快速色谱纯化3-三甲基甲硅烷基乙炔基硝基苯，以2：1的己烷：二氯甲烷洗脱。真空蒸发含纯物质的馏份得到3-三甲基甲硅烷基乙炔基硝基苯(4.6g)。将4.0g此物质溶于含有1.16g碳酸钾的30ml甲醇和1滴水中。1小时后，真空蒸发混合物并用100ml二氯甲烷稀释。用100ml 1N盐酸洗涤有机层，用硫酸镁干燥。过滤并真空蒸发得到残留物(2.96g)。将其中的790mg溶于10ml苯中并用磨成细粉的87％氢氧化钾(377mg，5.91mmol)、甲基碘化物(2ml)和10mg 18-冠醚-6-(Aldrich)回流16小时，再加入0.5甲基碘化物并继续回流2小时。真空蒸发冷却的反应混合物得到残留物，用100ml二氯甲烷稀释得到的残留物，用100ml 1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发得到油。通过硅胶快速色谱纯化得到的油，以1∶1的己烷：二氯甲烷洗脱。真空蒸发含有纯3-(丙炔-1-基)硝基苯的馏份得到油530mg(61％)，它不需纯化即可使用。使3-(丙炔-1-基)-硝基苯(530mg，3.3mmol)、铁粉(400mg，7.27mmol)、3ml浓盐酸和10ml甲醇回流1小时，过滤反应混合物并真空蒸发得到固体，使所得的固体在100ml二氯甲烷和100ml 1N氢氧化钠溶液之间分配，过滤得到的两相，然后分离有机相。用硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发得到油，它可直接用于制备标题产物：321mg(78％)。

实施例27

[6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-4-氟-苯基)-胺盐酸盐

在氮气气氛中，使4-氯-6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(140mg，0.446mmol)和3-乙炔基-4-氟苯胺(66mg，0.452mmol)在回流的异丙醇(3ml)中反应16小时。真空除去溶剂，并使残留物在CHCl₃和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发。使粗产物通过硅胶色谱纯化，以40％丙酮/CH₂Cl₂洗脱，得到116mg游离碱形式的纯的标题产物。将得到的油溶于最少量的CHCl₃中，用几倍体积的***稀释，用1M的盐酸的***溶液研制沉淀出标题产物，为白色固体(99mg；50％；熔点170-190℃(分解)；LC-MS：412(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：4.33分钟)。

实施例28

[6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-乙炔基-2-甲基-苯基)-胺盐酸盐

在110℃氮气气氛中，使4-氯-6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(153mg，0.49mmol)、吡啶(40μl)和3-乙炔基-6-甲基苯胺(71mg，0.54mmol)在DMF(3ml)中反应36小时。真空除去溶剂，并使残留物在CHCl₃和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发。使粗产物通过硅胶色谱纯化，以40％丙酮/CH₂Cl₂洗脱，得到40mg(19％)游离碱形式的纯的标题产物。将得到的油溶于最少量的CHCl₃中，用几倍体积的***稀释，用1M的盐酸的***溶液研制沉淀出标题产物，为白色固体(熔点170-185℃(分解)；LC-MS：408(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：3.93分钟)。

实施列29

[6，7-二-(2-氯-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐

在氮气气氛中，使4-氯-6，7-二(2-氯-乙氧基)-喹唑啉(600mg，1.87mmol)和3-乙炔基-苯胺(219mg，1.87mmol)在回流的异丙醇(15ml)中反应2.5小时。将混合物冷至20℃，过滤沉淀的产物，用异丙醇和***洗涤，真空干燥(707mg；86％；熔点230-240℃(分解)；LC-MS：402(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：5.35分钟)。

实施例30

[6-(2-氯-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-44-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐

标题产物的制备如实施例29所述，从4-氯-6-(2-氯-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(399mg，1.26mmol)和3-乙炔基-苯胺(147mg，1.26mmol)制备(515mg；94％；熔点215-225℃(分解)；LC-MS：398(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：4.85分钟)。

实施例31

6，7-二(2-乙酰氧基-乙氧基)-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-喹唑啉

120℃氮气气氛中，用溶于DMF(3ml)中的乙酸铯(1.75g，9.12mmol)处理实施例29标题产物(200mg，0.456mmol)16小时。使反应混合物在盐水和CHC1₃之间分配，用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到油(277mg)，用CH₂Cl₂/己烷将其重结晶。(184mg；90％；熔点137-138℃(分解)；LC-MS：450(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：4.64分钟)。

实施例32

2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7-(2-羟基-乙氧基)-喹唑啉-6-基氧]-乙醇盐酸盐

用7M的KOH水溶液(0.25ml)处理6，7-二(2-乙酰氧基-乙氧基)-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-喹唑啉(199mg，0.443mmol)的甲醇(3ml)溶液。在20℃搅拌混合物2小时后，真空除去溶剂。用水洗涤固体残留物以除去盐，通过溶解在乙腈中共沸干燥，进行2次，并真空浓缩得到116mg游离碱形式的标题产物。按实施例28所用的方法，将得到的物质转化为其盐酸盐(115mg；65％；熔点215-218℃(分解)；LC-MS：366(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：3.08分钟)。

实施例33

6-(2-乙酰氧基-乙氧基)-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

在120℃氮气气氛中，用乙酸铯(707mg，3.68mmol)的DMF(3ml)溶液处理实施例30标题产物(160mg，0.368mmol)6小时。使反应混合物在盐水和CHCl₃之间分配，用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残留物(285mg)，用乙酸乙酯/己烷将其重结晶。(134mg；熔点84-87℃(分解)；LC-MS：422(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：4.38分钟)。

实施例34

[7-(2-氯-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐

标题产物的制备如实施例29所述，从4-氯-7-(2-氯-乙氧基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(600mg，1.89mmol)和3-乙炔基-苯胺(147mg，1.26mmol)制备(737mg；90％；熔点225-235℃(分解)；LC-MS：398(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：4.89分钟)。

实施例35

[7-(2-乙酰氧基-乙氧基)-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

在120℃氮气气氛中，用乙酸铯(707mg，3.68mmol)的DMF(3ml)溶液处理实施例34标题产物(160mg，0.368mmol)16小时。使反应混合物在盐水和CHCl₃之间分配，用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残留物(288mg)，用乙酸乙酯/己烷将其重结晶。(134mg；熔点134-135℃(分解)；LC-MS：422(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：4.43分钟)。

实施例36

2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉7-基氧]-乙醇盐酸盐

用5M的KOH水溶液(0.25ml)处理实施例35标题产物(149mg，0.354mmol)的甲醇(3ml)溶液。在20℃搅拌混合物2小时后，真空除去溶剂。用水洗涤固体残留物以除去盐，通过溶解在乙腈中共沸干燥，进行2次，并真空浓缩得到100mg游离碱形式的标题产物。按实施例28所用的方法，将得到的物质转化为其盐酸盐(87mg；59％；熔点230-235℃(分解)；LC-MS：380(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：3.42分钟)。

实施例37

(3-乙炔基苯基)-{6-(2-甲氧基-乙氧基)-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]喹唑啉-4-基}-胺二氢氯化物

在110℃用N-甲基-哌嗪(281μl，2.53mmol)处理实施例34标题产物(110mg，0.253mmol)的DMF(2ml)溶液16小时，使反应混合物在CHCl₃和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，以15％甲醇/CH₂Cl₂洗脱，得到56mg游离碱形式的纯产物。将得到的这一白色固体溶于最小体积的CHCl₃中，并用2当量的1M HCl的***溶液沉淀出标题产物，标题产物为白色固体(65mg；48％；熔点130-142℃(分解)；LC-MS：462(MH⁺)；分析RP18-HPLCRT：3.69分钟)。

实施例38

(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-咪唑基-1-基-乙氧基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-胺二氢氯化物

在110℃用咪唑(172mg，2.53mmol)处理实施例34标题产物(110mg，0.253mmol)的DMF(2ml)溶液48小时，使反应混合物在CHCl₃和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物(119mg)，以10％甲醇/CH₂Cl₂洗脱，得到85mg游离碱形式的纯产物。将得到的这一白色固体溶于最小体积的CHCl₃中，并用2当量的1M HCl的***溶液沉淀出标题产物，标题产物为白色固体(98mg；75％；熔点220-227℃(分解)；LC-MS：430(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：3.75分钟)。

实施例39

(3-乙炔基-苯基)-[6-(2-咪唑基-1-基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-胺二氢氯化物

在110℃用咪唑(172mg，2.53mmol)处理实施例30标题产物(110mg，0.253mmol)的DMF(2ml)溶液48小时，使反应混合物在CHCl₃和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物(125mg)，以10％甲醇/CH₂Cl₂洗脱，得到86mg游离碱形式的纯产物。将得到的这一白色固体溶于最小体积的CHCl₃中，并用2当量的1M HCl的***溶液沉淀出标题产物，标题产物为白色固体二盐酸盐盐(95mg；78％；熔点85-100℃(分解)；LC-MS：430(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：4.13分钟)。

实施例40

(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(2-吗啉基-4-基-乙氧基)-喹唑啉-4-基}-胺二氢氯化物

在80℃用吗啉(214μl，2.45mmol)处理实施例30标题产物(107mg，0.245mmol)的DMF(2ml)溶液24小时，使反应混合物在CHCl₃和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物(168mg)，以7.5％甲醇/CH₂Cl₂洗脱，得到65mg游离碱形式的纯产物。将得到的这一白色固体溶于最小体积的CHCl₃中，并用2当量的1MHCl的***溶液沉淀出标题产物，标题产物为白色固体(88mg；59％；熔点115-130℃(分解)；LC-MS：449(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：4.00分钟)。

实施例41

2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉6-基氧]-乙醇盐酸盐

用5M的KOH水溶液(0.25ml)处理实施例33标题产物(149mg，0.354mmol)的甲醇(3ml)溶液。在20℃搅拌混合物2小时后，真空除去溶剂。用水洗涤固体残留物以除去盐，通过溶解在乙腈中共沸干燥，进行2次，并真空浓缩得到95mg游离碱形式的标题产物。按实施例28所用的方法，将得到物质转化为其盐酸盐(89mg；61％；熔点190-215℃(分解)；LC-MS：380(MH⁺)；分析RP18-HPLCRT：3.66分钟)。

实施例42

(6，7-二乙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐

使6，7-二乙氧基喹唑啉-4-酮(120mg，0.512mmol)、三苯膦(295mg，1.126mmol)和3ml四氯化碳回流16小时，真空浓缩反应混合物得到残留物，用3ml异丙醇和3-乙炔基苯胺(66mg，0.563mmol)稀释得到的残留物，并回流3小时。过滤冷却的反应混合物得到固体标题产物，用10ml异丙醇将其洗涤并在70℃真空干燥，得到(140mg；(75％)标题产物；熔点269-270℃。

实施例43

(6，7-二乙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-2-甲基-苯基)-胺盐酸盐

使4-氯-6，7-二乙氧基喹唑啉(200mg，0.792mmol)和3-(2＇-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-2-甲基苯胺(168mg，0.871mmol)和4ml叔丁醇中回流16小时，用5ml***稀释冷却的反应混合物并过滤得到(6，7-二乙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-(2＇-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-2-甲基-苯基)-胺盐酸盐固体，用10ml***将其洗涤并在70℃真空干燥，通过用含1滴水和100mg碳酸钾的2ml甲醇处理0.5小时使得到的物质直接脱甲硅烷基(desilat-ed)。通过硅藻土过滤多相的反应混合物并真空蒸发得到残留物，将得到的残留物溶于过量的1N HCl的甲醇溶液，用***使其沉淀，过滤并在70℃真空干燥得到标题产物160mg(75％)；熔点258-259.5。

实施例44

(3-乙炔基-苯基)-(6-甲基-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

将6-甲基-喹唑啉-4-酮(350mg，2.18mmol)加到以聚合物为载体的、三苯膦(Fluka，3.63g，3mmol P/g树脂；10.9mmol)的CCl₄(3.35g，21.80mmol)和1，2-二氯乙烷(10ml)混合物的悬浮液中，在60℃加热回流混合物2小时，然后通过过滤除去聚合物并用二氯乙烷洗涤。将滤液收集到含3-乙炔基苯胺(0.644g，2.18mmol)的烧瓶中，并通过蒸发浓缩到5ml。在氮气气氛中回流4小时后，冷却的20℃，通过过滤收集标题产物(551ml；86％；熔点256-257℃；LC-MS：260(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：4.41分钟)。

实施例45

2-{2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-7-基氧]乙硫烷基}-丙酸铵盐

将实施例34(150mg，0.34mmol)标题产物加到硫代乙酸(100μl，1.14mmol)和KOH(150mg，2.7mmol)的除去气体的DMK(5ml)/水(0.5ml)溶液中，在氮气气氛中搅拌反应混合物72小时，然后冷却到室温，用乙酸将混合物的PH值调至约4.0，并使其在CHCl₃和盐水之间分配。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备RP18 HPLC纯化粗产物，和15％-100％ CH₃CN/PH 4.5，50mM乙酸铵梯度洗脱，再冻干适当的纯馏份得到标题产物(28mg；18％；熔点95-103℃(分解)；LC-MS：468(MH⁺；分析RP18-HPLCRT：3.57分钟)。

实施列46

{2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-7-基氧]乙硫烷基}-乙酸铵盐

标题产物是根据实施例45所述的方法，从实施例34标题产物和巯基乙酸制备的(3％；LC-MS：454(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：3.37分钟)。

实施例47

[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-7-醇

从制备实施例46标题产物(5％；LC-MS：336(MH⁺；分析RP18-HPLC RT：3.60分钟)的反应中，分离得到更加冻干的标题产物(通过制备的RP18 HPLC)。

实施例48

(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-乙烯氧基-喹唑啉-4-基]-胺和[6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐

在回流乙醇(3ml)中，用乙醇钠(0.582mmol)处理实施例30标题产物(107mg，0.245mmol)24小时，真空除去溶剂并通过硅胶快速色谱法分离产物，以10％丙酮/二氯甲烷洗脱得到30mg的6-乙烯氧基产物(33％；熔点113-114℃；LC-MS：362(MH⁺；分析RP18-HPLC RT：4.84分钟)洗脱得到的极性更大的产物是6-(2-乙氧基-乙氧基)衍生物(45mg)并根据实施例28所述的方法将其转化为盐酸盐(43％；熔点220-225(分解)；LC-MS：408(MH⁺；分析RP18-HPLC RT：4.35分钟)。

实施例49

4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-醇盐酸盐

在50℃用6M HCl/甲醇(30∶70；3ml)处理(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-乙烯氧基-喹唑啉-4-基]-胺(20mg；实施例48)5天使其水解。真空浓缩溶液，使残留物在CHCl₃和PH约7.0的盐水之间分配。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到游离碱形式的标题产物(15mg)，根据实施例28所述的方法将其转化为盐酸盐(熔点135-150℃(分解)；LC-MS：336(MH⁺；分析RP18-HPLC RT：3.77分钟)。

实施例50

1-{2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-7-基氧]乙基}-1H-吡啶-4-酮盐酸盐

将NaH(30mg 60％矿物油溶液，0.77mmol)加到无水DMF中(2.0ml)中，再加入吡啶-4-酮(79mg，0.83mmol)，在22℃搅拌混合物40分钟直到所有的固体溶解且氢气停止释放。加入实施例34标题产物(120mg，0.28mmol)和四丁基碘化铵(15mg)并在氮气气氛中22℃搅拌反应混合物7天。将另外的吡啶-4-酮(79mg)和NaH(30mg，60％)溶于DMF(2ml)中，并将得到的溶液加到上述反应混合物中，继续搅拌4天后，使混合物在CHCl₃和盐水之间分配。用硫酸钠干燥有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，以10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到65mg游离基形式的标题产物，根据实施例28所述的方法，将其转化为单盐酸盐(66mg；熔点240-248℃；LC-MS：457(MH⁺；分析RP18-HPLC RT：3.23分钟)。

实施例51

1-{2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-6-基氧]-乙基}-1H-吡啶-4-酮盐酸盐

本标题产物的游离碱是如实施例50所述，由实施例30标题产物和吡啶-4-酮的钠钠盐制备的，根据实施例28所述的方法，通过快速色谱分离游离碱，以15％甲醇/CHCl₃洗脱，并将其转化为标题产物(32％；熔点155-168℃(分解)；LC-MS：457(MH⁺；分析RP18-HPLC RT：3.45分钟)。

实施例52

(3-乙炔基-苯基)-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐

将25mM 6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的1，2二氯乙烷溶液加到以聚合物为载体的、三苯膦(Fluka，3mmol P/g树脂；2.5摩尔当量)和四氯化碳(100摩尔当量)中，60℃搅拌下加热混合物21小时，冷却到22℃，并加入30mM 3-乙炔基苯胺(1.5摩尔当量)的叔丁醇溶液，然后在60℃搅拌下加热所得的混合物18小时，随后冷却的到22℃。滤除聚合物并用甲醇洗涤，将甲醇洗液加到滤液中并真空浓缩到标题产物(73％LC-MS：276(MH⁺)；分析RP18-HPLC RT：5.82分钟)。对于这些情况来说，RP18-HPLC***是由Waters717(商标)autosampler，Water996 Photodode Array Detetor(商标)，和Water 600 quarternary溶剂传递***组成的，并通过Millenni-um(商标)软件控制。等份的样品通过色谱纯化，采用0％-100％乙腈/0.2M乙酸铵缓冲液(PH4.5)在10分钟内以3ml/分钟的速度线性梯度洗脱，采用的是Perkin-Elmer Pecosophere(商标)(3mm×3cm)C18柱。

实施例53-94的盐酸是按类似实施例52的方式，由适当的3H-喹唑啉-4-酮和3-乙炔基-苯胺制备的。

**[7-氯-4-(3-乙炔基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基硫烷基]-乙腈是在这些条件下，由2-(7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基硫烷基)乙酰胺制备的。

实施例95

(6，7-二丁氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐

使6，7-二丁氧基喹唑啉-4-酮(105mg，0.362mmol)、三苯膦(208mg，0.796mmol)和5ml四氯化碳回流16小时，并真空浓缩反应混合物得到残留物，用3ml异丙醇和3-乙炔基苯胺(47mg，0.398mmol)将其稀释并回流3小时。过滤冷却的反应混合物得到(6，7-二丁氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐固体，再用10ml异丙醇洗涤并在70℃真空干燥，得到92mg(60％)标题产物；熔点247-248℃。

实施例96

(6，7-二异丙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐

使6，7-二异丙氧基喹唑啉-4-酮(55mg，0.210mmol)、三苯膦(121mg，0.462mmol)和3ml四氯化碳回流16小时，并真空浓缩反应混合物得到残留物，用3ml异丙醇和3-乙炔基苯胺(30mg，0.257mmol)将其稀释并回流3小时。真空蒸发冷却的反应混合物得到标题产物固体，再通过硅胶柱色谱纯化，以含有0.25％三乙胺的5％丙酮/二氯甲烷洗脱。真空浓缩含纯产物的馏份得到固体，将其溶于2ml 1N HCl的甲醇溶液中，用***将其沉淀，过滤并在70℃真空蒸发得到标题产物140mg(75％)；熔点241-242℃。

实施例97

(6-氯-7-(2-甲氧基乙硫烷基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐

使6-氯-7-(2-甲氧基乙硫烷基)-喹唑啉-4-酮(200mg，0.739mmol)、三苯膦(427mg，1.63mmol)和0.7ml四氯化碳在4ml 1，2-二氯乙烷中回流4小时，真空浓缩反应混合物得到残留物用4ml异丙醇和3-乙炔基苯胺(129mg，1.104mmol)将其稀释并回流16小时。趁热过滤反应混合物以分离得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，以5％甲醇/氯仿洗脱。真空浓缩含纯产物的馏份得到标题产物固体23mg(8.4％)；熔点230-232℃。

实施例98

(6，7-二-[2-甲氧基乙氧基]-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-2-甲基-苯基)胺

使6，7-二-[2-甲氧基乙氧基]-4-氯-喹唑啉(90mg，0.288mmol)和3＇-(2＇-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-甲基-苯胺(62mg，0.317mmol)在4ml叔丁醇中回流16小时，冷却后用1ml异丙醇稀释反应混合物并过滤得到(6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基)-(3-(2＇-三甲基甲硅烷基-乙炔-1-基)-2-甲基-苯基)-胺盐酸盐固体，用10ml***将其洗涤并在70℃真空干燥得到70mg。其中的51mg在室温用含一滴水和50mg碳酸钾的3ml甲醇处理0.5小时使其脱甲硅烷基，通过硅藻土过滤多相反应混合物，真空蒸发得到残留物，在70℃真空干燥得到的残留物，得到干燥泡沫状的标题产物38mg(75％)；熔点232℃。

实施例99

(6，7-二-[2-甲氧基乙氧基]-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-5＇-氟-苯基)胺盐酸盐

使6，7-二-[2-甲氧基乙氧基]-4-氯-喹唑啉(90mg，0.288mmol)和3-(2＇-三甲基甲硅烷基乙炔基-5＇-氟-苯胺(69mg，0.319mmol)在3ml叔丁醇中回流5小时，冷却后用2ml异丙醇稀释反应混合物并过滤得到(6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基)-(3-(2＇-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-5＇-氟-苯基)-胺盐酸盐固体，用10ml***将其洗涤并在70℃真空干燥得到131mg。得到的所有物质在室温用含一滴水和35mg碳酸钾的3ml甲醇处理0.5小时使其脱甲硅烷基，用1N盐酸将PH调到2.5并过滤。在70℃真空干燥得到的固体，得到标题产物92mg(78％)；熔点249-250℃。

实施例100

(7-丙基硫烷基-喹唑啉-4-基)-( 3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐

使7-丙基硫烷基-喹唑啉-4-酮(300mg，1.36mmol)、三苯膦(785mg，2.99mmol)和1.31ml四氯化碳和5ml氯仿回流16小时，真空浓缩反应混合物得到残留物，用5ml并丙醇和3-乙炔基苯胺(175mg，1.49mmol)将其稀释并回流3小时。冷却后真空浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，以10％甲醇/氯仿洗脱。真空浓缩含纯产物的馏份得到游离碱形式的标题产物固体，并将其加到3ml 1NHCl的甲醇溶液中，真空蒸发所得的溶液得到残留物，用4ml热异丙醇研制得到的残留物，冷却并过滤。在70℃真空干燥得到的固体，制得纯的标题产物239mg(55％)；熔点229-230℃。

实施例101

[7-2-甲氧基乙硫烷基)-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐

[7-(2-甲氧基乙硫烷基)-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐是按实施例42所述的同样的方式，由7-(2-甲氧基乙硫烷基)-喹唑啉-4-酮(200mg，0.847mmol)、三苯膦(533mg，2.03mmol)和3ml四氯化碳制备的，产率74％，233mg；熔点208-209℃。

实施例102

(7-氯-6-硝基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐

使7-氯-6-硝基-喹唑啉-4-酮(1.002g，4.44mmol)，磷酰氯(11.5g，7.51mmol)和五氯化磷(1.62g，7.74mmol)回流2小时，真空浓缩反应混合物得到残留物，用甲苯研制得到的残留物，再用氯仿研制，真空干燥得到粗的4，7-二氯-6-硝基-喹唑啉。将其溶于35ml异丙醇和3-乙炔基苯胺(639g，5.45mmol)中并回流3小时，冷却后过滤反应混合物得到固体标题产物，将其用10ml异丙醇洗涤并在70℃真空干燥，得到1.055g(66％)；熔点230.8-232.6℃。

实施例103

(6-氨基-7-氯-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐

在室温下，使(7-氯-6-硝基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐(166mg，0.295mmol)和连二亚硫酸钠(207mg，1.19mmol)在1.5ml甲酸中搅拌4小时，在室温放置16小时后向反应混合物中加入45ml甲醇，过滤这样得到的沉淀，用3％碳酸氢钠研制0.5小时并再一次过滤。将固体溶于20ml 1NHCl的甲醇溶液中并用200ml***沉淀，过滤并在70℃真空干燥得到标题产物72mg(83％)；熔点260-265℃。

实施例104

(3-乙炔基-苯基)-[7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺

在30℃、2ml无水2-甲基吡咯烷-1-酮中，搅拌(7-氯-6-硝基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐(100mg，0.306mmol)和无水甲醇钠(120mg，2.22mmol)8小时，向冷却后的反应混合物中加入0.93ml 3N HCl和1ml水，用60ml水洗涤混合物并用60ml乙酸乙酯洗涤两次，用50ml水和50ml盐水洗涤合并的有机层3次，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到固体标题产物80mg(82％)；熔点213-218℃。

实施例105

{2-[4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-6-基氧]-乙硫烷基}乙酸铵盐

该产物的制备是按实施例45所述的方法，由实施例30产物和巯基乙酸在22℃反应10天制备的(16％；熔点98-113℃(分解)；LC-MS：454(MH⁺)；分析RP-HPLC 3.24分钟)。

制备例1

6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑酮

向3，4-二羟基苯甲酸乙酯(36.4g，0.200mol)、碳酸钾(60.8g，0.44mol)和四丁基碘化铵(750mg)的除空气丙酮(400ml)溶液中，加入2-溴乙基甲基醚(69.5g，47μl)，在氮气气氛中回流下搅拌混合物64小时，将***(600ml)加到混合物中，在20℃搅拌30分钟后通过过滤除去沉淀的盐。真空浓缩滤液并用己烷(500ml)研制残留物30分钟，过滤得到3，4-二(2-甲氧基-乙氧基)苯甲酸乙酯白色固体，并将其真空干燥(55.5g，93％；熔点50-51℃)。将产物的一部分(45.7g，0.158mol)溶于乙酸(150ml)中并在5℃滴加浓硝酸(40ml)处理，将溶液搅拌24小时后倾入冷水(1.6L)中。用乙酸乙酯(1.1L)提取混合物，并用200ml水和盐水洗涤有机相3次，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到4，5-二(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯甲酸乙酯(54.3g)，为棕色油。将得到的硝基产物(52.0g，0.15mol)溶于含1当量HCl(通过先加入11ml乙酰氯产生)的乙醇(1000ml)中。加入PtO₂·H₂O(1.0g)，并在45psi氢气中氢化混合物6小时。利用硅藻土过滤除去催化剂，真空浓缩滤液得到稠的糖浆，用***(400ml)将其稀释。过滤白色固体2-氨基-4，5-二-(2-甲氧基-乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐并真空干燥(44.7g；88％)。将上述物质的一部分(42g，0.12mol)和甲酸铵(7.6g，0.12mol)溶于甲酰胺(63ml)中，并在氮气气氛中160-165℃加热搅拌混合物3小时，向其中加入水(200ml)，并在冷却后通过过滤回收标题粗产物沉淀，用冷水洗涤并真空干燥。用CHCl₃提取滤液5次，并用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。合并残留物和粗喹唑酮沉淀，在热乙腈(250ml)中研制30分钟，冷却到20℃并用***(250ml)处理。冷却到4℃后，过滤得到的白色固体并真空干燥(30.4g，86％GC-MSm/z294(M⁺))。

制备例2

4-氯-6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

向制备例1所得的6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑酮(500mg，1.7mmol)的、含一滴DMF的CHCl₃(10ml)溶液中，分几次5分钟内加入草酰氯(490μl，5.6mmol)。一旦发泡停止回流溶液1.5小时。真空除去溶剂，将残留物溶于1，2-二氯乙烷(20ml)中并用80ml饱和碳酸钠溶液洗涤两次。用硫酸钠干燥有机相并真空浓缩得到固体标题产物(520mg，92％；熔点108-109℃)。

制备例3

4-氯-6，7-二(2-氯-乙氧基)-喹唑啉，4-氯-6-(2-氯-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉和4-氯-6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉和4-氯-7-(2-氯-乙氧基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

在干燥氮气气氛和回流下的POCl₃(22ml)中加热由制备例1得到6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑酮(5.4g，18.3mmol)和吡啶(30ml，37mmol)2.5小时，在60℃真空浓缩混合物后，将残留物溶于CHCl₃(150ml)，并在搅拌下分批小心地将其加到冷的饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中。添加完后搅拌混合物10分钟，分离有机相并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残留物，以20％-60％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到3.41g 4-氯-6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，234mg 4-氯-6-(2-氯-乙氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，532mg 4-氯-7-(2-氯-乙氧基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，和330mg 4-氯-6，7-二(2-氯-乙氧基)-喹唑啉。

Claims

1、下式化合物及其药学上可接受的盐其中

m是1，2，或3，

或每个R¹独立的选自氰基-(C₁-C₄)-烷基和R⁹，其中R⁹选自基团R⁵、R⁵O、(R⁶)₂N、R⁷C(=O)、R⁵ONH、A和R⁵Y；其中R⁵是(C₁-C₄)烷基；R⁶是氢或R⁵，其中这些R⁵可相同或不同；R⁷是R⁵、R⁵O或(R⁶)₂N；A选自哌啶子基、吗啉代、吡咯烷子基和4-R⁶哌嗪-1-基、咪唑-1-基、4-吡啶酮-1-基、羧基-(C₁-C₄)烷基、苯氧基、苯基、苯硫烷基、(C₂-C₄)链烯基、(R⁶)₂N-羰基-(C₁-C₄)烷基；和Y选自S、SO、SO₂；(R⁶)₂N的烷基部分可由卤素或R⁹取代或不取代，其中R⁹如上文定义，R⁵和R⁵O中的烷基部分可由卤素、R⁶O或R⁹取代或不取代，其中R⁹和R⁶如上文定义，其中所述卤素或R⁵取代的烷基部分任选再次被卤素或R⁹取代或不取代，条件是氮、氧、硫和其他杂原子不能连接于同一碳原子，和不能有三个以上的R⁹单元可构成R¹；

或每个R¹独立的选自R⁵-磺酰氨基、苯二甲酰亚氨基-(C₁-C₄)烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基，和R¹O-(C₂-C₄)链烷酰氨基，其中R¹⁰选自卤素、R⁶O、(C₂-C₄)链烷酰氧基、R⁷C(=O)和(R⁶)₂N；以及R¹中所述的苯甲酰氨基或苯磺酰氨基或苯基或苯氧基或苯胺基或苯硫烷基可带或不带一个或二个卤素、(C₁-C₄)烷基、氰基、甲磺酰基或(C₁-C₄)烷氧基取代基；

R²选自氢和(C₁-C₆)烷基；

n是1或2，和/或每个R³独立的选自氢、(C₁-C₆)烷基、氨基、卤素、羟基；

2、按照权利要求1的化合物，其中R²是氢和R⁴是R¹¹-乙炔基，其中R¹¹选自氢、取代或不取代的(C₁-C₆)烷基，其中的取代基选自氢、氨基、羟基、R⁵O、R⁵NH和(R⁵)₂N。

3、按照权利要求2的化合物，其中m是1或2，每个R¹独立的选自氢、羟基、氨基、羟氨基、羧基、硝基、氨基甲酰基、脲基、由卤素、R⁶O、HOC(=O)、(R⁶)₂NC(=O)、A和(R⁶)₂N取代或不取代的R⁵；

R⁵NH、(R⁵)₂N、R⁵NH₂、(R⁵)₂NH、R⁵NHC(=O)、(R⁵)₂NC(=O)、R⁵S、苯基(C₁-C₄)烷氧基、R¹²O，其中R¹²是HK和K是(C₂-C₄)烷基，可由卤素-R⁶O、(C₂-C₄)链烷酰氧基、HOC(=O)、A和(R⁶)₂N、R⁶OKO、R⁶OKNH、CN和苯基取代或不取代；R⁵NH可由卤素、(C₂-C₄)链烷酰氧基、R⁶O、R⁷C(=O)、(R⁶)₂N、A、R⁶OKO、R⁶OKNH、C₆H₅Y、CN取代或不取代；

R⁶NHC(=O)、R⁵ONH、R⁵S、(C₁-C₄)烷基磺酰氨基、苯二甲酰亚氨基-(C₁-C₄)烷基磺酰氨基、3-苯基脲基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、卤代-(C₂-C₄)链烷酰氨基、羟基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、(C₂-C₄)链烷酰氧基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、(C₁-C₄)烷氧基--(C₂-C₄)链烷酰氨基、羧基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、C₁-C₄)烷氧羰基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、N-(C₁-C₄)烷基氨基甲酰基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、N，N-二[(C₁-C₄)烷基]氨基甲酰基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、氨基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、(C₁-C₄)烷基氨基-(C₂-C₄)链烷酰氨基、二[(C₁-C₄)烷基]氨基-(C₂-C₄)链烷酰氨基，以及R¹中所述的苯基或苯氧基或苯胺基取代基可带或不带一个或二个卤素、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基取代基；或任何两个R¹与和它们相连接的碳原子一起成为一个5-8元的环，该环至少有一或二个选自氧、硫或氮的杂原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直链的或如果至少有三个碳原子时可以是支链的或环状的；

每个R³独立的选自氢、甲基、乙基、氨基、卤素和羟基；

R⁴是R¹¹-乙炔基，其中R¹¹是氢。

4、按照权利要求3的化合物，其中每个R¹独立的选自氢、羟基、氨基、羟氨基、硝基、氨基甲酰基、脲基、由卤素、R⁶O、HOC(=O)、H₂NC(=O)取代或不取代的R⁵；

由卤素、R⁶O、(C₂-C₄)链烷酰氧基、HOC(=O)、(R⁶)₂N、A、苯基选择取代的R⁵O；

R⁵NH、(R⁵)₂N、R⁵NH₂、(R⁵)₂NH、R⁵NHC(=O)、(R⁵)₂NC(=O)、R⁵S、苯基(C₁-C₄)烷氧基，以及R¹中所述的苯基取代基可带或不带一个或二个卤素、R⁵、或R⁵O取代基；或任何两个R¹与和它们相连接的碳原子一起成为一个5-8元的环，该环至少有一或二个选自氧、硫或氮的杂原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直链的或如果至少有三个碳原子时可以是支链的或环状的。

5、按照权利要求1的化合物，其中每个R²是氢和R⁴是叠氮基。

6、按照权利要求5的化合物，其中每个R¹独立的选自氢、羟基、氨基、羟氨基、硝基、氨基甲酰基、脲基、由卤素、R⁶O、HOC(=O)、H₂NC(=O)取代或不取代的R⁵；

R⁵NH、(R⁵)₂N、R⁵NH₂、(R⁵)₂NH、RNHC(=O)、(R⁵)₂NC(=O)、R⁵S、苯基(C₁-C₄)烷氧基，以及R¹中所述的苯基取代基可带或不带一个或二个卤素、R⁵、或R⁵O取代基；或任何两个R¹与和它们相连接的碳原子一起成为一个5-8元的环，该环中至少有一或二个选自氧、硫或氮的杂原子；以及其中的烷基和烷氧基或烷氨基中的烷基部分可以是直链的或如果至少有三个碳原子时可以是支链的或环状的。

7、按照权利要求6的化合物，其中R³是卤素和R¹是氢或R⁵O。

8、按照权利要求7的化合物，其中R⁵是甲基。

9、按照权利要求1的化合物，选自下列一组化合物：

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-[3＇-(3＇羟基丙炔-1-基)苯基]-胺；

[3-(2＇-(氨基甲基)-乙炔基)苯基]-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6-硝基喹唑啉-4-基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(4-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4基)-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；

(6-氨基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺酰氨基喹唑啉-4-基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6，7-亚甲二氧基喹唑啉-4-基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-6-甲基苯基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(7-硝基喹唑啉-4-基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6-(4＇-甲苯磺酰氨基)喹唑啉-4-基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-{6-[2＇-苯二甲酰亚氨基-乙烷-1＇-基-磺酰氨基]喹唑啉-4-基}-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6-胍基喹唑啉-4-基)-胺；

(7-氨基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(7-甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；

(6-甲氧甲酰基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(7-甲氧甲酰基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；

(3-叠氮基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；

(3-叠氮基-5-氯苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；

(4-叠氮基苯基)-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺酰基喹唑啉-4-基)-胺；

(6-乙硫烷基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-4-氟苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-[3-(丙炔基-1-基]-苯基)-胺；

[6，7-二(2-氯乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；

[6，7-二(2-乙酰氧基-乙氧基)喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(2-吗啉-4-基)-乙氧基-喹唑啉-4-基]-胺；

(6，7-二乙氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二丁氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二异丙氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二乙氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；

[6，7-二(2-羟基-乙氧基)喹唑啉-1-基]-(3-乙炔基苯基)-胺。

10、按照权利要求1的化合物，选自下列一组化合物：

(6，7-二丙氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-5-氟苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-4-氟苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(5-乙炔基-2-甲基苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-胺；

(6-氨基甲基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6-氨基羰基甲基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6-氨基羰基乙基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6-氨基羰基甲基-7-乙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6-氨基羰基乙基-7-乙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6-氨基羰基甲基-7-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6-氨基羰基甲基-7-丙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6-氨基羰基乙基-7-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；和

(6-氨基羰基乙基-7-丙氧基-喹唑啉-4-基)-(3-乙炔基苯基)-胺。

11、按照权利要求1的化合物，选自下列一组化合物：

[6，7-二(2-羟基-乙氧基)喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

[6，7-二(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(6，7-二甲氧基喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺；

(3-乙炔基苯基)-(6-甲磺酰氨基-喹唑啉-1-基)-胺；

(6-氨基-喹唑啉-1-基)-(3-乙炔基苯基)-胺。

12、制备下式化合物的方法，其中m是1，2，或3，

或每个R¹独立的选自氰基-(C₁-C₄)-烷基和R⁹，其中R⁹选自基团R⁵、R⁵O、(R⁶ ₂N、R⁷C(=O)、R⁵ONH、A和R⁵Y；其中R⁵是(C₁-C₄烷基；R⁶是氢或R⁵，其中这些R⁵可相同或不同；R⁷是R⁵、R⁵O或(R⁶)₂N；A选自哌啶子基、吗啉代、吡咯烷子基和4-R⁶-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、4-吡啶酮-1-基、羧基-(C₁-C₄)烷基、苯氧基、苯基、苯硫烷基、(C₂-C₄)链烯基、(R⁶)₂N-羰基-(C₁-C₄)烷基；和Y选自S、SO、SO₂；(R⁶)₂N的烷基部分可由卤素或R⁹取代或不取代，其中R⁹如上文定义，R⁵和R⁵O中的烷基部分可由卤素、R⁶O或R⁹取代或不取代，其中R⁹和R⁶如上文定义，其中所述卤素或R⁹取代的烷基部分任选再次被卤素或R⁹取代或不取代，条件是氮、氧、硫和其他杂原子不能连接于同一碳原子，和不能有三个以上的R⁹单元构成R¹；

R²是氢或(C₁-C₆)烷基；

R⁴是叠氮基或R¹¹-乙炔基，其中R¹¹选自氢、选择取代的(C₁-C₆)烷基，其中的取代基选自氢、氨基、羟基、R⁵O、R⁵NH和(R⁵)₂N；

该方法包括

a)用CCl₄和载或不载于惰性聚合物上的取代或不取代的三芳基膦Ar₃P处理下式化合物：

其中R¹和m如上文定义，Ar³P中Ar是取代或不取代的(C₆-C₁₀)芳基和每个取代基各自选自(C₁-C₆)烷基；和

b)用下式化合物处理步骤a)的产物

13、权利要求12的方法，其中每个芳基选自苯基、萘-1-基和萘-2-基。

14、权利要求13的方法，其中的芳基可各自被由零至最大数目的(C₁-C₆)烃基取代。

15、权利要求13的方法，其中每个Ar是苯基。

16、权利要求12的方法，其中所说的三芳基膦负载于惰性聚合物上。

17、权利要求16的方法，其中所说的聚合物是二乙烯苯交联的苯乙烯聚合物。

18、权利要求1的化合物在制备治疗过度增生疾病的药物组合物中的应用。

19、权利要求18所述的应用，其中的过度增生疾病是癌症。

20、权利要求19所述的应用，其中的疾病是脑、肺、鳞状上皮细胞、膀胱、胃、胰腺、***、头部、颈部、食管、妇科的或甲状腺的癌症。

21、权利要求18所述的应用，其中的过度增生疾病是非癌性的。

22、权利要求21所述的应用，其中所说的疾病是皮肤或***的良性增生。

23、治疗哺乳动物过度增生疾病的药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。