CN101547910A

CN101547910A - 结晶埃罗替尼

Info

Publication number: CN101547910A
Application number: CNA2007800358363A
Authority: CN
Inventors: 雷蒙德·约瑟夫·许贝特斯·韦斯特海姆
Original assignee: Synthon BV
Current assignee: Synthon BV
Priority date: 2006-07-28
Filing date: 2007-07-25
Publication date: 2009-09-30
Also published as: US7928114B2; CA2659307A1; WO2008012105A1; EP2054393A1; AR062134A1; US20080058355A1

Abstract

本发明涉及结晶埃罗替尼，尤其是结晶埃罗替尼水合物。结晶埃罗替尼可以包括在药物制剂内。可以通过从包含溶解在溶剂中的埃罗替尼的溶液中沉淀来制备结晶埃罗替尼，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、氯仿、1，4－二噁烷、甲苯、以及它们的混合物。结晶埃罗替尼可以用于生产埃罗替尼盐。

Description

结晶埃罗替尼

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2006年7月28日提交的的美国临时专利申请序列号60/820,714的优先权，将其全部内容以引用方式结合于本文。

背景技术

本发明涉及结晶埃罗替尼(特罗凯，erlotinib)，包括无水形式和水合形式，制备它们的方法，其药物组合物以及它们在制备医学上使用(优选用于治疗癌症)的埃罗替尼或埃罗替尼的药用盐中的应用。

埃罗替尼，化学上为化学式1的[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)胺

是一种抑制人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物，所述酶还称作EGFR-TK，它对于恶性细胞的生长很关键。EGFR过度表达伴随疾病进展，以及减少的存活。埃罗替尼是通过阻断EGFR-TK的酪氨酸激酶活性而起作用，导致信号通路的抑制，以及恶性肿瘤的减少的生长。因此埃罗替尼可用于治疗增生性病症如人类的癌症。埃罗替尼是作为其盐酸盐并以这样的商标名如TARCEV

(OSIPharmaceuticals，Inc.)加以销售，用于治疗某些肺癌和胰癌。

WO 96/30347和US 5,747,498教导了用于治疗过度增生性疾病如癌症的喹唑啉衍生物。实施例20说明了埃罗替尼游离碱的形成以及其后转化成盐酸盐。在转化成盐以前，对包含埃罗替尼的有机相进行浓缩并在硅石上快速柱色谱分析(闪蒸柱色谱分析)残留物，以获得作为浅黄色固体的游离碱。然后将该固体溶解在溶剂中并与HCl反应以形成盐酸盐。关于固体埃罗替尼是否为晶体则没有报道。

欧洲专利申请EP 1044969披露了用于制备埃罗替尼、其盐以及有关化合物的方法。几个实施例制备盐酸盐(参见实施例4、7以及9-11)并且几个实施例制备甲磺酸盐(mesylate salt)(参见实施例8和12)。在实施例中未提及形成固体埃罗替尼游离碱。相反地，通过沉淀埃罗替尼盐来获得固体形式。

几个专利出版物披露了存在埃罗替尼盐的多晶型形式(polymorphic form)。例如，WO 01/34574披露了存在盐酸埃罗替尼(埃罗替尼盐酸盐，erlotinib hydrochloride)的两种多晶型形式，其称为形式A和B。形式B在热力学上比形式A更稳定。最近，WO 2004/072049披露了存在埃罗替尼盐酸盐的另一种多晶型物，称为形式E，其被认为具有和形式B类似的稳定性但具有更高的溶解度。WO 99/55683中披露了与盐酸盐相比具有增强的溶解性的埃罗替尼的甲磺酸盐，以及其制备。无水甲磺酸埃罗替尼存在三种不同的多晶型形式，称为形式A、B和C。此外，披露了甲磺酸埃罗替尼的一水合物以及其在制备无水甲磺酸盐形式中的应用。

虽然已研究了埃罗替尼的结晶盐，但有利的是能够提供固体、结晶形式的埃罗替尼。

发明内容

本发明是基于以下发现，即埃罗替尼游离碱可以形成为结晶固体物质，并且更特别地，基于三种特定结晶形式的发现。因此，本发明的第一个方面涉及结晶埃罗替尼游离碱，其基本上是形式I、形式II、或形式III。结晶埃罗替尼可以是无水晶体或水合晶体。结晶埃罗替尼可以是适合于制备药物剂型的稳定的固体物质，因此也可用于治疗过度增生性疾病如癌症。可替换地，结晶埃罗替尼可用于形成埃罗替尼的盐。例如，根据本发明的结晶埃罗替尼游离碱可以从溶液析出，然后转化成药用盐如上述盐酸盐或甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)。结晶游离碱的形成可以提供用于纯化埃罗替尼或埃罗替尼盐的有用途径。

附图说明

图1A是埃罗替尼游离碱形式II的代表性XRPD图。

图1B是埃罗替尼游离碱形式II的代表性DSC谱。

图1C是埃罗替尼游离碱形式II的代表性FT-IR谱。

图2A是埃罗替尼一水合物形式I的代表性XRPD图。

图2B是埃罗替尼一水合物形式I的代表性DSC谱。

图2C是埃罗替尼一水合物形式I的代表性FT-IR谱。

图3A是埃罗替尼一水合物形式III的代表性XRPD图。

图3B是埃罗替尼一水合物形式III的代表性DSC谱。

图3C是埃罗替尼一水合物形式III的代表性FT-IR谱。

图4是比较例的产物的XRPD图。

按照以下设置来记录XRPD图：

起始角(2θ) 2.0°

终角(2θ) 35.0-50°

扫描步长 0.02°

扫描步时间在1-6秒之间

辐射类型 Cu

辐射波长

(Kα₁)，使用了主单

色仪(primary

monochromator)

出射狭缝 6.0mm

焦点狭缝 2mm

发散狭缝可变的(V20)

抗散射狭缝 3.37或6.17mm

接收缝隙 5.25或10.39mm

按照以下给定的温度方案获得DSC谱并在具有带孔的盖的铝盘中测量样品：

起始温度 25℃

最终温度 260℃

加热速率 10℃/min

按照KBr法获得FT-IR谱。从600cm^-1至4000cm^-1记录FT-IR谱。从每个FT-IR谱减去KBr的空白FT-IR谱。在测量样品以前记录空白IR谱。

具体实施方式

本发明涉及埃罗替尼游离碱的结晶形式的发现。如在本文中所使用的，“结晶埃罗替尼”和“结晶埃罗替尼游离碱”在广义上加以使用以包括埃罗替尼的溶剂合物/水合物以及无水形式。晶体无需在形态上是纯的，但确实基本上包含形式I、II、或III中的一种。因此埃罗替尼结晶物质“基本上”是形式I、II、或III中的一种，例如，一种形式占结晶埃罗替尼的至少80％，更通常至少85％，并且通常至少90％。“纯”形式是基本上没有任何其它结晶形式，其具有少于5％，通常少于2％，并且更优选没有XRPD可检测量的任何其它晶体形式。虽然上述现有技术均没有描述结晶埃罗替尼游离碱，但似乎是WO 96/30347的实施例20能够生产一种类型的结晶埃罗替尼游离碱。如在下文的比较例中所说明的，与该实施例类似的实验产生了具有一定结晶度的物质，如由图4所示的XRPD所证实的。该物质在10°2θ以下具有几个强峰并且可以具有显著的非晶形含量。该物质还包含一定量的结合溶剂(bound solvent)。该物质的结晶部分是与本发明的形式I、II和III不同的晶体形式或是多种形式的混合物；在后一种情况下，结晶埃罗替尼基本上不是形式I、II、或III中的一种。由于能够可靠地形成固体，所以埃罗替尼的结晶形式可以提供给予埃罗替尼的有用方式。另外，游离碱的结晶可以作为埃罗替尼碱或其盐的有用的纯化步骤，例如，利用结晶埃罗替尼作为盐生成反应的原材料。

通常，通过从埃罗替尼溶液结晶埃罗替尼可以形成本发明的结晶埃罗替尼游离碱形式。溶剂通常是醇如甲醇、乙醇或异丙醇；丙酮；乙腈、氯仿；1，4-二噁烷；甲苯；或这些溶剂的两种或更多种的混合物。可以通过冷却和/或加入反溶剂(contrasolvent)如水或烷如庚烷来诱导/引起结晶。还可以使用其它结晶技术，包括通过蒸发来减少溶液的容积，和/或放入晶种。

已发现三种特定的结晶形式是有用的并且分别称为形式I、II以及III。形式I和III是水合物而形式II是无水合物(anhydrate)。下文从无水形式II开始更详细地描述该三种形式。

本发明的结晶埃罗替尼游离碱形式II是一种无水结晶形式。通过以下在2θ：6.4、12.8、15.6、18.2、22.3、23.2、23.6以及25.8+/-0.2度处的特征XRPD峰，和/或FT-IR峰v_max(KBr)cm^-1：772、851、1033、1131、1218、1256、1334、1430、1502、1576、1619以及3251+/-4cm^-1，通常可以鉴定上述无水结晶形式或使上述无水结晶形式区别于其它埃罗替尼结晶形式。如在本文中所使用的，XRPD峰的+/-0.2度和FT-IR峰的4cm^-1分别适于所列的各个峰。并且，对于每种形式所列的峰并不用于表示详尽的清单。通常，相对纯状态的结晶形式II埃罗替尼具有XRPD，其基本上对应于图1A，和/或FT-IR(其基本上对应于图1C)。如本领域技术人员所理解的那样，表达“基本上对应”是指图或谱无需可重叠于陈述的图，而是可以具有较小的类型变化，其由在样品制备、测量条件、相对于其它化合物的样品纯度、多晶型纯度等方面的差异所引起。例如，在FT-IR谱中对应于二氧化碳气体存在量的峰的增加或减少并不表示不同的结晶形式，即使该谱将不是可重叠的。

形式II的DSC扫描表明熔融峰大约在154-158℃。TGA表明在180℃以下仅有很少质量损失。形式II可以作为针状或薄片存在。

当形式II被熔化和冷却时，不发生再结晶，并与冷却速率或再加热时的速率无关。虽然并不完全清楚，大概形成了稳定玻璃，其并不再结晶。另一种解释可以是降解。

非环境条件(30℃/10-90％RH和50℃/75％RH)下的XRPD表明形式II在高温、湿润条件下并不经历多晶型变换。TGA证实了形式II可以被认为是不吸湿的。

可以通过从溶液沉淀而形成埃罗替尼碱形式II。通常溶剂是醇，尤其是异丙醇或丙酮。还可以存在共溶剂如乙醇或甲苯。通常避免在溶液中存在水。具体的技术包括：

(i)从醇溶剂，通常从2-丙醇，(再)结晶埃罗替尼碱；或

(ii)通过在室温(R.T.)下将正庚烷加入到埃罗替尼的丙酮溶液中进行沉淀。

从2-丙醇的再结晶可以最初产生形式II并含少量的另一种形式。然而，长时间的搅拌导致纯形式II。这表明形式II是热力学上更稳定的形式。

通过从乙醇、甲苯、2-丙醇/正庚烷(1:10V/V)再结晶，或通过在0℃下将埃罗替尼的2-丙醇溶液加入到正庚烷中，获得了形式I和形式II的混合物。如果期望，通过上述方法a)或b)，这样的混合物可以被再结晶以产生纯形式II。纯形式II应理解为基本上没有埃罗替尼的任何其它结晶形式。

本发明还提供结晶埃罗替尼水合物。结晶形式I是埃罗替尼游离碱的一水合形式，其通常可以通过以下在2θ：7.4、10.9、14.6、14.9、18.3、20.1、20.5、20.8、22.4、24.6、27.6、30.0以及30.3+/-0.2度处的特征XRPD峰，和/或FT-IR峰vmax(KBr)cm^-1：791、883、897、1030、1128、1208、1243、1293、1429、1482、1533、1629以及3569+/-4cm^-1加以鉴定。通常，相对纯的结晶形式I埃罗替尼具有基本上对应于图2A的XRPD和/或基本上对应于图2C的FT-IR。如在本文中所使用的，“一水合物”是指，对于每摩尔埃罗替尼，结晶物质包含大约1摩尔水。通常，该摩尔比可以不同于理想的1:1比率高达约15％。如本领域熟知的，这种水结合于晶格，而并不仅仅是湿物质。

形式I的DSC扫描显示在低于145℃下的复合(复杂)蒸发吸热并具有大约126-129℃的嵌入(熔融)峰。大约在155-157℃，可以观测到熔化。TGA表明在低于140-170℃蒸发大约1当量水。晶体是轮廓分明的棱柱和棒。

结晶形式III是埃罗替尼游离碱的一水合形式，其通常可以通过以下在2θ：6.8、13.1、14.7、20.4、21.1以及24.5+/-0.2度处的特征XRPD峰，和/或FT-IR峰vmax(KBr)cm^-1：871、1118、1131、1212、1249、1434、1517、1536、1629、3274以及3536+/-4cm^-1加以鉴定。通常，相对纯的结晶形式III埃罗替尼具有基本上对应于图3A的XRPD和/或基本上对应于图3C的FT-IR。

形式III的DSC扫描显示重叠蒸发效应并在约154-156℃熔化。TGA清楚表明为单步，其对应于约1当量水。形式III可以为长方形或正方形样薄片存在。

水合结晶埃罗替尼游离碱可以从含水的溶剂结晶。优选地，可以使用环境温度下的水/乙醇/丙酮混合物(2:1:1 V/V/V)，其导致水合形式I，优选导致纯形式I。纯形式I应理解为基本上没有埃罗替尼的任何其它结晶形式。通过在环境温度下从丙酮/水(3:10 V/V)进行结晶，可以获得纯形式III。纯形式III应理解为基本上没有埃罗替尼的任何其它结晶形式。

可以通过任何合适的或已知的方式来获得用于制备本发明的结晶埃罗替尼游离碱的起始埃罗替尼。可以直接由埃罗替尼合成来获得为油状物、非晶形(无定形)固体或结晶物质(如结晶形式的混合物)的埃罗替尼，然后将埃罗替尼溶解在适当的溶剂中用于(再)结晶。可替换地，在含水碱性条件下，可以从埃罗替尼的酸式盐如埃罗替尼的盐酸盐或甲磺酸盐释放出埃罗替尼游离碱，接着用与水不混溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取游离碱。游离碱可以被回收为油状物或固体，然后，如果有必要，溶解在适当的溶剂中用于(再)结晶。

本发明的水合物可以被转化成无水形式，并且反之亦然。例如，通过加热，任何水合物可提供埃罗替尼游离碱形式II。

水合物形式I向形式II的转化是借助于形式I的熔化来进行，其后熔化物(熔体)再结晶成形式II。形式III向形式II的转化是借助于固态-固态变换来进行。形式II似乎是热力学上最稳定的形式。

将水合物转化成形式II的另一种方式包括在适当溶剂中的再结晶，优选借助于用于除去水的一定措施，例如，通过迪安-斯达克榻分水器(Dean Stark trap)。适宜的溶剂是例如2-丙醇、氯仿、1，4-二噁烷以及它们的混合物。放入晶种可以用来加速结晶速率。

结晶形式I、II、以及III是稳定的结晶形式，其使得它们单独或以组合(例如结晶形式的混合物)适合于配制药物组合物以及适合于处理和储存。形式II通常被认为是用于制备药物剂型的优选形式。

本发明还涉及结晶埃罗替尼游离碱，尤其是形式I、II和/或III以及它们的药物组合物作为药剂的应用。通常，该化合物用于治疗过度增生性疾病，尤其是癌症。具体的癌症包括脑癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰癌、肝癌、多形性成胶质细胞瘤、头癌、颈癌、食管癌、***癌、结肠直肠癌、肺癌(尤其是非小细胞肺癌(NSCLC))、肾脏癌、肾癌、卵巢癌、妇科癌、甲状腺癌以及难治性癌症。适宜的剂量方案包括0.001至100mg/kg/日。

药物组合物可以为用于肠、胃肠道外或透皮给予的形式。可以以片剂、胶囊剂、溶液、混悬剂或乳剂的形式口服给予该组合物。还可以以注射溶液或混悬剂或输液剂的形式或透皮(借助于例如贴剂)给予该组合物。可以以本领域技术人员常见的方式来获得药物组合物。

该组合物包含结晶埃罗替尼和至少一种药用赋形剂。制成的剂型，如片剂或胶囊剂，通常至少含有治疗有效量的结晶埃罗替尼和一种适宜的载体。

适宜的载体是例如固体惰性稀释剂或填充剂或液体如水、醇类等。常见类型的载体/稀释剂的实例包括各种聚合物、蜡、磷酸钙类、糖类等。聚合物包括纤维素和纤维素衍生物如HPMC、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙以及乙基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；聚氧化乙烯；聚亚烷基二醇如聚乙二醇和聚丙二醇；以及聚丙烯酸，包括它们的共聚物以及其交联聚合物，例如，

(B.F.Goodrich)、

(Rohm)、聚卡波非以及壳聚糖聚合物。蜡包括白蜂蜡、微晶蜡、加洛巴蜡、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、以及饱和聚乙二醇化甘油酸酯。磷酸钙类包括磷酸氢钙、无水磷酸氢钙以及磷酸钙。糖类包括单糖，如乳糖、麦芽糖、甘露醇、果糖、山梨醇、蔗糖、木糖醇、异麦芽糖和葡萄糖，以及复合糖(多糖)，如麦芽糖糊精、淀粉糊精、淀粉以及改性淀粉。

此外，组合物可以包含另外的添加剂，包括稳定剂、防腐剂、增香剂、着色剂、润滑剂、乳化剂或其它添加剂，其对于制备药物组合物领域的技术人员来说将是显而易见的。

结晶埃罗替尼游离碱还可以用于埃罗替尼的药用盐的合成。该化合物可以在溶剂中与有机酸或无机酸反应，接着，通常通过从反应混合物沉淀来分离埃罗替尼的药用盐。

适宜的有机酸是甲磺酸、萘磺酸、马来酸、乙酸、苹果酸、富马酸以及柠檬酸。适宜的无机酸是氢溴酸和盐酸。优选地，酸为甲磺酸或盐酸。可以以无水、水合或溶剂化形式来获得埃罗替尼的盐。优选地，以固体形式获得埃罗替尼盐。更优选地，以结晶形式获得埃罗替尼盐。

以下实施例用来说明本发明。它们并不用于以任何方式限制本发明的范围。

实施例

实施例1 埃罗替尼形式II

在回流下将0.2g埃罗替尼一水合物形式I溶解在5ml的2-丙醇中。使溶液冷却至室温，并在室温下搅拌约19小时；在搅拌的第一小时内已发生结晶。通过用P3-玻璃过滤器(减压)进行过滤来分离固体，然后在室温和环境条件下风干几小时。获得乳白色粉末，产量为140mg。(分析数据在图1A、图1B以及图1C中)

实施例II 埃罗替尼一水合物形式I

在室温下，将3.0g的盐酸埃罗替尼悬浮在400ml的软化水/乙酸乙酯(1:1 V/V)中。在室温剧烈搅拌下，向悬浮液/乳浊液中非常缓慢地加入溶解在50ml软化水中的300mg的NaOH(逐滴地，>1当量的OH^-)。其结果是，从药物物质除去HCl并且药物物质被萃取到有机相中。当水层后来表明几乎不是碱性时以及为了确保从药物物质完全除去HCl，加入一些多余的NaOH。用水洗涤有机相两次，然后用P3-玻璃过滤器(减压)过滤，并装填经预洗涤的Celite545。用硫酸钠干燥滤液15-30分钟。用P3-玻璃过滤器(减压)过滤溶液以除去硫酸钠。然后，在真空下蒸发溶剂至干燥，产生浅米色的结晶固体，产量大约为1.85g。

(分析数据在图2A、图2B以及图2C中))

实施例3 埃罗替尼一水合物形式III

在室温下，将0.2g的埃罗替尼溶解在15ml的丙酮中。用P3-玻璃过滤器(减压)过滤溶液以除去杂质颗粒。在室温、搅拌下，向澄清滤液中逐滴加入50ml的软化水。在加入水的过程中，发生快速结晶。在室温下搅拌悬浮液约2分钟。通过用P3-玻璃过滤器(减压)进行过滤来分离固体，然后在室温和环境条件下风干过夜。获得乳白色的、蓬松状至泡沫状的粉末块。产量为150mg。(分析数据在图3A、图3B以及图3C中)

实施例4 埃罗替尼一水合物形式I

将0.2g的埃罗替尼形式II与20ml的软化水混合在一起。回流悬浮液，但是药物物质没有溶解。向热悬浮液中加入10ml的乙醇，但在回流时没有获得澄清溶液。将10ml的丙酮加入到悬浮液中。再次回流以后，获得澄清溶液。使该溶液冷却至室温，并在室温下搅拌约23小时；发生结晶。在0℃下搅拌悬浮液几分钟。通过用P3-玻璃过滤器(减压)进行过滤来分离固体，然后在室温和环境条件下风干约3天。获得较小且有光泽的晶体的乳白色、流动性良好的粉末。产量为160mg。

实施例5 埃罗替尼形式II

在室温下，将1.5g的盐酸埃罗替尼悬浮在100ml的软化水/二氯甲烷(1:1 V/V)中。在室温、剧烈搅拌下，将溶解在约10ml软化水中的300mg的NaOH缓慢加入到悬浮液/乳浊液中。其结果是，从药物物质除去HCI并且药物物质被萃取到有机相中。当萃取似乎是远未完全(固体物质保留在水相中)时，加入一些多余的1MNaOH(几毫升)和50ml的二氯甲烷。

在室温下剧烈搅拌1小时以后，两个液体层都似乎是或多或少透明的。分离有机层。用另外的50ml的二氯甲烷萃取水相中的可能剩余的药物物质。用P3-玻璃过滤器(减压，装填有Celite 545)过滤合并的有机相，用50ml新鲜软化水洗涤并用相同的过滤器再次过滤。用硫酸钠干燥澄清滤液1.5小时(搅拌)。用P3-玻璃过滤器(减压)过滤溶液以除去硫酸钠。然后，在真空下缓慢蒸发溶剂至干燥，产生乳白色至浅米色结晶固体。未确定产量。

实施例6

在室温下并借助于搅拌，将0.2g的埃罗替尼一水合物形式I溶解在10ml的丙酮中。将含5-6N HCl的150μl的2-丙醇(>1当量的HCl)加入到溶液中，同时持续搅拌。其结果是，立即发生沉淀。在室温下再搅拌悬浮液几分钟。通过用P3-玻璃过滤器(减压，快速)进行过滤来分离固体，然后在室温和环境条件下风干过夜。获得乳白色、粘性粉末的块。产量为150mg。

获得作为形式A和形式B的混合物的盐酸埃罗替尼。

比较例(基于WO 96/30347的实施例20)

将37mg的3-乙炔基苯胺和90mg的4-氯-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉加入到1.5ml的异丙醇和25μl吡啶的混合物中。在干燥氮气的气氛下回流所得到的混合物4小时。在回流期间，颜色从浅黄色变为橙红色(orange-pink)。在旋转蒸发器(rotavap)上(水浴40℃)，真空除去溶剂。在5ml氯仿中的10％甲醇和5ml饱和含水NaHCO₃之间分配残留物。用Na₂SO₄干燥有机层，在真空中过滤并浓缩。将残留物溶解在2.5ml丙酮和2.5ml己烷的混合物中并利用己烷中的30％丙酮在硅石上进行快速柱色谱分析，在旋转蒸发器上(水浴40℃)进行真空浓缩。获得约90mg的粘性浅黄色固体(附着于烧瓶壁)。用XRPD对固体进行分析并且结果示于图4中。

上述各个专利、专利出版物以及杂志论文以引用方式结合于本文。鉴于已描述了本发明，将显而易见的是，本发明可以以许多方式加以变化并且所有这样的改变均在如由以下权利要求所限定的本发明的范围内。

Claims

1.一种基本上是结晶形式II的结晶埃罗替尼。

2.根据权利要求1所述的结晶埃罗替尼，其中，所述结晶形式II具有包括以下在2θ：6.4、12.8、15.6、18.2、22.3、23.2、23.6、以及25.8+/-0.2度处的峰的XRPD图。

3.根据权利要求1或2所述的结晶埃罗替尼，其中，所述结晶形式II具有包括以下峰：772、851、1033、1131、1218、1256、1334、1430、1502、1576、1619、以及3251+/-4cm^-1的FT-IR谱。

4.根据权利要求1-3所述的结晶埃罗替尼，具有基本上对应于图1A的XRPD图、基本上对应于图1C的FT-IR谱、或两者。

5.一种结晶埃罗替尼水合物。

6.根据权利要求5所述的结晶埃罗替尼水合物，其基本上是结晶形式I。

7.根据权利要求6所述的结晶埃罗替尼，其中，所述结晶形式I具有包括以下在2θ：7.4、10.9、14.6、14.9、18.3、20.1、20.5、20.8、22.4、24.6、27.6、30.0、以及30.3+/-0.2度处的峰的XRPD图。

8.根据权利要求6或7所述的结晶埃罗替尼，其中，所述结晶形式I具有包括以下峰：791、883、897、1030、1128、1208、1243、1293、1429、1482、1533、1629、以及3569+/-4cm^-1的FT-IR谱。

9.根据权利要求5-8所述的结晶埃罗替尼，具有基本上对应于图2A的XRPD图、基本上对应于图2C的FT-IR谱、或两者。

10.根据权利要求5所述的结晶埃罗替尼，其基本上是结晶形式III。

11.根据权利要求10所述的结晶埃罗替尼，其中，所述结晶形式III具有包括以下在2θ：6.8、13.1、14.7、20.4、21.1、以及24.5+/-0.2度处的峰的XRPD图。

12.根据权利要求10或11所述的结晶埃罗替尼，其中，所述结晶形式III具有包括以下峰：871、1118、1131、1212、1249、1434、1517、1536、1629、3274、以及3536+/-4cm^-1的FT-IR谱。

13.根据权利要求10-12所述的结晶埃罗替尼，具有基本上对应于图3A的XRPD图、基本上对应于图3C的FT-IR谱、或两者。

14.一种包含根据权利要求1-13所述的结晶埃罗替尼、以及药用赋形剂的药物组合物。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述结晶埃罗替尼为形式II。

16.一种包括从包含溶解在溶剂中的埃罗替尼的溶液沉淀如权利要求1-13中所述的结晶埃罗替尼游离碱的方法，其中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、氯仿、1，4-二噁烷、甲苯、以及它们的混合物。

17.根据权利要求16所述的方法，其中，水另外存在于所述溶剂中并且其中所述结晶埃罗替尼游离碱是埃罗替尼游离碱形式I或形式III。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其进一步包括将所述结晶埃罗替尼游离碱转化成埃罗替尼盐。

19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述埃罗替尼的盐是盐酸埃罗替尼或甲磺酸埃罗替尼。

20.根据权利要求1-13所述的结晶埃罗替尼游离碱或根据权利要求14或15所述的药物组合物在医学中，优选在治疗癌症中的应用。

21.权利要求1-13中任一项所述的化合物在用于制备埃罗替尼的药用盐，优选盐酸埃罗替尼或甲磺酸埃罗替尼中的应用。