DE202010006543U1

DE202010006543U1 - Erlotinibresinat

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Publication number: DE202010006543U1
Application number: DE202010006543U
Authority: DE
Original assignee: Ratiopharm GmbH
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 2010-05-07
Filing date: 2010-05-07
Publication date: 2010-09-09
Anticipated expiration: 2020-05-08

Abstract

Erlotinibresinat.

Description

Die Erfindung betrifft Erlotinibresinat. Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, bevorzugt in Form von oralen Darreichungsformen, enthaltend Erlotinibresinat und die Verwendung eines Ionenaustauscherharzes zur Stabilitätsverbesserung von Erlotinib.
Die chemische Bezeichnung von Erlotinib [INN] ist N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamin. Die chemische Struktur von Erlotinib wird in nachstehender Formel (1) dargestellt:
(1) Erlotinib
Die Synthese und Verwendung von Erlotinib wird in WO 96/30347 A1 beschrieben. Erlotinib wird darin als Inhibitor der erbB-Familie der onkogenen und protoonkogenen Proteintyrosinkinasen wie EGFR (epidermal growth factor receptor), erbB2, HER3 oder HER4 beschrieben und wird deshalb als antiproliferatives Mittel in der Tumorbehandlung bei Säugetieren und insbesondere bei Menschen verwendet.
Kristallines Erlotinib kann in verschiedenen polymorphen Formen existieren. So beschreibt WO 99/55683 A1 , dass Erlotinibmesylat in den polymorphen Formen A, B und C existieren kann. WO 2009/025875 A1 offenbart, dass Erlotinibhydrochlorid als Polymorph A oder B vorliegen kann.
Wie des Weiteren in WO 2009/025875 A1 beschrieben, sind diese Polymorphe jedoch häufig nicht stabil, sondern neigen dazu, sich in andere kristalline, polymorphe Formen umzuwandeln.
So können metastabile Polymorphe eines Wirkstoffes durch äußere Beeinflussung wie beispielsweise Druck, Feuchtigkeit oder Wärmeeinwirkung in stabilere Polymorphe übergehen. Diese polymorphen Umwandlungen können während des Herstellprozesses von pharmazeutischen Darreichungsformen, beispielsweise während eines Granulierprozesses erfolgen.
Unterschiedliche polymorphe Formen eines Wirkstoffes können jedoch eine unterschiedliche Stabilität aufweisen. So beschreibt US 6,900,221 , dass eine Mischung aus Polymorph A und Polymorph B von Erlotinibhydrochlorid für die Verwendung von Tabletten weniger geeignet ist als die Mesylatsalzformen.
Darüber hinaus können unterschiedliche polymorphe Formen auch ein unterschiedliches Löslichkeitsprofil aufweisen. Dies führt beim Patienten zu einer unerwünscht ungleichmäßigen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs.
Aufgabe der Erfindung war es daher, die Umwandlung zwischen verschiedenen polymorphen Formen von Erlotinib zu minimieren.
Ferner war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, stabile Salze von Erlotinib bereit zu stellen, die zu einer Darreichungsform verarbeitet werden können, die (auch nach Lagerung) eine möglichst gleichmäßige Bioverfügbarkeit beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden.
Des Weiteren war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung von Erlotinib zu entwickeln.
Schließlich war es Aufgabe der Erfindung, während des Herstellprozesses von Erlotinib enthaltenden Darreichungsformen leicht isolierbare Erlotinibsalze bereit zu stellen.
Die vorstehenden Aufgaben konnten überraschenderweise durch Bereitstellen von Erlotinibresinat, beziehungsweise von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend Erlotinibresinat gelöst werden. Unerwartet zeigte sich dabei, dass die Freisetzung von Erlotinib unverzögert erfolgt (sofortige Wirkstofffreisetzung), da gerade bei der Verwendung von Polymerharzen in pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise eine verzögerte Freisetzung des daran gebundenen Wirkstoffes zu erwarten ist. Insbesondere konnte gefunden werden, dass Ionenaustauscherharze zur Stabilitätsverbesserung von Erlotinib verwendet werden können.
Gegenstand der Erfindung ist daher Erlotinibresinat.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Erlotinibresinat.
Des Weiteren ist Gegenstand der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Erlotinibresinat zur Verwendung als Arzneimittel.
Darüber hinaus ist Gegenstand der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Erlotinibresinat zur Verwendung als Antitumormittel.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines Ionenaustauscherharzes zur Stabilitätsverbesserung von Erlotinib.
Wie vorstehend erläutert, betrifft die vorliegende Erfindung Erlotinibresinat. Bei dem erfindungsgemäßen Erlotinibresinat handelt es sich üblicherweise um eine Kombination von Erlotinib und einem polymeren Adsorptionsmittel, bevorzugt einem Polymerharz. Der genaue Mechanismus dieser Kombination von Erlotinib und dem polymeren Adsorptionsmittel ist bisher nicht bekannt. Es wird jedoch, ohne an eine Theorie gebunden zu sein, angenommen, dass diese Kombination üblicherweise zumindest teilweise in Form eines Salzes vorliegt.
Bevorzugt enthält folglich Erlotinibresinat Erlotinib und Polymerharz. Alternativ bevorzugt besteht Erlotinibresinat aus Erlotinib und Polymerharz.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff ”Erlotinib” N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamin gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff „Erlotinib” alle pharmazeutisch verträglichen Salze sowie Hydrate und Solvate davon.
Bei den Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate. Bevorzugt wird Erlotinib im Rahmen dieser Erfindung in Form des Hydrochlorids verwendet, insbesondere bei der Herstellung von Erlotinibresinat.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff „Polymerharz” ein oder mehrere polymere Stoffe (d. h. Stoffe mit mehr als zwei sich wiederholenden Monomereinheiten), die bevorzugt in der Lage sind, Erlotinib chemisch oder physikalisch zu binden, z. B. zu adsorbieren.
Bevorzugt handelt es sich bei dem polymeren Adsorptionsmittel um ein hydrophiles Polymer, das insbesondere quervernetzt ist.
Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Amino, Carbonsäure oder Carboxylat (nachfolgend auch als Carboxyl/Carboxylat bezeichnet), Sulfonsäure oder Sulfonat (nachfolgend auch als Sulfonsäure/Sulfonat bezeichnet).
Ferner weist das polymere Adsorptionsmittel, bevorzugt das Polymerharz, bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10³ bis 10²⁰ g/mol, mehr bevorzugt von 10⁴ bis 10¹⁹ g/mol, insbesondere 10⁶ bis 10¹⁸ g/mol auf. Das Polymerharz kann linear oder bevorzugt quervernetzt sein. Das Polymerharz weist in letzterem Fall bevorzugt einen Quervernetzungsgrad von 0,01 bis 10%, insbesondere von 0,1 bis 5%, auf. (Quervernetzungsgrad = Anzahl an Kohlenstoffatomen, die an mehr als an eine Kette anknüpfen/Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Polymerkette insgesamt). Das gewichtsmittlere Molekulargewicht wird bevorzugt durch Gel-Permeationschromatographie bestimmt.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Polymerharz um ein Ionenaustauscherharz. Ein Ionenaustauscherharz ist ein Polymer, mit dem gelöste Ionen gegen andere Ionen gleicher Ladungsart ersetzt werden können.
Mehr bevorzugt wird als Polymerharz ein Kationenaustauscherharz verwendet. Unter Kationenaustauscherharz ist ein Polymer zu verstehen, das funktionelle Gruppen mit einem abdissoziierbaren Kation enthält. Beispiele für diese funktionellen Gruppen sind Sulfonsäuregruppen/Sulfonatgruppen oder Carboxylgruppen/Carboxylatgruppen. Somit wird als Polymerharz bevorzugt ein Polymer verwendet, das Carboxylgruppen/Carboxylatgruppen und/oder Sulfonylgruppen/Sulfonatgruppen enthält. Sofern Carboxylat oder Sulfonatgruppen vorliegen, können z. B. Ammonium-, Alkali- und Erdalkaliionen als Gegenionen dienen, bevorzugt sind Natrium und Kalium, insbesondere Kalium.
Alternativ wird als Polymerharz ein Anionenaustauscherharz verwendet. Unter Anionenaustauscherharz ist ein Polymer zu verstehen, das funktionelle Gruppen mit einem abdissoziierbaren Anion enthält. Beispiele für diese funktionellen Gruppen sind Ammoniumgruppen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Polymerharz um ein Copolymer, erhältlich durch Copolymerisation von Styrol und Divinylbenzol. Derartige Copolymere sind unter der Bezeichnung Polystyrolsulfonat bekannt.
Ein bevorzugtes Polystyrolsulfonat ist gemäß US Pharmacopeia monographiert und kann durch folgende Strukturformel veranschaulicht werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Polymerharz um ein Copolymer, erhältlich durch Copolymerisation von Methacrylsäure und Divinylbenzol. Ein derartiges Copolymer ist unter der Bezeichnung Polacrilin bekannt.
Insbesondere wird im Rahmen dieser Erfindung Polacrilin in Form des Kaliumsalzes (Polacrilin-Kalium, insbesondere gemäß US Pharmacopeia monographiert) verwendet.
Polacrilin-Kalium kann durch folgende Strukturformel veranschaulicht werden.
wobei x und y natürliche Zahlen sind, beispielsweise von 10¹ bis 10²⁰, bevorzugt von 10⁴ bis 10¹⁸. Das Verhältnis von x zu y beträgt üblicherweise 50:1 bis 1:1, bevorzugt 20:1 bis 2:1, besonders bevorzugt 10:1 bis 3:1.
Üblicherweise beträgt das Gewichtsverhältnis aus Erlotinib und dem Polymerharz 1:20 bis 5:1, bevorzugt 1:15 bis 1:2, besonders bevorzugt 1:12 bis 1:5. Das Gewichtsverhältnis zwischen Erlotinib und dem Polymerharz wird dabei bevorzugt mit Hilfe eines HPLC-Assays bestimmt.
Wie vorstehend erläutert betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Erlotinibresinat.
Unter einer pharmazeutischen Zusammensetzung im Sinne der Erfindung versteht man alle Darreichungsformen, die zur Verabreichung eines oder mehrerer Wirkstoffe an Säugetieren, bevorzugt Menschen verwendet werden können.
Bevorzugt ist unter einer pharmazeutischen Zusammensetzung im Rahmen dieser Erfindung eine Darreichungsform zu verstehen, die zur oralen Einnahme geeignet ist. Erfindungsgemäß umfassen orale Darreichungsformen beispielsweise Tabletten, Kapseln, beschichtete Pellets oder Granulate. Bevorzugt betrifft die orale Darreichungsform im Sinne der Erfindung Tabletten.
In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt der Gehalt an Erlotinibresinat üblicherweise zwischen 20 und 95 Gew.-%, bevorzugt zwischen 40 und 90 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 60 und 85 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthält die pharmazeutische Zusammensetzung bevorzugt Hilfsstoffe.
Erfindungsgemäß umfasst der Begriff „Hilfsstoff” zum Beispiel Füllstoff, oberflächenaktive Mittel, Sprengmittel, Zuckeraustauschstoff und Schmiermittel.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Füllstoffe einen oder mehrere Stoffe, die im Stand der Technik als pharmazeutische Füllstoffe beschrieben sind. Erfindungsgemäße Füllstoffe sind typischerweise Stoffe, die zur Bildung des Körpers der oralen Darreichungsform bei Darreichungsformen mit kleinen Wirkstoffmengen erforderlich sind, um eine ausreichende Menge an Darreichungsmasse für eine geeignete Darreichungsgröße zu erhalten.
Füllstoffe im Sinne der Erfindung können üblicherweise Mannitol, Maltose, Lactose, Lactosederivate, Talkum, Chitin, Cellulose, Cellulosederivate, mikrokristalline Cellulose, Dextrin, Dextrate, Dextrose, Maltodextrin, Stärke, behandelte Stärke, Stärkederivate, Saccharose, Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Calciumphosphat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Mischungen davon, bevorzugt mikrokristalline Cellulose darstellen.
Füllstoffe werden üblicherweise in Mengen zwischen 0 und 40 Gew.-%, bevorzugt zwischen 2 und 20 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 4 und 8 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann des Weiteren zusätzlich ein oberflächenaktives Mittel enthalten.
Als oberflächenaktive Mittel werden im Allgemeinen ein oder mehrere Stoffe bezeichnet, die sowohl lipophile als auch hydrophile Eigenschaften aufweisen. Aufgrund dieser amphiphilen Eigenschaft können oberflächenaktive Mittel das Auftreten von Schwierigkeiten während und nach der Verarbeitung von hydrophoben Wirkstoffen oder Hilfsstoffen wie z. B. zu starkes Austrocknen während der Lagerung oder dem Deckeln von Tabletten verringern oder verhindern. Oberflächenaktive Mittel lassen sich in anionische oberflächenaktive Mittel, amphotere oberflächenaktive Mittel, nichtionische oberflächenaktive Mittel und makromolekulare oberflächenaktive Mittel unterteilen. Bevorzugt werden im Rahmen dieser Erfindung anionische oberflächenaktive Mittel verwendet.
Beispiele für anionische oberflächenaktive Mittel sind Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylstearylsulfat, oder Natriumdioctylsulfosuccinat.
Ein Beispiel für ein amphoteres oberflächenaktives Mittel ist Lecithin.
Beispiele für nichtionische oberflächenaktive Mittel sind Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylstearylalkohol, Cholesterol, Sorbitanfettsäureester wie beispielsweise Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester wie beispielsweise Polysorbat 20, Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride wie beispielsweise Macrogol-1000-glycerolmonostearat, Polyoxyethylen-Fettsäureester wie beispielsweise Polyoxyl 40 stearat, Polyoxyethylen-Fettalkoholether wie beispielsweise Polyoxyl 10 oleylether oder Glycerolfettsäureester wie beispielsweise Glycerolmonostearat.
Ein Beispiel für ein makromolekulares oberflächenaktives Mittel ist Poloxamer 407.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,3 bis 3 Gew.-% enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich ein Sprengmittel enthalten.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung versteht man unter Sprengmittel ein oder mehrere Stoffe, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind zum Beispiel organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose, Crospovidon und Stärke, bevorzugt Crospovidon.
Ebenfalls können alkalische Sprengmittel verwendet werden. Unter alkalischen Sprengmitteln sind üblicherweise Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen. Bevorzugt können anorganische alkalische Sprengmittel verwendet werden, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Beipielsweise sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydro genphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Sprengmittel werden üblicherweise in Mengen von 0 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 12 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, verwendet.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich einen Zuckeraustauschstoff enthalten.
Als Zuckeraustauschstoffe werden im Allgemeinen ein oder mehrere Stoffe bezeichnet, die in der Natur vorkommen, süß schmecken und kalorienhaltig sind. Beispiele für Zuckeraustauschstoffe sind hydrierter Glucose-Sirup, hydrolysierter Lactose-Sirup, Fructose, Maltodextrin, Isomalt, Maltose, Mannose, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Xylose, Erythritol, Neotrehalose, Lactitol. Bevorzugt werden als Zuckeraustauschstoffe im Rahmen dieser Erfindung Maltodextrin, Isomalt und/oder Maltose verwendet.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann Zuckeraustauschstoffe in einer Menge von 0 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 3 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten.
Ferner können in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z. B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat (z. B. Pruv^®), Magnesiumstearat und/oder Calciumstearat dar.
In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann ein Schmiermittel üblicherweise in einer Menge von 0 bis 4 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,1 bis 2 Gew.-%, insbesondere von 0,2 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung 45 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 50 bis 90 Gew.-% Erlotinibresinat, 0 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-% Füllstoff, 0 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 2 Gew.-% eines oberflächenaktiven Mittels, 0 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 6 Gew.-% Sprengmittel, 0 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-% Zuckeraustauschstoff und 0 bis 4 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 2 Gew.-% Schmiermittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung um eine Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung.
Im Rahmen dieser Erfindung versteht man unter einer Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung eine Zusammensetzung, die mindestens 90%, bevorzugt 100% des Wirkstoffs innerhalb von 60 min, mehr bevorzugt innerhalb von 45 min, insbesondere innerhalb von 30 min, freisetzt.
Die Freisetzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird hierbei gemäß USP-Methode (paddle, 900 ml Testmedium in Phosphatpuffer bei pH 6,8 und 37°C, 75 Upm) bestimmt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der schnell freisetzenden Zusammensetzung erreicht die Wirkstofffreisetzung nach 10 min über 60%, bevorzugt über 70%.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Erlotinibresinat, als Arzneimittel verwendet.
Unter Arzneimittel werden im Allgemeinen Stoffe oder Stoffzusammensetzungen verstanden, die als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten bestimmt sind oder aber im oder am menschlichen oder tierischen Körper verwendet oder einem Menschen bzw. Tier verabreicht werden können, um entweder die menschlichen bzw. tierischen physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen oder eine medizinische Diagnose zu erstellen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als Antitumormittel verwendet.
Im Rahmen dieser Erfindung werden als Antitumormittel beispielsweise alle Mittel zur Prophylaxe oder Therapie von Tumoren, wie beispielsweise Lungen-, Leber-, Nieren-, Blasen-, Brust-, Magen-, Ovarial-, Kolorectal-, Prostata-, Pankreas-, Schilddrüsen- und Hirntumoren, bezeichnet.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines Ionenaustauscherharzes, insbesondere Polacrilin-Kalium zur Stabilitätsverbesserung von Erlotinib.
Da die meisten Wirkstoffe empfindlich gegenüber äußeren Bedingungen wie Luftfeuchtigkeit und Temperatur sind, werden Stabilitätsprüfungen durchgeführt, um Aussagen über die Haltbarkeit von pharmazeutischen Zusammensetzungen auch über einen längeren Zeitraum treffen zu können. Dabei werden pharmazeutische Zusammensetzungen sowohl unter normalen Lagerbedingungen (25°C und 60% rF) als auch unter erhöhter Belastung (z. B. bei 40°C und 75% rF) über einen längeren Zeitraum (z. B. über 6 Monate) auf ihren Wirkstoffgehalt bzw. auf mögliche Zersetzungsprodukte überprüft. Im Allgemeinen wird demnach unter der Stabilität eines Wirkstoffs die Eigenschaft des Wirkstoffs verstanden, auch über einen längeren Zeitraum (Lagerung) unter erhöhter Belastung unverändert vorzuliegen.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen Erlotinibresinats erfolgt beispielsweise durch Lösen, bevorzugt vollständiges Lösen eines Erlotinibsalzes in einem Lösungsmittel in Schritt (a), anschließender Zugabe eines polymeren Adsorptionsmittels, bevorzugt eines Polymerharzes, bevorzugt unter Rühren über einen definierten Zeitraum in Schritt (b), abfiltrieren des Polymerharzes in Schritt (c), gegebenenfalls Waschen des Filterrückstands in Schritt (d) und gegebenenfalls anschließendem Trocknen in Schritt (e).
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel in Schritt (a) sind im Allgemeinen übliche Lösungsmittel, bevorzugt polare organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird eine Mischung aus zwei polaren organischen Lösungsmitteln verwendet, insbesondere Wasser und Ethanol.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Mischungsverhältnis der beiden polaren organischen Lösungsmittel zwischen 1:10 und 10:1, bevorzugt zwischen 1:5 und 5:1, insbesondere zwischen 1:2 und 2:1. Bevorzugt wird eine Mischung aus Wasser und Ethanol im Verhältnis zwischen 2:1 und 1:2 verwendet.
Wie eingangs erläutert wird in Schritt (a) Erlotinib bevorzugt in Form eines Säureadditionssalzes verwendet, insbesondere in Form von Erlotinibhydrochlorid.
In Schritt (b) erfolgt ein Reagierenlassen des Erlotinibs mit dem Polymerharz, so dass eine Bindung des Erlotinibs an das Polymerharz erfolgen kann. Das in Schritt (b) bevorzugt durchgeführte Rühren erfolgt mit üblichen Rührwerken. Beispielsweise können Propeller-, Scheiben-, Blatt-, Balken- oder Gitterrührer verwendet werden. Um die Wirkstoffbeladung des Polymerharzes erfolgreich durchzuführen, erfolgt das Rühren bevorzugt über einen Zeitraum von 10 h bis 40 h, mehr bevorzugt von 15 h bis 30 h, insbesondere von 20 h bis 25 h.
Unter Filtrieren in Schritt (c) wird im Rahmen dieser Anmeldung das Abtrennen von festen Partikeln aus Flüssigkeiten mit geeigneten Filtern verstanden. Als Filter eignen sich beispielsweise Schichtenfilter, Verbundfilter, poröse Filter oder Membranfilter. Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schichtenfilter wie beispielsweise Faltenfilter verwendet. In Schritt (c) erfolgt somit ein Abtrennen des Erlotinibresinats von Lösungsmittel.
Im optionalen Schritt (d) wird der aus Schritt (c) erhaltene Filterkuchen (d. h. das erhaltene Erlotinibresinat) gewaschen. Unter Waschen versteht man im Rahmen dieser Anmeldung das Befeuchten des Filterkuchens mit einem Lösungsmittel wie unter Schritt (a) beschrieben, z. B. um Verunreinigungen von der Oberfläche des Erlotinibresinats zu entfernen.
Unter Filterkuchen sind dabei im Allgemeinen die auf dem Filter zurückbleibenden Komponenten zu verstehen.
Im optionalen Schritt (e) erfolgt das Trocknen des aus Schritt (d) gewaschenen Filterkuchens. In dieser Anmeldung wird unter Trocknen die Abtrennung von an Feststoffen anhaftenden Flüssigkeiten verstanden. Bei anhaftenden Flüssigkeiten handelt es sich bevorzugt um Wasser in Form von Haftwasser, Kapillar-, Hydratations-, Adsorptions-, Hydrat- und Konstitutionswasser. Trocknen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Trocknungsvorrichtungen, beispielsweise Schrank- oder Hordentrockner, Vakuumtrockner, Wirbelschichttrockner, Sprühtrockner oder Gefriertrockner. Erfindungsgemäß werden bevorzugt Schrank-, Horden- und/oder Vakuumtrockner verwendet.
Im Rahmen dieser Anmeldung beträgt die Trocknungszeit üblicherweise 1 h bis 30 h, bevorzugt 5 h bis 20 h, mehr bevorzugt 10 h bis 15 h. Die Trocknungstemperatur beträgt üblicherweise 40 bis 120°C, bevorzugt 50 bis 100°C, insbesondere 60 bis 90°C.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Erlotinibresinat, einen Wassergehalt von 0,01 bis 4,0 Gew.-%, bevorzugt von 0,02 bis 2,0 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,05 bis 1,5 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 0,10 bis 1,0%, insbesondere von 0,15 bis 0,9 Gew.-% auf. Der Restwassergehalt wird nach der Karl Fischer Methode bestimmt, wobei ein Coulometer bei 160°C verwendet wird. Bevorzugt wird ein Metrohm 831 KF Coulometer mit einer Titrierzelle ohne Diaphragma verwendet. Üblicherweise wird eine Probe von 20 mg Erlotinibresinat analysiert. Erlotinibresinat mit dem beschriebenen Wassergehalt löst die eingangs beschriebenen Aufgaben überraschend vorteilhaft.
Das erfindungsgemäße Erlotinibresinat weist bevorzugt eine Wirkstoffbeladung von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Erlotinibresinat auf. Unter Wirkstoffbeladung wird dabei der Quotient
verstanden. Bevorzugt wird die Wirkstoffbeladung mit Hilfe eines HPLC-Assays bestimmt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, beispielsweise einer Tablette, erfolgt durch Vermischen der entsprechenden Mengen an Erlotinibresinat mit den Hilfsstoffen.
Das Vermischen kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise kann das Vermischen in Zwangsmischern oder Freifallmischern erfolgen, z. B. mittels Turbula^® T 10B (Bachofen AG, Schweiz).
Bei Vermischen in Zwangsmischern werden üblicherweise Zeiten von 3 bis 15 Minuten benötigt, um eine homogene Mischung zu erzielen. Bei Verwendung von Freifallmischern z. B. mittels Turbula^® T 10B (Bachofen AG, Schweiz) oder Containermischern z. B. mittels CM 500 (J. Engelsmann AG, Deutschland) oder Fassmischern z. B. Typ Rhönradmischer (J. Engelsmann AG, Deutschland) werden üblicherweise Zeiten von 2 bis 10 Minuten benötigt, um die homogene Mischung zu erzeugen. Gegebenenfalls kann die erhaltene Mischung Nass- oder Trockengranuliert werden. Anschließend kann die (gegebenenfalls granulierte) Mischung in geeignete orale Darreichungsformen überführt werden, z. B. durch Abfüllen in Kapseln, Sachets oder Stickpacks oder durch Verpressen zu Tabletten.
Bevorzugt erfolgt ein Verpressen der zuvor erhaltenen Mischung zu einer Tablette, d. h. eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlaufpressen. Beispielsweise kann eine Korsch Exzenterpresse EK0 (Korsch AG, Deutschland) verwendet werden. Im Falle von Exzenterpressen und Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 3 bis 50 kN, bevorzugt von 7,5 bis 35 kN, angewandt. Die resultierenden Tabletten weisen bevorzugt einen Durchmesser von 5 bis 12 mm, besonders bevorzugt 7 bis 10 mm auf.
Die vorliegende Erfindung soll durch nachfolgende Beispiele veranschaulicht werden.
Beispiele:
Beispiel 1:
Synthese von Erlotinibresinat:
5 g Erlotinibhydrochlorid wurden in 1,8 l demineralisiertem Wasser und 1,8 l Ethanol gelöst. Unter Rühren wurde 1 g Polacrilin-Kalium zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 22 h gerührt. Das entstandene Resinat wurde durch einen Faltenfilter abfiltriert, mit 30 ml 50% Ethanol gewaschen und anschließend bei 80°C für 14 h getrocknet. Ein HPLC-Assay ergab eine Wirkstoffbeladung des Harzes von 11,7%.
Beispiel 2:
Synthese von Erlotinibresinat
10 g Erlotinibhydrochlorid wurden in 1,8 l demineralisiertem Wasser und 1,8 l Ethanol gelöst. Unter Rühren wurde 1 g Polacrilin-Kalium zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 22 h gerührt. Das entstandene Resinat wurde durch einen Faltenfilter abfiltriert, mit 30 ml 50% Ethanol gewaschen und anschließend bei 80°C für 14 h getrocknet. Ein HPLC-Assay ergab eine Wirkstoffbeladung des Harzes von 10,1%.
Beispiel 3:
Formulierung des Erlotinibresinats

Herstellung:

Wirkstoff/Hilfstoffe	mg/DS	%/DS
Erlotinibresinat (Beispiel 1)	250	82,17
MCC	20	6,57
Natriumlaurylsulfat	1,0	0,33
Crospovidon	12	3,94
Isomalt	20	6,57
Magnesiumstearat	1,25	0,41
Gesamt	304,25	100,0

Das Erotinibresinat und alle Hilfsstoffe wurden 5 min im Turbula-Mischer gemischt. Das entstandene Gemisch wurde mittels einer Exzenterpresse (Korsch) zu 9 mm Tabletten verpresst.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- WO 96/30347 A1 [0003]
- WO 99/55683 A1 [0004]
- WO 2009/025875 A1 [0004, 0005]
- US 6900221 [0007]

Claims

Erlotinibresinat.
Erlotinibresinat gemäß Anspruch 1, enthaltend Erlotinib und Polymerharz.
Erlotinibresinat gemäß Anspruch 2, wobei das Polymerharz ein Ionenaustauscherharz ist.
Erlotinibresinat gemäß Anspruch 3, wobei das Ionenaustauscherharz ein Kationenaustauscherharz ist.
Erlotinibresinat gemäß Anspruch 4, wobei das Kationenaustauscherharz Polacrilin-Kalium ist.
Erlotinibresinat gemäß Ansprüchen 1 bis 5, wobei das Gewichtsverhältnis von Erlotinib und einem Polymerharz 1:20 bis 1:5 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Erlotinibresinat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei die Einnahme oral erfolgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 7 oder 8, wobei die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 7 bis 9, zusätzlich enthaltend einen Füllstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 7 bis 10, zusätzlich enthaltend ein oberflächenaktives Mittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 7 bis 11, zusätzlich enthaltend ein Sprengmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 7 bis 12, zusätzlich enthaltend einen Zuckeraustauschstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 7 bis 13, zusätzlich enthaltend ein Schmiermittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 7 bis 14, wobei der Gehalt an Erlotinibresinat zwischen 50 und 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 7 bis 15, umfassend 50 bis 90 Gew.-% Erlotinibresinat, 2 bis 10 Gew.-% Füllstoff, 0,1 bis 2 Gew.-% eines oberflächenaktiven Materials, 2 bis 6 Gew.-% Sprengmittel, 2 bis 10 Gew.-% Zuckeraustauschstoff und 0,1 bis 2 Gew.-% Schmiermittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 7 bis 16, wobei es sich um eine Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 7 bis 17, wobei die Wirkstofffreisetzung nach 10 min über 60% und nach 20 min über 70% erreicht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Erlotinibresinat zur Verwendung als Arzneimittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Erlotinibresinat zur Verwendung als Antitumormittel.
Verwendung eines Ionenaustauscherharzes, bevorzugt eines Kationenaustauscherharzes, zur Stabilitätsverbesserung von Erlotinib.