WO2011147102A1 - 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法 - Google Patents

6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法 Download PDF

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施凯翔
谢幼容
刘清维
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翔真生物科技股份有限公司
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a method for synthesizing a quinazoline derivative, and in particular to a method for synthesizing a 6,7-substituted 4-anilinoquinazoline. Background technique
  • Epidermal growth factor receptor plays an important role in cancer development, and 6,7-substituted-4-aniline quinazoline is also widely used clinically for non-small cells.
  • Treatment of lung cancer Non-small-cell lung cancer, NSCLC
  • NSCLC non-small-cell lung cancer
  • Gefitinib marketed drugs Gefitinib, Erlotinib
  • thyroid cancer thyroid cancer Vandetanib
  • myeloid leukemia or Myelodysplasia such as Tandutinib
  • Tandutinib has the following structure:
  • the aldehyde group is converted to a nitrile group by using Isovanilln as a starting material, and after oxy-alkylation reaction, nitration reaction and nitro reduction reaction, hydrazine is formed by dimethylformamide-dimethylacetal (dimethylformamide (DMF)-DMA).
  • DMF dimethylformamide
  • DMF-DMA dimethylformamide-dimethylacetal
  • the ⁇ -dimethylformamidine derivative is finally subjected to Dimroth rearrangement reaction with an aniline compound to obtain Gefitinib.
  • the same method can be applied to the preparation of Erlotinib.
  • 3,4-dimethoxybenzoic acid (3,4-11 11 ( ⁇ 61120 ⁇ acid) as a starting material by nitration reaction, demethylation-nitro reduction reaction, cyclization reaction, chlorination reaction The aniline substitution reaction, and finally the oxy-alkylation reaction to obtain Gefitinib.
  • An object of the present invention is to provide a method for synthesizing a 6,7-substituted-4-aniline quinazoline.
  • a further object of the present invention is to provide a method for synthesizing 6,7-substituted-4-aniline quinazolines using lower cost starting materials.
  • a further object of the present invention is to provide a process for synthesizing 6,7-substituted-4-aniline quinazolines using lower cost starting materials in good yields.
  • the present invention provides a method for synthesizing 6,7-substituted-4-aniline quinazolines, wherein the chemical formula of the 6,7-substituted-4-anilinoquinazoline is as follows.
  • 2-nitro-4,5-substituted benzoate is subjected to a nitro reduction reaction to obtain 2-amino-4,5-substituted benzoic acid vinegar (alkyl 2-amino-4, 5- Subsituted benzoate);
  • 6,7-Substituted-3,4-dihydroquinazolin-4-one is subjected to a two-in-one reaction between chlorination and amine substitution to obtain 6,7-substituted-4-substituted amine quinquin Oxazoline.
  • the step of the reaction is a hydrolysis-demethylation-esterification reaction or an oxygen-alkylation reaction.
  • the invention provides a preparation method of a 4-anilinoquinazoline derivative having a lower starting cost and a higher yield, thereby effectively reducing the production cost and improving the product of the 4-anilinoquinazoline derivative product. Competing. DRAWINGS
  • FIG. 1 is a diagram showing the chemical structure of a manufacturing process according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram showing the chemical structure of a manufacturing process according to another embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram showing the chemical structure of a manufacturing process according to still another embodiment of the present invention. detailed description
  • the invention discloses a method for synthesizing 6,7-substituted-4-aniline quinazoline by using a starting material of 3,4-subsituted benzoic acid; wherein, a synthetic method Is not going through
  • the hydrolysis-demethylation reaction step can be obtained by an esterification reaction, an oxy-alkylation reaction, a nitration reaction, a nitro reduction reaction, a cyclization reaction, and a one-pot reaction.
  • Figure 1 shows an example of the synthesis of 6,7-substituted-4-anilinoquinazolines of the present invention. Manufacturing process chemical structure diagram. As shown in Fig. 1, this example uses 3-hydroxy-4-methoxybenzoic acid 1 or 3,4-dihydroxybenzoic acid. As a starting material, an esterification reaction, an alkylation reaction on an oxygen, a nitration reaction, a reduction reaction, a cyclization reaction, and a one-pot reaction to obtain a 6,7-substituent-4- Aniline quinazolines.
  • Nitration reaction methyl 4-methoxy-3-(3-morpholinepropoxy)benzoate 3 and ethyl 3,4-dimethoxyethoxybenzoate 13 are dissolved in acetic acid. And adding 70% H 2 SO 4 and 45% HN0 3 , the temperature is between 25 and 150 ° C, the nitration reaction can be carried out to obtain the compound IV, namely 2-nitro-4-methoxy_5-( 3-Methyl 2-nitro-4-methoxy-5-(3-morpholinopropoxy)benzoate 4 and 2-Shisalki-4, 5-dimethoxyethoxybenzoic acid Ethyl 2-nitro-4, 5-dimethoxyethoxybenzoate 14.
  • step of synthesizing 6,7-substituted-4-aniline quinazoline in this embodiment starting with 3-hydroxy-4-methoxybenzoic acid 1 or 3,4-dihydroxybenzoic acid 1 1
  • the starting material was synthesized without the hydrolysis-demethylation-esterification reaction, and the 6,7-substituted-4-anilinoquinazoline was synthesized.
  • Figure 2 is a diagram showing the chemical structure of a manufacturing process for synthesizing a 6,7-substituted-4-anilinoquinazoline of the present invention.
  • this example is a 3,4-dimethoxy group.
  • 3,4-dimethoxybenzoic acid 7 is the starting material, after esterification, nitration, hydrolysis-demethylation, esterification, oxy-alkylation, nitro reduction, cyclization The reaction and the two-in-one reaction are carried out to obtain a 6,7-substituted-4-anilinoquinazoline.
  • 3,4-dimethoxybenzoic acid 7 can be prepared in the alcohol by Fischer esterification or S0C1 2 , ie, 3,4-dimethoxy Methyl 3 , 4-dimethoxybenzoate 8 .
  • Nitrification reaction Dissolve methyl 3,4-dimethoxybenzoate 8 in acetic acid, add 70% H 2 SO 4 and 45% HNO 3 , and carry out the nitration reaction at a temperature of 25-150 ° C.
  • Compound IV, methyl 2-nitro-4,5-dimethoxybenzoate 9, can be obtained.
  • Hydrolysis-demethylation-esterification reaction Dissolve methyl 2-nitro-4,5-dimethoxybenzoate 9 in a strong aqueous alkali solution at a temperature of 25 ° C to 100 ° C.
  • the strong alkali aqueous solution may be an alkaline solution aqueous solution such as KOH or NaOH, and the above reaction formula is as follows:
  • Oxygen-alkylation reaction Dissolving methyl 2-nitro-5-hydroxy-4-methoxybenzoate 10 with 3-morpholinopropoxy chloride in CH 3 CN, dimethylformamide
  • chlorination-stupamine substitution reaction 7-decyloxy-6-(3-morpholinepropoxy)-3,4-dihydroxyquinazolin-4-one 6 is dissolved In an organic solvent, chlorination reaction is carried out by using 2 to 20 equivalents of S0C1 2 , P0C1 3 and PC1 5 , and the obtained chlorinated product is directly substituted with an aniline derivative in an alcohol. More than 99.7% of the high purity product Gefitinib can be obtained.
  • the starting material of 3,4-dimethoxybenzoic acid 7 is used as a starting material.
  • the step of hydrolysis-demethylation-esterification is carried out to synthesize 6,7-substituted-4-anilinoquinazolines.
  • hydrolysis-demethylation-esterification reaction can also be carried out in a solvent such as toluene, nitrobenzene or CH 2 C1 2 at a temperature of 25 ° C to 150 ° C for 1 to 10
  • a solvent such as toluene, nitrobenzene or CH 2 C1 2
  • A1C1 3 selectively demethylates the methoxy-para-methoxy group in compound IV to produce compound V, which in this embodiment is 2-nitro-4,5-di Methyl methoxybenzoate (9) is reacted to methyl 2-nitro-5-hydroxy-4-methoxybenzoate 10.
  • Fig. 3 is a structural diagram showing the chemical flow of a process for the synthesis of a 6,7-substituted-4-anilinoquinazoline of the present invention.
  • this example is based on 3-methoxy-4-hydroxybenzoic acid 17 as a starting material, undergoing esterification reaction, oxy-alkylation reaction, Nitrification reaction, hydrolysis-demethylation-esterification reaction, oxy-alkylation reaction, nitro reduction reaction, cyclization reaction and 2-in-1 reaction to obtain 6,7-substituted-4-aniline Quinazoline.
  • 3-methoxy-4-hydroxy-benzoic acid 17 can be obtained by Fischer esterification or SOCl 2 in an alcohol, ie, 3-methoxy- Methyl 3-methoxy-4-hydroxybenzoate) 18.
  • Nitrification reaction Dissolve methyl 3-methoxy-4-methoxyethoxybenzoate 19 in acetic acid, add 70% H 2 S0 4 and 45% HN0 3 at a temperature of 25-150 ° C Under the conditions of the nitration reaction, the compound IV, Methyl 2-nitro-5-methoxy-4-methoxyethoxybenzoate, can be obtained. 20. 4.
  • Methyl 2-nitro-5-methoxy-4-methoxyethoxybenzoate 20 is dissolved in a strong aqueous alkali solution at 25 °C ⁇
  • the temperature of 100 ° C is first subjected to a hydrolysis reaction followed by a demethylation reaction, wherein the strong alkali aqueous solution may be an aqueous solution of a basic agent such as KOH or NaOH, and the above reaction formula is as follows:
  • Oxygen alkylation reaction dissolving methyl 2-nitro-5-hydroxy-4-methoxyethoxybenzoate 21 and branched 2-bromoethyl methyl ether in organic solvent dimethyl
  • the compound VI ie 2-nitro-4,5-dimethoxy group, can be obtained by reacting amide (DMF), acetone, CH 3 CN or organic solvent with water at a weak base or KI temperature of 25-150 ° C.
  • Methyl 2-nitro-4, 5-dimethoxyethoxybenzoate 22 can be obtained by reacting amide (DMF), acetone, CH 3 CN or organic solvent with water at a weak base or KI temperature of 25-150 ° C.
  • Nitro reduction reaction a solution of methyl 2-nitro-4,5-dimethoxyethoxybenzoate 22 in a strong base, adding Na 2 S 2 0 4 for reduction; or 10% Pd-C is used as a catalyst in a solvent such as ethyl acetate or an alcohol, and hydrogenation reaction is carried out at a temperature of 25 to 100 ° C under a pressure of 30 to 60 psi to obtain a compound VI, that is, a 2-amino group.
  • Methyl 2-amino-4, 5-dimethoxyethoxybenzoate 23 (Methyl 2-amino-4, 5-dimethoxyethoxybenzoate).
  • step of synthesizing 6,7-substituted-4-anilinoquinazoline in this embodiment 3-methoxy-4-hydroxybenzoic acid 17 is used as a starting material, and hydrolysis-demethylation is carried out.
  • step of the esterification reaction a 6,7-substituted 4-aniline quinazoline such as Erlotinib is synthesized. Vandetanib and Tandutinib can be obtained by synthesizing 6,7-substituted-4-anilinoquinazolines without the hydrolysis-demethylation-esterification step.
  • hydrolysis-demethylation-esterification reaction can also be carried out in a solvent such as toluene, nitrobenzene or CH 2 C1 2 at a temperature of 25 ° C to 150 ° C by means of 1 ⁇ 10 equivalents of A1C1 3 are selectively subjected to demethylation of the methoxy-position methoxy group in compound IV to obtain compound V, which in this embodiment is 2-nitro-5-methoxy Methyl 4-methoxyethoxybenzoate 20 is reacted to methyl 2-nitro-5-hydroxy-4-methoxyethoxybenzoate 21.
  • a solvent such as toluene, nitrobenzene or CH 2 C1 2
  • A1C1 3 is selectively subjected to demethylation of the methoxy-position methoxy group in compound IV to obtain compound V, which in this embodiment is 2-nitro-5-methoxy Methyl 4-methoxyethoxybenzoate 20 is reacted to methyl 2-nitro-5-hydroxy-4-methoxyeth
  • the synthetic methods of the improved synthesis of 6,7-substituted-4-anilinoquinazolines disclosed in the present invention all have a relatively high total yield, and the total yield is 30-42%;
  • the above synthesis method has the characteristics of being convenient for recovery and purification, and the purity of the final product is at least 99.7% or more;
  • the final step of the process is to complete the preparation of the product by a one-Pot step, and the start of use.
  • the price of the product is relatively low; from the above characteristics, the invention has the advantage of commercial mass production.
  • Methyl 2-nitro-5-hydroxy-4-methoxyethoxybenzoate 10 (lg, 0.0044 mol) was dissolved in 10 ml of dimethylformamide (DMF), and 3-morpholinepropane chloride was added. 3-morpholinopropoxy chloride (0.83 g, 5.269 mmol), and further K 2 C03 ( 1.21 g, 8.768 mmol) was reacted at 50-100 ° C for 1 hour, 20 ml of H 2 O was added, and 20 ml of ethyl acetate was added. extracted three times with ethyl acetate layers were dried M g S0 4, filtered, and concentrated to give a pale yellow solid compound 4, 1.5g (96.18%); which -NMR (CDC1 3) is
  • the starting material was methyl 3-hydroxy-4-methoxyethoxybenzoate 18, and a yellow solid compound 19 was obtained in a yield of 97.8%.
  • ⁇ -NMI ⁇ CDCls is 3.34(s,6H), 3.76(m,4H), 3.86(s,3H), 4.21(m,4H), 7.08(s,lH), 7.48(s,lH).
  • the starting material is methyl 3,4-dimethoxybenzoate 8 to obtain a yellow solid compound 9 in a yield of 95%; its -NMR (CDC1 3 ) is
  • the starting material is ethyl 3,4-dimethoxyethoxycarboxylate
  • the compound (13) was obtained as a brown liquid compound 14 in a yield of 81%.
  • Methyl 2-nitro-4,5-dimethoxybenzoate 9 (3 g, 0.0124 mol) was added to 20 ml of 20% KOH, and the mixture was reacted at 100 ° C for 5 hours. After cooling to room temperature and stirring at room temperature, 50 ml of IN HCl was added and extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate layer was dried over MgS0 4, filtered, and concentrated to give a pale yellow solid 2.8g. After adding 28 ml of methanol, 1.0 ml of concentrated gram acid was added dropwise at room temperature, and the reaction was carried out under reflux with nitrogen for 6 hours.
  • Aluminium chloride (1 1.68 g, 87.65 mmol) was weighed into a 500 ml single In a flask, pass N 2 at room temperature, add CH 2 Cl 2 (50 ml), and slowly add dropwise 2-nitro-5-methoxy-4-methoxyethoxybenzoate 20 (5) g, 17.53 mmol) The reaction was heated to reflux at 40 ° C for 1 hour.
  • Ethyl 2-nitro-4,5-dimethoxyethoxybenzoate 14 (7 g, 20.40 mmol) was weighed into a 500 ml flask, and THF (30 ml), H 2 O ( 140 ml) and 28 ⁇ 30% NH 4 OH (4 ml). Finally, sodium hydrosulfite (3.88 g, 28.04 mmol) was added, and N 2 was passed at 75 ° C, and the reaction was refluxed for 2 hours. Again. Into 4 ml cone. HC1, continue to force. The reaction was refluxed for 2 hours.
  • the starting material is 2-amino-4,5-dimethoxyethoxybenzoic acid ethyl ester compound 15 or 2-amino-4,5-dimethoxyethoxy group.
  • the benzoic acid methyl ester compound 23 was obtained as an off-white solid compound (yield: 77%).
  • NMR (CDC1 3 ) was 3.71 (s, 6H), 3.82 (brs, 4H), 3.90 (brs, 4H), 6.26 (s, lH), 6.57 (s, lH), 7.58 (s, lH) o
  • a white solid gefitinib compound can be obtained 25.65g (62.86%).
  • 3-Aminophenylacetylene (3-eight 11 ⁇ 110 11611 13.61 1611) (0.228, 1.84 mmol) was weighed and dissolved in isopropanol (1 ml), and dropped into the above solution at 65 ° C. , continue to react for 2.5 hours. After completion of the reaction, it was cooled, filtered, and dried in a solid (60 ° C oven) for 17 hours to obtain a white solid compound of erlotinib (Erlotinib) 0.5 g (64%).

Description

6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法 技术领域
本发明是有关于一种喹唑啉衍生物的合成方法， 且特别是有关于 6,7-取 代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法。 背景技术
表皮生长因子受体 (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor)在癌症发展 中扮演一重要角色， 而 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉亦广泛地应用在临床上主 要用于非小细胞肺癌 (Non-small-cell lung cancer, NSCLC)的治疗， 诸如已上市 药物吉非替尼 (Gefitinib)、 尔洛替尼 (Erlotinib)以及用于治疗肺癌与甲状腺癌 (Thyroid cancer) 药物凡德他尼 (Vandetanib),另外在临床第二期用于骨髓性白 血病 (Myeloid leukemia)或骨髓化生不良症候群 (Myelodysplasia) 的治疗，诸如 碳都替尼 (Tandutinib), 其结构如下所示：
(Gefitinib)
(Erlotinib) (Vandetanib)
Figure imgf000003_0001
Ri = Me R2= CH2CH2CH2 N^ R£ N^N C-NHQ-0-( (Tandutinib)
O
有关于 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉改良式合成方法已公开于许多文献报 告中， 诸如：
一、 WO 2004024703
以 Isovanilln为起始物， 利用 HC02Na I HC02H /(HCONH2)2.H2S04将醛 基转为腈基 (CN), 经由氧-烷基化反应， 硝化反应， 硝基还原反应后将腈基转 为酰胺后， 借由 HC02H I HCONH2环化得喹唑啉（ quinazoline )最后以氯化 及苯胺类化合物取代即制得吉非替尼 (Gefitinib)。
二、 WO 9633980
以 6,7- 二 甲 氧 基 -3,4- 二 氢 喹 唑 啉 -4- 酮 (6,7-dimethoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one)为起始物， 利用 L-蛋氨酸 ( L-Methionine )在第六位置去甲基化反应并以 Ac20保护后， 再行氯化及苯 胺类取代反应最后将保护基去掉， 并进行氧-烷基化反应即可制得吉非替尼 (Gefitinib)„
三、 Organic Process Research & Development 2007,11,813-816
利用 Isovanilln 为起始物将醛基转为腈基， 氧-烷基化反应， 硝化反应及 硝基还原反应后， 借着 dimethylformamide-dimethylacetal(二甲基甲酰胺 ( DMF ) -DMA)形成 Ν,Ν-dimethylformamidine衍生物， 最后与苯胺类化合物 进行 Dimroth重排反应制得吉非替尼 (Gefitinib), 同样的方法亦可应用在尔洛 替尼 (Erlotinib)的制法。
四、 CN 1733738
以 3,4-二甲氧基苯甲酸(3,4— 11^11(^ 61120^ acid) 为起始物经由硝化 反应， 去甲基-硝基还原反应， 环化反应， 氯化反应及苯胺取代反应， 最后再 进行氧 -烷基化反应制得吉非替尼 (Gefitinib)。
五、 CN 101148439A
以 3-羟基 -4-甲氧基苯甲酸甲酯 (methyl 3-hydroxy-4-methoxybenzoate)为起 始物经由氧-烷基化反应， 硝化反应， 硝基还原反应， 环化反应， 氯化反应及 苯胺取代反应制得吉非替尼 (Gefitinib)。 然而上述制备 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的方法中， 却有着原料价格昂 贵、 反应步骤复杂、 中间产物不稳定或产率过低等问题。 因此本发明欲借由 不同的起始原料， 提出另外一种制备 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的方法。 发明内容
本发明的目的就是在提供一种 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法 。 本发明的再一目的是提供一种利用成本较低的起始物合成 6,7-取代基 -4- 苯胺类喹唑啉的合成方法 。
本发明的又一目的是提供一种利用成本较低的起始物合成 6,7-取代基 -4- 苯胺类喹唑啉且产率良好的方法。
本发明提出一种 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法， 所述 6,7-取代 基 -4-苯胺类喹唑啉的化学式如下，
R! = (Gefitinib) R-i = (Erlotinib)
R-i = (Vandetanib)
Figure imgf000005_0001
R1 = Me R2= CH2CH2CH2 R5 = N^N C N-^-0- (Tandutinib) 所述 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法包含如下步骤：
a.以 3,4-取代基苯甲酸 (3,4-subsituted benzoic acid)为起始物， 经酯化反应 得到 3, 4-取代基苯甲酸酯 (alkyl 3,4-subsituted benzoate), 其中所述取代基可以 是氧烷基或羟基； b.将 3, 4-取代基苯甲酸酯硝化反应为 2-硝基 -4,5-取代基苯甲酸酯 (alkyl 2-nitro-4,5-subsituted benzoate)；
c.将 2-硝基 -4,5-取代基苯甲酸酯进行硝基还原反应以制得 2-胺基 -4,5-取 代基苯甲酸醋 (alkyl 2-amino-4,5-subsituted benzoate)；
d.将 2-胺基 -4,5-取代基苯甲酸酯进行合环反应以制得到 6,7-取代基 -3,4- 二氢喹唑啉 -4-酮； 以及
e.将 6,7-取代基 -3,4-二氢喹唑啉 -4-酮进行氯化与胺类取代的二合一反应 可制得 6,7-取代基 -4-取代胺喹唑啉。
本发明所提出的 6,7-取代基 -4-取代胺喹唑啉的合成方法， 其中所述硝化 反应前更可包含一氧 -烷基化反应。
本发明所提出的 6,7-取代基 -4-取代胺喹唑啉的合成方法， 其中所述硝基 还原反应前更可包含水解-去甲基化-酯化反应或氧-烷基化反应的步骤。
本发明提供一种起始物成本较低且产率较高的 4-苯胺基喹唑啉衍生物制 备方式， 因此能有效地降低生产成本， 以提高 4-苯胺基喹唑啉衍生物产品的 竟争力。 附图说明
图 1为本发明实施例制造流程化学结构式图。
图 2为本发明另一实施例制造流程化学结构式图。
图 3为本发明又一实施例制造流程化学结构式图。 具体实施方式
为让本发明的上述和其他目的、 特征和优点能更明显易懂， 下文将配合 所附图作详细说明。
本发明公开一种利用 3,4-取代基苯甲酸 (3,4-subsituted benzoic acid)起始 原料合成出 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的方法； 其中， 一合成方式是不经过 水解-去甲基化反应步骤， 经由酯化反应、 氧-烷基化反应、 硝化反应、 硝基还 原反应、 合环化反应及二合一反应（one-pot reaction)即可制得 6,7-取代基 -4-苯 胺类喹唑啉； 另一合成途径则必须经过水解-去甲基化反应， 其合成步骤包含 酯化反应、 氧 -烷基化反应或硝化反应、 水解-去甲基化反应、 酯化反应、 氧- 烷基化反应、硝基还原反应、合环化反应及二合一反应， 以制得 6,7-取代基 -4- 苯胺类喹唑啉； 其中， 经由上述步骤所合成的 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉可 以是 Gefitinb、 Erotinib, Vandetanib与 Tandutinib, 结构式如下所示：
= CH2CH2CH2 Ο (Gefitinib)
R-ι = R2 = CH2CH2OMe (Erlotinib)
Me R2= CH2 (Vandetanib)
Figure imgf000007_0001
Me R2= CH2CH2CH2 N^~ R5 = N^N C N-^-O- (Tandutinib) 图 1 为本发明合成 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉实施例的制造流程化学结 构式图 。 如图 1 所示， 本实施例以 3-羟基 -4-甲氧基苯甲酸 (3-hydroxy-4-methoxybenzoic acid)l 或 3,4- 二 基 苯 甲 酸 (3,4-dihydroxybenzoic acid)l l为起始原料， 经由酯化反应、 氧上烷基化反应、 硝化反应、 还原反应、 合环化反应及二合一反应（one-pot reaction)以制得 6,7- 取代基 -4-苯胺类喹唑啉。
本实施例的制备过程如下所述：
1.酯化反应： 将化合物 3, 4-取代苯甲酸 I ， 诸如 3-羟基 -4-甲氧基苯甲酸 1或 3,4-二羟基苯甲酸 11经由费希尔酯化反应 (Fischer esterification)或 S0C12 在醇类中可制得化合物 II , 即 3-羟基 -4-甲氧基苯甲酸甲酯（Methyl
3- hydroxy-4-methoxybenzoate)2与 3,4-二羟基苯曱酸乙酯 (Ethyl 3,4-dihydroxy benzoate) 12。
2.氧-烷基化反应： 将 3-羟基 -4-甲氧基苯甲酸甲酯 2或 3,4-二羟基苯甲酸 乙酯 12分别与支链氯化 3-吗啉丙氧基 (3-morpholinopropoxy chloride)及 2-溴 乙基甲醚 (2-bromoethyl methyl ether)溶于有机溶剂二甲基甲酰胺（DMF )、 丙 酮、 CH3CN或有机溶剂与水， 在弱碱或 KI条件， 温度 25 150 °C下反应可制 得化合物 III， 即 4-甲氧基 -3-(3-吗啉丙氧基）苯甲酸甲酯（Methyl
4- methoxy-3-(3-morpholinopropoxy)benzoate)3 与 3, 4-二甲氧基乙氧基苯甲酸 乙酉 ^(Ethyl 3,4-dimethoxyethoxybenzoate)13。
3.硝化反应： 将 4-甲氧基 -3-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯 3与 3,4-二甲氧 基乙氧基苯甲酸乙酯 13溶于醋酸中， 并且加入 70 % H2SO4及 45 % HN03, 温 度介于 25~150°C的条件下， 进行硝化反应可制得化合物 IV , 即 2-硝基 -4-甲氧 基 _5-(3- 吗 啉 丙 氧 基 ） 苯 甲 酸 甲 酯 （Methyl 2-nitro-4-methoxy-5-(3-morpholinopropoxy)benzoate)4 与 2-石肖基 -4, 5-二甲氧基 乙氧基苯甲酸乙酯（Ethyl 2-nitro-4,5-dimethoxyethoxybenzoate)14。
4.硝基还原反应： 将 2-硝基 -4-甲氧基 -5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯 4与 2-硝基 -4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯 14溶于强碱溶液中并且加入 Na2S204 已进行还原反应； 或以 10 % Pd-C作为催化剂， 在有乙酸乙酯或醇类等机溶剂 中， 在温度为 25~100°C通入压力条件在 30~60psi的氢气行氢化反应， 反应可 制得化合物 VI , 即 2-胺基 -5-甲氧基 -4-(3-吗啉丙氧基）苯甲酸甲酯 (Methyl 2-amino-5-methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzoate)5与 2-胺基 -4, 5-二甲氧基 乙氧基苯甲酸乙醋 (Ethyl 2-amino-4,5-dimethoxyethoxybenzoate)15。
5.合环反应： 将 2-胺基 -5-甲氧基 -4-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯 5与 2-胺 基 -4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯 15 加入醋酸铵及 HCONH2 , 温度为 100~200°C的条件进行合环化反应可制得喹唑啉化合物 VII,即 7-甲氧基 -6-(3- 吗 啉 丙 氧 基 ）-3,4- 二 氢 喹 唑 啉 -4- 酮 (7-Methoxy-6-(3-morpholiiiopropoxy)-3,4-dihydroquiiiazoliii-4-oiie)6与 6,7-二 (2- 甲氧基乙氧基) "^ ^^-i^^^-bisP-methoxyethoxy quiiiazoliii^-oiie G。
6.二合一反应（氯化 -苯胺取代反应）： 将 7-甲氧基 -6-(3-吗啉丙氧基) -3,4- 二氢喹唑啉 -4-酮 6与 6,7-二 (2-甲氧基乙氧基） 喹唑啉 -4-酮 16加入有机溶剂 中， 利用 S0C12, P0C13, PC15以 2~20 当量进行氯化反应， 所得氯化产物直 接与苯胺衍生物在醇类中行苯胺取代反应， 可制得 99.7%以上的高纯度产品 吉非替尼 (Gefitinib) 与尔洛替尼 (Erlotinib)。
在此实施例合成 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的步骤中， 以 3-羟基 -4-甲氧 基苯甲酸 1或 3,4-二羟基苯甲酸 1 1为起始原料， 在不经过水解-去甲基化-酯 化反应的步骤的情况下， 合成 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉。
图 2为本发明合成 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉另一实施例的制造流程化 学结构式图， 如图 2 所示， 本实施例是以 3,4-二甲氧基苯甲酸 (3,4-dimethoxybenzoic acid) 7为起始原料， 经过酯化反应、 硝化反应、 水解- 去甲基化反应、 酯化反应、 氧-烷基化反应、 硝基还原反应、 合环化反应及二 合一反应， 以制得 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉。
1.酯化反应： 将 3,4-二甲氧基苯甲酸 7 经由费希尔酯化反应（Fischer esterification)或 S0C12在醇类中可制得化合物 II , 即 3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯 (Methyl 3 ,4-dimethoxybenzoate) 8。
2.硝化反应: 将 3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯 8溶于醋酸中， 加入 70 % H2SO4 及 45 % HN03,在温度 25~150°C的条件下进行硝化反应可制得化合物 IV , 即 2-硝基 -4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯 (Methyl 2-nitro-4,5-dimethoxybenzoate)9。
3.水解-去甲基化 -酯化反应： 将 2-硝基 -4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯 9溶于强 碱水溶液中，以 25 °C~100°C的温度条件下，先行水解反应再行去甲基化反应， 其中强碱水溶液可以是 KOH或 NaOH等碱性物盾水溶液， 而上述反应式其 如下:
Figure imgf000010_0001
R"! = R2 = R3 = Me (9) 随后再进行酯化反应， 以制备得化合物 V, 即 2-硝基 -5-羟基 -4-甲氧基苯 甲酸甲酯 (Methyl 2-nitro-5-hydroxy-4-methoxybenzoate) 10。
4.氧-烷基化反应： 将 2-硝基 -5-羟基 -4-甲氧基苯甲酸甲酯 10与支链氯化 3-吗啉丙氧基（3-morpholinopropoxy chloride)溶于 CH3CN、 二甲基甲酰胺
( DMF ) 、 丙酮等有机溶剂或 CH3CN-H20、 二甲基甲酰胺（ DMF ) -¾0等 溶剂中， 加入 K2C03、 KHC03、 NaHC03、 Na2C03等弱碱物盾， 并以 25 °C至 150°C反应， 即可制得化合物 VI, 即 2-硝基 -4-甲氧基 -5-(3-吗啉丙氧基)苯甲 酸甲醋 (Methyl 2-nitro-4-methoxy-5-(3-morpholinopropoxy)benzoate)4。
5.硝基还原反应： 将 2-硝基 -4-甲氧基 -5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯 4利 溶于强碱溶液中，并且加入 Na2S204进行还原反应；或以 10 % Pd-C为催化剂， 在乙酸乙酯或醇类等有机溶剂中，在温度为温度为 25~100°C ,压力为 30~60psi 的条件下通入氢气行氢化反应， 反应可制得化合物 VI , 即 2-胺基 -5-甲氧基 -4-(3- 吗 啉 丙 氧 基 ） 苯 甲 酸 甲 酯 （Methyl 2-amino-5-methoxy-4-(3-morpholinopropoxy)benzoate)5。
6.合环反应： 将 2-胺基 -5-甲氧基 -4-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯 5溶于醋 酸铵及 HCONH2 , 以 100 200 °C的温度进行合环化反应可制得喹唑啉化合物 (VII) , 即 7-甲氧基 -6-(3-吗啉丙 氧基）-3,4-二羟基喹唑啉 -4-酮 (7-Methoxy-6-(3-morpholiiiopropoxy)-3,4-dihydroquiiiazoliii-4-oiie)6。
7.二合一反应（氯化 -笨胺取代反应）： 将 7-曱氧基 -6-(3-吗啉丙氧基) -3,4- 二羟基喹唑啉 -4-酮 6溶于有机溶剂， 利用 S0C12, P0C13, PC15以 2~20当量 进行氯化反应， 所得氯化产物直接与苯胺衍生物在醇类中行苯胺取代反应， 可制得 99.7%以上的高纯度产品吉非替尼 (Gefitinib)。
在上述实施例合成 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的步骤中， 是以 3,4-二甲 氧基苯甲酸 (3,4-dimethoxybenzoic acid)7为起始原料， 经过水解-去甲基化-酯 化反应的步骤， 合成 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉。
其中上述的"水解-去甲基化 -酯化反应"亦可在温度为 25 °C~150°C的条件 下， 在甲苯、 硝基苯、 CH2C12等溶剂中借由 1~10当量的 A1C13选择性地对化 合物 IV中硝基对位的甲氧基进行去甲基化反应而制得化合物 V,在本实施例 中， 即是将 2-硝基 -4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯 （9)反应成为 2-硝基 -5-羟基 -4-甲 氧基苯甲酸甲酯 10。
图 3为本发明合成 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉又一实施例的制造流程化 学结构式图。 如图 3 所示， 本实施例是以 3-甲氧基 -4 羟基-苯甲酸 (3-methoxy-4-hydroxybenzoic acid) 17为起始原料， 经过酯化反应、 氧-烷基化 反应、 硝化反应、 水解-去甲基化 -酯化反应、 氧-烷基化反应、 硝基还原反应、 合环化反应及二合一反应， 以制得 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉。
1.酯化反应： 将 3-甲氧基 -4羟基-苯甲酸 17经由费希尔酯化反应 (Fischer esterification)或 S0C12在醇类中可制得化合物 II , 即 3-甲氧基 -4-羟基苯甲酸 甲酉^ Methyl 3-methoxy-4-hydroxybenzoate) 18。
2.氧上烷基化反应：将取 3-甲氧基 -4-羟基苯甲酸甲酯 18与支链 2-溴乙基 甲醚 (2-bromoethyl methyl ether)溶于有机溶剂二甲基甲酰胺（ DMF ) 、 丙酮、 CH3CN 或有机溶剂与水，在弱碱或 KI条件温度 25~150 °C下反应可制得化合 物 III , 即 3- 甲 氧基 -4- 甲 氧基 乙 氧基苯 甲 酸 甲 酯 (Methyl 3-methoxy-4-methoxyethoxybenzoate )19。
3.硝化反应： 将 3-甲氧基 -4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 19溶于醋酸中， 加 入 70 % H2S04及 45 % HN03, 在温度 25~150°C的条件下进行硝化反应可制得 化合物 IV , 即 2-硝基 -5-甲氧基 -4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯（Methyl 2-nitro-5-methoxy-4-methoxyethoxybenzoate)20。 4.水解-去甲基化 -酯化反应： 将 2-硝基 -5-甲氧基 -4-甲氧基乙氧基苯甲酸 甲酯 20溶于强碱水溶液中， 以 25 °C~100°C的温度先行水解反应再行去甲基 化反应， 其中强碱水溶液可以是 KOH或 NaOH等碱性物盾水溶液， 而上述 反应式其如下：
Figure imgf000012_0001
R! = Me , R2 = CH2CH2OMe , R3 = Me (20)
随后再进行酯化反应， 以制备得化合物 V, 即 2-硝基 -5-羟基 -4-甲氧基乙 氧基苯甲酸甲醋 (Methyl 2-nitro-5-hydroxy-4-methoxyethoxybenzoate) 21。
5.氧上烷基化反应：将 2-硝基 -5-羟基 -4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 21与支 链 2-溴乙基甲醚溶于有机溶剂二甲基甲酰胺（DMF ) 、 丙酮、 CH3CN 或有 机溶剂与水， 在弱碱或 KI条件温度 25~150°C下反应可制得化合物 VI, 即 2- 硝 基 -4,5- 二 曱 氧 基 乙 氧 基 苯 曱 酸 曱 酯 （Methyl 2-nitro-4,5-dimethoxyethoxybenzoate)22。
6.硝基还原反应： 将 2-硝基 -4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 22强碱溶液 中， 加入 Na2S204以进行还原反应； 或以 10 % Pd-C作为催化剂， 在乙酸乙酯 或醇类的有机溶剂为中， 以 25~100 °C的温度， 压力在 30~60psi的条件进行氢 化反应， 可制得化合物 VI , 即 2-胺基 -4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 (Methyl 2-amino-4,5-dimethoxyethoxybenzoate) 23。
7.合环反应： 将 2-胺基 -4,5-二曱氧基乙氧基苯甲酸甲酯 23置于醋酸铵及 HCONH2 , 以 100 200 °C的温度进行合环化反应可制得喹唑啉化合物 VII, 即 6,7-二 2-甲氧基乙氧基口奎唑啉 -4-酮（6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-one) 16。
8.二合一反应（氯化 -苯胺取代反应）：化合物 6,7-二 2-甲氧基乙氧基喹唑啉 -4-酮 16在有机溶剂利用 S0C12, P0C13, PC15以 2-20当量进行氯化反应， 所 得氯化产物直接与苯胺衍生物在醇类中行苯胺取代反应， 可制得 99.7%以上 的高纯度产品尔洛替尼 (Erlotinib)。
在此实施例合成 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的步骤中， 是以 3-甲氧基 -4- 羟基苯甲酸 17为起始原料， 经过水解-去甲基化 -酯化反应的步骤， 合成 6,7- 取代基 -4-苯胺类喹唑啉如尔洛替尼 (Erlotinib)。 假如不经过水解-去甲基化- 酯化反应的步骤， 合成 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉则可制得 Vandetanib 与 Tandutinib。
其中上述的"水解-去甲基化 -酯化反应"亦可在温度为 25°C~150°C的条件 下， 在甲苯、 硝基苯、 CH2C12等溶剂中， 借由 1~10当量的 A1C13选择性地在 化合物 IV中硝基对位的甲氧基进行去甲基化反应而制得化合物 V,在本实施 例中， 即是将 2-硝基 -5-甲氧基 -4甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 20反应成为 2-硝 基 -5-羟基 -4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 21。
综上所述， 在本发明公开的 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉改良式合成的合 成方式皆具有相当高的总产率， 其总产率为 30-42%; 不仅如此， 上述合成方 法具有便于回收与纯化的特性， 其最终产物的纯度至少为 99.7%以上； 再者 制程最终步骤以二合一步骤 (One-Pot)来完成产品的制备， 而且使用的起始物 价格较为低廉； 由上述特性观之， 本发明具有商业量产的优势。
应说明的是： 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限 制， 尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明， 本领域的普通技术人 员应当理解： 其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换， 而这 些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神 和范围。
以下便详细说明各个反应步骤的条件与反应中间体 NMR结果： (一） 氧上烷基化反应
1. 4-甲氧基 -3 -(3 -吗啉丙氧基)苯甲酸甲酯 ( 3 )的制备： 取 3-羟基 -4-甲氧基苯甲酸甲酯 2(25.5g , 0.1401 mol)溶在 255ml CH3CN , 加入氯化 3-吗啉丙氧基（27.54g , 0.1684mol) , 另取 K2C03(32.78g , 0.2375mol)溶于 76.5ml H20再加入至上述溶液于 80 °C下反应 3小时。加入 255ml H20 , 再用 255ml 乙酸乙酯萃取两次， 合并乙酸乙酯层用 MgS04 干燥、过滤、浓缩，得浅黄固体化合物 3 , 43.5g(100 % );其 ^ -NMWCDC ) 为 1.95(m,2H),2.39(brs,4H),2.46(m,2H),3.62(m,4H)3.78(s,3H),3.82(s,3H), 4.12(m,2H),6.78(dd,lH,J=8.8Hz,J=2.0Hz),7.48(s,lH),7.58(dd,lH,j=8.8Hz,J=2 •0Hz)。
2. 2-硝基 -4-甲氧基 -5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸曱酯 4的制备：
取 2-硝基 -5-羟基 -4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 10(l g , 0.0044mol)溶 在 10ml 二甲基 甲 酰胺 ( DMF ) , 加入氯化 3-吗啉丙氧基 (3 -morpholinopropoxy chloride)(0.83g , 5.269mmol) , 另取 K2C03( 1.21 g , 8.768mmol)在 50-100 °C下反应 1小时， 加入 20ml H2O , 再用 20ml 乙酸乙 酯萃取三次， 合并乙酸乙酯层用 MgS04干燥、 过滤、 浓缩， 得浅黄固体 化 合 物 4 , 1.5g(96.18 % ) ； 其 -NMR(CDC13) 为
2.02(t,2H,J=6.8Hz),2.42(brs,4H),2.51 (m,2H),3.68(m,4H),3.87(s,3H),3.92(s,3 H),4.16(t,2H,J=6.8Hz), 7.07(s,lH),7.42(s,lH) o
3. 3,4-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯（13)的制备方法:
取 3,4-二羟基苯甲酸乙酯 12 (5 g, 27.45 mmol)置于 250 ml双颈瓶中， 在室温下通 Ν2 , 加入丙酮 （ Acetone ) (100 ml)、 碳酸钾（Potassium carbonate)(9.48 g, 68.63 mmol) , 破化钾 (Potassium iodide) (0.5 g)及 2-溴乙 氧基甲基醚 (2-Bromoethyl methyl ether) (7.84 ml , 82.35 mmol) , 移至 60 °C 下加热回流反应 19小时。 反应结束后， 冷却并置于 5 °C搅拌 30分钟， 过 滤， 滤液浓缩至干， 固体干燥 (无油式泵) 22小时， 得卡其黄色固体化合物 13 , 8.19 g (100%) ； 其 -NMR(CDC13) 为
1.32(t,3H,J=7Hz),3.41 (s,6H),3.76(m,4H),4.15(m,4H),4.29(q,2H,J=7Hz),6.85( d,lH,J=8.4 Hz),7.53(dd,lH,J=8.4 Hz,J=2.3 Hz),7.53(m,lH),7.63(dd,lH,J=8.4 Hz,J=2.3 Hz)。
4. 3-甲氧基 -4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 19的制备方法：
与上述方式相近， 其起始原料为 3-羟基 -4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 18 可制得乳黄色固体化合物 19,产率为 97.8%, 其 -NMR(CDC13)为 3.41(s,3H),3.77(m,2H),3.85(s,3H),3.87(s,3H),4.19(m,2H), 6.87(d,lH,J=8.48 Hz),7.51(s,lH),7.61(dd,lH,J=8.48 Hz,J=2.0 Hz)。
5. 2-硝基 -4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 22的制备方法：
与上述的方法相近， 其起始原料为 2-硝基 -5-羟基 -4-曱氧基乙氧基苯 甲酸甲酯 21可制得乳黄色固体化合物 22, 产率为 95.2%。 ^ -NMI^CDCls) 为 3.34(s,6H),3.76(m,4H),3.86(s,3H), 4.21(m,4H), 7.08(s,lH),7.48(s,lH)。
(二） 硝化反应
1. 2-硝基 -4-甲氧基 -5-(3-吗啉丙氧基)苯甲酸曱酯 4的制备方法： 取 4-甲氧基 -3-(3-吗啉丙氧基）苯甲酸甲酯 (3)(43.5g , 0.1408mol )于常 温下溶于 117ml醋酸中，并移至 5 °C下 10分钟再滴入 45.5 % HN03(21.75ml) 反应 30分钟， 再滴入 70 % H2SO4(44ml)滴完后再移置室温下反应 2小时。 反应结束后在 5°C下加入 300 ml 冰水， 170 ml H20洗圓底瓶， 再滴入约 280 ml 50 % NaOH 调成碱， 搅拌 1小时（5 °C下）， 以 770ml 乙酸乙酯萃取 两次。 合并乙酸乙酯层用 MgS04干燥、 过滤、 浓缩、 干燥 16小时得鲜黄 色固体化合物 4, 46g(92.3 % )„
2. 2-硝基 -4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯 9的制备方法：
与上述的方法相近，其起始原料为 3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯 8可制得黄 色 固 体 化 合 物 9, 产 率 为 95% ； 其 -NMR(CDC13) 为
3.84(s,3H),3.99(s,6H),7.27(s,lH),7.57(s,lH) 0
3. 2-硝基 -4,5-二甲氧基乙氧基甲酸乙酯 14的制备方法：
与上述的方法相近， 其起始原料为 3,4-二甲氧基乙氧基甲酸乙酯化合 物（13)可制得褐色液体化合物 14 , 产率为 81 %。 其 -NMR(CDC13)为 1.31 (t,2H,J=7Hz),3.41 (s,6H),3.77(m,4H),4.20(m,4H),4.33(q,2H,J=7Hz),7.08(s ,lH),7.47(s,lH)„
4. 2-硝基 -5-甲氧基 -4甲氧基乙氧苯甲酸甲酯 20的制备方法： 与上述的方法相近，其起始原料为 3-甲氧基 -4甲氧基乙氧苯甲酸甲酯 化合物 19可制得黄色固体化合物 20, 产率为 93%; 其 -NMR(CDC13) 为 3.42(s,3H),3.78(m,2H),3.87(s,3H),3.93(s,3H),4.22(m,2H),7.04(s, lH), 7.48 (s,lH)。
(三） 水解 -去甲基反应 /酯化反应
1. 2-硝基 -5-羟基 -4-甲氧基苯甲酸甲酯 10的制备方法：
取 2-硝基 -4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯化合物 9(3g , 0.0124mol )加入 20ml 20 % KOH, 于 100°C下反应 5 小时。 冷却至室温再置于室温下搅拌加入 50 ml IN HCl , 用 30ml 乙酸乙酯萃取三次。 合并乙酸乙酯层用 MgS04 干燥、 过滤、 浓缩得浅黄色固体 2.8g。 加入 28ml 甲醇于室温下滴入 1.0ml 浓石克酸， 通氮气加热回流下反应 6小时。 冷却至室温再加入 28ml 水终止 反应， 再滴入 145 ml NaHC03(sat) 调成碱再用 28ml 乙酸乙酯萃取三次。 合并乙酸乙酯层用 MgS04干燥、 过滤、 浓缩得乳黄色固体化合物 10 , 2.64g(93.5 % ) , 其 Ή -匪 R(CDC13)为 3.96(s,3H),7.06(s,lH), 7.55(s,lH)。
2. 2-硝基 -5-羟基 -4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 21的制备方法： 与上述的方法相近， 其起始原料起始原料为 2-硝基 -5-甲氧基 -4-甲氧 基乙氧基苯甲酸甲酯化合物 20可制得黄色固体化合物 21 , 产率为 94%; 其 -NMR(CDC13) 为 3.44(s,3H),3.75(m,2H),3.87(s,3H),4.22(m,2H), 7.08(s,lH),7.58(s,lH) o
(四） 去甲基化反应
2_硝基 _5_羟基 _4_甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 21的制备方法：
称取氯化铝（Aluminum chloride) (1 1.68 g, 87.65 mmol)置于 500 ml单 颈瓶中， 于室温下通 N2 , 加入 CH2Cl2 (50 ml)、 緩慢滴入 2-硝基 -5-甲氧基 _4-甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 20(5 g, 17.53 mmol) 移至 40 °C下加热回流反 应 1小时。反应结束后，冷却并置于 5 °C加入乙酸乙酯（50 ml),再以 H2O(50 ml)终止反应， 浓缩抽掉 CH2C12 , 以乙酸乙酯（50 mi x 2)萃取， 合并有机层 以 H2O(100 ml)清洗， 取有机层加入无水 MgS04干燥， 过滤， 滤液浓缩至 干得黄色固体化合物 21 , 4.78 g (100%)。
(五） 硝基还原反应
1. 2-胺基 -5-甲氧基 -(3-吗啉丙氧基） 苯甲酸甲酯 5的制备方法： 取 2-硝基 -5-甲氧基 -(3-吗啉丙氧基） 苯甲酸甲酯化合物 4(46g , 0.1299mol)于 50°C下全溶于 430ml 乙酸乙酯再回到常温。另称取 4.6g 10% Pd-C置于烧杯中， 緩慢加入 30 ml 乙酸乙酯， 再緩慢加入上述溶液中， 于常温下注入 50psi氢气， 反应 3小时。 反应结束后过滤， 再用 230ml 乙 酸乙酯洗一次。 过滤、 浓缩得浅土黄色固体化合物 5 , 41.6g(98.8 % ), 其 Ή -NMR(CDC13) 为 1.93(m,2H),2.44(m,4H),2.51(m,2H),3.69(m,4H) , 3.80(s,6H),3.96(m,2H),5.55(brs,lH), 6.09(s,lH),7.30(s,lH)。
2. 2-胺基 -4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯 15的制备方法：
称取 2-硝基 -4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯 14(7 g, 20.40 mmol)置于 500 ml双颈瓶中，加入 THF (30 ml)、 H2O(140 ml)及 28~30% NH4OH(4 ml) , 最后加入氢硫化钾（Sodium hydrosulfite)(3.88 g, 28.04 mmol), 于 75 °C下通 N2, 力口热回流反应 2小时。 再力。入 4 ml cone. HC1 , 继续力。热回流反应 2小 时。 反应结束后， 冷却并置于 5 °C以 18 ml20% NaOH调至 ρΗ>9 , 再以乙 酸乙酯（200 ml X 2)萃取， 合并有机层以 H2O(200 ml)清洗， 取有机层加入 无水 MgS04干燥， 过滤， 滤液浓缩得褐色液体化合物 15 , 5.34 g (85.1%) , 其 1H-NMR (CDC13)为 1.33(t,2H,J=7.1 Hz),3.41(s,6H),3.68~3.71(m,4H), 4.04~4.25(m,4H),4.26(q,2H,J=7.1Hz),6.14(s,lH),7.42(s,lH) o
3. 2-胺基 -4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯 23的制备方法： 与上述的方法相近， 其起始原料为 2-硝基 -4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸 甲酯化合物 22可制得淡黄色粘液化合物 23 , 产率为 93%; 其 1H-NMR (CDC13) 为 3.41(s,6H),3.68~3.74(m,4H),3.82(s,3H), 4.03-4.10(m,4H), 5.55(brs,lH),6.12(s,lH),7.38(s,lH)„
(六） 合环反应
1. 7-甲氧基 -6-(3-吗啉丙氧基) -3 ,4-二氢喹唑啉 -4-酮 6的制备方法： 取 2-胺基 -5-甲氧基 -4-(3-吗啉丙氧基）苯甲酸甲酯化合物 5(41.6g , 0.1284mol)于 圓 底瓶 中 力。 入 HCONH2( 108ml)及 HC02NH4(9.8g , 0.0762mmol)于 170°C下反应 3 小时， 离温至常温， 过滤抽干再用 83.2ml 冰水洗固体得浅黄白 色固体化合物 6 , 14.8g(71.1 % )； 其 -NMR(DMSO)2.07(m,2H),2.58(brs,4H),2.61(t,2H,J=6.8Hz),3.71(m,4H),3.98( s,3H),4.18(t,2H, J=6.8Hz), 7.15(S,1H),7.59(S,1H),8.00(S,1H) O
2. 6,7-二 (2-甲氧基乙氧基） 喹唑啉 -4-酮 16的制备方法：
与上述的方法相近， 其起始原料为 2-胺基 -4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸 乙酯化合物 15或 2-胺基 -4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸甲酯化合物 23可制得灰 白 色 固 体化合物 16 , 产 率 为 77% , 其 -NMR(CDC13)为 3.71(s,6H),3.82(brs,4H),3.90(brs,4H),6.26(s,lH),6.57(s,lH),7.58(s,lH) o
(七） 二合一反应
1. 吉非替尼 (Gefitinib)的制备方法：
7-甲氧基 -6-(3-吗啉丙氧基） -3,4-二氢喹唑啉 -4-酮化合物 6(29.12g , 0.0913mol)于 190ml 甲苯， 在 5 °C下加入 Et3N(19ml , 0.1366 mol)另取 P0C13( 17.8ml , ,0.1824mol)滴入前述溶液中， 再移至 70°C下反应 3小时。 另取 3-氯 -4-氟苯胺（3-chloro-4-fluoroaniline)(15.9 g ,0.1093mol)混合于 10ml 异丙醇中滴入上述溶液中， 在 70°C下搅拌 1小时。 过滤得土黄色固 体固体， 再加入 380ml H20全溶， 滴入约 30 ml 20 % NaOH搅拌 1小时过 滤。 固体析出， 过滤。 可制得白 色固体吉非替尼（Gefitinib)化合物 25.65g(62.86%)。产品纯度经 HPLC分析为 99.9%以上，其1H-NMR(DMSO) 为 2.21(brs,2H),2.84(brs,4H),2.92(brs,2H),3.80(brs,4H),3.99(s,3H),4.28(brs, 2H), 7.15(s,lH),7.24(t,lH,J=8.9Hz),7.71(m,2H)8.00(m,lH),8.44(s,lH)o
2. 尔洛替尼 (Erlotinib)的制备方法：
称取 6,7-二 (2-甲氧基乙氧基） 喹唑啉 -4-酮化合物 16(0.53 g, 1.80 mmol) 置于 50 ml双颈瓶中， 于室温下通 N2, 加入甲苯 (Toluene) (5.3 ml)及三乙 胺 (Triethylamine)(0.39 ml=0.28 g, 2.77 mmol),再滴入*** (Phosphorus oxychloride)(0.57 ml=0.94 g, 6.12 mmol), 搅拌 10分钟， 再移至 65°C下通 N2, 反应 3小时。 称取3-胺基苯乙炔(3-八11^110 11611 13。61 1611)(0.228, 1.84 mmol)溶于异丙醇 (Isopropanol)(l ml), 于 65°C下滴入前述溶液中， 继续反 应 2.5小时。 反应结束后， 冷却， 过滤， 固体干燥 (60°C烘箱） 17小时， 得 白色固体化合物尔洛替尼 (Erlotinib) 0.5 g (64%)。 产品纯度经 HPLC分析 为 99.7% 以 上 ， 其 1H-NMR (DMSO) 为 3.35(s,6H), 3.77(brs,4H),4.28(s,lH),4.32(brs,2H),4.38(brs,2H),7.41(m,2H),7.49(m,lH),7. 78(m,lH),7.87(s,lH),8.44(s,lH),8.85(s,lH),11.56(s,lH)0

Claims

权 利 要 求 书
1. 一种 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法， 所述 6,7-取代基 -4-苯胺 类喹唑啉化学式如下，
R! = (Gefitinib)
R-i =
Figure imgf000020_0001
(Erlotinib)
Me R2= CH2- N- R5= HNH -Br (Vandetanib)
R1 = Me R2= CH2CH2CH2 N^ R5 = N^N-C NHQ>-0- (Tandutinib) 所述 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法包含如下步骤：
a.以 3,4-取代基苯甲酸为起始物，行第一次酯化反应得到 3, 4-取代基苯甲 酸酯， 其中所述 3,4-取代基苯甲酸与所述 3, 4-取代基苯甲酸酯的取代基可以 是氧烷基或羟基， 且分别定义所述的取代基上的氧为第一个氧与第二个氧； b.将 3, 4-取代基苯甲酸酯行硝化反应为 2-硝基 -4,5-取代基苯甲酸酯； c.将 2-硝基 -4,5-取代基苯甲酸酯行硝基还原反应以制得 2-胺基 -4,5-取代 基苯甲酸酯；
d.将 2-胺基 -4,5-取代基苯甲酸酯行合环反应以制得到 6,7-取代基-喹唑啉 -4-酮； 以及
e.将 6,7-取代基-喹唑啉 -4-酮进行氯化与胺类取代的二合一反应可制得 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉。
2.根据权利要求 1所述的 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法 ， 所述 硝化反应前更包含一在所述第一个氧上行氧 -烷基化反应的步骤， 其中所述第 一个氧-烷基化反应是以具有弱碱物盾水与少量催化剂的有机溶剂在温度
50~150°C的环境下进行， 其中所述弱碱物盾是 K2C03、 KHC03、 NaHC03或 Na2C03, 而有机溶剂是 CH3CN、 二甲基甲酰胺或丙酮。
3.根据权利要求 1所述的 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法 ， 所述 硝基还原反应前更包含进行水解-去甲基化反应、 第二酯次化反应以及在第二 个氧上行氧 -烷基化反应的步骤， 其中所述水解 -去甲基化反应是在 25°C~100°C的温度条件， 将强碱物盾溶于水溶液或有机溶剂水溶液中进行， 其中所述强碱物盾是 KOH或 NaOH;
所述第二次酯化反应是使用 C1~C6的醇类溶剂在无机酸中进行反应或利 用 SOCl2在 C1~C6的醇类溶剂中进行反应， 其反应温度为 25~100°C ;
而所述第二氧 -烷基化反应是在具有弱碱物盾、 有机溶剂、 水与少量的催 化剂且温度 50~ 150 °C的环境下进行， 其中所述弱碱物盾是 K2C03、 KHC03、 NaHC03或 Na2C03, 而有机溶剂是 CH3CN、 二甲基甲酰胺或丙酮。
4.根据权利要求 1所述的 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法 ， 其中 所述硝基还原反应前更包含进行甲基化反应与第二次酯化反应， 其中所述去 甲基反应是以 1~10当量的 A1C13的有机溶剂，在温度为 25~150°C的条件下进 行， 其中所述有机溶剂是甲苯、 硝基苯或 CH2C12; 所述第二次酯化反应是使 用 C1~C6的醇类溶剂在无机酸中进行反应或利用 SOCl2在 C1~C6的醇类溶剂 中进行反应， 其反应温度为 25~100°C。
5.根据权利要求 1所述的 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法 ， 其中 所述第一次酯化反应是使用 C1~C6 的醇类溶剂在无机酸中进行反应或利用 SOCl2在 C1 C6的醇类溶剂中进行反应， 其反应温度为 25~100°C。
6.根据权利要求 1所述的 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法 ， 其中 所述硝化反应是利用醋酸、 ^£酸与硝酸进行。
7.根据权利要求 1所述的 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法 ， 其中 所述硝基还原反应是在强碱溶液中加入 Na2S204以进行还原反应或在有机溶 剂中加入催化剂量 10% Pd-C ,压力 30~60psi下通氢气反应，温度为 25~100°C , 其中所述有机溶剂是乙酸乙酯或 C1~C6的醇类。
8.根据权利要求 1所述的 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法 ， 其中 所述合环反应是在 80~200°C在 HC02NH4及 HCONH2中进行反应。
9.根据权利要求 1所述的 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法 ， 其中 所述氯化反应是在有机溶剂中加入 PC15、 P0C13及 S0C12在 25~160°C进行， 其中于有机溶剂是苯、 甲苯、 二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求 1 所述的 6,7-取代基 -4-苯胺类喹唑啉的合成方法 ， 其 中于胺类化合物取代反应是在 C1~C4醇类中将胺类化合物加入反应。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102584720A (zh) * 2012-02-02 2012-07-18 瑞阳制药有限公司 高纯度吉非替尼的制备工艺
CN103130760A (zh) * 2011-11-29 2013-06-05 中国科学院大连化学物理研究所 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用
CN103242245A (zh) * 2013-05-22 2013-08-14 苏州明锐医药科技有限公司 坦度替尼的制备方法
WO2013156835A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of erlotinib hydrochloride form a
WO2014118737A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Erlotinib salts
CN104130199A (zh) * 2013-08-07 2014-11-05 安徽安腾药业有限责任公司 制备7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮的方法
CN104725327A (zh) * 2015-03-03 2015-06-24 山东大学 一种高收率盐酸厄洛替尼的环保制备方法
CN106916067A (zh) * 2015-12-24 2017-07-04 江苏豪森药业集团有限公司 盐酸厄罗替尼关键中间体的制备方法
CN106928069A (zh) * 2017-03-21 2017-07-07 上海玉函化工有限公司 一种4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑硝基苯甲酸乙酯的制备方法
CN108358798A (zh) * 2018-02-12 2018-08-03 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成厄洛替尼中间体的方法
CN110747489A (zh) * 2019-11-07 2020-02-04 湖南大学 抗癌药吉非替尼及其类似物中间体电还原制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1137037A (zh) * 1995-03-30 1996-12-04 美国辉瑞有限公司 喹唑啉衍生物
WO2008122776A2 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Cipla Limited Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
CN101863844A (zh) * 2009-04-16 2010-10-20 翔真生物科技股份有限公司 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1137037A (zh) * 1995-03-30 1996-12-04 美国辉瑞有限公司 喹唑啉衍生物
WO2008122776A2 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Cipla Limited Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
CN101863844A (zh) * 2009-04-16 2010-10-20 翔真生物科技股份有限公司 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130760A (zh) * 2011-11-29 2013-06-05 中国科学院大连化学物理研究所 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用
CN103130760B (zh) * 2011-11-29 2015-06-17 中国科学院大连化学物理研究所 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用
CN102584720B (zh) * 2012-02-02 2014-12-17 瑞阳制药有限公司 高纯度吉非替尼的制备工艺
CN102584720A (zh) * 2012-02-02 2012-07-18 瑞阳制药有限公司 高纯度吉非替尼的制备工艺
WO2013156835A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of erlotinib hydrochloride form a
WO2014118737A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Erlotinib salts
CN103242245B (zh) * 2013-05-22 2015-05-20 苏州明锐医药科技有限公司 坦度替尼的制备方法
CN103242245A (zh) * 2013-05-22 2013-08-14 苏州明锐医药科技有限公司 坦度替尼的制备方法
CN104130199A (zh) * 2013-08-07 2014-11-05 安徽安腾药业有限责任公司 制备7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮的方法
CN104725327A (zh) * 2015-03-03 2015-06-24 山东大学 一种高收率盐酸厄洛替尼的环保制备方法
CN106916067A (zh) * 2015-12-24 2017-07-04 江苏豪森药业集团有限公司 盐酸厄罗替尼关键中间体的制备方法
CN106916067B (zh) * 2015-12-24 2021-07-06 江苏豪森药业集团有限公司 盐酸厄罗替尼关键中间体的制备方法
CN106928069A (zh) * 2017-03-21 2017-07-07 上海玉函化工有限公司 一种4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑硝基苯甲酸乙酯的制备方法
CN108358798A (zh) * 2018-02-12 2018-08-03 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成厄洛替尼中间体的方法
CN110747489A (zh) * 2019-11-07 2020-02-04 湖南大学 抗癌药吉非替尼及其类似物中间体电还原制备方法
CN110747489B (zh) * 2019-11-07 2021-05-07 湖南大学 抗癌药吉非替尼及其类似物中间体电还原制备方法

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