KR20130045275A - 일종의 접합고리 퀴나졸린류 파생물 및 그의 응용 - Google Patents

일종의 접합고리 퀴나졸린류 파생물 및 그의 응용 Download PDF

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KR20130045275A
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상하이 인스티튜트 오브 파마수티컬 인더스트리
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Abstract

본 발명은 일종의 접합고리 퀴나졸린류 파생물 및 그의 응용에 관한 것이고, 티로신인산화 효소 억제제와 오로라 키나아제 억제제와 관련된다. 상기 티로신인산화효소 억제제와 오로라 키나아제 억제제는 암치료, 백혈병 및 분화와 증식 관련질병치료에 사용 가능하다. 해당 티로신인산화효소와 오로라 키나아제 이중 억제제는 아래와 같은 구조식을 갖는 화합물과 염에 속한다.

Description

일종의 접합고리 퀴나졸린류 파생물 및 그의 응용{FUSED QUINAZOLINE DERIVATIVES AND USES THEREDF}
본 출원서는 2010년 5월 21일에 중국 특허국에 제출되고, 출원번호는 201010182895.7이며, 발명의 명칭은 "일종의 접합고리 퀴나졸린류 파생물 및 그의 응용"이고, 중국 특허우선권을 주장하여 모든 기술 내용은 본 출원서의 내용에 포함된다. 본 발명은 일종의 신형 접합고리 퀴나졸린류 파생물에 관한 것이다.
티로신인산화효소 패밀리는 막관통수용체 또는 세포질형태로 인산화 및 인산기 이탈반(dephosphorylation)을 통해 세포신호전달에 광범위하게 참여한다. 종양발생과정에서, 변이 또는 과도한 활성화된 티로신인산화효소는 정상세포를 암세포로 변환할 수 있고, 또한 종양세포의 생장 및 유사분열을 촉진한다. 따라서, 이러한 효소를 사용할 수 있는 작용제 또는 억제제는 종양치료에 적용된다.
상피세포 생장인자 수용체(EGFR) 티로신인산화효소 패밀리은 4가지 구성원을 포함한다. 즉 ErbB-1, ErbB-2, ErbB-3, ErbB-4이다. 이미 알려 진 60% 종양에는 1개 또는 여러 개 ErbB 수용체의 과도한 활성화(over-expressed)가 존재한다. 특히 고형종양(solid tumors)중에서, 예를 들어, 폐암, 유선암, 췌장암, 전립선암, 위암, 난소암 등이 있다. 혈관내피 생장인자 수용체(VEGFR) 패밀리 구성원은 현재 5가지가 발견되고, 그 중에서 3가지가 티로신인산화효소 수용체 슈퍼 패밀리에 속하며, 차례로 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3이다. VEGFR의 과도한 활성화(over-expressed) 및 신생혈관은 종양생장의 선결조건이므로, VEGFR 신호전달과 혈관생성을 억제하는 것은 매우 효율적인 종양치료 전략이 될 수 있다. 따라서, 일종의 EGFR 또는 VEGFR 티로신인산화효소 억제제는 다양한 암치료에 사용할 수 있다.
오로라 키나아제 (Aurora kinase)는 세포유사분열 제어망의 중요한 세린/트레오닌인산화효소이다. 오로라 패밀리는 Aurora A, Aurora B 및 Aurora C로 구분된다. 이들은 유사분열 컨트롤 포인트 조절 채널에서 역할을 수행한다. 오로라 키나아제의 이상발현(abnormal expression)은 유사분열 중의 컨트롤 포인트 기능에 영향을 끼칠 수 있고, 불안정한 유전과 종양번식을 유발할 수 있다. 오로라 키나아제는 종양과 밀접한 관계가 있을 뿐만 아니라, 오로라 키나아제의 억제제도 매우 강한 항종양성을 보여주었다. 이들은 Aurora A 및 Aurora B 에 강한 활성억제력을 가지며, 일부 억제제는 이미 임상전기 및 Ⅰ기 임상실험에 적용되었다. 예를 들어, Hesperadin, ZM447439, MK0457(별칭VX-680), AZD1152, MLN8054, PHA-739358등이 있다.
미국특허US5747498에서 아래와 같은 구조식을 공개했다. EGFR억제제로 사용되는 퀴나졸린 파생물:
Figure pct00001
그 중에서, m은 1, 2, 3이다. 모든 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 수산기, 아미노, 하이드록시아미노, 카르복시기, (C1-C4)알콕시카보닐기, 니트로, 구아니디노기, 우레이도기, 카르바밀기, 시안기, 트리플루오르메틸기, C1 -4 알켄닐기-W-페닐-알킬기에서 선택되고, 그 중에서 W은 단일결합에서 선택되고, O, S, NH: R4는 트리아조이며, 치환 또는 미치환 에틸닐기이다.
WO9749688에서 공개된 구조는 아래와 같다. EGFR억제제로 사용되는 삼환식 파생물:
Figure pct00002
그 중에서, n은 0-2이다. R1은 수소 또는 아래 그룹에 의해 임의로 치환 가능한 C1 - 6알킬기이다: 할로겐, C1 - 4알콕실기, -NR6R7, -SO2R5; 각각의 R2는 아래 그룹에서 임의로 선택 가능하다: 할로겐, 수산기, C1 - 6알킬기, -NR6R7, C1 - 4알콕실기. 그 중에서, 상기 알킬기와 상기 R2중의 알킬기 부분은 1 내지 3개의 아래 그룹에 의해 임의로 자유롭게 치환 가능하다: 할로겐, C1 - 4알콕실기, -NR6R7, -SO2R5. 여기서 R3은 트리아조 또는 에틸닐기-R8이고, R8은 수소 또는 수산기이며, -OR6, NR8R7에 의해 임의로 치환 가능한 C1 - 6알킬기이다; R4는 수소, C1 - 4알킬기, (C1 - 4알콕실기)-C1 - 4알킬기, C1 -4 알칸오일, C1 - 4알콕실기 또는-S(O)x-C1 - 4알킬기가 되며, 그 중에서, X는 1-2, 그 중에서, 상기 알킬기와 상기R4 중의 알킬기 부분은 1-3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환 가능하다. 각각의 R5는 1-3개의 할로겐 원자에 의해 치환 가능한 C1 - 4알킬기미며, R6과 R7은 수소와 R5에서 자유롭게 선택 가능하고, Z는 5-8가의 접합고리이며, 그 중에서 0-3개의 O, S및 N헤테로원자가 있을 수 있다.
WO2007083096에서 공개된 구조는 아래와 같다. 오로라 키나아제 억제제로 사용되는 퀴나졸린류 파생물:
Figure pct00003
그 중에서, R1은 수소 또는 메틸기이며, R2는 메틸기 또는 에틸기이다.
기타 많은 화합물이 티로신인산화효소 억제성능 또는 오로라 키나아제 억제제를 함유하고 있는 것으로 알려져 있다. 지금까지 많은 유럽특허 또는 국제특허들이 이미 일부 퀴나졸린 파생물이 티로신인산화효소 또는 오로라 키나아제 억제성질로 발생하는 항암활성을 공개하였다. 현재, 이미 3개의 퀴나졸린류 약물이 티로신인산화효소 억제제로 시중에 나와 있으며, 또한 큰 성공을 이루었다. 이는 제피티닙, erlotinib hydrochloride와 lapatinib diptosylate이다. 수많은 오로라 키나아제 억제제가 현재 Ⅰ및 Ⅱ기 임상시험 단계에 사용되고 있다.
현재 시중에 나와 있는 소분자 티로신인산화효소 억제제류 항종양 약물은 총 9가지가 되고, 서로 다른 제약회사들이 개발했으며, 구조는 아래와 같다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
상기 항암화합물이 본 분야에 큰 공헌을 했지만, 항암약물의 개선을 위해, 여전히 본 분야에 대한 연구가 진행되고 있다.
본 발명에서 해결해야 할 기술과제는 일종의 접합고리 퀴나졸린 파생물을 제공하는 것이며, 이는 새로운 티로신인산화효소 억제제와 오로라 키나아제 억제제에 속하며, 임상응용의 수요를 만족시킬 전망이다.
본 발명은 상기 기술과제를 해결하기 위해 일종의 접합고리 퀴나졸린 파생물을 제공하며, 상기 접합고리 퀴나졸린 파생물은 아래와 같은 화학구조식(V)을 갖는 화합물 또는 염을 갖는 수화물이다.
Figure pct00007
(V)
그 중에서, R1 또는 R2는 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, C1－C4의 알콕시카보닐기, C1－C4의 알킬기, C1－C4의 아실아미노, (E)-4-(디메틸아미노)-2-부틸렌 아실아미노, 알콕실기, 구아니디노기, 우레이도기, 트리플루오르메틸기, C1－C4의 술포닐, 아릴 술포닐, 치환 페닐, 페닐, 헤테로 사이클 또는 치환 헤테로 사이클이며;
R3 또는 R5는 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, C2－C4의 알키닐기, 니트로, 아미노, 수산기, 하이드록시메틸기, 알키닐 술포산 에스테르, C1－C4의 알킬기, C1－C4의 알콕실기, C1－C4의 아실아미노, 벤즈미도(benzamido), C1－C4의 치환 아미노, C1－C4의 비포화 지방사슬, 5가 팻 링, 6가 팻 링, 치환 페닐, 페닐, 치환 벤질록시기 또는 헤테로 사이클이고;
R4는 수소, 트리플루오르메틸기, C1－C4의 알킬기 또는 C1－C4의 알콕실기이며;
R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 다를 때는 수소이다.
더 구체적으로, R1은 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, C1－C4의 알콕시 카보닐, C1－C4의 알킬기, C1－C4의 아실아미노, (E)-4-(디메틸아미노)-2-부틸렌 아실아미노, 알콕실기, 구아니디노기, 우레이도기, 트리플루오르메틸기, C1－C4의 술포닐, 아릴 술포닐, 치환 페닐, 페닐, 헤테로 사이클 또는 치환 헤테로 사이클이며;
R2는 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, C1－C4의 카보닐기, C1－C4의 알킬기, C1－C4의 아실아미노, (E)-4-(디메틸아미노)-2-부틸렌 아실아미노, 알콕실기, 구아니디노기, 우레이도기, 트리플루오르메틸기, C1－C4의 술포닐, 아릴 술포닐, 치환 페닐, 페닐, 헤테로 사이클 또는 치환 헤테로 사이클이고;
R3은 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, C2－C4의 알키닐기, 니트로, 아미노, 수산기, 하이드록시메틸기, 알키닐 술포산 에스테르, C1－C4의 알킬기, C1－C4의 알콕실기, C1－C4의 아실아미노, 벤즈미도(benzamido), C1－C4의 치환 아미노, C1－C4의 비포화 지방사슬, 5가 팻 링, 6가 팻 링, 치환 페닐, 페닐, 치환 벤질기 또는 헤테로 사이클이며;
R4는 수소, 트리플루오르메틸기, C1－C4의 알킬기 또는 C1－C4의 알콕실기이고;
R5는 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, C2－C4의 알키닐기, 니트로, 아미노, 수산기, 하이드록시메틸기, 알키닐 술포산 에스테르, C1－C4의 알킬기, C1－C4의 알콕실기, C1－C4의 아실아미노, 벤즈미도(benzamido), C1－C4의 치환 아미노, C1－C4의 비포화 지방사슬, 5가 팻 링, 6가 팻 링, 치환 페닐, 페닐, 치환 벤질록시기 또는 헤테로 사이클이며;
R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 다를 때는 수소이다.
상기 염은 의약학에서 인정받은 염에 속하고, 바람직하게는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 아세트산염, 젖산, 주석산염, 타닌산염, 시트로산염, triflouroacetate(TFA), 사과산염, 말레인산염, 호박산염, p-toluenesulfonate 또는 메실레이트 등이며; 상기 염은 결정수를 포함하거나 포함하지 않으며, 바람직하게는 0.5-3.0분자를 갖는 결정수이다.
상기 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
상기 아미노기는 -NH2이고, 치환 아미노는 -NH2 상의 수소 원자의 일부 또는 전부 독립적으로 알킬기, 알켄닐기, 알키닐기, 알콕실기 등에 의해 치환되고, C1－C4의 치환 아미노는 바람직하게는 메틸기아미노, 에틸기아미노, n-propylamino, iso-propylamino, n-butylamino, iso-butylamino, sec-butylamino 등이다.
상기 알콕시기는 alkyl ether radical이며, 바람직하게는 C1-C4 알콕실기, 벤질록시기 또는 치환 벤질록시기, 피롤리딘-1-yl-(C2-C4)알콕실기, 모르폴리노-1-yl-(C2-C4)알콕실기, piperazin-1-yl-(C2-C4)알콕실기, N-메틸기piperazine-1-yl-(C2-C4)알콕실기 또는 피페리딘-1-yl-(C2-C4)알콕실기이며; 그 중에서, 상기 C1-C4 알콕실기는 바람직하게는 methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl, iso-propoxyl, n-butoxyl, iso-butoxyl, methoxyethoxyl, ethoxymethoxyl 등이고; 상기 (C2－C4)알콕실기는 바람직하게는 ethoxyl, n-propoxyl, iso-propoxyl, n-butoxyl, iso-butoxyl, methoxy ethoxyl, ethoxylmethoxyl 등이며; 그 중에서, 상기 치환 벤질록시기는 벤질기 벤젠고리 상의 수소 원자의 일부 또는 전부가 독립적으로 치환기에 의해 치환되는 것이며, 바람직하게는 벤젠고리 상의 1-4개의 치환기를 함유하며, 치환기는 할로겐, 수산기, 니트로, 시안기, C1－C4 알콕실기, C1－C4 알킬기 또는 아미노그룹이 될 수 있다. 예: 3-플루오르-벤질기 등.
상기 C1－C4카보닐기는 바람직하게는 메톡시카보닐 CH3OC(O)-, 에톡시카보닐 CH3CH2OC(O)-, n-propyl 메틸카보닐, iso-propyl 메틸카보닐, n-butyl 메틸카보닐 등이다.
상기 알킬기는 지정 수량의 탄소 원자를 포함하는 가지가 있는 것, 가지가 없는 것과 링 모양의 포화 탄화수소사슬이며, C1-C4의 알킬기는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-propyl, iso-propyl, cyclopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, methoxyethyl, methoxy n-propyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, n-propoxymethyl, iso-propoxymethyl이다.
상기 아실아미노는 -C(O)NH-이며, C1-C4의 아실아미노는 바람직하게는 아세트아미도(CH3C(O)NH-), 플루메톡시카보닐(CH3CH2C(O)NH-), N-butanacylamino 또는 iso-butanacylamino 등이다.
상기 술포닐은 -SO2-이고, C1-C4 술포닐은 바람직하게는 C1-C4 알킬기 및 술포닐을 연결하는 것이며, 바람직하게는 메틸 술포닐（별칭Ms）, 에틸 술포닐, n-propyl 술포닐, iso-propyl 술포닐, n-butyl 술포닐, iso-butyl 술포닐 또는 sec-butyl술포닐이며, 상기 아릴은 1개, 2개 또는 3개의 치환 또는 미치환을 포함하는 방향족 링 패밀리이고, 그 중에서 상기 링들은 걸려 있는 방식으로 서로 연결되거나 조합될 수 있으며, 바람직하게는 페닐, naphthyl, anthryl, phenanthryl, diphenyl, 3-fluorine phenyl, 2-bromine phenyl, 3-chloronaphthalene 등이다. 아릴술포닐은 아릴기와 술포닐기가 결합된 것이다.
상기 치환 페닐은 벤젠고리 상의 수소 원자의 일부 또는 전부가 독립적으로 치환기에 의해 치환되는 것이며, 바람직하게는 벤젠고리 상의 1-4개의 치환기를 포함하고; 치환기는 할로겐, 수산기, 니트로, 시안기, C1－C4 알콕실기, C1－C4 알킬기 또는 아미노기가 될 수 있다. 예를 들어, 3-플루오르-페닐, 2-브로민-페닐 등.
상기 헤테로사이클릭은 한 개 또는 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하는 것이며, 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이고, 바람직하게는 포화 또는 비포화의 5가 헤테로 사이클 또는 6가 헤테로 사이클이고, 바람직하게는 tetrahydrofuran, pyrrolidine, dihydro-pyrazole, piperidine, piperazine, morpholino, imidazole, 또는 pyridine이며, 상기 1개 이상은 2개, 3개, 또는 4개이며; 상기 치환헤테로사이클릭은 헤테로 사이클 상의 수소 원자가 독립적으로 치환기에 의해 치환되고, 치환헤테로사이클은 바람직하게는 5-(((2-(메틸술포닐)에틸)아미노)메틸)furyl 이다.
Figure pct00008
상기 비포화 지방사슬은 지정 수량의 탄소 원자의 가지가 있는 것과 가지가 ㅇs는 것과 링 모양의 비포화 탄화수소사슬이며, C1-C4의 비포화 지방사슬은 vinyl, n-propenyl, iso-propenyl, n-butenyl, iso-butyleneyl, sec-butenyl, ethynyl, propinyl, n-butynyl 또는 가지의 대응물 등이다. 상기 C2-C4의 알키닐기는 ethynyl, propynyl, n-butynyl, iso-butynyl 등이다.
상기 5가 팻 링은 치환 또는 치환되지 않은 5가 팻 링이고, 상기 6가 팻 링은 치환 또는 치환되지 않은 6가 팻 링이다.
알키닐 술포산 에스테르는 alkyl alcohol 와 alkylsulfonic acid로 구성된 에스데르이고, alkyl alcohol는 바람직하게는 C1-C4 alkyl alcohol이다. 예를 들어, methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol 등이다. alkylsulfonic acid는 바람직하게는 C1-C4 alkylsulfonic acid이며, 예를 들어, methylsulfonic acid, ethylsulfonic acid 등이다. 상기 알키닐 술포산 에스테르는 바람직하게는 methanol methanesulfonic acid ester（-CH2OMs）이다.
특별한 부가설명이 없으면, '구체적이지 않는 수자'는 '한 개 또는 한 개 이상 '인 것을 뜻한다.
더 구체적으로 말하면, 바람직하게는 치환기그룹 조합은 아래와 같다:
상기 R1은 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, ethoxy methylcarbonyl, n-propyl, (E)-4-(dimethylamino)-2-butene acylamino, methoxyl, 2-methoxy-ethoxy, trifluoromethyl, 3-fluoro-benzyloxy, pyrrolidine-1-yl-2-propoxy, morpholino-1-yl-2-propoxy, piperazin-1-yl-2-propoxy, N-methyl piperazine-1-yl-2-propoxy, piperidine-1-yl-2-propoxy, 5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furyl이며;
상기 R2은 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, ethoxy methylcarbonyl, n-propyl, (E)-4-(dimethylamino)-2-butene acylamino, methoxyl, 2-methoxy-ethoxy, trifluoromethyl, 3-fluoro-benzyloxy, pyrrolidine-1-yl-2-propoxy, morpholino-1-yl-2-propoxy, piperazin-1-yl-2-propoxy, N-methyl piperazine-1-yl-2-propoxy, piperidine-1-yl-2-propoxy, 5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furyl이며;
상기 R3은 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, 에틸기, 니트로, 아미노, 수산기, 하이드록시메틸기, methanol methanesulfonic acid ester, methoxyl, acetamido, benzamido, morpholino, 3-fluoro-benzyloxy이고;
상기 R4은 수소, 메틸기, 트리플루오르메틸기, n-butyl, methoxyethyl이며;
상기 R5은 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, 에틸기, 니트로, 아미노, 수산기, 하이드록시메틸기, methanol methanesulfonic acid ester, methoxyl, acetamido, benzamido, morpholino, 3-fluoro-benzyloxy이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 다를 때는 수소이다.
본 발명의 화합물은 아래 바람직한 화합물을 포함하지만 이에 국한되지 않는다:
Ⅴ-1 9-염소-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 hydrochloride monohydrate;
Ⅴ-1' 9-염소-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-2 9-브로모-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 hydrochloride hemihydrate;
Ⅴ-2' 9-브로모-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-3 9-플루오르-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 mesylate;
Ⅴ-3' 9-플루오르-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-4 9-에틸닐기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 hydrochloride trihydrate;
Ⅴ-4' 9-에틸닐기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-5 9-니트로-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-6 9-아미노-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 hydrobromide trihydrate;
Ⅴ-6' 9-아미노-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-7 9-시안기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-8 9-수산기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-9 9-트리플루오르메틸기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-10 9-methoxy-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-11 N-{2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 }acetamide;
Ⅴ-12 N-{2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 }benzamide;
Ⅴ-13 9-염소-10-플루오르-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-14 9-염소-10-(3-플루오르벤질기)-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-15 11-염소-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-16 11-플루오르-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-17 11-시안기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-18 11-수산기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-19 11-에틸닐기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-20 mesylate-{9-니트로-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-11-methanol}ester hydrochloride;
Ⅴ-20' mesylate-{9-니트로-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-11-methanol}ester;
Ⅴ-21 9-아미노-11-하이드록시메틸기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-22 11-염소-8-메틸기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 malate;
Ⅴ-22' 11-염소-8-메틸기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-23 4-(3-((9-염소-10-플루오르-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-2-yl)oxy)propyl)morpholine di-p-toluenesulfonate trihydrate;
Ⅴ-23' 4-(3-((9-염소-10-플루오르-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-2-yl)oxy)propyl)morpholine;
Ⅴ-24 9-염소-3-methoxy-2-(3-(pyrrolidine-1-yl)propoxy)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린;
Ⅴ-25 9-플루오르-3-methoxy-2-(3-(piperazinyl-1-yl)propoxy)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린;
Ⅴ-26 4-(3-((9-에틸닐기-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-2-yl)oxy)propyl)morpholine;
Ⅴ-27 3-methoxy-2-(3-morpholinylpropoxy)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-9-nitrile;
Ⅴ-28 4-(3-((11-염소-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-2-yl)oxy)propyl)morpholine;
Ⅴ-29 mesylate-{3-((9-니트로-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-2-yl)oxy)propyl)morpholine-11-methanol}ester;
Ⅴ-30 9-염소-10-플루오르-2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-31 9-에틸기-2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-32 9-시안기-2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-33 N-((5-(9-염소-10-(3-플루오르벤질기)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)furan-2-yl)메틸기)-2-(메틸기술포닐) 에틸기아민;
Ⅴ-34 N-((5-(9-염소-10-플루오르-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)furan-2yl)메틸기)-2-(메틸기술포닐) 에틸기아민;
Ⅴ-35 N-((5-(9-에틸닐기-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)furan-2yl)메틸기)-2-(메틸기술포닐) 에틸기아민;
Ⅴ-36 N-((5-(11-염소-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)furan-2yl)메틸기)-2-(메틸기술포닐) 에틸기아민;
Ⅴ-37 11-염소-8-butyl-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-38 11-염소-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8-(2-methoxyethyl)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-39 2-염소-11-시안기-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-40 11-염소-2-니트로-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-41 11-염소-2-아미노-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-42 11-염소-2-methoxy-3-트리플루오르메틸기-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-43 11-염소-2-(3-플루오르밴질기)-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-44 9-브로모-3-methoxy-2-n-propyl-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
Ⅴ-45 9-브로모-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-formic acid ethyl ester;
Ⅴ-46 (E)-(9-브로모-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)-4(디메틸아미노)-2-buteneamide hydrochloride;
Ⅴ-46' (E)-(9-브로모-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)-4(디메틸아미노)-2-buteneamide;
Ⅴ-47 9-브로모-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-formic acid;
Ⅴ-48 4-(2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-9-yl)morpholine;
Ⅴ-49 11-염소-2, 3-dimethoxy-8-트리플루오르메틸기-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린.
상기 화합물Ⅴ-1~Ⅴ-49 구조는 아래와 같다:
Figure pct00009

Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 화합물Ⅴ-1'~Ⅴ-4', Ⅴ-6', Ⅴ-20', Ⅴ-22', Ⅴ-23' 및 Ⅴ-46' 구조는 아래와 같다:
Figure pct00013
본 발명의 화합물은 아래 방법을 통해 합성할 수 있다:
상용법 1:
Figure pct00014
상기 방법은 식(Ⅰ) 화합물과 식(Ⅱ)화합물을 용매갑에 용해시키고, 염기 A 또는 산 B를 첨가한 후, 상호반응을 통해 식(Ⅲ)화합물을 얻는다. 상기 식(Ⅲ)화합물은 용매을 및 POCL3 또는 methanesulfonyl chloride (MsCl) 에서 반응하여, 식(V)의 접합고리 퀴나졸린류 파생물을 얻게 되며, 구체적인 절차는 아래와 같다:
원료Ⅰ(10 mmol) 및 원료Ⅱ(11mmol)를 용매갑에 용해시키고, 염기 A 또는 산 B(2mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 약 3-7h 교반하고, 반응이 멈춘 다음, 여과 및 건조후, 중간물질Ⅲ을 얻는다.
중간물질Ⅲ을 용매을에 용해시키고, POCl3 또는 methanesulfonyl chloride (MsCl) 를 첨가한 다음, 실온 환류상태에서 1-3h 반응시킨다. 다음, 증발을 통해 반응하지 않은 시약을 제거하고, 잔액을 빙수에 넣는다. 포화 탄산나트륨 수용액으로 PH를 10 정도로 맞추며, ethyl acetate를 3번 추출하고, 유기상을 얻는다. 차례로 수세, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한다. 여과액을 감압 및 농축과정을 통해 브라운 색상을 갖는 오일상태 물질 또는 고체를 추출한다. 재결정 또는 플래시칼럼 분리를 통해 제품Ⅴ를 얻는다.
화합물Ⅴ를 3mol/L 산/에탄올에 넣고 가열 및 용해시키고, 냉각 후 화합물Ⅴ 염을 석출한다. 상기 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 젖산, 타타르산, 타닌, 시트르산, 트리플루오로아세트산, 사과산, 말레산, 호박산, p-toluenesulfonic acid, 또는 methanesulfonic acid이며; 상기 염은 hydrochloride, 브롬화수소산염, 황산염, 아세트산염, 젖산, 주석산염, 타닌산염, 시트로산염, triflouroacetate(FTA), 사과산염, 말레인산염, 호박산염, p-toluenesulfonate 또는 mesylate이다.
그 중에서, 용매갑은 acetonitrile, isopropyl alcohol, dichloromethane, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, 또는 1,4-dioxane이고; 용매을은 acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 톨루엔 또는 벤젠이며; 염기 A는 riethylamine, pyridine, potassium carbonate, 및 disopropyl ethylamine이고; 산 B는 formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, 및 phosphoric acid이다.
R1은 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, C1－C4의 알콕시 카보닐, C1－C4의 알콕시카보닐기, C1－C4의 아실아미노, (E)-4-(디메틸아미노)-2-부틸렌 아실아미노, 알콕실기, 구아니디노기, 우레이도기, 트리플루오르메틸기, C1－C4의 술포닐, 아릴 술포닐, 치환 페닐, 페닐, 헤테로 사이클 또는 치환 헤테로 사이클이며;
R2는 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, C1－C4의 카보닐기, C1－C4의 알콕시카보닐기, C1－C4의 아실아미노, (E)-4-(디메틸아미노)-2-부틸렌 아실아미노, 알콕실기, 구아니디노기, 우레이도기, 트리플루오르메틸기, C1－C4의 술포닐, 아릴 술포닐, 치환 페닐, 페닐, 헤테로 사이클 또는 치환 헤테로 사이클이고;
R3은 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, C2－C4의 알키닐기, 니트로, 아미노, 수산기, 하이드록시메틸기, 알키닐 술포산 에스테르, C1－C4의 알킬기, C1－C4의 알콕실기, C1－C4의 아실아미노, benzamido, C1－C4의 치환 아미노, C1－C4의 비포화 지방사슬, 5가 팻 링, 6가 팻 링, 치환 페닐, 페닐, 치환 벤질록시기 또는 헤테로 사이클이며;
R4는 수소, 트리플루오르메틸기, C1－C4의 알킬기 또는 C1－C4의 알콕실기이고;
R5는 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, C2－C4의 알키닐기, 니트로, 아미노, 수산기, 하이드록시메틸기, 알키닐 술포산 에스테르, C1－C4의 알킬기, C1－C4의 알콕실기, C1－C4의 아실아미노, benzamido, C1－C4의 치환 아미노, C1－C4의 비포화 지방사슬, 5가 팻 링, 6가 팻 링, 치환 페닐, 페닐, 치환 벤질록시기 또는 헤테로 사이클이며;
R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 다를 때는 수소이다.
화합물Ⅰ은 특허WO9630347과 문헌 Tetrahedron Letters, 2004(45), 6517-6521의 방법에 따라 합성하고(상용법 2 참조), 화합물Ⅱ는 참고문헌J. Med. Chem.1986, 29. 1406-1412 및 특허WO2005067933A의 방법에 따라 합성하며(상용법 3 참조), 구체적인 절차는 아래와 같다:
상용법 2(화합물Ⅰ의 합성):
Figure pct00015
상기 반응 상용법 2의 R1, R2는 상용법 1의 R1, R2 과 같으며; R6은 수소, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필(isopropyl)이다.
화합물 Ⅵ(0.05mol)을 빙초산50ml에 용해시킨다. 빙수에서 섞은 다음, 무게농도가 65-68%인 질산 13ml을 첨가하고, 실온에서 24h 교반한다. 반응액을 500ml빙수에 넣으면, ethyl acetate를 추출하며, 유기상을 얻는다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 3번 세척하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하며, 여과액은 농축을 통해, 화합물 Ⅶ를 얻는다.
화합물 Ⅶ(0.10mol), ammonium formate(63g, 1.00mol), 5%Pd/C(5.00g) 및 formamide(75ml)을 150℃에서 6.5h 반응시킨다. 실온까지 냉각한 다음, 고체를 석출하고, 여과를 통해 백색 고체화합물 Ⅷ를 얻는다. 화합물 Ⅷ(0.15mol)을 N，N-dimethylformamide (1ml) 및 dichloromethane(150ml)혼압용액에 용해시키고, 실온에서 교반한 다음, 염화티오닐(14.9g)(oxalyl chloride 또는 phosphorus oxychloride)을 첨가한다. 첨가가 끝나면, 6h 가열 및 환류 시킨다. 반응액을 실온까지 냉각하며, 수산화나트륨 수용액으로 PH를 7-8로 맞추고, 안정화시키고, 유기상을 얻은 다음, 감압 및 농축과정을 통해 화합물Ⅰ을 얻는다.
상용법 3(화합물Ⅱ의 합성):
Figure pct00016
화합물Ⅸ (0.20mol), N-bromosuccinimide (26.6g, 0.20mol), benzoyl peroxide(0.40g, 2mmol)를 100ml클로로벤젠(또는 사염화탄소)에 용해시키고, 온도를 높여 환류 시키며 20h 반응시킨다. 여과후, 여과액을 감압 및 농축과정을 통해 옅은 브라운 색상을 갖는 오일상태 물질을 추출하고, 에탄올 재결정 또는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피을 통해 화합물 Ⅹ를 얻는다.
화합물 Ⅹ(0.05mol), 무수 아세트산나트륨AcONa(14.7g, 0.15mol)을 70ml N,N-dimethylformamide에 첨가하고, 70도까지 온도를 높인 다음 1h 반응시킨다. 실온까지 냉각하고, 150ml 물을 첨가한 다음, ethyl acetate를 3번 추출하며, 수세 3번하고, 포화 염화나트륨 용액으로 3번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여과액을 얻으며, 감압농축을 통해 백색 고체화합물XI를 얻는다. 화합물XI (0.01mol)를 100ml물에 넣은 다음, 무게 농도10%인 수산화칼륨 수용액 20ml에 첨가하고, 첨가가 끝나면 온도를 높여 환류시키며 2h 반응시킨다. 반응이 완전히 끝난 후, ethyl acetate를 3번 추출하고, 유기상을 얻는다. 차례로 수세하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하며, 여과액을 감압 및 농축을 통해 화합물 XII를 얻는다. 화합물 XII(5mmol), 황화나트륨(0.78g, 10mmol), 황(0.32g, 10mmol)을 50ml에탄올과 25ml물의 혼합액에 용해시키고, 온도를 높여 환류시키며 2h 반응시킨다. 실온까지 냉각하고, 감압 및 증발로 에탄올을 제거한 다음 30ml 물을 첨가하고, ethyl acetate를 추출하며, 유기상을 얻는다. 차례로 수세하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하며, 여과액을 감압 및 농축을 통해 화합물Ⅱ를 얻는다.
상기 반응 상용법 3의 R3, R4 및 R5는 상용법 1의 R3, R4 및 R5과 같다.
화합물 Ⅵ과 화합물Ⅸ는 상업적인 경로를 통해 구매할 수 있거나 일반적인 방법으로 합성 가능하다.
약리시험 결과, 본 발명의 상기 화합물 또는 염, 상피세포 생장인자 티로신인산화효소 수용체와 오로라 키나아제에 매우 강한 억제작용을 보여줄 뿐더러, 일부 종양세포에도 강한 분화유도 및 항번식활성을 보여주며, 암 및 분화와 증식관련질병 치료에 적용 가능하다. 특히 백혈병과 고형종양에 뛰어난 치료효과를 보여준다.
본 발명은 일종의 조합물에 관한 것이고, 유효량의 상기 화합물 또는 염과 의약학적으로 수용가능한 운반체를 포함하며, 상기 운반체는 예를 들어 향료, 설탕 대신 감미료, 액체, 고체패킹 또는 희석제 등의 상용 운반체물질은 본 분야에서 제시한 방법을 사용하여 약용 제제를 만들 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말제, 시럽, 액제, 서스펜션화제 또는 인젝션, 제제는 보통 무게 백분율이 1-70%인 유효성분을 포함하고, 중량 함량은 5-50%이다.
본 발명의 화합물은 임상에서 복용 또는 주사방식을 통해 포유동물(휴먼 포함)에게 투약할 수 있다, 그 중에서 특히 복용방식이 제일 효과가 뛰어나다. 약 사용량은 매일 0.0001~200mg/kg. 최적 사용량은 개체에 따라 서로 다르고, 보통 시작시에는 비교적 작으며, 점차 양을 늘려간다.
동물실험의 결과에서 보면, 본 발명의 화합물 또는 염은 독성이 비교적 작다.
본 발명의 접합고리 퀴나졸린류 파생물은 티로신인산화효소(예: 상피세포 생장인자 수용체 또는 혈소판 유래증식인자 수용체)에 매우 강한 억제활성을 보여주고, 또한 오로라 키나아제에도 비교적 강한 억제활성을 보여준다. 따라서, 강한 항악성종양활성을 보여준다. 암, 백혈병 및 분화와 증식 관련질병 치료에 적극적으로사용된다.
분석에 따르면, 현재 시중에 유통되거나 임상기 연구에서 개발한 티로신인산화효소 억제제류 약물은 대부분 퀴나졸린 링으로 하는 me-too류 구조로 되어 있고, 즉 퀴나졸린 링 또는 페리미딘 링의 대체을 통해 파생된다. 본 발명은 현존 약물구조의 틀을 깨뜨리고, 일정한 강성구조를 갖는 신형 접합고리 퀴나졸린류 화합물에 속한다.
본 발명의 화합물은 아래와 같은 장점을 갖고 있다:
본 발명의 화합물은 티로신인산화효소에 비교적 강한 길항작용을 보여줄 뿐만 아니라, 오로라 키나아제에도 비교적 강한 억제활성을 보여주며, 이중목표 작용을 하는 새로운 화합물에 속한다.
본 발명의 화합물은 여려 종류의 종양세포주 증식에 아주 강한 길항작용을 보여주고, 그 항암 세포활성은 매우 강하다.
본 발명의 화합물은 극성 독성이 작고, 부작용이 적으며, 비교적 좋은 약효를 나타낸다.
상기 화합물 및 제제, 인자 활성 이상으로 인해 발생하는 질병 치료에 사용된다. 예: 종양, 내분비 혼란, 면역관련질병, 유전병과 신경계통질병에 좋은 효과가 있다.
아래에서 실시예를 통해 본 발명내용을 더 상세히 설명하지만, 본 발명의 보호범위는 이러한 실시예에 국한되지 않고, 청구항을 이탈하지 않는 본 발명의 정신과 범위내에서 여러 변화와 개선을 할 수 있다. 본 발명의 상기 백분율은 특별한 설명이 없는 한 중량 백분율을 뜻한다.
실시예 1
V-1 9-염소-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 hydrochloride monohydrate;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(상용법 2의 방법으로 제조)(3.12g, 10mmol), 2-아미노-6-염소-benzyl alcohol(상용법 3의 방법으로 제조)(1.57g, 10mmol)20ml를 아이소프로판올에 용해시키고, 온도를 높여 환류시키며 약 4h 반응시킨후, 다량의 백색 고체를 석출한다. 여과 후, 에탄올 재결정을 거치며, 건조 후, 백색고체(중간물질M-1)4.11g을 얻게 되고, 수율은 87.63%에 달한다.
중간물질M-1(2.00g, 4.26mmol)을 3ml POCI3에 용해시키고, 온도를 높여 환류시키며 약 2h 반응시킨다. 반응하지 않은 POCI3를 증발해서 제거하고, 잔액을 빙수에 넣고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 PH를 10 정도로 맞춘다. ethyl acetate 를 3번 추출하고 유기상을 얻는다. 차례로 수세하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한다. 여과액을 감압 및 농축과정을 통해 연황색 고체를 추출하고, 칼럼크로마토그래피를 통해 백색 고체V-1'1.33g을 분리하며, 수율은 72.28%에 달한다.
상기 백색 고체V-1' 및 3mol/L염산/에탄올(10ml)에서 가열 및 용해시키고, 냉각후 화합물V-1 1.2g을 석출한다. 원소분석에 따르면, 1분자 결정수를 포함한다.
MS(ESI): [M+H]+=416.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.50(s, 6H), 3.82(m, 4H), 4.22(t, J=8.4Hz, 2H), 4.30(t, J=8.4Hz, 2H), 5.59(s, 2H), 7.10(s, 1H), 7.21(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.90(s, 1H), 8.40(s, 1H).
실시예 2
V-2 9-플루오르-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 hydrochloride hemihydrates;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-아미노-6-브브로모-benzyl alcohol(상용법 3의 방법으로 제조)(2.01g, 10mmol)을 20ml acetonitrile에 용해시키고, 0.20ml의 피리딘을 첨가한다. 온도를 높여 환류시키고 약 4h 반응시키면, 다량의 백색 고체를 석출한다. 여과 후, 에탄올 재결정을 거치고, 건조 후, 백색 고체 (중간물질M-2)4.56g을 얻게 되며, 수율은 88.89%에 달한다.
중간물질M-2(2.00g, 3.90mmol)을, 3ml POCI3에 용해시키고, 온도를 높여 환류시키며 약 2h 반응시킨다. 반응하지 않은 POCI3를 증발해서 제거하고, 잔액을 빙수에 넣고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 PH를 9정도롤 맞춘다. ethyl acetate를 3번 추출하고 유기상을 얻는다. 차례로 수세하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과를 한다. 여과 후, 여과액을 감압 및 농축과정을 통해 회백색 고체를 추출하고, 칼럼크로마토그래피를 통해 백색 고체V-2'1.21g을 분리하게 되며, 수율은 67.59%에 달한다.
상기 백색 고체V-2' 및 3mol/L염산/에탄올(10ml)에서 가열 및 용해시키고, 화합물V-2 1.02g을 석출한다. 원소분석에 따르면, 0.5분자 결정수를 포함한다.
MS(ESI): [M+H]+=460.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.50(s, 6H), 3.85(m, 4H), 4.20(m, 2H), 4.28(m, 2H), 5.32(s, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.75(s, 1H), 8.02(s, 1H).
실시예 3
V-3 9-플루오르-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 mesylate;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-아미노-6-플루오르-benzyl alcohol(1.41g, 10mmol)를 20ml 아이소프로판올에 용해시키고, 0.55ml농염산을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-3)3.92g을 얻게 되고, 수율은 85.96%에 달한다.
M-3(2.27g, 5mmol)을 15ml 톨루엔에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(15mmol), methanesulfonyl chloride(20mmol)를 첨가한다. 실온에서 7h 반응시키고, 30ml 물을 첨가하고, dichloromethane를 3번 추출하고 유기상을 얻는다. 수세 3번을 하고, 포화 염화나트륨 용액으로 3번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하며, 여과액을 감압 및 농축과정을 통해 연황색 고체를 추출하고, 에탄올 재결정 또는 칼럼크로마토그래피를 통해 백색 고체V-3'1.76g을 분리하게 되며, 수율은 88.22%에 달한다.
상기 백색 고체V-3'(2 mmol)을 뜨거운 에탄올에 용해시키고, methanesulfonic acid(2mmol)에탄올용액을 첨가한 다음, 30min 환류시킨다. 냉각 후, 황색 결정체, 즉 V-3을 석출한다.
MS(ESI): [M+H]+=400.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.44(s, 6H), 3.85(m, 4H), 4.26(m, 2H), 4.41(m, 2H), 5.61(s, 2H), 7.12(s, 1H), 7.18-7.30(m, 3H), 7.68(s, 1H), 8.32(s, 1H).
실시예 4
V-4 9-에틸닐기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 hydrochloride trihydrate;
V-2 (5.07 g, 11 mmol), 2-methyl-3-butyn-2-ol (1.00 g, 10 mmol), palladium acetate (0.006 g, 0.025 mmol), copper iodide (0.012 g, 0.05 mmol) 과 triphenylphosphine (0.08 g, 0.3 mmol)를 10ml triethylamine에 용해시키고, 질소가스 보호하에서, 7h 환류 및 반응시킨다. 실온까지 냉각하고, 여과 후, 감압 및 농축과정을 통해 브라운 색상을 갖는 오일상태 물질을 얻는다. 약 30ml의 ethyl acetate 를 첨가 후 용해시키고, 차례로 EDTA-2Na 저농도 수용액으로 3번 세척하고, 수세 3번을 하고 포화 염화나트륨 용액으로 3번 세척하여 유기상을 얻는다. 감압 및 농축과정을 통해 브라운 색상을 갖는 오일상태 물질을 얻는다. 아이소프로판올 재결정, 건조 후 회백색 고체 (중간물질M-4)3.34g을 얻게 되고, 수율은 65.58%에 달한다.
중간물질M-4(1.00g, 2mmol), 수산화나트륨(0.05g, 1.25mmol)을 30ml 톨루엔에 용해시키고, 질소가스 보호하에서, 온도를 높여 환류시키며 6h 반응시킨다. 실온까지 냉각하며, 수세 3번하고, 유기상을 얻은 다음, 감압 및 농축과정을 통해 잉여물을 얻고, 플래시칼럼으로 신속하게 분리하며, CHCl2 과 EtOAc 체계(체적비1: 10)로 용리하며, 회백색 고체V-4'0.35g을 얻게 되고, 수율은 43.21%에 달한다.
상기 회백색 고체와 3mol/L HCl/에탄올(10ml)에서 가열 및 용해시키고, 화합물V-4 0.23g을 석출한다. 원소분석에 따르면, 삼분자 결정수 함유.
MS(ESI): [M+H]+=406.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.50(s, 6H), 3.80(m, 4H), 4.12(m, 2H), 4.26(m, 2H), 4.26(m, 2H), 4.56(s, 2H), 5.36(s, 2H), 7.05(s, 1H), 7.24-7.38(m, 3H), 7.65(s, 1H), 8.62(s, 1H).
실시예 5
V-5 9-니트로-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-아미노-6-니트로-benzyl alcohol(상용법 3의 방법으로 제조)(1.68g, 10mmol)을 20ml 1,4-dioxane에 용해시키고, 농염산 0.15ml을 첨가한 다음, 실온에서 7h 반응시키면, 다량의 백색 고체를 석출한다. 여과 후, 백색 고체와 에탄올 재결정을 거치고, 건조 후 백색 고체 (중간물질M-5)4.15g을 얻게 되고, 수율은 86.46%에 달한다.
중간물질M-5(2.00g, 4.16mmol)를 15ml클로로포름에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine (0.5 ml) 과 methanesulfonyl chloride (0.4 ml) 를 첨가한 다음, 실온에서 7-10h 반응시킨다. 30ml 물을 첨가하고, CH2CL2를 3번 추출하며 유기상을 얻은 다음, 수세 3번을 하고, 포화 염화나트륨 용액으로 3번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하며, 여과액을 얻고, 감압 및 농축과정을 통해 연황색 고체를 추출하며, 에탄올 재결정 또는 칼럼크로마토그래피를 통해 백색 고체V-5 1.21g을 분리하게 되고, 수율은 68.12%에 달한다.
MS(ESI): [M+H]+=427.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.50(s, 6H), 3.85(m, 4H), 4.30(m, 2H), 4.51(m, 2H), 5.42(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.65(s, 1H).
실시예 6
V-6 9-아미노-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 hydrobromide trihydrate;
V-5(0.50g, 1.17mmol), 0.10g 10% 팔라듐-카본 촉매제(Pd/C)를, 15ml methanol에 용해시키고, 온도를 높여 환류시키며, 정상압력에서 수소첨가 반응 5h. 여과후, 여과액을 냉장고에 넣고 약 7h 냉동시키고 다량의 고체를 석출한다. 여과 및 건조 후 백색 고체V-6' 0.36g을 얻게 되고, 수율은 77.70%에 달한다.
상기 백색 고체V-6'를 뜨거운 에탄올에 용해시키고, 4mol/L 브롬화수소산에틸기산 용액(2ml)을 첨가하고, 냉각 후 V-6을 석출한다. 원소분석에 따르면, 삼분자 결정수 함유.
MS(ESI): [M+H]+=397.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm: 3.45(s, 6H), 3.85(m, 4H), 4.25(m, 2H), 4.40(m, 2H), 5.19(m, 2H), 6.39(s, J=6.4Hz, 1H), 6.82-6.95(m, 2H), 7.00(s, 1H), 7.68(s, 1H), 8.00(s, 2H).
실시예 7
V-7 9-시안기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-아미노-6-시안기-benzyl alcohol(1.63g, 11mmol)을 20ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.50ml diisopropyl ethylamine 를 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-6)3.97g을 얻게 되고, 수율은 86.30%에 달한다.
M-6(2.12g, 5mmol)을, 15ml클로로포름에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(15mmol), methanesulfonyl chloride (20mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-7 1.50g을 얻게 되고, 수율은 59.17%에 달한다.
MS(ESI): [M+H]+=508.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.50(s, 6H), 3.82(m, 4H), 4.24(m, 2H), 4.33(m, 2H), 5.60(s, 2H), 7.20(s, 1H), 7.26-7.41(m, 3H), 7.89(s, 1H), 8.42(s, 1H).
실시예 8
V-8 9-수산기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-아미노-6-수산기-benzyl alcohol(1.39g, 10mmol)를 20ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.55ml 농염산을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-7)3.55g을 얻게 되고, 수율은 78.71%에 달한다.
M-7(2.26g, 5mmol)을, 25ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine (15 mmol) 과 methanesulfonyl chloride (20 mmol) 를 30ml 물을 첨가하고, CH2Cl2를 3번 추출하고 유기산을 얻는다. 수세 3번을 하고, 포화 염화나트륨 용액으로 3번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하며, 여과액을 감압 및 농축과정을 통해 연황색 고체 (중간물질M-8)1.72g을 얻게 되고, 수율은 62.89%에 달한다.
M-8(2.38g, 5mmol)을 30ml물에 용해시키고, 10%수산화나트륨 수용액 2.0ml을 첨가한 다음, 2h 환류 반응시키고, 실온까지 냉각하며, 10%염산용액으로 PH=5를 맞추고, 다량의 백색 고체를 석출한다. 여과 후 V-8 1.50g을 얻게 되고, 수율은 75.57%에 달한다.
MS(ESI): [M+H]+=398.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.35(s, 6H), 3.85(m, 4H), 4.20(m, 2H), 4.40(m, 2H), 5.19(m, 2H), 5.51(s, 1H), 6.92(s, J=8.2Hz, 1H), 7.02-7.24(m, 3H), 7.46(s, 1H), 8.05(s, 1H).
실시예 9
V-9 9-트리플루오르메틸기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-아미노-6-트리플루오르메틸기-benzyl alcohol(2.10g, 11mmol)를 20ml N,N-dimethylformamide 에 용해시키고, 4.14g의 탄산칼륨을 첨가하며, 80℃까지 온도를 올린 다음 약 4h 반응시킨다. 실온까지 냉각하며, 반응액을 100ml 냉수에 넣으면, 다량의 백색 고체를 석출한다. 여과 후, 95% 에탄올 재결정을 추출하고, 건조과정을 거쳐, 백색 고체 (중간물질M-9)4.17g을 얻게 되며, 수율은 82.90%에 달한다.
M-9(2.52g, 5mmol)를, 15ml의 클로로포름에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine (15 mmol) 과 methanesulfonyl chloride (20 mmol) 를 첨가하며, 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-9 1.66g을 얻게 되고, 수율은 73.94%에 달한다.
MS(ESI): [M+H]+=450.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.45(s, 6H), 3.80(m, 4H), 4.35(m, 2H), 4.51(m, 2H), 5.32(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.05-7.22(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.82(m, 1H), 8.05(s, 1H).
실시예 10
V-10 9-methoxy-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-아미노-6-methoxyl-benzyl alcohol(1.53g, 10mmol)를 20ml acetonitrile에 용해시키고, 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-10)4.01g을 얻게 되고, 수율은 86.24%에 달한다.
M-10(2.33g, 5mmol)를 15ml의 CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine (15 mmol) 과 methanesulfonyl chloride (20 mmol) 를 첨가하며, 상용법 1 의 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-10 1.23g을 얻게 되고, 수율은 59.85%에 달한다.
MS(ESI): [M+H]+=412.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.50(s, 6H), 3.79(s, 3H), 3.84(m, 4H), 4.32(m, 2H), 4.56(m, 2H), 5.28(s, 2H), 6.72(s, 1H), 7.01-7.18(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.90(s, 1H).
실시예 11
V-11 N-{2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린}acetamide;
V-6(0.50g, 1.17mmol)을 10ml의 클로로폼에 용해시키고, 빙수액에서 염화아세틸0.05ml를 첨가한 다음, 실온에서 3h 반응시키고, 20ml 물을 첨가하며, CH2Cl2를 3번 추출한 다음, 유기상을 얻는다. 수세 3번을 하고, 포화 염화나트륨 용액으로 3번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과과정을 통해 여과액을 얻고 감압 및 농축과정을 통해 에탄올 재결정을 추출하며, 건조 후 백색 고체V-11 0.41g을 얻게 되고, 수율은 79.82%에 달한다.
MS(ESI): [M+H]+=439.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 2.32(s, 3H), 3.55(s, OCH3, 6H), 3.84(m, 4H), 4.35(t, J=8.0Hz, 2H), 4.49(t, J=8.2Hz, 2H), 5.18(s, 2H), 6.72(s, 1H), 7.13-7.18(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.46(m, 1H), 7.66(m, 1H), 8.16(s, 1H), 9.01(s, NH, 1H).
실시예 12
V-12 N-{2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 }benzamide;
V-6(0.50g, 1.17mmol)을 10ml의 클로로폼에 용해시키고, 빙수액에서 benzoyl chloride 0.18g을 첨가한 다음, 실온에서 3h 반응시키고, 반응이 완전히 끝난 다음 20ml 물을 첨가하며, CH2Cl2를 3번 추출하고, 유기상을 얻는다. 수세 3번을 하고, 포화 염화나트륨 용액으로 3번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과과정을 통해 여과액을 얻고 감압 및 농축과정을 통해 에탄올 재결정을 추출하며, 건조 후, 백색 고체V-12 0.51g을 얻게 되고, 수율은 87.18%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+= 501.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.50(s, 2×CH3, 6H), 3.84(m, 4H), 4.32(m, 4H), 5.24(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.85(m, 1H), 7.21-7.33(m, 3H), 7.56(m, 2H), 7.68(m, 1H), 7.80(m, 2H), 8.17(s, 1H), 9.15(s, NH, 1H).
실시예 13
V-13 9-염소-10-플루오르-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-염소-3-플루오르-6-아미노-benzyl alcohol(1.75g, 10mmol)을, 20ml N,N-dimethylacetamide에 용해시키고, 4.10g탄산칼륨을 첨가한다. 80℃까지 온도를 올린 다음 6h 반응시키고, 실온까지 냉각하며, 반응액을 100ml 냉수에 넣으면, 다량의 백색 고체를 석출한다. 여과 후, 95%에탄올 재결정을 추출하고, 건조 후, 백색 고체 (중간물질M-11)4.11g을 얻게 되며, 수율은 84.39%에 달한다.
M-11(2.44g, 5mmol)을 15ml의 톨루엔에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(15mmol), methanesulfonyl chloride (25mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-13 1.55g을 얻게 되고, 수율은 71.59%에 달한다.
MS(ESI): [M+H]+=434.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.50(s, 6H), 3.85(m, 4H), 4.20(m, 2H), 4.28(m, 2H), 5.32(s, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.75(s, 1H), 8.02(s, 1H).
실시예 14
V-14 9-염소-10-(3-플루오르-벤질록시기)-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), (6-amino-2-chloro-3-((3-fluorophenyl oxy)phenyl)methanol(2.81g, 10mmol)을 30ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.30ml 초산을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-12)4.55g을 얻게 되고, 수율은 76.72%에 달한다.
M-12(3.00g, 5mmol)를 15ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 diisopropylethylamine (15 mmol) 과 methanesulfonyl chloride (25 mmol) 를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-14 1.87g을 얻게 되고, 수율은 69.39%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=540.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.50(s, 6H), 3.80(m, 4H), 4.25(m, 2H), 4.33(m, 2H), 5.26(s, 2H), 5.87(s, 2H), 6.75-6.88(m, 2H), 6.95(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.20-7.29(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.78(s, 1H), 8.42(s, 1H).
실시예 15
V-15 11-염소-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-아미노-4-염소-benzyl alcohol(1.57g, 10mmol)을 30ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.35ml농염산을 첨가하며, 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-13)4.05g을 얻게 되고, 수율은 86.35%에 달한다.
M-13(2.35g, 5mmol)을 15ml acetonitrile에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 피리딘(15mmol), methanesulfonyl chloride (20mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-15 1.32g을 얻게 되고, 수율은 63.61%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=416.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.45(s, 6H), 3.82(m, 4H), 4.25(t, J=8.4Hz, 2H), 4.32(t, J=8.4Hz, 2H), 5.46(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.01(m, 1H), 7.19(s, 1H), 7.35-7.42(m, 2H), 8.66(s, 1H).
실시예 16
V-16 11-플루오르-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-아미노-4-플루오르-benzyl alcohol(1.41g, 10mmol)을 30ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.55ml 농염산을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-14)3.95g을 얻게 되고, 수율은 87.20%에 달한다.
M-14(2.27g, 5mmol) 및 phosphorus oxychloride (3 ml) 를 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-16 1.66g을 얻게 되고, 수율은 83.21%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=400.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.50(s, 6H), 3.80(m, 4H), 4.25(t, J=8.0Hz, 2H), 4.30(t, J=8.0Hz, 2H), 5.40(s, 2H), 6.76(s, 1H), 7.05-7.20(m, 3H), 7.46(s, 1H), 8.36(s, 1H).
실시예 17
V-17 11-시안기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-아미노-4-시안기-benzyl alcohol(1.63g, 11mmol)을, 20ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.30ml초산을 첨가하며, 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-15)3.72g을 얻게 되고, 수율은 80.87%에 달한다.
M-15(2.12g, 5mmol)을 15ml의 클로로포름에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine (15 mmol) 과 methanesulfonyl chloride (20 mmol) 를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-17 1.65g을 얻게 되고, 수율은 65.08%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+= 407.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.40(s, 6H), 3.75(m, 4H), 4.20(t, J=7.6Hz, 2H), 4.28(t, J=8.0Hz, 2H), 5.62(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.35-7.54(m, 3H), 7.66(s, 1H), 8.15(s, 1H).
실시예 18
V-18 11-수산기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-아미노-4-수산기-benzyl alcohol(1.39g, 10mmol)을 실시예 8의 동일한 절차로 백색 고체 화합물V-18(2.03g, 3-step 수율 51.13%)을 얻는다.
MS (ESI): [M+H]+= 398.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.45(s, 6H), 3.75(m, 4H), 4.22(t, J=8.0Hz, 2H), 4.28(t, J=8.0Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 5.46(s, 1H), 6.67(m, 1H), 6.78-6.90(m, 2H), 7.00(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.25(s, 1H), 8.15(s, 1H).
실시예 19
V-19 11-에틸닐기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
V-15 (4.56 g, 11 mmol), 2-methyl-3-butyn-2-ol (1.00 g, 10 mmol), palladium acetate (0.006 g, 0.025 mmol), copper iodide (0.012 g, 0.05 mmol), triphenylphosphine (0.08 g, 0.3 mmol), 과 triethylamine (15 ml) 을 실시예 4에서 설명한 동일한 절차를 따라 화합물V-19를 얻는다.
MS (ESI): [M+H]+=406.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.50(s, 6H), 3.64(m, 4H), 4.20(t, J=8.0Hz, 2H), 4.32(t, J=8.0Hz, 2H), 4.80(s, 1H), 5.62(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.42-7.58(m, 3H), 8.31(s, 1H).
실시예 20
V-20 mesylate-{9-니트로-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-11-methanol}ester hydrochloride;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 2-아미노-6-니트로-1,4-phenylene)dimethanol(2.18g, 11mmol)을 20ml의 N,N-dimethylformamide에 용해시키고, 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-16)4.33g을 얻게 되고, 수율은 84.90%에 달한다.
M-16(2.55g, 5mmol)을 25ml톨루엔에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(15mmol), methanesulfonyl chloride (25mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-20'1.98g을 얻게 되고, 수율은 74.16%에 달한다.
실시예 1의 방법에 따라 상기 백색 고체V-20'을 V-20으로 전환한다.
MS (ESI): [M+H]+=535.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.15(s, 3H), 3.52(s, 6H), 3.85(m, 4H), 4.22-4.39(m, 4H), 5.25(s, 2H), 5.65(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.82(s, 1H).
실시예 21
V-21 9-아미노-11-하이드록시메틸기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
V-20(1.00g, 1.98mmol)을 20ml 물에 용해시키고, 10% 수산화칼륨 수용액 1.5ml을 첨가한 다음, 온도를 높여 환류시키며 1h 반응시킨다. 실온까지 냉각하며, EtOAc를 3번 추출하고, 유기상을 얻는다. 포화 염화나트륨 용액으로 3번 세척하고, 무수 황산나트륨을 통해 건조 및 여과과정을 거친 다음 여과액을 얻는다. 감압 및 농축을 통해 연황색 고체를 만들고, 석유 에테르와 EtOAc(5:1; 체적비) 재결정을 통해 회백색 고체 (중간물질M-17)0.63g을 얻게 되며, 수율은 69.62%에 달한다.
중간물질M-17(0.50g, 1.10mmol), 0.1g 10%Pd/C, 10ml에탄올을, 온도를 높여 환류시키며, 정상압력에서 수소첨가 반응 3h, 여과 후 여과액을 감압 및 농축과정을 통해 브라운 색상을 갖는 오일상태 물질을 얻고, 에탄올 재결정을 통해 백색 고체V-21 0.33g을 얻게 되며, 수율은 70.42%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=427.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.50(s, 6H), 3.80(m, 4H), 4.35(m, 4H), 4.58(s, 2H), 5.35(s, 2H), 6.55(s, 2H), 6.72(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.64(s, 2H), 8.26(s, 1H).
실시예 22
V-22 11-염소-8-메틸기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 사과산염;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol), 1-(2-아미노-4-염소페닐)에탄올(1.88g, 11mmol)을 20ml N,N-dimethylacetamide에 용해시키고, 4.22g탄산칼륨을 첨가한다. 80℃까지 온도를 올린 다음 6h 반응시키고, 실온까지 냉각하며, 반응액을 100ml 냉수에 넣으면, 다량의 백색 고체를 석출한다. 여과 후, 95% 에탄올 재결정을 추출하고, 건조 후, 백색 고체 (중간물질M-18)4.03g을 얻게 되며, 수율은 83.44%에 달한다.
M-18(1.00g, 2mmol) 및 phosphorus oxychloride (3ml)를, 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-22' 0.45g을 얻게 되고, 수율은 52.45%에 달한다.
실시예 1의 방법을 참조하여, 상기 백색 고체V-22'와 사과산염으로, 화합물V-22 0.42g을 얻는다.
MS (ESI): [M+H]+=430.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 2.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.50(s, 6H, 2×CH3), 3.80(m, 4H), 4.28(t, J=8.0Hz, 2H), 4.31(t, J=8.0Hz, 2H), 5.12(s, q, 1H), 6.87(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.25-7.32(m, 2H), 7.46(s, 1H), 8.35(s, 1H).
실시예 23
V-23 4-(3-((9-염소-10-플루오르-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-2-yl)-oxy)propyl)morpholine di-p-toluenesulfonate trihydrate;
4-염소-7-methoxy-6-(3-morpholino-4-yl-propoxy)퀴나졸린(3.37g, 10mmol) 및 3-fluoro-2-chlorine-6-aminobenzyl alcohol (1.75g, 10mmol)을 20ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.72ml농염산을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-19)4.03g을 얻게 되며, 수율은 78.71%에 달한다.
M-19(1.00g, 2mmol) 및 phosphorus oxychloride(3ml)를, 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색고체V-23' 0.45g을 얻게 되고, 수율은 52.45%에 달한다.
상기 백색 고체V-23'와 p-toluene sulfonic acid 을 통해, 화합물V-23을 얻고, 원소분석을 통해 삼분자 결정수를 포함한다.
MS (ESI): [M+H]+=459.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 2.15(m, 2H), 2.44-2.52(m, 6H), 3.68(dd, J=8.4Hz&8.0Hz, 4H), 3.80(s, 3H), 4.17(t, J=7.6Hz, 2H), 5.26(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.86(s, 1H), 8.36(s, 1H).
실시예 24
V-24 9-염소-3-methoxy-2-(3-(pyrrolidine-1-yl)propoxy)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린;
4-염소-7-methoxy-6-(3-(pyrrolidine-1-yl)propoxy)퀴나졸린 (3.21g, 10mmol) 및 2-염소-6-아미노-benzyl alcohol(1.57g, 10mmol)를 65ml의 CH2Cl2에 용해시키고, diisopropyl ethylamine (0.35ml)를 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체(중간물질M-20) 4.13g을 얻게 되고, 수율은 86.40%에 달한다.
M-20(1.00g, 2mmol) 및 phosphorus oxychloride(3ml)을 갖고, 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-24 0.40g을 얻게 되고, 수율은 47.17%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=425.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm: 2.10(m, 2H), 2.44-2.52(m, 6H), 3.56(dd, J=8.4Hz&8.6Hz, 4H), 3.80(s, 3H), 4.22(t, J=7.8Hz, 2H), 5.30(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.20-7.35(m, 3H), 7.55(s, 1H), 8.26(s, 1H).
실시예 25
V-25 9-플루오르-3-methoxy-2-(3-(piperazinyl-1-yl)propoxy)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린;
4-염소-7-methoxy-6-(3-(piperazinyl-1-yl)propoxy)퀴나졸린 (3.36, 10mmol) 및 2-플루오르-6-아미노-benzyl alcohol(1.41g, 10mmol)을 실시예 1에서 설명한 동일한 절차에 따라 황색 고체V-25(2.00g, 수율47.28%)을 얻게 된다.
MS (ESI): [M+H] +=424.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm: 2.12(m, 2H), 2.41-2.47(m, 6H), 3.61(dd, J=8.0Hz&8.2Hz, 4H), 3.85(s, 3H), 4.41(t, J=8.0Hz, 2H), 5.27(s, 2H), 6.95(s, 1H), 7.03-7.22(m, 3H), 7.35 (s, 1H), 8.14(s, 1H).
실시예 26
V-26 4-(3-((9-에틸닐기-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-2-yl)oxy)propyl)morpholine;
4-염소-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)퀴나졸린 (3.37g, 10mmol) 및 2-아미노-6-에틸기-benzyl alcohol(1.47g, 10mmol)을 20ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.65ml 농염산을 첨가한 다음, 상용법 1의 중간물질Ⅲ 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-21)4.03g을 얻게 되고, 수율은 83.78%에 달한다.
M-21(2, 42g, 5mmol)을 25ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(15mmol), methanesulfonyl chloride (25mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-26 1.38g을 얻게 되고, 수율은 64.19%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=431.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm: 2.10(m, 2H), 2.46-2.55(m, 6H), 3.56(dd, J=8.4Hz&8.0Hz, 4H), 3.72(s,3H), 4.20(s,1H)4.32(t,J=8.0Hz, 2H), 5.25(s, 2H), 6.95(s, 1H), 7.208-7.39(m, 3H), 7.66 (s, 1H), 8.45(s, 1H).
실시예 27
V-27 3-methoxy-2-(3-morpholinyl propoxy)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-9-nitrile;
4-염소-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)퀴나졸린 (3.37g, 10mmol) 및 2-아미노-6-nitrile benzyl alcohol(1.48g, 10mmol)을 20ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.40ml formic acid 을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-22)4.00g을 얻게 되고, 수율은 82.47%에 달한다.
M-22(2.43g, 5mmol)를 25ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(15mmol), methanesulfonyl chloride (25mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-27 1.65g을 얻게 되고, 수율은 76.57%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=432.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm: 2.10(m, 2H), 2.46-2.55(m, 6H), 3.60(dd, J=8.0Hz&8.0Hz, 4H), 3.75(s, 3H), 4.26(s, 1H)4.35(m, 2H), 5.45(s, 2H), 7.05(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.23-7.39(m, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.35(s, 1H).
실시예 28
V-28 4-(3-((11-염소-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-2-yl)oxy)propyl)morpholine;
4-염소-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)퀴나졸린 (3.37g, 10mmol) 및 2-아미노-4-염소-benzyl alcohol(1.57g, 10mmol)을 20ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.65ml 농염산을 첨가한다. 상용법 1의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-23)3.90g을 얻게 되고, 수율은 78.95%에 달한다.
M-23(1.48g, 3mmol)을 25ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(10mmol), methanesulfonyl chloride (15mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-28 0.85g을 얻게 되고, 수율은 64.39%에 달한다.
MS (ESI): [M+H] +=441.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm: 2.10(m, 2H), 2.43(m, 4H), 2.56(t, J=4.8Hz), 3.53(dd, J=8.0Hz&8.0Hz, 4H), 3.85(s, 3H), 4.26(t, J=7.8Hz, 2H), 5.42(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.34-7.39(m, 2H), 8.31(s, 1H).
실시예 29
V-29 mesylate-{3-((9-니트로-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)oxy)propyl)morpholine-11-methanol}ester;
4-염소-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)퀴나졸린 (3.37g, 10mmol) 및 2-아미노-6-니트로 para-diphenyl methanol (1.48g, 10mmol)를 20ml 아이소프로판올에 용해시키고, 0.55ml 농염산을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-24)4.00g을 얻게 되고, 수율은 82.47%에 달한다.
M-24(2.43g, 5mmol)를 25ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(15mmol), methanesulfonyl chloride (25mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-29 1.65g을 얻게 되고, 수율은 59.03%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=560.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 2.10(m, 2H), 2.45-2.56(m, 6H), 3.30(s, 3H), 3.50(dd, J=8.4Hz&8.6Hz, 4H), 3.82(s, 3H), 4.20(t, J=8.0Hz, 2H), 4.65(s, 2H), 5.31(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.82(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.25(s, 1H), 8.46(s, 1H).
실시예 30
V-30 9-염소-10-플루오르-2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6, 7-di(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (2.24g, 10mol) 및 2-염소-3-플루오르-6-아미노-benzyl alcohol(1.75g, 10mmol)를 15ml N,N-dimethylformamide에 용해시키고, 4.22g탄산칼륨을 첨가한다. 80℃까지 온도를 올린 다음 6h 반응시키고, 실온까지 냉각하며, 반응액을 100ml 냉수에 넣으면, 다량의 백색 고체를 석출한다. 여과 후 95% 에탄올 재결정을 추출하고, 건조 후 백색 고체 (중간물질M-25)2.87g을 얻게 되며, 수율은 71.93%에 달한다.
M-25(1.20g, 3mmol) 및 phosphorus oxychloride(3ml)를 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-30 0.62g을 얻게 되고, 수율은 59.90%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=346.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.70(s, 6H), 5.15(s, 2H), 6.95(s, 1H), 7.05-7.12(m, 2H), 7.55(s, 1H), 8.26(s, 1H).
실시예 31
V-31 9-에틸닐기-2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
9-iodine-2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 (4.19g, 10mmol), 2-methyl-3-butyn-2-ol (1.00 g, 10 mmol), bis-triphenylphosphine palladium dichloride (0.018 g, 0.026 mmol) 과 copper iodide (0.012 g, 0.05 mmol) 를 2ml의 triethylamine과 10ml의 N,N-dimethylformamide에 용해시키고, 질소가스 보호하에서, 6h 환류 반응시킨다. 실온까지 냉각하며, 여과 후 감압 및 농축과정을 통해 브라운 색상을 갖는 오일상태 물질을 추출한다. 약 30ml CH2Cl2에서 용해시키고, 차례로 EDTA-2Na 수용액 세척 3번, 수세 3번, 포화 염화나트륨 용액으로 3번 세척하며, 유기상을 얻은 다음, 감압 및 농축과정을 통해 브라운 색상을 갖는 오일상태 물질을 얻는다. 아이소프로판올 재결정하고 건조 후 회백색 고체 (중간물질M-26)2.76g을 얻게 되고, 수율은 73.60%에 달한다.
중간물질M-26(1.00g, 2.67mmol), 수산화나트륨(0.06g, 1.5mmol)를 30ml톨루엔과 5ml 물에 용해시키고, 질소가스 보호하에서, 온도를 높여 환류시키며 6h 반응시킨다. 실온까지 냉각하며, 수세 3번, 유기상을 얻은 다음, 감압 및 농축과정을 통해 잉여물을 얻고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 신속하게, CH2Cl2과 EtOAc체계(1:10;체적비)용리하며, 회백색 고체V-31 0.71g을 얻게 되고, 수율은 83.89%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=318.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm: 3.82(s, 6H), 4.35(s, 1H), 5.06(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.44-7.56(m, 2H), 8.23(s, 1H).
실시예 32
V-32 9-시안기-2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6, 7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (2.24g, 10mol) 및 2-아미노-6 nitrile-benzyl alcohol(1.48g, 10mmol)를 20ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 온도를 높여 환류시키며, 6h 반응시키고, 여과 및 진공건조과정을 통해 백색 고체 (중간물질M-27)2.97g을 얻게 되며, 수율은 79.84%에 달한다.
M-27(1.12g, 3mmol) 및 phosphorus oxychloride(2ml)를 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-32 0.55g을 얻게 되고, 수율은 57.65%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=319.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 3.72(s, 6H), 5.35(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.50-7.62(m, 2H), 8.33(s, 1H).
실시예 33
V-33 N-((5-(9-염소-10-(3-플루오르 벤질록시기)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)furan-2-yl)메틸기)-2-(메틸술포닐) 에틸기아민;
NN-((5-(4-chloro-quinazoline-6-yl)furan-2-yl)methyl)-2-methylsulfonyl ethylamine (3.65 g, 10 mmol) 과 (6-amino-2-chloro-3-((3-fluoro-phenyl-oxy)phenyl)methanol (2.81 g, 10 mmol)를 30ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 농염산0.60ml를 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-28)4.75g을 얻게 되고, 수율은 73.53%에 달한다.
M-28(2.28g, 4mmol) 및 phosphorus oxychloride(5ml)를, 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-33 1.35g을 얻게 되고, 수율은 57.01%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=593.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: 3.00( t , 2 H) , 3.0 5( s, 3 H) , 3.36( t , 2 H) , 3.9 4(s, 2H), 4.05(s, NH , 1H) , 5.2 6( s, 2 H) , 5.6 9( s , 2H), 6.80( d, J=8.8Hz, 1 H), 6.88-6.95(m, 2H), 7.00( s, l H), 7.0 5( d, J =8.4Hz, l H), 7.18( m, 1H), 7.2 5-7.35(m, 2 H), 7.4 5 ( m, 1 H), 7.78(m, 1 H), 8.1 6( s, l H), 8.7 2( s, 1H).
실시예 34
V-34 N-((5-(9-염소-10-플루오르-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)furan-2-yl)메틸기)-2-(메틸기술포닐) 에틸기아민;
N-((5-(4-염소퀴나졸린-6-yl)furan-2-yl)메틸기)-2-메틸술포닐 에틸기아민(3.65g, 10mmol) 및 2-염소-3-플루오르-6-아미노-benzyl alcohol(1.93g, 11mmol)를 30ml의 acetonitrile에 용해시키고, 0.55ml 농염산을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-29)4.42g을 얻게 되고, 수율은 81.85%에 달한다.
M-29(2.16g, 4mmol) 및 phosphorus oxychloride(5ml)를, 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-34 1.26g을 얻게 되고, 수율은 64.81%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=487.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: 3.00( t , 2H), 3.30( s, 3 H), 3 .45( t , 2 H) , 3.9 0( s, 2H), 4.15( s, NH , 1H) , 5.56( s, 2 H) , 6.90( d, J=8.4Hz, 1 H), 7.00-7.25(m, 3H), 7.35( m, l H), 7.48( m, 1H), 8.01( s, l H), 8.3 5( s, 1H).
실시예 35
V-35 N-((5-(9-에틸닐기-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)furan-2-yl)메틸기)-2-(메틸술포닐) 에틸기아민
N-((5-(4-염소퀴나졸린-6-yl)furan-2-yl)메틸기)-2-메틸술포닐 에틸기아민(3.65g, 10mmol) 및 2-아미노-6-에틸닐기-benzyl alcohol(1.47g, 10mmol)를 30ml acetonitrile에 용해시키고, 0.60ml 농염산을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-30)4.00g을 얻게 되고, 수율은 78.13%에 달한다.
M-30(1.54g, 3mmol)을 25ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(9mmol), methanesulfonyl chloride (15mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-35 0.65g을 얻게 되고, 수율은 47.31%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=459.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: 3.10( t , 2H), 3.25( s, 3 H), 3 .48( t , 2 H) , 3.9 0( s, 2H), 4.00( s, 1H), 4.25( s, NH , 1H) , 5.35( s, 2 H) , 6.95( d, J=8.0Hz, 1H), 7.06( m, l H), 7.15-7.22(m, 3H), 7.28( m, l H), 7.40( m, 1H), 7.81( s, l H), 8.12( s, 1H).
실시예 36
V-36 N-((5-(11-염소-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)furan-2-yl)메틸기)-2-(메틸술포닐) 에틸기아민;
N-((5-(4-염소퀴나졸린-6-yl)furan-2-yl)메틸기)-2-메틸술포닐 에틸기아민(3.65g, 10mmol) 및 4-염소-2-아미노-benzyl alcohol(1.73g, 11mmol)를 30ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.60ml 농염산을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-31)4.12g을 얻게 되고, 수율은 76.58%에 달한다.
M-31(2.09g, 4mmol) 및 phosphorus oxychloride(5ml)를 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-36 1.04g을 얻게 되고, 수율은 55.55%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=469.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: 3.05( t , 2H), 3.30( s, 3 H), 3 .45( t , 2 H) , 3.9 0(s, 2H), 4.06( s, NH , 1H) , 5.15( s, 2 H) , 6.90( d, 1 H), 7.01 (m, 1H), 7.15( m, l H), 7.23( s, 1H), 7.44( m, l H), 7.58( m, l H) , 7.72( m, l H), 7.96( s, l H), 8.24( s, 1H).
실시예 37
V-37 11-염소-8-n-butyl-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol) 및 1-(2-아미노-4-염소페닐)pentyl-1-ol(2.13g, 10mmol)를 30ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.20ml농황산을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-32)4.55g을 얻게 되고, 수율은 86.67%에 달한다.
M-32(1.58g, 3mmol)를 25ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(9mmol), methanesulfonyl chloride (15mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-37 0.97g을 얻게 되고, 수율은 68.65%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=472.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.25(t, J=7.8Hz, 3H), 1.60-1.65(m, 4H), 2.12(q, J=7.6Hz, 2H), 3.78(s, 6H), 3.96(m, 4H), 4.20(t, J=4.8Hz, 2H), 4.35(t, J=4.4Hz, 2H), 4.92(t, J=4.8Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 7.17( m, l H), 7.40( m, 2H), 7.44(s, l H), 8.25( s, 1H).
실시예 38
V-38 11-염소-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8-(2-methoxy에틸기)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(3.12g, 10mmol) 및 1-(2-아미노-4-염소페닐)에틸기-1-alcohol(1.71g, 10mmol)를 30ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 농염산0.60ml를 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-33)3.25g을 얻게 되고, 수율은 67.29%에 달한다.
M-33(1.45g, 3mmol)을 25ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(9mmol), methanesulfonyl chloride (15mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-38 1.03g을 얻게 되고, 수율은 72.59%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=474.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm: 3.05(q, 2H), 3.80( s, 9H), 3.92(t, J=4.4Hz, 2H), 4.20(t, J=4.8Hz, 4H), 4.35(t, J=4.4Hz, 2H), 4.46(t, J=4.4Hz, 2H), 5.21(t, J=4.8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.06( m, l H), 7.22(m, 1H), 7.40( m, 2H), 7.45(m, l H), 8.33( s, 1H).
실시예 39
V-39 2-염소-11-시안기-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4, 6-dichloro-퀴나졸린(1.98g, 10mmol) 및 2-아미노-4-시안기-benzyl alcohol(1.48g, 10mmol)를 실시예 1에서 설명한 동일한 절차로 백색 고체V-39(1.54g, 수율 52.74%)를 얻는다.
MS (ESI): [M+H]+=293.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: 4.40( s, 2 H) , 7.22(m, 1H), 7.40( m, 1H), 7.50( m, l H), 7.52-7.55(m, 2H), 8.00( s, 1H), 8.22( s, 1H).
실시예 40
V-40 11-염소-2-니트로-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6-니트로퀴나졸린 (1.57g, 10mmol) 및 2-아미노-4-염소-benzyl alcohol(2.09g, 10mmol)를 실시예 1에서 설명한 동일한 절차대로 황색 고체V-40(1.79g, 2-step 수율 57.37%)을 얻는다.
MS (ESI): [M+H]+=313.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: 4.15(s, 2H), 7.10( m, 1H), 7.26( s, l H), 7.40(m, 1H), 7.52( m, l H), 8.10( s, 1H), 8.22( m, l H), 8.65( s, 1H).
실시예 41
V-41 11-염소-2-아미노-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
0.32g (1mmol)V-40을 10ml 에탄올에 용해시키고, stannous chloride dihydrate(0.67g, 3mmol)를 첨가하면, 반응액이 연황색으로 깨끗하게 된다. 7h 상온반응을 하고, 반응액을 감압 및 농축과정을 통해 잔액을 추출하고, 약 20ml 물을 넣은 다음, 10% 수산화나트륨 수용액으로 PH8까지 조절한 후, 다량의 고체를 석출한다. 다음, 에탄올 재결정을 통해 백색 고체V-41 2.20g을 얻게 되고, 수율은 78.01%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=283.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: , 4.26(s, 2H), 6.25( s, NH2 , 2H) , 6.95( m, 1H), 7.05(s, 1H) 7.10( m, l H), 7.18 (m, 1H), 7.28( s, l H), 7.50( m, 1H), 8.15( s, 1H).
실시예 42
V-42 11-염소-2-methoxy-3-트리플루오르메틸기-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6-methoxy-7-트리플루오르메틸기퀴나졸린 (2.62, 10mmol) 및 2-아미노-4-염소-benzyl alcohol(1.57g, 10mol)를 30ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 농염산0.55ml를 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-34)3.33g을 얻게 되고, 수율은 79.47%에 달한다.
M-34(1.26g, 3mmol)를 25ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(9mmol), methanesulfonyl chloride (15mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-42 0.84g을 얻게 되고, 수율은 76.71%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=366
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm: 3.80( s, 3H), 4.65( s, 2 H) , 7.10( d, J=8.0Hz, 1H), 7.26( s, l H), 7.40( m, 1H), 7.58( s, l H), 7.62( s, l H), 8.09( s, 1H).
실시예 43
V-43 11-염소-2-(3-플루오르 벤질록시기)-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-2-(3-플루오르 벤질록시기)-7-methoxy퀴나졸린 (3.18, 10mmol) 및 4-염소-2-아미노-benzyl alcohol(1.57g, 10mmol)를 30ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.20ml인산을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-35)3.83g을 얻게 되고, 수율은 80.63%에 달한다.
M-35(1.43g, 3mmol)를 25ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(9mmol), methanesulfonyl chloride (15mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색고체V-43 0.72g을 얻게 되고, 수율은 57.01%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=422.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: 3.80( s, 3H), 4.25( s, 2H) , 5.36( s, 2 H) , 6.85( s, 1H), 6.97( s, 1H), 7.17-7.30(m, 4H), 7.40-7.42( m, 2H), 7.55( s, l H), 8.18( s, 1H).
실시예 44
V-44 9-브로모-3-methoxy-2-n-propyl-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
4-염소-6-n-propyl-7-methoxy-퀴나졸린 (2.36, 10mmol) 및 6-브로모-2-아미노-benzyl alcohol(2.01g, 10mmol)를 35ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 온도를 높여 환류시키며 약 5h 반응시킨 다음, 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-36)3.65g을 얻게 되고, 수율은 83.52%에 달한다.
M-36(1.75g, 4mmol)을 25ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(12mmol), methanesulfonyl chloride (20mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색고체V-44 0.98g을 얻게 되고, 수율은 63.97%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=384.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: 1.52(t, J=4.4Hz, 3H), 1.98(m, 2H), 3.05(t, J=4.8Hz, 2H), 3.85( s, 3H), 4.46( s, 2H) , 6.95( d, J=8.0Hz, 1H), 7.08( m, lH), 7.22(m, 1H), 7.40( m, l H), 7.58( s, l H), 8.34( s, 1H).
실시예 45
V-45 9-브로모-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-formic acid ethyl ester;
4-염소퀴나졸린-6-formic ether (2.36, 10 mmol) 과 6-bromo-2-amino-benzyl alcohol (2.01 g, 10 mmol) 를 30ml의 아이소프로판올에 용해시키고, 0.55ml 농염산을 첨가한 다음, 실온에서 약 7h 반응시키며, 여과 후 백색 고체를 추출하고, 진공건조를 통해 백색 고체 (중간물질M-37)3.32g을 얻게 되며, 수율은 75.97%에 달한다.
M-37(1.31g, 3mmol)을 25ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(9mmol), methanesulfonyl chloride (12mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색고체V-45 0.82g을 얻게 되고, 수율은 71.18%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=384.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: 2.10( t , J=8.0Hz, 3H), 4.00( q, J=7, 6Hz, 2H), 5.15( s, 2H) , 7.06( m, l H), 7.15 (m, 1H), 7.48-7.52( m, 2 H), 8.25(m, 1H), 8.32( s, 1H), 8.66( s, 1H).
실시예 46
Ⅴ-46 (E)-(9-브로모-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)-4(디메틸아미노)-2-buteneamide hydrochloride;
N-(4-염소-퀴나졸린-6-yl)-3-(디메틸아미노)acrylamide(2.76g, 10mmol) 및 4-브로모-2-아미노-benzyl alcohol (2.20g, 11mmol)를 실시예 5에서 설명한 동일한 절차로 백색 고체 화합물V-46'1.26g을 얻게 되고, 수율은 29.79%에 달한다.
상기 백색 고체V-46'은 V-46으로 전환.
MS (ESI): [M+H]+=438.1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: 3.25( s, 6 H), 3.42(d, J=4.6Hz, 2H), 4.20(s, 2H), 5.35( d, J=16.2Hz, 1H) , 6.87( m, 1H), 7.12( m, l H), 7.30(s, 1H), 7.51-7.55( m, 2 H), 7.81( s, l H), 8.23( s, 1H), 8.76(d, J=11.2Hz, 1 H), 10.24(s, 1H, NH).
실시예 47
V-47 9-브로모-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-formic acid;
화합물V-45(0.25g, 0.65mmol)를, 15ml 에탄올에 용해시키고, 상온에서 10% NaOH 수용액 0.15ml를 첨가한 다음, 상온에서 6h 반응시킨다. 반응액을 감압 및 농축 증발을 통해 잔류액을 얻고, 10ml 물을 첨가한 다음, 10%염산용액으로 PH=5를 맞추면, 다량의 백색 고체가 석출된다. 여과 후, 백색 고체V-47 0.21g을 얻게 되고, 수율은 91.01%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=356
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: 4.20(s, 2H), 6.88( m, 1H), 7.12( d, J=8Hz, l H), 7.22(m, 1H), 7.42(m, J=8.2Hz, 1 H), 7.65( m, l H), 8.23(d, J=8.4Hz, 1H), 8.56(s, 1 H), 8.90(s, 1 H), 11.21(s, 1H, OH).
실시예 48
V-48 4-(2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-9-yl)morpholine;
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (0.23g, 1mmol) 및 (2-아미노-6-morpholine-페닐)methanol(0.21g, 1mmol)을 50ml의 클로로폼에 용해시키고, 0.90ml농염산을 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-38)0.32g을 얻게 되고, 수율은 72.73%에 달한다.
M-38(0.43g, 1mmol)을 7ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 diisopropyl ethylamine (3mmol), methanesulfonyl chloride (5mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색 고체V-48 0.12g을 얻게 되고, 수율은 31.75%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=379
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.25( m, 4 H), 3.50( m, 4 H), 3.85( s, 6 H), 5.20(s, 2H), 6.50( d, J=8.0Hz, 1H), 6.72( d, J=8.2Hz, 1H), 6.95( s, 1H), 7.12( m, l H), 7.48(s, 1H), 8.43( s, 1H).
실시예 49
V-49 11-염소-2, 3-dimethoxy-8-트리플루오르메틸기-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(0.23g, 1mmol) 및 1-(2-amino-4-Chlorophenyl)-2,2,2-trifluorobenzyl alcohol (0.23 g, 1 mmol).에 농염산 0.55ml를 첨가한다. 상용법 1의 중간물질Ⅲ의 제조방법을 통해 백색 고체 (중간물질M-39)0.35g을 얻게 되고, 수율은 76.09%에 달한다.
M-39(0.46g, 1mmol)를 7ml CH2Cl2에 용해시키고, 빙수액에서 차례로 triethylamine(3mmol), methanesulfonyl chloride (5mmol)를 첨가한다. 상용법 1의 제품V의 제조방법을 통해 백색고체V-49 0.33g을 얻게 되고, 수율은 83.54%에 달한다.
MS (ESI): [M+H]+=396.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm: 3.85( s, 6 H), 5.44( s, 2H) , 6.87( s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.33( s, l H), 7.41( m, l H), 7.46( s, 1H), 8.76(s, 1 H).
실시예 50
4-염소-6,7-더블(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(화합물Ⅰ-1)
3,4-dihydroxybenzoate (36.4 g, 0.2 mol), potassium carbonate (82.8 g, 0.6 mol), and 2-methoxyethyl p-toluenesulfonate (72.0 g, 0.4 mol) 를 acetonitrile (200 ml)에 용해시키고 6h 가열 및 환류시키고, 감압 및 증발을 통해 용매를 제거하며, 잉여물은 아이소프로판올 재결정을 거치고, 여과 후 진공건조를 통해, 3,4-더블 (2-메톡시에톡시)ethyl benzoate 백색 분말(53.2g, 89%)을 얻는다.
3,4-더블(2-메톡시에톡시)benzoic acid ethyl ester (15.00 g, 0.05 mol) , 빙초산50ml를 빙수환경에서 섞고, 천천히 65-68% 질산 13ml를 첨가한다. 실온에서 24h 섞은 다음, 반응액을 500ml 빙수에 넣고, EtOAc를 3번 추출하고 유기상을 얻는다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 3번 세척, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과한 후, 여과액을 농축을 통해, 2-nitro-4,5-더블(2-메톡시에톡시)ethyl benzoate 브라운 색상을 갖는 오일모양 액체(14.10g, 82.22%)를 얻는다.
2-nitro-4,5-더블(2-메톡시에톡시)benzoic acid ethyl ester (34.3 g, 0.10 mol), ammonium formate (63 g, 1.00 mol), 5% Pd/C (5.00 g) 과 formamide (150 ml)을 150도에서 7h 반응시킨다. 실온까지 냉각하면, 다량의 고체를 석출된다. 여과 후 백색 고체 6,7-더블-(2-메톡시에톡시)-4(3H)quinazolinone백색분말(22.1g, 75%)을 얻는다.
6,7-더블-(2-메톡시에톡시)-4 (3H) quinazolinone (14.7 g, 0.15 mol), N,N-dimethylformamide (1 ml), and dichloromethane (150 ml) 용액에서, 실온에서 섞은 다음, 천천히 염화티오닐(14.9g)을 떨어뜨리고, 6h 가열 및 환류시킨다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 수산화나트륨 수용액으로 PH를 7-8로 맞추며, 실온에서 약 30min 섞어주고, 안정화된 다음, 유기상을 얻고, 감압 및 농축과정을 통해 백색 고체 4-chloro-6,7-더블-(2-메톡시에톡시)-quinazoline (14.1 g, 89.5%)백색고체를 얻는다. [M+H]+=313.
실시예 51
2-아미노-6-bromobenzyl alcohol (중간물질Ⅱ-1);
2-nitro-6-bromo-toluene (32.20 g, 0.20 mol), N-bromosuccinimide (26.6 g, 0.20 mol) 과 benzoyl peroxide (0.40 g, 2 mmol) 를 100ml의 클로로벤젠에 용해시키고, 온도를 높여 환류시키며 20h 반응시킨다. 여과후 여과액을, 감압 및 농축과정을 통해 옅은 브라운 색상을 갖는 오일상태 물질을 추출하고, 에탄올 재결정을 통해 연황색 고체 2-nitro-6-bromo benzyl bromide (47.31g, 81%)를 얻는다.
2-nitro-6-bromo benzyl bromide (14.70 g, 0.05 mol) 과 anhydrous sodium acetate(14.7 g,0.15 mol)을 70ml N,N-dimethylformamide에 첨가하고, 70도까지 온도를 높인 다음 1h 반응시킨다. 실온까지 냉각하고, 150ml물을 첨가한 다음, EtOAc를 3번 추출하며, 수세 3번, 포화 염화나트륨 용액으로 3번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하며, 여과액을 감압 및 농축과정을 통해 백색 고체 2-nitro-6-bromo phenyl acetic acid methyl ester (12.65g, 92%)를 얻는다.
22-nitro-6-bromo phenyl acetic acid methyl ester (2.73g, 0.01mol)를 100ml물에 넣고, 10%수산화칼륨 수용액 20ml를 첨가한 다음, 온도를 높여 환류시키며 2h 반응시킨다. 반응이 완전히 끝난 후, 실온까지 냉각하고, EtOAc를 3번 추출하며, 유기상을 얻고, 차례로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 여과액을 감압 및 농축을 통해 황색 고체 22-bromo-6-nitro-benzyl alcohol (1.91g, 83%)을 얻는다.
2-bromo-6-nitro benzyl alcohol (1.15g, 5mmol), 황화나트륨(0.78g, 10mmol), 유황(0.32g, 10mmol)을 50ml의 에탄올과 25ml 물의 혼합액에 용해시키고, 온도를 높여 환류시키며 2h 반응시키고, 실온까지 냉각하며, 감압 및 증발을 통해 에탄올을 제거한 다음 30ml 물을 첨가하고, ether를 3번 추출하며, 유기상을 얻고, 차례로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 여과액을 감압 및 농축을 통해 황색 고체 2-bromo-6-amino-benzyl alcohol (0.78g, 78%)을 얻는다. [M+H]+=202.
실시예 52
상피세포 생장 인자 티로신인산화효소 수용체 체외억제활성;
화합물의 상피세포 생장 인자 티로신인산화효소 수용체 체외억제활성 측정은 EGFR억제제 스크리닝 키트(Cat# PV3193, Invitrogen)설명서에 따라 진행한다. 측정할 화합물을 200㎛, 40㎛ 용액으로 만들고, 화합물이 해당 농도에서의 효소 저해상황을 검사한다. 화합물 erlotinib hydrochloride를 positive control drug로 간주하면, 결과는 다음과 같다:
Figure pct00017
실시예 53
오로라 키나아제 B (오로라 키나아제 B) 체외억제활성;
화합물의 오로라 키나아제 체외억제활성 측정은 오로라 키나아제 억제제 스크리닝 키트(Cat# PV3174, Invitrogen)설명서에 따라 진행한다. 측정할 화합물을 200㎛, 20㎛ 용액으로 만들고, 화합물이 해당 농도에서의 효소 저해상황을 검사한다.화합물VX-680(화학명:N-(4-(4-((5-methyl-1-H-pyrazole-3-yl)amino)-6-(4-methylpiperazine-1-yl)pyrimidine-2-yl)-thio)phenyl)cyclopropane carboxamide, 오로라 키나아제 억제제)를 positive control drug로 간주하면, 결과는 다음과 같다:
Figure pct00018
비고: VX-680구조는 아래와 같다:
Figure pct00019

실시예 54
화합물의 종양세포 체외억제활성(억제율) 측정:
화합물이 100㎛과 10㎛ 환경에서 Hut78 T 임파세포백혈병세포, Jurkat E6-1 Human T세포임파종, PANC-1 휴먼췌장암세포, A549 휴먼폐암세포, K562 휴먼 만성 골수성 백혈병세포, Hep3B2.1-7휴먼간암세포, MDA-MB-435s 휴먼유선암세포, Colo320 휴먼직장암세포계, PC-3 휴먼전립샘암, HepG2 휴먼간암세포주에 대한, 억제율은 CCK-8키트(Dojindo Molecular Technologies, Inc.)을 통해 측정한다. 화합물erlotinib hydrochloride과 제피티닙을 positive control drug로 간주하면, 결과는 다음과 같다:
Jurkat E6-1, Hut78, Colo320, K562, 435s세포에 대한 화합물의 항증식작용:
No. E6-1 Hut-78 Colo320 K562 435s
100
㎛		 10
㎛		 100
㎛		 10
㎛		 100
㎛		 10
㎛		 100
㎛		 10
㎛		 100
㎛		 10
V-1 81.67 55.01 64.54 16.15 80.98 55.14 87.03 40.66 91.20 60.85
V-2 83.12 56.24 73.79 28.95 89.60 56.99 91.10 65.44 82.59 59.83
V-3 78.02 42.02 84.14 44.14 78.98 34.77 88.79 43.14 84.12 3.38
V-4 19.79 6.85 85.01 44.10 83.38 48.91 87.58 31.44 92.57 31.31
V-5 78.86 34.78 63.55 43.77 84.94 51.70 78.27 23.63 87.20 48.94
V-6 95.35 61.09 91.87 68.97 99.15 73.46 82.83 64.13 86.97 50.42
V-7 75.38 34.56 62.41 32.06 81.38 42.11 61.68 24.29 81.39 37.96
V-8 85.41 44.00 75.93 35.58 94.85 64.49 92.19 52.43 93.71 55.02
V-9 65.43 20.40 70.55 19.24 73.29 46.27 79.88 34.63 80.74 54.85
V-10 84.15 51.83 72.25 41.08 72.81 10.76 84.99 47.54 65.10 29.59
V-11 90.80 41.62 72.78 30.99 96.30 41.56 85.98 50.45 89.51 41.01
V-13 97.97 52.59 101.39 66.16 483.64 59.70 98.46 66.15 67.92 26.76
V-14 97.71 26.85 98.69 21.28 88.00 17.56 100.49 36.61 94.77 46.62
V-15 85.81 69.49 93.20 60.98 96.46 58.29 91.51 45.20 92.03 72.61
V-16 97.30 56.63 99.57 44.27 99.40 52.71 93.75 53.63 66.20 48.94
V-17 79.56 33.69 45.28 35.91 26.05 9.66 25.20 19.15 95.49 37.48
V-18 84.05 44.09 65.15 19.72 75.06 38.13 59.03 10.45 72.26 36.58
V-19 91.12 55.24 63.79 32.95 89.60 36.99 81.10 45.44 91.59 55.83
V-20 95.63 57.91 82.14 52.33 92.27 66.86 97.44 40.66 93.88 65.72
V-21 90.31 43.50 52.69 10.33 87.01 31.75 81.57 26.92 74.86 66.97
V-22 98.02 67.02 94.64 54.14 98.98 43.77 88.79 23.14 94.12 63.38
V-23 77.52 56.28 99.80 42.03 99.54 52.32 73.37 58.67 52.17 20.68
V-24 87.30 46.63 99.57 44.27 99.40 52.71 93.75 53.63 66.20 48.94
V-25 81.35 31.09 21.87 18.97 79.15 33.46 82.83 44.13 76.97 20.42
V-26 85.38 44.56 72.41 32.06 81.38 32.11 11.68 4.29 71.39 37.96
V-27 75.41 24.00 95.93 65.58 84.85 34.49 62.19 22.43 79.71 12.02
V-28 95.43 40.40 90.55 59.24 63.29 16.27 99.88 64.63 90.74 54.85
V-31 84.15 21.83 72.25 41.08 92.81 30.76 84.99 37.54 85.10 50.59
V-33 90.80 41.62 92.78 60.99 96.30 61.56 85.98 40.45 99.51 62.74
erlotinib hydrochloride 75.63 47.91 62.14 42.33 62.27 56.86 67.44 40.66 83.88 35.72
제피티닙 70.12 40.59 70.36 35.41 65.42 44.31 78.52 10.02 80.01 31.13
Hep3B, A549, PANC-1, PC-3세포에 대한 화합물의 항증식작용
No. Hep3B A549 PANC-1 PC-3
100
㎛		 10
㎛		 100
㎛		 10
㎛		 100
㎛		 10
㎛		 100
㎛		 10
㎛
V-1 89.26 50.37 81.43 40.52 78.10 35.67 62.37 51.62
V-2 90.00 53.45 90.69 68.62 95.91 59.74 92.73 72.25
V-3 80.66 42.32 76.22 44.59 75.40 30.87 86.95 33.98
V-4 79.00 33.45 78.69 48.62 85.91 39.74 62.73 22.25
V-5 54.40 22.27 92.45 59.76 80.30 17.08 63.57 32.50
V-6 84.67 51.34 97.30 63.01 98.57 64.17 84.37 53.36
V-7 89.48 40.43 83.61 27.69 86.58 40.71 90.30 15.86
V-8 87.27 52.44 79.97 52.80 89.78 41.46 93.96 45.18
V-9 82.77 40.14 87.51 33.72 55.56 11.72 78.03 16.37
V-10 72.21 31.90 82.78 28.77 96.90 36.52 91.73 9.39
V-11 82.82 57.10 99.18 63.07 91.27 57.93 89.67 55.07
V-13 102.34 64.71 91.08 43.04 87.24 45.92 87.74 61.35
V-14 100.18 45.14 97.84 31.10 99.90 38.29 97.08 38.52
V-15 97.36 52.36 90.76 75.64 94.14 61.77 81.32 42.36
V-16 74.56 30.33 70.22 50.69 99.90 22.38 98.89 53.50
V-17 85.22 58.35 87.14 49.89 56.76 19.56 91.67 28.12
V-18 77.45 40.15 78.56 37.79 84.38 30.01 76.16 36.99
V-19 85.00 53.45 90.69 48.62 85.91 49.74 92.73 62.25
V-20 92.23 60.73 90.70 55.03 88.25 54.79 75.15 46.75
V-21 86.31 21.82 78.04 45.28 89.44 52.67 62.58 27.61
V-22 90.66 62.32 96.22 54.59 95.40 60.87 96.95 63.98
V-23 48.66 27.12 22.52 10.43 98.80 21.54 97.60 30.69
V-24 94.56 60.33 98.22 50.69 99.90 42.38 98.89 53.50
V-25 64.67 21.34 79.30 47.01 88.57 44.17 64.37 53.36
V-26 89.48 28.43 93.61 27.69 76.58 40.71 30.30 5.86
V-27 67.27 2.44 79.97 39.80 99.78 41.76 83.96 25.18
V-28 92.77 40.14 97.51 53.72 95.56 51.72 88.03 56.37
V-31 62.21 31.90 32.78 28.77 96.40 46.52 81.73 29.39
V-33 86.48 51.30 86.06 48.09 87.99 50.30 78.15 16.47
erlotinib hydrochloride 52.23 30.73 85.70 34.03 78.25 14.79 54.15 24.75
제피티닙 70.31 25.52 76.82 30.01 58.83 21.37 55.46 26.72
실시예 55
화합물의 종양세포 체외억제활성(IC50) 측정:
화합물Hut78 T임파세포백혈병세포, Jurkat E6-1 휴먼 T세포임파종, PANC-1 휴먼췌장암세포, A549 휴먼폐암세포, K562 휴먼 만성 골수성 백혈병세포, Hep3B2.1-7휴먼간암세포, MDA-MB-435s 휴먼유선암세포, Colo320 휴먼직장암세포계, PC-3 휴먼전립샘암, HepG2휴먼간암세포주, IC50는 CCK-8키트를 통해 측정한다. erlotinib hydrochloride를 positive control drug로 간주하면, 결과는 다음과 같다(IC50, 단위: ㎍/ml):
No E6-1 Hut-78 Colo320 K562 435s Hep3B A549 PANC-1 PC-3
V-2 15.31 61.15 32.31 33.96 0.42 9.83 0.67 0.11 4.78
V-6 30.46 58.75 29.78 46.35 33.46 15.60 3.68 16.78 32.99
V-8 8.11 53.12 29.76 63.12 27.63 33.15 30.01 21.17 9.90
V-11 39.88 26.78 34.56 40.59 6.79 26.11 4.64 6.72 36.79
V-13 3.89 0.62 9.88 10.99 31.43 0.32 10.72 14.88 9.78
V-15 5.72 14.33 55.62 1.50 21.00 6.91 1.01 8.32 24.62
V-19 12.46 47.38 10.03 31.11 36.54 9.32 50.03 27.34 15.33
V-20 0.05 55.31 13.14 10.10 16.78 71.43 12.13 3.72 22.66
V-22 13.33 11.36 4.67 19.64 6.18 14.41 9.87 84.31 7.69
V-24 9.86 2.14 4.76 10.32 53.36 43.12 23.27 1.94 3.41
V-28 10.01 16.71 59.68 7.84 16.31 36.75 6.42 18.77 31.43
V-33 15.39 13.42 7.83 62.56 10.30 22.70 0.05 1.97 40.66
erlotinib hydrochloride 35.64 43.21 40.39 39.88 13.12 62.31 19.33 32.54 54.21
실시예 56
급성 독성시험: 장균티안(張均佃)이 집필한 <현대 약리 실험방법>에서 설명한 방법을 사용하고, 1차적으로 걸러낸 다음, Bliss법 통계를 통해, 화합물V-2, V-15, V-20, V-22 와 V-33 작은 쥐가 일회성으로 복용한 LD50은 2.05g/kg, 2.97g/kg, 0.75g/kg, 1.34g/kg 및 2.84g/kg이다.
실시예 57
정제: 활성성분(V 1-V 49중의 임의의 화합물) 10mg
자당 150mg
옥수수 전분 38mg
스테아르산칼슘 2mg
제조방법: 활성성분과 자당, 옥수수 전분을 혼합하고, 물로 적신 다음, 균일하게 섞고, 건조 및 분쇄 여과하며, 스테아르산칼슘을 첨가하고, 균일하게 섞은 다음, 눌러서 정제를 만든다. 정제당 무게 200 mg, 활성성분 함량 10mg.
실시예 58
인젝션: 활성성분(V 1-V49중의 임의의 화합물) 20mg
주사용 물 80mg
제조방법: 활성성분을 주사용 물에 용해시키고, 균일하게 섞은 다음, 여과하고, 여과액을 무균환경에서 앰플병에 담는다. 병마다 10mg, 활성성분 함량은 2mg/병.
상기 구체적인 우선 실시방식은 이해 가능하지만, 본 발명은 이에 국한되지 않는다. 본 분야에서 일반적인 기술자들은 공개한 실시방식에 수정 가능한 것을 알고 있고 이러한 수정은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명에서 인용한 모든 공개출판물, 특허신청과 특허는 인용을 통해 모두 본 문서내용에 들어간다.

Claims (34)

  1. 아래와 같은 화학구조식(V)을 갖는 화합물 또는 염을 갖는 수화물이며;
    Figure pct00020
    (V)
    그 중에서, R1 또는 R2는 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, C1－C4의 알콕시카보닐기, C1－C4의 알킬기, C1－C4의 아실아미노, (E)-4-(디메틸아미노)-2-부틸렌 아실아미노, 알콕실기, 구아니디노기, 우레이도기, 트리플루오르메틸기, C1－C4의 술포닐, 아릴 술포닐, 치환 페닐, 페닐, 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이며;
    R3 또는 R5는 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, C2－C4의 알키닐기, 니트로, 아미노, 수산기, 하이드록시메틸기, 알키닐 술포닐 에스테르, C1－C4의 알킬기, C1－C4의 알콕실기, C1－C4의 아실아미노, 카브 알킬니, C1－C4의 치환 아미노, C1－C4의 비포화 지방사슬, 5가 팻 링, 6가 팻 링, 치환 페닐, 페닐, 치환 벤질록시기 또는 헤테로사이클이고;
    R4는 수소, 트리플루오르메틸기, C1－C4의 알킬기 또는 C1－C4의 알콕실기이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 다를 때 수소인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 치환 페닐은 벤젠고리 상의 1-4개의 치환기를 포함하고; 상기 치환기는 할로겐, 수산기, 니트로, 시안기, C1－C4의 알콕실기, C1－C4의 알킬기 또는 아미노기가 될 수 있는 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릭은 한 개 또는 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화의 오원자고리 또는 육원자고리이며, 상기 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  4. 제 2항에 있어서,
    상기 헤테로사이클릭은 한 개 또는 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화의 오원자고리 또는 육원자고리이며, 상기 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 치환 헤테로 사이클은 5-(((2-(메틸술포닐)에틸)아미노)메틸)퓨란인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 알콕시기는 C1-C4의 알콕실기, 치환 벤질록시기, 피롤리딘-1-yl-(C2-C4)알콕실기, 모르폴리노-1-yl-(C2-C4)알콕실기, piperazin-1-yl-(C2-C4)알콕실기, N-메틸기piperazine-1-yl-(C2-C4)알콕실기 또는 피페리딘-1-yl-(C2-C4)알콕실기인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 알콕시기는 C1-C4의 알콕실기, 치환 벤질록시기, 피롤리딘-1-yl-(C2-C4)알콕실기, 모르폴리노-1-yl-(C2-C4)알콕실기, piperazin-1-yl-(C2-C4)알콕실기, N-메틸기piperazine-1-yl-(C2-C4)알콕실기 또는 피페리딘-1-yl-(C2-C4)알콕실기인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  8. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항 또는 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  9. 제 5항에 있어서,
    상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  10. 제 6항에 있어서,
    상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  11. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항, 제 7항, 제 9항 또는 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 아세트산염, 젖산, 주석산염, 타닌산염, 시트로산염, triflouroacetate(TFA), 사과산염, 말레인산염, 호박산염, p-toluenesulfonate 또는 메실레이트인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  12. 제 5항에 있어서,
    상기 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 아세트산염, 젖산, 주석산염, 타닌산염, 시트로산염, triflouroacetate(TFA), 사과산염, 말레인산염, 호박산염, p-toluenesulfonate 또는 메실레이트인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  13. 제 6항에 있어서,
    상기 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 아세트산염, 젖산, 주석산염, 타닌산염, 시트로산염, triflouroacetate(TFA), 사과산염, 말레인산염, 호박산염, p-toluenesulfonate 또는 메실레이트인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  14. 제 8항에 있어서,
    상기 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 아세트산염, 젖산, 주석산염, 타닌산염, 시트로산염, triflouroacetate(TFA), 사과산염, 말레인산염, 호박산염, p-toluenesulfonate 또는 메실레이트인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  15. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항, 제 7항, 제 9항, 제 10항, 제 12항, 제 13항 또는 제 14항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 C1－C4카보닐기는 바람직하게는 methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl, iso-propoxyl, n-butoxyl, iso-butoxyl, methoxyethoxyl 및 ethoxymethoxyl인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  16. 제 5항에 있어서,
    상기 C1－C4카보닐기는 바람직하게는 methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl, iso-propoxyl, n-butoxyl, iso-butoxyl, methoxyethoxyl 및 ethoxymethoxyl인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  17. 제 6항에 있어서,
    상기 C1－C4카보닐기는 바람직하게는 methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl, iso-propoxyl, n-butoxyl, iso-butoxyl, methoxyethoxyl 및 ethoxymethoxyl인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  18. 제 8항에 있어서,
    상기 C1－C4카보닐기는 바람직하게는 methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl, iso-propoxyl, n-butoxyl, iso-butoxyl, methoxyethoxyl 및 ethoxymethoxyl인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  19. 제 11항에 있어서,
    상기 C1－C4카보닐기는 바람직하게는 methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl, iso-propoxyl, n-butoxyl, iso-butoxyl, methoxyethoxyl 및 ethoxymethoxyl인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  20. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항, 제 7항, 제 9항, 제 10항, 제 12항, 제 13항, 제 14항, 제 16항, 제 17항, 제 18항 또는 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 C1-C4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-propyl, iso-propyl, cyclopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, methoxyethyl, methoxy n-propyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, n-propoxymethyl, iso-propoxymethyl이며; 상기 C1-C4 아실아미노는 acetamido, n-propionamido, n-butanamido, iso-butanamido인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  21. 제 5항에 있어서,
    상기 C1-C4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-propyl, iso-propyl, cyclopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, methoxyethyl, methoxy n-propyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, n-propoxymethyl, iso-propoxymethyl이며; 상기 C1-C4 아실아미노는 acetamido, n-propionamido, n-butanamido, iso-butanamido인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  22. 제 6항에 있어서,
    상기 C1-C4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-propyl, iso-propyl, cyclopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, methoxyethyl, methoxy n-propyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, n-propoxymethyl, iso-propoxymethyl이며; 상기 C1-C4 아실아미노는 acetamido, n-propionamido, n-butanamido, iso-butanamido인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  23. 제 8항에 있어서,
    상기 C1-C4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-propyl, iso-propyl, cyclopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, methoxyethyl, methoxy n-propyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, n-propoxymethyl, iso-propoxymethyl이며; 상기 C1-C4 아실아미노는 acetamido, n-propionamido, n-butanamido, iso-butanamido인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  24. 제 11항에 있어서,
    상기 C1-C4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-propyl, iso-propyl, cyclopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, methoxyethyl, methoxy n-propyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, n-propoxymethyl, iso-propoxymethyl이며; 상기 C1-C4 아실아미노는 acetamido, n-propionamido, n-butanamido, iso-butanamido인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  25. 제 15항에 있어서,
    상기 C1-C4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-propyl, iso-propyl, cyclopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, methoxyethyl, methoxy n-propyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, n-propoxymethyl, iso-propoxymethyl이며; 상기 C1-C4 아실아미노는 acetamido, n-propionamido, n-butanamido, iso-butanamido인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  26. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, C1-C4 alkoxy carbonyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 acylamino, (E)-4-(dimethylamino)-2-butene acylamino, alkoxy, guanidino, ureido, trifluoromethyl, C1-C4 sulfonyl, aryl sulfonyl, 치환 또는 미치환 페닐, 치환 또는 미치환 헤테로사이클이며;
    상기 R2은 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, C1-C4 alkoxy carbonyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 acylamino, (E)-4-(dimethylamino)-2-butene acylamino, alkoxy, guanidino, ureido, trifluoromethyl, C1-C4 sulfonyl, aryl sulfonyl, 치환 또는 미치환 페닐, 치환 또는 미치환 헤테로 사이클이며;
    상기 R3은 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, C2-C4 alkynyl, nitro, amino, hydroxyl, methylol, alkyl sulfonic ester, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 acylamino , benzamido, 치환 C1-C4 amino, C1-C4 불포화 지방고리, 5가 또는 6가 팻 링, 치환 또는 미치환 페닐, 치환 벤질록시기 또는 헤테로 사이클이고;
    상기 R4은 수소, 트리플루오르메틸기, C1-C4 alkyl 및 C1-C4 alkoxy이며;
    상기 R5은 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, C2-C4 alkynyl, nitro, amino, hydroxyl, methylol, alkyl sulfonic ester, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 acylamino, benzamido, 치환 C1-C4 amino, C1-C4 불포화 지방고리, 5가 또는 6가 팻 링, 치환 또는 미치환 페닐, 치환 벤질록시기 또는 헤테로 사이클이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 다를 때는 수소인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  27. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, ethoxy methylcarbonyl, n-propyl, (E)-4-(dimethylamino)-2-butene acylamino, methoxyl, 2-methoxy-ethoxy, trifluoromethyl, 3-fluoro-benzyloxy, pyrrolidine-1-yl-2-propoxy, morpholino-1-yl-2-propoxy, piperazin-1-yl-2-propoxy, N-methyl piperazine-1-yl-2-propoxy, piperidine-1-yl-2-propoxy, 5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furyl이며;
    상기 R2은 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, ethoxy methylcarbonyl, n-propyl, (E)-4-(dimethylamino)-2-butene acylamino, methoxyl, 2-methoxy-ethoxy, trifluoromethyl, 3-fluoro-benzyloxy, pyrrolidine-1-yl-2-propoxy, morpholino-1-yl-2-propoxy, piperazin-1-yl-2-propoxy, N-methyl piperazine-1-yl-2-propoxy, piperidine-1-yl-2-propoxy, 5-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furyl이며;
    상기 R3은 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, 에틸닐기, 니트로, 아미노, 수산기, 하이드록시메틸기, methanol methanesulfonic acid ester, methoxyl, acetamido, benzamido, morpholino, 3-fluoro-benzyloxy이고;
    상기 R4은 수소, 메틸기, 트리플루오르메틸기, n-butyl, methoxyethyl이며;
    상기 R5은 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, 에틸닐기, 니트로, 아미노, 수산기, 하이드록시메틸기, methanol methanesulfonic acid ester, methoxyl, acetamido, benzamido, morpholino, 3-fluoro-benzyloxy이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 다를 때는 수소인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  28. 제 1항에 있어서,
    상기 파생물은,
    9-염소-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 hydrochloride monohydrate;
    9-염소-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-브로모-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 hydrochloride hemihydrate;
    9-브로모-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-플루오르-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 mesylate;
    9-플루오르-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-에틸닐기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 hydrochloride trihydrate;
    9-에틸닐기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-니트로-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-아미노-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 hydrobromide trihydrate;
    9-아미노-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-시안기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-수산기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-트리플루오르메틸기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-methoxy-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    N-{2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 }acetamide;
    N-{2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 }benzamide;
    9-염소-10-플루오르-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-염소-10-(3-플루오르벤질록시기)-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    11-염소-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    11-플루오르-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    11-시안기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    11-수산기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    11-에틸닐기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    mesylate-{9-니트로-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-11-methanol}ester hydrochloride;
    mesylate-{9-니트로-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-11-methanol}ester;
    9-아미노-11-하이드록시메틸기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    11-염소-8-메틸기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린 malate;
    11-염소-8-메틸기-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    4-(3-((9-염소-10-플루오르-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-2-yl)oxy)propyl)morpholine di-p-toluenesulfonate trihydrate;
    4-(3-((9-염소-10-플루오르-3-methoxy-8H-퀴나졸린[4,3-b]퀴나졸린-2- yl)oxy)propyl)morpholine;
    9-염소-3-methoxy-2-(3-(pyrrolidine-1-yl)propoxy)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린;
    9-플루오르-3-methoxy-2-(3-(piperazinyl-1-yl)propoxy)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린;
    4-(3-((9-에틸닐기-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-2-yl)oxy)propyl)morpholine;
    3-methoxy-2-(3-morpholinylpropoxy)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-9-nitrile;
    4-(3-((11-염소-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-2-yl)oxy)propyl)morpholine;
    mesylate-{3-((9-니트로-8H-퀴나졸린 [4, 3-b] 퀴나졸린-2-yl)oxy)propyl)morpholine-11-methanol}ester;
    9-염소-10-플루오르-2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-에틸닐기-2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-시안기-2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    N-((5-(9-염소-10-(3-플루오르벤질록시기)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)furan-2-yl)메틸기)-2-(메틸기술포닐) 에틸기아민;
    N-((5-(9-염소-10-플루오르-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)furan-2yl)메틸기)-2-(메틸기술포닐) 에틸기아민;
    N-((5-(9-에틸기-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)furan-2yl)메틸기)-2-(메틸기술포닐) 에틸기아민;
    N-((5-(11-염소-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)furan-2yl)메틸기)-2-(메틸기술포닐) 에틸기아민;
    11-염소-8-n-butyl-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    11-염소-2, 3-더블(2-메톡시에톡시)-8-(2-methoxyethyl)-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    2-염소-11-시안기-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    11-염소-2-니트로-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    11-염소-2-아미노-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    11-염소-2-methoxy-3-트리플루오르메틸기-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    11-염소-2-(3-플루오르벤질록시기)-3-methoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-브로모-3-methoxy-2-n-propyl-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린;
    9-브로모-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-formic acid ethyl ester;
    (E)-(9-브로모-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)-4(디메틸아미노)-2-buteneamide hydrochloride;
    (E)-(9-브로모-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-yl)-4(디메틸아미노)-2-buteneamide;
    9-브로모-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-2-formic acid;
    4-(2, 3-dimethoxy-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린-9-yl)morpholine;
    11-염소-2, 3-dimethoxy-8-트리플루오르메틸기-8H-퀴나졸린 [4, 3-b]퀴나졸린을 포함하는 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물.
  29. 제 1항 내지 제28항의 상기 접합고리 퀴나졸린류 파생물을 아래와 같이,
    상기 방법은 식(Ⅰ) 화합물
    Figure pct00021
    과 식(Ⅱ)화합물
    Figure pct00022
    을 용매 갑에 용해시키고, 염기 A 또는 산 B를 첨가한 후 상호반응을 통해 식(Ⅲ)화합물
    Figure pct00023
    을 얻으며, 상기 식(Ⅲ)화합물은 용매을 및 POCl3 또는 methanesulfonyl chloride 에서 반응하여, 식(V)
    Figure pct00024
    의 접합고리 퀴나졸린류 파생물을 얻되;
    R1 또는 R2는 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시아미노, 카르복시기, C1－C4의 카보닐기, C1－C4의 알킬기, C1－C4의 아실아미노, (E)-4-(디메틸아미노)-2-부틸렌 아실아미노, 알콕실기, 구아니디노기, 우레이도기, 트리플루오르메틸기, C1－C4의 술포닐, 아릴 술포닐, 치환 페닐, 페닐, 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이며;
    R3 또는 R5는 수소, 할로겐, 트리플루오르메틸기, 시안기, C2－C4의 알키닐기, 니트로, 아미노, 수산기, 하이드록시메틸기, 알키닐 술포산 에스테르, C1－C4의 알킬기, C1－C4의 알콕실기, C1－C4의 아실아미노, 카브 알킬니, C1－C4의 치환 아미노, C1－C4의 비포화 지방사슬, 5가 팻 링, 6가 팻 링, 치환 페닐, 페닐, 치환 벤질록시기 또는 헤테로사이클이고;
    R4는 수소, 트리플루오르메틸기, C1－C4의 알킬기 또는 C1－C4의 알콕실기이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 다를 때 수소인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물 제조방법.
  30. 제 29항에 있어서,
    상기 용매갑은 acetonitrile, isopropyl alcohol, dichloromethane, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide 및 1,4-dioxane이며; 상기 용매을acetonitrile, dichloromethane, chloroform, toluene 및 benzene이고; 상기 염기 A는 triethylamine, pyridine, potassium carbonate 및 diisopropyl ethylamine이며; 상기 산 B는 formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid 및 phosphoric acid인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물 제조방법.
  31. 제 29항에 있어서,
    상기 (Ⅴ)화합물을 산 또는 에탄올에 넣고 가열 및 용해시키고, 냉각후 (Ⅴ) 화합물 염을 석출하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물 제조방법.
  32. 제 31항에 있어서,
    상기 산은 hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, tannic acid, citric acid, trifluoroacetic acid, malic acid, maleic acid, succinic acid, p-toluenesulfonic acid 및 methanesulfonic acid인 것을 특징으로 하는 접합고리 퀴나졸린류 파생물 제조방법.
  33. 제 1항 내지 제 28항 중의 어느 한 항의 상기 접합고리 퀴나졸린류 파생물 또는 그의 염과 의약학 분야의 대체물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물담체.
  34. 제 1항 내지 제 28항 중의 어느 한 항의 상기 접합고리 퀴나졸린류 파생물 또는 그의 염으로 암치료 및 분화와 번식에 관련된 질병치료약물 중의 응용.
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