CN105017162B - 4‑对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

4‑对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，该衍生物的结构式为式中R1、R2各自独立地代表氢、碘、甲氧基、2‑甲氧基乙氧基、3‑(吗啉‑4‑基)丙氧基、2‑(吗啉‑4‑基)乙氧基、5‑((2‑甲磺酰基乙基氨基)甲基)呋喃‑2‑基、3‑氯丙氧基、2‑氯乙氧基、5‑甲酰基呋喃‑2‑基中的任意一种，其是以甲脒为原料，经过Dimroth重排等反应而得到。本发明化合物对人结肠癌细胞、人肺腺癌细胞、人皮肤鳞状癌细胞的增殖具有明显的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的 应用
技术领域
本发明涉及一类新型的4-对丙烯基苯氨基喹唑啉类化合物，及它们的制备方法和它们在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
癌症是人类健康威胁之一，传统的抗癌药多是细胞毒类药物，这类药物在对癌细胞有杀伤作用的同时，对正常的人体组织细胞有极大的破坏作用和毒副作用，为了提高对癌细胞作用的选择性，人们已开始关注针对关键基因、调控分子和特定细胞受体为治疗靶点的药物治疗方法研究。
研究表明，当蛋白质酪氨酸激酶过度表达时，细胞正常生长调控失去控制，死亡受阻，始终处于增殖状态，最后成为恶性肿瘤。由此可见，酪氨酸激酶是一个重要的靶点，酪氨酸激酶的过度表达将导致恶性肿瘤。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为***的新途径。
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的治疗中已发挥了重要的作用，其作用过程为通过与ATP竞争性地与受体酪氨酸激酶结合，使酪氨酸激酶的催化活性和酪氨酸激酶自身酪氨酸残基的磷酸化受到抑制，从而阻断下游信号转导通路，进而抑制肿瘤细胞增殖，加速肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤浸润和转移。
人们已经发现了一些小分子表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，如黄酮、异黄酮类、喹唑啉类、喹啉类、嘧啶类、吲哚类和吲唑类等化合物。其中，活性较高、选择性较好的一类小分子酪氨酸激酶抑制剂是4-苯氨基喹唑啉类化合物，如已上市的抗肿瘤化合物拉帕替尼(lapatinib)、埃罗替尼(Erlotinib，Tarceva)、吉非替尼(Gefitinib，Iressa)和EKB-2569等。这些药物在肿瘤的治疗中发挥了良好的作用，但长期使用后会产生明显的药物耐受性，给肿瘤的后期治疗带来困难。因此，发现新的抗肿瘤化合物以降低药物的毒副作用和克服肿瘤细胞的耐药性仍具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一类新的具有抗肿瘤活性的4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物，以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：这类4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物的结构式如下所示：
式中R1、R2各自独立地代表氢、碘、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、5-((2-甲磺酰基乙基氨基)甲基)呋喃-2-基、3-氯丙氧基、2-氯乙氧基、5-甲酰基呋喃-2-基中的任意一种。
上述4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物优选下列化合物A～H中的任意一种：
A：4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉
B：4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]喹唑啉
C：4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉
D：4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]喹唑啉
E：4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]喹唑啉
F：4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-甲氧基-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]喹唑啉
G：4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉
H：4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-[5-((2-甲磺酰基乙基氨基)甲基)呋喃-2-基]喹唑啉
上述化合物A～F的合成路线如下：
式中R3为3-氯丙氧基、2-氯乙氧基、甲氧基中的任意一种；R4为3-氯丙氧基、2-氯乙氧基、甲氧基、氢中的任意一种；其合成方法是以乙酸为溶剂，以式2所示的甲眯和对氨基苯丙烯为原料经Dimroth重排反应制得式3所示的喹唑啉类化合物，然后将式3所示喹唑啉类化合物在KI的存在下，与吗啉反应得到式1所示的4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物。
上述化合物G的合成路线如下：
其合成方法为：以式4的N'-[2-氰基-4,5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N,N-二甲基甲脒和对氨基苯丙烯为原料，在乙酸为溶剂的条件下经Dimroth重排反应得到化合物G。
上述化合物H的合成路线如下：
其合成方法是：以式5所示的N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒与对氨基苯丙烯为原料经Dimroth重排反应得到式6所示化合物；然后在Pd/C的存在下，化合物6与5-甲酰基呋喃-2-基硼酸发生Suzuki偶联得到式7所示化合物；再在氰基硼氢化钠存在下，式7所示化合物与2-(甲砜基)乙胺盐酸盐发生反应得到化合物H。
本发明4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，其按常规药用制剂，与药学上可接受的载体按照各种制剂的常规制备工艺制成，可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂。
本发明提供的4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物合成方法简单，对肿瘤细胞的增殖具有良好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，既可以独自用药，也可与其它药物联合使用；其中化合物A、C、E对人肺癌细胞株A549的增殖具有明显的抑制作用，其效果明显优于临床使用的抗肿瘤药物吉非替尼。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
本发明实施例中(E)-4-丙烯基苯胺和部分原料的合成参考文献[中国发明专利201410842598.9；化学研究与应用，2013，25(8)：1180-1184；陕西师范大学学报(自然科学版)，2013，(6)：42-45]方法进行。其它所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振数据由Bruker Avance300、400、600超导核磁共振仪测定，TMS作为内标；红外光谱数据采用Nicolet 170SXFT-IR红外光谱仪测定；熔点采用X-6显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)测定(温度未进行校正)；质谱数据用Bruker Esquire3000plus质谱仪测定。
实施例1：合成化合物A
1、制备4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉
将0.89g(3.0mmol)N'-[2-氰基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-N,N-二甲基甲脒、0.44g(3.3mmol)4-(E)-丙烯基苯胺、2.8mL乙酸加入50mL三口瓶中，130℃下反应20分钟。蒸出乙酸，加入5.0mL蒸馏水，用浓氨水调节体系的pH至9，再继续搅拌30分钟，抽滤，干燥，将所得固体进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:1，V/V)，得到淡黄色固体4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉0.92g，其产率为80％，结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.49(s，1H)，8.48(s，1H)，7.89(s，1H)，7.77(d，J＝6.6Hz，2H)，7.39(d，J＝6.6Hz，2H)，7.21(s，1H)，6.39(d，J＝15.6Hz，1H)，6.25-6.24(m，1H)，4.29(brs，2H)，3.95(s，3H)，3.87(brs，2H)，2.31(m，2H)，1.86(d，J＝6.5Hz，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.2，154.2，152.9，147.9，147.0，138.2，132.6，130.5，125.7，124.0，122.3，108.9，107.3，103.0，65.6，55.8，42.0，31.7，18.2。
2、制备化合物A
将步骤1得到的4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-丙氧基)喹唑啉和60mg碘化钾加入到50mL单口瓶中，再加入2.8mL吗啉，120℃加热回流1.5小时。冷却至室温，蒸出吗啉，将残留物经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇＝8:1:0.5，V/V)得粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体化合物A0.79g，其产率为76％，m.p.：186.9-187.4℃，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.47(s，1H，NH)，8.46(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(s，1H)，6.37(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝CH-)，6.27-6.18(m，1H)，4.18(t，J＝5.9Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.58(brs，4H)，2.47(t，J＝7.0Hz，2H)，2.38(brs，4H)，2.00-1.97(m，2H)，1.85(d，J＝6.4Hz，3H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.2，154.3，152.8，148.2，146.9，138.2，132.5，130.5，125.7，124.0，122.2，108.9，107.2，102.7，67.1，66.1，55.8，54.9，53.4，25.9，18.2。
IRvmax(KBr)cm-1：3418，3022，2953，2870，1622，1512，1427，1240，1113，955，858。
ESI-MS：C25H30N4O3[M+H]+计算值435.2396，实测值435.2395。
实施例2：合成化合物B
1、制备4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉
将1.27g(4.5mmol)N'-[2-氰基-4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基苯基]-N,N-二甲基甲脒、0.67g(5.0mmol)4-(E)-丙烯基苯胺、3.8mL乙酸加入50mL三口瓶中，130℃下反应20分钟。蒸出乙酸，加入7.0mL蒸馏水，用浓氨水调节体系的pH至9，再继续搅拌30分钟，抽滤，干燥，将所得固体进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:1，V/V)，得到淡黄色固体4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉1.28g，其产率为77％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.45(s，1H)，8.47(s，1H)，7.87(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(s，1H)，6.37(d，J＝15.6Hz，1H)，6.27-6.19(m，1H)，4.44(t，J＝4.5Hz，2H)，4.08(t，J＝4.5Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.84(d，J＝6.0Hz，3H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.3，154.2，153.1，147.4，147.1，138.1，132.6，130.4，125.7，124.1，122.2，108.8，107.4，103.3，69.1，55.8，42.6，18.2。
2、制备化合物B
将步骤2所得4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉和70mg碘化钾加入到50mL单口瓶中，再加入3.3mL吗啉，120℃加热回流1.5小时。冷却至室温，蒸出吗啉，将残留物经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇＝8:1:0.5，V/V)得粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物B 1.05g，其产率为71％，m.p.：204.9-205.9℃，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.43(s，1H)，8.47(s，1H)，7.86(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(s，1H)，6.40(dd，J＝15.7Hz，1H，-CH＝CH-)，6.23(dq，J＝15.7，6.4Hz，1H，-CH＝CH-)，4.26(t，J＝6.0Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.60(t，J＝4.6Hz，4H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(t，J＝4.6Hz，4H)，1.85(d，J＝6.4Hz，3H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.2，154.2，152.9，148.0，146.9，138.2，132.6，130.5，125.7，124.0，122.2，108.9，107.3，102.8，66.6，66.2，56.9，55.8，53.7，18.2。
IRvmax(KBr)cm-1：3418，3020，2932，2850，1624，1578，1514，1117，964，847。
ESI-MS：C24H28N4O3[M+H]+计算值421.2239，实测值421.2243。
实施例3：合成化合物C
1、制备2-氨基-5-(3-氯丙氧基)苯甲腈
将2.89g(12mmol)2-硝基-5-(3-氯丙氧基)苯甲腈、10.45g(60mmol)保险粉(Na2S2O4)、36mL蒸馏水、18mL无水乙醇加入反应瓶中，50℃下反应25分钟。升温至85℃，缓慢滴加12.0mL浓盐酸，反应1.5小时。冷却至室温，用质量分数为30％的氢氧化钠水溶液调节pH为9～10，继续搅拌1小时。抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸去乙酸乙酯，将所得固体经硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:5，V/V)，得到棕色固体2-氨基-5-(3-氯丙氧基)苯甲腈2.00g，其产率为79％，结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.97(dd，J＝9.0、3.0Hz，1H)，6.88(d，J＝3.0Hz，1H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H，)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72(t，J＝6.3Hz，2H)，2.22-2.17(m，2H)。
13C NMR(151MHz，CDCl3)δ(ppm)：145.4，139.2，117.9，112.3，111.8，110.6，90.9，60.0，36.2，26.9。
2、制备N'-[2-氰基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-N,N-二甲基脒
将2.15g(10mmol)2-氨基-5-(3-氯丙氧基)苯甲腈、6.6mL(50mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)和200μL乙酸加入50mL单口瓶中，40℃下反应，TLC跟踪至反应完全，蒸去过量的DMF-DMA，所得残留物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:2，V/V)，得到淡黄色固体N'-[2-氰基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-N,N-二甲基脒1.83g，其产率为69％，结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.55(s，1H)，7.03-7.01(m，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，4.07(t，J＝5.7Hz，2H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.06(d，J＝7.8Hz，6H)，2.25-2.21(m，2H)。
13CNMR(151MHz，CDCl3)δ(ppm)：153.6，153.5，149.3，121.4，121.1，118.5，117.3，106.6，65.0，41.4，40.3，34.6，32.1。
3、制备4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉
将0.72g(2.7mmol)N'-[2-氰基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-N,N-二甲基脒、0.40g(3.0mmol)4-(E)-丙烯基苯胺、2.7mL乙酸加入50mL三口瓶中，130℃下反应15分钟。蒸出乙酸，加入4.5mL蒸馏水，用浓氨水调节体系的pH至9，再继续搅拌30分钟。抽滤，干燥，将所得固体进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:2，V/V)，得到黄色固体4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉0.70g，其产率为73％，结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.64(s，1H)，8.51(s，1H)，7.96(d，J＝3.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.0、3.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(d，J＝15.9Hz，1H)，6.25(dq，J＝15.9、6.6Hz，1H)，4.29(t，J＝6.0Hz，2H)，3.88(t，J＝6.6Hz，2H)，2.31-2.27(m，2H)，1.86(d，J＝6.6Hz，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.8，156.4，152.4，145.0，137.9，132.9，130.4，129.4，125.7，124.2，124.2，122.4，115.7，103.0，65.1，42.0，31.7，18.2。
4、制备化合物C
将步骤3得到的4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉和57mg碘化钾加入到50mL单口瓶中，再加入2.5mL吗啉，120℃加热回流1.5小时，冷却至室温，蒸出吗啉，将残留物经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇＝8:1:0.5，V/V)得粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶后得白色固体化合物C 0.53g，其产率为66％，m.p.：190.5-191.7℃，结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.63(s，1H)，8.49(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.40(d，J＝15.6Hz，1H)，6.28-6.23(m，1H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58(brs，4H)，2.48(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(brs，4H)，1.99-1.97(m，2H)，1.86(d，J＝6.6Hz，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.8，156.7，152.3，145.0，138.0，132.8，130.4，129.4，125.7，124.2，124.1，122.4，115.7，103.0，66.6，66.2，54.9，53.4，25.9，18.3。
IRvmax(KBr)cm-1：3456，3024，2957，2851，1630，1599，1514，1423，1229，1117，964，839，781。
ESI-MS：C24H28N4O2[M+H]+计算值405.2290，实测值405.2275。
实施例4：合成化合物D
1、制备2-氨基-5-(2-氯乙氧基)苯甲腈
将2.72g(12mmol)2-硝基-5-(2-氯乙氧基)苯甲腈、10.45g(60mmol)保险粉(Na2S2O4)、36mL水、18mL乙醇加入反应瓶中，50℃下反应25分钟。升温至85℃，缓慢滴加12.0mL浓盐酸，反应1.5小时。冷却至室温，用质量分数为30％的氢氧化钠水溶液调节pH为9～10，继续搅拌1小时。抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，蒸去乙酸乙酯，将所得固体经硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:5，V/V)得到棕色固体2-氨基-5-(2-氯乙氧基)苯甲腈1.82g，其产率为77％，结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.01(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，4.14(t，J＝5.7Hz，2H)，3.77(t，J＝5.7Hz，2H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)：150.1，144.9，123.6，117.3，117.1，116.5，96.2，69.2，41.9。
2、制备N'-[2-氰基-4-(2-氯乙氧基)苯基]-N,N-二甲基脒
将1.97g(10mmol)2-氨基-5-(2-氯乙氧基)苯甲腈、6.6mL(50mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)和200μL乙酸加入到50mL单口瓶中，40℃下反应，TLC跟踪至反应完全。蒸去过量的DMF-DMA，所得残留物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:2，V/V)得到淡黄色固体N'-[2-氰基-4-(2-氯乙氧基)苯基]-N,N-二甲基脒1.54g，其产率为61％，结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.55(s，1H)，7.06-7.02(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，4.18(t，J＝5.7Hz，2H)，3.80(t，J＝5.7Hz，2H)，3.06(s，6H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)：153.6，153.1，149.7，121.7，121.1，118.4，117.6，106.6，68.8，41.9，40.3，34.6。
3、制备4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉
将0.96g(3.8mmol)N'-[2-氰基-4-(2-氯乙氧基)苯基]-N,N-二甲基脒、0.56g(4.2mmol)4-(E)-丙烯基苯胺、3.5mL乙酸加入到50mL三口瓶中，130℃下反应15分钟。蒸出乙酸，加入6.4mL水，用浓氨水调节体系的pH至9，再继续搅拌30分钟。抽滤，干燥，将所得固体进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:2，V/V)得黄色固体4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉0.81g，其产率为63％，结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.64(s，1H)，8.55(s，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.0、2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，6.43(d，J＝16.2Hz，1H)，6.32-6.26(m，1H)，4.49(t，J＝5.1Hz，2H)，4.11(t，J＝5.1Hz，2H)，1.89(d，J＝6.0Hz，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.8，155.9，152.5，145.2，137.9，132.9，130.4，129.5，125.7，124.2，123.9，122.3，115.7，103.5，68.6，42.8，18.2。
4、制备化合物D
将步骤3得到的4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉和80mg碘化钾加入到50mL单口瓶中，再加入3.5mL吗啉，120℃加热回流1.5小时。冷却至室温，蒸出吗啉，将残留物经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇＝8:1:0.5，V/V)得粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶后得白色固体化合物D 0.66g，其产率为71％，m.p.：191.7-192.1℃，结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.60(s，1H)，8.51(s，1H)，7.96(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，6.30-6.19(m，1H)，4.26(t，J＝5.3Hz，2H)，3.61(brs，4H)，2.79(t，J＝5.3Hz，2H)，2.52(brs，4H)，1.87(d，J＝6.0Hz，3H)。
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.8，156.5，152.3，145.0，138.0，132.8，130.4，129.4，125.7，124.2，124.1，122.3，115.7，103.0，66.2，65.9，57.0，53.7，18.4。
IRvmax(KBr)cm-1：3271，3022，2957，2932，2854，1603，1512，1423，1225，1117，966，843。
ESI-MS：C23H26N4O2[M+H]+计算值：391.2134，实测值：391.2120。
实施例5：合成化合物E
1、制备4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉
在实施例1的步骤1中，所用的N’-[2-氰基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯基]-N,N-二甲基甲脒用等摩尔的N'-[2-氰基-5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-N,N-二甲基甲脒替换，其它步骤与实施例1的步骤1相同，得到黄色固体4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉0.90g，其产率为78％，结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.49(s，1H)，8.47(s，1H)，7.86(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(s，1H)，6.39(d，J＝15.6Hz，1H，-CH＝CH-)，6.27-6.21(m，1H)，4.27(t，J＝6.0Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.83(t，J＝6.4Hz，2H)，2.29-2.25(m，2H)，1.86(d，J＝6.6Hz，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ(ppm):156.2，153.2，152.8，148.9，146.8，138.2，132.6，130.5，125.7，124.1，122.2，109.0，107.9，102.1，65.2，56.3，41.8，31.5，18.2。
2、制备化合物E
在实施例1的步骤2中，所用的4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉用等摩尔的4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉替换，其它步骤与实施例1的步骤2相同，得到淡黄色固体化合物E 0.51g，其收率为50％，m.p.：170.3-171.9℃，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.64(s，1H)，7.64(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.13(s，1H)，6.38(d，J＝15.7Hz，1H，-CH＝CH-)，6.23-6.14(m，1H)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.71(t，J＝4.6Hz，4H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.46(brs，4H)，2.10-2.03(m，2H)，1.88(d，J＝6.5Hz，3H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：156.4，154.1，153.6，149.6，147.3，137.1，134.3，130.4，126.4，125.1，122.1，109.0，108.4，99.8，67.3，66.9，56.3，55.3，53.7，25.9，18.5。
IRvmax(KBr)cm-1：3379，3024，2957，2932，2851，1624，1512，1421，1244，1117，964，862，787。
ESI-MS：C25H30N4O3[M+H]+计算值435.2396，实测值435.2382。
实施例6：合成化合物F
1、制备4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)喹唑啉
在实施例2的步骤1中，所用的N'-[2-氰基-4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基苯基]-N,N-二甲基甲脒用等摩尔的N'-[2-氰基-5-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N,N-二甲基甲脒替换，其它步骤与实施例2的步骤1相同，得到淡黄色固体4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)喹唑啉1.25g，其产率为75％，结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.52(s，1H)，8.47(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.39(d，J＝15.6Hz，1H)，6.28-6.22(m，1H)，4.44(t，J＝4.8Hz，2H)，4.05(t，J＝4.8Hz，2H)，3.99(s，3H)，1.85(d，J＝6.6Hz，3H)。
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ(ppm):156.2，152.9，152.8，148.8，146.6，138.1，132.6，130.5，125.7，124.1，122.3，109.2，108.1，102.3，68.7，56.3，42.7，18.2。
2、制备化合物F
在实施例2的步骤2中，所用的4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉用等摩尔的4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)喹唑啉替换，其它步骤与实施例2的步骤2相同，得到淡黄色固体化合物F 0.78g，其收率为55％，m.p.：215.1-216.8℃，结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.64(s，1H)，7.70(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.15(s，1H)，6.36(d，J＝15.6Hz，1H，-CH＝CH-)，6.22-6.16(m，1H)，4.23(t，J＝6.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.71(t，J＝4.5Hz，4H)，2.88(t，J＝6.0Hz，2H)，2.58(brs，4H)，1.89(d，J＝6.0Hz，3H)。
13C NMR(151MHz，CDCl3)δ(ppm)：156.4，153.9，153.6，149.6，147.1，137.1，134.3，130.4，126.4，125.1，122.1，109.2，108.5，100.0，66.9，66.8，57.0，56.3，54.1，18.5。
IRvmax(KBr)cm-1：3418，3026，2947，2856，1622，1512，1420，1240，1105，970，851，787。
ESI-MS：C24H28N4O3[M+H]+计算值421.2239，实测值421.2227。
实施例7：合成化合物G
将0.71g(2.2mmol)N'-[2-氰基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N,N-二甲基甲脒、0.32g(2.4mmol)4-(E)-丙烯基苯胺、3.6mL乙酸加入到50mL三口瓶中，130℃下反应60分钟。蒸出乙酸，加入7.6mL蒸馏水，用浓氨水调节体系的pH至9，再继续搅拌30分钟。抽滤，干燥，将所得固体进行柱色谱分离(流动相为乙酸乙酯)，得到淡黄色固体化合物G 0.67g，其收率为74％，m.p.：151.3-152.8℃，结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.62(s，1H)，7.69(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.16(s，1H)，6.37(d，J＝15.7Hz，1H，-CH＝CH-)，6.18(dq，J＝15.7，6.6Hz，1H，-CH＝CH-)，4.20-4.17(m，4H)，3.79-3.78(m，2H)，3.75(t，J＝4.8Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.40(s，3H)，1.88(d，J＝6.6Hz，3H)。
13C NMR(151MHz，CDCl3)δ(ppm)：156.5，154.5，153.8，148.7，147.4，137.3，134.2，130.4，126.4，125.0，122.0，109.2，108.7，102.9，70.9，70.4，69.2，68.3，59.3，59.2，18.5。
IRvmax(KBr)cm-1：3426，3020，2926，2883，1620，1576，1514，1427，1244，1123，966，856。
ESI-MS：C23H27N3O4[M+H]+计算值410.2080，实测值410.2085。
实施例8：合成化合物H
1、制备4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-碘喹唑啉
将2.24g(7.5mmol)N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒、1.10g(8.3mmol)4-(E)-丙烯基苯胺、4.5mL乙酸加入到50mL单口瓶中，130℃下反应15分钟。蒸出乙酸，加入7mL蒸馏水，用浓氨水调节体系的pH至9，再继续搅拌30分钟。抽滤，干燥，将所得固体进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:4，V/V)得到类白色固体4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-碘喹唑啉2.64g，其收率为91％，结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.88(s，1H)，9.01(s，1H)，8.62(s，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，6.29-6.22(m，1H)，1.87(d，J＝5.4Hz，3H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：156.3，154.8，148.7，141.3，137.6，133.1，131.4，130.4，129.7，125.7，124.4，122.2，116.9，91.4，18.3。
2、制备4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉
将2.32g(6.0mmol)4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-碘喹唑啉、1.26g(9.0mmol)5-甲酰基呋喃-2-硼酸、0.56g 5％Pd/C、60mL 1,2-二甲氧基乙烷、30mL甲醇和2.42g(24mmol)三乙胺加入到反应瓶中，50℃搅拌4小时。通过硅藻土趁热抽滤，旋转蒸发滤液，向所得残留物中加入240mL乙酸乙酯、110mL四氢呋喃、40mL水和40mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟后分取有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，真空干燥。将所得固体进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:氯仿＝1:10，V/V)得到橘黄色固体4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉1.22g，其产率为57％，结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.05(s，1H)，9.64(s，1H)，8.94(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82-7.69(m，4H)，7.36(d，J＝8.7Hz，3H)，6.36(d，J＝15.9Hz，1H)，6.28-6.17(m，1H)，1.84(d，J＝6.0Hz，3H)。
3、制备化合物H
在冰浴条件下，将0.19g(1.16mmol)2-(甲砜基)乙胺盐酸盐、5.0mL甲醇、0.5mL三乙胺加入到50mL单口瓶中，搅拌20分钟后，用甲酸调节pH为5～6。加入0.44g(3.08mmol)无水硫酸钠、0.10g(1.54mmol)氰基硼氢化钠。搅拌下再将0.27g(0.77mmol)4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉和5mL DMF的混合物加入到反应体系中。30分钟后补加0.10g(1.54mmol)氰基硼氢化钠，TLC跟踪反应至完全，约需3小时。用氢氧化钠水溶液调pH至9～10，抽滤，滤液旋蒸至干。对残留物进行硅胶柱色谱分离(甲醇:氯仿＝1:15，V/V)，得到浅黄色固体化合物H 0.30g，其收率为83％，m.p.：215.3-215.9℃，结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.92(s，1H)，8.78(s，1H)，8.57(s，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83-7.80(m，3H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(d，J＝2.7Hz，1H)，6.50(d，J＝2.7Hz，1H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H，-CH＝CH-)，6.30-6.21(m，1H)，3.85(s，2H)，3.31(t，J＝6.2Hz，2H)，3.05-3.00(m，5H)，1.86(d，J＝5.7Hz，3H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：157.5，154.7，154.2，151.5，148.9，137.8，133.1，130.4，128.5，128.4，128.3，125.7，124.4，122.5，116.5，115.5，109.5，107.8，53.6，45.2，42.1，41.5，18.2。
IRvmax(KBr)cm-1：3381，3018，2920，1568，1514，1420，1286，1128，1020，964，841，785。
ESI-MS：C25H26N4O3S[M+H]+计算值463.1804，实测值463.1789。
实施例9：化合物A～H对肿瘤细胞的生长抑制实验
1、细胞株
人皮肤鳞状细胞癌细胞株A431(购自中国科学院上海细胞库)；人肺癌细胞株A549(购自中国科学院上海细胞库)；人结肠癌细胞株SW480(购自中国科学院上海细胞库)。
2、试剂和材料
MTT(MPBIO)、96孔细胞培养板(CorningCostar)、胎牛血清(Gibco)、培养基(Gibco)、酶标仪(ThermoMULTISKANMK3)。
3、实验步骤
化合物A～H对肿瘤细胞的生长抑制活性利用MTT法进行测定。分别取对数生长期的人肿瘤细胞SW480、A549、A431，用0.25％的胰蛋白酶消化液消化、离心、重悬后计数，制备细胞悬液，调整细胞悬液浓度为2.5×104～5×104个/mL。取细胞悬液接种于96孔培养板中(100μL/孔)，置饱和湿度、37℃和5％CO2培养箱中培养24h。用培养基稀释受试化合物至所需浓度，加入已接种人肿瘤细胞的96孔板培养中(100μL/孔)，DMSO终浓度为0.5％，置于培养箱中培养72h。将MTT加入96孔板中(20μL/孔)，培养箱中反应4h。吸弃孔内液体，加入DMSO(150μL/孔)，摇床上震荡10min，使甲臜完全溶解。然后用酶标仪测定570nm波长处的吸光度(OD值)，630nm波长处的吸光度作为参比，以相应溶剂作为对照，计算细胞生长抑制率。
受试化合物对肿瘤细胞生长抑制率的计算方式如下：
肿瘤细胞生长抑制率％＝[1-(ODs-ODNC)/(ODPC-ODNC)]×100％
其中：ODS表示样品孔的吸光度值(细胞+待测化合物+MTT)；ODPC表示对照孔的吸光度值(细胞+DMSO+MTT)；ODNC表示调零孔的吸光度值(培养基+DMSO+MTT)；ODs＝OD570s-OD630s；ODPC＝OD570对照-OD630对照；ODNC＝OD570调零-OD630调零。
受试化合物对肿瘤细胞生长抑制曲线的拟合及IC50的计算：
采用GraphpadPrism5拟合受试化合物对肿瘤细胞生长的抑制曲线，并得出IC50值。每组设置3个复孔，至少重复3次。
4、实验结果
以临床使用的抗肿瘤药物吉非替尼为阳性对照，实验结果如表1所示。
表1受试化合物抑制肿瘤细胞增殖的IC50(μmol/L)
由表1中实验数据可见，受试化合物对3种肿瘤细胞株的增殖都具有不同程度的抑制作用，其中化合物A、C、E对人肺癌细胞株A549的增殖具有明显的抑制作用，其效果明显优于吉非替尼。

Claims (2)

1.一种4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物，其特征在于该衍生物的结构式如下所示：
式中R1代表3-(吗啉-4-基)丙氧基、R2代表氢或甲氧基，或者R1代表甲氧基、R2代表3-(吗啉-4-基)丙氧基。
2.权利要求1所述的4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物在制备抗人肺癌细胞株A549增殖的药物中的用途。
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