CN101263136A

CN101263136A - 作为5-ht6、5-ht24的苯并咪唑衍生物

Info

Publication number: CN101263136A
Application number: CNA2006800333249A
Authority: CN
Inventors: T·D·欧文斯; S·塞特霍费尔; K·A·M·沃克尔; S-H·赵
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-07-13
Filing date: 2006-07-03
Publication date: 2008-09-10
Also published as: IL188486A0; US20070015744A1; TW200738697A; RU2415138C2; ZA200800213B; CA2615007A1; WO2007006677A1; AU2006268713A1; EP1904483A1; BRPI0613430A2; KR20080019286A; MX2008000411A; JP2009501184A; US7582760B2; NO20080110L; RU2008100081A; AR056418A1; KR100983752B1

Abstract

式I化合物或其可药用盐，其中m、n、X、Ar、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文所定义。还提供了制备式I化合物的方法、包含式I化合物的组合物和使用式I化合物的方法。

Description

作为5-HT6、5-HT24的苯并咪唑衍生物

本发明涉及取代的苯并咪唑酮和二氢吲哚酮化合物和相关的组合物、用作治疗剂的方法及其制备方法。

本发明提供了式I化合物或其可药用盐：

其中：

m是0至3；

n是1或2；

X是：

-NR^a-；

-O-；

-S-；

-CR^bR^c-；或

-C(O)-；

其中：

R^a是氢或烷基；

R^b是氢、氟或烷基；

R^c是氢、氟、烷基、羟基或烷氧基；或

R^b和R^c一起形成氧代基；或

R^b和R^c与它们所连接的原子一起可以形成3至6元任选被取代的环，所述的环任选包括选自O、N和S的杂原子；

Ar是：

任选被取代的芳基；或

任选被取代的杂芳基；

R¹是式

基团；

p是1至4；

Y是：

-O-；

-NR^d-；或

-CR^eR^f-；

其中R^d、R^e和R^f各自独立地是氢或烷基；

R²各自独立地是：

卤代基；

烷基；

卤代烷基；

卤代烷氧基；

烷氧基；

杂烷基；

氰基；

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^g；

-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^hRⁱ；

-(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ；

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^k，或

-(CH₂)_q-C(＝O)-R^k；

其中：

q是0或1；

r是0至2；且

R^g、R^h、Rⁱ和R^j各自独立地是氢或烷基，且R^k是氢、烷基、烷氧基或羟基；

R³和R⁴各自独立地是氢或烷基；

R⁵和R⁶各自独立地是氢或烷基；且

R⁷和R⁸各自独立地是氢或烷基；或

R⁷和R⁸与它们所连接的氮一起可以形成4至7元任选被取代的环，所述的环任选包括另外的选自O、N和S的杂原子；或

R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起可以形成4至7元任选被取代的环，所述的环任选包括另外的选自O、N和S的杂原子；或

R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起可以形成4至7元任选被取代的环，所述的环任选包括另外的选自O、N和S的杂原子；或

R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起可以形成4至7元环，所述的环任选包括另外的选自O、N和S的杂原子。

本发明还提供了包含上述化合物的组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。

5-羟色胺(5-HT)作为脑内的主要调节性神经递质的作用通过称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的多种受体家族来介导。根据脑内高水平的5-HT6受体mRNA，已经叙述了5-HT6受体可以在中枢神经***紊乱的病理学和治疗中发挥作用。特别是5-HT2选择性和5-HT6选择性配体已经被确定可能可用于治疗某些CNS紊乱，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁(manic depression)、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆提高)、睡眠障碍、饮食障碍如厌食、贪食症和肥胖症、恐慌发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意缺陷障碍(ADD)、从药物滥用如***、酒精、尼古丁和苯并二氮杂

中戒断、精神***症以及与脊髓创伤和/或颅脑损伤有关的紊乱如脑积水。这类化合物还期望用于治疗某些胃肠道(GI)紊乱如功能性肠病。例如参见：B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5；以及A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。

虽然已经公开了一些5-HT6和5-HT2A调节剂，但是仍然需要可用于调节5-HT6受体、5-HT2A受体或二者的化合物。

本发明提供了苯并咪唑酮和二氢吲哚酮化合物、相关的组合物、用作治疗剂的方法及其制备方法。

本公开内容中引用的所有出版物整体引入本文作为参考。

除非另有说明，包括说明书和权利要求书在内的本申请中所用的以下术语具有以下给出的定义。必须指出，如在说明书和所附的权利要求书中所用的那样，单数形式“一个”、“一种”等包括复数的所指对象，上下文另有清楚指示除外。

“激动剂”指提高其它化合物或受体部位的活性的化合物。

“烷基”表示仅包括碳和氢原子且具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”指1至6个碳原子的烷基(即“C₁-C₆烷基”)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。

“亚烷基”表示1至6个碳原子的直链饱和二价烃基团或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“亚烯基”表示2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基团或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。

“烷氧基”表示式-OR部分，其中R是如本文定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

“氨基烷氧基”表示基团-ORR′，其中R′是氨基且R是亚烷基。示例性氨基烷氧基包括氨基乙氧基、2-氨基丙基氧基、3-氨基丙基氧基等。“氨基烷氧基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次而分别提供“烷基氨基烷氧基”和“二烷基氨基烷氧基”。“烷基氨基烷氧基”包括甲基氨基乙氧基、甲基氨基丙基氧基、乙基氨基乙氧基等。“二烷基氨基烷氧基”包括二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙基氧基、N-甲基-N-乙基氨基乙氧基等。

“拮抗剂”指减少或阻止其它化合物或受体部位的作用的化合物。

“芳基”表示包括单、二或三环芳香族环的单价环芳香族烃部分。芳基可以如本文所定义的那样任选被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫醚基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二氧杂环己基、苯并呋喃基、benzodioxylyl(苯并二氧基)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。

“亚芳基”表示二价芳基，其中芳基如本文所定义。“亚芳基”例如包括邻-、间-和对-亚苯基(分别为1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，它们可以如本文所定义的那样任选被取代。

“芳基烷基”和“芳烷基”可以互用，表示基团-R^aR^b，其中R^a是如本文定义的亚烷基且R^b是如本文定义的芳基；芳基烷基的实例例如有苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。

“环烷基”表示包括单或二环的饱和碳环部分。环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，其中取代基各自独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤代基、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，另有特别说明除外。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物，例如环己烯基、环戊烯基等。

“环烷基烷基”表示式-R’-R”部分，其中R’是亚烷基且R”是如本文定义的环烷基。

“杂烷基”表示其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基替换的如本文定义的烷基，所述的取代基独立地选自-OR^a、-NR^bR^c和-S(O)_nR^d(其中n是整数0至2)，可以理解，杂烷基的连接点是通过碳原子的，其中R^a是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；R^b和R^c相互独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n是0时，R^d是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n是1或2时，R^d是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。

“杂芳基”表示具有至少一个芳香族环的5至12个环原子的单环或二环单价基团，所述的芳香族环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，可以理解，杂芳基的连接点将在芳香族环上。杂芳基环可以如本文所定义的那样任选被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡啶基、pyridazyl(二氢哒嗪)、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、***基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂

基、二氮杂

基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。

“亚杂芳基”表示二价杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。“亚杂芳基”可以如本文所定义的那样任选被取代。“亚杂芳基”例如包括亚吲哚基、亚嘧啶基等。

术语“卤代基”和“卤素”可以互用，指取代基氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”表示其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素替换的如本文定义的烷基。示例性卤代烷基包括-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、全氟烷基(例如-CF₃)等。

“杂环氨基”表示其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基且其余环原子形成亚烷基的饱和环。

“杂环基”表示包括1至3个掺入有一个、两个或者三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的环的单价饱和部分。杂环基环可以如本文所定义的那样任选被取代。杂环基部分的实例包括但不限于氮杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、苯并二氢吡咯基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等，包括其部分不饱和的衍生物。

“杂环基氧基”表示基团-OR，其中R是杂环基。“杂环基氧基”例如包括氮杂环丁基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、氮杂

基氧基等。

“杂环基烷氧基”表示基团-ORR′，其中R′是杂环基且R是亚烷基。示例性杂环基烷氧基包括氮杂环丁烯基(＝azetinyl)甲氧基、吡咯烷基甲氧基、哌啶基甲氧基、氮杂环丁烯基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、哌啶基乙氧基等。

当“任选被取代”与“芳基”、“亚芳基”、“苯基”、“亚苯基”、“杂芳基”、“亚杂芳基“或”杂环基”联合使用时，其表示任选独立地被1至4个取代基、优选1或2个取代基取代的芳基、亚芳基、苯基、亚苯基、杂芳基、亚杂芳基或杂环基，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、杂烷基氨基、杂烷氧基、卤代基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)_n-COOR(其中n是整数0至5，R’和R”独立地是氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)_n-CONR^aR^b(其中n是整数0至5，R’和R”独立地是氢或烷基，且R^a和R^b相互独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。

“离去基团”表示具有在合成有机化学中通常与之有关的含义的基团，即在取代反应条件下可替换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃-或亚芳基磺酰基氧基如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫甲基(thiomethyl)、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代氧膦基氧基、任选被取代的苄基氧基、异丙基氧基、酰氧基等。

“调节剂”表示与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文定义的激动剂、拮抗剂等。

“任选”表示随后描述的事件或事项可以但不必发生，且该描述包括其中事件或事项发生的情况和其中事件或事项不发生的情况。

“疾病状态”表示任意疾病、病症、症状或适应症。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示溶剂在与其一起被描述的反应条件下为惰性，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、***、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反说明，本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。

“可药用”表示可用于制备通常是安全无毒的、既非生物学也非其它方面所不希望的药物组合物，包括对兽医学以及人药用是可接受的那些。

化合物的“可药用盐”表示是可药用(如本文定义)的并且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。这类盐包括：与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸例如有乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换或者与有机或无机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

优选的可药用盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。

应当理解，对可药用盐的所有称谓包括相同酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。

“保护基团”表示在合成化学中通常与之有关的含义中，选择性地阻断多官能团化合物中的一个反应活性位点而使化学反应可以选择性地在其它未被保护的反应活性位点进行的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”在本文中可互用，指用于保护氮原子以避免在合成过程中发生不希望的反应的那些有机基团。示例性氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄氧基羰基，CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本领域技术人员将知道如何选择易于除去并能够经受住随后反应的基团。

“溶剂化物”表示含有化学计算量或非化学计算量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物趋向于在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。通过将一个或多个水分子与一个物质组合而形成水合物(其中水保持其分子态H₂O)，该组合能够形成一种或多种水合物。

“受治疗者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳类的任意成员，包括但不限于：人；非人灵长类，例如猩猩以及其它猿和猴类；饲养动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物、包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。术语“受治疗者”不表示特定的年龄或性别。

“治疗有效量”表示当施用于受治疗者来治疗疾病状态时足以实现对疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄和相对健康、施用的途径和形式、主治医生或兽医医师的判断以及其它因素而改变。

当术语“以上定义的那些”和“本文定义的那些”涉及变量时，其引入该变量的广泛定义以及优选、更优选和最优选的定义(如果有的话)作为参考。

疾病状态的“治疗”包括：

(i)预防疾病状态，即：在可能遭受或易于遭受疾病状态但是还没有经历或显示出疾病状态的症状的受治疗者中使疾病状态的临床症状不发展。

(ii)抑制疾病状态，即：阻止疾病状态或其临床症状的发展，或者

(iii)减轻疾病状态，即：使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。

当术语“处理”、“接触”和“反应”涉及化学反应时，它们表示在适宜的条件下将两种或多种试剂添加或混合，产生所示和/或所需的产物。应当理解，产生所示和/或所需产物的反应不一定直接由开始添加的两种试剂的合并所引起，即，可以有一种或多种在混合物中产生的中间体，其最终形成所示和/或所需的产物。

通常，本申请中所用的命名以AUTONOM^TM 4.0版为基础，这是一种用于生成IUPAC***命名的贝尔斯坦(Beilstein)研究所计算机***。为方便起见，本文所述的代表性苯并咪唑酮和二氢吲哚酮化合物位置的IUPAC编号如下式所示：

其中1-位被如下所述的芳基烷基或杂芳基烷基取代。

本文所示的化学结构利用

第2.2版产生。出现在本文结构中碳、氧或氮原子上的任意开放价键指示氢的存在。当在结构中存在手性中心但没有显示具体的对映异构体时，应当理解该结构囊括了与手性中心相关的两种对映异构体。

本发明提供了式I化合物或其可药用盐：

其中：

m是0至3；

n是1或2；

X是：

-NR^a-；

-O-；

-S-；

-CR^bR^c-；或

-C(O)-；

其中：

R^a是氢或烷基；

R^b是氢、氟或烷基；

R^c是氢、氟、烷基、羟基或烷氧基；或

R^b和R^c一起形成氧代基；或

R^b和R^c与它们所连接的原子一起可以形成3至6元环，所述的环任选包括选自O、N和S的杂原子；

Ar是：

任选被取代的芳基；或

任选被取代的杂芳基；

R¹是式基团；

p是1至4；

Y是：

-O-；

-NR^d-；或

-CR^eR^f-；

其中R^d、R^e和R^f各自独立地是氢或烷基；

R²各自独立地是：

卤代基；

烷基；

卤代烷基；

卤代烷氧基；

烷氧基；

杂烷基；

氰基；

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^g；

-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^hRⁱ；

-(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ；

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^k，或

-(CH₂)_q-C(＝O)-R^k；

其中：

q是0或1；

r是0至2；且

R³和R⁴各自独立地是氢或烷基；

R⁵和R⁶各自独立地是氢或烷基；且

R⁷和R⁸各自独立地是氢或烷基；或

R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起可以形成4至7元环，所述的环任选包括另外的选自O、N和S的杂原子；或

R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起可以形成4至7元任选被取代的环，所述的环任选包括另外的选自O、N和S的杂原子。

应当理解，本发明的范围不仅囊括了可以存在的多种异构体，而且还囊括了可以形成的异构体的多种混合物。此外，本发明的范围还囊括了式I化合物的溶剂化物和盐。

在式I的多项实施方案中，n是1。

在式I的多项实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式I的多项实施方案中，p是2或3。

在式I的某些实施方案中，Ar是任选被取代的芳基，例如任选被取代的苯基或任选被取代的萘基，例如任选被如下基团独立地取代一次、两次、三次或四次的苯基或萘基：卤代基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、杂烷基、氰基、硝基、氨基(包括烷基氨基和二烷基氨基)、-(CH₂)_q-S(O)_r-R^g、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^hRⁱ、-(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ、-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^k或-(CH₂)_q-C(＝O)-R^k；其中q是0或1，r是0至2，R^g、R^h、Rⁱ和R^j各自独立地是氢或烷基，且R^k是氢、烷基、烷氧基或羟基。更优选Ar是任选被取代的苯基。

在式I的其它实施方案中，Ar是任选被取代的杂芳基。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(pyrolyl)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、喹啉和异喹啉，更优选吡啶基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。

在式I的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式I的某些实施方案中，m是0。

在式I的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式I的某些实施方案中，m是2且R²在苯并咪唑酮或二氢吲哚酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在多项实施方案中，本发明的化合物可以由式II表示：

其中：

s是1至4；

R⁹各自独立地是：

卤代基；

烷基；

卤代烷基；

卤代烷氧基；

烷氧基；

杂烷基；

氰基；

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^g；

-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^hRⁱ；

-(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ；

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^k，或

-(CH₂)_q-C(＝O)-R^k；

其中：

q是0或1；

r是0至2；且

R^g、R^h、Rⁱ和R^j各自独立地是氢或烷基，且R^k是氢、烷基、烷氧基或羟基；且

m、p、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义。

在式I或式II的某些实施方案中，X是-NR^a-。

在式I或式II的某些实施方案中，X是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，X是-CR^bR^c-。

在式I或式II的某些实施方案中，X是-C(O)-；

在式I或式II的某些实施方案中，Y是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，Y是-NR^d-。

在式I或式II的某些实施方案中，Y是-CR^eR^f-。

在式I或式II的某些实施方案中，m是0或1。

在式I或式II的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式I或式II的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式I或式II的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式I或式II的某些实施方案中，m是0。

在式I或式II的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式I或式II的某些实施方案中，m是2且R²在苯并咪唑酮或二氢吲哚酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在其中X是-NR^a-的式I或式II的某些实施方案中，R^a是氢。在其中X是-NR^a-的式I或式II的其它实施方案中，R^a是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式I或式II的某些实施方案中，R^b和R^c是氢。

在其中X是-CR^bR^c-的式I或式II的其它实施方案中，R^b和R^c是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式I或式II的其它实施方案中，R^b和R^c之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式I或式II的其它实施方案中，R^b和R^c之一是烷基、优选甲基且另一个是羟基。

在其中X是-CR^bR^c-的式I或式II的其它实施方案中，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成3至6元环，所述的环任选包括选自O、N和S的杂原子并且可以任选被烷基取代。优选在这类实施方案中，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成3或4元碳环，所述的碳环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，且R³和R⁴各自独立地是氢或甲基。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴是氢，且Y是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-O-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-O-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴是氢，且Y是-NR^d-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴是氢，Y是-NR^d-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，且Y是-CR^eR^f-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴是氢，Y是-CR^eR^f-，且R⁵、R⁶、R^e和R^f是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，且R³和R⁴各自独立地是氢或甲基。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，且Y是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-O-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-O-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，且Y是-NR^d-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-NR^d-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，且Y是-CR^eR^f-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-CR^eR^f-，且R⁵、R⁶、R^e和R^f是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，且X是-NR^a-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，且Y是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-O-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-O-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，且Y是-NR^d-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-NR^d-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴是氢，X是-NR^a-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，且Y是-CR^eR^f-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-CR^eR^f-，且R⁵、R⁶、R^e和R^f是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，且X是-NR^a-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，且Y是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-O-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-O-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，且Y是-NR^d-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-NR^d-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，且Y是-CR^eR^f-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-CR^eR^f-，且R⁵，R⁶、R^e和R^f是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-NR^a-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，且X是-CR^bR^c-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，且Y是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-O-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-O-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一(可以任选被烷基取代)与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，且Y是-NR^d-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-NR^d-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，且Y是-CR^eR^f-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-CR^eR^f-，且R⁵、R⁶、R^e和R^f是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，且X是-CR^bR^c-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，且Y是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-O-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-O-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，且Y是-NR^d-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-NR^d-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-NR^a-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1(可以任选被烷基取代)，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，且Y是-CR^eR^f-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-CR^eR^f-，且R⁵、R⁶、R^e和R^f是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-CR^bR^c-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，且X是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，且Y是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-O-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-O-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，且Y是-NR^d-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-NR^d-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基氢，X是-O-，且Y是-CR^eR^f-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-CR^eR^f-，且R⁵、R⁶、R^e和R^f是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，且X是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，且Y是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-O-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-O-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，且Y是-NR^d-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-NR^d-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-NR^a-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，且Y是-CR^eR^f-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-CR^eR^f-，且R⁵、R⁶、R^e和R^f是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-O-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，且X是-C(O)-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，且Y是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-O-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-O-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，且Y是-NR^d-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-NR^d-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，且Y是-CR^eR^f-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-CR^eR^f-，且R⁵、R⁶、R^e和R^f是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是2，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，且X是-C(O)-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，且Y是-O-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-O-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-O-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，且Y是-NR^d-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-NR^d-，且R⁵和R⁶是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-NR^a-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-NR^d-，且R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，且Y是-CR^eR^f-。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-CR^eR^f-，且R⁵、R⁶、R^e和R^f是氢。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I或式II的某些实施方案中，n是1，p是3，R³和R⁴各自独立地是氢或甲基，X是-C(O)-，Y是-CR^eR^f-，且R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环，所述的环可以任选被烷基取代。

在式I的某些实施方案中，R¹是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂

基、二氮杂环丁基、二氮杂

基、氨基烷氧基、氮杂环丁基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、氮杂

基氧基、氮杂环丁基甲氧基、吡咯烷基甲氧基、哌啶基甲氧基、氮杂

基甲氧基或氨基烷基。

在式I的某些实施方案中，R¹是哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。

在式I的某些实施方案中，R¹是下式基团：

其中R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地是氢或烷基。在这类实施方案中，优选R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是氢。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以由式III表示：

其中：

Y是N或CH；

t是1或2；

u是1至3；

R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地是氢或烷基；且

m、s、X、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹如本文所定义。

在式III的某些实施方案中，X是-NR^a-。

在式III的某些实施方案中，X是-O-。

在式III的某些实施方案中，X是-CR^bR^c-。

在式III的某些实施方案中，X是-C(O)-；

在式III的某些实施方案中，Y是-NR^d-。

在式III的某些实施方案中，Y是-CR^f-。

在式III的某些实施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。

在式III的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式III的某些实施方案中，m是0。

在式III的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式III的某些实施方案中，m是2且R²在苯并咪唑酮或二氢吲哚酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式III的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式III的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式III的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在其中X是-NR^a-的式III的某些实施方案中，R^a是氢。在其中X是-NR^a-的式III的其它实施方案中，R^a是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式III的某些实施方案中，R^b和R^c是氢。

在其中X是-CR^bR^c-的式III的其它实施方案中，R^b和R^c是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式III的其它实施方案中，R^b和R^c之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式III的其它实施方案中，R^b和R^c之一是烷基、优选甲基且另一个是羟基。

在其中X是-CR^bR^c-的式III的其它实施方案中，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成3至6元环，所述的环任选包括选自O、N和S的杂原子。优选在这类实施方案中，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成3或4元碳环。

在式III的某些实施方案中，Y是-CH-。

在式III的某些实施方案中，Y是-N-。

在式III的某些实施方案中，Y是-CH-，u是2并且t是2。

在式III的某些实施方案中，Y是-CH-，u是1并且t是2。

在式III的某些实施方案中，Y是-N-，u是2并且t是2。

在式III的某些实施方案中，Y是-N-，u是2并且t是3。

在式III的某些实施方案中，R⁸是氢。

在式III的某些实施方案中，R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是氢。

在式III的某些实施方案中，主题化合物可以由式IIIa表示：

其中Y是N或CH且m、s、t、u、Y、R²、R³、R⁴、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R^a如本文所定义。

在式IIIa的某些实施方案中，R^a是氢。

在式IIIa的某些实施方案中，R⁸是氢。

在式IIIa的某些实施方案中，Y是-CH-。

在式IIIa的某些实施方案中，Y是-N-。

在式IIIa的某些实施方案中，t是1并且u是2。

在式IIIa的某些实施方案中，t是2并且u是2。

在式IIIa的某些实施方案中，t是2并且u是3。

在式IIIa的某些实施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。

在式IIIa的某些实施方案中，R⁸是氢。

在式IIIa的某些实施方案中，R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是氢。

在式IIIa的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式IIIa的某些实施方案中，m是0。

在式IIIa的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式IIIa的某些实施方案中，m是2且R²在苯并咪唑酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式IIIa的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式IIIa的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式IIIa的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式III的其它实施方案中，本发明的化合物可以由式IIIb表示：

其中Y是N或CH且m、s、t、u、Y、R²、R³、R⁴、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R^b和R^c如本文所定义。

在式IIIb的某些实施方案中，R^b和R^c是氢。

在式IIIb的某些实施方案中，R^b和R^c是烷基、优选甲基。

在式IIIb的某些实施方案中，R^b和R^c之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式IIIb的某些实施方案中，R^b和R^c之一是氢或烷基且另一个是羟基。

在式IIIb的某些实施方案中，R^b和R^c一起形成氧代基。

在式IIIb的某些实施方案中，Y是-CH-。

在式IIIb的某些实施方案中，Y是-N-。

在式IIIb的某些实施方案中，t是1并且u是2。

在式IIIb的某些实施方案中，t是2并且u是2。

在式IIIb的某些实施方案中，t是2并且u是3。

在式IIIb的某些实施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。

在式IIIb的某些实施方案中，R⁸是氢。

在式IIIb的某些实施方案中，R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是氢。

在式IIIb的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式IIIb的某些实施方案中，m是0。

在式IIIb的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式IIIb的某些实施方案中，m是2且R²在二氢吲哚酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式IIIb的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式IIIb的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式IIIb的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以由式IV表示：

其中：

p是2或3；且

m、s、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹如本文所定义。

在式IV的某些实施方案中，X是-NR^a。

在式IV的某些实施方案中，X是-O-。

在式IV的某些实施方案中，X是-CR^bR^c-。

在式IV的某些实施方案中，X是-C(O)-；

在式IV的某些实施方案中，Y是-NR^d-。

在式IV的某些实施方案中，Y是-CR^eR^f-。

在式IV的某些实施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。

在其中X是-NR^a-的式IV的某些实施方案中，R^a是氢。在其中X是-NR^a-的式III的其它实施方案中，R^a是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式IV的某些实施方案中，R^b和R^c是氢。

在其中X是-CR^bR^c-的式IV的其它实施方案中，R^b和R^c是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式IV的其它实施方案中，R^b和R^c之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式IV的其它实施方案中，R^b和R^c之一是烷基、优选甲基且另一个是羟基。

在其中X是-CR^bR^c-的式IV的其它实施方案中，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成3至6元环，所述的环任选包括选自O、N和S的杂原子。优选在这类实施方案中，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成3或4元碳环。

在式IV的某些实施方案中，Y是-CH₂-。

在式IV的某些实施方案中，Y是-NH-。

在式IV的某些实施方案中，Y是-O-。

在式IV的某些实施方案中，p是2。

在式IV的某些实施方案中，p是3。

在式IV的某些实施方案中，Y是O，p是2，且R⁷和R⁸之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式IV的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式IV的某些实施方案中，m是0。

在式IV的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式IV的某些实施方案中，m是2且R²在苯并咪唑酮或二氢吲哚酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式IV的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式IV的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式IV的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式IV的某些实施方案中，主题化合物可以由式IVa表示：

其中p是2或3且m、s、p、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹和R^a如本文所定义。

在式IVa的某些实施方案中，R^a是氢。

在式IVa的某些实施方案中，R⁷和R⁸之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式IVa的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式IVa的某些实施方案中，m是0。

在式IVa的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式IVa的某些实施方案中，m是2且R²在苯并咪唑酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式IVa的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式IVa的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式IVa的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式IV的其它实施方案中，主题化合物可以由式IVb表示：

在式IVb的某些实施方案中，R^b和R^c是氢。

在式IVb的某些实施方案中，R^b和R^c一起形成氧代基。

在式IVb的某些实施方案中，R⁷和R⁸之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式IVb的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式IVb的某些实施方案中，m是0。

在式IVb的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式IVb的某些实施方案中，m是2且R²在二氢吲哚酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式IVb的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式IVb的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式IVb的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以由式V表示：

其中m、s、t、u、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如本文所定义。

在式V的某些实施方案中，X是-NR^a-。

在式V的某些实施方案中，X是-O-。

在式V的某些实施方案中，X是-CR^bR^c-。

在式V的某些实施方案中，X是-C(O)-；

在式V的某些实施方案中，Y是-NR^d-。

在式V的某些实施方案中，Y是-CR^eR^f-。

在式V的某些实施方案中，Y是-O-。

在式V的某些实施方案中，R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是氢。

在式V的某些实施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。

在式V的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式V的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式V的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在其中X是-NR^a-的式V的某些实施方案中，R^a是氢。在其中X是-NR^a-的式III的其它实施方案中，R^a是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式V的某些实施方案中，R^b和R^c是氢。

在其中X是-CR^bR^c-的式V的其它实施方案中，R^b和R^c是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式V的其它实施方案中，R^b和R^c之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式V的其它实施方案中，R^b和R^c之一是烷基、优选甲基且另一个是羟基。

在其中X是-CR^bR^c-的式V的其它实施方案中，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成3至6元环，所述的环任选包括选自O、N和S的杂原子。优选在这类实施方案中，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成3或4元碳环。

在式V的某些实施方案中，R⁸是氢。

在式V的某些实施方案中，Y是-O-，t是2并且tu是2。

在式V的某些实施方案中，Y是-O-，t是1并且u是2。

在式V的某些实施方案中，Y是-O-，t是1并且u是1。

在式V的某些实施方案中，Y是-O-，t是2并且u是3。

在式V的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式V的某些实施方案中，m是0。

在式V的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式V的某些实施方案中，m是2且R²在苯并咪唑酮或二氢吲哚酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式V的某些实施方案中，本发明的化合物可以由式Va表示：

其中m、s、t、u、X、

、R²、R³、R⁴、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R^a如本文所定义。

在式Va的某些实施方案中，R^a是氢。

在式Va的某些实施方案中，R⁸是氢。

在式Va的某些实施方案中，R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是氢。

在式Va的某些实施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。

在式Va的某些实施方案中，t是1并且u是1。

在式Va的某些实施方案中，t是1并且u是2。

在式Va的某些实施方案中，t是2并且u是2。

在式Va的某些实施方案中，t是2并且u是3。

在式Va的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式Va的某些实施方案中，m是0。

在式Va的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式Va的某些实施方案中，m是2且R²在苯并咪唑酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式Va的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式Va的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式Va的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式V的某些实施方案中，本发明的化合物可以由式Vb表示：

其中m、s、t、u、X、

、R²、R³、R⁴、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R^b和R^c如本文所定义。

在式Vb的某些实施方案中，R^b和R^c是氢。

在式Vb的某些实施方案中，R^b和R^c一起形成氧代基。

在式Vb的某些实施方案中，R⁸是氢。

在式Vb的某些实施方案中，R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是氢。

在式Vb的某些实施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。

在式Vb的某些实施方案中，t是1并且u是1。

在式Vb的某些实施方案中，t是1并且u是2。

在式Vb的某些实施方案中，t是2并且u是2。

在式Vb的某些实施方案中，t是2并且u是3。

在式Vb的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式Vb的某些实施方案中，m是0。

在式Vb的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式Vb的某些实施方案中，m是2且R²在二氢吲哚酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式Vb的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式Vb的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式Vb的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以由式VI表示：

其中

t是1至3；

u是0至3；且

m、s、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如本文所定义。

在式VI的某些实施方案中，X是-NR^a-。

在式VI的某些实施方案中，X是-O-。

在式VI的某些实施方案中，X是-CR^bR^c-。

在式VI的某些实施方案中，X是-C(O)-；

在式VI的某些实施方案中，Y是-NR^d-。

在式VI的某些实施方案中，Y是-CR^eR^f-。

在式VI的某些实施方案中，Y是-O-。

在式VI的某些实施方案中，R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是氢。

在式VI的某些实施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。

在式VI的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式VI的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式VI的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在其中X是-NR^a-的式VI的某些实施方案中，R^a是氢。在其中X是-NR^a-的式III的其它实施方案中，R^a是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式VI的某些实施方案中，R^b和R^c是氢。

在其中X是-CR^bR^c-的式VI的其它实施方案中，R^b和R^c是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式VI的其它实施方案中，R^b和R^c之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在其中X是-CR^bR^c-的式VI的其它实施方案中，R^b和R^c之一是烷基、优选甲基且另一个是羟基。

在其中X是-CR^bR^c-的式VI的其它实施方案中，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成3至6元环，所述的环任选包括选自O、N和S的杂原子。优选在这类实施方案中，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成3或4元碳环。

在式VI的某些实施方案中，R⁸是氢。

在式VI的某些实施方案中，Y是-O-，t是2并且tu是2。

在式VI的某些实施方案中，Y是-O-，t是1并且u是2。

在式VI的某些实施方案中，Y是-O-，t是1并且u是1。

在式VI的某些实施方案中，Y是-O-，t是2并且u是3。

在式VI的某些实施方案中，Y是-O-，t是2并且u是0。

在式V的某些实施方案中，m是0。

在式V的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式VI的某些实施方案中，本发明的化合物可以由式VIa表示：

其中m、s、t、u、X、

在式VIa的某些实施方案中，R^a是氢。

在式VIa的某些实施方案中，R⁸是氢。

在式VIa的某些实施方案中，R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是氢。

在式VIa的某些实施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。

在式VIa的某些实施方案中，t是1并且u是1。

在式VIa的某些实施方案中，t是1并且u是2。

在式VIa的某些实施方案中，t是2并且u是2。

在式VIa的某些实施方案中，t是2并且u是3。

在式VIa的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式VIa的某些实施方案中，m是0。

在式VIa的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式VIa的某些实施方案中，m是2且R²在苯并咪唑酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式VIa的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式VIa的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式VIa的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式VI的某些实施方案中，本发明的化合物可以由式VIb表示：

其中m、s、t、u、R²、R³、R⁴、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R^b和R^c如本文所定义。

在式VIb的某些实施方案中，R^b和R^c是氢。

在式Vb的某些实施方案中，R^b和R^c一起形成氧代基。

在式VIb的某些实施方案中，R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是氢。

在式VIa的某些实施方案中，R⁸是氢。

在式VIb的某些实施方案中，m是0或1并且s是0、1或2。

在式VIb的某些实施方案中，t是1并且u是1。

在式VIb的某些实施方案中，t是1并且u是2。

在式VIb的某些实施方案中，t是2并且u是2。

在式VIb的某些实施方案中，t是2并且u是3。

在式VIb的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式VIb的某些实施方案中，m是0。

在式VIb的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式VIb的某些实施方案中，m是2且R²在二氢吲哚酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式VIb的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式VIb的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式VIb的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在某些实施方案中，本发明的化合物可以由式VII表示：

其中：

Y是-N-或-CH-；且

m、s、X、R²、R³、R⁴、R⁸和R⁹如本文所定义。

在式VII的某些实施方案中，X是NH。

在式VII的某些实施方案中，X是CH₂。

在式VII的某些实施方案中，X是C＝O。

在式VII的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式VII的某些实施方案中，m是0。

在式VII的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式VII的某些实施方案中，m是2且R²在苯并咪唑酮或二氢吲哚酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式VII的某些实施方案中，s是0、1或2且R⁹是卤代基。

在式VII的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式VII的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式VII的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式VII的某些实施方案中，Y是-N-。

在式VII的某些实施方案中，Y是-CH-。

在式VII的某些实施方案中，主题化合物可以由式VIIa表示：

其中：

Y是-N-或-CH-并且；

m、s、R²、R³、R⁴、R⁸和R⁹如本文所定义。

在式VIIa的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式VIIa的某些实施方案中，m是0。

在式VIIa的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式VIIa的某些实施方案中，m是2且R²在苯并咪唑酮或二氢吲哚酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式VIIa的某些实施方案中，s是0、1或2且R⁹是卤代基。

在式VIIa的某些实施方案中，R⁸是氢。

在式VIIa的某些实施方案中，R⁸是甲基。

在式VIIa的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式VIIa的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式VIIa的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式VII的某些实施方案中，Y是-N-。

在式VII的某些实施方案中，Y是-CH-。

在式VII的某些实施方案中，主题化合物可以由式VIIb表示：

其中：

Y是-N-或-CH-；且

m、s、R²、R³、R⁴、R⁸和R⁹如本文所定义。

在式VIIb的某些实施方案中，m是0或1且R²是卤代基、优选氟或氯。

在式VIIb的某些实施方案中，m是0。

在式VIIb的某些实施方案中，m是1且R²是氟或氯。

在式VIIb的某些实施方案中，m是2且R²在苯并咪唑酮或二氢吲哚酮环系的5和6位各自独立地是氟或氯。

在式VIIb的某些实施方案中，s是0、1或2且R⁹是卤代基。

在式VIIb的某些实施方案中，R⁸是氢。

在式VIIb的某些实施方案中，R⁸是甲基。

在式VIIb的某些实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式VIIb的某些实施方案中，R³和R⁴是烷基、优选甲基。

在式VIIb的某些实施方案中，R³和R⁴之一是氢且另一个是烷基、优选甲基。

在式VII的某些实施方案中，Y是-N-。

在式VII的某些实施方案中，Y是-CH-。

当本文中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j和R^k任一个是烷基或者含有烷基部分时，该烷基优选是低级烷基、即C₁-C₆烷基，更优选是C₁-C₄烷基。

本发明的代表性化合物以及熔点或质谱M+H和与各化合物有关的实验性实施例(在下文有描述)显示在表1中。所示的熔点是相应的盐酸盐的熔点，另有说明除外。

表1

本发明的另一方面提供了包含治疗有效量的至少一种式I化合物和可药用载体的组合物。

本发明的另一方面提供了在受治疗者中治疗中枢神经***(CNS)疾病状态的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的式I化合物。疾病状态可以例如包括精神病、精神***症、躁狂抑郁、神经障碍、记忆障碍、注意缺陷障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病或亨廷顿氏病。

本发明的另一方面提供了在受治疗者中治疗胃肠道紊乱的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的式(I)化合物。

本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物的方法。

合成

本发明的化合物可以通过在以下所示和所述的说明性合成反应流程图中描述的多种方法来制备。

在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常可由供应商如奥尔德里奇(Aldrich)化学公司得到，或者通过本领域技术人员已知的方法、按照在例如以下参考文献中提出的方法来制备：“用于有机合成的Fieser及Fieser试剂”(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)；约翰·威利公司(Wiley&Sons)：纽约，1991，第1-15卷；“碳化合物的Rodd化学”(Rodd’sChemistry of Carbon Compounds)，爱思唯尔(Elsevier)科学出版商，1989，第1-5卷和增补本；以及“有机反应”(Organic Reactions)，约翰·威利公司(Wiley&Sons)：纽约，1991，第1-40卷。以下合成反应流程图对于由此可以合成本发明的化合物的一些方法而言仅是说明性的，可以进行这些合成反应流程图的各种变通方式，且将提示给已经查阅了本申请中含有的公开内容的本领域技术人员。

如果需要的话，可以使用常规技术、包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来分离和纯化合成反应流程图的原料和中间体。可以使用常规方法、包括物理常数和光谱数据来表征这类原料。

除非有相反说明，本文所述的反应优选在如下条件下进行：在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度范围，且最优选和方便地于约室温(或环境温度)如约20℃。

以下流程图A说明了可用于制备本发明的化合物的一种合成方法，其中m、n、p、Y、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义。苯并咪唑酮的多种合成途径是已知的并且可以用于制备主题化合物，流程图A的方法仅是示例性的。流程图A的方法的具体实施例在以下实验部分中提供。

流程图A

在流程图A的步骤1中，将二氟硝基化合物a用胺化合物b处理，得到化合物c。在该反应中，Y可以是O或NR^d。步骤1的反应可以在碳酸钾或其它弱碱的存在下、在极性溶剂条件下进行。当R⁷和R⁸之一或二者是氢时，可以使用适宜的胺保护/脱保护策略，然后在以下步骤4后进行脱保护。在某些实施方案中，可以将化合物a的氟基团用其它离去基团替换。

在步骤2中，通过用芳烷基胺d处理化合物c而进行芳烷基化反应，得到芳烷基氨基化合物e。Ar可以是如上提到的芳基或杂芳基。在多项实施方案中，化合物d可以是苄胺。该反应还可以在碳酸钾或类似弱碱的存在下、在极性溶剂条件下进行。

在步骤3中，进行还原反应以将化合物e的硝基还原并得到苯胺化合物f。在该步骤中，可以使用弱还原剂，例如连二亚硫酸钠，其在极性质子溶剂中。

在步骤4中，通过将苯胺化合物f用光气或光气等效物处理而进行环化反应，形成苯并咪唑酮化合物g。苯并咪唑酮化合物g是本发明的式I化合物。

对流程图A的方法进行多种变通是可能的，这对本领域技术人员将是显而易见的。在一种这类变通方法中，可以用式HY-PG(其中PG是保护基团)化合物更简单地将化合物b替换。在步骤4完成后，然后可以除去保护基团并通过烷基化引入基团

在另一种这类变通方法中，可以进行另外的烷基化步骤以在化合物g的3-位引入烷基。当R⁷和R⁸中任一个是氢时，随后还可以进行烷基化步骤，从而为这些变量引入烷基。

以下流程图B提供了本发明的化合物的另一种合成途径，其中m、n、p、Y、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义。

流程图B

在流程图B的步骤1中，通过与烷基化剂i反应使吲哚化合物h经过N-烷基化，形成1-取代的吲哚化合物i。在步骤2中，将化合物i用胺化合物b处理，得到化合物c。基团X可以是如上提到的O或NR^d。在极性溶剂条件下碳酸钾或其它弱碱的存在可以促进步骤2的反应。当R⁷和R⁸之一或二者是氢时，可以使用适宜的胺保护/脱保护策略，然后进行脱保护。

在步骤3中，通过用N-溴代琥珀酰亚胺或其它溴源(未显示)处理使吲哚化合物k经过溴化，产生3-溴吲哚化合物l。然后在步骤4中使溴吲哚l经过氧化，得到二氢吲哚酮化合物m。化合物m是本发明的式I化合物。

流程图C说明了制备其中R¹是吡咯烷基的式I化合物的方法。在流程图C中，L是离去基团、例如溴或其它卤代基，变量m、n、X、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R¹⁰和R¹¹如本文所定义。

流程图C

在流程图C的步骤1中，使化合物n与吡咯硼酸化合物o反应，得到吡咯基取代的化合物p。然后将化合物p氢化，产生吡咯烷基取代的化合物g。化合物g是本发明的式I化合物。在其中R⁸是氢的实施方案中，可以对流程图C的方法使用适宜的保护和脱保护技术。

制备式I化合物的更具体的详情在以下实施例部分中有描述。

功效

本发明的化合物对5-HT受体、包括5-HT₆、5-HT_2A受体或二者具有选择性亲和性，因此期望可用于治疗某些CNS紊乱，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆提高)、睡眠障碍、饮食障碍如厌食、贪食症和肥胖症、恐慌发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意缺陷障碍(ADD)、从药物滥用如***、酒精、尼古丁和苯并二氮杂中戒断、精神***症以及与脊髓创伤和/或颅脑损伤有关的紊乱如脑积水。这类化合物还期望用于治疗某些GI(胃肠道)紊乱如功能性肠病和肠易激惹综合征。

试验

通过本领域公认的方法测定了本发明的化合物的药理学。在放射配体结合、FLIPR和功能性试验中测定受试化合物对5-HT6受体和5-HT2A受体的亲和性的体外技术在下文有描述。

施用和药物组合物

本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明的化合物或者其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者可药用的盐或溶剂化物以及至少一种可药用载体和任选其它治疗和/或预防性成分。

通常，本发明的化合物将以治疗有效量、通过对发挥类似功效的物质而言任意接受的施用方式来施用。适宜的剂量范围一般是每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄和相对健康、所用化合物的效能、施用的途径和形式、施用所针对的适应症以及所参与医师的偏好和经验。治疗这类疾病的本领域普通技术人员将依赖个人知识和本申请的公开内容无需过多试验将能够针对给定的疾病确定本发明的化合物的治疗有效量。

通常，本发明的化合物将作为药物制剂、包括适于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、***或胃肠道外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些或者以适于通过吸入或吹入施用的形式来施用。优选的施用方式通常是使用方便的日剂量方案进行口服，所述的日剂量方案可以根据病痛的程度进行调整。

本发明的化合物以及一种或多种常规的佐剂、载体或稀释剂可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分并且含有或不含有另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有与所采用的预期日剂量范围相称的任意适宜有效量的活性成分。药物组合物可以作为如下形式使用：固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、缓释制剂或者液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂，或填充胶囊剂，用于口服使用；或者用于直肠或***施用的栓剂的形式；或者用于胃肠道外使用的无菌注射液的形式。含有约1毫克活性成分或更宽范围的约0.01至约100毫克/片的制剂从而是适宜的代表性单位剂量形式。

本发明的化合物可配制成多种口服施用剂型。药物组合物和剂型可包含本发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包胶材料起作用的物质。散剂中，载体通常为细分散的固体，它是与细分散活性组分的混合物。片剂中，活性组分通常与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意欲包括含有包胶材料作为载体的活性化合物的制剂，提供了其中含或不含载体的活性组分被与之联系的载体包围的胶囊。类似地，制剂包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适于口服施用的固体形式。

其它适于口服施用的形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水性溶液、水性混悬液或临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或***胶。水性溶液可通过将活性组分溶于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬液可通过将细分散的活性组分分散于含有粘性物质的水中来制备，粘性物质例如是天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它公知的助悬剂。固体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，除活性成分之外，还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明的化合物可配制成胃肠道外施用的形式(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)，可以是安瓿、预装注射器、小容量输液形式的单位剂量形式或存在于添加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采用如在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌分装无菌固体或通过冷冻干燥溶液得到，在临用前用适宜溶媒(如无菌不含热原的水)配制。

本发明的化合物可以配制成局部施用于表皮的形式，例如软膏剂、霜剂或洗剂，或者是透皮贴剂。例如，软膏和霜剂可以用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质来配制，该洗剂通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔内局部施用的制剂包括：在矫味基质(通常为蔗糖及***胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和***胶)中包含活性成分的软锭剂；以及在适宜液体载体中包含活性成分的漱口剂。

可以将本发明的化合物配制成栓剂施用的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，使活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倾入合适大小的模具中，使之冷却并固化。

可以将本发明的化合物配制成***施用的形式。除活性成分外还含有本领域已知的载体的***栓剂、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。

本发明的化合物可以配制成经鼻施用的形式。通过常用方式，例如滴管、吸量管或喷雾器，将溶液或混悬液直接施用于鼻腔。可以以单或多剂量形式提供该制剂。就滴管或吸量管的多剂量形式而言，可以由患者施用适宜预定体积的溶液或混悬液来完成施用。就喷雾器而言，可以例如通过计量雾化喷雾泵来完成施用。

本发明的化合物可以配制成气溶胶施用形式，特别是对呼吸道施用，包括鼻内施用。化合物一般具有小的粒径，例如约5微米或以下的数量级。可以通过本领域公知的方式、例如通过微粉化获得该粒径。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述适宜的抛射剂例如是氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者是二氧化碳或其它适宜气体。气溶胶还可以便利地含有表面活性剂，如卵磷脂。可以通过计量阀来控制药物剂量。或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物与适宜粉末基质的粉末混合物，所述的粉末基质例如是乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。可以将粉末组合物制成单位剂型，例如通过吸入器施用粉末的胶囊或药筒(例如由明胶制成)或者泡罩包装。

如果需要的话，可以使用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶衣来制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配入透皮或皮下药物传送装置中。这些传送***在有必要使化合物缓释时和在患者对治疗方案的顺应性是关键的时是有利的。透皮传送装置中的化合物通常与皮肤粘性固体支持物结合。还可以将所关注的化合物与渗透促进剂如月桂氮卓酮(1-十二基氮杂-环庚-2-酮)合并。通过手术或注射将缓释传送***经皮下***皮下层。皮下植入物将化合物包胶在脂质可溶性膜如硅橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸中。

药物制剂优选是单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有分散数量的制剂，如小包装片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适宜数目的任意这些制剂。

其它适宜的药用载体及它们的配制在“雷氏药学科学与实践”(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)(1995，E.W.Martin编辑，马克(Mack)出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州)中有描述。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在下文实施例中有描述。

实施例

给出下列制备例和实施例以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是解释和示例本发明。

实施例1

1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

按照流程图D中所示的方法进行了该实施例中所述的合成方法。

流程图D

步骤1

4-(3-氟-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.204g，1.1mmol)在1mL二甲基亚砜中的溶液中加入碳酸钾(0.303g，2.2mmol)，然后加入1，3-二氟-2-硝基-苯(0.159g，1mmol)。于室温将该溶液搅拌30分钟，然后用50mL***稀释。将有机相用50mL水洗涤3次，用50mL盐水洗涤1次，通过硫酸钠干燥，真空浓缩，得到0.314g(0.965mmol，96.5％)黄色油状的4-(3-氟-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS：226(M-BOC+H)⁺.

步骤2

4-(3-苄基氨基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-(3-氟-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.923mmol)和苄胺(0.110mL，1.015mmol)合并在含有碳酸钾(0.318g，2.308mmol)的1mL二甲基亚砜中，于120℃将该反应混合物加热2小时。将该反应混合物倒在100g冰水上，用100mL乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用50mL水洗涤2次，用50mL盐水洗涤1次，通过硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(在己烷中的1％至15％乙酸乙酯)进行纯化，得到0.208g(0.50mmol，54％)4-(3-苄基氨基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS：413(M+H)⁺.

步骤3

4-(2-氨基-3-苄基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-(3-苄基氨基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.485mmol)在5mL乙醇中的溶液加入到连二亚硫酸钠(0.565g，3.245mmol)在10mL水中的溶液中，将该反应混合物加热至100℃。将该混合物搅拌5分钟，冷却至室温，真空浓缩以除去乙醇。有黄色固体沉淀出，将其过滤，在真空下干燥18小时，得到0.173g(0.45mmol，90％)4-(2-氨基-3-苄基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS：383(M+H)⁺.

步骤4

4-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向4-(2-氨基-3-苄基氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.176g，0.459mmol)在1mL二氯甲烷中的溶液中加入1mL 2M碳酸钠水溶液。历经5分钟将光气(0.261mL在甲苯中的1.93M溶液，0.504mmol)逐滴加入到搅拌的溶液中。继续搅拌2小时，形成微白色沉淀物。将该固体过滤，在氮气流下干燥，得到0.1 12g微白色粉末状的4-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS：409(M+H)⁺.

步骤5

1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

向0.112g 4-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在15mL乙酸乙酯和5mL乙醇中的溶液中加入3mL 2M乙醇氯化氢溶液。将所得溶液回流1小时，冷却后，有固体沉淀出。将该固体过滤，在真空下干燥过夜，得到82mg 1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮盐酸盐。MS：309(M+H)⁺.

除在步骤1中使用1-甲基哌嗪代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯并略去步骤5外，类似地制得1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。MS：323(M+H)⁺.

实施例2

4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)-1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

按照流程图E中所示的方法进行了该实施例中所述的合成方法。

流程图E

步骤1

1-苄基氧基-3-氟-2-硝基-苯

于室温历经10分钟向氢化钠(1.522g，38.06mmol)在无水DMF(150mL)中的混悬液中逐滴加入苯甲醇(3.44mL，33.3mmol)，另外继续搅拌10分钟。将2，6-二氟硝基苯(5.046g，31.72mmol)一次加入到该反应混合物中。将反应混合物搅拌1小时，加入100mL水和100mL乙酸乙酯。分层，将水层用75mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用100mL水和100mL盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(在己烷中的6％至35％乙酸乙酯)进行纯化，得到6.818g(27.6mmol，87％)黄色油状的1-苄基氧基-3-氟-2-硝基-苯。MS：248(M+H)⁺.

以类似的方法、使用(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替苯甲醇，还制得[2-(3-氟-2-硝基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS：215(M-BOC+H)⁺.

步骤2

苄基-(3-苄基氧基-2-硝基-苯基)-胺

将碳酸钾(5.71g.，41.4mmol)加入到1-苄基氧基-3-氟-2-硝基-苯(6.818g，27.6mmol)和苄胺(3.32mL，30.34mmol)在四氢呋喃中的溶液中，于110℃将所得混悬液加热2小时。冷却至室温后，将混合物倒在1L冰水上，用150mL乙酸乙酯萃取2次，用75mL二氯甲烷萃取2次。将合并的有机级分通过硫酸钠干燥，在25g.硅胶的存在下真空浓缩。将预负荷的硅胶进行快速色谱法(在己烷中的8％至35％乙酸乙酯)，得到8.118g(24.28mmol，88％)橙色固态的苄基-(3-苄基氧基-2-硝基-苯基)-胺。MS：335(M+H)⁺.

以类似的方法、用[2-(3-氟-2-硝基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯开始，还制得[2-(3-苄基氨基-2-硝基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS：302(M-BOC+H)⁺.

步骤3

N ^＊ 1 ^＊ -苄基-3-苄基氧基-苯-1，2-二胺

于100℃将苄基-(3-苄基氧基-2-硝基-苯基)-胺(8.116g，24.3mmol)在500mL乙醇中的溶液加入到硫代亚硫酸钠(29.0g，162.8g.)在350mL水中的溶液中，同时搅拌。于此温度将该反应混合物加热30分钟，然后冷却，真空浓缩。将沉淀的灰白色固体过滤，在氮气流下干燥过夜，得到6.77g(22.24mmol，91.5％)N^＊1^＊-苄基-3-苄基氧基-苯-1，2-二胺。MS：305(M+H)⁺.

以类似的方法、用[2-(3-苄基氨基-2-硝基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯开始，制得[2-(2-氨基-3-苄基氨基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS：372(M+H)⁺.

步骤4

1-苄基-4-苄基氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

于0℃向N^＊1^＊-苄基-3-苄基氧基-苯-1，2-二胺(4.60g，15.11mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(4.201mL，30.22mmol)，然后分批加入三光气(1.57g，5.29mmol)。于0℃将所得溶液搅拌2小时。使该反应混合物温热至室温，然后将其加入到200mL水中。分离有机相，用100mL 10％HCl水溶液、100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4.60g(13.92mmol，92％)褐色固态的1-苄基-4-苄基氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。MS：331(M+H)⁺.

以类似的方法、用[2-(2-氨基-3-苄基氨基-苯氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯开始，制得[2-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS：398(M+H)⁺.

步骤5

1-苄基-4-羟基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

向1-苄基-4-苄基氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.875g，2.64mmol)在100mL 1∶1乙酸乙酯∶THF中的溶液中加入氢氧化钯(0.270mg，1.923mmol)。于1个大气压下将该反应混合物用氢气清洗，使其于室温搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，得到640mg(2.64mmol.定量)白色固态的1-苄基-4-羟基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。MS：241(M+H)⁺.

步骤6

3-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基甲基)-氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯

在氮气下向1-苄基-4-羟基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.100g，0.417mmol)和3-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.078g，0.417mmol)在0.5mL无水THF中的溶液中逐滴加入三苯膦(0.109g，0.417mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.082mL，0.417mmol)。将该反应混合物搅拌24小时，真空浓缩，通过制备型TLC(在二氯甲烷中的3％甲醇)进行纯化，得到57mg(0.14mmol，33.6％)澄清油状的3-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。MS：410(M+H)⁺.

步骤7

4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)-1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将3-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯57mg(0.14mmol)溶于0.5mL乙醇中，与0.5mL 2N乙醇氯化氢溶液合并，回流30分钟。将冷却后沉淀出的白色固体过滤，在真空下干燥18小时，得到23mg白色固态的4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)-1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮盐酸盐。MP：210.0-216.6℃.MS：310(M+H)⁺.

以类似的方法、使用适宜的氨基醇或N-BOC保护的氨基醇，制得以下化合物：

1-苄基-4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，MP：186.5-189.5℃(HCl盐)，MS：326(M+H)⁺；

1-苄基-4-(吡咯烷-3-基甲氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(外消旋)，MP：226.0-228.9℃(HCl盐)，MS：324(M+H)⁺；

1-苄基-4-(哌啶-4-基氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，MP：260.9-263.3℃(HCl盐)，MS：324(M+H)⁺；和

(R)-1-苄基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，MP：239.5-241.8℃(HCl盐)，MS：324(M+H)⁺。

实施例3

4-(氮杂环丁-3-基氧基)-1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

按照流程图F中所示的方法进行了该实施例中所述的合成方法。

流程图F

步骤1

4-(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基氧基)-1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

向1-苄基-4-羟基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(0.104g.，0.433mmol)和1-二苯甲基-氮杂环丁-3-醇(0.114g.，0.477mmol)在0.5mL无水THF中的混悬液中加入三苯膦(0.125g.，0.477mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.093mL，0.477mmol)。将该反应混合物回流2小时，然后真空浓缩，通过制备型TLC(在二氯甲烷中的2％甲醇)进行纯化，得到78mg(0.17mmol，39.5％)黄色玻璃状的4-(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基氧基)-1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。MS：462(M+H)⁺.

步骤2

4-(氮杂环丁-3-基氧基)-1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将4-(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基氧基)-1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(78mg，0.17mmol)溶于0.33mL二氯乙烷中，在氮气下冷却至0℃。逐滴加入氯甲酸α-氯乙酯(0.018mL，0.164mmol)，将该溶液回流2小时，真空浓缩，溶于20mL甲醇中。将溶液回流1小时，真空浓缩，溶于75mL二氯甲烷中，将所得溶液用75mL 2M碳酸钾水溶液和75mL水洗涤。将有机相通过硫酸钠干燥，真空浓缩，通过快速(在二氯甲烷中的3％甲醇)色谱法进行纯化，得到42mg(0.14mmol，82％)澄清油状的4-(氮杂环丁-3-基氧基)-1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。MS：296(M+H)⁺.通过从EtOH/HCl中重结晶制得相应的盐酸盐，其熔点为181.0-184.0℃。

实施例4

1-苄基-3-甲基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

按照流程图G中所示的方法进行了该实施例中所述的合成方法。

流程图G

步骤1

[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-甲基 -氨基甲酸叔丁酯

除在步骤1中用(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯替换苯甲醇外，使用实施例2的步骤1-4的方法制得该实施例中所用的[2-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。

在氮气下向[2-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.252mmol)在2mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入氢化钠(11mg在矿物油中的60％分散液)。于室温将该混悬液搅拌10分钟，然后一次加入甲基碘(0.018mL，0.277mmol)。继续搅拌1小时，将该反应混合物加入到150mL水中，用75mL乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机级分用100mL盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(在己烷中的18％至28％乙酸乙酯)进行纯化，得到92mg(0.223mmol，88.5％)澄清油状的[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS：412(M+H)⁺.

步骤2

1-苄基-3-甲基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将[2-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(92mg，0.223mmol)溶于1mL乙醇中，与0.5mL 2N乙醇HCl溶液合并，将所得溶液回流30分钟。冷却后，观察到白色沉淀物。将该固体过滤，在真空下干燥18小时，得到47mg 1-苄基-3-甲基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮盐酸盐。MP：203.8-205.1℃.MS：312(M+H)⁺.

除略去步骤1外，通过以上方法类似地制得1-苄基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。MP：188.7-191.3℃(HCl盐)，MS：298(M+H)⁺.

实施例5

1-苄基-4-(2-甲基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

按照流程图H中所示的方法进行了该实施例中所述的合成方法。

流程图H

步骤1

1-(2，2-二甲氧基-乙基)-2，3-二硝基-苯

向2，3-二硝基甲苯(3.02g，16.6mmol)在25mL DMF中的溶液中加入二甲基甲酰胺二甲基缩醛(6.0mL，5.4g，45mmol)，使溶液达到140℃，搅拌16小时。在减压下除去溶剂，得到暗红色固态团块。将该烯胺粗品溶于40mLMeOH中，加入4.0mL三甲基氯硅烷(3.4g，31.7mmol)。将该溶液回流，回流搅拌16小时。在减压下除去溶剂，将粗物质直接进行色谱法，得到1-(2，2-二甲氧基-乙基)-2，3-二硝基-苯(1.85g，44％)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.96(2H，d，J＝5.2Hz)，3.35(6H，s)，4.49(1H，t，J＝5.2Hz)，7.60(表观t，1H，J＝8.0Hz)，7.76(d，1H，J＝6.5Hz)，8.05(dd，1H，J＝1.3，8.0)

步骤2

3-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯-1，2-二胺

将1-(2，2-二甲氧基-乙基)-2，3-二硝基-苯(1.85g，7.19mmol)溶于20mLMeOH中，加入90mg 10％重量的Pd/C。于室温在1个大气压的H₂下将该混合物搅拌14小时。将该混合物通过硅藻土过滤，通过色谱法进行纯化，得到3-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯-1，2-二胺(1.04g，73％)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.87(2H，d，J＝5.3Hz)，3.37(6H，s)，4.50(1H，t，J＝5.3Hz)，7.60(6.62-6.66，m，3H)

步骤3

4-(2，2-二甲氧基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将3-(2，2-二甲氧基-乙基)-苯-1，2-二胺(1.03g，5.26mmol)溶于THF中，加入羰二咪唑(935mg，5.77mmol)。于室温将该混合物搅拌18小时。除去溶剂，将粗物质进行色谱法，得到无色固态的4-(2，2-二甲氧基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(440mg，38％)。¹H NMR(CDCl₃)δ 3.03(2H，d，J＝5.2Hz)，3.40(6H，s)，4.58(1H，t，J＝5.2Hz)，6.86-6.89(m，1H)，6.96-7.02(m，2H)，9.29(br s，1H)，10.28(br s，1H).MS：221(M-H)^-

步骤4

1-苄基-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将4-(2，2-二甲氧基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(435mg，1.96mmol)以及苄基溴(335mg，1.96mmol)溶于10mL无水DMF中。加入叔丁醇钾(1.0M，在THF中，2.2mL，2.2mmol)。于室温将该反应混合物搅拌90分钟，然后在***和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。过滤并在减压下除去溶剂后，将粗物质进行色谱法，得到1-苄基-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(100mg，16％)。¹H NMR(CDCl₃)δ 3.00(2H，d，J＝5.0Hz)，3.40(6H，s)，4.55(1H，t，J＝5.0Hz)，6.75(d，1H，J＝7.5Hz)，6.84-6.95(m，2H)，7.23-7.35(m，5H)，8.95(br s，1H)。¹³C(CDCl₃)δ 36.9，44.9，54.4，105.6，107.5，118.8，121.7，124.0，127.9，128.0，129.1，129.2，130.8，136.7。

步骤5

(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-乙醛

将(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-乙醛(90mg，0.29mmol)溶于丙酮中，加入对甲苯磺酸(10mg)。将该混合物搅拌2小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤后，将有机层通过Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到1-苄基-4-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(80mg，定量)。¹H NMR(CDCl₃)δ 3.84(d，2H，J＝2.1Hz)，5.06(s，2H)，6.80-7.02(M，3H)，7.20-7.33(m，5H)，9.78(t，1H，J＝2.0Hz)，10.7(br s，1H).MS：265(M-H)^-

步骤6

1-苄基-4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

向1-苄基-4-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(53mg)和苄基甲胺(29mg)在1.0mL二氯甲烷中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(51mg)。1小时后，将该反应物用水淬灭，用二氯甲烷分配。将粗物质用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到79mg 1-苄基-4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。MS：372(M+H)^-.

步骤7

[2-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

将1-苄基-4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(79mg)溶于3mL四氢呋喃和乙醇的1∶1混合物中，然后加入Pd(OH)₂。在45psi的H₂下将混合物振摇24小时，然后滤除催化剂，除去溶剂。将粗物质重新溶于2mL四氢呋喃中，加入焦碳酸二叔丁酯(131mg)。16小时后，将反应物直接通过色谱法进行纯化，得到31mg[2-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，MS：382(M+H)^-。

步骤8

1-苄基-4-(2-甲基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将[2-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(31mg)溶于2.0mL四氢呋喃中，加入100uL 2.0N HCl/EtOH。在蒸汽浴上将该溶液加热30分钟，然后在冷却后缓慢加入***，得到10mg无色粉末状的1-苄基-4-(2-甲基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮盐酸盐。MS：282(M+H)^-

实施例6

1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮

按照流程图I中所示的方法进行了该实施例中所述的合成方法。

流程图I

步骤1

4-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚

将4-溴吲哚(3.91g)在25mL EtOH中的溶液与KOH(924mg)搅拌1小时。在减压下除去溶剂，用75mL丙酮代替。向该溶液中加入3-氟苄基溴，于室温将该混合物搅拌30分钟，然后用水淬灭。加入乙酸乙酯，分层。用硫酸钠干燥后，将有机相浓缩，通过柱色谱法分离4-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚(4.12g)。MS：305(M+H)⁺.

步骤2

4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向4-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚(750mg，25mmol)在叔丁醇中的溶液中加入Boc-哌啶(470mg，26mmol)、二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-膦(60mg)、碳酸钾(862mg)和三(双亚苄基丙酮)双钯(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)(23mg)。将该混合物加热回流。搅拌14小时。将反应物冷却，通过加入水淬灭，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相通过Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干。将所得粗物质通过柱色谱法进行纯化，得到510mg 4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS：410(M+H)⁺.

步骤3

4-[3-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

于0℃向4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg)在5mL CH₂Cl₂中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(160mg)。30分钟后，加入水，将层进行分配。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得粗物质通过柱色谱法进行纯化，得到263mg 4-[3-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS：488，490(M+H)⁺；510，512(M+Na).

步骤4

4-[1-(3-氟-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-[3-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(273mg)溶于3mL 2-甲氧基乙醇中，加入85％磷酸(575mL)。将暗色溶液加热至140℃，搅拌16小时。第二天，用1.0N NaOH使该混合物为碱性，加入Et₂O。分离有机层，用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，将粗物质加入到3mL THF中，加入焦碳酸二叔丁酯(218mg)。于室温将混合物搅拌24小时，然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层通过硫酸钠干燥，在减压下蒸发。将所得残余物通过柱色谱法进行纯化，得到115mg 4-[1-(3-氟-苄基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS：326(M-Boc+H)⁺。

步骤5

1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮

将4-[1-(3-氟-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(115mg)溶于2mL EtOH中，加入500uL 2.0N HCl/EtOH。在蒸汽浴上将该溶液加热回流30分钟，然后冷却至室温。缓慢加入***，沉淀出1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐。MS：326(M+H)⁺.

实施例7

1-(3-氟-苄基)-3，3-二甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮

按照流程图J中所示的方法进行了该实施例中所述的合成方法。

流程图J

步骤1

4-[1-(3-氟-苄基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-[1-(3-氟-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg)溶于4mL DMF中，加入60％NaH(60mg)。搅拌30分钟后，加入甲基碘(1.0mL)，将反应容器密封，于室温将混合物搅拌16小时。将反应物用水淬灭，加入乙酸乙酯。分层，将有机相用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法进行纯化，得到300mg 4-[1-(3-氟-苄基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MS：454(M+H)⁺。

步骤2

1-(3-氟-苄基)-3，3-二甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮

将4-[1-(3-氟-苄基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg)溶于3mL EtOH中，加入0.5mL 2.0N HCl/EtOH。加热回流30分钟后，将溶液冷却，加入***，沉淀出1-(3-氟-苄基)-3，3-二甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐(121mg)。MS：354(M+H)⁺.

实施例8

1-(3-氟-苄基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

按照流程图K中所示的方法进行了该实施例中所述的合成方法。

流程图K

步骤1

[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

向4-羟基吲哚(2.92g)和(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.50g)在100mL THF中的冷却(0℃)溶液中加入PPh₃(5.8g)，然后历经10分钟逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(4.44g)。16小时后，以标准方法将反应物进行后处理，将油粗品通过色谱法进行纯化，得到4.1g[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS：313(M+Na)⁺.

步骤2

{2-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

按照以上在实施例5的步骤1中所述的方法，将[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯用NaOH/EtOH处理，然后加入3-氟苄基溴，得到{2-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS：299(M-Boc+H)⁺.

步骤3

[2-(1-苄基-3-溴-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

使用实施例6的步骤3的方法将{2-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯用N-溴代琥珀酰亚胺处理，得到[2-(1-苄基-3-溴-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。

步骤4

[2-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

使用实施例6的步骤4的方法将[2-(1-苄基-3-溴-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯用磷酸处理，得到[2-(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。

步骤5

1-苄基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

使用实施例6的步骤5的方法将(1-苄基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯脱保护，得到1-苄基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，MS：297(M+H)⁺。

实施例9

1-(3-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮

按照流程图L中所示的方法进行了该实施例中所述的合成方法。

流程图L

步骤1

4-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮

于0℃将4-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(6.38g)溶于100mL DMF中，分批加入60％NaH(1.32g)。将该混合物搅拌20分钟，然后加入3-氟苄基溴。将溶液搅拌约30分钟，用水淬灭，在水和***之间分配。将有机层通过硫酸钠干燥，在减压下蒸发至干，得到9.18g 4-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮，其纯度足以用于以下步骤2。MS：385(M+H)⁺.

步骤2

4-[1-(3-氟-苄基)-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶 -1-甲酸叔丁酯

将4-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮(167mg)溶于2.5mL二噁烷中，加入4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(154mg)，然后加入二氯甲烷与[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)的复合物(1∶1)(24mg)和K₂CO₃(138mg)。于80℃将该反应混合物加热18小时，然后冷却，在减压下浓缩。将所得残余物通过色谱法进行纯化，得到4-[1-(3-氟-苄基)-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。MS：337(M-Boc+H)⁺.

步骤3

4-[1-(3-氟-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-[1-(3-氟-苄基)-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(930mg)溶于各17mL的肼和乙醇中，于110℃将该溶液加热16小时。将反应物冷却，在水和乙酸乙酯之间分配，将有机相通过硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过色谱法进行纯化，得到146mg 4-[1-(3-氟-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS：423(M-H)^-

步骤4

1-(3-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮

按照实施例6的步骤5中所述的方法将4-[1-(3-氟-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(146mg)脱保护，得到白色粉末状的1-(3-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐。MS：325(M+H)⁺.

实施例10

1-(3-氟-苄基)-3-羟基-3-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮

按照流程图M中所示的方法进行了该实施例中所述的合成方法。

流程图M

步骤1

4-[1-(3-氟-苄基)-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮(3.05g)溶于45mL叔丁醇中，加入Boc-哌嗪(2.04g)、Pd₂(dba)₃(164mg)、二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-膦(217mg)和碳酸钾(1.84g)。于120℃将该混合物搅拌4小时，然后冷却至室温。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，通过硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过色谱法进行纯化，得到1.80g 4-[1-(3-氟-苄基)-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS：340(M-Boc+H)⁺.

步骤2

4-[1-(3-氟-苄基)-3-羟基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪 -1-甲酸叔丁酯

将4-[1-(3-氟-苄基)-2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(330mg)溶于4mL THF中，冷却至-78℃，然后加入在己烷中的1.6M甲基锂(800uL)。将溶液搅拌，温热至室温，然后于室温搅拌1小时。通过加入水将反应物淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法进行纯化，得到315mg 4-[1-(3-氟-苄基)-3-羟基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS：356(M-Boc+H)⁺.

步骤3

1-(3-氟-苄基)-3-羟基-3-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮

以实施例1的步骤5中所述的方法将4-[1-(3-氟-苄基)-3-羟基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯脱保护，得到1-(3-氟-苄基)-3-羟基-3-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(201mg)。MS：356(M+H)⁺.

实施例11

1-苄基-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

按照流程图N中所示的方法进行了该实施例中所述的合成方法。

流程图N

步骤1

1-溴-3-氟-2-硝基-苯

于55℃历经1小时向过硼酸钠四水合物(135.374g.，886.4mmol)在500mL乙酸中的混悬液中逐滴加入2-溴-6-氟-苯胺(33.685g.，177.271mmol)在70mL乙酸中的溶液。于55℃将该反应混合物另外搅拌3小时，然后在冰浴中冷却至0℃。通过硅藻土塞过滤除去不溶解的物质，将硅藻土塞用100mL乙酸冲洗。在搅拌下将合并的乙酸级分加入到3L冰水中，得到蜡状固体，通过过滤移出。将粗固体溶于250mL乙酸乙酯中，用200mL 10％氯化氢水溶液、200mL饱和碳酸氢钠和100mL盐水洗涤3次。将溶液真空浓缩，得到11.51g红色油状的1-溴-3-氟-2-硝基-苯。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.26(m，1H)，7.38(m，1H)，7.49(m，1H)

步骤2

苄基-(3-溴-2-硝基-苯基)-胺

将碳酸钾(2.58g，18.73mmol)加入到1-溴-3-氟-2-硝基-苯(2.06g，9.36mmol)和苄胺(1.13mL，9.364mmol)的溶液中，于室温将所得混悬液搅拌18小时。将该反应混合物倒在500mL冰水上，用100mL乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机级分通过硫酸钠干燥，真空浓缩，得到油状物，将其通过从75mL回流乙醇和3mL水中重结晶进行纯化。通过过滤收集得1.83g微红色针状的苄基-(3-溴-2-硝基-苯基)-胺。MS：308，309(M+H)⁺.

步骤3

N-1-苄基-3-溴-苯-1，2-二胺

于100℃在搅拌下将苄基-(3-溴-2-硝基-苯基)-胺(0.503g，1.638mmol)在35mL乙醇中的溶液加入到硫代亚硫酸钠(1.91g.，10.97mmol)在50mL水中的溶液中。于此温度将该反应混合物加热30分钟，然后真空浓缩以除去乙醇。将在所得水溶液中形成的油状物用100mL二氯甲烷萃取2次。将合并的有机级分通过硫酸钠干燥，然后通过快速色谱法(在己烷中的2至10％梯度乙酸乙酯)进行纯化，得到0.327g红色油状的N-1-苄基-3-溴-苯-1，2-二胺。MS：278，279(M+H)⁺.

步骤4

3-苄基-7-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯

在氮气下将N-1-苄基-3-溴-苯-1，2-二胺(0.483g，1.742mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。加入焦碳酸二叔丁酯(1.899g，8.712mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.087mmol)，将该反应混合物搅拌1小时，使其温热至室温。在0.5g硅胶的存在下将该反应混合物浓缩，将此硅胶进行快速色谱法(在己烷中的1至10％梯度乙酸乙酯)，得到0.580g白色固态的3-苄基-7-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯。MS：304，305(M+H)⁺

步骤5

3-苄基-2-氧代-7-(1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基)-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯

向10mL二甲氧基乙烷/水的9∶1混合物中加入3-苄基-7-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.719g，1.783mmol)、3-甲硼烷基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯(0.476g，1.783mmol)、二氯甲烷与[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)的复合物(1∶1)(69.7mg，0.089mmol)和碳酸铯(0.697g，2.139mmol.)。用氩气将所得混悬液进行真空清洗，于85℃加热1小时。将该反应混合物加入到100mL 1∶1水/乙酸乙酯中，分离有机层。将合并的有机级分用各100mL的水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。真空浓缩，得到粗固体，将其通过快速色谱法(在己烷中的0至10％梯度乙酸乙酯)进行纯化，得到0.750g白色固态的3-苄基-2-氧代-7-(1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基)-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯。MS：446(M-BOC+H)⁺.

步骤6

3-苄基-7-(1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1- 甲酸叔丁酯

历经5分钟向3-苄基-2-氧代-7-(1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基)-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.768g，1.40mmol)在30mL 1，4-二噁烷中的溶液中逐滴加入氟化四丁铵(1.548mL在四氢呋喃中的1M溶液，1.548mmol)。将该反应混合物搅拌45分钟，然后将其加入到200mL 1∶1水/乙酸乙酯中。分层，将水层用100mL乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机级分通过硫酸钠干燥，真空浓缩，通过快速色谱法(在己烷中的20至40％梯度乙酸乙酯)进行纯化，得到0.447g 3-苄基-2-氧代-7-(1H-吡咯-3-基)-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯粗品。将该物质溶于7mL四氢呋喃中，在氮气下冷却至0℃。向该溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(0.752g，3.45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.115mmol)，继续搅拌1小时使得反应混合物温热至室温。将反应混合物真空浓缩，将残余物通过快速色谱法(在己烷中的1至10％梯度乙酸乙酯)进行纯化，得到0.550g 3-苄基-7-(1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯，MS：490 (M+H)⁺。

步骤7

3-苄基-7-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯

向用氮气冲洗的帕氏(Parr)容器中加入5％披铂炭分散体(15mg)，然后加入3-苄基-7-(1-叔丁氧羰基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.150g.，0.307mmol)在10mL甲醇中的溶液。在大气压下将帕氏容器用氢气进行真空清洗并搅拌95小时。然后将反应混合物用氮气进行真空清洗，通过硅藻土塞过滤以除去催化剂，真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱法(在己烷中的5至10％梯度乙酸乙酯)进行纯化，得到80mg澄清油状的外消旋3-苄基-7-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯。MS：516(M+Na)⁺.

步骤8

1-苄基-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将3-苄基-7-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(80mg.，0.273mmol)在5mL乙醇中的溶液加热回流，加入2N乙醇氯化氢溶液(0.5mL.)。将该反应混合物回流45分钟，此时缓慢加入***(2mL)。冷却后形成固体沉淀物，将其通过过滤移出，得到40mg褐色固态的1-苄基-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮盐酸盐。MS：294(M+H)⁺.

实施例12

制剂

通过多种途径递送的药物制剂按以下表中所示进行配制。如表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指一种或多种式I化合物。

口服给药组合物

成分	％wt./wt.
成分	％wt./wt.	活性成分	20.0％
乳糖	79.5％	活性成分	20.0％
乳糖	79.5％	硬脂酸镁	0.5％

将各成分混合并分装入胶囊中，每粒含有约100mg；一粒胶囊接近于每日总剂量。

口服给药组合物

成分	％wt./wt.
成分	％wt./wt.	活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％	活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％	交联羧甲基纤维素钠	2.0％
乳糖	76.5％	交联羧甲基纤维素钠	2.0％
乳糖	76.5％	PVP(聚乙烯吡咯烷)	1.0％

将各成分合并并采用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥并采用适宜压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

口服给药组合物

成分	量
成分	量	活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g	活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g	氯化钠	2.0g
尼泊金甲酯	0.15g	氯化钠	2.0g
尼泊金甲酯	0.15g	尼泊金丙酯	0.05g

砂糖	25.5g
砂糖	25.5g	山梨醇(70％溶液)	12.85g
Veegum K(范德比特(Vanderbilt)公司)	1.0g	山梨醇(70％溶液)	12.85g
Veegum K(范德比特(Vanderbilt)公司)	1.0g	矫味剂	0.035ml
着色剂	0.5mg	矫味剂	0.035ml
着色剂	0.5mg	蒸馏水	适量至100ml

将各成分混合形成口服给药混悬液。

胃肠道外制剂

成分	％wt./wt.
成分	％wt./wt.	活性成分	0.25g
氯化钠	适量至等渗	活性成分	0.25g
氯化钠	适量至等渗	注射用水	100ml

将活性成分溶于一部分注射用水中。然后搅拌加入足量氯化钠，使溶液等渗。将溶液用其余的注射用水补足重量，通过0.2微米滤膜过滤并在无菌条件下包装。

栓剂制剂

成分	％wt./wt.
成分	％wt./wt.	活性成分	1.0％
聚乙二醇1000	74.5％	活性成分	1.0％
聚乙二醇1000	74.5％	聚乙二醇4000	24.5％

在蒸汽浴上将各成分一起熔化并混合，倾入模具中，每粒总重量为2.5g。

局部用制剂

成分	克
成分	克	活性化合物	0.2-2
司盘60	2	活性化合物	0.2-2
司盘60	2	吐温60	2
矿物油	5	吐温60	2
矿物油	5	凡士林	10
尼泊金甲酯	0.15	凡士林	10
尼泊金甲酯	0.15	尼泊金丙酯	0.05

BHA(丁羟茴醚)	0.01
BHA(丁羟茴醚)	0.01	蒸馏水	适量至100

将除水以外的所有成分合并并搅拌加热至约60℃。然后剧烈搅拌下加入足量约60℃的水以使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。

鼻喷雾制剂

制备若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水混悬液作为鼻喷雾制剂。制剂任选含有非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可加入盐酸来调节pH。可经鼻喷雾剂计量泵来传送鼻喷雾制剂，通常每喷传送约50-100微升制剂。典型的给药方案为每4-12小时喷2-4次。

实施例13

放射配体结合研究

该实施例说明了式I化合物的体外放射配体结合研究。

本发明的化合物的体外结合活性测定如下。通过竞争性结合细胞膜中的[³H]LSD进行了5-HT₆配体亲和性测定，一式两份，其中所述细胞膜来自稳定表达重组人5-HT₆受体的HEK293细胞。通过竞争性结合细胞膜中的[³H]酮色林(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)进行了5-HT_2A配体亲和性测定，一式两份，其中所述细胞膜来自稳定表达重组人5-HT_2A受体的CHO-K1细胞。通过Monsma等人(MolecularPharmacology，第43卷，第320-327页，(1993))所述的方法、由HEK 293细胞系以及按照Bonhaus等人(Br J Pharmacol.6月；115(4)：622-8(1995))所述的方法、由CHO-K1细胞系制得细胞膜。

对于5-HT₆受体亲和性的评估，所有测定均于37℃、在含有50mMTris-HCl、10mM MgSO₄、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸的测定缓冲液(pH7.4)中以250微升反应体积进行。对于5-HT_2A受体亲和性的评估，所有测定均于32℃、在含有50mM Tris-HCl、5mM抗坏血酸、4mM CaCl₂的测定缓冲液(pH7.4)中以250微升反应体积进行。

在振荡水浴中将含有[³H]LSD或[³H]酮色林(5nM)、竞争性配体和膜的测定管于37℃孵育75分钟(对于5-HT₆)或者于32℃孵育60分钟(对于5-HT_2A)，使用Packard 96孔细胞采集器过滤到Packard GF-B板(用0.3％PEI预先浸泡)上，在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。使用PackardTopCount、以放射性计数/分钟测定了结合的[³H]LSD或[³H]酮色林。

通过将浓度-结合数据拟合为如下的4-参数逻辑方程对[³H]LSD或[³H]酮色林从结合部位的置换进行了定量：

其中Hill是Hill斜率，[配体]是竞争性放射配体的浓度，IC₅₀是产生半数最大放射配体特异性结合的放射配体的浓度。特异性结合窗是Bmax和基线参数之间的差。

使用该实施例的方法，测定了式I化合物，发现其是选择性5-HT₆拮抗剂、选择性5-HT_2A拮抗剂或者是此二者。例如，1-(3，4-二氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮对5-HT_2A受体显示出的pKi约为9.48。

另外的试验结果显示在下表中：

#	pKi 5-HT₆	#	pKi 5-HT₆
#	pKi 5-HT₆	#	pKi 5-HT₆	10	9.4	43	9.48
18	8.1	45	8.73	10	9.4	43	9.48
18	8.1	45	8.73	20	8.57	47	9.46
25	8.91	53	8.3	20	8.57	47	9.46
25	8.91	53	8.3	29	9.38	54	9.11
32	8.57	64	9.21	29	9.38	54	9.11
32	8.57	64	9.21	40	9.2	66	8.59

尽管通过参照其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的宗旨和范围的情况下可进行各种改变和等同替换。另外，可进行多种变通以使特定的情形、材料、物质组成、方法、方法步骤适应本发明的目标宗旨和范围。所有这样的变通都意欲落入所附权利要求的范围内。

Claims

1.式I化合物或其可药用盐：

其中：

m是0至3；

n是1或2；

X是：

-NR^a-；

-O-；

-S-；

-CR^bR^c-；或

-C(O)-；

其中：

R^a是氢或烷基；

R^b是氢、氟或烷基；

R^c是氢、氟、烷基、羟基或烷氧基；或

R^b和R^c一起形成氧代基；或

Ar是：

任选被取代的芳基；或

任选被取代的杂芳基；

R¹是式基团；

p是1至4；

Y是：

-O-；

-NR^d-；或

-CR^eR^f-；

其中R^d、R^e和R^f各自独立地是氢或烷基；

R²各自独立地是：

卤代基；

烷基；

卤代烷基；

卤代烷氧基；

烷氧基；

杂烷基；

氰基；

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^g；

-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^hRⁱ；

-(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ；

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^k，或

-(CH₂)_q-C(＝O)-R^k；

其中：

q是0或1；

r是0至2；且

R³和R⁴各自独立地是氢或烷基；

R⁵和R⁶各自独立地是氢或烷基；且

R⁷和R⁸各自独立地是氢或烷基；或

R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起可以形成4至7元环，所述的环任选包括另外的选自O、N和S的杂原子；或

2.根据权利要求1的化合物，其中n是1。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R³和R⁴是氢。

4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中Ar是任选被取代的芳基。

5.根据权利要求1至4任一项的化合物，其中Ar是任选被取代的苯基。

6.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中m是0或1。

7.根据权利要求1至6任一项的化合物，其中p是2。

8.根据权利要求7的化合物，其中Y是-O-。

9.根据权利要求8的化合物，其中R⁵和R⁶是氢。

10.根据权利要求8的化合物，其中R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环。

11.根据权利要求7的化合物，其中Y是-NR^d-。

12.根据权利要求11的化合物，其中R⁵和R⁶是氢。

13.根据权利要求12的化合物，其中R⁷和R⁸之一以及R^d与它们所连接的原子一起形成4至7元环。

14.根据权利要求3的化合物，其中p是3。

15.根据权利要求14的化合物，其中Y是-O-。

16.根据权利要求15的化合物，其中R⁵和R⁶是氢。

17.根据权利要求16的化合物，其中R⁷和R⁸之一以及R⁵和R⁶之一与它们所连接的原子一起形成4至7元环。

18.根据权利要求7的化合物，其中Y是-CR^eR^f-。

19.根据权利要求18的化合物，其中R⁷和R⁸之一以及R^e和R^f之一与它们所连接的原子一起形成5至7元环。

20.根据权利要求1至6任一项的化合物，其中R¹是氮杂

基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂

基、二氮杂

基、氨基烷氧基、氮杂

基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、氮杂

基氧基、氮杂

基甲氧基、吡咯烷基甲氧基、哌啶基甲氧基、氮杂

基甲氧基或氨基烷基。

21.根据权利要求1至6任一项的化合物，其中：R¹是

且R⁷、R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地是氢或烷基。

22.根据权利要求21的化合物，其中R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是氢。

23.根据权利要求21或22的化合物，其中Ar是任选被取代的苯基或异噁唑。

24.根据权利要求23的化合物，其中苯基或异噁唑上的任选的取代基选自一个或多个卤代基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基或氰基或其组合。

25.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式II结构：

其中：

s是1至4；

R⁹各自独立地是：

卤代基；

烷基；

卤代烷基；

卤代烷氧基；

烷氧基；

杂烷基；

氰基；

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^g；

-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^hRⁱ；

-(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ；

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^k，或

-(CH₂)_q-C(＝O)-R^k；

其中：

q是0或1；

r是0至2；且

m、p、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如权利要求1中所述。

26.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式III结构：

其中：

t和u各自独立地是1至3；

R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地是氢或烷基；且m、s、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁸和R⁹如权利要求25中所述。

27.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式IV结构：

其中：

p是2或3；且

m、s、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸和R⁹如权利要求25中所述。

28.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式V结构：

其中：

t和u各自独立地是1至3；

R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地是氢或烷基；且

m、s、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁸和R⁹如权利要求25中所述。

29.根据权利要求25的化合物，其中所述的化合物具有式VI结构：

其中：

t是1至3；

u是0至3；

R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地是氢或烷基；且

m、s、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁸和R⁹如权利要求25中所述。

30.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自：

1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-3-甲基-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)-1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-4-(吡咯烷-3-基甲氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-4-(哌啶-4-基氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

4-(氮杂环丁-3-基氧基)-1-苄基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

(R)-1-苄基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；

4-[1，4]二氮杂环庚-1-基-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-2，3-二酮；

1-(3-氟-苄基)-3，3-二甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

1-(3-氟-苄基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

1-(3-氟-苄基)-3-羟基-3-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

4-[1，4]二氮杂环庚-1-基-1-(3-氟-苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

1-(3-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

1-苄基-6-氯-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-6-氟-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(2-氟-苄基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(2-氯-苄基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(3-氟-苄基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(3-氯-苄基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(2，3-二氟-苄基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-4-(2-甲基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-6-氟-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(3-氟-苄基)-6-氟-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(4-氟-苄基)-6-氟-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(4-氟-苄基)-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-6-氟-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(3-氟-苄基)-6-氟-4-(2-甲基氨基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(3-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(3-氟-苄基)-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-6-甲基-4-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(2，3-二氟-苄基)-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(3-氟-苄基)-6-甲基-4-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

6-氟-1-(3-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

(S)-1-(1-苯基-乙基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

(R)-1-(1-苯基-乙基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

7-氯-1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

5-氯-1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苄基-3-甲基-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

5，6-二氟-1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(2，3-二氟-苄基)-6-氟-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

6-氟-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(2，3-二氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

6-氟-1-(1-甲基-1-苯基-乙基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-(3-氟-苄基)-4-吡咯烷-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

1-(2，3-二氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；

1-(2-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；

1-(2，3-二氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

1-(3，4-二氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；

1-(3，5-二氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；

1-(3，5-二氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

1-(3，4-二氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

1-(3-氯-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；

1-(2，5-二氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2，3-二酮；

1-(2-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

1-(3-氯-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

5-氯-1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

7-氯-1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；和

5，7-二氯-1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。

31.制备其中X是-NH-的权利要求1的化合物的方法，所述的方法包括：使式f化合物：

与光气或光气等效物反应，得到式g化合物：

其中m、n、p、Y、Ar、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如权利要求1中所述。

32.制备权利要求21的化合物的方法，所述的方法包括使式n化合物

与式o吡咯硼酸化合物反应，

形成式p化合物：

以及

将化合物p氢化，形成化合物q，

其中L是离去基团，且m、n、X、Ar、R²、R³、R⁴、R⁹、R¹⁰和R¹¹如权利要求21中所述。

33.通过权利要求31或32的方法制备的根据权利要求1至30任一项的式I至VI化合物。

34.药物组合物，包含一种或多种如权利要求1至30任一项所要求的化合物以及可药用载体。

35.用于治疗或预防疾病的权利要求1至30任一项的式I至VI化合物及其可药用盐。

36.权利要求1至30任一项的式I至VI化合物及其可药用盐在制备用于治疗中枢神经***疾病的药物中的用途。

37.根据权利要求36的用途，其中中枢神经疾病选自精神病、精神***症、躁狂抑郁、神经障碍、记忆障碍、注意缺陷障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、食物摄取障碍或亨廷顿氏病。

38.如上文所述的发明。