KR20220132154A - 피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1h-퀴놀린-4-온의 제조방법 - Google Patents

피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1h-퀴놀린-4-온의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 반응시켜 5-클로로-1-(나프탈렌-2-일설포닐)퀴놀린-4(1H)-온(화합물 1)을 합성하고, 상기 (화합물 1)과 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr)을 반응시켜 5-클로로-2-에틸-1-(나프탈렌-2-일설포닐)-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온(화합물 2)을 합성한 다음, 상기 (화합물 2)와 N-메틸피페라진을 반응시켜 목적물인 피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(화합물 4)를 합성함에 따라, 반응물질과 반응공정이 간단한 신규한 피페라진-퀴놀린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법{The preparation method of Piperazine-quinoline derivative, 2-ethyl-5-(4-methyl-piperazine-1-yl)-1-(naphthalene-2-sulfonyl)-2,3-dehydro-1H-quinoline-4-on}
본 발명은 피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 반응시켜 5-클로로-1-(나프탈렌-2-일설포닐)퀴놀린-4(1H)-온(화합물 1)을 합성하고, 상기 (화합물 1)과 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr)을 반응시켜 5-클로로-2-에틸-1-(나프탈렌-2-일설포닐)-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온(화합물 2)을 합성한 다음, 상기 (화합물 2)와 N-메틸피페라진을 반응시켜 목적물인 피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(화합물 4)를 합성함에 따라, 반응물질과 반응공정이 간단한 신규한 피페라진-퀴놀린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 알려진 바와 같이, 세로토닌 또는 5-하이드록시트립타민(5-hydroxytryptamine, 5-HT)은 포유류 신체의 기능에 있어 중요한 역할을 담당하며, 특히, 중추신경계 내에서, 5-HT는 수면, 식사, 운동, 통증 지각, 학습 및 기억, 성적 행위, 체온 및 혈압의 조절 등과 같은 다양한 행동 및 반응에 관여하는 중요한 신경 전달 물질(neurotransmitter)이자 신경 조절 물질(neuromodulator)이다.
세로토닌은 척추(spinal column) 내에서, 구심성 말초 통각 수용체(afferent peripheral nociceptor)의 조절 시스템에서 중요한 역할을 담당하며(Moulignier, Rev Neurol 1994, 150, 3-15), 심장 혈관계, 혈액계(hematological system) 및 위장관계(gastrointestinal system, GI) 내에서의 말초기능을 담당한다.
5-HT는 혈관 및 비혈관의 평활 근육 수축 작용 및 혈소판 응집을 포함하는 각종수축, 분비 및 전기생리학적 작용 (electrophysiologic effect)을 매개하는 것으로 알려져 있다(Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1978; 1: 316; Barchas, et al, Serotonin and Behavior, 1973)
이와 같이, 체내에서의 세로토닌의 광범위한 분포가 확인된 점으로부터, 세로토닌 시스템에 영향을 주는 약제에 대한 관심이 지대해지게 되었다(Gershon, et al, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 1989, 246; Saxena, et al, J Cardiovascular Pharmacol 1990, 15, Supp7)
세로토닌 수용체는 세포간 상호 작용의 변환자(transducer)로서 기능하는 막간 단백질(membrane-spanning protein)의 거대한 인간 유전자 패밀리의 일원이다.
세로토닌은 신경세포(neuron) 및 혈소판을 포함하는 다양한 세포 타입의 표면상에 존재하며, 이들은 그들의 내생(endogenous) 리간드 세로토닌 또는 외부로부터 투여된 약물에 의해 활성화되는 경우, 배위 구조(conformational structure)를 변화시키고, 이어서 세포 신호화(cellular signaling)의 다운스트림(downstream) 매개자(mediator)와 상호작용한다.
적어도 15개의 유전적으로 상이한 5-HT 수용체 서브타입이 동정되어, 7개의 패밀리(5-HT1-7) 중 하나로 지정되어 있다. 각각의 서브타입은 독특한 분포, 다양한 리간드에 대한 선호도 및 기능적 상관관계(들)를 나타낸다.
세로토닌 수용체 서브타입 중 하나인 5-HT6 수용체는 세로토닌 수용체의 G-단백질 커플링 수용체 상과의 구성원이며, 5-HT4 및 5-HT7 수용체와 마찬가지로, 아데닐레이트 시클라제에 명확하게 커플링된다.
약리학적 연구에서, 방사능 표지된 5-HT6 수용체로는 삼중수소 5-HT, [3H] LSD 및 [125I]-2-요오드화 LSD 등이 사용되었다. 5-HT는 비교적 높은 친화도(Ki=50-150 nM)로 결합한다. 삼환계 항정신병제 및 일부 항우울제는 상당히 높은 친화도로 결합한다. 항정신병제를 면밀히 조사한 한 관련연구에 의하면, 몇몇 계열의 대표적인 항정신병제가 높은 친화도로 결합한다는 것이 밝혀졌다. 이들의 예로는, 페노싸이아진(phenothiazine), 클로로프로마진(chloropromazine), 싸이오잔틴(thioxanthene), 클로로프로싸이진(chloroprothixene), 디페닐부틸피페리딘(diphenylbutylpiperidine), 피모자이드(pimozide), 헤테로고리 항정신병제인 록사핀(loxapine) 및 크로자핀(clozapine) 등이다(Roth, B L et al, J Pharmacol Exp Ther1994, 268, 1403-1410)
이러한 결과는 5-HT6 수용체가 특정 종류의 정신병과 관련이 있고, 특히, 비전형적 항정신병제를 위한 표적물질이 될 수 있을 것 이라는 가능성을 보여준다.
선택적인 리간드가 개발될 때까지, 5-HT6에 대한 약리학적 연구는 주로 비선택적인 약물의 사용에 의존하였다. 수용체에의 선택적 리간드가 존재하지 않았으므로 기능적 연구는 안티센스를 이용하여 수행되었다. 5-HT6 특이적 안티센스는 랫트에서 하품, 스트레칭 및 씹기 등의 특정 행동증을 야기시켰으나 다른 뚜렷한 작용은 없었다.
비선택적 리간드가 5-HT6 시스템의 약리학적 연구에는 유용하였으나, 선택성의 결여로 대부분의 약리학적 연구에서 그 효용은 제한적일 수밖에 없었다. 그러나, 선택적 약물의 등장으로 5-HT6의 연구에 큰 진전이 있었다. 더욱 선택성이 강한 리간드의 개발로 효능은 더 높고 부작용은 더 낮은 치료가 가능할 수 있다.
또한, 선택적 리간드는 전혀 새로운 치료요법을 형성할 수도 있다. 최초의 5-HT6-선택적 길항제가 발표된 것은 1998년이었으며, 이에 따라 다른 연구팀들에 의한 이 분야의 연구결과가 속속 발표되었다.
슬레이트 등은 선택성이 우수한 5-HT6 길항제로 비스아릴 설폰아미드 Ro 04-6790(1, Ki = 55 nM), 및 Ro 63-0563(2, Ki = 12 nM)을 발표하였다(Sleight, A J et al, Br J Pharmacol 1998, 124, 556-562)
곧이어, MS-245(3, Ki = 23 nM)가 발표되었다. 흥미롭게도 이들 세 화합물이 독립적인 별개의 발견임에도 불구하고, 이들 모두가 무작위적 스크리닝법에 의해 동정되었고, 공통적으로 설폰아미드 결합을 핵심구조로 가지고 있다.
또한, 5-HT6 수용체의 인식 및 학습과의 관련성을 나타내는 증거, 경련 장애 및 식용의 제어와의 연관성을 보여주는 많은 증거들이 계속적으로 보고되고 있다. 따라서, 종래의 약물에 비하여 선택성이 뛰어난 새로운 5-HT6 길항제의 개발에 많은 노력이 기울여지고 있으며 5-HT6 수용체 리간드의 중추신경계 질환 치료제로서의 잠재성은 매우 크다.
한편, 세로토닌 수용체 서브타입 중 하나인 5-HT2C는 식욕조절과 연관된 시상하부 구조에서 전사 및 발현된다. 5-HT2C수용체에 대해 선호도를 갖는 5-HT2C 작용제(agonist) m-클로로페닐피페라진(mCPP)이 정상의 5-HT2C 수용체를 발현하는 마우스들에서 식품 섭취를 감소시키는 한편, 5-HT2C 수용체의 돌연변이된 불활성화형을 발현하는 마우스들에서는 활성이 없음이 증명되어 왔다(Nature, 1995, 374, 542-546)
임상 연구에서 비만인 대상에 mCPP를 2주 처리한 후, 지속된 체중감소가 일어났다(Pyschopharmacology, 1997, 133, 309-312) 또한, 5-HT2C 수용체는 우울증 및 불안과 같은 중추신경계(CNS) 질환에 관련되는 것으로 제안되어 왔으며(IDrugs, 1999, 2, 109-120), 요실금과 같은 비뇨기 질환에 관련되는 것으로 제안되어 왔다(IDrugs 1998, 1, 456-470)
5-HT2C 수용체 길항제에 대한 종래기술을 살펴보면 다음과 같다. 미국 공개특허 제3253989호에서는 식욕감퇴제로서의 mCPP의 용도를 개시하였다. 유럽 공개특허 제863 136호는 항우울 활성을 갖는 선택적인 5-HT2C 수용체 길항제이고, 섭식 장애 및 불안을 포함한 세로토닌 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 아제티딘 및 피롤리딘 유도체를 개시하였다. 국제공개특허 제87/04928호는 신경병증 치료제로서의 2-(1-피페라지닐)피리미딘을 개시하였다. 유럽 공개특허 제226842호는 2-(3-브로모페닐)-4-(1-피페라지닐)피리미딘을 포함하는 항알러지 및 항천식제로서의 1,4-나프탈렌디온 헤테로사이클릭 유도체를 개시하였다. 유럽 공개특허 제657 426호는 5-HT2C 수용체에 대한 활성을 갖고, 특히 섭식 장애의 치료에 사용될 수 있는 트리시클릭 피롤 유도체를 개시하였다. 유럽 공개특허 제655 440호는 5-HT2C 수용체에 대한 활성을 갖고, 특히 섭식 장애의 치료에 사용될 수 있는 1-아미노엔틸인돌을 개시하였다. 유럽 공개특허 제572 863호는 5-HT2C 수용체에 대한 활성을 갖고, 특히 섭식장애의 치료에 사용될 수 있는 파라지노인돌을 개시하였다. 국제공개특허 제00/012475호는 5-HT2B 또는 5-HT2C수용체 리간드로서, 특히 비만 치료를 위한 인돌 유도체를 개시하였다. 국제공개특허 제00/012510호는 5-HT2C 수용체 길항제로서 특히 비만 치료를 위한 피롤로인돌, 피리도인돌 및 아제피노인돌을 개시하였다. 국제공개특허 제00/012482호는 선택적인 직접 활성 5-HT2C 수용체 길항제로서 특히 항비만제 용도의 인다졸 유도체를 개시하였다. 국제공개특허 제00/012502호는 5-HT2C 수용체 길항제로서 특히 항비만제 용도의 피롤로퀴놀린을 개시하였다. 국제공개특허 제00/035922호는 5-HT2C 수용체 길항제로서 비만 치료에 사용될 수 있는 2,3,4,4,α-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-α]퀴녹살린-5(6H)온을 개시하였다. 국제공개특허 제00/044737호는 5-HT2C 수용체 길항제로서 비만 치료에 사용될 수 있는 아미노알킬벤조푸란을 개시하였다. 그러나 5-HT2C 수용체에 대한 선택성이 더 높은 5-HT2C 수용체 길항제의 개발이 여전히 요구되고 있다.
이에 따라, 한국등록특허 10-1110199(등록일자 2012년01월19일)에서는 [화학식 1]로 표시되는 피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 개발되었는데, 이에 따른 유도체는 5-HT6 수용체에 대한 친화도가 높을 뿐만 아니라, 5-HT6 수용체와 5-HT2C 수용체에 대하여 길항제로 작용하므로 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증과 같은 중추신경계 질환의 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있는 것으로 공지되어 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
[상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, R3는 비치환 또는 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 벤조싸이오페닐이고, X는 수소, 할로겐 또는 C1-C4의 알콕시이고,
Figure pat00002
는 단일 또는 이중결합이고, 이때, 상기
Figure pat00003
이 단일 결합인 경우 R4는 히드록시이고, 이중결합인 경우 R4 는 산소이다.]
그러나, 한국등록특허 10-1110199에서는 다음 [반응식 1] 내지 [반응식 4]와 같이, 제1단계 내지 제4단계 또는 제1단계 내지 제5단계를 거쳐 합성함에 따라 반응공정이 복잡하고 반응물질의 종류가 많아짐에 따라 반응공정이 까다롭고 목적물의 분리 및 정제과정을 거쳐야 하는 등 번거로운 문제점이 있었으므로, 보다 간편한 제조방법이 요구되었다.
[반응식 1]
Figure pat00004
[반응식 2]
Figure pat00005
[반응식 3]
Figure pat00006
[반응식 4]
Figure pat00007
[특허문헌 001] 한국등록특허 10-1110199(등록일자 2012년01월19일)
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위하여, 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 반응시켜 5-클로로-1-(나프탈렌-2-일설포닐)퀴놀린-4(1H)-온(화합물 1)을 합성하고, 상기 (화합물 1)과 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr)을 반응시켜 5-클로로-2-에틸-1-(나프탈렌-2-일설포닐)-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온(화합물 2)을 합성한 다음, 상기 (화합물 2)와 N-메틸피페라진을 반응시켜 목적물인 피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(화합물 4)를 제조하는 방법을 해결하고자 하는 과제로 한다.
본 발명의 상기 과제를 해결하기 위하여, 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 반응시켜 5-클로로-1-(나프탈렌-2-일설포닐)퀴놀린-4(1H)-온(화합물 1)을 합성하는 제1단계와; 상기 (화합물 1)과 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr)을 반응시켜 5-클로로-2-에틸-1-(나프탈렌-2-일설포닐)-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온(화합물 2)을 합성하는 제2단계와; 상기 (화합물 2)와 N-메틸피페라진을 반응시켜 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(화합물 3)를 합성하는 제3단계;를 포함하는 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법을 과제의 해결수단으로 한다.
상기 제1단계에서는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran ; THF), 수산화나트륨(NaOH) 및 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온을 상온 혼합하여 60℃에서 교반한 후, 상온 냉각한 다음, 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 첨가하고, 상온에서 교반 반응시킨 후, 물을 첨가하고 디에틸에테르로 상기 (화합물 1)을 추출하는 것을 과제의 해결수단으로 한다.
상기 추출된 디에틸에테르의 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터한 후, 진공에서 농축하여 상기 (화합물 1)을 분리 정제하는 것을 과제의 해결수단으로 한다.
상기 제2단계에서는 상기 (화합물 1), CuBr·SMe2(Copper(1)bromide-dimethyl sulfide complex) 및 BINAP(2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl)를 티클로로메탄에 녹여 교반한 다음, 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr)을 천천히 가하여 교반 반응시킨 후, 포화 염화암모늄용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 상기 (화합물 2)를 추출하는 것을 과제의 해결수단으로 한다.
상기 추출된 디클로로메탄의 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터한 후, 진공에서 농축하여 상기 (화합물 2)를 분리 정제하는 것을 과제의 해결수단으로 한다.
상기 제3단계에서는 상기 (화합물 2), N-메틸피페라진 및 탄산칼륨을 아세토니트릴에 녹인 후, 환류 교반 반응시킨 후, 포화 염화암모늄용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 상기 (화합물 3)를 추출하는 것을 과제의 해결수단으로 한다.
상기 추출된 디클로로메탄의 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터한 후, 진공에서 농축하여 상기 (화합물 3)을 분리 정제하는 것을 과제의 해결수단으로 한다.
본 발명에 따른 피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법은, 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 반응시켜 5-클로로-1-(나프탈렌-2-일설포닐)퀴놀린-4(1H)-온(화합물 1)을 합성하고, 상기 (화합물 1)과 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr)을 반응시켜 5-클로로-2-에틸-1-(나프탈렌-2-일설포닐)-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온(화합물 2)을 합성한 다음, 상기 (화합물 2)와 N-메틸피페라진을 반응시켜 목적물인 피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(화합물 4)를 합성함에 따라, 반응물질과 반응공정이 간단한 우수한 장점이 있다.
도 1은 [5-클로로-1-(나프탈렌-2-일설포닐)퀴놀린-4(1H)-온(화합물 1)의 1H NMR 도면
도 2는 5-클로로-2-에틸-1-(나프탈렌-2-일설포닐)-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온(화합물 2)의 1H NMR 도면
도 3은 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(화합물 3)의 1H NMR 도면
본 발명은, 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 반응시켜 5-클로로-1-(나프탈렌-2-일설포닐)퀴놀린-4(1H)-온(화합물 1)을 합성하는 제1단계와; 상기 (화합물 1)과 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr)을 반응시켜 5-클로로-2-에틸-1-(나프탈렌-2-일설포닐)-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온(화합물 2)을 합성하는 제2단계와; 상기 (화합물 2)와 N-메틸피페라진을 반응시켜 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(화합물 3)를 합성하는 제3단계;를 포함하는 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법을 기술구성의 특징으로 한다.
상기 제1단계에서는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran ; THF), 수산화나트륨(NaOH) 및 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온을 상온 혼합하여 60℃에서 교반한 후, 상온 냉각한 다음, 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 첨가하고, 상온에서 교반 반응시킨 후, 물을 첨가하고 디에틸에테르로 상기 (화합물 1)을 추출하는 것을 기술구성의 특징으로 한다.
상기 추출된 디에틸에테르의 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터한 후, 진공에서 농축하여 상기 (화합물 1)을 분리 정제하는 것을 기술구성의 특징으로 한다.
상기 제2단계에서는 상기 (화합물 1), CuBr·SMe2(Copper(1)bromide-dimethyl sulfide complex) 및 BINAP(2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl)를 티클로로메탄에 녹여 교반한 다음, 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr)을 천천히 가하여 교반 반응시킨 후, 포화 염화암모늄용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 상기 (화합물 2)를 추출하는 것을 기술구성의 특징으로 한다.
상기 추출된 디클로로메탄의 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터한 후, 진공에서 농축하여 상기 (화합물 2)를 분리 정제하는 것을 기술구성의 특징으로 한다.
상기 제3단계에서는 상기 (화합물 2), N-메틸피페라진 및 탄산칼륨을 아세토니트릴에 녹인 후, 환류 교반 반응시킨 후, 포화 염화암모늄용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 상기 (화합물 3)를 추출하는 것을 기술구성의 특징으로 한다.
상기 추출된 디클로로메탄의 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터한 후, 진공에서 농축하여 상기 (화합물 3)을 분리 정제하는 것을 기술구성의 특징으로 한다.
이하에서는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예 및 도면을 통하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 여기에서 설명하는 실시예 및 도면에 한정되지 않는다.
먼저, 본 발명의 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법은 다음 [반응식]에 따른 과정에 의하여 제조되는 것이 특징이다.
[반응식]
Figure pat00008
즉, 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 반응시켜 5-클로로-1-(나프탈렌-2-일설포닐)퀴놀린-4(1H)-온(화합물 1)을 합성하는 제1단계와; 상기 (화합물 1)과 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr)을 반응시켜 5-클로로-2-에틸-1-(나프탈렌-2-일설포닐)-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온(화합물 2)을 합성하는 제2단계와; 상기 (화합물 2)와 N-메틸피페라진을 반응시켜 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(화합물 3)를 합성하는 제3단계;를 포함하는 제조방법에 따라 제조된다.
여기서, 상기 제1단계에서는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran ; THF), 수산화나트륨(NaOH) 및 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온을 상온 혼합하여 60℃에서 교반한 후, 상온 냉각한 다음, 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 첨가하고, 상온에서 교반 반응시킨 후, 물을 첨가하고 디에틸에테르로 상기 (화합물 1)을 추출한다.
이때, 상기 추출된 디에틸에테르의 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터한 후, 진공에서 농축하여 상기 (화합물 1)을 분리 정제한다.
또한, 상기 제2단계에서는 상기 (화합물 1), CuBr·SMe2(Copper(1)bromide-dimethyl sulfide complex) 및 BINAP(2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl)를 티클로로메탄에 녹여 교반한 다음, 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr)을 천천히 가하여 교반 반응시킨 후, 포화 염화암모늄용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 상기 (화합물 2)를 추출한다.
이때, 상기 추출된 디클로로메탄의 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터한 후, 진공에서 농축하여 상기 (화합물 2)를 분리 정제한다.
또한, 상기 제3단계에서는 상기 (화합물 2), N-메틸피페라진 및 탄산칼륨을 아세토니트릴에 녹인 후, 환류 교반 반응시킨 후, 포화 염화암모늄용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 상기 (화합물 3)를 추출한다.
이때, 상기 추출된 디클로로메탄의 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터한 후, 진공에서 농축하여 상기 (화합물 3)을 분리 정제한다.
[5-클로로-1-(나프탈렌-2-일설포닐)퀴놀린-4(1H)-온(화합물 1)의 제조]
상온에서 THF (150 ml)에 NaOH (3.46 g, 86.5 mol : 60wt% in mineral oil)을 혼합하여 혼합액을 조성한 후, THF (100ml)에 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온 (5.59 g, 31.1 mol)을 녹여 상기 혼합액에 첨가하여 60℃에서 15분간 교반하였다.
상온으로 식힌 후에, 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 (10.5 g, 46.3 mol)을 넣고, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 첨가하였고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였고, 필터한 후, 진공에서 농축하였다. 유기잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 (화합물 1) (8.88 g, 24.0 mol : 77% 수득율)을 얻었다. 합성 확인 1H NMR 를 [도 1]에 나타내었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.55-8.51 (m, 1H), 8.03-7.93 (m, 5H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H).
MS(EI) m/e 369[M+]
[5-클로로-2-에틸-1-(나프탈렌-2-일설포닐)-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온(화합물 2)의 제조]
상기 (화합물 1) (740 mg, 2.0 mol), CuBr·SMe2 (21 mg, 5 mol%)와 BINAP (74 mg, 6 mol%)를 디클로로메탄 (20 ml)에 녹인 후, 상온에서 질소 하에서 20분간 교반하였다. 0℃에서 반응물에 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr) (2.0 M in Et2O 2ml, 4.0 mol)을 천천히 넣은 후에 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 종결된 후, 포화 염화암모늄용액을 첨가하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였고, 필터한 후, 진공에서 농축하였다. 유기잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 (화합물 2) (240 mg, 0.6 mol : 30% 수득율)을 얻었다. 합성 확인 1H NMR 를 [도 2]에 나타내었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.85 (m, 4H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H). 2.45-2.28 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H), 0.98-0.96 (m, 3H).
MS(EI) m/e 399[M+]
[2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(화합물 3)의 제조]
상기 (화합물 2) (800 mg, 2.0 mol), N-메틸피페라진 (0.35 ml, 3.0 mol), 탄산칼륨 (830 mg, 6.0 mol)을 아세토니트릴 (20 ml)에 녹인 후, 4시간 동안 환류 r반하였다. 반응이 종결된 후, 포화 염화암모늄용액을 첨가하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였고, 필터한 후, 진공에서 농축하였다. 유기잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 (화합물 3) (650 mg, 1.4 mol : 70% 수득율)을 얻었다. 합성 확인 1H NMR 를 [도 3]에 나타내었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.64-7.43 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.56-2.40 (m, 5H). 2.31 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 3H).
MS(EI) m/e 463[M+]
이상의 설명은 본 발명의 기술사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예 및 도면들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예 및 도면에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (7)

  1. 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 반응시켜 5-클로로-1-(나프탈렌-2-일설포닐)퀴놀린-4(1H)-온(화합물 1)을 합성하는 제1단계와; 상기 (화합물 1)과 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr)을 반응시켜 5-클로로-2-에틸-1-(나프탈렌-2-일설포닐)-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온(화합물 2)을 합성하는 제2단계와; 상기 (화합물 2)와 N-메틸피페라진을 반응시켜 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(화합물 3)를 합성하는 제3단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1단계에서는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran ; THF), 수산화나트륨(NaOH) 및 5-클로로퀴놀린-4(1H)-온을 상온 혼합하여 60℃에서 교반한 후, 상온 냉각한 다음, 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 첨가하고, 상온에서 교반 반응시킨 후, 물을 첨가하고 디에틸에테르로 상기 (화합물 1)을 추출하는 것을 특징으로 하는 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법
  3. 제2항에 있어서,
    상기 추출된 디에틸에테르의 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터한 후, 진공에서 농축하여 상기 (화합물 1)을 분리 정제하는 것을 특징으로 하는 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제2단계에서는 상기 (화합물 1), CuBr·SMe2(Copper(1)bromide-dimethyl sulfide complex) 및 BINAP(2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl)를 티클로로메탄에 녹여 교반한 다음, 브로민화에틸마그네슘(EtMgBr)을 천천히 가하여 교반 반응시킨 후, 포화 염화암모늄용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 상기 (화합물 2)를 추출하는 것을 특징으로 하는 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법
  5. 제4항에 있어서,
    상기 추출된 디클로로메탄의 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터한 후, 진공에서 농축하여 상기 (화합물 2)를 분리 정제하는 것을 특징으로 하는 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제3단계에서는 상기 (화합물 2), N-메틸피페라진 및 탄산칼륨을 아세토니트릴에 녹인 후, 환류 교반 반응시킨 후, 포화 염화암모늄용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 상기 (화합물 3)를 추출하는 것을 특징으로 하는 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법
  7. 제6항에 있어서,
    상기 추출된 디클로로메탄의 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터한 후, 진공에서 농축하여 상기 (화합물 3)을 분리 정제하는 것을 특징으로 하는 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온의 제조방법
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