KR102507967B1

KR102507967B1 - Hpk1 조절제로서의 피라졸로피리딘 유도체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도

Info

Publication number: KR102507967B1
Application number: KR1020197010179A
Authority: KR
Inventors: 하이-펀 예; 올레크 베초르킨; 쥔 판; 카이 류; 알렉산더 소콜로스키; 안라이 왕; 친다 예; 원칭 야오
Original assignee: 인사이트 코포레이션
Priority date: 2016-09-09
Filing date: 2017-09-08
Publication date: 2023-03-09
Also published as: AU2017322427A1; EA201990665A1; ES2927104T3; TW202241895A; IL292977A; US20210380581A1; US10266530B2; KR20230038807A; UA125650C2; CN109923114B; US20200087301A1; US20180072720A1; CN109923114A; BR112019004586A2; CA3036358A1; JP7432655B2; US10934288B2; TWI771319B; IL265215B; EP3510032A1

Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, HPK1 활성도를 저해하기 위하여 상기 화합물을 이용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 상기 화합물은 암과 같은 HPK1 활성도와 연관된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선하는데 유용하다.

Description

HPK1 조절제로서의 피라졸로피리딘 유도체 및 암의 치료를 위한 이의 용도

본 개시내용은 화합물뿐만 아니라 이의 조성물 및 사용 방법을 제공한다. 화합물은 조혈 전구세포 키나제 1(HPK1) 활성도를 조절하고, 암을 비롯한 각종 질환의 치료에 유용하다.

본래 조혈 전구세포로부터 클로닝된 조혈 전구세포 키나제 1(HPK1)은 많은 MAP 키나제 키나제 키나제 키나제(MAP4K) 계열이고, 이는 MAP4K1/HPK1, MAP4K2/GCK, MAP4K3/GLK, MAP4K4/HGK, MAP4K5/KHS 및 MAP4K6/MINK를 포함한다(Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64). HPK1은 T 세포, B 세포, 대식세포, 수지상 세포, 호중구 및 비만 세포와 같은 조혈 세포에서 주로 발현되기 때문에 특히 흥미가 있다(Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). HPK1 키나제 활성도는 T 세포 수용체(TCR)(Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), B 세포 수용체(BCR)(Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), 형질전환 성장 인자 수용체(TGF-βR)(Wang, W., et al., J Biol Chem, 1997. 272(36): p. 22771-5; Zhou, G., et al., J Biol Chem, 1999. 274(19): p. 13133-8), 또는 G_s-커플링된 PGE₂ 수용체(EP2 및 EP4)(Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96)의 활성화 시에 유도되는 것으로 제시되었다. 그와 같이, HPK1은 각종 면역 세포의 다양한 기능을 조절한다.

HPK1은 각종 면역 세포의 기능을 조절함에 있어서 중요하며, 자가면역 질환 및 항종양 면역에 연루되어 왔다(Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91; Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). HPK1 넉아웃 마우스는 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 유도에 더욱 민감하였다(Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). 인간에서, HPK1은 건선성 관절염 환자의 말초 혈액 단핵 세포 및 전신 홍반 루푸스(SLE) 환자의 T 세포에서 하향 조절되었다(Batliwalla, F.M., et al., Mol Med, 2005. 11(1-12): p. 21-9). 이들 관찰은, HPK1 활성도의 감쇠가 환자의 자가면역에 기인될 수 있다. 또한, HPK1은 또한 T 세포-의존적 기전을 통해서 항종양 면역을 제어할 수 있다. PGE2-생산 폐 암종 종양 모델에서, 종양은 야생형 마우스에 비해서 HPK1 넉아웃 마우스에서 더욱 느리게 발달하였다(US 2007/0087988 참조). 또한, HPK1 결핍 T 세포의 입양 전달이 야생형 T 세포보다 종양 성장 및 전이를 제어함에 있어서 더욱 효과적이었다는 것을 제시하였다(Alzabin, S., et al., Cancer Immunol Immunother, 2010. 59(3): p. 419-29). 마찬가지로, HPK1 넉아웃 마우스로부터의 BMDC는 야생형 BMDC에 비해서 루이스 폐 암종을 근절시키도록 T 세포 반응을 증가시키기 위하여 더욱 효과적이었다(Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). 이들 데이터는, 조혈 세포의 HPK1의 제한된 발현 및 면역 세포의 정상 발달에 대한 효과의 결여와 함께, HPK1이 항종양 면역을 증대시키기 위하여 우수한 약물 표적일 수 있는 것을 시사한다. 따라서, HPK1 활성도를 조절하는 새로운 화합물의 필요성이 있다.

본 개시내용은, 특히, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

식 중, 구성 변수들은 본 명세서에 정의되어 있다.

본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 개시내용은, 또한 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, HPK1 활성도를 저해하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은, 또한 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

화합물

본 개시내용은, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

식 중,

R¹은 Cy¹, C_1-6 알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)OR^a, NR^cC(O)NR^cR^d, C(=NR^e)R^b, C(=NOR^a)R^b, C(=NR^e)NR^cR^d, NR^cC(=NR^e)NR^cR^d, NR^cS(O)R^b, NR^cS(O)₂R^b, NR^cS(O)₂NR^cR^d, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6알켄일 및 C_2-6알킨일은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

Cy¹은 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하며; 그리고 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10아릴이며;

R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, OR^a7, SR^a7, C(O)R^b7, C(O)NR^c7R^d7, C(O)OR^a7, NR^c7R^d7, NR^c7C(O)R^b7, NR^c7C(O)OR^a7, NR^c7S(O)R^b7, NR^c7S(O)₂R^b7, NR^c7S(O)₂NR^c7R^d7, S(O)R^b7, S(O)NR^c7R^d7, S(O)₂R^b7 및 S(O)₂NR^c7R^d7로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R³⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NOR^a1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

또는 2개의 R¹⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 스피로 3-7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 스피로 C_3-6 사이클로알킬 고리를 형성하되; 여기서 각각의 스피로 3-7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로원자를 갖되; 여기서 각각의 스피로 3-7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 스피로 3-7-원 헤테로사이클로알킬 고리와 스피로 C_3-6 사이클로알킬 고리는 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R¹²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NOR^a2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하되; 여기서 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R²¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

또는 2개의 R²¹ 치환기는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 스피로 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하되; 스피로 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 스피로 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R²²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)₂R^b6, NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)₂R^b6 및 S(O)₂NR^c6R^d6로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R³⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a8, SR^a8, C(O)R^b8, C(O)NR^c8R^d8, C(O)OR^a8, NR^c8R^d8, NR^c8C(O)R^b8, NR^c8C(O)OR^a8, NR^c8S(O)R^b8, NR^c8S(O)₂R^b8, NR^c8S(O)₂NR^c8R^d8, S(O)R^b8, S(O)NR^c8R^d8, S(O)₂R^b8 및 S(O)₂NR^c8R^d8로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a 및 R^c는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^d는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c와 R^d는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^b는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^e는 독립적으로 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬싸이오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카바밀, C_1-6알킬카바밀, 다이(C_1-6알킬)카바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;

각각의 R^a1, R^c1 및 R^d1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c1과 R^d1은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^b1은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^e1은 독립적으로 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬싸이오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카바밀, C_1-6알킬카바밀, 다이(C_1-6알킬)카바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;

각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2와 R^d2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^b2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^e2는 독립적으로 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬싸이오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카바밀, C_1-6알킬카바밀, 다이(C_1-6알킬)카바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;

각각의 R^a3, R^c3 및 R^d3은, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c3과 R^d3은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^b3은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c4와 R^d4는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^b4는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a5, R^c5 및 R^d5는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^b5는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^b6은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a7, R^c7 및 R^d7은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R³⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c7과 R^d7은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R³⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^b7은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R³⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a8, R^c8 및 R^d8은, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c8과 R^d8은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^b8은, 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 그리고

각각의 R^g는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알킬-C_1-2알킬렌, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, C_1-3알콕시-C_1-3알킬, C_1-3알콕시-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알킬, 사이아노-C_1-3알킬, H₂N-C_1-3알킬, 아미노, C_1-6알킬아미노, 다이(C_1-6알킬)아미노, 싸이오, C_1-6알킬싸이오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐, 카바밀, C_1-6알킬카바밀, 다이(C_1-6알킬)카바밀, 카복시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐, C_1-6알킬카보닐아미노, C_1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-6알킬아미노카보닐아미노 및 다이(C_1-6알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되고;

단,

1) R¹은 CH₃; 이외의 것이고;

2) R^b는 비치환된 또는 치환된 피페리딘 이외의 것이며;

3) R^b는 비치환된 또는 치환된 프로필 이외의 것이고;

4) R^b가 페닐인 경우, R¹⁰은 피롤리딘-1-일메틸 이외의 것이며; 그리고

5) Cy^A가 페닐 또는 할로-페닐인 경우, R^b는 사이클로프로필 및 사이클로펜틸 이외의 것이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C₆ _-10아릴이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; 선택적으로 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 각각의 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 각 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 각 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2 및 NR^c2C(O)NR^c2R^d2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 각 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2 및 NR^c2C(O)OR^a2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 각 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 할로, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2 및 NR^c2C(O)NR^c2R^d2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 할로 및 OR^a2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-10사이클로알킬은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌 및 할로로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R²¹은 독립적으로 4-10원 헤테로사이클로알킬 또는 NR^c4R^d4로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R^c4 및 R^d4는, 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²⁰은 CH₂-NH(C_1-6알킬), 4-6원 헤테로사이클로알킬, CH₂-(4-6원 헤테로사이클로알킬)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²⁰은 CH₂NHCH₃, CH₂NH(i-프로필), CH₂-아제티딘일, CH₂NH(CH₂)CH₃, 또는 CH(CH₃)(NHCH₃)이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R²⁰은 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, CH₂-NH(C_1-6알킬), 4-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 CH₂-(4-6원 헤테로사이클로알킬)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²⁰은 플루오로, 메틸, 트라이플루오로메틸, CH₂NHCH₃, CH₂NH(i-프로필), CH₂-아제티딘일, CH₂NH(CH₂)CH₃, 또는 CH(CH₃)(NHCH₃)이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 메틸, 트라이플루오로메틸, 메탄아민으로 치환된 사이클로프로필, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, C(O)NH(CH₂)₂OCH₃, CO-(3-메톡시아제티딘-1-일), NHC(O)-사이클로부틸, NHC(O)-벤질, 메틸아미노, 다이메틸아미노, NHC(O)CH₂-(피롤리딘-1-일), NHC(O)-(1-메틸-1H-피라졸-4-일), NH(CO)CH₂-(사이클로펜틸), NHC(O)CH₂-(피리딘-3-일), NHC(O)CH₂-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일), NHC(O)-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일), NHC(O)CH(CH₃)-(피롤리딘-1-일), NHC(O)NH(CH₂)₂OCH₃, NHC(O)CH₂-(아제티딘-1-일), NHC(O)CH₂-(3,3-다이메틸아제티딘-1-일), NHC(O)O-(1-메틸피페리딘-4-일), NHC(O)CH₂-(다이메틸아미노), NHC(O)CH₂-((1R,4S)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일), NHC(O)(CH₂)₂-(다이메틸아미노), NHC(O)CH₂CN, (메틸아미노)메틸, 아제티딘-1-일메틸, CH₂NH-(테트라하이드로-2H-피란-4-일), (아이소프로필아미노)메틸, 사이클로부틸-NHCH(CH₃)₂, (메틸아미노)에틸, (CH₂)₂NH-(테트라하이드로-2H-피란-4-일), (CH₂)₂NH-(1-아이소프로필아제티딘-3-일), OCH₂-(아제티딘-2-일), 테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시, OCH₂-(피리딘-4-일), OC(O)N(CH₃)₂, OC(O)-(모폴린-4-일), CH₂NH-(피리딘-5-일), CH₂NH-(1-메틸-1H-피라졸-3-일), CH₂NH(CH₂)₂OH, CH₂NH-사이클로프로필, (3-메톡시피페리딘-1-일)메틸, (에틸아미노)메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 3-메톡시아제티딘-1-일)메틸, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, CH₂NHCH₂CF₃, CH₂NH-(3-사이클로부탄-1-올), (1-피롤리딘-3-올)메틸, CH₂NHCH₂C(CH₃)₂OH, CH₂NHCH₂-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일), CH₂NHCH₂-(옥사졸-4-일), CH₂NHCH₂CN, CH(CH₃)NH(CH₃), CH₂NHC(O)CH₃, CH₂NHC(O)O(CH₃), 다이플루오로메톡시, 사이아노메틸, 아미노메틸, (하이드록실)메틸, 아미노, CH₂(3,3-다이메틸아제티딘-1-일), CH₂NH-(3-메톡시사이클로부틸), CH₂NHCH₂-(1-메틸사이클로프로필) 및 모폴린일로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 메틸, 트라이플루오로메틸, 메탄아민으로 치환된 사이클로프로필, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다. 예를 들어, 각각의 R²⁰은 독립적으로 메톡시 또는 플루오로이다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy^A는 2-플루오로-6-메톡시페닐, 1-[1-(3-플루오로-5-페닐)사이클로프로필]메탄아민, 2,6-다이플루오로페닐, 2,6-다이메틸페닐, 2,4,6-트라이플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 1-하이드록시-3,5-다이플루오로-펜-4-일, 2-플루오로-6-메틸페닐, 2-에톡시-6-플루오로페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐 및 2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 Cy¹, C_1-6 알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)OR^a, NR^cS(O)R^b, NR^cS(O)₂R^b, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6알켄일 및 C_2-6알킨일은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 Cy¹, C_1-6 알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로, OR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b 및 NR^cC(O)OR^a로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6알켄일 및 C_2-6알킨일은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 Cy¹, C_2-6알켄일, C(O)NR^cR^d, NR^cR^d 및 NR^cC(O)R^b로부터 선택되되; 여기서 상기 C_2-6알켄일은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 Cy¹, C(O)NR^cR^d, NR^cR^d 및 NR^cC(O)R^b로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 페닐, 피리딘일, 피라졸릴, 싸이아졸릴, C(O)NR^cR^d 및 NR^cC(O)R^b이되; 여기서 페닐, 피리딘일, 피라졸릴 및 싸이아졸릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서:

각각의 R^c는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;

각각의 R^d는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 C_6-10아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_6-10아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고

각각의 R^b는 독립적으로 7-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 7-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서:

각각의 R^c는 H이고;

각각의 R^d는 독립적으로 C_1-6 알킬 및 C_6-10아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_6-10아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 그리고

각각의 R^b는 독립적으로 7-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 7-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 NR^cC(O)R^b이다. 예를 들어, R^c는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 또는 C_1-6할로알킬일 수 있되; 여기서 R^c 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고 R^b는 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고; R^c 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, R^c는 H 또는 C_1-6 알킬이고; 그리고 R^b는 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, R^c는 H이고; 그리고 R^b는 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

소정의 실시형태에 있어서, R¹은 Cy¹이다. 소정의 실시형태에 있어서, Cy¹은 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하며; 그리고 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 싸이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피페라지노일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 피페라진일, 페닐, 피라졸릴, 피리딘일, 이미다졸릴, 또는 피리미딘일이되; 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 선택적으로 갖는 피라졸릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기를 선택적으로 갖는 피라졸릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R¹⁰은 C_1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 C_1-6알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 1-메틸-1H-피라졸-4-일이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cy¹은 1-에틸-1H-피라졸-4-일이다.

소정의 실시형태에 있어서, Cy¹은 싸이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피페라지노일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 피페라진일, 또는 페닐이되; 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

소정의 실시형태에 있어서, R¹은 C(O)NR^cR^d이다. 소정의 실시형태에 있어서, R^c는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 R^c 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고 R^d는 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 R^d 중 상기 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, R^c는 H이고; 그리고 R^d는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10아릴이다.

소정의 실시형태에 있어서, R¹은 NR^cR^d이다. 소정의 실시형태에 있어서, R^c는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 R^c 중 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고 R^d는 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 R^d 중의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, R^c는 H이고; 그리고 R^d는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

소정의 실시형태에 있어서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

소정의 실시형태에 있어서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, NR^c1R^d1 및 NR^c1C(O)R^b1로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a1, C(O)NR^c1R^d1 및 NR^c1R^d1로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

소정의 실시형태에 있어서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN 및 OR^a1로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3 및 NR^c3C(O)OR^a3로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3 및 NR^c3C(O)R^b3로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a3, C(O)OR^a3로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 메틸, 브로모, 플루오로, CN, 에틸, 메톡시, 4-모폴린일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 3-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-(메틸설포닐)피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-사이클로프로필-3-옥소피페라진-1-일, 4-(메틸설포닐)피페라진-1-일, 4-브로모-페닐, 4-사이아노페닐, 4-피리딜, 메틸아미노카보닐, 아이소프로필아미노카보닐, 3-하이드록시피롤리딘-1-일, 3-메톡시피페리딘-1-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 에틸메틸아미노, 사이클로프로필, 에틸, 2-사이아노페닐, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 아제티딘-3-일, 하이드록시에틸, 4-메톡시피페리딘-1-일, 3-플루오로피롤리딘-1-일, 4-메틸카보닐피페라진-1-일, 및 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-메톡시카보닐피페라진-1-일, 아미노, 2-하이드록시프로필아미노, (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸아미노, 및 3-사이아노사이클로펜틸아미노로부터 선택된다.

소정의 실시형태에 있어서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 메틸, 브로모, 플루오로, CN, 에틸, 메톡시, 4-모폴린일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 3-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-(메틸설포닐)피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-사이클로프로필-3-옥소피페라진-1-일, 4-(메틸설포닐)피페라진-1-일, 4-브로모-페닐, 4-사이아노페닐 및 4-피리딜로부터 선택된다.

소정의 실시형태에 있어서, R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 할로, OR^a7, C(O)R^b7, C(O)NR^c7R^d7, C(O)OR^a7, NR^c7R^d7, NR^c7C(O)R^b7 및 NR^c7C(O)OR^a7로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R³⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

소정의 실시형태에 있어서, R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로, OR^a7, C(O)R^b7, C(O)NR^c7R^d7, C(O)OR^a7, NR^c7R^d7, NR^c7C(O)R^b7 및 NR^c7C(O)OR^a7로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R³⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

소정의 실시형태에 있어서, R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬 및 할로로부터 선택된다.

소정의 실시형태에 있어서, R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로 및 OR^a7로부터 선택된다.

소정의 실시형태에 있어서, R²는 H이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 II을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

식 중, Cy^A 및 R¹은 본 명세서에 기재된 바와 같다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

식 중, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고 R¹, R², 및 R²⁰은 본 명세서에 기재된 바와 같다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

식 중, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고 R¹ 및 R²⁰은 본 명세서에 기재된 바와 같다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc 또는 화학식 Vd를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

식 중, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고 R²⁰, Cy¹, R^b, R^c 및 R^d는 본 명세서에 기재된 바와 같다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 Va를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

식 중, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고 R²⁰ 및 Cy¹은 본 명세서에 기재된 바와 같다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 Vb를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

식 중, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고 R²⁰, R^b 및 R^c는 본 명세서에 기재된 바와 같다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 Vc를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

식 중, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고 R²⁰, R^c 및 R^d는 본 명세서에 기재된 바와 같다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 Vd를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 Va1을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

식 중, n은 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고 R²⁰ 및 R¹⁰은 본 명세서에 기재된 바와 같다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd 및 화학식 Va1 중의 n은 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc 및 화학식 Vd 중의 n은 2이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd 및 화학식 Va1 중의 n은 1이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc 및 화학식 Vd 중의 n은 1이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd 및 화학식 Va1 중의 n은 3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc 및 화학식 Vd 중의 n은 3이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd 및 화학식 Va1 중의 n은 4이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc 및 화학식 Vd 중의 각각의 R²⁰은 독립적으로 메톡시 또는 플루오로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 Vc, 화학식 Vd 및 화학식 Va1 중의 각각의 R²⁰은 독립적으로 메톡시 또는 플루오로이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식들 중 어느 하나의 화학식의 수소 중 하나 이상은 중수소로 대체 또는 치환된다.

몇몇 실시형태에 있어서:

R¹은 Cy¹, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)OR^a, NR^cC(O)NR^cR^d, C(=NR^e)R^b, C(=NOR^a)R^b, C(=NR^e)NR^cR^d, NR^cC(=NR^e)NR^cR^d, NR^cS(O)R^b, NR^cS(O)₂R^b, NR^cS(O)₂NR^cR^d, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 선택되되; 여기서 상기 C_2-6알켄일 및 C_2-6알킨일은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 6-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NOR^a1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되되; 여기서 상기 C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 6-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NOR^a2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

각각의 R²¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

각각의 R^b는 독립적으로 C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, 7-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 7-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

각각의 R^b7은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;

각각의 R^b8은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 그리고

각각의 R^g는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알킬-C_1-2알킬렌, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, C_1-3알콕시-C_1-3알킬, C_1-3알콕시-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알킬, 사이아노-C_1-3알킬, H₂N-C_1-3알킬, 아미노, C_1-6알킬아미노, 다이(C_1-6알킬)아미노, 싸이오, C_1-6알킬싸이오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐, 카바밀, C_1-6알킬카바밀, 다이(C_1-6알킬)카바밀, 카복시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐, C_1-6알킬카보닐아미노, C_1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-6알킬아미노카보닐아미노 및 다이(C_1-6알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서:

R¹은 Cy¹, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b 및 NR^cC(O)OR^a로부터 선택되되; 여기서 상기 C_2-6알켄일 및 C_2-6알킨일은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

Cy¹은 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하며; 그리고 C₃ _-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로, CN, OR^a7, SR^a7, C(O)R^b7, C(O)NR^c7R^d7, C(O)OR^a7, NR^c7R^d7, NR^c7C(O)R^b7, NR^c7C(O)OR^a7, NR^c7S(O)R^b7, NR^c7S(O)₂R^b7, NR^c7S(O)₂NR^c7R^d7, S(O)R^b7, S(O)NR^c7R^d7, S(O)₂R^b7 및 S(O)₂NR^c7R^d7로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R³⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1 및 NR^c1C(O)OR^a1로부터 선택되되; 상기 C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R¹²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2 및 NR^c2C(O)OR^a2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R²¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4 및 NR^c4C(O)OR^a4로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R²²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6 및 NR^c6C(O)OR^a6으로부터 선택되고;

각각의 R³⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되며;

각각의 R^a 및 R^c는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^d는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 C_6-10아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_6-10아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^b는 독립적으로 C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, 7-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 7-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a1, R^c1 및 R^d1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;

각각의 R^b1은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;

각각의 R^b2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;

각각의 R^a3, R^c3 및 R^d3은, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;

각각의 R^b3은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 페닐로부터 선택되고;

각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 페닐로부터 선택되며;

각각의 R^b4는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되고;

각각의 R^a5, R^c5 및 R^d5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;

각각의 R^b5는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;

각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;

각각의 R^b6은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;

각각의 R^a7, R^c7, 및 R^d7은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R³⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^b7은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R³⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

몇몇 실시형태에 있어서:

R¹은 Cy¹, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로, CN, OR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b 및 NR^cC(O)OR^a로부터 선택되되; 여기서 상기 C_2-6알켄일 및 C_2-6알킨일은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

Cy¹은 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하며; 그리고 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬 및 할로로부터 선택되고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN 및 OR^a1로부터 선택되되; 여기서 상기 C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a3, C(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, S(O)₂R^b3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R¹²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬 및 할로로부터 선택되며;

각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로 및 OR^a2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R²¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬 및 할로로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R²²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, 할로, NR^c6R^d6 및 NR^c6C(O)R^b6으로부터 선택되고;

각각의 R^a 및 R^c는 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되며;

각각의 R^d는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 C_6-10아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_6-10아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a1은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

각각의 R^a2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;

각각의 R^a3, R^c3 및 R^d3은, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;

각각의 R^b3은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 페닐로부터 선택되며;

각각의 R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고; 그리고

각각의 R^b6은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서:

R¹은 Cy¹, C(O)NR^cR^d 및 NR^cR^d, NR^cC(O)R^b로부터 선택되고;

Cy¹은 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하며; 그리고 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10아릴이며;

R²는 H이고;

각각의 RR¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN 및 OR^a1로부터 선택되되; 여기서 상기 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN 및 S(O)₂R^b3로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R¹²는 C_1-6 알킬이며;

각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 할로 및 OR^a2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-10사이클로알킬은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R²¹은 R²²로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이며;

각각의 R²²는 독립적으로 NR^c6R^d6이고;

각각의 R^a 및 R^c는 H이며;

각각의 R^d는 독립적으로 C_1-6 알킬 및 C_6-10아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_6-10아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^b는 독립적으로 7-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 7-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a1은 C_1-6 알킬이고;

각각의 R^a2는 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되며;

각각의 R^b3은 C_1-6 알킬이고; 그리고

각각의 R^c6 및 R^d6은 H이다.

몇몇 실시형태에 있어서:

각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2 및 NR^c2C(O)OR^a2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하되; 여기서 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R²¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4 및 NR^c4C(O)OR^a4로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R²²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6 및 NR^c6C(O)OR^a6로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R³⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고;

각각의 R^a 및 R^c는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a1, R^c1 및 R^d1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 C_3-10사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_3-10사이클로알킬은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

각각의 R^b2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, 페닐, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c4와 R^d4는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^b4는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되며;

각각의 R^a5, R^c5 및 R^d5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;

각각의 R^b5는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;

각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;

각각의 R^b6은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;

각각의 R^a7, R^c7, 및 R^d7은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R³⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^b7은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R³⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

몇몇 실시형태에 있어서:

R²는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로 및 OR^a7로부터 선택되고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a1, C(O)NR^c1R^d1 및 NR^c1R^d1로부터 선택되되; 여기서 상기 C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a3, C(O)OR^a3, C(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, S(O)₂R^b3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R¹²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로 및 CN으로부터 선택되며;

각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 할로, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2 및 NR^c2C(O)NR^c2R^d2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

각각의 R²¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4 및 NR^c4C(O)OR^a4로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R²²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^6a, NR^c6R^d6 및 NR^c6C(O)R^b6으로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a1, R^c1 및 R^d1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬 및 C_3-10사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-10사이클로알킬은, 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

각각의 R^b2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

각각의 R^b4는 독립적으로 C_1-6 알킬로부터 선택되며;

각각의 R^a6은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

각각의 R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;

각각의 R^a7은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되며; 그리고

각각의 R^g는 독립적으로 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서:

R¹은 Cy¹, C_2-6알켄일, C(O)NR^cR^d 및 NR^cR^d, NR^cC(O)R^b로부터 선택되되; 여기서 상기 C_2-6알켄일은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

Cy¹은 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; N 및 S는 선택적으로 산화되며; 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10아릴이고;

R²는 H, 할로 또는 OR^a7이며;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a1, C(O)NR^c1R^d1 및 NR^c1R^d1로부터 선택되되; 여기서 상기 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a3, C(O)OR^a3 및 S(O)₂R^b3으로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R¹²는 C_1-6 알킬, 할로 또는 CN이고;

각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 할로, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2 및 NR^c2C(O)NR^c2R^d2로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하되; 여기서 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4 및 NR^c4C(O)OR^a4로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R²²는 독립적으로 C_1-6 알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, CN, OR^a6 및 NR^c6R^d6로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a 및 R^c는 H이며;

각각의 R^d는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2와 R^d2는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^a3은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

각각의 R^b3은 C_1-6 알킬이며;

각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

각각의 R^b4는 독립적으로 C_1-6 알킬로부터 선택되며;

각각의 R^a6은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;

각각의 R^c6 및 R^d6은 H이며;

각각의 R^a7은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고; 그리고

각각의 R^g는 독립적으로 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

또한, 명확성을 위해서, 개별 실시형태의 맥락에서 기술된, 본 발명의 소정의 특징부는 또한 단일 실시형태와 조합하여 제공될 수 있다는 것이 인지된다(그 실시형태는 마치 다수의 의존적 형태로 쓰여진 것처럼 조합되도록 의도된다). 역으로, 간략화를 위해서, 단일 실시형태의 맥락에서 기술된, 본 발명의 다양한 특징부는 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 실시형태로서 기술된 특징부가 임의의 적합한 조합으로 조합될 수 있는 것이 상정된다.

본 명세서 내 각종 개소에서, 화합물의 소정의 특징부가 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 구체적으로는, 이러한 개시내용은 그러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 그리고 모든 개체 하위조합을 포함하는 것이 의도된다. 예를 들어, 용어 "C_1-6알킬"은 구체적으로는 (제한 없이) 메틸, 에틸, C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬 및 C₆ 알킬을 개별적으로 개시하도록 의도된다.

용어 "n-원(n-membered)"(여기서 n은 정수임)은, 전형적으로 고리-형성 원자의 개수가 n인 모이어티 중의 고리-형성 원자의 개수를 기술한다. 예를 들어, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 일례이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 일례이며, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 일례이고, 그리고 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 일례이다.

본 명세서 내 각종 개소에서, 2가의 연결기를 정의하는 변수가 기술될 수 있다. 구체적으로는, 각 연결 치환기는 그 연결 치환기의 순방향 형태 및 역방향 형태 둘 다를 포함하는 것이 의도된다. 예를 들어, -NR(CR'R'')_n-은 -NR(CR'R'')_n- 및 -(CR'R'')_nNR- 둘 다를 포함하고, 그 형태 각각을 개별적으로 개시하도록 의도된다. 구조가 연결기를 요구할 경우, 그 그룹에 대해서 열거된 마쿠시 변수는 연결기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 구조가 연결기를 요구하고 그 변수에 대한 마쿠시 그룹 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 열거한다면, "알킬" 또는 "아릴"은 각각 연결용 알킬렌기 또는 아릴렌기를 나타내는 것으로 이해된다.

용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 기가 다른 기에 부착된 "치환기"로서 수소를 정식으로 대체하는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은, 달리 표시되지 않는 한, 임의의 수준의 치환, 예컨대, 치환이 허용되는 경우 모노-, 다이-, 트라이-, 테트라- 또는 펜타-치환을 지칭한다. 치환기는 독립적으로 선택되며, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에 있을 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되는 것이 이해되어야 한다. 주어진 원자에서의 치환은 화학적으로 안정한 분자를 가져오는 것이 이해되어야 한다. 어구 "임의로 치환된"은 비치환된 또는 치환된을 의미한다. 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환기로 대체된 것을 의미한다. 단일 2가의 치환기, 예컨대, 옥소는, 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다.

용어 "C_n _-m"은 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 그 예는 C_1-4, C_1-6 등을 포함한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "알킬"은, 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "C_n _-m알킬"은, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기는 정식으로 화합물의 나머지에 알킬기의 부착점에 의해 교체된 1개의 C-H 결합을 갖는 알칸에 대응한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는, 화학기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert -부틸, 아이소부틸, sec-부틸; 고급 동족체, 예컨대, 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "알켄일"은, 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기에 대응하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알켄일기는 정식으로 화합물의 나머지 부분에 알켄일기의 부착점에 의해 대체된 1개의 C-H 결합을 가진 알켄에 대응한다. 용어 "C_n _-m 알켄일"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알켄일기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알켄일기의 예는, 에텐일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-부텐일, sec-부텐일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "알킨일"은, 1개 이상의 다중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기에 대응하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알킨일기는 정식으로 화합물의 나머지 부분에 알킬기의 부착점에 의해 대체된 1개의 C-H 결합을 가진 알킨에 대응한다. 용어 "C_n _-m 알킨일"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킨일기를 지칭한다. 예시적인 알킨일기는 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "알킬렌"은, 2가 알킬 연결기를 지칭한다. 알킬렌기는 정식으로 화합물의 나머지 부분에 알킬렌기의 부착점에 의해 대체된 2개의 C-H 결합을 가진 알칸에 대응한다. 용어 "C_n _-m 알킬렌"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬렌기를 지칭한다. 알킬렌기의 예는, 에탄-1,2-다이일, 에탄-1,1-다이일, 프로판-1,3-다이일, 프로판-1,2-다이일, 프로판-1,1-다이일, 부탄-1,4-다이일, 부탄-1,3-다이일, 부탄-1,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,3-다이일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 위에서 정의된 바와 같다. 용어 "C_n _-m 알콕시"는, 알킬기가 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알콕시기를 지칭한다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

용어 "아미노"는 화학식 -NH₂의 기를 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "카보닐"은, -C(=O)-를 지칭하며, 또한 C(O)로 표기될 수 있다.

용어 "사이아노" 또는 "나이트릴"은 화학식 -C≡N의 기를 지칭하며, 또한 -CN으로서 표기될 수 있다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로젠"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, "할로"는 F, Cl, 또는 Br로부터 선택된 할로젠 원자를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로기는 F이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 수소 원자 중 1개 이상이 할로젠 원자로 대체되는 알킬기를 지칭한다. 용어 "C_n _-m할로알킬"은 n 내지 m개의 탄소 원자 및 적어도 1개에서부터 최대 {2(n 내지 m)+1}까지의 할로젠 원자(동일 또는 상이할 수 있음)를 갖는 C_n _-m알킬기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로젠 원자는 플루오로 원자이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬기는 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 할로알킬기는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂F, CCl₃, CHCl₂, C₂Cl₅ 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬기는 플루오로알킬기이다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "할로알콕시"는, 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭하며, 여기서 할로알킬기는 위에서 정의된 바와 같다. 용어 "C_n _-m 할로알콕시"는 할로알콕시기이며, 이의 할로알킬기는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 예시적인 할로알콕시기는 트라이플루오로메톡시 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알콕시기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

용어 "옥소"는 2가 치환기로서의 산소 원자를 지칭하며, 탄소에 부착된 경우 카보닐을 형성하거나, 또는 헤테로원자에 부착된 경우 설폭사이드 또는 설폰기, 또는 N-옥사이드기를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 복소환식 기는 1 또는 2개의 옥소(=O) 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

용어 "설파이도"는 2가 치환기로서의 황 원자를 지칭하며, 탄소에 부착된 경우 싸이오카보닐기(C=S)를 형성한다.

용어 "방향족"은 방향족 특성(즉, (4n + 2)개의 비편재화된 (파이) 전자(여기서 n은 정수임)를 지님)을 갖는 1개 이상의 다중불포화 고리를 갖는 복소환 또는 탄소환을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "아릴"은, 단환식 또는 다환식(예컨대, 2개의 융합된 고리를 지님)일 수 있는 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "C_n _-m아릴"은 n 내지 m개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴기를 지칭한다. 아릴기는, 예컨대, 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 10개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 나프틸이다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은, 황, 산소 및 질소로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 다환식 방향족 복소환을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴 모이어티 중의 임의의 고리-형성용 N은 N-옥사이드일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 탄소 원자를 포함하는 5 내지 14개의 고리 원자와, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 탄소 원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자와, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자와, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 다른 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 8-원, 9-원 또는 10-원 융합된 이환식 헤테로아릴 고리이다. 예시적인 헤테로아릴기는, 피리딘릴(피리딜), 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 아이오옥사졸릴, 싸이아졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 싸이오페닐, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 나프티리딘일(1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- 및 2,6-나프티리딘을 포함), 인돌릴, 벤조싸이오페닐, 벤조퓨란일, 벤즈아이소옥사졸릴, 이미다조[1,2-b]싸이아졸릴, 퓨린일, 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 피리돈(예컨대, 2-피리돈)이다.

5-원 헤테로아릴 고리는 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기이다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티엔일, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 싸이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소싸이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 1,3,4-싸이아다이아졸릴 및 1,3,4-옥사다이아졸릴을 포함한다.

6-원 헤테로아릴 고리는 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기이다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일 및 피리다진일이다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은, 고리화된 알킬 및 알켄일기를 포함하는 비-방향족 탄화수소 고리계(단환식, 이환식 또는 다환식)를 지칭한다. 용어 "C_n _-m 사이클로알킬"은 n 내지 m개의 고리 구성원 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 지칭한다. 사이클로알킬기는 모노- 또는 다환식(예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 지님) 기 및 스피로환을 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리-형성용 탄소(C_3-7)를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 3 내지 6개의 고리 구성원, 3 내지 5개의 고리 구성원, 또는 3 내지 4개의 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 단환식이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 C_3-6단환식 사이클로알킬기이다. 사이클로알킬기의 고리-형성용 탄소 원자는 옥소 또는 설파이도기를 형성하도록 임의로 산화될 수 있다. 사이클로알킬기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 또한 사이클로알킬 고리에 융합된 1개 이상의 방향족 고리를 갖는(이와 공통으로 결합을 갖는) 모이어티, 예컨대, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티엔일 유도체가 사이클로알킬의 정의에 포함된다. 사이클로알킬기 함유 융합된 방향족 고리는 융합된 방향족 고리의 고리-형성용 원자를 포함하는 임의의 고리-형성용 원자를 통해서 부착될 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵타트라이엔일, 노보닐, 노피닐, 노카닐, 바이사이클로[1.1.1]펜탄일, 바이사이클로[2.1.1]헥산일 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합해서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 임의로 1개 이상의 알켄일렌기를 고리 구조의 일부로서 함유할 수 있고, 질소, 황 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖고, 그리고 4-10 고리 구성원, 4-7 고리 구성원, 또는 4-6 고리 구성원을 갖는, 비방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 단환식 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클로알킬기가 용어 "헤테로사이클로알킬" 내에 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 모노- 또는 이환식 (예컨대, 2개의 융합된 또는 가교된 고리를 갖는) 고리계를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 단환식 기이다. 헤테로사이클로알킬기 중의 고리-형성용 탄소 원자 및 헤테로원자는 임의로 옥소 또는 설파이도기 또는 다른 산화된 연결부(예컨대, C(O), S(O), C(S) 또는 S(O)₂, N-옥사이드 등)를 형성하기 위하여 산화될 수 있거나 또는 질소 원자가 4차화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 고리-형성용 탄소 원자 또는 고리-형성용 헤테로원자를 통해서 부착될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유한다. 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된(즉, 이와 공통으로 결합을 갖는 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예컨대, 피페리딘, 모폴린, 아제핀의 벤조 또는 티엔일 유도체 등이 헤테로사이클로알킬의 정의에 포함된다. 헤테로사이클로알킬기 함유 융합된 방향족 고리는 융합된 방향족 고리의 고리-형성용 원자를 포함하는 임의의 고리-형성용 원자를 통해서 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 아제티딘일, 아제판일, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로피린일, 모폴리노, 3-옥소피페라진-1-일, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸일, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸일, 피페리딘일, 피페라진일, 피페라지논일, 옥소피페라진일, 피린일, 피롤리딘일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 트로판일, 벤조다이옥솔 및 싸이오모폴리노를 포함한다.

소정의 개소에서, 정의 또는 실시형태는 특정 고리(예컨대, 아제티딘 고리, 피리딘 고리 등)를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 이들 고리는 원자의 원자가가 초과되지 않는 조건으로 임의의 고리 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있는 반면, 아제티딘-3-일 고리는 3번 위치에 부착된다.

본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예컨대, 1개 이상의 입체 중심을 지님)일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체가 달리 표시되지 않는 한 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 또는 랜덤인 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성인 물질로부터 광학적으로 활성인 물질을 제조하는 방법, 예컨대, 라세미 혼합물의 분할에 의한 또는 입체선택적 합성에 의한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, 예컨대, C=N 이중 결합 등이 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정적인 이성질체가 본 발명에서 상정된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되며, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.

화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당업계에 공지된 수많은 방법 중 어느 하나에 의해 수행될 수 있다. 하나의 방법은 광학적으로 활성인 염-형성용 유기 산인 카이럴 분할 산을 이용한 분별 재결정을 포함한다. 분별 재결정 방법을 위한 적합한 분할제는, 예컨대, 광학적 활성 산, 예컨대, 타타르산, 다이아세틸타타르산, 다이벤조일타타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태, 및 β-캄퍼설폰산과 같은 각종 광학적으로 활성인 캄퍼설폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 기타 분할제는 α-메틸-벤질-아민(예컨대, S 및 R 형태 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-다이아미노사이클로헥산 등의 입체이성질체적으로 순수한 형태를 포함한다.

라세미 혼합물의 분할은 또한 광학적으로 활성인 분할제(예컨대, 다이나이트로벤조일페닐글리신)로 채워진 칼럼 상에 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 (R)-입체배치를 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 (S)-입체배치를 갖는다. 1개 초과의 카이럴 중심을 갖는 화합물에서, 그 화합물 중의 카이럴 중심의 각각은, 달리 표시되지 않는 한, 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있다.

본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 인접한 이중 결합을 갖는 단일 결합의 스와핑으로부터 유발된다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자 부가 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 예시적인 양성자성 호변이성질체는 케톤-에놀쌍, 아마이드-이미드 산쌍, 락탐-락탐쌍, 엔아민-이민쌍, 및 양성자가 복수환식 계의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있는 환상 형태, 예컨대, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H-아이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠금되거나 평형 상태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비천연 존재비로 원자의 동위원소로 대체 또는 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 1개의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 중 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체 또는 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 중수소 원자를 포함한다. 동위원소를 유기 화합물에 포함시키기 위한 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765). 동위원소 표지된 화합물은 NMR 분광법, 물질대사 실험 및/또는 검정과 같은 각종 연구에 사용될 수 있다.

중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은, 보다 큰 대사 안정성에 기인되는 소정의 치료적 이점, 예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 용량 요건의 저감을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다(A. Kerekes et.al. J. Med . Chem . 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd . Radiopharm . 2015, 58, 308-312). 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 이들이 어떻게 제조되는지에, 예컨대, 예컨대, 합성적으로, 생물학적 과정(예컨대, 대사 또는 효소 전환) 또는 이들의 조합을 통해서 제조되는지와 무관하게, 본 발명의 화합물을 지칭하는 것을 의미한다.

모든 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 물 또는 용매와 같은 다른 물질과 함께(예컨대, 수화물 및 용매화물) 발견될 수 있거나, 단리될 수 있다. 고체 상태로 있는 경우, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염은 각종 형태로 존재할 수 있고, 예컨대, 수화물을 비롯하여 용매화물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은, 다형체 또는 용매화물과 같은 임의의 고체 상태 형태일 수 있으므로, 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 화합물 및 이의 염에 대한 본 명세서에서의 언급은 화합물의 임의의 고체 상태 형태를 망라하는 것으로 이해되어야 한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물 또는 염이 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 그것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 분리되는 것을 의미한다. 부분적인 분리는, 예컨대, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.

어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 본 명세서에서 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/유해비에 상응하게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형태를 지칭하도록 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표현, "주위 온도" 및 "실온"은, 당해 기술 분야에서 이해되며, 일반적으로 반응이 수행되는 실내의 대략적인 온도, 예컨대, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도인 온도, 예를 들어, 반응 온도를 지칭한다.

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환함으로써 변경된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 광산염 또는 유기산염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염 형태를 수중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 에터, 에틸 아세테이트, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토나이트릴(MeCN)과 같은 비수성 매체가 바람직하다. 적합한 염의 리스트는, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm . Sci ., 1977, 66(1), 1-19 및 Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)]에서 발견된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.

합성

본 발명의 화합물(이의 염을 포함)은, 공지된 유기 합성 수법을 이용해서 제조될 수 있고, 이하의 반응식에 있는 것들과 같은 수많은 가능한 합성 경로 중 어느 하나에 따라서 합성될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 동결 온도에서부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 적합한 용매 또는 특정 반응 단계가 당업자에 의해 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조는 각종 화학기의 보호 및 탈보호를 내포할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 그리고 적절한 보호기의 선택은, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예컨대, 문헌[Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6^th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem . Educ., 1997, 74(11), 1297; 및 Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)]에 기재되어 있다.

반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라서 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대, 핵자기 공명 분광법(예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광), 또는 질량 분광분석법에 의해서, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해서 모니터링될 수 있다.

이하의 반응식은 본 발명의 화합물의 제조와 관련된 일반적인 지침을 제공한다. 당업자라면, 반응식에 나타낸 제제가 본 발명의 각종 화합물을 제조하기 위하여 유기 화학의 일반적인 지식을 이용해서 변경될 수 있거나 또는 최적화될 수 있음을 이해할 것이다.

화학식 (I)의 화합물은, 예컨대, 이하의 반응식에 예시된 바와 같은 공정을 이용해서 제조될 수 있다.

본 명세서에 기재된 것들과 같은 R¹ 위치에 다양한 치환을 가진 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 예시된 바와 같은 공정을 이용해서 제조될 수 있다. 반응식 1에 묘사된 공정에 있어서, 화학식 1-2의 화합물은 화학식 1-1의 화합물의 NH기를 적합한 보호기(예컨대 SEM 또는 Boc)로 보호한 후에 형성된다. 화학식 1-2의 화합물 중의 클로로 치환기는, 스즈키(Suzuki)(예컨대, 팔라듐 촉매, 예컨대, Xphos Pd G2 및 염기, 예컨대, 인산칼륨의 존재 하) 또는 스틸(Stille)(예컨대, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하) 등을 비롯한 많은 교차-커플링 반응을 통해서 Cy^A로 전환되어, 화학식 1-3의 화합물을 제공할 수 있다. 보호기의 탈보호(예컨대, 산성 조건 하, 예컨대, HCl 또는 TFA로 처리)는 화학식 1-4의 화합물의 형성을 초래한다. 이들 화합물은 할로젠화제(예컨대, NIS 또는 요오드) 중 하나로 더욱 할로젠화되어 화학식 1-5의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 1-5의 화합물의 피라졸 고리 중의 NH기는 적합한 보호기, 예컨대, Boc 또는 SEM으로 보호되어, 화학식 1-6의 화합물을 형성한다. 화학식 1-6의 화합물 중의 할로젠 치환기는, 스틸(ACS Catalysis 2015, 5, 3040-3053), 스즈키(Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695), 소노가시라(Sonogashira)(Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121), 네기시(Negishi)(ACS Catalysis 2016, 6, 1540-1552), 부흐발트-하트위그 아민화(Buchwald-Hartwig amination)(Chem. Sci. 2011, 2, 27-50), Cu-촉매된 아민화(Org. React. 2014, 85, 1-688) 및 기타를 비롯한 많은 교차-커플링 반응을 통해서 R¹로 전환되어, 화학식 1-7의 화합물을 제공할 수 있다. 마지막으로, 예컨대, 산성 조건(예컨대, HCl 또는 TFA로 처리) 하의 보호기의 탈보호는 목적하는 화학식 (I)의 화합물의 형성을 초래한다.

반응식 1

대안적으로, Cy^A 위치에서의 치환의 탐구를 위하여, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 예시된 공정을 이용해서, 제조될 수 있다. 요오드화제, 예컨대, 요오드 또는 NIS 중 하나에 의한 화학식 1-1의 화합물의 요오드화는 화학식 2-2의 화합물을 형성한다. 화학식 2-2의 화합물 중의 피라졸 고리의 NH기는 적합한 보호기(예컨대, Boc 또는 SEM)로 보호되어 화학식 2-3의 화합물을 형성한다. 화학식 2-3의 화합물 중 아이오도 치환기는 스즈키, 소노가시라, 네기시, 부흐발트-하트위그 아민화, Cu-촉매화된 아민화 등을 포함하는 많은 교차-커플링 반응을 통해서 R¹로 전환되어, 화학식 2 내지 4의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 2-4의 화합물 중 클로로 치환기는 스즈키, 스틸 등을 포함하는 많은 교차-커플링 반응을 통해서 Cy^A 로 더욱 전환되어, 화학식 2-5의 화합물을 형성할 수 있다. 마지막으로, 예컨대, HCl 또는 TFA에 의한 처리와 같은 산성 조건 하의 보호기의 탈보호는 목적하는 화학식 (I)의 화합물의 형성을 초래한다.

반응식 2

화학식 ( Ia )의 화합물(R¹이 NR^cC(O)R^b인 화학식 I의 화합물)은, 반응식 3에 예시된 공정을 이용해서 제조될 수 있다. 반응식 3에 묘사된 공정에 있어서, 화학식 3-1의 화합물은 하이드록실아민 염산염과 반응하여 옥심 중간체를 형성하며, 이것은 표준 조건 하(예컨대, 염화사이아누르산에 의한 처리 하)에 화학식 3-2의 화합물로 더 전환된다. 하이드라진 수화물에 의한 화학식 3-2의 화합물의 처리 시의 고리화는 화학식 3-3의 화합물을 초래한다. 화학식 3-3의 화합물 중 피라졸 고리의 NH기는 적합한 보호기(예컨대, Boc)로 보호되어 화학식 3-4의 화합물을 형성한다. 화학식 3-4의 화합물 중 할로 치환기는 스즈키, 스틸 등을 포함하는 많은 교차-커플링 반응을 통해서 Cy^A로 더욱 전환되어, 화학식 3-5의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 3-5의 화합물은 트라이에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 상이한 산 클로라이드와 반응하여, 화학식 3-6의 화합물을 형성한다. 마지막으로, 예컨대, HCl 또는 TFA에 의한 처리와 같은 산성 조건 하에 보호기의 탈보호는 목적하는 화학식 ( Ia )의 화합물의 형성을 초래한다. 대안적으로, 화학식 3-6의 화합물은 알킬화 또는 아릴화되고 나서 탈보호되어, 아마이드를 제조할 수 있으며, 여기서 R^c는 수소 이외의 것이다.

반응식 3

화학식 ( Ib )의 화합물(R¹이 C(O)NR^cR^d인 화학식 I의 화합물)은 반응식 4에 예시된 공정을 이용해서 제조될 수 있다. 반응식 4에 묘사된 공정에 있어서, 화학식 1-6의 화합물은 일산화탄소 분위기 하에 Pd 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl₂*DCM) 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하와 같은 Pd-촉매와 카보닐화 조건 하에 화학식 4-2의 화합물로 전환된다. LiOH 또는 NaOH와 같은 염기성 조건 하에 에스터기의 가수분해는 화학식 4-3의 화합물을 형성한다. 화학식 4-3의 화합물은 표준 아마이드 커플링 시약(예컨대, HBTU, HATU 또는 EDC)을 이용해서 아민, HNR^cR^d에 커플링되어 화학식 4-4의 화합물을 제공할 수 있다. 마지막으로, 예컨대, HCl 또는 TFA에 의한 처리와 같은 산성 조건 하의 보호기의 탈보호는 목적하는 화학식 ( Ib )의 화합물의 형성을 초래한다.

반응식 4

화학식 ( Ic )의 화합물(R²가 F인 화학식 I의 화합물)은 반응식 5에 예시된 공정을 이용해서 제조될 수 있다. 반응식 5에 묘사된 공정에 있어서, 2-브로모-3,5-다이플루오로피리딘에 의한 교차-커플링 반응(예컨대, 스즈키 및 스틸)은 화학식 5-2의 화합물을 제공한다. 5-2를 -78℃에서 LDA로 처리하고 나서 폼산메틸로 반응중지시켜 5-3을 제공하고, 이것은 이어서 하이드라진으로 처리함으로써 5-4로 전환된다. NIS로 처리 시, 5-4는 5-5로 전환된다. 5-5의 피라졸 고리 중의 NH기는 적합한 보호기(예컨대, Boc)로 보호되어 화학식 5-6의 화합물을 형성한다. 5-6 중의 아이오도 치환기는 많은 교차-커플링 반응(예컨대, 스즈키, 스틸, 부흐발트-하트위그 등)을 통해서 R¹로 더욱 전환되어 화학식 5-7의 화합물을 제공할 수 있다. 마지막으로, 보호기의 탈보호는 목적하는 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다.

반응식 5

대안적으로, 화학식 ( Ic )의 화합물(R²가 F인 화학식 I의 화합물)은 반응식 6에 예시된 공정을 이용해서 제조될 수 있다. 반응식 6에 묘사된 공정에 있어서, -78℃에서 LDA로 2-브로모-3,5-다이플루오로피리딘을 처리하고 나서 메틸 폼에이트로 반응 중지시켜 2-브로모-3,5-다이플루오로아이소니코틴알데하이드를 제공하고, 이것은 이어서 NaBH₄로 처리함으로써 (2-브로모-3,5-다이플루오로피리딘-4-일)메탄올로 환원된다. (2-브로모-3,5-다이플루오로피리딘-4-일)메탄올은 이어서 교차-커플링 반응(예컨대, 스즈키 또는 스틸)을 통해서 화학식 6-3의 화합물로 전환된다. (예컨대, 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)에 의한) 산화 시, 6-3은 5-3으로 전환되고, 이것은 이어서 하이드라진에 의해 처리함으로써 5-4로 전환된다. NIS에 의한 5-4의 처리는 5-5를 제공한다. 5-5 중 피라졸 고리의 NH기는 적합한 보호기(예컨대, Boc)로 보호되어 화학식 5-6의 화합물을 형성한다. 5-6 중의 아이오도 치환기는 많은 교차-커플링 반응(예컨대, 스즈키, 스틸, 부흐발트-하트위그 등)을 ㅌ통해서 R¹로 더욱 전환되어 화학식 5-7의 화합물을 제공할 수 있다. 마지막으로, 보호기의 탈보호는 목적하는 화학식 ( Ic )의 화합물을 제공할 수 있다.

반응식 6

R² 위치에서 각종 치환(고리, 알킬 및 알켄일 사슬 및 각종 작용기)을 가진 화학식 (I)의 화합물은 반응식 7에 예시된 공정을 이용해서 제조될 수 있다. 반응식 7에 묘사된 공정에 있어서, 브로민화제(예컨대, 브로민 또는 NBS)에 의한 브로민화 5-클로로-4-메틸피리딘-3-아민 7-1은 화학식 7-2의 화합물을 형성한다. 아실화제(예컨대, Ac₂O 또는 AcCl)에 의한 화학식 7-2의 화합물 중 NH₂기의 아실화에 이어서 아밀 나이트라이트에 의한 처리에 의해 화학식 7-3의 화합물을 형성한다. 이들 화합물은 요오드화제(예컨대, NIS 또는 요오드) 중 하나로 더욱 요오드화되어 화학식 7-4의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 7-4의 화합물 중 피라졸 고리의 NH기는 적합한 보호기, 예컨대, Boc 또는 SEM로 보호되어, 화학식 7-5의 화합물을 형성한다. 화학식 7-5의 화합물 중 아이오도 치환기는, 스즈키, 스틸, 네기시, Cu-촉매화된 아민화 등을 포함하는 많은 교차-커플링 반응을 통해서 R¹로 전환되어 화학식 7-6의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 7-6의 화합물 중 브로모 치환기는 스즈키, 스틸, 네기시 등을 포함하는 많은 교차-커플링 반응을 통해서 Cy^A로 더욱 전환되어 화학식 7-7의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 7-7의 화합물 중 클로로 치환기는 스즈키, 스틸, 네기시 등을 포함하는 많은 교차-커플링 반응을 통해서 R²로 더욱 전환되어 화학식 7-8의 화합물을 제공할 수 있다. 마지막으로, 예컨대, HCl 또는 TFA에 의한 처리 등과 같은 산성 조건 하에서 보호기의 탈보호는 목적하는 화학식 (I)의 화합물의 형성을 초래한다.

반응식 7

HPK1 키나제

예의 연구는 HPK1이 T 활성 및 B 세포 활성화의 음성 조절자인 것이 확립되었다(Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). HPK1-결손 마우스 T 세포는, 항-CD3 자극 시 TCR 근위 신호전달의 극적인 증대된 활성화, 증대된 IL-2 생산, 및 시험관내 과증식을 나타내었다(Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). T 세포와 유사하게, HPK1 넉아웃 B 세포는 KLH 면역화 후의 훨씬 더 높은 수준의 IgM 및 IgG 아이소폼을 생산하고, 증대된 BCR 신호전달의 결과로서 잠재적으로 과증식을 나타내었다(Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). 기계적으로, TCR 또는 BCR 신호전달 동안, HPK1은 LCK/ZAP70(T 세포) 또는 SYK/LYN(B 세포) 매개-Tyr379 인산화 및 어댑터 단백질 SLP-76(T 세포) 또는 BLNK(B 세포)에의 이의 후속의 결합에 의해 활성화된다(Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). 활성화된 HPK1은 Ser376 상의 SLP-76 또는 Thr152 상의 BLNK를 인산화시켜, 신호전달 분자 14-3-3의 요건 및 SLP-76 또는 BLNK의 궁극적인 유비퀴틴화-매개 분해를 초래한다(Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408; Di Bartolo, V., et al., J Exp Med, 2007. 204(3): p. 681-91). SLP-76 및 BLNK는 TCR/BCR-매개 신호전달 활성화(예컨대 ERK, 포스포리파제 Cγ1, 칼슘 유량 및 NFAT 활성화)에 중요하므로, 이들 어댑터 단백질의 HPK1-매개 하향조절은 음성 피드백 기전을 제공하여 T 활성 또는 B 세포 활성화 동안 신호전달 강도를 감쇠시킨다(Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48).

HPK1 넉아웃 마우스로부터의 골수-유래 수지상 세포(BDMC)는 공자극 분자(예컨대 CD80/CD86)의 더 높은 발현 및 전염증성 사이토카인(IL-12, TNF-α 등)의 증대된 생산을 보였으며, 야생형 DC와 비교해서 시험관내 및 생체내 T 활성 증식을 자극시키는 우수한 능력을 입증하였다(Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). 이들 데이터는 HPK1이 또한 수지상 세포 활성화의 중요한 음성 조절자인 것을 시사한다(Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). 그러나, DC 활성화의 HPK-1 매개 음성 조절을 기초로 하는 신호 전달 기전은 해명되어야 할 것이 남아있다.

이와 대조적으로, HPK1은 조절 T 세포(Treg)의 억제 기능의 양성 조절자인 것으로 보인다(Sawasdikosol, S. et al., The journal of immunology, 2012. 188(supplement 1): p. 163). HPK1 결손 마우스 Foxp3+ Treg는 TCR-유도 효과기 T 활성 증식을 억제함에 있어서 결함이 있었고, 역설적이지만 TCR 연결 후의 IL-2를 생성하는 능력을 얻었다(Sawasdikosol, S. et al., The Journal of Immunology, 2012. 188(supplement 1): p. 163). 이들 데이터는 HPK1이 Treg 기능 및 주변 자체-내성의 중요한 조절자인 것을 시사한다.

HPK1은 또한 CD4+ T 활성 활성화의 PGE2-매개 저해와 연루되었다(Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96). US 2007/0087988에 공개된 연구는, HPK1 키나제 활성도가 CD4+ T 세포 내 PGE2의 생리적 농도에의 노출에 의해 증가되었고, 이 효과는 PEG2-유도 PKA 활성화에 의해 매개된 것을 나타내었다. HPK1 결핍 T 세포의 증식은 PGE2의 억제 효과에 내성이 있다(US 2007/0087988 참조). 따라서, HPK1의 PGE2-매개 활성화는 면역 반응을 조절하는 신규한 조절 경로를 나타낼 수 있다.

화합물의 용도

본 개시내용은 HPK1 활성도를 조절(예컨대, 저해)하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 본 명세서에서 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암에서 면역을 증대, 자극 및/또는 증가시키기 위한 치료적 투여에 유용하다. 예를 들어, HPK1 상호작용과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은, 암을 비롯한 질환 또는 장애의 치료를 위하여, 단독으로, 다른 제제 또는 치료법과 병용하여 또는 보조제 또는 신보조제로서 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 용도를 위하여, 본 개시내용의 실시형태의 어느 하나를 비롯하여, 본 개시내용의 화합물의 어느 것이라도 사용될 수 있다.

본 개시내용의 화합물을 이용해서 치료 가능한 암의 예는, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암, 고환, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막 암종, 자궁내막암, 자궁 경부암, 질 암종, 외음부암, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아의 고형 종양, 림프구성 백혈병을 비롯한 만성 또는 급성 백혈병, 신장암 또는 요도암, 신우암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌간 신경 교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 비롯하여 환경적으로 유발된 암 및 상기 암들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물로 치료 가능한 암은 흑색종(예컨대, 전이성 악성 흑색종), 신장암(예컨대, 투명 세포 암종), 전립선암(예컨대, 호르몬 난치성 전립선 선암종), 유방암, 삼중-음성 유방암, 결장암 및 폐암(예컨대, 비소세포 폐암 및 소세포 폐암)을 포함한다. 부가적으로, 본 개시내용은, 본 개시내용의 화합물을 이용해서 그 성장이 저해될 수 있는 난치성 또는 재발성 악성 종양을 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물을 이용해서 치료 가능한 암은, 고형 종양(예컨대, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 직장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교아세포종, 육종, 방광암 등), 혈액학적 암(예컨대, 림프종, 백혈병, 예컨대, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), DLBCL, 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종(재발된 또는 난치성 NHL 및 재발 여포성을 포함함), 호지킨 림프종 및 다발성 골수종), 및 상기 암의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물을 이용해서 치료 가능한 질환 및 적응증은 혈액학적 암, 육종, 폐암, 위장암, 비뇨생식관암, 간암, 골암, 신경계암, 부인과암 및 피부암을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

예시적인 혈액학적 암은 림즈종 및 백혈병, 예컨대, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수세포 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종(재발된 또는 난치성 NHL 및 재발 여포성을 포함함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환(예컨대, 1차성 골수섬유증(PMF), 진성 다혈증(PV), 특발성 혈소판증가증(ET)), 골수이형성 증후군(MDS), T-세포 급성 림프구성 백혈병(T-ALL), 다발성 골수종, 피부 T-세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로블린증, 모발세포 림프종, 만성 골수성 림프종 및 버킷 림프종을 포함한다.

예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근종(rhabdosarcoma), 섬유종, 지방종, 하마토마 및 테라토마를 포함한다.

예시적인 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암, 기관지원성 암종(평편상피세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종성 과오종 및 악성중피종을 포함한다.

예시적인 위장암은 식도암(평편상피세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암(췌관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마(vipoma)), 소장암(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암(선암종, 관상 선종, 융모상 선종, 과오종, 평활근종) 및 결장직장암을 포함한다.

예시적인 비뇨생식관암은 신장암(선암종, 윌름 종양[신아세포종]), 방광 및 요도암(평편상피세포 암종, 이행 세포암종, 선암종), 전립선암(선암종, 육종) 및 고환암(정상피종, 테라토마, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양, 지방종)을 포함한다.

예시적인 간암은 간세포암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 포함한다.

예시적인 골암은, 예를 들어, 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골성 척삭종(외골연성(osteocartilaginous exostoses)), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종(chondromyxofibroma), 유골종 및 거대 세포 종양을 포함한다.

예시적인 신경계암은 두개골암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막암(뇌수막종, 뇌척수육종(meningiosarcoma), 신경교종증), 뇌암(별아교세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종 (송과체부종양), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 및 척수암(신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 육종)뿐만 아니라, 신경모세포종 및 레미테-두클로스(Lhermitte-Duclos) 질환을 포함한다.

예시적인 부인과암은 자궁암(자궁내막 암종), 자궁경부암(자궁경부 암종, 종양전 자궁경부이형성증), 난소암(난소 암종(장액 낭성 선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양, 세로톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 테라토마), 외음부암(평편상피세포 암종, 상피내암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암(투명세포 암종, 평편상피세포 암종, 포도상 육종(배아 횡문근육종) 및 나팔관암(암종)을 포함한다.

예시적인 피부암은 흑색종, 기저세포 암종, 평편상피세포 암종, 카포시 육종, 메르켈 세포 피부암, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종 및 켈로이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물을 이용해서 치료 가능한 질환 및 적응증은 겸상적혈구 질환(예컨대, 겸상적혈구 빈혈), 삼중-음성 유방암(TNBC), 골수이형성 증후군, 고환암, 담도암, 식도암 및 요로상피세포 암종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

예시적인 두경부암은 교모세포종, 흑색종, 횡문근육종, 림프육종, 골육종, 평편상피세포 암종, 선암종, 구강암, 후두암, 비인두암, 비강암 및 부비동암, 갑상선암 및 부갑상선암을 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, HPK1 저해제는 PGE2(예컨대 Cox-2 과발현 종양) 및/또는 아데노신(CD73 및 CD39 과발현 종양)을 생산하는 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. Cox-2의 과발현은 많은 종양, 예컨대, 결장직장암, 유방암, 췌장암 및 폐암에서 검출되어 왔고, 이것은 불량한 예후와 상관 관계가 있다. COX-2의 과발현은 환자의 아세포뿐만 아니라 RAJI(버킷 림프종) 및 U937(급성 풋단핵구 백혈병)과 같은 혈액학적 암 모델에서 보고되어 왔다. CD73은 결장, 폐, 췌장 및 난소의 암종을 비롯한 각종 인간 암종에서 상승 조절된다. 중요하게는, CD73의 보다 높은 발현 수준은 종양 신혈관형성, 침습, 및 전이와 그리고 유방암에서의 보다 짧은 환자 생존과 연관된다.

상호 호환 가능하게 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다.

어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의료인 또는 다른 임상의에 의해 연구될 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 저해하는 것; 예컨대, 질환의 병리 또는 동반 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것(즉, 병리 및/또는 동반 증상의 추가 발달을 저지하는 것); 및 (2) 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 동반 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태, 또는 질환을 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 동반 증상을 역전시키는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 지칭되는 질환 중 어느 것인가를 발달시킬 위험을 예방하거나 감소시키는 것; 예컨대, 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있지만 질환의 병리 또는 동반 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 발달시킬 위험을 예방하거나 감소시키는 것을 포함한다.

병용 요법

암 세포 성장 및 생존은 다수의 신호전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이러한 병태를 치료하기 위해서, 활성을 조절하는 표적에서 상이한 선호를 나타내는, 상이한 효소/단백질/수용체 저해제를 조합하는 것이 유용하다. 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 제제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 저해제, Raf-MAPK 경로의 저해제, JAK-STAT 경로의 저해제, 베타 카테닌 경로의 저해제, 노치(notch) 경로의 저해제, 고슴도치 경로의 저해제, Pim 키나제의 저해제, 및 단백질 샤페론 및 세포 주기 진행의 저해제를 포함한다. 하나 초과의 신호전달 경로(또는 주어진 신호전달 경로에 관련된 하나 초과의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 집단에서 일어나는 약물-내성의 가능성을 감소시키고/감소시키거나 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 질환, 예컨대, 암의 치료를 위하여 1종 이상의 다른 효소/단백질/수용체 저해제와 병용하여 사용될 수 있다. 암의 예는 고형 종양 및 액체 종양, 예컨대, 혈액 암을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 암의 치료를 위하여 이하의 키나제의 1종 이상의 저해제와 조합될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 암의 치료를 위하여 이하의 저해제 중 1종 이상과 조합될 수 있다. 암의 치료를 위하여 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 저해제의 비제한적인 예는 FGFR 저해제(FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4, 예컨대, AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, 루시티닙, 도비티닙, TAS-120, JNJ-42756493, Debio1347, INCB54828, INCB62079 및 INCB63904), JAK 저해제(JAK1 및/또는 JAK2, 예컨대, 룩솔리티닙, 바리시티닙 INCB39110), IDO 저해제(예컨대, 에파카도스타트 및 NLG919), LSD1 저해제(예컨대, GSK2979552, INCB59872 및 INCB60003), TDO 저해제, PI3K-델타 저해제(예컨대, INCB50797 및 INCB50465), PI3K-감마 저해제, 예컨대, PI3K-감마 선택적 저해제, CSF1R 저해제(예컨대, PLX3397 및 LY3022855), TAM 수용체 타이로신 키나제(Tyro-3, Axl 및 Mer), 혈관신생 저해제, 인터류킨 수용체 저해제, 브로모 및 외부 단자 계열 구성원 저해제(예를 들어, 브로모도메인 저해제 또는 BET 저해제, 예컨대, OTX015, CPI-0610, INCB54329 및 INCB57643) 및 아데노신 수용체 길항제 또는 이들의 조합물을 포함한다. 파노비노스타트 및 모리노스타트 등과 같은 HDAC의 저해제. 오나르툼주맙, 티반ㅌ닙 및 INC-280과 같은 c-Met의 저해제, 이브루티닙과 같은 BTK의 저해제. 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스와 같은 mTOR의 저해제. 베푸라페닙 및 다브라페닙과 같은 Raf의 저해제. 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973과 같은 MEK의 저해제. Hsp90(예컨대, 타네스피마이신), 사이클린 의존적 키나제(예컨대, 팔보시클립), PARP(예컨대, 올라파립) 및 Pim 키나제(LGH447, INCB053914 및 SGI-1776)의 저해제가 또한 본 개시내용의 화합물과 병용될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 면역 관문 저해제(immune checkpoint inhibitor)와 병용하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 저해제는 면역 관문 분자에 대한 저해제, 예컨대, CD20, CD27, CD28, CD39, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, CD137(또한 4-1BB라고도 공지됨), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자는 면역 관문 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택된 자극성 관문 분자이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 및 VISTA로부터 선택된 저해성 관문 분자이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 KIR 저해제, TIGIT 저해제, LAIR1 저해제, CD160 저해제, 2B4 저해제 및 TGFR 베타 저해제로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 병용하여 사용될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-1의 저해제, 예컨대, 항-PD-1 단클론성 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475라고도 공지됨), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001 또는 AMP-224이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항 PD-1 항체는 SHR-1210이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-L1의 저해제, 예컨대, 항-PD-L1 단클론성 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(RG7446이라고도 공지됨), 또는 MSB0010718C이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 CTLA-4의 저해제, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 CSF1R의 저해제, 예컨대, 항-CSF1R 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-CSF1R 항체는 IMC-CS4 또는 RG7155이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 LAG3의 저해제, 예컨대, 항-LAG3 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525, IMP321 또는 GSK2831781이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 GITR의 저해제, 예컨대, 항-GITR 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-GITR 항체는 TRX518, MK-4166, MK1248, BMS-986156, MEDI1873 또는 GWN323이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 OX40의 저해제, 예컨대, 항-OX40 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-OX40 항체는 MEDI0562, MEDI6469, MOXR0916, PF-04518600 또는 GSK3174998이다. 몇몇 실시형태에 있어서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 TIM3의 저해제, 예컨대, 항-TIM3 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-TIM3 항체는 MBG-453이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 면역 관문 분자의 저해제는 CD20의 저해제, 예컨대, 항-CD20 항체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 대사 효소 저해제와 병용하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대사 효소 저해제는 IDO1, TDO, 또는 아르기나제의 저해제이다. IDO1 저해제의 예는 에파카도스타트 및 NGL919를 포함한다. 아르기나제 저해제의 예는 CB-1158이다.

본 개시내용의 화합물은 이중특이적 항체와 병용하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이중특이적 항체의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGFβ 수용체를 표적화시킨다.

본 개시내용의 화합물은 암과 같은 질환의 치료를 위하여 1종 이상의 제제와 병용하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 제제는 알킬화제, 프로테아좀 저해제, 코르티코스테로이드 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예는 벤다무스틴, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 나이트로소유레아 및 트라이아젠, 유라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파마이드(사이톡산(Cytoxan)(상표명)), 이포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트라이에틸렌-말라민, 트라이에틸렌싸이오포스포라민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진 및 테모졸로마이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 프로테아좀 저해제는 카필조밉(carfilzomib)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 면역조절제는 레날리도마이드(LEN) 또는 포말리도마이드(POM)이다.

본 개시내용의 화합물은 추가로, 예를 들어, 화학요법, 방사선조사 요법, 종양-표적화 요법, 보조 요법, 면역요법 또는 수술에 의해서 암을 치료하는 다른 방법과 병용하여 사용될 수 있다. 면역요법의 예는 사이토카인 치료(예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역요법, 암 백신, 단클론성 항체, 입양 T 세포 전달, 종양세포붕괴성 바이로테라피(oncolytic virotherapy) 및 탈리도마이드 또는 JAK1/2 저해제를 비롯한 면역조절 소분자 등을 포함한다. 화합물은 1종 이상의 항암 약물, 예컨대, 화학요법제와 병용하여 투여될 수 있다. 화학요법제의 예는 하기 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 아비라테론, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨린올, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 바이칼루타마이드, 블레오마이신, 보르테조비, 보르테조밉, 브리바닙, 부파를리십, 부설판 정맥내, 부설판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르무스틴, 카디라닙, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리조티닙, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다카바진, 다코미티닙, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 데옥시코포르마이신, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드롤록사핀, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 엔잘루타마이드, 에피도필로톡신, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 인산염, 에토포사이드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로유라실, 플루타마이드, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이델랄리십, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 다이토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메톡트렉세이트, 메톡스살렌, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 나벨벤, 네시투무맙, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닐루타마이드, 노페투모맙, 오세렐린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파라가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 2나트륨, 펜토스타틴, 필라랄리십, 피포브로만, 플리카마이신, 포나티닙, 프레드니손, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 레고라페닙, 렐록사핀, 릭투시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테가프루, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 싸이오구아닌, 싸이오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 트립토렐린, 유라실 머스터드, 발루비신, 벤데타닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트 중 어느 하나를 포함한다.

다른 항암제(들)는 항체 치료제, 예컨대 트라스투주맙(허셉틴), 공자극 분자, 예컨대 CTLA-4에 대한 항체(예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙), 4-1BB, PD-1 및 PD-L1에 대한 항체, 또는 사이토카인(IL-10, TGF-β 등)에 대한 항체를 포함한다. 암 또는 감염, 예컨대 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염의 치료를 위해 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 PD-1 및/또는 PD-L1의 항체의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MPDL3280A, MEDI-4736 및 SHR-1210을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

기타 항암제는 키나제 연관 세포 증식성 장애의 저해제를 포함한다. 이들 키나제는 오로라-A(Aurora-A), CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, 에프린 수용체 키나제, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk 및 SGK를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

기타 항암제는 또한, CCR2 및 CCR4를 비롯하여, 케모카인 수용체에 대한 길항제와 같은 면역 세포 이동을 차단하는 것들을 포함한다.

본 개시내용의 화합물은 추가로 1종 이상의 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 또는 치료적 항체와 병용하여 사용될 수 있다.

화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 임의의 청구범위에 열거하고 본 명세서에 기재하는 화합물, 또는 이의 염은 다른 면역원성 제제, 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원(재조합 단백질, 펩타이드 및 탄수화물 분자를 포함), 세포 및 면역 자극 사이토카인을 암호화하는 유전자에 의해 형질감염된 세포와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩타이드, 예컨대, gp100의 펩타이드, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 타이로시나제, 또는 사이토카인 GM-CSF를 발현시키도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염은 임의 치료를 위한 백신 접종 프로토콜과 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 세포는 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 종양 백신은 인간 유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV) 및 카포시의 헤르페스 육종 바이러스(KHSV)와 같은 인간 암에 연루된 바이러스로부터의 단백질을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 종양 조직 자체로부터 단리된 열 충격 단백질과 같은 종양 특이적 항원과 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염은 강력한 항종양 반응을 활성화시키기 위하여 수지상 세포 면역화와 조합하여 사용될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 Fe 알파 또는 Fe 감마 수용체-발현 효과기 세포를 종양 세포에 표적화시키는 이중특이적 대환식 펩타이드와 함께 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 숙주 면역 반응성을 활성화시키는 대환식 펩타이드와 조합하여 사용될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 조혈 기원의 각종 종양의 치료를 위하여 골수 이식과 조합하여 사용될 수 있다.

본 개시내용의 화합물과 병용하여 사용하기 위하여 상정된 적합한 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI), 프로테아제 저해제 및 기타 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.

예시적인 적합한 NRTI는 지도부딘(AZT); 다이다노신(ddl); 잘시타빈(ddC); 스타부딘(d4T); 라미부딘(3TC); 아바카비어(1592U89); 아데포비어 다이피복실[비스(POM)-PMEA]; 로부카비어(BMS-180194); BCH-10652; 에미트라이시타빈[(-)-FTC]; 베타-L-FD4(또한 베타-L-D4C라 불리고, 베타-L-2',3'-다이클레옥시-5-플루오로-시티덴이라 명명됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-다이아미노-퓨린 다이옥솔란); 및 로데노신(FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀(BI-RG-587); 델라비라딘(BHAP, U-90152); 에파비렌즈(DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 (+)-칼라놀라이드 A(NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 저해제는 세퀴나비어(Ro 31-8959); 리토나비어(ABT-538); 인디나비어(MK-639); 넬프나비어(AG-1343); 암프레나비어(141W94); 라시나비어(BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 기타 항바이러스제는 하이드록시유레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸사이드 및 이심 프로젝트(Yissum Project) 제11607호를 포함한다.

1종 초과의 약제학적 제제가 환자에게 투여되는 경우, 이것은 동시에, 순차적으로, 또는 조합하여(예를 들어, 2종 초과의 제제의 경우) 투여될 수 있다.

제형, 투여 형태 및 투여

약제로서 사용될 경우, 본 개시내용의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 따라서 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 중 어느 하나의 화합물, 청구항 중 어느 한 항에 기재된 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 실시형태들 중 어느 하나 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 약제학적 분야에서 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 지시되는 지의 여부 및 치료될 면적에 따라서, 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 상피, 안구 및 비내, 질 및 직장 전달을 비롯한 점막으로를 포함함), 폐(예를 들어, 네뷸라이저에 의한 것을 비롯한, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기(insufflation)에 의해서; 기관내 또는 비내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼러스(bolus) 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 살포 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적액, 좌제, 스프레이, 액체 또는 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제 등이 필수적이거나 바람직할 수 있다.

본 발명은 또한, 활성 성분으로서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물의 제조 시에, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나 이러한 담체 내에, 예를 들어, 캡슐, 사세(sachet), 페이퍼 또는 다른 용기의 형태로 둘러 싸여진다. 부형제가 희석제로서 제공될 때, 이것은 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있는데, 이는 활성 성분에 대한 비히 클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세, 카시에제(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사 가능한 용액, 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다.

제형의 제조 시에, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해서 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이것은 200메시 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기, 예를 들어, 약 40메시는 제형에 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위해서 밀링에 의해서 조정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 정제 형성을 위해서 그리고 다른 제형 유형을 위해서 적절한 입자 크기를 얻기 위해서 공지된 밀링 절차, 예를 들어 습식 밀링을 이용하여 밀링될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노미립자) 제제는 관련 기술 분야, 예를 들어 국제 특허 공개 제WO 2002/000196호에 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

적합한 부형제의 몇몇 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로, 윤활제, 예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤제; 에멀션 및 현탁화 제제; 보존제, 예를 들어 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 착향료를 포함한다. 본 발명의 조성물은 관련 기술 분야에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게 투여 후에 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 규화된 미정질 셀룰로스(SMCC) 및 본원에 기술된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 규화된 미정질 셀룰로스는 약 98%의 미정질 셀룰로스 및 약 2%의 이산화규소(w/w)를 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기술된 적어도 1종의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 지속 방출 조성물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기술된 적어도 1종의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택된 적어도 1종의 성분을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기술된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에 기술된 염 및 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 스테아르산마그네슘 또는 이산화규소를 추가로 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 미정질 셀룰로스는 아비셀(Avicel) PH102(상표명)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 락토스 일수화물은 패스트-플로(Fast-flo) 316(상표명)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K4M(예를 들어, 메토셀 K4M 프리미어(Methocel K4M Premier)(상표명) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K100LV(예를 들어, 메토셀 K00LV(상표명))이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105(예를 들어, 폴리옥스(Polyox) WSR 1105(상표명))이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 습식 과립화 방법을 사용하여 조성물을 생성시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건식 과립화 방법을 사용하여 조성물을 생성시킨다.

조성물은 단위 투여형태로 제형화될 수 있으며, 각각의 투여량은 약 5 내지 약 1,000㎎(1g), 보다 통상적으로는 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 투여량은 약 10㎎의 활성 성분을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 투여량은 약 50㎎의 활성 성분을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 투여량은 약 25㎎의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위해서 단일 투여량에 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 회합하여, 목적하는 치료 효과를 생성하는 것으로 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다.

약제학적 조성물을 제형화하기 위해 사용되는 성분은 고순도를 갖고, 잠재적으로 유해한 오염물이 실질적으로 존재하지 않는다(예를 들어, 적어도 국가 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급, 및 보다 전형적으로 적어도 약제학적 등급). 특히, 인간 소비를 위해, 조성물은 바람직하게 미국 식품의약국의 적용 가능한 규제에 규정된 바와 같이 우수 제조 실무 표준 하에서 제조되거나 제형화된다. 예를 들어, 적합한 제형은 멸균 및/또는 실질적으로 등장성이고/이거나 미국 식품의약국의 모든 우수 제조 실무 규제를 완전히 준수할 수 있다.

활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료하고자 하는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황에 따라서, 의료진에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.

본 발명의 화합물의 치료적 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지기 위한 특정 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 병태, 및 처방하는 의료진의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해서 약 0.1 내지 약 10%w/v의 화합물을 함유한 생리 완충제 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일당 약 1㎍/㎏ 내지 약 1g/㎏ 체중이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용량 범위는 1일당 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏ 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.

예컨대 정제, 캡슐, 환제 또는 다른 경구 투여형을 위한 고체 조성물을 제조하기 위해서, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질하다고 지칭하는 경우, 활성 성분은 전형적으로 그 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일하게 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산된다. 이러한 고체 예비제형은 이후에 예를 들어 약 0.1 내지 약 1000㎎의 본 발명의 활성 성분을 함유한 상기에 기술된 유형의 단위 투여형으로 세분된다.

본 발명의 정제 또는 환제는 장기적인 작용의 장점을 제공하는 투여형을 제공하기 위해 코팅되거나 달리 컴파운딩될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 상의 엔벨로프(envelope)의 형태를 갖는다. 두 성분은 위에서의 분해를 방지하는 역할을 하고 내부 성분을 십이지장으로 온전히 통과하거나 지연 방출되도록 장용층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅을 위해서 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셀락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의한 투여를 위해서 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 가향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 식용 오일, 예컨대 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유를 갖는 가향된 에멀전, 뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.

흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기에 기술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해서 경구 또는 코 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 네뷸라이징 디바이스로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나, 네뷸라이징 디바이스는 안면 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 디바이스로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.

국소 제형은 1종의 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 연고는 예를 들어, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 화이트 바세린(등록상표) 등으로부터 선택된 1종 이상의 소수성 담체 및 물을 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 1종 이상의 다른 성분, 예를 들어, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합하여 물을 기반으로 할 수 있다. 겔은 예를 들어, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 다른 성분과 적합하게 조합하여, 아이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 선택된 적응증, 예를 들어 건선 또는 다른 피부 병태의 치료를 위한 설명서와 임의로 연관된, 예를 들어 100g의 튜브에 적합하게 패키징될 수 있다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 응용에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 질환의 증상 및 이의 합병증을 치유하거나 적어도 일부 저지시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료하고자 하는 질환 병태뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 참여하는 임상의의 판단에 좌우될 것이다.

환자에 투여되는 조성물은 상기에 기술된 약제학적 조성물의 형태를 가질 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균화 기술에 의해서 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수성 용액은 그대로 사용하기 위해서 패키징될 수 있거나, 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 이전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용이 약제학적 염의 형성을 유발할 것으로 이해될 것이다.

표지된 화합물 및 검정 방법

본 개시내용의 화합물은 또한 정상 조직 및 비정상 조직에서 생물학적 과정의 연구에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양상은, 인간을 비롯한 조직 샘플에서, HPK1 단백질을 국소화하고 정량하기 위하여, 그리고 표지된 화합물의 결합을 저해함으로써 HPK1 리간드를 식별하기 위하여, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 영상화 수법에서뿐만 아니라 검정법에서도 유용한 본 명세서에서 제공되는 형광 염료, 스핀 표지, 중금속 또는 방사성-표지된 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지화된 화합물을 함유하는 HPK11 결합 검정을 포함한다.

본 발명은 또한 본 개시내용의 동위원소-치환된 화합물을 포함한다. "동위원소-치환된" 화합물은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물은 자연에서 발견되는 천연 존재비로 동위원소를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 자연에서 발견되는 것보다 많은 양으로 동위원소를 가질 수도 있으며, 예컨대, 본 발명의 화합물에 낮은 자연 존재비 동위원소를 합성적으로 내포시켜서 특히 유용한 동위원소(예컨대, ²H 및 ¹³C)가 풍부하게 한다. "방사성-표지된" 화합물은 방사성인 적어도 하나의 1종의 동위원소(예컨대, 방사성 핵종), 예컨대, ²H 및 ¹⁴C를 내포하는 화합물인 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물에 내포될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 ³H(또한 삼중수소에 대해서 T로서 기재됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방사성 핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 시험관내 HPK1 단백질 표지화 및 경쟁 검정을 위하여, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I 또는 ³⁵S를 내포하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-영상화 용도를 위하여, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-동위원소를 유기 화합물에 내포시키는 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다.

구체적으로, 본 발명의 표지된 화합물은 화합물을 식별 및/또는 평가하기 위하여 스크리닝 검정에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지되는 새롭게 합성되거나 식별된 화합물(즉, 시험 화합물)은, 표지화의 추적을 통해서, HPK1 단백질과 접촉될 경우 이의 농도 변화를 모니터링함으로써 HPK1 단백질에 결합하는 능력에 대해서 평가될 수 있다. 예를 들어, (표지된) 시험 화합물은 HPK1 단백질에 결합하는 것으로 공지된 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 저감시키는 능력에 대해서 평가될 수 있다. 따라서, HPK1 단백질에 결합하기 위하여 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접 상관이 있다. 역으로, 몇몇 다른 스크리닝 검정법에 있어서, 표준 화합물은 표지화되고, 시험 화합물은 표지화되어 있지 않다. 따라서, 표지화된 표준 화합물의 농도가 표준 화합물과 시험 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위하여 모니터링되고, 따라서 이 시험 화합물의 상대적인 결합 친화도가 확인된다.

키트

본 개시내용은 또한, 예컨대, HPK1의 활성도와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대, 암 또는 감염의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 포함하며, 이는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 실시형태들 중 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 각종 종래의 약제학적 키트 구성요소 중 하나 이상, 예컨대, 당업자에게 용이하게 명백한 바와 이, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 구비한 용기, 추가의 용기 등을 더 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여 지침서 및/또는 성분의 혼합을 위한 지침서를 나타내는 삽입물로서 또는 표지로서의 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.

본 발명은 구체적인 실시예에 의해 보다 상세하게 기술될 것이다. 하기 실시예는 설명의 목적을 위해서 제공되며, 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 당업계의 통상의 기술자는 다양한 비-임계 파라미터를 쉽게 인식할 것이고, 이것은 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변화 또는 개질될 수 있다. 실시예의 화합물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 검정법에 따라서 HPK1 단백질의 활성도/단백질 상호작용을 저해하는 것으로 판명되었다.

실시예

본 발명의 화합물에 대한 실험적 절차는 이하에 제공된다. 제조된 화합물의 일부의 분취 LC-MS 정제는 워터스 매스 다이렉티드 프랙셔네이션 시스템즈(Waters mass directed fractionation systems) 상에서 수행되었다. 이들 시스템의 작동에 대한 기본 장비 셋업, 프로토콜 및 제어 소프트웨어는 문헌에 상세히 기술되어 있다. 예컨대 문헌["Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi . Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi . Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi . Chem., 6, 874-883 (2004)] 참조. 분리된 화합물은 전형적으로 이하의 조건 하에 순도 검사를 위하여 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS)이 시행되었다: 기기; 애질런트(Agilent) 1100 시리즈, LC/MSD, 칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire)(상표명) C₁₈ 5㎛ 입자 크기, 2.1×5.0㎜, 완충액: 이동상 A: 수중 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토나이트릴; 2.0 ㎖/분의 유량으로 3분에 B 2% 내지 80% 구배.

제조된 화합물의 일부는 또한 실시예에 나타낸 바와 같은 MS 검출기 또는 플래시 크로마토그래피(실리카젤)를 이용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 분취 스케일 상으로 분리되었다. 전형적인 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 칼럼 조건은 다음과 같다:

pH = 2 정제: 워터스 선파이어(상표명) C₁₈ 5㎛ 입자 크기, 19×100㎜ 칼럼, 이동상 A: 수중 0.1% TFA(트라이플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토나이트릴로 용리; 유량은 30 ㎖/분이었고, 분리 구배는 문헌에 기재된 바와 같은 화합물 특이적 최적화 프로토콜(Compound Specific Method Optimization protocol)을 이용해서 각 화합물에 대해서 최적화시켰다(문헌["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004)] 참조). 전형적으로, 30×100㎜ 칼럼에서 이용되는 유량은 60 ㎖/분이었다.

pH = 10 정제: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C₁₈ 5㎛ 입자 크기, 19×100㎜ 칼럼, 이동상 A: 수중 0.15% NH₄OH 및 이동상 B: 아세토나이트릴로 용리; 유량은 30 ㎖/분이었고, 분리 구배는 문헌에 기재된 바와 같은 화합물 특이적 최적화 프로토콜을 이용해서 각 화합물에 대해서 최적화시켰다(문헌["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004)] 참조). 전형적으로, 30×100㎜ 칼럼에서 이용되는 유량은 60 ㎖/분이었다.

탈기된 물은 15분 동안 물을 통해서 질소를 버블링시키는 절차를 통해서 용존 산소가 질소로 전환된 물을 지칭한다.

실시예 1. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일) 벤즈아마이드

단계 1. 2- 브로모 -5- 플루오로아이소니코티노나이트릴

하이드록실아민 염산염(2.73g, 39.2 m㏖)을 2-프로판올(19.61㎖) 중 2-브로모-5-플루오로아이소니코틴알데하이드(콤비-블록스사(Combi-Blocks), 2.0g, 9.80 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 이어서 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 재용해시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시켜, 옥심을 제공하였다.

염화사이아누르산(2.41g, 13.04 m㏖)을 0℃에서 DMF(19.61㎖)에 서서히 첨가하였다. 완전히 용해된 후에, 얻어진 옥심을 이 용액에 0℃에서 서서히 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물을 물로 반응 중지시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다(1g, 51%).

단계 2. 5- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3- 아민

하이드라진의 수용액(0.6㎖, 10 m㏖)을 에탄올(15㎖) 중 2-브로모-5-플루오로아이소니코티노나이트릴(1.0g, 4.98 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 환류 하에 교반 후, 용매를 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. C₆H₆BrN₄ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 213.0; 확인치 213.1.

단계 3. tert -부틸 3-아미노-5- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1- 카복실레이트

다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.127g, 5.16 m㏖)를 CH₂Cl₂(15㎖) 중 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(1.0g, 4.69 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.785㎖, 5.63 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(Biotage Isolera)(상표명)(1.4g, 87%)에 의해 정제시켰다. C₁₁H₁₄BrN₄O₂ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 313.0; 확인치 313.0.

단계 4. tert -부틸 3-아미노-5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 3-아미노-5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(1.0g, 3.19 m㏖), (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산(0.814g, 4.79 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(0.251g, 0.319 m㏖) 및 인산칼슘(1.356g, 6.39 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(20㎖) 및 탈기된 물(2㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(1.05g, 92%)에 의해 정제시켰다. C₁₈H₂₀FN₄O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 359.2; 확인치 359.2.

단계 5. N-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일) 벤즈아마이드

벤조일 클로라이드(6.47㎎, 0.046 m㏖)를 THF(1㎖) 중 tert-부틸 3-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(15㎎, 0.042 m㏖) 및 DIPEA(10.97㎕, 0.063 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응물을 메탄올로 반응 중지시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 잔사에 DCM(1㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₀H₁₆FN₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 363.1; 확인치: 363.2.

실시예 2. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-메틸벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 4-메틸벤조일 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₁₈FN₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 377.1; 확인치: 377.2.

실시예 3. 4- 브로모 - N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 4-브로모벤조일 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₁₅BrFN₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 441.0; 확인치: 441.1.

실시예 4. 3- 브로모 - N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 3-브로모벤조일 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₁₅BrFN₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 441.0; 확인치: 441.1.

실시예 5. 4- 플루오로 - N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₁₅F₂N₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 381.1; 확인치: 381.2.

실시예 6. 3- 플루오로 - N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 3-플루오로벤조일 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₁₅F₂N₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 381.1; 확인치: 381.2.

실시예 7. 3- 사이아노 - N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 3-사이아노벤조일 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₁₅FN₅O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 388.1; 확인치: 388.2.

실시예 8. 4-에틸- N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 4-에틸벤조일 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₂₀FN₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 391.2; 확인치: 391.3.

실시예 9. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-3-메톡시벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 3-메톡시벤조일 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다에. C₂₁H₁₈FN₄O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 393.1; 확인치: 393.2.

실시예 10. 4- 플루오로 - N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-3-메틸벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 4-플루오로-3-메틸벤조일 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₁₇F₂N₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 395.1; 확인치: 395.2.

실시예 11. 3,5- 다이플루오로 - N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 3,5-다이플루오로벤조일 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₁₄F₃N₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 399.1; 확인치: 399.2.

실시예 12. 3,4- 다이플루오로 - N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 3,4-다이플루오로벤조일 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₁₄F₃N₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 399.1; 확인치: 399.2.

실시예 13. N - (5- (2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)벤조[ d ][1,3]다이옥솔-5-카복스아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카보닐 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₁₆FN₄O₄ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 407.1; 확인치: 407.2.

실시예 14. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-1-메틸-1 H -피라졸-4-카복스아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₈H₁₆FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 367.1; 확인치: 367.2.

실시예 15. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-1-메틸-1 H -피라졸-3-카복스아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 벤조일 클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-카보닐 클로라이드를 사용해서 실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₈H₁₆FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 367.1; 확인치: 367.2.

실시예 16. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-3-모폴리노벤즈아마이드

단계 1. tert -부틸 3-(3- 브로모벤즈아미도 )-5-(2- 플루오로 -6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

3-브로모벤조일 클로라이드(206㎎, 0.939 m㏖)를 THF(6㎖) 중 tert-부틸 3-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(실시예 1, 단계 4, 306㎎, 0.854 m㏖) 및 DIPEA(224㎕, 1.281 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(360㎎, 87%)에 의해 정제시켰다. C₂₅H₂₃BrFN₄O₄ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 541.1; 확인치: 541.2.

단계 2. N-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-3-모폴리노벤즈아마이드

tert-부틸 3-(3-브로모벤즈아미도)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(15㎎, 0.028 m㏖), 모폴린(3.62㎎, 0.042 m㏖), 탄산세슘(18.1㎎, 0.055 m㏖) 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',6'-다이-i-프로폭시 -1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(RuPhos Pd G2, 2.2㎎, 2.77 μ㏖)을 바이알에 넣고, 바이알을 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시켰다.

얻어진 잔사에 DCM(1㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60 ㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₄H₂₃FN₅O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 448.2; 확인치: 448.3.

실시예 17. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-3-(3-옥소피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 피페라진-2-온 모폴린을 사용해서 실시예 16에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₂FN₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 461.2; 확인치: 461.2.

실시예 18. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 1-메틸피페라진 모폴린을 사용해서 실시예 16에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₆FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 461.2; 확인치: 461.2.

실시예 19. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 1-메틸피페라진-2-온 모폴린을 사용해서 실시예 16에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₄FN₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 475.2; 확인치: 475.3.

실시예 20. 3-(4- 에틸피페라진 -1-일)- N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 1-에틸피페라진 모폴린을 사용해서 실시예 16에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₆H₂₈FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 475.2; 확인치: 475.2.

실시예 21. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-3-(3-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-2-온 모폴린을 사용해서 실시예 16에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₆H₂₃F₄N₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 543.2; 확인치: 543.3.

실시예 22. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 1-(메틸설포닐)피페라진 모폴린을 사용해서 실시예 16에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₆FN₆O₄S (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 525.2; 확인치: 525.1.

실시예 23. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-3-(피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 모폴린을 사용해서 실시예 16에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₄FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 447.2; 확인치: 447.2.

실시예 24. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-모폴리노벤즈아마이드

단계 1. tert -부틸 3-(4- 브로모벤즈아미도 )-5-(2- 플루오로 -6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 3-브로모벤조일 클로라이드 대신에 4-브로모벤조일 클로라이드를 사용해서 실시예 16, 단계 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₃BrFN₄O₄ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 541.1; 확인치: 541.2.

단계 2. N-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-4-모폴리노벤즈아마이드

tert-부틸 3-(4-브로모벤즈아미도)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(15㎎, 0.028 m㏖), 모폴린(3.62㎎, 0.042 m㏖), 탄산세슘(18.1㎎, 0.055 m㏖) 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(RuPhos Pd G2, 2.2㎎, 2.77 μ㏖)을 바이알에 넣고, 바이알을 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시켰다.

얻어진 잔사에 DCM(1㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₄H₂₃FN₅O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 448.2; 확인치: 448.2.

실시예 25. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-(3-옥소피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 피페라진-2-온을 사용해서 실시예 24에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₂FN₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 461.2; 확인치: 461.3.

실시예 26. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 1-메틸피페라진을 사용해서 실시예 24에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₆FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 461.2; 확인치: 461.3.

실시예 27. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 1-메틸피페라진-2-온을 사용해서 실시예 24에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₄FN₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 475.2; 확인치: 475.3.

실시예 28. 4-(4- 에틸피페라진 -1-일)- N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 1-에틸피페라진을 사용해서 실시예 24에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₆H₂₈FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 475.2; 확인치: 475.3.

실시예 29. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-(3-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-2-온을 사용해서 실시예 24에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₆H₂₃F₄N₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 543.2; 확인치: 543.2.

실시예 30. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 1-아이소프로필피페라진 모폴린을 사용해서 실시예 24에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₇H₃₀FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 489.2; 확인치: 489.3.

실시예 31. 4-(4- 사이클로프로필 -3- 옥소피페라진 -1-일)- N -(5-(2- 플루오로 -6-메톡시페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 1-사이클로프로필피페라진-2-온을 사용해서 실시예 24에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₇H₂₆FN₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 501.2; 확인치: 501.3.

실시예 32. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 1-(메틸설포닐)피페라진 모폴린을 사용해서 실시예 24에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₆FN₆O₄S (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 525.2; 확인치: 525.2.

실시예 33. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-(피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 모폴린을 사용해서 실시예 24에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₄FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 447.2; 확인치: 447.1.

실시예 34. 4-(5-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)싸이아졸-2-일)모폴린

단계 1. 5- 브로모 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘

광유 중 NaH(510㎎, 13 m㏖)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(25㎖) 중 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(아스타테크사(Astatech), 2.1g, 11 m㏖) 및 [β-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드(2.30㎖, 13 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 물로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(2.5g, 70%)에 의해 정제시켰다. C₁₂H₁₉BrN₃OSi (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 328.1; 확인치 328.1.

단계 2. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘

5-브로모-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(1.36g, 4.16 m㏖), (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산(0.85g, 5.0 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(400㎎, 0.5 m㏖), 인산칼슘(3.6g, 17 m㏖) 및 자석 막대를 플라스크에 넣었다. 플라스크를 고무 마개로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 다이옥산(20㎖) 및 탈기된 물(2㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 분리된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(0.7g, 45%)에 의해 정제시켰다. C₁₉H₂₅FN₃O₂Si (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 374.2; 확인치 374.1.

단계 3. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘

수중 염화수소의 1.0M 용액(8㎖, 8 m㏖)과 다이옥산 중 염화수소의 4.0M(8㎖, 33.6 m㏖)의 혼합물 중 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(0.70g, 1.9 m㏖)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 메탄올(8㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 pH 7로 중화시켰다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. C₁₃H₁₁FN₃O (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 244.1; 확인치 244.0.

단계 4. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘

수산화칼륨(0.39g, 6.9 m㏖) 및 요오드(0.88g, 3.4 m㏖)를 1,4-다이옥산(10㎖) 중 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(이전 단계로부터의 것)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 이 반응물을 pH 7로 중화시켰다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 싸이오황산나트륨의 포화용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. C₁₃H₁₀FIN₃O (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 370.0; 확인치 370.0.

단계 5. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-3- 아이오도 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘

광유 중 NaH(95㎎, 2.4 m㏖)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(0.80g, 2.2 m㏖) 및 [β-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드(0.42㎖, 2.4 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 물로 반응 중지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(650㎎, 59%)에 의해 정제시켰다. C₁₉H₂₄FIN₃O₂Si (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 500.1; 확인치 500.0.

단계 6. 4-(5-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)싸이아졸-2-일)모폴린

5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(15㎎, 0.030 m㏖), 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)싸이아졸-2-일)모폴린(13.3㎎, 0.045 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(2.4㎎, 0.0030 m㏖), 인산칼슘(13㎎, 0.062 m㏖) 및 자석 막대를 중격을 가진 바이알에 넣고, 이어서 이 바이알을 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 1,4-다이옥산(1.5㎖) 및 탈기된 물(0.2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₀H₁₉FN₅O₂S (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 412.1; 확인치: 412.1.

실시예 35. 5-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-3-메틸아이소옥사졸

이 화합물은 출발 물질로서 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)싸이아졸-2-일)모폴린 대신에 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소옥사졸을 사용해서 실시예 34에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₇H₁₄FN₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 325.1; 확인치: 325.1.

실시예 36. 5-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-2-메틸싸이아졸

이 화합물은 출발 물질로서 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)싸이아졸-2-일)모폴린 대신에 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)싸이아졸을 사용해서 실시예 34에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₇H₁₄FN₄OS (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 341.1; 확인치: 341.2.

실시예 37. 1-(4- 브로모페닐 )-4-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)피페라진-2-온

5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(실시예 34, 단계 5, 15㎎, 0.030 m㏖), 1-(4-브로모페닐)피페라진-2-온(11㎎, 0.042 m㏖), 탄산세슘(18.1㎎, 0.055 m㏖) 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(RuPhos Pd G2, 2.2㎎, 2.77 μ㏖)을 바이알에 넣고, 이 바이알을 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하고, 여과액의 용매를 진공 중 증발시켰다.

이어서, 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 조질의 잔사에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₃H₂₀BrFN₅O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 496.1; 확인치: 496.2.

실시예 38. 2-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카보나이트릴

이 화합물은 출발 물질로서 1-(4-브로모페닐)피페라진-2-온 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카보나이트릴을 사용해서 실시예 37에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₁₉FN₅O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 400.2; 확인치: 400.1.

실시예 39. 4-(4-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)피페라진-1-일)벤조나이트릴

이 화합물은 출발 물질로서 1-(4-브로모페닐)피페라진-2-온 대신에 4-피페라진-1-일벤조나이트릴을 사용해서 실시예 37에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₂FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 429.2; 확인치: 429.2.

실시예 40. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-3-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 1-(4-브로모페닐)피페라진-2-온 대신에 1-(피리딘-4-일)피페라진을 사용해서 실시예 37에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₂₂FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 405.2; 확인치: 405.2.

실시예 41. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )- N -(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-아민

이 화합물은 출발 물질로서 1-(4-브로모페닐)피페라진-2-온 대신에 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민을 사용해서 실시예 37에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₈FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 447.2; 확인치: 447.2.

실시예 42. 1-[1-(3- 플루오로 -5-{3-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐]-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일}페닐)사이클로프로필]메탄아민

단계 1. 5- 클로로 -3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘

DMF(40.0㎖) 중 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(2.012g, 13.10 m㏖)의 용액에 N-아이오도석신이미드(4.47g, 19.9 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 80℃까지 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카젤(120g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(3.16g, 86%). C₆H₄ClIN₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 279.9; 확인치 279.9.

단계 2. 5- 클로로 -3- 아이오도 -1-{[2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘

0℃에서 DMF(10.0㎖) 중 NaH(광유 중 60%, 348.2㎎, 8.706 m㏖)의 현탁액에 DMF(10.0㎖) 중 5-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(1.488g, 5.324 m㏖)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이어서 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20분 동안 교반하였다. 이 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, DMF(5.0㎖) 중 [β-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드(1184㎎, 7.102 m㏖)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 NH₄Cl(수성)로 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(120g, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물 담황색 고체로서 제공하였다(1.429g, 66%). C₁₂H₁₈ClIN₃OSi (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 410.0; 확인치 410.0.

단계 3. 5- 클로로 -3-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐]-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 5-클로로-3-아이오도-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(1.429g, 3.488 m㏖), [4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]보론산(1.147g, 5.212 m㏖), 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(310.2㎎, 0.3798 m㏖) 및 K₃PO₄(2.424g, 11.42 m㏖)를 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막(Teflon-lined septum)으로 밀봉시키고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(15.0㎖)을 첨가하고 나서 탈기된 물(5.00㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc, 이어서 CH₂Cl₂ 중 10% MeOH) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 흑색 고체로서 제공하였다(1.379g, 86%). C₂₃H₃₃ClN₅OSi (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 458.2; 확인치 458.3.

단계 4. 1-[1-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 ] 메탄아민

1-(3-브로모-5-플루오로페닐)사이클로프로판카보나이트릴(1.005g, 4.186 m㏖)에 THF 중 1.0M 보란의 용액(13.0㎖, 13.0 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 6.0M HCl(수성)(14.0㎖, 84.0 m㏖)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 4N NaOH(수성)로 pH 12로 조절하였다. 분리된 수성층을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다(2.11g). C₁₀H₁₂BrFN (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 244.0; 확인치 244.0.

단계 5. tert -부틸 {[1-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 ] 메틸 } 카바메이트

CH₂Cl₂(10.0㎖) 중 1-[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)사이클로프로필]메탄아민(1.022g, 4.187 m㏖)의 용액에 다이-tert-부틸다이카보네이트(1.531g, 7.015 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 혼합물을 실리카젤(120g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(1.252g, 87%). C₁₅H₂₀BrFNO₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 344.1; 확인치 344.0.

단계 6. tert -부틸 ({1-[3- 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로필}메틸)카바메이트

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 {[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)사이클로프로필]메틸}카바메이트(589.7㎎, 1.713 m㏖), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일](672.2㎎, 2.647 m㏖), 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(389.8㎎, 0.4773 m㏖), 및 KOAc(509.0㎎, 5.186 m㏖)를 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉시키고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(10.0㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(571.4㎎, 85%). C₂₁H₃₁BFNNaO₄ (M+Na)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 414.2; 확인치 414.3.

단계 7. 1-[1-(3- 플루오로 -5-{3-[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}페닐)사이클로프로필]메탄아민

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 5-클로로-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(30.0㎎, 0.0655 m㏖), tert-부틸 ({1-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로프로필}메틸)카바메이트(49.5㎎, 0.126 m㏖), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1)(XPhos Pd G2, 5.0㎎, 0.0063 m㏖), 및 K₃PO₄(54.2㎎, 0.255 m㏖)를 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉시키고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(1.50㎖)을 첨가하고 나서, 물(150.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 MeOH(3.00㎖)에 용해시키고, 다이옥산 중 4.0M HCl(2.00㎖, 8.00 m㏖)로 처리하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물 황색 고체로서 제공하였다(17.9 mg). C₂₇H₃₀FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 457.3; 확인치: 457.3.

실시예 43. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 5-클로로-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(실시예 42, 단계 3, 30.1㎎, 0.066 m㏖), (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산(22.9㎎, 0.135 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 5.0㎎, 0.0063 m㏖) 및 K₃PO₄(51.4㎎, 0.242 m㏖)를 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉시키고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(1.50㎖)을 첨가하고 나서, 물(150.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 MeOH(3.00㎖)에 용해시키고, 다이옥산 중 4.0M HCl(2.00㎖, 8.00 m㏖)로 처리하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물 황색 고체로서 제공하였다(19.4 mg). C₂₄H₂₅FN₅O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 418.2; 확인치: 418.3.

실시예 44. 5-(2,6- 다이플루오로페닐 )-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 대신에 (2,6-다이플루오로페닐)보론산을 사용해서 실시예 43에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₂F₂N₅ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 406.2; 확인치: 406.2.

실시예 45. 5-(2,6- 다이메틸페닐 )-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 대신에 (2,6-다이메틸페닐)보론산을 사용해서 실시예 43에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₈N₅ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 398.2; 확인치: 398.1.

실시예 46. 3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-5-(2,4,6-트라이플루오로페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 대신에 (2,4,6-트라이플루오로페닐)보론산을 사용해서 실시예 43에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₁F₃N₅ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 424.2; 확인치: 424.2.

실시예 47. 5-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 대신에 (2-클로로-6-플루오로페닐)보론산을 사용해서 실시예 43에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₂ClFN₅ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 422.2; 확인치: 422.2.

실시예 48. 3,5- 다이플루오로 -4-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페놀

이 화합물은 출발 물질로서 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 대신에 (2,6-다이플루오로-4-하이드록시페닐)보론산을 사용해서 실시예 43에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₂F₂N₅O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 422.2; 확인치: 422.2.

실시예 49. 5-(2- 플루오로 -6- 메틸페닐 )-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 대신에 (2-플루오로-6-메틸페닐)보론산을 사용해서 실시예 43에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₅FN₅ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 402.2; 확인치: 402.2.

실시예 50. 5-(2- 클로로 -6-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 대신에 (2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용해서 실시예 43에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₂ClF₃N₅ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 472.2; 확인치: 472.2.

실시예 51. 5-(2- 에톡시 -6- 플루오로페닐 )-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 대신에 (2-에톡시-6-플루오로페닐)보론산을 사용해서 실시예 43에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₇FN₅O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 432.2; 확인치: 432.2.

실시예 52. 5-(2- 클로로 -6- 메톡시페닐 )-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 대신에 (2-클로로-6-메톡시페닐)보론산을 사용해서 실시예 43에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₅ClN₅O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 434.2; 확인치: 434.2.

실시예 53. 5-(2- 플루오로 -6-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 대신에 (2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용해서 실시예 43에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₂F₄N₅ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 456.2; 확인치: 456.2.

실시예 54. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )- N -(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-카복스아마이드

단계 1. 메틸 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트

5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(실시예 34, 단계 5, 1.0g, 2 m㏖) 및 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(170㎎, 0.2 m㏖, 콤비-블록스사)의 혼합물을 격막을 가진 플라스크에 넣었다. 이어서 이 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 메탄올(20㎖) 및 트라이에틸아민(0.57㎖, 4 m㏖)의 첨가 후에, 플라스크를 배기시키고, 일산화탄소 기체로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 일산화탄소 기체를 가진 풍선을 반응 플라스크에 연결시키고, 이 반응 혼합물을 85℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 물질을 바이오타지 아이소렐라에 의해 정제시켜 목적하는 생성물(440㎎, 51%)을 제공하였다. C₂₁H₂₇FN₃O₄Si (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 432.2; 확인치: 432.2.

단계 2. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실산

수중 수산화나트륨의 1M 용액(5㎖, 5 m㏖)을 테트라하이드로퓨란(5㎖) 및 메탄올(3㎖) 중 메틸 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트(450㎎, 1 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, HCl의 1M 용액의 첨가에 의해 pH를 5로 조절하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리된 유기상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 고체 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다(396㎎, 95%). C₂₀H₂₅FN₃O₄Si (M+H)+ m/z에 대한 계산된 LCMS = 418.2; 확인치 418.3.

단계 3. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-카복스아마이드

N,N-다이메틸폼아마이드(1.5㎖) 중 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실산(15㎎, 0.035 m㏖) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(10㎎, 0.05 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(13㎕, 0.07 m㏖) 및 N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(15㎎, 0.04 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 반응 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 조질의 잔사에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₅H₂₆FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 461.2; 확인치: 461.3.

실시예 55. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )- N -(4- 모폴리노페닐 )-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-카복스아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신에 4-모폴리노아닐린을 사용해서 실시예 54에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₃FN₅O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 448.2; 확인치: 448.3.

실시예 56. N -(4-(4- 에틸피페라진 -1-일)페닐)-5-(2- 플루오로 -6-메톡시페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-카복스아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신에 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린을 사용해서 실시예 54에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₆H₂₈FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 475.2; 확인치: 475.2.

중간체 1. tert -부틸 5- 클로로 -3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -1-카복실레이트

단계 1. tert -부틸 5- 클로로 -3- 아이오도 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1- 카복실레이트

NIS(10.57g, 47.0 m㏖)를 DMF(115㎖) 중 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(7.07g, 46.0 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 트라이에틸아민(9.63㎖, 69.1 m㏖)을 첨가하고 나서, boc-무수물(15.07g, 69.1 m㏖)을 첨가하였다. 추가로 2시간 동안 실온에서 교반 후, 물을 첨가하고 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(17g, 97%). C₁₁H₁₂ClIN₃O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 380.0; 확인치 380.0.

단계 2. tert -부틸 5- 클로로 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1-카복실레이트

tert-부틸 5-클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(6.64g, 17.49 m㏖), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물(1.429g, 1.749 m㏖), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(3.64g, 17.49 m㏖) 및 인산칼슘(7.43g, 35.0 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(100㎖) 및 탈기된 물(10.0㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(4.7g, 81%)에 의해 정제시켰다. C₁₅H₁₇ClN₅O₂ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 334.1; 확인치 334.2.

중간체 2. 5- 클로로 -3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 [4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]보론산 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용해서 실시예 42(단계 1 내지 3)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₆H₂₃ClN₅OSi (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 364.1; 확인치: 364.1.

실시예 57. 3,5- 다이플루오로 - N -(2- 메톡시에틸 )-4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)벤즈아마이드

단계 1. 메틸 3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조에이트

5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(348㎎, 0.956 m㏖, 중간체 2), 메틸 3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(342㎎, 1.148 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(75㎎, 0.096 m㏖) 및 인산칼슘(406㎎, 1.91 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(20㎖) 및 탈기된 물(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(440㎎, 92%)에 의해 정제시켰다. C₂₄H₂₈F₂N₅O₃Si (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 500.2; 확인치 500.2.

단계 2. 3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조산

수중 수산화나트륨의 1M 용액(5㎖, 5 m㏖)을 테트라하이드로퓨란(5㎖) 및 메탄올(3㎖) 중 메틸 3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조에이트(440㎎, 0.881 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, HCl의 1M 용액의 첨가에 의해 pH를 5로 조절하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 고체 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다(403㎎, 94%). C₂₃H₂₆F₂N₅O₃Si (M+H)+ m/z에 대한 계산된 LCMS = 486.2; 확인치 486.3.

단계 3. 3,5- 다이플루오로 -N-(2- 메톡시에틸 )-4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤즈아마이드

N,N-다이메틸폼아마이드(1.5㎖) 중 3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤조산(15㎎, 0.031 m㏖) 및 2-메톡시에탄-1-아민(4.64㎎, 0.062 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(13㎕, 0.07 m㏖) 및 N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(15㎎, 0.04 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 반응 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 조질의 잔사에 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₀H₁₉F₂N₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 413.2; 확인치: 413.3.

실시예 58. (3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온

이 화합물은 출발 물질로서 2-메톡시에탄-1-아민 대신에 3-메톡시아제티딘을 사용해서 실시예 57에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₁₉F₂N₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 425.2; 확인치: 425.2.

실시예 59. N -(2,4- 다이플루오로 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)사이클로부탄카복스아마이드

단계 1. 2,4- 다이플루오로 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)아닐린

질소 하에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일](1.831g, 7.21 m㏖), 아세트산칼륨(1.415g, 14.42 m㏖) 및 다이클로로메탄과 (1:1) 복합화된 [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.785g, 0.962 m㏖)의 혼합물에 1,4-다이옥산(20㎖) 중 3-브로모-2,4-다이플루오로아닐린(1.0g, 4.81 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(740㎎, 60%)에 의해 정제시켰다. C₁₂H₁₇BF₂NO₂ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 256.1; 확인치 256.1.

단계 2. 2,4- 다이플루오로 -3-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐린

5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(348㎎, 0.956 m㏖, 중간체 2), 2,4-다이플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(293㎎, 1.148 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(75㎎, 0.096 m㏖) 및 인산칼슘(406㎎, 1.91 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(20㎖) 및 탈기된 물(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 염수로 세척하고, 분리된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(380㎎, 87%)에 의해 정제시켰다. C₂₂H₂₇F₂N₆OSi (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 457.2; 확인치 457.2.

단계 3. N-(2,4- 다이플루오로 -3-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)사이클로부탄카복스아마이드

N,N-다이메틸폼아마이드(1.5㎖) 중 2,4-다이플루오로-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐린(15㎎, 0.033 m㏖) 및 사이클로부탄카복실산(3.29㎎, 0.033 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(13㎕, 0.07 m㏖) 및 N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(15㎎, 0.04 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 반응 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 조질의 잔사에 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 메탄올(1㎖)을 첨가한 후, 이 반응물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₁H₁₉F₂N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 409.2; 확인치: 409.1.

실시예 60. N -(2,4- 다이플루오로 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)-2-페닐아세트아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 사이클로부탄카복실산 대신에 2-페닐아세트산을 사용해서 실시예 59에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₁₉F₂N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 445.2; 확인치: 445.3.

실시예 61. 2,4- 다이플루오로 - N - 메틸 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)아닐린

실시예 62. 2,4- 다이플루오로 - N,N - 다이메틸 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)아닐린

수소화나트륨(2㎎, 0.049 m㏖, 광유 중 60%)을 THF(2.0㎖) 중 2,4-다이플루오로-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐린(15㎎, 0.033 m㏖, 실시예 59, 단계 2) 및 아이오도메탄 (13.99㎎, 0.099 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 반응 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 조질의 잔사에 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 두 생성물인 실시예 61 및 실시예 62를 제공하였다.

실시예 61. C₁₇H₁₅F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 341.1; 확인치: 341.2.

실시예 62. C₁₈H₁₇F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 355.2; 확인치: 355.2.

실시예 63. 3,5- 다이플루오로 - N,N - 다이메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)아닐린

단계 1. 3,5- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)아닐린

질소 하에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일] (2.75g, 10.8 m㏖), 아세트산칼륨(2.1g, 21.6 m㏖) 및 다이클로로메탄과 (1:1) 복합화된 [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.785g, 0.962 m㏖)의 혼합물에 1,4-다이옥산(20㎖) 중 4-브로모-3,5-다이플루오로아닐린(1.5g, 7.21 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(1.4g, 76%)에 의해 정제시켰다. C₁₂H₁₇BF₂NO₂ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 256.1; 확인치 256.2.

단계 2. 3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐린

5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(348㎎, 0.956 m㏖, 중간체 2), 3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(293㎎, 1.148 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(75㎎, 0.096 m㏖) 및 인산칼슘(406㎎, 1.91 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(20㎖) 및 탈기된 물(2㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(354㎎, 81%)에 의해 정제시켰다. C₂₂H₂₇F₂N₆OSi (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 457.2; 확인치 457.2.

단계 3. 3,5- 다이플루오로 - N,N - 다이메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐린

수소화나트륨(2㎎, 0.049 m㏖, 광유 중 60%)을 THF(2.0㎖) 중 3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐린(15㎎, 0.033 m㏖) 및 아이오도메탄(13.99㎎, 0.099 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 반응 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 조질의 잔사에 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 메탄올(1㎖)을 첨가한 후, 이 반응물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₁₈H₁₇F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 355.2; 확인치: 355.3.

실시예 64. N -(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드

N,N-다이메틸폼아마이드(1.5㎖) 중 3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐린(15㎎, 0.033 m㏖, 실시예 63, 단계 2) 및 2-(피롤리딘-1-일)아세트산(4.24㎎, 0.033 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(13㎕, 0.07 m㏖) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(15㎎, 0.04 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 반응 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 조질의 잔사에 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₂H₂₂F₂N₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 438.2; 확인치: 438.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.99 (d, J = 50.3 Hz, 4H) ppm.

실시예 65. N -(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)-1-메틸-1 H -피라졸-4-카복스아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 2-(피롤리딘-1-일)아세트산 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용해서 실시예 64에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₁₇F₂N₈O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 435.2; 확인치: 435.1.

실시예 66. 2- 사이클로펜틸 - N -(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 2-(피롤리딘-1-일)아세트산 대신에 2-사이클로펜틸아세트산을 사용해서 실시예 64에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₃F₂N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 437.2; 확인치: 437.2.

실시예 67. N -(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)-2-(피리딘-3-일)아세트아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 2-(피롤리딘-1-일)아세트산 대신에 2-(피리딘-3-일)아세트산을 사용해서 실시예 64에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₁₈F₂N₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 446.2; 확인치: 446.2.

실시예 68. 2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)- N -(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

단계 1. tert -부틸 5-(4-아미노-2,6- 다이플루오로페닐 )-3-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 중간체 2 대신에 중간체 1을 사용해서 실시예 63(단계 1 내지 2)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₁F₂N₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 427.2; 확인치: 427.2.

단계 2. tert -부틸 5-(4-(2-클로로아세트아미도)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 tert-부틸 5-(4-아미노-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(385㎎, 0.903 m㏖) 및 2-클로로아세트산(85㎎, 0.903 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(315㎕, 1.8 m㏖) 및 N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(515㎎, 1.35 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(427㎎, 94%). C₂₃H₂₂ClF₂N₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 503.1; 확인치 503.1.

단계 3. 2-(7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-일)-N-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(4.4㎎, 0.045 m㏖)을 DMF(1㎖) 중 tert-부틸 5-(4-(2-클로로아세트아미도)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(15㎎, 0.030 m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.06 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₄H₂₄F₂N₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 464.2; 확인치: 464.3. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.15 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.05 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 1.76 (dd, J = 19.6, 8.2 Hz, 4H) ppm.

실시예 69. N -(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)아세트아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난을 사용해서 실시예 68에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₆F₂N₇O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 494.2; 확인치: 494.3.

실시예 70. N -(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드

단계 1. tert -부틸 5-(4-(2-클로로프로판아미도)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 tert-부틸 5-(4-아미노-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(385㎎, 0.903 m㏖, 실시예 68, 단계 1) 및 2-클로로프로판산(98㎎, 0.903 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(315㎕, 1.8 m㏖) 및 N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(515㎎, 1.35 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(427㎎, 88%). C₂₄H₂₄ClF₂N₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 517.2; 확인치 517.2.

단계 3. N-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드

피롤리딘(4㎎, 0.06 m㏖)을 DMF(1㎖) 중 tert-부틸 5-(4-(2-클로로프로판아미도)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(15㎎, 0.029 m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.06 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₃H₂₄F₂N₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 452.2; 확인치: 452.3.

실시예 71. 1-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)-3-(2-메톡시에틸)유레아

비스(트라이클로로메틸) 카보네이트(14.62㎎, 0.049 m㏖)을 테트라하이드로퓨란(1.5㎖) 중 3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐린(15㎎, 0.033 m㏖, 실시예 63, 단계 2) 및 트라이에틸아민(0.018㎖, 0.131 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 2-메톡시에탄-1-아민(5㎎, 0.06 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 조질의 잔사에 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₀H₂₀F₂N₇O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 428.2; 확인치: 428.1.

실시예 72. 2-( 아제티딘 -1-일)- N -(3-( 다이플루오로메톡시 )-5- 플루오로 -4-(3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

단계 1. 1-( 다이플루오로메톡시 )-3- 플루오로 -5-나이트로벤 젠

DMF(17㎖) 및 물(2㎖) 중 나트륨 클로로다이플루오로아세테이트(5.82g, 38.2 m㏖)와 탄산칼륨(2.64g, 19.10 m㏖)의 혼합물에 3-플루오로-5-나이트로페놀(1.5g, 9.55 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다(주의! 다량의 CO₂가 생성된다). 냉각 후, 혼합물을 물로 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 분리된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 물질을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(1.3g, 66%)에 의해 정제시켰다.

단계 2. 3-( 다이플루오로메톡시 )-5- 플루오로아닐린

테트라하이드로퓨란(5㎖), 물(7㎖) 및 메탄올(5㎖) 중 1-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로-5-나이트로벤젠(1.3g, 6.28 m㏖), 철(2.454g, 43.9 m㏖) 및 암모늄 클로라이드(2.02g, 37.7 m㏖)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각 후, 고체를 여과 제거하고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 생성물을 농축시키고, 바이오타지 아이소렐라(상표명)(1.27g, 99%)에 의해 정제시켰다. C₇H₇F₃NO (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 178.1; 확인치: 178.1.

단계 3. 4- 브로모 -3-( 다이플루오로메톡시 )-5- 플루오로아닐린

NBS(1.3g, 7.3 m㏖)를 0℃에서 DMF(15㎖) 중 3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로아닐린(1.27g, 7.17 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 바이오타지 아이소렐라(상표명)(0.91g, 50%)에 의해 정제시켰다. C₇H₆BrF₃NO (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 256.0; 확인치: 256.0.

단계 4. 3-( 다이플루오로메톡시 )-5- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린

질소 하에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일] (1.35g, 5.33 m㏖), 아세트산칼륨(1.05g, 10.6 m㏖) 및 다이클로로메탄과 (1:1) 복합화된 [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.29g, 0.36 m㏖)의 혼합물에 1,4-다이옥산(20㎖) 중 4-브로모-3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로아닐린(0.909g, 3.55 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(540㎎, 50%)에 의해 정제시켰다. C₁₃H₁₈BF₃NO₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 304.1; 확인치 304.2.

단계 5. tert -부틸 5-(4-아미노-2-( 다이플루오로메톡시 )-6- 플루오로페닐 )-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(330㎎, 0.989 m㏖, 중간체 1), 3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(360㎎, 1.186 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(75㎎, 0.096 m㏖) 및 인산칼슘(406㎎, 1.91 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(20㎖) 및 탈기된 물(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(291㎎, 62%)에 의해 정제시켰다. C₂₂H₂₂F₃N₆O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 475.2; 확인치 475.2.

단계 6. tert -부틸 5-(4-(2-클로로아세트아미도)-2-(다이플루오로메톡시)-6-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중 tert-부틸 5-(4-아미노-2-(다이플루오로메톡시)-6-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(188㎎, 0.396 m㏖) 및 2-클로로아세트산(37㎎, 0.39 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(138㎕, 0.79 m㏖) 및 N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(226㎎, 0.59 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 물을 첨가하고, 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(209㎎, 96%). C₂₄H₂₃ClF₃N₆O₄ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 551.1; 확인치 551.2.

단계 7. 2-( 아제티딘 -1-일)-N-(3-( 다이플루오로메톡시 )-5- 플루오로 -4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

아제티딘(3㎎, 0.05 m㏖)을 DMF(1㎖) 중 tert-부틸 5-(4-(2-클로로아세트아미도)-2-(다이플루오로메톡시)-6-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(15㎎, 0.027 m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.06 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₂H₂₁F₃N₇O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 472.2; 확인치: 472.2.

실시예 73. N -(3- 클로로 -5- 플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드

단계 1. tert -부틸 5-(2-클로로-4-(2-클로로아세트아미도)-6-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로아닐린 대신에 3-클로로-5-플루오로아닐린을 사용해서 실시예 72(단계 3 내지 6)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₂Cl₂FN₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 519.1; 확인치: 519.1.

단계 2. N-(3- 클로로 -5- 플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드

피롤리딘(4㎎, 0.06 m㏖)을 DMF(1㎖) 중 tert-부틸 5-(2-클로로-4-(2-클로로아세트아미도)-6-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(15㎎, 0.029 m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.06 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₂H₂₂ClFN₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 454.2; 확인치: 454.2.

실시예 74. N -(3- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드

단계 1. tert -부틸 5-(4-(2- 클로로아세트아미도 )-2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로아닐린 대신에 3-플루오로-5-메톡시아닐린을 사용해서 실시예 72(단계 3 내지 6)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₅ClFN₆O₄ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 515.2; 확인치: 515.2.

단계 2. N-(3- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드

피롤리딘(4㎎, 0.06 m㏖)을 DMF(1㎖) 중 tert-부틸 5-(4-(2-클로로아세트아미도)-2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(15㎎, 0.029 m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.06 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₃H₂₅FN₇O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 450.2; 확인치: 450.3.

실시예 75. 2-(3,3-다이메틸아제티딘-1-일)- N -(3-플루오로-5-메톡시-4-(3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 피롤리딘 대신에 3,3-다이메틸아제티딘을 사용해서 실시예 74에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₇FN₇O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 464.2; 확인치: 464.3.

실시예 76. 1- 메틸피페리딘 -4-일 3- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐카바메이트

단계 1. tert -부틸 5-(4-아미노-2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로아닐린 대신에 3-플루오로-5-메톡시아닐린을 사용해서 실시예 72(단계 3 내지 5)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₂₄FN₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 439.2; 확인치: 439.2.

단계 2. 1- 메틸피페리딘 -4-일 3- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐카바메이트

비스(트라이클로로메틸) 카보네이트(15.23㎎, 0.051 m㏖)를 테트라하이드로퓨란(1.0㎖) 중 tert-부틸 5-(4-아미노-2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(15㎎, 0.034 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.019㎖, 0.137 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 1-메틸피페리딘-4-올(3.94㎎, 0.034 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 이상 동안 교반하였다. 메탄올로 반응중지시킨 후, 용매를 증발시키고, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₄H₂₇FN₇O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 480.2; 확인치: 480.1.

실시예 77. 2-( 아제티딘 -1-일)- N -(2,3,5- 트라이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

단계 1. tert -부틸 5-(4-(2-클로로아세트아미도)-2,3,6-트라이플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로아닐린 대신에 2,3,5-트라이플루오로아닐린을 사용해서 실시예 72(단계 3 내지 6)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₁ClF₃N₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 521.2; 확인치: 521.2.

단계 2. 2-( 아제티딘 -1-일)-N-(2,3,5- 트라이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

아제티딘(2.2㎎, 0.04 m㏖)을 DMF(1㎖) 중 tert-부틸 5-(4-(2-클로로아세트아미도)-2,3,6-트라이플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(10㎎, 0.019 m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.06 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₁H₁₉F₃N₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 442.2; 확인치: 442.1.

실시예 78. N -(3- 클로로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드

단계 1. tert -부틸 5-(2- 클로로 -4-(2- 클로로아세트아미도 )-6-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로아닐린 대신에 3-클로로-5-메틸아닐린을 사용해서 실시예 72(단계 3 내지 6)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₅Cl₂N₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 515.1; 확인치: 515.2.

단계 2. N-(3- 클로로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드

다이메틸아민 HCl염(2㎎, 0.04 m㏖)을 DMF(1㎖) 중 tert-부틸 5-(2-클로로-4-(2-클로로아세트아미도)-6-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(10㎎, 0.019 m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.06 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₁H₂₃ClN₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 424.2; 확인치: 424.2.

실시예 79. 2-(( 1 R ,4 S )-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일)- N -(3- 메틸 -4-(3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

단계 1. tert -부틸 5-(4-(2- 클로로아세트아미도 )-2- 메틸페닐 )-3-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 4-브로모-3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로아닐린 대신에 4-브로모-3-메틸아닐린을 사용해서 실시예 72(단계 4 내지 6)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₆ClN₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 481.2; 확인치: 481.2.

단계 2. ( 1R,4S )-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -3-온

Pd/C(0.583g, 5중량%)를 MeOH(15.0㎖) 중 (1S,4R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(2.39g, 21.90 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 수소 하에 2시간 동안 실온에서 교반 후, 촉매를 여과 제거하고, 용매 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C₆H₁₀NO (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 112.1; 확인치: 112.1.

단계 3. ( 1R,4S )-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 , HCl염

LAH(25.4㎖, 25.4 m㏖) 용액(THF 중 1.0M)을 THF(15.0㎖) 중 (1R,4S)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(2.35g, 21.14 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응물을 물로 반응 중지시키고, NaOH 용액. 고체를 여과 제거하고, 얻어진 용액에 다이옥산 중 4M HCl를 첨가하였다. 용매를 진공 중 증발시킨 후, 목적하는 생성물의 조질의 HCl염을 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C₆H₁₂N (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 98.1; 확인치: 98.1.

단계 4. 2-(( 1R,4S )-2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-N-(3- 메틸 -4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

(1R,4S)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(4㎎, 0.04 m㏖)을 DMF(1㎖) 중 tert-부틸 5-(4-(2-클로로아세트아미도)-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(10㎎, 0.021 m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.06 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₅H₂₈N₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 442.2; 확인치: 442.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.69 - 10.58 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 4.36 - 4.04 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.63 - 2.58 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.09 - 1.36 (m, 6H) ppm.

실시예 80. N -(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드

단계 1. tert -부틸 5-(4-(2- 클로로아세트아미도 )-2- 플루오로 -6-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로아닐린 대신에 3-플루오로-5-메틸아닐린을 사용해서 실시예 72(단계 3 내지 6)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₅ClFN₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 499.2; 확인치: 499.2.

단계 2. N-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드

피롤리딘(5㎕, 0.06 m㏖)을 DMF(1㎖) 중 tert-부틸 5-(4-(2-클로로아세트아미도)-2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(15㎎, 0.03 m㏖) 및 DIPEA(0.01㎖, 0.06 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₃H₂₅FN₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 434.2; 확인치: 434.2. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 11.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.30 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (br, 2H), 3.17 (br, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (br, 2H), 1.94 (br, 2H) ppm.

실시예 81. 2-( 다이메틸아미노 )- N -(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 피롤리딘 대신에 다이메틸아민을 사용해서 실시예 80에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₃FN₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 408.2; 확인치: 408.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.84 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 2.18 (s, 3H) ppm.

실시예 82. 2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)- N -(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 피롤리딘 대신에 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용해서 실시예 80에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₇FN₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 460.2; 확인치: 460.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.90 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.13 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 4H), 1.76 (dd, J = 20.9, 8.2 Hz, 4H) ppm.

실시예 83. 2-(( 1R,4S )-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)- N -(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 피롤리딘 대신에 7-(1R,4S)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(실시예 79, 단계 3)을 사용해서 실시예 80에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₇FN₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 460.2; 확인치: 460.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.84 - 10.71 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.40 - 4.04 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.65 - 2.84 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06 - 1.37 (m, 6H) ppm.

실시예 84. 3-( 다이메틸아미노 )- N -(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)프로판아마이드

단계 1. tert -부틸 5-(4-아미노-2- 플루오로 -6- 메틸페닐 )-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로아닐린 대신에 3-플루오로-5-메틸아닐린을 사용해서 실시예 72(단계 3 내지 5)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₂₄FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 423.2; 확인치: 423.2.

단계 2. 3-( 다이메틸아미노 )-N-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)프로판아마이드

N,N-다이메틸폼아마이드(1.5㎖) 중 tert-부틸 5-(4-아미노-2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(10㎎, 0.024 m㏖) 및 3-(다이메틸아미노)프로판산(2.77㎎, 0.024 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(13㎕, 0.07 m㏖) 및 N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(15㎎, 0.04 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, TFA(1㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₂H₂₅FN₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 422.2; 확인치: 422.3.

실시예 85. 2- 사이아노 - N -(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 3-(다이메틸아미노)프로판산 대신에 2-사이아노아세트산을 사용해서 실시예 84에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₁₇FN₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 390.2; 확인치: 390.3.

실시예 86. N - 메틸 -1-(2- 메틸 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)메탄아민

단계 1. (2- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페닐)메탄올

질소 하에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일](2.05g, 8.1 m㏖), 아세트산칼륨(1.05g, 10.7 m㏖) 및 다이클로로메탄과 (1:1) 복합화된 [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.44g, 0.54 m㏖)의 혼합물에 1,4-다이옥산(20㎖) 중 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올(1.08g, 5.37 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(446㎎, 36%)에 의해 정제시켰다. C₁₄H₂₀BO₂ (M+H-H₂O)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 231.2; 확인치 231.2.

단계 2. tert -부틸 5-(3-( 하이드록시메틸 )-2- 메틸페닐 )-3-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(500㎎, 1.498 m㏖, 중간체 1), (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(446㎎, 1.798 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(118㎎, 0.15 m㏖) 및 인산칼슘(636㎎, 3 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(15㎖) 및 탈기된 물(1.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(190㎎, 30%)에 의해 정제시켰다. C₂₃H₂₆N₅O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 420.2; 확인치 420.3.

단계 3. tert -부틸 5-(3-폼일-2- 메틸페닐 )-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

데스-마틴 페리오디난(231㎎, 0.544 m㏖)을 DCM(5㎖) 중 tert-부틸 5-(3-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(190㎎, 0.453 m㏖) 및 피리딘(44.0㎕, 0.544 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 용매를 진공 중 증발시키고 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(170㎎, 90%)에 의해 정제시켰다. C₂₃H₂₄N₅O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 418.2; 확인치 418.2.

단계 4. N- 메틸 -1-(2- 메틸 -3-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)메탄아민

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(10.15㎎, 0.048 m㏖)를 DCE(1㎖) 중 메탄아민(THF 중 2M, 12㎕, 0.024 m㏖), 아세트산(2.74㎕, 0.048 m㏖) 및 tert-부틸 5-(3-폼일-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(10㎎, 0.024 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 반응 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, TFA(1㎖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₁₉H₂₁N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 333.2; 확인치: 333.2.

실시예 87. N - 메틸 -1-(4- 메틸 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 대신에 (3-브로모-4-메틸페닐)메탄올을 사용해서 실시예 86에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₂₁N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 333.2; 확인치: 333.2.

중간체 3. (3- 브로모 -2-( 트라이플루오로메틸 )페닐)메탄올

테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 3-브로모-2-(트라이플루오로메틸)벤조산(0.97g, 3.61 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.528㎖, 3.79 m㏖)의 혼합물에 아이소부틸 카보노클로리데이트(0.491㎖, 3.79 m㏖)를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반 후, 고체를 여과 제거하고, 이 여과액에 물(1.300㎖) 중 나트륨 테트라하이드로보레이트(0.273g, 7.21 m㏖)의 용액을 서서히 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(550㎎, 64%)에 의해 정제시켰다.

실시예 88. N - 메틸 -1-(3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 대신에 (3-브로모-2-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올(중간체 3)을 사용해서 실시예 86에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₁₈F₃N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 387.2; 확인치: 387.1.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 - 9.00 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.2 Hz, 3H) ppm.

실시예 89. 5-(3-( 아제티딘 -1- 일메틸 )-2-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 아제티딘을 사용해서 실시예 86 및 88에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₀F₃N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 413.2; 확인치: 413.2.

실시예 90. N -(3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질)테트라하이드로-2 H -피란-4-아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용해서 실시예 86 및 88에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₄F₃N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 457.2; 확인치: 457.1.

실시예 91. N -(3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질)프로판-2-아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 프로판-2-아민을 사용해서 실시예 86 및 88에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₂F₃N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 415.2; 확인치: 415.3. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.91 (br, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.68 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.39 (br, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (dq, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm.

중간체 4. (3- 브로모 -4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )메탄올

LAH 용액(5.75㎖, 5.75 m㏖, THF 중 1.0M)을 THF(15.0㎖) 중 에틸 3-브로모-4-플루오로-2-메틸벤조에이트(엔아민, 1.25g, 4.79 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물을 주의해서 물 및 NaOH 용액으로 반응 중지시켰다. 고체를 여과 제거한 후, 여과액의 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C₈H₇BrF (M+H-H₂O)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 201.0; 확인치: 201.0.

실시예 92. 1-(4- 플루오로 -2- 메틸 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 대신에 (3-브로모-4-플루오로-2-메틸페닐)메탄올(중간체 4)을 사용해서 실시예 86에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₂₀FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 351.2; 확인치: 351.2.

실시예 93. N -(4- 플루오로 -2- 메틸 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질)프로판-2-아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 프로판-2-아민을 사용해서 실시예 86 및 92에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₄FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 379.2; 확인치: 379.3.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (dp, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm.

실시예 94. 5-(3-( 아제티딘 -1- 일메틸 )-6- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 아제티딘을 사용해서 실시예 86 및 92에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₂FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 377.2; 확인치: 377.3.

실시예 95. 3-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)- N -아이소프로필사이클로부탄아민

단계 1. tert -부틸 3-(3,5- 다이플루오로페닐 ) 사이클로부틸카바메이트

다이-tert-부틸 다이카보네이트(4.77g, 21.83 m㏖)를 THF(25㎖) 중 3-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로부탄-1-아민(2.5g, 13.65 m㏖) 및 트라이에틸아민(4.14g, 40.9 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 용매를 진공 중 증발시키고 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(3.2g, 90%)에 의해 정제시켰다. C₁₁H₁₂F₂NO₂ (M+H-C₄H₈)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 228.1; 확인치 228.1.

단계 2. tert -부틸 3-(3,5- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페닐)사이클로부틸카바메이트

-78℃에서 THF(35㎖) 중 tert-부틸 3-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸카바메이트(3.2g, 11.29 m㏖)의 용액에 n-부틸리튬, 헥산 중 2.5M(13.55㎖, 33.9 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 2-아이소프로폭시 -4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(6.3g, 33.9 m㏖)을 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 더욱 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 가온시키고, 수중 포화 NH₄Cl 용액(50㎖)으로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(2.7g, 65%)에 의해 정제시켰다. C₁₇H₂₃BF₂NO₄ (M+H-C₄H₈)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 354.2; 확인치 354.2.

단계 3. tert -부틸 5-(4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로부틸)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(600㎎, 1.8 m㏖, 중간체 1), tert-부틸 (3-(3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로부틸)카바메이트(1.177g, 2.88 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(280㎎, 0.36 m㏖) 및 인산칼슘(626㎎, 2.9 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(20㎖) 및 탈기된 물(2㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(753㎎, 72%)에 의해 정제시켰다. C₃₀H₃₅F₂N₆O₄ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 581.3; 확인치 581.3.

단계 4. 3-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)사이클로부탄아민

다이옥산 중 4M HCl(2㎖, 8 m㏖)을 tert-부틸 5-(4-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)사이클로부틸)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(550㎎, 0.9 m㏖)에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 중 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C₂₀H₁₉F₂N₆ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 381.2; 확인치 381.1.

단계 5. 3-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)-N-아이소프로필사이클로부탄아민

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(16.7㎎, 0.08 m㏖)를 DCE(1㎖) 중 프로판-2-온(2.290㎎, 0.039 m㏖), 아세트산(2.74㎕, 0.048 m㏖) 및 3-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)사이클로부탄-1-아민(15.0㎎, 0.039 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₃H₂₅F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 423.2; 확인치: 423.3.

실시예 96. 2-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸 로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)- N -메틸에탄아민

단계 1. tert -부틸 5-(2,6- 다이플루오로 -4-(2-하이드록시에틸)페닐)-3-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 3-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로부틸카바메이트 대신에 2-(3,5-다이플루오로페닐)에탄올을 사용해서 실시예 95(단계 2 내지 3)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₄F₂N₅O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 456.2; 확인치: 456.2.

단계 2. tert -부틸 5-(2,6- 다이플루오로 -4-(2- 옥소에틸 )페닐)-3-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

데스-마틴 페리오디난(870㎎, 2.05 m㏖)을 DCM(15㎖) 중 tert-부틸 5-(2,6-다이플루오로-3-(2-하이드록시에틸)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(0.78g, 1.713 m㏖) 및 피리딘(166.0㎕, 2.05 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 용매를 진공 중 증발시키고 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(653㎎, 84%)에 의해 정제시켰다. C₂₃H₂₂F₂N₅O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 454.2; 확인치 454.2.

단계 3. 2-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸에탄아민

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(10.15㎎, 0.048 m㏖)를 DCE(1㎖) 중 메탄아민(THF 중 2M, 12㎕, 0.024 m㏖), 아세트산(2.74㎕, 0.048 m㏖) 및 tert-부틸 5-(2,6-다이플루오로-4-(2-옥소에틸)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(11.0㎎, 0.024 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, TFA(1㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₁₉H₁₉F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 369.2; 확인치: 369.2.

실시예 97. 2-(2,4- 다이플루오로 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)- N -메틸에탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 2-(3,5-다이플루오로페닐)에탄올 대신에 2-(2,4-다이플루오로페닐)에탄올을 사용해서 실시예 96에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₁₉F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 369.2; 확인치: 369.1.

실시예 98. N -(2,4- 다이플루오로 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페네틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용해서 실시예 97에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₅F₂N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 439.2; 확인치: 439.2.

실시예 99. N -(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페네틸)-1-아이소프로필아제티딘-3-아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 1-아이소프로필아제티딘-3-아민을 사용해서 실시예 96에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₈F₂N₇ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 452.2; 확인치: 452.2.

중간체 5. tert -부틸 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-3- 아이오도 -1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -1-카복실레이트

이 화합물은 시약으로서 SEM-Cl 대신에 Boc₂O를 사용해서 실시예 34(단계 1 내지 5)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₈H₁₈FIN₃O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 470.0; 확인치: 470.0.

실시예 100. 2- 플루오로 -4-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)- N -메틸벤즈아마이드

단계 1. tert -부틸 3-(3- 플루오로 -4-( 메톡시카보닐 )페닐)-5-(2- 플루오로 -6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(1.00g, 2.131 m㏖, 중간체 5), (3-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐)보론산(0.506g, 2.56 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(280㎎, 0.36 m㏖) 및 인산칼슘(626㎎, 2.9 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(20㎖) 및 탈기된 물(2㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(835㎎, 79%)에 의해 정제시켰다. C₂₆H₂₄F₂N₃O₅ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 496.2; 확인치 496.1.

단계 2. 2- 플루오로 -4-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)벤조산

수산화리튬(0.149g, 6.23 m㏖)을 메탄올(4㎖), THF(6.00㎖) 및 물(2.0㎖) 중 tert-부틸 3-(3-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(618㎎, 1.246 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 45℃에서 3시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 HCl 용액으로 중화시키고 용매를 진공 중 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C₂₀H₁₄F₂N₃O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 382.1; 확인치 382.1.

단계 3. 2- 플루오로 -4-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-N-메틸벤즈아마이드

N,N-다이메틸폼아마이드(1.5㎖) 중 2-플루오로-4-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)벤조산(10㎎, 0.026 m㏖) 및 메탄아민(THF 중 2M, 24㎕, 0.048 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(13㎕, 0.07 m㏖) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(15㎎, 0.04 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이어서, 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₁H₁₇F₂N₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 395.1; 확인치: 395.2.

실시예 101. 5-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)- N -메틸피콜린아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 (3-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐)보론산 대신에 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜리네이트를 사용해서 실시예 100에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₁₇FN₅O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 378.1; 확인치: 378.1.

실시예 102. 4-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-2-메톡시- N -메틸벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 (3-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐)보론산 대신에 3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐보론산을 사용해서 실시예 100에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₂₀FN₄O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 407.2; 확인치: 407.2.

실시예 103. 4-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)- N ,2-다이메틸벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 (3-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐)보론산 대신에 4-(메톡시카보닐)-3-메틸페닐보론산을 사용해서 실시예 100에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₂₀FN₄O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 391.2; 확인치: 391.2.

실시예 104. 1-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)- N -아이소프로필-1 H -이미다졸-4-카복스아마이드

단계 1. 메틸 1-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카복실레이트

5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(200㎎, 0.400 m㏖, 실시예 34, 단계 5), 8-하이드록시퀴놀린(11.63㎎, 0.080 m㏖), 탄산칼륨(111㎎, 0.801 m㏖) 및 요오드화구리(I)(15.2㎎, 0.080 m㏖)를 격막을 구비한 바이알에 넣었다. 바이알을 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. DMSO(2㎖) 중 메틸 1H-이미다졸-4-카복실레이트(76㎎, 0.601 m㏖)의 용액을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켰다. C₂₄H₂₉FN₅O₄Si (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 498.2; 확인치 498.3.

단계 2. 1-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카복실산

수중 수산화나트륨의 1M 용액(1㎖, 1 m㏖)을 테트라하이드로퓨란(2㎖) 및 메탄올(1㎖) 중 메틸 1-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(25㎎, 0.049 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 1M HCl 용액의 첨가에 의해 pH를 5로 조절하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 고체 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C₂₃H₂₇FN₅O₄Si (M+H)+ m/z에 대한 계산된 LCMS = 484.2; 확인치 484.1.

단계 3. 1-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-N-아이소프로필-1H-이미다졸-4-카복스아마이드

N,N-다이메틸폼아마이드(1.5㎖) 중 1-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카복실산(0.01g, 0.02 m㏖) 및 아이소프로필아민(4.43㎕, 0.052 m㏖)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(13㎕, 0.07 m㏖) 및 N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(15㎎, 0.04 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 반응 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 조질의 잔사에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₀H₂₀FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 395.2; 확인치: 395.2.

실시예 105. 1-(5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)- N -메틸-1 H -이미다졸-4-카복스아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 아이소프로필아민 대신에 메탄아민을 사용해서 실시예 104에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₈H₁₆FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 367.1; 확인치: 367.1.

실시예 106. 5-(4-( 아제티딘 -2- 일메톡시 )-2,6- 다이플루오로페닐 )-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

단계 1. 3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페놀

이 화합물은 출발 물질로서 메틸 3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트 대신에 (2,6-다이플루오로-4-하이드록시페닐)보론산을 사용해서 실시예 57(단계 1)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₂₆F₂N₅O₂Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 458.2; 확인치: 458.2.

단계 2. 5-(4-( 아제티딘 -2- 일메톡시 )-2,6- 다이플루오로페닐 )-3-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘

DMF(1㎖) 중 3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페놀(30㎎, 0.066 m㏖)의 용액에 tert-부틸 2-(브로모메틸)아제티딘-1-카복실레이트(24.60㎎, 0.098 m㏖) 및 탄산세슘(32.0㎎, 0.098 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반한 후, 물로 반응 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 조질의 잔사에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₀H₁₉F₂N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 397.2; 확인치: 397.2.

실시예 107. 5-(2,6- 다이플루오로 -4-( 테트라하이드로 -2 H -피란-4- 일옥시 )페닐)-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 2-(브로모메틸)아제티딘-1-카복실레이트 대신에 4-클로로테트라하이드로-2H-피란을 사용해서 실시예 106에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₀F₂N₅O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 412.2; 확인치: 412.2.

실시예 108. 5-(2,6- 다이플루오로 -4-(피리딘-4- 일메톡시 )페닐)-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 2-(브로모메틸)아제티딘-1-카복실레이트 대신에 4-(브로모메틸)피리딘을 사용해서 실시예 106에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₁₇F₂N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 419.1; 확인치: 419.1.

실시예 109. 3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐 다이메틸카바메이트

THF(1㎖) 중 3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페놀(30㎎, 0.066 m㏖, 실시예 106, 단계 1)의 용액에 다이메틸카밤산 클로라이드(10.58㎎, 0.098 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.018㎖, 0.131 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 1-메틸피페리딘-4-올(3.94㎎, 0.034 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 반응 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 조질의 잔사에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₁₉H₁₇F₂N₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 399.1; 확인치: 399.1.

실시예 110. 3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐 모폴린 -4- 카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 다이메틸 카밤산 클로라이드 대신에 모폴린-4-카보닐 클로라이드를 사용해서 실시예 109에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₁₉F₂N₆O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 441.2; 확인치: 441.1.

실시예 111. N - 메틸 -1-(3- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 대신에 (4-브로모-3-메틸페닐)메탄올을 사용해서 실시예 86에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₂₁N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 333.2; 확인치: 333.1.

실시예 112. N - 메틸 -1-(4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 대신에 (4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올을 사용해서 실시예 86에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₁₈F₃N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 387.2; 확인치: 387.1.

실시예 113. 1-(5-(5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올

단계 1. 4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 메틸아닐린

N-브로모석신이미드(15.8g, 89 m㏖)를 빙욕에서 0℃로 냉각된 DMF(80㎖) 중 3-플루오로-5-메틸아닐린(콤비-블록스사, 11g, 88 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 가온 후, 이 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(17.2g, 96%)에 의해 정제시켰다. C₇H₈BrFN (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 203.9; 확인치 204.0.

단계 2. 2- 브로모 -1- 플루오로 -5- 아이오도 -3-메틸벤젠

빙욕에서 0℃로 냉각된 아세토나이트릴(190㎖) 중 4-브로모-3-플루오로-5-메틸아닐린(7.28g, 36 m㏖)의 용액에, H₂O(10㎖)에 용해된 황산(4.75㎖, 89 m㏖)을 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, 물(10㎖) 중 아질산나트륨(4.92g, 71.4 m㏖)의 용액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 물(20㎖) 중 요오드화칼륨(23.7g, 143 m㏖)을 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 실온까지 가온 후, 이 반응 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하고 나서, 이 반응물을 수성 Na₂S₂O₃의 첨가를 통해서 반응 중지시켰다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(10.3g, 94%)에 의해 정제시켰다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 (br s, 1H), 7.29 (m, 1H), 2.38 (s, 3H) ppm.

단계 3. 2- 브로모 -1- 플루오로 -3- 메틸 -5- 비닐벤젠

1,4-다이옥산(80㎖) 및 물(13.3㎖) 중 2-브로모-1-플루오로-5-아이오도-3-메틸벤젠(10.3g, 32.8 m㏖)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(알드리치사(Aldrich), 6.16㎖, 34.5 m㏖), [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl₂)(2.40g, 3.3 m㏖), 및 제3 인산칼슘(13.9g, 65.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 도로 충전시키고, 70℃ 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 세라이트의 패드 위에서 여과시켰다. 여과액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(5.46g, 77%)에 의해 정제시켰다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (br s, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 9.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 10.9, 17.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H) ppm.

단계 4. 4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 메틸벤즈알데하이드

아세톤(46㎖) 및 물(4.6㎖) 중 2-브로모-1-플루오로-3-메틸-5-비닐벤젠(5.46g, 25.4 m㏖)의 용액에 과요오드산나트륨(21.7g, 102 m㏖) 및 삼산화오스뮴의 4% 수성 용액(8.07㎖, 1.27 m㏖)을 순차로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 세라이트의 패드 위에서 여과시켰다. 여과액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(3.22g, 58%)에 의해 정제시켰다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H) ppm.

단계 5. 1-(4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-N- 메틸메탄아민

자석 교반막대가 장비된 20㎖ 신틸레이션 바이알(신틸레이션 바이알)에서, 4-브로모-3-플루오로-5-메틸벤즈알데하이드(1.46g, 6.70 m㏖)를 MeOH(6.70㎖)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 질소 환경 하에 배치하였다. 이어서, 에탄올 중 메탄아민(3.15g, 33.5 m㏖)의 33% 용액 및 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(0.982㎖, 3.35 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(1.01g, 26.8 m㏖)을 나누어서 첨가하고, 실온에서 추가로 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NH₄OH(30% 수성 용액)를 첨가하고, 더욱 15분 동안 계속해서 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 수층을 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 환류 하에 농축시켜 1-(4-브로모-3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸메탄아민(1.32g, 85%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. 이 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. C₉H₁₂BrFN (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 232.0; 확인치 231.9.

단계 6. tert -부틸 4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 메틸벤질(메틸)카바메이트

THF(18.9㎖) 중 1-(4-브로모-3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸메탄아민(1.32g, 5.67 m㏖) 및 트라이에틸아민(1.58㎖, 11.34 m㏖)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.58㎖, 6.80 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(1.42g, 78%)에 의해 정제시켰다. C₁₀H₁₂BrFNO₂ (M+H-C₄H₈)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 276.0; 확인치 276.0.

단계 7. tert -부틸 3- 플루오로 -5- 메틸 -4- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보 롤란-2-일)벤질(메틸)카바메이트

교반막대를 구비한 오븐-건조된 20㎖ 신틸레이션 바이알에서, tert-부틸 (4-브로모-3-플루오로-5-메틸벤질)(메틸)카바메이트(573㎎, 1.73 m㏖)를 THF(11.5㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 건조/아세톤욕에서 -78℃로 냉각시키고, BuLi(헥산 중 1.6M 용액, 1.19㎖, 1.90 m㏖)를 적가하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 3분 동안 교반하고 나서, 2-아이소프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(427㎕, 2.25 m㏖)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가로 5시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 1N HCl을 사용해서 pH 5 내지 6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 3-플루오로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질(메틸)카바메이트(679㎎, 정량적 수율)를 제공하였다. 이 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. C₁₆H₂₄BrFNO₄ (M+H-C₄H₈)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 324.2; 확인치 324.1.

단계 8. tert -부틸 5-(4-(( tert - 부톡시카보닐(메틸)아미노 ) 메틸 )-2- 플루오로 -6-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

자석 교반막대를 구비한 20㎖ 신틸레이션 바이알에서, tert-부틸 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(0.649g, 2.56 m㏖) 및 tert-부틸 (3-플루오로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)(메틸)카바메이트(970㎎, 2.56 m㏖)를 1,4-다이옥산(8.0㎖) 및 물(2.0㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물에 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(400㎎, 0.51 m㏖) 및 제3 인산칼슘(1.6g, 7.67 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 (이것에 질소를 버블링시킴으로써) 탈기시키고, 밀봉하고, 75℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)(300㎎, 25%)에 의해 정제시켰다. C₂₅H₃₂FN₄O₄ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 471.2; 확인치 471.2.

단계 9. tert -부틸 5-(4-(( tert - 부톡시카보닐(메틸)아미노 ) 메틸 )-2- 플루오로 -6-메틸페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

교반막대를 구비한 20㎖ 신틸레이션 바이알에서, tert-부틸 5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(0.30g, 0.638 m㏖) 및 탄산칼륨(0.441g, 3.19 m㏖)을 1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(5㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 중간체를 DMF(10㎖)에 용해시키고, N-아이오도석신이미드(0.15g, 0.7 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물에 트라이에틸아민(0.15㎖, 1 m㏖) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(0.168㎖, 0.72 m㏖)를 첨가하고, 이것을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켰다. C₂₅H₃₁FIN₄O₄ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 597.1; 확인치 597.1.

단계 10. tert -부틸 5-(4-((tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)메틸)-2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-2-플루오로-6-메틸페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(0.3g, 0.503 m㏖), PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물(0.082g, 0.101 m㏖), (6-클로로피리딘-3-일)보론산(0.103g, 0.654 m㏖) 및 인산칼슘(320㎎, 1.51 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 다이옥산(5㎖) 및 탈기된 물(0.5㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켰다. C₃₀H₃₄ClFN₅O₄ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 582.2; 확인치 582.2.

단계 11. 1-(5-(5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올

피롤리딘-3-올(8.98㎎, 0.103 m㏖)을 2-메톡시에탄-1-올(0.5㎖) 중 tert-부틸 5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(0.020g, 0.034 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 120℃에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₄H₂₆FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 433.2; 확인치: 433.2.

실시예 114. 1-(3- 플루오로 -4-(3-(6-(3- 메톡시피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-5-메틸페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 피롤리딘-3-올 대신에 3-메톡시피페리딘을 사용해서 실시예 113에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₆H₃₀FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 461.2; 확인치: 461.2.

실시예 115. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-3-(6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리딘-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

단계 1. 3-(6- 브로모피리딘 -2-일)-5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘

5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(0.3g, 0.6 m㏖, 실시예 34, 단계 5), 트라이페닐포스핀 팔라듐 클로라이드(50㎎, 0.07 m㏖) 및 2-브로모-6-(트라이부틸스타닐)피리딘(0.6g, 1.34 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서, DMF(4㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켰다. C₂₄H₂₇BrFN₄O₂Si (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 529.1; 확인치 529.1.

단계 2. 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리딘-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘

3-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(50㎎, 0.09 m㏖), (1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)보론산(20㎎, 0.14 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(5㎎, 0.006 m㏖) 및 인산칼슘(40㎎, 0.18 m㏖)을 플라스크에 넣고, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다.다이옥산(1㎖) 및 탈기된 물(0.1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켰다. C₃₀H₃₇FN₅O₂Si (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 546.3; 확인치 546.2.

단계 3. 5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-3-(6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘

Pd/C(20㎎, 5중량%)를 MeOH(2㎖) 중 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리딘-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(16㎎, 0.03 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 수소 하에 2시간 동안 실온에서 교반 후, 촉매를 여과 제거하였다. 여과액의 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 얻어진 조질의 생성물에 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₄H₂₅FN₅O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 418.2; 확인치: 418.2.

실시예 116. 3-(4- 브로모스타이릴 )-5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘

5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(50㎎, 0.1 m㏖), 1-브로모-4-비닐벤젠(55㎎, 0.3 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(Pd XPhos G2)(5㎎, 0.006 m㏖) 및 인산칼슘(20㎎, 0.1 m㏖)을 바이알에 넣고, 바이알을 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 이어서 다이옥산(1㎖) 및 탈기된 물(0.1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얻어진 혼합물을 염수로 세척하였다. 분리된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 조질의 잔사에 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₁H₁₆BrFN₃O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 424.1; 확인치: 424.1.

실시예 117. 1-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(6-모폴리노 피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c] 피리딘 -5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

단계 1. tert -부틸 4-(3-(6- 클로로피리딘 -2-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-플루오로-5-메틸벤질(메틸)카바메이트

이 화합물은 출발 물질로서 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 대신에 tert-부틸 3-플루오로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질(메틸)카바메이트를, 그리고 2-브로모-6-(트라이부틸스타닐)피리딘 대신에 2-클로로-6-(트라이부틸스타닐)피리딘을 사용해서 실시예 115(단계 1)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₃₁H₄₀ClFN₅O₃Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 612.2; 확인치: 612.2.

단계 2. 1-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(6-모폴리노 피리딘 -2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민

tert-부틸 (4-(3-(6-클로로피리딘-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-플루오로-5-메틸벤질)(메틸)카바메이트(10㎎, 0.016 m㏖), 모폴린(14㎎, 0.163 m㏖), 탄산세슘(5.3㎎, 0.016 m㏖) 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(RuPhos Pd G2, 5㎎, 6.3 μ㏖)을 바이알에 넣고, 바이알을 배기시키고, 질소로 3회 도로 충전시켰다. 다이옥산(2㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 고체를 여과 제거하고, 여과액의 용매를 진공 중 증발시켰다. 이어서, 조질의 잔사에 수중 HCl의 1M 용액(1㎖) 및 다이옥산 중 HCl의 4M 용액(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. C₂₄H₂₆FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 433.2; 확인치: 433.3.

실시예 118. N -에틸-6-(5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)- N -메틸피리딘-2-아민

이 화합물은 출발 물질로서 모폴린 대신에 N-메틸에탄아민 모폴린을 사용해서 실시예 117에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₆FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 405.2; 확인치: 405.3.

실시예 119. 1-(3- 플루오로 -4-(3-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)- N -메틸메탄아민

단계 1. tert -부틸 3- 플루오로 -5- (트라이플루오로메틸)벤질(메틸)카바메이트

MeOH(500㎖) 중 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(20.0g, 104 m㏖)의 용액에 메틸아민 용액(104㎖, 208 m㏖, THF 중 2M)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 수소화붕소나트륨(7.88g, 208 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 300㎖의 DCM을 첨가하였다. 중탄산나트륨의 수성 용액을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 더욱 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. DCM(521㎖) 중 얻어진 잔사의 용액에 트라이에틸아민(14.5㎖, 104 m㏖) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(22.7g, 104 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 건조상태로 농축시키고, 잔사를 헥산 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트를 사용해서 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다(15.1g, 47.0%). C₁₀H₁₀F₄NO₂ (M+H-C₄H₈) ⁺: 252.1; 확인치 252.2.

단계 2. tert -부틸 5-(4-(( tert - 부톡시카보닐(메틸)아미노 ) 메틸 )-2- 플루오로 -6-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

THF(33.3㎖) 중 tert-부틸 (3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤질)(메틸)카바메이트(2.3g, 7.5 m㏖)의 용액에 n-부틸리튬(8.98㎖, 22.5 m㏖)을 -78℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-아이소프로폭시 -4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(5.57g, 29.9 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 얻어진 용액을 물로 반응 중지시키고, pH=6으로 중화시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 건조 상태로 농축시켰다. 다이옥산(33.3㎖) 및 물(8.32㎖) 중 얻어진 잔사의 용액에 인산칼슘(1.30g, 7.48 m㏖) 및 tert-부틸 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(1.0g, 3.94 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 탈기시키고, 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일) 팔라듐(II)(0.118g, 0.150 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 황색 오일로서 제공하였다. C₂₅H₂₉F₄N₄O₄ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS =525.2; 확인치 525.2.

단계 3. tert -부틸 5-(4-((tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)메틸)-2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

다이옥산(5㎖) 및 물(5㎖) 중 tert-부틸 5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(0.30g, 0.572 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(0.395g, 2.86 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 물, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 건조 상태로 농축시켰다.

NIS(0.143g, 0.636 m㏖)를 DMF(6㎖) 중 얻어진 잔사의 용액에 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 트라이에틸아민(0.089㎖, 0.636 m㏖)을 첨가하고 나서, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(0.148㎖, 0.636 m㏖)를 첨가하였다. 추가로 2시간 동안 실온에서 교반 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켰다. C₂₅H₂₈F₄IN₄O₄ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 651.1; 확인치 651.1.

단계 4. 1-(3- 플루오로 -4-(3-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-메틸메탄아민

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(38.4㎎, 0.059 m㏖), 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진(18㎎, 0.059 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 7.0㎎, 8.90 μ㏖) 및 탄산세슘(59.7㎎, 0.183 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 이어서, 1,4-다이옥산(2.00㎖)을 주사기를 통해서 첨가하고 나서, 물(200.0㎕). 이 반응 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₅H₂₆F₄N₇ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 500.2; 확인치: 500.2 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.05 (br, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.2 Hz, 3H) ppm.

실시예 120. 1-(4-(3-(6- 사이클로프로필피리딘 -3-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 대신에 2-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용해서 실시예 119에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₀F₄N₅ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 442.2; 확인치: 442.2.

실시예 121. 1-(3- 플루오로 -4-(3-(6-모폴리노 피리딘 -3-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 대신에 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린을 사용해서 실시예 119에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₃F₄N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 487.2; 확인치: 487.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.98 (br, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.58 - 3.50 (m, 4H), 2.66 (t, J = 5.3 Hz, 3H) ppm.

실시예 122. 1-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

단계 1. (3,5- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페닐)메탄올

테트라하이드로퓨란(149㎖) 중 3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(4.0g, 14.92 m㏖)의 용액에 수소화붕소나트륨(0.677g, 17.91 m㏖)을 첨가하였다. 2시간 후에, 이 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.

단계 2. 1-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)-N-메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 대신에 (3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올을 사용해서 실시예 86(단계 2 내지 4)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₈H₁₇F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 355.2; 확인치: 355.2. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 3H) ppm.

실시예 123. N -(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질)프로판-2-아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 프로판-2-아민을 사용해서 실시예 86(단계 2 내지 4) 및 실시예 122에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₂₁F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 383.2; 확인치: 383.3. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.37 (dt, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm.

실시예 124. N -(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질)피리딘-2-아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 피리딘-2-아민을 사용해서 실시예 86(단계 2 내지 4) 및 실시예 122에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₁₈F₂N₇ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 418.2; 확인치: 418.2.

실시예 125. N -(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질)-1-메틸-1 H -피라졸-3-아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을 사용해서 실시예 86(단계 2 내지 4) 및 실시예 122에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₁₉F₂N₈ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z에 대한 계산된 LCMS = 421.2; 확인치: 421.2.

실시예 126. 2-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질아미노)에탄올

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 2-아미노에탄올을 사용해서 실시예 86(단계 2 내지 4) 및 실시예 122에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₁₉F₂N₆O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z에 대한 계산된 LCMS = 385.2; 확인치: 385.2.

실시예 127. 1-(2,4- 다이플루오로 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

단계 1. (2,4- 다이플루오로 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페닐)메탄올

이 화합물은 3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드 대신에 2,4-다이플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드를 사용해서 실시예 122 (단계 1)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.

단계 2. 1-(2,4- 다이플루오로 -3-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)-N-메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 대신에 (2,4-다이플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올을 사용해서 실시예 86(단계 2 내지 4)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₈H₁₇F₂N₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z에 대한 계산된 LCMS = 355.2; 확인치: 355.1.

실시예 128. N -(2,4- 다이플루오로 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질)프로판-2-아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 프로판-2-아민을 사용해서 실시예 86(단계 2 내지 4) 및 실시예 127에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₂₁F₂N₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z에 대한 계산된 LCMS = 383.2; 확인치: 383.2.

실시예 129. N -(2,4- 다이플루오로 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질)사이클로프로판아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 사이클로프로판아민을 사용해서 실시예 86(단계 2 내지 4) 및 실시예 127에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₁₉F₂N₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z에 대한 계산된 LCMS = 381.2; 확인치: 381.2.

실시예 130. 5-(2,6- 다이플루오로 -3-((3- 메톡시피페리딘 -1-일) 메틸 )페닐)-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 3-메톡시피페리딘을 사용해서 실시예 86(단계 2 내지 4) 및 실시예 127에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₅F₂N₆O (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z에 대한 계산된 LCMS = 439.2; 확인치: 439.2.

실시예 131. 1-(3- 플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용해서 실시예 119에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₁₇F₄N₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z에 대한 계산된 LCMS = 405.2; 확인치: 405.2. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 - 9.03 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.0 Hz, 3H) ppm.

실시예 132. 1-(3- 플루오로 -4-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 대신에 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐보론산을 사용해서 실시예 119에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₆H₂₇F₄N₆ (M+H)⁺에 대한 LCMS 계산치: m/z에 대한 계산된 LCMS = 499.2; 확인치: 499.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (br, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 3H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.66 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H) ppm.

실시예 133. 1-(4-(3-(1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-3-플루오로-5-메틸페닐)- N -메틸메탄아민

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-2-플루오로-6-메틸페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(300.0㎎, 0.503 m㏖, 실시예 113, 단계 9), (1-에틸-1H-피라졸-4-일)보론산(106㎎, 0.754 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 40㎎, 50 μ㏖) 및 인산칼슘(213㎎, 1.006 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 이어서, 1,4-다이옥산(5.00㎖)을 주사기를 통해서 첨가하고 나서, 물(500.0㎕). 이 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₀H₂₂FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 365.2; 확인치: 365.3. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (s, 1H), 8.99 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 4.28 - 4.08 (m, 4H), 2.63 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.

실시예 134. 1-(4-(3-(1- 사이클로프로필 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-3-플루오로-5-메틸페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 (1-에틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용해서 실시예 133에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₂FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 377.2; 확인치: 377.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (s, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.36 - 7.14 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 2H) ppm.

실시예 135. 2-(4-(5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-1 H -피라졸-1-일)벤조나이트릴

이 화합물은 출발 물질로서 (1-에틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴을 사용해서 실시예 133에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₁FN₇ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 438.2; 확인치: 438.1.

실시예 136. 1-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1-( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 이 화합물은 출발 물질로서 (1-에틸-1H-피라졸-4-일)보론산 대신에 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용해서 실시예 133에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₆FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 421.2; 확인치: 421.2.

실시예 137. 1-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c] 피리딘 -5-일)페닐)- N -메틸사이클로프로판아민

이 화합물은 출발 물질로서 3-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로부탄-1-아민 대신에 1-(3,5-다이플루오로페닐)사이클로프로판아민을, 그리고 프로판-2-온 대신에 폼알데하이드를 사용해서 실시예 95에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₁₉F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 381.2; 확인치: 381.2.

실시예 138. 1-(4- 플루오로 -2- 메톡시 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

단계 1. tert -부틸(4-플루오로-2-메톡시벤질옥시)다이메틸실란

DCM(38.7㎖) 중 (4-플루오로-2-메톡시페닐)메탄올(1.21g, 7.75 m㏖)의 용액에 이미다졸(0.791g, 11.62 m㏖) 및 TBS-Cl (9.30㎖, 9.30 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 이 반응물을 물로 반응 중지시키고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(0 내지 20%의 비로 에틸 아세테이트/헥산을 이용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다. C₁₄H₂₄FO₂Si [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS:271.2, 확인치 271.2.

단계 2. 1-(4- 플루오로 -2- 메톡시 -3-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)-N-메틸메탄아민.

이 화합물은 출발 물질로서 2-(3,5-다이플루오로페닐)에탄올 대신에 tert-부틸(4-플루오로-2-메톡시벤질옥시)다이메틸실란을 사용해서 실시예 96에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₂₀FN₆O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 367.2, 확인치 367.2.

실시예 139. N -(4- 플루오로 -2- 메톡시 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질)에탄아민

이 화합물은 메틸아민을 에틸아민으로 대체해서, 실시예 138에 대한 것과 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. C₂₀H₂₂FN₆O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 381.1; 확인치: 381.2.

실시예 140. N -(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

단계 1. N-(5- 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤즈아마이드

DCM(8㎖) 중 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산(528㎎, 2.395 m㏖)의 현탁액에 DMF(12.36㎕, 0.160 m㏖) 및 옥살릴 클로라이드(419㎕, 4.79 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을, 미세한 백색 현탁액을 원래의 오렌지색의 것으로 대체될 때까지(대략 2시간) 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜, 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. THF(8㎖)를 첨가하고 나서 후니그의 염기(837㎕, 4.79 m㏖)를 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, tert-부틸 3-아미노-5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(500㎎, 1.597 m㏖)를 고체로서 한번에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(0 내지 10%에서 메탄올/다이클로로메탄을 사용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다(342㎎, 46%). C₁₈H₂₀BrN₆O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 415.2/417.2, 확인치 415.2/417.2.

단계 2. tert -부틸 3,5- 다이플루오로 -4- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보 롤란-2-일)벤질(아이소프로필)카바메이트.

DCE(46.6㎖) 중 3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(2.5g, 9.33 m㏖)의 용액에 프로판-2-아민(1.621㎖, 18.65 m㏖) 및 아세트산(1.602㎖, 28.0 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.95g, 18.65 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 추가로 1시간 실온에서 교반하고, 이어서 이 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(37㎖)에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 트라이에틸아민(2.60㎖, 18.65 m㏖) 및 boc-무수물(3.25㎖, 13.99 m㏖)을 이 여과액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 반응 중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 이 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.

단계 3. tert -부틸 5-(4-((tert-부톡시카보닐(아이소프로필)아미노)메틸)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 5-브로모-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(239㎎, 0.464 m㏖), tert-부틸 (3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)(아이소프로필)카바메이트(763㎎, 1.855 m㏖), XPhos Pd G2(36.5㎎, 0.046 m㏖) 및 인산칼슘(246㎎, 1.159 m㏖)의 혼합물에 1,4-다이옥산(2㎖) 및 물(500㎕)을 첨가하고, 반응 플라스크를 배기시키고, 질소로 도로 충전시키고, 이어서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시키고, 바이오타지 아이소렐라(상표명)(2 내지 10%의 비로 메탄올/다이클로로메탄을 이용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다. C₃₈H₄₈F₂N₇O₅ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 720.3, 확인치 720.3.

단계 4. N-(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

DCM(900㎕) 및 TFA(900㎕) 중 tert-부틸 5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(아이소프로필)아미노)메틸)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(253㎎, 0.351 m㏖)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리) 상에서 직접 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₈H₃₂F₂N₇O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 520.2, 확인치 520.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.57 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.08 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.37 (dt, J = 12.2, 5.9 Hz, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).

실시예 141. N -(5-(2,6- 다이플루오로 -4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

단계 1. tert -부틸 5-(2,6- 다이플루오로 -4-폼일 페닐 )-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 5-브로모-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(319㎎, 0.619 m㏖, 실시예 140, 단계 1), (3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(585㎎, 2.166 m㏖, 실시예 122, 단계 1), XPhos Pd G2(48.7㎎, 0.062 m㏖) 및 제3 인산칼륨(263㎎, 1.238 m㏖)의 혼합물에 1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(1㎖)을 첨가하고, 반응 플라스크를 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, DCM(4㎖)에 재용해시켰다. 이산화망간(538㎎, 6.19 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃로 하룻밤 가열하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 고체를 다량의 DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(20 내지 100%의 비로 에틸 아세테이트/헥산을, 이어서 0 내지 10%의 비로 메탄올/다이클로로메탄을 이용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다. C₃₀H₃₁F₂N₆O₄ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 577.2, 확인치 577.2.

단계 2. N-(5-(2,6- 다이플루오로 -4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

DCE(919㎕) 중 tert-부틸 5-(2,6-다이플루오로-4-폼일페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(53㎎, 0.092 m㏖) 및 피롤리딘(13.07㎎, 0.184 m㏖)의 용액에 아세트산(15.79㎕, 0.276 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(48.7㎎, 0.230 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 반응 중지시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 TFA/DCM의 1:1 혼합물(1㎖)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리) 상에서 직접 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₉H₃₂F₂N₇O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 532.2, 확인치 532.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.59 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.90 (d, J = 5.8 Hz, 2H).

실시예 142. N -(5-(4-( 아제티딘 -1- 일메틸 )-2,6- 다이플루오로페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 피롤리딘을 아제티딘 염산염으로 대체해서 실시예 141에 대한 것과 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. C₂₈H₃₀F₂N₇O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 518.2; 확인치: 518.2

실시예 143. N -(5-(2,6-다이플루오로-4-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 피롤리딘을 4-메톡시 아제티딘으로 대체해서 실시예 141에 대한 것과 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. C₂₉H₃₂F₂N₇O₂ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS:: 548.2; 확인치: 548.2

실시예 144. N -(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c] 피리딘 -3-일)-1-메틸-1 H -피라졸-4-카복스아마이드

단계 1. tert -부틸 3,5- 다이플루오로벤질(메틸)카바메이트 .

MeOH(176㎖) 중 3,5-다이플루오로벤즈알데하이드(5.0g, 35.2 m㏖)의 용액에 메탄아민(21.11㎖, 42.2 m㏖, THF 중 2M 용액)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소나트륨(1.730g, 45.7 m㏖)을 첨가하였다. 버블링이 진정될 때까지(대략 15분) 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, DCM에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 트라이에틸아민(7.36㎖, 52.8 m㏖) 및 boc-무수물(9.80㎖, 42.2 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 물로 반응 중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(0 내지 40%의 비로 에틸 아세테이트/헥산을 이용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 고체로서 제공하였다(9.0g, 99%). C₁₃H₁₈F₂NO₂ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 258.2, 확인치 258.2.

단계 2. tert -부틸 3-아미노-5-(4-((tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)메틸)-2,6-다이플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

-78℃에서 THF(16㎖) 중 tert-부틸 (3,5-다이플루오로벤질)(메틸)카바메이트(1849㎎, 7.18 m㏖)의 용액에 n-BuLi(5.75㎖, 14.37 m㏖, 헥산 중 2.5M)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(2.204㎖, 10.78 m㏖)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 물로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사에 1,4-다이옥산(10㎖)을 첨가하고 나서, tert-부틸 3-아미노-5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(750㎎, 2.395 m㏖, 실시예 1, 단계 3), 인산칼슘(1271㎎, 5.99 m㏖) 및 XPhos Pd G2(188㎎, 0.239 m㏖)의 고체 혼합물을 첨가하였다. 물(2.0㎖)을 첨가하고, 반응 플라스크를 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층s 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(에틸 아세테이트/헥산을 0 내지 100%의 비로 사용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 고체로서 제공하였다(280㎎, 24%). C₂₄H₃₀F₂N₅O₄ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 490.2, 확인치 490.2.

단계 3. N-(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드

DCM(0.5㎖) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(19.36㎎, 0.154 m㏖)의 현탁액에 DMF(0.396㎕, 5.12 μ㏖) 및 옥살릴 클로라이드(0.013㎖, 0.154 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF(0.500㎖) 중 tert-부틸 3-아미노-5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-2,6-다이플루오로페닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트(25㎎, 0.051 m㏖) 및 후니그의 염기(0.045㎖, 0.256 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 TFA/DCM의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리) 상에서 직접 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₉H₁₈F₂N₇O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 398.2, 확인치 398.2

실시예 145. N -(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 3-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산으로 대체해서, 실시예 144에 대한 것과 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. 이 반응은 90℃에서 수행하였다. C₂₆H₂₈F₂N₇O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS:: 492.2; 확인치: 492.2

실시예 146. N -(5-(2,6-다이플루오로-4-((아이소프로필아미노)메틸)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)-3-메톡시벤즈아마이드

단계 1. tert -부틸 3-아미노-5-(4-((tert-부톡시카보닐(아이소프로필)아미노)메틸)-2,6-다이플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 메틸 아민을 아이소프로필 아민으로 대체해서 실시예 144, 단계 1 내지 2에 대한 것과 유사한 절차를 이용해서 제조하였다. C₂₆H₃₄F₂N₅O₄ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 518.2, 확인치 518.2

단계 2. N-(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-3-메톡시벤즈아마이드

THF(966㎕) 중 tert-부틸 3-아미노-5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(아이소프로필)아미노)메틸)-2,6-다이플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(25㎎, 0.048 m㏖) 및 후니그의 염기(42.2㎕, 0.242 m㏖)의 용액에 3-메톡시벤조일 클로라이드(24.72㎎, 0.145 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 TFA/DCM의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₄H₂₄F₂N₅O₂ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 452.2, 확인치 452.2

실시예 147. 메틸 4-(4-(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일카바모일)페닐)피페라진-1-카복실레이트

단계 1. 4-(4-( 벤질옥시카보닐 )피페라진-1-일)벤조산

메틸 4-브로모벤조에이트(1.0g, 4.65 m㏖), 벤질 피페라진-1-카복실레이트(1.348㎖, 6.98 m㏖), Ruphos Pd G2(0.181g, 0.233 m㏖) 및 탄산세슘(4.55g, 13.95 m㏖)의 혼합물에 1,4-다이옥산(15㎖)을 첨가하고, 이 반응 플라스크를 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(에틸 아세테이트/헥산을 0 내지 100%의 비로 사용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다.

얻어진 생성물을 THF/물(20㎖)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬(0.334g, 13.95 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 이어서 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 고체를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C₁₉H₂₁N₂O₄ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 341.2, 확인치 341.2.

단계 2. tert -부틸 5-(4-((tert-부톡시카보닐(아이소프로필)아미노)메틸)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(4-(피페라진-1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

DCM(968㎕) 중 4-(4-((벤질옥시)카보닐)피페라진-1-일)벤조산(165㎎, 0.484 m㏖)의 용액에 DMF(1.5㎕, 0.019 m㏖) 및 옥살릴 클로라이드(85㎕, 0.968 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 발포물을 고진공 하에 2시간 동안 건조시켰다. 이어서 얻어진 고체를 THF(968㎕)에 용해시키고, 후니그의 염기(169㎕, 0.968 m㏖)를 첨가하였다. THF 중 tert-부틸 3-아미노-5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(아이소프로필)아미노)메틸)-2,6-다이플루오로페닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트(100㎎, 0.194 m㏖, 실시예 122, 단계 1)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 85℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시키고, 바이오타지 아이소렐라(상표명)(에틸 아세테이트/헥산을 0 내지 100%의 비로 사용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 고체로서 제공하였다.

얻어진 고체를 메탄올(2㎖)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐 (41.2㎎, 0.039 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 플라스크를 배기시키고, 풍선으로부터 수소 기체로 도로 충전시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물(71㎎, 52%)은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C₃₇H₄₆F₂N₇O₅ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 706.3, 확인치 706.3.

단계 3. 메틸 4-(4-(5-(2,6-다이플루오로-4-((아이소프로필아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일카바모일)페닐)피페라진-1-카복실레이트.

DCM(400㎕) 중 tert-부틸 5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(아이소프로필)아미노)메틸)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(4-(피페라진-1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(14㎎, 0.020 m㏖) 및 후니그의 염기(17.32㎕, 0.099 m㏖)의 용액에 메틸 클로로폼에이트(4.61㎕, 0.060 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, TFA를 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 이 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₉H₃₂F₂N₇O₃ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 564.2, 확인치 564.2.

실시예 148. 메틸 4-(4-(5-(2,6-다이플루오로-4-((아이소프로필아미노)메틸)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일카바모일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트

이 화합물은 단계 1에서 메틸 4-브로모 벤조에이트를 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트로 대체해서 실시예 147과 유사한 방식으로 제조하였다. C₂₉H₃₁F₃N₇O₃ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 582.2, 확인치 582.2.

실시예 149. N -(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

단계 1. tert -부틸 5-(4-((tert-부톡시카보닐(아이소프로필)아미노)메틸)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 메틸 4-브로모벤조에이트를 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트로 대체해서 실시예 147, 단계 1 내지 2에 개요된 절차를 이용해서 제조하였다. C₃₈H₄₈F₂N₇O₆ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 736.3, 확인치 736.3.

단계 2. N-(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

tert-부틸 5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(아이소프로필)아미노)메틸)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(17㎎, 0.023 m㏖), 파라폼알데하이드(10.51㎕, 0.116 m㏖) 및 아세트산(3.97㎕, 0.069 m㏖)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(14.69㎎, 0.069 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₉H₃₄F₂N₇O₂ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 550.2, 확인치 550.2.

실시예 150. N -(5-(2,6-다이플루오로-4-((아이소프로필아미노)메틸)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)-2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 단계 1에서 메틸 4-브로모 벤조에이트를 메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트로 대체해서 실시예 149와 유사한 방식으로 제조하였다. C₂₈H₃₁F₃N₇O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 538.2, 확인치 538.2.

실시예 151. N -(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)-4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 단계 1에서 메틸 4-브로모 벤조에이트를 메틸 3-브로모-4-플루오로벤조에이트로 대체해서 실시예 149와 유사한 방식으로 제조하였다. C₂₈H₃₁F₃N₇O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 538.2, 확인치 538.2.

실시예 152. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메틸페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

tert-부틸 5-브로모-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(20㎎, 0.039 m㏖, 실시예 140, 단계 1), (2-플루오로-6-메틸페닐)보론산(9㎎, 0.058 m㏖), XPhos Pd G2(3.05㎎, 3.88 μ㏖) 및 인산칼슘(16.47㎎, 0.078 m㏖)의 혼합물에 1,4-다이옥산(323㎕) 및 물(64㎕)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 배기시키고, 질소로 도로 충전하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 반응중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM/TFA의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₅H₂₆FN₆O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 445.2, 확인치 445.2. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 13.50 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 24.4, 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.12 (dt, J = 24.9, 10.5 Hz, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

실시예 153. N -(5-(2- 플루오로 -6-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 (2-플루오로-6-메틸페닐)보론을 (2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산으로 대체해서 실시예 152와 유사한 방식으로 제조하였다. C₂₅H₂₃F₄N₆O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 499.2, 확인치 499.2

실시예 154. N -(5-(4-(( 에틸아미노 ) 메틸 )-2- 플루오로 -6-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

단계 1. tert -부틸 에틸 (3- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤질)카바메이트

이 화합물은 3,5-다이플루오로벤즈알데하이드를 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드로 그리고 메탄아민을 에탄아민으로 대체해서 실시예 144(단계 1 내지 2)와 유사한 방식으로 제조하였다. C₂₁H₃₁BF₄NO₄ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 448.2, 확인치 448.2.

단계 2. N-(5-(4-(( 에틸아미노 ) 메틸 )-2- 플루오로 -6-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 (2-플루오로-6-메틸페닐)보론산을 tert-부틸 에틸(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤질)카바메이트로 대체해서 실시예 152와 유사한 방식으로 제조하였다. C₂₈H₃₀F₄N₇O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 556.2, 확인치 556.2.

실시예 155. 5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 )페닐)- N -(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-카복스아마이드

단계 1. 에틸 5- 클로로 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-카복실레이트

5-클로로-3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(3.157g, 7.71 m㏖, 실시예 42, 단계 2)을 DMF(11.56㎖) 및 에탄올(7.71㎖)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(3.22㎖, 23.12 m㏖)를 첨가하고 나서 dppf-PdCl₂(0.629g, 0.771 m㏖)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 배기시키고, 풍선으로부터 CO 기체로 도로 충전시켰다. 얻어진 용액을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(0 내지 75%의 비로 에틸 아세테이트/헥산을 이용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₅H₂₃ClN₃O₃Si [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 356.2, 확인치 356.2.

단계 2. 5- 클로로 -N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드

THF(1152㎕) 중 에틸 5-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복실레이트(82㎎, 0.230 m㏖) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(88㎎, 0.461 m㏖)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡사이드(922㎕, 0.922 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 물로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(2 내지 10%의 비로 메탄올/다이클로로메탄을 이용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₄H₃₄ClN₆O₂Si [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 501.2, 확인치 501.2.

단계 3. 5-(2,6-다이플루오로-4-폼일페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드

5-클로로-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드(250㎎, 0.499 m㏖), (3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(202㎎, 0.748 m㏖), Xphos Pd G2(39.3㎎, 0.050 m㏖) 및 인산칼슘(212㎎, 0.998 m㏖)의 혼합물에 1,4-다이옥산(2079㎕) 및 물(416㎕)을 첨가하고, 반응 플라스크를 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM(4㎖)에 용해시키고, 이산화망간(434㎎, 4.99 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하고, 이어서 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(2 내지 10%의 비로 메탄올/다이클로로메탄을 이용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₃₁H₃₇F₂N₆O₃Si [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 607.2, 확인치 607.2.

단계 4. 5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 )페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드

톨루엔(824㎕) 중 5-(2,6-다이플루오로-4-폼일페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카복스아마이드(50㎎, 0.082 m㏖) 및 프로판-2-아민(13.49㎕, 0.165 m㏖)의 용액에 아세트산(14㎕, 0.247 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃로 가열하였다. 1시간 후에, 실온까지 냉각시키고, 메탄올(1㎖)을 첨가하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨(6.24㎎, 0.165 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 5분 후에, 다이옥산 중 4N HCl(1㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₈H₃₂F₂N₇O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 520.2, 확인치 520.2

실시예 156. N -(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(2-( 피롤리딘 -1-일) 아세트아미도 )페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

단계 1. tert -부틸 5-(4-아미노-2,6- 다이플루오로페닐 )-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

tert-부틸 5-브로모-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(200㎎, 0.388 m㏖, 실시예 140, 단계 1), 3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(198㎎, 0.776 m㏖, 실시예 63, 단계 1), XPhos Pd G2(28.0㎎, 0.039 m㏖) 및 인산칼슘(206㎎, 0.970 m㏖)의 혼합물에 1,4-다이옥산(3234㎕) 및 물(647㎕)을 첨가하고, 반응 플라스크를 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C₂₉H₃₂F₂N₇O₃ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 564.2, 확인치 564.2.

단계 2. N-(5-(2,6-다이플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)아세트아미도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

0℃에서 DCM(745㎕) 중 tert-부틸 5-(4-아미노-2,6-다이플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미도)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(21㎎, 0.037 m㏖) 및 후니그의 염기(19.52㎕, 0.112 m㏖)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(4.45㎕, 0.056 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 물로 반응 중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다.

잔사를 DMF(745㎕)에 용해시키고, 피롤리딘(15.41㎕, 0.186 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM:TFA의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₃₀H₃₃F₂N₈O₂ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 575.2, 확인치 575.2

실시예 157. 2-아미노- N -(5-(2- 플루오로 -6- 메틸페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

단계 1. tert -부틸 3-아미노-5-(2- 플루오로 -6- 메틸페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1-카복실레이트

tert-부틸 3-아미노-5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(1.79g, 5.72 m㏖), (2-플루오로-6-메틸페닐)보론산(1.320g, 8.57 m㏖), XPhos Pd G2(0.225g, 0.286 m㏖) 및 인산칼슘(2.427g, 11.43 m㏖)의 화합물에 1,4-다이옥산(15.24㎖) 및 물(3.81㎖)을 첨가하고, 반응 플라스크를 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(에틸 아세테이트/헥산을 0 내지 100%의 비로 사용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 갈색 분말로서 제공하였다(1.7g, 87%). C₁₈H₂₀FN₄O₂ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 343.2, 확인치 343.2.

단계 2. tert -부틸 3-(4- 플루오로 -2- 나이트로벤즈아미도 )-5-(2- 플루오로 -6-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

DCM(7㎖) 중 4-플루오로-2-나이트로벤조산(595㎎, 3.21 m㏖)의 현탁액에 DMF(11.31㎕, 0.146 m㏖) 및 옥살릴 클로라이드(281㎕, 3.21 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 균질해질 때까지(대략 1시간) 실온에서 교반하였다. 혼합물에 THF(7㎖) 중 tert-부틸 3-아미노-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(500㎎, 1.460 m㏖) 및 후니그의 염기(765㎕, 4.38 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 1-메틸피페라진(488㎕, 4.38 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 바이오타지 아이소렐라(상표명)(에틸 아세테이트/헥산을 0 내지 100%의 비로 사용하는 플래시 정제 시스템)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물 담황색 고체로서 제공하였다(524㎎, 70%). C₂₅H₂₂F₂N₅O₅ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 510.2, 확인치 510.2.

단계 3. 2-아미노-N-(5-(2- 플루오로 -6- 메틸페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

DMSO(10㎖) 중 tert-부틸 3-(4-플루오로-2-나이트로벤즈아미도)-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(524㎎, 1.029 m㏖) 및 후니그의 염기(539㎕, 3.09 m㏖)의 용액에 1-메틸피페라진(229㎕, 2.057 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(386㎎, 0.363 m㏖)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 배기시키고, 풍선으로부터 수소 기체를 도로 충전시켰다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해서 여과시키고, 여과액을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₅H₂₇FN₇O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 460.2, 확인치 460.2.

실시예 158. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메틸페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-2-(2-하이드록시프로필아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

DCE(653㎕) 중 2-아미노-N-(5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드(15㎎, 0.033 m㏖, 실시예 157), 테트라메틸암모늄 트라이아세톡시보로하이드라이드(42.9㎎, 0.163 m㏖) 및 TFA(12.57㎕, 0.163 m㏖)의 용액에 2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로판알(18.4㎎, 0.098 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, TFA(0.5㎖)로 반응 중지시키고, 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₈H₃₃FN₇O₂ [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 518.2, 확인치 518.2.

실시예 159. N -(5-(2- 플루오로 -6- 메틸페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-2-((1-메틸-1 H -피라졸-5-일)메틸아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로판알을 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드로 대체해서 실시예 158과 유사한 방식으로 제조하였다. C₃₀H₃₃FN₉O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 554.2, 확인치 554.2.

실시예 160. 2-(3- 사이아노사이클로펜틸아미노 )- N -(5-(2- 플루오로 -6- 메틸페닐 )-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드

이 화합물은 2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로판알을 3-옥소사이클로펜탄-1-카보나이트릴로 대체해서 실시예 158과 유사한 방식으로 제조하였다. C₃₁H₃₄FN₈O [M+H]⁺ m/z에 대한 계산된 LC-MS: 553.2, 확인치 553.2.

실시예 161. 2-(4-(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-1 H -피라졸-1-일)벤조나이트릴

단계 1. tert -부틸 5-(4-(( tert - 부톡시카보닐(메틸)아미노 ) 메틸 )-2,6- 다이플루오로페닐 )-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 대신에 3,5-다이플루오로벤즈알데하이드를 사용해서 실시예 119, 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₈F₂IN₄O₄ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 601.1; 확인치: 601.0.

단계 2. 2-(4-(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴

다이옥산(2㎖) 및 물(0.4㎖) 중 tert-부틸 5-(4-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-2,6-다이플루오로페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(20㎎, 0.033 m㏖), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(29.5㎎, 0.100 m㏖), 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 (1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센)-다이클로로팔라듐(II)(2.72㎎, 3.33 μ㏖) 및 탄산칼륨(13.81㎎, 0.100 m㏖)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 이어서, 조질의 혼합물을 DCM(2.0㎖)에 용해시키고, TFA(2.0㎖)를 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 MeOH(3.5㎖) 및 10% 수성 NH₄OH(1.5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₄H₁₈F₂N₇ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 442.2; 확인치: 442.2.

실시예 162. 1-(4-(3-(1-( 아제티딘 -3-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-3,5-다이플루오로페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴 대신에 tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트를 사용해서 실시예 161, 단계 7에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₂₀F₂N₇ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LC-MS = 396.2; 확인치 396.2.

실시예 163. 1-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴 대신에 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진을 사용해서 실시예 161, 단계 7에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₆F₂N₇ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LC-MS = 450.2; 확인치 450.2.

실시예 164. 2-(4-(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)-1 H -피라졸-1-일)에탄올

이 화합물은 출발 물질로서 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴 대신에 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 을 사용해서 실시예 161, 단계 7에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₁₉F₂N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LC-MS = 385.2; 확인치 385.2.

실시예 165. 1-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(4- 메톡시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴 대신에 (4-메톡시페닐)보론산을 사용해서 실시예 161, 단계 7에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₁₉F₂N₄O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LC-MS = 381.2; 확인치 381.1.

실시예 166. 1-(5-(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올

단계 1. tert -부틸 3,5- 다이플루오로 -4- (3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질(메틸)카바메이트

THF(38㎖) 중 tert-부틸 (3,5-다이플루오로-4-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)(메틸)카바메이트(3.80g, 7.60 m㏖, 실시예 161, 단계 5)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.99㎖, 11.4 m㏖) 및 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(1.42㎖, 7.98 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 동안 교반 후, 혼합물을 물(60㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층의 용매를 감압 하에 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₅H₃₄F₂IN₄O₃Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 631.1; 확인치: 631.2.

단계 2. tert -부틸 4-(3-(6- 클로로피리딘 -3-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3,5-다이플루오로벤질(메틸)카바메이트

다이옥산(20㎖) 및 물(4㎖) 중 tert-부틸 (3,5-다이플루오로-4-(3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)(메틸)카바메이트(176㎎, 0.279 m㏖), (6-클로로피리딘-3-일)보론산(48.3㎎, 0.307 m㏖), 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 (1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센)-다이클로로팔라듐(II)(22.80㎎, 0.028 m㏖) 및 탄산칼륨(77㎎, 0.558 m㏖)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₃₀H₃₇ClF₂N₅O₃Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 616.2; 확인치: 616.3.

단계 3. 1-(5-(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올

다이옥산(1㎖) 중 tert-부틸 (4-(3-(6-클로로피리딘-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3,5-다이플루오로벤질)(메틸)카바메이트(15㎎, 0.024 m㏖), 피페리딘-4-올(4.92㎎, 0.049 m㏖), RuPhos Pd G3 (2.0㎎, 2.43 μ㏖) 및 탄산세슘(23.8㎎, 0.073 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. DCM(2.0㎖) 및 TFA(2.0㎖)에 용해된 조질의 혼합물을 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 MeOH(3.5㎖) 및 10% 수성 NH₄OH(1.5㎖)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₄H₂₅F₂N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 451.2; 확인치: 451.2.

실시예 167. 1-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(5-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

단계 1. tert -부틸 4-(3-(5- 클로로피리딘 -2-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3,5-다이플루오로벤질(메틸)카바메이트

다이옥산(30㎖) 중 tert-부틸 (3,5-다이플루오로-4-(3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)(메틸)카바메이트(874㎎, 1.39 m㏖, 실시예 166, 단계 1), 5-클로로-2-(트라이부틸스타닐)피리딘(614㎎, 1.53 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(160㎎, 0.139 m㏖) 및 CuI(52.8㎎, 0.277 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명) 상에서 직접 정제시켜, 목적하는 생성물을 제공하였다. C₃₀H₃₇ClF₂N₅O₃Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 616.2; 확인치: 616.1.

단계 2. 1-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(5-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민

다이옥산(1㎖) 중 tert-부틸 (4-(3-(5-클로로피리딘-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3,5-다이플루오로벤질)(메틸)카바메이트(22㎎, 0.036 m㏖), 3-플루오로피롤리딘(6.36㎎, 0.071 m㏖), RuPhos Pd G3(2.98㎎, 3.57 μ㏖) 및 탄산세슘(34.9㎎, 0.107 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 이어서, 조질의 혼합물을 DCM(2.0㎖)에 용해시키고, TFA(2.0㎖)를 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 MeOH(3.5㎖) 및 10% 수성 NH₄OH(1.5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₂₂F₃N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 439.2; 확인치: 439.2.

실시예 168. 1-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

다이옥산(10㎖) 중 tert-부틸 (4-브로모-3-플루오로-5-메틸벤질)(메틸)카바메이트(60㎎, 0.181 m㏖, 실시예 113, 단계s 1-6), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(68.8㎎, 0.271 m㏖), 아세트산칼륨(53.2㎎, 0.542 m㏖) 및 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 (1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센)-다이클로로팔라듐(II)(29.5㎎, 0.036 m㏖)의 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 다이옥산(10㎖) 및 물(2㎖) 중 이 조질의 물질, 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(21.8㎎, 0.060 m㏖, 중간체 2), XPhos Pd G2(4.42㎎, 6.00 μ㏖) 및 탄산세슘(58.6㎎, 0.180 m㏖)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 이어서, 조질의 혼합물을 DCM(2.0㎖)에 용해시키고, TFA(2.0㎖)를 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 교반 후에, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 MeOH(3.5㎖) 및 10% 수성 NH₄OH(1.5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₉H₂₀FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 351.2; 확인치: 351.1. ¹H NMR (TFA염, 600 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.01 (br s, 2H), 8.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.62 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H).

실시예 169. 4-(5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)- N -메틸벤즈아마이드

단계 1. 4-(5- 클로로 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-N-메틸벤즈아마이드

다이옥산(3.0㎖) 및 물(0.5㎖) 중 5-클로로-3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(215㎎, 0.525 m㏖, 실시예 42, 단계 2), (4-(메틸카바모일)페닐)보론산(94㎎, 0.525 m㏖), 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 (1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센)-다이클로로팔라듐(II)(42.9㎎, 0.052 m㏖) 및 탄산칼륨(145㎎, 1.05 m㏖)의 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₀H₂₆ClN₄O₂Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 417.2; 확인치: 417.2.

단계 2. 4-(5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-N-메틸벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 4-(5-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아마이드를 사용해서 실시예 168에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₃FN₅O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LC-MS = 404.2; 확인치 404.1.

실시예 170. 4-(5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-( 피롤리딘 -2-일)페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)- N -메틸벤즈아마이드

단계 1. tert -부틸 4-(4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-4- 옥소부틸카바메이트

THF(30㎖) 중 2-브로모-1-플루오로-5-아이오도-3-메틸벤젠(1.34g, 4.25 m㏖, 실시예 168, 단계 2)의 용액에 THF 중 아이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액(2.13㎖, 4.25 m㏖, 2M)을 -40℃에서 적가하였다. -40℃에서 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(0.726㎖, 4.25 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1.5시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 1M HCl로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₁H₁₄BrFNO (M-C₅H₈O₂+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 274.0; 확인치: 274.0.

단계 2. tert -부틸 2-(4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 메틸페닐 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트

DCM(15㎖) 중 tert-부틸 4-(4-브로모-3-플루오로-5-메틸페닐)-4-옥소부틸카바메이트(1.30g, 3.47 m㏖)의 용액에 15㎖의 TFA를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중 농축시키고 30㎖의 THF에 용해시켰다. 이 용액에 트라이에틸아민(0.593㎖, 4.25 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.80g, 8.51 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 1M NaOH로 반응중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 THF(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.86g, 8.51 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.513㎖, 3.68 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₂H₁₄BrFNO₂ (M-C₄H₈+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 302.0; 확인치: 302.0.

단계 3. 4-(5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-( 피롤리딘 -2-일)페닐)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일)-N-메틸벤즈아마이드

다이옥산(10㎖) 중 tert-부틸 2-(4-브로모-3-플루오로-5-메틸페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(65㎎, 0.181 m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(69.1㎎, 0.272 m㏖), 아세트산칼륨(53.4㎎, 0.544 m㏖) 및 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 (1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센)-다이클로로팔라듐(II)(29.6㎎, 0.036 m㏖)의 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 다이옥산(10㎖) 및 물(2㎖) 중 이 조질의 물질, 4-(5-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아마이드(23.41㎎, 0.056 m㏖, 실시예 169, 단계 1), XPhos Pd G2(4.14㎎, 5.61 μ㏖) 및 탄산세슘(54.9㎎, 0.168 m㏖)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 이어서, 조질의 혼합물을 DCM(2.0㎖)에 용해시키고, TFA(2.0㎖)를 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 MeOH(3.5㎖)에 용해시키고, 10% 수성 NH₄OH(1.5㎖). 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₅H₂₅FN₅O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 430.2; 확인치: 430.2.

실시예 171. 5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-( 피롤리딘 -2-일)페닐)-3-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

단계 1. tert -부틸 2-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트

THF(10㎖) 중 tert-부틸 2-(4-브로모-3-플루오로-5-메틸페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(850㎎, 2.37 m㏖, 실시예 170, 단계 2)의 용액에 nBuLi(1.56㎖, 2.491 m㏖, 1.6M)를 -78℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 2-아이소프로폭시 -4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(629㎕, 3.08 m㏖)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간에 걸쳐서 서서히 가온시켰다. 이 혼합물을 물(10㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층의 용매를 감압 하에 증발시켜 조질의 물질을 제공하였다. 다이옥산(20㎖) 및 물(4㎖) 중 조질의 물질, 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(691㎎, 1.90 m㏖, 중간체 2), XPhos Pd G2(93㎎, 0.119 m㏖), 탄산세슘(1.55g, 4.75 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. 2가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex Lux Amylose-1 21.2×250㎜, 5 마이크론, 18 ㎖/분의 유량에서, 헥산 중 15% EtOH를 이용해서 용리, t_{R, 피크 1} = 8.67분, t_{R, 피크 2} = 12.75분)로 분리시켰다. 피크 1: C₃₂H₄₄FN₆O₃Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 607.3; 확인치: 607.3. 피크 2: C₃₂H₄₄FN₆O₃Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 607.3; 확인치: 607.3.

단계 2. 5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-( 피롤리딘 -2-일)페닐)-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘

tert-부틸 2-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(피크 1, 200 mg)를 DCM(2.0㎖)에 용해시키고, TFA(2.0㎖)를 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 MeOH(3.5㎖) 및 10% 수성 NH₄OH(1.5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₁H₂₂FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 377.2; 확인치: 377.3. ¹H NMR (TFA염, 500 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.50 (br s, 1H), 9.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H).

실시예 172. 5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-( 피롤리딘 -2-일)페닐)-3-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 2-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(피크 1) 대신에 tert-부틸 2-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(피크 2, 실시예 171, 단계 1)를 사용해서 실시예 171에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₂FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 377.2; 확인치: 377.3. ¹H NMR (TFA염, 500 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.50 (br s, 1H), 9.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H).

실시예 173. 5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)페닐)-3-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

THF 중 5-(2-플루오로-6-메틸-4-(피롤리딘-2-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(10㎎, 0.027 m㏖, 피크 1, 실시예 171, 단계 2)의 용액에 폼알데하이드 용액(수중 37%, 20㎕) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(22.5㎎, 0.106 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₂H₂₄FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 391.2; 확인치: 391.3.

실시예 174. 5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-(피페리딘-2-일)페닐)-3-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

단계 1. tert -부틸 6-(4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-3,4- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-카복실레이트

다이옥산(10㎖) 및 물(2mL) 중 2-브로모-1-플루오로-5-아이오도-3-메틸벤젠(526㎎, 1.67 m㏖, 실시예 168, 단계 2), tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(516㎎, 1.67 m㏖), 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 (1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센)-다이클로로팔라듐(II)(136㎎, 0.167 m㏖) 및 탄산칼륨(461㎎, 3.34 m㏖)의 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₃H₁₄BrFNO₂ (M-C₄H₈+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 314.0; 확인치: 313.9.

단계 2. tert -부틸 2-(4- 브로모 -3- 플루오로 -5- 메틸페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트

DCM(10㎖) 중 tert -부틸 6-(4-브로모-3-플루오로-5-메틸페닐)-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(530㎎, 1.42 m㏖)의 용액을 10㎖의 TFA를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중 농축시키고, 이어서 20㎖의 THF에 용해시켰다. 이 용액에 트라이에틸아민(0.233㎖, 1.67 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(707㎎, 3.34 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 1M NaOH로 반응 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 THF(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(364㎎, 1.67 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₃H₁₆BrFNO₂ (M-C₄H₈+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 316.0; 확인치: 315.9.

단계 3. tert -부틸 2-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트

THF(10㎖) 중 tert-부틸 2-(4-브로모-3-플루오로-5-메틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트(258㎎, 0.693 m㏖)의 용액에 nBuLi(0.48㎖, 0.762 m㏖, 1.6 M)를 -78℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(184㎕, 0.901 m㏖)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온으로 6시간에 걸쳐서 서서히 가온시켰다. 혼합물을 물(10㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 감압 하에 증발시켜 조질의 물질을 제공하였다. 다이옥산(20㎖) 및 물(4㎖) 중 조질의 물질, 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(202㎎, 0.554 m㏖, 중간체 2), XPhos Pd G2(27.3㎎, 0.035 m㏖), 탄산세슘(452㎎, 1.39 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. 2가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex Amylose-2 21.1×250㎜, 5 마이크론, 18 ㎖/분의 유량에서 헥산 중 45% EtOH로 용리, t_{R, 피크 1} = 6.33분, t_{R, 피크 2} = 9.98분)에 의해 분리시켰다. 피크 1: C₃₃H₄₆FN₆O₃Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 621.3; 확인치: 621.3. 피크 2: C₃₃H₄₆FN₆O₃Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 621.3; 확인치: 621.3.

단계 4. 5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-(피페리딘-2-일)페닐)-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘

tert-부틸 2-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(피크 1, 100㎎)를 DCM(2.0㎖)에 용해시키고, TFA(2.0㎖)를 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 MeOH(3.5㎖) 및 10% 수성 NH₄OH(1.5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₂H₂₄FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 391.2; 확인치: 391.2. ¹H NMR (TFA염, 500 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 4.31 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 2H).

실시예 175. 5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-(피페리딘-2-일)페닐)-3-(1- 메틸 -1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 2-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(피크 1) 대신에 tert-부틸 2-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(피크 2, 실시예 174, 단계 3)를 사용해서 실시예 174에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₂₄FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 391.2; 확인치: 391.2.

실시예 176. N -(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질)에탄아민

단계 1. 5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4- 비닐페닐 )-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘

THF(40㎖) 중 2-브로모-1-플루오로-3-메틸-5-비닐벤젠(1.03g, 4.79 m㏖, 실시예 168, 단계 3)의 용액에 nBuLi(3.14㎖, 5.03 m㏖, 1.6M)를 -78℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.27㎖, 6.23 m㏖)을 적가하였다, 얻어진 혼합물을 6시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 물(10㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 환류 하에 농축시켜 조질의 물질을 제공하였다. 다이옥산(20㎖) 및 물(4㎖) 중 조질의 물질, 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(1.39g, 3.83 m㏖, 중간체 2), XPhos Pd G2(188㎎, 0.239 m㏖), 탄산세슘(3.12g, 9.58 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₅H₃₁FN₅OSi (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 464.2; 확인치: 464.2.

단계 2. 3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤즈알데하이드

아세톤(20㎖) 및 물(2㎖) 중 5-(2-플루오로-6-메틸-4-비닐페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(1.82g, 3.93 m㏖), 과요오드산나트륨(3.36g, 15.7 m㏖)의 혼합물에 삼산화오스뮴 용액(수중 4%, 2.49g, 0.393 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반 후, 혼합물을 물(10㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₄H₂₉FN₅O₂Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 466.2; 확인치: 466.3.

단계 3. N-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)벤질)에탄아민

THF(10㎖) 중 3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤즈알데하이드(80㎎, 0.172 m㏖), 에틸아민 용액(THF 중 2M, 0.258㎖, 0.515 m㏖) 및 아세트산(0.030㎖, 0.515 m㏖)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(109㎎, 0.515 m㏖)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 이어서, 조질의 혼합물을 DCM(2.0㎖)에 용해시키고, TFA(2.0㎖)를 실온에서 적가하였다, 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 MeOH(3.5㎖) 및 10% 수성 NH₄OH(1.5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₀H₂₂FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 365.2; 확인치: 365.3. ¹H NMR (TFA염, 600 MHz, (CD₃)₂SO) δ 13.64 (br s, 1H), 9.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.82 (br s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.14 - 7.94 (m, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

실시예 177 내지 188은 에틸아민 대신에 s.m.으로 표시된 것을 사용하여 실시예 176에 기재된 절차에 따라서 제조하였다.

실시예 189. 1-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)- N -메틸에탄아민

단계 1. 1-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)에탄온

이 화합물은 출발 물질로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용해서 실시예 176에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₃₁FN₅O₂Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LC-MS = 480.2; 확인치 480.3.

단계 2. tert -부틸 1-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)에틸(메틸)카바메이트

MeOH(20㎖) 중 1-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)에탄-1-온(1.06g, 2.21 m㏖), 메틸아민 염산염(0.448g, 6.63 m㏖) 및 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(1.94㎖, 6.63 m㏖)의 용액에 수소화붕소나트륨(0.167g, 4.42 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 1M NaOH로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 중 농축시켰다. 이어서, 조질의 생성물을 THF(20㎖)에 용해시키고, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(965㎎, 4.42 m㏖)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 바이오타지 아이소렐라(상표명)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. 이어서, 2종의 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex Lux Cellulose-1, 21.2×250밀, 5 마이크론, 헥산 중 3% EtOH로 용리, 유량 18 ㎖/분, t_{R, 피크 1} = 22.02분, t_{R, 피크 2} = 24.22분)로 분리시켰다. 피크 1: C₃₁H₄₄FN₆O₃Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 595.3; 확인치: 595.4. 피크 2: C₃₁H₄₄FN₆O₃Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 595.3; 확인치: 595.4.

단계 3. 1-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)-N-메틸에탄아민

tert-부틸 1-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)에틸(메틸)카바메이트(피크 2, 100 mg)를 DCM(2.0㎖)에 용해시키고, TFA(2.0㎖)를 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 MeOH(3.5㎖) 및 10% 수성 NH₄OH(1.5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₀H₂₂FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 365.2; 확인치: 365.1. ¹H NMR (TFA염, 500 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.20 - 9.04 (m, 2H), 8.92 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.52 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 190. 1-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)- N -메틸에탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 1-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)에틸(메틸)카바메이트(피크 2) 대신에 tert-부틸 1-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)에틸(메틸)카바메이트(피크 1, 실시예 189, 단계 2)를 사용해서 실시예 189에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₂₄FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 391.2; 확인치: 391.2.

실시예 191. N -(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질)아세트아마이드

단계 1. (3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)메탄아민

MeOH(10㎖) 중 3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤즈알데하이드(100㎎, 0.215 m㏖, 실시예 176, 단계 2), 아세트산암모늄(331㎎, 4.30 m㏖)의 용액에 나트륨 사이아노보로하이드라이드(27.0㎎, 0.430 m㏖)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₄H₃₂FN₆OSi (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 467.2; 확인치: 467.2.

단계 2. N-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)벤질)아세트아마이드

THF(2㎖) 중 (3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)메탄아민(10㎎, 0.021 m㏖)의 용액에 피리딘(0.017㎖, 0.214 m㏖) 및 무수 아세트산(10.9㎎, 0.107 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 18시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM(2.0㎖)에 용해시키고, TFA(2.0㎖)를 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 MeOH(3.5㎖) 및 10% 수성 NH₄OH(1.5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₀H₂₀FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 379.2; 확인치: 379.2.

실시예 192. 메틸 3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질카바메이트

이 화합물은 출발 물질로서 무수 아세트산 대신에 메틸 카보노클로리데이트를 사용해서 실시예 191에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₂₀FN₆O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LC-MS = 395.2; 확인치 395.2.

실시예 193. 1-(4-(6-(5-(2-( 다이플루오로메톡시 )-6- 플루오로 -4-(( 메틸아미노 )메틸)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)에탄온

단계 1. tert -부틸 4- 브로모 -3-( 다이플루오로메톡시 )-5- 플루오로벤질(메틸)카바메이트

이 화합물은 출발 물질로서 3-플루오로-5-메틸아닐린 대신에 3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로아닐린(실시예 72, 단계 3)을 사용해서 실시예 168에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₀H₁₀BrF₃NO₃ (M-C₄H₈+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LC-MS = 328.0; 확인치 327.9.

단계 2. tert -부틸 4-(3-(5-클로로피리딘-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로벤질(메틸)카바메이트

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 3,5-다이플루오로벤질(메틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 4-브로모-3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로벤질(메틸)카바메이트를 사용해서 실시예 167에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₃₁H₃₈ClF₃N₅O₄Si (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LC-MS = 664.2; 확인치 664.3.

단계 3. 1-(4-(6-(5-(2-( 다이플루오로메톡시 )-6- 플루오로 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)에탄온

이 화합물은 출발 물질로서 3-플루오로피롤리딘 대신에 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온을 사용해서 실시예 167에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₆H₂₇F₃N₇O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LC-MS = 526.2; 확인치 526.0.

실시예 194. 2-(3- 플루오로 -2-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)아세토나이트릴

단계 1. tert -부틸 5- 클로로 -3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)보론산을 사용해서 중간체 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₂₇ClN₅O₂ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 428.2; 확인치 428.2.

단계 2. 2-(2-브로모-3-플루오로페닐)아세토나이트릴

2-브로모-1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(1.755g, 6.55 m㏖)과 KCN(674.5㎎, 10.36 m㏖)의 혼합물에 EtOH(100.0㎖)를 첨가하고 나서 물(30.00㎖)을 첨가하였다. 얻어진 균질한 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO₃(수성)로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc) 상에 정제시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(726.8㎎, 52%).

단계 3. 2-(3- 플루오로 -2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페닐)아세토나이트릴

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일](997.2㎎, 3.93 m㏖), 아세트산칼륨(1138㎎, 11.60 m㏖) 및 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(416.3㎎, 0.510 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉시키고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(15.0㎖) 중 2-(2-브로모-3-플루오로페닐)아세토나이트릴(726.9㎎, 3.40 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0-100% EtOAc)상에 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다(622.9㎎, 70%). C₁₄H₁₈BFNO₂ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 262.1; 확인치 262.2.

단계 4. 2-(3- 플루오로 -2-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세토나이트릴

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-클로로-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(34.4㎎, 0.080 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 9.5㎎, 0.012 m㏖) 및 탄산세슘(88.2㎎, 0.271 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉시키고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(2.00㎖) 중 2-(3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세토나이트릴(35.5㎎, 0.136 m㏖)의 용액을 첨가하고 나서, 물(200.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₅H₂₄FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 427.2; 확인치: 427.2.

실시예 195. (3- 플루오로 -2-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)메탄아민

단계 1. tert-부틸 2-브로모-3-플루오로벤질카바메이트

실온에서 THF(50.0㎖) 중 2-브로모-3-플루오로벤조나이트릴(2.460g, 12.30 m㏖)의 용액에 THF 중 보란-THF 복합체의 1.0M 용액(52.0㎖, 52.0 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 수중 4.0M HCl(50.0㎖, 200 m㏖)로 반응 중지시켰다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 pH가 10에 도달할 때까지 2M K₂CO₃(수성)로 처리하였다. 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 CH₂Cl₂(100㎖)에 용해시켰다. 다이-tert-부틸다이카보네이트(4.07g, 18.65 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(120g, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc) 상에 정제시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(2.497g, 67%). C₈H₈BrFNO₂ (M+H-C₄H₈)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 248.0; 확인치 248.0.

단계 2. (3- 플루오로 -2-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)페닐)메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 2-(2-브로모-3-플루오로페닐)아세토나이트릴 대신에 tert-부틸 2-브로모-3-플루오로벤질카바메이트를 사용해서 실시예 194에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₆FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 417.2; 확인치: 417.2.

실시예 196. (3- 플루오로 -2-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)메탄올

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 (3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)카바메이트 대신에 2-플루오로-6-(하이드록시메틸)페닐보론산을 사용해서 실시예 195에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₅FN₅O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 418.2; 확인치: 418.2.

실시예 197. 4,6- 다이플루오로 - N - 메틸 -5-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-아민

단계 1. tert -부틸 4,6- 다이플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1- 일(메틸)카바메이트

2-프로판올(90.0㎖) 중 4,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(아크팜사(Ark Pharm), 4.015g, 23.88 m㏖)의 용액에 메틸아민(메탄올 중 2.0M)(60.0㎖, 120 m㏖)을 첨가하고 나서 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(15.31㎖, 51.7 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하고 나서 실온으로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(1.312g, 34.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, HCl(수중 6.0N)(60.0㎖, 360 m㏖)로 반응 중지시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, pH가 10에 도달할 때까지 NaOH(수중 4.0N)로 처리하였다. 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂(100㎖)에 용해시키고, Boc-무수물(5.21g, 23.88 m㏖)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응물을 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(120g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 오일로서 제공하였다(5.27g, 78%). C₁₁H₁₂F₂NO₂ (M+H-C₄H₈)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 228.1; 확인치: 228.1.

단계 2. tert -부틸 4,6- 다이플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일(메틸)카바메이트

-78℃에서 N₂ 하에 THF(100.0㎖) 중 tert-부틸 (4,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트(5.27g, 18.60 m㏖)의 용액에 n-BuLi의 용액(헥산 중 2.5M)(15.00㎖, 37.5 m㏖)을 20분의 기간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 -60℃로 가온시키고 90분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 -78℃로 도로 냉각시켰다. 2-아이소프로폭시 -4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(10.79g, 58.0 m㏖)을 20분의 기간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. -78℃에서 더욱 10분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 NaHCO₃로 반응 중지시키고, Et₂O로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(120g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 오일로서 제공하였다(1.74g, 23%). C₁₇H₂₃BF₂NO₄ (M+H-C₄H₈)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 354.2; 확인치: 354.1.

단계 3. 4,6- 다이플루오로 -N- 메틸 -5-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-클로로-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(31.4㎎, 0.073 m㏖, 실시예 194, 단계 1), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 8.3㎎, 10.55 μ㏖) 및 탄산세슘(76.3㎎, 0.234 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(2.00㎖) 중 tert-부틸 (4,6-다이플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트(28.8㎎, 0.070 m㏖)의 용액을 첨가하고 나서, 물(200.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하고, 이어서 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₇H₂₉F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 475.2; 확인치: 475.3.

실시예 198. 4,6- 다이플루오로 - N - 메틸 -5-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-아민

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 5-클로로-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(중간체 1)를 사용해서 실시예 197에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₁₉F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 381.2; 확인치: 381.2. ¹H NMR (TFA염, 500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.09 (br, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.66 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.27 (m, 1H).

실시예 199. 6,8- 다이플루오로 - N - 메틸 -7-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민

이 화합물은 출발 물질로서 4,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 대신에 6,8-다이플루오로-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온(아크팜사)을 사용해서 실시예 197에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₈H₃₁F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 489.3; 확인치: 489.3.

실시예 200. 6,8- 다이플루오로 - N - 메틸 -7-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 5-클로로-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트를 사용해서 실시예 199에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₁F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 395.2; 확인치: 395.2.

실시예 201. 4-(5-(1,3- 다이플루오로 -5-( 메틸아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)- N -메틸벤즈아마이드

단계 1. tert -부틸 5,7- 다이플루오로 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일(메틸)카바메이트

이 화합물은 출발 물질로서 4,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 대신에 5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(아크팜사)을 사용해서 실시예 197에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₂H₃₂BF₂NNaO₄ (M+Na)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 446.2; 확인치: 446.2.

단계 2. tert -부틸 5- 클로로 -3-(4-( 메틸카바모일 )페닐)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아마이드를 사용해서 중간체 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₂₀ClN₄O₃(M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 387.1; 확인치 387.1.

단계 3. 4-(5-(1,3- 다이플루오로 -5-( 메틸아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아마이드

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-클로로-3-(4-(메틸카바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(30.3㎎, 0.078 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 8.5㎎, 10.80 μ㏖) 및 탄산세슘(77.7㎎, 0.238 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(2.00㎖) 중 tert-부틸 (5,7-다이플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)(메틸)카바메이트(29.7㎎, 0.070 m㏖)의 용액을 첨가하고 나서, 물(200.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하고, 이어서 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₅H₂₄F₂N₅O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 448.2; 확인치: 448.3.

실시예 202. 5,7- 다이플루오로 - N - 메틸 -6-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 5-클로로-3-(4-(메틸카바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트를 사용해서 실시예 201에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₁F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 395.2; 확인치: 395.2.

실시예 203. 5,7- 다이플루오로 -6-(3-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민

단계 1. tert -부틸 5,7- 다이플루오로 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일카바메이트

이 화합물은 출발 물질로서 메틸아민 대신에 아세트산암모늄을 사용해서 실시예 201에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₃₀BF₂NNaO₄ (M+Na)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 432.2; 확인치: 432.2.

단계 2. tert -부틸 5- 클로로 -3-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진을 사용해서 중간체 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₆ClN₆O₂(M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 429.2; 확인치 429.1.

단계 3. 5,7- 다이플루오로 -6-(3-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-클로로-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(28.9㎎, 0.067 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 7.5㎎, 9.53 μ㏖) 및 탄산세슘(72.7㎎, 0.223 m㏖). 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(2.00㎖) 중 tert-부틸 (5,7-다이플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트(26.0㎎, 0.064 m㏖)의 용액을 첨가하고 나서, 물(200.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하고, 이어서 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₆H₂₈F₂N₇ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 476.2; 확인치: 476.3.

실시예 204. 4-(5-(4,6- 다이플루오로 -3-( 메틸아미노 )-2,3- 다이하이드로 -1 H -인덴-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)- N -메틸벤즈아마이드

이 화합물은 출발 물질로서 5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온 대신에 5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민, HCl염(아스타테크사)을 사용해서 실시예 201에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₂F₂N₅O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 434.2; 확인치: 434.3.

실시예 205. 5,7- 다이플루오로 - N - 메틸 -6-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-아민

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 5-클로로-3-(4-(메틸카바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 5-클로로-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트를 사용해서 실시예 204에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₇H₂₉F₂N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 475.2; 확인치: 475.3.

실시예 206. 5- 플루오로 -7- 메톡시 -6-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-아민

이 화합물은 출발 물질로서 4,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 대신에 5-플루오로-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(NetChem)을 사용해서 실시예 197에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₇H₃₀FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 473.2; 확인치: 473.3.

실시예 207. 5- 플루오로 -7- 메톡시 -6-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-아민

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 5-클로로-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트를 사용해서 실시예 206에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₂₀FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 379.2; 확인치: 379.2.

실시예 208. 5-(5-(2- 플루오로 -5-( 메틸아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)- N -메틸피콜린아마이드

단계 1. tert -부틸 5- 브로모 -6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일(메틸)카바메이트

2-프로판올(10.0㎖) 중 5-브로모-6-플루오로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(아크팜사, 352.6㎎, 1.451 m㏖)의 용액에 메틸아민(메탄올 중 2.0M)(2.50㎖, 5.00 m㏖)을 첨가하고 나서, 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(596.0㎎, 2.097 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(53.4㎎, 1.412 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, HCl(수중 1.0N)(30.0㎖, 30 m㏖)로 반응 중지시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, pH가 10에 도달할 때까지 NaOH(수중 4.0N)로 처리하였다. 이 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂(10㎖)에 용해시키고, Boc-무수물(426.4㎎, 1.954 m㏖)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물(461.0㎎, 89%)을 제공하였다. C₁₂H₁₄BrFNO₂ (M+H-C₄H₈)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 302.0; 확인치: 302.1.

단계 2. tert -부틸 6- 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일(메틸)카바메이트

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일] (517.4㎎, 2.037 m㏖), 아세트산칼륨(416.8㎎, 4.25 m㏖) 및 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(210.2㎎, 0.257 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(6.0㎖) 중 tert-부틸 (5-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)(메틸)카바메이트(461.0㎎, 1.287 m㏖)의 용액을 주사기를 통해서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물(337.4㎎, 65%)을 제공하였다. C₂₂H₃₃BFNNaO₄ (M+Na)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 428.2; 확인치 428.2.

단계 3. tert -부틸 5- 클로로 -3-(6-( 메틸카바모일 )피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아마이드를 사용해서 중간체 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₈H₁₉ClN₅O₃(M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 388.1; 확인치 388.1.

단계 4. 5-(5-(2- 플루오로 -5-( 메틸아미노 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸피콜린아마이드

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-클로로-3-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(30.3㎎, 0.078 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 8.5㎎, 10.80 μ㏖) 및 탄산세슘(77.2㎎, 0.237 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(2.00㎖) 중 tert-부틸 (6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)(메틸)카바메이트(28.1㎎, 0.069 m㏖)의 용액을 첨가하고 나서, 물(200.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하고, 이어서 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₄H₂₄FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 431.2; 확인치: 431.3.

실시예 209. 6- 플루오로 - N - 메틸 -5-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 5-클로로-3-(6-(메틸카바모일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 5-클로로-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트를 사용해서 실시예 208에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₈H₃₂FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 471.3; 확인치: 471.3.

실시예 210. 6- 플루오로 -5-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민

단계 1. tert -부틸 6- 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일카바메이트

이 화합물은 출발 물질로서 메틸아민 대신에 아세트산암모늄을 사용해서 실시예 208에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₇H₂₄BFNO₄ (M+H-C₄H₈)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 336.2; 확인치: 336.3.

단계 2. 6- 플루오로 -5-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(24.9㎎, 0.075 m㏖, 중간체 1), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 7.5㎎, 9.53 μ㏖) 및 탄산세슘(72.4㎎, 0.222 m㏖). 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(2.00㎖) 중 tert-부틸 (6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트(25.0㎎, 0.064 m㏖)의 용액을 주사기를 통해서 첨가하고 나서, 물(200.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₇H₃₀FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 457.2; 확인치: 457.2.

실시예 211. 2-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)아세토나이트릴

단계 1. 4-(4- 브로모 -3,5- 다이플루오로페닐 ) 아이소옥사졸

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 2-브로모-1,3-다이플루오로-5-아이오도벤젠(1360.8㎎, 4.27 m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소옥사졸(828.0㎎, 4.25 m㏖), 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]팔라듐 (II) 다이클로로메탄 부가물(727.0㎎, 0.890 m㏖) 및 탄산세슘(2843㎎, 8.73 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(12.0㎖)을 주사기를 통해서 첨가하고 나서, 물(2.0㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 유기층을 분리시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물 담황색 고체로서 제공하였다(502.9㎎, 46%).

단계 2. 2-(4- 브로모 -3,5- 다이플루오로페닐 ) 아세토나이트릴

4-(4-브로모-3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸(489.4㎎, 1.882 m㏖)과 플루오린화칼륨(584.8㎎, 10.07 m㏖)의 혼합물에 DMF(5.0㎖)를 첨가하고 나서 물(5.0㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다(363.4㎎, 83%).

단계 3. 2-(3,5- 다이플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)페닐)아세토나이트릴

이 화합물은 출발 물질로서 2-(2-브로모-3-플루오로페닐)아세토나이트릴 대신에 2-(4-브로모-3,5-다이플루오로페닐)아세토나이트릴을 사용해서 실시예 194에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₄H₁₇BF₂NO₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 280.1; 확인치: 280.0.

단계 4. tert -부틸 5- 클로로 -3-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘을 사용해서 중간체 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₂₅ClN₇O₂ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 430.2; 확인치 430.2.

단계 5. 2-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세토나이트릴

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-클로로-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(40.9㎎, 0.095 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 11.2㎎, 0.014 m㏖) 및 탄산세슘(95.2㎎, 0.292 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(2.0㎖) 중 2-(3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세토나이트릴(66.8㎎, 0.239 m㏖)의 용액을 주사기를 통해서 첨가하고 나서, 물(200.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₂₁F₂N₈ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 447.2; 확인치: 447.2.

실시예 212. 5,7- 다이플루오로 -6-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-올

단계 1. 5,7- 다이플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-올

MeOH(24.0㎖) 중 5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(1.134g, 6.74 m㏖)의 용액에 NaBH₄(773.2㎎, 20.44 m㏖)를 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 포화NaHCO₃(수성)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다(981.4㎎, 86%).

단계 2 5,7- 다이플루오로 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올

-78℃에서 N₂ 하에 THF(40.0㎖) 중 5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(981.4㎎, 5.77 m㏖)의 용액에 n-BuLi의 용액(헥산 중 2.5M)(7.00㎖, 17.50 m㏖)을 20분의 기간에 걸쳐서 주사기를 통해서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -60℃로 가온시키고, 60분 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물을 -78℃로 도로 냉각시켰다. 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(4.64㎖, 22.73 m㏖)을 20분의 기간에 걸쳐서 주사기를 통해서 서서히 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 NaHCO₃로 반응 중지시키고, Et₂O로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물 무색 오일로서 제공하였다(1.085g, 64%).

단계 3. 5,7- 다이플루오로 -6-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(26.4㎎, 0.079 m㏖, 중간체 1), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 10.0㎎, 0.013 m㏖) 및 탄산세슘(86.3㎎, 0.265 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(2.00㎖) 중 5,7-다이플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(25.0㎎, 0.084 m㏖)의 용액을 첨가하고 나서, 물(200.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₉H₁₆F₂N₅O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 368.1; 확인치: 368.2.

실시예 213. 5,7- 다이플루오로 -6-(3-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-올

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트 대신에 tert-부틸 5-클로로-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트를 사용해서 실시예 212에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₅H₂₅F₂N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 463.2; 확인치: 463.2.

실시예 214. 6,8- 다이플루오로 -7-(4- 메톡시 -3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)- N -메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민

단계 1. tert -부틸 6- 클로로 -5- 메톡시피리딘 -3- 일카바메이트

0℃에서 THF(100.0㎖) 중 6-클로로-5-메톡시피리딘-3-아민(1.992g, 12.56 m㏖)의 용액에 KHMDS(THF 중 1.0M)(28.0㎖, 28.0 m㏖)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐서 주사기를 통해서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(10.0㎖) 중 Boc-무수물(3.28g, 15.03 m㏖)의 용액을 20분의 기간에 걸쳐서 주사기를 통해서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃(수성)로 반응 중지시키고, Et₂O로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(120g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 황색 발포 고형물로서 제공하였다(2.162g, 67%). C₁₁H₁₆ClN₂O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 259.1; 확인치: 259.1.

단계 2. tert -부틸 6- 클로로 -5- 메톡시 -4- 메틸피리딘 -3- 일카바메이트

-78℃에서 N₂ 하에 THF(80.0㎖) 중 tert-부틸 (6-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)카바메이트(2.102g, 8.13 m㏖)의 용액에 TMEDA(3.81㎖, 25.3 m㏖)를 첨가하였다. n-BuLi의 용액(헥산 중 2.5M)(9.00㎖, 22.50 m㏖)을 30분의 기간에 걸쳐서 주사기를 통해서 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 -30℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 -78℃로 도로 냉각시켰다. MeI(MTBE 중 2.0M)(7.00㎖, 14.00 m㏖)를 30분에 걸쳐서 주사기를 통해서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반 후, 백색 현탁액을 -20℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시켰다. 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(120g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(2.055g, 93%). C₁₂H₁₈ClN₂O₃ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 273.1; 확인치: 273.1.

단계 3. 6- 클로로 -5- 메톡시 -4- 메틸피리딘 -3- 아민

CH₂Cl₂(20.0㎖) 중 tert-부틸 (6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)카바메이트(2.055g, 7.53 m㏖)의 용액에 TFA(20.0㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 포화 NaHCO₃(수성)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(1.110g, 85%). C₇H₁₀ClN₂O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 173.0; 확인치: 173.1.

단계 4. 5- 클로로 -4- 메톡시 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘

아세트산(22.0㎖) 중 6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-아민(1.104g, 6.40 m㏖)의 용액에 아밀 나이트라이트(1.096㎖, 8.16 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반 후, 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시켰다. 이 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. C₇H₇ClN₃O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 184.0; 확인치: 184.1.

단계 5. tert -부틸 5- 클로로 -4- 메톡시 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 5-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 5-클로로-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 사용해서 중간체 1에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₆H₁₉ClN₅O₃ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 364.1; 확인치 364.1.

단계 6. 6,8- 다이플루오로 -7-(4- 메톡시 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-클로로-4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(31.5㎎, 0.087 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 9.6㎎, 0.012 m㏖) 및 탄산세슘(99.2㎎, 0.304 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(2.00㎖) 중 tert-부틸 (6,8-다이플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)(메틸)카바메이트(34.4㎎, 0.081 m㏖, 실시예 199, 단계 2)의 용액을 첨가하고 나서, 물(200.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂ 2.0㎖)를 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₂H₂₃F₂N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 425.2; 확인치: 425.2.

실시예 215. 1-(3,5- 다이플루오로 -4-(4- 메톡시 -3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 (6,8-다이플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)(메틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 3,5-다이플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질(메틸)카바메이트를 사용해서 실시예 214에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₁₉F₂N₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 385.2; 확인치: 385.2.

실시예 216. 5,7- 다이플루오로 -6-(4- 플루오로 -3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-아민

단계 1. tert -부틸 6- 클로로 -5- 플루오로피리딘 -3- 일카바메이트

자석 교반막대를 구비한 플라스크에 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘(5.237g, 24.89 m㏖), 클로로[(4,5-비스(다이페닐포스포노)-9,9-다이메틸잔탄)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XantPhos Pd G2, 2.254g, 2.54 m㏖), tert-부틸 카바메이트(3.191g, 27.2 m㏖) 및 탄산세슘(20.06g, 61.6 m㏖)을 첨가하였다. 이 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(90.0㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(120g, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물 담황색 오일로서 제공하였다(2.745g, 45%). C₁₀H₁₃ClFN₂O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 247.1; 확인치: 247.1.

단계 2. tert -부틸 6- 클로로 -5- 플루오로 -4- 메틸피리딘 -3- 일카바메이트

-78℃에서 N₂ 하에 THF(30.0㎖) 중 tert-부틸 (6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)카바메이트(2.745g, 11.13 m㏖)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M)(12.0㎖, 30.0 m㏖)를 30분의 기간에 걸쳐서 주사기를 통해서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -30℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. MeI(MTBE 중 2.0M)(9.00㎖, 18.00 m㏖)를 30분의 기간에 걸쳐서 주사기를 통해서 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반 후, 백색 현탁액을 -20℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 반응 중지시켰다. 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(120g, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물 담황색 고체로서 제공하였다(2.512g, 87%). C₁₁H₁₅ClFN₂O₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 261.1; 확인치: 261.1.

단계 3. 6- 클로로 -5- 플루오로 -4- 메틸피리딘 -3- 아민

CH₂Cl₂(30.0㎖) 중 tert-부틸 (6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)카바메이트(2.512g, 9.64 m㏖)의 용액에 TFA(30.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 포화 NaHCO₃(수성)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(1.420g, 92%). C₆H₇ClFN₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 161.0; 확인치: 161.1.

단계 4. tert -부틸 5- 클로로 -4- 플루오로 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1-카복실레이트

이 화합물은 출발 물질로서 6-클로로-5-메톡시-4-메틸피리딘-3-아민 대신에 6-클로로-5-플루오로-4-메틸피리딘-3-아민을 사용해서 실시예 214에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₅H₁₆ClFN₅O₂ (M+H)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 352.1; 확인치 352.2.

단계 5. 5,7- 다이플루오로 -6-(4- 플루오로 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-클로로-4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(28.2㎎, 0.080 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 8.5㎎, 10.80 μ㏖) 및 탄산세슘(72.4㎎, 0.222 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(2.00㎖) 중 tert-부틸 (5,7-다이플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(27.6㎎, 0.070 m㏖, 실시예 204, 단계 2)의 용액을 첨가하고 나서, 물(200.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₉H₁₆F₃N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 385.1; 확인치: 385.2.

실시예 217. 1-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘을 사용해서 실시예 161에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₅F₂N₈ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 451.2; 확인치: 451.3. ¹H NMR (TFA염, 600 MHz, DMSO-d₆) δ 10.18 (br, 1H), 9.21 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.10 (br, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (m, 2H), 4.24 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.62 (t, J = 4.5 Hz, 3H).

실시예 218. 1-(5-(5-(2,6- 다이플루오로 -4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-올

이 화합물은 출발 물질로서 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴 대신에 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-올을 사용해서 실시예 161에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₄F₂N₇O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 452.2; 확인치: 452.2.

실시예 219. 1-(3,5- 다이플루오로 -4-(3-(5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴 대신에 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일보론산을 사용해서 실시예 161에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₆F₂N₇ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 450.2; 확인치: 450.3.

실시예 220. 4- 플루오로 - N ,6 - 다이메틸 -5-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-아민

단계 1. 5-( 벤질옥시 )-4- 플루오로 -6- 아이오도 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-온

4-플루오로-5-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(2.017g, 12.14 m㏖) 및 NIS(2.742g, 12.19 m㏖)의 혼합물에 DMF(30.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(2.820g, 16.49 m㏖)를 첨가하고 나서 K₂CO₃(5.088g, 36.8 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 Et₂O로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(120g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물 황색 고체로서 제공하였다(2.36g, 51%). C₁₆H₁₃FIO₂ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 383.0; 확인치: 383.0.

단계 2. tert -부틸 5-( 벤질옥시 )-4- 플루오로 -6- 아이오도 -2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-1-일(메틸)카바메이트

2-프로판올(40.0㎖) 중 5-(벤질옥시)-4-플루오로-6-아이오도-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온(2.36g, 6.18 m㏖)의 용액에 메틸아민(메탄올 중 2.0M)(16.0㎖, 32.0 m㏖)을 첨가하고 나서 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(3.962g, 13.94 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(351.3㎎, 9.29 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응물을 HCl(수중 6.0N)(20.0㎖, 120 m㏖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 pH가 10에 도달할 때까지 4N NaOH로 처리하고, Et₂O로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시켰다. Boc-무수물(1.505g, 6.90 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 MeOH로 반응 중지시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(120g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 고체로서 제공하였다(2.60g, 85%).

단계 3. tert -부틸 5-( 벤질옥시 )-4- 플루오로 -6- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일(메틸)카바메이트

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 (5-(벤질옥시)-4-플루오로-6-아이오도-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트(1001.4㎎, 2.013 m㏖), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐(1:1)(XPhos Pd G2, 317.1㎎, 0.403 m㏖) 및 인산칼슘(1783㎎, 8.40 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(10.0㎖) 중 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(830.6㎎, 6.62 m㏖)의 용액을 첨가하고 나서 물(2.00㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₃H₂₈FNNaO₃ (M+Na)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 408.2; 확인치: 408.2.

단계 4. tert -부틸 4- 플루오로 -5- 하이드록시 -6- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일(메틸)카바메이트

tert-부틸 (5-(벤질옥시)-4-플루오로-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트(776.0㎎, 2.013 m㏖)에 MeOH(25.0㎖)를 첨가하고 나서 THF(5.00㎖)를 첨가하였다. 탄소 상 수산화팔라듐(20 중량%)(566.2㎎, 0.806 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 H₂로 퍼지시키고, H₂ 분위기(1 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 실리카젤(40%, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 황색 발포 고형물로서 제공하였다(234.1㎎, 39%).

단계 5. 1-( tert - 부톡시카보닐(메틸)아미노 )-4- 플루오로 -6- 메틸 -2,3- 다이하 이드로-1H-인덴-5-일 트라이플루오로메탄설포네이트

0℃에서 CH₂Cl₂(5.0㎖) 중 tert-부틸 (4-플루오로-5-하이드록시-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트(234.1㎎, 0.793 m㏖)의 용액에 피리딘(1001.7㎎, 12.66 m㏖)를 첨가하였다. CH₂Cl₂(5.0㎖) 중 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(671.2㎎, 2.379 m㏖)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2M K₂CO₃(수성)로 반응 중지시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물(284.9㎎, 84%)을 제공하였다. C₁₃H₁₄F₄NO₅S (M+H-C₄H₈)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 372.1; 확인치: 372.1.

단계 6. tert -부틸 4- 플루오로 -6- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일(메틸)카바메이트

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(231.6㎎, 0.912 m㏖), 아세트산칼륨(227.4㎎, 2.317 m㏖) 및 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(109.8㎎, 0.134 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(5.0㎖) 중 1-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-4-플루오로-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일 트라이플루오로메탄설포네이트(284.9㎎, 0.667 m㏖)의 용액을 주사기를 통해서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 여과시켰다. 여과액은 다음 단계에서 직접 사용되었다.

단계 7. 4- 플루오로 - N,6 - 다이메틸 -5-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민

이 화합물은 출발 물질로서 tert-부틸 4,6-다이플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일(메틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 4-플루오로-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일(메틸)카바메이트를 사용해서 실시예 198에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₁H₂₂FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 377.2; 확인치: 377.2. ¹H NMR (TFA염, 600 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.05 - 8.87 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.03 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.65 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).

실시예 221. 5-(3-((3,3- 다이메틸아제티딘 -1-일) 메틸 )-6- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 3,3-다이메틸아제티딘을 사용해서 실시예 86 및 92에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₆FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 405.2; 확인치: 405.3.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H) ppm.

실시예 222. 트랜스- N -(4- 플루오로 -2- 메틸 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)벤질)-3-메톡시사이클로부탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 트랜스-3-메톡시사이클로부탄아민을 사용해서 실시예 86 및 92에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₆FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 421.2; 확인치: 421.2.

실시예 223. N -(4- 플루오로 -2- 메틸 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질)-3,3-다이메틸사이클로부탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 3,3-다이메틸사이클로부탄아민을 사용해서 실시예 86 및 92에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₄H₂₈FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 419.2; 확인치: 419.2.

실시예 224. N -(4- 플루오로 -2- 메틸 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질)-1-(1-메틸사이클로프로필)메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 (1-메틸사이클로프로필)메탄아민을 사용해서 실시예 86 및 92에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₃H₂₆FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 405.2; 확인치: 405.2.

실시예 225. 1-(4- 플루오로 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)- N -메틸메탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 대신에 4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용해서 실시예 131에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₉H₁₇F₄N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 405.2; 확인치: 405.2.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (br, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 4.39 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.73 (s, 3H) ppm.

실시예 226 및 227. 5-(2- 플루오로 -4-( 피롤리딘 -2-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 2-브로모-1-플루오로-5-아이오도-3-메틸벤젠 대신에 1-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용해서 실시예 171에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 피크 1: C₂₁H₁₉F₄N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 431.2; 확인치: 431.2. ¹H NMR (TFA염, 500 MHz, (CD₃)₂SO) δ 13.70 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 4H). 피크 2: C₂₁H₁₉F₄N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 431.2; 확인치: 431.2.

실시예 228 및 229. 1-(4-(3-(1- 사이클로프로필 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-3-플루오로-5-메틸페닐)- N -메틸에탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용해서 실시예 189에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 피크 1: C₂₂H₂₄FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 391.2; 확인치: 391.2. 피크 2: C₂₂H₂₄FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 391.2; 확인치: 391.2.

실시예 230 및 231. 3-(1-에틸-1 H - 피라졸 -4-일)-5-(2- 플루오로 -6- 메틸 -4-(피페리딘-2-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용해서 실시예 174에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 피크 1: C₂₃H₂₆FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 405.2; 확인치: 405.2. 피크 2: C₂₃H₂₆FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 405.2; 확인치: 405.2.

실시예 232 및 233. 3-(1- 사이클로프로필 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-(2- 플루오로 -6-메틸-4-(피페리딘-2-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘

이 화합물은 출발 물질로서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용해서 실시예 174에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 피크 1: C₂₄H₂₆FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 417.2; 확인치: 417.2. 피크 2: C₂₄H₂₆FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 417.2; 확인치: 417.2.

실시예 234. 3-(3- 플루오로 -5- 메틸 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)페닐)모폴린

톨루엔(1㎖) 중 3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤즈알데하이드(40㎎, 0.086 m㏖, 실시예 176, 단계 2) 및 SnAPM 시약(31.3㎎, 0.086 m㏖)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 환류 하에 농축시켜 이민 중간체를 제공하였다. 별도로, HFIP(0.7㎖) 중 Cu(OTf)₂(31.1㎎, 0.086 m㏖)의 용액을 2,6-루티딘(10.01㎕, 0.086 m㏖)으로 실온에서 처리하였다. 1시간 동안 교반 후, DCM(1㎖) 중 이민 중간체의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 NH₄OH(수성)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 환류 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 DCM(2.0㎖)에 용해시키고, TFA(2.0㎖)를 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 혼합물을 MeOH(3.5㎖) 및 10% 수성 NH₄OH(1.5㎖)에 용해시키고, 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₁H₂₂FN₆O (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 393.2; 확인치: 393.2.

실시예 235. 1-(3-( 다이플루오로메틸 )-5- 플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)페닐)- N -메틸메탄아민

단계 1. tert -부틸 3-( 다이플루오로메틸 )-5- 플루오로벤질(메틸)카바메이트

이 화합물은 출발 물질로서 2-브로모-1-플루오로-5-아이오도-3-메틸벤젠 대신에 1-브로모-3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로벤젠을 사용해서 실시예 113(단계 3 내지 6)에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₁₀H₁₁F₃NO₂ (M+H-C₄H₈)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 234.2; 확인치 234.1.

단계 2. tert -부틸 3-( 다이플루오로메틸 )-5- 플루오로 -4- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보 롤란-2-일)벤질(메틸)카바메이트

-78℃에서 THF(8.0㎖) 중 tert-부틸 (3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로벤질)(메틸)카바메이트(256.5㎎, 0.887 m㏖)의 용액에 LDA(THF 중 2.0M)(600.0㎕, 1.200 m㏖)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(5.0㎖) 중 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(336.0㎎, 1.806 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 가온시켰다. 실온에서 20분 동안 교반 후, 이 반응물을 포화 NaHCO₃(수성)로 처리하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(20g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물(62.6㎎, 17%)을 제공하였다. C₁₆H₂₂BF₃NO₄ (M+H-C₄H₈)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 360.2; 확인치 360.2.

단계 3. 1-(3-( 다이플루오로메틸 )-5- 플루오로 -4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민

바이알에 tert-부틸 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(50.5㎎, 0.151 m㏖, 중간체 1) 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 11.9㎎, 0.015 m㏖) 및 탄산세슘(156.2㎎, 0.479 m㏖)을 주입하였다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(3.0㎖) 중 tert-부틸 (3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)(메틸)카바메이트(62.6㎎, 0.151 m㏖)의 용액을 주사기를 통해서 첨가하고 나서, 물(300.0㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂(5.0㎖)에 용해시키고, TFA(5.0㎖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 조질의 반응 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₁₉H₁₈F₃N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 387.2; 확인치: 387.1. ¹H NMR (TFA염, 500 MHz, DMSO) δ 13.72 (br, 1H), 9.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.96 (br, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 3H).

실시예 236. N -(4- 플루오로 -2- 메틸 -3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)벤질)에탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 에탄아민을 사용해서 실시예 86 및 92에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₂₂FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 365.2; 확인치: 365.2.

실시예 237. N -(3-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질)에탄아민

이 화합물은 출발 물질로서 메탄아민 대신에 에탄아민을 사용해서 실시예 86 및 88에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. C₂₀H₂₀F₃N₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 401.2; 확인치: 401.2.

실시예 238. 4- 플루오로 - N ,6 - 다이메틸 -5-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-아민(피크1)

실시예 220의 2가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex Lux Cellulose-4, 21,1×250㎜, 5 마이크론, 18 ㎖/분의 유량에서 헥산 중 45% EtOH로 용리, t_{R, 피크 1} = 9.5분, t_{R, 피크 2} = 12.8분)에 의해 분리시켰다. 피크 1: C₂₁H₂₂FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 377.2; 확인치: 377.2.

실시예 239. 4- 플루오로 - N ,6 - 다이메틸 -5-(3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1 H - 피라졸로[3,4- c ]피리딘 -5-일)-2,3-다이하이드로-1 H -인덴-1-아민(피크2)

실시예 220의 2가지 거울상이성질체를 카이럴 분취-HPLC(Phenomenex Lux Cellulose-4, 21,1×250㎜, 5 마이크론, 18 ㎖/분의 유량에서 헥산 중 45% EtOH로 용리, t_{R, 피크 1} = 9.5분, t_{R, 피크 2} = 12.8분)에 의해 분리시켰다. 피크 2: C₂₁H₂₂FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 377.2; 확인치: 377.2.

실시예 240. 6- 플루오로 - N - 메틸 -5-(3-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민

2-프로판올(10.0㎖) 중 5-브로모-6-플루오로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(아크팜사, 312.6㎎, 1.286 m㏖)의 용액에 메틸아민(메탄올 중 2.0M)(2.50㎖, 5.00 m㏖)을 첨가하고 나서 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(596.0㎎, 2.097 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하고 나서 실온으로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(53.4㎎, 1.412 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, HCl(수중 1.0N)(30.0㎖, 30 m㏖)로 반응 중지시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, pH가 10에 도달할 때까지 NaOH(수중 4.0N)로 처리하였다. 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂(10㎖)에 용해시키고, boc-무수물(426.4㎎, 1.954 m㏖)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응물을 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물(461.0㎎, 89%)을 제공하였다. C₁₂H₁₄BrFNO₂ (M+H-C₄H₈)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 302.0; 확인치: 302.1.

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일](517.4㎎, 2.037 m㏖), 아세트산칼륨(416.8㎎, 4.25 m㏖) 및 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(210.2㎎, 0.257 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(6.0㎖) 중 tert-부틸 (5-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)(메틸)카바메이트(461.0㎎, 1.287 m㏖)의 용액을 주사기를 통해서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물(337.4㎎, 65%)을 제공하였다. C₂₂H₃₃BFNNaO₄(M+Na)⁺ m/z에 대한 계산된 LCMS = 428.2; 확인치 428.2.

단계 3. 6- 플루오로 -N- 메틸 -5-(3-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-클로로-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(34.0㎎, 0.079 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 8.0㎎, 10.17 μ㏖) 및 탄산세슘(81.4㎎, 0.250 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(2.0㎖) 중 tert-부틸 (6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)(메틸)카바메이트(28.1㎎, 0.069 m㏖)의 용액을 주사기를 통해서 첨가하고 나서, 물(200.0㎕). 이 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서, TFA(2.0㎖). 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₇H₃₁FN₇ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 472.3; 확인치: 472.3.

실시예 241. 6- 플루오로 -5-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민

단계 1. tert -부틸 5- 브로모 -6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일카바메이트

5-브로모-6-플루오로-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온(아크팜사, 309.5㎎, 1.273 m㏖), 나트륨 사이아노보로하이드라이드(824.0㎎, 13.11 m㏖) 및 아세트산암모늄(2.184g, 28.3 m㏖)의 혼합물에 2-프로판올(10.0㎖). 이 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 2M K₂CO₃(수성)로 희석시키고 Et₂O로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂(20㎖)에 용해시키고, Boc-무수물(425.9㎎, 1.951 m㏖)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 이 반응물을 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(316.3㎎, 72%). C₁₁H₁₂BrFNO₂ (M+H-C₄H₈)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 288.0; 확인치: 288.0.

단계 2. tert -부틸 6- 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일카바메이트

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일] (319.0㎎, 1.256 m㏖), 아세트산칼륨(272.1㎎, 2.77 m㏖) 및 다이클로로메탄과 (1:1) 복합체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스포노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(150.1㎎, 0.184 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(6.0㎖) 중 tert-부틸 (5-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트(316.3㎎, 0.919 m㏖)의 용액을 주사기를 통해서 첨가하였다. 혼합물을100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카젤(40g, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 정제시켜 목적하는 생성물(200.0㎎, 56%)을 제공하였다. C₁₇H₂₄BFNO₄ (M+H-C₄H₈)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 336.2; 확인치: 336.3.

단계 3. 6- 플루오로 -5-(3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민

자석 교반막대가 장비된 스크루-캡 바이알에 tert-부틸 5-클로로-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트(30.0㎎, 0.070 m㏖), 클로로(2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 8.0㎎, 10.17 μ㏖) 및 탄산세슘(72.8㎎, 0.223 m㏖)을 첨가하였다. 바이알을 테플론-라이닝된 격막으로 밀봉하고, 배기시키고, 질소로 도로 충전시켰다(이 공정은 총 3회 반복하였다). 1,4-다이옥산(2.00㎖) 중 tert-부틸 (6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트(25.0㎎, 0.064 m㏖)의 용액을 주사기를 통해서 첨가하고 나서, 물(200.0㎕). 이 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축시켰다. 잔사에 CH₂Cl₂(2.0㎖)를 첨가하고 나서, TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-LCMS(엑스브리지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유량에서, 0.1% TFA를 함유하는 아세토나이트릴/물의 구배로 용리)를 사용해서 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. C₂₇H₃₀FN₆ (M+H)⁺: m/z에 대한 계산된 LCMS = 457.3; 확인치: 457.3.

실시예 A. HPK1 키나제 결합 검정

1mM 시험 화합물의 스톡 용액을 DMSO에 제조하였다. 화합물 플레이트는 3-배 및 11-점 연속 희석에 의해 제조하였다. DMSO 중 이 화합물 0.1㎖를 화합물 플레이트에서 백색 384 웰 폴리스타이렌 플레이트로 옮겼다. 검정 완충액은 50mM HEPES, pH 7.5, 0.01% 트윈-20(Tween-20), 5mM MgCl₂, 0.01% BSA, 및 5mM DTT를 함유하였다. 완충액에 제조된 5㎕의 4nM 활성 HPK1(SignalChem M23-11G)을 플레이트에 첨가하였다. 주어진 효소 농도는 판매사에 의해 보고된 주어진 스톡 농도에 기초하였다. 5㎕의 18nM 트레이서(tracer) 222(ThermoFisher PV6121) 및 4nM LanthaScreen Eu-Anti GST 항체(ThermoFisher PV5595)를 첨가하였다. 25℃에서 1시간 항온처리(incubation) 후에, 플레이트는 PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG 랩테크사(BMG Labtech)) 상에서 판독하였다. Ki값이 결정되었다.

실시예에서 예시된 바와 같은 본 개시내용의 화합물은, 이하의 범위의 Ki값을 나타내었다: + = Ki≤100 nM; ++ = 100nM < Ki≤ 500nM; +++ = 500nM < Ki≤2000 nM.

실시예 B. p- SLP76S376 HTRF 검정

본 발명의 1종 이상의 화합물은 다음과 같이 기재된 p-SLP76S376 HTRF 검정을 이용해서 시험될 수 있다. 주르카트(Jurkat) 세포(10% FBS를 가진 RPMI1640 배지에서 배양됨)를 수집하여 원심분리시키고 나서, 3×10⁶개 세포/㎖에서 적절한 배지에서 재현탁시킨다. 주르카트 세포(35ul)를 384 웰 플레이트 내 각 웰에 분배시킨다. 시험 화합물은 40-배 희석을 위하여 세포 배양 배지로 희석시킨다(39ul 세포 배양액 배지를 1ul 화합물에 첨가한다). 웰 플레이트 내 주르카트 세포를 각종 농도의 시험 화합물로 1시간 동안 37℃, 5% CO₂에서 처리(5ul의 희석된 화합물을 35ul의 주르카트 세포에 첨가하고 3uM에서 시작하여 1:3 희석)하고 나서, 30분 동안 항-CD3(5 ug/㎖, OKT3 클론)으로 처리한다. 4x용해 완충제(Lysis Buffer: LB)로 100x 차단 시약(p-SLP76 ser376HTRF kit로부터 입수)의 1:25 희석액을 제조하고, 차단 시약을 가진 4xLB 완충제 15　ul를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 45분 동안 온화하게 진탕시키면서 항온처리한다. 세포 용해물(16ul)을 그레이너(Greiner) 백색 플레이트에 첨가하고, p-SLP76 ser376HTRF 시약(2ul 공여체, 2ul 수용체)으로 처리하고 4℃에서 하룻밤 항온처리한다. 균질 시간 분해 형광(homogeneous time resolved fluorescence: HTRF)을 다음날 PHERAstar 플레이터 판독기 상에서 측정한다. IC₅₀ 결정은 그라프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5.0 소프트웨어를 이용해서 저해 퍼센트 대 저해제 농도의 대수의 곡선을 적합화시킴으로써 수행한다.

실시예 C. CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 단리 및 사이토카인 측정

혈액 샘플을 건강한 공여체로부터 수집한다. CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 CD4+ 또는 CD8+ 농축 키트(enrichment kit)(라이프테크사(lifetech), 미국 소재)를 사용해서 음성 선택에 의해 단리시킨다. 단리된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 순도는 유세포분석에 의해 결정한 바 대략 80% 초과이다. 세포를 10% FCS, 글루타민 및 항생제(인비트로젠 라이프 테크놀로지즈사(Invitrogen Life Technologies), 미국 소재)가 보충된 RPMI 1640에서 배양한다. 사이토카인 측정을 위하여, 주르카트 세포 또는 1차 CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 200 k 세포/웰에서 플레이팅하고, 각종 농도에서 시험 화합물의 존재 유무에서 항-CD3/항-CD28 비드로 24시간 동안 자극시킨다. 이어서, 16㎕의 상청액을 백색 검출 플레이트에 옮기고, 인간 IL2 또는 IFNγ 검정 키트(시스바이오사(Cisbio))를 사용해서 분석한다.

실시예 D. Treg 검정

1종 이상의 화합물이 다음과 같이 기재된 조절 T-세포 증식 검정을 사용해서 시험될 수 있다. 1차 CD4+/CD25-T-세포 및 CD4+/CD25+ 조절 T-세포를, 써모피셔 사이언티픽사(Thermo Fisher Scientific)(11363D)으로부터의 단리 키트를 사용해서 인간 공여 말초 혈액 단핵 세포로부터 단리시킨다. CD4+/CD25-T-세포를 판매사에 의해 제공된 프로토콜에 따라서 CFSE(써모피셔 사이언티픽사, C34554)로 표지시킨다. CFSE 표지된 T-세포 및 CD4+/CD25+ 조절 T-세포를 RPMI-1640 배지 중 1×106개 세포/㎖의 농도로 재현탁시킨다. 100㎕의 CFSE-표지된 T-세포를 50㎕의 CD4+/CD25+ 조절 T-세포와 함께 또는 이것 없이 혼합하고, 5㎕의 항-CD3/CD28 비즈(써모피셔 사이언티픽사, 11132D) 및 50㎕의 RPMI-1640 배지에서 희석된 각종 농도의 화합물로 처리한다. 혼합된 세포 집단을 5일 동안(37℃, 5% CO₂) 배양하고, CFSE-표지된 T-세포의 증식은 제5일째에 FITC 채널을 이용해서 BD LSRFortessa X-20에 의해 분석한다.

본 명세서에 기술된 것에 부가하여, 본 발명의 각종 변형은 상기 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주 내가 되도록 의도된다. 본 출원에 인용된, 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는(이에 제한되지 않음) 각각의 참고 문헌은 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

식 중,
R¹은 Cy¹이고;
Cy¹은 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각의 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하며; 그리고 상기 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10아릴이며;
R²는 H이고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NOR^a1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 2개의 R¹⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 스피로 3-7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 스피로 C_3-6 사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 스피로 3-7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로원자를 갖되; 각각의 스피로 3-7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 스피로 3-7-원 헤테로사이클로알킬 고리와 스피로 C_3-6 사이클로알킬 고리는 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R¹²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NOR^a2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하되; 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R²¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 2개의 R²¹ 치환기는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 스피로 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하되; 상기 스피로 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 스피로 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R²²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)₂R^b6, NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)₂R^b6 및 S(O)₂NR^c6R^d6로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^a1, R^c1 및 R^d1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c1과 R^d1은, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b1은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^e1은 독립적으로 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬싸이오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카바밀, C_1-6알킬카바밀, 다이(C_1-6알킬)카바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2와 R^d2는, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^e2는 독립적으로 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬싸이오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카바밀, C_1-6알킬카바밀, 다이(C_1-6알킬)카바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
각각의 R^a3, R^c3 및 R^d3은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c3과 R^d3은, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b3은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c4와 R^d4는, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b4는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^a5, R^c5 및 R^d5는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^b5는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^b6은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^g는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알킬-C_1-2알킬렌, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, C_1-3알콕시-C_1-3알킬, C_1-3알콕시-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알킬, 사이아노-C_1-3알킬, H₂N-C_1-3알킬, 아미노, C_1-6알킬아미노, 다이(C_1-6알킬)아미노, 싸이오, C_1-6알킬싸이오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐, 카바밀, C_1-6알킬카바밀, 다이(C_1-6알킬)카바밀, 카복시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐, C_1-6알킬카보닐아미노, C_1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-6알킬아미노카보닐아미노 및 다이(C_1-6알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택된다.
제1항에 있어서, Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 각 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥시로 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 각 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2 및 NR^c2C(O)NR^c2R^d2로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 각 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2 및 NR^c2C(O)OR^a2로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 각 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 할로, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2 및 NR^c2C(O)NR^c2R^d2로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 할로 및 OR^a2로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-10사이클로알킬은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 메틸, 트라이플루오로메틸, 메탄아민으로 치환된 사이클로프로필, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, C(O)NH(CH₂)₂OCH₃, CO-(3-메톡시아제티딘-1-일), NHC(O)-사이클로부틸, NHC(O)-벤질, 메틸아미노, 다이메틸아미노, NHC(O)CH₂-(피롤리딘-1-일), NHC(O)-(1-메틸-1H-피라졸-4-일), NH(CO)CH₂-(사이클로펜틸), NHC(O)CH₂-(피리딘-3-일), NHC(O)CH₂-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일), NHC(O)-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일), NHC(O)CH(CH₃)-(피롤리딘-1-일), NHC(O)NH(CH₂)₂OCH₃, NHC(O)CH₂-(아제티딘-1-일), NHC(O)CH₂-(3,3-다이메틸아제티딘-1-일), NHC(O)O-(1-메틸피페리딘-4-일), NHC(O)CH₂-(다이메틸아미노), NHC(O)CH₂-((1R,4S)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일), NHC(O)(CH₂)₂-(다이메틸아미노), NHC(O)CH₂CN, (메틸아미노)메틸, 아제티딘-1-일메틸, CH₂NH-(테트라하이드로-2H-피란-4-일), (아이소프로필아미노)메틸, 사이클로부틸-NHCH(CH₃)₂, (메틸아미노)에틸, (CH₂)₂NH-(테트라하이드로-2H-피란-4-일), (CH₂)₂NH-(1-아이소프로필아제티딘-3-일), OCH₂-(아제티딘-2-일), 테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시, OCH₂-(피리딘-4-일), OC(O)N(CH₃)₂, OC(O)-(모폴린-4-일), CH₂NH-(피리딘-5-일), CH₂NH-(1-메틸-1H-피라졸-3-일), CH₂NH(CH₂)₂OH, CH₂NH-사이클로프로필, (3-메톡시피페리딘-1-일)메틸, (에틸아미노)메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 3-메톡시아제티딘-1-일)메틸, 피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 피페리딘-2-일, CH₂NHCH₂CF₃, CH₂NH-(3-사이클로부탄-1-올), (1-피롤리딘-3-올)메틸, CH₂NHCH₂C(CH₃)₂OH, CH₂NHCH₂-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일), CH₂NHCH₂-(옥사졸-4-일), CH₂NHCH₂CN, CH(CH₃)NH(CH₃), CH₂NHC(O)CH₃, CH₂NHC(O)O(CH₃), 다이플루오로메톡시, 사이아노메틸, 아미노메틸, (하이드록실)메틸, 아미노, CH₂(3,3-다이메틸아제티딘-1-일), CH₂NH-(3-메톡시사이클로부틸), CH₂NHCH₂-(1-메틸사이클로프로필) 및 모폴린일로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 메틸, 트라이플루오로메틸, 메탄아민으로 치환된 사이클로프로필, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 메톡시 또는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, Cy^A은 2-플루오로-6-메톡시페닐, 1-[1-(3-플루오로-5-페닐)사이클로프로필]메탄아민, 2,6-다이플루오로페닐, 2,6-다이메틸페닐, 2,4,6-트라이플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 1-하이드록시-3,5-다이플루오로-펜-4-일, 2-플루오로-6-메틸페닐, 2-에톡시-6-플루오로페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐 및 2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, Cy¹은 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각의 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하며; 그리고 상기 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, Cy¹은 싸이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피페라지논일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 피페라진일, 페닐, 피라졸릴, 피리딘일, 이미다졸릴, 또는 피리미딘일이되; 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, Cy¹은 싸이아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피페라지논일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 피페라진일, 또는 페닐이되; 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, NR^c1R^d1 및 NR^c1C(O)R^b1로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a1, C(O)NR^c1R^d1 및 NR^c1R^d1로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN 및 OR^a1로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3 및 NR^c3C(O)OR^a3로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3 및 NR^c3C(O)R^b3로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a3, C(O)OR^a3로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 메틸, 브로모, 플루오로, CN, 에틸, 메톡시, 4-모폴린일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 3-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-(메틸설포닐)피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-사이클로프로필-3-옥소피페라진-1-일, 4-(메틸설포닐)피페라진-1-일, 4-브로모-페닐, 4-사이아노페닐, 4-피리딜, 메틸아미노카보닐, 아이소프로필아미노카보닐, 3-하이드록시피롤리딘-1-일, 3-메톡시피페리딘-1-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 에틸메틸아미노, 사이클로프로필, 에틸, 2-사이아노페닐, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 아제티딘-3-일, 하이드록시에틸, 4-메톡시피페리딘-1-일, 3-플루오로피롤리딘-1-일, 4-메틸카보닐피페라진-1-일, 및 4-하이드록시피페리딘-1-일, 4-메톡시카보닐피페라진-1-일, 아미노, 2-하이드록시프로필아미노, (1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸아미노 및 3-사이아노사이클로펜틸아미노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 메틸, 브로모, 플루오로, CN, 에틸, 메톡시, 4-모폴린일, 3-옥소피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 3-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-(메틸설포닐)피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 4-아이소프로필피페라진-1-일, 4-사이클로프로필-3-옥소피페라진-1-일, 4-(메틸설포닐)피페라진-1-일, 4-브로모-페닐, 4-사이아노페닐 및 4-피리딜로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

식 중, n은 1, 2, 3 또는 4이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 Va1을 갖는, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

식 중, n은 1, 2, 3 또는 4이다.
제25항 또는 제26항에 있어서, n은 3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제25항 또는 제26항에 있어서, n은 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제25항 또는 제26항에 있어서, 각각의 R²⁰은 독립적으로 플루오로, 메틸, 트라이플루오로메틸, CH₂NHCH₃, CH₂NH(i-프로필), CH₂-아제티딘일, CH₂NH(CH₂)CH₃ 또는 CH(CH₃)(NHCH₃)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
R¹은 Cy¹이고;
Cy¹은 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각의 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하며; 그리고 상기 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10아릴이며;
R²는 H이고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 6-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NOR^a1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 선택되되; 상기 C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 6-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 2개의 R¹⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 스피로 3-7-원 헤테로사이클로알킬 고리 또는 스피로 C_3-6 사이클로알킬 고리를 형성하되; 각각의 스피로 3-7-원 헤테로사이클로알킬 고리는 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리-형성 헤테로원자를 갖되; 각각의 스피로 3-7-원 헤테로사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 스피로 3-7-원 헤테로사이클로알킬 고리와 스피로 C_3-6 사이클로알킬 고리는 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R¹²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NOR^a2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하되; 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R²¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌, 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌, 할로, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, C_3-10사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, C_6-10아릴-C_1-3알킬렌 및 5-10원 헤테로아릴-C_1-3알킬렌은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 2개의 R²¹ 치환기는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 스피로 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하고; 상기 스피로 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 스피로 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R²²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)₂R^b6, NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)₂R^b6, 및 S(O)₂NR^c6R^d6로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^a1, R^c1 및 R^d1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c1과 R^d1은, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b1은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^e1은 독립적으로 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬싸이오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카바밀, C_1-6알킬카바밀, 다이(C_1-6알킬)카바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2와 R^d2는, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^e2는 독립적으로 H, CN, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬싸이오, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 카바밀, C_1-6알킬카바밀, 다이(C_1-6알킬)카바밀, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐 및 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
각각의 R^a3, R^c3 및 R^d3은, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c3과 R^d3은, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b3은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c4와 R^d4는, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b4는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^a5, R^c5 및 R^d5는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^b5는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^b6은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^g는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알킬-C_1-2알킬렌, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, C_1-3알콕시-C_1-3알킬, C_1-3알콕시-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알킬, 사이아노-C_1-3알킬, H₂N-C_1-3알킬, 아미노, C_1-6알킬아미노, 다이(C_1-6알킬)아미노, 싸이오, C_1-6알킬싸이오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐, 카바밀, C_1-6알킬카바밀, 다이(C_1-6알킬)카바밀, 카복시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐, C_1-6알킬카보닐아미노, C_1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-6알킬아미노카보닐아미노 및 다이(C_1-6알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
R¹은 Cy¹이고;
Cy¹은 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각의 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하며; 그리고 상기 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10아릴이고;
R²는 H이고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1 및 NR^c1C(O)OR^a1로부터 선택되되; 상기 C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R¹²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일 및 C_2-6 알킨일은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 할로, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2 및 NR^c2C(O)OR^a2로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하되; 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R²¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4 및 NR^c4C(O)OR^a4로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R²²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6 및 NR^c6C(O)OR^a6로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a1, R^c1 및 R^d1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 C_3-10사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_3-10사이클로알킬은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^b1은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2와 R^d2는, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^a3, R^c3 및 R^d3은, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R^b3은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 페닐로부터 선택되며;
각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, 페닐, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 페닐, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c4와 R^d4는, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b4는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬 및 페닐로부터 선택되며;
각각의 R^a5, R^c5 및 R^d5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R^b5는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;
각각의 R^a6, R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R^b6은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;
각각의 R^g는 독립적으로 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알킬-C_1-2알킬렌, C_1-6알콕시, C_1-6할로알콕시, C_1-3알콕시-C_1-3알킬, C_1-3알콕시-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알콕시, HO-C_1-3알킬, 사이아노-C_1-3알킬, H₂N-C_1-3알킬, 아미노, C_1-6알킬아미노, 다이(C_1-6알킬)아미노, 싸이오, C_1-6알킬싸이오, C_1-6알킬설피닐, C_1-6알킬설포닐, 카바밀, C_1-6알킬카바밀, 다이(C_1-6알킬)카바밀, 카복시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐, C_1-6알킬카보닐아미노, C_1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-6알킬아미노설포닐, 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-6알킬아미노설포닐아미노, 다이(C_1-6알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-6알킬아미노카보닐아미노 및 다이(C_1-6알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
R¹은 Cy¹이고;
Cy¹은 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각의 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하며; 그리고 상기 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10아릴이고;
R²는 H이고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a1, C(O)NR^c1R^d1 및 NR^c1R^d1로부터 선택되되; 상기 C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a3, C(O)OR^a3, C(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, S(O)₂R^b3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R¹²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 할로 및 CN으로부터 선택되며;
각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 할로, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2 및 NR^c2C(O)NR^c2R^d2로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하되; 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R²¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4 및 NR^c4C(O)OR^a4로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R²²는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^6a, NR^c6R^d6 및 NR^c6C(O)R^b6으로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a1, R^c1 및 R^d1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬 및 C_3-10사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-10사이클로알킬은, 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2와 R^d2는, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^a3, R^c3 및 R^d3은, 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R^b3은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬 및 페닐로부터 선택되며;
각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c4와 R^d4는, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b4는 독립적으로 C_1-6 알킬로부터 선택되며;
각각의 R^a6은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R^c6 및 R^d6은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되며;
각각의 R^b6은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일 및 C_1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R^g는 독립적으로 C_1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
R¹은 Cy¹이고;
Cy¹은 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각의 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하며; 그리고 상기 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Cy^A는 R²⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10아릴이며;
R²는 H이고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a1, C(O)NR^c1R^d1 및 NR^c1R^d1로부터 선택되되; 상기 C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R¹¹은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a3, C(O)OR^a3 및 S(O)₂R^b3으로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R¹²는 C_1-6 알킬, 할로 또는 CN이며;
각각의 R²⁰은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌, 할로, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2 및 NR^c2C(O)NR^c2R^d2로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬-C_1-3알킬렌은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 Cy^A 고리 상의 2개의 인접한 R²⁰ 치환기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리를 형성하되; 상기 융합된 C_3-7 사이클로알킬 고리는 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R²¹은 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로, CN, OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4 및 NR^c4C(O)OR^a4로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R²²는 독립적으로 C_1-6 알킬, 5-6원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로사이클로알킬, CN, OR^a6 및 NR^c6R^d6로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 R^g로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^a1, R^c1 및 R^d1은 독립적으로 H, C_1-6 알킬 및 C_3-10사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-10사이클로알킬은, 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^a2, R^c2 및 R^d2는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬 및 4-10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c2와 R^d2는, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_3-10사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클로알킬 및 5-10원 헤테로아릴은 각각 R²¹로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^a3은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R^b3은 C_1-6 알킬이며;
각각의 R^a4, R^c4 및 R^d4는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6할로알킬, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_3-6사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 및 4-7원 헤테로사이클로알킬은 각각 R²²로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c4와 R^d4는, 이들이 부착되는 상기 N 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^b4는 독립적으로 C_1-6 알킬로부터 선택되며;
각각의 R^a6은 독립적으로 H 및 C_1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R^c6 및 R^d6은 H이며;
각각의 R^g는 독립적으로 C_1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
4-(5-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)싸이아졸-2-일)모폴린;
5-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-3-메틸아이소옥사졸;
5-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-2-메틸싸이아졸;
1-(4-브로모페닐)-4-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)피페라진-2-온;
2-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카보나이트릴;
4-(4-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)피페라진-1-일)벤조나이트릴;
5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-[1-(3-플루오로-5-{3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일}페닐)사이클로프로필]메탄아민;
5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
5-(2,6-다이플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
5-(2,6-다이메틸페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(2,4,6-트라이플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
3,5-다이플루오로-4-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페놀;
5-(2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
5-(2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
5-(2-에톡시-6-플루오로페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-3-(4-(4a-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 및
5-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
으로부터 선택된, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
3,5-다이플루오로-N-(2-메톡시에틸)-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤즈아마이드,
(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온,
N-(2,4-다이플루오로-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)사이클로부탄카복스아마이드,
N-(2,4-다이플루오로-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-2-페닐아세트아마이드,
2,4-다이플루오로-N-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐린,
2,4-다이플루오로-N,N-다이메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐린,
3,5-다이플루오로-N,N-다이메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐린,
N-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
2-사이클로펜틸-N-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-2-(피리딘-3-일)아세트아마이드,
2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)아세트아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드,
1-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-3-(2-메톡시에틸)유레아,
2-(아제티딘-1-일)-N-(3-(다이플루오로메톡시)-5-플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드,
N-(3-클로로-5-플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드,
N-(3-플루오로-5-메톡시-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드,
2-(3,3-다이메틸아제티딘-1-일)-N-(3-플루오로-5-메톡시-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드,
1-메틸피페리딘-4-일 3-플루오로-5-메톡시-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐카바메이트,
2-(아제티딘-1-일)-N-(2,3,5-트라이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드,
N-(3-클로로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드,
2-((1R,4S)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(3-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드,
N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드,
2-(다이메틸아미노)-N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드,
2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드,
2-((1R,4S)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드,
3-(다이메틸아미노)-N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)프로판아마이드,
2-사이아노-N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드,
N-메틸-1-(2-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)메탄아민,
N-메틸-1-(4-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)메탄아민,
N-메틸-1-(3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄아민,
5-(3-(아제티딘-1-일메틸)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
N-(3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질)테트라하이드로-2H-피란-4-아민,
N-(3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질)프로판-2-아민,
1-(4-플루오로-2-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
N-(4-플루오로-2-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)프로판-2-아민,
5-(3-(아제티딘-1-일메틸)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
3-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-아이소프로필사이클로부탄아민,
2-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸에탄아민,
2-(2,4-다이플루오로-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸에탄아민,
N-(2,4-다이플루오로-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페네틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민,
N-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페네틸)-1-아이소프로필아제티딘-3-아민,
2-플루오로-4-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아마이드,
5-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸피콜린아마이드,
4-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸벤즈아마이드,
4-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N,2-다이메틸벤즈아마이드,
1-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-아이소프로필-1H-이미다졸-4-카복스아마이드,
1-(5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아마이드,
5-(4-(아제티딘-2-일메톡시)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
5-(2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
5-(2,6-다이플루오로-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐 다이메틸카바메이트,
3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐 모폴린-4-카복실레이트,
N-메틸-1-(3-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)메탄아민,
N-메틸-1-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄아민,
1-(5-(5-(2-플루오로-6-메틸-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올,
1-(3-플루오로-4-(3-(6-(3-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-5-메틸페닐)-N-메틸메탄아민,
5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
1-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(6-모폴리노피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
N-에틸-6-(5-(2-플루오로-6-메틸-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸피리딘-2-아민,
1-(3-플루오로-4-(3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-메틸메탄아민,
1-(4-(3-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-메틸메탄아민,
1-(3-플루오로-4-(3-(6-모폴리노피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-메틸메탄아민,
1-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
N-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)프로판-2-아민,
N-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)피리딘-2-아민,
N-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민,
2-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질아미노)에탄올,
1-(2,4-다이플루오로-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
N-(2,4-다이플루오로-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)프로판-2-아민,
N-(2,4-다이플루오로-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)사이클로프로판아민,
5-(2,6-다이플루오로-3-((3-메톡시피페리딘-1-일)메틸)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
1-(3-플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-메틸메탄아민,
1-(3-플루오로-4-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-메틸메탄아민,
1-(4-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸메탄아민,
1-(4-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸메탄아민,
2-(4-(5-(2-플루오로-6-메틸-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴,
1-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
1-(3,5-다이플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸사이클로프로판아민,
1-(4-플루오로-2-메톡시-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
N-(4-플루오로-2-메톡시-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)에탄아민,
2-(4-(5-(2,6-다이플루오로-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴,
1-(4-(3-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3,5-다이플루오로페닐)-N-메틸메탄아민,
1-(3,5-다이플루오로-4-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
2-(4-(5-(2,6-다이플루오로-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올,
1-(3,5-다이플루오로-4-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
1-(5-(5-(2,6-다이플루오로-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올,
1-(3,5-다이플루오로-4-(3-(5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
1-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
4-(5-(2-플루오로-6-메틸-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아마이드,
4-(5-(2-플루오로-6-메틸-4-(피롤리딘-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아마이드,
5-(2-플루오로-6-메틸-4-(피롤리딘-2-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
5-(2-플루오로-6-메틸-4-(1-메틸피롤리딘-2-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
5-(2-플루오로-6-메틸-4-(피페리딘-2-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(거울상이성질체 1),
5-(2-플루오로-6-메틸-4-(피페리딘-2-일)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(거울상이성질체 2),
N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)에탄아민,
N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)사이클로프로판아민,
N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)프로판-2-아민,
2,2,2-트라이플루오로-N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)에탄아민,
2-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질아미노)에탄올,
3-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질아미노)사이클로부탄올,
5-(4-(아제티딘-1-일메틸)-2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
1-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질아미노)-2-메틸프로판-2-올,
5-(2-플루오로-4-((3-메톡시아제티딘-1-일)메틸)-6-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄아민,
N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)-1-(옥사졸-4-일)메탄아민,
2-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질아미노)아세토나이트릴,
1-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸에탄아민,
1-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸에탄아민,
N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)아세트아마이드,
메틸 3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질카바메이트,
1-(4-(6-(5-(2-(다이플루오로메톡시)-6-플루오로-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)에탄온,
2-(3-플루오로-2-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세토나이트릴,
(3-플루오로-2-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)메탄아민,
(3-플루오로-2-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)메탄올,
4,6-다이플루오로-N-메틸-5-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민,
4,6-다이플루오로-N-메틸-5-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민,
6,8-다이플루오로-N-메틸-7-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민,
6,8-다이플루오로-N-메틸-7-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민,
4-(5-(1,3-다이플루오로-5-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아마이드,
5,7-다이플루오로-N-메틸-6-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민,
5,7-다이플루오로-6-(3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민,
4-(5-(4,6-다이플루오로-3-(메틸아미노)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아마이드,
5,7-다이플루오로-N-메틸-6-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민,
5-플루오로-7-메톡시-6-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민,
5-플루오로-7-메톡시-6-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민,
5-(5-(2-플루오로-5-(메틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)-N-메틸피콜린아마이드,
6-플루오로-N-메틸-5-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민,
6-플루오로-5-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민,
2-(3,5-다이플루오로-4-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)아세토나이트릴,
5,7-다이플루오로-6-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올,
5,7-다이플루오로-6-(3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올,
1-(3,5-다이플루오로-4-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
1-(5-(5-(2,6-다이플루오로-4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-올,
1-(3,5-다이플루오로-4-(3-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
4-플루오로-N,6-다이메틸-5-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민,
5-(3-((3,3-다이메틸아제티딘-1-일)메틸)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
트랜스-N-(4-플루오로-2-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)-3-메톡시사이클로부탄아민,
N-(4-플루오로-2-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)-3,3-다이메틸사이클로부탄아민,
N-(4-플루오로-2-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)-1-(1-메틸사이클로프로필)메탄아민,
1-(4-플루오로-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-메틸메탄아민,
5-(2-플루오로-4-(피롤리딘-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
1-(4-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-플루오로-5-메틸페닐)-N-메틸에탄아민,
3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로-6-메틸-4-(피페리딘-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로-6-메틸-4-(피페리딘-2-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘,
3-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)모폴린,
1-(3-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페닐)-N-메틸메탄아민,
N-(4-플루오로-2-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)에탄아민,
N-(3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)벤질)에탄아민,
6-플루오로-N-메틸-5-(3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민, 및
6-플루오로-5-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민
으로부터 선택된, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화합물이 5-(3-(아제티딘-1-일메틸)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화합물이 N-(4-플루오로-2-메틸-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)프로판-2-아민인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화합물이 5-(4-(아제티딘-1-일메틸)-2-플루오로-6-메틸페닐)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화합물이 N-(3-플루오로-5-메틸-4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)벤질)프로판-2-아민인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
환자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 치료적 유효량의 제1항, 제2항, 제25항, 제26항 및 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
제40항에 있어서, 상기 암은 유방암, 결장직장암, 폐암, 난소암 및 췌장암으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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