JP2006526660A - Ｖｒ１レセプターのモジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、バニロイドレセプターのモジュレーターとして有用な化合物に関し、また、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の治療において該組成物を使用する方法を提供する。本発明は、ＶＲ１レセプターモジュレーター（特に、ＶＲ１レセプター官能性阻害剤）に関し、また、このようなモジュレーターを使用して疾患を治療する方法に関し、該疾患には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経傷害、神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、機能亢進性膀胱、過敏性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、有痛性膀胱障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、消化管潰瘍、皮膚刺激または眼刺激、粘膜刺激。

Description

（発明の技術分野）
本発明は、バニロイドレセプターのモジュレーターとして有用な化合物に関し、また、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の治療において該組成物を使用する方法を提供する。
（発明の背景）
バニロイドレセプター１（本明細書中で「ＶＲ１」）は、感覚ニューロンに局在化し、疾患関連疼痛（例えば、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後の疼痛、片頭痛、関節痛、神経損傷、神経変性、神経障害、糖尿病神経障害、機能亢進性膀胱、敏感性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、消化管潰瘍、皮膚のかぶれ、眼の刺激、粘膜過敏）に関連している。ＶＲ１の薬理学的調節は、これらの疾患の予防または処置をもたらし得る。
ＶＲ１タンパク質は、広範な範囲の刺激によって活性化され得る、リガンドゲート型イオンチャネルである。ＶＲ１に対する刺激（またはアゴニスト）としては、トウガラシ抽出カプサイシン、熱（＞４２℃）、プロトン、ならびに種々の内因性脂質（ＮＡＤＡ、アナンダミド、およびエイコサノイド１５−（Ｓ）−ＨＥＴＥ（Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅら，ＴＩＰＳ ２００２）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。他のアゴニストとしては、超強力なＶＲ１アゴニストレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）が挙げられる。ＶＲ１の内因性活性化因子または「天然」活性化因子は、熱、プロトン、およびＮＡＤＡのような脂質であると考えられ、現在の研究により、ＶＲ１は、炎症の間に複数の刺激を統合し得、ＶＲ１チャネル活性化を生じると示唆される。
ＶＲ１チャネルは、ＴＲＰチャネルとして公知の膜結合タンパク質のファミリーのメンバーであり、そのＴＲＰファミリーの命名法の中で、ＶＲ１は、ＴＲＰＶ１として公知である（Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅら，ＴＩＰＳ ２００２）。ＶＲ１自体はまた、「バニロイドレセプター」および「カプサイシンレセプター」としても、公知である。ＴＲＰチャネルは、６−膜貫通ドメイントポロジーを有する。ＶＲ１は、ＯＣＭ−９に対する配列相同性によって最も密に関連する（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの熱センサーおよび浸透圧センサー）。関連ＴＲＰチャネルは、一般的にあまり特徴付けられていない。これらとしては、ＴＲＰＶ２（ａｋａ ＶＲＬ１、熱（＞５２℃）によって活性化されるがカプサイシンではない）、ＴＲＰＶ４（ａｋａ ＶＲＬ２、腎臓に局在し、浸透圧制御に関連する）、ＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６（細胞内カルシウム調節）、ならびに最近記載された「コールド−レセプター」ＣＭＲ１（ＭｃＫｅｍｙ，Ｎｅｕｈａｕｓｓｅｒ，Ｊｕｌｉｕｓ，Ｎａｔｕｒｅ ２００２）が挙げられる。
ＶＲ１のアゴニスト媒介性活性化は、チャネルの開口を生じ、引き続いてＶＲ１を発現する感覚ニューロンへのカルシウムイオンおよびナトリウムイオンの流入（ＰＣａ＞ＰＮａ）を生じる。カルシウムイオンおよびナトリウムイオンの流入は、ＶＲ１アゴニストによるこれらのニューロンの活性化において、シグナル伝達の役割を果たす。
ＶＲ１チャネルは、小さな感覚ニューロン（例えば、ＤＲＧ、脳神経節）において優位に発現され、最も具体的には、疼痛性の感覚刺激を処理または伝達すると考えられる小さな有髄Ｃ線維において発現される。ＶＲ１はまた、内臓組織（例えば、膀胱）において感覚の役割を果たす小さな感覚ニューロンに局在して発現される。疼痛経路感覚に「堅く結び付けられた」感覚ニューロンへのＶＲ１の局在は、ＶＲ１活性化と疼痛感覚との間の密な関係を支持する。
ＶＲ１と疼痛経路との間の解剖学的連結に加えて、ＶＲ１活性化と疼痛感覚との間の強い相関は、ヒトおよび動物の研究において注目されてきた。このことの最も簡単な例は、トウガラシまたはトウガラシの精製済み抽出物（すなわち、選択的なＶＲ１アゴニストのカパサイシン）へのヒト粘膜の暴露により引き起こされる、焼けるような感覚である。多くの他のこのような例が、皮膚の加温、および組織の酸性化と関連する疼痛を含めて存在し、その両方の刺激は、ＶＲ１活性化と強く相関する。
ＶＲ１ノックアウトマウスが作製され（ＵＣＳＦのＤ．Ｊｕｌｉｕｓ）、このＶＲ１ノックアウトマウスは、疼痛伝達におけるＶＲ１の役割と一致する表現型により特徴付けられた。
ＶＲ１活性の薬理学的インヒビターが報告され、これらとしては、アンタゴニストカプサゼピン、ルテニウムレッド、および古典的ＶＲ１レセプターンタゴニストとして機能する他の化合物の広範な分類が挙げられる（Ｗａｎｇら，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２）。これらの化合物は、インビトロ方法（例えば、電気生理学、放射リガンド結合、および種々の現代の生化学的アッセイ（蛍光を含む）など）を使用して、ＶＲ１活性の阻害を誘導することが示された。
古典的なレセプターンタゴニストの使用を介するＶＲ１活性の直接的遮断に加えて、ＶＲ１チャネルの機能的遮断もまた、ＶＲ１アゴニスト誘導性レセプター脱感作の利用により実証された。アゴニストへの連続的な曝露または繰り返しの曝露の間に、ＶＲ１チャネルは、強い脱感作を示し、その結果、アゴニストは、チャネル活性化の機能的阻害を誘導する。例えば、インビトロ技術は、ＶＲ１アゴニストカプサイシンへのＶＲ１チャネルの短い曝露が、迅速に活性化するピーク電流を生じ、これにより、カプサイシンが引き続き存在するにもかかわらず、劇的な電流低下が続くことを実証した。引き続いてのアゴニストへの曝露は、わずかに検出可能な電流を生じ、このことは、ＶＲ１活性化が、その後のチャネル活性化の直感（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ）に反した遮断をもたらすこという理論を支持する。
この現象は、ヒトにおいて鎮痛のために利用されるＶＲ１アゴニストの形態で、治療的に利用されている。このことの一例は、カプサイシンクリームの局所的使用であり、これは、最初に疼痛性の焼けるような感覚（チャネル活性化に起因する）を誘導し、続いて長く持続する鎮痛（脱感作に起因する）を誘導する。さらに、ＶＲ１アゴニストカプサイシンおよびＲＴＸは、膀胱内投与後に、ヒトで膀胱の過剰な反射および膀胱の疼痛を軽減することにおける有用性を実証した。膀胱の疼痛軽減についての機構は、アゴニスト誘導性脱感作により誘導されると考えられ、この効果は、長く続くとみられるが、ＶＲ１アゴニストの「辛辣な」効果に起因する開始疼痛応答に関連している。
インビボの多くの株による証拠は、ＶＲ１活性の機能的阻害が、疼痛の軽減のための治療有望性を保持するという戦略を指示する。ＶＲ１遮断が疼痛の軽減を生じるという例は、ヒトの研究および動物の研究の両方で、純粋なレセプターンタゴニストの両方、およびアゴニスト誘導性脱感作に由来する。例えば、ＶＲ１アンタゴニストは、動物の疼痛モデルで測定されるような疼痛のブロッカーとして活性であることが示された（Ｗａｌｋｅｒら，ＪＰＥＴ ２００３）。これらのインヒビターの多くは、ＶＲ１活性の遮断が疼痛軽減を生じるという根本的な戦略を利用して、種々の疼痛状態の処置のために開発されている。
さらに、疼痛の阻害は、アゴニストのアプローチを使用して、ヒトにおいて広範に実証された。例えば、カプサイシンクリームは、ヒトの疼痛状態（例えば、三叉神経痛、帯状疱疹、および炎症性疼痛の状態）に広範に使用される。さらに、最近のヒト臨床試験からの証拠は、尿失禁および間質性膀胱炎において、カテーテルベースの静脈内膀胱投与を介する、ＶＲ１アゴニストの使用を支持する。
これらのデータは、ＶＲ１チャネルの機能的遮断が、種々の感覚ニューロン媒介性疼痛症候群における疼痛、および感覚ニューロンが過剰に活性化されている他の症候群における疼痛の軽減を生じるという概念を支持する。
（発明の要旨）
本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、配位子ゲートイオンチャンネルＶＲ１のモジュレーターとして有用であることが発見された。これらの化合物は、一般式Ｉまたはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を有する：
Figure 2006526660
 ここで、Ａ環、Ｒ１、ｎ、Ｌ、Ｊ、Ｗ、Ｕ、ＶおよびＺは、以下で定義されている。
本発明は、ＶＲ１レセプターモジュレーター（特に、ＶＲ１レセプター官能性阻害剤）に関し、また、このようなモジュレーターを使用して疾患を治療する方法に関し、該疾患には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経傷害、神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、機能亢進性膀胱、過敏性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、有痛性膀胱障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、消化管潰瘍、皮膚刺激または眼刺激、粘膜刺激。
（発明の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の一般的な説明）
本発明は、ＶＲ１レセプターモジュレーターとして有用である式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
Figure 2006526660
 ここで：
Ｚは、Ｃ＝ＯまたはＮである；
ＶおよびＵは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＮＲ２−からなる群から選択され、ここで、Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは
Figure 2006526660
 であり、ここで、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６アルキルであり、そしてｐは、０〜５である；
Ｗは、ＣまたはＮである；
Ｊは、水素、ハロまたはＣ１〜４アルコキシである；
Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−（ここで、ｑは、０〜２である）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＣＨＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである；
環Ａは、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチエニルまたはトリアジニルである；
Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ハロ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４チオアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａおよび
Figure 2006526660
 からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｂは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよび−ハロから選択される；ｍは、０〜５である；そして
ｎは、０〜５である。
（２．化合物および定義）
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本明細書中で記述するように、本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類および種で代表されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
本明細書中で使用する「脂肪族」、「脂肪族基」または「アルキル」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式環式炭化水素または二環式環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する（例えば、Ｃ１〜２０アルキル）。ある実施形態では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する（例えば、Ｃ１〜１０アルキル）。他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する（例えば、Ｃ１〜８アルキル）。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する（例えば、Ｃ１〜４アルキル）。ある実施形態では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれ以上の環メンバーが独立して選択したヘテロ原子である単環式環式、二環式環式または三環式の環系を意味する。ある実施形態では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、イオウ、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、そして該系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形状；任意の塩基性窒素の四級化形状；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように）を含めて）を意味する。
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）を意味し、例えば、Ｃ１〜４アルコキシは、アルコキシル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシ（プロポキシおよびブトキシを含めて）、直鎖および分枝構造、すなわち、ｉ−プロポキシおよびｎ−プロポキシ；およびｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシおよびｓｅｃ−ブトキシを意味する。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式環式、二環式環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式環式、二環式環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｓ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（ＮＯＲ０）Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ０；−ＰＯ（Ｒ０）２；−ＯＰＯ（Ｒ０）２；−（ＣＨ２）Ｏ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換したフェニル−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；または必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；ここで、Ｒ０の各存在は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ０の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環式または二環式環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基。Ｒ＊の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＊の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、一般に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−（ＣＨ２）Ｈ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ＋の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環式または二環式環式の環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。
上で詳述するように、ある実施形態では、Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環式または二環式環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、ここで、Ｒ０の両方の存在は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、ＯＲ０
Figure 2006526660
 の２個の存在で置換されており、Ｒ０のこれらの２個の存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環を形成する：
Figure 2006526660
 Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形状；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。あるいは、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
「−−−−」で描写する結合は、単結合または二重結合である。
（３．代表的な化合物の説明）
式Ｉの化合物について上で一般に記述されているように、Ｚは、Ｃ＝Ｏであり、そしてＵおよびＶは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−および−ＭＲＶ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ２は、水素である。従って、ある実施形態では、ＶおよびＵは、−ＮＨ−であり、得られる化合物は、式Ｉ−Ａの構造を有する：
Figure 2006526660
 例えば、表１で教示された以下の化合物は、適宜に記述できる；
化合物Ｉ−６は、式Ｉ−Ａの化合物であって、ここで、Ｗは、Ｎであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０であり、環Ａは、フラニルであり、そしてＲ１ １およびＲ１ ２は、Ｃ１〜６アルキル、すなわち、メチルおよび第三級ブチルである；
化合物Ｉ−６は、式Ｉ−Ａの化合物であって、ここで、Ｗは、Ｎであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０であり、環Ａは、フラニルであり、そしてＲ１ １およびＲ１ ２は、Ｃ１〜６アルキル、すなわち、メチルおよび第三級ブチルである；
化合物Ｉ−３４は、式Ｉ−Ａの化合物であって、ここで、Ｗは、Ｃであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０であり、環Ａは、イソキサゾリルであり、そしてＲ１ １は、Ｒ１Ａを備えたフェニルであり、ここで、Ｒ１Ａは、クロロである；そして
化合物Ｉ−７１は、式Ｉ−Ａの化合物であって、ここで、Ｗは、Ｃであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０であり、環Ａは、ピリジニルであり、そしてＲ１ １は、Ｒ１Ａを備えたフェニルであり、ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキル、すなわち、エトキシである。
他の実施形態では、式Ｉの化合物（ここで、Ｖは、Ｏであり、そしてＵは、−ＮＨ−である）および得られた化合物は、式Ｉ−Ｂの構造を有する：
Figure 2006526660
 例えば、表１で教示された以下の化合物は、適宜に記述できる；
化合物Ｉ−２５は、式Ｉ−Ｂの化合物であり、ここで、Ｗは、Ｃであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０であり、環Ａは、フェニルであり、そしてＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、すなわち、第三級ブチルである；そして
化合物Ｉ−３０は、式Ｉ−Ｂの化合物であり、ここで、Ｗは、Ｃであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、環Ａは、フェニルであり、そしてＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、すなわち、第三級ブチルである；そして
他の実施形態では、式Ｉの化合物（ここで、Ｖは、−ＮＨ−であり、そしてＵは、Ｏである）および得られた化合物は、式Ｉ−Ｃの構造を有する：
Figure 2006526660
 例えば、表１で教示された以下の化合物は、適宜に記述できる；
化合物Ｉ−１１は、式Ｉ−Ｃの化合物であり、ここで、Ｗは、Ｃであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０であり、環Ａは、フラニルであり、そしてＲ１ １は、Ｃ１〜６アルキル、すなわち、メチルであり、そしてＲ１ ２は、フェニルであり、ここで、Ｒ１Ａは、第三級ブチルである；
化合物Ｉ−１３は、式Ｉ−Ｃの化合物であり、ここで、Ｗは、Ｃであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、環Ａは、フラニルであり、そしてＲ１ １は、−ＣＦ３であり、そしてＲ１ ２は、フェニルであり、ここで、Ｒ１Ａは、第三級ブチルである；そして
化合物Ｉ−１１８は、式Ｉ−Ｃの化合物であり、ここで、Ｗは、Ｃであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０であり、環Ａは、フラニルであり、そしてＲ１ １は、Ｃ１〜６アルキル、すなわち、メチルであり、そしてＲ１ ２は、イソキサゾリルであり、ここで、Ｒ１Ａは、第三級ブチルである。
他の実施形態では、式Ｉの化合物（ここで、Ｖは、Ｓであり、そしてＵは、−ＮＨ−である）および得られた化合物は、式Ｉ−Ｄの構造を有する：
Figure 2006526660
 例えば、表１で教示された以下の化合物は、適宜に記述できる；
化合物Ｉ−１４は、式Ｉ−Ｄの化合物であり、ここで、Ｗは、Ｃであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０であり、環Ａは、フラニルであり、そしてＲ１ １は、Ｃ１〜６アルキル、すなわち、メチルであり、そしてＲ１ ２は、フェニルであり、ここで、Ｒ１Ａは、第三級ブチルである；そして
化合物Ｉ−２１は、式Ｉ−Ｄの化合物であり、ここで、Ｗは、Ｃであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０であり、環Ａは、フェニルであり、そしてＲ１は、第三級ブチルである。
他の実施形態では、式Ｉの化合物（ここで、Ｖは、−ＮＨ−であり、そしてＵは、Ｓである）および得られた化合物は、式Ｉ−Ｅの構造を有する：
Figure 2006526660
 他の実施形態では、式Ｉの化合物（ここで、Ｖは、−ＣＨ２−であり、Ｚは、Ｎであり、そしてＵは、Ｎである）および得られた化合物は、式Ｉ−Ｆの構造を有する：
Figure 2006526660
 例えば、表１で教示された以下の化合物は、適宜に記述できる；
化合物Ｉ−２３は、式Ｉ−Ｆの化合物であり、ここで、Ｗは、Ｃであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０であり、環Ａは、フェニルであり、そしてＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、すなわち、第三級ブチルである。
他の実施形態では、式Ｉの化合物（ここで、Ｖは、Ｎであり、Ｚは、Ｎであり、そしてＵは、−ＣＨ２−である）および得られた化合物は、式Ｉ−Ｇの構造を有する：
Figure 2006526660
 例えば、表１で教示された以下の化合物は、適宜に記述できる；
化合物Ｉ−２３は、式Ｉ−Ｇの化合物であり、ここで、Ｗは、Ｃであり、Ｊは、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０であり、環Ａは、フェニルであり、そしてＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、すなわち、第三級ブチルである。
他の実施形態によれば、本発明は、ＶＲ１レセプターモジュレーターとして有用な式ＩＩの化合物；またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
Figure 2006526660
 ここで：
Ｗ１は、ＣＨまたはＮである；
Ｖ１およびＵ１は、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲから選択される；
Ｒは、水素または必要に応じて置換したＣ１〜８脂肪族基である；
Ａ１は、必要に応じて置換した３員〜７員の単環式環、複素環またはヘテロアリール環である；
ｕは、０〜５である；
ｘは、０〜３である；
ＵおよびＸは、それぞれ独立して、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｖの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられている；
ＲＵおよびＲＸは、それぞれ独立して、Ｒ’、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである；そして
Ｒ’は、水素または必要に応じて置換した基であり、該基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され、また、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；または、Ｒ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または二環式環を形成し、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される。
他の実施形態によれば、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、但し：
（ｉ）Ｖ１およびＵ１が、それぞれ、ＮＨであり、ＲがＨであるとき、該環Ａ１は、−（ＵＲＵ）ｕと一緒になって、チオフェン−２−イル、２−ブロモフラン−５−イル、３−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル、５−ブロモピリミジン−３−イル、ピリジン−３−イル、フラン−２−イルまたは
Figure 2006526660
 ではない；
（ｉｉ）Ｖ１がＯであり、そしてＵ１がＮＨであるとき、環Ａ１は、−（ＵＲＵ）ｕと一緒になって、２−（４’−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イルではない；そして
（ｉｉｉ）以下の構造の化合物は、除外される：
Figure 2006526660
 １実施形態によれば、Ｖ１は、ＮＲである。１実施形態では、Ｒは、Ｈである。または、Ｖ１は、Ｏである。または、Ｖ１は、Ｓである。
他の実施形態によれば、Ｕ１は、ＮＲである。１実施形態では、Ｒは、Ｈである。または、Ｕ１は、Ｏである。または、Ｕ１は、Ｓである。
１実施形態によれば、Ｖ１およびＵ１は、両方共に、ＮＲ、好ましくは、ＮＨである。または、Ｖ１は、ＮＨであり、そしてＵ１は、Ｏである。または、Ｖ１は、ＮＨであり、そしてＵ１は、Ｓである。または、Ｖ１は、Ｏであり、そしてＵ１は、ＮＨである。または、Ｕ１は、Ｓであり、そしてＶ１は、ＮＨである。
１実施形態によれば、Ａ１は、以下のいずれか１つから選択される：
Figure 2006526660
 １実施形態によれば、Ａ１は、ａまたはｂである。または、Ａ１は、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、、ｏまたはｐである。
１実施形態によれば、ＲＸおよびＲＵは、それぞれ独立して、Ｒ’である。または、ＲＸおよびＲＵの各々は、それぞれ独立して、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮから選択される。
他の実施形態によれば、Ｒ’は、水素または必要に応じて置換した基であり、該基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基から選択される。ある実施形態では、Ｒ’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６脂肪族（好ましくは、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４脂肪族（例えば、必要に応じて置換したメチル（例えば、ベンジル）、エチル、プロピルまたはブチル））である。
他の実施形態によれば、Ｒ’は、必要に応じて置換した３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される。ある実施形態では、Ｒ’は、必要に応じて置換した３員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される。このような環の例には、必要に応じて置換したシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが挙げられる。
特定の他の実施形態では、Ｒ’は、必要に応じて置換した８員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環式環系であり、該環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される。または、Ｒ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または二環式環を形成し、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される。
他の実施形態によれば、本発明は、ＶＲ１レセプターのモジュレーターとして有用な化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
Figure 2006526660
 ここで：
Ｗ２は、ＣＨまたはＮである；
Ｚ２、Ｖ２およびＵ２の１個は、Ｎである；Ｚ２、Ｖ２およびＵ２のもう１個は、ＮＨであり、そしてＺ２、Ｖ２およびＵ２の第三のものは、ＣＨである；
Ｒは、水素または必要に応じて置換したＣ１〜８脂肪族基である；
Ａ１は、必要に応じて置換した３員〜７員の単環式環、複素環またはヘテロアリール環である；
ｕは、０〜５である；
ｘは、０〜３である；
ＵおよびＸは、それぞれ独立して、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｖの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられている；
ＲＵおよびＲＸは、それぞれ独立して、Ｒ’、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである；そして
Ｒ’は、水素または必要に応じて置換した基であり、該基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され、また、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；または、Ｒ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または二環式環を形成し、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される。
１実施形態によれば、Ｖ２は、ＮＨであり、Ｚ２は、Ｎであり、そしてＵ２は、ＣＨである。他の実施形態によれば、Ｖ２は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、そしてＵ２は、ＮＨである。または、Ｖ２は、ＮＨであり、Ｚ２は、ＣＨであり、そしてＵ２は、Ｎである。または、Ｖ２は、ＣＨであり、Ｚ２は、Ｎであり、そしてＵ２は、ＮＨである。
上でおよび本明細書中で記述した化合物の代表例は、以下の表１で示す。
（表１．式Ｉの化合物の例）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
Figure 2006526660
Figure 2006526660
Figure 2006526660
Figure 2006526660
Figure 2006526660
Figure 2006526660
Figure 2006526660
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （４．一般的な合成方法）
本発明の化合物は、一般に、以下の一般スキームおよび以下の調製実施例で説明するように、類似の化合物について当業者に公知の方法により、調製され得る。
（スキーム１）
以下のスキーム１は、式Ｉの化合物（特に、式Ｉ−Ａの化合物）を合成する一般的な条件を教示している。
Figure 2006526660
 スキーム１を参照して、この３，４−ジアミノベンゾニトリルは、ＴＨＦ中にて、ＣＤＩと反応される。得られた２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルは、ラネーニッケルおよび水素ガスの存在下にて、還元されて、対応するアミンが得られる。次いで、生成したアミンは、適当な塩基の存在下にて、種々の求電子試薬（例えば、塩化カルボニル、塩化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネートなどがあるが、これらに限定されない）と反応されて、式Ｉ−Ａの化合物が得られる。この合成方法は、さらに、実施例１および２で例示されている。
（スキーム２）
以下のスキーム２は、式Ｉの化合物（特に、式Ｉ−ＢおよびＩ−Ｃの化合物）を合成する一般的な条件を教示している。
Figure 2006526660
 スキーム２を参照して、この化合物２−アミノ−４−ニトロ−フェノールは、ＴＨＦ中にて、ＣＤＩと反応される。得られた５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンは、活性炭上パラジウムおよび水素ガスの存在下にて、還元されて、対応するアミンが得られる。次いで、生成したアミンは、適当な塩基の存在下にて、種々の求電子試薬（例えば、塩化カルボニル、塩化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネートなどがあるが、これらに限定されない）と反応されて、式Ｉ−ＢおよびＩ−Ｃの化合物が得られる。この合成方法は、さらに、実施例３で例示されている。
（スキーム３）
以下のスキーム３は、式Ｉの化合物（特に、Ｌ、環ＡおよびＲＡに従って変えられたもの）を合成する一般的な条件を教示している。
Figure 2006526660
 スキーム３を参照して、アミンは、適当な塩基の存在下にて、求電子試薬（例えば、塩化カルボニル、塩化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネートなどがあるが、これらに限定されない）と反応され得、式Ｉの化合物が得られる。この合成方法は、さらに、実施例４で例示されている。
（スキーム４）
以下のスキーム４は、式Ｉの化合物（特に、式Ｉ−Ｂのもの）を合成する一般的な条件を教示している。
Figure 2006526660
 スキーム４を参照して、この５−ニトロ−２−ベンゾイミダゾリノンは、水素ガスの存在下にて、活性炭上パラジウムおよびで還元されて、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンが得られる。次いで、生成したアミンは、適当な塩基の存在下にて、種々の求電子試薬（例えば、塩化カルボニル、塩化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネートなどがあるが、これらに限定されない）と反応されて、式Ｉ−Ｂの化合物が得られる。この合成方法は、さらに、実施例５で例示されている。
（スキーム５）
以下のスキーム５は、式Ｉの化合物（特に、Ｌ、環ＡおよびＲＡに従って変えられたもの）を合成する一般的な条件を教示している。
Figure 2006526660
 スキーム５を参照して、カルボン酸は、適当な塩基および活性化試薬の存在下にて、求核試薬（例えば、アミン、アルコール、チオールなどがあるが、これらに限定されない）と反応され得、式Ｉの化合物が得られる。この合成方法は、さらに、実施例６で例示されている。
（スキーム６）
以下のスキーム６は、式Ｉの化合物（特に、ＲＡに従って変えられたもの）を合成する一般的な条件を教示している。
Figure 2006526660
 スキーム６を参照して、環Ａを適当に置換した（Ｘ）ときの式Ｉの化合物は、交差カップリング方法により、さらに変性され得、ビ−アリール、ビ−ヘテロアリールまたはアリール−ヘテロアリール環系が得られる。この合成方法は、さらに、実施例７で例示されている。
上でおよび本明細書中では、特定の代表的な実施形態が描写され記述されているものの、本発明の化合物は、当業者に一般に利用可能な方法により、適当な出発物質を使用して、上で一般に記述した方法に従って、調製できる。
（５．用途、処方および投与）
上述のように、本発明は、ＶＲ１レセプターモジュレーター（特に、ＶＲ１レセプター官能性阻害剤）に関し、また、このようなモジュレーターを使用して疾患を治療する方法に関し、該疾患には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経傷害、神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、機能亢進性膀胱、過敏性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、有痛性膀胱障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、消化管潰瘍、皮膚刺激または眼刺激、粘膜刺激。
本発明の他の実施形態は、以下の方法である：
このＶＲ１レセプターは、カルシウムに対して浸透性が高い非選択性カチオンチャンネルをゲートする。カルシウムの流入は、ＶＲ１チャンネルの活性をモニターするのに使用できる。ＶＲ１の評価のために、提示されたデータは、市販のカルシウム感受性染料と併用して、専用蛍光読み取り装置（ＶＩＰＲ）を利用する。このＶＲ１チャンネルをアゴニスト（例えば、カプサイチン）で活性化すると、蛍光の増加が検出され、アゴニストおよびアンタゴニストに対する用量応答曲線が作成できる。このアッセイは、レシオメトリック様式で、カルシウム感受性染料を使用する。具体的には、この測定のダイナミックレンジを向上させアーチファクトをできるだけ少なくするために、２種の別個のカルシウム感知染料の励起／発光比が使用される。使用される２種の染料は、フルオ−３Ｍ（その発光がカルシウムの存在下にて高まるカルシウム感受性染料）およびフラ−レッド（その発光がカルシウムの存在下にて低下するカルシウム感受性染料）である。その最終測定は、フルオ−３Ｍおよびフラ−レッドの励起比である。
本発明の化合物は、治療のための遊離形態で存在でき、または適当な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在できることが分かる。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体には、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されが、これは、必要な患者に投与すると、直接的または間接的に、本明細書中で記述した化合物またはそれらの代謝物または残留物を提供できる。
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当な塩であって、合理的な有益性／リスク比と釣り合った塩を意味する。「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の薬学的に受容可能な塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの活性モジュレーター代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの活性モジュレーター代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物がまた、ＶＲ１レセプターに対するモジュレーターでもあることを意味する。
薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適当な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と共にまたは当該技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適当なとき、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオンを使用して形成される（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）。
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し、これは、本明細書中で使用するように、望ましい特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散体または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々のキャリアおよびそれらの公知の調製技術を開示している。任意の通常のキャリア媒体が、例えば、望ましくない生体効果を生じることにより、あるいは、有害な様式で、薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の化合物と非相溶性である範囲以外は、その用途は、本発明の範囲内であると見なされる。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体および羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび座剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；グリコール（例えば、フロピレングリコール）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質なし水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性相溶性潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）および着色剤、解離剤、被覆剤、香料、調香剤および防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、調合者の判断に従って、その組成物中に存在し得る。
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の用途）
さらに他の局面では、疾患を治療するかその重症度を軽くする方法が提供され、該疾患には、疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経傷害、神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、機能亢進性膀胱、過敏性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、有痛性膀胱障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、消化管潰瘍、皮膚刺激または眼刺激、粘膜刺激が挙げられるが、これらに限定されず、該方法は、それが必要な被験体に、有効量の化合物または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明のある実施形態では、該化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、上で示した疼痛適応症の１つまたはそれ以上を治療するかその重症度を軽くするのに有効な量である。
これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、以下の病気の１つまたはそれ以上を治療するかその重症度を軽くするのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る：疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経傷害、神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、機能亢進性膀胱、過敏性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、有痛性膀胱障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、消化管潰瘍、皮膚刺激または眼刺激、粘膜刺激。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療する病気の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏または小滴により）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇで、経口的または非経口的に投与され得る。
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチレングリコール、イソプロピレングリコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用を伴い得る。次いで、この化合物の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形状の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することを伴う。注射可能デポー形状は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド）で形成することにより、行われる。化合物と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その化合物をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と相溶性である）に取り込むことにより、調製される。
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター。ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス（これらは、室温で固形であるが、対応で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が、併用療法において使用され得る、すなわち、化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順と同時に、１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順の前に、または１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順の後に、投与され得ることがまた理解される。併用レジメンにおいて使用するための治療（治療剤または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療剤および／または手順の適合性、ならびに達成される所望の治療効果を考慮する。使用される治療剤が、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物が同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時投与され得る）か、またはこれらが、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害な効果の制御）。本明細書中で使用されるように、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態に対して適切である」として公知である。
本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、活性薬剤だけとして治療剤を含む組成物において通常投与される量よりも多くはない。好ましくは、現在開示される組成物においてさらなる治療剤の量は、治療的に活性な薬剤だけとしてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、義肢、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物中に取り込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、一般的に上記される本発明の化合物ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスの化合物、ならびにこのような移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。なお別の局面において、本発明は、一般的に上記される本発明の化合物ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスの化合物、ならびにこのような移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを包含する。適切なコーティングおよびコーティングされる移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６号，０２６；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。このコーティングは、代表的には、生物適合性ポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびそれらの混合物である。このコーティングは、その組成物において徐放特徴を与えるために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適切なトップコーティングによって、必要に応じてさらに覆われ得る。
本明細書中で記述した発明をさらに十分に理解できるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的のためのみであり、いずれの様式でも本発明を限定するとは解釈されないことが理解できるはずである。
（実施例１）
Figure 2006526660
 （１Ａ．４−第三級ブチル−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−ベンズアミドの調製）
３，４−ジアミノベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして還流状態まで加熱した。還流している溶液に、２５分間にわたって、１，１’−カルボニルジイミダゾールを少しずつ加えた。１時間還流した後、その反応物を室温まで冷却し、そして水２５０ｍＬを加えた。沈殿物が形成され始めるまで、ローターリーエバポレーションにより、溶媒の容量を減らした。その反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、そして真空乾燥して、４６４ｍｇ（収率７８％）の褐色固形物を得た。
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（４００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁し、続いて、ラネーニッケル１００ｍｇおよびトリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。その懸濁液を１ａｔｍのＨ２に晒し、そして５０℃で、２４時間加熱した。このラネーニッケルを濾過により除去し、得られた溶液を濃縮した。その残留物を水２０ｍＬに溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍＬ）および酢酸エチル１×５０ｍＬで洗浄した。その水層を蒸発させ、最小ＭｅＯＨにし、そして冷ＣＨ３ＣＮを加えることにより沈殿させた。その固形物を濾過し、そして真空乾燥して、白色粉末として、１８０ｍｇ（収率２８％）の５−アミノメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得た。
Figure 2006526660
 ５−アミノメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１６．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／トリエチルアミンの１：１混合物に溶解し、続いて、塩化４−第三級ブチル−ベンゾイル１９．７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。塩化トリエチルアンモニウムの急速な沈殿が観察された。その反応物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、濾過した。その粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）で精製した。
Figure 2006526660
 （１Ｂ．追加調製化合物）
実施例１Ａおよびスキーム１で教示された手順を使用して、以下の化合物を調製した：
（２−（４−第三級ブチル−フェニル）−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−アセトアミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （４−第三級ブチル−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−アミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （実施例２）
Figure 2006526660
 （２Ａ．１−（４−第三級ブチル−ベンジル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−尿素の調製）
トリフルオロ酢酸５−アミノメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１：１のＤＭＦ／トリエチルアミン１ｍＬ溶液に、イソシアン酸４−第三級ブチルベンジル（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、その粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）で精製した。
Figure 2006526660
 （実施例３）
Figure 2006526660
 （３Ａ．５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミドの調製）
２−アミノ−４−ニトロフェノール（１０００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして還流状態まで加熱した。還流している溶液に、２５分間にわたって、１，１’−カルボニルジイミダゾールを少しずつ加えた。１時間還流した後、その反応物を室温まで冷却し、そして水５０ｍＬを加えた。沈殿物が形成され始めるまで、ローターリーエバポレーションにより、溶媒の容量を減らした。その反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、そして真空乾燥して、褐色固形物として、９９０ｍｇ（収率８５％）の５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを得た。
５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁し、続いて、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を加えた。その懸濁液を１ａｔｍのＨ２に晒し、そして５０℃で、３時間加熱した。その反応混合物をセライトで濾過し、そして蒸発させて、灰白色固形物を得た。この固形物をＣＨ３ＣＮに懸濁し、そして濾過して、灰白色固形物として、３８０ｍｇ（収率９１％）の５−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを得た。
５−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／トリエチルアミンの１：１混合物に溶解し、続いて、塩化５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボニル２５．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。塩化トリエチルアンモニウムの急速な沈殿が観察された。その反応物を、室温で、１時間撹拌した。その粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）で精製した。
Figure 2006526660
 （３Ｂ．追加調製化合物）
実施例３Ａおよびスキーム２で教示された手順を使用して、以下の化合物を調製した：
（５−第三級ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （実施例４）
Figure 2006526660
 （４Ａ．４−第三級ブチル−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−ベンズアミドの調製）
６−ニトロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。その混合物を１ａｔｍのＨ２に２４時間晒した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして蒸発させて、淡褐色固形物（収率７６％）として、３２０ｍｇの６−アミノ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンを得た。
６−アミノ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（１６．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／トリエチルアミンの１：１混合物に溶解し、続いて、塩化４−第三級ブチル−ベンゾイル（１９．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。塩化トリエチルアンモニウムの急速な沈殿が観察された。その反応物を、室温で、１時間撹拌した。次いで、その粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）で精製した。
Figure 2006526660
 （４Ｂ．追加調製化合物）
実施例４Ａおよびスキーム３で教示された手順を使用して、以下の化合物を調製した：
（５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−アミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （５−第三級ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （４−第三級ブチル−Ｎ−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （４−第三級ブチル−Ｎ−３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンズアミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （５−第三級ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （４−第三級ブチル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−イル）−ベンズアミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （実施例５）
Figure 2006526660
 （５Ａ．４−第三級ブチル−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンズアミドの調製）
５−ニトロ−２−ベンゾイミダゾリノン（５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）を加えた。その混合物を１ａｔｍのＨ２に２４時間晒した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして蒸発させて、灰白色固形物を得た。この固形物をＣＨ３ＣＮに懸濁し、そして濾過して、白色固形物として、４．０ｇ（収率９６％）の５−アミノ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得た。
Figure 2006526660
 ５−アミノ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１４．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／トリエチルアミンの１：１混合物に溶解し、続いて、４−第三級ブチル−ベンゾイル１９．７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。塩化トリエチルアンモニウムの急速な沈殿が観察された。その反応物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、濾過した。その粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）で精製した。
Figure 2006526660
 （５Ｂ．追加調製化合物）
実施例５Ａおよびスキーム４で教示された手順を使用して、以下の化合物を調製した：
（５−第三級ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （４−第三級ブチル−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 2006526660
Figure 2006526660
 （実施例６）
Figure 2006526660
 （６Ａ．２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−第三級ブチル−フェニル）−アミドの調製）
３，４−ジアミノ−安息香酸（１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そして還流状態まで加熱した。還流している溶液に、２５分間にわたって、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間還流した後、その反応物を室温まで冷却し、そして水２５０ｍＬを加えた。沈殿物が形成され始めるまで、ローターリーエバポレーションにより、溶媒の容量を減らした。その反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、そして真空乾燥して、褐色固形物として、１．０５ｇ（収率７２％）の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を得た。
Figure 2006526660
 ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−第三級ブチルフェニルアミン（２８．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ピリジン６００μＬおよびトリエチルアミン６００μＬに溶解した。その混合物を、マイクロ波照射により、２００℃で、１０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）で精製した。
Figure 2006526660
 （実施例７）
Figure 2006526660
 （７Ａ．６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ニコチンアミドの調製）
６−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ニコチンアミド（２８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロボロン酸（１９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５００μＬおよび０．４Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５００μＬ）に懸濁した。その混合物を、マイクロ波照射により、１５０℃で、５分間加熱した。その粗生成物を、水を加えることにより沈殿させ、濾過し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）で精製した。
Figure 2006526660
 （実施例８）
（ＶＲ１調節活性の決定）
（８Ａ．ＨＥＫ−２９３細胞株発現ヒトＶＲ１におけるカプサイシン誘導性カルシウム流入の測定）
（ＨＥＫ−２９３細胞株発現ｈＶＲ１の確立）
新規の遺伝子発現技術（「外因性遺伝子増強の相同的組換え」または「ＥＤＧＥ」と呼ばれる」を、ＨＥＫ−２９３細胞で使用して、カプサイシン（ＶＲ１アゴニスト）でのチャレンジに対応して細胞内カルシウムの表現型の増加を発現する、クローン細胞株を生成した。表題が「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｒａｐｉｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓａｙｓ」の米国仮特許出願第６０／４０８，２９７号（２００２年９月５日出願）は、この方法を教示する。この米国仮特許出願第６０／４０８，２９７号は、本明細書中で参考として援用され、そしてまた、添付物Ａとして添付される。
手短に言えば、ｐ−ＫＩ Ｍａｓｔｅｒ−ＳＤ−Ｖａｎ−ＹＦＰを含むプラスミドベクターを使用して、ｈＶＲ１遺伝子フラグメントを哺乳動物細胞株（ＨＥＫ−２９３）、および黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）遺伝子フラグメントを導入した。標準的な技術を使用しての、３つの細胞の増殖の後、機能的なＦＡＣＳ選別を行い、これにより、非ＹＦＰ発現細胞を選択した。機能的なＦＡＣＳ選別の第２ラウンドおよび第３ラウンドを行って、１０μＭのカプサイシンへの曝露の後に細胞内カルシウムの増加を示す単一の細胞を選択した（カルシウムを、市販のカルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ−３を使用して検出した）（方法を、以下により詳細に概説した）。陽性で単一の細胞クローンを、９６ウェルプレートの個々のウェルに選別し、標準的な細胞培養条件下でわけた。合計で、９つの９６ウェルプレートにおける７９２のクローンを、ＶＩＰＲＩＩ上のＦｌｕｏ−３により検出されるような細胞内カルシウムのカプサイシン誘発増加について試験した。これらのうちの１６個を、１０μＭのカプサイシンへのそれらの応答に基づいて選択し、そして１つのクローン（“５Ｂ１１”）を、アッセイを開発する目的のために選択した。なぜなら、このクローンは、１０μＭのカプサイシンに対して最も強い応答を示したからである。カプサイシンに対する濃度依存性応答により、１０６ｎＭという計算ＥＣ５０値が得られ、そして５０μＭのカプサゼピンの存在下では、両クローンは、いかなる濃度のカプサイシンに対しても応答しなかった。これらの結果により、ＨＥＫ−２９３細胞が実際にバニロイドレセプター１型を発現していることを、機能的にかつ薬理学的に確認する。
（ＶＩＰＲ−ＩＩによるＣａ２＋流入の測定）
ＶＲ１レセプターは、カルシウムに対して浸透性が高い非選択的なカチオンチャネルを備える。カルシウム流入は、ＶＲ１チャネル活性をモニタリングするために使用され得る。ＶＲ１の評価のために、提示したデータは、市販のカルシウム感受性色素と組み合わせて独自の蛍光リーダー（ＶＩＲＰ）を使用する。アゴニスト（例えば、カプサイシン）によるＶＲ１チャネルの活性化の際に、増大した蛍光を検出し、アゴニストおよびアンタゴニストについての用量−応答曲線を作成し得る。このアッセイは、比測定様式においてカルシウム感受性色素を利用する。詳細には、２つの別個のカルシウム検出色素の励起／発光比が、測定のダイナミックレンジを改善するために、および人為的結果を最小にするために、使用される。使用する２つの色素は、Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（それらの発光がカルシウムの存在下で増大する、カルシウム感受性色素）、およびフラレッド（ｆｕｒａ−ｒｅｄ）（それらの発光がカルシウムの存在下で減少するカルシウム感受性色素）である。最終的な測定は、ｆｌｕｏ−３ＡＭ励起およびのｆｕｒａ−ｒｅｄ励起の比である。
（新生児ラット由来のＤＲＧ細胞におけるカプサイシン誘導性電気生理学的応答の測定）
新生児ラットの子由来のＤＲＧ細胞を、「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７７（６ Ｐｔ １）：Ｇ１１８０−８、およびＬａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２）に公開された技術に従って培養した。標準的な電気生理学的技術を使用して、本発明の化合物についてのパッチクランプデータを得た。アッセイにより、化合物の、ＶＲ１応答を活性化する効果、およびカプサイシンの適用に対する応答をブロックする効果を測定した。
本発明の代表的な化合物を、本実施例にて教示したプロトコルに従ってアッセイした。本発明の代表的な化合物は、ＶＲ１モジュレーター活性を有することが見出された。

Claims (18)

  1. ＶＲ１を調節するための方法であって、該方法は、該ＶＲ１を式Ｉ：
    Figure 2006526660
     の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含し、
    ここで：
    Ｚは、Ｃ＝ＯまたはＮであり；
    ＶおよびＵは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＮＲ２−からなる群から選択され、ここで、Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは
    Figure 2006526660
     であり、ここで、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６アルキルであり、そしてｐは、０〜５であり；
    Ｗは、ＣまたはＮであり；
    Ｊは、水素、ハロまたはＣ１〜４アルコキシであり；
    Ｌは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−（ここで、ｑは、０〜２である）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＣＨＲ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
    環Ａは、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチエニルまたはトリアジニルであり；
    Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ハロ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４チオアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ
    からなる群から選択され、ここで、Ｒ１Ａは、Ｃ１〜６アルキルおよび
    Figure 2006526660
     であり、ここで、Ｒ１Ｂは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよび−ハロから選択され；ｍは、０〜５であり；そしてｎは、０〜５である、
    方法。
  2. Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−である、請求項１に記載の方法。
  3. ＵおよびＶが、両方共に、ＮＨであり、そしてＺが、Ｃ＝Ｏである、請求項２に記載の方法。
  4. Ｖが、Ｓであり、そしてＵが、ＮＨである、請求項２に記載の方法。
  5. 環Ａが、フラニルまたはフェニルである、請求項１に記載の方法。
  6. 式ＩＩ：
    Figure 2006526660
     を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、
    ここで：
    Ｗ１は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｖ１およびＵ１は、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲから選択され；
    Ｒは、水素または必要に応じて置換したＣ１〜８脂肪族基であり；
    Ａ１は、必要に応じて置換した３員〜７員の単環式環、複素環またはヘテロアリール環であり；
    ｕは、０〜５であり；
    ｘは、０〜３であり；
    ＵおよびＸは、それぞれ独立して、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｖの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており；
    ＲＵおよびＲＸは、それぞれ独立して、Ｒ’、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮであり；そして
    Ｒ’は、水素または必要に応じて置換した基であり、該基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基、３員〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の、単環式環または８員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の、二環式環系から選択され、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択されるか；
    あるいは、Ｒ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択されるが、但し：
    （ｉ）Ｖ１およびＵ１が、それぞれ、ＮＨであり、ＲがＨであるとき、該環Ａ１は、−（ＵＲＵ）ｕと一緒になって、チオフェン−２−イル、２−ブロモフラン−５−イル、３−（２’，６’−ジクロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル、５−ブロモピリミジン−３−イル、ピリジン−３−イル、フラン−２−イルまたは
    Figure 2006526660
     ではなく；
    （ｉｉ）Ｖ１がＯであり、そしてＵ１がＮＨであるとき、環Ａ１は、−（ＵＲＵ）ｕと一緒になって、２−（４’−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イルではなく；そして
    （ｉｉｉ）以下の構造：
    Figure 2006526660
     を有する化合物は、除外される、化合物。
  7. 前記化合物が、以下の特徴：
    （ｉ）Ｖ１は、ＮＨ、ＯまたはＳであり；そして
    （ｉｉ）Ｕ１は、ＮＨ、ＯまたはＳである、
    の１つまたはそれ以上を有する、請求項６に記載の化合物。
  8. 式：
    Figure 2006526660
     を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、
    ここで：
    Ｗ２は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｚ２、Ｖ２およびＵ２の１個は、Ｎであり；Ｚ２、Ｖ２およびＵ２のもう１個は、ＮＨであり、そしてＺ２、Ｖ２およびＵ２の第三のものは、ＣＨであり；
    Ｒは、水素または必要に応じて置換したＣ１〜８脂肪族基であり；
    Ａ１は、必要に応じて置換した３員〜７員の単環式環、複素環またはヘテロアリール環であり；
    ｕは、０〜５であり；
    ｘは、０〜３であり；
    ＵおよびＸは、それぞれ独立して、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｖの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられており；
    ＲＵおよびＲＸは、それぞれ独立して、Ｒ’、ＣＦ３、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮであり；そして
    Ｒ’は、水素または必要に応じて置換した基であり、該基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基、３員〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または８員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系から選択され、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択され、該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される；
    または、Ｒ’の２つの存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される、
    化合物。
  9. 前記化合物が、以下の特徴：
    （ｉ）Ｖ２は、ＮＨであり、Ｚ２は、Ｎであり、そしてＵ２は、ＣＨであり；
    （ｉｉ）Ｖ２は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＨであり、そしてＵ２は、ＮＨであり；
    （ｉｉｉ）Ｖ２は、ＮＨであり、Ｚ２は、ＣＨであり、そしてＵ２は、Ｎであり；または
    （ｉｖ）Ｖ２は、ＣＨであり、Ｚ２は、Ｎであり、そしてＵ２は、ＮＨである、
    の１つまたはそれ以上を有する、請求項８に記載の化合物。
  10. Ａ１が、以下のいずれか１個から選択される、請求項６〜９のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2006526660
  11. Ａ１が、ａまたはｂである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ａ１が、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｏまたはｐである、請求項１１に記載の化合物。
  13. ＲＸおよびＲＵが、それぞれ独立して、Ｒ’である、請求項６または８に記載の化合物。
  14. Ｒ’が、水素または必要に応じて置換した基であり、該基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ’が、必要に応じて置換した３員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環であり、該環が、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ’が、必要に応じて置換したシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. 請求項６〜１６のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なアジュバントまたはキャリアとを含有する、医薬組成物。
  18. 以下の病気：炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経傷害、神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、機能亢進性膀胱、過敏性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、有痛性膀胱障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、消化管潰瘍、皮膚刺激または眼刺激、粘膜刺激の１つまたはそれ以上を治療するかまたはその重症度を軽くするために選択される患者において、疾患を治療するかその重症度を軽くする方法であって、該患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を包含する、方法。
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