CN112552293A - 一种protac小分子化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通式为Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，及含有通式为Ⅰ的化合物的组合物，以及通式为Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备治疗与丝氨酸/苏氨酸激酶家族(MAP4Ks)相关的疾病的药物中的应用，优选的，与造血干细胞激酶1(HPK1)相关的疾病的药物中的应用。
Figure DDA0002699248070000011

Description

一种PROTAC小分子化合物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种PROTAC小分子化合物及其应用。
背景技术
蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术源于科学家发现了泛素(Ubiquitin，Ub)调节的蛋白降解过程。真核生物细胞中一直在努力维持适当的蛋白水平，每一时刻它们都在生成和降解成千上万种蛋白。维持蛋白平衡的关键因子是一种称为泛素的小蛋白分子。当它被链接到蛋白上后，会导致这些蛋白被运送到蛋白酶体中进行降解。
蛋白靶向降解(Targeted protein degradation)是药物研发领域的一个新兴方向。蛋白靶向降解药物力图将小分子设计成为一种新型药物，传统小分子的作用是阻断蛋白的功能，而蛋白靶向降解剂的作用是通过将这些蛋白送入蛋白酶体(proteasome)将它们完全降解。
2010年，Handa及其同事的研究发现E3连接酶Cereblon(CRBN)为沙利度胺蛋白质的主要靶点。考虑到邻苯二甲酰亚胺结合CRBN的能力，Crews实验室和其他人试图利用邻苯二甲酰亚胺作为E3连接酶募集配体来劫持CRBN以降解目标蛋白质。小分子BRD4结合部分(OTX015)与Pomalidomide的缀合产生能够在皮摩尔效能下降解表观遗传调节物 BRD4的PROTAC。与BRD4抑制剂JQ1和OTX015相比，基于CRBN的PROTAC通过抵消已知与BRD4抑制相关的反馈BRD4表达增加，从而能够更持久地抑制c-myc的表达水平。在细胞水平，这种持续抑制导致了对Burkitt's淋巴瘤细胞系优异的抗增殖和凋亡作用。在一个研究中，BRD4抑制剂JQ1与沙利度胺衍生物结合，由此产生的PROTAC，称为dBET1，能够在低纳摩尔浓度下诱导BRD4降解。对此PROTAC的蛋白质组学研究表明该化合物显着降低了c-myc、BRD2、BRD3和BRD4水平，同时具有较小的脱靶降解效应。
Cereblon是由人类CRBN基因编码的蛋白，CRBN同源基因是高度保守的，这表明它在生理学中的重要性。Cereblon与损伤DNA结合蛋白1(DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)以及Cullin-1调节器(ROC1)组成E3泛素连接酶复合体。该复合体能泛素化一系列蛋白，但具体机制尚不清楚。Cereblon泛素化靶蛋白导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)增多，说明泛素化酶复合体对于胚胎肢体生长十分重要。
造血干细胞激酶1(Hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1)参与很多信号级联反应，包括生长因子信号、MAPK信号、细胞因子信号、凋亡信号、生长因子信号以及抗原受体信号等。HPK1激酶是JNK/SAPK信号通路的关键功能性活化因子，当被激活后，它可以选择性地激活C-Jun N-terminal kinase(JNK)的MAPK信号通路。HPK1激酶可作为免疫治疗的靶点，其被淋巴细胞抗原受体激活，并抑制AP-1，而AP-1在肿瘤形成及发展过程中在促进细胞增殖、抑制分化、促进肿瘤细胞的侵袭和转移等过程中发挥作用。而针对性的破坏HPK1激酶的等位基因可以使T细胞在TCR应答中提高Th1细胞因子的产生。
本发明设计的一种蛋白降解靶向嵌合体可以对HPK1进行泛素化标记，诱导蛋白降解，效果优于HPK1激酶抑制剂单独作用，即可利用小剂量药物抑制HPK1蛋白表达。在相同治疗效果前提下，使用药物剂量更少，毒副作用更小。
发明内容
本发明的目的是提供一种Cereblon配体诱导HPK1降解的蛋白降解靶向嵌合体，及所述蛋白降解靶向嵌合体与其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在***，炎症，免疫等疾病中的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物：
Figure BDA0002699248050000021
其中，MAP4Ks家族抑制剂选自：HPK1抑制剂、MAP4K2抑制剂、MAP4K3抑制剂、MAP4K4抑制剂、MAP4K5抑制剂、MAP4K6抑制剂；优选的，MAP4Ks家族抑制剂选自： HPK1(MAP4K1)抑制剂；
其中q选自1-5之间的整数；
Cereblon蛋白配体为E3泛素连接酶复合体中Cereblon蛋白的小分子配体；
L是Cereblon蛋白配体与HPK1抑制剂之间的连接基团；
Cereblon蛋白配体的连接位点和连接数量影响化合物活性，在本申请中，q选自1-5 之间的整数，优选的，q选自1-3之间的整数，如1、2、3。
Cereblon蛋白配体是指E3泛素连接酶复合体中Cereblon蛋白的小分子配体，所述Cereblon蛋白配体选自：酰胺类化合物、邻苯二酰亚胺类化合物、沙利度胺或其衍生物、来那度胺或其衍生物、泊马度胺或其衍生物。
优选的，所述Cereblon蛋白配体的通式如下所示：
Figure BDA0002699248050000031
其中，C1、C2、C3、C4独立的选自C或N；优选的，C1、C2、C3、C4选自C；当C1为C时，C2、C3、C4至少一个为N；当C2为C时，C1、C3、C4至少一个为N；当C3为C 时，C1、C2、C4至少一个为N；当C4为C时，C1、C2、C3至少一个为N。
T选自O或S；
V选自-O-、-S-、
Figure BDA0002699248050000032
R’、R”独立的选自C0-10烷基、环烃基、杂环烃基；
G、Z独立的选自H、-OH、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烃基、含O杂环烃基、含N 杂环烃基、含S杂环烃基。
优选的，C1、C2、C3、C4选自C；
T选自O；
V选自-CH2-、
Figure BDA0002699248050000041
-NH-；
G、Z独立的选自-H、-CH3、-CH2CH3。
在本发明的优选实施方式中，所述Cereblon蛋白配体结构式如下：
Figure BDA0002699248050000042
L是Cereblon蛋白配体与HPK1抑制剂之间的连接基团，Cereblon蛋白配体与HPK1抑制剂通过共价键相连，所述连接基团为-A1-A2……-At-，
A1，A2……At独立的选自：
CRL1RL2、O、S、S＝O、S(＝O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、OS(O)2O、NRL3、S(＝O)2NRL3、 S(＝O)NRL3、C(＝O)NRL3、OC(O)NRL3、NRL3C(＝O)、NRL3C(＝O)NRL4、NRL3S(＝O)2NRL4、 C(＝O)、CRL1＝CRL2、C＝C、C≡C、SiRL1RL2、P(＝O)RL1、P(＝O)ORL1、NRL3C(＝N-CN)NRL4、 NRL3C(＝N-CN)、NRL3C(＝C-NO2)NRL4、C3-11环烃基、C3-11杂环烃基、琥珀酰亚胺基、
Figure BDA0002699248050000043
-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、
Figure BDA0002699248050000044
或不存在，其中，所述的环烃基、杂环烃基中任意氢原子可被1-6个RL1或RL2取代；
当A1，A2……At为CRL1RL2或SiRL1RL2时，RL1、RL2独立地可以与其它A连接形成环烃基或杂环烃基，优选的，所述的环烃基或杂环烃基任选地被1-11个RL5基团取代；
RL1、RL2、RL3、RL4、RL5独立的选自H、卤素、C1-8烷基、O(C1-8烷基)、S(C1-8烷基)、 NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)2、C3-11环烃基、C3-11杂环烃基、O(C1-8环烃基)、S(C1-8环烃基)、 NH(C1-8环烃基)、N(C1-8环烃基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2(C1-8烷基)、P(＝O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(＝O)(OC1-8烷基)2、C1-8炔基、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、C(＝O)(C1-8烷基)、CO2H、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NH(C1-8烷基)、SO2N(C1-8烷基)2、 S(＝O)N(C1-8烷基)2、C(＝O)NH(C1-8烷基)、C(＝O)N(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)C(＝O)NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)C(＝O)N(C1-8烷基)2、NHC(＝O)NH(C1-8烷基)、NHC(＝O)N(C1-8烷基)2、 NHC(＝O)NH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH(C1-8烷基)、NHSO2N(C1-8烷基)2或NHSO2NH2；
X3选自-O-、-S-、-NR-、-CHR-；
R选自H或被1个或2个-OH取代的C1-3烷基；
i选自1-6之间的整数；
Y选自-O-、-S-、-NR-或不存在；
t选自1-100之间的整数，优选的，t选自1-50的整数。
在本发明的一个实施方式中，所述的连接基团L为
Figure BDA0002699248050000051
其中，s选自1-6之间的整数；
CON选自H、
Figure BDA0002699248050000052
Figure BDA0002699248050000053
或不存在；
W1和W2独立的选自
Figure BDA0002699248050000054
Figure BDA0002699248050000055
i选自1-6之间的整数；
n选自1-10之间的整数，优选为1-4之间的整数；
m选自0-10之间的整数，优选为2-7之间的整数；
X1选自-O-、-S-、-NR-；
X2选自-O-、-S-、NR-、-S(O)-、-S(O)2O、-OS(O)2-、-OS(O)2O-。
在本发明的另一个实施方式中，所述连接基团选自：
Figure BDA0002699248050000061
Figure BDA0002699248050000071
其中，Ar选自含N六元芳香基；
g选自0或1；
n选自1-10之间的整数，优选为1-4之间的整数；
m选自1-10之间的整数；优选为2-7之间的整数；
k选自1-10之间的整数；优选为1-4之间的整数；
p选自1-10之间的整数；优选为1-2之间的整数。
在本发明的优选实施方公式中，所述L连接基团的结构如下：
Figure BDA0002699248050000072
Figure BDA0002699248050000081
Figure BDA0002699248050000091
在本发明最优选实施例中，所述L为
Figure BDA0002699248050000092
Figure BDA0002699248050000093
Figure BDA0002699248050000101
本发明所述的HPK1抑制剂的通式如下：
Figure BDA0002699248050000102
Figure BDA0002699248050000111
上述HPK1通式均有3个Cereblon蛋白配体的连接位点，可任意连接3个、2个或1 个Cereblon蛋白配体，其余连接位点用-R”’代替；R”’选自-H、卤素、-NO2、-CN、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烃基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F 或-OC0-10烷基；优选的，R”’选自-H、卤素、C1-5直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)；更优选的，R”’选自-H、卤素。
优选的，①位、②位和③位均是Cereblon蛋白配体的连接位点，或者，①位和②位是Cereblon 蛋白配体的连接位点，③位连接R”’，或者，②位和③位是Cereblon蛋白配体的连接位点，①位连接R”’，或者，①位和③位是Cereblon蛋白配体的连接位点，②位连接R”’，或者，①位是Cereblon蛋白配体的连接位点，②位和③位连接R”’，或者，②位是Cereblon蛋白配体的连接位点，①位和③位连接R”’，或者，③位是Cereblon蛋白配体的连接位点，①位和②位连接R”’。
最优选的，①位、②位和③位连接位点均连接Cereblon蛋白配体。
对于上述HPK1抑制剂的通式，A选自C或N；B选自C或N。
所述Q选自O或S；x和z独立的选自0-6间的整数；y选自0或1。
优选的，x和z独立的选自0-2间的整数，如0、1或2。
优选的，所述HPK1抑制剂结构式为：
Figure BDA0002699248050000121
所述R0独立的选自：-H、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基或C3-10环烃基。
优选的，所述R0独立的选自：C1-5直链/支链烷基或-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)。
在本发明的优选实施方式中，R0独立的选自：-CH3、-CH2CH3或-NH2。
所述R1选自-O杂环烷基、-N杂环烷基、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C0-10烷基)、-O(C0-10烷基)、-O-苯基、-S(C0-10烷基)、 -N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中C原子或杂原子上的H可被C1-3直链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3取代。
优选的，所述R1选自：-O杂环烷基或-N杂环烷基、-SO2(C0-3烷基)、-O-苯基、-S(C0-4烷基)、C3-6环烷基或C3-5直链/支链烷基，其中C原子或杂原子上的H可被-CH3、-NH2、 -CF3取代。
在本发明的优选实施方式中，所述R1选自：
Figure BDA0002699248050000131
Figure BDA0002699248050000132
所述R2选自：-H、卤素、-NO2、-CN、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烃基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC0-10烷基。
优选的，所述R2选自：-NO2、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基或-OCF3。
在本发明的优选实施方式中，所述R2选自：-NH2或-NO2。
当B为N时，R3不存在；当B为C时，所述R3选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)或C3-10环烃基。
优选的，所述R3选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基。
在本发明的优选实施方式中，所述R3选自：-H、-F或-OCH3。
所述R4选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、-CN、C3-10环烃基、-C≡C-R10、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-O杂环烃基或-N杂环烃基。
优选的，所述R4选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、-CN、C3-10环烷基或-C≡C-R10。
在本发明的优选实施方式中，所述R4选自：-H、-F、-Cl、-OCH3、-CN、
Figure BDA0002699248050000133
或-C≡C-R10。
所述R10选自：H、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烃基或
Figure BDA0002699248050000134
所述R11、R12独立的选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH＝ C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C≡C(C0-10烷基)、C3-10环烷基、芳香性五元环基团或芳香性六元环基团，或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O、-S的C3-8杂环烷基，C4-9稠环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被烷基或卤素取代。
优选的，所述R11、R12独立的选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、 -CH＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基或芳香性六元环基团，或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成C3-8环烷基、C4-7稠环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被烷基或-F取代。
更优选的，所述R11、R12独立的选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-5直链/支链烷基、-CH＝CH(C0-10烷基)、C3-10环烷基或芳香性六元环基团，或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成C3-6环烷基、C4-6稠环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C 原子上的H可被烷基或-F取代。
在本发明的优选实施方式中，所述R11、R12独立的选自：-H、-CF3、-CHF2、-CH2F、 -CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、
Figure BDA0002699248050000141
Figure BDA0002699248050000142
或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成
Figure BDA0002699248050000143
Figure BDA0002699248050000144
R5选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、 -N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烃基、-C≡C-R10、-O杂环烃基或-N杂环烃基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/ 支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烃基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
优选的，所述R5选自：-H、卤素、C3-6环烷基、-OC0-5烷基、C1-5直链/支链烷基、含 O或N的C1-5直链/支链烷基，其中C原子上的H可被-F取代。
更优选的，所述R5选自：-H、卤素、-OC0-3烷基、C1-3直链/支链烷基、含N的C1-3直链/支链烷基，其中C原子上的H可被-F取代。
在本发明的优选实施方式中，所述R5选自：-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2NH2、-CN、-OCH3。
R8和R9独立的选自：-H、卤素、C1-10直链/支链烷基。
优选的，所述R8和R9独立的选自：-H、C1-10直链/支链烷基。
更优选的，所述R8和R9独立的选自：-H、C1-3直链/支链烷基。
在本发明的优选实施方式中，所述R8和R9独立的选自：-H或-CH3。
A＇选自C或N；B1、B2、B3、B4或B5独立的选自C或N；
优选的，所述B1、B2、B3、B4或B5为C，或所述B1、B2、B3、B4或B5中至少一个为 N；
更优选的，所述的B2为C，所述的B1、B3、B4或B5中至少一个为N。在本发明的一个实施方式中，所述的B2为C，所述的B1为N；所述的B2为C，所述的B3为N；所述的 B2为C，所述的B4为N；所述的B2为C，所述的B5为N。在本发明的另一个实施方式中，所述的B2为C，B3和B4为N或者B3和B5中为N。
Q＇选自O或S；x＇和z＇独立的选自0-6间的整数；y＇选自0或1；
优选的，x＇和z＇独立的选自0-2间的整数，如0、1或2。
优选的，所述HPK1抑制剂结构式为：
Figure BDA0002699248050000151
Figure BDA0002699248050000161
所述R0＇独立的选自：-H、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基或C3-10环烃基。
优选的，所述R0＇独立的选自：C1-5直链/支链烷基或-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)。
在本发明的优选实施方式中，R0＇独立的选自：-CH3、-CH2CH3或-NH2。
所述R1＇选自：-O杂环烷基、-N杂环烷基、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烃基、-OC0-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C0-10烷基)、-O(C0-10烷基)、-O-苯基、-S(C0-10烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中C原子或杂原子上的H可被C1-3直链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3取代。
优选的，所述R1＇选自：-O杂环烷基或-N杂环烷基、-SO2(C0-3烷基)、-O-苯基、-S(C0-4烷基)、C3-6环烷基或C3-5直链/支链烷基，其中C原子或杂原子上的H可被-CH3、-NH2、 -CF3取代。
在本发明的优选实施方式中，所述R1＇选自：
Figure BDA0002699248050000162
Figure BDA0002699248050000163
Figure BDA0002699248050000171
所述R2＇选自：-H、卤素、-NO2、-CN、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烃基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC0-10烷基。
优选的，所述R2＇选自：-NO2、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基或-OCF3。
在本发明的优选实施方式中，所述R2＇选自：-NH2或-NO2。
当B1、B2、B3、B4或B5为N时，其所对应的R3＇、R4＇、R5＇不存在；当B1、B2、 B3、B4或B5为C时，所述R3＇、R4＇、R5＇独立的选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、 C1-10直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烃基、-C≡C-R10＇、 -O杂环烃基、-N杂环烃基，或R5＇和R4＇、R4＇和R3＇与其之间的碳原子形成C3-8环烃基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、 C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烃基、-O杂环烷基、 -N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
优选的，所述R3＇选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)或C3-10环烷基。
更优选的，所述R3＇选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基。
在本发明的优选实施方式中，所述R3＇选自：-H、-F或-OCH3。
优选的，所述R4＇选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、-CN、C3-10环烷基、-C≡C-R10＇、 C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-O杂环烷基或-N杂环烷基。
更优选的，所述R4＇选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、-CN、C3-10环烷基或-C≡C-R10＇。
在本发明的优选实施方式中，所述R4＇选自：-H、-F、-Cl、-OCH3、-CN、
Figure BDA0002699248050000172
或-C≡C-R10＇。
优选的，R5＇独立的选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-C≡C-R10＇、-O杂环烷基或-N杂环烷基、含O或N的 C1-5直链/支链烷基，其中C原子上的H可被-F取代，
更优选的，所述R5＇独立的选自：-H、卤素、C1-3直链/支链烷基、-OC0-3烷基、含N 的C1-3直链/支链烷基，其中C原子上的H可被-F取代。
在本发明的优选实施方式中，所述R5＇选自：-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2NH2、-CN、 -OCH3。
所述R10＇选自：H、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烃基或
Figure BDA0002699248050000181
所述R11＇、R12＇独立的选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH ＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C≡C(C0-10烷基)、C3-10环烃基、芳香性五元环基团或芳香性六元环基团，或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O、-S的C3-8杂环烷基、C4-9稠环烷基、C5-10螺环烷基、C4-9桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、 C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烃基、-O杂环烷基、 -N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
优选的，所述R11＇、R12＇独立的选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基或芳香性六元环基团，或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成C3-8环烷基、C4-7稠环烷基、C5-9螺环烷基、C4-9桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、 -OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、 C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、 -N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、 -N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、 -OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
更优选的，所述R11＇、R12＇独立的选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-5直链/支链烷基、-CH＝CH(C0-10烷基)、C3-10环烷基或芳香性六元环基团，或R11＇、R12＇与R11＇和R12＇之间的碳原子形成C3-6环烷基、C4-6稠环烷基、C5-8螺环烷基、C4-8桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、 C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、 -N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、 -N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、 -OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
在本发明的优选实施方式中，所述R11＇、R12＇独立的选自：-H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、
Figure BDA0002699248050000201
Figure BDA0002699248050000202
或R11＇、R12＇与R11＇和R12＇之间的碳原子形成
Figure BDA0002699248050000203
Figure BDA0002699248050000204
R8＇和R9＇独立的选自：-H、卤素、C1-10直链/支链烷基。
优选的，所述R8＇和R9＇独立的选自：-H、C1-10直链/支链烷基。
更优选的，所述R8＇和R9＇独立的选自：-H、C1-3直链/支链烷基。
在本发明的优选实施方式中，所述R8＇和R9＇独立的选自：-H或-CH3。
在本发明的优选实施方式中，HPK1抑制剂具体结构如下：
Figure BDA0002699248050000205
Figure BDA0002699248050000211
Figure BDA0002699248050000221
Figure BDA0002699248050000231
Figure BDA0002699248050000241
Figure BDA0002699248050000251
本发明所述的HPK1抑制剂还包括现有技术公开的化合物，包括如下通式：
Figure BDA0002699248050000261
Figure BDA0002699248050000262
其中，R35、R36、R38、R39选自C1-10直链 /支链烷基、-CON(C0-10烷基)-、-CO(C0-10烷基)-、C3-10环烃基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、苯基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基，R37与相连的N原子及N相邻的C原子形成5-8 元环内酰胺。
优选的，R35、R36、R38、R39选自-CO(C0-10烷基)-、-N杂环烷基、苯基、-N杂环芳香基，R37与相连的N原子及N相邻的C原子形成7元环内酰胺。
更优选的，所述HPK1抑制剂通式如下：
Figure BDA0002699248050000263
①位和②位是Cereblon蛋白配体的连接位点，或者，①位是Cereblon蛋白配体的连接位点，②位连接R”’，或者，②位是Cereblon蛋白配体的连接位点，①位连接R”’；
其中，R13-R34独立的选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烃基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、苯基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
优选的，所述R13-R34独立的选自：-H、卤素、-CN、C1-4直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-5环烷基。
在本发明的优选实施方式中，所述R13-R34独立的选自：-H、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、 -NH2、
Figure BDA0002699248050000271
优选的，所述HPK1抑制剂结构式如下：
Figure BDA0002699248050000272
在本发明的优选实施方式中，所述化合物具体结构式如下：
Figure BDA0002699248050000273
Figure 1
Figure BDA0002699248050000291
Figure BDA0002699248050000301
Figure BDA0002699248050000311
本发明所述的通式为Ⅰ的化合物还包括其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物。
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，还包括药剂学上可接受的辅料，所述辅料选自：填充剂、粘合剂、润滑剂。优选的，所述药物组合物包含治疗有效量的通式Ⅰ的化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物可单独使用，或与其他种类的药物制剂联合使用。
所述其他种类的药物制剂包括：PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、TGF-β及其受体、LAG3拮抗剂或TLR4、TLR7、TLR8、TLR9、STING激动剂。
所述填充剂选自：乳糖、微晶纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的组合。
所述粘合剂选自：淀粉、糊精、纤维素衍生物、聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、蔗糖中的一种或两种以上的组合。
所述润滑剂选自：蒸馏水、乙醇、淀粉浆中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述药物组合物还包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，和使制剂与受试者血液等渗的溶质，以及含水和非水的无菌悬浮剂，其可包含助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。
所述药物组合物适于胃肠给药或非胃肠给药，如通过静脉内、肌内、皮内和皮下途径给药。
所述药物组合物可以制备成以下形式的药物制剂：针剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、锭剂、霜剂、膏剂、洗液剂、凝胶剂、乳剂等。
在制备针剂时，可以使用本领域内任何常用的载体，例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚乙氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可以加入常用的溶解剂和缓冲剂等。
本发明提供一种通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备抑制丝氨酸/苏氨酸激酶家族的药物中的应用，优选的，在制备抑制造血干细胞激酶1的药物中的应用。
本发明提供一种通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备治疗与丝氨酸/苏氨酸激酶家族相关的疾病的药物中的应用，优选的，与造血干细胞激酶1(HPK1)相关的疾病的药物中的应用。
所述的与造血干细胞激酶1(HPK1)相关的疾病选自：炎症、免疫疾病、癌症。
所述免疫疾病选自：红斑狼疮、血管球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病和自身免疫糖尿病。
所述癌症选自：淋巴瘤、母细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜细胞肉瘤、神经内分泌肿瘤、类癌肿瘤、胃泌素瘤、胰岛细胞癌、间皮瘤、神经鞘瘤、听神经瘤、脑膜瘤、腺癌、黑素瘤、白血病或淋巴样恶性肿瘤、鳞状细胞癌、上皮鳞状细胞癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、腺癌肺癌、肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、***癌、***癌、梅克尔细胞癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌和血液恶性肿瘤。
优选的，所述通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物可单独使用，或与其它种类的药物制剂和/或治疗方法联合使用。
所述其他种类的药物制剂选自：PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、TGF-β及其受体、LAG3拮抗剂或TLR4、TLR7、TLR8、TLR9、STING激动剂。
所述其他种类的治疗方法选自：放射疗法、免疫疗法。
本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在预防和/或治疗癌症、免疫疾病、炎症中的应用。
本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备预防和/或治疗癌症、免疫疾病、炎症药物中的应用。
本发明还提供了通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物联合PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、TGF-β及其受体、LAG3拮抗剂或TLR4、TLR7、TLR8、TLR9、STING激动剂在癌症免疫疗法中的应用。
本发明还提供了通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物与CAR-T免疫疗法相结合在癌症免疫疗法中的应用。
所述CAR-T免疫疗法是指：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方式之一，其基本原理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，属于一种细胞疗法。
本发明所述的癌症包括淋巴瘤、母细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜细胞肉瘤、神经内分泌肿瘤、类癌肿瘤、胃泌素瘤、胰岛细胞癌、间皮瘤、神经鞘瘤、听神经瘤、脑膜瘤、腺癌、黑素瘤、白血病或淋巴样恶性肿瘤、鳞状细胞癌、上皮鳞状细胞癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、腺癌肺癌、肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、***癌、***癌、梅克尔细胞癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌和血液恶性肿瘤。
本发明所述的药学上可接受的盐中包括酸加成盐和碱加成盐。
所述的酸加成盐包括但不限于来自无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和膦酸的盐，以及来自有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸和脂肪族和芳香族磺酸的盐。因此，这些盐包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、酞酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐，还包含氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。酸加成盐可以通过以常规方式使游离碱形式与足够量的所需酸接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与碱接触重新生成游离碱形式，并且以常规方式分离该游离碱。
本发明所述的碱加成盐是指与金属或者胺形成的盐，诸如碱金属和碱土金属的氢氧化物，或者与有机胺形成。用作阳离子的金属的例子包括但是不限于钠、钾、镁、和钙。适当的胺的例子包括但是不限于N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(乙烷-1,2-二胺)、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。碱加成盐可通过以常规方式使游离酸形式与足够量的所需碱接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与酸接触重新生成游离酸形式，并且以常规方式分离游离酸。
本发明所述的立体异构体包括对映体、非对映体和几何异构体的形式存在。本发明的一些化合物具有环烃基，其可在超过一个碳原子上被取代，在这种情况下，其所有的几何形式，包括顺式和反式，及其混合物，都处在本发明的范围内。所述的环烃基包括脂环烃基和芳基，其中脂环烃基可以为非芳香的单环、稠环、桥环或螺环的饱和或不饱和的环状烃基，芳基如苯基、萘基、菲基、联苯基等。
本发明所述的溶剂化物是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物可被分离出来，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中。溶剂化物包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明所述的前药指适于对患者给药的无过分毒性、刺激性和***反应等的并且对其应用目的有效的式Ⅰ化合物形式，包括缩醛、酯和两性离子形式。前药在体内转化，如通过在血液中水解，得到上式的母体化合物。
本发明所述的术语C0-10烷基，C0烷基是指H，因此，C0-10烷基包括H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基。
本发明所述的术语C1-10直链/支链烷基，包括甲基、乙基、C3直链/支链烷基、C4直链/支链烷基、C5直链/支链烷基、C6直链/支链烷基、C7直链/支链烷基、C8直链/支链烷基、 C9直链/支链烷基、C10直链/支链烷基。
本发明所述的术语C3-10支链烷基，包括异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基。
本发明所述的术语C3-10环烃基，包括C3环烃基、C4环烃基、C5环烃基、C6环烃基、 C7环烃基、C8环烃基、C9环烃基、C10环烃基。
本发明所述的术语卤素，包括氟、氯、溴、碘。
本发明所述的术语杂环烃基包括脂肪族杂环基、芳香族杂环基，优选1至3个单环和 /或稠环及3至约18个环原子的芳香族杂环基和脂肪族杂环基。
本发明所述的术语杂环烷基是指含3-10个环原子，优选5-10个环原子的非芳香的饱和单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫原子。优选的杂环烷基含有5-6个环原子。杂环烷基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。
本发明所述的术语杂环芳香基是指含5-14个环原子，优选5-10个环原子的芳香单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫原子。优选的杂环芳香基含有5-6个环原子。代表性的杂环芳香基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡唑基、***基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。
附图说明
图1所示为C1、C2、C3化合物处理时的HPK1表达图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1化合物C1的制备
Figure BDA0002699248050000361
于250ml圆底烧瓶中，加入3-羟基苯二甲酸酐(2g，12.2mmol，1.0equiv)与3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐(2g，12.2mmol，1.0equiv)和适量甲苯，待充分混合后向反应体系中加入三乙胺(1860ul，13.4mmol，1.1equiv)。加热回流12h后，停止加热。待反应体系恢复至室温，于旋转蒸发仪上除去甲苯。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V甲醇：V二氯甲烷＝1:40)，得终产物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮1.9032g，淡黄色固体，产率为57％。
NMR:1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),11.07(s,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),3.04–2.73(m, 1H),2.68–2.34(m,1H),2.17–1.73(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ173.28,170.49,167.50,166.30,155.94,136.86,133.63,124.03,114.84,114.77,49.11,31.60,22.80.
Figure BDA0002699248050000371
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(100mg,0.4mmol,1.0equiv)，碘化钾(6.1mg,0.03mmol,0.1equiv)和碳酸氢钠(61.3mg,0.4mmol,2.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中加入8-溴-1-辛醇(100.4mg，0.48mmo，1.2equiv)，之后将反应体系加热至80℃，反应过夜。中止加热，待反应体系降至室温，加入适量乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水萃取5次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1：2)，得终产物103.6mg，产率64％，LC-MS:m/z＝403。
Figure BDA0002699248050000372
将2-1(92.6mg，0.23mmol，1.0equiv)，沙瑞特试剂PCC(99.2mg，0.46mmol，2.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，室温搅拌6h，向反应体系中加入适量硅胶，旋干，硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1：2)，得终产物2-291mg，产率99％，LC-MS:m/z＝401。
Figure BDA0002699248050000381
将2-2(54.3mg,0.14mmol,1.0equiv)，过硫酸氢钾复合盐(oxone)(83.4mg,0.14mol,1.0 equiv)溶于适量DMF中，室温搅拌过夜，向反应体系加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取3次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得终产物2-347.9mg，产率82％， LC-MS:m/z＝417。
Figure BDA0002699248050000382
将2-3(10mg,0.024mmol,1.1equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)(18.3mg,0.048mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(9.3mg,0.072mmol,3.0equiv)和化合物1(10mg,0.022mmol,1.0equiv)，(化合物1 的制备方法可参考专利CN201810945948.2以及CN201810946081.2)升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取3次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物2-417mg，产率91.3％，LC-MS:m/z＝847。
NMR:1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.89(s,1H),7.85–7.72(m,2H),7.63 –7.46(m,3H),7.41(dd,J＝16.7,7.8Hz,2H),7.34(m,J＝7.5Hz,2H),6.10(s,2H),5.48(s,1H),5.22(s,2H),5.09(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.43(d,J＝12.7Hz,1H),4.19(s,2H),3.93(d, J＝13.0Hz,1H),3.20(dt,J＝24.9,11.5Hz,2H),3.01–2.80(m,1H),2.72(t,J＝12.1Hz,1H), 2.66–2.43(m,2H),2.33(t,J＝7.1Hz,2H),2.04(dd,J＝21.1,13.0Hz,3H),1.85–1.70(m, 2H),1.69–1.58(m,1H),1.58–1.49(m,4H),1.47(s,6H),1.32(m,4H),1.24–1.11(m,1H). 13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.24,171.83,170.95,170.42,167.31,165.77,156.47,151.49, 140.68,137.66,137.46,137.09,136.93,135.88,133.70,131.14,130.71,129.25,128.00,123.19, 120.21,116.67,116.33,115.56,115.06,96.78,80.67,69.25,69.19,64.07,49.20,45.10,41.14, 33.07,32.77,32.40,32.06,31.44,29.21,28.99,28.86,25.70,25.30,22.48.13CNMR(101MHz, DMSO)δ173.24,171.83,170.95,170.42,167.31,165.77,156.47,151.49,140.68,137.66, 137.46,137.09,136.93,135.88,133.70,131.14,130.71,129.25,128.00,123.19,120.21,116.67, 116.33,115.56,115.06,96.78,80.67,69.25,69.19,64.07,49.20,45.10,41.14,33.07,32.77,32.40,32.06,31.44,29.21,28.99,28.86,25.70,25.30,22.48,21.78,14.55。
实施例2化合物C2的制备
Figure BDA0002699248050000391
将C1(12mg,0.014mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，依次加入碳酸钾(3.9mg,0.021mmol,1.5equiv)和碘甲烷(2.4mg,0.017mmol,1.2equiv)，室温搅拌过夜，待反应完全，加入适量乙酸乙酯稀释，饱和食盐水萃取3次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物 2-58.2mg，产率68％，LC-MS:m/z＝861。
NMR：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.88(s,1H),7.84–7.77(m,1H),7.76(d,J＝1.5Hz,1H),7.56–7.48(m,3H),7.45–7.36(m,2H),7.36–7.30(m,2H),6.09(s,2H),5.46(s,1H),5.21(s,2H),5.15(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),4.42(d,J＝12.9Hz,1H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H), 3.93(d,J＝13.5Hz,1H),3.29–3.09(m,3H),2.98(s,3H),2.96–2.87(m,1H),2.81–2.65(m, 2H),2.62–2.51(m,2H),2.33(t,J＝7.3Hz,2H),2.12–1.97(m,3H),1.83–1.69(m,2H),1.69 –1.56(m,1H),1.57–1.47(m,3H),1.45(s,6H),1.44–1.40(m,1H),1.30–1.15(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.24,171.87,170.97,170.17,167.30,165.78,156.53,151.50, 140.70,137.68,137.52,137.08,136.96,135.89,133.71,131.15,130.73,129.27,128.02,123.20, 120.28,116.68,116.34,115.60,115.13,96.80,80.68,69.29,69.21,64.08,49.78,45.11,41.14, 33.08,33.07,32.77,32.40,32.07,31.58,29.20,28.98,28.86,27.07,25.71,25.30,21.68。
实施例3化合物C3的制备
Figure BDA0002699248050000401
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(300mg,1.1mmol,1.0equiv)，碘化钾(18.2mg,0.1mmol,0.1equiv)和碳酸氢钠(183.8mg,2.2mmol,2.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中加入10-溴-1-癸醇(314mg,1.32mmol,1.2equiv)。之后将反应体系加热至80℃，反应过夜，中止加热，待反应体系降至室温，加入适量乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水萃取5 次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1：2)，得终产物253.3mg，产率53％，LC-MS:m/z＝431。
Figure BDA0002699248050000402
将3-1(190mg,0.32mmol,1.0equiv)，PCC(190mg,0.64mmol,2.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，室温搅拌6h，向反应体系中加入适量硅胶，旋干，硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1：2)，得终产物3-2135.5mg，产率99％，LC-MS:m/z＝429。
Figure BDA0002699248050000411
将3-2(135.5mg,0.32mmol,1.0equiv)，oxone(197mg,0.32mmol,1.0equiv)溶于适量 DMF中，室温搅拌过夜，向反应体系加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取3次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得终产物3-3112.6mg，产率79％，LC-MS: m/z＝445。
Figure BDA0002699248050000412
将3-3(12.2mg,0.028mmol,1.1equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入HBTU(19mg,0.05mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(9.7mg,0.075mmol,3.0equiv)和化合物 1(11mg,0.025mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜，向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取3次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物3-415.7mg，产率72％，LC-MS:m/z＝875。
NMR:1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),7.89(s,1H),7.84–7.77(m,1H),7.76(s,1H),7.53(s,2H),7.47(dd,J＝25.3,7.9Hz,2H),7.42–7.36(m,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,2H),6.11(s,2H),5.49(s,1H),5.22(s,2H),5.09(dd,J＝12.9,5.2Hz,1H),4.43(d,J＝12.2Hz, 1H),4.19(t,J＝6.2Hz,2H),3.93(d,J＝13.5Hz,1H),3.30–3.11(m,4H),2.99–2.78(m,2H), 2.78–2.65(m,1H),2.64–2.53(m,2H),2.35–2.25(m,2H),2.14–1.92(m,4H),1.83–1.48 (m,6H),1.47(s,6H),1.43–1.32(m,3H),1.24–1.15(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ 173.28,171.84,170.96,170.44,167.32,165.77,156.47,151.49,140.65,137.67,137.49,137.08, 136.93,135.89,133.69,131.13,130.71,129.26,128.10,128.02,123.16,120.21,116.65,116.29, 115.58,115.06,115.03,96.77,80.66,69.22,69.14,64.06,49.18,45.11,41.13,33.08,32.80, 32.42,32.05,31.42,29.37,29.27,29.24,29.09,28.87,25.73,25.37,22.46。
实施例4化合物C4的制备
Figure BDA0002699248050000421
将C3(15.7mg,0.018mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，依次加入碳酸钾(3.7mg,0.027mmol,1.5equiv)和碘甲烷(3.1mg,0.022mmol,1.2equiv)，室温搅拌过夜，待反应完全，加入适量乙酸乙酯稀释，饱和食盐水萃取3次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝1：20)得终产物10.4mg，产率65％，LC-MS:m/z＝889。
实施例5化合物C5的制备
Figure BDA0002699248050000422
向二缩三乙二醇(5.9g,39mmol,5.0equiv)的乙腈溶液中加入丙烯酸叔丁酯(1g,7.8mmol, 1.0equiv)和苄基三甲基氢氧化铵(TritonB)(121mg,0.29mmol,1.0equiv,40％水溶液)，室温搅拌48h，KMnO4显色确定反应是否完全，于旋转蒸发仪上除去溶剂，通过硅胶柱层析(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2：1)，纯化得目标产物4-11.6632g，油状液体，产率77％。
Figure BDA0002699248050000423
在氩气保护下将三苯基膦(1007.2mg,3.84mmol，1.2equiv)，咪唑(261.4mg,3.84mmol,1.2 equiv)和碘(1218.3mg,4.8mmol,1.5equiv)溶于四氢呋喃(超干)，待充分混合，将 4-1(900mg,3.2mmol,1.0equiv)逐滴加入反应体系。室温搅拌3h，TLC监测反应，KMnO4显色。待反应完全，过滤除去白色沉淀，之后于旋转蒸发仪上浓缩，并通过硅胶柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1：2)，纯化得终产物4-21208.8mg，棕色油状液体，产率97％。
Figure BDA0002699248050000431
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(181mg,0.66mmol,1.0equiv)和碳酸铯(644mg,1.98mmol,3.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中逐滴加入4-2(307.5mg,0.79mmol,1.2 equiv)，加热反应体系至50℃，搅拌过夜，待反应完全后，加入适量乙酸乙酯稀释，并依次用水和饱和碳酸氢钠溶液的混合液(V(水)：V(饱和碳酸氢钠溶液)＝1：5)，饱和食盐水萃取，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化(V(丙酮)： V(石油醚)＝1：2)，得终产物4-3194mg，产率55％，LC-MS:m/z＝535。
Figure BDA0002699248050000432
将4-3(40mg,0.075mmol,1.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，在0℃下加入2倍体积的三氟乙酸，继续搅拌2h，LC-MS监测反应完全，在旋转蒸发仪上除去二氯甲烷和三氟乙酸，并在真空泵下干燥2h以除去残留的溶剂和酸，粗产物4-4(35.4mg)可不需要进一步纯化直接用于下一步，LC-MS:m/z＝479。
Figure BDA0002699248050000433
将4-4(23.7mg,0.05mmol,1.1equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入HBTU (34mg,0.09mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(17.2mg,0.13mmol,3.0equiv)和化合物1(20mg,0.045mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜，向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物20.1mg，产率 51％，LC-MS:m/z＝909。
NMR:1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(s,1H),7.77(s,1H),7.71–7.61(m,1H),7.53(s,2H),7.39(m,3H),7.29(dd,J＝25.0,7.8Hz,2H),6.10(s,2H),5.48(s,1H),5.22(s,2H),5.16(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.42(d,J＝13.2Hz,1H),3.97(d,J＝13.1Hz,1H),3.83(m,2H), 3.64(t,J＝6.6Hz,2H),3.50(d,J＝6.0Hz,6H),3.43(t,J＝6.6Hz,2H),3.27–3.08(m,2H), 3.07–2.85(m,2H),2.72(dd,J＝24.3,12.1Hz,2H),2.60(m,2H),2.13–1.92(m,4H),1.76– 1.53(m,2H),1.47(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.98,171.85,170.00,169.10,167.44,165.41,156.04,151.49,148.07,140.68,137.89,137.67,137.10,136.93,136.85,135.88, 133.59,132.78,131.13,130.71,130.11,129.25,128.01,124.09,123.18,121.86,118.15,117.33, 116.33,115.08,114.79,114.72,96.78,95.65,88.52,80.67,70.24,70.14,70.07,69.18,67.36, 67.18,64.07,49.71,33.28,32.06,31.59,29.55,29.49,29.44,22.56,21.73.
实施例6化合物C6的制备
Figure BDA0002699248050000441
将C5(10mg,0.011mmol,1.0equiv)溶于DMF并依次加入碳酸钾(2.3mg,0.017mmol,1.5 equiv)和碘甲烷((2mg,0.013mmol,1.2equiv)，室温搅拌过夜，待反应完全，加入适量乙酸乙酯稀释，饱和食盐水萃取3次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物10.2mg，产率81％，LC-MS: m/z＝923。
NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.72–7.65(m,1H),7.64(s,1H),7.50(s,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),7.42–7.30(m,3H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝1.4Hz,1H),5.34(t,J＝4.7Hz,1H),5.08(s,2H),4.97(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),4.92(s,2H),4.65(d,J ＝13.3Hz,1H),4.08–3.97(m,5H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),3.66–3.55(m,9H),3.25–3.13 (m,2H),3.01–2.87(m,1H),2.83–2.71(m,3H),2.71–2.64(m,2H),2.24–1.99(m,5H),1.82–1.70(m,2H),1.62(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.58,171.10,169.57,168.71,167.23,166.12,157.09,150.22,141.28,137.24,136.88,136.73,136.10,135.78,133.97,131.83, 131.08,130.05,128.93,127.62,123.51,118.09,117.92,117.20,115.98,115.24,94.83,81.61, 70.62,70.12,67.64,67.58,65.63,56.51,45.61,41.50,40.76,39.42,36.06,33.78,32.87,32.11, 31.61,29.46,27.35,25.67,22.83,22.12.
实施例7化合物C7的制备
Figure BDA0002699248050000451
向三缩四乙二醇(5.9g,39mmol,5.0equiv)的乙腈溶液中加入丙烯酸叔丁酯(1g,7.8mmol, 1.0equiv)和TritonB(121mg,0.29mmol,1.0equiv,40％水溶液)，室温搅拌48h，KMnO4显色确定反应是否完全，于旋转蒸发仪上除去溶剂，通过硅胶柱层析(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2：1)纯化得目标产物1.8954g，油状液体，产率75％。
Figure BDA0002699248050000452
在氩气保护下将三苯基膦(879.7mg,3.4mmol,1.2equiv)，咪唑(228.3mg,3.4mmol,1.2 equiv)和碘(1064mg,4.2mmol,1.5equiv)溶于四氢呋喃(超干)，待充分混合，将4-1(900mg, 2.8mmol,1.0equiv)逐滴加入反应体，室温搅拌3h，TLC监测反应，KMnO4显色，待反应完全，过滤除去白色沉淀，之后于旋转蒸发仪上浓缩，并通过硅胶柱层析(V(石油醚)： V(乙酸乙酯)＝1：2)纯化得终产物1150.6mg，棕色油状液体，产率95％。
Figure BDA0002699248050000453
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(470.7mg,1.7mmol,1.0equiv)和碳酸铯(1678mg,5.2mmol,3.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中逐滴加入5-2(307.5mg,0.79mmol,1.2 equiv)，加热反应体系至50℃，搅拌过夜，待反应完全后，加入适量乙酸乙酯稀释，并依次用水和饱和碳酸氢钠溶液的混合液(V(水)：V(饱和碳酸氢钠溶液)＝1：5)，饱和食盐水萃取，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化(V(丙酮)： V(石油醚)＝1：2)，得终产物463.1mg，产率47％，LC-MS:m/z＝579。
Figure BDA0002699248050000461
将5-3(40mg,0.084mmol,1.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，在0℃下加入2倍体积的三氟乙酸，继续搅拌2h，LC-MS监测反应完，在旋转蒸发仪上除去二氯甲烷和三氟乙酸，并在真空泵下干燥2h以除去残留的溶剂和酸，粗产物5-4(43.6mg)可不需要进一步纯化直接用于下一步，LC-MS:m/z＝523。
Figure BDA0002699248050000462
将5-4(26mg,0.05mmol,1.1equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入 HBTU(34mg,0.09mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(17.2mg,0.13mmol,3.0equiv)和化合物1(20mg,0.045mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜，向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物5-522.6mg，产率44％，LC-MS:m/z＝953。
NMR:1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91(d,J＝12.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.7Hz,1H),7.70–7.60(m,1H),7.54(m,2H),7.47–7.32(m,3H),7.27(dd,J＝22.9,7.8Hz,2H),6.10(s,2H),5.22(s,2H),5.16(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),4.42(d,J＝12.8Hz,1H),3.97(d,J＝13.4Hz, 1H),3.84(m,2H),3.63(t,J＝6.7Hz,2H),3.46–3.12(m,12H),3.06–2.89(m,1H),2.86– 2.66(m,2H),2.66–2.52(m,2H),2.02(dd,J＝19.6,16.5Hz,3H),1.75–1.51(m,2H),1.47(s, 6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.03,171.93,170.02,169.20,167.50,166.38,156.38, 151.47,140.70,137.65,137.07,136.94,136.85,135.87,133.58,131.17,130.70,129.28,128.02, 124.27,123.18,116.38,115.09,114.73,114.56,99.99,96.76,80.69,70.24,70.22,70.14,70.12, 70.06,69.20,67.34,67.19,64.10,49.70,45.21,41.15,39.11,33.28,32.97,32.27,32.04,31.60, 21.73.
实施例8化合物8的制备
Figure BDA0002699248050000471
向5-溴-1-戊醇(260mg,0.78mmol,1.0equiv)的乙腈溶液中加入丙烯酸叔丁酯(200mg,1.56mmol,2.0equiv)和TritonB(10mg,0.09mmol,1.0equiv,40％水溶液)，室温搅拌 48h，KMnO4显色确定反应是否完全，于旋转蒸发仪上除去溶剂，通过硅胶柱层析(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝50：1)纯化得目标产物178mg，油状液体，产率77％。
Figure BDA0002699248050000472
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(150mg,0.55mmol,1.0equiv)，碘化钾(9mg,0.054mmol,0.1equiv)和碳酸氢钠(92mg,1.1mmol,2.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中加入6-1(162mg,0.55mmol,1.2equiv)，之后将反应体系加热至80℃，反应过夜，中止加热，待反应体系降至室温，加入适量乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水萃取5次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(丙酮)＝3： 1)，得终产物6-2164.7mg，产率61％，LC-MS:m/z＝489。
Figure BDA0002699248050000481
将6-2(164.7mg,0.34mmol,1.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，在0℃下加入2倍体积的三氟乙酸，继续搅拌2h，LC-MS监测反应完全，在旋转蒸发仪上除去二氯甲烷和三氟乙酸，并在真空泵下干燥2h以除去残留的溶剂和酸，粗产物6-3(145mg)可不需要进一步纯化直接用于下一步，LC-MS:m/z＝433。
Figure BDA0002699248050000482
将6-3(21.6mmg,0.05mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入HBTU(34mg,0.09mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(17.2mg,0.13mmol,3.0equiv)和化合物1(20mg,0.045mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜，向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物10.5mg，产率27％，LC-MS:m/z＝863。
NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.71–7.59(m,2H),7.51(s,1H),7.46–7.38(m,2H),7.35(d,J＝5.7Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(s,1H),5.42–5.32(m,1H), 5.09(s,2H),4.93(d,J＝9.7Hz,1H),4.68(t,J＝5.7Hz,2H),4.38–3.96(m,4H),3.75(t,J＝ 6.6Hz,2H),3.48(d,J＝8.1Hz,3H),3.34–3.07(m,2H),3.02–2.48(m,7H),2.43–2.07(m, 6H),2.07–1.95(m,3H),1.62(s,6H).
实施例9化合物C9的制备
Figure BDA0002699248050000491
向6-溴-1-己醇(260mg,0.78mmol,1.0equiv)的乙腈溶液中加入丙烯酸叔丁酯(200mg,1.56mmol,2.0equiv)和TritonB(10mg,0.09mmol,1.0equiv,40％水溶液)，室温搅拌 48h，KMnO4显色确定反应是否完全，于旋转蒸发仪上除去溶剂，通过硅胶柱层析(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝50：1)纯化得目标产物7-1174.4mg，油状液体，产率72％。
Figure BDA0002699248050000492
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(150mg,0.55mmol,1.0equiv)，碘化钾(9mg,0.054mmol,0.1equiv)和碳酸氢钠(92mg,1.1mmol,2.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中加入7-1(169mg,0.55mmol,1.2equiv)，之后将反应体系加热至80℃，反应过夜，中止加热，待反应体系降至室温，加入适量乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水萃取5次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(丙酮)＝3： 1)，得终产物7-2163mg，产率59％，LC-MS:m/z＝503。
Figure BDA0002699248050000493
将7-2(163mg,0.32mmol,1.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，在0℃下加入2倍体积的三氟乙酸，继续搅拌2h，LC-MS监测反应完全。在旋转蒸发仪上除去二氯甲烷和三氟乙酸，并在真空泵下干燥2h以除去残留的溶剂和酸，粗产物7-3(144.5mg)可不需要进一步纯化直接用于下一步，LC-MS:m/z＝447。
Figure BDA0002699248050000501
将7-3(22.3mmg,0.05mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入 HBTU(34mg,0.09mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(17.2mg,0.13mmol,3.0equiv)和化合物1(20mg,0.045mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜，向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物26mg，产率65％，LC-MS:m/z＝877。
NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.69–7.58(m,2H),7.46(s,1H),7.43–7.35(m,2H),7.35–7.28(m,2H),7.16(dd,J＝8.5,3.7Hz,1H),7.04(d,J＝1.4Hz,1H),5.52(s,1H),5.03(s,2H),4.98–4.84(m,1H),4.65(d,J＝13.4Hz,1H),4.12(d,J＝2.3Hz,3H),3.99(d,J＝13.7Hz,1H),3.84–3.62(m,2H),3.54–3.37(m,4H),3.18(dd,J＝27.3,12.0Hz,2H),2.98–2.52(m,7H),2.11(dd,J＝20.1,10.2Hz,3H),1.93–1.65(m,3H),1.61(s,6H),1.54–1.29(m,5H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.64,171.94,169.76,168.68,167.16,165.69,156.59,150.37,141.22,136.72,136.44,135.89,135.64,135.41,133.79,131.67,130.90, 128.78,127.46,123.41,118.90,117.38,117.08,115.65,115.06,94.87,81.41,71.09,70.02, 69.25,67.14,66.23,65.40,49.12,45.63,41.50,40.56,35.32,33.70,32.81,32.12,31.47,29.47, 28.78,25.76,25.59,22.66.
实施例10化合物C10的制备
Figure BDA0002699248050000502
向7-溴-1-庚醇(260mg,0.78mmol,1.0equiv)的乙腈溶液中加入丙烯酸叔丁酯(200mg,1.56mmol,2.0equiv)和TritonB(10mg,0.09mmol,1.0equiv,40％水溶液)，室温搅拌 48h，KMnO4显色确定反应是否完全，于旋转蒸发仪上除去溶剂，通过硅胶柱层析(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝50：1)，纯化得目标产物8-1258.6mg，油状液体，产率80％。
Figure BDA0002699248050000511
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(150mg,0.55mmol,1.0equiv)，碘化钾(9mg,0.054mmol,0.1equiv)和碳酸氢钠(92mg,1.1mmol,2.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中加入8-1(177mg,0.55mmol,1.0equiv)，之后将反应体系加热至80℃，反应过夜，中止加热，待反应体系降至室温，加入适量乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水萃取5次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(丙酮)＝3： 1)，得终产物8-2179mg，产率63％，LC-MS:m/z＝517。
Figure BDA0002699248050000512
将8-2(179mg,0.35mmol,1.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，在0℃下加入2倍体积的三氟乙酸，继续搅拌2h，LC-MS监测反应完全。在旋转蒸发仪上除去二氯甲烷和三氟乙酸，并在真空泵下干燥2h以除去残留的溶剂和酸，粗产物8-3(158.3mg)可不需要进一步纯化直接用于下一步，LC-MS:m/z＝461。
Figure BDA0002699248050000513
将8-3(23mmg,0.05mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入 HBTU(34mg,0.09mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(17.2mg,0.13mmol,3.0equiv)和化合物1(20mg,0.045mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜，向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物28mg,，产率70％，LC-MS:m/z＝891。
NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.70–7.55(m,2H),7.47(s,1H),7.44–7.35(m,2H),7.36–7.28(m,2H),7.16(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),5.68(s,2H),5.04(s,2H),4.97–4.87(m,2H),4.66(d,J＝13.2Hz,1H),4.28–4.05(m,3H),4.00(d, J＝12.9Hz,1H),3.82–3.62(m,3H),3.54–3.35(m,4H),3.31–3.08(m,2H),2.91–2.45(m, 9H),2.32–1.95(m,4H),1.90–1.63(m,5H),1.61(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.76,171.96,169.74,168.64,167.15,165.69,156.61,150.36,141.31,136.77,136.44,135.80, 135.29,133.79,131.70,130.91,128.79,127.46,123.43,118.85,117.27,117.05,115.64,115.11, 94.89,81.39,71.20,70.08,69.36,67.11,66.15,65.41,49.10,45.64,41.48,40.58,35.27,33.73, 32.78,32.14,31.46,29.53,29.37,29.04,28.78,26.03,25.78,22.64.
实施例11化合物C11的制备
Figure BDA0002699248050000521
向8-溴-1-辛醇(260mg,0.78mmol,1.0equiv)的乙腈溶液中加入丙烯酸叔丁酯(200mg,1.56mmol,2.0equiv)和TritonB(10mg,0.09mmol,1.0equiv,40％水溶液)，室温搅拌 48h，KMnO4显色确定反应是否完全，于旋转蒸发仪上除去溶剂，通过硅胶柱层析(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝50：1)纯化得目标产物9-1198.4mg，油状液体，产率75％。
Figure BDA0002699248050000522
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(150mg,0.55mmol,1.0equiv)，碘化钾(9mg,0.054mmol,0.1equiv)和碳酸氢钠(92mg,1.1mmol,2.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中加入9-1(184mg,0.55mol,1.0equiv)，之后将反应体系加热至80℃，反应过夜，中止加热，待反应体系降至室温，加入适量乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水萃取5次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(丙酮)＝3： 1)，得终产物9-2160.5mg，产率55％，LC-MS:m/z＝531。
Figure BDA0002699248050000531
将9-2(160.5mg,0.30mmol,1.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，在0℃下加入2倍体积的三氟乙酸，继续搅拌2h，LC-MS监测反应完全，在旋转蒸发仪上除去二氯甲烷和三氟乙酸，并在真空泵下干燥2h以除去残留的溶剂和酸，粗产物9-3(143mg)可不需要进一步纯化直接用于下一步，LC-MS:m/z＝475。
Figure BDA0002699248050000532
将9-3(23.7mmg,0.05mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入 HBTU(34mg,0.09mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(17.2mg,0.13mmol,3.0equiv)和化合物1(20mg,0.045mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜，向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物21.6mg，产率53％，LC-MS:m/z＝905。
NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),7.85(d,J＝1.2Hz,1H),7.78–7.59(m,2H),7.50(s,1H),7.46–7.39(m,2H),7.38–7.30(m,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝1.4Hz,1H),5.25(s,1H),5.07(s,2H),4.95(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),4.68(d,J＝13.4Hz,1H), 4.15(t,J＝6.4Hz,2H),4.02(d,J＝13.5Hz,1H),3.75(dd,J＝10.9,6.6Hz,2H),3.45(t,J＝6.6 Hz,2H),3.21(dd,J＝23.6,11.8Hz,2H),3.05–2.40(m,8H),2.33–2.00(m,4H),2.00–1.68 (m,4H),1.64(s,6H),1.60–1.40(m,5H),1.33(s,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.50, 171.98,171.93,169.67,167.16,165.70,156.67,150.28,141.12,136.74,136.60,136.41,136.08, 135.97,135.58,133.82,131.66,130.89,128.76,127.43,123.43,118.92,117.62,117.12,117.10, 115.64,115.07,94.86,81.42,71.30,70.01,69.39,67.10,65.34,49.12,45.60,41.46,40.61, 33.76,32.80,32.09,31.46,29.60,29.23,29.12,28.83,26.02,25.68,22.66.
实施例12化合物C12的制备
Figure BDA0002699248050000541
向9-溴-1-壬醇(260mg,0.78mmol,1.0equiv)的乙腈溶液中加入丙烯酸叔丁酯(200mg,1.56mmol,2.0equiv)和TritonB(10mg,0.09mmol,1.0equiv,40％水溶液)，室温搅拌 48h，KMnO4显色确定反应是否完全，于旋转蒸发仪上除去溶剂，通过硅胶柱层析(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝50：1)，纯化得目标产物10-1274mg，油状液体，产率73％。
Figure BDA0002699248050000542
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(150mg,0.55mmol,1.0equiv)，碘化钾(9mg,0.054mmol,0.1equiv)和碳酸氢钠(92mg,1.1mmol,2.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中加入10-1(192mg,0.55mmol,1.0equiv)，之后将反应体系加热至80℃，反应过夜，中止加热，待反应体系降至室温，加入适量乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水萃取5次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(丙酮)＝3： 1)，得终产物10-2176.7mg，产率59％，LC-MS:m/z＝545。
Figure BDA0002699248050000543
将10-2(176.7mg,0.32mmol,1.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，在0℃下加入2倍体积的三氟乙酸，继续搅拌2h，LC-MS监测反应完全，在旋转蒸发仪上除去二氯甲烷和三氟乙酸，并在真空泵下干燥2h以除去残留的溶剂和酸，粗产物10-3(158.5mg)可不需要进一步纯化直接用于下一步，LC-MS:m/z＝489。
Figure BDA0002699248050000551
将10-3(24.2mmg,0.05mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入HBTU(34mg,0.09mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(17.2mg,0.13mmol,3.0equiv)和化合物 1(20mg,0.045mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜，向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物10-427.7mg,，产率67％，LC-MS:m/z＝919。
NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.70–7.58(m,2H),7.48(s,1H),7.45–7.36(m,2H),7.36–7.30(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(s,1H),5.72(s,2H),5.06(d,J＝3.6Hz,2H),5.01–4.87(m,2H),4.66(d,J＝12.7Hz,1H),4.12(dd,J＝12.1,5.1Hz,4H),4.01(d,J＝12.1Hz,1H),3.73(m,3H),3.45(dd,J＝12.5,6.3Hz,3H),3.34–3.07(m,2H),2.76(m,11H),2.27–1.96(m,5H),1.91–1.66(m,5H),1.62(s,6H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ172.69,171.92,169.72,168.68,167.15,165.69,156.66,150.46,141.31,136.77,136.43,135.83,135.31,133.78,131.67,130.86,128.77,127.40,123.44,118.93,118.89,117.21, 117.06,115.62,115.16,94.95,81.36,71.30,71.19,70.07,69.43,69.39,67.07,66.11,65.38, 65.35,49.10,45.59,41.45,40.53,36.54,35.21,33.73,32.75,32.08,31.46,29.61,29.49,29.36, 29.29,29.24,29.12,28.84,26.07,26.00,25.73,25.71,22.63.
实施例13化合物C13的制备
Figure BDA0002699248050000561
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(100mg,0.4mmol,1.0equiv)，碘化钾(6.1mg,0.03mmol,0.1equiv)和碳酸氢钠(61.3mg,0.4mmol,2.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中加入2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(113.8mg,0.48mmol,1.2equiv)。之后将反应体系加热至80℃，反应过夜。终止加热，待反应体系降至室温，加入适量乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水萃取5次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1：2)，得终产物113.6mg，产率66％，LC-MS:m/z＝431.2。
Figure BDA0002699248050000562
称取11-1(113.6mg,0.26mmol)至圆底烧瓶，加入4M的盐酸二氧六环溶液，室温搅拌至反应完全。旋转蒸发除去多余溶剂，得终产物84mg，产率93％，LC-MS:m/z＝347.1。
Figure BDA0002699248050000563
将11-2(84mg,0.24mmol,1.0equiv)，PCC(103.5mg,0.48mmol,2.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，室温搅拌6h。向反应体系中加入适量硅胶，旋干，硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1：2)，得终产物81mg，产率98％，LC-MS:m/z＝345.1。
Figure BDA0002699248050000564
将11-3(81mg,0.24mmol,1.0equiv)，oxone(140.1mg,0.24mol,1.0equiv)溶于适量DMF中，室温搅拌过夜。向反应体系加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取3次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得终产物70.9mg，产率82％，LC-MS:m/z＝361.1。
Figure BDA0002699248050000571
将11-4(50mg,0.14mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入 HBTU(105.8mg,0.28mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(71.5mg,0.56mmol,4.0equiv)和Β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(25.4mg,0.14mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，得终产物44.4mg，产率65％，LC-MS:m/z＝488.2。
Figure BDA0002699248050000572
将11-5(44.4mg,0.09mmol)溶于适量二氯甲烷中，在0℃下加入2倍体积的三氟乙酸，继续搅拌2h，LC-MS监测反应完全。在旋转蒸发仪上除去二氯甲烷和三氟乙酸，并在真空泵下干燥2h以除去残留的溶剂和酸。粗产物(38.8mg)可不需要进一步纯化直接用于下一步，LC-MS:m/z＝432.1。
Figure BDA0002699248050000573
将11-6(10.8mg,25mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入 HBTU(17mg,0.045mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(8.6mg,0.065mmol,3.0equiv)和化合物1(10mg,0.023mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物7.9mg，产率40％，LC-MS:m/z＝862.3。
NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.76–7.64(m,2H),7.54(s,1H),7.51–7.42(m,2H),7.41–7.35(m,2H),7.24(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),5.33(s,1H),5.13(s,2H),5.02–4.93(m,1H),4.76–4.57(m,2H),4.34–4.15(m,2H),4.13–3.92(m,2H),3.85–3.66(m,1H),3.39–3.20(m,2H),3.20–3.00(m,2H),2.92–2.64 (m,6H),2.29–2.11(m,4H),1.79–1.72(m,5H),1.66(s,6H).
实施例14化合物C14的制备
Figure BDA0002699248050000581
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(100mg,0.4mmol,1.0equiv)，碘化钾(6.1mg,0.03mmol,0.1equiv)和碳酸氢钠(61.3mg,0.4mmol,2.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中加入5-溴-1-戊醇(80.2mg,0.48mmol,1.2equiv)。之后将反应体系加热至80℃，反应过夜。终止加热，待反应体系降至室温，加入适量乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水萃取5 次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1：2)。得终产物110.7mg，产率64％，LC-MS:m/z＝361.1。
Figure BDA0002699248050000582
将12-1(110.7mg,0.31mmol,1.0equiv)，PCC(133.7mg,0.62mmol,2.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，室温搅拌6h。向反应体系中加入适量硅胶，旋干，硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1：2)，得终产物108.9mg，产率98％，LC-MS:m/z＝359.1。
Figure BDA0002699248050000591
将12-2(108.9mg,0.3mmol,1.0equiv)，oxone(175.1mg,0.3mol,1.0equiv)溶于适量DMF 中，室温搅拌过夜。向反应体系加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取3次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得终产物88.7mg，产率79％，LC-MS:m/z＝375.1。
Figure BDA0002699248050000592
将12-3(52.4mg,0.14mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入 HBTU(105.8mg,0.28mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(71.5mg,0.56mmol,4.0equiv)和Β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(25.4mg,0.14mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，得终产物47mg，产率67％，LC-MS: m/z＝502.2。
Figure BDA0002699248050000593
将12-4(47mg,0.09mmol)溶于适量二氯甲烷中，在0℃下加入2倍体积的三氟乙酸，继续搅拌2h，LC-MS监测反应完全。在旋转蒸发仪上除去二氯甲烷和三氟乙酸，并在真空泵下干燥2h以除去残留的溶剂和酸，粗产物(40.1mg)可不需要进一步纯化直接用于下一步，LC-MS:m/z＝446.2。
Figure BDA0002699248050000601
将12-5(11.1mg,0.025mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入 HBTU(17mg,0.045mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(8.6mg,0.065mmol,3.0equiv)和化合物1(10mg,0.023mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物9.4mg，产率43％，LC-MS：m/z＝876.2。
NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.75–7.63(m,2H),7.54(s,1H),7.51–7.42(m,2H),7.42–7.34(m,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.46(d,J＝16.4Hz,1H),5.12(s,2H),5.04–4.94(m,1H),4.68(dd,J＝33.0,13.7Hz,2H),4.31–4.16(m,2H),4.00(dd,J＝26.4,13.7Hz,2H),3.83–3.68(m,1H),3.35–3.19(m,2H),3.18–3.03(m,1H),3.01–2.65(m,6H),2.51–2.30(m,3H),2.26–2.10(m,4H),1.80–1.74(m,5H),1.65(s,6H).
实施例15化合物C15的制备
Figure BDA0002699248050000602
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(100mg,0.4mmol,1.0equiv)，碘化钾(6.1mg,0.03mmol,0.1equiv)和碳酸氢钠(61.3mg,0.4mmol,2.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中加入6-溴-1-己醇(86.9mg,0.48mmol,1.2equiv)。之后将反应体系加热至80℃，反应过夜。终止加热，待反应体系降至室温，加入适量乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水萃取5 次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1：2)，得终产物120.4mg，产率67％，LC-MS:m/z＝375.2。
Figure BDA0002699248050000611
将13-1(120.4mg,0.32mmol,1.0equiv)，PCC(138mg,0.64mmol,2.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，室温搅拌6h。向反应体系中加入适量硅胶，旋干，硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1：2)，得终产物118mg，产率99％，LC-MS:m/z＝373.1。
Figure BDA0002699248050000612
将13-2(118mg,0.32mmol,1.0equiv)，oxone(186.8mg,0.32mol,1.0equiv)溶于适量DMF 中，室温搅拌过夜。向反应体系加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取3次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得终产物100.7mg，产率81％，LC-MS:m/z＝389.1。
Figure BDA0002699248050000613
将13-3(54.4mg,0.14mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入 HBTU(105.8mg,0.28mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(71.5mg,0.56mmol,4.0equiv)和Β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(25.4mg,0.14mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，得终产物42.6mg，产率59％，LC-MS:m/z＝516.3。
Figure BDA0002699248050000621
将13-4(42.6mg,0.08mmol)溶于适量二氯甲烷中，在0℃下加入2倍体积的三氟乙酸，继续搅拌2h，LC-MS监测反应完全。在旋转蒸发仪上除去二氯甲烷和三氟乙酸，并在真空泵下干燥2h以除去残留的溶剂和酸。粗产物(36.8mg)可不需要进一步纯化直接用于下一步，LC-MS:m/z＝460.2。
Figure BDA0002699248050000622
将13-5(11.5mg,0.025mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃下搅拌，加入 HBTU(17mg,0.045mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(8.6mg,0.065mmol,3.0equiv)和化合物1(10mg,0.023mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋转蒸发仪除去多余溶剂。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物10.4mg，产率51％，LC-MS：m/z＝890.3。
NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.76–7.63(m,2H),7.53(s,1H),7.49–7.41(m,2H),7.41–7.33(m,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(s,1H),5.32(s,1H),5.24(d,J＝11.7Hz,1H),5.11(s,2H),5.05(s,1H),5.02–4.91(m,1H),4.75–4.57(m,2H),4.26–4.15(m,2H),4.00(dd,J＝27.7,14.5Hz,2H),3.84–3.64(m,1H),3.34–3.20(m,2H),3.17–3.05(m,1H),2.96–2.63(m,6H),2.45–2.31(m,3H),2.30–2.09(m,4H),1.91–1.71(m,9H), 1.65(s,6H).
实施例16化合物C16的制备
Figure BDA0002699248050000631
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(100mg,0.4mmol,1.0equiv)，碘化钾(6.1mg,0.03mmol,0.1equiv)和碳酸氢钠(61.3mg,0.4mmol,2.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中加入7-溴-1-庚醇(93.6mg,0.48mmol,1.2equiv)。之后将反应体系加热至80℃，反应过夜。终止加热，待反应体系降至室温，加入适量乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水萃取5 次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1：2)，得终产物113.7mg，产率61％，LC-MS:m/z＝389.1。
Figure BDA0002699248050000632
将14-1(113.7mg,0.29mmol,1.0equiv)，PCC(125mg,0.58mmol,2.0equiv)溶于适量二氯甲烷中，室温搅拌6h。向反应体系中加入适量硅胶，旋干，硅胶柱层析进行纯化(V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1：2)，得终产物110.9mg，产率99％，LC-MS:m/z＝387.2。
Figure BDA0002699248050000633
将14-2(110.9mg,0.29mmol,1.0equiv)，oxone(180.6mg,0.29mol,1.0equiv)溶于适量DMF 中，室温搅拌过夜。向反应体系加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取3次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得终产物99.2mg，产率85％，LC-MS:m/z＝403.2。
Figure BDA0002699248050000634
将14-3(54.4mg,0.14mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入HBTU(105.8mg, 0.28mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(71.5mg,0.56mmol,4.0equiv)和Β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(25.4mg,0.14mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，得终产物47.5mg，产率64％，LC-MS:m/z＝530.3。
Figure BDA0002699248050000641
将14-4(47.5mg,0.09mmol)溶于适量二氯甲烷中，在0℃下加入2倍体积的三氟乙酸，继续搅拌2h，LC-MS监测反应完全。在旋转蒸发仪上除去二氯甲烷和三氟乙酸，并在真空泵下干燥2h以除去残留的溶剂和酸。粗产物(42.6mg)可不需要进一步纯化直接用于下一步，LC-MS:m/z＝474.2。
Figure BDA0002699248050000642
将14-5(11.8mg,0.025mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入HBTU(17mg,0.045mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(8.6mg,0.065mmol,3.0equiv)和化合物 1(10mg,0.023mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋转蒸发仪除去多余溶剂。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物8.1mg，产率39％，LC-MS：m/z＝904.3。
NMR:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(s,1H),7.52–7.43(m,2H),7.42–7.35(m,3H),7.30(s,1H),5.37–5.31(m,2H),5.20(s,2H),5.08(dd,J＝12.1,4.9Hz,2H),4.61–4.51(m,2H),4.42(dd,J＝9.7,3.9Hz,1H),4.25–4.19(m,2H),4.05–3.98(m,1H),3.81–3.72(m,2H),3.64–3.56(m,3H),3.50–3.45(m,2H),2.87–2.62(m,6H),2.60–2.52(m,2H),2.49–2.41(m,2H),2.15–2.03(m,5H),1.56(s,6H).
实施例17化合物C17的制备
Figure BDA0002699248050000651
将1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸(50.4mg,0.22mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入HBTU(166.2mg,0.44mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(84.3mg,0.66mmol,3.0 equiv)和化合物1(100mg,0.22mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，得终产物117.2mg，产率81％，LC-MS: m/z＝660.3。
Figure BDA0002699248050000652
称取15-1(117.2mg,0.18mmol)至圆底烧瓶，加入4M的盐酸二氧六环溶液，室温搅拌至反应完全。旋转蒸发除去多余溶剂，得到黄色固体即为盐酸盐形式的终产物103.1mg，产率96％，LC-MS:m/z＝560.3。
Figure BDA0002699248050000653
将12-3(9.4mg,0.025mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入HBTU(17mg,0.045mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(8.6mg,0.065mmol,3.0equiv)和15-2(13mg,0.023mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋转蒸发仪除去多余溶剂。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物7.4mg，产率35％，LC-MS：m/z＝916.4。
NMR:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75(s,1H),7.73–7.66(m,2H),7.55(s,1H),7.51–7.45(m,1H),7.41–7.33(m,4H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),5.20(s,2H),5.09(dd,J＝12.9,5.0Hz,1H),4.58(d,J＝14.7Hz,1H),4.25–4.15(m,2H),4.04(d,J＝13.4Hz,1H),3.49(t,J＝6.5Hz,2H),3.31–3.19(m,5H),2.92–2.65(m,6H),2.65–2.54(m,2H),2.34(t,J＝6.7Hz,2H),2.21–2.07(m,5H),1.91–1.80(m,4H),1.79–1.61(m,3H),1.56(s,6H).
实施例18化合物C18的制备
Figure BDA0002699248050000661
将13-3(11.7mg,0.03mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入 HBTU(22.7mg,0.045mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(11.9mg,0.065mmol,3.0equiv)和15-2(17mg,0.03mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋转蒸发仪除去多余溶剂。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物14.2mg，产率51％，LC-MS：m/z＝930.3。
NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(d,J＝59.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.68–7.59(m,2H),7.48(s,1H),7.45–7.28(m,4H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.69(t,J＝6.1 Hz,1H),5.18(d,J＝8.2Hz,2H),5.05(s,2H),5.00–4.92(m,1H),4.69–4.56(m,1H),4.26– 4.09(m,2H),3.89(d,J＝13.8Hz,1H),3.68–3.53(m,1H),3.52–3.36(m,1H),3.28–3.07(m, 2H),2.92–2.66(m,5H),2.54(t,J＝5.5Hz,2H),2.30–2.04(m,6H),1.88–1.77(m,3H),1.76 –1.64(m,5H),1.61(s,6H),1.58–1.46(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.24,172.30, 172.19,170.14,169.08,167.15,165.92,156.56,150.34,141.09,136.88,136.67,136.48,136.00, 135.72,133.80,131.66,130.88,128.79,127.43,123.43,119.38,117.61,117.41,115.89,115.00, 94.86,81.42,69.99,69.30,65.40,49.25,45.14,41.55,40.55,36.54,35.05,33.04,32.76,32.14, 31.58,31.49,28.23,25.62,25.09,22.71.
实施例19化合物C19的制备
Figure BDA0002699248050000671
将14-3(12.1mg,0.03mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入 HBTU(22.7mg,0.045mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(11.9mg,0.065mmol,3.0equiv)和15-2(17mg,0.03mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋转蒸发仪除去多余溶剂。粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：20)，得终产物15.1mg，产率53％，LC-MS：m/z＝944.4。
NMR:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(d,J＝86.1Hz,2H),7.79(s,1H),7.69–7.55(m,2H),7.44(s,1H),7.42–7.27(m,4H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.92–6.77(m,1H),5.20(s,2H),5.02(s,2H),4.99–4.92(m,1H),4.61(d,J＝12.6Hz,1H),4.23–4.05(m,2H),3.83(d,J＝13.9Hz,1H),3.62(dt,J＝13.0,6.5Hz,4H),3.53–3.44(m,1H),3.22–3.01(m,5H),2.87–2.70(m,4H),2.61–2.42(m,3H),2.20–2.02(m,5H),1.87–1.74(m,2H), 1.73–1.61(m,3H),1.58(s,6H),1.53–1.51(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.45, 172.27,172.16,170.26,169.32,167.16,165.82,156.59,150.31,141.09,136.85,136.66,136.47,136.04,135.72,133.82,131.65,130.85,128.78,127.44,123.44,119.03,117.62,117.18,115.70, 114.97,94.92,81.39,69.95,69.25,65.35,49.21,45.07,41.59,40.44,35.94,34.94,32.98,32.61, 32.07,31.59,31.49,28.34,28.20,25.25,25.01,22.77.
实施例20化合物C20的制备
Figure BDA0002699248050000681
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异-1,3-二酮(200mg,0.73mmol,1.0equiv)和碳酸氢钠(184mg,2.19mmol,3.0equiv)溶于DMF中，向反应体系中逐滴加入3-(2-碘乙氧基)丙-1-炔(184mg,0.88mmol,1.2equiv)。加热反应体系至80℃，搅拌过夜。待反应完全后，加入适量乙酸乙酯稀释，并依次用水和饱和碳酸氢钠溶液的混合液(V(水)：V(饱和碳酸氢钠溶液)＝1：5)，饱和食盐水萃取。取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化(V(丙酮)：V(石油醚)＝1：2)，得终产物156.1mg，产率70％， LC-MS:m/z＝357.2。
Figure BDA0002699248050000682
取硫酸铜(14.4mg,0.09mmol,0.2equiv)溶于6mL水中。取16-1(156.1mg,0.44mmol,1 equiv)和2-叠氮基-1,1-二乙氧基乙烷(70mg,0.44mmol,1equiv)分别溶于6mL叔丁醇中，并依次加入硫酸铜溶液中。将抗坏血酸钠(35.6mg,0.18mmol,0.4equiv)溶于6mL水中，并加入反应体系。反应体系于室温搅拌过夜。监测反应完全后，加入饱和食盐水稀释反应液，并用氯仿萃取两次。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水萃取。向有机相中加入无水硫酸钠干燥，与旋转蒸发仪上除去多余溶剂得粗产物。经硅胶柱层析纯化，得终产物102.1mg，产率45％，LC-MS:m/z＝516.2。
Figure BDA0002699248050000691
将16-2(100mg,0.19mmol)加入4M盐酸二氧六环溶液，并滴入少量水。反应体系升温至60℃，TLC监测至反应完全，旋蒸除去多余溶剂。加入适量乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水萃取两次得终产物25.1mg，产率30％，LC-MS：m/z＝442.2。
Figure BDA0002699248050000692
将16-3(25mg,0.06mmol,1.0equiv)，oxone(37mg,0.32mmol,1.0equiv)溶于适量DMF 中，室温搅拌过夜。向反应体系加入乙酸乙酯稀释并依次用水和饱和食盐水萃取3次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得终产物23mg，产率83％，LC-MS:m/z＝458.1。
Figure BDA0002699248050000693
将16-4(22.9mg,0.05mmol,1.0equiv)溶于适量DMF中，0℃搅拌，加入 HBTU(34mg,0.09mmol,2.0equiv)，5分钟后，依次加入DIEA(17.2mg,0.13mmol,3.0equiv)和化合物1(20mg,0.045mmol,1.0equiv)，升温至室温，搅拌过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水萃取三次，取有机相加入无水硫酸钠干燥，砂芯漏斗抽滤，旋干，粗产物通过硅胶柱层析进行纯化(V(甲醇):V(二氯甲烷)＝1：10)，得终产物16.0mg，产率40％，LC-MS:m/z＝888.3。
NMR:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96(d,J＝3.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H),7.74–7.65(m,2H),7.52(s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.41–7.38(m,3H),7.29(dd,J＝8.5, 1.7Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),5.34(p,J＝16.3Hz,2H),5.12(s,2H),5.05–4.93(m, 1H),4.84(q,J＝12.7Hz,2H),4.57(d,J＝13.4Hz,1H),4.45–4.30(m,2H),3.47–3.22(m, 4H),3.06–2.72(m,5H),2.35–2.00(m,4H),1.96–1.66(m,3H),1.60(s,6H)；13C NMR(101MHz,MeOD)δ171.84,171.64,168.66,166.66,165.35,163.22,155.72,149.85,144.35,140.81, 136.11,135.86,135.65,135.26,133.01,131.03,130.12,128.13,126.74,124.69,123.01,118.87, 116.71,116.50,115.50,114.49,94.15,80.41,69.45,68.50,67.50,64.30,64.02,50.29,44.44, 41.62,39.57,39.46,31.64,31.18,30.72,30.50,22.02.
实施例21生物学实验
S1：复苏Jurkat细胞，贴壁培养12h，加入化合物，化合物浓度固定(处理时间为0、3、6、12、24和72h)或者处理时间固定(化合物物浓度为0、1、10、100、1000nM)；
S2：倒掉培养液，加入3ml4℃预冷的PBS洗涤细胞后弃去洗液，根据细胞量加入适量含PMSF(100×)的裂解液，混合均匀置于冰上裂解30min，于4℃下12000rpm离心5min，(提前开离心机预冷)，将离心后的上清转移倒新的离心管中，准备定量；
S3：取PierceTMBCA Protein Assay Kit(23225)的BCA定量试剂，200ul/well，再加入 20ul已知的不同浓度的BSA以制备蛋白定量标准曲线及待测样品蛋白，避免产生气泡，37℃避光孵育30min后，检测562nm条件下的OD值，向蛋白样品中加入适量SDS-PAGEloading buffer，沸水浴加热5分钟，以充分变性蛋白，-20℃保存备用；
S4：配制SDS-PAGE凝胶，浓缩胶的电压为90V，分离胶的电压为120V，4℃条件下，100V电压转膜1h，转膜完毕后，立即把蛋白膜放置预先准备好的5％BSA溶液中，在摇床上缓慢摇动，室温封闭1h；
S5：参考HPK1 Antibody(4472SCST)、GLK(D1L4G)Rabbit mAb(92427S CST)、 SLP-76(D1R1A)Rabbit mAb(70896S CST)、Phospho-SLP-76(Ser376)(D7S1K)
Figure BDA0002699248050000701
Rabbit mAb(92711TCST)、β-actin Mouse Monoclonal antibody(BE0021 easybio)的说明书，按照适当比例稀释一抗，4℃缓慢摇动孵育过夜，再用PBST洗涤3次，10min/次；
S6：根据一抗选择Goat Anti-Rabbit IgG(H&L)-HRP Conjugated(BE0101easybio)或Goat Anti-Mouse IgG(H&L)-HRP Conjugated(BE0102 easybio)，参考二抗的说明书，按照适当比例稀释二抗，室温缓慢摇动孵育1h，用PBST洗涤3次，10min/次；
S7：加入ECL发光液，通过显影仪观察结果，利用Image J软件对Western结果进行定量，通过与不加化合物的对照组进行对比计算降解率(HPK1和GLK)或者抑制率(SLP76Ser376磷酸化)，(降解率/抑制率＝1-加药组/对照组)。实验结果如下表所示。
表1固定处理时间为12h，改变化合物处理浓度HPK1的降解率
化合物 降解率(10nM) 降解率(100nM)
C1 47％ 68％
C2 39％ 33％
C3 15％ 75％
C7 72％ 68％
表2 100nM化合物处理浓度，在不同时间条件下HPK1的降解率
Figure BDA0002699248050000711
表3固定化合物处理浓度为100nM、在不同时间点下HPK1最大降解率和SLP-76 磷酸化的最大抑制率
化合物 HPK1最大降解率 SLP76 Ser376磷酸化最大抑制率
C3 62％ 81％
表4 100nM化合物处理6h时HPK1、GLK降解率和SLP-76磷酸化抑制率
化合物 HPK1降解率 GLK降解率 SLP76磷酸化抑制率
C8 66％ 34％ 51％
C9 46％ -34％ 61％
C10 48％ -30％
C11 30％ -36％
C12 30％ 22％
C13 38％ 43％ 4％
C14 58％ 60％ 26％
C15 -27％ 38％ -7％
C16 49％ 74％ 24％
C17 -7％ 42％ 22％
C18 39％ 71％ 34％
C19 -95％ 34％ 3％
C20 -15％(12h41％) 15％ 7％
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (26)

1.一种通式为Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物：
Figure FDA0002699248040000011
其中，MAP4Ks家族抑制剂选自：HPK1抑制剂、MAP4K2抑制剂、MAP4K3抑制剂、MAP4K4抑制剂、MAP4K5抑制剂、MAP4K6抑制剂；
q选自1-5之间的整数；
Cereblon蛋白配体为E3泛素连接酶复合体中Cereblon蛋白的小分子配体；
L是Cereblon蛋白配体与MAP4Ks家族抑制剂之间的连接基团；
优选的，所述的L为-A1-A2……-At-，
A1，A2……At独立的选自：
CRL1RL2、O、S、S＝O、S(＝O)2、S(O)2O、OS(O)2、OS(O)2O、NRL3、S(＝O)2NRL3、S(＝O)NRL3、C(＝O)NRL3、OC(O)NRL3、NRL3C(＝O)、NRL3C(＝O)NRL4、NRL3S(＝O)2NRL4、C(＝O)、CRL1＝CRL2、C＝C、C≡C、SiRL1RL2、P(＝O)RL1、P(＝O)ORL1、NRL3C(＝N-CN)NRL4、NRL3C(＝N-CN)、NRL3C(＝C-NO2)NRL4、C3-11环烃基、C3-11杂环烃基、琥珀酰亚胺基、
Figure FDA0002699248040000012
-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、
Figure FDA0002699248040000013
或不存在，其中，所述的环烃基、杂环烃基中任意氢原子可被1-6个RL1或RL2取代；
当A1，A2……At为CRL1RL2或SiRL1RL2时，RL1、RL2独立地可以与其它A连接形成环烃基或杂环烃基，优选的，所述的环烃基或杂环烃基任选地被1-11个RL5基团取代；
RL1、RL2、RL3、RL4、RL5独立的选自H、卤素、C1-8烷基、O(C1-8烷基)、S(C1-8烷基)、NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)2、C3-11环烃基、C3-11杂环烃基、O(C1-8环烃基)、S(C1-8环烃基)、NH(C1-8环烃基)、N(C1-8环烃基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2(C1-8烷基)、P(＝O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(＝O)(OC1-8烷基)2、C1-8炔基、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、C(＝O)(C1-8烷基)、CO2H、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NH(C1-8烷基)、SO2N(C1-8烷基)2、S(＝O)N(C1-8烷基)2、C(＝O)NH(C1-8烷基)、C(＝O)N(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)C(＝O)NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)C(＝O)N(C1-8烷基)2、NHC(＝O)NH(C1-8烷基)、NHC(＝O)N(C1-8烷基)2、NHC(＝O)NH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH(C1-8烷基)、NHSO2N(C1-8烷基)2或NHSO2NH2；
X3选自O、S、-NR-、-CHR-；
R选自H或被1个或2个-OH取代的C1-3烷基；
i选自1-6之间的整数；
Y选自-O-、-S-、-NR-或不存在；
t选自1-100之间的整数，优选的，t选自1-50的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述MAP4Ks家族抑制剂选自：HPK1抑制剂。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述的连接基团L为
Figure FDA0002699248040000021
其中，s选自1-6之间的整数；
CON选自
Figure FDA0002699248040000022
Figure FDA0002699248040000023
或不存在；
W1和W2独立的选自
Figure FDA0002699248040000024
Figure FDA0002699248040000025
n选自1-10之间的整数，优选为1-4之间的整数；
m选自0-10之间的整数；优选为2-7之间的整数；
X1选自O、S、-NR-；
X2选自O、S、-NR-、-S(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-OS(O)2O-。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述的连接基团L选自
Figure FDA0002699248040000031
Figure FDA0002699248040000041
Ar选自含N六元芳香基；
g选自0或1；
k选自1-10之间的整数，优选为1-4之间的整数；
p选自1-10之间的整数，优选为1-2之间的整数。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述Cereblon蛋白配体选自：酰胺类化合物、邻苯二酰亚胺类化合物、沙利度胺或其衍生物、来那度胺或其衍生物、泊马度胺或其衍生物，具体的，所述Cereblon蛋白配体的通式如下所示：
Figure FDA0002699248040000042
Figure FDA0002699248040000051
其中，C1、C2、C3、C4独立的选自C或N；
T选自O或S；
V选自-O-、-S-、
Figure FDA0002699248040000052
R’、R”独立的选自C0-10烷基、环烃基、杂环烃基；
G、Z独立的选自H、-OH、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烃基、含O杂环烃基、含N杂环烃基、含S杂环烃基；
q选自1-3之间的整数，如1、2、3。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，C1、C2、C3、C4选自C；或者，当C1为C时，C2、C3、C4至少一个为N；或者，当C2为C时，C1、C3、C4至少一个为N；或者，当C3为C时，C1、C2、C4至少一个为N；或者，当C4为C时，C1、C2、C3至少一个为N。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，C1、C2、C3、C4选自C；
T选自O；
V选自-CH2-、
Figure FDA0002699248040000053
-NH-；
G、Z独立的选自H、-CH3、-CH2CH3。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述Cereblon蛋白配体结构式如下：
Figure FDA0002699248040000061
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述L连接基团的结构如下：
Figure FDA0002699248040000062
Figure FDA0002699248040000071
Figure FDA0002699248040000081
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述L为
Figure FDA0002699248040000082
Figure FDA0002699248040000083
Figure FDA0002699248040000091
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述的HPK1抑制剂的通式如下：
Figure FDA0002699248040000092
Figure FDA0002699248040000101
上述HPK1通式与Cereblon蛋白配体的连接位点有3个、2个、1个，可任意连接3个、2个或1个Cereblon蛋白配体，其余连接位点用-R”’代替；优选的，HPK1抑制剂中①位、②位和③位均是Cereblon蛋白配体的连接位点，或者，①位和②位是Cereblon蛋白配体的连接位点，③位连接R”’，或者，②位和③位是Cereblon蛋白配体的连接位点，①位连接R”’，或者，①位和③位是Cereblon蛋白配体的连接位点，②位连接R”’，或者，①位是Cereblon蛋白配体的连接位点，②位和③位连接R”’，或者，②位是Cereblon蛋白配体的连接位点，①位和③位连接R”’，或者，③位是Cereblon蛋白配体的连接位点，①位和②位连接R”’，或者，①位和②位是Cereblon蛋白配体的连接位点，或者，①位是Cereblon蛋白配体的连接位点，②位连接R”’，或者，②位是Cereblon蛋白配体的连接位点，①位连接R”’；
其中，R”’选自-H、卤素、-NO2、-CN、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烃基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC0-10烷基；
A选自C或N；B选自C或N；
所述Q选自O或S；x和z独立的选自0-6间的整数；y选自0或1；
所述R0独立的选自：-H、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基或C3-10环烃基；
所述R1选自-O杂环烷基、-N杂环烷基、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C0-10烷基)、-O(C0-10烷基)、-O-苯基、-S(C0-10烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中C原子或杂原子上的H可被C1-3直链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3取代；
所述R2选自：-H、卤素、-NO2、-CN、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烃基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC0-10烷基；
当B为N时，R3不存在；当B为C时，所述R3选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)或C3-10环烃基；
所述R4选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、-CN、C3-10环烃基、-C≡C-R10、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-O杂环烃基或-N杂环烃基；
所述R10选自：H、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烃基或
Figure FDA0002699248040000111
所述R11、R12独立的选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C≡C(C0-10烷基)、C3-10环烃基、芳香性五元环基团或芳香性六元环基团，或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成C3-8环烃基或含-O、-S的C3-8杂环烃基，C9稠环烃基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被烷基或卤素取代；
R5选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烃基、-C≡C-R10、-O杂环烃基或-N杂环烃基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烃基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；
R8和R9独立的选自：-H、卤素、C1-10直链/支链烷基；
A＇选自C或N；B1、B2、B3、B4或B5独立的选自C或N；
Q＇选自O或S；x＇和z＇独立的选自0-6间的整数；y＇选自0或1；
所述R0＇独立的选自：-H、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基或C3-10环烃基；
所述R1＇选自：-O杂环烷基、-N杂环烷基、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烃基、-OC0-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C0-10烷基)、-O(C0-10烷基)、-O-苯基、-S(C0-10烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中C原子或杂原子上的H可被C1-3直链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3取代；
所述R2＇选自：-H、卤素、-NO2、-CN、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烃基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC0-10烷基；
当B1、B2、B3、B4或B5为N时，其所对应的R3＇、R4＇、R5＇不存在；当B1、B2、B3、B4或B5为C时，所述R3＇、R4＇、R5＇独立的选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烃基、-C≡C-R10＇、-O杂环烃基、-N杂环烃基，或R5＇和R4＇、R4＇和R3＇与其之间的碳原子形成C3-8环烃基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烃基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；
R8＇和R9＇独立的选自：-H、卤素、C1-10直链/支链烷基；R35、R36、R38、R39选自C1-10直链/支链烷基、-CON(C0-10烷基)-、-CO(C0-10烷基)-、C3-10环烃基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、苯基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基，R37与相连的N原子及N相邻的C原子形成5-8元环内酰胺；
R13-R34独立的选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烃基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、苯基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，x和z独立的选自0-2间的整数，如0、1或2；
所述HPK1抑制剂结构式为：
Figure FDA0002699248040000131
Figure FDA0002699248040000141
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述R0独立的选自：C1-5直链/支链烷基或-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)；
所述R1选自：-O杂环烷基或-N杂环烷基、-SO2(C0-3烷基)、-O-苯基、-S(C0-4烷基)、C3-6环烷基或C3-5直链/支链烷基，其中C原子或杂原子上的H可被-CH3、-NH2、-CF3取代；
所述R2选自：-NO2、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基或-OCF3；
所述R3选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基；
所述R4选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、-CN、C3-10环烷基或-C≡C-R10；
所述R11、R12独立的选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基或芳香性六元环基团，或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成C3-8环烷基、C4-7稠环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被烷基或-F取代；
所述R5选自：-H、卤素、C3-6环烷基、-OC0-5烷基、C1-5直链/支链烷基、含O或N的C1-5直链/支链烷基，其中C原子上的H可被-F取代；
所述R8和R9独立的选自：-H、C1-10直链/支链烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，R0独立的选自：-CH3、-CH2CH3或-NH2；
所述R1选自：
Figure FDA0002699248040000142
Figure FDA0002699248040000151
所述R2选自：-NH2或-NO2；
所述R3选自：-H、-F或-OCH3；
所述R4选自：-H、-F、-Cl、-OCH3、-CN、
Figure FDA0002699248040000152
或-C≡C-R10；
所述R11、R12独立的选自：-H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、
Figure FDA0002699248040000153
或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成
Figure FDA0002699248040000154
Figure FDA0002699248040000155
所述R5选自：-H、卤素、-OC0-3烷基、C1-3直链/支链烷基、含N的C1-3直链/支链烷基，其中C原子上的H可被-F取代，优选的，所述R5选自：-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2NH2、-CN、-OCH3；
所述R8和R9独立的选自：-H或-CH3。
15.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述B1、B2、B3、B4或B5为C，或者，所述B1、B2、B3、B4或B5中至少一个为N；
优选的，所述的B2为C，所述的B1、B3、B4或B5中至少一个为N，或者，所述的B2为C，所述的B1为N；所述的B2为C，所述的B3为N；所述的B2为C，所述的B4为N；所述的B2为C，所述的B5为N，或者，所述的B2为C，B3和B4为N或者B3和B5中为N；
x＇和z＇独立的选自0-2间的整数，如0、1或2；
所述HPK1抑制剂结构式为：
Figure FDA0002699248040000161
所述R0＇独立的选自：C1-5直链/支链烷基或-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)；
所述R1＇选自：-O杂环烷基或-N杂环烷基、-SO2(C0-3烷基)、-O-苯基、-S(C0-4烷基)、C3-6环烷基或C3-5直链/支链烷基，其中C原子或杂原子上的H可被-CH3、-NH2、-CF3取代；
所述R2＇选自：-NO2、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基或-OCF3；
所述R3＇选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)或C3-10环烷基；
所述R4＇选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、-CN、C3-10环烷基、-C≡C-R10＇、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-O杂环烷基或-N杂环烷基；
R5＇独立的选自：-H、卤素、-CN、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-C≡C-R10＇、-O杂环烷基或-N杂环烷基、含O或N的C1-5直链/支链烷基，其中C原子上的H可被-F取代；
所述R10＇选自：H、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烷基或
Figure FDA0002699248040000171
所述R11＇、R12＇独立的选自：-H、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C≡C(C0-10烷基)、C3-10环烷基、芳香性五元环基团或芳香性六元环基团，或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O、-S的C3-8杂环烷基、C4-9稠环烷基、C5-10螺环烷基、C4-9桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；
所述R8＇和R9＇独立的选自：-H、C1-10直链/支链烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，R0＇独立的选自：-CH3、-CH2CH3或-NH2；
所述R1＇选自：
Figure FDA0002699248040000181
Figure FDA0002699248040000182
所述R2＇选自：-NH2或-NO2；
所述R3＇选自：-H、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基；
所述R4＇选自：-H、-F、-Cl、-OCH3、-CN、
Figure FDA0002699248040000183
或-C≡C-R10＇；
所述R5＇选自：-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2NH2、-CN、-OCH3；
所述R11＇、R12＇独立的选自：-H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、
Figure FDA0002699248040000184
或R11＇、R12＇与R11＇和R12＇之间的碳原子形成
Figure FDA0002699248040000185
Figure FDA0002699248040000186
所述R8＇和R9＇独立的选自：-H或-CH3。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述R13-R34独立的选自：-H、卤素、-CN、C1-4直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-5环烷基，优选的，所述R13-R34独立的选自：-H、-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-NH2、
Figure FDA0002699248040000187
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述HPK1抑制剂选自如下结构：
Figure FDA0002699248040000191
Figure FDA0002699248040000201
Figure FDA0002699248040000211
Figure FDA0002699248040000221
Figure FDA0002699248040000231
Figure FDA0002699248040000241
Figure FDA0002699248040000251
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构式：
Figure FDA0002699248040000252
Figure FDA0002699248040000261
Figure FDA0002699248040000271
Figure FDA0002699248040000281
Figure FDA0002699248040000291
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，还包括药剂学上可接受的辅料。
21.一种权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备抑制丝氨酸/苏氨酸激酶家族的药物中的应用，优选的，在制备抑制造血干细胞激酶1的药物中的应用。
22.一种权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备治疗与造血干细胞激酶1相关的疾病的药物中的应用，所述的与造血干细胞激酶1相关的疾病选自：炎症、免疫疾病、癌症，
所述免疫疾病选自：红斑狼疮、血管球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病和自身免疫糖尿病；
所述癌症选自：淋巴瘤、母细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜细胞肉瘤、神经内分泌肿瘤、类癌肿瘤、胃泌素瘤、胰岛细胞癌、间皮瘤、神经鞘瘤、听神经瘤、脑膜瘤、腺癌、黑素瘤、白血病或淋巴样恶性肿瘤、鳞状细胞癌、上皮鳞状细胞癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、腺癌肺癌、肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子***、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、***癌、***癌、梅克尔细胞癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌和血液恶性肿瘤。
23.根据权利要求21所述的应用，其特征在于，所述通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物单独使用，或与其它种类的药物制剂和/或治疗方法联合使用；
所述其他种类的药物制剂选自：PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、TGF-β及其受体、LAG3拮抗剂或TLR4、TLR7、TLR8、TLR9、STING激动剂；
所述其他种类的治疗方法选自：放射疗法、免疫疗法。
24.一种权利要求1所述的通式为Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在预防和/或治疗癌症、免疫疾病、炎症中的应用。
25.一种权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物联合PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、TGF-β及其受体、LAG3拮抗剂或TLR4、TLR7、TLR8、TLR9、STING激动剂在癌症免疫疗法中的应用。
26.一种权利要求1所述的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物与CAR-T免疫疗法相结合在癌症免疫疗法中的应用。
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