CN111527084B - 可用作hpk1抑制剂的异呋喃酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物或其盐，其中：X为CH或N；Y为CR5或N；并且R1、R2、R3、R4和R5如本申请所定义。本发明还公开了使用此类化合物来调节或抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)的酶活性的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物用于治疗病毒感染和增殖性病症，例如癌症。

Description

可用作HPK1抑制剂的异呋喃酮化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年11月6日提交的美国临时申请序列号62/581,847的权益，将其全部内容并入本申请。
技术领域
本发明总体上涉及调节或抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)的酶活性的异呋喃酮化合物。本申请提供了异呋喃酮化合物、包含此类化合物的组合物以及它们的使用方法。本发明还涉及包含至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗增殖性病症例如癌症以及病毒感染。
背景技术
人类癌症包纳了很多的遗传学和表观遗传学改变，产生潜在可被免疫***识别的新抗原(Sjoblom等人，(2006)Science 314:268-74)。由T和B淋巴细胞构成的适应性免疫***具有强大的抗癌潜力，有广阔的容量和敏锐的特异性来响应不同的肿瘤抗原。进一步地，免疫***展现出了相当的可塑性和记忆组分。对所有这些适应性免疫***属性的成功利用使免疫疗法在所有癌症治疗形式中独一无二。然而，虽然在临床前的模型和患者中观察到了对癌症的内源性免疫应答，但这种应答是无效的，并且所形成的癌症被看作是“自身”且是被免疫***所容忍的。有助于这种容忍状态的是，肿瘤可以利用一些独特的机制来主动地破坏抗肿瘤免疫性。这些机制包括功能失调性T细胞信号传输(Mizoguchi等人，(1992)Science 258:1795-98)、抑制性调节细胞(Facciabene等人，(2012)Cancer Res.72:2162-71)、以及指派(op-opt)内源性“免疫检验点(immune checkpoints)”，其用来下调适应性免疫反应的强度并保护正常组织免受肿瘤的间接损害，以逃避免疫毁灭(Topalian等人，(2012a)Curr.Opin.Immunol.24:1-6；Mellman等人，(2011)Nature 480:480-489)。
HPK1是与STE20相关的丝氨酸苏氨酸激酶，其可通过AP-1、NFkB、NFAT、Erk2和Fos途径作为T细胞和B细胞功能的下调调节剂。已显示HPK1可诱导地与衔接蛋白SLP-76缔合，并在丝氨酸376上特异性磷酸化SLP-76。相对于野生型，丝氨酸376突变为丙氨酸导致IL-2基因转录(Di Bartolo等人，J Exp.Med.(2007)204:681-691)。HPK1缺乏导致TCR诱导的SLP-76和Erk磷酸化增强，Ca通量增加以及细胞因子和抗原特异性抗体的产生增加，表明HPK1负调节TCR信号传导和T细胞介导的免疫反应(Shui等人，Nature Immunology(2007)第8卷:84-91)。此外，HPK1(-/-)T细胞对***素PGE2的抑制和凋亡作用有抵抗力(Sawasdikosol等人，Cancer Immunol.Immunother.(2010)59:419-429)。在体内和体外刺激T细胞增殖方面，来自HPK1缺陷小鼠(HPK1-/-)的骨髓源性DC优于来自野生型小鼠的DC。这些BMDC(骨髓源性DC)对LPS诱导的细胞凋亡具有显著的抵抗力，并且在体内比野生型小鼠更有效消除s.c.Lewis肺癌(Alzabin等人，Journal of Immunology(2009)，182:6187-6194)。
因此，现在将HPK1视为癌症免疫疗法的新靶标(Sawasdikosol等人，Immunol Res.(2012)54:262-5)。鉴于造血***之外的任何主要器官均未表达HPK1，因此HPK1激酶活性抑制剂引起任何严重副作用的可能性较小。由于T细胞中HPK1靶标抑制作用的结果应导致T细胞刺激，因此对激酶靶标足够的激酶选择性(导致T细胞抑制)对于实现足够的T细胞活化是必要的。
仍然需要可用作HPK1抑制剂的化合物。此外，仍然需要可用作HPK1抑制剂的化合物，其对激酶靶标如IRAK-4具有选择性，从而导致T细胞抑制。
因此，安全且有效地抑制HPK1功能、导致功能性T细胞活化的试剂对于治疗受该酶活性影响的疾病或病状的患者将是重要的补充。
申请人已发现了具有作为HPK1抑制剂的活性的化合物。申请人已发现了具有作为HPK1抑制剂的活性并且对IRAK-4具有选择性的化合物。提供这些化合物以用作具有对于它们的可药用性重要的希望的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明提供式(I)的异呋喃酮化合物，其可用作HPK1活性的调节剂，包括其盐。
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
本发明还提供一种治疗与HPK1活性相关的疾病或病症的方法，该方法包括向哺乳动物患者施用式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本发明还提供制备式(I)的化合物和/或其盐的方法和中间体。
本发明还提供用于疗法的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本发明还提供式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HPK1相关病状的药物中的用途。
式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的组合物可以用于治疗、预防或治愈病毒感染和各种增殖性病症，例如癌症。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防或减慢诸如病毒感染和癌症的各种治疗领域中的疾病或病症的进展。
随着披露内容继续，本发明的这些和其他特征将以扩展形式进行阐述。
附图说明
通过参考下面描述的附图来说明本发明。
图1示出了在鼠结肠腺癌模型中用抗PD-1疗法的抗肿瘤功效。
具体实施方式
本发明的第一方面提供至少一种式(I)的化合物：
或其盐，其中：
X为CH或N；
Y为CR5或N；
R1为-C(O)OH，-C(O)O(C1-3烷基)，-C(O)NHR1a，-NHC(O)R1a，-C(O)NHNH2，-C(O)NHNHC(O)R1b，-C(O)NHNHC(＝NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)，1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基，或选自噁二唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、吡嗪基、咪唑基、***基、异噁唑基和二氢噁唑基的环状基团，其各自被0至2个R1c取代。
R1a为C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(苯基)或-(CH2)mRa；
Ra为C3-7环烷基、C5-8双环烷基、4至7元杂环基、5至8元双环含氮杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其各自被0至4个Rx取代；
每个Rx独立地选自F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、-CD3、-CF3、-OCH3、-CH2(吗啉基)、苯基和苄基；
m为0、1、2、3、4或5；
R1b为-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、环丙基、吡啶基或吡嗪基；
每个R1c独立地为F，C1-4烷基，C2-6羟基烷基，C1-4氟烷基，C2-4羟基-氟烷基，-(CH2)nRc，＝O，-S(C1-2烷基)，氮杂环丁烷基，吗啉基，哌啶基，四氢吡喃基，二氧代四氢噻喃基，氟苯基，吡啶基，哒嗪基，氮杂双环[2.2.2]辛烷基，氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基，氨基双环[1.1.1]戊烷基，二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基，乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基，(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基，或被0至2个独立选自F、-CN、-CF3、-CH2OH和-OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)的取代基取代的C3-6环烷基；
Rc为4至7元杂环基或5至8元双环含氮杂环基，其各自被0至4个Rx取代；
n为0、1、2、3、4或5；
R2为：
(i)被0至6个独立地选自F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基和-NRyRy的取代基取代的C1-6烷基；
(ii)-CHR2aR2b、-(CH2)1-3NRy(CH2)1-3NRyRy、-(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(苯基)、-CHR2bCH2R2a或-CH2CH2C(O)R2a；或
(iii)选自环丙基、吲唑基、苯基、哌啶基、吡唑基、氧杂环丁烷基和四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基的环状基团，其各自被0至1个选自-CN、-CH3、-SCH3、嘧啶基和苯基的取代基取代；
R2a为C3-6环烷基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基或噻唑基，其各自被0至2个R2c取代；
R2b为H、-OH、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、-CH2OCH3、-CH2OCF3、-CH2NRyRy、-CH2S(C1-2烷基)或-CH2N3；
每个R2c独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基、-CH2O(C1-2烷基)、-NRyC(O)(C1-2烷基)、-S(C1-2烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、苯基、甲基环氧乙烷基或嘧啶基；
每个Ry独立地为H或-CH3；
R3为H或-CH3；
R4为H或-CH3；
或者R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成C4-6环烷基环；并且
每个R5为H或卤素。
在一种实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐，其中X为N；Y为CR5或N；并且R1、R2、R3、R4和R5在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(II)的结构：
在一种实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐，其中X为N；Y为CR5；并且R1、R2、R3、R4和R5在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(IIa)的结构：
在一种实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐，其中X为N；Y为N；并且R1、R2、R3、R4和R5在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(IIb)的结构：
在一种实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐，其中X为CH；Y为CR5或N；并且R1、R2、R3、R4和R5在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(III)的结构：
在一种实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐，其中X为CH；Y为CR5；并且R1、R2、R3、R4和R5在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(IIIa)的结构：
在一种实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐，其中X为CH；Y为N；并且R1、R2、R3、R4和R5在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(IIIb)的结构：
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R1为-C(O)OH、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NHR1a、-NHC(O)R1a、-C(O)NHNH2、-C(O)NHNHC(O)R1b或-C(O)NHNHC(＝NCH2CH3(NH(CH2)2- 4N(CH3)2)；并且X、Y、R2、R3、R4、R1a和R1b在第一方面中定义。在该实施方案中包括以下化合物，其中R1a为C2-4烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、被CH2(苯基)取代的吡咯烷基、CH(CH3)(苯基)、-CH2(氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(羟基氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(二氟环丁基)、-CH2(被-CH2(吗啉基)取代的环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(苯基)、-CH2(甲基苯基)、-CH2(甲基吡嗪基)、-CH2(吡啶基)、-CH2CH2CH2(吗啉基)、-CH2CH2CH2(咪唑基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(吡嗪基)、-NHC(O)(吡啶基)或被苯基取代的环丙基。在该实施方案中还包括以下化合物，其中R1a为被苯基取代的环丙基、被-CH2(苯基)取代的吡咯烷基、-CH(CH3)(苯基)、-CH2(氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(羟基氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(二氟环丁基)、-CH2(被CH2(吗啉基)取代的环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(苯基)、-CH2(甲基苯基)、-CH2(甲基吡嗪基)、-CH2(吡啶基)、-CH2CH2CH2(吗啉基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(吡嗪基)或-NHC(O)(吡啶基)。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R1为-C(O)NHR1a或-NHC(O)R1a；并且X、Y、R2、R3、R4、R5和R1a在第一方面中定义。在该实施方案中包括以下化合物，其中R1a为C2-4烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、被-CH2(苯基)取代的吡咯烷基、-CH(CH3)(苯基)、-CH2(氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(羟基氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(二氟环丁基)、-CH2(被-CH2(吗啉基)取代的环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(苯基)、-CH2(甲基苯基)、-CH2(甲基吡嗪基)、-CH2(吡啶基)、-CH2CH2CH2(吗啉基)、-CH2CH2CH2(咪唑基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(吡嗪基)、-NHC(O)(吡啶基)或被苯基取代的环丙基。在该实施方案中还包括以下化合物，其中R2为-CH(苯基)CH2OH。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R1为-C(O)NHNHC(O)R1b；并且X、Y、R2、R3、R4、R5和R1b在第一方面中定义。在该实施方案中包括以下化合物，其中R1b为-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、环丙基、吡啶基或吡嗪基。在该实施方案中还包括以下化合物，其中R2为-CH(苯基)CH2OH。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R1为1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基；并且X、Y、R2、R3、R4和R5在第一方面中定义。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R1为选自以下的环状基团：噁二唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、吡嗪基、咪唑基、***基、异噁唑基和二氢噁唑基，其各自被0至2个R1c取代；并且X、Y、R2、R3、R4、R5和R1c在第一方面中定义。在该实施方案中包括以下化合物，其中每个R1c独立地为C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、＝O、-CH2(吗啉基)、二氟环丁基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基、(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基、环丙基、三氟甲基环丙基、羟基甲基环丙基、或被OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)取代的环丙基。
在该实施方案中还包括以下化合物，其中每个R1c独立地为C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、＝O、-CH2(吗啉基)、环丙基、三氟甲基环丙基、氰基环丙基、羟基甲基环丙基、被-OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)取代的环丙基、二氟环丁基、吗啉基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基或(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基；并且X、Y、R1、R2、R3、R4和R5在第一方面中定义。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R1为被0至2个R1c取代的噁二唑基；并且X、Y、R2、R3、R4、R5和R1c在第一方面中定义。在该实施方案中包括以下化合物，其中每个R1c独立地为C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、＝O、-CH2(吗啉基)、环丙基、三氟甲基环丙基、氰基环丙基、羟基甲基环丙基、被-OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)取代的环丙基、二氟环丁基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基或(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基。在该实施方案中还包括以下化合物，其中每个R1c独立地为C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、＝O、-CH2(吗啉基)、二氟环丁基、吗啉基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基、(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基、环丙基、三氟甲基环丙基、羟基甲基环丙基、或被OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)取代的环丙基。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R2为被0至6个独立地选自F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基和-NRyRy的取代基取代的C1-6烷基；并且X、Y、R1、R3、R4、R5和Ry在第一方面中定义。在该实施方案中包括以下化合物，其中R2为被0至1个选自-OH和-NRyRy的取代基取代的C1-5烷基。在该实施方案中还包括以下化合物，其中R2为-CH2CH2C(CH3)2NH2或-CH2C(CH3)2CH2NH2。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R2为-CHR2aR2b、-(CH2)1-3NRy(CH2)1- 3NRyRy、-(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(苯基)、-CHR2bCH2R2a或-CH2CH2C(O)R2a；并且X、Y、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5和Ry在第一方面中定义。在该实施方案中包括以下化合物，其中R2为-CHR2aR2b。在该实施方案中还包括以下化合物，其中R2为-CH2(噻唑基)、-CH2(吡啶基)、-CH(环丙基)CH2OH、-CH(苯基)CH2OH、-CH(氟苯基)CH2OH或-CH2(羟基丙氧基苯基)。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R2为选自以下的环状基团：环丙基、吲唑基、苯基、哌啶基、吡唑基、氧杂环丁烷基和四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基，其各自被0至1个选自-CN、-CH3、-SCH3、嘧啶基和苯基的取代基取代；并且X、Y、R1、R3、R4、R5和Ry在第一方面中定义。在该实施方案中包括以下化合物，其中R2为吲唑基。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R2为C3-6环烷基；并且X、Y、R1、R3、R4和R5在第一方面中定义。在该实施方案中包括以下化合物，其中R2为C3-4环烷基。在该实施方案中还包括以下化合物，其中R2为环丙基。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R2为选自以下的环状基团：哌啶基、吡唑基、吡啶基和吲唑基，其各自被0至1个-CH3取代；并且X、Y、R1、R3、R4和R5在第一方面中定义。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R2为-CHR2aR2b；并且X、Y、R1、R3、R4、R5、R2a和R2b在第一方面中定义。在该实施方案中包括以下化合物，其中R2b为H、-CH3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OCH3或-CH2OCF3；并且R2a为C3-4环烷基，被-CH2NH2取代的氧杂环丁烷基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，或被0至2个独立地选自F、-CN、-OH、-OCH3、-OCHF2、-C(CH3)2OH和-NHC(O)CH3的取代基取代的苯基。在该实施方案中还包括以下化合物，其中R2为-CH(环丙基)CH2OH、-CH(苯基)CH2OH、-CH2(噻唑基)、-CH(氟苯基)CH2OH或-CH2(吡啶基)。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中每个R5为H、F或Cl；并且X、Y、R1、R2、R3和R4在第一方面中定义。在该实施方案中包括以下化合物，其中每个R5为H或F；以及以下化合物，其中每个R5为H。在该实施方案中还包括以下化合物，其中Y为CF，其他R5基团为H。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中X为N；Y为CR5；R1为-C(O)OH，-C(O)O(C1-3烷基)，-C(O)NHR1a，-NHC(O)R1a，-C(O)NHNH2，-C(O)NHNHC(O)R1b，-C(O)NHNHC(＝NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)，1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基，选自噁二唑基和嘧啶基的环状基团，其各自被0至2个R1c取代；R1a为C2-4烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、被-CH2(苯基)取代的吡咯烷基、-CH(CH3)(苯基)、-CH2(氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(羟基氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(二氟环丁基)、-CH2(被-CH2(吗啉基)取代的环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(苯基)、-CH2(甲基苯基)、-CH2(甲基吡嗪基)、-CH2(吡啶基)、-CH2CH2CH2(吗啉基)、-CH2CH2CH2(咪唑基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(吡嗪基)、-NHC(O)(吡啶基)或被苯基取代的环丙基；R1b为-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、环丙基、吡啶基或吡嗪基；R1c为C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、＝O、-CH2(吗啉基)、二氟环丁基、吗啉基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基、(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基、环丙基、三氟甲基环丙基、羟基甲基环丙基或被OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)取代的环丙基；R2为-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH(苯基)CH2OH、-CH2(羟基丙基苯基)或吲唑基；R3为-CH3；R4为-CH3；并且每个R5独立地为H或F。在该实施方案中包括以下化合物，其中每个R5为H。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中X为CH；Y为CR5或N；R1为被R1c取代的噁二唑基；R1c为环丙基、氰基环丙基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基或氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基；R2为-CH(环丙基)CH2OH、-CH(苯基)CH2OH、-CH(氟苯基)CH2OH、-CH2(噻唑基)或-CH2(吡啶基)；R3为-CH3；R4为-CH3；或者R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成环戊基环；并且每个R5独立地为H或F。在该实施方案中包括以下化合物，其中R5为H。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中R1为-C(O)OH，-C(O)O(C1-3烷基)，-C(O)NHR1a，-C(O)NHNH2，-C(O)NHNHC(O)R1b，-C(O)NHNHC(＝NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)，嘧啶基，1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基，或选自被0至2个R1c取代的噁二唑基的环状基团；R1a为C2-4烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、＝O、被-CH2(苯基)取代的吡咯烷基、-CH(CH3)(苯基)、-CH2(氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(羟基氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(二氟环丁基)、-CH2(被-CH2(吗啉基)取代的环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(苯基)、-CH2(甲基苯基)、-CH2(甲基吡嗪基)、-CH2(吡啶基)、-CH2CH2CH2(吗啉基)、-CH2CH2CH2(咪唑基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(吡嗪基)、-NHC(O)(吡啶基)、或被苯基取代的环丙基；R1b为-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、环丙基、吡啶基或吡嗪基；R1c为C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、＝O、-CH2(吗啉基)、环丙基、三氟甲基环丙基、氰基环丙基、羟基甲基环丙基、被-OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)取代的环丙基、二氟环丁基、吗啉基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基或(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基；R2为-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2(噻唑基)、-CH2(吡啶基)、-CH(环丙基)CH2OH、-CH(苯基)CH2OH、-CH(氟苯基)CH2OH、-CH2(羟基丙基苯基)、或吲唑基；并且R3、R4、R5、X和Y在第一方面中定义。在该实施方案中包括以下化合物，其中X为N，Y为CH或CF。在该实施方案中还包括以下化合物，其中R2为-CH(苯基)CH2OH。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中所述化合物为：5-[(4’-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-[2,5’-联嘧啶]-2’-基)氨基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(1)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酸乙酯(2)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酸(3)；N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(4)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(5)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(吡啶-2-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(6)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]嘧啶-5-甲酰胺(7)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(8)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(9)；N-苄基-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(10)；N-叔丁基-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(11)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(2-甲基丙基)嘧啶-5-甲酰胺(12)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(丙烷-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(13)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-丙基嘧啶-5-甲酰胺(14)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(15)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(2-甲基苯基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(16)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(1S,2R)-2-苯基环丙基]嘧啶-5-甲酰胺(17)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-乙基-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(18)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]嘧啶-5-甲酰胺(19)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(20)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(丙-2-炔-1-基)嘧啶-5-甲酰胺(21)；N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(22)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(23)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-{[(3R)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]甲基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(24)；N-({1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基}甲基)-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(25)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-({1-[(吗啉-4-基)甲基]环丙基}甲基)嘧啶-5-甲酰胺(26)；5-[(5-{1,8-二氮杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(27)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(28)；5-{[5-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(29)；5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(30)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(吗啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(31)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-{3-[(吗啉-4-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(32)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(氧杂环己-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(33)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(34)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(35)；5-{[5-(3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(36)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(6-羟基-2-甲基己烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(37)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-{3-[1-(羟甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(38)；5-{[5-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(39)；5-({5-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(40)；(S)-5-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-5-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(41)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(42)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(43)；5-({5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(44)；5-({5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(45)；5-{[5-(3-{3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(47)；5-[(5-{3-[3-(二甲基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(48)；N-[3-(5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酰胺(49)；N-[3-(5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]氨基甲酸甲酯(50)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼(51)；5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-2-酮(52)；5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-3-乙基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-2-酮(53)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(54)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(55)；N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡啶-3-碳酰肼(56)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(57)；N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡嗪-2-碳酰肼(58)；1-({2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}甲酰肼基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基甲脒(59)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N’-(2-羟基-2-甲基丙酰基)嘧啶-5-碳酰肼(60)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(2-羟基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(61)；(S)-N’-(环丙烷羰基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(62)；5-{[5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(63)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N’-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)嘧啶-5-碳酰肼(64)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(65)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(66)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(67)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(68)；(S)-5-((5-(5-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(69)；3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸1-(5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基酯(70)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(71)；5-{[4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(72)；5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(73)；5-({4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(74)；5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(75)；4-[(3-氨基-3-甲基丁基)氨基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯(76)；5-({4-[(3-氨基-2,2-二甲基丙基)氨基]-5-[3-(氧杂环己-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(77)；或5-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(80)。
一种实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中所述化合物为：5-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(46)；5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(78)；5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-1-环丙基-2-羟乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(79)；2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(81)；2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(82)；2-{[5-(3-{4-氟-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(83)；2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(84)；2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(85)；2-{[5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(86)；2'-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-5'-酮(87)；或1-{5-[6-({7,7-二甲基-5-氧代-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基}氨基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}环丙烷-1-甲腈(88)。
在不背离本发明的精神或基本属性的条件下本发明可以其他特定形式来体现。本发明涵盖本申请所述的本发明的多个方面和/或实施方案的所有组合。应理解，本发明的任一和所有实施方案可结合任何一个或多个其他实施方案来描述另外的实施方案。应理解，实施方案的每一单独要素意欲与任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
定义
本领域的普通技术人员在阅读了下述详细描述后，可更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解的是，为清楚起见，分开的实施方案上下文中描述的本发明的一些特征也可以组合形成单个的实施方案。相反地，出于简洁原因，单个实施方案中描述的本发明的各种特征也可组合形成其亚组合。本申请鉴别的作为示例性或优选的实施方案意在示例说明而不进行限制。
除非在本申请中另作具体说明，提及单数形式时，也可包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可指一个或一种，也可指一个或多个，或一种或多种。
如本申请所用，短语“化合物和/或其盐”是指至少一种化合物、这些化合物的至少一种盐或其组合。例如，式(I)的化合物和/或其盐包括式(I)的化合物；式(I)的两种化合物；式(I)的化合物的盐；式(I)的化合物和式(I)的化合物的一种或多种盐；式(I)的化合物的两种或更多种盐。
除非另作说明，否则假定化合价未被满足的任何原子具有足以满足所述化合价的氢原子。
在本申请中阐述的定义优先于在通过引用方式并入本申请的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物中阐述的定义。
下面所列的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中使用时(除非在具体情况中将它们另外限制)的术语，无论是单独使用还是作为较大基团的一部分使用。
在整个说明书中，基团和其取代基可由本领域的技术人员进行选择以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域的使用惯例，在本申请的结构式中使用以描述作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的化学键。
本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氧代”是指基团＝O。
本申请使用的术语“烷基”是指支链和直链的饱和脂族烃基，其含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)以及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字以下标的形式出现在符号“C”后时，所述下标更具体地定义特定基团可含有的碳原子的数目。例如，“C1-4烷基”表示具有一至四个碳原子的直链和支链烷基基团。
本申请使用的术语“氟烷基”意在包括被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-4氟代烷基”意在包括被一个或多个氟原子取代的C1、C2、C3和C4烷基基团。氟代烷基基团的代表性的实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个胺基取代的支链和直链饱和烷基基团。例如，“氨基烷基”包括-CH2NH2、-CH2CH2NH2和C1-4氨基烷基。
术语“羟基烷基”包括被一个或多个羟基基团取代的支链和直链饱和烷基基团。例如，“羟基烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH和C1-4羟基烷基。
术语“羟基-氟烷基”包括被一个或多个羟基基团和一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和烷基基团。例如，“羟基-氟烷基”包括-CHFCH2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH和C1-4羟基-氟烷基。
本申请使用的术语“环烷基”是指通过由饱和环碳原子移去一个氢原子由非芳族单环烃分子衍生得到的基团。环烷基基团的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字以下标形式出现在符号“C”后时，所述下标更具体地定义特定的环烷基基团可含有的碳原子的数目。例如，“C3-6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基基团。
本申请使用的术语“双环烷基”是指通过由饱和环碳原子移去一个氢原子由非芳族双环烃分子衍生得到的基团。双环烷基的代表性实例包括但不限于双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基和双环[2.2.2]辛烷基。当数字以下标形式出现在符号“C”后时，所述下标更具体地定义特定的环烷基基团可含有的碳原子的数目。例如，“C5-8双环烷基”表示具有五至八个碳原子的双环烷基基团。
本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子而与母体分子部分连接的烷基基团，例如，甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有一至三个碳原子的烷氧基基团。
术语“氟烷氧基”和“-O(氟烷基)”表示通过氧键(-O-)连接的如上面所定义的氟烷基基团。例如，“C1-4氟烷氧基”意在包括C1、C2、C3和C4氟烷氧基基团。
本申请使用的术语“苄基”是指其中氢原子中的一个被苯基基团所替代的甲基基团。苯环可以是未取代的或可以在化合价允许的情况下含有一个或多个取代基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环(heterocyclo/heterocyclic)”或“杂环基”可以互换地使用并且是指具有至少一个饱和或部分饱和的非芳族环的环状基团，其中所述环中的至少一个具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1至3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的此种基团的环可以含有1或2个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是在每个环中杂原子的总数为4或更少，并且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以是任选被氧化的且氮原子可以是任选被季铵化的。杂环基团可以连接于任何可利用的氮或碳原子上。杂环可以是未取代的或可以在化合价允许的情况下含有一个或多个取代基。
示例性的4至7元单环杂环基基团包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基和硫代吗啉基。
本申请使用的术语“双环含氮杂环基”是指通过由饱和环原子移去一个氢原子由非芳族双环含氮双环分子衍生得到的基团。双环含氮杂环基包括一个或多个氮杂原子。双环含氮杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂双环[1.1.1]戊烷基、氮杂双环[2.1.1]己烷基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基和氮杂双环[2.2.2]辛烷基。
术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳族5或6元单环基团和9或10元双环基团，所述基团在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的杂芳基基团中的每个环可以含有1或2个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是在每个环中杂原子的总数为4或更少并且每个环具有至少一个碳原子。构成双环基团的稠合环是芳族的并且仅含有碳原子。氮和硫原子可以是任选被氧化的且氮原子可以是任选被季铵化的。双环杂芳基基团必须仅包括一个芳族环。杂芳基基团可以连接于任何环的任何可利用的氮或碳原子上。杂芳基环***可以是未取代的或可以含有一个或多个取代基。
示例性的单环杂芳基基团包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
示例性的双环杂芳基基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧戊环基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基和吡咯并吡啶基。
本申请采用的短语“药学上可接受的”是指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称。
式(I)的化合物可以形成盐，这些盐也在本发明的范围内。除非另有指示，否则提及本发明化合物应理解为包括提及其一种或多种盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸以及碱形成的酸性和/或碱性盐。此外，术语“盐”可包括两性离子(内盐)，例如当式(I)的化合物含有碱性部分(例如胺或吡啶或咪唑环)以及酸性部分(例如羧酸)时。优选药学上可接受的(即，无毒、生理上可接受的)盐，例如可接受的金属盐和胺盐，其中阳离子对该盐的毒性或生物活性无显著贡献。然而，其它盐也可用于例如制备期间可所采用的分离或纯化步骤中，且因而涵盖于本发明范围内。式(I)化合物的盐可通过，例如，将式(I)的化合物与一定量(如一当量)的酸或碱在诸如该盐在其中沉淀的介质或在水性介质中反应，然后冻干来形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoates)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成的)、氢溴酸盐(与溴化氢形成的)、氢碘酸盐、马来酸盐(与马来酸形成的)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(与甲磺酸形成的)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐(pectinates)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本申请提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate，例如tosylate)、十一烷酸盐等。
示例性碱性盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；钡、锌和铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，例如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N′-二苄基乙二胺、去氢枞胺、N-乙基哌啶、苄基胺、二环己基胺或类似的药学上可接受的胺，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可用诸如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)以及其它试剂。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
式(I)的化合物可以无定形固体或结晶固体形式提供。可使用冻干来提供呈固体的式(I)的化合物。
应进一步理解，式(I)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”是指式(I)的化合物与一种或多种溶剂分子(不论有机或无机)的物理性缔合。此物理性缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将是能够分离的，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相以及可分离的溶剂化物两者。示例性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法在本领域中是已知的。
各种形式的前药是本领域公知的且描述于以下：
a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth等人，Ch31,(Academic Press，1996)；
b)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard–Larson andH.Bundgaard，eds.Ch 5，pgs 113–191(Harwood Academic Publishers，1991)；和
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH，2003)。
此外，式(I)的化合物在它们的制备后可以进行分离和纯化，得到含有按重量计的量等于或大于99％的式(I)的化合物(“基本纯的”)的组合物，然后将其如本申请所述使用或配制。此种“基本纯的”式(I)的化合物在本申请中也被认为是本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意味着表示化合物是足够稳定的，从而经受住从反应混合物中分离成有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。本发明意在涵盖稳定的化合物。
“治疗有效量”意在包括单独使用的本发明化合物的量或要求保护的化合物的组合的量或本发明化合物与有效用作HPK1抑制剂或有效用于治疗或预防病毒感染和增殖性病症例如癌症的其它活性成分的组合的量。
如本申请使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖在哺乳动物特别是人类中对疾病状态进行治疗，并包括：(a)在哺乳动物中预防所述疾病状态发生，特别是当所述哺乳动物易患所述疾病状态但尚未确诊患上所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)减轻所述疾病状态，即令所述疾病状态消退。
本发明化合物意在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数而不同质量数的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本申请所述的方法使用适当的同位素标记的试剂替代在其它情况下所采用的未经标记的试剂来制备。
根据式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过适合于待治疗病状的任何方式施用，这取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的式(I)的化合物的量。
本发明还包括一类药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐；以及一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅料(在本申请中统称为“载体”材料)，且当希望时，包含其它活性成分。式(I)的化合物可通过任何适宜的途径，优选以适于这样的途径的药物组合物的形式且以就所期望的治疗而言有效的剂量来施用。例如，本发明化合物和式(I)化合物的组合物可按含常规药学上可接受的载体、辅料和媒剂的剂量单位制剂的形式来口服施用、粘膜施用或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和胸骨内)施用。例如，所述药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。所述混合物可含有另外的组分，例如润滑剂如硬脂酸镁和崩解剂如交聚维酮。可将所述载体混合物填充到明胶胶囊中或压制成片剂。所述药物组合物可例如作为口服剂型或输注来施用。
对于口服施用，所述药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊、液体胶囊、混悬剂或液体。优选将所述药物组合物制备成含特定量活性成分的剂量单位形式。例如，所述药物组合物可作为片剂或胶囊提供，所述片剂或胶囊剂所含的活性成分量为约0.1至1000mg，优选约0.25至250mg，更优选约0.5至100mg。适于人类或其它哺乳动物的日剂量可基于患者的病状和其它因素而在宽范围内变化，但可使用常规方法来确定。
本申请中所涵盖的任何药物组合物可(例如)经由任何可接受且适宜的口服制剂口服递送。示例性口服制剂包括(但不限于，例如)片剂、糖锭剂、锭剂、水性和油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊和软胶囊、液体胶囊、糖浆以及酏剂。意在用于口服施用的药物组合物可根据本领域内已知用于制造意在用于口服施用的药物组合物的任何方法制备。为了提供医药上可口的制剂，本发明的药物组合物可含有至少一种选自甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的药剂。
片剂可通过例如将至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种适于制造片剂的无毒且药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性赋形剂包括(但不限于，例如)惰性稀释剂，如例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，如例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和***胶；以及润滑剂，如例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。此外，片剂可未经涂覆，或通过已知技术涂覆，以遮蔽味道令人不快的药物的坏味道，或延迟活性成份在胃肠道中的崩解和吸收，从而使活性成份的作用持续较长时间。示例性水溶性掩味材料包括(但不限于)羟丙基-甲基纤维素和羟丙基-纤维素。示例性延时材料包括(但不限于)乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可通过例如将至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其盐与至少一种惰性固体稀释剂(例如碳酸钙；磷酸钙；和高岭土)混合来制备。
软明胶胶囊可通过例如将至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种水溶性载体(如例如聚乙二醇)；和至少一种油介质(例如花生油、液体石蜡和橄榄油)混合来制备。
水性混悬剂可通过例如将至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种适于制造水性混悬剂的赋形剂混合来制备。适于制造水性混悬剂的示例性赋形剂包括(但不限于，例如)悬浮剂，如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散或润湿剂，如例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，如例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，如例如十七碳乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，如例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，如例如聚乙烯山脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可含有至少一种防腐剂，如例如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；和/或至少一种甜味剂，包括(但不限于，例如)蔗糖、糖精和阿司巴甜。
油性混悬剂可通过例如将至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐悬浮于植物油(例如花生油；橄榄油；芝麻油；和椰子油)中；或矿物油(例如液体石蜡)中来制备。油性混悬剂还可含有至少一种增稠剂，如例如蜂蜡；硬石蜡；和鲸蜡醇。为了提供可口油性混悬剂，可将上文已述甜味剂中的至少一种和/或至少一种调味剂添加至油性混悬剂中。油性混悬剂可进一步含有至少一种防腐剂，包括(但不限于，例如)抗氧化剂例如丁基化羟基苯甲醚和α-生育酚。
可分散粉末和颗粒可通过例如将至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种分散剂和/或润湿剂；至少一种悬浮剂；和/或至少一种防腐剂混合来制备。适宜的分散剂、润湿剂和悬浮剂为如上文已所述。示例性防腐剂包括(但不限于，例如)抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散粉末和颗粒还可含有至少一种赋形剂，包括(但不限于，例如)甜味剂；调味剂；和着色剂。
至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐的乳液可例如制备成水包油乳液。包含式(I)的化合物的乳液的油相可由已知成份以已知方式构成。油相可由(但不限于，例如)植物油(例如橄榄油和花生油)；矿物油(例如液体石蜡)；和其混合物提供。尽管该相可仅包含乳化剂，但其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油二者的混合物。适宜的乳化剂包括(但不限于，例如)天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，包括亲水性乳化剂以及用作稳定剂的亲脂性乳化剂。同时包含油和脂肪也是优选的。一种或多种乳化剂在具有或不具有一种或多种稳定剂的情况下一起构成所谓的乳化蜡，且该蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该乳化软膏基质形成乳膏制剂的油性分散相。乳液还可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括吐温60(Tween 60)、司盘80(Span 80)、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、甘油二硬脂酸酯，单独或与蜡或本领域公知的其它材料一起使用。
式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐还可例如静脉内、皮下和/或肌内经由任何药学上可接受且适宜的可注射形式递送。示例性可注射形式包括(但不限于，例如)包含可接受的媒剂和溶剂(例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液)的灭菌水溶液；灭菌水包油微乳液；和水性或油性混悬剂。
用于肠胃外施用的制剂可呈水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬剂的形式。这些溶液和混悬剂可由无菌粉末或颗粒使用就用于口服施用制剂所述的一种或多种载体或稀释剂或使用其它适宜的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。可将所述化合物溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它辅料和施用模式在药物领域中是充分且广泛已知的。活性成分也可作为与适宜的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即Captisol)、助溶剂增溶物质(即丙二醇)或胶束增溶物质(即吐温80)在一起的组合物通过注射来施用。
无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
无菌可注射的水包油微乳液可通过例如以下方式来制备：1)将至少一种式(I)的化合物溶解于油相(例如大豆油与卵磷脂的混合物)中；2)将含式(I)的油相与水和甘油混合物组合；以及3)加工该组合以形成微乳液。
无菌水性或油性混悬剂可依照本领域中已知方法来制备。例如，无菌水溶液或混悬剂可用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)来制备；且无菌油性混悬剂可用灭菌无毒的可接受的溶剂或悬浮介质(如例如无菌固定油，例如合成甘油单酯或甘油二酯；以及脂肪酸(如例如油酸))来制备。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、辅料和媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送***(SEDDS，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、药物剂型中所用的表面活性剂(如吐温、聚乙氧基化蓖麻油诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF)或其它类似聚合递送基质)、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶质二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精(如α-、β-和γ-环糊精)或经化学改性的衍生物如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-环糊精的)或其它溶解衍生物也可有利地用于增强本申请所述式的化合物的递送。
本发明的药学上活性化合物可根据常规药学方法加工以产生向患者(包括人类及其它哺乳动物)施用的药剂。药物组合物可进行常规制药操作(例如灭菌)，和/或可含有常规辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲液等。片剂和丸剂可另外制备有肠溶包衣。此类组合物还可包含辅料，例如润湿剂、甜味剂、调味剂和香化剂。
所施用化合物的量以及用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病状的剂量方案取决于各种因素，包括受试者的年龄、重量、性别和医学病状、疾病类型、疾病的严重性、施用的途径和频率以及所采用的特定化合物。因此，该剂量方案可在宽范围内变化，但可使用标准方法常规地确定。约0.001至100mg/kg体重、优选约0.0025至约50mg/kg体重且最优选约0.005至10mg/kg体重的日剂量可为适当的。日剂量可每天以1次至4次剂量来施用。其它给药方案包括每周一次剂量和每两天循环一次剂量。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适于所指示施用途径的辅料组合。如果口服施用，则化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、***胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，且然后压片或囊封以方便施用。此类胶囊或片剂可含有受控释放制剂，其可以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体提供。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)的化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐以及任选的选自任何药学上可接受的载体、辅料和媒剂的另外药剂。本发明的替代组合物包含本申请中所述的式(I)的化合物或其前药以及药学上可接受的载体、辅料或媒剂。
效用
式(I)的化合物可用于治疗癌症。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体以及一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，用于同时、分开或相继地用于治疗和/或预防与T细胞中HPK1靶标抑制有关的多种疾病或病症。
在另一方面，本发明提供一种治疗患有或易患与T细胞中HPK1靶标抑制有关的医学病状的患者的方法。可以治疗许多医学病状。该方法包括向患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。例如，本申请所述的化合物可用于治疗或预防病毒感染和增殖性疾病，例如癌症。
式(I)的化合物或包含至少一种式(I)化合物的药物组合物可用于治疗或预防与T细胞中HPK1靶标抑制有关的任何疾病或病状。这些包括病毒和其它感染(例如，皮肤感染、GI感染、尿道感染、泌尿生殖***感染、全身感染)和增殖性疾病(例如癌症)。式(I)的化合物或包含至少一种式(I)化合物的药物组合物可以施用于动物，优选哺乳动物(例如家养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)，更优选人。可以使用任何施用方法将化合物或药物组合物递送给患者。在某些实施方案中，将式(I)的化合物或包含至少式(I)的化合物的药物组合物口服施用。在其它实施方案中，将式(I)或包含至少式(I)的化合物的药物组合物肠胃外施用。
式(I)的化合物可以抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)的活性。例如，式(I)的化合物可用于通过施用抑制量的式(I)的化合物或其盐来抑制需要调节HPK1的细胞或个体中HPK1的活性。
本发明进一步提供了治疗与个体(例如，患者)中的HPK1的活性或表达(包括异常活性和/或过度表达)相关的疾病的方法，其通过向需要这种治疗的个体施用治疗有效量或剂量的式(I)的化合物或其药物组合物来进行。示例性疾病可包括与HPK1酶的表达或活性(例如过度表达或异常活性)直接或间接相关联的任何疾病、病症或病状。HPK1相关疾病还可包括可通过调节HPK1酶活性来预防、改善或治愈的任何疾病、病症或病状。HPK1相关疾病的实例包括癌症和病毒感染如HIV感染、乙型肝炎和丙型肝炎。
在一个方面中，在施用免疫-肿瘤学药剂之前相继施用一种或多种式(I)的化合物。在另一个方面中，一种或多种式(I)的化合物与免疫-肿瘤学药剂同时施用。在又另一个方面中，在施用免疫-肿瘤学药剂之后相继施用一种或多种式(I)的化合物。
在另一个方面中，式(I)的化合物可与免疫-肿瘤学药剂共同配制。
免疫-肿瘤学药剂包括，例如，小分子药物、抗体或其它生物或小分子。生物免疫-肿瘤学药剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面中，抗体是单克隆抗体。在另一个方面中，单克隆抗体是人源化的或人类。
在一个方面中，免疫-肿瘤学药剂是T细胞上的(i)刺激性(包括共刺激性)受体的激动剂或(ii)抑制性(包括共抑制性)信号的拮抗剂，两者均引起抗原特异性T细胞应答的放大(通常称为免疫检验点调节剂)。
某些刺激性和抑制性分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合至共刺激性或共抑制性受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合至共刺激性或共抑制性受体的膜结合配体的另一家族为结合至同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一个方面中，T细胞反应可通过式(I)的化合物与以下中的一种或多种的组合刺激：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，所述蛋白质例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素(Galectin)9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；和/或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，所述蛋白质例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
可与式(I)的化合物组合用于治疗癌症的其他药剂包括NK细胞上的抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。例如，式(I)的化合物可与KIR的拮抗剂如利瑞单抗(lirilumab)组合。
用于组合疗法的又其他药剂包括抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13/169264、WO14/036357)。
在另一个方面中，式(I)的化合物可与以下中的一种或多种一起使用：接合正性共刺激性受体的激动剂，减弱经由抑制性受体的信号传导的阻断剂，拮抗剂，和一种或多种全身性增加抗肿瘤T细胞频率的药剂，克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制路径(例如阻断抑制性受体参与(engagement)(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗尽或抑制Treg(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过离体抗CD25珠粒耗尽)、抑制代谢酶如IDO或逆转/防止T细胞无能或耗竭)的药剂以及在肿瘤部位处触发先天性免疫活化和/或炎症的药剂。
在一个方面中，免疫-肿瘤学药剂是CTLA-4拮抗剂，例如拮抗性CTLA-4抗体。适宜的CTLA-4抗体包括例如YERVOY(伊匹木单抗(ipilimumab))或曲美木单抗(tremelimumab)。
在另一个方面中，免疫-肿瘤学药剂是PD-1拮抗剂，例如拮抗性PD-1抗体。适宜的PD-1抗体包括例如OPDIVO(纳武单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(派姆单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。免疫-肿瘤学药剂还可包括皮立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)，尽管已经质疑其对于PD-1结合的特异性。靶向PD-1受体的另一途径为由融合至IgG1的Fc部分的PD-L2(B7-DC)的细胞外结构域构成的重组蛋白，称作AMP-224。
在另一个方面中，免疫-肿瘤学药剂是PD-L1拮抗剂，例如拮抗性PD-L1抗体。适宜的PD-L1抗体包括例如MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在另一个方面中，免疫-肿瘤学药剂是LAG-3拮抗剂，例如拮抗性LAG-3抗体。适宜的LAG3抗体包括例如BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO09/44273)。
在另一个方面中，免疫-肿瘤学药剂是CD137(4-1BB)激动剂，例如激动性CD137抗体。适宜的CD137抗体包括例如优瑞路单抗(urelumab)和PF-05082566(WO12/32433)。
在另一个方面中，免疫-肿瘤学药剂是GITR激动剂，例如激动性GITR抗体。适宜的GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021，WO09/009116)和MK-4166(WO11/028683)。
在另一个方面中，免疫-肿瘤学药剂是IDO拮抗剂。适宜的IDO拮抗剂包括例如INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、indoximod或NLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在另一个方面中，免疫-肿瘤学药剂是OX40激动剂，例如激动性OX40抗体。适宜的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一个方面中，免疫-肿瘤学药剂是OX40L拮抗剂，例如拮抗性OX40抗体。适宜的OX40L拮抗剂包括例如RG-7888(WO06/029879)。
在另一个方面中，免疫-肿瘤学药剂是CD40激动剂，例如激动性CD40抗体。在又另一个实施方案中，免疫-肿瘤学药剂是CD40拮抗剂，例如拮抗性CD40抗体。适宜的CD40抗体包括例如鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在另一个方面中，免疫-肿瘤学药剂是CD27激动剂，例如激动性CD27抗体。适宜的CD27抗体包括例如伐立鲁单抗(varlilumab)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是MGA271(针对B7H3)(WO11/109400)。
组合疗法旨在包括以相继方式施用这些治疗剂，即，其中每种治疗剂在不同的时间施用，以及以基本同时的方式施用这些治疗剂，或者这些治疗剂中的至少两种。基本上同时施用可以例如通过向受试者施用具有固定比例的各治疗剂的单一剂型或者多个用于各治疗剂的单一剂型而实现。每种治疗剂的相继或基本上同时施用可以通过任何适宜的途径实现，所述途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或不同途径施用。例如，所选组合的第一种治疗剂可以通过静脉内注射施用，而该组合的其它治疗剂可以口服施用。或者，例如，可以口服施用所有治疗剂，或者可以通过静脉内注射施用所有治疗剂。组合疗法还可以包括进一步与其它生物活性成分和非药物疗法(例如手术或放射治疗)组合的如上所述的治疗剂的施用。在组合疗法还包括非药物治疗的情况下，非药物治疗可以在任何适宜的时间进行，只要实现来自治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当暂时从治疗剂的施用中去除(可能数天或甚至数周)非药物治疗时，仍然实现有益效果。
如本申请所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从诸如哺乳动物的生物体切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生活在诸如哺乳动物的生物体中的细胞。
如本申请所用，术语“接触”是指在体外***或体内***中将指定部分集合在一起。例如，将HPK1酶与式(I)的化合物“接触”包括将本发明的化合物施用于具有HPK1的个体或患者，例如人，以及例如将式(I)的化合物引入到包含含有HPK1酶的细胞或纯化制剂的样品中。
术语“HPK1抑制剂”是指能够抑制T细胞中造血祖细胞激酶1(HPK1)活性从而产生T细胞刺激的药剂。HPK1抑制剂可以是可逆的或不可逆的HPK1抑制剂。“可逆的HPK1抑制剂”是在催化位点或非催化位点可逆地抑制HPK1酶活性的化合物，且“不可逆的HPK1抑制剂”是通过与酶形成共价键来不可逆地破坏HPK1酶活性的化合物。
可用式(I)的化合物治疗的癌症类型包括但不限于脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。此种癌症类型的实例包括神经母细胞瘤，肠癌如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病性癌和遗传性非息肉病性结直肠癌，食道癌，唇癌，喉癌，下咽癌，舌癌，唾液腺癌，胃癌，腺癌，甲状腺髓样癌，***状甲状腺癌，肾癌，肾实质癌，卵巢癌，***，子宫体癌，子宫内膜癌，绒毛膜癌，胰腺癌，***癌，睾丸癌，乳腺癌，泌尿***癌，黑色素瘤，脑肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，成人T细胞白血病淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，肝细胞癌，胆囊癌，支气管癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，多发性骨髓瘤，基底细胞瘤，畸胎瘤，视网膜母细胞瘤，脉络膜黑色素瘤，***瘤，横纹肌肉瘤，颅咽管瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，肌肉瘤，脂肪肉瘤，纤维肉瘤，尤因肉瘤和浆细胞瘤。
一种或多种另外的药剂或治疗方法，如例如抗病毒剂、化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如，IL2和GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制剂可任选地与式(I)的化合物组合用于治疗HPK1相关疾病、病症或病状。所述药剂可以与本发明化合物组合在单一剂型中，或者所述药剂可以作为单独的剂型同时或相继施用。
适宜的化学治疗剂或其它抗癌剂包括，例如，烷化剂(包括但不限于氮芥类、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯类、亚硝基脲类和三氮烯类)，例如尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在黑色素瘤的治疗中，用于与式(I)的化合物组合使用的合适药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，其任选地与其它化学治疗药物如卡莫司汀(BCNU)和顺铂一起；“Dartmouth方案”，其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成；顺铂、长春碱和DTIC、替莫唑胺或YERVOYTM的组合。在黑色素瘤的治疗中，式(I)的化合物还可以与免疫治疗药物组合，所述药物包括细胞因子如干扰素α、白细胞介素2和肿瘤坏死因子(TNF)。
式(I)的化合物还可以与疫苗疗法组合用于治疗黑色素瘤。在某些方面，抗黑色素瘤疫苗类似于用于预防由诸如脊髓灰质炎、麻疹和流行性腮腺炎的病毒引起的疾病的抗病毒疫苗。可以将称为抗原的弱化的黑色素瘤细胞或黑色素瘤细胞的一部分注射到患者中，以刺激身体的免疫***来破坏黑色素瘤细胞。
局限于手臂或腿部的黑色素瘤也可以使用高温隔离肢体灌注技术用包括一种或多种式(I)的化合物的药剂的组合进行治疗。该治疗方案暂时将所涉及的肢体的循环与身体的其余部分分开，并将高剂量的化学疗法注射到供给肢体的动脉中，从而向肿瘤区域提供高剂量而不使内部器官暴露于这些可能以其他方式引起严重副作用的剂量。通常将流体温热至38.9℃至40℃。美法仑是该化学疗法程序中最常使用的药物。这可以与另一种称为肿瘤坏死因子(TNF)的药剂一起给予。
适宜的化学治疗剂或其它抗癌剂包括，例如，抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁(pentostatine)和吉西他滨。
适宜的化学治疗剂或其它抗癌剂还包括，例如，某些天然产物及其衍生物(例如，长春花生物碱类、抗肿瘤抗生素类、酶类、淋巴因子类和表鬼臼毒素类)，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(泰素)、光辉霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素类(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它细胞毒性剂包括诺维本(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬(droloxafine)。
还适宜的是细胞毒性剂例如表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；和造血生长因子。
一种或多种其它抗癌剂包括抗体治疗剂如曲妥珠单抗共刺激分子如CTLA-4、4-1BB和PD-1的抗体或细胞因子(IL-1O或TGF-β)的抗体。
其它抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，例如趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂。
其它抗癌剂还包括增强免疫***的那些，例如辅料或过继性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
本发明的药物组合物可任选地包括至少一种信号转导抑制剂(STI)。“信号转导抑制剂”是选择性抑制癌细胞正常功能中信号传导途径中的一个或多个关键步骤从而导致细胞凋亡的药剂。适宜的STI包括但不限于：(i)bcr/abl激酶抑制剂，如例如STI 571(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，如例如，激酶抑制剂(/>SSI-774)和抗体(Imclone:C225[Goldstein等人，Clin.Cancer Res.，1:1311-1318(1995)]，和Abgenix:ABX-EGF)；(iii)her-2/neu受体抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂(FTI)，如例如L-744,832(Kohl等人，Nat.Med.，1(8):792-797(1995))；(iv)Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂，如例如，雷帕霉素(参见，例如，Sekulic等人，CancerRes.，60:3504-3513(2000))；(v)细胞周期激酶抑制剂，如例如，夫拉平度(flavopiridol)和UCN-O1(参见，例如，Sausville，Curr.Med.Chem.Anti-Canc.Agents，3:47-56(2003))；和(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂，如例如，LY294002(参见，例如，Vlahos等人，J.Biol.Chem.，269:5241-5248(1994))。或者，至少一种STI和至少一种式(I)的化合物可以在单独的药物组合物中。在本发明的一个具体实施方案中，可以同时或相继向患者施用至少一种式(I)的化合物和至少一种STI。换句话说，可以首先施用至少一种式(I)的化合物，可以首先施用至少一种STI，或者可以同时施用至少一种式(I)的化合物和至少一种STI。另外，当使用多于一种式(I)的化合物和/或STI时，这些化合物可以以任何顺序施用。
本发明进一步提供用于治疗患者中的慢性病毒感染的药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的至少一种式(I)的化合物、任选的至少一种化学治疗药物和任选的至少一种抗病毒剂。
还提供了通过施用有效量的上述药物组合物治疗患者中的慢性病毒感染的方法。
在本发明的一个具体实施方案中，可以同时或相继向患者施用至少一种式(I)的化合物和至少一种化学治疗剂。换句话说，可以首先施用至少一种式(I)的化合物，可以首先施用至少一种化学治疗剂，或者可以同时施用至少一种式(I)的化合物和至少一种STI。另外，当使用多于一种式(I)的化合物和/或化学治疗剂时，这些化合物可以以任何顺序施用。类似地，任何抗病毒剂或STI也可以在相比于式(I)化合物的施用的任何时间点施用。
可以使用本组合治疗治疗的慢性病毒感染包括但不限于由以下引起的疾病：丙型肝炎病毒(HCV)、人***瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)。值得注意的是，寄生虫感染(例如疟疾)也可以通过上述方法治疗，其中任选地添加已知治疗寄生虫病状的化合物代替抗病毒剂。
预期与式(I)的化合物组合使用的合适抗病毒剂可包含核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。
适宜的NRTI的实例包括齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称为β-L-D4C并命名为β-L-2′,3′-二脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD((-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(FddA)。典型的适宜的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉韦啶(BHAP，U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；和(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B。典型的适宜的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；奈非那韦(AG-1343)；氨普那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)和伊萨姆(Yissum)项目编号11607。
本发明还包括可用于例如治疗或预防HPK1相关疾病或病症和本申请提及的其它疾病的药物试剂盒，其包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物。如果需要，这种试剂盒可以进一步包括一种或多种各种常规药物试剂盒组分，例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。试剂盒中还可以包括作为***物或标签的说明书，其指示待施用的组分的量、施用指南和/或混合组分的指南。
组合疗法旨在包括以相继方式施用这些治疗剂，即，其中每种治疗剂在不同的时间施用，以及以基本同时的方式施用这些治疗剂，或者这些治疗剂中的至少两种。基本上同时施用可以例如通过向受试者施用具有固定比例的各治疗剂的单一剂型或者多个用于各治疗剂的单一剂型而实现。每种治疗剂的相继或基本上同时施用可以通过任何适宜的途径实现，所述途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或不同途径施用。例如，所选组合的第一种治疗剂可以通过静脉内注射施用，而该组合的其它治疗剂可以口服施用。或者，例如，可以口服施用所有治疗剂，或者可以通过静脉内注射施用所有治疗剂。组合疗法还可以包括进一步与其它生物活性成分和非药物疗法(例如手术或放射治疗)组合的如上所述的治疗剂的施用。在组合疗法还包括非药物治疗的情况下，非药物治疗可以在任何适宜的时间进行，只要实现来自治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当暂时从治疗剂的施用中去除(可能数天或甚至数周)非药物治疗时，仍然实现有益效果。
本发明还提供药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物，所述化合物与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起，并且任选地，与一种或多种上述另外的治疗剂一起配制。
式(I)的化合物可以通过任何适宜的方式针对本申请所述的任何用途而施用，例如口服，如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂(包括纳米混悬剂、微混悬剂、喷雾干燥的分散体)、糖浆和乳剂；舌下含服；肠胃外，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射，或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或混悬剂)；经鼻，包括向鼻膜施用，例如通过吸入喷雾；局部地，例如以乳膏或软膏的形式；或经直肠地，例如以栓剂形式。它们可以单独施用，但通常与基于所选施用途径和标准药学实践选择的药物载体一起施用。
本申请所用的短语“药学上可接受的载体”是指涉及将主题化合物从一个器官或身体的一部分运送或运输到另一个器官或身体的一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如，润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或硬脂酸)或溶剂包封材料。每种载体在与制剂的其它成分相容的意义上必须是“可接受的”，所述其它成分包括即，辅料、赋形剂或媒剂，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分配剂，其取决于施用方式和剂型性质；并且是对患者无害的。
术语“药物组合物”是指包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体组合的组合物。
药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些包括但不限于：配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物待施用的对象；组合物的预期施用途径；和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质二者，以及各种固体和半固体剂型。除活性剂外，这样的载体还可包括许多不同的成分和添加剂，这些另外的成分由于各种原因，例如，本领域普通技术人员熟知的稳定活性剂、粘合剂等而被包括在制剂中。适宜的药学上可接受的载体的描述及其选择中涉及的因素可在各种容易获得的资源中找到，所述资源，如例如，Allen，L.V.Jr.等人Remington:The Science andPractice of Pharmacy(2卷),第22版(2012)，Pharmaceutical Press。
当然，本发明的化合物的施用方案将根据已知因素而变化，所述因素例如特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的种属、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾和肝功能以及所需的效果。
通过一般指导，当用于所指示效果时，每种活性成分的每日口服剂量范围为约0.001至约5000mg/天，优选约0.01至约1000mg/天，且最优选约0.1至约250mg/天。对于静脉内，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围将为约0.01至约10mg/kg/分钟。可以将式(I)的化合物以单一日剂量施用，或者可以将每日总剂量以每日两次、三次或四次的分开剂量施用。
所述化合物典型地与适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本申请中统称为药物载体)混合施用，所述药物稀释剂、赋形剂或载体关于施用的预期形式(例如，口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆剂)适当选择，并且与传统的制药实践一致。
适用于施用的剂型(药物组合物)的每剂量单位可以含有约1毫克至约2000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物的总重量按重量计约0.1％-95％的量存在。
用于口服施用的典型胶囊含有至少一种式(I)的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛并装入1号明胶胶囊中。
通过将至少一种式(I)的化合物(250mg)无菌放入小瓶中、无菌冷冻干燥和密封来产生典型的可注射制剂。使用时，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物包含单独或与药物载体组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种式(I)的化合物。任选地，式(I)的化合物可以单独使用，与式(I)的其它化合物组合使用，或与一种或多种其它治疗剂，例如，抗癌剂或其它药物活性材料组合使用。
无论选择何种施用途径，都可以通过本领域技术人员已知的常规方法将式(I)的化合物(可以以适宜的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得有效实现特定患者、组合物和施用方式的所需治疗反应、而对患者无毒的活性成分的量。
所选的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的式(I)的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性，使用的特定化合物的施用途径、施用时间、***或代谢的速率，吸收的速率和程度，治疗的持续时间，与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，被治疗患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康和既往医学病史，以及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以以低于实现期望治疗效果所需的水平开始药物组合物中使用的式(I)的化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到期望效果。
通常，式(I)的化合物的适宜日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量将通常取决于上述因素。通常，式(I)的化合物对患者的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量范围将为每天每千克体重约0.01至约50mg。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为在一天中以适当的间隔分别施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用(任选地以单位剂型施用)。在本发明的某些方面中，给药是每天一次施用。
虽然式(I)的化合物可以单独施用，但优选将该化合物作为药物制剂(组合物)施用。
当与本发明的式(I)的化合物组合使用时，上述其它治疗剂可例如以Physicians’Desk Reference(PDR)指示的或其它情况下由本领域技术人员确定的那些量来使用。在本发明的方法中，所述一种或多种其它治疗剂可以在本发明的化合物施用之前、同时或之后施用。
制备方法
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员熟知的多种方法来制备。下面描述了用于制备本发明的化合物的一般合成方案。这些方案是说明性的，并不意味着限制本领域技术人员可以用来制备本申请公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对本领域技术人员而言是显而易见的。通过一般方案中描述的方法制备的本发明化合物的实例在下文列出的实施例部分中给出。同手性实例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，可以通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物或非对映异构体来制备同手性化合物。或者，可以通过已知产生对映体或非对映体富集产物的方法制备实例化合物。
在适于所用试剂和材料且适于实现转化的溶剂中可使用本部分所述的反应和技术。同样，在如下给出的合成方法的描述中，应该理解的是将所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和处理程序的选择)选择为对所述反应而言标准的条件，其应该容易地被本领域技术人员所认识。有机合成领域技术人员应该理解的是存在于分子各部分上的官能团必须与所建议的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基进行这样的限制，这对于本领域技术人员来说将是显而易见的，当存在不相容的取代基时要求替代方法。这有时需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定方法方案而非另一种，以便得到期望的本发明化合物。还将认识到，在设计此领域中的任一合成途径时的另一主要考虑因素为慎重选择用于保护本发明所述的化合物中存在的反应官能团的保护基团。向训练有素的从业者描述许多替代选择的权威解释参见Wuts和Greene，Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis，第四版，Wiley&Sons(2007)。
实施例
以下实施例说明了本发明的具体实施方案，并不限制本发明的范围。除非另有说明，否则化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有其通常和惯常的含义。在上文定义了实施例和本申请中其他地方使用的另外缩写。常见的中间体通常可用于制备多于一个实施例。实施例化合物通过制备它们的实施例和步骤来鉴别(例如，“1-A”表示实施例1，步骤A)，或者通过仅其中化合物为该实施例的标题化合物的实施例来鉴别(例如，“1”表示实施例1的标题化合物)。在某些情况下，描述了中间体或实施例的替代制备。基于一种或多种考虑因素，例如较短的反应时间、较便宜的起始原料、易于操作或分离、提高的收率、适于催化、避免有毒试剂、专用仪器的可及性以及线性步骤数目减少等，合成领域技术人员常常可以设计出可能是希望的替代制剂。描述替代制剂的目的是进一步使本发明实施例的制备成为可能。在某些情况下，概述的实施例和权利要求书中的某些官能团可以被本领域已知的生物等排体替代物替代，例如用四唑或磷酸基部分替代羧酸基团。
缩写
CSA 樟脑磺酸
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物-六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HOBt N-羟基苯并***
HPLC 高效液相色谱
Hunig’s碱 N,N-二异丙基乙胺
MgSO4 硫酸镁
min 分钟
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
NMP N-甲基吡咯烷酮
OTBS 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(Ph3P)4 四(三苯基膦)钯(0)
tR 保留时间
TBAF 氟化四丁基铵
THF 四氢呋喃
Xantphos 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
LC/MS条件：
LC/MS条件1：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0-100％B经3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm的UV。
LC/MS条件2：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：0-100％B经3min，然后在100％B保持0.75min；流速：1.0mL/min；检测：MS，和在220nm的UV。
LC/MS条件3：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：0-100％B经3min，然后在100％B保持0.75min；流速：1.0mL/min；检测：MS，和在220nm的UV。
LC/MS条件4：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10mM乙酸铵的水；温度：70℃；梯度：0-100％B经3min，然后在100％B保持2min；流速：0.75mL/min；检测：MS，和在220nm的UV。
LC/MS条件5：柱：Waters XBridge C18，2.1mm x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；温度：70℃；梯度：0-100％B经3min，然后在100％B保持2min；流速：0.75mL/min；检测：MS，和在UV220nm的。
实施例1
5-[(4’-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-[2,5’-联嘧啶]-2’-基)氨基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
制备1A：(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙基)-2-氯-5-碘嘧啶-4-胺
向2,4-二氯-5-碘嘧啶(1.00g，3.64mmol)在2-丙醇(20mL)内的溶液中添加(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙胺(0.915g，3.64mmol)，然后添加DIPEA(1.27mL，7.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌48h。在减压下除去挥发物，然后将残余物溶于DCM，用水、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。然后将有机层过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱用0至15％的EtOAc在己烷中的梯度液洗脱而纯化，得到作为白色固体的(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙基)-2-氯-5-碘嘧啶-4-胺(1.51g，3.08mmol，85％收率)。ES[MS]m/z:490.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.38-8.11(m，1H)，7.42-7.25(m，5H)，6.64-6.46(m，1H)，5.36-5.23(m，1H)，4.11-3.97(m，1H)，3.95-3.79(m，1H)，0.91(s，10H)，0.11--0.13(m，6H)。
制备1B：(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙基)-2'-氯-[2,5'-联嘧啶]-4'-胺
将装有(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙基)-2-氯-5-碘嘧啶-4-胺(500mg，1.021mmol)、碘化亚铜(I)(38.9mg，0.204mmol)和Pd(Ph3P)4(118mg，0.102mmol)的烘箱干燥的微波小瓶用氮气(气体)吹扫。添加1,4-二噁烷(10mL)和2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(500mg，1.35mmol)，并再次用氮气吹扫容器。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热0.5h，然后在100℃油浴中加热1h。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，并且用水洗涤。将各层分离，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱用0至25％的EtOAc在己烷中的梯度洗脱而纯化。得到作为糖浆的(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙基)-2'-氯-[2,5'-联嘧啶]-4'-胺(375mg，0.848mmol)。ES[MS]m/z:442.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.64(br d，J＝8.1Hz，1H)，9.48-9.21(m，1H)，8.87-8.75(m，2H)，7.52-7.18(m，7H)，5.68-5.51(m，1H)，4.17-4.01(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，0.92-0.81(m，9H)，0.05--0.18(m，6H)。
实施例1：
将CSA(18.92mg，0.081mmol)添加到在1打兰小瓶中(S)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙基)-2'-氯-[2,5'-联嘧啶]-4'-胺(24mg，0.054mmol)和5-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(8.10mg，0.054mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(0.2mL)中的混合物。将小瓶加盖，密封，加热至110℃并保持过夜。将反应混合物用DMF稀释并过滤，之后通过制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：22-62％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将该物质通过制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：15-55％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥。HPLCtR：1.61min；LC/MS条件1。ES[MS]m/z:441.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.78(br d，J＝7.0Hz，1H)，10.28(s，1H)，9.21(s，1H)，8.92(d，J＝4.8Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.45-7.35(m，5H)，7.26-7.20(m，1H)，5.44(d，J＝15.4Hz，1H)，5.36(br d，J＝5.1Hz，1H)，5.27(d，J＝15.4Hz，1H)，3.90(dd，J＝11.0，4.0Hz，1H)，3.79(dd，J＝10.8，5.7Hz，1H)，2.54(s，1H)。
实施例2
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酸乙酯
制备2A：(S)-2-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向配备有搅拌棒并装有2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(6.00g，27.1mmol)在乙腈(80mL)中的溶液的200mL圆底烧瓶中添加Hünig碱(9.46mL，54.3)，然后添加(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(3.91g，28.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩并使用硅胶色谱用0至50％的EtOAc在己烷中的梯度洗脱而纯化，得到作为白色固体的(S)-2-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(8.57g，26.6mmol，98％收率)。ES[MS]m/z:321.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(br d，J＝7.8Hz，1H)，8.72(s，1H)，7.45-7.39(m，4H)，7.38-7.32(m，1H)，5.51(dt，J＝8.0，4.9Hz，1H)，4.47-4.35(m，2H)，4.07-3.96(m，2H)，2.06(br d，J＝7.5Hz，1H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
制备2B：4-氨基-2-(丙-1-烯-2-基)苄腈
向500mL圆底烧瓶中添加4-氨基-2-溴苄腈(7.00g，35.5mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.87g，40.9mmol)、碳酸钾(9.82g，71.1mmol)，然后添加1,4-二噁烷(90mL)、水(45mL)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.087g，0.107mmol)。将氩气鼓泡通过悬浮液，将烧瓶密封并在80℃加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱用以下梯度洗脱而纯化，得到4-氨基-2-(丙-1-烯-2-基)苄腈(5.23g，33.1mmol，93％收率)：0至50％的2N氨甲醇溶液在乙酸乙酯中的10％溶液在DCM中。ES[MS]m/z:159.12[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.42(m，1H)，6.58(dq，J＝4.5，2.4Hz，2H)，5.33(quin，J＝1.4Hz，1H)，5.26-5.22(m，1H)，4.22-4.09(m，2H)，2.17(dd，J＝1.5，1.0Hz，3H)，1.31-1.29(m，2H)。
制备2C：4-氨基-2-(2-羟基丙烷-2-基)苄腈
向500mL圆底烧瓶中添加4-氨基-2-(丙-1-烯-2-基)苄腈(5.00g，31.6mmol)、DCM(10mL)、2-丙醇(200mL)、苯基硅烷(6.84g，63.2mmol)和三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)锰(III)(1.91g，3.16mmol)。将反应烧瓶用冰浴冷却至0℃。从烧瓶中排空空气，并将反应混合物在氧气气氛(气球)下搅拌。在2小时后，将反应用20％硫代硫酸钠水溶液淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。ES[MS]m/z:177.0[M+H]+。
制备2D：5-氨基-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
向200mL圆底烧瓶中添加4-氨基-2-(2-羟基丙烷-2-基)苄腈(5.57g，31.6mmol)、DMF(60mL)和水(60mL)，然后添加固体NaHCO3(10.6g，126mmol)。将反应烧瓶加热至80℃。在24小时后，将反应混合物过滤通过Celite短柱，将该短柱用EtOAc冲洗。将混合物进一步用EtOAc稀释并且用盐水洗涤三次。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱用以下梯度洗脱而纯化：0至50％的2N氨甲醇溶液在乙酸乙酯中的10％溶液在DCM中，得到5-氨基-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(4.77g，26.9mmol，85％收率)。ES[MS]m/z:178.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.54(d，J＝1.8Hz，1H)，4.28(br.s.，2H)，1.62(s，6H)。
实施例2：
在一打兰压力小瓶中将(S)-2-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(23.01mg，0.072mmol)和4-氨基-2-(2-羟基丙烷-2-基)苄腈(12.0mg，0.068mmol)溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中。向其中添加HCl在二噁烷中的4M溶液(0.102mL，0.102mmol)，将所得混合物加热至80℃并保持过夜。LC/MS确认形成所希望的化合物。将经过滤的反应混合物通过制备型LC/MS使用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-67％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酸乙酯(2.1mg，6％收率)。HPLC tR：1.88min；LC/MS条件2。ES[MS]+m/z:463[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.94(d，J＝7.7Hz，1H)，8.68(s，1H)，7.96(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42-7.34(m，4H)，7.28(d，J＝7.0Hz，1H)，5.35(d，J＝7.0Hz，1H)，5.07(t，J＝5.0Hz，1H)，4.34(q，J＝6.8Hz，2H)，3.92-3.87(m，1H)，3.85-3.79(m，1H)，1.59(s，3H)，1.55(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例3
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酸
向装有(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(19.0mg，0.041mmol)溶解于THF(6mL)和水(3mL)的溶液的小瓶中添加氢氧化锂(2.0mg，0.082mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。添加另外4当量的氢氧化锂，并继续搅拌过夜。LCMS分析指示起始物质的消耗。将溶液用2N HCl水溶液中和至pH～6。将产物用EtOAc(3x25mL)萃取，并将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到实施例3。将该产物通过制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：12-52％B经18分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酸(6.9mg，27.6％收率)。HPLC tR：1.29min。LC/MS条件3。ES[MS]m/z:435.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.67(br.s.，1H)，8.59(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.33(m，4H)，7.28-7.23(m，1H)，5.33(br.s.，1H)，3.86(dd，J＝11.0，4.8Hz，1H)，3.80(dd，J＝10.6，5.9Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.55(s，3H)。
实施例4
N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺
在氮气(气体)下在0℃将HATU(11.2mg，0.029mmol)添加到(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸(8.5mg，0.020mmol)、(3,3-二氟环丁基)甲胺(4.74mg，0.039mmol)和Hünig碱(13.67μL，0.078mmol)在DMF(196μL)内的搅拌溶液中。然后将反应混合物从冷浴中移出并温热至室温。在16h后，将反应混合物过滤并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：40-80％B经12分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(5.6mg，53.2％收率)。HPLC tR：1.89min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:538.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.19-9.97(m，1H)，9.80-9.61(m，1H)，8.51(s，2H)，7.97(s，1H)，7.73-7.54(m，2H)，7.37(d，J＝4.4Hz，4H)，7.29-7.22(m，1H)，5.29(dt，J＝7.9，5.0Hz，1H)，5.15(t，J＝5.0Hz，1H)，3.89-3.71(m，2H)，2.75-2.59(m，2H)，2.47-2.33(m，3H)，1.61-1.50(m，6H)。
实施例5
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺
实施例5根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用N,N-二甲基-1,3-丙二胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(3.6mg，38.6％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：10-50％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min.。HPLC tR：0.96min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:519.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.87-9.70(m，1H)，8.66-8.54(m，1H)，8.52-8.43(m，1H)，8.05-7.94(m，1H)，7.73-7.55(m，2H)，7.46-7.30(m，4H)，7.22(s，1H)，5.35-5.22(m，1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.33-3.19(m，1H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23-2.12(m，6H)，1.95-1.88(m，3H)，1.74-1.63(m，2H)，1.61-1.48(m，6H)。
实施例6
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(吡啶-2-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例6根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用2-(氨基甲基)吡啶代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(吡啶-2-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(7.9mg，83.7％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：20-60％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.93min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:525.2[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.83-9.66(m，1H)，9.16-8.98(m，1H)，8.84-8.68(m，1H)，8.49(s，1H)，8.02(brd，J＝4.0Hz，1H)，7.87-7.74(m，1H)，7.73-7.57(m，2H)，7.42(br d，J＝5.9Hz，5H)，7.31-7.21(m，2H)，5.33-5.25(m，1H)，4.61-4.53(m，2H)，3.87-3.70(m，2H)，1.61-1.50(m，6H)。
实施例7
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例7根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用N-(3-氨基丙基)吗啉代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]嘧啶-5-甲酰胺(5.2mg，51.5％收率)：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-55％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.82min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:561.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.79(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.67-8.55(m，1H)，8.52-8.37(m，1H)，8.10-7.97(m，1H)，7.76-7.54(m，2H)，7.48-7.31(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，5.32-5.25(m，1H)，3.87-3.72(m，2H)，3.55(s，2H)，2.44-2.30(m，5H)，1.64(s，2H)，1.61-1.50(m，6H)。
实施例8
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-5-甲酰胺
实施例8根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用2-甲氧基乙胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(3.5mg，39.6％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-55％B经18分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min.。HPLC tR：0.99min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:492.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.89-9.68(m，1H)，8.68-8.55(m，1H)，8.53-8.41(m，1H)，8.05-7.84(m，1H)，7.77-7.58(m，2H)，7.41-7.32(m，4H)，7.30-7.19(m，1H)，5.33(s，1H)，3.87-3.72(m，2H)，3.35-3.24(m，1H)，1.98-1.86(m，4H)，1.63-1.47(m，6H)。
实施例9
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺
实施例9根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用N,N-二甲基乙二胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(4.1mg，45.1％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：12-52％B经20分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥。HPLCtR：1.53min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:505.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，8.66-8.54(m，1H)，8.40-8.32(m，1H)，8.05-7.92(m，1H)，7.74-7.55(m，2H)，7.47-7.33(m，3H)，7.30-7.19(m，1H)，5.32-5.12(m，1H)，3.89-3.67(m，2H)，2.43(t，J＝7.0Hz，2H)，2.25-2.16(m，6H)，1.96-1.88(m，3H)，1.65-1.48(m，6H)。
实施例10
N-苄基-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺
实施例10根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用苄胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到N-苄基-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(3.6mg，38.2％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：35-75％B经18分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：2.22min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:524.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18-10.07(m，1H)，9.86-9.69(m，1H)，9.11-8.92(m，1H)，8.74-8.66(m，1H)，8.09-7.93(m，1H)，7.80-7.55(m，2H)，7.44-7.32(m，8H)，7.31-7.21(m，2H)，5.37-5.22(m，1H)，4.58-4.38(m，2H)，3.70(s，2H)，1.64-1.46(m，6H)。
实施例11
N-叔丁基-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺
实施例11根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用叔丁胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到N-叔丁基-2-[(3,3-二甲基-1氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(8.7mg，98.7％收率)：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：35-75％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.05min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:490.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.53(br d，J＝1.8Hz，1H)，8.09-7.97(m，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.70-7.56(m，2H)，7.42-7.33(m，4H)，7.30-7.20(m，1H)，5.35-5.23(m，1H)，3.88-3.74(m，2H)，1.61-1.49(m，6H)，1.44-1.35(m，9H)。
实施例12
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(2-甲基丙基)嘧啶-5-甲酰胺
实施例12根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用异丁胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(2-甲基丙基)嘧啶-5-甲酰胺(5.7mg，64.7％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：35-75％B经18分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：0.99min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:490.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.88-9.66(m，1H)，8.66(brd，J＝4.4Hz，1H)，8.52-8.38(m，1H)，8.11-7.95(m，1H)，7.73-7.55(m，2H)，7.37(d，J＝4.4Hz，4H)，7.30-7.19(m，1H)，5.32-5.17(m，1H)，3.89-3.68(m，2H)，3.14-3.00(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.64-1.47(m，6H)，0.92(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例13
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(丙烷-2-基)嘧啶-5-甲酰胺
实施例13根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用异丙胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(丙烷-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(5.7mg，66.6％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：28-68％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：2.06min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:476.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.89-9.75(m，1H)，8.72-8.56(m，1H)，8.18(d，J＝7.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.72-7.57(m，2H)，7.44-7.33(m，4H)，7.21(s，1H)，5.24(s，1H)，4.06(br d，J＝3.7Hz，1H)，3.71(s，2H)，1.62-1.50(m，6H)，1.23-1.14(m，6H)。
实施例14
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-丙基嘧啶-5-甲酰胺
实施例14根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用正丙胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-丙基嘧啶-5-甲酰胺(4.8mg，56.1％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：32-72％B经18分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：0.98min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:476.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.93-9.66(m，1H)，8.59(s，1H)，8.51-8.36(m，1H)，8.04-7.92(m，1H)，7.59(s，2H)，7.40(s，4H)，7.29-7.19(m，1H)，5.37-5.16(m，1H)，3.88-3.66(m，2H)，3.26-3.18(m，1H)，1.64-1.48(m，8H)，0.98-0.85(m，3H)。
实施例15
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺
实施例15根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用DL-α-甲基苄胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(3.9mg，40.3％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：40-80％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：0.99min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:538.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.22-10.05(m，1H)，9.82-9.59(m，1H)，8.89(s，2H)，8.08(br d，J＝12.8Hz，1H)，7.77-7.55(m，2H)，7.29-7.18(m，1H)，7.46-7.16(m，1H)，5.32-5.22(m，1H)，5.22-5.08(m，1H)，3.88-3.66(m，2H)，1.62-1.55(m，3H)，1.54-1.51(m，3H)，1.51-1.44(m，3H)。
实施例16
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(2-甲基苯基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例16根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用2-甲基苄胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(2-甲基苯基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(3.9mg，40.3％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：40-80％B经20分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：2.07min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:538.2[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.74-9.58(m，1H)，8.78-8.71(m，1H)，8.70-8.65(m，1H)，8.03(brd，J＝1.8Hz，1H)，7.78-7.55(m，2H)，7.40(s，4H)，7.32-7.23(m，2H)，7.23-7.11(m，3H)，5.39-5.27(m，1H)，4.52-4.42(m，2H)，3.70(br d，J＝1.5Hz，2H)，2.40-2.30(m，3H)，1.57(d，J＝17.2Hz，6H)。
实施例17
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(1S,2R)-2-苯基环丙基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例17根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用反式-2-苯基环丙胺盐酸盐代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(1S,2R)-2-苯基环丙基]嘧啶-5-甲酰胺(3.4mg，34.4％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：40-80％B经20分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：2.12min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:550.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.78-9.59(m，1H)，8.68-8.55(m，1H)，8.54-8.45(m，1H)，8.04-7.92(m，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.53(m，1H)，7.42-7.12(m，10H)，5.38-5.24(m，1H)，3.87-3.70(m，2H)，2.18-2.07(m，1H)，1.65-1.50(m，6H)，1.44-1.30(m，1H)，1.16(s，1H)。
实施例18
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-乙基-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺
实施例18根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用乙胺盐酸盐代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-乙基-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(7.2mg，86.7％收率)：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：20-60％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.75min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:462.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，8.63-8.47(m，1H)，8.44-8.13(m，1H)，8.08-7.89(m，1H)，7.77-7.50(m，2H)，7.46-7.19(m，6H)，5.38-5.21(m，1H)，3.88-3.69(m，2H)，1.61-1.50(m，6H)，1.21-1.09(m，3H)。
实施例19
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例19根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用1-(3-氨基丙基)咪唑代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]嘧啶-5-甲酰胺(8.7mg，89.2％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：14-54％B经20分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.54min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:542.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.69-9.55(m，1H)，8.66-8.50(m，1H)，8.26(s，1H)，8.02-7.86(m，1H)，7.75-7.57(m，3H)，7.45-7.32(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.02-6.80(m，1H)，5.37-5.26(m，1H)，4.06(t，J＝7.0Hz，2H)，3.72(br d，J＝2.2Hz，2H)，3.29-3.19(m，1H)，2.06-1.96(m，3H)，1.62-1.50(m，6H)。
实施例20
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例20根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(6.2mg，63.8％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-55％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.48min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:540.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.69-9.57(m，1H)，9.02-8.86(m，1H)，8.65(s，1H)，8.58-8.37(m，2H)，7.97(d，J＝0.7Hz，1H)，7.84-7.54(m，2H)，7.45-7.29(m，5H)，7.26-7.17(m，1H)，5.39-5.21(m，1H)，4.75-4.46(m，2H)，3.68(s，2H)，1.66-1.40(m，7H)。
实施例21
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(丙-2-炔-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
实施例21根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用炔丙胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(丙-2-炔-1-基)嘧啶-5-甲酰胺(3.9mg，46.0％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：20-60％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.75min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:472.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.74-9.59(m，1H)，8.85(s，1H)，8.66-8.51(m，1H)，7.96(d，J＝1.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43-7.32(m，4H)，7.30-7.21(m，1H)，5.38(s，1H)，4.15-3.98(m，2H)，3.89-3.73(m，2H)，1.62-1.45(m，6H)。
实施例22
N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺
实施例22根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用1-苄基-3-氨基吡咯烷代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(7.1mg，66.6％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：28-68％B经20分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.62min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:593.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.64-9.44(m，1H)，8.67-8.52(m，1H)，8.37-8.17(m，1H)，7.93-7.83(m，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.14(m，12H)，5.33-5.19(m，1H)，4.46-4.28(m，1H)，3.86-3.71(m，2H)，3.59-3.45(m，3H)，2.97-2.79(m，1H)，2.73(s，1H)，2.28-2.09(m，1H)，1.63-1.45(m，6H)。
实施例23
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例23根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(12.6mg，88.0％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-55％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.57min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:518.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.48(br d，J＝19.1Hz，1H)，8.69-8.31(m，2H)，8.05-7.83(m，1H)，7.78-7.55(m，2H)，7.41-7.31(m，4H)，7.28-7.21(m，1H)，5.37-5.25(m，1H)，4.54-4.44(m，2H)，4.24(d，J＝5.5Hz，2H)，3.87-3.70(m，2H)，1.56(brd，J＝16.1Hz，6H)，1.35-1.25(m，3H)。
实施例24
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-{[(3R)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]甲基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺
实施例24根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用(1S,3R,4S)-3-(氨基甲基)奎宁环-3-醇二盐酸盐代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-{[(3R)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]甲基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(17mg，100％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：10-50％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.3min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:573.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.60-9.40(m，1H)，8.65-8.52(m，1H)，8.09-7.84(m，2H)，7.77(br dd，J＝16.3，3.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.44-7.29(m，5H)，7.29-7.13(m，1H)，5.35-5.18(m，1H)，3.87-3.66(m，2H)，2.89-2.59(m，6H)，2.08-1.68(m，10H)，1.63-1.44(m，7H)，1.36-1.22(m，1H)。
实施例25
N-({1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基}甲基)-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺
实施例25根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用(1S,4S)-奎宁环-3-基甲胺代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到N-({1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基}甲基)-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(17.9mg，82％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：10-50％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLCtR：1.33min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:557.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.71-9.55(m，1H)，8.67-8.49(m，1H)，8.41-8.26(m，1H)，8.09-7.86(m，1H)，7.71(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(br d，J＝2.6Hz，1H)，7.46-7.32(m，4H)，7.16(s，1H)，5.35-5.26(m，1H)，3.70(s，2H)，3.49-3.23(m，1H)，3.08(s，1H)，2.47-2.40(m，1H)，2.06(s，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.74-1.61(m，1H)，1.56(brd，J＝16.5Hz，6H)，1.49-1.36(m，1H)。
实施例26
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-({1-[(吗啉-4-基)甲基]环丙基}甲基)嘧啶-5-甲酰胺
实施例26根据针对N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺的一般制备过程使用((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲胺二盐酸盐代替(3,3-二氟环丁基)甲胺来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-({1-[(吗啉-4-基)甲基]环丙基}甲基)嘧啶-5-甲酰胺(17.7mg，100％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-65％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.24min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:587.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.66-9.47(m，1H)，8.62-8.49(m，1H)，8.04-7.87(m，1H)，7.80-7.67(m，1H)，7.63-7.49(m，1H)，7.40-7.29(m，4H)，7.27-7.17(m，1H)，5.37-5.22(m，1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.68-3.51(m，3H)，2.45-2.38(m，3H)，2.35-2.23(m，2H)，1.48(s，6H)，0.67-0.45(m，2H)，0.43-0.19(m，2H)。
实施例27
5-[(5-{1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
在氮气(气体)下在0℃将HATU(42.5mg，0.112mmol)添加到(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸(24.3mg，0.056mmol)、4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(14.67mg，0.112mmol)和Hunig碱(39.1μL，0.224mmol)于DMF(559μL)内的搅拌溶液中。然后将反应混合物从冷浴中移出并加热至室温。在16h后，LC/MS指示至酰胺中间体(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺的转化率。在正氮气压力下除去挥发物。将H2SO4的浓水溶液(0.3mL)添加到反应烧瓶中以诱发环化，并将反应混合物搅拌1h。将挥发物在减压下除去，将固体溶解于甲醇中，将混合物过滤并通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-[(5-{1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(4mg，13.1％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：32-72％B经20分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.50min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:530.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.79-9.60(m，1H)，8.60-8.36(m，1H)，8.14-7.93(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.33(m，4H)，7.32-7.21(m，1H)，5.45-5.32(m，1H)，3.89-3.76(m，6H)，3.74-3.61(m，2H)，1.91-1.74(m，4H)，1.57(d，J＝18.7Hz，6H)。
实施例28
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
向装有(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(实施例2，23.0mg，0.050mmol)的小瓶中添加N-羟基乙脒(18.4mg，0.249mmol)和分子筛(新鲜活化的，100mg)。将小瓶用氮气冲洗，并用EtOH(2mL)处理。在搅拌5min后，将混合物用乙醇钠(13.5mg，0.199mmol)处理。将所得混合物密封，在70℃加热并保持过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗物质再溶解于甲醇中，之后通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(4.8mg，18.4％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：30-70％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.92min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:473.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.81(s，1H)，7.98(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.31-7.23(m，1H)，5.44(d，J＝7.7Hz，1H)，3.94(dd，J＝10.8，4.2Hz，1H)，3.86(dd，J＝11.0，5.5Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.60(s，3H)，1.56(s，3H)。
实施例29
5-{[5-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例29根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N-羟基丙脒来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-{[5-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(10.5mg，32.2％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：30-70％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.87min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:487.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.83(s，1H)，7.99(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，5.40(d，J＝7.3Hz，1H)，5.26(t，J＝5.0Hz，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.85(dt，J＝10.4，4.9Hz，1H)，2.83(q，J＝7.6Hz，2H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例30
5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例30根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N-羟基环丙烷甲脒来制备。将粗物质过滤并通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(10.3mg，38.2％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：33-73％B经23分钟，然后在100％B保持2分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.99min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:499.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，9.16(d，J＝7.7Hz，1H)，8.79(s，1H)，7.99(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.36(m，4H)，7.30-7.26(m，1H)，5.37-5.32(m，1H)，5.24(t，J＝4.8Hz，1H)，3.91(dt，J＝10.6，5.0Hz，1H)，3.87-3.81(m，1H)，2.26-2.19(m，1H)，1.58(s，3H)，1.53(s，3H)，1.19-1.07(m，4H)，1.02-0.97(m，1H)。
实施例31
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(吗啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例31根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N-羟基吗啉-4-甲脒来制备。将粗反应混合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(吗啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(9.8mg，26.7％收率)：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-65％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：2.52min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:544.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.40(br.s.，1H)，9.24(d，J＝7.3Hz，1H)，8.76(s，1H)，7.95(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.35(m，4H)，7.30-7.24(m，1H)，5.33(br.s.，1H)，5.28(t，J＝4.6Hz，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.91-3.85(m，1H)，3.74(t，J＝4.6Hz，3H)，3.47-3.36(m，1H)，1.58(s，3H)，1.52(s，3H)。
实施例32
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-{3-[(吗啉-4-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例32根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N-羟基-2-吗啉代乙脒来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-{3-[(吗啉-4-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(15.5mg，48.9％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-65％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.29min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:558.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.46(br.s.，1H)，9.08(d，J＝7.7Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.03(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝7.7Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32-7.26(m，1H)，5.42(d，J＝7.3Hz，1H)，5.22(t，J＝5.0Hz，1H)，3.92(dt，J＝10.5，5.0Hz，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.80(s，2H)，3.60(t，J＝4.4Hz，3H)，2.61(br.s.，4H)，1.60(s，3H)，1.56(s，3H)。
实施例33
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(氧杂环己-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例33根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲脒来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(氧杂环己-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(6.7mg，19.4％)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：32-70％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.79min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:543.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，J＝7.3Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.00(s，1H)，7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，5.38(d，J＝7.7Hz，1H)，5.27(t，J＝4.8Hz，1H)，3.97-3.90(m，3H)，3.89-3.83(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，3.26-3.16(m，1H)，1.98(d，J＝13.2Hz，2H)，1.90-1.76(m，2H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)。
实施例34
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例34根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N-羟基异丁脒来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(27.8mg，89％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：35-75％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.93min；LC/MS条件4。ES[MS]m/z:501.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.43(br.s.，1H)，9.28(d，J＝7.3Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.02(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，5.39(d，J＝7.3Hz，1H)，5.24(t，J＝5.0Hz，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.89-3.82(m，1H)，3.18(quin，J＝6.9Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.55(s，3H)，1.36(dd，J＝6.8，4.6Hz，6H)。
实施例35
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例35根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N-羟基丁脒并且在微波中在140℃加热0.25h来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：38-78％B经22分钟。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.42(br.s.，1H)，9.17(d，J＝7.7Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.00(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.35(m，4H)，7.30-7.26(m，1H)，5.39(br.s.，1H)，5.24(t，J＝4.8Hz，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.38(s，1H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例36
5-{[5-(3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例36根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N-羟基戊脒并且在微波中在140℃加热0.25h来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-{[5-(3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(6.7mg，24.1％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：45-85％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：2.00min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:515.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.43(br.s.，1H)，9.17(d，J＝7.3Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.02(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.32-7.26(m，1H)，5.40(d，J＝7.3Hz，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)，1.76(quin，J＝7.3Hz，2H)，1.59(s，3H)，1.55(s，3H)，1.41(sxt，J＝7.6Hz，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例37
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(6-羟基-2-甲基己烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例37根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N,6-二羟基-2,2-二甲基己脒来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(6-羟基-2-甲基己烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(23.1mg，70.1％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：38-78％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.86min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:573.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝7.7Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.03(s，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，5.38(br.s.，1H)，5.26-5.21(m，1H)，4.39-4.35(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，3.44-3.33(m，1H)，1.72(br.s.，2H)，1.61(s，3H)，1.57(s，3H)，1.38(d，J＝2.6Hz，8H)，1.21(d，J＝7.3Hz，2H)。
实施例38
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-{3-[1-(羟甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例38根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N-羟基-1-(羟甲基)环丙烷甲脒来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-{3-[1-(羟甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(15.5mg，47％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：28-68％B经16分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.69min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:529.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.22(d，J＝7.7Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.00(s，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.43-7.36(m，4H)，7.31-7.26(m，1H)，5.36(d，J＝7.3Hz，1H)，5.25(t，J＝4.8Hz，1H)，4.91(t，J＝5.9Hz，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.84(d，J＝5.9Hz，3H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)，1.29-1.22(m，1H)，1.18-1.11(m，3H)。
实施例39
5-{[5-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例39根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N-羟基新戊脒来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-{[5-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(15.2mg，54.6％)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：42-82％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：2.15min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:515.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J＝7.7Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.02(s，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.44-7.35(m，4H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，5.37(brd，J＝7.3Hz，1H)，5.23(t，J＝4.8Hz，1H)，3.92(dd，J＝10.8，5.7Hz，1H)，3.87-3.82(m，1H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)，1.40(s，9H)。
实施例40
5-({5-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例40根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用(Z)-3,3-二氟-N’-羟基环丁烷甲脒来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-({5-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(6mg，16.9％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：40-80％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：2.14min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:549.03[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.46(br s，1H)，9.15(brd，J＝7.7Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.04(s，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.45-7.35(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，5.38(br s，1H)，5.23(t，J＝5.0Hz，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，3.71(br s，1H)，3.36(br d，J＝5.9Hz，1H)，3.34–2.88(m，4H)，1.59(s，3H)，1.55(s，3H)。
实施例41
(S)-5-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-5-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
制备41A：(S)-4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙基)氨基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向配备有搅拌棒并装有(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶5-甲酸乙酯(200.0mg，0.432mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(71.7mg，0.476mmol)在DCM(20mL)中的冰冷却溶液的100mL圆底烧瓶中添加1H-咪唑(88mg，1.297mmol)。将所得混合物搅拌5分钟，除去冰水浴，并在室温继续搅拌。在18h后，反应未完全，并添加另外的1H-咪唑(88mg，1.297mmol)以及2.0当量的叔丁基氯二甲基硅烷(143.4mg，0.952mmol)。在室温1h后，将反应混合物用DCM和水稀释，然后剧烈搅拌。将有机层分离，并将水层用DCM再萃取一次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤通过硅胶薄层(约2cm)并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱用10至70％EtOAc在己烷中的梯度洗脱而纯化，得到作为浅黄色固体的(S)-4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙基)氨基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(221.0mg，0.383mmol，89％收率)。ES[MS]m/z:577.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(br d，J＝7.5Hz，1H)，8.73(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.42-7.30(m，5H)，5.39-5.33(m，1H)，4.45-4.35(m，2H)，4.04(dd，J＝4.5，10.3Hz，1H)，3.92(dd，J＝5.1，10.2Hz，1H)，2.07(s，1H)，1.69-1.57(m，6H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96-0.81(m，9H)，-0.10(s，3H)。
制备41B：(S)-5-((4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙基)氨基)-5-(3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
在小瓶中装入(S)-4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙基)氨基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(70.0mg，0.121mmol)、3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-羟基-2,2-二甲基丙脒(120mg，0.485mmol)和分子筛(新鲜活化的，80mg)。将小瓶用氮气冲洗，并添加无水EtOH(3mL)。在搅拌5min后，将混合物用乙醇钠(0.291mL，0.728mmol)处理，将小瓶密封并置于70℃浴中。在20h后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。
实施例41：
向(S)-5-((4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙基)氨基)-5-(3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(74.0mg，0.097mmol)在THF内的0℃搅拌溶液中添加TBAF(0.49mL，0.49mmol，在THF中的1M溶液)。在10min后，移去冰浴，并在室温继续搅拌。在2h后，将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc稀释。将有机层分离，过滤并浓缩，之后通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-65％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到(S)-5-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-5-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(19.5mg，37.7％收率)。HPLC tR：1.61min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:531.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.00(s，1H)，7.71(br d，J＝8.44Hz，1H)，7.64(d，J＝8.07Hz，1H)，7.35-7.41(m，4H)，7.27(t，J＝6.45Hz，1H)，5.30-5.36(m，1H)，4.04(s，1H)，3.86(br dd，J＝9.90，5.14Hz，1H)，3.78(dt，J＝10.73，5.46Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)，1.31(br d，J＝4.03Hz，6H)。
实施例42
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例42根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N-羟基皮考啉脒来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：34-74％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(2.1mg，7.3％收率)。HPLC tR：1.80min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:536.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.48(br.s.，1H)，9.41(d，J＝7.0Hz，1H)，8.94(s，1H)，8.83(d，J＝3.3Hz，1H)，8.25(d，J＝7.7Hz，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.99(s，1H)，7.73(d，J＝9.5Hz，1H)，7.70-7.64(m，3H)，7.49(d，J＝7.7Hz，2H)，7.41(d，J＝7.3Hz，2H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.97-3.91(m，1H)，3.43(br.s.，1H)，1.60(s，3H)，1.53(s，3H)。
实施例43
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例43根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用N-羟基烟碱脒(N-hydroxynicotinimidamide)来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：30-70％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(10.4mg，34.5％收率)。HPLC tR；1.55min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:536.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.49(br.s.，1H)，9.43(d，J＝7.7Hz，1H)，9.33(s，1H)，8.93(s，1H)，8.84(d，J＝4.8Hz，1H)，8.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.48(d，J＝7.7Hz，2H)，7.39(t，J＝7.7Hz，2H)，7.31-7.25(m，1H)，5.46-5.38(m，2H)，4.05-3.93(m，2H)，1.59(s，3H)，1.52(s，3H)。
实施例44
5-({5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例44根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用4-氟-N-羟基苯甲脒来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-({5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(7.7mg，31.9％收率)：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：45-85％B经15分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：2.1min；LC/MS条件5。ES[MS]m/z:553.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.44(d，J＝7.3Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.21(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.44(m，4H)，7.40(t，J＝7.7Hz，2H)，7.31-7.26(m，1H)，5.43-5.38(m，2H)，4.04-3.99(m，1H)，3.98-3.92(m，1H)，1.59(s，3H)，1.53(s，3H)。
实施例45
5-({5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例45根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用3-氟-N-羟基苯甲脒来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-({5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(11.2mg，36.4％收率)：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：48-88％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：2.09min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:553.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.49(br.s.，1H)，9.45(d，J＝7.3Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75-7.64(m，3H)，7.55-7.51(m，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，2H)，7.40(t，J＝7.7Hz，2H)，7.31-7.26(m，1H)，5.45-5.37(m，2H)，4.06-3.93(m，2H)，3.39(s，1H)，1.59(s，3H)，1.52(s，3H)。
实施例46
5-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例46根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用(Z)-N’-羟基奎宁环-4-甲脒来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到5-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(6.4mg，23.1％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：14-54％B经22分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.20min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:567.2[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.81-8.70(m，1H)，8.68-8.53(m，1H)，7.83-7.68(m，1H)，7.49(brd，J＝8.1Hz，2H)，7.38-7.30(m，4H)，7.29-7.23(m，1H)，6.04-5.99(m，1H)，4.70-4.57(m，1H)，3.85(dd，J＝10.6，4.4Hz，1H)，3.05-2.87(m，6H)，1.98-1.88(m，6H)，1.82(br s，2H)，1.47(br d，J＝7.0Hz，6H)。
实施例47
5-{[5-(3-{3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例47根据针对5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-124-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程使用(3-(N-羟基甲脒基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯来制备。向中间体(S)-(3-(5-(2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，0.047mmol)在1,4-二噁烷(10mL)内的0℃搅拌溶液中添加HCl在二噁烷中的4M溶液(0.117mL，0.469mmol)。在2小时后，将反应混合物浓缩至干，并溶解于5mL甲醇中。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：20-60％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-{[5-(3-{3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(7.7mg，29.5％收率)。HPLC tR：1.29min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:540.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.22(d，J＝7.7Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.08(s，1H)，7.68(q，J＝8.2Hz，2H)，7.46-7.38(m，4H)，7.33-7.28(m，1H)，5.36(d，J＝7.3Hz，1H)，3.92(d，J＝5.5Hz，1H)，3.85(dd，J＝11.0，4.8Hz，1H)，2.14(s，5H)，1.92(s，2H)，1.60(s，3H)，1.56(s，3H)。
实施例48
5-[(5-{3-[3-(二甲基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
在室温向5-{[5-(3-{3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(30.0mg，0.056mmol)在乙腈(5mL)内的搅拌溶液中添加甲醛(66.8mg，2.224mmol)和氰基硼氢化钠(10.5mg，0.167mmol)，然后添加乙酸(0.15mL)。将反应混合物搅拌3h，然后用碳酸氢钾饱和水溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc(3x20mL)萃取，将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-65％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将该物质通过制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：10-50％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-[(5-{3-[3-(二甲基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(13.8mg，43.3％收率)。HPLC tR：1.42min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:568.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.49(br.s.，1H)，9.13(d，J＝7.7Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.03(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46-7.39(m，4H)，7.32-7.28(m，1H)，7.25(s，1H)，7.15(s，1H)，7.05(s，1H)，5.38(d，J＝7.0Hz，1H)，3.93(dd，J＝10.8，4.2Hz，1H)，3.86(dd，J＝10.8，5.0Hz，1H)，2.80(s，6H)，1.59(s，3H)，1.55(s，3H)。
实施例49
N-[3-(5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酰胺
向5-{[5-(3-{3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(8.0mg，0.015mmol)在1,4-二噁烷(1mL)和DCM(0.5mL)内的0℃搅拌溶液中添加溶解于0.5mL DCM中的乙酰氯(1.2mg，0.015mmol)。在5分钟后移去冰浴，并将反应混合物在搅拌下温热至室温。在75分钟后，将反应混合物浓缩至干，并溶解于2mL甲醇中，过滤并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B:95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-65％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到N-[3-(5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酰胺(7.2mg，79％收率)。HPLC tR：1.57min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:582.2[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.13(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.49(s，1H)，8.06(s，1H)，7.74(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.40(t，J＝7.0Hz，2H)，7.33-7.28(m，1H)，5.39(dt，J＝7.8，4.7Hz，1H)，3.93(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝10.8，5.0Hz，1H)，2.48-2.40(m，6H)，1.89(s，1H)，1.82(s，3H)，1.61(s，3H)，1.58(s，3H)。
实施例50
N-[3-(5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]氨基甲酸甲酯
向5-{[5-(3-{3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(5.0mg，9.27μmol)在1,4-二噁烷(1mL)和DCM(0.5mL)内的0℃搅拌溶液中添加溶解于0.5mLDCM的氯甲酸甲酯(0.88mg，9.27μmol)。在5分钟后移去冰浴，并将反应混合物在搅拌下温热至室温。在45分钟后，将反应混合物浓缩至干，溶解于2mL甲醇中，过滤并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：30-70％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到N-[3-(5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]氨基甲酸甲酯(1.2mg，21.7％收率)。HPLC tR：1.87min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:598.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.13(d，J＝7.6Hz，1H)，8.83-8.78(m，1H)，8.05(s，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.74(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.39(t，J＝7.0Hz，2H)，7.32-7.28(m，1H)，5.41-5.36(m，1H)，5.09(t，J＝4.6Hz，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.89-3.83(m，1H)，3.59-3.55(m，3H)，2.40(s，6H)，1.61(s，3H)，1.58(s，3H)。
实施例51
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼
在室温向(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(100.0mg，0.216mmol)在乙醇(5mL)内的溶液中缓慢添加肼(70.7mg，2.162mmol)。将所得混合物在70℃搅拌。在3天后，将反应混合物浓缩得到粗产物，将该粗产物通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：10-50％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼(97mg，100％收率)。HPLC tR：1.35min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:449.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，9.66(br d，J＝8.1Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.96(s，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.35(m，4H)，7.30-7.23(m，1H)，5.28(brs，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.77(br d，J＝5.9Hz，1H)，2.57-2.53(m，2H)，1.85(s，2H)，1.58(s，3H)，1.53(s，3H)。
实施例52
5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-2-酮
在室温在氮气下向2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼(93.0mg，0.207mmol)在THF(10mL)内的溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(50.4mg，0.311mmol)，然后添加三乙胺(0.207mL，0.829mmol)。在1h后，将反应混合物浓缩并再溶解于THF中，随后添加0.5mL的1N NaOH水溶液。在另外搅拌0.5h后，将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物，将该粗残余物通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-55％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-2-酮(6.0mg，6.15％收率)。HPLC tR：1.43min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:475.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.44(s，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.34(m，4H)，7.29-7.24(m，1H)，5.42(d，J＝7.7Hz，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.86-3.79(m，1H)，1.58(s，3H)，1.54(s，3H)。
实施例53
5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-3-乙基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-2-酮
向20mL小瓶中添加5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-2-酮(25.0mg，0.053mmol)、碘乙烷(9.86mg，0.063mmol)和DMF(3mL)，然后添加碳酸钾(21.8mg，0.158mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌。在1小时后，LCMS指示产物的形成。将粗物质过滤并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：20-60％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-3-乙基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-2-酮(5.5mg，20.8％收率)。HPLC tR：1.56min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:503.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.46(s，1H)，8.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，5.44-5.36(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.88-3.83(m，1H)，3.82-3.78(m，2H)，2.55(s，1H)，1.59(s，3H)，1.55(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例54
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
在室温向2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼(25.0mg，0.056mmol)在乙酸(1mL)的搅拌溶液中添加三乙氧基甲烷(83mg，0.557mmol)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩至干，溶解于15mL的EtOH在EtOAc内的10％溶液中，并用盐水洗涤。将有机层分离并浓缩至干，然后再溶解于2mL甲醇中，过滤并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-55％B经22分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(2mg，7.2％收率)。HPLC tR：1.89min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.36(s，1H)，8.93(br d，J＝7.34Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.96(s，1H)，7.74(brd，J＝8.80Hz，1H)，7.65(d，J＝8.80Hz，1H)，7.36-7.44(m，4H)，7.26-7.30(m，1H)，5.42-5.47(m，1H)，5.29(t，J＝4.95Hz，1H)，3.93(br dd，J＝10.64，5.87Hz，1H)，3.83-3.88(m，1H)，3.41(br d，J＝2.93Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)。
实施例55
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
在室温向2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼(30.0mg，0.067mmol)在EtOH(1mL)内的溶液中添加1,1,1-三甲氧基乙烷(161mg，1.34mmol)，然后添加NH4Cl(0.716mg，0.013mmol)。将所得混合物在78℃搅拌(回流)。在18h后，将反应混合物冷却至室温，浓缩至干，然后再溶解于2mL甲醇中，过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：12-52％B经22分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(5.7mg，19.9％)。HPLC tR：1.64min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:473.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.82(d，J＝8.1Hz，1H)，8.62(s，1H)，7.97(s，1H)，7.75(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.37(t，J＝7.2Hz，2H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，5.48-5.44(m，1H)，3.96-3.91(m，1H)，3.85(dt，J＝10.5，5.0Hz，1H)，3.19(s，1H)，2.60(s，3H)，1.60(s，3H)，1.58-1.54(m，3H)。
实施例56
N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡啶-3-碳酰肼
在室温向2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼(40.0mg，0.089mmol)在DCM(10mL)内的溶液中添加烟酸(16.5mg，0.134mmol)，然后添加EDC(25.6mg，0.134mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后加热至40℃。在18h后，将反应混合物冷却至室温并浓缩至干，并将所得残余物再溶解于EtOH在EtOAc内的10％溶液中并用盐水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：12-52％B经25分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡啶-3-碳酰肼(49mg，99％收率)。HPLC tR：1.66min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:554.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.70-9.55(m，1H)，9.10(s，1H)，8.81-8.78(m，1H)，8.77(s，1H)，8.29(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.71(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.9，5.0Hz，1H)，7.39-7.34(m，4H)，7.26(td，J＝5.8，3.1Hz，1H)，5.35-5.28(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.77(dt，J＝10.3，5.1Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.55(s，3H)。
实施例57
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
在室温向N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡啶-3-碳酰肼(35.0mg，0.063mmol)在THF(8mL)内的溶液中添加对甲苯磺酰氯(24.1mg，0.126mmol)，然后添加三乙胺(0.026mL，0.190mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后加热至55℃。在64h后，将反应混合物冷却至室温，浓缩至干，并溶解于15mL的EtOH在EtOAc内的10％溶液中。将溶液用盐水洗涤，将有机层分离，浓缩，然后再溶解于2mL甲醇中，过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：28-68％B经23分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将该物质通过制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：32-72％B经20分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(3.1mg，9.2％收率)。HPLC tR：2.04min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:536.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.33(s，1H)，8.92(s，1H)，8.88-8.80(m，2H)，8.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30-7.25(m，1H)，5.51-5.45(m，1H)，3.99-3.93(m，1H)，3.88(dt，J＝10.7，5.1Hz，1H)，3.43-3.22(m，1H)，1.60(s，3H)，1.57(s，3H)。
实施例58
N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡嗪-2-碳酰肼
实施例58根据针对N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡啶-3-碳酰肼的一般制备过程使用吡嗪-2-甲酸来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化，得到N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡嗪-2-碳酰肼(25mg，44.9％收率)：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：10-50％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。HPLC tR：1.72min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:555.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.50-9.40(m，1H)，9.23-9.21(m，1H)，8.92(d，J＝2.6Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.33(m，4H)，7.25(br t，J＝6.6Hz，1H)，5.35-5.30(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.77(dt，J＝10.6，5.3Hz，1H)，2.56-2.53(m，1H)，1.59(s，3H)，1.56(s，3H)。
实施例59
1-({2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}甲酰肼基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基甲脒
向20mL闪烁计数瓶中添加(2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼(40.0mg，0.089mmol)、嘧啶-2-甲酸钠(15.6mg，0.107mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺HCl(25.6mg，0.134mmol)和DCM(10mL)。将反应混合物搅拌并加热至40℃。在3h后，将混合物浓缩至干，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。分离各层，将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶解于2mL甲醇中，过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：5-45％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将该物质通过制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：0-40％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到1-({2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}甲酰肼基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基甲脒(19.8mg，36.8％)。HPLC tR：1.22min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:604.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，9.33(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.07-7.98(m，1H)，7.90(s，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.34(m，4H)，7.30-7.21(m，1H)，5.35-5.30(m，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.82-3.75(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.84-2.76(m，6H)，2.55-2.52(m，2H)，1.99-1.88(m，2H)，1.61-1.50(m，6H)，1.19(br s，3H)。
实施例60
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N’-(2-羟基-2-甲基丙酰基)嘧啶-5-碳酰肼
在室温向2-羟基-2-甲基丙酸(9.98mg，0.096mmol)在DCM(6mL)和DMA(2mL)内的搅拌溶液中添加DCC(19.7mg，0.096mmol)和HOBt(0.020mL，0.096mmol)。在搅拌1小时后，添加2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼(43mg，0.096mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干，并再溶解于EtOH在EtOAc内的10％溶液中，并用盐水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：0-40％B经30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将该物质通过制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：5-45％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N’-(2-羟基-2-甲基丙酰基)嘧啶-5-碳酰肼(32mg，50％收率)。HPLC tR：1.26min；LC/MC条件3。ES[MS]m/z:535.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.94(br d，J＝1.1Hz，1H)，9.42(brs，1H)，8.68(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.73(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.33(m，4H)，7.25(br t，J＝6.2Hz，1H)，7.22-7.06(m，2H)，5.35-5.29(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.77(br dd，J＝10.6，5.9Hz，1H)，1.58(s，3H)，1.55(s，3H)，1.36(s，6H)。
实施例61
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(2-羟基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
在室温向2-[(3，3-二甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N’-(2-羟基-2-甲基丙酰基)嘧啶-5-碳酰肼(15.0mg，0.028mmol)在DCM(8mL)内的溶液中添加对甲苯磺酰氯(10.7mg，0.056mmol)，然后添加三乙胺(0.012mL，0.084mmol)。将所得混合物在室温搅拌。在18h后，将反应混合物浓缩至干，再溶解于2mL甲醇中并过滤，之后通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：20-60％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(2-羟基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(4.5mg，29.8％收率)。HPLC tR：1.43min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:517.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18-10.13(m，1H)，8.84(brd，J＝7.7Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.00(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(t，J＝7.0Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.49-5.43(m，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.85(dt，J＝10.5，5.2Hz，1H)，1.65(s，6H)，1.60(s，3H)，1.56(s，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，1H)。
实施例62
(S)-N’-(环丙烷羰基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼
在室温向2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼(50.0mg，0.111mmol)在DCM(10mL)内的溶液中添加环丙烷甲酸(14.4mg，0.167mmol)，然后添加EDC(32.1mg，0.167mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后加热至40℃。在1h后，将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物，将该粗残余物通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：10-50％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到(S)-N’-(环丙烷羰基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(11.5mg，20％收率)。HPLC tR：1.47min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:517.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.16(br s，1H)，8.67(s，1H)，7.96(s，1H)，7.69(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝4.4Hz，4H)，7.29-7.23(m，1H)，5.31(br s，1H)，5.18(s，1H)，3.92(s，1H)，2.56-2.54(m，1H)，1.70(br s，1H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)，0.85-0.74(m，4H)。
实施例63
5-{[5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3，3-二甲基-13-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
在室温向(S)-N’-(环丙烷羰基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(30.0mg，0.058mmol)在THF(2mL)内的溶液中添加对甲苯磺酰氯(22.1mg，0.116mmol)，然后添加三乙胺(17.6mg，0.174mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后加热至55℃。在18h后，将反应混合物冷却至室温并浓缩至干，溶解于15mL的EtOH在EtOAc内的10％溶液中，并用盐水洗涤。将有机层分离并浓缩至干，然后再溶解于2mL 1,4-二噁烷中，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：28-68％B经23分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-{[5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(6.5mg，22.2％收率)。HPLC tR：2.07min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z[M+H]+:499.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.85(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.65(s，1H)，7.99(s，1H)，7.71(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.35(m，4H)，7.27(t，J＝7.0Hz，1H)，5.43(br d，J＝7.3Hz，1H)，5.26(t，J＝5.0Hz，1H)，3.94-3.81(m，2H)，3.37(s，1H)，2.56-2.53(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)，1.23-1.14(m，4H)。
实施例64
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N’-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)嘧啶-5-碳酰肼
在室温向2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼(60.0mg，0.134mmol)在DCM(10mL)内的溶液中添加3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(31.7mg，0.201mmol)，然后添加EDC(38.5mg，0.201mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后加热至40℃。在6h后，将反应混合物冷却至室温，浓缩至干，再溶解于EtOH在EtOAc内的10％溶液中，并用盐水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物，将该粗残余物通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-55％B经23分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N’-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)嘧啶-5-碳酰肼(62mg，79％收率)。HPLC tR：1.84min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:589.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.00(s，1H)，7.67(d，J＝8.29Hz，1H)，7.61(d，J＝8.21Hz，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.36(t，J＝7.70Hz，2H)，7.23-7.28(m，1H)，5.25-5.32(m，1H)，3.83(br dd，J＝10.82，4.22Hz，1H)，3.77(brdd，J＝10.64，5.87Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.55(br d，J＝10.27Hz，6H)。
实施例65
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
在室温向2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N’-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)嘧啶-5-碳酰肼(50.0mg，0.085mmol)在THF(8mL)内的溶液中添加对甲苯磺酰氯(32.4mg，0.170mmol)，然后添加三乙胺(0.035mL，0.255mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后加热至55℃。在5天后，LCMS分析指示完全转化为两种异构体产物。将反应混合物浓缩至干，然后溶解于15mL的EtOH在EtOAc内的10％溶液中，将其用盐水(3x20mL)洗涤。将有机层分离并浓缩至干，然后再溶解于2mL甲醇中，过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：20-60％B经30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(6.3mg，12.5％收率)。HPLCtR：1.96min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:571.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ8.83(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.00(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.39(t，J＝7.1Hz，2H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，5.42-5.48(m，1H)，3.90-3.97(m，1H)，3.85(dd，J＝10.6，5.1Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)。
实施例66
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-33-二甲基-13-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-N’-吡啶甲酰基嘧啶-5-碳酰肼根据针对N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡啶-3-碳酰肼的一般过程使用吡啶甲酸来制备。
在室温向(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-N’-吡啶甲酰基嘧啶-5-碳酰肼(33.0mg，0.060mmol)在THF(8mL)内的溶液中添加对甲苯磺酰氯(22.7mg，0.119mmol)，然后添加三乙胺(0.025mL，0.179mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后加热至55℃。将反应混合物冷却至室温，浓缩至干，并溶解于15mL的EtOH在EtOAc内的10％溶液中。将溶液用盐水洗涤，将有机层分离，浓缩，然后再溶解于2mL甲醇中，过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：20-60％B经27分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将该物质通过制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：20-60％B经30分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(3.2mg，9.6％收率)。HPLC tR：1.77min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:536.2[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.90(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.84-8.81(m，1H)，8.81(s，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(t，J＝7.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68-7.63(m，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.26(m，1H)，5.52-5.46(m，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.89(dt，J＝10.5，5.2Hz，1H)，3.30-3.28(m，1H)，1.61(s，3H)，1.57(s，3H)。
实施例67
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
(S)-N’-(2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-羰基)哒嗪-3-碳酰肼根据针对N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡啶-3-碳酰肼的一般过程使用哒嗪-3-甲酸来制备。
在室温向(S)-N’-(2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-羰基)哒嗪-3-碳酰肼(30.0mg，0.054mmol)在THF(8mL)内的溶液中添加对甲苯磺酰氯(20.6mg，0.108mmol)，然后添加三乙胺(0.023mL，0.162mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后加热至55℃。在18h后，将反应混合物浓缩至干，溶解于15mL在EtOAc中的10％EtOH溶液中，并用盐水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，浓缩至干，然后再溶解于2mL DMSO中并过滤，之后通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-55％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将该物质通过制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：10-50％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(1.7mg，5％收率)。HPLC tR：1.43min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:537.1[M+H]+。
实施例68
5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-N’-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)嘧啶-5-碳酰肼根据针对N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡啶-3-碳酰肼的一般过程使用1-(三氟甲基)环丙烷甲酸来制备。
在室温向(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-N’-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)嘧啶-5-碳酰肼(25.0mg，0.043mmol)在THF(2mL)内的溶液中添加对甲苯磺酰氯(16.3mg，0.086mmol)，然后添加三乙胺(13.0mg，0.128mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后在4天内加热至55℃。将反应混合物浓缩至干，溶解于15mL的EtOH在EtOAc内的10％溶液中，并用盐水洗涤。将有机层分离并浓缩至干，然后再溶解于2mL甲醇中，过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：36-76％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(10.3mg，43.7％收率)。HPLC tR：2.14min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:567.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(br s，1H)，8.83(brd，J＝7.70Hz，1H)，8.69(s，1H)，7.99(s，1H)，7.72(d，J＝8.27Hz，1H)，7.66(d，J＝8.14Hz，1H)，7.36-7.45(m，4H)，7.24-7.32(m，1H)，5.41-5.47(m，1H)，5.28(t，J＝4.77Hz，1H)，3.82-3.95(m，2H)，2.56(s，2H)，1.69-1.81(m，4H)，1.51-1.62(m，6H)。
实施例69
(S)-5-((5-(5-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
在室温向2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼(30.0mg，0.067mmol)在DCM(6mL)内的溶液中添加四氢-2H-噻喃-4-甲酸1,1-二氧化物(17.9mg，0.100mmol)，然后添加EDC(19.2mg，0.100mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后加热至55℃。在1h后，LCMS显示形成了中间体(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-N'-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-羰基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼。将反应混合物冷却至室温，然后添加对甲苯磺酰氯(25.5mg，0.134mmol)和三乙胺(0.047mL，0.334mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，再溶解于2mL甲醇中，过滤并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：15-55％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到(S)-5-((5-(5-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(18mg，44.2％收率)。HPLC tR：1.46min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:591.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.19-9.97(m，1H)，8.88-8.72(m，1H)，8.69-8.56(m，1H)，7.89(br d，J＝9.9Hz，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.46-7.33(m，4H)，7.30-7.21(m，1H)，5.38(s，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.88-3.79(m，1H)，3.57-3.46(m，1H)，3.39-3.25(m，1H)，2.54(s，3H)，2.39-2.27(m，2H)，1.62-1.57(m，3H)，1.56-1.53(m，3H)。
实施例70
3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸1-(5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基酯
(S)-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸1-(2-(2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼羰基)环丙基酯按与N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡啶-3-碳酰肼类似的方式使用1-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)氧基)环丙烷甲酸来制备。
在室温向(S)-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸1-(2-(2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼羰基)环丙基酯(30.0mg，0.046mmol)在THF(8mL)内的搅拌溶液添加对甲苯磺酰氯(17.6mg，0.092mmol)，然后添加三乙胺(14.0mg，0.138mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后加热至55℃。在两天后，将反应混合物冷却至室温并浓缩至干。然后将残余物溶解于15mL的EtOH在EtOAc内的10％溶液中，并用盐水洗涤。将有机层分离并浓缩至干，然后再溶解于2mL甲醇中，过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：35-75％B经20分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将该物质通过制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：38-78％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸1-(5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基酯(7.9mg，27％收率)。HPLC tR：2.16min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:634.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.35(br s，1H)，8.83(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.00(s，1H)，7.69-7.74(m，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34-7.44(m，4H)，7.28(br t，J＝7.2Hz，1H)，5.40-5.47(m，1H)，4.35-4.59(m，4H)，3.89-3.95(m，1H)，3.84(dd，J＝11.0，5.5Hz，1H)，1.65-1.72(m，2H)，1.60-1.65(m，2H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)。
实施例71
2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
制备71A：2-氯-4-((2-(丙-1-烯-2-基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向配备有搅拌棒并装有2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(760mg，3.44mmol)在乙腈(15mL)内的溶液的200mL圆底烧瓶中添加DIPEA(1.19mL，6.88mmol)，然后添加(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(632mg，3.44mmol)。将所得混合物在室温搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩并通过硅胶色谱用0至20％EtOAc在己烷中的梯度洗脱而纯化，得到作为浅棕色固体的2-氯-4-((2-(丙-1-烯-2-基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.75g，2.26mmol，66％收率)。ES[MS]m/z:332.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.62(br.s.，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，5.29(s，1H)，4.95(s，1H)，4.77(d，J＝5.7Hz，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
制备71B：2-氯-4-((2-(丙-1-烯-2-基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将装有2-氯-4-((2-(丙-1-烯-2-基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(750mg，2.260mmol)在2-丙醇(36mL)和DCM(7.2mL)中的溶液的烧瓶用氧气吹扫并在冰水浴中冷却。一次性添加作为固体的三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)锰(III)(137mg，0.226mmol)，然后添加作为纯液体的苯基硅烷(0.56mL，4.52mmol)。将反应混合物在氧气的气球气氛下剧烈搅拌4h，然后用10mL的20％硫代硫酸钠水溶液经搅拌30分钟而淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物，将其通过硅胶色谱用0至40％EtOAc在己烷中洗脱而纯化，得到2-氯-4-((2-(2-羟基丙烷-2-基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(800mg，2.29mmol，>98％收率)。ES[MS]m/z:350.25[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.20-9.05(m，1H)，8.56(s，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，5.08(d，J＝6.1Hz，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，1.73(s，6H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例71：
向配备有搅拌棒并装有2-氯-4-((2-(2-羟基丙烷-2-基)苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(147mg，0.420mmol)、5-氨基-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(74.5mg，0.420mmol)、XantPhos(24.31mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(38.5mg，0.042mmol)、磷酸三钾(268mg，1.26mmol)的微波小瓶中添加1,4-二噁烷(8mL)。将小瓶用氩气气氛吹扫，密封，在油浴中加热到100℃并保持9h。将粗物质过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：40-80％B经16分钟，然后在100％B保持7分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(63mg，30.6％收率)。HPLC tR：2.32min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:491.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.39(br s，1H)，8.83(t，J＝5.7Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.37(s，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.38(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.15(m，2H)，5.34(s，1H)，5.12(d，J＝5.9Hz，2H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，3.45-3.38(m，2H)，1.58(s，6H)，1.49(s，6H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例72
5-{[4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
向配备有搅拌棒并装有2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(15mg，0.031mmol)、N-羟基乙脒(13.59mg，0.183mmol)和分子筛(新鲜活化的，40mg)的小瓶用氮气冲洗并用EtOH(0.5mL)处理。在搅拌5min后，将混合物用乙醇钠(21wt％，在乙醇中)(0.049mL，0.122mmol)处理。将小瓶密封，置于80℃浴中并保持过夜。将反应混合物冷却至室温，通过添加固体氯化铵(0.22mmol)而淬灭，并在氮气流下浓缩。将残余物再溶解于DMF中，过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：Waters Xbridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：38-78％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-{[4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(9.4mg，61.4％收率)。HPLC tR：2.33min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:501[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.48(br s，1H)，8.94(br t，J＝5.9Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.34(s，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.23(br d，J＝5.9Hz，2H)，3.45-3.33(m，3H)，2.56-2.54(m，2H)，2.38(s，3H)，1.61(s，6H)，1.49(s，6H)。
实施例73
5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例73根据针对5-{[4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)-5-(3甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程来制备。将该化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：45-85％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(25.6mg，59.6％收率)。HPLC tR：2.52min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:527.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.45(br s，1H)，8.78(t，J＝6.1Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.33(s，1H)，7.79(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18-7.13(m，1H)，5.32(s，1H)，5.17(br d，J＝5.9Hz，2H)，2.55-2.52(m，1H)，2.15-2.09(m，1H)，1.58(s，6H)，1.53(s，6H)，1.03(br d，J＝8.1Hz，2H)，0.96(br s，2H)。
实施例74
5-({4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
制备74A：4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯
向装有2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(200mg，0.905mmol)和1H-吲唑-5-胺(120mg，0.905mmol)在乙腈(3.6mL)内的溶液的烧瓶中添加Hünig碱(474μl，2.71mmol)。将反应混合物在环境温度在N2(气体)下搅拌16h。将粗物质使用硅胶色谱用0至100％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱而纯化，得到作为黄色固体的4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(208.2mg，0.655mmol，72.4％收率)。ES[MS]m/z:317.9[M+H]+。
制备74B：4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(100mg，0.315mmol)与5-氨基-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(53.1mg，0.300mmol)和HCl在二噁烷中的4M溶液(112μL，0.450mmol)一起装入小瓶中。添加NMP(1.5mL)，并将混合物在N2(气体)下在80℃搅拌16h。然后将反应混合物冷却至室温并搅拌16h，之后将其在减压下浓缩，并通过硅胶色谱用0至100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱而纯化。得到作为白色固体的4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(17.5mg，0.035mmol，11.8％收率)。HPLC tR：1.51min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30-10.15(m，1H)，10.10-9.93(m，1H)，8.81-8.68(m，1H)，8.11-7.99(m，1H)，7.97-7.88(m，1H)，7.85-7.75(m，1H)，7.73-7.64(m，1H)，7.64-7.52(m，1H)，7.51-7.36(m，2H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，1.41-1.36(m，3H)，1.22-1.12(m，6H)。
实施例74：
向(Z)-N’-羟基乙脒(9.0mg，0.122mmol)和4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(14mg，0.031mmol)在无水乙醇(0.61mL)内的溶液中添加乙醇钠在乙醇中的21wt％溶液(68.4μL，0.183mmol)和分子筛(100毫克)。将反应容器加盖并在90℃在氮气(气体)下搅拌16h。在冷却至室温后，将反应物质在甲醇中稀释，过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-65％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-({4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(3.2mg，3.2％收率)。HPLC tR：1.66min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:469.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96-8.80(m，1H)，8.12-7.93(m，2H)，7.89-7.75(m，1H)，7.73-7.56(m，2H)，7.44(s，2H)，2.48-2.44(m，3H)，1.24-1.13(m，6H)。
实施例75
5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基}-3，3-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例75根据针对5-({4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的一般制备过程来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：38-78％B经19分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(2.8mg，18.5％收率)。HPLCtR：1.85min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:495.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96-8.76(m，1H)，8.11(br d，J＝8.4Hz，1H)，8.01-7.93(m，1H)，7.87-7.74(m，1H)，7.74-7.57(m，2H)，7.54-7.38(m，2H)，2.31-2.15(m，1H)，1.26-1.17(m，6H)，1.16-1.09(m，2H)，1.09-1.04(m，2H)。
实施例76
4-[(3-氨基-3-甲基丁基)氨基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯
制备76A：4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯
向装有2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(200mg，0.905mmol)和(4-氨基-2-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯HCl(216mg，0.905mmol)在乙腈(3.6mL)内溶液的烧瓶中添加Hünig碱(474μl，2.71mmol)。将反应混合物在环境温度在N2(气体)下搅拌1h。将粗物质使用硅胶色谱用0至25％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱而纯化，得到作为黄色油状物的4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(248mg，0.641mmol，71％收率)。ES[MS]m/z:387.05[M+H]+。
实施例76：
向压力容器中装入4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(100mg，0.258mmol)，然后添加5-氨基-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮HCl(55.2mg，0.258mmol)、Pd2(dba)3(23.7mg，0.026mmol)、Xantphos(29.9mg，0.052mmol)和磷酸三钾(219mg，1.034mmol)。添加1,4-二噁烷(646μL)，将混合物用氮气(气体)脱气3min，然后将其密封、加热至90℃并保持16h。将粗反应物质用水和DMF稀释。将粗物质使用硅胶色谱用0至100％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱而纯化。分离出作为无色油状物的4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁基)氨基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(71.1mg，0.135mmol，52％收率)。获得作为副产物的游离胺，将其通过制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：12-52％B经20分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到4-[(3-氨基-3-甲基丁基)氨基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯(1.3mg，1.1％收率)。HPLC tR：1.60min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:428.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.76-8.62(m，1H)，8.09-8.01(m，1H)，7.91-7.80(m，1H)，7.80-7.68(m，1H)，4.71-4.45(m，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.02(br t，J＝7.3Hz，2H)，1.92(s，5H)，1.71-1.66(m，6H)，1.47-1.34(m，9H)。
实施例77
5-({4-[(3-氨基-2,2-二甲基丙基)氨基]-5-[3-(氧杂环己-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
制备77A：4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯
向2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(750mg，3.39mmol)和(3-氨基-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(686mg，3.39mmol)在乙腈(13mL)内的溶液中添加Hünig碱(1778μL，10.18mmol)。将反应混合物在环境温度在N2(气体)下搅拌1h。将粗物质通过硅胶色谱用0至25％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱而纯化，得到作为黄色固体的4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.22g，3.17mmol，93％收率)。ES[MS]m/z:528.2[M+H]+。
制备77B：4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将在压力容器中的4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(400mg，1.034mmol)、5-氨基-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮HCl(221mg，1.034mmol)、Pd2(dba)3(95mg，0.103mmol)、Xantphos(120mg，0.207mmol)和磷酸三钾(878mg，4.14mmol)在1,4-二噁烷(2.6mL)中的溶液用N2(气体)脱气3min，然后将其加热到90℃并保持16h。将粗反应物质用水和DMF稀释。将粗物质使用硅胶色谱用0至100％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱而纯化，得到作为无色油状物的4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(276mg，0.523mmol，51％收率)。ES[MS]m/z:387.1[M+H]+。
实施例77：
将(Z)-N’-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲脒(24.6mg，0.171mmol)、4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(30mg，0.057mmol)、乙醇钠(106μL，0.284mmol)和分子筛(100mg)在无水乙醇(1.2mL)中在氮气(气体)下于90℃搅拌5h。将反应混合物在90℃再搅拌16h。所有挥发物均已蒸发，并且反应物质完全转化为游离胺。添加甲醇和DMF(各1mL)，将反应混合物过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：10-90％B经18分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-({4-[(3-氨基-2,2-二甲基丙基)氨基]-5-[3-(氧杂环己-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(9.2mg，30.6％收率)。HPLC tR：1.67min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:508.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.88-8.68(m，1H)，8.54-8.41(m，1H)，7.82-7.57(m，2H)，4.01-3.85(m，2H)，3.60-3.42(m，2H)，3.25-3.08(m，1H)，1.99-1.87(m，5H)，1.85-1.73(m，2H)，1.71-1.56(m，7H)，1.03-0.93(m，6H)。
实施例78
5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3，3-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
制备78A：(S)-6-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)烟酸甲酯
/>
将4,6-二氯烟酸甲酯(1.5g，7.3mmol)、(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(1.0g，7.3mmol)和Hünig碱(1.65mL，9.46mmol)在乙腈(8mL)中的溶液在N2(气体)下在50℃搅拌72h。将粗反应物质直接装载到硅胶柱上，并通过用0至80％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱来纯化，得到作为白色固体的(S)-6-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)烟酸甲酯(1.85g，6.03mmol，83％收率)。ES[MS]m/z:306.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86-9.10(1H，m)，8.58-8.75(1H，m)，7.29-7.43(5H，m)，6.32-6.39(1H，m)，4.55-4.65(1H，m)，3.96-4.06(1H，m)，3.86-3.95(4H，m)，1.99(1H，br.s.)。
制备78B：(S)-6-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)烟酸甲酯
将在压力容器中的(S)-6-氯-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)烟酸甲酯(145mg，0.473mmol)、5-氨基-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(101mg，0.567mmol)、Pd2(dba)3(43.3mg，0.047mmol)、Xantphos(54.7mg，0.095mmol)和磷酸三钾(401mg，1.891mmol)在1,4-二噁烷(1.2mL)中的溶液使用N2(气体)脱气3min，然后将其加热到90℃并保持16h。将反应混合物用水和DMF稀释，装载到硅胶柱上，并通过用0至100％乙酸乙酯在己烷中的梯度、然后用0至40％的氢氧化铵的10:90溶液在甲醇:乙酸乙酯中的梯度洗脱来纯化。得到作为白色固体的(S)-6-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)烟酸甲酯(43.3mg，0.097mmol，20％收率)。ES[MS]m/z:448.05[M+H]+。
实施例78：
将(Z)-N’-羟基环丙烷甲脒(18.8mg，0.188mmol)、(S)-6-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)烟酸甲酯(21mg，0.047mmol)、乙醇钠(105μL，0.282mmol)、无水乙醇(1.0mL)和分子筛(100mg)添加到减压瓶中。将瓶加盖，并将反应混合物在90℃在氮气(气体)下搅拌3h。将粗反应混合物过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：36-76％B经23分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(5.7mg，23.2％收率)。HPLC tR：1.58min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:498.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.62-9.49(m，1H)，8.72-8.58(m，2H)，7.98-7.76(m，1H)，7.67-7.50(m，2H)，7.40-7.34(m，4H)，7.33-7.24(m，1H)，6.05-6.01(m，1H)，4.68-4.61(m，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.65(s，1H)，2.25-2.17(m，1H)，1.58(d，J＝5.1Hz，6H)，1.17-1.02(m，4H)。
实施例79
5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-1-环丙基-2-羟乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
实施例79根据针对制备5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-1-环丙基-2-羟乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮所述的一般转化顺序使用(S)-2-氨基-2-环丙基乙-1-醇代替(S)-苯基甘氨醇来制备。将最终化合物通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：30-70％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-1-环丙基-2-羟乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(8.3mg，24.2％收率)。HPLC tR：1.64min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:462.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.63(s，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.67(s，2H)，6.27(s，1H)，5.02(t，J＝5.1Hz，1H)，3.65-3.56(m，2H)，3.20(br s，1H)，2.55-2.51(m，1H)，2.19(br t，J＝4.4Hz，1H)，1.59(s，6H)，1.12(br d，J＝8.4Hz，3H)，1.05(br d，J＝5.1Hz，1H)，0.98(brd，J＝4.0Hz，1H)，0.53-0.44(m，2H)，0.40(br s，1H)，0.25(br d，J＝5.1Hz，1H)。
实施例80
5-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮
在5mL小瓶中装入(S)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(40.0mg，0.086mmol)、N-羟基奎宁环-4-甲脒(43.9mg，0.259mmol)和EtOH(1.5mL)。将小瓶用氮气冲洗，并用40mg分子筛(新鲜活化的)处理。在搅拌5分钟后，向反应混合物中添加乙醇钠(0.126mL，0.346mmol)。将小瓶在氮气下密封，在搅拌下加热至80℃并保持过夜。LCMS指示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用5％EtOH/EtOAc和盐水稀释。将有机层经MgSO4干燥并浓缩，获得粗样品。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：12-52％B经20分钟，然后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并并通过离心蒸发干燥，得到5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-1-环丙基-2-羟乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(19mg，36％收率)。HPLC tR：1.73min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:568.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ(ppm)10.44(br s，1H)，9.29(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.01(s，1H)，7.64-7.73(m，2H)，7.37-7.45(m，4H)，7.27-7.33(m，1H)，5.34-5.39(m，1H)，3.84-3.96(m，2H)，3.18(s，1H)，3.08(br t，J＝7.7Hz，4H)，2.53-2.56(m，1H)，1.91-2.02(m，6H)，1.57-1.62(m，3H)，1.54(s，3H)。
实施例81
2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮
制备81A：6-氨基-2-氯烟腈
在室温向2,6-二氯烟腈(6.500g，37.6mmol)的溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(5.15g，37.6mmol)和二异丙基乙胺(13.09mL，75mmol)。将反应混合物在90℃加热6小时。通过LC/MS分析观察到形成了中间体2-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)烟腈：ES[MS]m/z:273.9[M+H]+。将混合物冷却，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并浓缩。将残余物悬浮在DCM(10mL)中，然后缓慢添加TFA(28.8mL，376mmol)。将混合物在搅拌下加热到50℃并保持5h。LCMS显示反应完成。在减压下除去大部分溶剂，并用DCM稀释剩余的浅棕色溶液，然后缓慢添加NaHCO3饱和水溶液以将pH调节至～7。在添加NaHCO3水溶液的过程中，形成沉淀，将其通过过滤收集并用水冲洗。将该物质风干过夜，得到6-氨基-2-氯烟腈(4.83g，31.5mmol，84％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.45(d，J＝8.5Hz，1H)，5.19(br.s.，2H)。
制备81B：6-氨基-2-(丙-1-烯-2-基)烟腈
向40mL压力小瓶中添加6-氨基-2-氯烟腈(1.000g，6.51mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.423g，8.47mmol)、K2CO3(1.350g，9.77mmol)，然后添加1,2-二甲氧基乙烷(16mL)、水(8mL)，然后添加Pd(PPh3)4(0.226g，0.195mmol)。将氩气鼓泡通过混合物。将反应混合物在加热块中于80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离并浓缩。将物质使用硅胶色谱用0-80％B/DCM洗脱13分钟而纯化。[B＝10％2N NH3在MeOH/EtOAc中]。将适当的级分浓缩，得到作为灰白色固体的6-氨基-2-(丙-1-烯-2-基)烟腈(0.878g，5.52mmol，85％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(br.s.，2H)，6.42(d，J＝8.8Hz，1H)，5.49-5.43(m，2H)，2.07(t，J＝1.1Hz，3H)。
制备81C：6-氨基-2-(2-羟基丙烷-2-基)烟腈
向200mL圆底烧瓶中添加6-氨基-2-(丙-1-烯-2-基)烟腈(875.00mg，5.50mmol)、DCM(2mL)、2-丙醇(40mL)、苯基硅烷(1190mg，10.99mmol)和三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)锰(III)(332mg，0.550mmol)。将反应混合物冷却至0℃。从烧瓶中除去空气。将反应混合物在氧气气氛(气球)下在冰水浴中搅拌。在约2小时后，LC/MS显示反应完成，ES[MS]m/z:178.1[M+H]+。将反应混合物过滤通过硅藻土短柱并浓缩。
制备81D：2-氨基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮
向500mL圆底烧瓶中添加6-氨基-2-(2-羟基丙烷-2-基)烟腈(6.76g，38.1mmol)、DMF(50mL)、水(50mL)和NaHCO3(12.82g，153mmol)。将反应混合物搅拌并加热至75℃。在5天后，LC/MS显示起始物质完全消耗。将反应混合物冷却至室温，用10％EtOH/EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将物质使用硅胶色谱用0-20％B/DCM[B＝THF和乙腈的1:1溶液]洗脱而纯化，得到作为灰白色固体的2-氨基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮(5.21g，29.2mmol，77％收率)。ES[MS]m/z:179.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ(ppm)7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(s，2H)，6.50(d，J＝8.5Hz，1H)，1.50(s，6H)。
实施例81：
将装有(S)-6-((7,7-二甲基-5-氧代-5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)烟酸甲酯(45.0mg，0.100mmol)、N-羟基奎宁环-4-甲脒(50.9mg，0.301mmol)和分子筛(新鲜活化的，40mg)的小瓶用氮气冲洗并用EtOH(3mL)处理。在搅拌5分钟后，将混合物用乙醇钠(0.146mL，0.401mmol)处理。将小瓶密封并置于80℃浴中过夜。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：8-48％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所希望产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(10.6mg，18％收率)。HPLC tR：1.23min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:568.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.93(d，J＝7.1Hz，1H)，8.70(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(br d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.40-7.35(m，4H)，7.28(br d，J＝6.2Hz，1H)，4.75(br d，J＝5.1Hz，1H)，3.95(br dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，3.80(brdd，J＝10.3，5.1Hz，1H)，3.01(br t，J＝7.5Hz，4H)，1.98-1.92(m，6H)，1.91(s，2H)，1.62(s，3H)，1.46(s，3H)。
实施例82
2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室温在氮气气氛下向(S)-6-((7,7-二甲基-5-氧代-5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)氨基)-4-((1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基)烟酸甲酯(17mg，0.036mmol)在无水乙醇(1mL)内的溶液中添加N-羟基奎宁环-4-甲脒(24.67mg，0.146mmol)和分子筛(3A，新鲜活化的，50mg)，然后添加乙醇钠(0.082mL，0.219mmol)。将反应混合物在室温搅拌5min，然后加热至80℃并保持2小时。在冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液浓缩，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈：含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：16-56％B经20分钟，然后在100％B保持6分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到(S)-2-((4-((1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-(3-(奎宁环-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮(2.5mg，10.2％收率)。HPLC tR：1.45min；LC/MS条件2。ES[MS]m/z:586.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.91(d，J＝7.0Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H)，4.80-4.70(m，1H)，4.01-3.91(m，1H)，3.80(br d，J＝8.4Hz，1H)，3.10(br t，J＝7.5Hz，2H)，2.54-2.47(m，4H)，2.00(br dd，J＝8.4，6.2Hz，6H)，1.92(s，1H)，1.62(s，3H)，1.46(s，3H)。
实施例83
2-{[5-(3-{4-氟-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮
制备83A：外消旋-(1r，4r)-4-氟奎宁环-3-甲腈
在室温将在EtOH(107μL)中的1-((异氰基甲基)磺酰基)-4-甲基苯(235mg，1.21mmol)添加到(1r,4r)-4-氟奎宁环-3-酮(138mg，0.964mmol)在DME(3,75mL)内的搅拌溶液中。将反应混合物冷却至0℃，之后在5min内分两部分添加在THF中的叔丁醇钾(1M，3130μL，3.13mmol)。然后将反应混合物从冷浴中移出并使其升温至环境温度。将反应混合物搅拌16h。滤掉固体，并在正N2(气体)压力下除去挥发物，得到(1r,4r)-4-氟奎宁环-3-甲腈。
制备83B：外消旋-(1r,4r,Z)-4-氟-N'-羟基奎宁环-3-甲脒
在N2(气体)下于80℃将外消旋-(1r,4r)-4-氟奎宁环-3-甲腈(149mg，0.966mmol)和羟胺(592μL，9.66mmol)的溶液在乙醇(1.61mL)中搅拌16小时。使反应混合物冷却至环境温度，并在正N2(气体)压力下除去挥发物。将固体溶解于水(2mL)和DCM(2mL)中。分离各层，并将水层用第二部分DCM(2mL)洗涤。然后将水层用异丙醇:氯仿的1∶1混合物(3x10mL)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，将固体滤出，并在减压下除去挥发物。分离出作为浅黄色固体的外消旋-(1r,4r,Z)-4-氟-N'-羟基奎宁环-3-甲脒(106mg，0.564mmol，58.3％收率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ3.59-3.52(m，1H)，3.20-2.91(m，5H)，2.82-2.73(m，1H)，2.18-2.06(m，1H)，1.95-1.83(m，2H)，1.71-1.60(m，1H)。
实施例83：
实施例83根据针对2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮的一般过程使用外消旋-(1r,4r,Z)-4-氟-N'-羟基奎宁环-3-甲脒来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-60％B经26min，然后在100％B保持4min；流速：20mL/min。将含有所希望产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到2-{[5-(3-{4-氟-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(3.6mg，6％收率)。HPLC tR：0.840min；LC/MS条件1。ES[MS]m/z:586.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.77-8.70(m，2H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.40-7.33(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，5.17(t，J＝5.1Hz，1H)，4.82-4.73(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.74(dt，J＝10.8，5.6Hz，1H)，3.56-3.47(m，1H)，3.42-3.32(m，1H)，3.13-3.01(m，1H)，2.99-2.88(m，1H)，2.34-2.23(m，1H)，1.93-1.77(m，2H)，1.68-1.54(m，4H)，1.46(s，3H)。
实施例84
2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮
制备84A：6-氯-4-((噻唑-2-基甲基)氨基)烟酸甲酯
将4,6-二氯烟酸甲酯(632mg，3.07mmol)、噻唑-2-基甲胺(291μL，3.07mmol)和Hünig碱(1610μL，9.20mmol)在N2(气体)在50℃搅拌16h。冷却至环境温度后，从溶液中沉淀出结晶固体。从反应混合物中过滤出固体，并将其用水(20mL)和最少量的甲醇(5mL)洗涤。分离出作为浅黄色固体的6-氯-4-((噻唑-2-基甲基)氨基)烟酸甲酯(521mg，1.84mmol，60％收率)。HPLC tR：0.94min；LC/MS条件1。ES[MS]m/z:284.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.88-8.79(m，1H)，8.61-8.56(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，6.90(s，1H)，4.96-4.92(m，2H)，3.89-3.85(m，3H)，3.33-3.30(m，3H)。
制备84B：6-((7,7-二甲基-5-氧代-5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)氨基)-4-((噻唑-2-基甲基)氨基)烟酸甲酯
将在压力容器中的6-氯-4-((噻唑-2-基甲基)氨基)烟酸甲酯(250mg，0.881mmol)、2-氨基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮(188mg，1.06mmol)、Pd2(dba)3(81.0mg，0.088mmol)、Xantphos(102mg，0.176mmol)和磷酸三钾(748mg，3.52mmol)在1,4-二噁烷(2.20mL)中的溶液使用N2脱气3min，然后将其加热到90℃并保持16h。将粗反应物质装载到硅胶柱上，并使用乙酸乙酯在己烷中(0-100％)、然后使用甲醇与在10％氢氧化铵乙酸乙酯(0-40％)中进行纯化。分离出作为白色固体的6-((7,7-二甲基-5-氧代-5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)氨基)-4-((噻唑-2-基甲基)氨基)烟酸甲酯(356mg，0.836mmol，95％收率)。HPLC tR：1.222min；ESI[M+H]m/z:426.25(LC/MS条件6)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.70(t，J＝6.4Hz，1H)，8.64-8.62(m，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.58(d，J＝3.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，4.90(d，J＝6.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.52(s，6H)。
实施例84：
将(Z)-N'-羟基奎宁环-4-甲脒(23.9mg，0.141mmol)、6-((7,7-二甲基-5-氧代-5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)氨基)-4-((噻唑-2-基甲基)氨基)烟酸甲酯(20.0mg，0.047mmol)、乙醇钠(88.0μL，0.235mmol)和分子筛(100mg)的溶液在90℃在N2下搅拌16h。在冷却至室温后，将反应物质在甲醇中稀释，过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：13-53％B经19min，然后在100％B保持4min；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(6.3mg，25％收率)。HPLCtR：0.767min；LC/MS条件1。ES[MS]m/z:545.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78-8.72(m，2H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.81(d，J＝3.3Hz，1H)，7.64(d，J＝3.3Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，5.02(d，J＝6.2Hz，2H)，3.10-3.01(m，4H)，2.02-1.93(m，6H)，1.92(s，2H)，1.55(s，6H)。
实施例85
2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮
实施例85根据针对2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮的一般过程来制备。将粗物质通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：5-45％B经20min，然后在100％B保持4min；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(6.1mg，17％收率)。HPLC tR：0.730min；LC/MS条件1。ES[MS]m/z:539.15[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.73(s，1H)，8.65(s，1H)，8.52(dd，J＝4.6，1.3Hz，1H)，8.45(br t，J＝5.9Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(brd，J＝8.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，4.73(d，J＝5.5Hz，2H)，3.01-2.90(m，4H)，1.90-1.83(m，6H)，1.46(s，7H)，1.26(s，2H)。
实施例86
2-{[5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室温向(S)-N’-(环丙烷羰基)-6-((7,7-二甲基-5-氧代-5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)烟酰肼(50.0mg，0.097mmol)在DCM(8mL)内的溶液中添加对甲苯磺酰氯(36.9mg，0.194mmol)，然后添加三乙胺(0.040mL，0.290mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后浓缩至干，再溶解于2mL甲醇中，过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：25-65％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将该物质通过制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：8-48％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所希望产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到2-{[5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(48.3mg，36％)。HPLC tR：1.49min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:499.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(br d，J＝6.2Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40-7.34(m，4H)，7.30-7.26(m，1H)，7.19(s，1H)，4.81-4.77(m，1H)，3.93(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，3.77(dd，J＝11.0，5.9Hz，1H)，2.38-2.32(m，1H)，1.65(s，3H)，1.53(s，3H)，1.23(dt，J＝8.2，2.9Hz，2H)，1.20-1.15(m，2H)。
实施例87
实施例87
(S)-2'-((5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-5'-酮
制备87A：6-氨基-2-(环戊-1-烯-1-基)烟腈
向40mL压力小瓶中添加6-氨基-2-氯烟腈(0.20g，1.30mmol)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.329g，1.69mmol)、K2CO3(0.270g，1.95mmol)，然后添加1,2-二甲氧基乙烷(4mL)、水(2mL)，然后添加Pd(PPh3)4(0.030g，0.026mmol)。将氩气鼓泡通过混合物。将反应混合物在加热块中于80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离并浓缩，并将残余物通过硅胶色谱用0至70％EtOAc在己烷中的梯度洗脱而纯化。将适当的级分浓缩，得到作为灰白色固体的6-氨基-2-(环戊-1-烯-1-基)烟腈(0.168g，0.91mmol，70％收率)。
制备87B：6-氨基-2-(1-羟基环戊基)烟腈
向圆底烧瓶中添加6-氨基-2-(环戊-1-烯-1-基)烟腈(168mg，0.91mmol)、DCM(2mL)、2-丙醇(40mL)、苯基硅烷(196mg，1.81mmol)和三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)锰(III)(41mg，0.068mmol)。将反应混合物冷却至0℃。从烧瓶中除去空气。将反应混合物在氧气气氛(气球压力)下搅拌，同时在冰水浴中冷却。在6h后，反应完成，并将反应混合物过滤通过硅藻土短柱并浓缩。该物质无需进一步纯化即可使用，假定收率为理论收率。
制备87C：2'-氨基-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-5'-酮
向圆底烧瓶中添加6-氨基-2-(1-羟基环戊基)烟腈(0.184g，0.905mmol)、DMF(4mL)、水(4mL)和NaHCO3(0.304g，3.62mmol)。将反应混合物搅拌，加热至75℃并保持过夜。将反应混合物冷却至室温，用10％EtOH/EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将物质使用硅胶色谱用0至20％丙酮在二氯甲烷中的梯度洗脱而纯化。将所需的级分合并并浓缩，得到作为灰白色固体的2'-氨基-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-5'-酮(0.129g，0.632mmol，70％收率)。ES[MS]m/z:205.1[M+H]+。
制备87D：(S)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-6-((5'-氧代-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)氨基)烟酸甲酯
将在压力容器中的(S)-6-氯-4-((2-羟基-1-苯乙基)氨基)烟酸甲酯(50mg，0.163mmol)、2'-氨基-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-5'-酮(33mg，0.163mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)、Xantphos(11mg，0.020mmol)和磷酸三钾(104mg，0.489mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液使用氩气脱气3min，然后将其加热到90℃并保持16h。将反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱用0至80％丙酮在二氯甲烷中的梯度洗脱而纯化。将所需的级分浓缩，得到(S)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-6-((5'-氧代-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)氨基)烟酸甲酯(49mg，0.103mmol，63％收率)。ES[MS]m/z:474[M+H]+。HPLC tR：1.77min；LC/MS条件1。
实施例87：
向减压瓶中添加(S)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-6-((5'-氧代-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-2'-基)氨基)烟酸甲酯(49mg，0.103mmol)、(Z)-N’-羟基环丙烷甲脒(52mg，0.516mmol)、乙醇钠(134mg，0.413mmol)、无水乙醇(4.0mL)和分子筛(100mg)。将小瓶加盖，并将反应混合物在80℃在氮气下搅拌3h。将粗反应混合物过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：20-100％B经20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到1-{5-[6-({7,7-二甲基-5-氧代-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基}氨基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}环丙烷-1-甲腈(27.7mg，50％收率)。HPLC tR：1.78min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:525[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.82(br d，J＝7.0Hz，1H)，8.67(s，1H)，7.97(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.25(m，6H)，5.27(br d，J＝4.4Hz，1H)，4.74-4.64(m，1H)，3.97-3.84(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，2.22(br d，J＝4.8Hz，2H)，1.98(br s，6H)，1.92-1.84(m，1H)，1.13(br d，J＝8.1Hz，3H)。
实施例88
1-{5-[6-({7,7-二甲基-5-氧代-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基}氨基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}环丙烷-1-甲腈
在室温向(S)-N’-(1-氰基环丙烷羰基)-6-((7,7-二甲基-5-氧代-5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)烟酰肼(30.0mg，0.055mmol)在THF(8mL)内的溶液中添加对甲苯磺酰氯(21.1mg，0.111mmol)，然后添加三乙胺(0.023mL，0.166mmol)。将所得混合物在室温搅拌，然后加热至55℃并保持48h。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩至干，溶解于15mL EtOH在EtOAc内的10％溶液中，并用盐水洗涤。将有机层分离并浓缩至干，然后再溶解于2mL甲醇中，过滤，并通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5的乙腈:含有10-mM乙酸铵的水；梯度：18-58％B经23分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将该物质通过制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridgeC18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5的乙腈:含有0.1％三氟乙酸的水；梯度：8-48％B经25分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所希望产物的级分合并，并通过离心蒸发干燥，得到1-{5-[6-({7,7-二甲基-5-氧代-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基}氨基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}环丙烷-1-甲腈(7.2mg，25％收率)。HPLC tR：1.46min；LC/MS条件3。ES[MS]m/z:524.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.56(br d，J＝7.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.34(m，4H)，7.30-7.25(m，2H)，7.21(s，1H)，7.11(s，1H)，7.01(s，1H)，4.79(q，J＝5.6Hz，1H)，3.93(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，3.77(dd，J＝10.8，5.7Hz，1H)，2.12-2.07(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.64(s，3H)，1.50(s，3H)。
生物学测定
本发明化合物的药理性质可以通过众多生物学测定法来证实。接下来的示例性生物学测定已经用本发明的化合物进行。
HPK1抑制测定：
HPK1抑制效力在激酶反应中确定，该激酶反应在20mM Hepes pH 7.5、10mMMgCl2、含有0.625nM HPK1(SingalChem M23-11G)的0.015％Brij-15和2mM DTT、3μM荧光标记的肽底物(NH2-荧光素-RFARKGSLRQKNV-COOH，CPC Scientific)、22μM ATP和各种浓度的每种化合物中进行。将反应温育3小时，并用1mM EDTA溶液淬灭。优化反应温育时间和酶浓度，以获得20-30％的最大肽底物转化率。通过在Caliper LabChip EZ Reader上的毛细管电泳来分析反应混合物，以拆分磷酸化和未磷酸化的肽种类并确定肽底物转化率。从底物转化率计算百分比抑制，所述底物转化率通过无酶对照反应的100％抑制和仅媒剂反应的0％抑制产生。将化合物溶解于DMSO中，并以11种浓度评估来确定IC50值。
IRAK4抑制测定：
IRAK4：1nM IRAK4(160-460)，1.5μM荧光素标记的肽底物，500μM ATP，6小时温育。
在激酶反应中确定IRAK4抑制效力，该激酶反应在20mM Hepes pH 7.5、10mMMgCl2、含有2nM IRAK4(SignalChem M24016)的0.015％Brij-15和2mM DTT、1.5μM荧光标记的肽底物、500μM ATP和各种浓度的每种化合物中进行。将反应温育3小时，并用1mM EDTA溶液淬灭。优化反应温育时间和酶浓度，以获得20-30％的最大肽底物转化率。通过在CaliperLabChip EZ Reader上的毛细管电泳来分析反应混合物，以拆分磷酸化和未磷酸化的肽种类并确定肽底物转化率。从底物转化率计算百分比抑制，所述底物转化率通过无酶对照反应的100％抑制和仅媒剂反应的0％抑制产生。将化合物溶解于DMSO中，并以11种浓度评估来确定IC50值。
表A示出了HPK1IC50值和IRAK4IC50值，其分别从实施例1-88分别在HPK1抑制测定和IRAK4抑制测定中的评估获得。HPK1和IRAK4测定的范围是：A＝IC50≤50nM；B＝IC50>50nM至250nM；C＝IC50>250nM至1μM；以及D＝IC50>1μM。IRAK4/HPK1比率的范围是：A＝<10；B＝10至50；以及C＝>50。
表A
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T细胞中的HPK1靶标抑制可辅助T细胞刺激，而脱靶IRAK4抑制则可导致T细胞抑制。因此，对HPK1抑制相较于IRAK4抑制的选择性对于实现足够的T细胞活化是有利的。
在表A中，IRAK4IC50值与HPK1IC50值的比率值越大，表明对抑制HPK1活性相较于抑制IRAK4活性的选择性越大。
如实施例1至88所示例的本发明化合物作为HPK1抑制剂显示出人意料的优势，即，表现出对HPK1抑制相较于IRAK4抑制的选择性。表A中报道的本发明示例性化合物具有的对HPK1抑制相较于IRAK4抑制的选择性比率为至少10倍或更大。
本发明的化合物具有作为HPK1的抑制剂的活性，并且具有相较于IRAK4的选择性，因此可用于治疗、预防或治愈可得自于T细胞刺激的病状，例如治疗病毒感染和增生性病症如癌症。
HKP1激酶死亡小鼠中的抗肿瘤免疫反应
使用同基因型肿瘤模型和活体外研究生成并广泛表征了HPK1激酶死亡小鼠(HPK1KD)。
产生具有K46M突变的HPK1KD小鼠，并通过荧光激活细胞分选(FACS)分析通过外周血和次级淋巴器官中的免疫细胞表型对其进行表征。在来自用抗CD3单克隆抗体和抗CD28单克隆抗体(mAb)体外刺激的小鼠的脾细胞(总计，CD8+和CD4+)中评估了T细胞增殖(经由3H-胸腺嘧啶掺入法)和细胞因子分泌(白细胞介素-2[IL-2]和干扰素-γ[IFN-γ])。在同基因型的1956小鼠肉瘤模型和MC38结肠腺癌模型中进一步探询HPK1野生型(WT)和KD小鼠，以确定HPK1缺乏是否会增强免疫反应。在两个模型中都监测了抗肿瘤活性；在结肠腺癌模型中，用抗PD-1 mAb或对照同种型匹配的mAb治疗小鼠。在肉瘤模型中进行了引流***、肿瘤组织和活体外研究(再次刺激和细胞溶解活性)中的免疫表型分析。
结果表明：
-在HPK1 WT小鼠和KD小鼠中，白细胞水平和不同免疫细胞类型的比例相似；
-与WT小鼠相比，在HPK1KD小鼠中T细胞增殖以及IL-2和IFN-γ分泌增加；
-在HPK1 KD结肠腺癌模型(图1)中，用抗PD-1治疗观察到的抗肿瘤功效得到提高；
-在肉瘤模型中，在HPK1 KD小鼠中的抗肿瘤功效相比于在WT小鼠中的抗肿瘤功效较大；
-在HPK1 KD小鼠中，T细胞活化(CD8+和CD4+)和对同基因型肉瘤肿瘤细胞的细胞溶解活性增强；以及
-在HPK1 KD小鼠的肿瘤微环境和引流***中，抗肿瘤免疫细胞表型特征得到增强。特别地，在肿瘤中，CD8+T细胞/CD4+FOXP3+Treg细胞的比率提高了约2倍。在肿瘤引流***中，在HPK1 KD小鼠中的CD45+LIVE单细胞的CD45+FoxP3+T细胞(Treg细胞)百分比较低，相比于WT小鼠；在HPK1 KD小鼠中的CD45+LIVE单细胞的CD8+Ki67+细胞百分比是在WT小鼠中的该百分比的至少2倍；在HPK1 KD小鼠中的CD45+LIVE单细胞的CD4+Ki67+百分比较高，相比于WT小鼠。
结果表明，HPK1 KD小鼠完全正常，免疫表型分析显示与WT小鼠相比，外周免疫细胞的比例没有差异。HPK1失活导致较大的CD4+和CD8+T细胞增殖、以及IL-2和IFN-γ的分泌。对同基因型肿瘤细胞的细胞溶解活性在HPK1 KD CD8+T细胞中增强。HPK1 KD小鼠在肉瘤模型中证实增加的抗肿瘤功效，以及在肿瘤微环境和肿瘤引流***中证实改进的免疫细胞表型特征。
这些数据表明，HPK1的基因失活增强了免疫反应并改善抗肿瘤功效，表明HPK1在介导抗肿瘤免疫反应中起重要作用。该数据与HPK1抑制剂连同PD-1抑制剂的组合使用是一致的。
序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> 可用作HPK1抑制剂的异呋喃酮化合物
<130> 12876-WO-PCT
<150> US 62/581,847
<151> 2017-11-06
<160> 1
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Homo sapiens)
<400> 1
Asn His Phe Leu Arg Phe Ala Arg Lys Gly Ser Leu Arg Gln Lys Asn
1 5 10 15
Val Cys His

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物：
或其盐，其中：
X为CH或N；
Y为CR5或N；
R1为-C(O)OH，-C(O)O(C1-3烷基)，-C(O)NHR1a，-NHC(O)R1a，-C(O)NHNH2，-C(O)NHNHC(O)R1b，-C(O)NHNHC(＝NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)，1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烯基，或选自噁二唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、吡嗪基、咪唑基、***基、异噁唑基和二氢噁唑基的环状基团，其各自被0至2个R1c取代；
R1a为C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(苯基)、或-(CH2)mRa；
Ra为C3-7环烷基、C5-8双环烷基、4至7元杂环基、5至8元双环含氮杂环基、苯基、或5至6元杂芳基，其各自被0至4个Rx取代；
每个Rx独立地选自F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、-CD3、-CF3、-OCH3、-CH2(吗啉基)、苯基和苄基；
m为0、1、2、3、4或5；
R1b为-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、环丙基、吡啶基或吡嗪基；
每个R1c独立地为F，C1-4烷基，C2-6羟基烷基，C1-4氟烷基，C2-4羟基-氟烷基，-(CH2)nRc，＝O，-S(C1-2烷基)，氮杂环丁烷基，吗啉基，哌啶基，四氢吡喃基，二氧代四氢噻喃基，氟苯基，吡啶基，哒嗪基，氮杂双环[2.2.2]辛烷基，氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基，氨基双环[1.1.1]戊烷基，二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基，乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基，(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基，或被0至2个独立选自F、-CN、-CF3、-CH2OH和-OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)的取代基取代的C3-6环烷基；
Rc为4至7元杂环基或5至8元双环含氮杂环基，其各自被0至4个Rx取代；
n为0、1、2、3、4或5；
R2为：
(i)被0至6个独立地选自F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基和-NRyRy的取代基取代的C1-6烷基；
(ii)-CHR2aR2b、-(CH2)1-3NRy(CH2)1-3NRyRy、-(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(苯基)、-CHR2bCH2R2a或-CH2CH2C(O)R2a；或
(iii)选自环丙基、吲唑基、苯基、哌啶基、吡唑基、氧杂环丁烷基和四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基的环状基团，其各自被0至1个选自-CN、-CH3、-SCH3、嘧啶基和苯基的取代基取代；
R2a为C3-6环烷基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基或噻唑基，其各自被0至2个R2c取代；
R2b为H、-OH、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、-CH2OCH3、-CH2OCF3、-CH2NRyRy、-CH2S(C1-2烷基)或-CH2N3；
每个R2c独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基、-CH2O(C1-2烷基)、-NRyC(O)(C1-2烷基)、-S(C1-2烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、苯基、甲基环氧乙烷基或嘧啶基；
每个Ry独立地为H或-CH3；
R3为H或-CH3；
R4为H或-CH3；
或者R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成C4-6环烷基环；并且
每个R5独立地为H或卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
R2为：
(i)被0至6个独立地选自F、-OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基和-NRyRy的取代基取代的C1-6烷基；
(ii)-CHR2aR2b；或
(iii)选自环丙基、吲唑基、苯基、哌啶基和吡唑基的环状基团，其各自被0至1个选自-CN和-CH3的取代基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
R1为-C(O)OH，-C(O)O(C1-3烷基)，-C(O)NHR1a，-C(O)NHNH2，-C(O)NHNHC(O)R1b，-C(O)NHNHC(＝NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)，1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基，或选自噁二唑基和嘧啶基的环状基团，其各自被0至2个R1c取代；
R1a为C2-4烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(苯基)、被苄基取代的吡咯烷基、-CH2(氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(羟基氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(二氟环丁基)、-CH2(被-CH2(吗啉基)取代的环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(苯基)、-CH2(甲基苯基)、-CH2(甲基吡嗪基)、-CH2(吡啶基)、-CH2CH2CH2(吗啉基)、-CH2CH2CH2(咪唑基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(吡嗪基)、-NHC(O)(吡啶基)、或被苯基取代的环丙基；
每个R1c独立地为C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、＝O、-CH2(吗啉基)、环丙基、三氟甲基环丙基、氰基环丙基、羟基甲基环丙基、被-OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)取代的环丙基、二氟环丁基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基或(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基；
R2为-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2(噻唑基)、-CH2(吡啶基)、-CH(环丙基)CH2OH、-CH(苯基)CH2OH、-CH(氟苯基)CH2OH、-CH2(羟基丙基苯基)或吲唑基；并且
每个R5为H。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X为N；并且Y为CH。
5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中：
R1a为C2-4烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(苯基)、被苄基取代的吡咯烷基、-CH2(氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(羟基氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(二氟环丁基)、-CH2(被-CH2(吗啉基)取代的环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(苯基)、-CH2(甲基苯基)、-CH2(甲基吡嗪基)、-CH2(吡啶基)、-CH2CH2CH2(吗啉基)、-CH2CH2CH2(咪唑基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(吡嗪基)、-NHC(O)(吡啶基)、或被苯基取代的环丙基；
R1c为C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、＝O、-CH2(吗啉基)、二氟环丁基、吗啉基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基、(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基、环丙基、三氟甲基环丙基、羟基甲基环丙基或被-OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)取代的环丙基；
R2为-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH(苯基)CH2OH、-CH2(羟基丙基苯基)或吲唑基；
R3为-CH3；
R4为-CH3；并且
每个R5为H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH。
7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中
R1为被R1c取代的噁二唑基；
R1c为环丙基、氰基环丙基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基或氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基；
R2为-CH(环丙基)CH2OH、-CH(苯基)CH2OH、-CH(氟苯基)CH2OH、-CH2(噻唑基)或-CH2(吡啶基)；
R3为-CH3；
R4为-CH3；
或者R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成环戊基环；并且
每个R5为H。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
R1为-C(O)OH，-C(O)O(C1-3烷基)，-C(O)NHR1a，-C(O)NHNH2，-C(O)NHNHC(O)R1b，-C(O)NHNHC(＝NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)，1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基，或选自噁二唑基和嘧啶基的环状基团，其各自被0至2个R1c取代；
R1a为被苯基取代的环丙基、被-CH2(苯基)取代的吡咯烷基、-CH(CH3)(苯基)、-CH2(氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(二氟环丁基)、-CH2(羟基氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(被CH2(吗啉基)取代的环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(苯基)、-CH2(甲基苯基)、-CH2(甲基吡嗪基)、-CH2(吡啶基)、-CH2CH2CH2(吗啉基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(吡嗪基)或-NHC(O)(吡啶基)；
R1b为-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、环丙基、吡啶基或吡嗪基；
每个R1c独立地为C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、＝O、-CH2(吗啉基)、环丙基、三氟甲基环丙基、氰基环丙基、羟基甲基环丙基、被-OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)取代的环丙基、二氟环丁基、吗啉基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基或(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基；并且
R2为-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2(噻唑基)、-CH2(吡啶基)、-CH(环丙基)CH2OH、-CH(苯基)CH2OH、-CH(氟苯基)CH2OH、-CH2(羟基丙基苯基)或吲唑基；并且
每个R5为H。
9.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：5-[(4’-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-[2,5’-联嘧啶]-2’-基)氨基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(1)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酸乙酯(2)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酸(3)；N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(4)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(5)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(吡啶-2-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(6)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]嘧啶-5-甲酰胺(7)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(8)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(9)；N-苄基-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(10)；N-叔丁基-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(11)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(2-甲基丙基)嘧啶-5-甲酰胺(12)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(丙烷-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(13)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-丙基嘧啶-5-甲酰胺(14)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(15)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(2-甲基苯基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(16)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(1S,2R)-2-苯基环丙基]嘧啶-5-甲酰胺(17)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-乙基-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(18)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]嘧啶-5-甲酰胺(19)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(20)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(丙-2-炔-1-基)嘧啶-5-甲酰胺(21)；N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(22)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(23)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-{[(3R)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]甲基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(24)；N-({1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基}甲基)-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(25)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-({1-[(吗啉-4-基)甲基]环丙基}甲基)嘧啶-5-甲酰胺(26)；5-[(5-{1,8-二氮杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-2-基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(27)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(28)；5-{[5-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(29)；5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(30)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(吗啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(31)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-{3-[(吗啉-4-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(32)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(氧杂环己-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(33)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(34)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(35)；5-{[5-(3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(36)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(6-羟基-2-甲基己烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(37)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-{3-[1-(羟甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(38)；5-{[5-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(39)；5-({5-[3-(3,3-二氟环丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(40)；(S)-5-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-5-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(41)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(42)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(43)；5-({5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(44)；5-({5-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(45)；5-{[5-(3-{3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(47)；5-[(5-{3-[3-(二甲基氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(48)；N-[3-(5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]乙酰胺(49)；N-[3-(5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基]氨基甲酸甲酯(50)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-碳酰肼(51)；5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-2-酮(52)；5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-3-乙基-2,3-二氢-1,3,4-噁二唑-2-酮(53)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(54)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(55)；N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡啶-3-碳酰肼(56)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(57)；N’-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-羰基}吡嗪-2-碳酰肼(58)；1-({2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}甲酰肼基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基甲脒(59)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N’-(2-羟基-2-甲基丙酰基)嘧啶-5-碳酰肼(60)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(2-羟基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(61)；(S)-N’-(环丙烷羰基)-2-((3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氨基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(62)；5-{[5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(63)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N’-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)嘧啶-5-碳酰肼(64)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(65)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(66)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-[5-(哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(67)；5-[(4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-5-{5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}嘧啶-2-基)氨基]-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(68)；(S)-5-((5-(5-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(69)；3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酸1-(5-{2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基酯(70)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(71)；5-{[4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(72)；5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-({[2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]甲基}氨基)嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(73)；5-({4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(74)；5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(75)；4-[(3-氨基-3-甲基丁基)氨基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯(76)；5-({4-[(3-氨基-2,2-二甲基丙基)氨基]-5-[3-(氧杂环己-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嘧啶-2-基}氨基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(77)；或5-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(80)。
10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：5-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(46)；5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(78)；5-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-1-环丙基-2-羟乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(79)；2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(81)；2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(82)；2-{[5-(3-{4-氟-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(83)；2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(84)；2-{[5-(3-{1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(吡啶-3-基)甲基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(85)；2-{[5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-7,7-二甲基-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮(86)；2'-{[5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-2-基]氨基}-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-b]吡啶-]-5'-酮(87)；或1-{5-[6-({7,7-二甲基-5-氧代-5H,7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-2-基}氨基)-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}环丙烷-1-甲腈(88)。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗癌症或病毒感染的药物上的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自以下癌症：结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、卵巢癌、***、肾癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗患者的癌症或病毒感染的药物上的用途，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-11中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的用途，其进一步包括在施用所述化合物之前、同时或之后向所述患者施用治疗有效量的抗病毒剂、化学治疗剂、放射物、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法和/或酪氨酸激酶抑制剂。
16.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)的活性的药物上的用途，其包括使所述造血祖细胞激酶1与根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
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