CN109923114A - 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物和其用于治疗癌症的用途 - Google Patents

作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物和其用于治疗癌症的用途 Download PDF

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Abstract

本文公开了式(I)化合物、使用所述化合物抑制HPK1活性的方法和包含所述化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗、预防或改善与HPK1活性相关的疾病或病症，例如癌症。

Description

作为HPK1调节剂的吡唑并吡啶衍生物和其用于治疗癌症的 用途
发明领域
本公开提供化合物以及其组合物和使用方法。所述化合物调节造血祖细胞激酶1(HPK1)活性并且可用于治疗包括癌症在内的各种疾病。
发明背景
最初从造血祖细胞细胞克隆的造血祖细胞激酶1(HPK1)是MAP激酶激酶激酶激酶(MAP4K)家族的成员，其包括MAP4K1/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS和MAP4K6/MINK(Hu,M.C.等，Genes Dev,1996.10(18)：第2251-64页)。HPK1由于主要在造血细胞(例如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞)中表达而倍受关注(Hu,M.C.等，Genes Dev,1996.10(18)：第2251-64页；Kiefer,F.等，EMBO J,1996.15(24)：第7013-25页)。已显示，在激活T细胞受体(TCR)(Liou,J.等，Immunity,2000.12(4)：第399-408页)、B细胞受体(BCR)(Liou,J.等，Immunity,2000.12(4)：第399-408页)、转变生长因子受体(TGF-βR)(Wang,W.等，J Biol Chem,1997.272(36)：第22771-5页；Zhou,G.等，JBiol Chem,1999.274(19)：第13133-8页)或Gs偶联PGE2受体(EP2和EP4)(Ikegami,R.等，JImmunol,2001.166(7)：第4689-96页)时，诱导HPK1激酶活性。因此，HPK1调控各种免疫细胞的多种功能。
HPK1在调控各种免疫细胞的功能中是重要的，并且其参与自体免疫疾病和抗肿瘤免疫性(Shui,J.W.等，Nat Immunol,2007.8(1)：第84-91页；Wang,X.等，J Biol Chem,2012.287(14)：第11037-48页)。HPK1敲除小鼠更易于诱导实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)(Shui,J.W.等，Nat Immunol,2007.8(1)：第84-91页)。在人类中，HPK1在牛皮癣关节炎患者的末梢血单核细胞或全身性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中下调(Batliwalla,F.M.等，MolMed,2005.11(1-12)：第21-9页)。那些观察表明，HPK1活性减弱可有助于患者的自体免疫性。此外，HPK1还可通过T细胞依赖性机制控制抗肿瘤免疫性。在产生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，肿瘤在HPK1敲除小鼠中的发育显著更慢(参见US2007/0087988)。另外，已显示HPK1缺陷型T细胞的过继性转移在控制肿瘤生长和转移中比野生型T细胞更有效(Alzabin,S.等，Cancer Immunol Immunother,2010.59(3)：第419-29页)。类似地，与野生型BMDC相比，来自HPK1敲除小鼠的BMDC更有效地发动T细胞反应以根除路易斯肺癌(Alzabin,S.等，J Immunol,2009.182(10)：第6187-94页)。所述数据结合HPK1在造血细胞中的限制表达和对免疫细胞的正常发育无影响表明，HPK1可以是用于增强抗肿瘤免疫性的优良药物靶标。因此，需要调节HPK1活性的新化合物。
发明内容
本公开尤其提供式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中组成变量定义在本文中。
本公开另外提供包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本公开另外提供抑制HPK1活性的方法，其包括向个体施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开另外提供治疗患者的疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
化合物
本公开提供式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是选自Cy1、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NORa)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
Cy1是选自C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)ORa7、NRc7S(O)Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7和S(O)2NRc7Rd7；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NORa1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
或两个R10取代基与其所连接的碳原子一起形成螺3至7元杂环烷基环或螺C3-6环烷基环；其中每一螺3至7元杂环烷基环具有至少一个成环碳原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中每一螺3至7元杂环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述螺3至7元杂环烷基环和螺C3-6环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各R12独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NORa2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
或CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中所述稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
或两个R21取代基与其所连接的碳原子一起形成螺C3-7环烷基环；其中所述螺C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述螺C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6和S(O)2NRc6Rd6；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各R30独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)ORa8、NRc8S(O)Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8和S(O)2NRc8Rd8；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra和Rc独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc和Rd与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代的4至10元杂环烷基；
各Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
各Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各Re1独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
各Ra2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各Re2独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
各Ra3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc3和Rd3与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R22的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb4独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各Ra5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Rb5独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Rb6独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra7、Rc7和Rd7独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc7和Rd7与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R30的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各Ra8、Rc8和Rd8独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc8和Rd8与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自Rg的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb8独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；且
各Rg独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；
条件是
1)R1并非CH3；
2)Rb并非未被取代或被取代的哌啶；
3)Rb并非未被取代或被取代的丙基；
4)在Rb是苯基时，那么R10并非吡咯烷-1-基甲基；且
5)在CyA是苯基或卤代-苯基时，那么Rb并非环丙基和环戊基。
在一些实施方案中，CyA是任选地被1、2或3个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中，CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，CyA是任选地被1、2或3个独立地选自R20的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的苯基；其中CyA环上的两个毗邻R20取代基任选地与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中每一稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
在一些实施方案中，各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代；或CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中每一稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
在一些实施方案中，各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代；或CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中每一稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
在一些实施方案中，各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2和NRc2C(O)NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代；或CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中每一稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
在一些实施方案中，各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2和NRc2C(O)ORa2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代；或CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中每一稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
在一些实施方案中，各R20独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、卤基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2和NRc2C(O)NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；或CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
在一些实施方案中，各R20独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、卤基和ORa2；其中所述C1-6烷基和C3-10环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；或CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
在一些实施方案中，各R20独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基和卤基；其中所述C1-6烷基、4至10元杂环烷基和4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；或CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
在一些实施方案中，各R20独立地选自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，各R21独立地选自4至10元杂环烷基或NRc4Rd4。在一些实施方案中，各Rc4和Rd4独立地选自H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R20是CH2-NH(C1-6烷基)、4至6元杂环烷基、CH2-(4至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，R20是CH2NHCH3、CH2NH(异丙基)、CH2-氮杂环丁基、CH2NH(CH2)CH3或CH(CH3)(NHCH3)。
在一些实施方案中，R20是卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、CH2-NH(C1-6烷基)、4至6元杂环烷基或CH2-(4至6元杂环烷基)。在一些实施方案中，R20是氟、甲基、三氟甲基、CH2NHCH3、CH2NH(异丙基)、CH2-氮杂环丁基、CH2NH(CH2)CH3或CH(CH3)(NHCH3)。
在一些实施方案中，各R20独立地选自甲基、三氟甲基、环丙基，其被以下基团取代：甲胺、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、C(O)NH(CH2)2OCH3、CO-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)、NHC(O)-环丁基、NHC(O)-苄基、甲基氨基、二甲基氨基、NHC(O)CH2-(吡咯烷-1-基)、NHC(O)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)、NH(CO)CH2-(环戊基)、NHC(O)CH2-(吡啶-3-基)、NHC(O)CH2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)、NHC(O)-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)、NHC(O)CH(CH3)-(吡咯烷-1-基)、NHC(O)NH(CH2)2OCH3、NHC(O)CH2-(氮杂环丁-1-基)、NHC(O)CH2-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)、NHC(O)O-(1-甲基哌啶-4-基)、NHC(O)CH2-(二甲基氨基)、NHC(O)CH2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)、NHC(O)(CH2)2-(二甲基氨基)、NHC(O)CH2CN、(甲基氨基)甲基、氮杂环丁-1-基甲基、CH2NH-(四氢-2H-哌喃-4-基)、(异丙基氨基)甲基、环丁基-NHCH(CH3)2、(甲基氨基)乙基、(CH2)2NH-(四氢-2H-哌喃-4-基)、(CH2)2NH-(1-异丙基氮杂环丁-3-基)、OCH2-(氮杂环丁-2-基)、四氢-2H-哌喃-4-基氧基、OCH2-(吡啶-4-基)、OC(O)N(CH3)2、OC(O)-(吗啉-4-基)、CH2NH-(吡啶-5-基)、CH2NH-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)、CH2NH(CH2)2OH、CH2NH-环丙基、(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基、(乙基氨基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、CH2NHCH2CF3、CH2NH-(3-环丁-1-醇)、(1-吡咯烷-3-醇)甲基、CH2NHCH2C(CH3)2OH、CH2NHCH2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)、CH2NHCH2-(噁唑-4-基)、CH2NHCH2CN、CH(CH3)NH(CH3)、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)O(CH3)、二氟甲氧基、氰基甲基、氨基甲基、(羟基)甲基、氨基、CH2(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)、CH2NH-(3-甲氧基环丁基)、CH2NHCH2-(1-甲基环丙基)和吗啉基。
在一些实施方案中，各R20独立地选自甲基、三氟甲基、环丙基，其被以下基团取代：甲胺、氟、氯、羟基、甲氧基和乙氧基。举例来说，各R20独立地是甲氧基或氟。
在一些实施方案中，CyA是选自2-氟-6-甲氧基苯基、1-[1-(3-氟-5-苯基)环丙基]甲胺、2,6-二氟苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三氟苯基、2-氯-6-氟苯基、1-羟基-3,5-二氟-苯-4-基、2-氟-6-甲基苯基、2-乙氧基-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基和2-氟-6-(三氟甲基)苯基。
在一些实施方案中，R1是选自Cy1、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，R1是选自Cy1、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb和NRcC(O)ORa；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，R1是选自Cy1、C2-6烯基、C(O)NRcRd、NRcRd和NRcC(O)Rb；其中所述C2-6烯基任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，R1是选自Cy1、C(O)NRcRd、NRcRd和NRcC(O)Rb。在一些实施方案中，R1是选自苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、C(O)NRcRd和NRcC(O)Rb；其中所述苯基、吡啶基、吡唑基和噻唑基各自任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中：
各Rc独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C6-10芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；且
各Rb独立地选自7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中：
各Rc是H；
各Rd独立地选自C1-6烷基和C6-10芳基；其中所述C1-6烷基和C6-10芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代；且
各Rb独立地选自7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，R1是NRcC(O)Rb。举例来说，Rc可为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤烷基；其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；且Rb可是选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中Rb的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。在某些实施方案中，Rc是H或C1-6烷基；且Rb是选自C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。在某些实施方案中，Rc是H；且Rb是选自4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基取代。
在某些实施方案中，R1是Cy1。在某些实施方案中，Cy1是选自4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy1是噻唑基、异噁唑基、哌嗪酮基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、咪唑基或嘧啶基；其各自任选地具有1、2、3或4个独立地选自R10的取代基。
在一些实施方案中，Cy1是任选地具有1、2或3个独立地选自R10的取代基的吡唑基。在一些实施方案中，Cy1是任选地具有1个独立地选自R10的取代基的吡唑基。在一些实施方案中，R10是C1-6烷基。在一些实施方案中，Cy1是任选地被C1-6烷基(例如，甲基或乙基)取代的吡唑基。在一些实施方案中，Cy1是1-甲基-1H-吡唑-4-基。在一些实施方案中，Cy1是1-乙基-1H-吡唑-4-基。
在某些实施方案中，Cy1是噻唑基、异噁唑基、哌嗪酮基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基或苯基；其各自任选地具有1、2、3或4个独立地选自R10的取代基。
在某些实施方案中，R1是C(O)NRcRd。在某些实施方案中，Rc是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；且Rd是选自C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中Rd的所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。在某些实施方案中，Rc是H；且Rd是任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基取代的C6-10芳基。
在某些实施方案中，R1是NRcRd。在某些实施方案中，Rc是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；且Rd是选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中Rd的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。在某些实施方案中，Rc是H；且Rd是任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代。
在某些实施方案中，各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代。
在一些实施方案中，各R10独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1Rd1；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代。
在某些实施方案中，各R10独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN和ORa1；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代。
在一些实施方案中，各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3和NRc3C(O)ORa3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代。
在一些实施方案中，各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3和NRc3C(O)Rb3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代。
在一些实施方案中，各R11独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa3、C(O)ORa3；其中所述C1-6烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代。
在一些实施方案中，各R10独立地选自甲基、溴、氟、CN、乙基、甲氧基、4-吗啉基、3-氧代基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3-氧代基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-环丙基-3-氧代基哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、4-溴-苯基、4-氰基苯基、4-吡啶基、甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-甲氧基哌啶-1-基、1-甲基哌啶-4-基、乙基甲基氨基、环丙基、乙基、2-氰基苯基、四氢-2H-哌喃-4-基、氮杂环丁-3-基、羟基乙基、4-甲氧基哌啶-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、4-甲基羰基哌嗪-1-基和4-羟基哌啶-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基、氨基、2-羟基丙基氨基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基氨基和3-氰基环戊基氨基。
在某些实施方案中，各R10独立地选自甲基、溴、氟、CN、乙基、甲氧基、4-吗啉基、3-氧代基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3-氧代基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-环丙基-3-氧代基哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、4-溴-苯基、4-氰基苯基和4-吡啶基。
在某些实施方案中，R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、卤基、ORa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7和NRc7C(O)ORa7；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代。
在某些实施方案中，R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、ORa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7和NRc7C(O)ORa7；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代。
在某些实施方案中，R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和卤基。
在某些实施方案中，R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基和ORa7。
在某些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，本文提供具有式II的化合物：
其中CyA和R1是如本文所描述，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供具有式III的化合物：
其中n是1、2、3或4；且R1、R2和R20是如本文所描述；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供具有式IV的化合物：
其中n是1、2、3或4；且R1和R20是如本文所描述；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供具有式Va、式Vb、式Vc或式Vd的化合物：
其中n是1、2、3或4；且R20、Cy1、Rb、Rc和Rd是如本文所描述；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供具有式Va的化合物：
其中n是1、2、3或4；且R20和Cy1是如本文所描述；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供具有式Vb的化合物：
其中n是1、2、3或4；且R20、Rb和Rc是如本文所描述；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供具有式Vc的化合物：
其中n是1、2、3或4；且R20、Rc和Rd是如本文所描述；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供具有式Vd的化合物：
其中n是1、2、3或4；且R20、Rc和Rd是如本文所描述；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供具有式Va1的化合物：
其中n是1、2、3或4；且R20和R10是如本文所描述；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd和式Va1的n是2。在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc和式Vd的n是2。
在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd和式Va1的n是1。在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc和式Vd的n是1。
在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd和式Va1的n是3。在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc和式Vd的n是3。
在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd和式Va1的n是4。
在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc和式Vd的各R20独立地是甲氧基或氟。在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd和式Va1的各R20独立地是甲氧基或氟。
在一些实施方案中，本文所述的任一式的一或多个氢被氘置换或取代。
在一些实施方案中：
R1是选自Cy1、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NORa)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd和S(O)2NRcRd；其中所述C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
Cy1是选自C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)ORa7、NRc7S(O)Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7和S(O)2NRc7Rd7；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、6至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NORa1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、6至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
或两个R10取代基与其所连接的碳原子一起形成螺3至7元杂环烷基环或螺C3-6环烷基环；其中每一螺3至7元杂环烷基环具有至少一个成环碳原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中每一螺3至7元杂环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述螺3至7元杂环烷基环和螺C3-6环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各R12独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NORa2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
或CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中所述稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
或两个R21取代基与其所连接的碳原子一起形成螺C3-7环烷基环；其中所述螺C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述螺C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6和S(O)2NRc6Rd6；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各R30独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)ORa8、NRc8S(O)Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8和S(O)2NRc8Rd8；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra和Rc独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc和Rd与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代的4至10元杂环烷基；
各Rb独立地选自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
各Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各Re1独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
各Ra2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各Re2独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
各Ra3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc3和Rd3与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R22的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb4独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各Ra5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Rb5独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Rb6独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra7、Rc7和Rd7独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc7和Rd7与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R30的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra8、Rc8和Rd8独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc8和Rd8与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自Rg的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb8独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；且
各Rg独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中：
R1是选自Cy1、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb和NRcC(O)ORa；其中所述C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
Cy1是选自C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)ORa7、NRc7S(O)Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7和S(O)2NRc7Rd7；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1和NRc1C(O)ORa1；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各R12独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2和NRc2C(O)ORa2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4和NRc4C(O)ORa4；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6和NRc6C(O)ORa6；
各R30独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra和Rc独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C6-10芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rb独立地选自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各Ra2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和苯基；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和苯基；
各Rb4独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基和苯基；
各Ra5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb5独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb6独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra7、Rc7和Rd7独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各Rb7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各Rg独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中：
R1是选自Cy1、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb和NRcC(O)ORa；其中所述C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
Cy1是选自4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和卤基；
各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN和ORa1；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各R12独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和卤基；
各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基和ORa2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和卤基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、卤基、NRc6Rd6和NRc6C(O)Rb6；
各Ra和Rc独立地选自H和C1-6烷基；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C6-10芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rb独立地选自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Ra1独立地选自H和C1-6烷基；
各Ra2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和苯基；
各Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；且
各Rb6独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基。
在一些实施方案中：
R1是选自Cy1、C(O)NRcRd和NRcRd、NRcC(O)Rb；
Cy1是选自4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1或2个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是H；
各R10独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN和ORa1；其中所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、4至10元杂环烷基、卤基、CN和S(O)2Rb3；其中所述C1-6烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R12的取代基取代；
各R12是C1-6烷基；
各R20独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、卤基和ORa2；其中所述C1-6烷基和C3-10环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
各R21是任选地被1或2个独立地选自R22的取代基取代的C1-6烷基；
各R22独立地是NRc6Rd6；
各Ra和Rc是H；
各Rd独立地选自C1-6烷基和C6-10芳基；其中所述C1-6烷基和C6-10芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代；
各Rb独立地选自7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代；
各Ra1是C1-6烷基；
各Ra2独立地选自H和C1-6烷基；
各Rb3是C1-6烷基；且
各Rc6和Rd6是H。
在一些实施方案中：
R1是选自Cy1、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb和NRcC(O)ORa；其中所述C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
Cy1是选自C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)ORa7、NRc7S(O)Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7和S(O)2NRc7Rd7；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1和NRc1C(O)ORa1；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各R12独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2和NRc2C(O)ORa2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
或CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中所述稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4和NRc4C(O)ORa4；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6和NRc6C(O)ORa6；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和5至6元杂芳基各自任选地被1个独立地选自Rg的取代基取代；
各R30独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra和Rc独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C6-10芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rb独立地选自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C3-10环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-10环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代；
各Rb1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各Ra2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和4至10元杂环烷基；所述C1-6烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代；
各Ra3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和苯基；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R22的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb4独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基和苯基；
各Ra5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb5独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb6独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra7、Rc7和Rd7独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各Rb7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各Rg独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中：
R1是选自Cy1、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb和NRcC(O)ORa；其中所述C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
Cy1是选自4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基和ORa7；
各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1Rd1；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa3、C(O)ORa3、C(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各R12独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基和CN；
各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、卤基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2和NRc2C(O)NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
或CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中所述稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4和NRc4C(O)ORa4；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、OR6a、NRc6Rd6和NRc6C(O)Rb6；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和5至6元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra和Rc独立地选自H和C1-6烷基；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C6-10芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rb独立地选自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基和C3-10环烷基；其中所述C1-6烷基和C3-10环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R11的取代基取代；
各Ra2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和4至10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和4至10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
各Ra3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和苯基；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R22的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb4独立地选自C1-6烷基；
各Ra6独立地选自H和C1-6烷基；
各Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb6独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra7独立地选自H和C1-6烷基；且
各Rg独立地选自C1-6烷基。
在一些实施方案中：
R1是选自Cy1、C2-6烯基、C(O)NRcRd和NRcRd、NRcC(O)Rb；其中所述C2-6烯基任选地被1个独立地选自R10的取代基取代；
Cy1是选自4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是H、卤基或ORa7；
各R10独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1Rd1；其中所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、卤基、CN、ORa3、C(O)ORa3和S(O)2Rb3；其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R12的取代基取代；
各R12是C1-6烷基、卤基或CN；
各R20独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、卤基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2和NRc2C(O)NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
或CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
各R21是C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4和NRc4C(O)ORa4；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R22的取代基取代；
各R22独立地选自C1-6烷基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、CN、ORa6和NRc6Rd6；其中所述C1-6烷基和5至6元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra和Rc是H；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代；
各Rb独立地选自7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代；
各Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基和C3-10环烷基；其中所述C1-6烷基和C3-10环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R11的取代基取代；
各Ra2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基和4至10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
各Ra3独立地选自H和C1-6烷基；
各Rb3是C1-6烷基；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R22的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb4独立地选自C1-6烷基；
各Ra6独立地选自H和C1-6烷基；
各Rc6和Rd6是H；
各Ra7独立地选自H和C1-6烷基；且
各Rg独立地选自C1-6烷基。
还应当理解，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征还可以在单个实施方案中组合提供(而如果以多重依赖形式书写，那么实施方案打算被组合)。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征还可以单独提供或以任何适宜子组合提供。因此，考虑到作为式(I)化合物的实施方案描述的特征可以以任何适宜组合被组合。
在本说明书的各处，化合物的某些特征以组或范围公开。尤其打算所述公开包括所述组和范围的成员的每一和每个个别子组合。举例来说，术语“C1-6烷基”尤其打算个别地公开(不限于)甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“n元”(其中n是整数)通常描述部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目是n。举例来说，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的实例。
在本说明书的各处，可以描述定义二价连接基团的变量。尤其打算每一连接取代基包括连接取代基的正向和反向形式。举例来说，-NR(CR'R”)n-包括-NR(CR'R”)n-和-(CR'R”)nNR-，并且打算个别地公开每一形式。在结构需要连接基团的情况下，将所述基团所列示的马库什(Markush)变量理解为连接基团。举例来说，如果所述结构需要连接基团，并且所述变量的马库什基团定义列示“烷基”或“芳基”，那么可以理解，“烷基”或“芳基”分别表示连接亚烷基或亚芳基。
术语“被取代的”意指原子或原子的群组形式上置换氢作为连接至另一基团的“取代基”。除非另有说明，否则术语“被取代的”是指任何取代程度，例如单-、二-、三-、四-或五取代，只要允许所述取代。独立地选择取代基，并且取代可以在任何化学上可接近的位置。应当理解，在给定原子上的取代受化合价的限制。应当理解，在给定原子上的取代产生化学稳定的分子。短语“任选地被取代”是指未被取代或被取代。术语“被取代的”意指去除氢原子并由取代基置换。单个二价取代基(例如氧代基)可以置换两个氢原子。
术语“Cn-m”指示包括终点的范围，其中n和m是整数并且指示碳数。实例包括C1-4、C1-6等等。
单独或与其它术语组合使用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃基团。术语“Cn-m烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于其中一个C-H键由烷基与化合物的其余部分的连接点置换的烷烃。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等等。
单独使用或与其它术语组合使用的术语“烯基”是指对应于具有一或多个碳-碳双键的烷基的直链或支链烃基。烯基在形式上对应于其中一个C-H键被烯基与化合物的其余部分的连接点置换的烯烃。术语“Cn-m烯基”是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等等。
单独使用或与其它术语组合使用的术语“炔基”是指对应于具有一或多个碳-碳三键的烷基的直链或支链烃基。炔基在形式上对应于其中一个C-H键被烷基与化合物的其余部分的连接点置换的炔烃。术语“Cn-m炔基”是指具有n至m个碳的炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。
单独使用或与其它术语组合使用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上对应于其中两个C-H键被亚烷基与化合物的其余部分的连接点置换的烷烃。术语“Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括但不限于乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基等等。
单独使用或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基是如上文所定义。术语“Cn-m烷氧基”是指烷基具有n至m个碳的烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等等。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
术语“氨基”是指式-NH2的基团。
单独使用或与其它术语组合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其还可以写为C(O)。
术语“氰基”或“腈”是指式-C≡N的基团，其还可以写为-CN。
单独使用或与其它术语组合使用的术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，“卤基”是指是选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方案中，卤基是F。
如本文中所使用的术语“卤烷基”是指其中一或多个氢原子被卤素原子置换的烷基。术语“Cn-m卤烷基”是指具有n至m个碳原子和至少一个至最多{2(n至m)+1}个可以相同或不同的卤素原子的Cn-m烷基。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，卤烷基具有1至6个或1至4个碳原子。卤烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、C2Cl5等等。在一些实施方案中，卤烷基是氟烷基。
单独使用或与其它术语组合使用的术语“卤烷氧基”是指式-O-卤烷基的基团，其中卤烷基是如上文所定义。术语“Cn-m卤烷氧基”是指卤烷基具有n至m个碳的卤烷氧基。卤烷氧基的实例包括三氟甲氧基等等。在一些实施方案中，卤烷氧基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
术语“氧代基”是指作为二价取代基的氧原子，当连接至碳上时形成羰基，或连接至杂原子时形成亚砜或砜基，或N-氧化物基团。在一些实施方案中，杂环基可任选地由1或2个氧代基(＝O)取代基取代。
术语“硫离子基”是指作为二价取代基的硫原子，在连接至碳时形成硫代羰基(C＝S)。
术语“芳香族”是指具有一或多个多不饱和环的碳环或杂环，所述多不饱和环具有芳香族特征(即，具有(4n+2)个非定域派(π)电子，其中n是整数)。
单独使用或与其它术语组合使用的术语“芳基”是指可以是单环或多环(例如，具有2个稠合环)的芳香族烃基团。术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基等等。在一些实施方案中，芳基具有6至约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有10个碳原子。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是萘基。
单独使用或与其它术语组合使用的术语“杂芳基”或“杂芳香族”是指具有至少一个是选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳香族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任一成环N可以是N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基具有5至14个包括碳原子在内的环原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个包括碳原子在内的环原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5至6个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基是5元或6元杂芳基环。在其它实施方案中，杂芳基是8元、9元或10元稠合二环杂芳基环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(pyridinyl，pyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-和2,6-萘啶)、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基等等。在一些实施方案中，杂芳基是吡啶酮(例如，2-吡啶酮)。
5元杂芳基环是具有5个环原子的杂芳基，其中一或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。实例性5元环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
6元杂芳基环是具有6个环原子的杂芳基，其中一或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。实例性6元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和嗒嗪基。
单独使用或与其它术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳香族烃环***(单环、二环或多环)，包括环化烷基和烯基。术语“Cn-m环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可包括单-或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。环烷基可具有3、4、5、6或7个成环碳(C3-7)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环。在一些实施方案中，环烷基是单环或二环。在一些实施方案中，环烷基是C3-6单环环烷基。环烷基的成环碳原子可任选地被氧化以形成氧代基或硫离子基。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的定义中还包括具有一或多个与环烷基环稠合(即，具有与其共享的键)的芳香族环的部分，例如，环戊烷、环己烷等等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香族环的环烷基可通过任何成环原子(包括稠合芳香族环的成环原子)连接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈基、二环[1.1.1]戊基、二环[2.1.1]己基等等。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
单独使用或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳香族环或环***，其可任选地含有一或多个亚烯基作为环结构的部分，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员，并且其具有4至10个环成员、4至7个环成员或4至6个环成员。术语“杂环烷基”内包括单环4、5、6和7元杂环烷基。杂环烷基可包括单-或二环(例如，具有两个稠合或桥接环)或螺环***。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原可任选地被氧化以形成氧代基或硫离子基或其它氧化链接(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)或氮原子可被季铵化。杂环烷基可通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一或多个与杂环烷基环稠合(即，具有与其共享的键)的芳香族环的部分，例如，哌啶、吗啉、氮呯等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香族环的杂环烷基可通过任何成环原子(包括稠合芳香族环的成环原子)连接。杂环烷基的实例包括氮杂环丁基、氮杂环庚烷基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃基、二氢哌喃基、吗啉基、3-氧代基哌嗪-1-基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、氧代哌嗪基、哌喃基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、莨菪烷基、苯并二氧杂环戊烯和硫吗啉基。
在某些地方，定义或实施方案是指具体环(例如，氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指示，否则所述环可连接至任一环成员，条件是不超过原子的化合价。举例来说，氮杂环丁烷环可连接在环的任何位置，而氮杂环丁-3-基环连接在3-位。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一或多个立体中心)。除非另外指明，否则意指所有立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)。含有被不对称取代的碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式被分离。如何从光学无活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃的多种几何异构体、C＝N双键等还可以存在于本文所述的化合物中，并且所有所述稳定的异构体都涵盖在本发明中。描述本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或分离的异构型式分离。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任何一种实施。一种方法包括使用作为光学活性的成盐有机酸的手性拆分酸的分级重结晶。用于分级重结晶方法的适宜拆分剂是(例如)光学活性酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸，例如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其它拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基苄基胺(例如S和R形式或非对映异构体纯形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等等。
外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘胺酸)的柱上洗脱来实施。适宜洗脱溶剂组成可由所属领域技术人员确定。
在一些实施方案中，本发明化合物具有(R)-构型。在其它实施方案中，化合物具有(S)-构型。在具有一个以上手性中心的化合物中，除非另有说明，否则化合物中的每个手性中心可以独立地为(R)或(S)。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式是由单键与毗邻双键交换以及质子的伴随迁移而产生。互变异构体形式包括具有相同经验式和总电荷的异构质子化态的质子移变互变异构体。质子移变互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺基酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对，以及质子可以占据杂环***的两个或多个位置的环形形式，例如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-***、1H-和2H-异吲哚和1H-和2H-吡唑。互变异构体形式可以通过适当的取代处于平衡状态或空间上锁定成一种形式。
本发明化合物还可包括在中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。本发明化合物的一或多个组成原子可被天然或非天然丰度的原子的同位素置换或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。举例来说，本公开的化合物中的一或多个氢原子可由氘置换或取代。在一些实施方案中，化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。将同位素包括在有机化合物中的合成方法是本领域已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by AlanF.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971；The Renaissance of H/DExchange by Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey and Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765)。同位素标记的化合物可用于各种研究，例如NMR光谱、代谢实验和/或测定。
用诸如氘的较重的同位素取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优点，例如延长的活体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在一些情况下可能是优选的。(A.Kerekes等，J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xu等，J.LabelCompd.Radiopharm.2015,58,308-312)。如本文中所使用的术语“化合物”意指包括所绘示结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。所述术语还意指本发明化合物，而不管其如何通过生物过程(例如代谢或酶转化)或其组合例如合成地制备。
所有化合物和其药学上可接受的盐可以与其它物质(例如水和溶剂)一起发现(例如水合物和溶剂化物)或者可以分离。当呈固体状态时，本文所述的化合物和其盐可以各种形式存在，并且可以例如采用溶剂合物的形式，包括水合物。化合物可以呈任何固态形式，例如多晶型物或溶剂化物，因此除非另有明确说明，否则本说明书中对化合物和其盐的提到应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
在一些实施方案中，本发明化合物或其盐大体上是分离的。“大体上分离”意指化合物至少部分或大体上与其形成或检测的环境分离。部分分离可以包括例如富含本发明化合物的组合物。大体上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文中所使用的表述“环境温度”和“室温”在本领域中是应理解的，并且通常是指温度，例如反应温度，其是实施反应的室的温度，例如从约20℃至约30℃的温度。
本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺等碱性残基的矿物或有机酸盐；诸如羧酸等酸性残基的碱金属或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括由例如无毒无机或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，所述盐可以通过使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质，例如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。适宜盐的列表参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(MackPublishing公司，Easton，1985)，第1418页，Berge等，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19以及Stahl等，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括N-氧化物形式。
合成
本发明化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据许多可能的合成途径(例如下文方案中的那些)中的任一种合成。
用于制备本发明化合物的反应可以在适宜溶剂中实施，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。适宜溶剂可以在实施反应的温度(例如可以从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸点温度范围内的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物大体上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中实施。根据特定反应步骤，所属领域技术人员可以选择用于特定反应步骤的适宜溶剂。
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。所属领域技术人员可以容易地确定对保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择。保护基团的化学性质描述于以下中：例如Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,ProtectingGroup Chemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等，March's AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版(Wiley,2007)；Peturssion等，“Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,”J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；和Wuts等，Protective Groups in Organic Synthesis,第4版(Wiley,2006)。
可以根据本领域已知的任何适宜方法监测反应。例如，产品形成可通过光谱手段进行监测，如核磁共振光谱(例如，1H或13C)、红外光谱、分光亮度法(如紫外-可见)、质谱法或色谱法(例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱(TLC))。
下文方案提供了与制备本发明化合物有关的一般指导。所属领域技术人员将理解，可以使用有机化学的一般知识来修改或优化方案中所示的制备以制备本发明的各种化合物。
式(I)化合物可以例如使用如下文方案中所阐释的方法制备。
可以使用如方案1所阐释的方法制备R1位置上具有各种取代(例如本文所述的那些取代)的式(I)化合物。在方案1中所绘示的方法中，在用适宜保护基团(例如SEM或Boc)保护式1-1化合物的NH基团后，形成式1-2化合物。式1-2化合物中的氯取代基可以通过许多不同的交叉偶合反应(包括铃木(Suzuki)(例如，在钯催化剂(例如Xphos Pd G2)和碱(例如磷酸钾)存在下)或施蒂勒(Stille)(例如，在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))存在下)等)转化成CyA，得到式1-3化合物。保护基团去保护(例如，在酸性条件下，例如用HCl或TFA处理)可形成式1-4化合物。可以用卤化剂中的一种(例如，NIS或碘)进一步卤化所述化合物，以形成式1-5化合物。用适宜保护基团(例如Boc或SEM)保护式1-5化合物的吡唑环的NH基团，以形成式1-6化合物。式1-6化合物中的卤素取代基可以通过许多不同的交叉偶合反应(包括施蒂勒(ACS Catalysis 2015,5,3040-3053)、铃木(Tetrahedron 2002,58,9633-9695)、园头(Sonogashira)(Chem.Soc.Rev.2011,40,5084-5121)、根岸(Negishi)(ACSCatalysis 2016,6,1540-1552)、布赫瓦尔德-哈特维希胺化(Buchwald-Hartwigamination)(Chem.Sci.2011,2,27-50)、Cu催化的胺化(Org.React.2014,85,1-688)和其它反应)转化成R1，得到式1-7化合物。最后，在酸性条件下(例如，用HCl或TFA处理)使保护基团去保护，形成所需式(I)化合物。
方案1
或者，为了探索位置CyA处的取代，可以使用如方案2中所阐释的方法制备式(I)化合物。用碘化试剂中的一种(例如碘或NIS)碘化式1-1化合物形成式2-2化合物。用适宜保护基(例如Boc或SEM)保护式2-2化合物的吡唑环的NH基团以形成式2-3化合物。式2-3化合物中的碘取代基可以通过许多不同的交叉偶合反应(包括铃木、园头、根岸、布赫瓦尔德-哈特维希胺化、Cu催化的胺化等)转化成R1，得到式2-4化合物。式2-4化合物中的氯取代基可以通过许多不同的交叉偶合反应(包括铃木、施蒂勒等)进一步转化成CyA，得到式2-5化合物。最后，例如在酸性条件下(例如用HCl或TFA处理)使保护基团去保护，形成所需式(I)化合物。
方案2
式(Ia)化合物(式I化合物，其中R1是NRcC(O)Rb)可以使用如方案3中所阐释的方法制备。在方案3中所绘示的方法中，式3-1化合物与羟胺盐酸盐反应以形成肟中间体，其在标准条件下(例如用氰脲酰氯处理)进一步转化为式3-2化合物。在用水合肼处理式3-2化合物后环化，产生式3-3化合物。用适宜保护基(例如Boc)保护式3-3化合物的吡唑环的NH基团以形成式3-4化合物。式3-4化合物中的卤素取代基可以通过许多不同的交叉偶合反应(包括铃木、施蒂勒等)进一步转化成CyA，得到式3-5化合物。式3-5化合物在碱(例如三乙胺或DIPEA)存在下与不同的酰氯反应，形成式3-6化合物。最后，例如在酸性条件下(例如用HCl或TFA处理)使保护基团去保护，形成所需式(Ia)化合物。或者，式3-6化合物可以被烷基化或芳基化，并且然后去保护以制备其中Rc并非氢的酰胺。
方案3
式(Ib)化合物(式I化合物，其中R1是C(O)NRcRd)可以使用如方案4中所阐释的方法制备。在方案4中所绘示的方法中，在Pd催化的羰基化条件下，例如在Pd催化剂(例如，Pd(dppf)Cl2*DCM)和碱(例如三乙胺)存在下，在一氧化碳气氛下，将式1-6化合物转化为式4-2化合物。在碱性条件(例如LiOH或NaOH)下水解酯基，形成式4-3化合物。可以使用标准酰胺偶合剂(例如HBTU、HATU或EDC)使式4-3化合物与胺HNRcRd偶合，得到式4-4化合物。最后，例如在酸性条件下(例如用HCl或TFA处理)使保护基团去保护，形成所需式(Ib)化合物的形成。
方案4
式(Ic)化合物(式I化合物，其中R2是F)可以使用如方案5中所阐释的方法制备。如方案5中所绘示，与2-溴-3,5-二氟吡啶交联偶合反应(例如铃木和施蒂勒)，得到式5-2化合物。在-78℃下用LDA处理5-2，然后用甲酸甲酯淬灭，得到5-3，随后通过用肼处理将其转化成5-4。在用NIS处理后，5-4转化为5-5。用适宜保护基团(例如Boc)保护5-5的吡唑环的NH基团以形成式5-6化合物。5-6中的碘取代基可以通过许多交叉偶合反应(例如铃木、施蒂勒、布赫瓦尔德-哈特维希等)进一步转化成R1，得到式5-7化合物。最后，使保护基团去保护，得到所需式(Ic)化合物。
方案5
或者，式(Ic)化合物(式I化合物，其中R2是F)可以使用方案6中所阐释的方法制备。如方案6中所绘示，在-78℃下用LDA处理2-溴-3,5-二氟吡啶，之后用甲酸甲酯淬灭，得到2-溴-3,5-二氟异烟醛，随后通过用NaBH4处理而还原成(2-溴-3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇。然后通过交叉偶合反应(例如铃木或施蒂勒)将(2-溴-3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇转化为式6-3化合物。在氧化(例如用戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane))后，6-3转化为5-3，随后通过用肼处理将其转化成5-4。用NIS处理5-4，得到5-5。用适宜保护基团(例如Boc)保护5-5的吡唑环的NH基团以形成式5-6化合物。5-6中的碘取代基可以通过许多交叉偶合反应(例如铃木、施蒂勒、布赫瓦尔德-哈特维希等)进一步转化为R1，得到式5-7化合物。最后，使保护基团去保护，得到所需式(Ic)化合物。
方案6
可以使用如方案7中所阐释的方法制备在R2位置具有各种取代(环、烷基和烯基链和各种官能团)的式(I)化合物。在方案7中所绘示的方法中，用溴化剂(例如，溴或NBS)溴化5-氯-4-甲基吡啶-3-胺7-1形成式7-2化合物。用酰化剂(例如Ac2O或AcCl)酰化式7-2化合物中的NH2基团，然后用亚硝酸戊酯处理，形成式7-3化合物。可以用碘化剂中的一种(例如NIS或碘)进一步碘化所述化合物以形成式7-4化合物。用适宜保护基团(例如Boc或SEM)保护式7-4化合物中的吡唑环的NH基团以形成式7-5化合物。式7-5化合物中的碘取代基可以通过许多不同的交叉偶合反应(包括铃木、施蒂勒、根岸、Cu催化的胺化等)转化成R1，得到式7-6化合物。式7-6化合物中的溴取代基可以通过许多不同的交叉偶合反应(包括铃木、施蒂勒、根岸等)进一步转化成CyA，得到式7-7化合物。式7-7化合物中的氯取代基可以通过许多不同的交叉偶合反应(包括铃木、施蒂勒、根岸等)进一步转化为R2，得到式7-8化合物。最后，例如在酸性条件下(例如用HCl或TFA处理)使保护基团去保护，形成所需的式(I)化合物。
方案7
HPK1激酶
广泛的研究已经确定了HPK1是T细胞和B细胞激活的负调节因子(Hu,M.C.等，Genes Dev,1996.10(18)：第2251-64页；Kiefer,F.等，EMBO J,1996.15(24)：第7013-25页)。HPK1缺陷型小鼠T细胞在抗CD3刺激后显示TCR近端信号传导的活化显著增加、增强的IL-2产生和活体外超增殖(Shui,J.W.等，Nat Immunol,2007.8(1)：第84-91页)。与T细胞类似，HPK1敲除B细胞在KLH免疫后产生高得多的IgM和IgG同种型，并且由于增强的BCR信号传导而潜在地显示出超增殖。Wang,X.等，J Biol Chem,2012.287(14)：第11037-48页。在机制上，在TCR或BCR信号传导期间，HPK1被LCK/ZAP70(T细胞)或SYK/LYN(B细胞)介导的Tyr379磷酸化激活且其随后与衔接蛋白SLP-76(T细胞)或BLNK(B细胞)结合(Wang,X.等，J BiolChem,2012.287(14)：第11037-48页)。激活的HPK1磷酸化Ser376上的SLP-76或Thr152上的BLNK，导致信号传导分子14-3-3的招募和最终的泛素化介导的SLP-76或BLNK的降解(Liou,J.等，Immunity,2000.12(4)：第399-408页；Di Bartolo,V.等，J Exp Med,2007.204(3)：第681-91页)。由于SLP-76和BLNK对于TCR/BCR介导的信号传导激活(例如ERK、磷脂酶Cγ1、钙通量和NFAT激活)是必需的，因此HPK1介导的所述衔接蛋白的下调提供了负反馈机制以减弱T细胞或B细胞激活期间的信号传导强度(Wang,X.等，J Biol Chem,2012.287(14)：第11037-48页)。
与野生型DC相比，来自HPK1敲除小鼠的骨髓源树突状细胞(BDMC)显示出共刺激分子(例如CD80/CD86)的表达更高，并且增强促炎型细胞因子(IL-12、TNF-α等)的产生，并且展现出活体外和活体内刺激T细胞增殖的优异能力(Alzabin,S.等，J Immunol,2009.182(10)：第6187-94页)。所述数据表明HPK1还是树突状细胞激活的重要负调节剂(Alzabin,S.等，J Immunol,2009.182(10)：第6187-94页)。然而，成为HPK-1介导的DC激活负调控的基础的信号传导机制仍有待阐明。
相比之下，HPK1似乎是调节性T细胞(Treg)的抑制功能的正调节剂(Sawasdikosol,S.等人，The journal of immunology,2012.188(增刊1)：第163页)。HPK1缺陷型小鼠Foxp3+Treg在抑制TCR诱导的效应T细胞增殖方面是有缺陷的，并且在TCR接合后矛盾地获得产生IL-2的能力(Sawasdikosol,S.等，The Journal of Immunology,2012.188(增刊1)：第163页)。所述数据表明，HPK1是Treg功能和外周自我耐受性的重要调节剂。
HPK1还参与PGE2介导的CD4+T细胞激活的抑制(Ikegami,R.等，J Immunol,2001.166(7)：第4689-96页)。US 2007/0087988发表的研究表明，通过将生理浓度的PGE2暴露于CD4+T细胞中，HPK1激酶活性增加，并且这种作用由PEG2诱导的PKA激活介导。HPK1缺陷型T细胞的增殖对PGE2的抑制作用具有抗性(参见US 2007/0087988)。因此，PGE2介导的HPK1的激活可能代表调节免疫反应的新型调控路径。
化合物的用途
本公开提供了调节(例如，抑制)HPK1活性的方法，所述方法包括向患者施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗性施用以增强、刺激和/或增加癌症中的免疫。例如，治疗与抑制HPK1相互作用相关的疾病或病症的方法可包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。本公开的化合物可以单独使用，与其它药剂或疗法组合使用，或作为用于治疗疾病或病症(包括癌症)的佐剂或新辅助药物使用。对于本文所述的用途，可以使用本公开的任何化合物，包括其任何实施方案。
可使用本公开的化合物治疗的癌症的实例包括但不限于骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区癌、胃癌、睪丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌瘤、子宫内膜癌、子***、***癌、外阴癌、霍奇金氏病(Hodgkin'sDisease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、食道癌、小肠癌、内分泌***癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或尿道癌、肾盂癌、中枢神经***肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱导的癌症(包括由石棉诱导的癌症)以及所述癌症的组合。
在一些实施方案中，可用本公开的化合物治疗的癌症包括黑色素瘤(例如，转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、***癌(例如激素抵抗性***腺癌)、乳癌、三阴性乳癌、结肠癌和肺癌(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)。另外，本公开包括使用本公开的化合物可以抑制其生长的难治性或复发性恶性肿瘤。
在一些实施方案中，可以使用本公开的化合物治疗的癌症包括但不限于实体瘤(例如，***癌、结肠癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰脏癌、胃癌、乳癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、神经胶母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病(例如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML))、DLBCL、外套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL和复发性滤泡)、霍奇金氏淋巴瘤或多发性骨髓瘤)以及所述癌症的组合。
在一些实施方案中，可使用本公开的化合物治疗的疾病和适应症包括但不限于血液癌、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经***癌、妇科癌症和皮肤癌。
实例性血液癌包括淋巴瘤和白血病，例如急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、外套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL和复发性滤泡)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增殖性疾病(例如，原发性骨髓纤维化(PMF)、真性多血症(PV)、原发性血小板增多症(ET))、骨髓增生异常综合症(MDS)、T细胞急性淋巴母细胞性淋巴瘤(T-ALL)、多发性骨髓瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤和柏基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。
实例性肉瘤包括软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤和畸胎瘤。
实例性肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨膜性错构瘤和间皮瘤。
实例性胃肠癌包括食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、肾小管腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)和结肠直肠癌。
实例性泌尿生殖道癌包括肾癌(腺癌、威廉姆氏肿瘤(Wilm's tumor)[肾母细胞瘤])、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***癌(腺癌、肉瘤)和睪丸癌(***瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸形癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)。
实例性肝癌包括肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆道癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤和血管瘤。
实例性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨细胞瘤、软骨纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤
实例性神经***癌症包括颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜炎(脑脊髓膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑瘤(星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、少突神经胶细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓瘤(神经纤维瘤、脑脊髓膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)以及神经胚细胞瘤和莱尔米特-杜克洛病(Lhermitte-Duclos disease)。
实例性妇科癌症包括子宫癌(子宫内膜癌)、子***(子***、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢癌(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌))、粒层泡膜细胞瘤、塞尔托利-莱迪希氏细胞肿瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、***癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄膜肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤))和输卵管癌(癌)。
实例性皮肤癌包括黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、默克尔细胞皮肤癌(Merkel cell skin cancer)、痣发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕疙瘩。在一些实施方案中，可使用本公开的化合物治疗的疾病和适应症包括但不限于镰状细胞病(例如镰状细胞性贫血)、三阴性乳癌(TNBC)、骨髓增生异常综合症、睪丸癌、胆管癌、食道癌和尿路上皮癌。
实例性头颈癌包括神经胶母细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻和鼻旁癌、甲状腺和甲状旁腺癌。
在一些实施方案中，HPK1抑制剂可用于治疗产生PGE2的肿瘤(例如Cox-2过表达的肿瘤)和/或产生腺苷的肿瘤(CD73和CD39过表达的肿瘤)。已经在许多肿瘤中检测出Cox-2的过表达，例如结肠直肠癌、乳癌、胰脏癌和肺癌，其与预后不良相关。已经在血液癌症模型(例如RAJI(柏基特氏淋巴瘤)和U937(急性促单核球性白血病)以及患者的胚细胞中报道了COX-2的过表达。CD73在各种人类癌症(包括结肠癌、肺癌、胰脏癌和卵巢癌)中上调。重要的是，CD73的较高表达程度与肿瘤新血管形成、侵袭和转移相关，并且在乳癌中具有较短的患者存活时间。
可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选地小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊马或灵长类动物，并且最优选地人类。
短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的在组织、***、动物、个体或人类中引发生物或药物反应的活性化合物或医药剂的量。
如本文所用，术语“治疗”(“treating”或“treatment”)是指以下中的一或多者：(1)抑制疾病；例如抑制正在经历或显示疾病、病况或病症的病状或症状的个体的疾病、病况或病症(即，阻止病状和/或症状的进一步发展)；和(2)改善疾病；例如改善正在经历或显示疾病、病况或病症的病状或症状的个体的疾病、病况或病症(即，逆转病状和/或症状)，例如降低疾病的严重程度。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于预防本文所提到的任何疾病或降低其发生风险；例如，预防可能易患疾病、病况或病症但尚未经历或显示疾病的病状或症状的个体的疾病、病况或病症，或降低其发生风险。
组合疗法
癌细胞生长和存活可以受多种信号路径影响。因此，有用的是，组合不同的酶/蛋白/受体抑制剂，从而在调节其活性的靶标中呈现出不同的偏好，以治疗所述病况。可以与本公开的化合物组合的试剂的实例包括PI3K-AKT-mTOR路径的抑制剂、Raf-MAPK路径的抑制剂、JAK-STAT路径的抑制剂、β连环蛋白路径的抑制剂、notch路径的抑制剂、hedgehog路径的抑制剂、Pim激酶抑制剂和蛋白伴护蛋白和细胞周期进展的抑制剂。靶向多于一种信号传导路径(或多于一种参与给定信号路径的生物分子)可降低细胞群体中产生耐药性的可能性和/或降低治疗毒性。
本公开的化合物可以与一或多种其它酶/蛋白/受体抑制剂组合用于治疗诸如癌症的疾病。癌症的实例包括实体瘤和液体肿瘤，例如血癌。例如，本公开的化合物可以与以下激酶的一或多种抑制剂组合用于治疗癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。在一些实施方案中，本公开的化合物可以与一或多种以下抑制剂组合用于治疗癌症。可与本公开的化合物组合用于治疗癌症的抑制剂的非限制性实例包括FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4、例如AZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、德立替尼(lucitanib)、多韦替尼(dovitinib)、TAS-120、JNJ-42756493、Debio1347、INCB54828、INCB62079和INCB63904)、JAK抑制剂(JAK1和/或JAK2、例如鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制剂(例如、艾卡哚司他(epacadostat)和NLG919)、LSD1抑制剂(例如、GSK2979552、INCB59872和INCB60003)、TDO抑制剂、PI3K-δ抑制剂(例如、INCB50797和INCB50465)、PI3K-γ抑制剂(例如PI3K-γ选择性抑制剂)、CSF1R抑制剂(例如、PLX3397和LY3022855)、TAM受体酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl和Mer)、血管生成抑制剂、白介素受体抑制剂、溴和超末端家族成员抑制剂(例如、溴域抑制剂或BET抑制剂、例如OTX015、CPI-0610、INCB54329和INCB57643)和腺苷受体拮抗剂或其组合。以下抑制剂还可与本公开的化合物组合：HDAC的抑制剂，例如帕比司他(panobinostat)和伏立诺他(vorinostat)；c-Met的抑制剂，例如奥拉珠单抗(onartumzumab)、替伐尼布(tivantnib)和INC-280；BTK的抑制剂，例如依鲁替尼(ibrutinib)；mTOR的抑制剂，例如雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(sirolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus)；Raf的抑制剂，例如威罗菲尼(vemurafenib)和达拉菲尼(dabrafenib)；MEK的抑制剂，例如曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)和GDC-0973；Hsp90的抑制剂(例如，坦螺旋霉素(tanespimycin))、细胞周期蛋白依赖性激酶(例如，帕博西尼(palbociclib))、PARP(例如，奥拉帕尼(olaparib))和Pim激酶(LGH447、INCB053914和SGI-1776)。
本公开的化合物可以与一或多种免疫检查点抑制剂组合使用。实例性免疫检查点抑制剂包括针对免疫检查点分子(例如CD20、CD27、CD28、CD39、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137(还称为4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1和PD-L2)的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR和CD137的刺激性检查点分子。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3和VISTA的抑制性检测点分子。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以与一或多种是选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂的试剂组合使用。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是抗PD1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1的抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是尼沃鲁单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(还称为MK-3475)、匹利珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是尼沃鲁单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体是派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是SHR-1210。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(还称为RG7446)或MSB0010718C。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体是MPDL3280A或MEDI4736。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CSF1R的抑制剂，例如抗CSF1R抗体。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体是IMC-CS4或RG7155。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3的抑制剂，例如抗LAG3抗体。在一些实施方案中，抗LAG3抗体是BMS-986016、LAG525、IMP321或GSK2831781。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是GITR的抑制剂，例如抗GITR抗体。在一些实施方案中，抗GITR抗体是TRX518、MK-4166、MK1248、BMS-986156、MEDI1873或GWN323。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是OX40的抑制剂，例如抗OX40抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗OX40抗体是MEDI0562、MEDI6469、MOXR0916、PF-04518600或GSK3174998。在一些实施方案中，OX40L融合蛋白是MEDI6383。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是TIM3的抑制剂，例如抗TIM3抗体。在一些实施方案中，抗TIM3抗体是MBG-453。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CD20的抑制剂，例如抗CD20抗体。在一些实施方案中，抗CD20抗体是奥妥珠单抗(obinutuzumab)或利妥昔单抗(rituximab)。
在一些实施方案中，本发明化合物可以与一或多种代谢酶抑制剂组合使用。在一些实施方案中，代谢酶抑制剂是IDO1、TDO或精胺酸酶的抑制剂。IDO1抑制剂的实例包括艾卡哚司他和NGL919。精胺酸酶抑制剂的实例是CB-1158。
本公开的化合物可以与双特异性抗体组合使用。在一些实施方案中，双特异性抗体的一个结构域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受体。
本公开的化合物可以与一或多种用于治疗诸如癌症的疾病的试剂组合使用。在一些实施方案中，所述试剂是烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷基化剂的实例包括苯达莫司汀(bendamustine)、氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯、尿嘧啶氮芥、甲川氯(chlormethine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)(癌得星TM(CytoxanTM))、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲霉素(streptozocin)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中，皮质类固醇是***(dexamethasone)(DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂是雷利度胺(lenalidomide)(LEN)或泊马度胺(pomalidomide)(POM)。
本公开的化合物可以进一步与治疗癌症的其它方法组合使用，例如通过化学疗法、放射疗法、肿瘤靶向疗法、辅助疗法、免疫疗法或手术。免疫疗法的实例包括细胞因子治疗(例如、干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫疗法、癌症疫苗、单克隆抗体、过继性T细胞转移、溶瘤病毒疗法和免疫调节小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制剂等等。化合物可以与一或多种抗癌药物(例如化学治疗剂)组合施用。化学治疗剂的实例包括以下中的任一种：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿伦单抗(alemtuzumab)、阿曲诺英(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化砷、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、巴瑞替尼、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、布立尼布(brivanib)、布帕里斯(buparlisib)、静脉内白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、卡普睪酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀、西地尼布(cediranib)、西妥昔单抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、达喀尔巴嗪、达克替尼(dacomitinib)、放线菌素D(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、放线菌素D、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、屈洛昔芬(droloxafine)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依库珠单抗(eculizumab)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、泛艾霉素(epirubicin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸组胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、艾代拉里斯(idelalisib)、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、雷利度胺、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、乙酸柳培林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑、巯嘌呤(mercaptopurine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、光辉霉素(mithramycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、诺维本(navelbene)、奈昔木单抗(necitumumab)、奈拉滨(nelarabine)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、如果莫单抗(nofetumomab)、奥舍瑞林(oserelin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他汀(pentostatin)、匹拉利塞(pilaralisib)、哌泊溴烷、普卡霉素(plicamycin)、普纳替尼(ponatinib)、普赖松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、瑞格菲尼(regorafenib)、雷洛昔芬(reloxafine)、利妥昔单抗、鲁索替尼、索拉菲尼(sorafenib)、链脲霉素、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼(sunitinibmaleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺、替尼泊苷(teniposide)、睪内酯(testolactone)、沙利度胺、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、曲普瑞林(triptorelin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他和唑来磷酸(zoledronate)。
其它抗癌剂包括抗体治疗剂，例如曲妥珠单抗(贺癌平(Herceptin))；针对共刺激分子(例如CTLA-4(例如，伊匹单抗或曲美目单抗(tremelimumab))、4-1BB)的抗体；针对PD-1和PD-L1的抗体或针对细胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗体。可以与本公开的化合物组合用于治疗癌症或感染(例如病毒、细菌、真菌和寄生虫感染)的针对PD-1和/或PD-L1的抗体的实例包括但不限于尼沃鲁单抗、派姆单抗、MPDL3280A、MEDI-4736和SHR-1210。
其它抗癌剂包括激酶相关的细胞增殖病症的抑制剂。所述激酶包括但不限于Aurora-A、CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、ephrin受体激酶、CHK1、CHK2、SRC、Yes、Fyn、Lck、Fer、Fes、Syk、Itk、Bmx、GSK3、JNK、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PDK1、PKA、PKC、Rsk和SGK。
其它抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些试剂，例如针对趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂。
本公开的化合物可以进一步与一或多种抗炎剂，类固醇、免疫抑制剂或治疗性抗体组合使用。
如本文所述的式(I)或任何式的化合物、如权利要求中任一项中所述以及本文描述的化合物或其盐可与另一种免疫原剂(例如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和编码的免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞)组合。可以使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑色素瘤抗原肽，例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI和/或酪胺酸酶的肽，或被转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。
如本文所述的式(I)或任何式的化合物、如权利要求中任一项中所述以及本文描述的化合物或其盐可以与用于治疗癌症的疫苗接种方案组合使用。在一些实施方案中，转导肿瘤细胞以表达GM-CSF。在一些实施方案中，肿瘤疫苗包括来自涉及人类癌症的病毒(例如人类***瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV))的蛋白质。在一些实施方案中，本公开的化合物可以与肿瘤特异性抗原(例如从肿瘤组织本身分离的热休克蛋白)组合使用。在一些实施方案中，如本文所述的式(I)或任何式的化合物、如权利要求中任一项中所述以及本文描述的化合物或其盐可与树突状细胞免疫组合以激活有效的抗肿瘤反应。
本公开的化合物可以与将表达Feα或Feγ受体的效应物细胞靶向肿瘤细胞的双特异性大环肽组合使用。本公开的化合物还可以与激活宿主免疫反应性的大环肽组合。
本公开的化合物可以与骨髓移植组合使用，用于治疗造血起源的多种肿瘤。
考虑与本公开的化合物组合使用的适宜抗病毒剂可包含核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。
适宜NRTI的实例包括齐多夫定(zidovudine)(AZT)；去羟肌苷(didanosine)(ddl)；扎昔他滨(zalcitabine)(ddC)；司他夫定(stavudine)(d4T)；拉米夫定(lamivudine)(3TC)；阿巴卡韦(abacavir)(1592U89)；阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(lobucavir)(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他滨(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(还称作β-L-D4C并命名为β-L-2',3'-二脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD，((-)-β-D-2,6,-二氨基-嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(lodenosine)(FddA)。典型的适宜NNRTI包括奈韦拉平(nevirapine)(BI-RG-587)；德拉维定(delaviradine)(BHAP、U-90152)；依法韦仑(efavirenz)(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；和(+)-丙内酰脲A(NSC-675451)和B。典型的适宜蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(saquinavir)(Ro 31-8959)；利托那韦(ritonavir)(ABT-538)；茚地那韦(indinavir)(MK-639)；尼非那韦(nelfnavir)(AG-1343)；胺普那韦(amprenavir)(141W94)；拉西那韦(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1 549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林(ribavirin)、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)和Yissum Project第11607号。
当向患者施用多于一种医药剂时，其可以同时、分开、依序或组合施用(例如，对于两种以上的试剂)。
制剂、剂型和施用
当用作药物时，本公开的化合物可以以药物组合物的形式施用。因此，本公开提供了组合物，其包含如本文所述的式(I)或任何式的化合物、如权利要求中任一项中所述以及本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或其任何实施方案以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。所述组合物可以以制药领域众所周知的方式制备，并且可以通过各种途径施用，这取决于是否指示局部或全身治疗以及待治疗的区域。施用可以是局部的(包括透皮、表皮、眼睛和粘膜，包括鼻内、***和直肠递送)、肺(例如通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或非经肠。非经肠施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内施用。非经肠施用可以是单次推注剂量的形式，或者可以是(例如)通过连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等等可能是必需或所需的。
本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一或多种药学上可接受的载体或赋形剂的组合。在一些实施方案中，组合物适用于局部施用。在制备本发明的组合物中，活性成分通常与赋形剂混合，由赋形剂稀释或以例如胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式包封在所述载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，其用作活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、菱形锭、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末形式。
在制备制剂时，可以将活性化合物在与其它成分组合之前研磨以提供适当的粒径。如果活性化合物大体上不溶，那么可将其研磨至小于200目的粒径。如果活性化合物大体上是水溶性的，那么可以通过研磨调节粒径以在制剂中提供大体上均匀的分布，例如约40目。
可以使用已知的研磨程序(例如湿磨)研磨本发明的化合物，以获得适合于片剂形成和其它制剂类型的粒径。本发明化合物的细分(纳米颗粒)制剂可以通过本领域已知的方法制备，参见例如WO 2002/000196。
适宜赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、***胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂；和调味剂。本发明的组合物可以通过采用本领域已知的程序被调配以在施用至患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，药物组合物包含硅化微晶纤维素(SMCC)和至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素包含约98w/w％的微晶纤维素和约2w/w％的二氧化硅。
在一些实施方案中，组合物是包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的持续释放组合物。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种选自微晶纤维素、乳糖一水合物、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷的组分。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及微晶纤维素、乳糖一水合物和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及微晶纤维素、乳糖一水合物和聚环氧乙烷。在一些实施方案中，组合物还包含硬脂酸镁或二氧化硅。在一些实施方案中，微晶纤维素是Avicel PH102TM。在一些实施方案中，乳糖一水合物是Fast-flo 316TM。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素2208K4M(例如，Methocel K4M PremierTM)和/或羟丙基甲基纤维素2208K100LV(例如，Methocel K00LVTM)。在一些实施方案中，聚环氧乙烷是聚环氧乙烷WSR1105(例如，Polyox WSR 1105TM)。
在一些实施方案中，使用湿法制粒方法以产生组合物。在一些实施方案中，使用干法制粒方法以产生组合物。
组合物可以调配成单位剂型，每一剂量含有约5至约1,000mg(1g)、更通常约100mg至约500mg的活性成分。在一些实施方案中，每一剂量含有约10mg的活性成分。在一些实施方案中，每一剂量含有约50mg的活性成分。在一些实施方案中，每一剂量含有约25mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合于人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理上分离的单位，每一单位含有计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及适宜医药赋形剂。
用于调配药物组合物的组分具有高纯度，并且大体上没有潜在的有害污染物(例如，至少国家食品级，通常至少是分析级，并且更通常至少是药物级)。特别是对于人类消费，组合物优选根据美国食品和药物管理局的适用法规中定义的良好生产规范标准制造或调配。例如，适宜制剂可以是无菌的和/或大体上等渗的和/或完全符合美国食品和药物管理局的所有良好生产规范。
活性化合物可以在宽剂量范围内有效，并且通常以治疗有效量施用。然而，应当理解，实际施用的化合物的量通常由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病况、所选择的施用途径、施用的实际化合物、患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等等。
本发明化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的施用方式、患者的健康状况和处方医师的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可根据许多因素而变化，包括剂量、化学特性(如疏水性)和施用途径。例如，本发明的化合物可以在含有约0.1至约10％w/v的化合物的含水生理缓冲溶液中提供，用于非经肠施用。一些典型的剂量范围为每天约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围为每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量可能取决于诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物学功效、赋形剂的配方和其施用途径等变量。有效剂量可以从源自活体外或动物模型测试***的剂量-反应曲线推断。
为了制备固体组合物(例如片剂)，将主要活性成分与医药赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制组合物。当将所述预制组合物称为均匀时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将此固体预制剂细分为上述类型的单位剂型，其含有例如约0.1至约1000mg本发明的活性成分。
本发明的片剂或丸剂可以被包衣或以其它方式复合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者是在前者上的封套的形式。两个组分可以被肠溶层分开，肠溶层用于抵抗在胃中的崩解，并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。各种材料可以用于所述肠溶层或包衣，所述材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
其中可以将本发明的化合物和组合物纳入口服或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和具有食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液，以及酏剂和类似的药用媒剂。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的、水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上文文献所描述的适宜药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻呼吸途径施用以获得局部或全身效应。组合物可以通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可以直接从雾化器件呼吸，或者雾化器件可以附着至面罩、帐篷状物或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的器件经口或经鼻施用。
局部制剂可以含有一或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏剂可以含有水和一或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等的疏水载体。乳膏的载体组合物可以基于水与甘油和一或多种其它组分(例如甘油单硬脂酸酯、PEG-甘油单硬脂酸酯和鲸蜡硬脂基醇)的组合。可以使用异丙醇和水、适当地与其它组分(例如甘油、羟乙基纤维素等)组合调配凝胶。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1wt％、至少约0.25wt％、至少约0.5wt％、至少约1wt％、至少约2wt％或至少约5wt％的本发明化合物。局部制剂可以适当地包装在例如100g的管中，其任选地与用于治疗选择适应症(例如牛皮癣或其它皮肤病症)的说明书相关联。
施用于患者的化合物或组合物的量将根据所施用的内容物、施用的目的(例如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，可以将组合物施用于已经患有疾病的患者，其量足以治愈或至少部分阻止所述疾病和其并发症的症状。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主要临床医师根据诸如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素的判断。
施用于患者的组合物可以呈上述药物组合物的形式。所述组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以经无菌过滤。水溶液可以按原样包装使用或冻干，冻干制剂在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常介于3与11之间，更优选5至9，最优选7至8。应当理解，使用某些上述赋形剂、载体或稳定剂将可形成药用盐。
本发明化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的施用方式、患者的健康状况和处方医师的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可根据许多因素而变化，包括剂量、化学特性(如疏水性)和施用途径。例如，本发明的化合物可以在含有约0.1至约10％w/v的化合物的含水生理缓冲溶液中提供，用于非经肠施用。一些典型的剂量范围为每天约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围为每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量可能取决于诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物学功效、赋形剂的配方和其施用途径等变量。有效剂量可以从源自活体外或动物模型测试***的剂量-反应曲线推断。
标记的化合物和测定方法
本公开的化合物可进一步用于正常和异常组织中生物过程的研究。因此，本发明的另一方面涉及本文提供的荧光染料、自旋标记、重金属或放射性标记的化合物，其不仅可用于成像技术，而且可用于活体外和活体内测定，用于定位和定量包括人类在内的组织样品中的HPK1蛋白并通过抑制标记化合物的结合来鉴定HPK1配体。因此，本发明包括含有所述标记的化合物的HPK1结合测定。
本发明还包括本公开的同位素取代的化合物。“同位素取代的”化合物是其中一或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同的原子置换或取代的本发明的化合物。本发明的化合物可以含有如自然界中发现的天然丰度的同位素。本发明的化合物还可以具有大于自然界中发现的量的同位素，例如以合成方式将低天然丰度同位素纳入本发明的化合物中，以使其富含特别有用的同位素(例如2H和13C)。应当理解，“放射性标记的”化合物是已经纳入至少一种放射性同位素(例如放射性核素)(例如3H和14C)的化合物。可纳入本发明的化合物中的适宜放射性核素包括但不限于3H(对于氚还写为T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。纳入本发明放射性标记的化合物中的放射性核素将取决于所述放射性标记的化合物的具体应用。在一些实施方案中，放射性核素是选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的群组。对于活体外HPK1标记和竞争测定，纳入3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常是最有用的。对于放射成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常是最有用的。将放射性同位素纳入有机化合物的合成方法是本领域已知的。
具体地，本发明的标记的化合物可用于筛选测定以鉴定和/或评估化合物。例如，通过跟踪标记，可以通过监测标记的新合成或鉴定的化合物(即，测试化合物)与HPK1接触时的浓度变化来评估其结合HPK1蛋白的能力。例如，可以评估测试化合物(标记的)降低已知结合至HPK1蛋白的另一化合物(即，标准化合物)的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合至HPK1蛋白的能力与其结合亲和力直接相关。相反，在一些其它筛选测定中，标准化合物被标记，并且测试化合物未被标记。因此，监测标记的标准化合物的浓度，以评估标准化合物与测试化合物之间的竞争性，从而确定测试化合物的相对结合亲和力。
试剂盒
本公开还包括用于例如治疗或预防与HPK1的活性相关的疾病或病症(例如癌症或感染)的医药试剂盒，其包括一或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其任何实施方案。所述试剂盒可以还包括各种常规医药试剂盒组分中的一或多种，例如具有一或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等，此对于所属领域技术人员是显而易见的。呈***物或标记物形式的指示待施用的组分的量的说明书、施用指南和/或用于混合组分的指南还可以包括在试剂盒中。
将通过具体实施例更详细地描述本发明。提供以下实施例用于说明目的，并不意图以任何方式限制本发明。所属领域技术人员将容易地认识到可以进行改变或修改以产生大体上相同结果的各种非关键参数。已经发现实施例的化合物根据本文所述的至少一种测定可抑制HPK1的活性。
实施例
下文提供本发明化合物的实验程序。在Waters质量定向分级分离***上实施所制备一些化合物的制备型LC-MS纯化。文献中详细描述用于所述***操作的基本设备设置、方案和控制软件。参见例如“Two-Pump At Column Dilution Configuration forPreparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；“Optimizing PreparativeLC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；和“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。分离的化合物通常在以下条件下经受分析型液相色谱质谱(LCMS)用于纯度检查：仪器；Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters SunfireTM C18 5μm粒径，2.1×5.0mm，缓冲液：移动相A：水中的0.025％TFA，和移动相B：乙腈；在3分钟内梯度为2％至80％B，并且流速为2.0mL/分钟。
如实施例中所示，还通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)与MS检测器或急速色谱(硅胶)以制备规模分离所制备的一些化合物。典型制备型反相高效液相色谱(RP-HPLC)管柱条件如下：
pH＝2纯化：Waters SunfireTM C18 5μm粒径，19×100mm管柱，用移动相A：水中的0.1％TFA(三氟乙酸)和移动相B：乙腈洗脱；流速是30mL/分钟，使用如文献中所述的化合物特异性方法优化方案优化每一化合物的分离梯度(参见“Preparative LCMSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。通常，用于30×100mm管柱的流速为60mL/分钟。
pH＝10纯化：Waters XBridge C18 5μm粒径，19×100mm管柱，用移动相A：水中的0.15％NH4OH和移动相B：乙腈洗脱；流速是30mL/分钟，使用如文献中所述的化合物特异性方法优化方案优化每一化合物的分离梯度(参见“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。通常，用于30×100mm管柱的流速为60mL/分钟。
脱气水是指通过将氮气鼓泡通过水15分钟的程序将其中溶解的氧置换为氮气的水。
实施例1.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
步骤1. 2-溴-5-氟异烟碱甲腈
向2-溴-5-氟异烟碱醛(Combi-Blocks,2.0g,9.80mmol)于2-丙醇(19.61mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(2.73g,39.2mmol)。将反应混合物回流2h，并且然后在真空中去除溶剂。将残余物再溶解于EtOAc中。将有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到肟。
于0℃下向DMF(19.61mL)中缓慢添加氰脲酰氯(2.41g,13.04mmol)。在其完全溶解后，于0℃下向此溶液中缓慢添加所得肟，并将反应在室温下搅拌1h。然后用水淬灭反应。将产物用乙酸乙酯萃取并将有机相用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂。所得粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤(1g,51％)。
步骤2. 5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺
向2-溴-5-氟异烟碱甲腈(1.0g,4.98mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加肼的水溶液(0.6mL,10mmol)。于回流下搅拌2h后，蒸发溶剂且所得粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。C6H6BrN4的LCMS计算值(M+H)+m/z＝213.0；实测值：213.1。
步骤3. 3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺(1.0g,4.69mmol)和三乙胺(0.785mL,5.63mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.127g,5.16mmol)。在室温下搅拌1h后，添加水，并将混合物用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(1.4g,87％)。C11H14BrN4O2的LCMS计算值(M+H)+m/z＝313.0；实测值：313.0。
步骤4. 3-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.19mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(0.814g,4.79mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(0.251g,0.319mmol)和磷酸钾(1.356g,6.39mmol)放置于烧瓶中，并且将烧瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气的水(2mL)，并且将反应在90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(1.05g,92％)。C18H20FN4O3的LCMS计算值(M+H)+m/z＝359.2；实测值：359.2。
步骤5.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
向3-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.042mmol)和DIPEA(10.97μl,0.063mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(6.47mg,0.046mmol)。于60℃下搅拌2h后，将反应用甲醇淬灭并在真空中蒸发溶剂。向所得残余物中添加DCM(1mL)和三氟乙酸(1mL)并将反应在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C20H16FN4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝363.1；实测值：363.2。
实施例2.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用4-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C21H18FN4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝377.1；实测值：377.2。
实施例3. 4-溴-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用4-溴苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C20H15BrFN4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝441.0；实测值：441.1。
实施例4. 3-溴-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用3-溴苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C20H15BrFN4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝441.0；实测值：441.1。
实施例5. 4-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用4-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C20H15F2N4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝381.1；实测值：381.2。
实施例6. 3-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用3-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C20H15F2N4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝381.1；实测值：381.2。
实施例7. 3-氰基-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用3-氰基苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C21H15FN5O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝388.1；实测值：388.2。
实施例8. 4-乙基-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用4-乙基苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C22H20FN4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝391.2；实测值：391.3。
实施例9.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用3-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C21H18FN4O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝393.1；实测值：393.2。
实施例10. 4-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用4-氟-3-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C21H17F2N4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝395.1；实测值：395.2。
实施例11. 3,5-二氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用3,5-二氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C20H14F3N4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝399.1；实测值：399.2。
实施例12. 3,4-二氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用3,4-二氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C20H14F3N4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝399.1；实测值：399.2。
实施例13.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C21H16FN4O4的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝407.1；实测值：407.2。
实施例14.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C18H16FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝367.1；实测值：367.2。
实施例15.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
这种化合物是根据实施例1中所述的程序使用1-甲基-1H-吡唑-3-羰基氯代替苯甲酰氯作为起始材料来制备。C18H16FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝367.1；实测值：367.2。
实施例16.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-吗啉基苯甲酰胺
步骤1. 3-(3-溴苯甲酰胺基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向3-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1,步骤4,306mg,0.854mmol)和DIPEA(224μL,1.281mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加3-溴苯甲酰氯(206mg,0.939mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌2h。然后添加甲醇(1mL)，并在真空中蒸发溶剂。通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(360mg,87％)。C25H23BrFN4O4的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝541.1；实测值：541.2。
步骤2.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-吗啉基苯甲酰胺
将3-(3-溴苯甲酰胺基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.028mmol)、吗啉(3.62mg,0.042mmol)、碳酸铯(18.1mg,0.055mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G2,2.2mg,2.77μmol)放置于小瓶中，并将小瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(2mL)，并将反应混合物于100℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并过滤出固体。在真空中浓缩滤液。
向所得残余物中添加DCM(1mL)和三氟乙酸(1mL)，并将反应在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C24H23FN5O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝448.2；实测值：448.3。
实施例17.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(3-氧代基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例16中所述的程序使用哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料来制备。C24H22FN6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝461.2；实测值：461.2。
实施例18.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例16中所述的程序使用1-甲基哌嗪代替吗啉作为起始材料来制备。C25H26FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝461.2；实测值：461.2。
实施例19.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例16中所述的程序使用1-甲基哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料来制备。C25H24FN6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝475.2；实测值：475.3。
实施例20. 3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例16中所述的程序使用1-乙基哌嗪代替吗啉作为起始材料来制备。C26H28FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝475.2；实测值：475.2。
实施例21.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(3-氧代基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例16中所述的程序使用1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料来制备。C26H23F4N6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝543.2；实测值：543.3。
实施例22.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例16中所述的程序使用1-(甲基磺酰基)哌嗪代替吗啉作为起始材料来制备。C25H26FN6O4S的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝525.2；实测值：525.1。
实施例23.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例16中所述的程序使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替吗啉作为起始材料来制备。C24H24FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝447.2；实测值：447.2。
实施例24.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-吗啉基苯甲酰胺
步骤1. 3-(4-溴苯甲酰胺基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例16的步骤1中所述的程序使用4-溴苯甲酰氯代替3-溴苯甲酰氯作为起始材料来制备。C25H23BrFN4O4的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝541.1；实测值：541.2。
步骤2.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-吗啉基苯甲酰胺
将3-(4-溴苯甲酰胺基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.028mmol)、吗啉(3.62mg,0.042mmol)、碳酸铯(18.1mg,0.055mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G2,2.2mg,2.77μmol)放置于小瓶中，并将小瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(2mL)，并将反应混合物于100℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并过滤出固体。在真空中浓缩滤液。
向所得残余物中添加DCM(1mL)和三氟乙酸(1mL)，并将反应在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C24H23FN5O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝448.2；实测值：448.2。
实施例25.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(3-氧代基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例24中所述的程序使用哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料来制备。C24H22FN6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝461.2；实测值：461.3。
实施例26.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例24中所述的程序使用1-甲基哌嗪代替吗啉作为起始材料来制备。C25H26FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝461.2；实测值：461.3。
实施例27.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例24中所述的程序使用1-甲基哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料来制备。C25H24FN6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝475.2；实测值：475.3。
实施例28. 4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例24中所述的程序使用1-乙基哌嗪代替吗啉作为起始材料来制备。C26H28FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝475.2；实测值：475.3。
实施例29.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(3-氧代基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例24中所述的程序使用1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料来制备。C26H23F4N6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝543.2；实测值：543.2。
实施例30.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例24中所述的程序使用1-异丙基哌嗪代替吗啉作为起始材料来制备。C27H30FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝489.2；实测值：489.3。
实施例31. 4-(4-环丙基-3-氧代基哌嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例24中所述的程序使用1-环丙基哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料来制备。C27H26FN6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝501.2；实测值：501.3。
实施例32.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例24中所述的程序使用1-(甲基磺酰基)哌嗪代替吗啉作为起始材料来制备。C25H26FN6O4S的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝525.2；实测值：525.2。
实施例33.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例24中所述的程序使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替吗啉作为起始材料来制备。C24H24FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝447.2；实测值：447.1。
实施例34. 4-(5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)噻唑-2-基)吗啉
步骤1. 5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
于0℃下向5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(Astatech,2.1g,11mmol)和[β-(三甲基硅基)乙氧基]甲基氯(2.30mL,13mmol)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中缓慢添加矿物油中的NaH(510mg,13mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(2.5g,70％)。C12H19BrN3OSi的LCMS计算值(M+H)+m/z＝328.1；实测值：328.1。
步骤2. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将5-溴-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.36g,4.16mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(0.85g,5.0mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(400mg,0.5mmol)、磷酸钾(3.6g,17mmol)和磁铁棒放置于烧瓶中。将烧瓶用橡胶盖密封，抽真空并回填氮气(这个过程重复总共三次)。在添加二噁烷(20mL)和脱气的水(2mL)后，将混合物于90℃下加热1h。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤并将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中去除溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(0.7g,45％)。C19H25FN3O2Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝374.2；实测值：374.1。
步骤3. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.70g,1.9mmol)于1.0M氯化氢水溶液(8mL,8mmol)和氯化氢于二噁烷中的4.0M溶液(8mL,33.6mmol)的混合物中的溶液于80℃下搅拌1h。然后添加甲醇(8mL)，并将反应混合物于80℃下进一步搅拌30min。冷却至室温后，将反应中和至pH 7。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机相用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂。所得粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。C13H11FN3O的LCMS计算值(M+H)+m/z＝244.1；实测值：244.0。
步骤4. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(来自前述步骤)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加氢氧化钾(0.39g,6.9mmol)和碘(0.88g,3.4mmol)。将反应混合物于50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，添加水，并将反应中和至pH 7。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机相用硫代硫酸钠饱和溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发溶剂。所得粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。C13H10FIN3O的LCMS计算值(M+H)+m/z＝370.0；实测值：370.0。
步骤5. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
于0℃下向5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.80g,2.2mmol)和[β-(三甲基硅基)乙氧基]甲基氯(0.42mL,2.4mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中缓慢添加矿物油中的NaH(95mg,2.4mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物用水淬灭，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(650mg,59％)。C19H24FIN3O2Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝500.1；实测值：500.0。
步骤6. 4-(5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)噻唑-2-基)吗啉
将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(15mg,0.030mmol)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)噻唑-2-基)吗啉(13.3mg,0.045mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(2.4mg,0.0030mmol)、磷酸钾(13mg,0.062mmol)和磁铁棒放置于具有隔片的小瓶中，然后将其抽真空并回填氮气三次。添加1,4-二噁烷(1.5mL)和脱气的水(0.2mL)并将反应混合物于80℃下搅拌1h。然后添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并将反应混合物于80℃下搅拌1h。此后，添加甲醇(1mL)并将反应物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C20H19FN5O2S的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝412.1；实测值：412.1。
实施例35. 5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲基异噁唑
这种化合物是根据实施例34中所述的程序使用3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)异噁唑代替4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)噻唑-2-基)吗啉作为起始材料来制备。C17H14FN4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝325.1；实测值：325.1。
实施例36. 5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲基噻唑
这种化合物是根据实施例34中所述的程序使用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)噻唑代替4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)噻唑-2-基)吗啉作为起始材料来制备。C17H14FN4OS的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝341.1；实测值：341.2。
实施例37. 1-(4-溴苯基)-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)哌嗪-2-酮
将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(实施例34,步骤5,15mg,0.030mmol)、1-(4-溴苯基)哌嗪-2-酮(11mg,0.042mmol)、碳酸铯(18.1mg,0.055mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G2,2.2mg,2.77μmol)放置于小瓶中并将小瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(2mL)，并将反应混合物于100℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，过滤出固体，并在真空中蒸发滤液的溶剂。
然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并将反应混合物于80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并将所得反应混合物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C23H20BrFN5O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝496.1；实测值：496.2。
实施例38. 2-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈
这种化合物是根据实施例37中所述的程序使用1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈代替1-(4-溴苯基)哌嗪-2-酮作为起始材料来制备。C23H19FN5O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝400.2；实测值：400.1。
实施例39. 4-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈
这种化合物是根据实施例37中所述的程序使用4-哌嗪-1-基苯甲腈代替1-(4-溴苯基)哌嗪-2-酮作为起始材料来制备。C24H22FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝429.2；实测值：429.2。
实施例40. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例37中所述的程序使用1-(吡啶-4-基)哌嗪代替1-(4-溴苯基)哌嗪-2-酮作为起始材料来制备。C22H22FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝405.2；实测值：405.2。
实施例41. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺
这种化合物是根据实施例37中所述的程序使用(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺代替1-(4-溴苯基)哌嗪-2-酮作为起始材料来制备。C25H28FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝447.2；实测值：447.2。
实施例42. 1-[1-(3-氟-5-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基}苯基)环丙基]甲胺
步骤1. 5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.012g,13.10mmol)于DMF(40.0mL)中的溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(4.47g,19.9mmol)。然后将混合物加热至80℃并保持1h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。在硅胶(120g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化所得残余物，得到白色固体状所需产物(3.16g,86％)。C6H4ClIN3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝279.9；实测值：279.9。
步骤2. 5-氯-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
于0℃下经10min的时段向NaH(60％于矿物油中，348.2mg,8.706mmol)于DMF(10.0mL)中的悬浮液中逐滴添加5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.488g,5.324mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液。然后使混合物升温至室温并搅拌20min。在将反应冷却至0℃后，经10min的时段逐滴添加[β-(三甲基硅基)乙氧基]甲基氯(1184mg,7.102mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液。使反应升温至室温并搅拌16h。将反应用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，并用EtOAc萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(120g，己烷中的0-50％EtOAc)上纯化残余物，得到浅黄色固体状所需产物(1.429g,66％)。C12H18ClIN3OSi的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝410.0；实测值：410.0。
步骤3. 5-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.429g,3.488mmol)、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]硼酸(1.147g,5.212mmol)、与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(310.2mg,0.3798mmol)和K3PO4(2.424g,11.42mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加1,4-二噁烷(15.0mL)，之后添加脱气的水(5.00mL)。将反应物于100℃下搅拌3h。冷却至室温后，将反应物用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc，然后CH2Cl2中的10％MeOH)上纯化所得残余物，得到深色固体状所需产物(1.379g,86％)。C23H33ClN5OSi的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝458.2；实测值：458.3。
步骤4. 1-[1-(3-溴-5-氟苯基)环丙基]甲胺
向1-(3-溴-5-氟苯基)环丙烷甲腈(1.005g,4.186mmol)中添加1.0M硼烷于THF中的溶液(13.0mL,13.0mmol)。将混合物加热至70℃并保持2h。冷却至室温后，将混合物用6.0M HCl(水溶液)(14.0mL,84.0mmol)处理。将混合物于60℃下搅拌5h。将混合物用EtOAc稀释，并用4N NaOH(水溶液)调节至pH 12。将分离的水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状粗产物，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤(2.11g)。C10H12BrFN的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝244.0；实测值：244.0。
步骤5.{[1-(3-溴-5-氟苯基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
向1-[1-(3-溴-5-氟苯基)环丙基]甲胺(1.022g,4.187mmol)于CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(1.531g,7.015mmol)。将混合物于室温下搅拌10min，并且然后浓缩。在硅胶(120g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化混合物，得到白色固体状所需产物(1.252g,87％)。C15H20BrFNO2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝344.1；实测值：344.0。
步骤6.({1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]环丙基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加{[1-(3-溴-5-氟苯基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(589.7mg,1.713mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂硼戊环基](672.2mg,2.647mmol)、与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(389.8mg,0.4773mmol)和KOAc(509.0mg,5.186mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加1,4-二噁烷(10.0mL)。将反应物于100℃下搅拌3h。冷却至室温后，将反应物用CH2Cl2稀释并过滤。浓缩滤液。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化所得残余物，得到浅黄色油状所需产物(571.4mg,85％)。C21H31BFNNaO4的LCMS计算值(M+Na)+:m/z＝414.2；实测值：414.3。
步骤7. 1-[1-(3-氟-5-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基}苯基)环丙基]甲胺
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(30.0mg,0.0655mmol)、({1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]环丙基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(49.5mg,0.126mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(XPhos Pd G2,5.0mg,0.0063mmol)和K3PO4(54.2mg,0.255mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加1,4-二噁烷(1.50mL)，之后添加水(150.0μL)。将反应物于80℃下搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，过滤并浓缩。将残余物溶解于MeOH(3.00mL)中并用二噁烷中的4.0M HCl(2.00mL,8.00mmol)处理。将混合物于65℃下搅拌2h。冷却至室温后，使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化混合物，获得黄色固体状所需产物(17.9mg)。C27H30FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝457.3；实测值：457.3。
实施例43. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(实施例42,步骤3,30.1mg,0.066mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(22.9mg,0.135mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,5.0mg,0.0063mmol)和K3PO4(51.4mg,0.242mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加1,4-二噁烷(1.50mL)，之后添加水(150.0μL)。将反应物于65℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，过滤并浓缩。将残余物溶解于MeOH(3.00mL)中并用二噁烷中的4.0M HCl(2.00mL,8.00mmol)处理。将混合物于65℃下搅拌2h。冷却至室温后，使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化混合物，获得黄色固体状所需产物(19.4mg)。C24H25FN5O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝418.2；实测值：418.3。
实施例44. 5-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例43中所述的程序使用(2,6-二氟苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料来制备。C23H22F2N5的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝406.2；实测值：406.2。
实施例45. 5-(2,6-二甲基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例43中所述的程序使用(2,6-二甲基苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料来制备。C25H28N5的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝398.2；实测值：398.1。
实施例46. 3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例43中所述的程序使用(2,4,6-三氟苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料来制备。C23H21F3N5的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝424.2；实测值：424.2。
实施例47. 5-(2-氯-6-氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例43中所述的程序使用(2-氯-6-氟苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料来制备。C23H22ClFN5的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝422.2；实测值：422.2。
实施例48. 3,5-二氟-4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚
这种化合物是根据实施例43中所述的程序使用(2,6-二氟-4-羟基苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料来制备。C23H22F2N5O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝422.2；实测值：422.2。
实施例49. 5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例43中所述的程序使用(2-氟-6-甲基苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料来制备。C24H25FN5的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝402.2；实测值：402.2。
实施例50. 5-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例43中所述的程序使用(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料来制备。C24H22ClF3N5的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝472.2；实测值：472.2。
实施例51. 5-(2-乙氧基-6-氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例43中所述的程序使用(2-乙氧基-6-氟苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料来制备。C25H27FN5O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝432.2；实测值：432.2。
实施例52. 5-(2-氯-6-甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例43中所述的程序使用(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料来制备。C24H25ClN5O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝434.2；实测值：434.2。
实施例53. 5-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例43中所述的程序使用(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料来制备。C24H22F4N5的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝456.2；实测值：456.2。
实施例54. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯
将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(实施例34,步骤5,1.0g,2mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(170mg,0.2mmol,Combi-Blocks)的混合物放置于具有隔片的烧瓶中。然后将烧瓶抽真空并回填氮气三次。添加甲醇(20mL)和三乙胺(0.57mL,4mmol)后，将烧瓶抽真空并回填一氧化碳气体三次。然后将具有一氧化碳气体的气球连接至反应烧瓶并将反应混合物于85℃下加热过夜。冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液。通过Biotage Isolera纯化粗物质，得到所需产物(440mg,51％)。C21H27FN3O4Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝432.2；实测值：432.2。
步骤2. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸
向5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(450mg,1mmol)于四氢呋喃(5mL)和甲醇(3mL)中的溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(5mL,5mmol)。在室温下搅拌2h后，通过添加1M HCl溶液将pH调节至5。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，并将分离的有机相用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。所得固体产物未经进一步纯化即用于下一步骤(396mg,95％)。C20H25FN3O4Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝418.2；实测值：418.3。
步骤3. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
向5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(15mg,0.035mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(10mg,0.05mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL,0.07mmol)和六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓(15mg,0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发溶剂。然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并将反应混合物于80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并将反应混合物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C25H26FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝461.2；实测值：461.3。
实施例55. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
这种化合物是根据实施例54中所述的程序使用4-吗啉基苯胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺作为起始材料来制备。C24H23FN5O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝448.2；实测值：448.3。
实施例56.N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
这种化合物是根据实施例54中所述的程序使用4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺作为起始材料来制备。C26H28FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝475.2；实测值：475.2。
中间体1. 5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1. 5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(7.07g,46.0mmol)于DMF(115ml)中的溶液中添加NIS(10.57g,47.0mmol)。于70℃下搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温并添加三乙胺(9.63ml,69.1mmol)，之后添加boc-酸酐(15.07g,69.1mmol)。在室温下再搅拌2h后，添加水并通过过滤收集沉淀的产物，干燥且未经进一步纯化即用于下一步骤(17g,97％)。C11H12ClIN3O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝380.0；实测值：380.0。
步骤2. 5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(6.64g,17.49mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(1.429g,1.749mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(3.64g,17.49mmol)和磷酸钾(7.43g,35.0mmol)放置于烧瓶中并将烧瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(100ml)和脱气的水(10.0ml)，并将反应混合物于80℃下搅拌1h。冷却至室温后，添加水，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。通过Biotage IsoleraTM纯化粗产物(4.7g,81％)。C15H17ClN5O2的LCMS计算值(M+H)+m/z＝334.1；实测值：334.2。
中间体2. 5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例42(步骤1-3)中所述的程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]硼酸作为起始材料来制备。C16H23ClN5OSi的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝364.1；实测值：364.1。
实施例57. 3,5-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酰胺
步骤1. 3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯
将5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(348mg,0.956mmol,中间体2)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(342mg,1.148mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(75mg,0.096mmol)和磷酸钾(406mg,1.91mmol)放置于烧瓶中并将烧瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气的水(2mL)，并将反应混合物于90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(440mg,92％)。C24H28F2N5O3Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝500.2；实测值：500.2。
步骤2. 3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酸
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(440mg,0.881mmol)于四氢呋喃(5mL)和甲醇(3mL)中的溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(5mL,5mmol)。在室温下搅拌2h后，通过添加1MHCl溶液将pH调节至5。然后将所得混合物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤有机相。将有机相经硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂。所得固体产物未经进一步纯化即用于下一步骤(403mg,94％)。C23H26F2N5O3Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝486.2；实测值：486.3。
步骤3. 3,5-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酰胺
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酸(15mg,0.031mmol)和2-甲氧基乙-1-胺(4.64mg,0.062mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL,0.07mmol)和六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓(15mg,0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂。然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)并将反应物于80℃下搅拌1h。然后添加甲醇(1mL)，并将反应混合物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C20H19F2N6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝413.2；实测值：413.3。
实施例58.(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮
这种化合物是根据实施例57中所述的程序使用3-甲氧基氮杂环丁烷代替2-甲氧基乙-1-胺作为起始材料来制备。C21H19F2N6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝425.2；实测值：425.2。
实施例59.N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺
步骤1. 2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺
在氮气下向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂硼戊环基](1.831g,7.21mmol)、乙酸钾(1.415g,14.42mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(0.785g,0.962mmol)的混合物中添加3-溴-2,4-二氟苯胺(1.0g,4.81mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。将混合物于100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用DCM稀释并通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液。通过Biotage IsoleraTM纯化残余物(740mg,60％)。C12H17BF2NO2的LCMS计算值(M+H)+m/z＝256.1；实测值：256.1。
步骤2. 2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺
将5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(348mg,0.956mmol,中间体2)、2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(293mg,1.148mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(75mg,0.096mmol)和磷酸钾(406mg,1.91mmol)放置于烧瓶中并将烧瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气的水(2mL)，并将反应混合物于90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将所得混合物用盐水洗涤，将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(380mg,87％)。C22H27F2N6OSi的LCMS计算值(M+H)+m/z＝457.2；实测值：457.2。
步骤3.N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺
向2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺(15mg,0.033mmol)和环丁烷羧酸(3.29mg,0.033mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL,0.07mmol)和六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓(15mg,0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂。然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并且将反应物于80℃下搅拌1h。此后，添加甲醇(1mL)并将反应物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C21H19F2N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝409.2；实测值：409.1。
实施例60.N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-苯基乙酰胺
这种化合物是根据实施例59中所述的程序使用2-苯基乙酸代替环丁烷羧酸作为起始材料来制备。C24H19F2N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝445.2；实测值：445.3。
实施例61. 2,4-二氟-N-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺
实施例62. 2,4-二氟-N,N-二甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺
向2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺(15mg,0.033mmol,实施例59,步骤2)和碘甲烷(13.99mg,0.099mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中添加氢化钠(2mg,0.049mmol,60％于矿物油中)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂。然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并且将反应物于80℃下搅拌1h。然后添加甲醇(1mL)，并将反应混合物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，得到两种产物实施例61和实施例62。
实施例61.C17H15F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝341.1；实测值：341.2。
实施例62.C18H17F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝355.2；实测值：355.2。
实施例63. 3,5-二氟-N,N-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺
步骤1. 3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺
在氮气下向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂硼戊环基](2.75g,10.8mmol)、乙酸钾(2.1g,21.6mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(0.785g,0.962mmol)的混合物中添加4-溴-3,5-二氟苯胺(1.5g,7.21mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。将混合物于100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用DCM稀释并通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液。通过Biotage IsoleraTM纯化残余物(1.4g,76％)。C12H17BF2NO2的LCMS计算值(M+H)+m/z＝256.1；实测值：256.2。
步骤2. 3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺
将5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(348mg,0.956mmol,中间体2)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(293mg,1.148mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(75mg,0.096mmol)和磷酸钾(406mg,1.91mmol)放置于烧瓶中并将烧瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气的水(2mL)并将反应物于90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂并通过BiotageIsoleraTM纯化所得粗产物(354mg,81％)。C22H27F2N6OSi的LCMS计算值(M+H)+ m/z＝457.2；实测值：457.2。
步骤3. 3,5-二氟-N,N-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺(15mg,0.033mmol)和碘甲烷(13.99mg,0.099mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中添加氢化钠(2mg,0.049mmol,60％于矿物油中)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂。然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并且将所得混合物于80℃下搅拌1h。此后，添加甲醇(1mL)并将反应物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridgeC18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C18H17F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝355.2；实测值：355.3。
实施例64.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺(15mg,0.033mmol,实施例63,步骤2)和2-(吡咯烷-1-基)乙酸(4.24mg,0.033mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL,0.07mmol)和六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓(15mg,0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂。然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并将所得混合物于80℃下搅拌1h。然后添加甲醇(1mL)并将反应物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C22H22F2N7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝438.2；实测值：438.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.15(s,1H),8.48(s,1H),8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.47(d,J＝9.2Hz,2H),4.34(s,2H),3.93(s,3H),3.66(s,2H),3.17(s,2H),1.99(d,J＝50.3Hz,4H)ppm。
实施例65.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
这种化合物是根据实施例64中所述的程序使用1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸代替2-(吡咯烷-1-基)乙酸作为起始材料来制备。C21H17F2N8O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝435.2；实测值：435.1。
实施例66. 2-环戊基-N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
这种化合物是根据实施例64中所述的程序使用2-环戊基乙酸代替2-(吡咯烷-1-基)乙酸作为起始材料来制备。C23H23F2N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝437.2；实测值：437.2。
实施例67.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
这种化合物是根据实施例64中所述的程序使用2-(吡啶-3-基)乙酸代替2-(吡咯烷-1-基)乙酸作为起始材料来制备。C23H18F2N7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝446.2；实测值：446.2。
实施例68. 2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
步骤1. 5-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例63(步骤1-2)中所述的程序使用中间体1代替中间体2作为起始材料来制备。C21H21F2N6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝427.2；实测值：427.2。
步骤2. 5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(385mg,0.903mmol)和2-氯乙酸(85mg,0.903mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(315μL,1.8mmol)和六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓(515mg,1.35mmol)。在室温下搅拌2h后，添加水并通过过滤收集沉淀的产物，干燥且未经进一步纯化即用于下一步骤(427mg,94％)。C23H22ClF2N6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝503.1；实测值：503.1。
步骤3. 2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
向5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.030mmol)和DIPEA(0.01mL,0.06mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加7-氮杂二环[2.2.1]庚烷(4.4mg,0.045mmol)。于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C24H24F2N7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝464.2；实测值：464.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.14(s,1H),8.48(s,1H),8.22(s,1H),8.12-8.00(m,1H),7.48(d,J＝9.3Hz,2H),4.26(s,2H),4.15(d,J＝4.9Hz,2H),3.93(s,3H),2.05(d,J＝7.5Hz,4H),1.76(dd,J＝19.6,8.2Hz,4H)ppm。
实施例69.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺
这种化合物是根据实施例68中所述的程序使用7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷代替7-氮杂二环[2.2.1]庚烷作为起始材料来制备。C25H26F2N7O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝494.2；实测值：494.3。
实施例70.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺
步骤1. 5-(4-(2-氯丙酰胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(385mg,0.903mmol,实施例68,步骤1)和2-氯丙酸(98mg,0.903mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(315μL,1.8mmol)和六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓(515mg,1.35mmol)。在室温下搅拌2h后，添加水并通过过滤收集沉淀的产物，干燥且未经进一步纯化即用于下一步骤(427mg,88％)。C24H24ClF2N6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝517.2；实测值：517.2。
步骤3.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺
向5-(4-(2-氯丙酰胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.029mmol)和DIPEA(0.01mL,0.06mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加吡咯烷(4mg,0.06mmol)。于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C23H24F2N7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝452.2；实测值：452.3。
实施例71. 1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺(15mg,0.033mmol,实施例63,步骤2)和三乙胺(0.018mL,0.131mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中添加碳酸双(三氯甲基)酯(14.62mg,0.049mmol)。在室温下搅拌1h后，添加2-甲氧基乙-1-胺(5mg,0.06mmol)且将所得混合物再搅拌1h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂。然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并且将所得混合物于80℃下搅拌1h。然后添加甲醇(1mL)并将反应物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C20H20F2N7O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝428.2；实测值：428.1。
实施例72. 2-(氮杂环丁-1-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
步骤1. 1-(二氟甲氧基)-3-氟-5-硝基苯
向氯二氟乙酸钠(5.82g,38.2mmol)和碳酸钾(2.64g,19.10mmol)于DMF(17ml)和水(2ml)中的混合物中添加3-氟-5-硝基苯酚(1.5g,9.55mmol)，并将混合物于100℃下搅拌6h(小心！产生大量CO2)。冷却后，将混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。然后将分离的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Biotage IsoleraTM纯化粗物质(1.3g,66％)。
步骤2. 3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺
将1-(二氟甲氧基)-3-氟-5-硝基苯(1.3g,6.28mmol)、铁(2.454g,43.9mmol)和氯化铵(2.02g,37.7mmol)于四氢呋喃(5ml)、水(7ml)和甲醇(5ml)中的混合物回流3h。冷却至室温后，过滤出固体并在真空中蒸发溶剂。通过Biotage IsoleraTM纯化粗产物浓缩物(1.27g,99％)。C7H7F3NO的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝178.1；实测值：178.1。
步骤3. 4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺
于0℃下向3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺(1.27g,7.17mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加NBS(1.3g,7.3mmol)。在室温下搅拌1h后，添加水并将反应混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层用盐水洗涤并通过Biotage IsoleraTM纯化(0.91g,50％)。C7H6BrF3NO的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝256.0；实测值：256.0。
步骤4. 3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺
在氮气下向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂硼戊环基](1.35g,5.33mmol)、乙酸钾(1.05g,10.6mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(0.29g,0.36mmol)的混合物中添加4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺(0.909g,3.55mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。将混合物于100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用DCM稀释并通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液。通过BiotageIsoleraTM纯化残余物(540mg,50％)。C13H18BF3NO3的LCMS计算值(M+H)+ m/z＝304.1；实测值：304.2。
步骤5. 5-(4-氨基-2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(330mg,0.989mmol,中间体1)、3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(360mg,1.186mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(75mg,0.096mmol)和磷酸钾(406mg,1.91mmol)放置于烧瓶中并将烧瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气的水(2mL)，并将反应混合物于90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(291mg,62％)。C22H22F3N6O3的LCMS计算值(M+H)+m/z＝475.2；实测值：475.2。
步骤6. 5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-(4-氨基-2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(188mg,0.396mmol)和2-氯乙酸(37mg,0.39mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(138μL,0.79mmol)和六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓(226mg,0.59mmol)。在室温下搅拌2h后，添加水并通过过滤收集沉淀的产物，干燥且未经进一步纯化即用于下一步骤(209mg,96％)。C24H23ClF3N6O4的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝551.1；实测值：551.2。
步骤7. 2-(氮杂环丁-1-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
向5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.027mmol)和DIPEA(0.01mL,0.06mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(3mg,0.05mmol)。于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C22H21F3N7O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝472.2；实测值：472.2。
实施例73.N-(3-氯-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
步骤1. 5-(2-氯-4-(2-氯乙酰胺基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例72(步骤3-6)中所述的程序使用3-氯-5-氟苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料来制备。C23H22Cl2FN6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝519.1；实测值：519.1。
步骤2.N-(3-氯-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
向5-(2-氯-4-(2-氯乙酰胺基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.029mmol)和DIPEA(0.01mL,0.06mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加吡咯烷(4mg,0.06mmol)。于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C22H22ClFN7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝454.2；实测值：454.2。
实施例74.N-(3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
步骤1. 5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例72(步骤3-6)中所述的程序使用3-氟-5-甲氧基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料来制备。C24H25ClFN6O4的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝515.2；实测值：515.2。
步骤2.N-(3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
向5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.029mmol)和DIPEA(0.01mL,0.06mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加吡咯烷(4mg,0.06mmol)。于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C23H25FN7O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝450.2；实测值：450.3。
实施例75. 2-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-N-(3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
这种化合物是根据实施例74中所述的程序使用3,3-二甲基氮杂环丁烷代替吡咯烷作为起始材料来制备。C24H27FN7O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝464.2；实测值：464.3。
实施例76. 3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基氨基甲酸1-甲基哌啶-4-基酯
步骤1. 5-(4-氨基-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例72(步骤3-5)中所述的程序使用3-氟-5-甲氧基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料来制备。C22H24FN6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝439.2；实测值：439.2。
步骤2. 3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基氨基甲酸1-甲基哌啶-4-基酯
向5-(4-氨基-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.034mmol)和三乙胺(0.019mL,0.137mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液中添加碳酸双(三氯甲基)酯(15.23mg,0.051mmol)。在室温下搅拌30min后，添加1-甲基哌啶-4-醇(3.94mg,0.034mmol)并将反应混合物再搅拌1h。在用甲醇淬灭后，蒸发溶剂并添加TFA(1mL)。在室温下搅拌30min后，将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C24H27FN7O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝480.2；实测值：480.1。
实施例77. 2-(氮杂环丁-1-基)-N-(2,3,5-三氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
步骤1. 5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2,3,6-三氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例72(步骤3-6)中所述的程序使用2,3,5-三氟苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料来制备。C23H21ClF3N6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝521.2；实测值：521.2。
步骤2. 2-(氮杂环丁-1-基)-N-(2,3,5-三氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
向5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2,3,6-三氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10mg,0.019mmol)和DIPEA(0.01mL,0.06mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(2.2mg,0.04mmol)。于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C21H19F3N7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝442.2；实测值：442.1。
实施例78.N-(3-氯-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
步骤1. 5-(2-氯-4-(2-氯乙酰胺基)-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例72(步骤3-6)中所述的程序使用3-氯-5-甲基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料来制备。C24H25Cl2N6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝515.1；实测值：515.2。
步骤2.N-(3-氯-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
向5-(2-氯-4-(2-氯乙酰胺基)-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10mg,0.019mmol)和DIPEA(0.01mL,0.06mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加二甲胺HCl盐(2mg,0.04mmol)。于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C21H23ClN7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝424.2；实测值：424.2。
实施例79. 2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-N-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
步骤1. 5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例72(步骤4-6)中所述的程序使用4-溴-3-甲基苯胺代替4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料来制备。C24H26ClN6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝481.2；实测值：481.2。
步骤2.(1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮
向(1S,4R)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2.39g,21.90mmol)于MeOH(15.0mL)中的溶液中添加Pd/C(0.583g,5wt％)。在室温下在氢气下搅拌2h后，过滤出催化剂并在真空中蒸发溶剂。所得粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。C6H10NO的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝112.1；实测值：112.1。
步骤3.(1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷,HCl盐
向(1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮(2.35g,21.14mmol)于THF(15.0mL)中的溶液中添加LAH(25.4mL,25.4mmol)溶液(1.0M于THF中)。将反应回流3h。然后将反应小心用水和NaOH溶液淬灭。过滤出固体，并向所得溶液中添加二噁烷中的4M HCl溶液。在真空中溶剂蒸发后，所得所需产物的粗制HCl盐未经进一步纯化即用于下一步骤。C6H12N的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝98.1；实测值：98.1。
步骤4. 2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-N-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
向5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10mg,0.021mmol)和DIPEA(0.01mL,0.06mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加(1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(4mg,0.04mmol)。于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C25H28N7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝442.2；实测值：442.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69-10.58(m,1H),9.55(s,1H),9.22(s,1H),8.53(s,1H),8.18(s,1H),8.09(s,1H),7.63-7.53(m,2H),7.54-7.45(m,1H),4.36-4.04(m,3H),3.93(s,3H),3.63-2.58(m,3H),2.35(s,3H),2.09-1.36(m,6H)ppm。
实施例80.N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
步骤1. 5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例72(步骤3-6)中所述的程序使用3-氟-5-甲基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料来制备。C24H25ClFN6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝499.2；实测值：499.2。
步骤2.N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
向5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.03mmol)和DIPEA(0.01mL,0.06mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加吡咯烷(5μl,0.06mmol)。于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C23H25FN7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝434.2；实测值：434.2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.15(s,1H),8.49(s,1H),8.08(s,1H),8.07-8.01(m,1H),7.54(dd,J＝11.4,1.6Hz,1H),7.27(s,1H),4.30(d,J＝3.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.66(br,2H),3.17(br,2H),2.17(s,3H),2.04(br,2H),1.94(br,2H)ppm。
实施例81. 2-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
这种化合物是根据实施例80中所述的程序使用二甲胺代替吡咯烷作为起始材料来制备。C21H23FN7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝408.2；实测值：408.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.20(s,1H),8.51(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.61-7.49(m,1H),7.28(s,1H),4.20(s,2H),3.92(s,3H),2.92(s,6H),2.18(s,3H)ppm。
实施例82. 2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
这种化合物是根据实施例80中所述的程序使用7-氮杂二环[2.2.1]庚烷代替吡咯烷作为起始材料来制备。C25H27FN7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝460.2；实测值：460.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.23(s,1H),8.52(s,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.57(d,J＝11.3Hz,1H),7.31(s,1H),4.25(s,2H),4.13(d,J＝4.3Hz,2H),3.92(s,3H),2.18(s,3H),2.05(s,4H),1.76(dd,J＝20.9,8.2Hz,4H)ppm。
实施例83. 2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
这种化合物是根据实施例80中所述的程序使用7-(1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(实施例79,步骤3)代替吡咯烷作为起始材料来制备。C25H27FN7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝460.2；实测值：460.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84-10.71(m,1H),9.15(s,1H),8.49(s,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.53(d,J＝11.5Hz,1H),7.28(s,1H),4.40-4.04(m,3H),3.92(s,3H),3.65-2.84(m,2H),2.70-2.59(m,1H),2.17(s,3H),2.06-1.37(m,6H)ppm。
实施例84. 3-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)丙酰胺
步骤1. 5-(4-氨基-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例72(步骤3-5)中所述的程序使用3-氟-5-甲基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料来制备。C22H24FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝423.2；实测值：423.2。
步骤2. 3-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)丙酰胺
向5-(4-氨基-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10mg,0.024mmol)和3-(二甲基氨基)丙酸(2.77mg,0.024mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL,0.07mmol)和六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓(15mg,0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂。然后添加TFA(1mL)并将混合物在室温下搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C22H25FN7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝422.2；实测值：422.3。
实施例85. 2-氰基-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
这种化合物是根据实施例84中所述的程序使用2-氰基乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸作为起始材料来制备。C20H17FN7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝390.2；实测值：390.3。
实施例86.N-甲基-1-(2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺
步骤1.(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲醇
在氮气下向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂硼戊环基](2.05g,8.1mmol)、乙酸钾(1.05g,10.7mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(0.44g,0.54mmol)的混合物中添加(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(1.08g,5.37mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。将混合物于100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用DCM稀释并通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液。通过Biotage IsoleraTM纯化残余物(446mg,36％)。C14H20BO2的LCMS计算值(M+H-H2O)+m/z＝231.2；实测值：231.2。
步骤2. 5-(3-(羟基甲基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.498mmol,中间体1)、(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲醇(446mg,1.798mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(118mg,0.15mmol)和磷酸钾(636mg,3mmol)放置于烧瓶中并将烧瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(15mL)和脱气的水(1.5mL)。将混合物于90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂并通过BiotageIsoleraTM纯化所得粗产物(190mg,30％)。C23H26N5O3的LCMS计算值(M+H)+ m/z＝420.2；实测值：420.3。
步骤3. 5-(3-甲酰基-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-(3-(羟基甲基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(190mg,0.453mmol)和吡啶(44.0μl,0.544mmol)于DCM(5ml)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(231mg,0.544mmol)。在室温下搅拌1h后，在真空中蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(170mg,90％)。C23H24N5O3的LCMS计算值(M+H)+m/z＝418.2；实测值：418.2。
步骤4.N-甲基-1-(2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺
向甲胺(2M于THF中,12μl,0.024mmol)、乙酸(2.74μl,0.048mmol)和5-(3-甲酰基-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10mg,0.024mmol)于DCE(1ml)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(10.15mg,0.048mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂。然后添加TFA(1mL)并将反应在室温下搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C19H21N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝333.2；实测值：333.2。
实施例87.N-甲基-1-(4-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺
这种化合物是根据实施例86中所述的程序使用(3-溴-4-甲基苯基)甲醇代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作为起始材料来制备。C19H21N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝333.2；实测值：333.2。
中间体3.(3-溴-2-(三氟甲基)苯基)甲醇
向3-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸(0.97g,3.61mmol)和三乙胺(0.528mL,3.79mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中添加氯甲酸异丁酯(0.491mL,3.79mmol)。在室温下搅拌30min后，过滤出固体，将四氢硼酸钠(0.273g,7.21mmol)于水(1.300mL)中的溶液缓慢添加至滤液中。在室温下搅拌30min后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(550mg,64％)。
实施例88.N-甲基-1-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)甲胺
这种化合物是根据实施例86中所述的程序使用(3-溴-2-(三氟甲基)苯基)甲醇(中间体3)代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作为起始材料来制备。C19H18F3N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝387.2；实测值：387.1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.10-9.00(m,2H),8.48(s,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),8.06(d,J＝0.6Hz,1H),7.86(t,J＝7.7Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),4.41(s,2H),3.92(s,3H),2.75(t,J＝5.2Hz,3H)ppm。
实施例89. 5-(3-(氮杂环丁-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例86和88中所述的程序使用氮杂环丁烷代替甲胺作为起始材料来制备。C21H20F3N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝413.2；实测值：413.2。
实施例90.N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苄基)四氢-2H-哌喃-4-胺
这种化合物是根据实施例86和88中所述的程序使用四氢-2H-哌喃-4-胺代替甲胺作为起始材料来制备。C23H24F3N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝457.2；实测值：457.1。
实施例91.N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苄基)丙-2-胺
这种化合物是根据实施例86和88中所述的程序使用丙-2-胺代替甲胺作为起始材料来制备。C21H22F3N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝415.2；实测值：415.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝1.0Hz,1H),8.91(br,1H),8.46(s,1H),8.14-8.04(m,2H),7.92-7.81(m,2H),7.68(t,J＝4.4Hz,1H),4.39(br,2H),3.93(s,3H),3.52(dq,J＝11.9,5.9Hz,1H),1.35(d,J＝6.5Hz,6H)ppm。
中间体4.(3-溴-4-氟-2-甲基苯基)甲醇
向3-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸乙酯(烯胺，1.25g,4.79mmol)于THF(15.0mL)中的溶液中添加LAH溶液(5.75mL,5.75mmol,1.0M于THF中)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应小心用水和NaOH溶液淬灭。过滤出固体后，在真空中蒸发滤液的溶剂。所得粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。C8H7BrF的LCMS计算值(M+H-H2O)+:m/z＝201.0；实测值：201.0。
实施例92. 1-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例86中所述的程序使用(3-溴-4-氟-2-甲基苯基)甲醇(中间体4)代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作为起始材料来制备。C19H20FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝351.2；实测值：351.2。
实施例93.N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺
这种化合物是根据实施例86和92中所述的程序使用丙-2-胺代替甲胺作为起始材料来制备。C21H24FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝379.2；实测值：379.3。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.67(br,1H),8.48(s,1H),8.04(s,2H),7.58(dd,J＝8.5,5.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,1H),4.30-4.16(m,2H),3.92(s,3H),3.48(dp,J＝12.4,6.3Hz,1H),2.15(s,3H),1.34(d,J＝6.5Hz,6H)ppm。
实施例94. 5-(3-(氮杂环丁-1-基甲基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例86和92中所述的程序使用氮杂环丁烷代替甲胺作为起始材料来制备。C21H22FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝377.2；实测值：377.3。
实施例95. 3-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-异丙基环丁胺
步骤1. 3-(3,5-二氟苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
向3-(3,5-二氟苯基)环丁-1-胺(2.5g,13.65mmol)和三乙胺(4.14g,40.9mmol)于THF(25ml)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(4.77g,21.83mmol)。在室温下搅拌1h后，在真空中蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(3.2g,90％)。C11H12F2NO2的LCMS计算值(M+H-C4H8)+m/z＝228.1；实测值：228.1。
步骤2. 3-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
于-78℃下向3-(3,5-二氟苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(3.2g,11.29mmol)于THF(35mL)中的溶液中添加己烷中的2.5M正丁基锂(13.55mL,33.9mmol)。将反应混合物于-78℃下搅拌1小时，之后逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(6.3g,33.9mmol)。将所得溶液于-78℃下再搅拌1小时，然后升温至室温并用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(2.7g,65％)。C17H23BF2NO4的LCMS计算值(M+H-C4H8)+m/z＝354.2；实测值：354.2。
步骤3. 5-(4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(600mg,1.8mmol,中间体1)、(3-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.177g,2.88mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(280mg,0.36mmol)和磷酸钾(626mg,2.9mmol)放置于烧瓶中并将烧瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气的水(2mL)。将反应混合物于90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(753mg,72％)。C30H35F2N6O4的LCMS计算值(M+H)+m/z＝581.3；实测值：581.3。
步骤4. 3-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)环丁胺
向5-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(550mg,0.9mmol)中添加二噁烷中的4MHCl溶液(2mL,8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。然后在真空中蒸发溶剂，将所得粗产物干燥并未经进一步纯化即用于下一步骤。C20H19F2N6的LCMS计算值(M+H)+m/z＝381.2；实测值：381.1。
步骤5. 3-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-异丙基环丁胺
向丙-2-酮(2.290mg,0.039mmol)、乙酸(2.74μl,0.048mmol)和3-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)环丁-1-胺(15.0mg,0.039mmol)于DCE(1ml)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(16.7mg,0.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C23H25F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝423.2；实测值：423.3。
实施例96. 2-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺
步骤1. 5-(2,6-二氟-4-(2-羟基乙基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例95(步骤2-3)中所述的程序使用2-(3,5-二氟苯基)乙醇代替3-(3,5-二氟苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C23H24F2N5O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝456.2；实测值：456.2。
步骤2. 5-(2,6-二氟-4-(2-氧代基乙基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-(2,6-二氟-3-(2-羟基乙基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.78g,1.713mmol)和吡啶(166.0μl,2.05mmol)于DCM(15ml)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(870mg,2.05mmol)。在室温下搅拌1h后，在真空中蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(653mg,84％)。C23H22F2N5O3的LCMS计算值(M+H)+m/z＝454.2；实测值：454.2。
步骤3. 2-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺
向甲胺(2M于THF中,12μl,0.024mmol)、乙酸(2.74μl,0.048mmol)和5-(2,6-二氟-4-(2-氧代基乙基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(11.0mg,0.024mmol)于DCE(1ml)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(10.15mg,0.048mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂。然后添加TFA(1mL)，并将混合物在室温下搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C19H19F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝369.2；实测值：369.2。
实施例97. 2-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺
这种化合物是根据实施例96中所述的程序使用2-(2,4-二氟苯基)乙醇代替2-(3,5-二氟苯基)乙醇作为起始材料来制备。C19H19F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝369.2；实测值：369.1。
实施例98.N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯乙基)四氢-2H-哌喃-4-胺
这种化合物是根据实施例97中所述的程序使用四氢-2H-哌喃-4-胺代替甲胺作为起始材料来制备。C23H25F2N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝439.2；实测值：439.2。
实施例99.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯乙基)-1-异丙基氮杂环丁-3-胺
这种化合物是根据实施例96中所述的程序使用1-异丙基氮杂环丁-3-胺代替甲胺作为起始材料来制备。C24H28F2N7的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝452.2；实测值：452.2。
中间体5.5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例34(步骤1-5)中所述的程序使用Boc2O代替SEM-Cl作为试剂来制备。C18H18FIN3O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝470.0；实测值：470.0。
实施例100. 2-氟-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1. 3-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,2.131mmol,中间体5)、(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.506g,2.56mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(280mg,0.36mmol)和磷酸钾(626mg,2.9mmol)放置于烧瓶中并将烧瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气的水(2mL)且将反应物于90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物(835mg,79％)。C26H24F2N3O5的LCMS计算值(M+H)+m/z＝496.2；实测值：496.1。
步骤2. 2-氟-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酸
向3-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(618mg,1.246mmol)于甲醇(4ml)、THF(6.00ml)和水(2.0ml)中的溶液中添加氢氧化锂(0.149g,6.23mmol)。于45℃下搅拌3h后，将反应混合物用HCl溶液中和并在真空中蒸发溶剂。将所得粗产物干燥且未经进一步纯化即用于下一步骤。C20H14F2N3O3的LCMS计算值(M+H)+m/z＝382.1；实测值：382.1。
步骤3. 2-氟-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
向2-氟-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酸(10mg,0.026mmol)和甲胺(2M于THF中,24μl,0.048mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL,0.07mmol)和六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓(15mg,0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，然后将其用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C21H17F2N4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝395.1；实测值：395.2。
实施例101. 5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺
这种化合物是根据实施例100中所述的程序使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶甲酸甲酯代替(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸作为起始材料来制备。C20H17FN5O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝378.1；实测值：378.1。
实施例102. 4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例100中所述的程序使用3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸代替(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸作为起始材料来制备。C22H20FN4O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝407.2；实测值：407.2。
实施例103. 4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例100中所述的程序使用4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基硼酸代替(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸作为起始材料来制备。C22H20FN4O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝391.2；实测值：391.2。
实施例104. 1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺
步骤1. 1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(200mg,0.400mmol,实施例34,步骤5)、8-羟基喹啉(11.63mg,0.080mmol)、碳酸钾(111mg,0.801mmol)和碘化铜(I)(15.2mg,0.080mmol)放置于具有隔片的小瓶中。将小瓶抽真空并回填氮气3次。添加1H-咪唑-4-甲酸甲酯(76mg,0.601mmol)于DMSO(2ml)中的溶液后，将反应混合物于100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，添加水，将混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。通过Biotage IsoleraTM纯化粗产物。C24H29FN5O4Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝498.2；实测值：498.3。
步骤2. 1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸
向1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(25mg,0.049mmol)于四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)中的溶液中添加1M氢氧化钠溶液水(1mL,1mmol)。在室温下搅拌2h后，通过添加1MHCl溶液将pH调节至5。然后将混合物用乙酸乙酯萃取并将有机相用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂。所得固体产物未经进一步纯化即用于下一步骤。C23H27FN5O4Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝484.2；实测值：484.1。
步骤3. 1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺
向1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸(0.01g,0.02mmol)和异丙胺(4.43μl,0.052mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL,0.07mmol)和六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓(15mg,0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发溶剂。然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并将反应混合物于80℃下搅拌1h。然后添加甲醇(1mL)，并将反应混合物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C20H20FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝395.2；实测值：395.2。
实施例105. 1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
这种化合物是根据实施例104中所述的程序使用甲胺代替异丙胺作为起始材料来制备。C18H16FN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝367.1；实测值：367.1。
实施例106. 5-(4-(氮杂环丁-2-基甲氧基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
步骤1. 3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚
这种化合物是根据实施例57(步骤1)中所述的程序使用(2,6-二氟-4-羟基苯基)硼酸代替3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯作为起始材料来制备。C22H26F2N5O2Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝458.2；实测值：458.2。
步骤2. 5-(4-(氮杂环丁-2-基甲氧基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚(30mg,0.066mmol)于DMF(1ml)中的溶液中添加2-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(24.60mg,0.098mmol)和碳酸铯(32.0mg,0.098mmol)。将反应混合物于90℃下搅拌过夜后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂。然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并将反应混合物于80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并将反应混合物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C20H19F2N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝397.2；实测值：397.2。
实施例107. 5-(2,6-二氟-4-(四氢-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例106中所述的程序使用4-氯四氢-2H-哌喃代替2-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C21H20F2N5O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝412.2；实测值：412.2。
实施例108. 5-(2,6-二氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例106中所述的程序使用4-(溴甲基)吡啶代替2-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C22H17F2N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝419.1；实测值：419.1。
实施例109.二甲基氨基甲酸3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基酯
向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚(30mg,0.066mmol,实施例106,步骤1)于THF(1ml)中的溶液中添加二甲基氯化胺甲酰(10.58mg,0.098mmol)和三乙胺(0.018ml,0.131mmol)。在室温下搅拌30min后，添加1-甲基哌啶-4-醇(3.94mg,0.034mmol)，并将反应混合物搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌1h后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂。然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并将反应混合物于80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并将反应混合物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C19H17F2N6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝399.1；实测值：399.1。
实施例110.吗啉-4-甲酸3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基酯
这种化合物是根据实施例109中所述的程序使用吗啉-4-羰基氯代替二甲基氯化胺甲酰作为起始材料来制备。C21H19F2N6O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝441.2；实测值：441.1。
实施例111.N-甲基-1-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺
这种化合物是根据实施例86中所述的程序使用(4-溴-3-甲基苯基)甲醇代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作为起始材料来制备。C19H21N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝333.2；实测值：333.1。
实施例112.N-甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)甲胺
这种化合物是根据实施例86中所述的程序使用(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作为起始材料来制备。C19H18F3N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝387.2；实测值：387.1。
实施例113. 1-(5-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
步骤1. 4-溴-3-氟-5-甲基苯胺
向在冰浴中冷却至0℃的3-氟-5-甲基苯胺(Combi-Blocks,11g,88mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(15.8g,89mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟。升温至室温后，将反应物再搅拌1小时。然后添加水和EtOAc，并将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥并在减压下蒸发溶剂。通过BiotageIsoleraTM纯化粗产物(17.2g,96％)。C7H8BrFN的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝203.9；实测值：204.0。
步骤2. 2-溴-1-氟-5-碘-3-甲苯
向在冰浴中冷却至0℃的4-溴-3-氟-5-甲基苯胺(7.28g,36mmol)于乙腈(190mL)中的溶液中添加溶解于H2O(10mL)中的硫酸(4.75mL,89mmol)。搅拌5分钟后，逐滴添加亚硝酸钠(4.92g,71.4mmol)于水(10mL)中的溶液并于0℃下将反应混合物再搅拌15分钟。然后添加水(20mL)中的碘化钾(23.7g,143mmol)，并移除冰浴。升温至室温后，将反应混合物再搅拌20分钟，之后通过添加Na2S2O3水溶液淬灭反应。然后将混合物用乙酸乙酯萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM纯化粗产物(10.3g,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(br s,1H),7.29(m,1H),2.38(s,3H)ppm。
步骤3. 2-溴-1-氟-3-甲基-5-乙烯基苯
向2-溴-1-氟-5-碘-3-甲苯(10.3g,32.8mmol)于1,4-二噁烷(80mL)和水(13.3mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼戊环(Aldrich,6.16mL,34.5mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)(2.40g,3.3mmol)和磷酸钾(13.9g,65.7mmol)。将反应混合物脱气，回填氮气，并加热至70℃并保持1h。冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤。将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM纯化粗产物(5.46g,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(br s,1H),7.01(dd,J＝2.0,9.4Hz,1H),6.60(dd,J＝10.9,17.5Hz,1H),5.75(d,J＝17.5Hz,1H),5.31(d,J＝10.9Hz,1H),2.42(s,3H)ppm。
步骤4. 4-溴-3-氟-5-甲基苯甲醛
向2-溴-1-氟-3-甲基-5-乙烯基苯(5.46g,25.4mmol)于丙酮(46mL)和水(4.6mL)中的溶液中依序添加过碘酸钠(21.7g,102mmol)和4％四氧化锇水溶液(8.07mL,1.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物经硅藻土垫过滤。将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM纯化粗产物(3.22g,58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),2.52(s,3H)ppm。
步骤5. 1-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺
在配备有磁力搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，将4-溴-3-氟-5-甲基苯甲醛(1.46g,6.70mmol)溶解于MeOH(6.70mL)中，并将反应混合物放置于氮气环境下。此后，添加甲胺(3.15g,33.5mmol)于乙醇中的33％溶液和异丙醇钛(IV)(0.982mL,3.35mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后向反应混合物中逐份添加硼氢化钠(1.01g,26.8mmol)，并在室温下继续搅拌额外1.5小时。向反应混合物中添加NH4OH(30％水溶液)并再继续搅拌15分钟。然后将反应混合物用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。然后使水层呈碱性并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，获得浅黄色油状1-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺(1.32g,85％)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。C9H12BrFN的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝232.0；实测值：231.9.
步骤6. 4-溴-3-氟-5-甲基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺(1.32g,5.67mmol)和三乙胺(1.58mL,11.34mmol)于THF(18.9mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.58mL,6.80mmol)。然后将反应混合物于环境温度下搅拌1小时。然后将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM纯化粗产物(1.42g,78％)。C10H12BrFNO2的LCMS计算值(M+H-C4H8)+m/z＝276.0；实测值：276.0。
步骤7. 3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在具有搅拌棒的烘箱干燥的20mL闪烁小瓶中，将(4-溴-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(573mg,1.73mmol)溶解于THF(11.5mL)中。将反应混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃并逐滴添加BuLi(己烷中的1.6M溶液,1.19mL,1.90mmol)。然后将反应混合物搅拌3分钟，之后逐滴添加2-异丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(427μL,2.25mmol)。将混合物升温至室温并再搅拌5小时。然后通过添加水淬灭反应混合物，使用1NHCl酸化至pH 5-6，并用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，获得3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(679mg，定量产率)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。C16H24BrFNO4的LCMS计算值(M+H-C4H8)+ m/z＝324.2；实测值：324.1。
步骤8. 5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在配备有磁力搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，将5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.649g,2.56mmol)和(3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(970mg,2.56mmol)溶解于1,4-二噁烷(8.0mL)和水(2.0mL)中。向此混合物中添加氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(400mg,0.51mmol)和磷酸钾(1.6g,7.67mmol)。将反应混合物脱气(通过使氮气鼓泡通过其)，密封并加热至75℃并保持1h。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过Biotage IsoleraTM纯化粗产物(300mg,25％)。C25H32FN4O4的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝471.2；实测值：471.2。
步骤9. 5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在具有搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，将5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.30g,0.638mmol)和碳酸钾(0.441g,3.19mmol)溶解于1,4-二噁烷(5mL)和水(5mL)中。将反应混合物加热至80℃并保持2小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将粗制中间体溶解于DMF(10mL)中并添加N-碘琥珀酰亚胺(0.15g,0.7mmol)，并将反应混合物加热至60℃并保持1小时。向反应混合物中添加三乙胺(0.15ml,1mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.168ml,0.72mmol)，将其于室温下再搅拌1h。然后将反应混合物在减压下浓缩并通过Biotage IsoleraTM纯化粗产物。C25H31FIN4O4的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝597.1；实测值：597.1。
步骤10. 5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g,0.503mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.082g,0.101mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(0.103g,0.654mmol)和磷酸钾(320mg,1.51mmol)放置于烧瓶中并将烧瓶抽真空并回填氮气三次。添加二噁烷(5ml)和脱气的水(0.5ml)，并将反应混合物于80℃下搅拌1h。冷却至室温后，添加水，并将混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。通过Biotage IsoleraTM纯化粗产物。C30H34ClFN5O4的LCMS计算值(M+H)+m/z＝582.2；实测值：582.2。
步骤11. 1-(5-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
向5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.020g,0.034mmol)于2-甲氧基乙-1-醇(0.5mL)中的溶液中添加吡咯烷-3-醇(8.98mg,0.103mmol)。于120℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C24H26FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝433.2；实测值：433.2。
实施例114. 1-(3-氟-4-(3-(6-(3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例113中所述的程序使用3-甲氧基哌啶代替吡咯烷-3-醇作为起始材料来制备。C26H30FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝461.2；实测值：461.2。
实施例115. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
步骤1. 3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.3g,0.6mmol,实施例34,步骤5)、三苯基膦氯化钯(50mg,0.07mmol)和2-溴-6-(三丁基锡烷基)吡啶(0.6g,1.34mmol)放置于烧瓶中并将烧瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加DMF(4ml)，并将反应混合物于110℃下搅拌5h。冷却至室温后，添加水，将混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂。通过BiotageIsoleraTM纯化粗产物。C24H27BrFN4O2Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝529.1；实测值：529.1。
步骤2. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(50mg,0.09mmol)、(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸(20mg,0.14mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(5mg,0.006mmol)和磷酸钾(40mg,0.18mmol)放置于烧瓶中并将烧瓶抽真空并回填氮气三次。添加二噁烷(1mL)和脱气的水(0.1mL)，并将反应混合物于90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物。C30H37FN5O2Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝546.3；实测值：546.2。
步骤3. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(16mg,0.03mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg,5wt％)。于室温下在氢气下搅拌2h后，过滤出催化剂。在真空中蒸发滤液的溶剂。然后向所得粗产物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并将反应混合物于80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并将反应混合物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C24H25FN5O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝418.2；实测值：418.2。
实施例116. 3-(4-溴苯乙烯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(50mg,0.1mmol)、1-溴-4-乙烯基苯(55mg,0.3mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(Pd XPhos G2)(5mg,0.006mmol)和磷酸钾(20mg,0.1mmol)放置于小瓶中，并将小瓶抽真空并回填氮气三次。然后添加二噁烷(1mL)和脱气的水(0.1mL)，并将反应混合物于80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂。然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并将反应混合物于80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并将反应混合物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C21H16BrFN3O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝424.1；实测值：424.1。
实施例117. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(6-吗啉基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
步骤1. 4-(3-(6-氯吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例115(步骤1)中所述的程序使用3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸和2-氯-6-(三丁基锡烷基)吡啶代替2-溴-6-(三丁基锡烷基)吡啶作为起始材料来制备。C31H40ClFN5O3Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝612.2；实测值：612.2。
步骤2. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(6-吗啉基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
将(4-(3-(6-氯吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.016mmol)、吗啉(14mg,0.163mmol)、碳酸铯(5.3mg,0.016mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G2,5mg,6.3μmol)放置于小瓶中，并将小瓶抽真空并回填氮气三次。添加二噁烷(2mL)并将反应混合物于100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，过滤出固体，并且在真空中蒸发滤液的溶剂。然后向粗制残余物中添加1M HCl水溶液(1mL)和HCl于二噁烷中的4M溶液(1mL)，并将反应混合物于80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并将反应混合物于80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C24H26FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝433.2；实测值：433.3。
实施例118.N-乙基-6-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺
这种化合物是根据实施例117中所述的程序使用N-甲基乙胺代替吗啉作为起始材料来制备。C23H26FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝405.2；实测值：405.3。
实施例119. 1-(3-氟-4-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺
步骤1. 3-氟-5-(三氟甲基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(20.0g,104mmol)于MeOH(500ml)中的溶液中添加甲胺溶液(104ml,208mmol,2M于THF中)并将反应在室温下搅拌1小时。此时间后，添加硼氢化钠(7.88g,208mmol)，并将反应混合物再搅拌30min。将反应混合物浓缩至干燥，并添加300mL DCM。添加碳酸氢钠水溶液，并将反应混合物在室温下再搅拌1小时。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。向所得残余物于DCM(521ml)中的溶液中添加三乙胺(14.5ml,104mmol)和二碳酸二叔丁酯(22.7g,104mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将溶液浓缩至干燥，并通过硅胶色谱使用己烷中的0-70％乙酸乙酯纯化残余物，获得无色油状所需产物(15.1g,47.0％)。C10H10F4NO2(M+H-C4H8)+的LC-MS计算值：252.1；实测值：252.2。
步骤2. 5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
于-78℃下向(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g,7.5mmol)于THF(33.3ml)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(8.98ml,22.5mmol)，并将反应混合物于-78℃下搅拌1小时。添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(5.57g,29.9mmol)，并经1小时将混合物升温至室温。将所得溶液用水淬灭，中和至pH＝6，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且然后浓缩至干燥。向所得残余物于二噁烷(33.3ml)和水(8.32ml)中的溶液中添加磷酸钾(1.30g,7.48mmol)和5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.94mmol)。将混合物用N2脱气，添加氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.118g,0.150mmol)，并将反应混合物于60℃下搅拌1小时。将混合物浓缩至干燥。通过硅胶色谱使用己烷中的0-100％乙酸乙酯纯化残余物，获得黄色油状所需产物。C25H29F4N4O4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝525.2；实测值：525.2。
步骤3. 5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.30g,0.572mmol)于二噁烷(5ml)和水(5ml)中的溶液中添加碳酸钾(0.395g,2.86mmol)，并将反应混合物于80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用DCM稀释，并用水、碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并且然后浓缩至干燥。
向所得残余物于DMF(6ml)中的溶液中添加NIS(0.143g,0.636mmol)。于70℃下搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温并添加三乙胺(0.089ml,0.636mmol)，之后添加二碳酸二叔丁酯(0.148ml,0.636mmol)。在室温下再搅拌2h后，添加水。将混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。通过Biotage IsoleraTM纯化粗产物。C25H28F4IN4O4的LCMS计算值(M+H)+m/z＝651.1；实测值：651.1。
步骤4. 1-(3-氟-4-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(38.4mg,0.059mmol)、1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(18mg,0.059mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,7.0mg,8.90μmol)和碳酸铯(59.7mg,0.183mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。然后通过注射器添加1,4-二噁烷(2.00ml)，之后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至60℃并保持16h。浓缩反应混合物。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C25H26F4N7的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝500.2；实测值：500.2 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝1.2Hz,1H),9.05(br,1H),8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.24(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),4.50(d,J＝13.0Hz,2H),4.35(t,J＝5.6Hz,2H),3.54(d,J＝11.8Hz,2H),3.27-3.15(m,2H),3.12(s,2H),2.87(s,3H),2.66(t,J＝5.2Hz,3H)ppm。
实施例120. 1-(4-(3-(6-环丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例119中所述的程序使用2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶代替1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪作为起始材料来制备。C23H20F4N5的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝442.2；实测值：442.2。
实施例121. 1-(3-氟-4-(3-(6-吗啉基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例119中所述的程序使用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)吗啉代替1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪作为起始材料来制备。C24H23F4N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝487.2；实测值：487.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝1.2Hz,1H),8.98(br,1H),8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.24-8.15(m,2H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝9.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,1H),4.35(t,J＝5.8Hz,2H),3.77-3.69(m,4H),3.58-3.50(m,4H),2.66(t,J＝5.3Hz,3H)ppm。
实施例122. 1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
步骤1.(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲醇
向3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲醛(4.0g,14.92mmol)于四氢呋喃(149ml)中的溶液中添加硼氢化钠(0.677g,17.91mmol)。2h后，将反应物用饱和碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2. 1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例86中所述的程序(步骤2-4)使用(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲醇代替(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲醇作为起始材料来制备。C18H17F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝355.2；实测值：355.2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝1.2Hz,1H),9.09(br,1H),8.49(s,1H),8.24(s,1H),8.07(d,J＝0.6Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),4.27(t,J＝5.5Hz,2H),3.93(s,3H),2.64(t,J＝5.1Hz,3H)ppm。
实施例123.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺
这种化合物是根据实施例86(步骤2-4)和实施例122中所述的程序使用丙-2-胺代替甲胺作为起始材料来制备。C20H21F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝383.2；实测值：383.3。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝1.2Hz,1H),9.02(br,1H),8.48(s,1H),8.23(s,1H),8.07(d,J＝0.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),4.38-4.19(m,2H),3.93(s,3H),3.37(dt,J＝12.3,6.0Hz,1H),1.33(d,J＝6.5Hz,6H)ppm。
实施例124.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)吡啶-2-胺
这种化合物是根据实施例86(步骤2-4)和实施例122中所述的程序使用吡啶-2-胺代替甲胺作为起始材料来制备。C22H18F2N7的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝418.2；实测值：418.2。
实施例125.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
这种化合物是根据实施例86(步骤2-4)和实施例122中所述的程序使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺代替甲胺作为起始材料来制备。C21H19F2N8的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝421.2；实测值：421.2。
实施例126. 2-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基)乙醇
这种化合物是根据实施例86(步骤2-4)和实施例122中所述的程序使用2-氨基乙醇代替甲胺作为起始材料来制备。C19H19F2N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝385.2；实测值：385.2。
实施例127. 1-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
步骤1.(2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲醇
这种化合物是根据实施例122(步骤1)中所述的程序使用2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲醛代替3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲醛来制备。
步骤2. 1-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例86(步骤2-4)中所述的程序使用(2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲醇代替(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲醇作为起始材料来制备。C18H17F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝355.2；实测值：355.1。
实施例128.N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺
这种化合物是根据实施例86(步骤2-4)和实施例127中所述的程序使用丙-2-胺代替甲胺作为起始材料来制备。C20H21F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝383.2；实测值：383.2。
实施例129.N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)环丙胺
这种化合物是根据实施例86(步骤2-4)和实施例127中所述的程序使用环丙胺代替甲胺作为起始材料来制备。C20H19F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝381.2；实测值：381.2。
实施例130. 5-(2,6-二氟-3-((3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例86(步骤2-4)和实施例127中所述的程序使用3-甲氧基哌啶代替甲胺作为起始材料来制备。C23H25F2N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝439.2；实测值：439.2。
实施例131. 1-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例119中所述的程序使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪作为起始材料来制备。C19H17F4N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝405.2；实测值：405.2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.22-9.03(m,2H),8.46(s,1H),8.21-8.14(m,1H),8.04(d,J＝0.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),4.36(t,J＝5.5Hz,2H),3.92(s,3H),2.66(t,J＝5.0Hz,3H)ppm。
实施例132. 1-(3-氟-4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例119中所述的程序使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸代替1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪作为起始材料来制备。C26H27F4N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝499.2；实测值：499.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(br,1H),9.16(s,1H),8.14(s,1H),8.02-7.91(m,3H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),4.36(s,2H),4.01-3.87(m,2H),3.66-3.45(m,2H),3.28-3.14(m,2H),3.12-2.98(m,2H),2.88(s,3H),2.66(s,3H)ppm。
实施例133. 1-(4-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(300.0mg,0.503mmol,实施例113,步骤9)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(106mg,0.754mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos PdG2,40mg,50μmol)和磷酸钾(213mg,1.006mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。然后通过注射器添加1,4-二噁烷(5.00ml)，之后添加水(500.0μl)。将反应混合物加热至80℃并保持2h。浓缩反应混合物。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C20H22FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝365.2；实测值：365.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.99(br,1H),8.53(s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J＝0.6Hz,1H),7.38-7.17(m,2H),4.28-4.08(m,4H),2.63(t,J＝5.3Hz,3H),2.18(s,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。
实施例134. 1-(4-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例133中所述的程序使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸作为起始材料来制备。C21H22FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝377.2；实测值：377.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),9.02(br,1H),8.54(s,1H),8.18(s,1H),8.05(s,1H),7.36-7.14(m,2H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.80(tt,J＝7.5,3.8Hz,1H),2.63(t,J＝5.2Hz,3H),2.18(s,3H),1.19-1.12(m,2H),1.06-0.94(m,2H)ppm。
实施例135. 2-(4-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
这种化合物是根据实施例133中所述的程序使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈代替(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸作为起始材料来制备。C25H21FN7的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝438.2；实测值：438.1。
实施例136. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-(四氢-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例133中所述的程序使用1-(四氢-2H-哌喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸作为起始材料来制备。C23H26FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝421.2；实测值：421.2。
实施例137. 1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基环丙胺
这种化合物是根据实施例95中所述的程序使用1-(3,5-二氟苯基)环丙胺代替3-(3,5-二氟苯基)环丁-1-胺和甲醛代替丙-2-酮作为起始材料来制备。C20H19F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝381.2；实测值：381.2。
实施例138. 1-(4-氟-2-甲氧基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
步骤1.叔丁基(4-氟-2-甲氧基苄基氧基)二甲基硅烷
向(4-氟-2-甲氧基苯基)甲醇(1.21g,7.75mmol)于DCM(38.7ml)中的溶液中添加咪唑(0.791g,11.62mmol)和TBS-Cl(9.30ml,9.30mmol)。在室温下1h后，将反应物用水淬灭并分离各层。将水层用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过Biotage IsoleraTM(利用比率为0至20％的乙酸乙酯/己烷的急速纯化***)纯化残余物，以提供褐色固体状所需产物。C14H24FO2Si[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：271.2，实测值271.2。
步骤2. 1-(4-氟-2-甲氧基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺.
这种化合物是根据实施例96中所述的程序使用叔丁基(4-氟-2-甲氧基苄基氧基)二甲基硅烷代替2-(3,5-二氟苯基)乙醇作为起始材料来制备。C19H20FN6O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：367.2，实测值367.2。
实施例139.N-(4-氟-2-甲氧基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺
这种化合物是使用类似于针对实施例138的程序的程序用乙胺替代甲胺来制备。C20H22FN6O的LCMS计算值[M+H]+ m/z：381.1；实测值：381.2。
实施例140.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤1.N-(5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(528mg,2.395mmol)于DCM(8ml)中的悬浮液中添加DMF(12.36μl,0.160mmol)和草酰氯(419μl,4.79mmol)，并搅拌反应混合物直至纯白色悬浮液替代初始橙色悬浮液为止(约2h)。然后将混合物在真空下浓缩并干燥以移除过量草酰氯。添加THF(8ml)，之后添加休尼格碱(hunig's base)(837μl,4.79mmol)。搅拌5min后，一次性添加固体状3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.597mmol)，并将反应混合物加热至85℃并保持3h。冷却至室温后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过Biotage IsoleraTM(利用比率为0至10％的甲醇/二氯甲烷的急速纯化***)纯化残余物，以提供褐色固体状所需产物(342mg,46％)。C18H20BrN6O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：415.2/417.2，实测值415.2/417.2。
步骤2. 3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯.
向3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲醛(2.5g,9.33mmol)于DCE(46.6ml)中的溶液中添加丙-2-胺(1.621ml,18.65mmol)和乙酸(1.602ml,28.0mmol)。在室温下搅拌30min后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.95g,18.65mmol)，并将反应物在室温下再搅拌1h。然后将反应混合物浓缩并再溶解于DCM(37mL)中，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。向滤液中添加三乙胺(2.60ml,18.65mmol)和boc-酸酐(3.25ml,13.99mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3. 5-(4-((叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-溴-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(239mg,0.464mmol)、(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(763mg,1.855mmol)、XPhos Pd G2(36.5mg,0.046mmol)和磷酸钾(246mg,1.159mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(2ml)和水(500μl)，并将反应烧瓶抽真空，回填氮气，然后于80℃下搅拌1h。然后将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过Biotage IsoleraTM(利用比率为2％至10％的甲醇/二氯甲烷的急速纯化***)纯化，以提供褐色固体状所需产物。C38H48F2N7O5[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：720.3，实测值720.3。
步骤4.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将5-(4-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(253mg,0.351mmol)于DCM(900μl)和TFA(900μl)中的溶液在室温下搅拌30min，然后浓缩并在prep-LCMS(XBridgeC18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上直接纯化，以提供所需产物。C28H32F2N7O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：520.2，实测值520.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),10.94(s,1H),10.10(s,1H),9.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.94(s,2H),8.03(d,J＝9.0Hz,2H),7.97(s,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝9.1Hz,2H),4.32-4.23(m,2H),4.08(d,J＝11.4Hz,2H),3.54(s,2H),3.37(dt,J＝12.2,5.9Hz,1H),3.12(m,2H),2.88(s,3H),1.32(s,3H),1.30(s,3H)。
实施例141.N-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤1. 5-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-溴-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(319mg,0.619mmol,实施例140,步骤1)、(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲醇(585mg,2.166mmol,实施例122,步骤1)、XPhos Pd G2(48.7mg,0.062mmol)和磷酸钾(263mg,1.238mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(5ml)和水(1ml)，并将反应烧瓶抽真空并回填氮气。将反应混合物于80℃下搅拌1h。然后将混合物冷却至室温，用DCM稀释并通过硅藻土塞过滤。浓缩滤液并再溶解于DCM(4mL)中。添加二氧化锰(538mg,6.19mmol)，并将反应混合物加热至60℃过夜。然后通过硅藻土塞过滤混合物，并用大量DCM洗涤固体。浓缩滤液，并通过Biotage IsoleraTM(利用比率为20％至100％的乙酸乙酯/己烷、然后比率为0至10％的甲醇/二氯甲烷的急速纯化***)纯化残余物，以提供褐色固体状所需产物。C30H31F2N6O4[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：577.2，实测值577.2。
步骤2.N-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向5-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(53mg,0.092mmol)和吡咯烷(13.07mg,0.184mmol)于DCE(919μl)中的溶液中添加乙酸(15.79μl,0.276mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(48.7mg,0.230mmol)。在室温下搅拌2h后，将混合物用饱和碳酸氢钠淬灭并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解于TFA/DCM的1:1混合物(1mL)中并在室温下搅拌30min，然后用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上直接纯化，以提供所需产物。C29H32F2N7O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：532.2，实测值532.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),10.95(s,1H),10.32(s,1H),10.17(s,1H),9.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,2H),7.98(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝9.1Hz,2H),4.45(d,J＝4.3Hz,2H),4.08(d,J＝10.6Hz,2H),3.54(s,2H),3.48(s,2H),3.14(s,4H),2.88(s,3H),2.07(s,2H),1.90(d,J＝5.8Hz,2H)。
实施例142.N-(5-(4-(氮杂环丁-1-基甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是使用类似于针对实施例141的程序的程序用氮杂环丁烷盐酸盐替代吡咯烷来制备。C28H30F2N7O的LCMS计算值[M+H]+ m/z：518.2；实测值：518.2
实施例143.N-(5-(2,6-二氟-4-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是使用类似于针对实施例141的程序的程序用4-甲氧基氮杂环丁烷替代吡咯烷来制备。C29H32F2N7O2的LCMS计算值[M+H]+ m/z：548.2；实测值：548.2
实施例144.N-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1. 3,5-二氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯.
向3,5-二氟苯甲醛(5.0g,35.2mmol)于MeOH(176ml)中的溶液中添加甲胺(21.11ml,42.2mmol,THF中的2M溶液)并将反应混合物搅拌30min，然后添加硼氢化钠(1.730g,45.7mmol)。继续搅拌直至鼓泡减弱(约15min)。然后将混合物浓缩，再溶解于DCM中并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并过滤。添加三乙胺(7.36ml,52.8mmol)和boc-酸酐(9.80ml,42.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过Biotage IsoleraTM(利用比率为0至40％的乙酸乙酯/己烷的急速纯化***)纯化残余物，以提供固体状所需产物(9.0g,99％)。C13H18F2NO2[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：258.2，实测值258.2。
步骤2. 3-氨基-5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
于-78℃下向(3,5-二氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1849mg,7.18mmol)于THF(16ml)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(5.75ml,14.37mmol,2.5M于己烷中)。将反应混合物于-78℃下搅拌45min，并逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(2.204ml,10.78mmol)。将反应混合物于-78℃下搅拌30min，并且然后升温至室温。然后将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。向残余物中添加1,4-二噁烷(10ml)，之后添加3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(750mg,2.395mmol,实施例1,步骤3)、磷酸钾(1271mg,5.99mmol)和XPhos Pd G2(188mg,0.239mmol)的固体混合物。添加水(2.0ml)，并将反应烧瓶抽真空，回填氮气。将混合物于80℃下搅拌1h。冷却后，将混合物用水和乙酸乙酯稀释，并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过Biotage IsoleraTM(利用比率为0至100％的乙酸乙酯/己烷的急速纯化***)纯化残余物，以提供固体状所需产物(280mg,24％)。C24H30F2N5O4[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：490.2，实测值490.2。
步骤3.N-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(19.36mg,0.154mmol)于DCM(0.5ml)中的悬浮液中添加DMF(0.396μl,5.12μmol)和草酰氯(0.013ml,0.154mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加3-氨基-5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(25mg,0.051mmol)和休尼格碱(0.045ml,0.256mmol)于THF(0.500ml)中的溶液。将反应混合物加热至80℃并保持3h。然后将混合物冷却并浓缩。将残余物溶解于TFA/DCM的1:1混合物中。将所得混合物在室温下搅拌30min，用甲醇稀释，并在prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上直接纯化，以提供所需产物。C19H18F2N7O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：398.2，实测值398.2
实施例145.N-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是使用类似于针对实施例144的程序的程序用3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸替代1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸来制备。于90℃下实施反应。C26H28F2N7O的LCMS计算值[M+H]+ m/z：492.2；实测值：492.2
实施例146.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
步骤1. 3-氨基-5-(4-((叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是使用类似于针对实施例144的步骤1-2的程序的程序用异丙胺替代甲胺来制备。C26H34F2N5O4[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：518.2，实测值518.2
步骤2.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
向3-氨基-5-(4-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(25mg,0.048mmol)和休尼格碱(42.2μl,0.242mmol)于THF(966μl)中的溶液中添加3-甲氧基苯甲酰氯(24.72mg,0.145mmol)。将所得混合物于60℃下搅拌2h，并且然后浓缩。将残余物溶解于TFA/DCM的1:1混合物中。将所得溶液在室温下搅拌1h，用甲醇稀释，并在prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C24H24F2N5O2[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：452.2，实测值452.2
实施例147. 4-(4-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
步骤1. 4-(4-(苄基氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向4-溴苯甲酸甲酯(1.0g,4.65mmol)、哌嗪-1-甲酸苄基酯(1.348ml,6.98mmol)、Ruphos Pd G2(0.181g,0.233mmol)和碳酸铯(4.55g,13.95mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(15ml)，并将反应烧瓶抽真空，回填氮气。将反应混合物于80℃下搅拌过夜。然后将混合物用水和乙酸乙酯稀释并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过Biotage IsoleraTM(利用比率为0至100％的乙酸乙酯/己烷的急速纯化***)纯化残余物，以提供所需产物。
将所得产物溶解于THF/水的1:1混合物(20mL)中，并添加氢氧化锂(0.334g,13.95mmol)。将所得混合物于60℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并用1N HCl和盐水洗涤，并且然后将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。粗制固体未经进一步纯化即用于下一步骤。C19H21N2O4[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：341.2，实测值341.2。
步骤2. 5-(4-((叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸(165mg,0.484mmol)于DCM(968μl)中的溶液中添加DMF(1.5μl,0.019mmol)和草酰氯(85μl,0.968mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，并且然后浓缩。添加甲苯，并浓缩所得混合物。将所得泡沫在高真空下干燥2h。然后将所得固体溶解于THF(968μl)中，并添加休尼格碱(169μl,0.968mmol)。添加3-氨基-5-(4-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.194mmol,实施例122,步骤1)于THF中的溶液，并且将所得混合物于85℃下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过BiotageIsoleraTM(利用比率为0至100％的乙酸乙酯/己烷的急速纯化***)纯化，以提供固体状所需产物。
将所得固体溶解于甲醇(2mL)中，并添加碳载钯(41.2mg,0.039mmol)。将反应烧瓶抽真空并回填来自气球的氢气。在室温下搅拌1h后，通过硅藻土塞过滤混合物，并浓缩滤液。粗产物(71mg,52％)未经进一步纯化即用于下一步骤。C37H46F2N7O5[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：706.3，实测值706.3。
步骤3. 4-(4-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯.
向5-(4-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(14mg,0.020mmol)和休尼格碱(17.32μl,0.099mmol)于DCM(400μl)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(4.61μl,0.060mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，添加TFA，并继续搅拌额外30min。然后将混合物用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C29H32F2N7O3[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：564.2，实测值564.2。
实施例148. 4-(4-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基氨甲酰基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
这种化合物是以类似于实施例147的方式用4-溴-2-氟苯甲酸甲酯替代步骤1中的4-溴苯甲酸甲酯来制备。C29H31F3N7O3[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：582.2，实测值582.2。
实施例149.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤1. 5-(4-((叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是使用实施例147的步骤1-2中概述的程序用4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯替代4-溴苯甲酸甲酯来制备。C38H48F2N7O6[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：736.3，实测值736.3。
步骤2.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向5-(4-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(17mg,0.023mmol)、多聚甲醛(10.51μl,0.116mmol)和乙酸(3.97μl,0.069mmol)的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.69mg,0.069mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加TFA(0.5mL)，并在室温下继续搅拌30min。将混合物用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C29H34F2N7O2[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：550.2，实测值550.2。
实施例150.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是以类似于实施例149的方式用3-溴-2-氟苯甲酸甲酯替代步骤1中的4-溴苯甲酸甲酯来制备。C28H31F3N7O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：538.2，实测值538.2。
实施例151.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是以类似于实施例149的方式用3-溴-4-氟苯甲酸甲酯替代步骤1中的4-溴苯甲酸甲酯来制备。C28H31F3N7O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：538.2，实测值538.2。
实施例152.N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向5-溴-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.039mmol,实施例140,步骤1)、(2-氟-6-甲基苯基)硼酸(9mg,0.058mmol)、XPhos Pd G2(3.05mg,3.88μmol)和磷酸钾(16.47mg,0.078mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(323μl)和水(64μl)。将反应烧瓶抽真空并回填氮气。将反应混合物于80℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解于DCM/TFA的1:1混合物中。将所得混合物在室温下搅拌30min，用甲醇稀释，并在prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C25H26FN6O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：445.2，实测值445.2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.89(s,1H),9.87(s,1H),9.12(d,J＝1.1Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,2H),7.81(s,1H),7.36(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.15(dd,J＝24.4,8.3Hz,2H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),4.08(d,J＝12.6Hz,2H),3.54(d,J＝11.1Hz,2H),3.12(dt,J＝24.9,10.5Hz,4H),2.87(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例153.N-(5-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是以类似于实施例152的方式用(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)硼酸替代(2-氟-6-甲基苯基)硼酸来制备。C25H23F4N6O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：499.2，实测值499.2
实施例154.N-(5-(4-((乙基氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤1.乙基(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
这种化合物是以类似于实施例144(步骤1-2)的方式用3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛替代3,5-二氟苯甲醛和乙胺替代甲胺来制备。C21H31BF4NO4[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：448.2，实测值448.2。
步骤2.N-(5-(4-((乙基氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是以类似于实施例152的方式用乙基(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯替代(2-氟-6-甲基苯基)硼酸来制备。C28H30F4N7O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：556.2，实测值556.2。
实施例155. 5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
步骤1. 5-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.157g,7.71mmol,实施例42,步骤2)溶解于DMF(11.56ml)和乙醇(7.71ml)中。添加三乙胺(3.22ml,23.12mmol)，之后添加dppf-PdCl2(0.629g,0.771mmol)。将反应烧瓶抽真空并回填来自气球的CO气体。将所得溶液于80℃下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过Biotage IsoleraTM(利用比率为0至75％的乙酸乙酯/己烷的急速纯化***)纯化残余物，以提供所需产物。C15H23ClN3O3Si[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：356.2，实测值356.2。
步骤2. 5-氯-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
向5-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(82mg,0.230mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(88mg,0.461mmol)于THF(1152μl)中的混合物中添加叔丁醇钾(922μl,0.922mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过Biotage IsoleraTM(利用比率为2％至10％的甲醇/二氯甲烷的急速纯化***)纯化残余物，以提供所需产物。C24H34ClN6O2Si[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：501.2，实测值501.2。
步骤3. 5-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
向5-氯-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(250mg,0.499mmol)、(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲醇(202mg,0.748mmol)、Xphos Pd G2(39.3mg,0.050mmol)和磷酸钾(212mg,0.998mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(2079μl)和水(416μl)，并将反应烧瓶抽真空并回填氮气。将反应混合物于80℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解于DCM(4mL)中，并添加二氧化锰(434mg,4.99mmol)。将反应混合物加热至60℃并保持1h，然后通过硅藻土塞过滤。浓缩滤液，并通过Biotage IsoleraTM(利用比率为2％至10％的甲醇/二氯甲烷的急速纯化***)纯化残余物，以提供所需产物。C31H37F2N6O3Si[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：607.2，实测值607.2。
步骤4. 5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
向5-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(50mg,0.082mmol)和丙-2-胺(13.49μl,0.165mmol)于甲苯(824μl)中的溶液中添加乙酸(14μl,0.247mmol)，并将混合物加热至80℃。1h后，将其冷却至室温并添加甲醇(1mL)。然后在室温下添加硼氢化钠(6.24mg,0.165mmol)。5min后，添加二噁烷中的4N HCl(1mL)，并将反应混合物加热至80℃并保持1h。然后将混合物冷却至室温，用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C28H32F2N7O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：520.2，实测值520.2
实施例156.N-(5-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤1. 5-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-溴-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.388mmol,实施例140,步骤1)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯胺(198mg,0.776mmol,实施例63,步骤1)、XPhos Pd G2(28.0mg,0.039mmol)和磷酸钾(206mg,0.970mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(3234μl)和水(647μl)，并将反应烧瓶抽真空，回填氮气。将反应混合物于80℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，用DCM稀释并通过硅藻土塞过滤。浓缩滤液且未经进一步纯化即用于下一步骤。C29H32F2N7O3[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：564.2，实测值564.2。
步骤2.N-(5-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
于0℃下向5-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(21mg,0.037mmol)和休尼格碱(19.52μl,0.112mmol)于DCM(745μl)中的溶液中添加2-氯乙酰氯(4.45μl,0.056mmol)，并将反应混合物升温至室温并搅拌1h。然后将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。
将残余物溶解于DMF(745μl)中，并添加吡咯烷(15.41μl,0.186mmol)。将混合物于50℃下搅拌1h，然后冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解于DCM:TFA的1:1混合物中并在室温下搅拌1h。将混合物用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C30H33F2N8O2[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：575.2，实测值575.2
实施例157. 2-氨基-N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤1. 3-氨基-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.79g,5.72mmol)、(2-氟-6-甲基苯基)硼酸(1.320g,8.57mmol)、XPhos Pd G2(0.225g,0.286mmol)和磷酸钾(2.427g,11.43mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(15.24ml)和水(3.81ml)，并将反应烧瓶抽真空并回填氮气。将反应混合物于80℃下搅拌1h。然后将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并分离各层。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过Biotage IsoleraTM(利用比率为0至100％的乙酸乙酯/己烷的急速纯化***)纯化残余物，以提供褐色粉末状所需产物(1.7g,87％)。C18H20FN4O2[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：343.2，实测值343.2。
步骤2. 3-(4-氟-2-硝基苯甲酰胺基)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向4-氟-2-硝基苯甲酸(595mg,3.21mmol)于DCM(7mL)中的悬浮液中添加DMF(11.31μl,0.146mmol)和草酰氯(281μl,3.21mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌直至均质(约1h)。向混合物中添加3-氨基-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.460mmol)和休尼格碱(765μl,4.38mmol)于THF(7mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。添加1-甲基哌嗪(488μl,4.38mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌1h。通过硅藻土塞过滤混合物，并浓缩滤液。通过Biotage IsoleraTM(利用比率为0至100％的乙酸乙酯/己烷的急速纯化***)纯化残余物，以提供浅黄色固体状所需产物(524mg,70％)。C25H22F2N5O5[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：510.2，实测值510.2。
步骤3. 2-氨基-N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向3-(4-氟-2-硝基苯甲酰胺基)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(524mg,1.029mmol)和休尼格碱(539μl,3.09mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(229μl,2.057mmol)，并将反应混合物加热至90℃并保持3h。将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以提供所需产物。将粗产物溶解于甲醇(10mL)中，并添加碳载钯(386mg,0.363mmol)。将反应烧瓶抽真空并回填来自气球的氢气。将反应混合物于55℃下搅拌1h。通过硅藻土塞过滤混合物，并在prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化滤液，以提供所需产物。C25H27FN7O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：460.2，实测值460.2。
实施例158.N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(2-羟基丙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向2-氨基-N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(15mg,0.033mmol,实施例157)、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(42.9mg,0.163mmol)和TFA(12.57μl,0.163mmol)于DCE(653μl)中的溶液中添加2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙醛(18.4mg,0.098mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min，用TFA(0.5mL)淬灭，并将其搅拌过夜。将反应混合物用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C28H33FN7O2[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：518.2，实测值518.2。
实施例159.N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是以类似于实施例158的方式用1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛替代2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙醛来制备。C30H33FN9O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：554.2，实测值554.2。
实施例160. 2-(3-氰基环戊基氨基)-N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
这种化合物是以类似于实施例158的方式用3-氧代基环戊烷-1-甲腈替代2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙醛来制备。C31H34FN8O[M+H]+的LC-MS计算值：m/z：553.2，实测值553.2。
实施例161. 2-(4-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
步骤1. 5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例119的步骤1-3中所述的程序使用3,5-二氟苯甲醛代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛作为起始材料来制备。C24H28F2IN4O4的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝601.1；实测值：601.0。
步骤2. 2-(4-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
将5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.033mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(29.5mg,0.100mmol)、与二氯甲烷复合的(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(1:1)(2.72mg,3.33μmol)和碳酸钾(13.81mg,0.100mmol)于二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的混合物于70℃下搅拌2h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。然后将粗制混合物溶解于DCM(2.0mL)中，并于室温下逐滴添加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。将粗制混合物溶解于MeOH(3.5mL)和10％NH4OH水溶液(1.5mL)中。利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化混合物，得到所需产物。C24H18F2N7的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝442.2；实测值：442.2。
实施例162. 1-(4-(3-(1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例161的步骤7中所述的程序使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料来制备。C20H20F2N7(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝396.2；实测值：396.2。
实施例163. 1-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例161的步骤7中所述的程序使用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料来制备。C24H26F2N7(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝450.2；实测值：450.2。
实施例164. 2-(4-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
这种化合物是根据实施例161的步骤7中所述的程序使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料来制备。C19H19F2N6O(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝385.2；实测值：385.2。
实施例165. 1-(3,5-二氟-4-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例161的步骤7中所述的程序使用(4-甲氧基苯基)硼酸代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料来制备。C21H19F2N4O(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝381.2；实测值：381.1。
实施例166. 1-(5-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇
步骤1. 3,5-二氟-4-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(3,5-二氟-4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.80g,7.60mmol,实施例161,步骤5)于THF(38mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.99mL,11.4mmol)和2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(1.42mL,7.98mmol)。搅拌18h后，将混合物用水淬灭(60mL)并用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发分离的有机层的溶剂，得到粗产物。通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。C25H34F2IN4O3Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝631.1；实测值：631.2。
步骤2. 4-(3-(6-氯吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(3,5-二氟-4-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(176mg,0.279mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(48.3mg,0.307mmol)、与二氯甲烷复合的(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(1:1)(22.80mg,0.028mmol)和碳酸钾(77mg,0.558mmol)于二噁烷(20mL)和水(4mL)中的混合物于70℃下搅拌2h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。C30H37ClF2N5O3Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝616.2；实测值：616.3。
步骤3. 1-(5-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇
将(4-(3-(6-氯吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(15mg,0.024mmol)、哌啶-4-醇(4.92mg,0.049mmol)、RuPhos Pd G3(2.0mg,2.43μmol)和碳酸铯(23.8mg,0.073mmol)于二噁烷(1ml)中的混合物于90℃下搅拌3h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。将粗制混合物溶解于DCM(2.0mL)中，并于室温下逐滴添加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。将粗制混合物溶解于MeOH(3.5mL)和10％NH4OH水溶液(1.5mL)中。利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化所得混合物，得到所需产物。C24H25F2N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝451.2；实测值：451.2。
实施例167. 1-(3,5-二氟-4-(3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
步骤1. 4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(3,5-二氟-4-(3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(874mg,1.39mmol,实施例166,步骤1)、5-氯-2-(三丁基锡烷基)吡啶(614mg,1.53mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(160mg,0.139mmol)和CuI(52.8mg,0.277mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物于100℃下搅拌2h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。C30H37ClF2N5O3Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝616.2；实测值：616.1。
步骤2. 1-(3,5-二氟-4-(3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
将(4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(22mg,0.036mmol)、3-氟吡咯烷(6.36mg,0.071mmol)、RuPhos Pd G3(2.98mg,3.57μmol)和碳酸铯(34.9mg,0.107mmol)于二噁烷(1ml)中的混合物于90℃下搅拌3h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。然后将粗制混合物溶解于DCM(2.0mL)中，并于室温下逐滴添加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。将粗制混合物溶解于MeOH(3.5mL)和10％NH4OH水溶液(1.5mL)中。利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化混合物，得到所需产物。C23H22F3N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝439.2；实测值：439.2。
实施例168. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
将(4-溴-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.181mmol,实施例113,步骤1-6)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊环)(68.8mg,0.271mmol)、乙酸钾(53.2mg,0.542mmol)和与二氯甲烷复合的(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(1:1)(29.5mg,0.036mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物于110℃下搅拌24h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。将此粗物质5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(21.8mg,0.060mmol,中间体2)、XPhos Pd G2(4.42mg,6.00μmol)和碳酸铯(58.6mg,0.180mmol)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物于70℃下搅拌18h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。然后将粗制混合物溶解于DCM(2.0mL)中，并于室温下逐滴添加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。将粗制混合物溶解于MeOH(3.5mL)和10％NH4OH水溶液(1.5mL)中。利用prep-LCMS(XBridgeC18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化混合物，得到所需产物。C19H20FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝351.2；实测值：351.1。1H NMR(TFA盐,600MHz,(CD3)2SO)δ9.16(d,J＝1.3Hz,1H),9.01(br s,2H),8.49(d,J＝0.8Hz,1H),8.10(t,J＝1.1Hz,1H),8.05(d,J＝0.8Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),4.19(t,J＝5.7Hz,2H),3.91(s,3H),2.62(t,J＝5.2Hz,3H),2.17(s,3H)。
实施例169. 4-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1. 4-(5-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
将5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(215mg,0.525mmol,实施例42,步骤2)、(4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸(94mg,0.525mmol)、与二氯甲烷复合的(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(1:1)(42.9mg,0.052mmol)和碳酸钾(145mg,1.05mmol)于二噁烷(3.0mL)和水(0.5mL)中的溶液于70℃下搅拌5h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。C20H26ClN4O2Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝417.2；实测值：417.2。
步骤2. 4-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例168中所述的程序使用4-(5-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺代替5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始材料来制备。C23H23FN5O(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝404.2；实测值：404.1。
实施例170. 4-(5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1. 4-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-4-氧代基丁基氨基甲酸叔丁酯
于-40℃下向2-溴-1-氟-5-碘-3-甲苯(1.34g,4.25mmol,实施例168,步骤2)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加异丙基氯化镁于THF中的溶液(2.13mL,4.25mmol,2M)。于-40℃下搅拌1h后，将混合物冷却至-78℃，并添加2-氧代基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.726mL,4.25mmol)。将所得混合物经1.5h缓慢升温至室温。将混合物用1M HCl淬灭并用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩分离的有机层。通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。C11H14BrFNO的LCMS计算值(M-C5H8O2+H)+:m/z＝274.0；实测值：274.0。
步骤2. 2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-4-氧代基丁基氨基甲酸叔丁酯(1.30g,3.47mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加15mL TFA，并将混合物在室温下搅拌30min。将混合物在真空中浓缩并溶解于30mL THF中。向此溶液中添加三乙胺(0.593mL,4.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.80g,8.51mmol)。将混合物在室温下搅拌18h且然后用1M NaOH淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩分离的有机层。将所得粗产物溶解于THF(20mL)中。在室温下向此溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.86g,8.51mmol)和三乙胺(0.513mL,3.68mmol)。搅拌1h后，在减压下蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。C12H14BrFNO2的LCMS计算值(M-C4H8+H)+:m/z＝302.0；实测值：302.0。
步骤3. 4-(5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
将2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65mg,0.181mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊环)(69.1mg,0.272mmol)、乙酸钾(53.4mg,0.544mmol)和与二氯甲烷复合的(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(1:1)(29.6mg,0.036mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物于110℃下搅拌24h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。将此粗物质4-(5-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(23.41mg,0.056mmol,实施例169,步骤1)、XPhos PdG2(4.14mg,5.61μmol)和碳酸铯(54.9mg,0.168mmol)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物于70℃下搅拌18h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。然后将粗制混合物溶解于DCM(2.0mL)中，并于室温下逐滴添加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。将粗制混合物溶解于MeOH(3.5mL)和10％NH4OH水溶液(1.5mL)中。利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化混合物，得到所需产物。C25H25FN5O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝430.2；实测值：430.2。
实施例171. 5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
步骤1. 2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
于-78℃下向2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(850mg,2.37mmol,实施例170,步骤2)于THF(10mL)中的溶液中添加nBuLi(1.56mL,2.491mmol,1.6M)。搅拌1h后，逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(629μL,3.08mmol)，并将混合物经6h缓慢升温至室温。将混合物用水淬灭(10mL)并用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发分离的有机层的溶剂，得到粗物质。将粗物质5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(691mg,1.90mmol,中间体2),XPhos Pd G2(93mg,0.119mmol)、碳酸铯(1.55g,4.75mmol)于二噁烷(20mL)和水(4mL)中的混合物于60℃下搅拌18h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。通过BiotageIsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。利用手性prep-HPLC(Phenomenex Lux Amylose-1 21.2x250mm，5微米，用己烷中的15％EtOH洗脱，流速为18mL/min，tR,峰1＝8.67min，tR,峰2＝12.75min)分离两种对映异构体。峰1：C32H44FN6O3Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝607.3；实测值：607.3。峰2：C32H44FN6O3Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝607.3；实测值：607.3。
步骤2. 5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(峰1,200mg)溶解于DCM(2.0mL)中，并于室温下逐滴添加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。将粗制混合物溶解于MeOH(3.5mL)和10％NH4OH水溶液(1.5mL)中。利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化混合物，得到所需产物。C21H22FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝377.2；实测值：377.3。1H NMR(TFA盐,500MHz,(CD3)2SO)δ9.50(br s,1H),9.14(d,J＝1.3Hz,1H),8.79(br s,1H),8.48(s,1H),8.11-8.01(m,2H),7.37-7.29(m,2H),4.63(m,1H),3.92(s,3H),3.44(m,1H),3.36(m,1H),2.44(m,1H),2.20(s,3H),2.20-1.98(m,3H)。
实施例172. 5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例171中所述的程序使用2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(峰2,实施例171,步骤1)代替2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(峰1)作为起始材料来制备。C21H22FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝377.2；实测值：377.3。1H NMR(TFA盐,500MHz,(CD3)2SO)δ9.50(br s,1H),9.14(d,J＝1.3Hz,1H),8.79(br s,1H),8.48(s,1H),8.11-8.01(m,2H),7.37-7.29(m,2H),4.63(m,1H),3.92(s,3H),3.44(m,1H),3.36(m,1H),2.44(m,1H),2.20(s,3H),2.20-1.98(m,3H)。
实施例173. 5-(2-氟-6-甲基-4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在室温下向5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(10mg,0.027mmol,峰1,实施例171,步骤2)于THF中的溶液中添加甲醛溶液(37％于水中,20μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(22.5mg,0.106mmol)。搅拌1h后，在减压下蒸发溶剂并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化所得粗产物，得到所需产物。C22H24FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝391.2；实测值：391.3。
实施例174. 5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
步骤1. 6-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将2-溴-1-氟-5-碘-3-甲苯(526mg,1.67mmol,实施例168,步骤2)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(516mg,1.67mmol)、与二氯甲烷复合的(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(1:1)(136mg,0.167mmol)和碳酸钾(461mg,3.34mmol)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液于65℃下搅拌18h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。C13H14BrFNO2的LCMS计算值(M-C4H8+H)+:m/z＝314.0；实测值：313.9。
步骤2. 2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向6-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(530mg,1.42mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加10mL TFA，并将混合物在室温下搅拌30min。将混合物在真空中浓缩且然后溶解于20mL THF中。向此溶液中添加三乙胺(0.233mL,1.67mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(707mg,3.34mmol)。将混合物在室温下搅拌18h且然后用1M NaOH淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩分离的有机层。将所得粗产物溶解于THF(20mL)中。在室温下向此溶液中添加二碳酸二叔丁酯(364mg,1.67mmol)。搅拌3h后，在减压下蒸发溶剂并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。C13H16BrFNO2的LCMS计算值(M-C4H8+H)+:m/z＝316.0；实测值：315.9.
步骤3. 2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
于-78℃下向2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(258mg,0.693mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加nBuLi(0.48mL,0.762mmol,1.6M)。搅拌1h后，逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(184μL,0.901mmol)，并且将所得混合物经6h缓慢升温至室温。将混合物用水淬灭(10mL)并用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发分离的有机层，得到粗物质。将粗物质5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(202mg,0.554mmol,中间体2)、XPhos Pd G2(27.3mg,0.035mmol)、碳酸铯(452mg,1.39mmol)于二噁烷(20mL)和水(4mL)中的混合物于60℃下搅拌18h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。利用手性prep-HPLC(Phenomenex Amylose-2 21.1×250mm，5微米，用己烷中的45％EtOH洗脱，流速为18mL/min，tR,峰1＝6.33min，tR,峰2＝9.98min)分离两种对映异构体。峰1：C33H46FN6O3Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝621.3；实测值：621.3。峰2：C33H46FN6O3Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝621.3；实测值：621.3。
步骤4. 5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(峰1,100mg)溶解于DCM(2.0mL)中，并于室温下逐滴添加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。将粗制混合物溶解于MeOH(3.5mL)和10％NH4OH水溶液(1.5mL)中。利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化混合物，得到所需产物。C22H24FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝391.2；实测值：391.2。1H NMR(TFA盐,500MHz,(CD3)2SO)δ9.14(d,J＝1.3Hz,1H),9.05(m,1H),8.76(m,1H),8.49(s,1H),8.14-8.01(m,2H),7.37-7.26(m,2H),4.31(t,J＝11.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.42(m,1H),3.09(m,1H),2.53(m,1H),2.19(s,3H),2.02(m,1H),1.96-1.80(m,2H),1.80-1.58(m,2H)。
实施例175. 5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例174中所述的程序使用2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(峰2,实施例174,步骤3)代替2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(峰1)作为起始材料来制备。C22H24FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝391.2；实测值：391.2。
实施例176.N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺
步骤1. 5-(2-氟-6-甲基-4-乙烯基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
于-78℃下向2-溴-1-氟-3-甲基-5-乙烯基苯(1.03g,4.79mmol,实施例168,步骤3)于THF(40mL)中的溶液中添加nBuLi(3.14mL,5.03mmol,1.6M)。搅拌1h后，逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(1.27mL,6.23mmol)，并且将所得混合物经6h缓慢升温至室温。将混合物用水淬灭(10mL)并用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩分离的有机层，得到粗物质。将粗物质5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.39g,3.83mmol,中间体2)、XPhos Pd G2(188mg,0.239mmol)、碳酸铯(3.12g,9.58mmol)于二噁烷(20mL)和水(4mL)中的混合物于60℃下搅拌18h。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。C25H31FN5OSi的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝464.2；实测值：464.2。
步骤2. 3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲醛
向5-(2-氟-6-甲基-4-乙烯基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.82g,3.93mmol)、过碘酸钠(3.36g,15.7mmol)于丙酮(20mL)和水(2mL)中的混合物中添加四氧化锇溶液(4％于水中,2.49g,0.393mmol)。在室温下搅拌5h后，将混合物用水淬灭(10mL)并用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩分离的有机层，并通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。C24H29FN5O2Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝466.2；实测值：466.3。
步骤3.N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺
向3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲醛(80mg,0.172mmol)、乙胺溶液(2M于THF中,0.258mL,0.515mmol)和乙酸(0.030mL,0.515mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(109mg,0.515mmol)。搅拌18h后，在真空中浓缩混合物。然后将粗制混合物溶解于DCM(2.0mL)中，并于室温下逐滴添加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。将粗制混合物溶解于MeOH(3.5mL)和10％NH4OH水溶液(1.5mL)中。利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化混合物，得到所需产物。C20H22FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝365.2；实测值：365.3。1H NMR(TFA盐,600MHz,(CD3)2SO)δ13.64(br s,1H),9.13(d,J＝1.4Hz,1H),8.82(br s,2H),8.47(s,1H),8.14-7.94(m,2H),7.38-7.24(m,2H),4.21(m,2H),3.91(s,3H),3.02(m,2H),2.18(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例177-188是根据实施例176中所述的程序使用指示起始材料代替乙胺来制备。
实施例189. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺
步骤1. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酮
这种化合物是根据实施例176中所述的程序使用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环代替4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼戊环作为起始材料来制备。C25H31FN5O2Si(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝480.2；实测值：480.3。
步骤2. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙-1-酮(1.06g,2.21mmol)、甲胺盐酸盐(0.448g,6.63mmol)和异丙醇钛(IV)(1.94mL,6.63mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.167g,4.42mmol)。搅拌1h后，将混合物用1M NaOH淬灭，用乙酸乙酯萃取并在真空中浓缩。然后将粗产物溶解于THF(20mL)中并添加二碳酸二叔丁酯(965mg,4.42mmol)。搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。通过Biotage IsoleraTM纯化所得粗产物，得到所需产物。然后，利用手性prep-HPLC(Phenomenex Lux Cellulose-1,21.2×250mm，5微米，用己烷中的3％EtOH洗脱，流速为18mL/min，tR,峰1＝22.02min，tR,峰2＝24.22min)分离两种对映异构体。峰1：C31H44FN6O3Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝595.3；实测值：595.4。峰2：C31H44FN6O3Si的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝595.3；实测值：595.4。
步骤3. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺
将1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(峰2,100mg)溶解于DCM(2.0mL)中并于室温下逐滴添加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。将粗制混合物溶解于MeOH(3.5mL)和10％NH4OH水溶液(1.5mL)中。利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化混合物，得到所需产物。C20H22FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝365.2；实测值：365.1。1H NMR(TFA盐,500MHz,(CD3)2SO)δ9.20-9.04(m,2H),8.92(br s,1H),8.50(s,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.38-7.25(m,2H),4.38(m,1H),3.92(s,3H),2.52(m,3H),2.19(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例190. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺
这种化合物是根据实施例189中所述的程序使用1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(峰1,实施例189,步骤2)代替1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(峰2)作为起始材料来制备。C22H24FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝391.2；实测值：391.2。
实施例191.N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙酰胺
步骤1.(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺
向3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲醛(100mg,0.215mmol,实施例176,步骤2)、乙酸铵(331mg,4.30mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(27.0mg,0.430mmol)。搅拌18h后，在真空中浓缩混合物。利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化粗制混合物，得到所需产物。C24H32FN6OSi的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝467.2；实测值：467.2。
步骤2.N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙酰胺
在室温下向(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺(10mg,0.021mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加吡啶(0.017mL,0.214mmol)和乙酸酐(10.9mg,0.107mmol)。搅拌18h后，在真空中浓缩混合物。将粗产物溶解于DCM(2.0mL)中，并于室温下逐滴添加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。将粗制混合物溶解于MeOH(3.5mL)和10％NH4OH水溶液(1.5mL)中。利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化混合物，得到所需产物。C20H20FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝379.2；实测值：379.2。
实施例192. 3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基甲酸甲酯
这种化合物是根据实施例191中所述的程序使用氯甲酸甲酯代替乙酸酐作为起始材料来制备。C20H20FN6O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝395.2；实测值：395.2。
实施例193. 1-(4-(6-(5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮
步骤1. 4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例168中所述的程序使用3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺(实施例72,步骤3)代替3-氟-5-甲基苯胺作为起始材料来制备。C10H10BrF3NO3(M-C4H8+H)+的LC-MS计算值：m/z＝328.0；实测值：327.9。
步骤2. 4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例167中所述的程序使用4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替3,5-二氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C31H38ClF3N5O4Si(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝664.2；实测值：664.3。
步骤3. 1-(4-(6-(5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮
这种化合物是根据实施例167中所述的程序使用1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮代替3-氟吡咯烷作为起始材料来制备。C26H27F3N7O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝526.2；实测值：526.0。
实施例194. 2-(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙腈
步骤1. 5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据中间体1中所述的程序使用(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑作为起始材料来制备。C22H27ClN5O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝428.2；实测值：428.2。
步骤2. 2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈
向2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯(1.755g,6.55mmol)和KCN(674.5mg,10.36mmol)的混合物中添加EtOH(100.0ml)，之后添加水(30.00ml)。将所得均质溶液于70℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(40g，己烷中的0-50％EtOAc)上纯化残余物，得到白色固体状所需产物(726.8mg,52％)。
步骤3. 2-(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)乙腈
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂硼戊环基](997.2mg,3.93mmol)、乙酸钾(1138mg,11.60mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(416.3mg,0.510mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈(726.9mg,3.40mmol)于1,4-二噁烷(15.0mL)中的溶液。将反应混合物于100℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到所需产物(622.9mg,70％)。C14H18BFNO2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝262.1；实测值：262.2。
步骤4. 2-(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙腈
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(34.4mg,0.080mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,9.5mg,0.012mmol)和碳酸铯(88.2mg,0.271mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加2-(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)乙腈(35.5mg,0.136mmol)于1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，之后添加水(200.0μL)。将反应物加热至50℃并保持16h。浓缩反应混合物。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将所得混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C25H24FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝427.2；实测值：427.2。
实施例195.(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺
步骤1. 2-溴-3-氟苄基氨基甲酸叔丁酯
于室温下向2-溴-3-氟苯甲腈(2.460g,12.30mmol)于THF(50.0ml)中的溶液中添加硼烷-THF复合物于THF(52.0ml,52.0mmol)中的1.0M溶液。将混合物于70℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用水中的4.0M HCl(50.0ml,200mmol)淬灭。将混合物于50℃下搅拌3h且然后冷却至0℃。将混合物用2M K2CO3(水溶液)处理直至pH达到10。将混合物用Et2O萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶解于CH2Cl2(100ml)中。添加二碳酸二-叔丁酯(4.07g,18.65mmol)。将混合物于室温下搅拌10min，并且然后浓缩。在硅胶(120g，己烷中的0-50％EtOAc)上纯化残余物，得到白色固体状所需产物(2.497g,67％)。C8H8BrFNO2的LCMS计算值(M+H-C4H8)+m/z＝248.0；实测值：248.0。
步骤2.(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺
这种化合物是根据实施例194中所述的程序使用2-溴-3-氟苄基氨基甲酸叔丁酯代替2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈作为起始材料来制备。C24H26FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝417.2；实测值：417.2。
实施例196.(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲醇
这种化合物是根据实施例195中所述的程序使用2-氟-6-(羟基甲基)苯基硼酸代替(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C24H25FN5O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝418.2；实测值：418.2。
实施例197. 4,6-二氟-N-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
步骤1. 4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(Ark Pharm,4.015g,23.88mmol)于2-丙醇(90.0ml)中的溶液中添加甲胺(2.0M于甲醇中)(60.0ml,120mmol)，之后添加异丙醇钛(IV)(15.31ml,51.7mmol)。将混合物于35℃下搅拌16h，之后将其冷却至室温。添加硼氢化钠(1.312g,34.7mmol)。将反应物于室温下搅拌1h，并用HCl(6.0N于水中)(60.0ml,360mmol)淬灭。将混合物于室温下搅拌2h，并用NaOH(4.0N于水中)处理直至pH达到10。将混合物用Et2O萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(100mL)中，并用Boc-酸酐(5.21g,23.88mmol)处理。于室温下搅拌30min后，浓缩反应物。在硅胶(120g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到油状所需产物(5.27g,78％)。C11H12F2NO2的LCMS计算值(M+H-C4H8)+:m/z＝228.1；实测值：228.1。
步骤2. 4,6-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
于-78℃下在N2下经20min的时段向(4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.27g,18.60mmol)于THF(100.0ml)中的溶液中缓慢添加n-BuLi溶液(2.5M于己烷中)(15.00ml,37.5mmol)。将反应物升温至-60℃并搅拌90min。然后将反应物冷却回-78℃。经20min的时段缓慢添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(10.79g,58.0mmol)。于-78℃下再搅拌10min后，将反应混合物升温至室温并搅拌1h。将反应物用饱和NaHCO3淬灭并用Et2O萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(120g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到油状所需产物(1.74g,23％)。C17H23BF2NO4的LCMS计算值(M+H-C4H8)+m/z＝354.2；实测值：354.1。
步骤3. 4,6-二氟-N-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(31.4mg,0.073mmol,实施例194,步骤1)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos PdG2,8.3mg,10.55μmol)和碳酸铯(76.3mg,0.234mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加(4,6-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(28.8mg,0.070mmol)于1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，之后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃并保持16h，并且然后浓缩。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C27H29F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝475.2；实测值：475.3。
实施例198. 4,6-二氟-N-甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
这种化合物是根据实施例197中所述的程序使用5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1)代替5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C20H19F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝381.2；实测值：381.2。1H NMR(TFA盐,500MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝1.2Hz,1H),9.09(br,2H),8.46(s,1H),8.19(s,1H),8.04(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),4.88(m,1H),3.91(s,3H),3.13(m,1H),3.05-2.90(m,1H),2.66(t,J＝5.3Hz,3H),2.62-2.52(m,1H),2.27(m,1H)。
实施例199. 6,8-二氟-N-甲基-7-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺
这种化合物是根据实施例197中所述的程序使用6,8-二氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(Ark Pharm)代替4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮作为起始材料来制备。C28H31F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝489.3；实测值：489.3。
实施例200. 6,8-二氟-N-甲基-7-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺
这种化合物是根据实施例199中所述的程序使用5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C21H21F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝395.2；实测值：395.2。
实施例201. 4-(5-(1,3-二氟-5-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤1. 5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例197中所述的程序使用5,7-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(Ark Pharm)代替4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮作为起始材料来制备。C22H32BF2NNaO4的LCMS计算值(M+Na)+:m/z＝446.2；实测值：446.2。
步骤2. 5-氯-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据中间体1中所述的程序使用N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲酰胺代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑作为起始材料来制备。C19H20ClN4O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝387.1；实测值：387.1。
步骤3. 4-(5-(1,3-二氟-5-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(30.3mg,0.078mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,8.5mg,10.80μmol)和碳酸铯(77.7mg,0.238mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加(5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(29.7mg,0.070mmol)于1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，之后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃并保持16h，并且然后浓缩。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C25H24F2N5O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝448.2；实测值：448.3。
实施例202. 5,7-二氟-N-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺
这种化合物是根据实施例201中所述的程序使用5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替5-氯-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C21H21F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝395.2；实测值：395.2。
实施例203. 5,7-二氟-6-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺
步骤1. 5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例201中所述的程序使用乙酸铵代替甲胺作为起始材料来制备。C21H30BF2NNaO4的LCMS计算值(M+Na)+:m/z＝432.2；实测值：432.2。
步骤2. 5-氯-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据中间体1中所述的程序使用1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑作为起始材料来制备。C21H26ClN6O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝429.2；实测值：429.1。
步骤3. 5,7-二氟-6-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(28.9mg,0.067mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,7.5mg,9.53μmol)和碳酸铯(72.7mg,0.223mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加(5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(26.0mg,0.064mmol)于1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，之后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃并保持16h，并且然后浓缩。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C26H28F2N7的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝476.2；实测值：476.3。
实施例204. 4-(5-(4,6-二氟-3-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
这种化合物是根据实施例201中所述的程序使用5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺,HCl盐(AstaTech)代替5,7-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮作为起始材料来制备。C24H22F2N5O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝434.2；实测值：434.3。
实施例205. 5,7-二氟-N-甲基-6-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
这种化合物是根据实施例204中所述的程序使用5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替5-氯-3-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C27H29F2N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝475.2；实测值：475.3。
实施例206. 5-氟-7-甲氧基-6-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
这种化合物是根据实施例197中所述的程序使用5-氟-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(NetChem)代替4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮作为起始材料来制备。C27H30FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝473.2；实测值：473.3。
实施例207. 5-氟-7-甲氧基-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
这种化合物是根据实施例206中所述的程序使用5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C20H20FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝379.2；实测值：379.2。
实施例208. 5-(5-(2-氟-5-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺
步骤1. 5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(Ark Pharm,352.6mg,1.451mmol)于2-丙醇(10.0ml)中的溶液中添加甲胺(2.0M于甲醇中)(2.50ml,5.00mmol)，之后添加异丙醇钛(IV)(596.0mg,2.097mmol)。将混合物于35℃下搅拌16h，之后将其冷却至室温。添加硼氢化钠(53.4mg,1.412mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h，并用HCl(1.0N于水中)(30.0ml,30mmol)淬灭。将混合物于室温下搅拌2h，并用NaOH(4.0N于水中)处理直至pH达到10。将混合物用Et2O萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(10ml)中，并用Boc-酸酐(426.4mg,1.954mmol)处理。于室温下搅拌30min后，浓缩反应混合物。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到所需产物(461.0mg,89％)。C12H14BrFNO2的LCMS计算值(M+H-C4H8)+:m/z＝302.0；实测值：302.1。
步骤2. 6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂硼戊环基](517.4mg,2.037mmol)、乙酸钾(416.8mg,4.25mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(210.2mg,0.257mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。通过注射器添加(5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(461.0mg,1.287mmol)于1,4-二噁烷(6.0ml)中的溶液。将混合物于100℃下加热16h。冷却至室温后，将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。浓缩滤液。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到所需产物(337.4mg,65％)。C22H33BFNNaO4的LCMS计算值(M+Na)+m/z＝428.2；实测值：428.2。
步骤3. 5-氯-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据中间体1中所述的程序使用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶酰胺代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑作为起始材料来制备。C18H19ClN5O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝388.1；实测值：388.1。
步骤4. 5-(5-(2-氟-5-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(30.3mg,0.078mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,8.5mg,10.80μmol)和碳酸铯(77.2mg,0.237mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(28.1mg,0.069mmol)于1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，之后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃并保持16h，并且然后浓缩。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C24H24FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝431.2；实测值：431.3。
实施例209. 6-氟-N-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺
这种化合物是根据实施例208中所述的程序使用5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替5-氯-3-(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C28H32FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝471.3；实测值：471.3。
实施例210. 6-氟-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺
步骤1. 6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例208中所述的程序使用乙酸铵代替甲胺作为起始材料来制备。C17H24BFNO4的LCMS计算值(M+H-C4H8)+m/z＝336.2；实测值：336.3。
步骤2. 6-氟-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(24.9mg,0.075mmol,中间体1)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,7.5mg,9.53μmol)和碳酸铯(72.4mg,0.222mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。通过注射器添加(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg,0.064mmol)于1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，之后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至60℃并保持16h。浓缩反应混合物。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C27H30FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝457.2；实测值：457.2。
实施例211. 2-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙腈
步骤1. 4-(4-溴-3,5-二氟苯基)异噁唑
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加2-溴-1,3-二氟-5-碘苯(1360.8mg,4.27mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)异噁唑(828.0mg,4.25mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(727.0mg,0.890mmol)和碳酸铯(2843mg,8.73mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。通过注射器添加1,4-二噁烷(12.0ml)，之后添加水(2.0ml)。将反应物加热至50℃并保持16h。冷却至室温后，分离有机层并浓缩。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到浅黄色固体状所需产物(502.9mg,46％)。
步骤2. 2-(4-溴-3,5-二氟苯基)乙腈
向4-(4-溴-3,5-二氟苯基)异噁唑(489.4mg,1.882mmol)和氟化钾(584.8mg,10.07mmol)的混合物中添加DMF(5.0ml)，之后添加水(5.0ml)。将反应物加热至90℃并保持3h。冷却至室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到灰白色固体状所需产物(363.4mg,83％)。
步骤3. 2-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)乙腈
这种化合物是根据实施例194中所述的程序使用2-(4-溴-3,5-二氟苯基)乙腈代替2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈作为起始材料来制备。C14H17BF2NO2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝280.1；实测值：280.0。
步骤4. 5-氯-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据中间体1中所述的程序使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑作为起始材料来制备。C20H25ClN7O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝430.2；实测值：430.2。
步骤5. 2-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙腈
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(40.9mg,0.095mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,11.2mg,0.014mmol)和碳酸铯(95.2mg,0.292mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。通过注射器添加2-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)乙腈(66.8mg,0.239mmol)于1,4-二噁烷(2.0ml)中的溶液，之后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃并保持16h。浓缩反应混合物。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C23H21F2N8的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝447.2；实测值：447.2。
实施例212. 5,7-二氟-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
步骤1. 5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
向5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.134g,6.74mmol)于MeOH(24.0ml)中的溶液中添加NaBH4(773.2mg,20.44mmol)。于室温下搅拌10min后，将混合物用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到无色油状所需产物(981.4mg,86％)。
步骤2 5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
于-78℃下在N2下经20min的时段通过注射器向5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(981.4mg,5.77mmol)于THF(40.0ml)中的溶液中缓慢添加n-BuLi溶液(2.5M于己烷中)(7.00ml,17.50mmol)。将反应混合物升温至-60℃并搅拌60min。然后将反应物冷却回-78℃。经20min的时段通过注射器缓慢添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(4.64ml,22.73mmol)。于-78℃下搅拌20min后，将反应混合物升温至室温并搅拌1h。将反应物用饱和NaHCO3淬灭并用Et2O萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到无色油状所需产物(1.085g,64％)。
步骤3. 5,7-二氟-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(26.4mg,0.079mmol,中间体1)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,10.0mg,0.013mmol)和碳酸铯(86.3mg,0.265mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(25.0mg,0.084mmol)于1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，之后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃并保持16h。浓缩反应混合物。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C19H16F2N5O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝368.1；实测值：368.2。
实施例213. 5,7-二氟-6-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
这种化合物是根据实施例212中所述的程序使用5-氯-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C25H25F2N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝463.2；实测值：463.2。
实施例214. 6,8-二氟-7-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺
步骤1. 6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
于0℃下经10min的时段通过注射器向6-氯-5-甲氧基吡啶-3-胺(1.992g,12.56mmol)于THF(100.0mL)中的溶液中缓慢添加KHMDS溶液(1.0M于THF中)(28.0mL,28.0mmol)。将混合物于0℃下搅拌30min。经20min的时段通过注射器缓慢添加Boc-酸酐(3.28g,15.03mmol)于THF(10.0mL)中的溶液。将混合物升温至室温。搅拌2h后，将反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭并用Et2O萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(120g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到黄色泡沫固体状所需产物(2.162g,67％)。C11H16ClN2O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝259.1；实测值：259.1。
步骤2. 6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
于-78℃下在N2下向(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.102g,8.13mmol)于THF(80.0ml)中的溶液中添加TMEDA(3.81ml,25.3mmol)。经30min的时段通过注射器缓慢添加n-BuLi溶液(2.5M于己烷中)(9.00ml,22.50mmol)。将反应物升温至-30℃并搅拌2h。然后将反应混合物冷却回-78℃。经30min的时段通过注射器逐滴添加MeI(2.0M于MTBE中)(7.00ml,14.00mmol)。于-78℃下搅拌1h后，将白色悬浮液升温至-20℃并搅拌2h。将反应物用水淬灭。将混合物用Et2O萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(120g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到白色固体状所需产物(2.055g,93％)。C12H18ClN2O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝273.1；实测值：273.1。
步骤3. 6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺
向(6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.055g,7.53mmol)于CH2Cl2(20.0ml)中的溶液中添加TFA(20.0ml)。将混合物于室温下搅拌50min，并且然后浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到白色固体状所需产物(1.110g,85％)。C7H10ClN2O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝173.0；实测值：173.1。
步骤4. 5-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺(1.104g,6.40mmol)于乙酸(22.0mL)中的溶液中添加硝酸戊酯(1.096mL,8.16mmol)。于室温下搅拌5min后，将混合物加热至80℃并保持1h。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。粗产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。C7H7ClN3O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝184.0；实测值：184.1。
步骤5. 5-氯-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据中间体1中所述的程序使用5-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始材料来制备。C16H19ClN5O3的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝364.1；实测值：364.1。
步骤6. 6,8-二氟-7-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(31.5mg,0.087mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,9.6mg,0.012mmol)和碳酸铯(99.2mg,0.304mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加(6,8-二氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(34.4mg,0.081mmol,实施例199,步骤2)于1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，之后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃并保持16h。浓缩反应混合物。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C22H23F2N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝425.2；实测值：425.2。
实施例215. 1-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例214中所述的程序使用3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替(6,8-二氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C19H19F2N6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝385.2；实测值：385.2。
实施例216. 5,7-二氟-6-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
步骤1. 6-氯-5-氟吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中添加5-溴-2-氯-3-氟吡啶(5.237g,24.89mmol)、氯[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XantPhos Pd G2,2.254g,2.54mmol)、氨基甲酸叔丁酯(3.191g,27.2mmol)和碳酸铯(20.06g,61.6mmol)。将烧瓶用隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加1,4-二噁烷(90.0ml)。将反应混合物于100℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。浓缩滤液。在硅胶(120g，己烷中的0-50％EtOAc)上纯化残余物，得到浅黄色油状所需产物(2.745g,45％)。C10H13ClFN2O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝247.1；实测值：247.1。
步骤2. 6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
于-78℃下在N2下经30min的时段通过注射器向(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.745g,11.13mmol)于THF(30.0ml)中的溶液中缓慢添加n-BuLi溶液(2.5M于己烷中)(12.0ml,30.0mmol)。将反应混合物升温至-30℃并搅拌2h。然后将反应混合物冷却回-78℃。经30min的时段通过注射器逐滴添加MeI(2.0M于MTBE中)(9.00ml,18.00mmol)。于-78℃下搅拌1h后，使白色悬浮液升温至-20℃并搅拌2h。将反应混合物用水淬灭。将混合物用Et2O萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(120g，己烷中的0-50％EtOAc)上纯化残余物，得到浅黄色固体状所需产物(2.512g,87％)。C11H15ClFN2O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝261.1；实测值：261.1。
步骤3. 6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-胺
向(6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.512g,9.64mmol)于CH2Cl2(30.0ml)中的溶液中添加TFA(30.0ml)。将混合物于室温下搅拌50min，并且然后浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到白色固体状所需产物(1.420g,92％)。C6H7ClFN2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝161.0；实测值：161.1。
步骤4. 5-氯-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例214中所述的程序使用6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-胺代替6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺作为起始材料来制备。C15H16ClFN5O2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝352.1；实测值：352.2。
步骤5. 5,7-二氟-6-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(28.2mg,0.080mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,8.5mg,10.80μmol)和碳酸铯(72.4mg,0.222mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加(5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(27.6mg,0.070mmol,实施例204,步骤2)于1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，之后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃并保持16h。浓缩反应混合物。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C19H16F3N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝385.1；实测值：385.2。
实施例217. 1-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例161中所述的程序使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料来制备。C23H25F2N8的LCMS计算值 (M+H)+:m/z＝451.2；实测值：451.3。1H NMR(TFA盐,600MHz,DMSO-d6)δ10.18(br,1H),9.21(d,J＝1.1Hz,1H),9.10(br,2H),9.07(s,2H),8.32(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.79(m,2H),4.24(t,J＝4.5Hz,2H),3.54(m,2H),3.34(m,2H),3.10(m,2H),2.85(s,3H),2.62(t,J＝4.5Hz,3H)。
实施例218. 1-(5-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇
这种化合物是根据实施例161中所述的程序使用1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料来制备。C23H24F2N7O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝452.2；实测值：452.2。
实施例219. 1-(3,5-二氟-4-(3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例161中所述的程序使用5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料来制备。C24H26F2N7的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝450.2；实测值：450.3。
实施例220. 4-氟-N,6-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
步骤1. 5-(苄基氧基)-4-氟-6-碘-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
向4-氟-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.017g,12.14mmol)和NIS(2.742g,12.19mmol)的混合物中添加DMF(30.0ml)。将混合物于室温下搅拌24h。添加苄基溴(2.820g,16.49mmol)，之后添加K2CO3(5.088g,36.8mmol)。将反应物于80℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用Et2O稀释并用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(120g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到黄色固体状所需产物(2.36g,51％)。C16H13FIO2的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝383.0；实测值：383.0。
步骤2. 5-(苄基氧基)-4-氟-6-碘-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向5-(苄基氧基)-4-氟-6-碘-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.36g,6.18mmol)于2-丙醇(40.0ml)中的溶液中添加甲胺(2.0M于甲醇中)(16.0ml,32.0mmol)，之后添加异丙醇钛(IV)(3.962g,13.94mmol)。将混合物于35℃下搅拌16h，并且然后冷却至室温。添加硼氢化钠(351.3mg,9.29mmol)。于室温下搅拌30min后，将反应用HCl(6.0N于水中)(20.0ml,120mmol)淬灭。将所得混合物于40℃下搅拌2h，并冷却至室温。将混合物用4N NaOH处理直至pH达到10并用Et2O萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中。添加Boc-酸酐(1.505g,6.90mmol)。于室温下搅拌30min后，将反应混合物用MeOH并淬灭浓缩。在硅胶(120g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到固体状所需产物(2.60g,85％)。
步骤3. 5-(苄基氧基)-4-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加(5-(苄基氧基)-4-氟-6-碘-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1001.4mg,2.013mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(XPhos Pd G2,317.1mg,0.403mmol)和磷酸钾(1783mg,8.40mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(830.6mg,6.62mmol)于1,4-二噁烷(10.0ml)中的溶液，之后添加水(2.00ml)。将反应物于60℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到所需产物。C23H28FNNaO3的LCMS计算值(M+Na)+:m/z＝408.2；实测值：408.2。
步骤4. 4-氟-5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(5-(苄基氧基)-4-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(776.0mg,2.013mmol)中添加MeOH(25.0mL)，之后添加THF(5.00mL)。添加碳载氢氧化钯(20wt％)(566.2mg,0.806mmol)。将混合物用H2吹扫并在H2气氛(1atm)下搅拌16h。通过硅藻土垫过滤混合物。在真空中浓缩滤液，并在硅胶(40％，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到黄色泡沫固体状所需产物(234.1mg,39％)。
步骤5.三氟甲烷磺酸1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基酯
于0℃下向(4-氟-5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(234.1mg,0.793mmol)于CH2Cl2(5.0ml)中的溶液中添加吡啶(1001.7mg,12.66mmol)。缓慢添加三氟甲烷磺酸酐(671.2mg,2.379mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌6h。将反应混合物用2M K2CO3(水溶液)淬灭并用CH2Cl2萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到所需产物(284.9mg,84％)。C13H14F4NO5S的LCMS计算值(M+H-C4H8)+:m/z＝372.1；实测值：372.1。
步骤6. 4-氟-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊环)(231.6mg,0.912mmol)、乙酸钾(227.4mg,2.317mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(109.8mg,0.134mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。通过注射器添加三氟甲烷磺酸1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基酯(284.9mg,0.667mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液。将混合物于100℃下搅拌16h。冷却至室温后，过滤混合物。滤液直接用于下一步骤。
步骤7. 4-氟-N,6-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
这种化合物是根据实施例198中所述的程序使用4-氟-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4,6-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料来制备。C21H22FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝377.2；实测值：377.2。1H NMR(TFA盐,600MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝1.0Hz,1H),9.05-8.87(m,2H),8.47(s,1H),8.03(s,1H),8.03(d,J＝0.6Hz,1H),7.38(s,1H),4.80(m,1H),3.90(s,3H),3.10(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.65(t,J＝5.4Hz,3H),2.57-2.50(m,1H),2.24(m,1H),2.14(s,3H)。
实施例221. 5-(3-((3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)甲基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例86和92中所述的程序使用3,3-二甲基氮杂环丁烷代替甲胺作为起始材料来制备。C23H26FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝405.2；实测值：405.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.49(s,1H),8.11(s,1H),8.08-8.03(m,1H),7.60(dd,J＝8.6,5.7Hz,1H),7.29(t,J＝8.7Hz,1H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H),4.09-3.94(m,4H),3.92(s,3H),2.14(s,3H),1.35(s,3H),1.30(s,3H)ppm。
实施例222.反式-N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-3-甲氧基环丁胺
这种化合物是根据实施例86和92中所述的程序使用反式-3-甲氧基环丁胺代替甲胺作为起始材料来制备。C23H26FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝421.2；实测值：421.2。
实施例223.N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-3,3-二甲基环丁胺
这种化合物是根据实施例86和92中所述的程序使用3,3-二甲基环丁胺代替甲胺作为起始材料来制备。C24H28FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝419.2；实测值：419.2。
实施例224.N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-1-(1-甲基环丙基)甲胺
这种化合物是根据实施例86和92中所述的程序使用(1-甲基环丙基)甲胺代替甲胺作为起始材料来制备。C23H26FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝405.2；实测值：405.2。
实施例225. 1-(4-氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺
这种化合物是根据实施例131中所述的程序使用4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛作为起始材料来制备。C19H17F4N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝405.2；实测值：405.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.14(br,1H),9.10(s,1H),8.46(s,1H),8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.97-7.82(m,2H),4.39(br,2H),3.91(s,3H),2.73(s,3H)ppm。
实施例226和227.5-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例171中所述的程序使用1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯代替2-溴-1-氟-5-碘-3-甲苯作为起始材料来制备。峰1：C21H19F4N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝431.2；实测值：431.2。1H NMR(TFA盐,500MHz,(CD3)2SO)δ13.70(br s,1H),9.52(br s,1H),9.11(d,J＝1.3Hz,1H),8.95(br s,1H),8.45(s,1H),8.16(d,J＝1.3Hz,1H),8.04(d,J＝0.8Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),4.79(m,1H),3.91(s,3H),3.48(m,1H),3.38(m,1H),2.23-2.03(m,4H)。峰2：C21H19F4N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝431.2；实测值：431.2。
实施例228和229. 1-(4-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基乙胺
这种化合物是根据实施例189中所述的程序使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑作为起始材料来制备。峰1：C22H24FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝391.2；实测值：391.2。峰2：C22H24FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝391.2；实测值：391.2。
实施例230和231. 3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例174中所述的程序使用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑作为起始材料来制备。峰1：C23H26FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝405.2；实测值：405.2。峰2：C23H26FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝405.2；实测值：405.2。
实施例232和233. 3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
这种化合物是根据实施例174中所述的程序使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑作为起始材料来制备。峰1：C24H26FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝417.2；实测值：417.2。峰2：C24H26FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝417.2；实测值：417.2。
实施例234. 3-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)吗啉
将3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲醛(40mg,0.086mmol,实施例176,步骤2)和SnAP M试剂(31.3mg,0.086mmol)于甲苯(1mL)中的溶液于120℃下回流1h。在减压下浓缩混合物，获得亚胺中间体。单独地，在室温下用2,6-二甲基吡啶(10.01μl,0.086mmol)处理Cu(OTf)2(31.1mg,0.086mmol)于HFIP(0.7mL)中的溶液。搅拌1h后，添加亚胺中间体于DCM(1mL)中的溶液且将所得混合物在室温下搅拌16h。将混合物用NH4OH(水溶液)处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物溶解于DCM(2.0mL)中，并于室温下逐滴添加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，在真空中浓缩混合物。将粗制混合物溶解于MeOH(3.5mL)和10％NH4OH水溶液(1.5mL)中并利用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，得到所需产物。C21H22FN6O的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝393.2；实测值：393.2。
实施例235. 1-(3-(二氟甲基)-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
步骤1. 3-(二氟甲基)-5-氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
这种化合物是根据实施例113(步骤3-6)中所述的程序使用1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟苯代替2-溴-1-氟-5-碘-3-甲苯作为起始材料来制备。C10H11F3NO2的LCMS计算值(M+H-C4H8)+m/z＝234.2；实测值：234.1。
步骤2. 3-(二氟甲基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
于-78℃下向(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(256.5mg,0.887mmol)于THF(8.0ml)中的溶液中逐滴添加LDA(2.0M于THF中)(600.0μl,1.200mmol)。将混合物于-78℃下搅拌30min。逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(336.0mg,1.806mmol)于THF(5.0ml)中的溶液。将反应物于-78℃下搅拌15min且然后升温至室温。于室温下搅拌20min后，将反应物用饱和NaHCO3(水溶液)处理并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(20g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到所需产物(62.6mg,17％)。C16H22BF3NO4的LCMS计算值(M+H-C4H8)+m/z＝360.2；实测值：360.2。
步骤3. 1-(3-(二氟甲基)-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺
向小瓶中装入5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50.5mg,0.151mmol,中间体1)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,11.9mg,0.015mmol)和碳酸铯(156.2mg,0.479mmol)。将小瓶密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。通过注射器添加(3-(二氟甲基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(62.6mg,0.151mmol)于1,4-二噁烷(3.0ml)中的溶液，之后添加水(300.0μl)。将反应混合物加热至50℃并保持16h。冷却反应混合物并浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(5.0mL)中并用TFA(5.0mL)处理。将反应混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化粗制反应残余物，获得所需产物。C19H18F3N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝387.2；实测值：387.1。1H NMR(TFA盐,500MHz,DMSO)δ13.72(br,1H),9.14(d,J＝1.2Hz,1H),8.96(br,2H),8.46(s,1H),8.22(s,1H),8.04(d,J＝0.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(d,J＝10.2Hz,1H),7.01(t,J＝54.7Hz,1H),4.31(t,J＝5.8Hz,2H),3.91(s,3H),2.63(t,J＝5.2Hz,3H)。
实施例236.N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺
这种化合物是根据实施例86和92中所述的程序使用乙胺代替甲胺作为起始材料来制备。C20H22FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝365.2；实测值：365.2。
实施例237.N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苄基)乙胺
这种化合物是根据实施例86和88中所述的程序使用乙胺代替甲胺作为起始材料来制备。C20H20F3N6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝401.2；实测值：401.2。
实施例238. 4-氟-N,6-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(峰1)
利用手性prep-HPLC(Phenomenex Lux Cellulose-4,21,1×250mm,5微米，用己烷中的45％EtOH洗脱，流速为18mL/min，tR,峰1＝9.5min，tR,峰2＝12.8min)分离实施例220的两种对映异构体。峰1：C21H22FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝377.2；实测值：377.2。
实施例239. 4-氟-N,6-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(峰2)
利用手性prep-HPLC(Phenomenex Lux Cellulose-4,21,1×250mm,5微米，用己烷中的45％EtOH洗脱，流速为18mL/min，tR,峰1＝9.5min，tR,峰2＝12.8min)分离实施例220的两种对映异构体。峰2：C21H22FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝377.2；实测值：377.2。
实施例240. 6-氟-N-甲基-5-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺
步骤1. 5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(Ark Pharm,312.6mg,1.286mmol)于2-丙醇(10.0ml)中的溶液中添加甲胺(2.0M于甲醇中)(2.50ml,5.00mmol)，之后添加异丙醇钛(IV)(596.0mg,2.097mmol)。将混合物于35℃下搅拌16h，之后将其冷却至室温。添加硼氢化钠(53.4mg,1.412mmol)。将反应物于室温下搅拌1h，并用HCl(1.0N于水中)(30.0ml,30mmol)淬灭。将混合物于室温下搅拌2h，并用NaOH(4.0N于水中)处理直至pH达到10。将混合物用Et2O萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(10ml)中，并用boc-酸酐(426.4mg,1.954mmol)处理。于室温下搅拌30min后，浓缩反应物。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到所需产物(461.0mg,89％)。C12H14BrFNO2的LCMS计算值(M+H-C4H8)+:m/z＝302.0；实测值：302.1。
步骤2. 6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂硼戊环基](517.4mg,2.037mmol)、乙酸钾(416.8mg,4.25mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(210.2mg,0.257mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。通过注射器添加(5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(461.0mg,1.287mmol)于1,4-二噁烷(6.0ml)中的溶液。将混合物于100℃下加热16h。冷却至室温后，将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。浓缩滤液。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到所需产物(337.4mg,65％)。C22H33BFNNaO4的LCMS计算值(M+Na)+m/z＝428.2；实测值：428.2。
步骤3. 6-氟-N-甲基-5-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(34.0mg,0.079mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,8.0mg,10.17μmol)和碳酸铯(81.4mg,0.250mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。通过注射器添加(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(28.1mg,0.069mmol)于1,4-二噁烷(2.0ml)中的溶液，之后添加水(200.0μl)。将反应物加热至50℃并保持16h。浓缩反应物。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C27H31FN7的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝472.3；实测值：472.3。
实施例241. 6-氟-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺
步骤1. 5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(Ark Pharm,309.5mg,1.273mmol)、氰基硼氢化钠(824.0mg,13.11mmol)和乙酸铵(2.184g,28.3mmol)的混合物中添加2-丙醇(10.0ml)。将反应物于70℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用2M K2CO3(水溶液)稀释并用Et2O萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(20ml)中，并用Boc-酸酐(425.9mg,1.951mmol)处理。于室温下搅拌30min后，浓缩反应物。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到白色固体状所需产物(316.3mg,72％)。C11H12BrFNO2的LCMS计算值(M+H-C4H8)+:m/z＝288.0；实测值：288.0。
步骤2. 6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂硼戊环基](319.0mg,1.256mmol)、乙酸钾(272.1mg,2.77mmol)和与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)(150.1mg,0.184mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。通过注射器添加(5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(316.3mg,0.919mmol)于1,4-二噁烷(6.0ml)中的溶液。将混合物于100℃下加热16h。冷却至室温后，将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。浓缩滤液。在硅胶(40g，己烷中的0-100％EtOAc)上纯化残余物，得到所需产物(200.0mg,56％)。C17H24BFNO4的LCMS计算值(M+H-C4H8)+:m/z＝336.2；实测值：336.3。
步骤3. 6-氟-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺
向配备有磁力搅拌棒的螺旋帽小瓶中添加5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(30.0mg,0.070mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,8.0mg,10.17μmol)和碳酸铯(72.8mg,0.223mmol)。将小瓶用铁氟龙衬里的隔片密封，抽真空并回填氮气(将这个过程重复总共三次)。通过注射器添加(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg,0.064mmol)于1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，之后添加水(200.0μl)。将反应物加热至50℃并保持16h。浓缩反应物。向残余物中添加CH2Cl2(2.0mL)，之后添加TFA(2.0mL)。将混合物于室温下搅拌15min，并且然后浓缩。使用prep-LCMS(XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化残余物，获得所需产物。C27H30FN6的LCMS计算值(M+H)+:m/z＝457.3；实测值：457.3。
实施例A.HPK1激酶结合测定
在DMSO中制备1mM测试化合物的原液。通过3倍和11点连续稀释制备化合物板。将DMSO中的0.1μL化合物从化合物板转移至白色384孔聚苯乙烯板。测定缓冲液含有50mMHEPES(pH 7.5)、0.01％Tween-20、5mM MgCl2、0.01％BSA和5mM DTT。将所制备缓冲液中的5μl 4nM活性HPK1(SignalChem M23-11G)添加至板中。给出的酶浓度是基于供货商报告的给定储存浓度。添加5μl 18nM示踪剂222(ThermoFisher PV6121)和4nM LanthaScreen Eu-Anti GST抗体(ThermoFisher PV5595)。于25℃下培育1小时后，在PHERAstar FS读板仪(BMG Labtech)上对板进行读数。测定Ki值。
如实施例中所例示的本公开化合物显示Ki值在以下范围内：+＝Ki≤100nM；++＝100nM<Ki≤500nM；+++＝500nM<Ki≤2000nM。
表1
实施例B.p-SLP76S376 HTRF测定
可使用如下所述p-SLP76S376 HTRF测定来测试本发明的一或多种化合物。收集Jurkat细胞(在具有10％FBS的RPMI1640培养基中培养)并离心，之后以3×106个细胞/ml重新悬浮于适当培养基中。将Jurkat细胞(35ul)分配至384孔板中的每一孔中。将测试化合物用细胞培养基稀释40倍稀释(向1ul化合物中添加39ul细胞培养基)。将孔板中的Jurkat细胞于37℃、5％CO2下用不同浓度的测试化合物(向35ul Jurkat细胞中添加5ul稀释化合物并从3uM开始以1:3稀释)处理1小时，之后用抗CD3(5ug/ml，OKT3克隆)处理30min。利用4×溶解缓冲液(LB)制备100×封阻试剂(来自p-SLP76 ser376HTRF试剂盒)的1:25稀释液，并将15ul具有封阻试剂的4×LB缓冲液添加至每一孔中，并在轻柔振荡下于室温下培育45min。将细胞溶解物(16ul)添加至Greiner白板中，用p-SLP76 ser376HTRF试剂(2ul供体，2ul受体)处理，并在4℃下培育过夜。第二天在PHERAstar读板仪上测量均相时间分辨荧光(HTRF)。通过使用GraphPad Prism 5.0软件拟合抑制百分比对抑制剂浓度对数的曲线来实施IC50测定。
实施例C.CD4+或CD8+ T细胞的分离和细胞因子测量
从健康供体收集血样。使用CD4+或CD8+富集试剂盒(lifetech，USA)通过负向选择分离CD4+或CD8+ T细胞。通过流式细胞术测定分离的CD4+或CD8+ T细胞的纯度，并且其通常>80％。将细胞在补充有10％FCS、谷氨酰胺和抗生素(Invitrogen Life Technologies,USA)的RPMI 1640中培养。对于细胞因子测量，将Jurkat细胞或原代CD4+或CD8+ T细胞以200k个细胞/孔平铺，并在不同浓度的测试化合物存在或不存在下用抗-CD3/抗-CD28珠粒刺激24h。然后将16μL上清液转移至白色检测板，并使用人类IL2或IFNγ测定试剂盒(Cisbio)进行分析。
实施例D.Treg测定
可使用如下所述的调节性T细胞增殖测定来测试一或多种化合物。使用来自Thermo Fisher Scientific(11363D)的分离试剂盒从人类捐献的末梢血单核细胞分离原代CD4+/CD25- T细胞和CD4+/CD25+调节性T细胞。遵照供货商提供的方案用CFSE(ThermoFisher Scientific,C34554)标记CD4+/CD25- T细胞。将CFSE标记的T细胞和CD4+/CD25+调节性T细胞以1×106个细胞/ml的浓度重新悬浮于RPMI-1640培养基中。将100μl CFSE标记的T细胞与或不与50μl CD4+/CD25+调节性T细胞混合，用5μl抗CD3/CD28珠粒(ThermoFisher Scientific,11132D)和不同浓度的稀释于50μl RPMI-1640培养基中的化合物处理。将混合的细胞群体培养5天(37℃，5％CO2)，并在第5天通过BD LSRFortessa X-20使用FITC信道分析CFSE标记的T细胞的增殖。
除了本文所述的那些修改之外，所属领域技术人员从上述说明将明了本发明的各种修改。所述修改还打算属于所附权利要求书的范畴。本申请中引用的每一参考文献(包括但不限于所有专利、专利申请和出版物)的全部内容以引用方式并入本文中。

Claims (63)

1.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是选自Cy1、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NORa)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
Cy1是选自C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)ORa7、NRc7S(O)Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7和S(O)2NRc7Rd7；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NORa1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
或两个R10取代基与其所连接的碳原子一起形成螺3至7元杂环烷基环或螺C3-6环烷基环；其中每一螺3至7元杂环烷基环具有至少一个成环碳原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中每一螺3至7元杂环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述螺3至7元杂环烷基环和螺C3-6环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各R12独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NORa2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
或所述CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中所述稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
或两个R21取代基与其所连接的碳原子一起形成螺C3-7环烷基环；其中所述螺C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述螺C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6和S(O)2NRc6Rd6；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各R30独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)ORa8、NRc8S(O)Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8和S(O)2NRc8Rd8；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra和Rc独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc和Rd与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代的4至10元杂环烷基；
各Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
各Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各Re1独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
各Ra2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各Re2独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
各Ra3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc3和Rd3与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R22的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb4独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各Ra5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Rb5独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Rb6独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra7、Rc7和Rd7独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc7和Rd7与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R30的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各Ra8、Rc8和Rd8独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc8和Rd8与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自Rg的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb8独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；且
各Rg独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；
条件是
1)R1并非CH3；
2)Rb并非未被取代或被取代的哌啶；
3)Rb并非未被取代或被取代的丙基；
4)在Rb是苯基时，那么R10并非吡咯烷-1-基甲基；且
5)在CyA是苯基或卤代-苯基时，那么Rb并非环丙基和环戊基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的苯基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代；或所述CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中每一稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代；或所述CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中每一稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2和NRc2C(O)NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代；或所述CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中每一稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2和NRc2C(O)ORa2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代；或所述CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中每一稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R20独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、卤基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2和NRc2C(O)NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；或所述CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R20独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、卤基和ORa2；其中所述C1-6烷基和C3-10环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；或所述CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代。
9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R20独立地选自甲基、三氟甲基、环丙基，其被以下基团取代：甲胺、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、C(O)NH(CH2)2OCH3、CO-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)、NHC(O)-环丁基、NHC(O)-苄基、甲基氨基、二甲基氨基、NHC(O)CH2-(吡咯烷-1-基)、NHC(O)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)、NH(CO)CH2-(环戊基)、NHC(O)CH2-(吡啶-3-基)、NHC(O)CH2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)、NHC(O)-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)、NHC(O)CH(CH3)-(吡咯烷-1-基)、NHC(O)NH(CH2)2OCH3、NHC(O)CH2-(氮杂环丁-1-基)、NHC(O)CH2-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)、NHC(O)O-(1-甲基哌啶-4-基)、NHC(O)CH2-(二甲基氨基)、NHC(O)CH2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)、NHC(O)(CH2)2-(二甲基氨基)、NHC(O)CH2CN、(甲基氨基)甲基、氮杂环丁-1-基甲基、CH2NH-(四氢-2H-哌喃-4-基)、(异丙基氨基)甲基、环丁基-NHCH(CH3)2、(甲基氨基)乙基、(CH2)2NH-(四氢-2H-哌喃-4-基)、(CH2)2NH-(1-异丙基氮杂环丁-3-基)、OCH2-(氮杂环丁-2-基)、四氢-2H-哌喃-4-基氧基、OCH2-(吡啶-4-基)、OC(O)N(CH3)2、OC(O)-(吗啉-4-基)、CH2NH-(吡啶-5-基)、CH2NH-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)、CH2NH(CH2)2OH、CH2NH-环丙基、(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基、(乙基氨基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、CH2NHCH2CF3、CH2NH-(3-环丁-1-醇)、(1-吡咯烷-3-醇)甲基、CH2NHCH2C(CH3)2OH、CH2NHCH2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)、CH2NHCH2-(噁唑-4-基)、CH2NHCH2CN、CH(CH3)NH(CH3)、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)O(CH3)、二氟甲氧基、氰基甲基、氨基甲基、(羟基)甲基、氨基、CH2(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)、CH2NH-(3-甲氧基环丁基)、CH2NHCH2-(1-甲基环丙基)和吗啉基。
10.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R20独立地选自甲基、三氟甲基、环丙基，其被以下基团取代：甲胺、氟、氯、羟基、甲氧基和乙氧基。
11.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R20独立地是甲氧基或氟。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中CyA是选自2-氟-6-甲氧基苯基、1-[1-(3-氟-5-苯基)环丙基]甲胺、2,6-二氟苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三氟苯基、2-氯-6-氟苯基、1-羟基-3,5-二氟-苯-4-基、2-氟-6-甲基苯基、2-乙氧基-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基和2-氟-6-(三氟甲基)苯基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自Cy1、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自Cy1、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb和NRcC(O)ORa；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
15.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自Cy1、C2-6烯基、C(O)NRcRd、NRcRd和NRcC(O)Rb；其中所述C2-6烯基任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
16.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自Cy1、C(O)NRcRd、NRcRd和NRcC(O)Rb。
17.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
各Rc独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C6-10芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；且
各Rb独立地选自7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
18.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
各Rc是H；
各Rd独立地选自C1-6烷基和C6-10芳基；其中所述C1-6烷基和C6-10芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代；且
各Rb独立地选自7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代。
19.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是NRcC(O)Rb。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤烷基；其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；且Rb是选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中Rb的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
21.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是H或C1-6烷基；且Rb是选自C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
22.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是H；且Rb是选自4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基取代。
23.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是Cy1。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1是选自4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
25.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1是噻唑基、异噁唑基、哌嗪酮基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、咪唑基或嘧啶基；其各自任选地具有1、2、3或4个独立地选自R10的取代基。
26.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1是噻唑基、异噁唑基、哌嗪酮基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基或苯基；其各自任选地具有1、2、3或4个独立地选自R10的取代基。
27.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C(O)NRcRd。
28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；且Rd是选自C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中Rd的所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
29.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是H；且Rd是任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基取代的C6-10芳基。
30.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是NRcRd。
31.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；且Rd是选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中Rd的所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代。
32.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是H；且Rd是任选地被1、2或3个独立地选自R10的取代基取代的C1-6烷基。
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代。
34.如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代。
35.如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R10独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1Rd1；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代。
36.如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R10独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN和ORa1；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代。
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3和NRc3C(O)ORa3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代。
38.如权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3和NRc3C(O)Rb3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代。
39.如权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R11独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa3、C(O)ORa3；其中所述C1-6烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代。
40.如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R10独立地选自甲基、溴、氟、CN、乙基、甲氧基、4-吗啉基、3-氧代基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3-氧代基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-环丙基-3-氧代基哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、4-溴-苯基、4-氰基苯基、4-吡啶基、甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-甲氧基哌啶-1-基、1-甲基哌啶-4-基、乙基甲基氨基、环丙基、乙基、2-氰基苯基、四氢-2H-哌喃-4-基、氮杂环丁-3-基、羟基乙基、4-甲氧基哌啶-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、4-甲基羰基哌嗪-1-基和4-羟基哌啶-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基、氨基、2-羟基丙基氨基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基氨基和3-氰基环戊基氨基。
41.如权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R10独立地选自甲基、溴、氟、CN、乙基、甲氧基、4-吗啉基、3-氧代基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3-氧代基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-环丙基-3-氧代基哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、4-溴-苯基、4-氰基苯基和4-吡啶基。
42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、卤基、ORa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7和NRc7C(O)ORa7；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代。
43.如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、ORa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7和NRc7C(O)ORa7；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代。
44.如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基和ORa7。
45.如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和卤基。
46.如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
47.如权利要求1所述的化合物，其具有式IV：
其中n是1、2、3、或4；或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求1所述的化合物，其具有式Va、式Vb、式Vc或式Vd：
其中n是1、2、3、或4；或其药学上可接受的盐。
49.如权利要求1所述的化合物，其具有式Va1：
其中n是1、2、3、或4；或其药学上可接受的盐。
50.如权利要求47至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是3。
51.如权利要求47至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。
52.如权利要求47至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R20独立地是氟、甲基、三氟甲基、CH2NHCH3、CH2NH(异丙基)、CH2-氮杂环丁基、CH2NH(CH2)CH3或CH(CH3)(NHCH3)。
53.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是选自Cy1、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NORa)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd和S(O)2NRcRd；其中所述C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
Cy1是选自C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)ORa7、NRc7S(O)Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7和S(O)2NRc7Rd7；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、6至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NORa1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、6至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
或两个R10取代基与其所连接的碳原子一起形成螺3至7元杂环烷基环或螺C3-6环烷基环；其中每一螺3至7元杂环烷基环具有至少一个成环碳原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中每一螺3至7元杂环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述螺3至7元杂环烷基环和螺C3-6环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各R12独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NORa2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
或所述CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中所述稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5至10元杂芳基-C1-3亚烷基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基和5至10元杂芳基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
或两个R21取代基与其所连接的碳原子一起形成螺C3-7环烷基环；其中所述螺C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述螺C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6和S(O)2NRc6Rd6；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各R30独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa8、SRa8、C(O)Rb8、C(O)NRc8Rd8、C(O)ORa8、NRc8Rd8、NRc8C(O)Rb8、NRc8C(O)ORa8、NRc8S(O)Rb8、NRc8S(O)2Rb8、NRc8S(O)2NRc8Rd8、S(O)Rb8、S(O)NRc8Rd8、S(O)2Rb8和S(O)2NRc8Rd8；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra和Rc独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc和Rd与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代的4至10元杂环烷基；
各Rb独立地选自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
各Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各Re1独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
各Ra2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各Re2独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
各Ra3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc3和Rd3与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R12的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R22的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb4独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各Ra5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Rb5独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Rb6独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra7、Rc7和Rd7独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc7和Rd7与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R30的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra8、Rc8和Rd8独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc8和Rd8与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自Rg的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb8独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；且
各Rg独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
54.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是选自Cy1、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb和NRcC(O)ORa；其中所述C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
Cy1是选自C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa7、SRa7、C(O)Rb7、C(O)NRc7Rd7、C(O)ORa7、NRc7Rd7、NRc7C(O)Rb7、NRc7C(O)ORa7、NRc7S(O)Rb7、NRc7S(O)2Rb7、NRc7S(O)2NRc7Rd7、S(O)Rb7、S(O)NRc7Rd7、S(O)2Rb7和S(O)2NRc7Rd7；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1和NRc1C(O)ORa1；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各R12独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自Rg的取代基取代；
各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2和NRc2C(O)ORa2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
或所述CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中所述稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4和NRc4C(O)ORa4；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6和NRc6C(O)ORa6；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和5至6元杂芳基各自任选地被1个独立地选自Rg的取代基取代；
各R30独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra和Rc独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C6-10芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rb独立地选自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C3-10环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-10环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代；
各Rb1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各Ra2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和4至10元杂环烷基；所述C1-6烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代；
各Ra3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和苯基；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R22的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb4独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基和苯基；
各Ra5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb5独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb6独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra7、Rc7和Rd7独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各Rb7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R30的取代基取代；
各Rg独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷氧基、HO-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
55.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是选自Cy1、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb和NRcC(O)ORa；其中所述C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
Cy1是选自4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基和ORa7；
各R10独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1Rd1；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa3、C(O)ORa3、C(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R12的取代基取代；
各R12独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基和CN；
各R20独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、卤基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2和NRc2C(O)NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
或所述CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；其中所述稠合C3-7环烷基环的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代；
各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4和NRc4C(O)ORa4；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R22的取代基取代；
各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、卤基、CN、OR6a、NRc6Rd6和NRc6C(O)Rb6；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和5至6元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra和Rc独立地选自H和C1-6烷基；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和C6-10芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Rb独立地选自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C2-6烯基、C2-6炔基、7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R10的取代基取代；
各Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基和C3-10环烷基；其中所述C1-6烷基和C3-10环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R11的取代基取代；
各Ra2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和4至10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和4至10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R21的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
各Ra3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb3独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基和苯基；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R22的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb4独立地选自C1-6烷基；
各Ra6独立地选自H和C1-6烷基；
各Rc6和Rd6独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Rb6独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤烷基；
各Ra7独立地选自H和C1-6烷基；且
各Rg独立地选自C1-6烷基。
56.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是选自Cy1、C2-6烯基、C(O)NRcRd和NRcRd、NRcC(O)Rb；其中所述C2-6烯基任选地被1个独立地选自R10的取代基取代；
Cy1是选自4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每一4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中所述N和S任选地被氧化；其中5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基的成环碳原子任选地由氧代基取代以形成羰基；且其中所述4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代；
CyA是任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的取代基取代的C6-10芳基；
R2是H、卤基或ORa7；
各R10独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1Rd1；其中所述C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R11的取代基取代；
各R11独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、卤基、CN、ORa3、C(O)ORa3和S(O)2Rb3；其中所述C1-6烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R12的取代基取代；
各R12是C1-6烷基、卤基或CN；
各R20独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基、卤基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2和NRc2C(O)NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和4至10元杂环烷基-C1-3亚烷基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
或所述CyA环上的两个毗邻R20取代基与其所连接的原子一起形成稠合C3-7环烷基环；且其中所述稠合C3-7环烷基环任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
各R21是C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、卤基、CN、ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4和NRc4C(O)ORa4；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R22的取代基取代；
各R22独立地选自C1-6烷基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、CN、ORa6和NRc6Rd6；其中所述C1-6烷基和5至6元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自Rg的取代基取代；
各Ra和Rc是H；
各Rd独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代；
各Rb独立地选自7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述7至10元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R10的取代基取代；
各Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基和C3-10环烷基；其中所述C1-6烷基和C3-10环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R11的取代基取代；
各Ra2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基和4至10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基和4至10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb2独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基和5至10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R21的取代基取代；
各Ra3独立地选自H和C1-6烷基；
各Rb3是C1-6烷基；
各Ra4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R22的取代基取代；
或连接至同一N原子的任一Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基；
各Rb4独立地选自C1-6烷基；
各Ra6独立地选自H和C1-6烷基；
各Rc6和Rd6是H；
各Ra7独立地选自H和C1-6烷基；且
各Rg独立地选自C1-6烷基。
57.如权利要求1所述的化合物，其是选自
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酰胺；
4-溴-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
3-溴-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-乙基-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
3,5-二氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
3,4-二氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-吗啉基苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(3-氧代基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(3-氧代基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-吗啉基苯甲酰胺
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(3-氧代基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-3-氧代基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(3-氧代基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(4-环丙基-3-氧代基哌嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)噻唑-2-基)吗啉；
5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲基异噁唑；
5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲基噻唑；
1-(4-溴苯基)-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)哌嗪-2-酮；
2-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈；
4-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈；
5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺；
1-[1-(3-氟-5-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基}苯基)环丙基]甲胺；
5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
5-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
5-(2,6-二甲基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
5-(2-氯-6-氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3,5-二氟-4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚；
5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
5-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
5-(2-乙氧基-6-氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
5-(2-氯-6-甲氧基苯基)-3-(4-(4a-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
5-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；和
N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
58.如权利要求1所述的化合物，其是选自：
3,5-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酰胺，
(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮，
N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺，
N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-苯基乙酰胺，
2,4-二氟-N-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺，
2,4-二氟-N,N-二甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺，
3,5-二氟-N,N-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺，
N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，
N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，
2-环戊基-N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，
N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，
2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，
N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺，
N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺，
1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲，
2-(氮杂环丁-1-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-氯-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，
N-(3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，
2-(3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)-N-(3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，
3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基氨基甲酸1-甲基哌啶-4-基酯，
2-(氮杂环丁-1-基)-N-(2,3,5-三氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-氯-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺，
2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-N-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，
2-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，
2-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，
2-((1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，
3-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)丙酰胺，
2-氰基-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，
N-甲基-1-(2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺，
N-甲基-1-(4-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺，
N-甲基-1-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)甲胺，
5-(3-(氮杂环丁-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苄基)四氢-2H-哌喃-4-胺，
N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苄基)丙-2-胺，
1-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺，
5-(3-(氮杂环丁-1-基甲基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
3-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-异丙基环丁胺，
2-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺，
2-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺，
N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯乙基)四氢-2H-哌喃-4-胺，
N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯乙基)-1-异丙基氮杂环丁-3-胺，
2-氟-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，
5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺，
4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺，
1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺，
1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺，
5-(4-(氮杂环丁-2-基甲氧基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
5-(2,6-二氟-4-(四氢-2H-哌喃-4-基氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
5-(2,6-二氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
二甲基氨基甲酸3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基酯，
吗啉-4-甲酸3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基酯，
N-甲基-1-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺，
N-甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)甲胺，
1-(5-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇，
1-(3-氟-4-(3-(6-(3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺，
5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
3-(4-溴苯乙烯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(6-吗啉基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
N-乙基-6-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺，
1-(3-氟-4-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺，
1-(4-(3-(6-环丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺，
1-(3-氟-4-(3-(6-吗啉基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺，
1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺，
N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)吡啶-2-胺，
N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺，
2-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基)乙醇，
1-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺，
N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)环丙胺，
5-(2,6-二氟-3-((3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
1-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺，
1-(3-氟-4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺，
1-(4-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺，
1-(4-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺，
2-(4-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，
1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-(四氢-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基环丙胺，
1-(4-氟-2-甲氧基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
N-(4-氟-2-甲氧基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺，
N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-(氮杂环丁-1-基甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(5-(2,6-二氟-4-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，
N-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-(4-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基氨甲酰基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯，
N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(5-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-((乙基氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，
N-(5-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
2-氨基-N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(2-羟基丙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
2-(3-氰基环戊基氨基)-N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
2-(4-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，
1-(4-(3-(1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苯基)-N-甲基甲胺，
1-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
2-(4-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，
1-(3,5-二氟-4-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
1-(5-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇，
1-(3,5-二氟-4-(3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
4-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，
4-(5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，
5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
5-(2-氟-6-甲基-4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(对映异构体1)，
5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(对映异构体2)，
N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺，
N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)环丙胺，
N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺，
2,2,2-三氟-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺，
2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基)乙醇，
3-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基)环丁醇，
5-(4-(氮杂环丁-1-基甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)吡咯烷-3-醇，
1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基)-2-甲基丙-2-醇，
5-(2-氟-4-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲胺，
N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-1-(噁唑-4-基)甲胺，
2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基)乙腈，
1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺，
1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺，
N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙酰胺，
3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基甲酸甲酯，
1-(4-(6-(5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮，
2-(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙腈，
(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺，
(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲醇，
4,6-二氟-N-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，
4,6-二氟-N-甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，
6,8-二氟-N-甲基-7-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺，
6,8-二氟-N-甲基-7-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺，
4-(5-(1,3-二氟-5-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，
5,7-二氟-N-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，
5,7-二氟-6-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，
4-(5-(4,6-二氟-3-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，
5,7-二氟-N-甲基-6-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，
5-氟-7-甲氧基-6-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，
5-氟-7-甲氧基-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，
5-(5-(2-氟-5-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺，
6-氟-N-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，
6-氟-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，
2-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙腈，
5,7-二氟-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇，
5,7-二氟-6-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇，
6,8-二氟-7-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺，
1-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
5,7-二氟-6-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，
1-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
1-(5-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇，
1-(3,5-二氟-4-(3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
4-氟-N,6-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，
5-(3-((3,3-二甲基氮杂环丁-1-基)甲基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
反式-N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-3-甲氧基环丁胺，
N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-3,3-二甲基环丁胺，
N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-1-(1-甲基环丙基)甲胺，
1-(4-氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺，
5-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
1-(4-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基乙胺，
3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，
3-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)吗啉，
1-(3-(二氟甲基)-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，
N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺，
N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苄基)乙胺，
6-氟-N-甲基-5-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，和
6-氟-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，
或其药学上可接受的盐。
59.一种药物组合物，其包含如权利要求1至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
60.一种抑制HPK1活性的方法，所述方法包括向患者施用如权利要求1至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
61.一种治疗与HPK1相互作用的抑制相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
62.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
63.如权利要求第62项的方法，其中所述癌症是选自乳癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌和胰脏癌。
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