CN115433161A - 新型hpk1抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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金贤
刘胜洋
聂士常
石倩
寿建勇
汪兵
徐圆
张建华
张毅
赵海霞
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Yinuo Zhejiang Pharmaceutical Co ltd
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了一种HPK1激酶抑制剂及其制备和用途。具体地，本发明提供了一种如式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物具有优异的HPK1抑制活性，因此可用于制备治疗癌症和其他HPK1活性相关疾病的药物组合物。

Description

新型HPK1抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及小分子药物领域，具体地，本发明涉及一种激酶抑制剂及其制备和用途。
背景技术
T细胞、B细胞和树突状细胞(DCs)是人体免疫***用于抵抗外来入侵者如病毒和细菌以及自身感染细胞或异常细胞如癌变细胞等的强有力武器。而人体存在一套复杂且精密的调控***用于确保免疫***的正常运行。当人体中出现癌变细胞的时候，如果免疫***无法将其完全杀死，这些免疫逃逸的癌细胞异常增殖就会形成肿瘤。传统肿瘤治疗主要通过手术、放疗、化疗和分子靶向药物。然而，对于许多形式多样的肿瘤或癌症，手术切除往往并不是可行的选择。而放射疗法和化疗在靶向肿瘤细胞的同时，也会损害部分健康细胞。肿瘤细胞易于发生突变，并且可能对特异靶向肿瘤细胞的药物产生耐药性，使得癌症治疗困难重重。近年来利用患者自身的免疫***来克服肿瘤细胞所采用的免疫逃逸策略，并增强机体抗肿瘤免疫力是一种新型的癌症治疗策略。其中一种策略是通过抑制通常起维持外周耐受作用的免疫反应的负调控因子，使肿瘤抗原被识别为非自身抗原，从而克服肿瘤细胞免疫逃逸。造血祖细胞激酶1(HPK1)又称MAP4K1(MAP4K家族成员)，是一个树突状细胞(DCs)、T细胞和B细胞活化反应的负调控因子，抑制其活性可以针对性地增强机体抗肿瘤免疫力。HPK1主要由造血细胞，包括早期造血祖细胞表达。在T细胞中，HPK1被认为能够通过磷酸化下游SLP76蛋白的Ser376位点和Gads蛋白的Thr254位点并招募14-3-3蛋白来降解这些蛋白，从而降低信号微团簇的持久性，起到负调控T细胞活化的作用。HPK1还可以通过响应通常由肿瘤分泌的***素(PGE2)而被激活，有助于肿瘤细胞从免疫***逃逸。并且HPK1还能抑制AP-1，而AP-1在肿瘤形成及发展过程中，在促进细胞增殖、抑制分化、促进肿瘤细胞的侵袭和转移等过程中发挥作用。针对性地破坏HPK1激酶的等位基因可以使T细胞在TCR应答中提高Th1细胞因子(IL-2，IFNγ等)的产生。HPK1在免疫中具有多种作用，并与自身免疫性疾病，癌症和炎症反应的发病机理有关。HPK1激酶敲除(HPK1-/-)的T细胞增殖相对于单体野生型快很多，并且转染过HPK1-/-T细胞的老鼠能抵抗肿瘤的生长，失去HPK1激酶的树突细胞(DCs)与野生型相比具有更好的抗原提呈能力，能更好地表现出抗肿瘤免疫应答。此外，动物实验研究表明，HPK1的抑制和PD-1/PD-L1抗体药物具有明显的协同抗肿瘤活性。因此，HPK1激酶在疾病治疗特别是癌症治疗中具有关键作用。
目前针对该靶点尚未有药物上市，为了满足未来临床的巨大需求，我们希望通过设计开发出具有选择性和高活性的小分子HPK1抑制剂，为免疫相关疾病特别是肿瘤治疗提供新型的口服类药物，单独用药或者联合化疗、放疗、肿瘤靶向药、其他肿瘤免疫治疗剂(小分子化合物及抗体)以及肿瘤疫苗等。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有选择性和高活性的小分子HPK1抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体或水合物；
Figure BDA0003101737150000021
其中，
X选自下组：无、NR、S、O、-NR-C(＝O)R-、-C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)NR-、-NR-C(＝S)NR-、-NR-C(＝O)NRCH2-、-NR-C(＝S)NRCH2-，其中，所述的R选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基；
M1、M2、M3或M4各自独立地为CR1或N；且当所述的M1、M2、M3或M4为CR1时，所述的
Figure BDA0003101737150000022
可以位于所述的CR1上(即，对应的M1、M2、M3或M4此时为C)；
Figure BDA0003101737150000023
为单键或双键；
M5选自下组：CRa或NRa；
M6选自下组：CR或NR；
R1选自下组：H、CN、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3-C8环烷基；
A环选自下组：
Figure BDA0003101737150000024
其中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7或V8各自独立地为CR2或N；
各个R2各自独立地选自下组：H、CN、卤素、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-C(O)-取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-(CH2)mN(R3)2、-C(O)(CH2)mN(R3)2、-NHC(O)(CH2)mN(R3)2；其中，所述的R3各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基，或两个R3与相连的N原子共同构成4-7元含氮杂环；
或位于相邻的环原子上的两个R2共同构成5-7元的取代或未取代的环状基团；
m为0、1、2、3、4或5；
Ra具有如下式所示的结构：
Figure BDA0003101737150000031
其中，所述的环B为取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-12元的杂芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-15元杂环基；
n为0、1、2、3、4或5；
各个R4各自独立地选自下组：H、卤素、CN、氧原子(＝O)、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂芳基、R7-C(＝O)-、R7-C(＝O)-具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基-、R8-S(＝O)2-、R9R10N-C(＝O)-、R9R10N-C(＝O)NR-、R11R12N-S(＝O)2-、R7O-、R8-S(O)2NR-；且两个位于相邻环原子上的R4可共同构成取代或未取代的5-7元碳环或杂环(包括饱和或不饱和环)；
各个R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基；或所述的R9和R10或R11和R12与其相连的氮原子共同构成取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-12元杂环基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：D、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、氧代(＝O)、-CN、-NH2、-NHS(O)2CH3、C1-C6胺基、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rd)2或-NH-C(＝O)(Rd)，Rd为H或C1-C5的烷基)、或未取代或被一个或多个选自Z组取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂芳基)、-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元亚杂芳基)-(C1-C6烷基)、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基(包括单环、螺环、桥环或并环)，且所述的Z组取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6烷氧基、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OH、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂环基、-C(O)CHNH2、-C(O)CHOH；
且所述的式I化合物中，各个手性中心为R构型或S构型。
在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的结构：
Figure BDA0003101737150000032
在另一优选例中，所述的环B为二环或多环结构。
在另一优选例中，所述的环A至少具有一个取代基。
在另一优选例中，所述的B环选自下组：5-6元芳基并(5-7元的部分不饱和或芳香杂环)、5-7元的杂芳基并(5-7元的部分不饱和或芳香杂环)、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环基并(5-7元的部分不饱和或芳香杂环)、[3-8元的饱和或部分不饱和环]螺[3-8元的饱和或部分不饱和环](可以为碳环或杂环)、或者被至少一个选自下组的取代基取代的6-7元芳基或5-7元杂芳基：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基。
在另一优选例中，所述的B环为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure BDA0003101737150000041
其中，所述的U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8各自独立地选自下组：CR1或N；
所述的Y1、Y2、Y3、Y4或Y5各自独立地选自下组：无，或C(R5)2、NR5、O或S；
各个J和K各自独立地选自下组：无，或C(R6)2、NR6、O或S；
其中，p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
各个R5各自独立地选自下组：H、CN、卤素、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-(CH2)mN(R3)2、-C(O)N(R3)2、-NHC(O)(CH2)mN(R3)2；其中，所述的R3各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基，或两个R3与相连的N原子共同构成4-7元含氮杂环；
或两个R5共同构成选自下组的基团：＝O、-(J)n-；
或位于两个相邻环原子上的R5与相连的环原子共同构成取代或未取代的5-7元的部分不饱和或芳香杂环；
各个R6各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
连接位点可以位于U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8、Y1、Y2、Y3和Y4中任一环原子上。
在另一优选例中，所述的B环为取代或未取代的选自下组的基团：6-7元芳基并(5-7元的部分不饱和或芳香杂环)、5-7元的杂芳基并(5-7元的部分不饱和或芳香杂环)。
在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式II所示的结构：
Figure BDA0003101737150000042
其中，所述的M3为CRb或N；且所述的Rb选自下组：CN、卤素、-C(O)N(R6)2、取代或未取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，A环选自下组：
Figure BDA0003101737150000051
其中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7或V8各自独立地为CR2或N；各个R2各自独立地选自下组：H、CN、卤素、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-C(O)-取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-(CH2)mN(R3)2、-C(O)(CH2)mN(R3)2、-NHC(O)(CH2)mN(R3)2；其中，所述的R3各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基，或两个R3与相连的N原子共同构成4-7元含氮杂环。
在另一优选例中，所述的A环选自下组：
Figure BDA0003101737150000052
其中，所述的R2各自独立地选自下组：H、CN、卤素、未取代或卤代的C1-C4烷基、未取代或卤代的C1-C4烷氧基；
且所述的Rc选自下组：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-C(O)-取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-(CH2)mN(R3)2、-C(O)(CH2)mN(R3)2、-NHC(O)(CH2)mN(R3)2；其中，所述的R3各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基，或两个R3与相连的N原子共同构成4-7元含氮杂环。6、如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体或水合物，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式II-1或II-2所示的结构：
Figure BDA0003101737150000053
其中，
所述的Rb各自独立地选自下组：卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：
Figure BDA0003101737150000061
Figure BDA0003101737150000071
Figure BDA0003101737150000081
Figure BDA0003101737150000091
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括(1)如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗与HPK1激酶的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物与其他肿瘤免疫治疗剂的联合肿瘤化疗方案，所述的其他肿瘤免疫治疗剂选自下组：小分子化合物及抗体(包括但不限于PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、TGF-β及其受体、LAG3拮抗剂或TLR4、TLR7、TLR8、TLR9、STING激动剂等)、化疗方案、放疗方案、肿瘤靶向药、肿瘤疫苗等。
在另一优选例中，所述的其他肿瘤免疫治疗剂，可在所述药剂之前、之后或同时施用，或者可以与其他已知疗法共施用。也可用作疫苗佐剂。
本发明的第五方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物与CAR-T免疫疗法相结合在癌症免疫疗法中的应用。
在另一优选例中，所述的疾病包括但不限于癌症、转移性癌症、炎症和自身免疫相关疾病。
在另一优选例中，所述疾病包括但不限于：淋巴瘤，母细胞瘤，髓母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，肉瘤，脂肪肉瘤，滑膜细胞肉瘤，神经内分泌肿瘤，类癌肿瘤，胃泌素瘤，胰岛细胞癌，间皮瘤，神经鞘瘤，听神经瘤，脑膜瘤，腺癌，黑色素瘤，白血病或淋巴样恶性肿瘤，鳞状细胞癌，上皮鳞状细胞癌，肺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，腺癌肺癌，肺鳞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子***，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结直肠癌，子宫癌，唾液腺癌，肾癌，***癌，外阴癌，甲状腺癌，***癌，***癌，梅克尔细胞癌，食管癌，胆道肿瘤，头颈部癌，血液恶性肿瘤，鼻咽癌，多发性骨髓瘤，大场绒毛腺瘤，非霍奇金淋巴瘤，骨癌，睾丸癌，霍奇金病，精元细胞瘤，口腔癌，脑癌，皮肤癌，乳腺导管癌，肾盂癌，肾母细胞瘤，食管腺瘤，视网膜细胞瘤，神经胶质瘤，神经纤维瘤，胃肠道间质瘤，原位癌，子宫内膜癌和骨髓增生异常综合征等。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，设计并合成了一类新型HPK1激酶抑制剂。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于5％。例如，如本文所用，表述“约100”包括95和105和之间的全部值(例如，95.1、95.2、95.3、95.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基”是指具有3-12个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是多环形式，例如桥环、螺环或稠环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-***基以及(1,2,4)-***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基等。
除非特别说明，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构型异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构型异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
式I化合物
本发明提供了一种如下式I所示的化合物：
Figure BDA0003101737150000111
其中，
X选自下组：无、NR、S、O、-NR-C(＝O)R-、-C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)NR-、-NR-C(＝S)NR-、-NR-C(＝O)NRCH2-、-NR-C(＝S)NRCH2-，其中，所述的R选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基；
M1、M2、M3或M4各自独立地为CR1或N；且当所述的M1、M2、M3或M4为CR1时，所述的
Figure BDA0003101737150000121
可以位于所述的CR1上(即，对应的M1、M2、M3或M4此时为C)；
Figure BDA0003101737150000122
为单键或双键；
M5选自下组：CRa或NRa；
M6选自下组：CR或NR；
R1选自下组：H、CN、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3-C8环烷基；
A环选自下组：
Figure BDA0003101737150000123
其中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7或V8各自独立地为CR2或N；
各个R2各自独立地选自下组：H、CN、卤素、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-C(O)-取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-(CH2)mN(R3)2、-C(O)(CH2)mN(R3)2、-NHC(O)(CH2)mN(R3)2；其中，所述的R3各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基，或两个R3与相连的N原子共同构成4-7元含氮杂环；
或位于相邻的环原子上的两个R2共同构成5-7元的取代或未取代的环状基团；
m为0、1、2、3、4或5；
Ra具有如下式所示的结构：
Figure BDA0003101737150000124
其中，所述的环B为取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-12元的杂芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-15元杂环基；
n为0、1、2、3、4或5；
各个R4各自独立地选自下组：H、卤素、CN、氧原子(＝O)、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂芳基、R7-C(＝O)-、R7-C(＝O)-具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基-、R8-S(＝O)2-、R9R10N-C(＝O)-、R9R10N-C(＝O)NR-、R11R12N-S(＝O)2-、R7O-、R8-S(O)2NR-；且两个位于相邻环原子上的R4可共同构成取代或未取代的5-7元碳环或杂环(包括饱和或不饱和环)；
各个R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基；或所述的R9和R10或R11和R12与其相连的氮原子共同构成取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-12元杂环基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：D、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、氧代(＝O)、-CN、-NH2、-NHS(O)2CH3、C1-C6胺基、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rd)2或-NH-C(＝O)(Rd)，Rd为H或C1-C5的烷基)、或未取代或被一个或多个选自Z组取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂芳基)、-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元亚杂芳基)-(C1-C6烷基)、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基(包括单环、螺环、桥环或并环)，且所述的Z组取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6烷氧基、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OH、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂环基、-C(O)CHNH2、-C(O)CHOH；
且所述的式I化合物中，各个手性中心为R构型或S构型。
优选地，所述的X、Y、A、B、M1、M2、M3、m、n、p、q、Ra、Re、Rf、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地为各个实施例中具体化合物中的对应基团。
本发明的化合物可以作为HPK1激酶抑制剂，在优选的实施例中，为HPK1激酶选择性抑制剂。
式I化合物的制备
本发明的式I化合物可以通过以下示例性的方法制备：
方法1:
Figure BDA0003101737150000131
R为与氮相连的各种保护基，其余保护基的定义如上文中所述相同。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的HPK1激酶的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗与HPK1激酶活性或表达量相关的疾病(例如，癌症)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000毫克本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200毫克本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0003101737150000141
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)注射等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种其他药学上可接受的化合物。该其他药学上可接受的化合物中的一种或多种可与本发明的化合物同时、分开或顺序地给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000毫克，优选20～500毫克。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比按重量计算，份数按体积计算。如无特别说明，文中提到的“正相柱层析”纯化是指使用正相硅胶柱层析纯化。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
合成实施例
中间体A1：5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000151
叔-丁基6-溴-5-氯-1H-吲唑-1-羧酸酯
Figure BDA0003101737150000152
在室温下，向配有磁力搅拌器的500毫升的圆底烧瓶中依稀加入A1-0(10.0克，43.2毫摩尔)，N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(8.54克，66.1毫摩尔)和二氧六环(100毫升)，开动搅拌器。然后向反应液中滴加二-叔-丁基二碳酸酯(11.3克，51.8毫摩尔)的二氧六环(20毫升)溶液。滴加完毕后，将该反应液于室温条件下搅拌反应12小时。LCMS检测反应完成。反应液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析(油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离纯化，得到白色固体A1-1(12.56克，收率：87.7％)。MS(ESI):m/z＝274.9,276.9[M+H-56]+.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.09(s,1H),7.83(s,1H),1.72(s,9H),1.56(s,3H)
叔-丁基5-氯-6-氰基-1H-吲唑-1-羧酸酯
Figure BDA0003101737150000153
在氩气保护下，向化合物A1-1(10.5克，31.67毫摩尔)和氰化锌(4.46克，38.0毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(100毫升)混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.45克，1.58毫摩尔)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.82克，3.16毫摩尔)。将该反应液加热至100度搅拌10小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(100毫升)稀释，经硅藻土过滤。然后将滤液倒入水(400毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合并的有机层，依次用水(100毫升×5)、饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)分离纯化得到白色固体A1-2(3.20克，收率：36.4％)。MS(ESI):m/z＝230.9,232.9[M+H-56]+.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.20(d,J＝0.8 Hz,1H),7.89(d,J＝0.4Hz,1H),1.74(d,J＝6.4 Hz,9H).
5-氯-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000161
将A1-2(3.20克，11.52毫摩尔)的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇溶液(30毫升)加入到150毫升的密封管中。将该反应液加热至110度，搅拌2小时。反应经LCMS检测。反应结束后，将反应冷却至室温。减压浓缩得粗品，该粗品经(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，20毫升)打浆纯化得白色固体A1-3(2.00克，收率：97.7％)。MS(ESI):m/z＝178.0,180.0[M+H]+.
5-氯-3-碘-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000162
在零度下，向A1-3(2.0克，11.26毫摩尔)N,N-二甲基甲酰胺(40毫升)的溶液中加入1-碘吡咯烷-2,5-二酮(2.79克，12.39毫摩尔)。该反应体于室温搅拌2小时后，将反应液置于80度油浴中，继续搅拌1小时。反应冷却室温后，过滤，滤饼用二氯甲烷(10毫升)洗涤三次。所得固体真空干燥30分钟得浅黄色固体A1-4(3.4克，收率：99.4％)。MS(ESI):m/z＝304.0,306.0[M+H]+.
5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000163
在零度下，向A1-4(3.4克，11.2毫摩尔)的无水N,N-二甲基甲酰胺(40毫升)溶液中分批加入氢化钠(纯度：60％，538毫克，13.44毫摩尔)。待反应液于零度下搅拌30分钟后，向其中滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.43克，14.56毫摩尔)。滴加完毕后，撤去冰浴，将反应液于室温搅拌2小时。反应经TLC检测。反应完全后，将反应液重新冷却至零度，然后缓慢加入饱和氯化铵溶液(100毫升)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。合并的有机相依次用水(30毫升×3)、饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化得到浅黄色固体A1(3.3克，收率：67.9％)。MS(ESI):m/z＝434.0[M+H]+.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.04–7.94(m,1H),7.66(d,J＝0.4 Hz,1H),5.73(s,2H),3.55(dd,J＝8.8,7.7 Hz,2H),0.94–0.80(m,2H),-0.04(s,9H).
中间体A2：5-溴-6-氟-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0003101737150000171
5-溴-6-氟-3-碘-1H-吲唑
Figure BDA0003101737150000172
在室温下，向A2-0(575毫克，2.67毫摩尔)的乙腈(15毫升)溶液中加入1-碘吡咯烷-2,5-二酮(611毫克，12.39毫摩尔)。该反应体于室温搅拌2小时后，将反应液置于80度油浴中，继续搅拌1小时。反应冷却至室温后，过滤得A2-1(575毫克，收率：57.8％)。MS(ESI):m/z＝340.8,342.8[M+H]+.
5-溴-6-氟-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0003101737150000173
在零度下，向A2-1(545毫克，1.60毫摩尔)的无水N,N-二甲基甲酰胺(8.0毫升)溶液中分批加入氢化钠(60％，86毫克，2.40毫摩尔)。待反应液于零度下搅拌20分钟后，向其中滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(346毫克，2.08毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(0.5毫升)。滴加完毕后，撤去冰浴，将反应液于室温继续搅拌2小时。反应经TLC检测。待反应完全后，将反应液用冰浴冷却，然后缓慢滴加饱和氯化铵溶液(10毫升)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取。合并的有机相依次用水(10毫升×3)、饱和食盐水(10毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)纯化得到浅黄色固体A2-2(503毫克，收率：62.5％)。MS(ESI):m/z＝372.4,374.2[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝6.3 Hz,1H),7.33(d,J＝8.2 Hz,1H),5.65(s,2H),3.58
中间体B1：(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-基)硼酸
Figure BDA0003101737150000174
3-溴-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure BDA0003101737150000181
室温条件下向B1-0(0.50克，1.75毫摩尔)和多聚甲醛(273毫克，7.0毫摩尔)的甲醇(10毫升)中加入冰醋酸(210毫克，3.5毫摩尔)，搅拌30分钟后，再依次向反应溶液中加入氰基硼氢化钠(272毫克，5.24毫摩尔)。该反应液在氮气保护下于室温搅拌1小时后，将反应液于65度油浴加热继续搅拌1小时。反应经LCMS检测。待反应完成后，反应液经减压浓缩溶剂得残留物。向该残留物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(10毫升×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10毫升)洗涤，分液。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。该粗品经C-18反向柱层析分离纯化(NH4HCO3)得到黄色油状物B1-1(310毫克，产率：78.1％)。MS(ESI):m/z＝227.1,229.1[M+H]+.
(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-基)硼酸
Figure BDA0003101737150000182
向50毫升圆底烧瓶中依次加入B1-1(310毫克，1.37毫摩尔)、联硼酸频哪醇酯(693毫克，2.73毫摩尔)、1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(56毫克，0.068毫摩尔)、无水醋酸钾(268毫克，2.73毫摩尔)和无水二氧六环(5.0毫升)。将反应混合物经氮气置换三次后，加热至90度，搅拌16小时。反应经LCMS检测。待反应物冷却至室温后，向反应液中加入二氯甲烷(20毫升)，过滤，滤液经减压浓缩溶剂得残留物。该残留物用甲醇溶解后，经反向柱层析(NH4HCO3)分离得浅黄色固体B1(160毫克，产率：61％)。MS(ESI):m/z＝193.5[M+H]+.
中间体B2：2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉
Figure BDA0003101737150000183
2-(4-溴-2-甲基苯基)乙烷-1-胺盐酸
Figure BDA0003101737150000184
向250毫升圆底烧瓶中依次加入B2-0(5.00克，23.8毫摩尔)、甲醇(70毫升毫升)、二-叔-丁基二碳酸酯(10.4克，47.6毫摩尔)和NiCl2·i水(566毫克，2.38毫摩尔)。将反应混合物降至零度后，缓慢加入硼氢化钠(5.43克，142.8毫摩尔)，该反应在氮气保护下于20度搅拌2小时。LCMS检测反应。待原料转化完全后，将反应液倒入(200毫升)，用二氯甲烷(60毫升×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(150毫升)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液经减压浓缩得固体。经G该固体溶于氯化氢-二氧六环溶液(4N，430毫升)，于20度搅拌2小时。将该混合物经减压浓缩后得B2-1(5.18克，产率70.1％)。MS(ESI):m/z＝214.0,216.0[M+H]+.
N-(4-溴-2-甲基苯乙基)甲酰胺
Figure BDA0003101737150000191
将乙酸酐(8.8毫升，93.2毫摩尔)和甲酸(3.52毫升，93.2毫摩尔)的混合物在氮气保护下于20度搅拌2小时得到甲乙混酐溶液。在氮气保护下，将B2-1(4.68克，18.6毫摩尔)和三乙胺(5.2毫升，37.2毫摩尔)的无水四氢呋喃(50毫升)溶液冷却至零度，然后向反应液中缓慢滴加甲乙混酐溶液。滴加完毕后，将反应液置于室温，在氮气保护下搅拌16小时。LCMS检测反应完成。将反应液经减压浓缩后得残留物。向该残留物中加入水(80毫升)中，然后用二氯甲烷(30毫升×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30毫升×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得到棕色油状粗产物B2-2(4.78克，产率100％)。MS(ESI):m/z＝242.0,244.0[M+H]+.
7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲醛
Figure BDA0003101737150000192
氮气保护下，向配有磁力搅拌器的100毫升圆底烧瓶中，加入B2-2(4.78克，18.6毫摩尔)的三氟乙酸(30毫升)溶液。然后加入多聚甲醛(837毫克，27.9毫摩尔)，将反应液加热至75度搅拌3小时。LCMS检测反应。待反应冷却至室温后，将反应液倒入水(100毫升)中，用二氯甲烷(40毫升×3)萃取。合并的有机相经饱和食盐水(100毫升)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0-80％)得到棕色固体B2-3(4.0克，产率：85％)。MS(ESI):m/z＝254.0,256.0[M+H]+.
7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003101737150000193
将B2-3(2.0克，7.91毫摩尔)溶于甲醇-水(20毫升/4.0毫升)的混合溶剂中，然后加入氢氧化钠(949毫克，23.7毫摩尔)，将该混合物于室温搅拌18小时，LCMS检测反应。待反应完成后，反应混合物经减压浓缩溶剂得残留物。向其中加入水(40毫升)，然后用二氯甲烷(15毫升×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(40毫升)洗涤，分液。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到白色固体粗产物B2-4(1.82克，产率：50.9％)。MS(ESI):m/z＝225.9,227.9[M+H]+.
7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003101737150000194
将B2-4(1.82克，8.05毫摩尔)溶于甲醇(15毫升)中，依次向反应溶液中加入多聚甲醛(242毫克，8.05毫摩尔)和氰基硼氢化钠(556毫克，8.85毫摩尔)，该反应在氮气保护下于室温搅拌2小时。反应经LCMS检测。待反应完成后，经减压浓缩溶剂得残留物。向该残留物中加入水(30毫升)，然后用二氯甲烷(15毫升×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)洗涤，分液。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝0-60％)得到黄色油状物B2-5(643毫克，产率：33.2％)。MS(ESI):m/z＝240.0,242.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),7.02(s,1H),3.51(s,2H),2.69(m,4H),2.44(s,3H),2.18(s,3H).
2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉
Figure BDA0003101737150000201
向50毫升圆底烧瓶中依次加入B2-5(643毫克，2.68毫摩尔)，双联硼酸频哪醇酯(1.36克，5.35毫摩尔)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(96毫克，0.268毫摩尔)，无水醋酸钾(526毫克，5.35毫摩尔)和无水二氧六环(5.0毫升)中。将反应混合物经氮气置换三次后，加热至90℃，搅拌5小时。反应经LCMS检测。待反应物冷却至室温后，向反应液中加入二氯甲烷(20毫升)，过滤，滤液经减压浓缩溶剂得残留物。该残留物用甲醇溶解后，经反向柱层析(NH4HCO3)分离得浅棕色固体B2(384毫克，产率50.0％)。MS(ESI):m/z＝288.5[M+H]+.
中间体B3：1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)- 4-甲基哌嗪
Figure BDA0003101737150000202
1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪
Figure BDA0003101737150000203
在室温中，向B3-0(4.88克，24.4毫摩尔)的二乙二醇单甲醚(20毫升)中加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙烷-1-胺(4.7克，24.4毫摩尔)。将反应加热至160度，搅拌7小时。LCMS检测反应结束后，待反应混合物冷却至室温后，将反应液倒入碳酸氢钠水溶液(250毫升)中，用二氯甲烷(150毫升×2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩蒸除溶剂得油状残留物。该残留物经柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝0～30％)得到B3-1(2.2克，收率：32％)。MS(ESI):m/z＝283.1,285.1[M+H]+.
1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-4-甲基哌 嗪
Figure BDA0003101737150000204
将化合物B3-1(2.13克，7.55毫摩尔)溶于二氧六环(20毫升)和水(4.0毫升)的混合溶剂中，然后加入碳酸铯(4.92克，15.1毫摩尔)、联硼酸频那醇酯(2.88克，11.3 3毫摩尔)。该混合物经氮气置换三次后，将其置于100度油浴中加热搅拌3小时。LCMS检测反应结束后，减压浓缩反应液。向残留物中加入水(100毫升)，然后用乙酸乙酯(80毫升×2)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩蒸除溶剂得粗品。该粗品经正向柱层析(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝0～30％)分离得B3(1.7克，产率47.8％)。MS(ESI):m/z＝331.0[M+H]+.
中间体B4：6-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6-二氢- 4H-吡唑并[1,5-d][1,4]重氮基庚英-7(8H)-酮
Figure BDA0003101737150000211
甲基2-(3-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸酯
Figure BDA0003101737150000212
将B4-0(9.00克，56毫摩尔)、氯乙酸甲酯(7.9克，72.8毫摩尔)和碳酸钾(15克，112毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100毫升)，反应在30度下搅拌5小时。LCMS检测原料反应完全，将反应液倒入水中(500毫升)，用乙酸乙酯(500毫升×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到B4-1(12.8克，收率：98％)。MS(ESI):m/z＝233.0,235.0[M+H]+.
甲基2-(3-溴-5-(溴甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸酯
Figure BDA0003101737150000213
室温下向B4-1(6.8克，29毫摩尔)的四氯化碳(60毫升)中加入AIBN(480毫克，2.9毫摩尔)，氮气置换三次后，将该溶液加热到80度。然后加入NBS(5.7克，32毫摩尔)，该反应液于80度下继续搅拌2小时。LCMS检测原料反应完全。待反应液冷却至室温后，向其中加入饱和碳酸氢钠(200毫升)洗涤，分液，收集有机相。水相用乙酸乙酯(200毫升×2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得固体粗品。该粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到B4-2(5.4克，收率：59％)。MS(ESI):m/z＝312.8[M+H]+.
甲基2-(3-溴-5-(氰基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸酯
Figure BDA0003101737150000221
室温下，向B4-2(5.3克，17毫摩尔)的二甲基亚砜(30毫升)中加入***(1.25克，25.6毫摩尔)。该反应于30度下搅拌1小时。经LCMS检测原料反应完全。将反应液倒入水中(200毫升)，用乙酸乙酯(200毫升×2)萃取。合并的有机相依次用水(100毫升×3)、饱和食盐水(100毫升)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得固体粗品。该粗品经硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得B4-3(2.4克，产率55％)。MS(ESI):m/z＝257.9,259.9[M+H]+.
甲基2-(5-(2-氨基乙基)-3-溴-1H-吡唑-1-基)乙酸酯
Figure BDA0003101737150000222
在氩气保护室温下，向B4-3(1.9克，7.4毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液中加入二氧化铂(168毫克，0.74毫摩尔)。将反应液冷却到零度后，加入三氟乙酸(2.9克，25.9毫摩尔)。氢气置换三次后，该反应在室温中于氢气(15psi)气氛中搅拌16小时。反应经LCMS检测，原料反应完全。过滤，滤液经减压浓缩得B4-4(2克，粗品)。MS(ESI):m/z＝262.0,264.0[M+H]+.
2-溴-5,6-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]重氮基庚英-7(8H)-酮
Figure BDA0003101737150000223
室温下，向B4-4(2.00克)的甲醇(20毫升)溶液中加入三乙胺(5.0毫升)，该反应在30度下搅拌1小时。经LCMS检测，原料反应完全。该反应液经减压浓缩得粗品，该粗品经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得B4-5(820毫克，收率：46％)。MS(ESI):m/z＝230.0,232.0[M+H]+.
2-溴-6-异丙基-5,6-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]重氮基庚英-7(8H)-酮
Figure BDA0003101737150000224
在冰-水浴冷却下，向B4-5(475毫克，2.1毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中分批加入氢化钠(198毫克，8.4毫摩尔)。待反应液在零度下搅拌30分钟后，向其中滴加2-碘丙烷(3.57克，21.0毫摩尔)。滴加完毕后，将反应液缓慢升到室温，然后继续搅拌2小时。经LCMS检测原料转化完全。将水(20毫升)加入到反应液中，固体析出，过滤，滤饼经硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20/1)得到B4-6(220毫克，收率：39％)。MS(ESI):m/z＝272.0,274.0[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.02(s,1H),4.99(s,2H),4.76(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.65–3.55(m,2H),3.03–2.94(m,2H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H).
6-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6-二氢-4H-吡唑并 [1,5-d][1,4]重氮基庚英-7(8H)-酮
Figure BDA0003101737150000231
在氩气保护下，向25毫升圆底烧瓶中依次加入B4-6(250毫克，0.918毫摩尔)、双联硼酸频哪醇酯(700毫克，2.76毫摩尔)、1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(75毫克，0.092毫摩尔)、无水醋酸钾(180毫克，1.84毫摩尔)和无水二氧六环(5.0毫升)。将反应混合物经氩气置换三次后，加热至100度，搅拌16小时。反应经LCMS检测。待反应物冷却至室温后，过滤，滤液经减压浓缩溶剂得残留物。该残留物经反向柱层析分离得B4(101毫克，产率：46.4％)。MS(ESI):m/z＝238.1[M+H]+.
中间体B5:甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹 啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003101737150000232
7-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003101737150000233
在零度下，向B5-0(300毫克，1.33毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中加入氢化钠(60％，64毫克，1.60毫摩尔)。反应液在该温度下搅拌30分钟后，滴入碘甲烷(226.5毫克，1.60毫摩尔)，然后将反应升温至室温搅拌2小时。LCMS检测反应。反应结束后，加水(30毫升)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃(10毫升×3)萃取。合并的有机相用依次用水(10毫升×3)、饱和食盐水(10毫升×3)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化得B5-1(318毫克，1.32毫摩尔)。MS(ESI):m/z＝240.0,242.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),3.62(t,J＝6.8Hz,2H),3.14(s,3H),3.00(t,J＝6.8Hz,2H).
甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003101737150000241
在氩气保护下，向B5-1(318毫克，1.33毫摩尔)和4,4,4',4'，5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼烷)(1.01克，3.99毫摩尔)的二氧六环(2.5毫升)溶液中加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(109毫克，0.13毫摩尔)和无水醋酸钾(391毫克，3.99毫摩尔)。将反应升温至90度搅拌16小时。反应经LCMS检测。过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得B5(300毫克，78.5％)。MS(ESI):m/z＝288[M+H]+.
以下化合物采用与实施例B5类似的方法，替换相应原料获得。
Figure BDA0003101737150000242
中间体B10:2-甲基-1-(5-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧六环-2-基)-3， 4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇
Figure BDA0003101737150000243
1-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基丙烷-2-醇
Figure BDA0003101737150000251
向7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(133毫克，0.59毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液中加入2,2-二甲基噁丙环(190.6毫克，2.65毫摩尔)。将反应液加热到80度搅拌12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩得粗品(176mg)。该粗品不经分离纯化直接用于下一步。MS(ESI):m/z＝298.0,300.0[M+H]+.
2-甲基-1-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,4二氢异喹 啉-2(1H)-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0003101737150000252
在氩气保护下，向1-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基丙烷-2-醇(176毫克，0.59毫摩尔)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(599毫克，2.36毫摩尔)的二氧六环(5毫升)溶液中加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(48.3毫克，0.059毫摩尔)和醋酸钾(173.5毫克，1.77毫摩尔)。将反应液加热至90度搅拌4小时。反应经LCMS检测。反应完毕后，加乙酸乙酯(10毫升)稀释反应液，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经反向柱层析(NH4HCO3)分离纯化得2-甲基-1-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,4二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-2-醇(129毫克，收率:63.3％)。MS(ESI):m/z＝346.2[M+H]+.
中间体C1：叔丁基(3-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊环-2-基)苄 基)(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003101737150000253
4-溴-3-氟-5-甲基苯胺
Figure BDA0003101737150000254
在零度下，向C1-0(5.00克，39.95毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)溶液中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(7.25克，40.75毫摩尔)。加料完毕后，该反应液于零度下搅拌30分钟，然后撤去冰浴，升温至室温继续搅拌1小时。反应经LCMS检测。反应结束后，向反应液中加入水(120毫升)，然后用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)、水(50毫升×3)、饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得C1-1(7.9克，收率：96.9％)。MS(ESI):m/z＝204.0,206.0[M+H]+.
2-溴-1-氟-5-碘-3-甲基苯
Figure BDA0003101737150000261
在零度下，向化合物C1-1(8.0克，40.0毫摩尔)的乙腈(200毫升)溶液中加入20％硫酸水溶液(99毫摩尔的浓硫酸稀释于20毫升水中)。搅拌5分钟后，向反应液中滴加亚硝酸钠(5.4克，78.0毫摩尔，120毫升水中)溶液，15分钟滴加完毕。在冰浴下，加入碘化钾(25.6克，158毫摩尔)，然后将该反应液至于室温继续搅拌2小时。反应完成后，向反应液中加入亚硫酸钠淬灭反应。加乙酸乙酯(100毫升)萃取，分液。有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩后的粗品经硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:10)纯化得到C1-2(11.2克，收率：89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,1H),7.29(m,1H),2.38(s,3H).
2-溴-1-氟-3-甲基-5-乙烯基苯
Figure BDA0003101737150000262
在室温下，将化合物C1-2(7.34克，47.6毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(100毫升)和水(10毫升)的混合物，依次加入化合物4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧戊环(10克，31.7毫摩尔)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.32克，3.17毫摩尔)和磷酸钾(13.4克，63.5毫摩尔)。氮气置换三次后，将该反应加热至70度搅拌16小时。经TLC检测，反应有一新点生成。过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经硅胶柱分离(石油醚＝100％)纯化得到无色油状物C1-3(5.6克，收率：81％)。
4-溴-3-氟-5-甲基苯甲醛
Figure BDA0003101737150000263
在零度下，将C1-3(5.40克，25.1毫摩尔)溶于四氢呋喃(120毫升)和水(30毫升)的混合溶剂中，依次加入二水合饿酸钾(0.925克，2.51毫摩尔)和高碘酸钠(21.4克，100毫摩尔)。该反应于15度搅拌2小时。薄层色谱检测反应。待反应完成后，过滤掉不溶物，将滤液倒入水(100毫升)中，然后加二氯甲烷萃取(100毫升×2)。合并的有机层用饱和食盐水洗涤(100毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到粗品。该粗品经硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得C1-4(4.70克，收率：96％)。
1-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺
Figure BDA0003101737150000271
将化合物C1-4(4.70克，21.6毫摩尔)溶于甲醇(70毫升)中，于15度搅拌30分钟后，再依次加入甲胺盐酸盐(7.31克，108毫摩尔)和氰基硼氢化钠(5.44克86.6毫摩尔)。该反应于室温搅拌16小时。薄层色谱检测反应完成。然后加入饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)洗涤，加二氯甲烷萃取(100毫升×3)。合并的有机层相经饱和食盐水洗(150毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得C1-5(4.90克，收率：97％)。MS(ESI):m/z＝232.1,234.1[M+H]+.
叔丁基(4-溴-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003101737150000272
室温下，向C1-5(4.9克，21.1毫摩尔)和三乙胺(6.41克，63.3毫摩尔)的二氯甲烷(60毫升)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(13.8克，63.3毫摩尔)，该反应混合物于室温搅16小时。薄层色谱检测反应。待原料转化完后，向反应混合物加入水(100毫升)洗涤。分离有机相，水相用二氯甲烷(100毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得C1-6(1.88克，收率：26％)。MS(ESI):m/z＝275.9,277.7[M+H-56]+.
叔丁基(3-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊环-2-基)苄基)(甲基) 氨基甲酸酯
Figure BDA0003101737150000273
在室温下，将化合物C1-6(1.68克，5.04毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(30毫升)中，再依次加入联硼酸频哪醇酯(5.13克，20.2毫摩尔)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(411毫克，0.504毫摩尔)和醋酸钾(3.21克，15.2毫摩尔)。该混合物用氮气置换三次后，将反应液置于100度油浴搅拌16小时。LCMS检测反应。待反应结束后，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经反相C-18硅胶色谱柱分离(水:乙腈＝100％～0％)纯化得中间体C1(1.4克，收率：72％)。MS(ESI):m/z＝380.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(m,2H),4.30(m,2H),2.85(s,3H).2.42(s,3H),1.45(s,9H),1.37(s,12H)
中间体C2:甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹 啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003101737150000281
3-N,N-二-叔丁氧基羰基5-溴-4-甲基吡啶
Figure BDA0003101737150000282
向C2-0(1.00克，5.35毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液中依次加入二碳酸二叔丁酯(2.45克，11.24毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(32.7毫克，0.27毫摩尔)，该反应体系于室温搅拌16小时。反应液经减压蒸除溶剂得油状物，该油状经正相柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得无色油状物C2-1(860毫克，收率：41.5％)。MS(ESI):m/z＝387.1,389.1[M+H]+.
4-N,N-双-叔丁氧羰基4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡 啶
Figure BDA0003101737150000283
向配有磁力搅拌器的50毫升圆底烧瓶中加入C2-1(860毫克，2.22毫摩尔)、双联嚬哪醇硼酸酯(2.82克，11.1毫摩尔)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(362.6毫克，0.44毫摩尔)、醋酸钾(653毫克，6.66毫摩尔)和二氧六环(10毫升)，氩气置换三次后，将反应置于油浴中90度搅拌3.5小时。反应经TLC检测。待反应冷却至室温后，加入乙酸乙酯(20毫升)稀释反应液，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得黄色油状物C2(898毫克，收率：93.2％)。MS(ESI):m/z＝435.2[M+H]+.
中间体C3:6,8-二氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧六环-2-基)-3,4-二氢异喹 啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003101737150000284
2-(3,5-二氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐
Figure BDA0003101737150000291
在室温下，向C3-0(5.0克，32.65毫摩尔)的盐酸水溶液(4.0毫升)和甲醇(60毫升)混合溶液中加入Pd/C(10％，500毫克)。该反应混合物在氢气(45psi)氛围下于室温搅拌5小时。TLC显示反应完全。将反应液用50毫升甲醇稀释，经硅藻土过滤，滤饼用50毫升甲醇洗涤。滤液经真空浓缩得粗产品C3-1(6.3克，收率：100％)。MS(ESI):m/z＝158.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(br s,3H),7.13(tt,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.96-2.89(m,2H).
N-(3,5-二氟苯乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0003101737150000292
在室温下，向C3-1(6.30克，32.54毫摩尔)的乙酸乙酯(60毫升)混合物中加入三乙胺(22.6毫升，162.7毫摩尔)，然后缓慢加入三氟乙酸酐(6.0毫升，42.3毫摩尔)。该反应混合物于室温搅拌5小时。TLC显示反应完全。将反应液用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用饱和食盐水(50毫升×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得C3-2(8.2克，收率：100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.78(m,1H),6.75-6.63(m,3H),3.59(q,J＝6.8Hz,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H).
1-(6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮
Figure BDA0003101737150000293
在5度下，向C3-2(4.00克，15.8毫摩尔)的冰醋酸(40毫升)溶液中缓慢加入浓硫酸(20毫升)，然后加入三聚甲醛(1.42克，15.8毫摩尔)。反应混合物缓慢升温，在室温下搅拌5小时。TLC显示反应完全。将反应混合物倒入剧烈搅拌的冰水(200毫升)中，用碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯(200毫升)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗产品用正相柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)纯化得C3-3(2.35克，收率：56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.77-6.67(m,2H),4.78-4.69(m,2H),3.93-3.80(m,2H),2.99-2.89(m,2H).
6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003101737150000294
在室温下，向C3-3(2.35克，8.86毫摩尔)的水(10毫升)和甲醇(30毫升)的混合物中加入无水碳酸钾(3.67克，26.6毫摩尔)，反应混合物于60度搅拌5小时。TLC显示检测反应。反应完成后，该溶液经减压浓缩得残留物，然后加乙酸乙酯-甲醇混合溶液(50毫升，10:1)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得C3-4(1.38克，收率：92％)。MS(ESI):m/z＝170.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66-6.55(m,2H),3.96(s,2H),3.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),1.71(br s,1H).
6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003101737150000301
室温下，向C3-4(1.38克，8.15毫摩尔)和三乙胺(1.7毫升，12.2毫摩尔)的乙酸乙酯(30毫升)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.14克，9.79毫摩尔)。该反应混合物于室温搅拌5小时。反应经TLC检测。反应混合物经乙酸乙酯(20毫升)稀释，然后用水(20毫升)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩得C3-5(2.11克，收率：96％)。MS(ESI):m/z＝214.0[M+H-56]+。
6,8-二氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧六环-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 羧酸叔丁酯
Figure BDA0003101737150000302
在-65度下，向C3-5(2.50克，9.28毫摩尔)的无水甲基四氢呋喃(40毫升)溶液中，缓慢滴加二异丙基胺基锂(11.6毫升，23.2毫摩尔)。滴加完毕后，将该反应混合物在氮气保护下于-65度下搅拌1小时。然后向反应液中缓慢滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊环(6.6毫升，32.5毫摩尔)。该混合物于-65度搅拌1小时后，缓慢升温至室温继续搅拌2小时后。经TLC检测反应。加水(40毫升)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(80毫升)萃取。有机相经减压浓缩得粗品，该粗产品经正相柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)纯化得C3(2.05克，收率：55.9％)。MS(ESI):m/z＝340[M+H-56]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.65(br d,J＝9.2Hz,1H),4.51(s,2H),3.62(br t,J＝5.6Hz,2H),2.80(br t,J＝5.2Hz,2H),1.48(s,9H),1.37(s,12H).
中间体C4：2-(二甲氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊 环-2-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0003101737150000303
4-溴-3-氟-5-甲基苯胺
Figure BDA0003101737150000311
在零度下，向C1-0(5.00克，40.0毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(40毫升)溶液中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(7.25克，40.75毫摩尔)。该反应于零度下搅拌30分钟，然后撤去冰浴，升温至室温继续搅拌1小时。反应经LCMS检测。反应完毕后，将反应液中到入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(40毫升×3)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)、水(50毫升×3)，食盐水(50毫升)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离纯化获得灰白色固体C4-1(7.9克，96.9％)。MS(ESI):m/z＝203.0,205.0[M+H]+.
(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-2-氯乙酰胺
Figure BDA0003101737150000312
向C4-1(612毫克，3.0毫摩尔)、2-氯乙酸(284毫克，3.0毫摩尔)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.71克，4.5毫摩尔)的二氯甲烷(7.0毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(774毫克，6.0毫摩尔)，该反应液于室温搅拌2小时。反应经LCMS检测。反应完毕后，加水(10毫升)淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(5毫升×2)。合并的有机相用饱和食盐水(10毫升)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得淡黄色固体C4-2(504毫克，收率：60.0％)。MS(ESI):m/z＝280.0,282.0[M+H]+.
N-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
Figure BDA0003101737150000313
室温下，向C4-2(841毫克，3.0毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(8毫升)溶液中加入二甲胺的四氢呋喃(2.0摩尔/升，3.0毫升，6.0毫摩尔)溶液，将反应液升温至80度搅拌2小时。反应经LCMS检测。反应完毕后，减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:15)得浅黄色油状物C4-3(280毫克，收率：32.3％)。MS(ESI):m/z＝289.0,291.0[M+H]+.
(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2- 基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0003101737150000321
在氩气保护下，向C4-3(140毫克，0.48毫摩尔)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(614.5毫克，2.42毫摩尔)的二氧六环(1.5毫升)溶液中加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(79.2毫克，0.097毫摩尔)和无水醋酸钾(142.3毫克，1.45毫摩尔)。将反应液加热至100度搅拌12小时。反应经LCMS检测。反应完毕后，加乙酸乙酯(10毫升)稀释反应液，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:15)分离纯化得黄色固体C4(148毫克，收率：73％)。MS(ESI):m/z＝337.2[M+H]+.
中间体C5：叔-丁基2-(3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2- 基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
Figure BDA0003101737150000322
6-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003101737150000323
在室温下，向C1-2(500毫克，1.59毫摩尔)，6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(490毫克，1.59毫摩尔)和无水碳酸钾(438毫克，3.18毫摩尔)在二氧六环-水(10毫升/4毫升)的混合物中加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(116毫克，0.159毫摩尔)。该反应混合物氮气置换三次后，在氮气氛围下于65度搅拌16小时。TLC检测反应。反应混合物浓缩，加入水(5毫升)，乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。合并的有机相经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)纯化得C5-1(265毫克，收率：45％)。MS(ESI):m/z＝313.9,315.9[M+H-56]+.
6-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶
Figure BDA0003101737150000331
在室温下，向C5-1(265毫克，0.715毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三氟乙酸(0.53毫升，2.85毫摩尔)。待反应液于室温下搅拌2小时后，反应经减压浓缩得C5-2(193毫克，收率：100％)。MS(ESI):m/z＝270.0,272.0[M+H]+.
2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)哌啶
Figure BDA0003101737150000332
在室温下，向C5-2(193毫克，0.71毫摩尔)和三乙胺(287毫克，2.84毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(90毫克，1.43毫摩尔)。该反应体于室温搅拌3小时，将反应液浓缩后，加入乙酸乙酯(20毫升)和水(10毫升)搅拌、萃取、收集有机相。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得到C5-3(194毫克，收率：100％)。MS(ESI):m/z＝274.0,274.0[M+H]+.
2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003101737150000333
在室温下，向C5-3(190毫克，0.698毫摩尔)和三乙胺(106毫克，10.5毫摩尔)的乙酸乙酯(10毫升)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(183毫克，0.838毫摩尔)。该反应体于室温搅拌2小时后，TLC显示反应完成。将反应液用乙酸乙酯(10毫升)稀释，然后加水(10毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝0-6:1)得C5-4(260毫克，收率：100％)。MS(ESI):m/z＝315.9,317.9[M+H-56]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),6.81(br d,J＝9.6Hz,1H),5.34-5.30(m,1H),4.04(br d,J＝12.8Hz,1H),2.78-2.67(m,1H),2.41(s,3H),2.20(br dd,J＝2.0,13.6Hz,1H),1.93-1.81(m,1H),1.61-1.53(m,2H),1.46(s,9H),1.42-1.23(m,2H)。
叔-丁基2-(3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)哌 啶-1-羧酸酯
Figure BDA0003101737150000341
在氩气保护下，向C5-4(200毫克，0.54毫摩尔)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(546毫克，2.15毫摩尔)的二氧六环(3.0毫升)溶液中加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(43毫克，0.053毫摩尔)和无水醋酸钾(211毫克，2.15毫摩尔)。将反应液加热至100度搅拌16小时。反应经LCMS检测。反应完毕后，加乙酸乙酯(10毫升)稀释反应液，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经反向柱层析(HCOOH)分离纯化得C5(132毫克，收率：58.6％)。MS(ESI):m/z＝364.1[M+H-56]+.
实施例1：1-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1H-吲 唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺
Figure BDA0003101737150000342
5-氯-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000343
在氩气保护下，向A1(250毫克，0.576毫摩尔)，B2(199毫克，0.691毫摩尔)，磷酸钾(245毫克，1.15毫摩尔)和1,4-二氧六环(4.5毫升)/水(1.5毫升)的混合物中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(42毫克，0.057毫摩尔)。将该反应液加热至80度搅拌3小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(15毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝0-100％)得浅棕色固体5-氯-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(260毫克，收率：96％)。MS(ESI):m/z＝467.2,469.2[M+H]+.
叔丁基(4-(3-(2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1-(2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003101737150000351
在氩气保护下，向5-氯-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(100毫克，0.214毫摩尔)，叔丁基(3-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊环-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯(97毫克，0.257毫摩尔)，磷酸钾(91毫克，0.428毫摩尔)和1,4-二氧六环(1.5毫升)/水(0.5毫升)的混合物中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(17毫克，0.021毫摩尔)。将该反应液加热至100度搅拌3小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20％-100％)得浅黄色固体叔丁基(4-(3-(2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸酯(83毫克，收率：56.7％)。MS(ESI):m/z＝685.0[M+H]+.
1-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1H-吲唑-5-基)- 3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺
Figure BDA0003101737150000352
向配有磁力搅拌器的50毫升圆底烧瓶中依次加入叔丁基(4-(3-(2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸酯(83毫克，0.121毫摩尔)、无水二氯甲烷(2.0毫升)，开动搅拌器，待反应液冷却至零度后，向反应瓶中加入三氟乙酸(1.0毫升)。撤去冰浴，将该反应液于室温搅拌4小时。减压浓缩溶液得油状残留物，向其中加入无水甲醇(3.0毫升)。用冰-水浴冷却至零度后，向反应液中加入无水碳酸钾调节pH＝10-11。开动搅拌器，搅拌30分钟后，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经反向柱层析(NH4HCO3)分离得白色固体1-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺(16毫克，收率：29.1％)。MS(ESI):m/z＝454.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.76(s,1H),7.61(s,1H),7.35(s,1H),7.31–7.24(m,1H),4.59–4.46(m,2H),4.24(s,2H),3.14(d,J＝6.3Hz,2H),3.05(s,3H),2.77(s,3H),2.37(s,3H),2.20(s,3H).
实施例2：3-(5-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-异氰基-1H-吲唑-3-基)-6-甲基-5,6,7,8- 四氢-1,6-二氮杂萘
Figure BDA0003101737150000361
5-氯-3-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000362
在氩气保护下，向5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(200毫克，0.461毫摩尔)，(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-基)硼酸(106毫克，0.553毫摩尔)，磷酸钾(196毫克，0.992毫摩尔)和1,4-二氧六环(3.0毫升)/水(1.0毫升)的混合物中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(37毫克，0.046毫摩尔)。将该反应液加热至90度搅拌3小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(10毫升×4)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝0-100％)得浅棕色固体5-氯-3-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(135毫克，收率：64.5％)。MS(ESI):m/z＝454.1,456.1[M+H]+.
3-(5-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-吲唑-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure BDA0003101737150000363
在氩气保护下，向5-氯-3-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(65毫克，0.143毫摩尔)，(2-氟-6-甲氧苯基)硼酸(49毫克，0.286毫摩尔)，磷酸钾(76毫克，0.358毫摩尔)和1,4-二氧六环(1.2毫升)/水(0.4毫升)的混合物中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(11.8毫克，0.014毫摩尔)。将该反应液加热至90度搅拌3小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经C-18反向硅胶柱分离纯化(HCOOH)得类白色固体3-(5-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(59毫克，收率：57.3％)。MS(ESI):m/z＝544.1[M+H]+.
3-(5-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-异氰基-1H-吲唑-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1, 6-二氮杂萘
Figure BDA0003101737150000371
在冰浴冷却下，向3-(5-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(59毫克，0.108毫摩尔)的无水二氯甲烷(2.0毫升)中加入三氟乙酸(1.0毫升)。撤去冰浴，该反应液于室温搅拌4小时。减压浓缩溶液得油状残留物，然后加入无水甲醇(3.0毫升)溶解。将该溶液用冰-水浴冷却至零度后，向反应液中加入无水碳酸钾调节pH＝10-11。开动搅拌器，搅拌30分钟后，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经高效液相制备色谱(NH4HCO3)分离得白色固体3-(5-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-异氰基-1H-吲唑-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(30毫克，收率：66.9％)。MS(ESI):m/z＝414.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.06(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.45(d,J＝6.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(s,1H),3.79(s,3H),3.73(s,2H),3.09(d,J＝6.0Hz,2H),2.89(t,J＝6.1Hz,2H),2.50(s,3H).
实施例3：5-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四 氢异喹啉-7-基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000372
5-氯-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000381
在氮气保护下，向5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(1.00克，2.31毫摩尔)和2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(729.5毫克，2.54毫摩尔)的二氧六环(10.0毫升)/水(2.0毫升)的混合物中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(189毫克，0.23毫摩尔)和磷酸钾(1.08毫克，5.08毫摩尔)。将该反应加热至90度搅拌3小时。反应经LCMS检测。待反应液冷却至室温后，加乙酸乙酯(15毫升×2)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯＝6:1)得到淡黄色固体5-氯-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(580毫克，收率：53.8％)。MS(ESI):m/z＝467.1[M+H]+.
叔-丁基7-(6-氰基-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯
Figure BDA0003101737150000382
在氩气保护下，向5-氯-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(80毫克，0.17毫摩尔)和叔-丁基6,8-二氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(81毫克，0.21毫摩尔)二氧六环(1.0毫升)和水(0.3毫升)的混合物中加入1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化二氯甲烷络合物(15毫克，0.017毫摩尔)和磷酸钾(109毫克，0.51毫摩尔)。将该反应加热至100度搅拌3小时。反应经LCMS检测。待反应液冷却至室温后，加乙酸乙酯(10毫升×2)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到棕色固体叔-丁基7-(6-氰基-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(120毫克)。MS(ESI):m/z＝700.3[M+H]+.
5-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹 啉-7-基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000391
向配有磁力搅拌器的25毫升圆底烧瓶中依次加入叔-丁基7-(6-氰基-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(120毫克，0.17毫摩尔)和二氯甲烷(2.0毫升)，然后向反应溶液中加入三氟乙酸(2.0毫升)。该反应液于室温搅拌2小时。减压浓缩溶液的油状残留物，加入无水甲醇(3.0毫升)，用冰浴冷却至零度后，向反应液中加入无水碳酸钾(60毫克)。该反应于室温继续搅拌20分钟。待反应完成后，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经高效液相制备色谱(NH4HCO3)分离得白色固体5-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吲唑-6-甲腈(14.5毫克，收率：18％)。MS(ESI):m/z＝470.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),6.96(d,J＝9.3Hz,1H),3.99(s,2H),3.70(s,2H),3.20–3.03(m,2H),2.92(t,J＝6.1Hz,2H),2.88(d,J＝4.9Hz,2H),2.84(d,J＝4.8Hz,2H),2.48(s,3H),2.32(s,3H).
以下化合物采用与实施例3类似的方法，替换相应原料获得。
Figure BDA0003101737150000392
Figure BDA0003101737150000401
Figure BDA0003101737150000411
实施例14:N-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1H-吲 唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
Figure BDA0003101737150000412
N-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺
Figure BDA0003101737150000413
在氩气保护下，向N-5-氯-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-腈(80毫克，0.17毫摩尔)、2-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(81毫克，0.24毫摩尔)的二氧六环(1.5毫升)/水(0.4毫升)混合物中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15毫克，0.017毫摩尔)和磷酸钾(109毫克，0.51毫摩尔)。将反应加热至100度搅拌3小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)黄色固体N-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺(56毫克，收率：51％)。MS(ESI):m/z＝641.3[M+H]+.
N-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1H-吲唑-5-基)- 3-氟-5-甲基苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺
Figure BDA0003101737150000421
在冰浴冷却下，向N-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(56毫克，0.087毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中滴加三氟乙酸(2毫升)，该反应体于室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂得油状残留物，向其中加入无水甲醇(3.0毫升)。用冰-水浴冷却至零度后，向反应液中加入碳酸钾(60毫克)，搅拌20分钟。过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经高效液相制备色谱(NH4HCO3)分离纯化得N-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺(11毫克，收率：24.9％)。MS(ESI):m/z＝510.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.62(d,J＝4.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),3.69(s,2H),3.18(s,2H),2.85(dd,J＝14.8,5.2Hz,4H),2.47(s,3H),2.40(s,6H),2.32(s,3H),2.14(s,3H).
以下化合物采用与实施例14类似的方法，替换相应原料获得。
Figure BDA0003101737150000422
实施例16:5-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-(2-甲基-1-氧-1,2,3,4- 四氢异喹啉-7-基)-1H-吲唑-6-腈
Figure BDA0003101737150000423
7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-2- 甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003101737150000431
在氩气保护下，向5-氯-3-碘-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-腈(200毫克，0.46毫摩尔)和2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-二恶烷(159毫克，0.55毫摩尔)的二氧六环(2.4毫升)/水(0.6毫升)混合物中加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(38毫克，0.046毫摩尔)和磷酸钾(215毫克，1.01毫摩尔)，将反应液加热至90度搅拌15小时。过滤，滤液用乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。该粗品经C-18反向硅胶柱分离纯化(HCOOH)得黄色油状物7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(210毫克，收率：97.8％)。MS(ESI):m/z＝467.2[M+H]+.
叔-丁基7-(6-氰基-3-(2-甲基-1-羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯
Figure BDA0003101737150000432
以7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(210毫克，0.45毫摩尔)和6,8-二氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(213毫克，0.54毫摩尔)为原料参考化合物7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物14-1)的合成方法制备叔-丁基7-(6-氰基-3-(2-甲基-1-羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(259毫克，收率：82％)。MS(ESI):m/z＝722.2[M+Na]+.
5-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-(2-甲基-1-羰基-1,2,3,4-四氢异 喹啉-7-基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000433
以叔-丁基7-(6-氰基-3-(2-甲基-1-羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-6,8-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(259毫克，0.37毫摩尔)为原料参考化合物N-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺(实施例14)的制备方法合成5-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-(2-甲基-1-羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吲唑-6-甲腈(27毫克，收率：15.5％)。MS(ESI):m/z＝470.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),8.24(s,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝9.8Hz,1H),4.00(s,2H),3.68(t,J＝6.2Hz,2H),3.18(s,3H),3.16–3.07(m,4H),2.92(s,2H).
以下化合物采用与实施例16类似的方法，替换相应原料获得。
Figure BDA0003101737150000441
实施例18:3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-(哌 啶-2-基)苯基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000442
叔-丁基2-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-羧酸酯
Figure BDA0003101737150000443
在氩气保护下，向5-氯-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(110毫克，0.236毫摩尔)，叔-丁基2-(3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸酯(120毫克，0.283毫摩尔)，磷酸钾(100毫克，0.471毫摩尔)和1,4-二氧六环(3.0毫升)/水(1.0毫升)的混合物中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(27毫克，0.023毫摩尔)。将该反应液加热至90度搅拌14小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经反向柱层析分离纯化(HCOOH)得浅黄色固体叔-丁基2-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-羧酸酯(89毫克，收率：52.2％)。MS(ESI):m/z＝724.6[M+H]+.
3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯 基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000451
向叔-丁基2-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-羧酸酯(89毫克，0.123毫摩尔)的二氯甲烷(2.0毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1.0毫升)，该反应于室温搅拌2小时。原料转化完全后，反应液经减压浓缩得油状残留物，然后向其中加入无水甲醇(3.0毫升)。将该溶液置于冰-水浴中冷却，然后加入碳酸钾(60毫克)，继续搅拌20分钟。过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经高效液相制备色谱(NH4HCO3)分离得3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-1H-吲唑-6-甲腈(52毫克，收率：85.7％)。MS(ESI):m/z＝494.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),8.08(d,J＝1.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.65(s,1H),7.38(d,J＝11.6Hz,1H),7.33–7.24(m,1H),4.64(s,1H),4.45(s,1H),4.34(d,J＝12.1Hz,1H),3.86(s,1H),3.52(d,J＝11.8Hz,2H),3.29–3.20(m,1H),3.17(d,J＝6.2Hz,2H),3.09(s,3H),2.40(s,3H),2.21(dd,J＝18.7,8.3Hz,4H),2.05(dd,J＝14.7,6.5Hz,3H),1.89–1.76(m,2H).
实施例19:1-(3-氟-4-(6-异氰基-3-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吲 唑-5-基)-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺
Figure BDA0003101737150000452
5-氯-3-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000461
在氩气保护下，向5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(130毫克，0.30毫摩尔)、2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(90毫克，0.33毫摩尔)、磷酸钾(127毫克，0.06毫摩尔)和1,4-二氧六环(2.0毫升)/水(0.6毫升)的混合物中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(24.5毫克，0.03毫摩尔)。将该反应液置于90度油浴中搅拌4小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经快速C-18键合反向硅胶柱分离纯化(HCOOH)得5-氯-3-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(100毫克，收率：70.7％)。MS(ESI):m/z＝453.1,455.1[M+H]+.
叔丁基(3-氟-4-(6-异氰基-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-(2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003101737150000462
在氩气保护下，向5-氯-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(80毫克，0.18毫摩尔)，叔丁基(3-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊环-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯(74毫克，0.20毫摩尔)，磷酸钾(112毫克，0.53毫摩尔)和1,4-二氧六环(1.5毫升)/水(0.5毫升)的混合物中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(14.4毫克，0.017毫摩尔)。将该反应液加热至100度搅拌3小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经C-18反向硅胶柱分离纯化(HCOOH)得叔丁基(3-氟-4-(6-异氰基-3-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸酯(70毫克，收率：57.2％)。MS(ESI):m/z＝670.3[M+H]+.
1-(3-氟-4-(6-异氰基-3-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吲唑-5-基)- 5-甲基苯基)-N-甲基甲胺
Figure BDA0003101737150000471
以叔丁基(3-氟-4-(6-异氰基-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸酯(70毫克，0.104毫摩尔)为原料参考化合物1-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺的制备方法合成1-(3-氟-4-(6-异氰基-3-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺(10.2毫克，收率：22.2％)。MS(ESI):m/z＝440.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(s,1H),7.72–7.67(m,1H),7.61(s,1H),7.29–7.25(m,1H),7.17(s,1H),7.12–7.06(m,1H),3.77(s,2H),3.68(s,2H),2.98(s,2H),2.78(d,J＝5.9Hz,2H),2.45(s,3H),2.42(s,3H),2.14(s,3H).
以下化合物采用与实施例19类似的方法，替换相应原料获得。
Figure BDA0003101737150000472
实施例22:5-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-3-(6-异丙基-7-羰基-5,6,7,8-四氢- 4H-吡唑并[1,5-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000481
5-氯-3-(6-异丙基-7-羰基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]重氮基庚英- 2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000482
在氩气保护下，向5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(135毫克，0.31毫摩尔)，6-异丙基-7-羰基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]重氮基庚英-2-基)硼酸(101毫克，0.34毫摩尔)，磷酸钾(132毫克，0.62毫摩尔)和1,4-二氧六环(2.0毫升)/水(0.5毫升)的混合物中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(25毫克，0.031毫摩尔)。将该反应液加热至100度搅拌3小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得固体5-氯-3-(6-异丙基-7-羰基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(134毫克，收率：86.2％)。MS(ESI):m/z＝499.1,501.1[M+H]+.
叔丁基(5-(6-异氰基-3-(6-异丙基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑-[1，5-d][1， 4]二氮杂-2-基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-4-甲基吡啶-3- 基)氨基二甲酸酯
Figure BDA0003101737150000483
在氩气保护下，向5-氯-3-(6-异丙基-7-羰基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(60毫克，0.12毫摩尔)，4-N,N-双-叔丁氧羰基4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(63毫克，0.144毫摩尔)，磷酸钾(51毫克，0.24毫摩尔)和1,4-二氧六环(1.2毫升)/水(0.4毫升)的混合物中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10.1毫克，0.012毫摩尔)。将该反应液加热至90度搅拌3小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝9:1-1:9)得叔丁基(4-(3-(2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基二甲酸酯(56毫克，收率：59.2％)。MS(ESI):m/z＝771.4[M+H]+.
5-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-3-(6-异丙基-7-羰基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并 [1,5-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000491
在冰-水浴冷却下，向叔丁基(4-(3-(2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基二甲酸酯(56毫克，0.072毫摩尔)的无水二氯甲烷(2.0毫升)中加入三氟乙酸(1.0毫升)。撤去冰浴，将该反应液置于室温搅拌2小时。原料转化完全后，反应液经减压浓缩得油状残留物，然后向其中加入无水甲醇(3.0毫升)。将该反应溶液置于冰-水浴中冷却，然后加入碳酸钾固体调节pH＝10-11，继续搅拌30分钟。过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经制备高效液相色谱(NH4HCO3)分离得白色固体5-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-3-(6-异丙基-7-羰基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈(8.6毫克，收率：26.9％)。MS(ESI):m/z＝441.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.79(s,1H),7.75(d,J＝5.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.23–5.13(m,2H),4.72(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.51(s,2H),3.87(dd,J＝7.2,4.8Hz,2H),3.22–3.15(m,2H),2.02(d,J＝4.4Hz,3H),1.26–1.16(m,6H).
实施例23:5-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-(8-甲基-2,3-二氢-1H- 吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000492
叔-丁基7-(5-氯-6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3- 基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-羧酸酯
Figure BDA0003101737150000501
在氩气保护下，向5-氯-3-碘-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-腈(300毫克，0.69毫摩尔)和叔丁基8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶基[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸酯(312.3毫克，0.83毫摩尔)的二氧六环(1.0毫升)/水(0.3毫升)混合物中依次加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(56.7毫克，0.069毫摩尔)和磷酸钾(323毫克，1.52毫摩尔)。将该反应升温至90度搅拌12小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(5毫升×2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化得叔-丁基7-(5-氯-6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-羧酸酯(283毫克，收率：73.6％)。MS(ESI):m/z＝556.2[M+H]+.
叔丁基7-(5-(2-(叔丁氧基羰基)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-氰 基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶基 [2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸酯
Figure BDA0003101737150000502
在氩气保护下，向7-(5-氯-6-氰基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-8-甲基-2,3-二氢叔丁基的混合物-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸酯(140毫克，0.25毫摩尔)，6,8-二氟-7-叔丁基(4,4,5 1,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(120毫克，0.30毫摩尔)的二氧六环(2.4毫升)/水(0.6毫升)混合物中依次加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(22毫克，0.025毫摩尔)和磷酸钾(161毫克，0.76毫摩尔)。将该反应升温至100度搅拌4小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(5毫升×2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经正相柱层析分离纯化得叔丁基7-(5-(2-(叔丁氧基羰基)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶基[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸酯(160毫克，收率：80.5％)。MS(ESI):m/z＝789.4[M+H]+.
(6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3-(8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶基[2,3- b][1，4]恶嗪-7-基)-1H-吲唑-6-腈
Figure BDA0003101737150000511
在室温下，向7-(5-(2-(叔丁氧羰基)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶基[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸酯(160毫克，0.20毫摩尔)的二氯甲烷(3.0毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1.0毫升)。将该反应置于室温搅拌2小时。反应经LCMS检测，待反应物消失后，减压浓缩溶剂。向该残留物中加入无水甲醇(3.0毫升)，将反应液用冰-浴冷却至零度后，向其中加入碳酸钾(60毫克)，搅拌20分钟。过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经高效液相制备色谱(NH4HCO3)分离得白色固体(21.1毫克，收率：22.3％)。MS(ESI):m/z＝459.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.67(s,1H),7.55(s,1H),6.93(d,J＝9.6Hz,1H),4.46–4.35(m,2H),3.97(d,J＝4.3Hz,2H),3.54–3.44(m,2H),3.17–3.04(m,2H),2.90(s,2H),2.12(s,3H).
实施例24:7-(6-氟-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吲唑-3-基)-2,5-二甲基-1,2,3, 4-四氢异喹啉
Figure BDA0003101737150000512
7-(5-溴-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-2,5-二 甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003101737150000513
在氩气保护下，向5-溴-6-氟-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(210毫克，0.40毫摩尔，纯度：90％)，2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(127毫克，0.4411毫摩尔)，磷酸钾(170毫克，0.80毫摩尔)和1,4-二氧六环(3.0毫升)/水(0.6毫升)的混合物中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(32毫克，0.04毫摩尔)。将该反应液加热至65度搅拌4小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(10毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经快速C-18键合反向硅胶柱分离纯化(HCOOH)得7-(5-溴-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(118毫克，收率：58.3％)。MS(ESI):m/z＝504.0,506.0[M+H]+.
7-(6-氟-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲 唑-3-基)-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003101737150000521
在氩气保护下，向7-(5-溴-6-氟-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(55毫克，0.11毫摩尔)和(2-氟-6-甲基苯基)硼酸(20.2毫克，0.13毫摩尔)的二氧六环(1.0毫升)/水(0.3毫升)的混合物中加入氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(8.6毫克，0.011毫摩尔)和磷酸钾(69.4毫克，0.33毫摩尔)。将反应混合物升温至100度搅拌3小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(5毫升×2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经正相柱层析(甲醇:二氯甲烷＝20:1)分离纯化得7-(6-氟-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(58毫克，收率：50.6％)。MS(ESI):m/z＝534.3[M+H]+.
7-(6-氟-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吲唑-3-基)-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹 啉
Figure BDA0003101737150000522
在室温条件下，向7-(6-氟-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(58毫克，2.59毫摩尔)的二氯甲烷(3.0毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1.0毫升)。反应液室温搅拌3小时。应经LCMS检测，待反应物消失后，减压浓缩溶剂。向该残留物中加入无水甲醇(3.0毫升)，将反应液用冰-水浴冷却至零度后，加入碳酸钾(70毫克)，反应液室温搅拌20分钟。过滤，减压浓缩得粗品，该粗品经高效液相色谱(NH4HCO3)纯化得白色固体(11.2毫克，25.7％)。MS(ESI):m/z＝404.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝9.6Hz,1H),7.34–7.29(m,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,1H),3.70(s,2H),2.85(dd,J＝11.4,4.8Hz,4H),2.48(s,3H),2.31(s,3H),2.17(s,3H).
以下化合物采用与实施例24类似的方法，替换相应的原料获得。
Figure BDA0003101737150000523
Figure BDA0003101737150000531
实施例26:1-(3-氟-4-(6-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5- 基)-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺
Figure BDA0003101737150000532
5-溴-6-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0003101737150000533
以5-溴-6-氟-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(120毫克，0.254毫摩尔)和(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(62.0毫克，0.280毫摩尔)为原料，参照化合物5-氯-3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(1-1)的方法合成5-溴-6-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(90毫克，收率67.7％)。MS(ESI):m/z＝521.1,523.1[M+H]+.
叔丁基(3-氟-4-(6-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003101737150000534
以5-溴-6-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(90毫克，0.172毫摩尔)，叔丁基(3-氟-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊环-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯(80毫克，0.207毫摩尔)为原料参照化合物叔丁基(4-(3-(2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸酯(1-2)的方法合成叔丁基(3-氟-4-(6-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸酯(56毫克，收率：46.7％)。MS(ESI):m/z＝694.3[M+H]+.
1-(3-氟-4-(6-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基 苯基)-N-甲基甲胺
Figure BDA0003101737150000541
以叔丁基(3-氟-4-(6-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸酯(56毫克，0.081毫摩尔)为原料参照化合物1-(4-(3-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-6-异氰基-1H-吲唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺(1-1)的方法合成1-(3-氟-4-(6-氟-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-5-基)-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺(13毫克，收率：34.8％)。MS(ESI):m/z＝464.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,2H),7.77(d,J＝6.6Hz,1H),7.36(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.04(d,J＝9.9Hz,1H),3.90(s,4H),3.75(s,2H),2.55–2.48(m,4H),2.42(s,3H),2.33(s,3H),2.17(s,3H).
以下化合物采用与实施例26类似的方法，替换相应的原料获得。
Figure BDA0003101737150000542
实施例29:5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基- 1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吲唑-6-腈
Figure BDA0003101737150000551
5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲 唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000552
在氩气保护下，向5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(200毫克，0.651毫摩尔)，2-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(225毫克，0.782毫摩尔)，磷酸钾(415毫克，1.953毫摩尔)和1,4-二氧六环(3.0毫升)/水(0.6毫升)的混合物中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(56毫克,0.065毫摩尔)。将该反应液加热至100度搅拌4小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0-30％)得淡黄色泡沫状固体5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(214毫克，收率：75.8％)。MS(ESI):m/z＝434.1[M+H]+.
5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000553
在冰浴冷却下，向5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲腈(214毫克，0.494毫摩尔)的无水二氯甲烷(4.0毫升)中加入三氟乙酸(3.0毫升)。撤去冰浴，该反应液于室温搅拌2小时。减压浓缩溶液得油状残留物，然后加入无水甲醇(10.0毫升)溶解。将该溶液用冰-水浴冷却至零度后，向反应液中加入无水碳酸钾调节pH＝10-11。开动搅拌器，搅拌30分钟后，过滤，滤液经减压浓缩得粗品。该粗品经反向柱层析(NH4HCO3)分离纯化得淡黄色泡沫状固体5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-1H-吲唑-6-甲腈(88毫克，收率：58.7％)。MS(ESI):m/z＝304.1[M+H]+.
5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-碘-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000561
在室温下，向5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-1H-吲唑-6-甲腈(88毫克，0.29毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0毫升)溶液中加入1-碘吡咯烷-2,5-二酮(72毫克，0.32毫摩尔)。该反应体于室温搅拌12小时后，将反应液经反向柱层析(NH4HCO3)分离纯化得淡黄色泡沫状固体5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-碘-1H-吲唑-6-甲腈(114毫克，收率：91.6％)。MS(ESI):m/z＝429.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.61(s,1H),7.58–7.42(m,1H),7.20–7.06(m,2H),6.50(dd,J＝75.1,70.6Hz,1H).
叔-丁基6-氰基-5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-碘-1H-吲唑-1-羧酸酯
Figure BDA0003101737150000562
在室温下，向5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-碘-1H-吲唑-6-甲腈_(114毫克,0.266毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入二-叔-丁基二碳酸酯(116毫克,0.532毫摩尔),N,N-二甲基吡啶-4-胺(3.3毫克,0.0266毫摩尔)和三乙胺(54毫克,0.532毫摩尔)。反应液于室温下继续搅拌2小时。反应液经减压浓缩得粗品，该粗品经反向柱层析(NH4HCO3)分离纯化得淡黄色泡沫状固体叔-丁基6-氰基-5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-碘-1H-吲唑-1-羧酸酯(128毫克,收率:91.0％)。MS(ESI):m/z＝429.9[M-Boc+H]+.
叔-丁基6-氰基-5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-5- 甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吲唑-1-羧酸酯
Figure BDA0003101737150000563
在氩气保护下，向叔-丁基6-氰基-5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-碘-1H-吲唑-1-羧酸酯(115毫克，0.22毫摩尔)，2-甲基-1-(5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,4二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-2-醇(99毫克，0.286毫摩尔)，磷酸钾(102.7毫克，0.484毫摩尔)和1,4-二氧六环(5.0毫升)/水(1.0毫升)的混合物中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(18毫克，0.022毫摩尔)。将该反应液加热至70度搅拌3小时。反应经LCMS检测。待反应结束后，反应液冷却至室温，水(20毫升)稀释，加乙酸乙酯(25毫升×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩溶剂得粗品。该粗品经反向柱层析(NH4HCO3)分离纯化得淡黄色泡沫状固体叔-丁基6-氰基-5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吲唑-1-羧酸酯(67毫克，收率：49.1％)。MS(ESI):m/z＝621.2[M+H]+.
5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-7-基)-1H-吲唑-6-甲腈
Figure BDA0003101737150000571
在冰浴冷却下，向叔-丁基6-氰基-5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吲唑-1-羧酸酯(67毫克，0.108毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入三氟乙酸(2毫升)。待反应液于室温下搅拌1小时后，反应经减压浓缩得粗品，该粗品经高效液相制备色谱(NH4HCO3)分离得白色固体5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吲唑-6-甲腈(38.4毫克，收率：68.5％)。MS(ESI):m/z＝521.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.62–7.51(m,2H),7.42(s,1H),7.20(t,J＝8.2Hz,2H),7.07–6.60(m,1H),3.86(s,2H),2.98(d,J＝5.5Hz,2H),2.84(d,J＝5.7Hz,2H),2.53(s,2H),2.32(s,3H),1.24(s,6H).
实施例30:7-(5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-6-异氰基-1H-吲唑-3-基)-5-甲 基-2-(甲基-d3)-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure BDA0003101737150000572
叔-丁基7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3- 基)-5-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯
Figure BDA0003101737150000573
将5-氯-3-碘-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(750毫克，1.73毫摩尔),叔-丁基5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(776毫克，2.08毫摩尔),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(139毫克，0.17毫摩尔)的混合物加入到无水磷酸钾(734毫克，3.46毫摩尔)的1,4二氧六环(15毫升)和水(3毫升)的溶液中，氮气保护下，90摄氏度搅拌6个小时。待反应完成后，反应液浓缩。残渣通过正相柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝15:85)，得到标题化合物叔丁基7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(300毫克，收率：31％)。MS(ESI):m/z＝497.1[M-55]+.
7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5- 甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸
Figure BDA0003101737150000581
将叔-丁基7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(300毫克，0.54毫摩尔)溶解到乙酸乙酯(3毫升)中，将反应液冷却到0摄氏度，向反应液中缓慢滴加盐酸乙酸乙酯溶液(5毫升，4N)。滴加完毕后，将反应液升温到室温，继续搅拌2小时。待反应完成后，反应液浓缩，得到标题化合物7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸(280毫克)。MS(ESI):m/z＝453.2[M+H]+.
7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5- 甲基-2-(甲基-d3)-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003101737150000582
将氘代甲醛(346毫克，2.16毫摩尔，20％的水溶液)加入到7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸(280毫克，0.54毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液中，室温搅拌10分钟。然后将氘代氰基硼氢化钠(71毫克，1.08毫摩尔)分批加入反应液中，常温继续搅拌1小时。反应用饱和的碳酸氢钠溶液(20毫升)淬灭，乙酸乙酯萃取(20毫升)两次，合并有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣通过反相柱层析纯化(60％乙腈的碳酸氢铵水溶液)得到标题化合物7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-2-(甲基-d3)-1,2,3,4-四氢异喹啉(180毫克，71％)。MS(ESI):m/z＝470.3[M+H]+.
7-(5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-2-(甲基-d3)-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003101737150000583
将7-(5-氯-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-2-(甲基-d3)-1,2,3,4-四氢异喹啉(180毫克，0.38毫摩尔),2-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(164毫克，0.57毫摩尔)，甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(32毫克，0.038毫摩尔)的混合物加入到无水磷酸钾(161毫克，0.76毫摩尔)的1,4二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)的溶液中，氮气保护下，100摄氏度搅拌4个小时。待反应完成后，反应液经减压浓缩得粗品。该粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝92:8)，得到标题化合物7-(5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-2-(甲基-d3)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80毫克，收率：79％)。MS(ESI):m/z＝596.2[M+H]+.
7-(5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-6-异氰基-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-2-(甲基- d3)-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003101737150000591
向7-(5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-6-异氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-2-(甲基-d3)-1,2,3,4-四氢异喹啉(180毫克，0.30毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中,加入三氟乙酸(2毫升)。反应液在常温下搅拌2小时后经浓缩得残留物。该残留物溶解在甲醇(4毫升)中，冷却到零摄氏度，加入无水碳酸钾(208毫克，1.5毫摩尔)，反应液常温搅拌半小时。待反应完成后，反应液浓缩。残渣通过反相C-18键合硅胶柱分离纯化得(NH4CO3)，得到标题化合物7-(5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-6-异氰基-1H-吲唑-3-基)-5-甲基-2-(甲基-d3)-1,2,3,4-四氢异喹啉(105毫克，收率：77％)。MS(ESI):m/z＝466.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.59(s,1H),7.58–7.52(m,1H),7.46(s,1H),7.23–7.16(m,2H),6.84(d,J＝72.7Hz,1H),3.68(s,2H),2.91–2.79(m,4H),2.31(s,3H).
生物测试例1 HPK1 ADP-Glo酶学活性测试
制备酶活测试缓冲液包含40mM Tris，pH7.5；20mM毫克Cl2；0.1毫克/毫升BSA；50μM DTT。化合物溶于100％DMSO，母液浓度为10mM。化合物的DMSO溶液从100uM起，连续
做三倍梯度稀释，共十一个浓度，将稀释后的化合物用酶活测试缓冲液以1:20稀释好后，取1uL加入工作孔，每个浓度两复孔。阴性对照孔和阳性对照孔加入1:20稀释的DMSO溶液1uL。制备2.5×底物/ATP工作液为包含0.25ug/uL MBP蛋白和45uM ATP的酶活测试缓冲液，每个工作孔中加入2uL 2.5×底物/ATP工作液。制备2.5×酶反应工作液为包含0.5ng/uL HPK1重组蛋白(Signalchem，货号M23-11G-10)的酶活测试缓冲液，每个工作孔中加入2uL 2.5×酶反应工作液，阴性对照孔仅加入2uL酶活测试缓冲液。贴好封板膜简单离心后置于室温反应30分钟，反应结束后每孔加入5uL ADP-Glo试剂(Promega，货号V1901)室温反应40分钟，随后加入10uL激酶检测试剂(Promega，货号V1901)，室温反应20分钟后测定最终发光信号。
分别计算阳性孔和阴性孔的平均值，作为阳性对照值(Signalpos)和阴性对照值(Signalneg)。将工作孔信号值(Signaltest)按公式Inhibition rate＝(Signalpos-Signaltest)/(Signalpos–Signalneg)×100％计算抑制率。求得的抑制率在GraphPad Prism软件中按非线性拟合绘制浓度-抑制率曲线，计算IC50。
生物测试例2 GLK ADP-Glo酶学活性测试
制备酶活测试缓冲液包含40mM Tris，pH7.5；20mM毫克Cl2；0.1毫克/毫升BSA；50μM DTT。化合物溶于100％DMSO，母液浓度为10mM。化合物的DMSO溶液从1mM起，连续做三倍梯度稀释，共十一个浓度，将稀释后的化合物用酶活测试缓冲液以1:20稀释好后，取1uL加入工作孔，每个浓度两复孔。阴性对照孔和阳性对照孔加入1:20稀释的DMSO溶液1uL。制备2.5×底物/ATP工作液为包含0.5ug/uL PKA底物多肽和105uM ATP的酶活测试缓冲液，每个工作孔中加入2uL 2.5×底物/ATP工作液。制备2.5×酶反应工作液为包含2.5ng/uL GLK重组蛋白(Signalchem，货号M25-11G-10)的酶活测试缓冲液，每个工作孔中加入2uL 2.5×酶反应工作液，阴性对照孔仅加入2uL酶活测试缓冲液。贴好封板膜简单离心后置于室温反应1小时，反应结束后每孔加入5uL ADP-Glo试剂(Promega，货号V1901)室温反应40分钟，随后加入10uL激酶检测试剂(Promega，货号V1901)，室温反应20分钟后测定最终发光信号。
分别计算阳性孔和阴性孔的平均值，作为阳性对照值(Signalpos)和阴性对照值(Signalneg)。将工作孔信号值(Signaltest)按公式Inhibition rate＝(Signalpos-Signaltest)/(Signalpos–Signalneg)×100％计算抑制率。求得的抑制率在GraphPad Prism软件中按非线性拟合绘制浓度-抑制率曲线，计算IC50。实验结果见下表：
表1 HPK1、GLK酶活实验结果
Figure BDA0003101737150000601
Figure BDA0003101737150000611
其中，A表示IC50值≤50nM；B表示50nM＜IC50值≤500nM；C表示500nM＜IC50值≤10uM。
生物测试例3 SLP76磷酸化细胞学测试
抑制HPK1可以抑制其下游SLP76的磷酸化。SLP76蛋白的磷酸化使用Jurkat(ATCC,Clone E6-1
Figure BDA0003101737150000612
TIB-152TM)细胞进行测试，实验的第一天将细胞用培养基(RPMI 1640+0.5％FBS)稀释到106/毫升，按每孔100uL，105细胞的量铺在96孔细胞培养板中，饥饿4小时培养。化合物溶于100％DMSO，母液浓度为4mM。化合物的DMSO溶液从10mM起，连续做四倍梯度稀释，共9个浓度，将4uL稀释后的化合物稀释到196uL 37度预热的RPMI 1640并混匀uLuL。取50uL最终稀释后的化合物加入细胞中，37度孵育20分钟，加入50uL稀释后的人CD3/CD28 T细胞激活剂(Stemcell，货号：10971)，使激活剂的终浓度体积为总体系的1/40，37度孵育30分钟。反应结束后将细胞置于4度离心机1200rpm离心5分钟，吸走培养基，加入150uL细胞裂解液(ELISA kit中提供，Cell Signaling，货号30794C)在冰上放置30分钟使细胞充***解，裂解后的细胞吹打均匀后置于4度离心机以4000rpm离心5分钟，随后取50uL上清加入FastScanTM Phospho-SLP-76(Ser376)ELISA Kit(Cell Signaling，货号30794C)测试细胞SLP76的磷酸化水平。
分别计算阳性孔和阴性孔的平均值，作为阳性对照值(Signalpos)和阴性对照值(Signalneg)。将工作孔信号值(Signaltest)按公式Inhibition rate＝(Signalpos-Signaltest)/(Signalpos–Signalneg)×100％计算抑制率。求得的抑制率在GraphPad Prism软件中按非线性拟合绘制浓度-抑制率曲线，计算IC50。uL实验结果见下表：
表2 SLP76磷酸化抑制实验结果
实施例编号 IC50(nM)
1 A
2 B
3 A
4 A
5 A
6 B
8 A
9 A
10 A
11 B
12 B
13 A
14 A
15 A
16 B
17 A
18 A
19 A
20 A
21 A
23 B
25 B
26 A
27 A
其中，A表示IC50值≤1000nM；B表示1000nM＜IC50值≤20000nM；-表示没有数据。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体或水合物；
Figure FDA0003101737140000011
其中，
X选自下组：无、NR、S、O、-NR-C(＝O)R-、-C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)NR-、-NR-C(＝S)NR-、-NR-C(＝O)NRCH2-、-NR-C(＝S)NRCH2-，其中，所述的R选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基；
M1、M2、M3或M4各自独立地为CR1或N；且当所述的M1、M2、M3或M4为CR1时，所述的
Figure FDA0003101737140000012
可以位于所述的CR1上(即，对应的M1、M2、M3或M4此时为C)；
Figure FDA0003101737140000013
为单键或双键；
M5选自下组：CRa或NRa；
M6选自下组：CR或NR；
R1选自下组：H、CN、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3-C8环烷基；
A环选自下组：
Figure FDA0003101737140000014
其中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7或V8各自独立地为CR2或N；
各个R2各自独立地选自下组：H、CN、卤素、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-C(O)-取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-(CH2)mN(R3)2、-C(O)(CH2)mN(R3)2、-NHC(O)(CH2)mN(R3)2；其中，所述的R3各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基，或两个R3与相连的N原子共同构成4-7元含氮杂环；
或位于相邻的环原子上的两个R2共同构成5-7元的取代或未取代的环状基团；
m为0、1、2、3、4或5；
Ra具有如下式所示的结构：
Figure FDA0003101737140000021
其中，所述的环B为取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-12元的杂芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-15元杂环基；
n为0、1、2、3、4或5；
各个R4各自独立地选自下组：H、卤素、CN、氧原子(＝O)、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂芳基、R7-C(＝O)-、R7-C(＝O)-具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基-、R8-S(＝O)2-、R9R10N-C(＝O)-、R9R10N-C(＝O)NR-、R11R12N-S(＝O)2-、R7O-、R8-S(O)2NR-；且两个位于相邻环原子上的R4可共同构成取代或未取代的5-7元碳环或杂环(包括饱和或不饱和环)；
各个R7、R8、R9、R10、R11、R12各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基；或所述的R9和R10或R11和R12与其相连的氮原子共同构成取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-12元杂环基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：D、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、氧代(＝O)、-CN、-NH2、-NHS(O)2CH3、C1-C6胺基、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rd)2或-NH-C(＝O)(Rd)，Rd为H或C1-C5的烷基)、或未取代或被一个或多个选自Z组取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂芳基)、-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元亚杂芳基)-(C1-C6烷基)、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基(包括单环、螺环、桥环或并环)，且所述的Z组取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6烷氧基、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OH、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂环基、-C(O)CHNH2、-C(O)CHOH；
且所述的式I化合物中，各个手性中心为R构型或S构型。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体或水合物，其特征在于，所述的B环选自下组：5-6元芳基并(5-7元的部分不饱和或芳香杂环)、5-7元的杂芳基并(5-7元的部分不饱和或芳香杂环)、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环基并(5-7元的部分不饱和或芳香杂环)、[3-8元的饱和或部分不饱和环]螺[3-8元的饱和或部分不饱和环](可以为碳环或杂环)、或者被至少一个选自下组的取代基取代的6-7元芳基或5-7元杂芳基：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体或水合物，其特征在于，所述的B环为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure FDA0003101737140000031
其中，所述的U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8各自独立地选自下组：CR1或N；
所述的Y1、Y2、Y3、Y4或Y5各自独立地选自下组：无，或C(R5)2、NR5、O或S；
各个J和K各自独立地选自下组：无，或C(R6)2、NR6、O或S；
其中，p为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
各个R5各自独立地选自下组：H、CN、卤素、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-(CH2)mN(R3)2、-C(O)N(R3)2、-NHC(O)(CH2)mN(R3)2；其中，所述的R3各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基，或两个R3与相连的N原子共同构成4-7元含氮杂环；
或两个R5共同构成选自下组的基团：＝O、-(J)n-；
或位于两个相邻环原子上的R5与相连的环原子共同构成取代或未取代的5-7元的部分不饱和或芳香杂环；
各个R6各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
连接位点可以位于U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8、Y1、Y2、Y3和Y4中任一环原子上。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体或水合物，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式II所示的结构：
Figure FDA0003101737140000032
其中，所述的M3为CRb或N；且所述的Rb选自下组：CN、卤素、-C(O)N(R6)2、取代或未取代的C1-C6烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体或水合物，其特征在于，A环选自下组：
Figure FDA0003101737140000033
其中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7或V8各自独立地为CR2或N；各个R2各自独立地选自下组：H、CN、卤素、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-C(O)-取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、-(CH2)mN(R3)2、-C(O)(CH2)mN(R3)2、-NHC(O)(CH2)mN(R3)2；其中，所述的R3各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基，或两个R3与相连的N原子共同构成4-7元含氮杂环。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体或水合物，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式II-1或II-2所示的结构：
Figure FDA0003101737140000041
其中，
所述的Rb各自独立地选自下组：卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体或水合物，其特征在于，所述的式I化合物选自下组：
Figure FDA0003101737140000051
Figure FDA0003101737140000061
Figure FDA0003101737140000071
Figure FDA0003101737140000081
8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括(1)如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗与HPK1激酶的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的疾病选自下组：淋巴瘤，母细胞瘤，髓母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，肉瘤，脂肪肉瘤，滑膜细胞肉瘤，神经内分泌肿瘤，类癌肿瘤，胃泌素瘤，胰岛细胞癌，间皮瘤，神经鞘瘤，听神经瘤，脑膜瘤，腺癌，黑色素瘤，白血病或淋巴样恶性肿瘤，鳞状细胞癌，上皮鳞状细胞癌，肺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，腺癌肺癌，肺鳞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子***，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结直肠癌，子宫癌，唾液腺癌，肾癌，***癌，外阴癌，甲状腺癌，***癌，***癌，梅克尔细胞癌，食管癌，胆道肿瘤，头颈部癌，血液恶性肿瘤，鼻咽癌，多发性骨髓瘤，大场绒毛腺瘤，非霍奇金淋巴瘤，骨癌，睾丸癌，霍奇金病，精元细胞瘤，口腔癌，脑癌，皮肤癌，乳腺导管癌，肾盂癌，肾母细胞瘤，食管腺瘤，视网膜细胞瘤，神经胶质瘤，神经纤维瘤，胃肠道间质瘤，原位癌，子宫内膜癌和骨髓增生异常综合征等。
11.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物与其他肿瘤免疫治疗剂的联合肿瘤化疗方案，所述的其他肿瘤免疫治疗剂选自下组：小分子化合物及抗体(包括但不限于PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、TGF-β及其受体、LAG3拮抗剂或TLR4、TLR7、TLR8、TLR9、STING激动剂等)、放疗方案、肿瘤靶向药、肿瘤疫苗。
12.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物与CAR-T免疫疗法相结合在癌症免疫疗法中的应用。
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