WO2017108744A1 - Neue substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

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WO2017108744A1 PCT/EP2016/081851 EP2016081851W WO2017108744A1 WO 2017108744 A1 WO2017108744 A1 WO 2017108744A1 EP 2016081851 W EP2016081851 W EP 2016081851W WO 2017108744 A1 WO2017108744 A1 WO 2017108744A1
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trifluoromethyl
methylbutyl
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Ulrich Bothe
Holger Siebeneicher
Nicole Schmidt
Judith GÜNTHER
Holger STEUBER
Ulf Bömer
Martin Lange
Reinhard Nubbemeyer
Sven Ring
Christian Stegmann
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Definitions

  • Novel substituted indazoles processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use for the preparation of medicaments
  • the present application relates to novel substituted indazoles, processes for their preparation, intermediates for use in the preparation of the novel compounds, the use of the novel substituted indazoles for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of proliferative diseases, of autoimmune diseases, of metabolic and of inflammatory diseases such as Rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic spondylarthritis and ankylosing spondylitis), chronic obstructive pulmonary disease (abbreviation: COPD), multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, gout, metabolic syndrome, fatty liver hepatitis, insulin resistance, endometriosis and inflammation-induced or chronic Pain as well as lymphoma.
  • the present invention relates to novel substituted indazoles of general formula (I) which inhibit interleukin-1 receptor-
  • I RAK.4 is expressed by a variety of cells and mediates the signal transduction of Toll-like receptors (TLR), except TLR3, as well as receptors of the interleukin (IL) - l ß family, consisting of the I L-! R (receptor), i L-! NR, IL-33R, and IL-36R (Janeway and Medzhitov, Annu., Rev. Immunol., 2002; Dinarello, Annu., Rev.
  • I RAK.4 knockout mice nor human cells from patients lacking I RAK4 respond to the stimulation of TLRs (except TLR3) and the IL-1 ⁇ family (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002, Davidson, Vol. Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, by Bemuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).
  • MyD88 interacts with I RAK4, resulting in the formation of an active complex that interacts with kinases I RAK! or I RAK2 interacts and activates (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004, Precious et al., 1 Bio! Chem., 2009).
  • NF nuclear factoD- ⁇ signal pathway and the MAPK (mitogen-activated protein kinase) signal pathway
  • Activation of the F-KB pathway as well as the MAPK signal This leads, for example, to increased expression of various inflammatory signaling molecules and enzymes, such as cytokines, chemokines and COX-2 (cyclooxygenase-2), and increased mRNA stability of inflammations associated ( 'those such as COX-2, IL-6 (interleukin-6) -, IL-8 (Holtmann, Enninga, et al, Journal of Biologicai Chemistry, 2001; Datta, Novotny, et al, The..
  • these processes may be associated with the proliferation and differentiation of certain cell types, such as monocytes, macrophages, dendritic cells, T cells, and B cells (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006, McGettrick and J. O'Neiil, British Journal of Haematology, 2007).
  • I RAK.4 The central role of I RAK.4 in the pathology of various inflammatory diseases has already been demonstrated by the direct comparison of wild-type (WT) mice with genetically modified animals with a kinase-inactive form of I RAK.4 (IRAK4 KDKI). IRAK4 KDKI animals have an improved clinical picture in the animal model of multiple sclerosis.
  • Atherosclerosis myocardial infarction and Alzheimer's disease (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009 Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011, Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012).
  • I RAK.4 in the animal model protects against viral-induced myocarditis as a result of an improved anti-viral response with concomitant reduced systemic inflammation (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013).
  • expression of I RAK4 has been shown to correlate with the extent of Vogt-Koyanagi-Harada syndrome (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014).
  • I RAK4 immune-complex-mediated IFNa (interferon-alpha) production by plasmacytoid dendritic cells, a key process in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE), has been demonstrated (Chiang et al., The Journal of Immunology , 2010). Furthermore, the signaling pathway is associated with obesity (Ahmad, R .. P. Shihab et al., Diabetology & Metabolism Syndrome, 2015).
  • I RAK4 differentiates the so-called Tbl 7 T cells. Components of adaptive immunity, influenced. In the absence of I RAK4 kinase activity, fewer IL-17 producing T cells (Th17 T cells) are generated compared to WT mice.
  • I RAK4 By the inhibition of I RAK4 is the prophylaxis and / or treatment of atherosclerosis, diabetes mellitus type 1, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic psoriasis and ankylosing spondylitis), lupus erythematosus, psoriasis, vitiligo, giant cell arteritis, inflammatory bowel disease and Vissuserk such as HIV (human immunodeficiency virus), hepatitis virus possible (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Marquez, et al., Ann Rhem Dis.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • I RAK4 Due to the central role of I RA 4 in the MyD 88-mediated signaling cascade of TLRs (except TLR3) and the IL-1 receptor family, the inhibition of I RAK4 can be used for the prophylaxis and / or treatment of disorders mediated by said receptors.
  • TLRs as well as components of the I L-1 receptor homia are in the pathogenesis of rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, myasthenia gravis, vasculitis such as Beheet's disease, granulomatosis with polyangiitis and giant cell arteritis, pancreatitis, systemic lupus erythematosus, dermatomy and polymyositis, of the metabolic syndrome including, for example, insulin resistance, hypertension, dyslipoproteinemia and obesity, diabetes mellitus (type 1 and type 2), diabetic nephropathy, osteoarthritis, Sjogren's syndrome, and sepsis (Yang, Tuziin, et al.,.
  • Skin disorders such as psoriasis, atopic dermatitis, Kindler syndrome, bullous pemphigoid, allergic contact dermatitis, alopecia areata, acne inversa and acne vulgaris are associated with the IRAK4-mediated TLR signaling pathway and the I L-1 R family, respectively (Schmidt, Mittnacht, et al , J Dermatol Sei, 1996; Hoffmann, J Investig Dermatol Symp Proc, 1999; Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al, Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol., 2008; Terhorst, Kalali et al., Am J Clin Dermatol., 2010; Viguier, Guigue, et al., Annais of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J.
  • pulmonary diseases such as pulmonary fibrosis, obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS). acute lung injury (ALI), interstitial lung disease (ILD), sarcoidosis and pulmonary hypertension are associated with different TLR-mediated signaling pathways.
  • COPD obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung injury
  • ILD interstitial lung disease
  • sarcoidosis pulmonary hypertension
  • the pathogenesis of pulmonary diseases can be both infectiously mediated and non-infectious mediated processes (Ramire / Cruz, Maldonado Bernai, et al., Rev Alerg Mex, 2004, Jeyaseelan, (hu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo Nadal, Prefontaine, et al, Respiratory Research, 2011; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 201 1; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013) TLRs as well as
  • R family members are also more inflammatory in the pathogenesis of others Diseases such as Allergy, Behcet's Disease, Gout, Lupus Erythematosus, Adult Still's Disease, Perika rditis and chronic inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease, graft rejection and graft-versus-host reaction, so inhibition of I RAK.4 is a suitable prophylactic and / or therapeutic approach (Liu-Bryan, Scott et al., Arthritis & Rheumatism, 2005; Piggott, Eisenbarth, et al., J Clin Inves, 2005; Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Cario, Infiammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff-Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et
  • TLR and I L-1 R family-mediated gynecological diseases such as adenomyosis, dysmenorrhea, dyspareunia and endometriosis, especially endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, dyspareunia, dysuria and dyschezia
  • I RAK.4 inhibitors Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora, Mieiczarek-Paiacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynecology Research, 2013; Santulli,
  • I RAK4 inhibitors may also positively affect atherosclerosis (Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Ciinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Sedimbi , Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013).
  • IRAK4-mediated TLR processes in the pathogenesis of ocular diseases such as retinal ischemia, keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration and uveitis are described (Kaarniranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009, Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 201 1; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012 Guo, Gao, et al., Immunol Cell Bio! 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zliao et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
  • Inhibition of IRAK4 is also a suitable therapeutic approach for fibrotic diseases such as liver fibrosis, myocarditis, primary biliary cirrhosis, cystic fibrosis (Zhao, Zliao et al., Scand J Gastroenterol, 2011, Benias, ( iopal., Et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu, et al., Biochim Biophys Acta., 2015).
  • fibrotic diseases such as liver fibrosis, myocarditis, primary biliary cirrhosis, cystic fibrosis (Zhao, Zliao et al., Scand J Gastroenterol, 2011, Benias, ( iopal., Et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu
  • IR K.4 has in TLR and I L-1 R family-mediated diseases
  • I RAK.4 Due to the central role of I RAK.4 in TLR-mediated processes, the inhibition of I RAK4 also leads to the treatment / and / or prevention of cardiovascular and neurological diseases such as myocardial reperfusion, myocardial infarction, hypertension, hypertension (Oyama , Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Siuijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sei Monit, 2011; Bijani International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al Clin Sei (Lond), 2012, Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013, Thompson and Webb, Clin Sei (London), 2013; Hernan / Martinez-Revelles, et al., British Journal of Pharmacology, 2015; Frangogiannis, Opin Cardiol, 2015; Bomfim, Echem, et al., Life Sciences, 2015) as well as Alzheimer'
  • TLR-mediated signals and I L-1 receptor family-mediated signals via I RAK 4 Due to the invivoization of TLR-mediated signals and I L-1 receptor family-mediated signals via I RAK 4 for itching and pain, including acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain, a therapeutic effect in the indicated indications due to the inhibition of IRAK4 can be assumed.
  • pain examples include hyperalgesia, allodynia, premenstrual pain, endometriosis-associated pain, postoperative pain, interstitial cystitis, CRPS (complex regional pain syndrome), trigeminal neuralgia, prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, H IV treatment-induced neuropathy, burn-induced pain, and chronic pain
  • CRPS complex regional pain syndrome
  • trigeminal neuralgia prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, H IV treatment-induced neuropathy, burn-induced pain, and chronic pain
  • Wilf Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008
  • Kim Lee, et al., Toii-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; Roy, Apkarian, et al., Annais of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha
  • lymphomas such as ABC-DLBCL (activated B cell diffuse large B-cell lymphoma), mantle cell lymphoma and Waldenström's disease, as well as chronic lymphocytic leukemia, melanoma, pantral tumor and hepatocellular carcinoma are characterized by mutations in MyD88 or changes in MyD88 activity , which can be treated by an IRAK4 inhibitor (Ngo, Young, et al., Nature, 2011; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011; Ochi, Nguyen, et al., J Exp Med, 2012; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al.
  • MyD88 plays an important role in Ras-dependent tumors, so that I RAK.4 inhibitors are also suitable for their treatment (Kfoury, A., KL Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013) It is also of therapeutic benefit in breast cancer, Ova rialkar / inom. Colorectal carcinoma, head and neck carcinoma, lung cancer, prostate cancer due to the inhibition of I RAK 4, as the indicated indications are associated with the signaling pathway (Szczepanski, Czystowska, et al., Cancer Res, 2009, Zhang, He, et al, Mol Bio! Rep.
  • Inflammatory diseases such as CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes), including FCAS (familial cold urticaria), MWS (Mückle-Wells syndrome), NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) and CONCA (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) syndrome; FMF (familial Mediterranean fever), HIDS (hyper-IgD syndrome), TRA S (tumor necrosis factor receptor 1 -associated periodic syndrome), juvenile idiopathic arthritis, adult Still's disease.
  • CAPS cystopyrin-associated periodic syndromes
  • FCAS familial cold urticaria
  • MWS Mückle-Wells syndrome
  • NOMID nonatal-onset multisystem inflammatory disease
  • CONCA chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular
  • FMF familial Mediterranean fever
  • HIDS hyper-IgD syndrome
  • TRA S tumor necrosis factor receptor 1 -associated periodic syndrome
  • juvenile idiopathic arthritis adult Still's disease.
  • Adrenal gland disease, Adamantiades-Behcet's disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, kerato conjunctivitis sicca, PAPA syndrome (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne), Schnitzler syndrome and Sjögren syndrome are treated by blocking the IL-i signaling pathway, so here as well an IRAK4 inhibitor is useful in the treatment of said diseases (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Brenner, Ruzicka, et al., British Journal of Dermatology, 2009; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello , European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tu-al-Tutkun, et al., Ann R cum Dis, 2012; Pettersson, Annais of Medicine Petterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordström, Knight, et al.,
  • the ligand of IL-33R, i L -33 is particularly involved in the pathogenesis of acute renal failure, so that inhibition of IRAK4 for prophylaxis and / or treatment is a suitable therapeutic approach (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). Components of the I L-!
  • Receptor family are associated with myocardial infarction, various pulmonary diseases such as asthma, COPD, idiopathic interstitial pneumonia, allergic rhinitis, pulmonary fibrosis and acute respiratory distress syndrome (ARDS), so that a prophylactic and / or therapeutic effect in the indications mentioned by the inhibition of I RAK .4 (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology, 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauweis, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 201 1; Haenuki, Matsushita, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, et al., Clinical
  • I RA K 4 inhibitors are known from the prior art (see, for example, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 117-133). substituted indazole structure. 2-substituted indazoles are not described.
  • WO2013106254 and WO2011153588 2,3-disubstituted indazole derivatives are disclosed.
  • WO2007091107 describes 2-substituted indazole derivatives for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Explicitly described are only Indazolderivate with a phenyl group at the 2-position.
  • WO2015091426 describes indazoles, such as example WO2015091426-64, which are substituted at position 2 by a carboxamide side chain.
  • Example 117 describes an indazole derivative having a hydroxyethyl substituent at the 1-position. However, no indazole derivatives having a 3-hydroxy-3-methylbutyl substituent at the 1-position or 2-position are described.
  • Indazoles having a hydroxy-substituted alkyl group at position 2 are included generically with the general formula but are not explicitly disclosed in WO2015104662.
  • WO2015104662 describes indazoles with a substitution at position 6 for which Ri has the following meaning: alkyl, cyano, -NR a R b or optionally substituted groups from cycloalkyl, aryl or heterocyclyl, where the substituents independently of one another are alkyl, Alkoxy, halogen, hydroxyl, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, nitro, cyano, haloalkyl, haloalkoxy.
  • WO2015104662 describes for Ri cyclopropyl, cyclohexyl, cyano, 3-fluorophenyl [and saturated heterocyclic substituents.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which act as inhibitors of Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-4 (I RA .4).
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • Tetrahydrofuranyl, pyranyl, an oxo group or a C ⁇ -G - alkoxy group may be substituted
  • R 5 is hydrogen, C3-C6-cycloalkyl or CVCV alkyl, wherein G -CV alkyl optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, each substituent can occur only once or one to five times with fluorine atoms;
  • R is hydrogen, fluorine or methyl
  • R ' is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl, cyano, NH 2 , NH (GC 6 -alkyl), N (GC 6 -alkyl) 2, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholine 4-yl. 4-methylpiperazin-1-yl or G-Ce-Alkyi, wherein CVG alkyl may be optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, wherein each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms;
  • R 8 , R 9 , R 10 are hydrogen, methyl or fluorine
  • R 3 stands for * where R 11 is for
  • Cs-Cö-cycloalkyl or CVCV alkyl where G-C-C-alkyl may be optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, where each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms; and R 12 is hydrogen, fluorine or C iG -alkvl; or
  • R 3 stands for
  • R a is C 1 -C -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl
  • G-Ce-alkyl and C3-C7-cycloalkyl may be optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by fluorine, hydroxyl, cyano, C 1 -C -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or C 3 -C 7 -cycloalkyl;
  • R b is C 1 -C 12 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl
  • novel I RA 4 inhibitors are particularly useful for the treatment and prevention of proliferative, metabolic and inflammatory diseases characterized by an overreacting immune system. Inflammatory skin diseases, cardiovascular disease, lung diseases, eye diseases, neurological diseases, pain disorders and cancers are particularly mentioned here.
  • the new I RAK.4 inhibitors are suitable for treatment and prevention
  • autoimmune "" 1 • inflammatory diseases, especially rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, Spondyloarthritides and gout,
  • Metabolic disorders especially liver diseases such as fatty liver as well
  • gynecological diseases especially endometriosis, endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea. Dyspareunia, dysuria and dyschez.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. But also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric. Maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine in. lysine, ethylenediamine and NM ethylpip eridine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 211 (deuterium), 3H (tritium), 13C, 14C , 15N, 170, 180, 32P, 3. 33 p. 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1 231. 1241, 1291 and 1311.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the investigation of the mechanism of action or the distribution of active substance in the body; Because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 311 or 14C isotopes are particularly suitable for this purpose. Moreover, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred inhibitor of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the instructions given for the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs may be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all mixing ratios.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body to compounds of the invention are reacted (for example, metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Examples which may be mentioned are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 Methyl-butyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyi, 1-ethylbutyl and 2-ethylbutyl.
  • Preferred are methyl, ethyl. n-propyl, n-butyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl and 2,2-dimethylpropyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be mentioned:
  • Heterocycloalkyl, heterocyclyl or heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 3 to 10 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO.
  • Examples include: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl. Piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl. Thiomorpholinyl. Dioxothiomorpholinyl, dihydroindolyl and dihydroisoindolyl.
  • alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical with the number of carbon atoms indicated in each case. From 1 to 6 carbon atoms are preferred. Examples are methoxy, ethoxy, n-propoxy. I sopropoxy. 1-methylpropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, I-ethylpropoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy and n-hexoxy.
  • Particularly preferred is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy. 1-methylpropoxy, n-butoxy and iso-butoxy called.
  • Halouen is in the context of the invention for fluorine, chlorine and bromine. Preference is given to fluorine.
  • Hvdroxy is OH within the scope of the invention.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • R 1 is chlorine
  • R ! is OR 4 .
  • R is C; -G, alkyl which is substituted with a hydroxy group.
  • R " is particularly preferably a compound in which R is 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxy-3-methylbutyl. 3-methylbutyl radical is preferred.
  • R 2 is a C 2 -C 6 alkyl radical which is substituted with two hydroxy groups.
  • R particularly preferably represents 2,3-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxy-3-methylbutyl or 2,3-dihydroxybutyl. Most preferably, R 2 is 2,3-dihydroxypropyl.
  • R 2 is G-Cs-alkyl which is substituted with an oxetanyl group or tetrahydrofuranyl group.
  • R tr is oxetan-3-ylmethyl, oxetan-2-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-ylmethyl or tetrahydrofuran-2-ylmethyl.
  • R 2 is oxetan-3-ylmethyl or tetrahydrofuran-3-ylmethyl.
  • R 2 is C ' -C, alkyl which is substituted with a C 1 -C 3 alkoxy group. More preferably, R 2 is CVCV alkyl which is substituted with a methoxy group. Very particular preference is given to compounds in which R 2 is 3-methoxy-3-methylbutyl, 3-methoxypropyl or 2-methoxyethyl.
  • R is C; -%, -alkyl which is substituted with a 2-hydroxyethoxy group.
  • Particularly preferred are compounds in which R 2 is 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl or 3- (2-hydroxyethoxy) propyl. Very particular preference is given to 2- (2-hydroxy oxy) ethyl.
  • R 2 represents
  • R is 3-oxobutyl.
  • R 4,4,4-trifluorobutyl, 3.3.3-trifluoropropyl. 2,2,2-trifluoroethyl or 3,3-difluorobutyl.
  • R is 4,4,4-trifluorobutyl or 3.3.3-trifluoropropyl 1.
  • Very particular preference is given to 4,4,4-trifluorobutyl.
  • R ' is 2- (C 1 -C 6 -alkyl) -1,3-thiazol-4-yl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent is optionally simply cyclopropyl, one to five times fluorine atoms and optionally simply substituted with a hydroxy group.
  • R 3 particularly preferably represents 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 2-methyl-1,3-thiazol-4-yl, 2-ethyl-1 .3-ihia / ol-4 yl. 2-propyl! , 3-thia / ol-4-yl. 2-Isopropyl-l, 3-thiazol-4yl or 2-ien-butyl-! 3-thiazole-4-yl.
  • R 3 is 2-cyclopropyl-1,3-hia / ol-4-yl.
  • R 3 is 4- ⁇ C 1 -C 4 -alkyl) -1,3-thiazol-2-yl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent is optionally simply substituted by cyclopropyl, up to five times with
  • Fluorine atoms and optionally substituted with a simple hydroxy group are optionally substituted with a simple hydroxy group.
  • R ' particularly preferably represents 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl, 4-methyl-1,3-thiazol-2-yl,
  • R 3 is 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl.
  • R 3 is 4-cyclopropyl-1, 3-thia / ol-2-yl.
  • R ' represents 2- (Ci-C 6 -ASkyl) -l, 3-oxazol-4-yl, wherein said (C i -C ⁇ - alkyl) - sub stituent which is optionally monosubstituted with cyclopropyl, a - Can be substituted by five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group.
  • R 3 is 2 - M et hy 1 - 1 .3 -oxa / o I -4 -y 1.
  • R 3 is 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2-ethyl-1, 3 -oxazol-4-yl, 2- (1,1-difluoroethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3-oxa / ol-4-vi, 2-isopropyl-1,3-oxa / ol-4-yl, 2-tert-butyl-1,3-oxazol-4-yl or 2- (cyclopropylmethyl) -1,3-oxazol-4-yl.
  • R 3 is 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl.
  • R 3 is 2-cyclopropyl-1
  • R 3 is 2- (C 1 -C 4 -alkyl) -1,3-oxazol-5-yl. wherein the (GC 6 alkyl) substituent may optionally be substituted with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group.
  • R 3 is 2-methyl-1, 3-oxazol-5-yl, 2-ethyl-l, 3-oxazoi-5-yl, 2-isopropyl-1, 3-oxazol-5-yi.
  • R 3 is 2-methyl-1, 3-oxa / ol-5-yl.
  • R 3 is 1 - (C ⁇ -C, alkyl) -1-l-pyrazol-3-yl. wherein the (Ci-C6-alkyl) substituent may optionally be substituted with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group.
  • R 3 particularly preferably represents I - (difunctionalethyl) -1H-pyra / ol-3-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl, 1 - (2,2,2-Tri-fluoroethyl) -!
  • R 3 is 1 - (di-lluoromethyl) -1 H-pyra / ol-3-yl.
  • R is 6- (Ci-C 6 alkyl) pyridin-2-yl, wherein said (C i -C ⁇ - alky 1) - sub stituent which is optionally monosubstituted with cyclopropyl, one- to five-fold with fluorine atoms and optionally simply substituted with a hydroxy group.
  • R 3 is particularly preferably 6-methylpyridin-2-yl, 6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6-ethylpyridin-2-yl, 6- (1, 1 -Difluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (pentafluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2,2,2-trifluoroethyl) pyridin-2-yl, 6-propylpyridin-2-yl, 6-isopropylpyridine-2 -yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6-tert-butylpyridin-2-yl.
  • R 3 is 6- (1, 1 -difluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (pentafluoroethyl) pyridin-2-yl or 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl.
  • R 3 is 6- (1,1-difluoroethyl) pyridin-2-yl or 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl.
  • R 3 is 6-aminopyridin-2-yl, 6 - ((C 1 -C 4 -alkyl) amino) pyridin-2-yl, 6- (di- (C 1 -C 4 -alkyl) ) amino) pyridin-2-yl, 6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-yl,
  • R 3 particularly preferably represents 6-aminopyridin-2-yl, 6- (methylamino) pyridin-2-yl, 6- (ethylamino) pyridin-2-yl or 6- (dimethylamino) pyridin-2-yl. Most preferably, R 3 is 6-aminopyridin-2-y 1.
  • R 3 is 6-cyclopropyipyridin-2-yl.
  • R 3 is 6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5, 1-c] [1,4-oxazin-2-yl, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyra / olo [! , 5-ajpyrazin-2-yl or 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [l, 5-a] pyrazine-2-yl, pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-3-yl, pyrrolo [2, 1 -f] [1, 2,4] triazine
  • R 3 is 6,7-dihydyl-4H-pyrazolo [5,1- c] [1,4] oxazin-2-yl, pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl.
  • R 4 are cyclopropyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, pyrrolidin-3-yl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl, 1-methylazetidin-3-yl, Oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl or tetrahydro-2H-pyran-4-yl.
  • R 4 particularly preferably represents oxetan-3-yl, tert-butyl-3-yl or tetrahydro-2H-pyran-4-yl. Most preferably, R 4 is oxetan-3-yl or tetrahydrofilan-3-yl.
  • Another preferred embodiment for R 4 is CVC-alkyl.
  • R4 is particularly preferably methyl, ethyl or isopropyl. Most preferably, R 4 is methyl or ethyl.
  • R 4 is a C: -C ( -alkyl radical which is substituted with a
  • R 4 is a C 2 -C 4 alkyl radical substituted with a hydroxy group. Most preferably, R 4 is 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or Most preferably, R "is 2-hydroxyethyl
  • R 4 is trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 2,2-difluoroethyl. More preferably R 4 is trifluoromethyl.
  • R 6 is preferably hydrogen or fluorine. Most preferably, R 'is hydrogen.
  • R 8 is hydrogen or fluorine. More preferably, R 8 is hydrogen.
  • R 9 is hydrogen or fluorine. More preferably, R 9 is hydrogen.
  • R 10 is hydrogen or fluorine. More preferably R 10 is hydrogen.
  • R i2 is hydrogen or fluorine. More preferably, R 12 is hydrogen.
  • R a is methyl, ethyl or cyclopopyl.
  • R b is methyl, ethyl or cyclopropyl.
  • R is Ci-Cs-alkyl
  • R 1 is chlorine or OR 4 ,
  • R 2 is C 1 -C 6 -alkyl
  • R 2 is 3-oxobutyi
  • R 5 is hydrogen, cyclopropyl or CVG alkyl, wherein CV, - alkyl may be optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms; and R "is hydrogen; or R * stands for a group
  • R 7 is hydrogen, cyclopropyl, cyano, NH 2 , NH (C 1 -C 6 -alkyl), N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4 yl, 4-methyl-piperazine-1-yl
  • (VC alkyl may optionally be substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, where each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms and R 8 , R 9 , R 10 are hydrogen or
  • R * stands for a group
  • R 3 stands for
  • R 1 is chlorine or ⁇ - ⁇ ;
  • R : represents CyCVlkyl which is substituted
  • R is 3.3.3 trifluoropropyl 1.,4,4,4-trifluorobutyl or 3-oxobutyl; is 1 - ((iC, -alkyl) -1H-pyrazol-3-yl, wherein the (Ci-C6-alkyl) substituent optionally with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group may be substituted
  • 6-aminopyridin-2-yl 6 - ((C 1 -C 4 -acyl) amino) pyridin-2-yl, 6- (di (C 1 -C 4 -alkyl) amino) pyridin-2-yl, 6 (Pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-yl, 6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-yl, 6- (morpholin-4-yl) pyridin-2-yl, 6- (4-methylpiperazine - 1 -yl) pyridin-2-yl, or
  • R 5 is hydrogen or fluorine; as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
  • R is 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-3-methylbutyl, 4-hydroxybutyl, 4-hydroxypentyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxypropyl,
  • R for 1 - (di-methylhexyl) -1 H-pyrazol-3-yl 1-methyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl, 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-3-yl, 1-isopropyl-1 H-pyra / ol-3-yl.
  • R 4 is methyl, ethyl, isopropyl, propyl. Cyclopropylmethyl, oxetan-3-yl, oxetan-3-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-yl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 3 (Methylsulfonyl) propyl, 2- (methylsulfanyl) ethyl,
  • R 5 is hydrogen; as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
  • R 2 for 3-1 hydroxypropyl. 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-3-methylbutyl, 2,3-dihydroxypropyl,
  • R 3 is 1 - (di-fluoromethyl) -1 H -pyra-ol-3-yl. I-ethyl-1H-pyrazo! -3-yl, 1-isopropyl-1H-pyra-ol-3-yl, 2- (tri-fluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (trifluoromethyl ) - 1, 3-thiazol-4-yl, 2-cyclopropyl-1, 3-oxa / ol-4-yl, 2-methyl-1,3-oxazol-5-yl, 2-methyl-1, 3 thiazol-4-yl.
  • R 3 is hydroxy-3-methylbutyl
  • R 3 is 1 - (ditluoromethyl) -1 H -pyra-ol-3-yl. I-ethyl-1H-pyrazol-3-yl. 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 2-cyclopropyl-1,3-oxazol-4-yl, 2-methyl - 1, 3-oxazol-5-yl, 2-methyl-1, 3-thia / ol-4-yl, 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl, 6- (I, Difluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6-aminopyridine -2-yl, pyra
  • R 4 is methyl, ethyl, isopropyl. Cyclopropylmethyl, oxetan-3-yl, oxetan-3-ylmethyl,
  • the present invention particularly relates to the following compounds:
  • the compounds of the invention act as inhibitors of the I RAK.4 kinase, and show a surprising, valuable spectrum of pharmacological activity. Therefore, in addition to the above-mentioned another object of the present invention, the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • gynecological diseases inflammatory skin diseases, cardiovascular diseases, lung diseases, eye diseases, autoimmune diseases, pain disorders, metabolic diseases, gout, liver diseases, the metabolic syndrome, insulin resistance and cancer diseases with the IRAK4 inhibitors according to the invention is particularly preferred.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular of TLR (except TLR3) and / or IL-1 receptor family-mediated diseases or diseases whose pathology is mediated directly by IRAK4 is.
  • IRAK4-associated diseases are multiple sclerosis, atherosclerosis, myocardial infarction, Alzheimer's disease, viral-induced myocarditis, gout, Vogt- Koyanagi-Harada syndrome, lupus erythematosus, psoriasis, spondyloarthritis and arthritis.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of MyD88 and TLR (except TLR3) -mediated diseases.
  • This includes multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially spondylarthritis psoriatica and ankylosing spondylitis), metabolic syndrome including insulin resistance, diabetes mellitus, osteoarthritis, Sjögren's syndrome, giant cell arteritis, sepsis, poly- and dermatomyositis, dermatitis like psoriasis, atopic dermatitis, alopecia areata, acne inversa and acne vulgaris, pulmonary diseases such as pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS). acute lung injury (ALI), interstitial lung disease (ILD), sarcoidosis and pulmonary hypertension.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the compounds of the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of the TLR-mediated diseases Behfet's disease, gout, endometriosis and endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea, dyspareunia, dysuria and dyschez.
  • the compounds of the invention are for the prophylaxis and / or treatment of transplant rejection, lupus erythematosus, adult morbus Still. and chronic inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • the use of the compounds according to the invention is also suitable for the treatment and / or prevention of the following diseases: eye diseases such as keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration and uveitis; Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, myocardial reperfusion injury, myocardial infarction, hypertension and neurological disorders such as Alzheimer's, stroke and Parkinson's.
  • eye diseases such as keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration and uveitis
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, myocardial reperfusion injury, myocardial infarction, hypertension and neurological disorders such as Alzheimer's, stroke and Parkinson's.
  • the mechanism of action of the compounds according to the invention also enables the prophylaxis and / or treatment of TLR and IL-1 receptor family-mediated liver diseases, in particular NAFLD, NASH, ASH. Liver fibrosis and liver / irrigation.
  • the prophylaxis and / or treatment of itching and pain, in particular of acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain by the compounds of the invention is given.
  • the compounds of the invention are for the prophylaxis and / or treatment of oncological diseases such as lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, melanoma and liver cell carcinoma, breast cancer. Prostate cancer and Ras-dependent tumors.
  • the compounds of the invention are useful for the treatment and / or prevention of diseases mediated via the I L-1 receptor family.
  • diseases include CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes) including FCAS (familial cold urticaria), MWS (Muckle-Wells syndrome), NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) and CONCA (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular ) Syndrome, FMF (Familial Mediterranean Fever), HI DS (Hyper-IgD Syndrome), TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor 1 -associated Periodic Syndrome), Juvenile Idiopathic Arthritis, Adult Still's Disease, Adamantiades-Behcet's Disease, Rheumatoid Arthritis, Psoriatic Arthritis , Ankylosing spondylitis, osteoarthritis, keratoconjunctivitis sicca and sjögren syndrome, multiple sclerosis.
  • CAPS cysto
  • Lupus erythematosus, alopecia areata, diabetes mellitus type 1, diabetes mellitus type 2 and the consequences of myocardial infarction.
  • Pulmonary diseases such as asthma, COPD, idiopathic interstitial pneumonia and ARDS.
  • gynecological disorders such as endometriosis and endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, dyspareunia.
  • Dysuria and dyschezia chronic inflammatory diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis are associated with a dysregulation of the IL-1 receptor family and are suitable for the therapeutic and / or prophylactic use of the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of I L 1 receptor family-mediated neurological disorders such as stroke. Alzheimer's, stroke. Skull and neck and dermatological disorders such as psoriasis, atopic dermatitis, acne inversa, alopecia areata and allergic contact dermatitis.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pain disorders, in particular of acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain.
  • these are hyperalgesia, allodynia, arthritis (such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondyloarthritis), premenstrual pain, endometriosis-associated pain, postoperative pain, Schiner / interstitial cystitis, CR PS (complex regional pain syndrome), trigeminal neuralgia, pain for prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain.
  • Chemotherapy-associated pain H I V treatment-induced neuropathy, burn-induced pain and chronic pain.
  • the present invention also provides a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention.
  • treatment or “treating” includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restricting, reducing. Suppressing, repressing or curing a disease, condition, illness, injury or disorder, the development, progression or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the term “therapy” is hereby understood to be synonymous with the term "treatment”.
  • prevention means prevention, prophylaxis or “prevention” are used synonymously in the context of the present invention and designate the avoidance or reduction of the risk To get, to experience, to suffer or to have a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned E diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • active substances such as antibacterial (eg penicillins, vancomycin, ciprofloxacin), antiviral (eg acyclovir, oseltamivir) and antifungal (eg naftifine, nystatin) substances and gamma globulins, immunomodulatory and immunosuppressive compounds such as cyclosporin, methotrexate®, TNF antagonists (eg Humira® "Etanercept, Infliximab), I L-!
  • antibacterial eg penicillins, vancomycin, ciprofloxacin
  • antiviral eg acyclovir, oseltamivir
  • antifungal eg naftifine, nystatin
  • Inhibitors e.g., anakinra, canakinumab, rilonacept
  • phosphodiesterase inhibitors e.g., apremilast
  • Jak S TAT inhibitors e.g., tofacitinib, baricitinib, GLPG0634
  • LefSunomide cyclophosphamide, rituximab.
  • NSAIDS non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • immunotherapy eg aldesleukin, alemtuzumab, basiliximab, catumaxomab, celmoleukin, denileukin-diftitox, eculizumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab-tiuxetan, imiquimod, interferon-alpha, interferon-beta, interferon-gamma, ipilimumab.
  • immunotherapy eg aldesleukin, alemtuzumab, basiliximab, catumaxomab, celmoleukin, denileukin-diftitox, eculizumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab-tiuxetan, imiquimod, interferon-alpha, interferon-beta, interferon-gamma, ipilim
  • Lenalidomide lenograstim, mifamurtide, ofatumumab, oprelvekin, picibane I, plerixafor, polysaccharide-K, sargramostim, sipuleucel-T, tasonermine, teceleukin, tocilizumab
  • antiproliferative substances such as but not limited to amsacrine, arglabin.
  • Arsenic trioxide asparaginase, bleomycin, busulfan, dactinomycin, docetaxel, epirubicin, peplomycin, trastuzumab, rituximab, obinutuzumab, ofatumumab, toositumomab, aromatase inhibitors (eg exemestane, fadrozole, formestan, letrozole, anastrozole, vorozole), antiestrogens (eg chlormadinone, fulvestrant, Mepitiostan, tamoxifen, raloxifene, toremifene), E estrogens (eg estradiol, polyestradiol phosphate), progestagens (eg medroxyprogesterone, megestrol), topoisomerase I inhibitors (eg irinotecan, topotecan), topoisomerases 11 inhibitors (eg amrubicin, daunorubic
  • the following active ingredients rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, doxorubicin in combination with estrone, vincristine, chlorambucil, fludarabine, dexamethasone, cladribine, prednisone, 1311-chTNT, abiraterone, aclarubicin, alitretinoin, bisantrene, Calcium folinate, calcium levofolinate, capecitabine, carmofur, clodronic acid, romiplostim, crisantaspase, darbepoetin-alfa, decitabine, denosumab, dibrospidium chloride, eltrombopag, endostatin, epitropanol, epoetin-alfa, filgrastim, fotemustine, gallium nitrate, gemcitabine, glutoxime, hist
  • non-drug therapy such as chemotherapy (eg azacitidine, belotecan, enocitabine, melphalan, valrubicin, vinflunine, zorubicin), radiotherapy (eg I-125 seeds, palladium-103-seed, radium-223 chloride) or phototherapy (eg temoporfin, talaporfin), which are accompanied by a drug treatment with the I RAK.4 inhibitors according to the invention or which after the end of the non-drug tumor therapy such as chemotherapy, radiotherapy or phototherapy by a drug treatment with the IRAK4 invention Inhibitors are supplemented.
  • the I RA 4 inhibitors according to the invention can, in addition to those already mentioned, also be combined with the following active substances:
  • Active ingredients for Alzheimer's therapy such as acetylcholinesterase inhibitors (eg donepezil, rivastigmine, galantamine, tacrine), NM DA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonists (eg memantine); L-DOPA / carbidopa (L-3, 4-dihydroxyphenylalanine), COMT (catechol-O-methyltransferase) inhibitors (eg entacapone), dopamine agonists (eg, ropinrol, pramipexole, bromocriptine), MAO-B (monoamine oxidase B) inhibitors (eg selegiline), anticholinergics (eg trihexyphenidyl) and NMDA antagonists (eg amantadine) for the treatment of Parkinson's; Beta-interferon (IFN-beta) (eg IFN beta-lb, IFN beta-la Avonex® and Betaferon®), glatiram
  • rheumatoid diseases such as rheumatoid arthritis, spondyloarthritis and juvenile idiopathic arthritis include methotrexate and biologics for B-cell and T-cell therapy (eg rituximab, abatacept).
  • Neurotrophic substances such as acetylcholinesterase inhibitors (eg donepezil), MAO (monoamine oxidase) inhibitors (eg selegiline), interferons and anticonvulsants (eg gabapentin); Active ingredients for the treatment of cardiovascular diseases such as beta-blockers (eg metoprolol), ACE inhibitors (eg Benazepril), angiotensin receptor blockers (eg losartan, valsartan), diuretics (eg hydrochlorothiazide), calcium channel blockers (eg nifedipine), statins (eg simvastatin, fluvastatin); Anti-diabetics such as metformin, glinides (eg nateglinide), DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) inhibitors (eg linagliptin, saxagiiptin, sitagiiptin, vildagiiptin), SGLT2 (
  • Lipid-lowering agents such as fibrates (eg bezafibrate, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil), nicotinic acid derivatives (eg nicotinic acid / laropiprant), ezetimibe, statins (eg simvastatin, fluvastatin), anion replacements (eg colestyramine, colestipol, colesevelam).
  • Agents such as mesalazine, sulfasalazine, azathioprine, 6-mercaptopurine or methotrexate, probiotic bacteria (Mutaflor, VSL # 3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarum, L.
  • Immunosuppressants such as glucocorticoids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), cortisone, chloroquine, cyclosporine, azathioprine, belimumab, rituximab, cyclophosphamide for the treatment of lupus erythematosus.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • calcineurin inhibitors eg tacrolimus and ciclosporin
  • cell division inhibitors eg azathioprine, mycophenolate mofetil, mycophenolic acid, everolimus or sirolimus
  • rapamycin basiiiximab, daclizumab, An!
  • Vitamin D3 analogs such as calcipotriol, tacalcitol or calcitriol; Salicylic acid, urea, ciclosporin, methotrexate, efalizumab in dermatological diseases.
  • drugs which contain at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular EP4 inhibitors (prostaglandin E2 receptor 4 inhibitors), P2X3 inhibitors (P2X purinoceptor 3), PTGES inhibitors (prostaglandin E synthase inhibitors) or AKR1C3 inhibitors (Aldo-keto reduetase family 1 member C3 inhibitors) for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • EP4 inhibitors prostaglandin E2 receptor 4 inhibitors
  • P2X3 inhibitors P2X purinoceptor 3
  • PTGES inhibitors prostaglandin E synthase inhibitors
  • AKR1C3 inhibitors Aldo-keto reduetase family 1 member C3 inhibitors
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. To this
  • Purpose they can be applied in a suitable manner, such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, via the ear or as an implant or stent.
  • a suitable manner such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, via the ear or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • working forms which release the compounds according to the invention rapidly and / or modified and which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form such as e.g. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • suitable as application forms i.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures) lipophilic suspensions
  • ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non- contain toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • parenteral application amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective results.
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg kg body weight.
  • 6-chloro-5-nitro-1H-indazole (CAS 101420-98-8) can be converted to intermediate 1 as part of an alkylation reaction or Mitsunobu reaction.
  • Suitable for the alkylation reaction are reactions with optionally substituted alkyl chlorides, alkyl bromides, alkyl iodides or alkyl 4-methylbenzenesulfonates.
  • the AI ky Dialogen ide or Alky 1-4-methyl enyl sulfonates used are commercially available or can be prepared analogously to literaturb known ways (for the preparation of alkyl-4-methylbenzenesulfonates is, for example, the reaction of a corresponding Aikoholes with 4-methylbenzenesulfonyl chloride in the presence of triethylamine or pyridine, see, for example, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, 14, 12, 4277-4244).
  • an alkali metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide may be added.
  • Alkyl halides may also be used in some cases, N-cyclohexyl-N-methylcyclohexanamin.
  • Suitable solvents are, for example, 1-methylpyrrolidin-2-one, DMF, DMSO or THF.
  • the alkyl halides or alkyl 4-methylbenzenesulfonates used may have functional groups previously optionally protected with a protecting group (see also PGM Wuts, TW Greene, Greene's Protective Croups in Organic Synthesis, Fourth Edition, ISBN: 9780471697541).
  • alkyl halides or alkyl-4-methylbenzenesulfonates which have one or more hydroxyl groups
  • these hydroxy groups may optionally be protected by a terf-butyl (dimethyl) sily 1 group or a similar silicon-containing protective group familiar to the person skilled in the art
  • the hydroxy groups can also be present protected with the Tetrahyil ro-2 H -pyran (THP) group or with the acetyl or benzoyl group.
  • THP Tetrahyil ro-2 H -pyran
  • the protecting groups used can then be cleaved subsequently to the synthesis of Intermediate 1 or Intermediate 2, but also after the synthesis of (I) -a.
  • a tert-butyl (dimethylsilyl) group is used as protective group, this can be cleaved off using tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as THF.
  • a THP protecting group can be cleaved using 4-methylbenzenesulfonic acid (optionally as a monohydrate).
  • Acetyl groups or benzoyl groups can be cleaved off by treatment with aqueous sodium hydroxide solution.
  • alkyl halides or alkyl 4-methylbenzenesulfonates used may contain functional groups which may be converted to alternative functional groups by reactions known to those skilled in the art. Examples are oxidation or reduction reactions or saponification reactions of alkyl carboxylic esters called (compare, for example, Science of Synthesis, Georg Thieme Verlag).
  • 6-chloro-n-nitro-1H-inda / oi can be converted to intermediate 1 in a Mitsunobu reaction (see, for example, KCK Swamy et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651) with optionally substituted alkyl alcohols be implemented.
  • Various phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine or 1,2-diphenylphosphinoethane in combination with diisopropyl azodicarboxylate (CAS 2446-83-5) or other diazene derivatives mentioned in the literature (KCK Swamy et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651) can be used.
  • Intermediate 1 can be converted by a reduction of the nitro group to intermediate 2.
  • iron and ammonium chloride in water and ethanol (see, for example, also Journal of the Chemical Society, 1955, 241-22419).
  • an amide synthesis can be used.
  • Various coupling reagents known in the literature can be used (Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol.3 - Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Andrew B. Hughes, Wiiey, Chapter 12 - Peptide-Coupling Reagents, 407- 442; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606).
  • H -imidazole-1-yl-methanone can be used as coupling reagents, wherein in each case to the reaction mixture, a base such as triethylamine or N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine is added. Preference is given to the use of HATU and -E thy 1- -i-propyl-1-propan-2-amine in DM.
  • a further subset (I) -b of the compounds of the formula (I) according to the invention can be obtained as indicated in synthesis scheme 2.
  • 6-chloro-1 I-indazole-5-amine (CAS 221681 -75-0) is reacted with a carboxylic acid.
  • the methods described in Synthesis Scheme 1 for amide synthesis into consideration. Preference is given to the use of 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and triethylamine in THF.
  • Intermediate 3 is obtained, which is then reacted analogously to Synthetic Scheme 1 with an alkyl halide to give (I) -b.
  • the Mitsunobu reaction is preferred for the preparation of the intermediates 4 from 5-nitro-1H-indazol-6-ol (cf. synthesis scheme 1). Particularly preferred is the use of triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate in THF.
  • a further subset (I) -d of the compounds of the formula (I) according to the invention can be obtained as indicated in synthesis scheme 4.
  • Intermediate 4 is converted into intermediate 7 as described in Synthetic Scheme 1 as part of an alkylation reaction.
  • the reduction of the nitro group (see synthesis scheme 4) leads to intermediate 8, which is then replaced by a
  • Intermediate 8 can be prepared starting from Intermediate 5 by alternative means.
  • Intermediate 5 is first protected with the tert-butoxycarbonyl group (cf. WO2015091426), then the alkylation is carried out as described in Synthetic Scheme 1 and the deprotection in the presence of trifluoroacetic acid in dichloromethane.
  • R and R 4 have the definitions given in the general formula (I).
  • the substituent R 4 can also be introduced according to synthesis scheme 6 starting from the intermediates 1 1, 12 and 13 by an alkylation reaction with alkyl halides or alkyl 4-methylbenzenesulfonates, whereby intermediate 6, a subset (I) -e of the compounds of the formula ( I) and Intermediate 10 can be obtained.
  • the use of the alkylation reaction with alkyl bromides and potassium carbonate in DMF is preferred.
  • the alkyl halides used may optionally have functional groups which, after the alkylation reaction, can be converted into other functional groups by transformations known to those skilled in the art.
  • saturated saline means a saturated aqueous sodium chloride solution
  • ACD / LABS batch version 12.01.
  • the compounds according to the invention and their precursors and / or intermediates were purified by the following exemplary preparative HPLC methods:
  • Method PI System: Waters autopurification system: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, E LSD 2424. SQD; Column: XBrigde C18 5 ⁇ 100x30 mm; Eluent: A: water + 0.1% Vol. Formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8 min 10-100% B, 8-10 min 100% B; Flow: 50 mL / min; Temperature: room temperature; Solution: Max. 250 mg / max. 2.5 ml. DM SO or DMF; Injection: 1 x 2.5 mL; Detection: DAD scan range 210-400 nm; MS ESI +, ESI-, scan ranges 160 - 1000 m / z.
  • Method P2 System: Waters autopurification system: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, EL SD 2424, SQD 3100; Column: XBrigde C18 5 ⁇ 100x30 mm; Eluent: A: water +
  • Method P3 System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV detector: Knauer UVD 2. IS; Column: XBrigde C18 5 ⁇ 100x30 mm; Eluent A: water + 0.2% vol. Ammonia (25%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1 min 15% B, 1-6.3 min 15-55% B, 6.3-6.4 min 55-100%) B, 6.4-7.4 min 100% o B; Flow: 60 mL / min; Temperature: room temperature; Solution: Max. 250 mg / 2 ml. DM SO; Injection: 2 x 2mL; Detection: UV 218 nm; Software: SC PA PrepConS.
  • Method P4 System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV detector: Knauer UVD 2.1 S; Column: Chromatorex RP C18 ⁇ 125x30 mm, eluent: A: water + 0.1% by volume of formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 - 15 min 65 - 100% B; Flow: 60 mL / min; Temperature: room temperature; Solution: Max. 250 mg / 2ml. DMSO; Injection: 2 x 2mL; Detection: UV 254 nm; Software: SC PA PrepConS.
  • Method P5 System: Sepiatec: Prep SFC100, Column: Chiralpak IA 5 ⁇ 250x20 mm; Eluent A: carbon dioxide, eluent B: ethanol; Gradient: isocratic 20% o B; Flow: 80 mL / min; Temperature: 40 ° C; Solution: Max. 250 mg / 2m L DMSO; Injection: 5 x 0.4 ml. Detection: UV 254 nm.
  • Method P6 System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DI A, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; Column: Chiralcel OJ-H 5 ⁇ 250x20 mm; Eluent A: hexane, eluent B: ethanol; Gradient: isocratic 30% B; Flow: 25 mL / min; Temperature: 25 ° C; Solution: 187 mg / 8 mL ethanol / methanol; Injection: 8 x 1.0 mL Detection: UV 280 nm.
  • Method P7 System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV detector: Knauer UVD 2. IS; Column: XBrigde C18 5 ⁇ 100x30 mm; Eluent A: water + 0.1% by volume of formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-3min: 65%> B isocratic, 3-13min: 65-100% o B; Flow: 60ml / min; Temperature: room temperature; Solution: Max. 250 mg / 2ml. DMSO: Injection: 2 x 2mL; Detection: UV 254 nm.
  • Method P8 System: Agilenl: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; Column: Chiralpak IF ⁇ 250x20 mm; Eluent A: ethanol, eluent B: methanol; Gradient: isocratic 50% B; Flow: 25 mL / min; Temperature: 25 ° C; Solution: 600 mg / 7 l. N, N-dimethylformamide; Injection: 10 x 0.7 mL Detection: UV 254 nm.
  • the reaction mixture was stirred for 16 h at 25 ° C.
  • the reaction mixture was concentrated and the residue partitioned between water and ethyl acetate. It was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated.
  • the residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (340 g, KP-Sil), eluent: H exan-ethyl lac etate).
  • the combined product fractions were concentrated, slurried with water and stirred vigorously for 20 minutes. It was sucked off and washed with water and diethyl ether. 8.56 g of the title compound were obtained.
  • the combined organic phases were washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, filtered (water-repellent filter) and concentrated.
  • the aqueous solution was added again with saturated sodium bicarbonate solution (pH ⁇ 9) and extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered (water-repellent filter) and concentrated.
  • the aqueous phase was added with sodium chloride and ethyl acetate and allowed to stir for 30 minutes. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were filtered (water-repellent filter) and concentrated. 199 mg of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a filter which stood out, and concentrated.
  • the residue was purified by flash chromatography (Biotage Interchim 15 ⁇ cartridge (80 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate).
  • the combined product fractions were concentrated and dried. 610 mg of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, the phases were separated and filtered through a water-repellent filter.
  • the residue was taken up in dichloromethane and adsorbed on Isolute under concentration.
  • the residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (100 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate).
  • the combined product fractions were concentrated and dried. 790 mg of the title compound were obtained.
  • Reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated. The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a washable filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product fractions were lyophilized. 50 mg of the title compound were obtained.
  • the organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated.
  • the residue was purified by p reparative H LC by the method P4.
  • the product fractions were lyophilized.
  • the lyophilizate was again purified by preparative H PLC by method P2 (column: YMC Triart C18 5 ⁇ 100x30 mm, gradient: 0-0.5 min 25 mL / min to 70 mL / min 52% B; 0.5-5.5 min 52-61% B Flow: 70 mL / min).
  • the product fractions were lyophilized. 14 mg of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated. The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product fractions were lyophilized. 45 mg of the title compound were obtained.
  • the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases were filtered through a water-repellent filter and concentrated.
  • the residue was treated with diethyl ether, allowed to stir for 10 minutes, filtered again, washed with diethyl ether and dried in vacuo.
  • the residue was purified by preparative H lC cleaned. The product-containing fractions were freeze-dried. 49 mg of the title compound were obtained.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Indazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Endometriose sowie Endometriose-assoziierter Schmerzen und anderer Endometriose-assoziierter Symptome wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie, von Lymphomen, Rheumatoider Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondyloarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), Lupus erythematodes, Multipler Sklerosis, Makuladegeneration, COPD, Gicht, Fettlebererkrankungen, Insulinresistenz, Tumorerkrankungen und Psoriasis.

Description

Neue substituierte Indazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Indazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenstufen zur Verwendung bei der Herstellung der neuen Verbindungen, die Verwendung der neuen substituierten Indazole zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von proliferativen Erkrankungen, von Autoimmunerkrankungen, von metabolischen und von inflammatorischen Erkrankungen wie z.B. Rheumatoider Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (englisch chronic obstructive pulmonary disease, Abkürzung: COPD), Multipler Sklerose, Systemischem Lupus Erythematodes, Gicht, des metabolischen Syndroms, Fettleberhepatitis, Insulinresistenz, Endometriose und entzündungsinduziertem oder chronischem Schmerz sowie von Lymphomen. Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Indazole der allgemeinen Formel (I), die die Interleukin-1 Receptor- Associated Kinase 4 (IRAK4) hemmen.
Humanes IRAK4 (Interleukin-1 receptor-associated kinase 4) spielt eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung des Immunsystems. Deshalb ist diese Kinase ein wichtiges therapeutisches Zielmolekül für die Entwicklung von entzündungshemmenden Substanzen. I RAK.4 wird von einer Vielzahl von Zellen exprimiert und vermittelt die Signaltransduktion von Toll-like Rezeptoren (TLR), außer TLR3, sowie Rezeptoren der Interleukin (IL)- l ß Familie, bestehend aus dem I L- ! R (Rezeptor), i L- ! NR, IL-33R und IL-36R (Janeway und Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002; Dinarello. Annu. Rev. Immunol., 2009; Flannery and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010). Weder I RAK.4 Knockout Mäuse noch humane Zellen von Patienten, denen I RAK4 fehlt, reagieren auf die Stimulation von TLRs (außer TLR3) und der IL-l ß Familie (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002; Davidson, Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bemuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).
Die Bindung der TLR Liganden bzw. der Liganden der IL-l ß Familie an den jeweiligen Rezeptor fuhrt zur Rekrutierung und Bindung von MyD88 [Myeloid differentiation primary response gene (88)] an den Rezeptor. Infolgedessen tritt MyD88 mit I RAK4 in Interaktion und es kommt zur Bildung eines aktiven Komplexes, welcher mit den Kinasen I RAK ! oder I RAK2 interagiert und diese aktiviert (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004; Precious et al., .1. Bio!. Chem., 2009). Infolgedessen wird der NF (nuclear factoD- Β Signal weg und der MAPK (Mitogen-activated protein kinase) Si nalweg aktiviert (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). Die Aktivierung des F -K B Signalweges als auch des MAPK Signal weges führen zu Prozessen, die mit verschiedenen Immunprozessen assoziiert sind. So kommt es beispielsweise zu einer erhöhten Expression von unterschiedlichen inflammatorischen Signalmolekülen und Enzymen, wie z.B. Zytokinen, Chemokinen und COX-2 (Cyclooxygenase-2), und zu einer erhöhten mRNA Stabilität von inflammations assoziierten ('jenen wie beispielsweise COX-2, IL-6 (Interleukin-6)-, IL-8 (Holtmann, Enninga, et al., Journal of Biologicai Chemistry, 2001 ; Datta, Novotny, et al ., The Journal of Immunology, 2004). Des Weiteren können diese Prozesse mit der Proli eration und der Differenzierung von bestimmten Zelltypen, wie z.B. Monozyten, Makrophagen, Dendritischen Zellen, T -Zellen und B-Zellen einhergehen (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006; McGettrick and J. O'Neiil, British Journal of Haematology. 2007).
Die zentrale Rolle von I RAK.4 in der Pathologie von unterschiedlichen inflammatorischen Erkrankungen konnte bereits durch den direkten Vergleich von Wildtyp (WT) Mäusen mit genetisch veränderten Tieren mit einer Kinase-inaktiven Form des I RAK.4 (IRAK4 KDKI) gezeigt werden. IRAK4 KDKI Tiere weisen ein verbessertes Krankheitsbild im Tiermodell für Multiple Sklerose. Atherosklerose, Herzinfarkt und Alzheimer auf ( Rekhter. Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communi cation, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al.. The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011 ; Cameron, Tse, et al.. The Journal of Neuroscience, 2012). Des Weiteren zeigte sich, dass die Deletion von I RAK.4 im Tiermodell vor einer viral-induzierten Myokarditis infolge einer verbesserten anti-viralen Reaktion bei gleichzeitig verringerter systemischer Inflammation schützt (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013). Außerdem wurde gezeigt, dass die Expression von I RAK4 mit dem Ausmaß des Vogt-Koyanagi-Harada-Syndroms korreliert (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014). Zudem konnte die hohe Relevanz von I RAK4 für die Immunkomplex- vermittelte IFNa (Interferon-alpha) Produktion durch plasmazytoide Dendritische Zellen, ein Schiüsselprozess bei der Pathogenese des Systemischen Lupus Erythematodes (SLE), gezeigt werden (Chiang et al., The Journal of Immunology, 2010). Des Weiteren ist der Signalweg mit Fettleibigkeit (Adipositas) assoziiert (Ahmad, R.. P. Shihab. et al., Diabetology & Metabolie Syndrome, 2015)
Neben der essentiellen Rolle von I AK 4 bei der angeborenen Immunität gibt es auch Hinweise, dass I RAK4 die Differenzierung der sogenannten Tbl 7 T-Zellen. Komponenten der adaptiven Immunität, beeinflusst. In Abwesenheit der I RAK4 Kinaseaktivität werden weniger IL- 17 produzierende T-Zellen (Thl 7 T-Zellen ) im Vergleich zu WT Mäusen generiert. Durch die Inhibition von I RAK4 ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Atherosklerose, Diabetes mellitus Typ 1 , Rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), Lupus erythematodes, Psoriasis, Vitiligo, Riesenzellarteriitis, chronisch entzündlicher Darmerkrankung und V i ruserk rank ungen , wie z.B. H IV (Humane Immundefizienz-Virus), Hepatitis Virus möglich (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Marquez, et al., Ann Rhe m Dis. 2014; Zambrano-Zaragoza, et al., International Journal of Inflammation, 2014; Wang, et al., Experimental and Therapeut ic Medicine, 2015; Ciccia, et al., Rheumatology. 2015). Durch die zentrale Rolle von I RA 4 in der MyD 88 - vermittelten Signalkaskade von TLRs (außer TLR3) und der IL-1 Rezeptorfamilie kann die Inhibition von I RAK4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch die genannten Rezeptoren vermittelte Erkrankungen genutzt werden. TLRs als auch Komponenten der I L- 1 Rezeptorfamiiie sind in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis Arthritis, Myasthenia gravis, der Vaskulitis wie beispielsweise Morbus Beheet, Granulomatose mit Poiyangiitis und Riesenzellarteriitis, Pankreatitis, des Systemischen Lupus Erythematodes, der Dermamyositis und Polymyositis, des Metabolischen Syndroms inklusive z.B. Insulinresistenz, Hypertonie, Dyslipoproteinämie und Adipositas, der Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2), der diabetischen Nephropathie, der Osteoarthritis, des Sjögren- Syndroms, und der Sepsis involviert (Yang, Tuziin, et al., .1 Immunol, 2005; Candia, Marquez et al.. The Journal of Rheumatoiogy, 2007; Scanzello, Piaas, et al. urr Opin Rheumatol, 2008; Dong, Ma-Krupa, et al ., Circ Res, 2009; Roger, Froidevaux, et al, PNAS, 2009; Devaraj, Tobias, et al., Arterioscler Thromb Vase Biol, 201 1 ; Kim, Cho, et al., Clin Rheumatol, 2010; Carrasco et al., Clinical and Experimental Rheumatoiogy, 201 1 ; Gambuzza, Licata, et al., Journal of Neuroimmunology, 2011 ; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 201 1 ; Volin and Koch, J Interferon Cytokine Res, 201 1 ; Akash, Shen, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Goh and Midwood, Rheumatoiogy, 2012; Dasu, Ramirez, et al., Clinical Science, 2012; Ouziel, Gustot, et al., Am J Patho, 2012; Ramirez and Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012, Okiyama et al., Arthritis Rheum, 2012; Chen et al., Arthritis Research & Therapy, 2013; Holle, Windmoiler, et al., Rheumatoiogy (Oxford), 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Sedimbi, Hagglof. et al., Cell Mol Life Sei, 2013; Caso, Costa, et al., Mediators of Inflammation, 2014; Cordiglieri, Maroida, et al., J Autoimmun, 2014; Jialal, Major, et al., J Diabetes Complications, 2014; Kaplan, Yazgan, et al., Scand J Gastroenteroi, 2014; Taiabot-Aye, et al., Cytokine, 2014; Zong, D p Ii. et al.. Ann Rheum Di, 2014; Ballak, Stienstra, et al., Cytokine, 2015; Tim per. Seelig, et al., J Diabetes Complications, 2015). Hauterkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Kindler Syndrom, bullösen Pemphigoid, allergische Kontaktdermatitis, Alopecia areata, Acne inversa und Acne vulgaris sind mit dem IRAK4-vermittelten TLR-Signalweg bzw. der I L- 1 R Familie assoziiert (Schmidt, Mittnacht, et al., J Dermatol Sei, 1996; Hoffmann, J Investig Dermatol Symp Proc, 1999; Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al, Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol. 2008; Terhorst, Kalali. et al., Am J Clin Dermatol. 2010; Viguier, Guigue, et al., Annais of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Dispenza, Wolpert, et al.. J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Gresnigt and van de Veerdonk, Seminars in Immunology, 2013; Selway, Kurczab, et al., BMC Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof. et al, Cell Mol Life Sei, 2013; Wollina, Koch, et al. Indian Dermatol Online, 2013; Foster, Baliwag, et al., The Journal of Immunology, 2014).
Auch bei pulmonalen Erkrankungen wie Lungenfibrose, obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), akutem Atemnot-Syndrom ( ARDS ). akuter Lungenschädigung (ALI), interstitieller Lungenerkrankung (ILD), Sarkoidose und pulmonaler Hypertonie zeigt sich eine Assoziation mit verschiedenen TLR-vermittelten Signalwegen. Bei der Pathogenese der pulmonalen Erkrankungen kann es sich sowohl um infektiös vermittelte als auch um nicht-infektiös vermittelte Prozesse handeln ( Ramire/ Cruz, Maldonado Bernai, et al.. Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, ( hu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang. Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 201 1 ; Nadigel, Prefontaine, et al, Respiratory Research, 2011 ; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 201 1 ; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). TLRs als auch I L- ! R Familienmitglieder sind auch in die Pathogenese anderer inflammatorischer Erkrankungen wie Allergie, Behcet-Krankheit, Gicht, Lupus erythematodes, Adult Morbus Still-Krankheit, Perikarditis und chronisch entzündliche Darmerkrankungen, wie Kolitis ulcerosa und Morbus Crohn, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Reaktion involviert, so dass die Inhibition von I RAK.4 hier ein geeigneter prophylaktischer und/oder therapeutischer Ansatz ist (Liu-Bryan, Scott, et al., Arthritis & Rheumatism, 2005; Piggott, Eisenbarth, et al., J Clin Inves, 2005; Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Cario, Infiammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff-Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et al.. PLoS ONE, 2007; Heimesaat, Nogai, et al.. Gut, 2010; Kobori, Yagi, et al., J Gastroenterol, 2010; Schmidt, Raghavan, et al., Nat Immunol, 2010; Shi. Mucsi, et al., Immunological Reviews, 2010; Leventhal and Schroppel, Kidney Int, 2012; Chen, Lin, et al., Arthritis Res Ther, 2013; Hao. Liu, et al., Curr Opin Gastroenterol, 2013; Kreisel and Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Waish, Carthy, et al, Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013; Zhu, Jiang, et al, Autoimmunity, 2013; Yap and Lai, Nephrology, 2013; Vennegaard, Dyring- Andersen, et al.. Contact Dermatitis, 2014; D'Elia. Brucato, et al.. Clin Exp Rheumatoi, 2015; Jain, Thongprayoon, et al., Am .1 Cardiol., 2015; Li, Zhang, et al., Oncol Rep., 2015).
Durch TLR- und I L- 1 R Familie-vermittelte gynäkologische Erkrankungen wie Adenomyosis, Dysmenorrhoe, Dyspareunie und Endometriose, insbesondere Endometriose-assoziierte Schmerzen und andere Endometriose-assoziierte Symptome wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie, können durch den prophylaktischen und/oder therapeutischen Einsatz von I RAK.4 Inhibitoren positiv beeinflusst werden (Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn. Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora. Mieiczarek-Paiacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynaecoiogy Research, 2013; Santulli, Borghese, et al.. Human Reproduction, 2013). Der prophylaktische und/oder therapeutische Einsatz von I RAK4 Inhibitoren kann außerdem Atherosklerose positiv beeinflussen (Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Ciinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecuiar Sciences, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013). Neben den bereits aufgeführten Erkrankungen werden IRAK4 -vermittelte TLR-Prozesse in der Pathogenese von Augenerkrankungen wie retinale Ischämie, Keratitis, allergisch bedingte Konjunktivitis, Keratoconjunctivitis sicca, Makuladegeneration und Uveitis beschrieben (Kaarniranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Red fern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 201 1 ; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, et al., Immunol Cell Bio!. 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zliao. et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
Die Inhibition von IRAK4 ist außerdem ein geeigneter therapeutischer Ansatz für fibrotische Erkrankungen, wie beispielsweise Leberfibrose, Myokarditis, primär biliäre Zirrhose, zystische Fibrose (Zhao, Zliao. et al., Scand J Gastroenterol, 2011 ; Benias, ( iopal. et al.. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu, et al., Biochim Biophys Acta., 2015).
Durch die Schlüsselstellung, die I R K.4 in TLR- und I L- 1 R Familie- vermittelten Erkrankungen hat, können chronische Lebererkrankungen wie beispielsweise Fettleberhepatitis und insbesondere nichtaikoholischen Fettlebererkrankungen (NAFLD - non-alcoholic fatty Ii vor disease) und/oder nichtalkoholischer Fettleberhepatitis (NASH - non-alcoholic steatohepatitis), alkoholtoxische Hepatitis (ASH - alkoholische Steatohepatitis) präventiv und/oder therapeutisch mit I RAK 4 Inhibitoren behandelt werden (Nozaki, Saibara, et al., Alcohol Clin Exp Res, 2004; Csak, T., A. Velayudham, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 201 1 ; Miura, Kodama, et al., Gastroenterology, 2010; Kamari, Shaish, et al.. J Hepatol, 2011 ; Ye, Li, et al., Gut, 2012; Roh, Seki, J Gastroenterol Hepatol, 2013; Ceccareili, S., V. Nobili, et al, World J Gastroenterol, 2014; Miura, Ohn ishi. World J Gastroenterol, 2014; Stojsavljevic, Palcic, et al., World J Gastroenterol, 2014).
Aufgrund der zentralen Rolle von I RAK.4 in TLR-vermittelten Prozessen ist durch die Inhibition von I RAK4 auch die Behandlung /und/oder Prävention von kardiovaskulären und neurologischen Erkrankungen wie z.B. myokardialem Rep er fusions s chaden, Myokardinfarkt, Hypertonie, Bluthochdruck (Oyama, Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Siuijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sei Monit, 2011 ; Bijani. International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al.. Clin Sei (Lond), 2012; Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson and Webb, Clin Sei (Lond), 2013; Hernan/. Martinez-Revelles, et al., British Journal of Pharmacology, 2015; Frangogiannis, urr Opin Cardiol, 2015; Bomfim, Echem, et al., Life Sciences, 2015) sowie Alzheimer, Schiaganfail, Hirnschlag, Schädel-Hirn-Trauma, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Parkinson möglich (Brough, Tyrrell, et al., Trends in Pharmacological Sciences, 201 1 ; Carty and Bowie, Biochemicai Pharmacology, 2011 ; Denes, Kitazawa, Cheng, et al., The Journal of Immunology, 201 1 ; Lim, Kou. et al., The American Journal of Pathology, 201 1 ; Beraud and Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Denes, Wilkinson, et al., Disease Models & Mechanisms, 2013; Noelker, Morel, et al., Sei. Rep., 2013; Wang, Wang, et al., Stroke, 2013; Xiang, Chao, et al., Rev Neurosci, 2015; Lee, Lee, et al., J Neuroinflammation, 2015).
Aufgrund der Invoivierung von TLR-vermittelten Signalen und I L- 1 Rezeptorfamilie- vermittelten Signalen über I RAK 4 bei Juckreiz und Schmerz inklusive akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz ist von einer therapeutischen Wirkung in den genannten Indikationen durch die Inhibierung von IRAK4 auszugehen. Für Schmerz seien beispielhaft Hyperalgesie, Allodynie, prämenstrueller Schmerz, Endometriose-assoziierter Schmerz, postoperativer Schmerz, interstitielle Zystitis, CRPS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Prostatitis, Schmerz verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduzierter Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziierter Schmerz, H IV behandlungs-induzierte Neuropathie, Verbrennungs-induzierter Schmerz und chronischer Schmerz zu nennen (Wolf, Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008; Kim, Lee, et al., Toii-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Roy, Apkarian, et al., Annais of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha, et al., European Journal of Pharmacology, 2012; Kwok, Hutchinson, et al., PLoS ONE, 2012; Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; Chopra and Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013; David, Ratnayake. et al., Neurobiology of Disease, 2013; Han, Zhao, et al., Neuroscience, 2013; Liu and Ji, Pflugers Aren., 2013; Stokes, ("'heutig, et al., Journal of Neuroinflammation, 2013; Zhao, Zhang, et al., Neuroscience, 2013; Liu, Zhang, et al., Cell Research, 2014; Park, Stokes, et al., Cancer Chemother Pharmacol, 2014; Van der Watt, Wilkinson, et al, BMC Infect Dis. 2014; Won, K. A., M. J. Kim, et al.. .1 Pain. 2014; Min, Ahmad, et al., Photochem Photobiol., 2015; Schrepf, Bradley, et al., Brain Behav Immun, 2015; Wong, I J. D. Done, et al.. Prostate, 2015).
Dies gilt auch für einige onkologische Erkrankungen. Bestimmte Lymphome, wie beispielsweise ABC-DLBCL (Aktivierte B Zellen-Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom), Mantelzelllymphon und Morbus Waldenström als auch chronisch lymphatische Leukämie, Melanoma, Panltreastumor und Leberzellkarzinom sind durch Mutationen in MyD88 oder Veränderungen in der MyD88- Aktivität charakterisiert, die durch einen IRAK4 Inhibitor behandelt werden können (Ngo, Young. et al., Nature, 2011 ; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011 ; Ochi, Nguyen, et al., J Exp Med, 2012; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al.. Clinical Cancer Research, 2013). Des Weiteren spielt MyD88 eine wichtige Rolle in Ras-abhängigen Tumoren, so dass I RAK.4 Inhibitoren auch zu deren Behandlung geeignet sind (Kfoury, A., K. L. Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013). Es ist außerdem von einer therapeutischen Wirkung bei Brustkrebs, Ovarialkar/inom. Kolorektales Karzinom, Kopf-Hals-Karzinom, Lungenkrebs, Prostatakrebs durch die I nhibierung von I RAK 4 auszugehen, da die genannten Indikationen mit dem Signalweg assoziiert sind (Szczepanski, Czystowska, et al., Cancer Res, 2009; Zhang, He, et al, Mol Bio! Rep. 2009; Wang. Qian. et al., Br J Cancer Kim, 2010; Jo, et al., World .1 Surg Oncol, 2012; Zhao. Zhang. et al; Front Immunol, 2014; Chen, Zhao, et al.. Int J Clin Exp Pathol. 2015). Inflammatorische Erkrankungen wie CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome), inklusive FCAS (familiäre Kälteurtikaria), MWS (Mückle- Wells-Syndrom), NOMID- (neonatal- onset multisystem inflammatory disease) und CONCA- (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) Syndrom; FMF (familiäres Mittelmeerfieber), HIDS (Hyper-IgD-Syndrom), TRA S (Tumomekrosefaktor-Rezeptor 1 -assoziiertes periodisches Syndrom), juvenile idiopathische Arthritis, Adult Morbus Still-k. rankheit, Morbus Adamantiades-Behcet, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Kerato conj unctivitis sicca, PAPA-Syndrom (Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne), Schnitzler Syndrom und Sjögren Syndrom werden durch die Blockierung des IL-i Signalweges behandelt, so dass auch hier ein IRAK4 Inhibitor zur Behandlung der genannten Krankheiten geeignet ist (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Brenner, Ruzicka, et al., British Journal of Dermatology, 2009; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011 ; Gul, Tu al- Tutkun, et al., Ann R cum Dis, 2012; Pettersson, Annais of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordström, Knight, et al., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, dien, et al., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki. et al., Opinion on Therapeutic Targets, 2013; de Koning, Clin Transl Allergy, 2014). Der Ligand des IL-33R, i L -33, ist insbesondere in der Pathogenese von akutem Nierenversagen involviert, so dass die Inhibition von IRAK4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung ein geeigneter Therapieansatz ist (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). Komponenten der I L- ! Rezeptorfamilie sind mit Myokardinfarkt, unterschiedlichen pulmonalen Erkrankungen wie Asthma, COPD, idiopathischer interstitieller Pneumonie, allergische Rhinitis, Lungenfibrose und akutem Atemnot-Syndrom (ARDS) assoziiert, so dass eine prophylaktische und/oder therapeutische Wirkung in den genannten Indikationen durch die Inhibierung von I RAK.4 zu erwarten ist (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology. 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauweis, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 201 1 ; Haenuki, Matsushita, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, et al., Clinical & Experi mental Immunology, 2012; Abbate, Van Tasseil, et al., The American Journal of Cardiology, 2013; Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunting, Shadie, et al., Bi Med Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, et al., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martinez- Gonzälez, Roca, et al., American Journal of R espiratory Cell and Molecular Bioiogy, 2013; Nakanishi, Yamaguchi, et al., PLoS ONE, 2013; Qiu, Li, et al., Immunology, 2013; Li, Guabiraba, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014; Saluja, Ketelaar, et al.. Molecular Immunology, 2014; Lugrin. Parapanov. et al., The Journal of Immunology, 2015).
Aus dem Stand der Technik sind eine Vielzahl von I RA K 4 Inhibitoren bekannt (siehe beispielsweise Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 117 - 133). substituierten Indazolstruktur. 2-substituierte Indazole werden nicht beschrieben.
In WO2013106254 und WO2011153588 werden 2,3-disubstituierte Indazolderivate offenbart. In WO2007091107 werden 2-substituierte Indazolderivate für die Behandlung der Duchenne- Muskeldystrophie beschrieben. Explizit beschrieben werden nur Indazolderivate mit einer Phenylgruppe an der 2-Position.
WO2015091426 beschreibt Indazole wie Beispiel WO2015091426-64, die an der Position 2 mit einer Carboxamidseitenkette substituiert sind.
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Beispiel WO2015091426-64
Die unveröffentlichte Anmeldung EP 14195032.9 (Anmeldetag 26. Nov. 2014) beschreibt 2- substituierte Indazole, die an der Position 6 mit einem Alkylrest substituiert sind, wobei der Alkylrest mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. 2-substituierte Indazole mit einem Chloratom oder einer Alkoxygruppe an Position 6 werden nicht beschrieben.
In WO2015104662 werden 2-substituierte Indazole der folgenden allgemeinen Formel offenbart:
Figure imgf000009_0002
in denen R2 eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe ist. Explizit beschrieben werden 2-subsitutierte Indazole mit einer Methyl, 2-Methoxyethyl und Cyclopentylgruppe an der 2-Position (Beispiele 1 , 4 und 76). Außerdem wird mit Beispiel 117 ein Indazolderivat mit einem Hydroxyethyl- Subsituenten an der 1 -Position beschrieben. Es werden jedoch keine Indazolderivate mit einem 3- Hydroxy-3-methylbutyl-Substituenten an der 1 -Position oder 2-Position beschrieben.
Indazole, die an der Position 2 eine Hydroxy-substituierte Alkylgruppe aufweisen, sind zwar generisch mit der allgemeinen Formel umfasst, werden aber in WO2015104662 nicht explizit offenbart. Zusätzlich zum oben beschriebenen Substitutionsmuster am Indazol in 1- und 2-Position, werden in der WO2015104662 Indazole mit einer Substitution an Position 6 beschrieben, für die Ri die folgende Bedeutung hat: Alkyl, Cyano, -NRaRb oder optional substituierte Gruppen ausgewählt aus Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl, wobei die Substituenten unabhängig voneinander Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Amino, Aminoalkyl, Nitro, Cyano, Haloalkyl, Haloalkoxy. -OCOCH2-0-Alkyl, -OP(0)(0-Alkyl)2 oder -C H.-OP( 0)(0-Alky! ) sind. Als Beispiele für Substituenten an der Position 6 werden in WO2015104662 für Ri Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyano, 3-Fluorpheny[ und gesättigte heterocyclische Substituenten beschrieben.
Es werden also keine Indazolderivate mit einem Alkoxyrest oder einem Chloratom an der Position 6 beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als Inhibitoren der Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-4 ( I RA .4 ) wirken.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000010_0001
worin
für Chlor oder O-R4 steht;
für Ci-Cs-Alkyl steht,
welches gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit ein bis fünf Fluoratomen, ein bis drei Hydroxygruppen, Oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, einer Oxogruppe oder einer C ι -G - Alkoxygruppe substituiert sein kann,
wobei die ( -G - Alkoxygruppe
ein- bis dreifach mit Fluor oder
mit Hydroxyl oder
mit C(=0)OH, C(=0)Me, C(=0)Et, C(=0)NH2
substituiert sein kann;
für eine Gruppe steht ausgewählt aus
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
wobei R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl oder CVCVAlkyl steht, wobei G -CVAlkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen;
R" für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
steht für eine Gru e ausgewählt aus
Figure imgf000011_0003
( iii) (ix)
wobei R ' für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, Cyano, NH2, NH(G-C6-Alkyl), N(G-C6- Alkyl)2, Pyrrolidin- 1 -yl, Piperidin-l -yl, Morpholin-4-yl. 4-Methylpiperazin-l -yl oder für G-Ce-Alkyi steht, wobei CVG -Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen;
R8, R9, R10 für Wasserstoff, Methyl oder Fluor stehen,
oder
R3 steht für *
Figure imgf000012_0001
wobei R11 für
Cs-Cö-Cycloalkyl oder CVCVAlkyl steht, wobei G-CVAlkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; und R12 für Wasserstoff, Fluor oder C i-G -Alkvl steht; oder
R3 steht für
6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l -c] [l,4]oxazin-2-yl, 5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5- a]pyrazin-2-yi oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[l ,5-a]pyrazin-2-yl
oder für
Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-3-yl Pyrrolo [2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7- yl, Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl, 5 - Aminopyrazolo [ 1 ,5 -a]pyrimidin-3 -yl, 2- Aminopyrrolo[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2- Aminothieno [2,3 -b]pyrazin-7 -yl;
für gesättigtes 4- bis 7-gliedriges Heter ocyclyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, wobei der gesättigte Heterocyclylrest und der Cj-C -Cycloalkylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit G-Ce-Aikyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cylclopropyl, C(=0)OH, G-C6-Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Fluor, Chlor. Cyano, Hydroxy, NH -, NHRa, N(Ra)Rb, oder für
Ci-Ce-Aikyl steht, wobei G-Ce-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Chlor. Cyano, Hydroxy, C( = ) XX' ; -C, - Alk yl,
C(=0)OH, C(=0)NH2, C(=0)N(H)Ra, C(=0)N(Ra)Rb, SC ;-C,.-Alkyl, S(=0)2-C1-C6-Alkyl, S(=0)2NH2, Ci-Ce-Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, NH2, NU R ', N(Ra)Rb, C3-C7-Cycloalkyl, Tetrazol oder 4- bis 7-gliedrigem gesättigten Heterocyclyl, wobei C3-C7-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden mit Fluor, C i -CVAlkyl, Hydro xy, C(=0)OH, Trifluormethyl, 2,2,2 -TrifSuorethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Methylsulfonyl, NI L, UR", N(Ra)Rb substituiert sein können;
Ra für C i -C -Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht,
worin G-Ce-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Hydroxy, Cyano, Cj-Ci-Alkyl, C1 -C4- Aikoxy oder C3-C7-Cycloalkyl;
Rb für Ci -C -Alkyl oder C3-C7-Cycloaikyl steht;
* an einer Bindung die Verknüpfungsstelle im Molekül bezeichnet, und ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Die neuen I RA 4 Inhibitoren sind insbesondere zur Behandlung und zur Prävention von proliferativen, metabolischen und entzündlichen Erkrankungen geeignet, die durch ein überreagierendes Immunsystem charakterisiert sind. Besonders genannt seien hier entzündliche Hauterkrankungen, Herz-Kreislauf-Erltrankungen, Lungenerkrankungen, Augenerkrankungen, neurologische Erkrankungen, Schmerzerkrankungen und Krebserkrankungen.
Des Weiteren sind die neuen I RAK.4 Inhibitoren geeignet zur Behandlung und Prävention
• von Autoimmun-""1 und inflammatorischen Erkrankungen, insbesondere Rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Systemischer Lupus Erythematodes, Spondyloarthritiden und Gicht,
• von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere Lebererkrankungen wie Fettleber sowie
• von gynäkologischen Erkrankungen, insbesondere von Endometriose sowie von Endometriose- assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe. Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stö chiometris che Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen H rstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure. Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C -Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Argin in. Lysin, Ethylendiamin und N-M ethylpip eridin .
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, weiche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC -Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 211 (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 3 . 33 S. 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1 231. 1241, 1291 und 1311. Bestimmte isotopische Varianten einer erfmdungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoffverteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 311- oder 14C -Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte An ü lim ngs form der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den für die Ausführungsbeispiele angegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Mischungsverhältnissen vorliegen können. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweil zeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgenden Bedeutungen:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, 2-Methylpropyi, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1 -Ethylpropyl, 1- Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methyibutyl, 2,2-Dimethylpropyi, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyi, 1 -Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl genannt. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl. n-Propyl, n-Butyl, 2-Methyibutyl, 3-Methylbutyl und 2,2-Dimethylpropyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl genannt:
Heterocycloalkyl, Heterocyclyl bzw. Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 3 bis 10 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO: enthält. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl. Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Mor- pholinyl. Thiomorpholinyl. Dioxidothiomorpholinyl, Dihydroindolyl und Dihydroisoindolyl. Bevorzugt sind: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. 1 bis 6 Kohlenstoffatome sind bevorzugt. Beispielhaft seien Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy. I sopropoxy. 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso- Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, I -Ethylpropoxy, 1 -Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy und n-Hexoxy genannt. Besonders bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy. 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy und iso-Butoxy genannt.
Halouen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor und Brom. Bevorzugt ist Fluor. Hvdroxy steht im Rahmen der Erfindung für OH.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Eine bevorzugte Ausfuhrungsform von R1 ist Chlor.
Eine weitere bevorzugte Aus fuhrungs form von R! ist O-R4.
Eine bevorzugte Aus fuhrungs form für R ist C;-G,-Alkyl, welches mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. Besonders bevorzugt ist R" ein CVCVAlkylrest. welcher mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R für 3-Hydroxypropyl, 3-Hydroxybutyl, 2-Hydroxyethyl oder 3 -Hydroxy-3 -methylbutyl steht. Insbesondere der Hydroxy- 3-methylbutylrest ist bevorzugt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R2 ist ein C2-C6-Alkylrest, welcher mit zwei Hydroxygruppen substituiert ist. Besonders bevorzugt steht R für 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3- Dihydroxy-3 -methylbutyl oder 2,3-Dihydroxybutyl. Ganz besonders bevorzugt ist R2 2,3- Dihydroxypropyl .
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R2 ist G-Cs-Alkyl, welches mit einer Oxetanylgruppe oder Tetrahydrofuranylgruppe substituiert ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R t r Oxetan-3-ylmethyl, Oxetan-2-ylmethyl, Tetrahydi furan-3- ylmethyl oder T etrahy dro furan-2 -y lmethyl steht. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R2 für Oxetan-3-y lmethyl oder Tetrahydrofuran-3 -ylmethyl steht.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R2 ist C' -C, -Alkyl, weiches mit einer C1-C3- Alkoxygruppe substituiert ist. Besonders bevorzugt ist R2 CVCVAlkyl, welches mit einer Methoxygruppe substituiert ist. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R2 f r 3- Methoxy-3 -methylbutyl, 3-Methoxypropyl oder 2-Methoxyethyl steht.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R ist C ;- %,-Alkyl, welches mit einer 2- Hydroxyethoxygruppe substituiert ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R2 für 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl oder 3-(2-Hydroxyethoxy)propyl steht. Ganz besonders bevorzugt ist 2- (2 -Hydr oxy ethoxy) ethyl .
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R ist C.-C( -Alkyl, welches mit OCH2(C=0)OH oder OCH2(C=0)OCH3 substituiert ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen bei denen R2 für
CH2CH2OCH2C(=0)OH oder CH2CH2OCH2C(=0)OEt steht.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R ist 3-Oxobutyl. Bevorzugt sind außerdem Verbindungen, in denen R 4,4,4-Trifluorbutyl, 3.3.3 -Tri fl uorprop yl. 2,2,2-Trifluorethyl oder 3,3-Difluorbutyl bedeutet. Besonders bevorzugt steht R für 4,4,4- Trifluorbutyl oder 3.3.3 -Tri fluorpropy 1. Ganz besonders bevorzugt ist 4,4,4-Trifluorbutyl.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform steht R ' f r 2-(Ci-C6-Alkyl)-l,3-thiazol-4-yl, wobei der (Ci-C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis funfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht R3 für 2-(Trifluormethyi)-l,3-thiazol-4-yi, 2-Methyl-l ,3-thiazol-4-yl, 2- Ethyl- 1 .3-ihia/ol-4-yl. 2-Propyl- ! ,3-thia/ol-4-yl. 2-Isopropyl-l ,3-thiazol-4yl oder 2-ien-Butyl- ! .3- thiazol-4-yi.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für 2 -Cyclopropyl- 1 ,3-!hia/ol-4-yl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für 4-<C ;-C -Alkyl )- l ,3-thiazol-2-yl, wobei der (C i -CÖ - Alkyl ) - Sub stituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit
Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann.
Besonders bevorzugt steht R ' für 4-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4-MethyI-l ,3-thiazoi-2-yl, 4-
Ethyl-l ,3-thiazol-2-yi, 4-lsopropyl- 1 ,3-thiazol-2-yl oder 4-tert-Butyl-l,3-thiazol-2-yl. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für 4-(Trifluormethyl)-l ,3-thiazol-2-yl.
In einer weiteren bevorzugten Aus führungs form steht R3 für 4-Cyclopropyl- 1 ,3-thia/ol-2-yl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R ' für 2-(Ci-C6-ASkyl)-l ,3-oxazol-4-yl, wobei der (C i -CÖ - Alkyl) - Sub stituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht R3 für 2 - M et hy 1 - 1 .3 -o x a/o I -4 -y 1. 2-(Trifluormethyl)-l ,3-oxazol-4-yl, 2- Ethyl- 1 ,3-oxazol-4-yl, 2-(l ,l-Difluoroethyl)-l ,3-oxazol-4-yl, 2-( 2.2.2 -Tri fluoroethyl )- 1 .3-oxa/ol- 4- vi, 2-lsopropyl- 1.3-oxa/ol-4-yl, 2-tert-Butyl-l ,3-oxazol-4-yl oder 2-(Cyclopropylmethyl)-l ,3- oxazol-4-yl. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-yl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für 2 -Cyclopropyl- 1
Figure imgf000018_0001
In einer weiteren bevorzugten Ausfülirungsform steht R3 für 2-(CVC . -Alkyl )- l ,3-oxazol-5-yl. wobei der (G-C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht R3 für 2-Methyl- 1 ,3-oxazol-5-yl, 2-Ethyi-l ,3-oxazoi-5-yl, 2-Isopropyl- 1 ,3-oxazol-5-yi. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für 2-Methyl- 1 ,3-oxa/ol-5-yl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für 1 -(C <-C,-Alkyl )- I l l-pyrazol-3-yl. wobei der (Ci-C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht R3 für I -( Difkionnethyl )- 1 H-pyra/ol-3-yl, 1 -Methyl- lH-pyrazol-3-yl, 1- Etliyl- 1 H-pyrazol-3 -yl, 1 -( 2,2.2-Tri fliiorethyl )- ! H -pyra/ol-3 -yl, 1 -Isopropyl- 1 H-pyra/ l-3-yl, 1 - Propyl- 1 1 l -pyrazo!-3-yl, I -tert-Butyl- 1 H-pyra/ol-3-yl, I-Isobutyl-1 H-pyrazol-3 -yl. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für 1 -( Di lluormethyl )- 1 H-pyra/ol-3-yl. 1 -Ethyl-l H-pyrazol-3 -yl, I -Isopropyl-
Figure imgf000019_0001
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R für 6-(Ci-C6-Alkyl)pyridin-2-yl, wobei der (C i -CÖ - Alky 1) - Sub stituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht R3 für 6-Methylpyridin-2-yl, 6-(Difluormethyl)pyridin-2-yl, 6- (Trifluormethyl)pyridin-2 -yl, 6-Ethylpyridin-2-yl, 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6- (Pentafluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(2,2,2-Trifluorethyl)pyridin-2-yl, 6-Propylpyridin-2-yl, 6- Isopropylpyridin-2-yl, 6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl, 6-tert-Butylpyridin-2-yl. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(2-Hydroxypropan-2- yl)pyridin-2-yl, 6-(Difluormethyl)pyridin-2-yl, 6-(Pentafluorethyl)pyridin-2-yl oder 6- (Trifluormethyl)pyridin-2-yl. Insbesondere bevorzugt steht R3 für 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl oder 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl.
In einer weiteren bevorzugten Aus führungs form steht R3 für 6-Aminopyridin-2-yl, 6-((Ci-C4- Alkyl)amino)pyridin-2-yl, 6-(Di-(C i -C4- Alky l)amino)pyridin-2-yl, 6-(Pyrrolidin-l -yl)pyridin-2-yl,
6- (Piperidin- 1 -yl)pyridin-2-yl, 6-(Moφholin-4-yl)pyridin-2-yl, 6-(4-Methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-
2- yl. Besonders bevorzugt steht R3 für 6-Aminopyridin-2-yl, 6-(Methylamino)pyridin-2-yl, 6- (Ethylamino)pyridin-2-yl oder 6-(Dimethylamino)pyridin-2-yl. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für 6 - Aminopyridin-2 -y 1.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für 6-Cyclopropyipyridin-2-yl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l- c][l,4]oxazin-2-yl, 5-Methy!-4.5.6.7-tetrahydropyra/olo[ ! ,5-ajpyrazin-2-yl oder 4,5,6,7- Tetrahydropyrazolo[l ,5-a]pyrazin-2-yi, Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-3-yi, Pyrrolo[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-
7- yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, Thi eno [2 , 3 -b ] pyrazin-7 -yl, 5-Aminopyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-
3- yl, 2-Aminopyrrolo[2, 1 -fj [1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2- Aminothieno [2,3 -b ]pyrazin-7 -yl . Besonders bevorzugt steht R3 für 6,7-Dihydi -4H-pyrazolo[5,l- c] [ 1 ,4]oxazin-2-yl, Pyrazolo[ 1 ,5-a]pyrimidin-3-yl.
Bevorzugte Ausführungsformen für R4 sind Cyclopropyl, Piperidin-4-yl, 1 -Methylpiperidin-4- yl, Pyrrolidin-3-yl, 1 -Methylpyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl, 1 -Methylazetidin-3 -yl, Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3-yl oder Tetrahydro-2H-pyran-4-yl. Besonders bevorzugt steht R4 für Oxetan-3- yl, T etrahy dro furan- 3 -y 1 oder Tetrahydro-2H-pyran-4-yl. Ganz besonders bevorzugt steht R4 für Oxetan-3-yi oder Tetrahyilrofiiran-3-yl. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R4 ist CVC-Alkyl. Besonders bevorzugt steht R4 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl. Ganz besonders bevorzugt steht R4 für Methyl oder Ethyl.
Eine weitere bevorzugte Aus führungs form für R4 ist ein C:-C(,-Alkylrest, der mit einer
Hydroxygruppe substituiert ist. Besonders bevorzugt ist R4 ein C2-C4-Alkylrest, der mit einer Hydroxygruppe subsituiert ist. Ganz besonders bevorzugt ist R4 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder
Figure imgf000020_0001
Insbesondere bevorzugt steht R" für 2-Hydroxyethyl
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R4 ist ein ' -C't -Alkylrest, der mit einer Gruppe ausgewählt aus C(=0)OMe, C(=0)OEt, C(=0)OH, C(=0)NH2, SMe, SEt, S(=0)2Me, S(=0)2Et, Methoxy, Ethoxy, N(CH3)2, Cyclopropyl, Cyclobutyl Cyclopentyl, Oxetan-3-yi, Tetrahydrofuran- 3-yl oder Tetrahydi -2H-pyran-4-yl substituiert ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht für R4 für Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yimethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methyisulfanyi)ethyl, ( H.C ( O)OEt. CH(CH3)C(=0)OH oder CH.C( =0)OH. CH2CH2C(=0)OH. Ganz besonders bevorzugt steht R4 für Cyclopropylmethyl oder Oxetan-3 -ylmethyl.
Im Rahmen einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R4 für Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluorethyl oder 2,2-Difluorethyl. Besonders bevorzugt steht R4 für Trifluormethyl.
Bevorzugt steht R6 für Wasserstoff oder Fluor. Besonders bevorzugt steht R' für Wasserstoff. Bevorzugt steht R8 für Wasserstoff oder Fluor. Besonders bevorzugt steht R8 für Wasserstoff. Bevorzugt steht R9 für Wasserstoff oder Fluor. Besonders bevorzugt steht R9 für Wasserstoff. Bevorzugt steht R10 für Wasserstoff oder Fluor. Besonders bevorzugt steht R10 f r Wasserstoff. Bevorzugt steht Ri2 für Wasserstoff oder Fluor. Besonders bevorzugt steht R12 für Wasserstoff.
Bevorzugt steht Ra für Methyl, Ethyl oder Cyclopopyl.
Bevorzugt steht Rb f r Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sieht vor, dass R: für Ci-Cs-Alkyl steht,
welches gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit ein bis f nf Fluoratomen, ein bis drei Hydroxygruppen, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Fyranyl oder einer C ι -C - Alkoxygruppe substituiert sein kann,
wobei die C ·, -G - Alkoxygruppe
ein- bis dreifach mit Fluor oder
mit Hydroxyl oder mit C( =0)OH. C(=0)Me, C(=0)Et, C(=0)NH2
substituiert sein kann,
und die Substituenten R1 sowie R3 alle die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in der
R1 für Chlor oder O-R4 steht,
R2 für Ci-Ce-Alkyl steht,
welches gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit ein bis drei Fluoratomen, ein bis zwei Hydroxygruppen, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl oder einer C >-C s- Alkoxygruppe substituiert sein kann,
wobei die ( VC-.- Alkoxygruppe
mit Hydroxyl oder
mit C(=0)OH, C(=0)Me, C(=0)Et
substituiert sein kann;
oder R2 steht für 3-Oxobutyi;
R3 für eine Gru e steht ausgewählt aus
Figure imgf000021_0001
(V) (V!)
wobei R5 für Wasserstoff, Cyclopropyl oder CVG -Alkyl steht, wobei CV ,,-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; und R" für Wasserstoff steht; oder R * steht für eine Gruppe
Figure imgf000022_0001
(VIII)
wobei R7 für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyano, NH2, NH(Ci-C6-Alkyl), N(Ci-C6-Alkyl)2, Pyrrolidin- 1 -yl, Piperidin-l-yl, Morpholin-4-yl, 4-Methylpiperazin-l -yl
oder für C i - ,,-Alkyl steht, wobei (VC -Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen und R8, R9, R10 für Wasserstoff stehen oder
R * steht für eine Gruppe
Figure imgf000022_0002
wobei R 11 für
C3-C«-Cycloalkyl oder (VCVAlkyl steht, wobei G-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; und R12 für Wasserstoff steht oder
R3 steht für
6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l -c] [l,4]oxazin-2-yi, 5-Methyl -4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[ 1,5- a]pyrazin-2-yi oder 4, 5 , 6, 7 -T etrahy dropyrazolo [ 1 , 5 -a] pyrazin-2 -yl,
oder für
Pyrazolo [ 1 , 5 -a] pyrimidin- 3 -y 1 Pyrrol [2,l-fJ[l ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7- yl, Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl, 5 - Aminopyrazolo [ 1 ,5 -a]pyrimidin-3 -yl, 2- Aminopyrrolo[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2- Aminothieno [2,3-b]pyrazin-7 -yl; für Cyclopropyl, Piperidin-4-yl, l-Methylpiperidin-4-yl Pyrrolidin-3-yl, 1- Methylpyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl, 1 -Methylazetidin-3 -yl, Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3 -yl oder T etra liy d ro- 2 H - py ra n -4 - y 1 steht, wobei Oxetan-3-yl, Tetrah yd r furan-3 -yl , Tetrahydro-2H-pyran-4-yl gegebenenfalls einfach oder zweifach mit
Methyl substituiert sein können oder für
Ci-Ce-Alkyl steht, wobei G-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Hydroxy, C(=0)OMe, C(=0)OEt, C(=0)OH, C(=0)NH2, SMe, SEt, S(=0)2Me, S(=0)2Et, Methoxy, Ethoxy, N(CH3)2, Cyclopropyl, Cyclobutyl Cyclopentyl, Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3 - yl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl oder für
Trifluormethyl, 2,2,2-Trifiuorethyl oder 2,2-Difiuorethyl steht;
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in der
R1 für Chlor oder Ο-ΙΓ steht; R: für CyCVAlkyl steht, welches substituiert ist
mit ein bis zwei Hydroxygruppen oder
mit Oxetan-3-yl oder mit Tetrahydrofuran-3-yl oder
mit einer Gruppe OCH2C(=0)OH, OCH2C(=0)OMe, OCH2CH2OH oder
mit einer C ι -CV A lkoxygruppe substituiert sein kann,
wobei die > -C -.- A I koxygruppe
mit Hydroxyl oder
mit C(=0)OH, C(=0)Me, C(=0)Et substituiert sein kann;
oder R steht für 3.3.3 -Tri fl uorpropy 1. 4,4,4-Trifiuorbutyl oder 3-Oxobutyl; für 1 -(( i-C, -Alkyl )- 1 H-pyrazol-3-yl steht, wobei der (C i-C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann,
oder
für 2-Cyclopropyl- 1 ,3-thiazol-4-yl oder 2-(Ci-C6-Alkyl)-l ,3-thiazol-4-yl steht, wobei der (Ci-C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis funfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder
für 4-(C i -Ce-Alkyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl steht, wobei der (Ci-C6 -Alkyl) -Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann,
oder
für 2 -Cyclopropyl- 1 ,3-oxazol-4-yl oder 2-<C >-Q- Alk l )- 1 ,3-oxazol-4-yl steht, wobei der (Ci-C«-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder
für 2-(Ci-C6-Alkyl)-l ,3-oxazol-5-yl steht, wobei der (Ci-C6 -Alkyl) -Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann,
oder
für 6-(Ci-C6-Alkyl)pyridin-2-yl steht, wobei der (C i -C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann,
oder für 6-Aminopyridin-2-yl, 6-((Ci-C4-Aikyl)amino)pyridin-2-yl, 6-(Di-(Ci-C4- Alkyl)amino)pyridin-2-yl, 6-(Pyrrolidin- 1 -yl)pyridin-2-yl, 6-(Piperidin- 1 -yl)pyridin-2-yl, 6-(Morpholin-4-yl)pyridin-2-yl, 6-(4-M ethylpiperazin- 1 -yl)pyridin-2-yl steht, oder
für 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l -c] [1 ,4]oxazin-2-yl, 5-Methyi-4,5,6,7- tetrahydropyrazolo [ 1 ,5-a]pyrazin-2-yl oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrazin-2-yi steht,
oder für
Pyrazolo[l , 5 -a] pyrimidin-3 -y 1 Pyrrolo [2, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-bjpyridazin-7- yl, Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl, 5 - Aminopyrazolo [ 1 ,5 -a]pyrimidin-3 -yl, 2- Aminopyrrolo[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2- Aminothieno [2,3 -b]pyrazin-7 -yl steht; für C1-C4- Alkyl oder für Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3-yl oder Tetrahydro-2H-pyran-4-yl oder für
2- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl oder für
CH2C(=0)OMe, CH2C(=0)OEt, CH2C(=0)OH, CH2CH2SMe, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 3- (Methylsulfonyl)propyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, CH2CH2N(CH3)2,
Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, O et an -3 -y 11 nei ii y I ,
Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yimethyl oder für
Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyi oder 2,2-Difiuorethyl steht;
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht; sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Besonders bevorzugt sind außerdem Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für Chlor oder Ο-ΙΓ steht;
R für 3-Hydroxypropyl, 3-Hydroxybutyl, 2-Hydroxyethyl, 3 -Hydroxy-3 -methylbutyl, 4- Hydroxybutyl, 4-Hydroxypentyl, 2,3-Dihydroxypropyi, 2,3-Dihydroxy-2-methylpropyl, 2- Hydroxypropyl,
Oxetan-3 -ylmethyl, Oxetan-3 -ylethyl,
Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3-ylethyl
3- Oxobutyl,
3 -Methoxy-3 -methylbutyl, 3 - M ethoxy propy 1, 2-Methoxyethyl,
4,4,4-Trifluorbutyl, 3.3.3 -Tri tluorpropy I .
2-(2 -Hydro xyethoxy)ethyl,
CH2CH2OCH2C(=0)OH, CH2CH2OCH2C(=0)OEt steht;
R für 1 -( Ditliiormelhyl )- 1 H-pyrazol-3-yl. 1 -Methyl- iH-pyrazol-3-yl, 1 -Eihyl- l H-pyrazol-3- yl, l -(2,2,2-Trifluorethyl)-lH-pyrazol-3-yl, I -Isopropyl- 1 H-pyra/ol-3-yl. 1 -Propyl-lH- pyrazoi-3 -yl, 1 -tert-Butyl- 1 H-pyrazol-3 -yl, 1 -Isobutyl- 1 H-pyrazol-3 -yl, 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-Methyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-Ethyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2- Propyl-l,3-thiazol-4-yi, 2-lsopropy!- 1 ,3-thia/o!-4yl, 2-tert-0utyl- ! ,3-thiazoi-4-yl, 2- Cyclopropyi- ! .3-lhiazol-4-yl.
4-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4-Methyl- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4-Ethyl- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4-
Isopropyl-1 ,3-thiazol-2-yi, 4-tert-Butyl-l ,3-thiazol-2-yl, 4-Cyclopropyl-l ,3-thiazol-2-yl,
2-Methyl- 1, 3 -oxazol-4-yl, 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-Ethyl-l,3-oxazol-4-yl, 2- (1,1 -Difluoroethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l ,3-oxazol-4-yl, 2-Isopropyl- 1 ,3 -oxazol-4-yi, 2-tert-Butyl- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-Cyclopropyl- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2- (cyclopropylmethyl)-l,3-oxazol-4-yl,
2-Methyl- 1 ,3 -oxazol-5-yl, 2-Ethyl- 1 ,3 -oxazol-5-yl, 2-Isopropyl-l ,3-oxazol-5-yl,
6-Methylpyridin-2-yl, 6-(Difluormethyi)pyridin-2-yl, 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl, 6- Ethylpyridin-2-yl, 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(Pentafluorethyl)pyridin-2-yl, 6- ( 2,2,2-Tri fluorethyl )pyridin-2-yl, 6-Propylpyridin-2-yl, 6-Isopropylpyridin-2-yl, 6-(2- Hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl, 6-tert-Buty!pyridin-2-yl, 6-Cyclopropylpyridin-2-yl, 6- Aminopyridin-2-yl, 6-(Methylamino)pyridin-2-yl, 6-(Ethylamino)pyridin-2-yl, 6- (Dimethylamino)pyridin-2-yl,
6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]oxazin-2-yl, 5 -Methyl -4,5,6,7 -tetrahydropyrazolo [1,5- ajpyrazin-2-yl. 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrazin-2-yl,
Pyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-3-yl Pyrrolo [2, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7- yl, Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl steht;
R4 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl. Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yl, Oxetan-3-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3 -yl, 2-Hydroxy ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2- Difluorethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfanyl)ethyl,
CH2C(=0)OEt, CH2C(=0)OH steht;
R5 tiir Wasserstoff steht; sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen für Chlor oder O-R4 steht;
R2 für 3-1 lydroxypropyl. 3-Hydroxybutyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxy-3-methylbutyl, 2.3- Dihydroxypropyl,
Oxetan-3-ylmethyi, Tetrahydrofuran-3 -ylmethyl, 3-Oxobutyl.
3 -Methoxy-3 -methylbutyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxy ethyl,
4,4,4-Trifluorbutyl,
2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl,
CH2CH2OCH2C(=0)OH, CH2CH2OCH2C(=0)OEt steht;
R3 für 1 -( Di fluormethyl )- 1 H-pyra/ol-3-yl. I -Ethyl- 1 H-pyrazo!-3-yl, 1 -Isopropyl- 1 H-pyra/ol- 3 -yl, 2-(Tri fluormethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2- Cyclopropyl- 1 ,3-oxa/ol-4-yl, 2-Methyl- 1 ,3-oxazol-5-yl, 2-Methyl- 1 ,3-thiazol-4-yi. 4- (Tri fluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 6-( 1,1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6-( 2 -Hydroxypropan-2- yl)pyridin-2-yl, 6-(Difluormethyl)pyridin-2-yl, 6-(Pentafluorethyl)pyridin-2-yl, 6- (Trifluormethyl)pyridin-2 -yl, 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l -c] [1 ,4]oxazin-2-yl, 6- Aminopyridin-2-yl, Pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-yl steht;
R4 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yl, Oxetan-3 -ylmethyl, Tetrahydrofuran-3 -yl, 2-Hydroxyethyl, Tri fluormethyl, 3 -(Methylsulfonyl)propyl, 2- (Methylsulfanyl)ethyl, CH2C(=0)OEt, CH2C(=0)OH steht; sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind außerdem Verbindungen, in denen
R1 für O-R4;
R 3 -Hydroxy-3 -methylbutyl;
R3 für 1 -( Ditluormethyl )- 1 H-pyra/ol-3-yl. I -Ethyl- 1 H-pyrazol-3-yl. 2-(Trifluormethyl)-l,3- oxazol-4-yl, 2-(Tri fluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-Cyclopropyl- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-Methyl- 1 ,3- oxazol-5-yl, 2-Methyl- 1 .3-thia/ol-4-yl, 4-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 6-(I,l- Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(2-Hydroxypropan-2-yi)pyridin-2-yl, 6-(Difluormethyl)pyridin-2-yl, 6- (Trifluormethyl)pyridin-2 -yl, 6-Aminopyridin-2-yl, Pyrazolo [ 1 , 5 -a] pyrimidin- 3 -yl
R4 Methyl, Ethyl, Isopropyl. Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yl, Oxetan-3 -ylmethyl,
2-Hydroxyethyl; sowie ihre Diastereo niere. Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Sal/e. ihre Solvate oder die Solvate ihrer Sal/e.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die folgenden Verbindungen:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
yljethoxyacetat
58 [2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-5-([6-(tri^
6-yl]oxyessigsäure
59 2-[6-Methoxy-5-([6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonylamino)-2H- yl]ethoxyessigsäure
60 N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazo
61
Figure imgf000030_0001
carboxamid
62 N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,l- c] [ 1 ,4]oxazin-2-carboxamid
63 N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-l -ethyl-lH-pyrazol-3- carboxamid
64 N-[6-Ethoxy-2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5-yl] - 1 -isopropyl- 1 H-pyrazol-3 - carboxamid
65 N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- carboxamid
66 N-[6-Methoxy-2-(tetrahydroflrran-3-ylmethyl^^
carboxamid
67 N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(pyrrolidin-l-yl)pyridin-2- carboxamid
Von den vorstehend genannten Verbindungen sind nochmals die folgenden Verbindungen insbesondere bevorzugt: l-(Difluormethyi)-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-lH-pyrazoi-3- carboxamid
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazoi-5 -vi] -2 -(trifluormethyi)- 1 ,3 -thiazol-4- carboxamid
1- (Difiuormethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-l H-pyrazol-3- carboxamid
N - [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5 -yl] -2 -methyl- 1 ,3 -thiazol-4-carboxamid
2- Cyclopropyl-N- [6-ethoxy-2- (3 -hydroxy-3 -methy lbutyl)-2H-indazol-5 -yl]-l ,3 -oxazol-4- carboxamid
6-Amino-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methyibutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carboxamid
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methy lbutyi)-2H-indazol-5 -yl] -6 -(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-yi]-6-(trifluormethyi)pyridin-2- carboxamid
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylburyl)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-yl]-2-(trifluormethyl)-l,3- thiazol-4-carboxamid 1 -(Difluormethyl)-N- [2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -ylmethoxy)-2H-indazol-5-yl]- 1 H- pyrazol-3-carboxamid
6-(Difluormethyl)-N- [2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -ylmethoxy)-2H-indazol-5- yl]pyridin-2-carboxamid
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-2H-indazol-5-yi-2-methyi-l ,3- oxazol-5-carboxamid
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-2H-indazol-5-yl-6-
(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
6-Amino-N-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-2H-indazol-5- ylpyridin-2 - carboxamid
6-(Difluormethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2- carboxamid
N-[2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -ylmethoxy)-2H-indazol-5-yl] -6-
(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylburyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2 carboxamid
N-[6-(2-Hydroxyethoxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin- 2-carboxamid
6-(l ,l-Difluorethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2- carboxamid
N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-l -ethyl-lH-pyrazol-3 -carboxamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Inhibitoren der I RAK.4 Kinase, und zeigen einüberraschendes, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Daher ist neben den weiter oben genannten ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die Behandlung und/oder Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lungenerkrankungen, Augenerkrankungen, Autoimmun erkrankungen, Schmerzerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Gicht, Leber erkrankungen, des metabolischen Syndroms, der Insulinresistenz und von Krebs erkrankungen mit den erfindungsgemäßen IRAK4 Inhibitoren ist besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behand-lung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von TLR- (außer TLR3) und/oder IL-l -Rezeptorfamilie-vermittelten Erkrankungen bzw. Erkrankungen, dessen Pathologie direkt durch IRAK4 vermittelt ist. Als IRAK4-assoziierte Erkrankungen sind Multiple Sklerose, Atherosklerose, Herzinfarkt, Alzheimer, viral-induzierte Myokarditis, Gicht, Vogt- Koyanagi-Harada- Syndrom, Lupus erythematodes, Psoriasis, Spondyloarthritiden und Arthritis zu benennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner für die Prophylaxe und/oder Behandlung von MyD88- und TLR (außer TLR3 )-vermittelte Erkrankungen eingesetzt werden. Dies umfasst Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), Metabolisches Syndrom inklusive Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Osteoarthritis, Sjögren-Syndrom, Riesenzellarteriitis, Sepsis, Poly- und Dermatomyositis, Hauterk rankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Alopecia areata, Acne inversa und Acne vulgaris, pulmonale Erkrankungen wie Lungenfibrose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), akutes Atemnot-Syndrom ( ARDS ). akute Lungenschädigung (ALI), interstitielle Lungenerkrankung (ILD), Sarkoidose und pulmonale Hypertonie.
Aufgrund des Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sie zur Prophylaxe und/oder Behan lung der TLR-vermittelten Erkrankungen Behfet-Krankheit, Gicht, Endometriose sowie von Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose- assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie geeignet. Des Weiteren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung bei Transplantatabstoßung, von Lupus erythematodes, Adult Morbus Still- . rankheit und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Kolitis ulcerosa und Morbus Crohn geeignet.
Neben den bereits aufgeführten Erkrankungen ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention folgender Erkrankungen geeignet: Augenerkrankungen wie Keratitis, allergisch bedingte Konjunktivitis, Keratoconjunctivitis sicca, Makuladegeneration und Uveitis; kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, myokardialer Reperfusionsschaden, Myokardinfarkt, Hypertonie und neurologische Erkrankungen wie Alzheimer, Schlaganfall und Parkinson.
Der Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht ferner die Prophylaxe und/oder Behandlung von TLR- und IL-1 Rezeptorfamilie vermittelten Lebererkrankungen, insbesondere NAFLD, NASH, ASH. Leberfibrose und Leber/irrhose.
Weiterhin ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Juckreiz und Schmerz, insbesondere von akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gegeben.
Aufgrund des Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von onkologischen Erkrankungen wie Lymphome, chronisch lymphatische Leukämie, Melanoma und Leberzelikarzinom, Brustkrebs. Prostatakrebs und Ras-abhängige Tumore geeignet.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die über die I L- 1 Rezeptorfamilie vermittelt sind. Diese Erkrankungen umfassen CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome) inklusive FCAS (familiäre Kälteurtikaria), MWS (Muckle-Wells-Syndrom), NOMID- (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) und CONCA- (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) Syndrom, FMF (familiäres Mittelmeerfieber), H I DS (Hyper-IgD-Syndrom), TRAPS (Tumornekrosefaktor- Rezeptor 1 -assoziiertes periodisches Syndrom), juvenile idiopathische Arthritis, Adult Morbus Still-Krankheit, Morbus Adamantiades-Behcet, Rheumatoide Arthritis, Psoriasis Arthritis, Morbus Bechterew, Osteoarthritis, Keratoconjunctivitis sicca und Sjögren Syndrome, Multiple Sklerose. Lupus erythematodes, Alopecia areata, Diabetes mellitus Typ 1 , Diabetes mellitus Typ 2 und die Folgen eines Myokardinfarktes . Pulmonale Erkrankungen wie Asthma, COPD, idiopathische interstitielle Pneumonie und ARDS. gynäkologische Erkrankungen wie Endometriose sowie Endometriose-assoziierte Schmerzen und andere Endometriose-assoziierte Symptome wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie. Dysurie und Dyschezie, chronisch-entzündliche Dan n erk ran k u n ge n wie Morbus Crohn und Kolitis ulcerosa sind mit einer Dysregulation der IL-1 Re/eptorfamilie assoziiert und für den therapeutischen und/oder prophylaktischen Einsatz der erfmdungsgemäßen Verbindungen geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner für Behandlung und/oder Prävention von I L 1 Rezeptorfamilie- vermittelten neurologischen Erkrankungen wie Hirnschlag. Alzheimer, Schlaganfall. Schädel - I I i rn -T ra u ma und dermatologische Erkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Acne inversa, Alopecia areata und allergische Kontaktdermatitis eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfmdungsgemäßen Verbindungen geeignet für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzerkrankungen, insbesondere von akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmer/. H ierfür seien vorzugsweise Hyperalgesie, Allodynie, Schmer/ bei Arthritis (wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondyloarthritis), prämenstrueller Schmerz, Endometriose-assoziierter Schmerz, postoperativer Schmerz, Schiner/ bei interstitieller Zystitis, CR PS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Schmer/ bei Prostatitis, Schmerzen verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduzierter Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen. Chemotherapie-assoziierter Schmerz, H I V behandlungsinduzierte Neuropathie, Verbrennungs-induzierter Schmer/ und chronischer Schmerz genannt.
Im Weiteren ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern. Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als Synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten E krankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
Allgemein sind Wirkstoffe wie antibakterielle (z.B. Penicilline, Vancomycin, Ciprofloxacin), antivirale (z.B. Aciclovir, Oseltamivir) und antimykotische (z.B. Naftifin, Nystatin) Substanzen und Gammaglobuline, immunomodulatorische und immunosuppressive Verbindungen wie Cyclosporin, Methotrexat®, TNF -Antagonisten (z.B. Humira®,, Etanercept, Infliximab), I L- ! Inhibitoren (z.B. Anakinra, Canakinumab, Rilonacept), Phosphodiesterasehemmer (z.B Apremilast), Jak S TAT Inhibitoren (z.B. Tofacitinib, Baricitinib, GLPG0634), LefSunomid, Cyclophosphamid, Rituximab. Belimumab, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolate mofetil, Interferone, Corticosteroide (z.B. Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone, Hydrocortisone, Betamethason), Cyclophosphamide, Azathioprine und Sulfasalazine; Paracetamol, non-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDS) (z.B. Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Etodolac, Ceiecoxib, Colchicine) zu nennen.
Für die Tumortherapie seien zu nennen: Immunotherapie (z.B. Aldesleukin, Alemtuzumab, Basiliximab, Catumaxomab, Celmoleukin, Denileukin-Diftitox, Eculizumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab-Tiuxetan, Imiquimod, Interferon-alpha, Interferon-beta, Interferon- gamma, Ipilimumab. Lenalidomid, Lenograstim, Mifamurtid, Ofatumumab, Oprelvekin, Picibani l, Plerixafor, Polysaccharid-K, Sargramostim, Sipuleucel-T, Tasonermin, Teceleukin, Tocilizumab), antiproliferative Substanzen wie beispielsweise aber nicht ausschließlich Amsacrin, Arglabin. Arsentrioxid, Asparaginase, Bleomycin, Busulfan, Dactinomycin, Docetaxel, Epirubicin, Peplomycin, Trastuzumab, Rituximab, Obinutuzumab, Ofatumumab, Tositumomab, Aromatase Inhibitoren (z.B. Exemestan, Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol, Vorozol), Antiestrogene (z.B. Chlormadinon, Fulvestrant, Mepitiostan, Tamoxifen, Raloxifen, Toremifen), E Strogen e (z.B. Estradiol, Polyestradiolphosphat), Gestagene (z.B. Medroxyprogesteron, Megestrol), Topoisomerase I Inhibitoren (z.B. Irinotecan, Topotecan), Topoisomerasen 11 Inhibitoren (z.B. Amrubicin, Daunorubicin, Elliptiniumacetat, Etoposid, Idarubicin, Mitoxantron, Teniposid), Mikrotubuli-aktive Substanzen (z.B. Cabazitaxei, Eribuiin, Paclitaxel, Vinbiastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin), Telomeraseinhibitoren (z.B. Imetelstat), alkylierende Substanzen und Histon-Deacetylasen Inhibitoren (z.B. Bendamustin, Carmustin, Chlormethin, Dacarbazin, Estramustin, Ifosfamid, Lomustin, Mitobronitol, Mitolactol, Nimustin Prednimustin, Procarbazin, Ranimustin, Streptozotocin, Temozolomid, Thiotepa, Treosulfan, Trofosfamid, Vorinostat, Romidepsin, Panobinostat); Substanzen, die Prozesse der Zelldifferenzierung beeinflussen wie Abarelix, Aminoglutethimid, Bexaroten, MMP Inhibitoren (Peptidmimetika, Nicht-Peptidmimetika und Tetracycline wie z.B. Marimastat, BAY 12-9566, BMS-275291 , Clodronate, Prinomastat, Doxycyciine), mTOR Inhibitoren (z.B. Siroiimus, Everolimus, Temsirolimus, Zotarolimus), Antimetabolite (z.B. Clofarabin, Doxifluridin, Methotrexat, 5-Fluoruracil, Cladribin, Cytarabin, Fludarabin, Mercaptopurin, Methotrexat, Pemetrexed, Raltitrexed, Tegafur, Tioguanin), Platinverbindungen (z.B. Carboplatin, Cisplatin, Cisplatinum, Eptaplatin, Lobaplatin, Miriplatin, Nedaplatin, Oxaliplatin); Antiangiogene Verbindungen (z.B. Bevacizumab), antiandrogene Verbindungen (z.B. Bevacizumab, Enzalutamid, Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteron, Cyproteronacetat), Proteasomeinhibitoren (z.B. Bortezomib, Carfllzomib, Opro/omib. ONYX0914), Gonadoliberin- Agonisten und -Antagonisten (z.B. Abarelix, Buserelin, Desloreiin, Ganirelix, Goserelin, Histrelin, Triptorelin, Degarelix, Leuprorelin), Methionine Aminop eptidas e Inhibitoren (z.B. Bengamid-Derivate, TNP-470, PPI-2458), Heparanaseinhibitoren (z.B. SST0001, PI-88); Inhibitoren gegen genetisch verändertes Ras-Protein (z.B. Farnesyl-Transferase Inhibitoren wie Lonafarnib, Tipifarnib), HSP90 Inhibitoren (z.B. Geldamycin-Derivate wie 17- Allylaminogeldanamycin, 17-demethoxygeldanamycin (17AAG), 1 7- DM AG, Retaspimycin Hydrochloride, IPI-493, AUY922. ΒΠΒ028, STA-9090, KW-2478), Kinesin Spindieprotein Inhibitoren (z.B. SB715992, SB743921 , Pentamidine/Chlorpromazine), MEK (mitogen-activated protein kinase kinase) Inhibitoren (z.B. Trametinib, BAY 86-9766 (Refametinib), AZD6244), Kinase-Inhibitoren (z.B.: Sorafenib, Regorafenib, Lapatinib, Sutent, Dasatinib, Cetuximab, BMS- 908662, GSK21 18436, AMG 706, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Niiotinib, Pazopanib, Roniciciib, Sunitinib, Vandetanib, Vemurafenib), Hedgehog Signalinhibitoren (z.B. Cyclopamin, Vismodegib), BTK (Bruton's Tyrosine Kinase) Inhibitor (z.B. Ibrutinib), JAK/pan-JAK (Janus Kinase) Inhibitor (z.B. SB- 1 78, Baricitinib, Tofacitinib, Pacritinib, Momelotinib, Ruxolitinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348), PI3K Inhibitor (z.B. BAY 1082439, BAY 80-6946 (Copanlisib), ATU-027, SF-1 126, DS-7423, GSK-2126458, Buparlisib, PF-4691502, BYL-719, XL- 147, XL-765, Idelalisib), SYK (Spleen Tyrosine Kinase) Inhibitor (z.B. Fostamatinib, Excellair, PRT-062607), p53 -Gentherapie, Bisphosphonate (z.B. Etridonat, Ciodronat, Tiludronat, Pamidronat, Alendronsäure, Ibandronat, Risedronat, Zoledronat). Zur Kombination sind außerdem beispielhaft, aber nicht ausschließlich folgende Wirkstoffe zu nennen: Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Doxorubicin in Kombination mit Estron, Vincristine, Chlorambucil, Fludarabin, Dexamethasone, Cladribin, Prednisone, 1311-chTNT, Abirateron, Aclarubicin, Alitretinoin, Bisantren, Calciumfolinat, Calciumlevofolinat, Capecitabin, Carmofur, Clodronsäure, Romiplostim, Crisantaspase, Darbepoetin-alfa, Decitabin, Denosumab, Dibrospidiumchlorid, Eltrombopag, Endostatin, Epitiostanol, Epoetin-alfa, Filgrastim, Fotemustin, Galliumnitrat, Gemcitabin, Glutoxim, Hi stamindihydro chlorid, Hydro xy Carbamid, Improsulfan, Ixabepiion, Lanreotid, Lentinan, Levamisol, Lisurid, Lonidamin, Masoprocol, Methyltestosteron, Methoxsalen, Methylaminolevulinat, Miltefosin, Mitoguazon, Mitomycin, Mitotan, Nelarabin, Nimotuzumab, Nitracrin, Omeprazol, Palifermin, Panitumumab, Pegaspargase, PEG-epoetin-beta (Methoxy-PEG-epoetin-beta), Pegfilgrastim, Peg-i nterferon-al fa-2b. Pentazocin, Pentostatin, Perfosfamid, Pirarubicin, Plicamycin, Poliglusam, Porfimer-Natrium, Praiatrexat, Quinagolid, Ra/oxan, Sizofiran, Sobuzoxan, Natriumglycididazol, Tamibaroten, die Kombination von Tegafur und Gimeracil und Oteracil, Testosteron, Tetrofosmin, Thalidomid, Thymalfasin, Trabectedin, Tretinoin, Trilostan, Tryptophan, Ubenimex, Vapreotid, Yttrium-90-Glasmikrokugein, Zinostatin, Zinostatin-Stimalamer.
Für die Tumortherapie geeignet ist auch eine Kombination aus nicht-medikamentöser Therapie wie Chemotherapie (z.B. Azacitidin, Belotecan, Enocitabine, Melphalan, Valrubicin, Vinflunin, Zorubicin), Radiotherapie (z.B. I-125-Seeds, Palladium- 103 -Seed, Radium-223-chlorid) oder Phototherapie (z.B. Temoporfin, Talaporfin), die von einer medikamentösen Behandlung mit den erfindungsgemäßen I RAK.4 Inhibitoren begleitet werden oder die nach Beendigung der nicht- medikamentösen Tumortherapie wie Chemotherapie, Radiotherapie oder Phototherapie durch eine medikamentöse Behandlung mit den erfindungsgemäßen IRAK4 Inhibitoren ergänzt werden. Die erfindungsgemäßen I RA 4 Inhibitoren können außer mit den bereits genannten auch mit folgenden Wirkstoffen kombiniert werden:
Wirkstoffe für die Alzheimertherapie wie beispielsweise Acetylcholinesterase-Hemmern (z.B. Donepezil, Rivastigmine, Galantamin, Tacrin), NM DA (N-Methyl-D-Aspartat)- Rezeptorantagonisten (z.B. Memantine); L-DOPA/Carbidopa (L-3 ,4-Dihydroxyphenylalanin), COMT (Catechol-O-Methyltransferase)-Hemmer (z.B. Entacapon), Dopaminagonisten (z.B. Ropinrol. Pramipexol, Bromocriptin), MAO-B (Monoaminooxidase-B)-Hemmer (z.B. Selegilin), Anticholinergika (z.B. Trihexyphenidyl) und NMDA- Antagonisten (z.B. Amantadin) zur Behandlung von Parkinson; Beta-Interferon (IFN-beta) (z.B. IFN beta-lb, IFN beta-la Avonex® und Betaferon®), Glatirameracetat, Immunglobuline, Natalizumab, Fingolimod und Immunsuppressiva wie Mitoxantron, Azathioprin und Cyclophosphamid zur Behandlung der Multiplen Sklerose; Substanzen zur Behandlung von pulmonalen Erkrankungen wie beispielsweise Beta-2-Sympathomimetika (z.B. Salbutamol), Anticholinergika (z.B. Glycopyrronium), Methylxanthine (z.B. Theophyllin), Leukotrienrezeptor- Antagonist (z.B. Montelukast), PDE-4 (Phosphodiesterase Typ 4)-Hemmer (z.B. Roflumilast), Methotrexat, IgE Antikörper, Azathioprin und Cyclophosphamid, Kortisolhaitige Präparate; Substanzen zur Behandlung von Osteoarthritis wie non-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs). Neben den zwei genannten Therapien sind f r rheumatoide Erkrankungen wie beispielsweise rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden und juvenile idiopathische Arthritis Methotrexat und Biologika zur B-Zell- und T -Zell-Therapie (z.B. Rituximab, Abatacept) zu nennen. Neurotrophe Substanzen wie Acetylcholinesterase Inhibitoren (z.B. Donepezil), MAO (Monoaminooxidase) Inhibitoren (z.B. Selegilin), Interferone und Antikonvulsivum (z.B. Gabapentin); Wirkstoffe zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beta-Blocker (z.B. Metoprolol), ACE Inhibitoren (z.B. Benazepril), Angiotensin-Rezeptorblocker (z.B. Losartan, Valsartan), Diuretika (z.B. Hydrochlorothiazid), Caiciumkanal-Blocker (z.B. Nifedipin), Statine (z.B. Simvastatin, Fluvastatin); Anti-Diabetika wie z.B. Metformin, Glinide (z.B. Nateglinid), DPP-4 (Dipeptidyl- Peptidase-4)-Inhibitoren (z.B. Linagliptin, Saxagiiptin, Sitagiiptin, Vildagiiptin), SGLT2 (sodium/glucose cotransporter 2)-Inhibitoren/ Gliflozin (z.B. Dapagiiflozin, Empagiiflozin), Inkretinmimetika (Hormone Glukoseabhängiges insulinotropes Peptid (GIP)- und Glucagon-like Peptid 1 (GLP- 1 )-Analoga/Agonisten) (z.B. Exenatid, Liraglutid, Lixisenatide), a-Glucosidase- Hemmer (z.B. Acarbose, Miglitol, Vogiibiose) und Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid), Insulin-Sensitizer (z.B. Pioglitazon) und Insulmtherapie (z.B. NPH-Insulin, Insulin lispro), Substanzen zur Behandlung einer Hypoglykämie zur Behandlung von Diabetes und metabolischem Syndrom. Lipidsenker wie beispielsweise Fibrate (z.B. Bezafibrat, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil), Nikotinsäurederivate (z.B. Nicotinsäure/Laropiprant), Ezetimib, Statine (z.B. Simvastatin, Fluvastatin), Anionenaustaus eher (z.B. Colestyramin, Colestipol, Colesevelam). Wirkstoffe wie Mesalazin, Sulfasalazin, Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat, probiotische Bakterien (Mutaflor, VSL#3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarum, L. acidophilus, L. casei, Bifidobacterium infantis 35624, Enterococcus fecium SF68, Bifidobacterium longum, Escherichia coli Nissle 1917), Antibiotika wie beispielsweise Ciprofloxacin und Metronidazol, Antidiarrhoika wie z.B. Loperamid oder Laxativa (Bisacodyl) zur Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerk rankungen. Immunsuppressiva wie Glucocorticoide und non- steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs), Cortison, Chloroquin, Cyclosporin, Azathioprin, Belimumab, Rituximab, Cyclophosphamid zur Behandlung von Lupus erythematodes. Beispielhaft aber nicht ausschließlich Calcineurinhemmer (z.B. Tacrolimus und Ciclosporin), Zellteilungshemmer (z.B. Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Mycophenolsäure, Everolimus oder Sirolimus), Rapamycin, Basiiiximab, Daclizumab, An! i -C D3 -Antik örper, Anti-T- Lymphozytenglobulin/ Anti-Lymphozytenglobulin bei Organtransplantation. Vitamin D3 -Analoga wie beispielsweise Calcipotriol, Tacalcitol oder Calcitriol; Salicylsäure, Harnstoff, Ciclosporin, Methotrexat, Efalizumab bei dermatologischen Erkrankungen.
Weiterhin seien Arzneimittel genannt, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, insbesondere EP4-Inhibitoren (Prostaglandin E2 Receptor 4 Inhibitoren), P2X3- Inhibitoren (P2X Purinoceptor 3), PTGES-Inhibitoren (Prostaglandin E Synthase Inhibitoren) oder AKR1C3 -Inhibitoren (Aldo-keto reduetase family 1 member C3 Inhibitoren), zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem
Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunetival, über das Ohr oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungs- gemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Appl ikations formen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalations arzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen ist es vorteilhaft, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispieie erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhäitnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der Formel (I) wird in den nachfolgenden
Syntheseschemata 1 bis 6 verdeutlicht. Wie in Syntheseschema 1 gezeigt, kann 6-Chlor-5-nitro- 1 H-indazol (CAS 101420-98-8) zu Intermediat 1 im Rahmen einer Alkylierungsreaktion oder Mitsunobu-Reaktion umgesetzt werden. Für die Alkylierungsreaktion kommen Reaktionen mit gegebenenfalls substituierten Alkylchloriden, Alkylbromiden, Alkyliodiden oder Alkyl-4-methylbenzolsulfonaten in Betracht. Die verwendeten AI ky Dialogen ide oder Alky 1-4 -methy lb enzol sulfonate sind kommerziell erhältlich oder können analog zu literaturb ekannten Wegen hergestellt werden (für die Herstellung von Alkyl-4-methylbenzolsulfonaten sei zum Beispiel die Umsetzung eines entsprechenden Aikoholes mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin genannt, siehe zum Beispiel Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, 14, 12 4277 - 4294). Gegebenenfalls kann bei der Verwendung von Alkylchloriden oder Alkylbromiden noch ein Alkalimetalliodid zugegeben werden wie Kaliumiodid oder Natriumiodid. Als Basen können beispielsweise Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrid verwendet werden. Bei reaktiven Alkylhalogeniden kann in einigen Fällen auch N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamin zur Verwendung kommen. Als Lösemittel kommen zum Beispiel 1 -Methylpyrrolidin-2-οη, DMF, DM SO oder THF in Betracht. Gegebenenfalls können die verwendeten Alkylhalogenide oder Alkyl-4-methylbenzolsulfonate funktionelle Gruppen aufweisen, die vorher gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe geschützt wurden (vergleiche auch P. G. M. Wuts, T. W. Greene, Greene 's Protective Croups in Organic Synthesis, Fourth Edition, ISBN: 9780471697541). Kommen beispielsweise Alkylhalogenide oder Alkyl-4-methylbenzolsulfonate zum Einsatz, die eine oder mehrere Hydroxygruppen aufweisen, so können diese Hydroxygruppen gegebenenfalls durch eine terf-Buty l(dimethyl) sily 1-Grupp e oder eine ähnliche dem Fachmann geläufige Silicium-haltige Schutzgruppe geschützt vorliegen. Alternativ können die Hydroxygruppen aber auch mit der Tetrahyil ro-2 H -py ran (THP)-Gruppe oder mit der Acetyl oder Benzoylgruppe geschützt vorliegen. Die verwendeten Schutzgruppen können dann nachfolgend der Synthese von Intermediat 1 oder Intermediat 2, aber auch nach der Synthese von (I)-a abgespalten werden. Wird /um Beispiel eine tert-Butyl(dimethylsilyl)gruppe als Schutzgruppe verwendet, so kann diese unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösemittel wie zum Beispiel THF abgespalten werden. Eine THP-Schutzgruppe kann zum Beispiel unter Verwendung von 4-Methylbenzolsulfonsäure (ggf. als Monohydrat) abgespalten werden. Acetylgruppen oder Benzoylgruppen können durch Behandlung mit wässriger Natronlauge abgespalten werden.
Gegebenenfalls können die verwendeten Alkylhalogenide oder Alkyl-4-methylbenzolsulfonate funktionelle Gruppen enthalten, die durch dem Fachmann bekannte Reaktionen zu alternativen funktionellen Gruppen umgewandel werden können. Beispielshaft seien Oxidations- oder Reduktionsreaktionen oder Verseifungsreaktionen von Carbonsäur ealkylestern genannt (vergleiche zum Beispiel Science of Synthesis, Georg Thieme Verlag).
Alternativ kann 6-Chlor- -n itro- 1 H-inda/oi im Rahmen einer Mitsunobu Reaktion (siehe zum Beispiel K. C. K. Swamy et. al. Chem. Rev. 2009, 109, 2551 - 2651) mit gegebenenfalls substituierten Alkylalkoholen zu Intermediat 1 umgesetzt werden. Verschiedene Phosphine wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin oder 1 ,2-Diphenylphosphinoethan in Kombination mit Azodicarbonsäurediisopropylester (CAS 2446-83-5) oder weiteren in der Literatur genannten Diazenderivaten (K. C. K. Swamy et. al. Chem. Rev. 2009, 109, 2551 - 2651) können benutzt werden. Bevorzugt ist die Verwendung von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediisopropylester. Trägt der Alkylalkohol eine funktionelle Gruppe, so können - wie bei den oben genannten Reaktionen mit Alkylhalogeniden - bekannte Schutzgruppenstrategien verwendet werden (weitere Hinweise sind P. G. M. Wuts, T. W. Greene, Greene's Protective Croups in Organic Synthesis, Fourth Edition, ISBN: 9780471697541 zu entnehmen) sowie - wie bei den oben genannten Reaktionen mit Alkylhalogeniden - Oxidations- oder Reduktions s chritt e nachfolgend der Synthese von Intermediat 1 , aber auch nach der Synthese von Intermediat 2 oder nach der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgen. Intermediat 1 kann durch eine Reduktion der Nitrogruppe zu Intermediat 2 umgesetzt werden. Hierfür kann Eisen und Ammoniumchlorid in Wasser und Ethanol (siehe zum Beispiel auch Journal of the Chemical Society, 1955, 241 2 -2419) verwendet werden. Zur Herstellung einer Teilmenge (I)-a der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) aus Intermediat 2 kann eine Amidsynthese verwendet werden. Verschiedene, in der Literatur bekannte Kupplungsreagenzien können eingesetzt werden (Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry. Vol.3 - Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Andrew B. Hughes, Wiiey, Kapitel 12 - Peptide-Coupling Reagents, 407-442; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606). Beispielsweise können 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in Kombination mit 1 -Hydroxy-lH- benzotriazol Hydrat (HOBt, WO2012107475; Bioorg. Med. Chem. Leti, 2008 , 18, 2093), ( 1 H- Benzotriazol-1 -yloxy)(dimethylamino)-N,N-dimethylmethaniminiumtetrafluoroborat (TBTU, CAS 125700-67-6), (Dimethylamino)-N,N-dimethyl(3H-[l ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methane- iminiumhexafluorophosphat (HATU, CAS 148893-10-1), Propanphosphonsäureanhydrid (als Lösung in Ethylacetat oder DM F. CAS68957-94-8) oder Di- ! H -imidazol- 1 -yimethanon (CDI) als Kupplungsreagenzien verwendet werden, wobei jeweils zur Reaktionsmischung noch eine Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-N-isopropylpropan-2-amin gegeben wird. Bevorzugt ist die Verwendung von HATU und -E thy 1- -i sopropy I propan-2 -a min in DM F.
Figure imgf000041_0001
Intermediat 1 Intermediat 2 (l)-a
Syntheseschema 1
Herstellung einer Teilmenge (I)-a der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit der
Bedeutung R1 = Cl. R2 und R3 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Definitionen.
Eine weitere Teilmenge (I)-b der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann wie in Syntheseschema 2 angegeben erhalten werden. 6-Chlor- 1 I l-indazol-5-amin (CAS 221681 -75-0) wird dabei mit einer Carbonsäure umgesetzt. Hierfür kommen die bei Syntheseschema 1 beschriebenen Methoden zur Amidsynthese in Betracht. Bevorzugt ist die Verwendung von 1- Hydroxy- 1 H-benzotriazol Hydrat, 1 -(3 -Dimethylaminopropyl)-3 -ethylcarbodiimidhydrochlorid und Triethylamin in THF. Man erhält Intermediat 3 welches dann analog zu Syntheseschema 1 mit inem Alkylhaiogenid zu (I)-b umgesetzt wird.
Figure imgf000041_0002
Syntheseschema 2
Herstellung einer Teilmenge (I)-b der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit der Bedeutung R! = Cl. R2 und R3 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Definitionen. Eine weitere Teilmenge (I)-c der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann wie in Syntheseschema 3 angegeben erhalten werden. 5-Nitro- 1 H-inda/o!-6-ol (CAS 1082041 -56-2) wird dabei zu Intermediat 4 umgesetzt. Die Herstellung einiger Intermediate 4 ist bekannt (vergleiche zum Beispiel WO2013174744, WO201574986, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, 12, 21 1 5 - 21 37). Bevorzugt für die Herstellung der Intermediate 4 aus 5-Nitro- lH-indazol-6-ol ist die Mitsunobu-Reaktion (vergleiche Syntheseschema 1). Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat in THF.
Ausgehend von Intermediat 4 wird durch eine Reduktionsreaktion Intermediat 5 erhalten (vergleiche Syntheseschema 1 für die Verwendung von Eisen und Ammoniumchlorid in Wasser und Ethanol; es kann aber auch Palladium auf Kohlenstoff in einer Wasserstoffatmosphäre (WO2015/74986) oder Zinn(II)chlorid in Methanol (vergleiche WO2013174744) verwendet werden). Eine Amidsynthese wie bei Syntheseschema 1 beschrieben führt zu Intermediat 6. Analog zu Syntheseschema 1 wird durch eine Alkylierungsreaktion (I)-c erhalten.
Figure imgf000042_0001
Syntheseschema 3
Herstellung einer Teilmenge (I)-c der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit der Bedeutung R1 = OR4. R2, R3 und R4 haben haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen
Definitionen.
Eine weitere Teilmenge (I)-d der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann wie in Syntheseschema 4 angegeben erhalten werden. Intermediat 4 wird wie in Syntheseschema 1 beschrieben im Rahmen einer Alkyiiemngsreaktion zu Intermediat 7 umgesetzt. Die Reduktion der Nitrogruppe (vergleiche Syntheseschema 4) führt zu Intermediat 8, welches dann durch eine
Amidsynthese (vergleiche Syntheseschema 1) zu (I)-d umgesetzt wird.
Figure imgf000042_0002
intermediat 4 Intermediat 7 Intermediat 8 (l)-d
Syntheseschema 4 Herstellung einer Teilmenge (I)-d der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit der Bedeutung R 1 = OR4. R2, R ' und R4 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen
Definitionen. Wie in Syntheseschema 5 beschrieben kann Intermediat 8 ausgehend von Intermediat 5 auf alternativem Wege hergestellt werden. Intermediat 5 wird zuerst geschützt mit der tert- Butoxycarbonyl Gruppe (vergleiche hierzu WO2015091426), dann erfolgt die Alkyiierung wie in Syntheseschema 1 beschrieben und die Abspaltung der Schutzgruppe in Gegenwart von Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Figure imgf000043_0001
intermediat 9 intermediat 10
Syntheseschema 5
Alternative Herstellung des Intermediates 8. R und R4 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Definitionen. Der Subsituent R4 kann auch nach Syntheseschema 6 ausgehend von den Intermediaten 1 1, 12 und 13 eingeführt werden durch eine Alkyiierungsreaktion mit Alkylhalogeniden oder Alkyl-4- methylbenzolsulfonaten, wodurch Intermediat 6, eine Teilmenge (I)-e der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sowie Intermediat 10 erhalten werden können. Bevorzugt ist dabei die Verwendung der Alkyiierungsreaktion mit Alkylbromiden und Kaliumcarbonat in DM F. Die verwendeten Alkyihalogenide können gegebenenfalls funktionelle Gruppen aufweisen, die nach der Alkyiierungsreaktion durch dem Fachmann bekannte Transformationen in andere funktionelle Gruppen umgewandelt werden können. Beispielsweise sei die Reduktion einer Carbonsäurealkylester-Gruppe zu einer Alkohol-Gruppe durch Verwendung von Natriumborhydrid oder die Verseifung einer Carbonsäurealkylester-Gruppe zu einer Carbonsäure-Gruppe durch Verwendung von Lithiumhydroxid in Wasser und THF genannt.
Figure imgf000044_0001
Syntheseschema 6
Herstellung einer Teilmenge (I)-e der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit der Bedeutung R ! = OR4 und Herstellung der Intermediate 6 und 10. R , R3 und R4 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Definitionen.
Svnthese der Beispielverbindungen
Abkürzungen und Erläuterungen
Figure imgf000044_0002
Der Begriff gesättigte Kochsalzlösung bedeutet eine gesättigte wässrige Natriumchloridlö sung Die chemische Bezeichnung der Intermediate und Beispiele wurde unter Verwendung der Software von ACD / LABS (Batch Version 12.01.) erstellt.
Methoden
In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Vor- und/ oder Zwischenstufen durch LC-MS analysiert:
Methode AI : UPLC (MeCN-HCOOH):
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, scan ränge 160-1000 m/z; ELSD. Methode A2: UPLC (MeCN-NFL):
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Vol. Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-
1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, scan ränge 160-1000 m z; ELSD.
Methode A3: (LC-MS)
Instrument: Agilem 1290 Infmity I.C: Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.05%> Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05%o Vol. Ameisensäure; Gradient: 0-1.7 min 2-90% B, 1.7-2.0 min 90% B; Fluss 1.2 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 190-390 nm; MS: Agilent TOF 6230.
Methode A4: (LC-MS)
Instrument: Waters Acquity; Säule: Kinetex (Phenomenex), 50x2 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Vol. Ameisensäure; Gradient: 0-1.9 min 1-99% B, 1.9-2.1 min 99% B; Fluss 1.5 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 0.5 μΐ; DAD scan: 200 - 400 nm.
In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Vor- und/ oder Zwischenstufen mit folgenden beispielhaften präparativen HPLC -Methoden gereinigt:
Methode PI : System: Waters Autopurificationsystem : Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, E LSD 2424. SQD; Säule: XBrigde C18 5μιη 100x30 mm; Eluent: A: Wasser + 0.1 % Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8 min 10-100% B, 8-10 min 100% B; Fluss: 50 mL/min; Temperatur: Raumtemperatur; Lösung: Max. 250 mg / max. 2.5 ml . DM SO o. DMF; Injektion: 1 x 2.5 mL; Detection: DAD scan ränge 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, scan ränge 160- 1000 m/z.
Methode P2: System: Waters Autopurificationsystem: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, EL SD 2424, SQD 3100; Säule: XBrigde C18 5μιη 100x30 mm; Eluent: A: Wasser +
0.2% Vol. Ammoniak (32%), Eluent B: Methanol; Gradient: 0-8 min 30-70% B; Fluss: 50 mL/min; Temperatur: Raumtemperatur; Detektion: DAD scan ränge 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, scan ränge 160-1000 m/z; EI .SD.
Methode P3: System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV-Detektor: Knauer UVD 2. IS; Säule: XBrigde C18 5μπι 100x30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Vol. Ammoniak (25%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1 min 15% B, 1-6,3 min 15-55% B, 6,3- 6,4min 55-100%) B, 6,4-7,4min 100%o B; Flow: 60 mL/min; Temperatur: Raumtemperatur; Lösung: Max. 250 mg / 2 ml. DM SO; Injektion: 2 x 2mL; Detection: UV 218 nm; Software: SC PA PrepConS.
Methode P4: System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV-Detektor: Knauer UVD 2.1 S; Säule: Chromatorex RP C18 ΙΟμιη 125x30 mm, Eluent: A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 - 15 min 65 - 100% B; Fluss: 60 mL/min; Temperatur: Raumtemperatur; Lösung: Max. 250 mg / 2ml. DMSO; Injektion: 2 x 2mL; Detection: UV 254 nm; Software: SC PA PrepConS.
Methode P5: System: Sepiatec: Prep SFC100, Säule: Chiralpak IA 5μιη 250x20 mm; Eluent A: Kohlendioxid, Eluent B: Ethanol; Gradient: isokratisch 20%o B; Fluss: 80 mL/min; Temperatur: 40°C; Lösung: Max. 250 mg / 2m L DMSO; Injektion: 5 x 0.4 ml. Detektion: UV 254 nm.
Methode P6: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DI A, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; Säule: Chiralcel OJ-H 5μιη 250x20 mm; Eluent A: Hexan, Eluent B: Ethanol; Gradient: isokratisch 30% B; Fluss: 25 mL/min; Temperatur: 25°C; Lösung: 187 mg / 8 mL Ethanol/Methanol; Injektion: 8 x 1.0 mL Detektion: UV 280 nm.
Methode P7: System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV-Detektor: Knauer UVD 2. IS; Säule: XBrigde C18 5μιη 100x30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-3min: 65%>B isokratisch, 3-13min: 65-100%o B; Fluss: 60ml/min; Temperatur: Raumtemperatur; Lösung: Max. 250 mg / 2ml. DMSO: Injektion: 2 x 2mL; Detektion: UV 254 nm. Methode P8: System: Agilenl : Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; Säule: Chiralpak IF μηι 250x20 mm; Eluent A: Ethanol, Eluent B: Methanol; Gradient: isokratisch 50% B; Fluss: 25 mL/min; Temperatur: 25°C; Lösung: 600 mg / 7 l. N,N- Dimethylformamid; Injektion: 10 x 0.7 mL Detektion: UV 254 nm.
Zur Herstellung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Vorstufen und/ oder Zwischenstufen wurde eine säulenchromatographische Reinigung („Flash-Chromatographie") an
Kieselgel durchgeführt unter Verwendung von Geräten Isolera® der Firma Biotage. Hierbei kamen Kartuschen der Finna Biotage wie zum Beispiel die Kartusche „SNAP Cartridge, SI L" unterschiedlicher Größe sowie Kartuschen„Interchim Puriflash Silica HP 15 UM flash column" der Firma Interchim unterschiedlicher Größe zum Einsatz.
Intermediat 1-1
6-C hlor-2-(3-methoxy-3-nuthylhutyl)-5-nitro-2H-indazol
Figure imgf000047_0001
500 mg (2.53 mmol) 6-Chlor-5-nitro- l H-indazol (CAS-Nr: 101420-98-8), 390 μΐ (3.0 mmol) 3- Methoxy-3 -methylbutan- 1 -ol und 996 mg (3.80 mmol) Triphenylphosphin wurden in 5 ml THF vorgelegt, 540 μΐ (2.8 mmol) Diisopropylazodicarboxylat wurden langsam zugetropft und die Mischung wurde bei 25°C für 21.5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Interchim 15μιη Kartusche, KP-Sil, Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 792 g (Rohprodukt) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.22 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 297.00 Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 2.10 - 2.16 (m, 1H), 3. 1 2 (s, 1H), 4.50 - 4.55 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.82 (d, 1H).
Intermediat 2-1
6- 'hlor-2-( -nu*thoxy-3-niethylbutyl)-2H-indazol-5-aniin
Figure imgf000048_0001
791 mg 6-Chlor-2-( -methoxy-3-met hylbutyl )-5 -n i tro-2 H-i nda/ol (Rohprodukt) wurden in 8 ml
Ethanol gelöst und mit 2 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde 1.48 g (26.6 mmol) Eisenpulver und 71.1 mg (1.33 mmol) Ammoniumchlorid zugegeben und die Mischung für ! .5 Ii bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und über Celite filtriert. Das Fiitrat wurde dreimal mit Ethanol gewaschen und eingeengt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, filtriert (wasserabweisender Filter) und eingeengt. Man erhielt 715 mg der Titelverbindung als Rohprodukt.
LC-MS (Methode AI): R = 0.92 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 267.00. Intermediat 3-1
N-(6-C'hlor-l H-indazol-5-yl)-6-(dinuorniethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000048_0002
Eine Mischung aus 2.00 g (1 1.9 mmol) 6-C hlor- l H-inda/ol-5 -amin (CAS-Nr: 221681-75-0), 2.48 g (14.3 mmol) 6-(Difluormethyl)pyridin-2-carbonsäure, 1.83 g (1 1.9 mmol) 1 -Hydroxy- 1 H- benzotriazol Hydrat, 4.58 g (23.9 mmol) 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid und 5.0 l (36 mmol) Tri ethy lamin in 40 ml TH F wurde für 20.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und eingeengt. Der Feststoff wurde abgesaugt und dreimal mit Wasser und dreimal mit Diethylether gewaschen. Anschließend wurde mit Diethylether versetzt und gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.45 g der Titelverbindung als Rohprodukt .
LC-MS (Methode AI): R, = 1.09 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 322.00. Intermedia^ 4-1
5-Nitro-6-(oxetan-3-yloxy)-1 H-indazol
Figure imgf000049_0001
4.00 g (22.3 mmol) 5-Nitro- l H-indazol-6-υΙ (CAS-Nr: 1082041 -56-2), 1.74 g (23.4 mmol) Oxetan- 3-ol und 8.79 g (33.5 mmol) Triphenyiphosphin wurden in 50 ml THF vorgelegt, 6.5 ml (33 mmol) Diisopropylazodicarboxylat langsam zugetropft und die Mischung wurde bei 25°C für 17.5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (100 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat). Man erhielt 4.58 g der Titelverbindung als Rohprodukt.
LI -MS (Methode AI): Rt = 0.78 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 235.00
Ή NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 4.59 - 4.64 (m, 2H), 4.95 - 5.02 (m, 2H), 5.50 - 5.56 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 1 3.33 (s, 1H).
Intermedia! 4-2
>-Nitro-6-(oxetan-3-ylmethoxy)- 1 H-indazol
Figure imgf000049_0002
2.00 g (1 1.2 mmol) 5-Nitro- l H-indazol-6-ol (CAS-Nr: 1082041 -56-2), 1.03 g (1 1.7 mmol) Oxetan- 3-ylmethanol und 4.39 g (16.7 mmol) Triphenyiphosphin wurden in 25 ml THF vorgelegt, 3.2 ml (17 mmol) Diisopropylazodicarboxylat langsam zugetropft und die Mischung wurde bei 25°C für 18.5 Ii gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (100 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) . Man erhielt 1.03 g der Titelverbindung als Rohprodukt.
LC-MS (Methode AI): = 0.79 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 249.00
Ή NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.41 - 3.48 (m, 1H), 4.40 (d, 2 Fi ), 4.48 (t, 2 Fi ), 4.70 (dd, 2 Fi ), 7.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 13.38 (s, 1H).
Intermediär 4-3
5-Nitro-6-|(3S)-tetrahydrofuran-.Vyloxy|- ! H-indazol
Figure imgf000050_0001
2.00 g (1 1.2 mmol) 5-Nitro- l H-indazol-6-υΙ (CAS-Nr: 1082041-56-2), 940 μΐ (12 mmol) (3S)- Tetrahydrofuran-3 -ol und 4.39 g (16.7 mmol)Triphenylphosphin wurden in 25 ml TH F vorgelegt, 3.2 ml (17 mmol) Diisopropylazodicarboxylat langsam zugetropft und die Mischung wurde bei 25°C für 67 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mittels Flash-Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (100 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 3.08 g der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt = 0.82 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 249.00. Intermedia! 6-1
-(6-lsopropo\y-l H-indazol-5-yI)-6-(trifluorniethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000050_0002
7.02 g (36.73 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden zusammen mit 13.48 g (41.98 mmol) 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafiuoroborat und 7.31 ml (41.98 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 400 ml TH F vorgelegt. Es wurde für 30 min bei 25°C gerührt und anschließend wurden 6.69 g (34.98 mmol) 6-lsopropoxy- 1 H-inilazol-5-amin (CAS-Nr: 1498329-80-8) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Es wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (340 g; KP-Sil), Laufmittel: H exan-Ethy lac etat) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt, mit Wasser aufgeschlämmt und 20 Minuten kräftig gerührt. Man saugte ab und wusch mit Wasser und Diethylether. Man erhielt 8.56 g der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.23 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 364.00
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6 H), 4.85 (spt, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 10.67 (s, 1 H), 12.85 (s, 1 H).
Intermedia! 6-2
6-(Difluorniethyl)-N-(6-ethoxy-lH-indazol-5-yl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000051_0001
Eine Mischung aus 512 mg (2.89 mmol) 6-Ethoxy- 1 H-inda/ol-5-amin. 600 mg (3.47 mmol) 6- (Difluormethyl)pyridin-2-carbonsäure, 442 mg (2.89 mmol) 1 -Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat, 1.1 1 g (5.78 mmol) 1 -(3 -Dimethylaminopropyl)-3 -ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1.2 ml (8.7 mmol) Triethylamin in 10 ml THF wurde f r 20.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlö s ung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt, man rührte und saugte den enstandenen Feststoff ab, wusch dreimal mit Diethylether und trocknete. Man erhielt 499 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.10 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 332.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.51 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 2H), 8.26 - 8.36 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
Intermediat 6-3
N-|6-(Bcnzyloxy)-l H-indazoI-5-yl|-6-(trifluornu,thyl)pyridin-2-carboxaniid
Figure imgf000052_0001
5.40 g (22.57 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäuTe wurden zusammen mit 10.87 g (33.85 mmol) 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat und 5.90 ml (33.85 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 150 ml THF vorgelegt. Es wurde für 30 min bei 25°C gerührt und anschließend wurden 5.40 g (22.57 mmol) 6-( Benzyloxy )- ] H-inda/ol-5-amin (CAS-
Nr: 1499162-36-5) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Es wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether versetzt, 10 min kräftig gerührt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 6.72 g der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.28 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 412.00
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.34 (s, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.41 (d, 3 H), 7.58 (dd, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.45 - 8.53 (m, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 12.97 (s, 1
H).
Intermediär 6-4
N-[6-(Cyc!opropyImethoxy)-lH-indazoI-5-yl]-6-(trifluormethy!)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000052_0002
1.00 g N-(6-Hydroxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifiuormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 20 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 1.72 g (12.41 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Suspension wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt und anschließend wurden 431 (4.65 mmol)
(Brommethyl)cyclopropan hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 25°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, der entstandene Feststoff abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 585 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.25 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 376.00
'Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.40 - 0.51 (m, 2 H), 0.59 - 0.71 (m, 2 H), 1.27 - 1.41 (m, 1 H), 4.05 (d, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.16 - 8.25 (m, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H), 12.90 (s, 1 H).
Intermediat 6-5
-|6-(Trifluormethoxy)-l H-indazol-5-yl|-6-(trifluorniethyl)pyridin-2-carbo\aniid
Figure imgf000053_0001
600 mg 6-(Trifluormethoxy)-lH-indazol-5-amin (CAS-Nr: 1499162-39-8, als Rohprodukt eingesetzt) und 673 mg (3.52 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden in 15 ml TH F gelöst und bei 25°C mit 360 mg (2.35 mmol) 1 -Hydroxy- 1 H-benzotriazol Hydrat, 900 mg (4.70 mmol) l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 980 μΐ (7.0 mmol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei RT gerührt, dann mit Wasser verdünnt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 406 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.26 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 390.00.
Intermediat 6-6
2-Cyclopropyl- -(6-niethoxy- l H-indazol-5-yl)- l,3-oxazol-4-carboxaniid
Figure imgf000053_0002
586 mg (3.59 mmol) 6-Meihoxy- 1 H-indazol-5-amin (CAS Nr.: 749223-61 -8) und 500 mg (3.27 mmol) 2-Cyclopropyl-l ,3-oxazol-4-earbonsäure (CAS -Nr: 1060816-04-7) wurden in 10 ml THF gelöst und bei 25°C mit 500 mg (3.3 mmol) 1 -Hydro xy-lH-benzotriazol Hydrat, 1.25 g (6.5 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1.37 l (9.8 mmol) Triethylamin versetzt. Man versetzte mit Wasser, entfernte Anteile der Lösemittel, filtrierte den Feststoff ab, wusch den Feststoff mit Wasser und Diethylether und trocknete. Man erhielt 758 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.05 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 298.00.
Intcrmediat 6-7
N-(6-Methoxy-lH-indazo!-5-y!)-6-(pyrroIidm-l-y!)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000054_0001
Ein Mischung aus 248 mg 6-Methoxy-lH-indazol-5-amin, 350 mg 6-(Pyrro lidin- 1 -yl)pyridin-2- carbonsäure und 0.79 ml Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 5.3 ml TH F wurde mit 692 mg HATU versetzt und über Nacht bei Raumtemp eratur gerührt. Man versetzte mit Wasser, saugte ab und trocknete den Feststoff im Vakuumn. Man erhielt 503 mg der Titelverbindung als Rohprodukt .
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d, ): δ [ppm]= 1.98 - 2.07 (m, 4H), 3.46 - 3.58 (m, 4H), 4.00 (s, 311 ). 6.74 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 12.88 (s, 1H). intermediär 7-1
4-(6-Etho\y-5-nitro-2H-indiizol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol
Figure imgf000055_0001
10 g (48 mmol) 6-Ethoxy-5-nim>- 1 H-inda/ol (siehe WO2015091426) und 20 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml DMF vorgelegt und die Mischung wurde 1 5 min gerührt. Danach addierte man 8.8 ml (72.3 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-oi und rührte bei 70°C über Nacht. Es wurden weitere 2.9 ml (24 mmol) 4-Brom-2-methyibutan-2-ol und 6.6 g Kaliumcarbonat zugegeben und eine weitere Nacht bei 70°C gerührt. Es wurde abgesaugt, das Filtrat wurde in Toluol aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Waschen mit gesättigter Natriumchloridlö sung und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde eingeengt. Nach Flash- Chromatographie (Biotage, Hexan/Ethylacetat-Gradient) wurden 4.87 g der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode AI): R, = 0.99 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 293.00.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6 H) 1.35 (t, 311 ) 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 4.14 - 4.2 ! (q, 2 H) 4.45 - 4.53 (m, 2 H) 4.54 (s, 1H) 7.23 (s, 1H) 8.37 ( s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) intermediär 7-2
2-.\lethyl-4-|5-nitro-6-(oxetan-3-ylo\y)-2il-indazol-2-yl|butan-2-ol
Figure imgf000055_0002
4.58 g 5 -Nitro-6-(oxetan-3 -yloxy)- 1 H-indazol (Rohprodukt) wurden in 50 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 6.06 g (43.8 mmol) Kaliumcarbonat und 7.16 g (als Rohprodukt eingesetzt) 3- Hydroxy-3-methylbutyl-4-methylbenzolsulfonat (M. Shimizu et. al., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2006. 14, 4277 - 4294) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h bei 80°C gerührt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Biotage SNAP Kartusche, KP-Sil, Laufmittel: Hexan-Ethylacetat). Man erhielt 627 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt = 0.87 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 321.00
Ή NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 6H), 1.99 - 2.04 (m, 2H), 4.47 - 4.51 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.57 (dd, 2H), 4.97 - 5.02 (m, 2H), 5.42 - 5.49 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.63 (d, 1H).
Intermediär 7-3
2-\1ethyl-4-|5-nitro-6-(oxetan-3-ylniethoxy)-2H-intlazol-2-yl|butan-2-ol
Figure imgf000056_0001
1.03 g 5-Nitro-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-lH-indazol (Rohrprodukt) wurden in 7.5 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 777 mg (4.65 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol und 1.29 g (9.30 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 16.5 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 287 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+
Ή NMR (500MHz, DMSOd6): 5 = 1.15 (s, 6H), 2.00 - 2.06 (m, 211 ). 3.40 - 3.47 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.48 - 4.52 (m, 2H), 4.70 (dd, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.39 (s, IH), 8.61 (d, 1H).
Intermediär 7-4
2-\1ethy!-4-{5-nitro-6-|( S)-tetrahydrofuran-3-yloxy|-2ll-indazol-2-yl! butan-2-ol H3C CH3
3.08 g 5-Nitro-6-[(3S) etrahydroflrrari-3-yloxy]-lH-mdazol (Rohprodukt) wurden in 50 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 3.84 g (27.8 mmol) Kaliumcarbonat und 4.55 g (als Rohprodukt eingesetzt) 3-Hydroxy-3-methylbutyl-4-methylbenzolsulfonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 22 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Biotage SN AP Kartusche (100 g; KP- Sil, Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) . Man erhielt 618 mg der Titelverbindung als Rohprodukt. LC-MS (Methode AI): = 0.91 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 335.00. Intermedia! 8-1
Ethyl-|5-aniino-6-(cycIopropy!niethoxy)-2H-indazol-2-yl|acetat
Figure imgf000057_0001
2.79 g (7.16 mmol) Ethyl-{5-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6-(cyclopropylmethoxy)-2H-indazol-2- yijacetat in 50 ml Dichlomiethan wurden mit 5.52 ml (71.6 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und die Mischung wurde 6 h bei 25°C gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte für 10 Minuten, trennte die Phasen und extrahierte zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Man erhielt 2.03 g der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): = 0.75 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 289.00
! H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.32 - 0.43 (m, 2 H), 0.53 - 0.64 (m, 2 H), 1.20 (t, 3 H), 1.29 (s, 1 H), 3.86 (d, 2 H), 4. 14 (q, 2 H), 4.65 (br. s., 2 H), 5.17 (s, 2 H), 6.65 (s, 1 H ). 6.76 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H ). Intermediat 8-2
4-|5-Amino-6-(bcnzyloxy)-2H-indazol-2-yl]-2-nH'thylbutan-2-ol
Figure imgf000058_0001
1.14 g (2.68 mmol) tert-Butyl- [6-(benzyloxy)-2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5- yljcaxbamat in 20 ml Dichlormethan wurden mit 2.06 ml (26.79 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und die Mischung wurde für 3 h bei 25°C gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 840 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 0.82 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 325.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (s, 6 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 4.21 - 4.38 ( m. 2 H 1, 4.46 (s, 1 H), 4.76 (br. s., 2 H), 5.17 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H ), 7.85 (s, 1 H).
Intermediat 8-3
4-(5-Aniino-6-methoxy-2H-indazol-2-yl)-2-niethy!butan-2-ol
Figure imgf000058_0002
Eine Mischung aus 610 mg tert-Butyi-[2-(3-hydiOxy-3-methylbutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5- yljcarbamat in 10 ml Dichlormethan und 1.3 ml (16 mmol) Trifluoressigsäure wurde für 19.5 h bei 25°C gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte für 10 Minuten, trennte die Phasen und extrahierte zweimal mit Dichlormethan. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Man erhielt 318 mg der Titelverbindung als Rohprodukt.
LC-MS (Methode A2): R, = 0.72 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 249.00. Intermediat 8-4 6-\1ethoxy-2-|3-(tetra ydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl|-2H-indazol-5-amin
Figure imgf000059_0001
789 mg (0.95 mmol) tert-Butyl- {6-meihoxy-2-[3-(tetrahydi -2H-pyran-2-yloxy)propyl]-2H- indazol-5 -yl } carbamat wurden in 5 l Dichlormethan vorgelegt. Man gab 735 μΐ (9.53 mmol) Trifluoressigsäure hin/u und ließ 22 h bei 25°C rühren. Man gab nochmals 7 5 μΐ (9.53 mmol) Trifluoressigsäure nach und ließ 68 h bei 25°C rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, filtriert (wasserabweisender Filter) und eingeengt. Die wässrige Lösung wurde erneut mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt ( pH ~ 9) und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natrium chlori dlö sung gewaschen, filtriert (wasserabweisender Filter) und eingeengt. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid und Ethylacetat versetzt und 30 Minuten rühren gelassen. Man trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden filtriert (wasserabweisender Filter) und eingeengt. Man erhielt 199 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A2): Rt = 0.55 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 221.00. Intermedia! 8-5
4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol
Figure imgf000059_0002
4.87 g (16.6 mmol) 4-(6-Ethoxy-5-nitro-2H-indazol-2-yi)-2-methylbutan-2-ol wurden in 164 ml TH F sowie 70 ml Methanol gelöst und mit 1.46 g (0.1 mmol) Palladium auf Aktivkohle 3 h bei 25°C in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, der Filter mit Essisäureethylester gewaschen und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 4.37 g der
Titelverbindung. ! I I - M R (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (s, 6 H), 1.40 (t, 3H), 1.92 - 1.99 (m, 2 H), 4.00 - 4.07 (q, 2 H), 4.26 - 4.34 (m, 2 H), 4.49 (s, 1H), 4.57 (s, 2H ). 6.62 (s, 1H), 6.80 ( s, 1 H), 7.83 (s, 1 H ).
Intermediat 8-6
4-|5-Amino-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-2-yI|-2-methylbutan-2-ol
Figure imgf000060_0001
616 mg 2-Methyl-4-[5-nitro-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-2-yl]butan-2-oi wurden in 12 ml Ethanol gelöst und mit 3 ml Wasser versetzt. Anschließend wurden 963 mg (17.3 mmol) Eisenpulver und 46.1 mg (863 μιηοΐ) Ammoniumchlorid zugegeben und für 17 h bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, eingeengt und der Rückstand in THF aufgenommen, erneut filtriert und eingeengt. Man erhielt 574 mg der Titelverbindung als Rohprodukt.
LC-MS (Methode A2): = 0.68 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 291.00. Intermediat 8-7
4-|5-Amino-6-(oxetan-3-yIniethoxy)-2H-indazol-2-yl|-2-niethylbutan-2-ol
Figure imgf000060_0002
281 mg 2-Methyl-4-[5-nitro-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-2H-indazol-2-yl]butan-2-oi wurden in 7.5 ml Ethanol gelöst und mit 2.5 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde 426 mg (7.62 mmol) Eisenpulver und 20.4 mg (381 μιηοΐ) Ammoniumchlorid zugegeben und für 21 h bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in TH F aufgenommen, erneut filtriert und eingeengt. Man erhielt 227 mg der Titelverbindung als Rohprodukt.
LC-MS (Methode A2): Rt = 0.70 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 303.00.
Intermediat 8-8 4-{5-Aniino-6-|(3S)-tetrahydrof*uran- -ylo\y|-2H-indazoI-2-y!, (-2-niet ylbutan-2- l
Figure imgf000061_0001
610 mg 2-Methyl-4-{5-nitro-6-[(3S)-tetrahydrofe
(Rohprodukt) wurden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 3 ml Wasser versetzt. Anschließend wurden 843 mg (15.1 mmol) Eisenpulver und 40 mg Ammoniumchlori d zugegeben und für 5 h bei 90°C g rührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in TH F aufgenommen, erneut filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml DMF aufgenommen und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 348 g der Titelverbindung als Rohprodukt.
LC-MS (Methode A4): R, = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+.
Intcrmcdiat 9-1
tert-ßutyl-(6-riiethoxy-l H-indazol-5-yl)earbaniat
Figure imgf000061_0002
Die Synthese wurde in WO2015091426 beschrieben. Intermediat 10-1
tert-Butyl-|2-( -hydroxy- -methyH)utyl)-6-niethoxy-2H-inda/ol-5-yl|carbaniat
Figure imgf000061_0003
2.00 g (7.60 mmol) tert-Butyl-(6-methoxy-lH-indazol-5-yl)carbamat wurden in 20 ml 1 -Methyl -2- pyrrolidon gelöst und unter Rühren mit 1.90 g (1 1.4 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol. 3. 1 5 g (22.8 mmol) Kaliumcarbonat und 1.89 g (1 1.4 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 21 h bei 80°C gerührt. Es wurden nochmals 525 mg (3.8 mmol) Kaliumcarbonat und 630 mg (3.8 mmol) Kaliumiodid zugegeben und für weitere 6 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Biotage Interchim 15μπι Kartusche (80 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethyiacetat). Die vereinigten Produkt fraktionen wurden eingeengt und getrocknet. Man erhielt 610 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): RT = 1.16 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 349.00
Ή-NMR (500MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.13 (s, 6H), 1.46 (s), 1.96 - 2.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3 H ). 4.36 - 4.41 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 8.17 (d, 1H).
Intermediat 10-2
tert-Buiyl-{6-methoxy-2-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-y!oxy)propyl]-2H-indazol-5-y!}carbaniat
Figure imgf000062_0001
1.00 g tert-Butyl-(6-methoxy-lH-indazol-5-yl)carbamat wurde in 15 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 967 μΐ (5.7 mmol) 2-(3-Brompropoxy)tetrahydro-2H-pyran, 1.58 g (1 1.4 mmol) Kaliumcarbonat und 757 mg (4.6 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h bei 100°C gerührt. Es wurden nochmal 484 μΐ (2.9 mmol) 2-(3-Brompropoxy)tetrahydiO-2H-pyran hinzugegeben und 24 h bei 100°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchlor idlö sung gewaschen, die Phasen getrennt und über einen wasserabweisenden Filter filtriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und unter Einengen auf Isolute adsorbiert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Biotage SNAP Kartusche (100 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat). Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt und getrocknet. Man erhielt 790 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.33 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 405.00. Intermediat 10-3
tert-ButyI-[6-(benzyloxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbuty!)-2H-indazoI-5-y!jcarbamat
Figure imgf000063_0001
3.50 (10.3 mmol) tert-Butyl-[6-(benzyloxy)-lH-indazol-5-yl]carbamat (CAS-Nr: 1799835-17-8) wurden in 30 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 4.28 g (30.94 mmol) Kaliumcarbonat und 1.71 g (10.31 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt und anschließend wurden 2.58 g (15.47 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 100°C gerührt. Es wurden nochmals 1.72 g (10.31 mmol) 4- Brom-2-methylbutan-2-ol und 1.42 g (10.31 mmol) Kaliumcarbonat hinzugegeben und für weitere 24 h bei 100°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Biotage SN AP Kartusche (340 g; KP- Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) . Man erhielt 1.14 g der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R. = 1 .35 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 425.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (s, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 4.34 - 4.42 (m, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.81 - 7.87 (in, 2 H), 8.18 (s, 1 H).
Intermediat 10-4
Ethyl-{5-[(tert-butoxycarbonyI)aniino|-6-(cyclopropylmt'tho\y)-2H-indazol-2-yl}acetat
Figure imgf000063_0002
3.00 g (8.95 mmol) Ethyl- { 5 - [(tert-butoxy carbonyl)amino] -6-hydroxy-2H-indazol-2-yl } acetat wurden in 45 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 3.71 g (26.84 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Suspension wurde 10 Minuten bei 25°C gerülirt und anschließend wurden 995 (10.73 mmol) (Brommethyl)cyclopropan hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 25°C und 4 h bei 80°C gerülirt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (340 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 2.79 g der Titelverbindung.
LC-M S (Methode AI): R, = 1.37 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 389.00 1 1 ! NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ = 0.36 - 0.44 (m, 2 H), 0.66 - 0.74 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 1 .32 - 1.42 (m, 1 Ff), 1.57 (s, 9 H), 3.91 (d, 2 H), 4.25 (q, 2 Fl ). 5.10 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 Fl ). 7.30 (s, 1 Fl ). 7.81 (s, 1 Fl ), 8.28 (br. s., 1 Fl ).
Intermediat 11-1
-(6-Hydroxy-l H-indazol-5->1)-6-(triflunrniethyl)pyridin-2-carbo\aniid
Figure imgf000064_0001
7.20 g (17.5 mmol) N-[6-(Benzyloxy)-lH-indazol-5-yl]-6-(trifiuormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 400 ml Methanol gelöst und der Kolben evakuiert und anschließend mit Stickstoff gespült (Vorgang noch zweimal wiederholt). 9.29 g (8.73 mmol) Palladium auf Kohle wurden zugegeben und der Kolben wurde evakuiert und mit Wasserstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 25°C unter Normaldruck Wasserstoff hydriert. Der Kolben wurde anschließend evakuiert und mit Stickstoff geflutet. Es wurden 5.50 g Ammoniumformiat zugegeben und lh bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 499 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 0.95 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 322.00
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.98 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.17 - 8.23 (m, 1 H), 8.40 (t, 1 Fl ), 8.47 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.76 (br. s., 1 H), 12.63 (s, 1 H).
Intermediat 12-1
N-[6-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carhnxamid
Stufe A:
Figure imgf000065_0001
840 mg (2.58 mmol) 4-[5-Amino-6-(benzyloxy)-2H-indazol-2-yi]-2-meihyibutan-2-ol und 542 mg (2.84 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden in 50 ml TH F gelöst und mit 395 mg (2.58 mmol) ! -Hydroxy- 1 H-ben/otria/ol Hydrat, 990 mg (5.16 mmol) l-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1.1 ml Triethylamin versetzt und die Mischung wurde für 2 h bei 25°C gerührt. Nach Einengen der Lösung wurde der entstandene Niederschlag mit Wasser versetzt, abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1.02 g N-[6-(Benzyloxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H- indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.37 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 498.00
1 I I NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.99 - 2.06 (m, 2H), 4.40 - 4.46 (m, 2H), 4.5 1 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 3 I i ). 7.54 - 7.60 (m, 2H), 8.18 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
Stufe B:
Figure imgf000065_0002
940 mg (1.89 mmol) N-[6-(Benz> oxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbutyI)-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 94 ml Methanol gelöst und der Kolben evakuiert und anschließend mit Stickstoff gespült (Vorgang noch zweimal wiederholt). 201 mg (0.20 mmol) Palladium auf Kohle wurde zugegeben und der Kolben wurde evakuiert und mit Wasserstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Ii bei 25°C unter Normaldruck Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 731 mg N-[6-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.03 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.00
1 I I NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (s, 6 H ). 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 4.28 - 4.44 (m, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 II ). 10.53 (s, 1 H), 10.61 (s, 1 H). Intermedia^ 13-1
Ethyl-{5-|(tert-butoxycarhonyl)amino|-6- ydroxy-2 H-indazol-2-yl! acetat
Figure imgf000066_0001
4.50 g (10.6 mmol) Ethyl-{6-(benzyloxy)-5-[(tert-butoxycaxbonyl)amino]-2H-indazol-2-yl}acetat (CAS-Nr.: 1799835-24-7) wurden in 225 ml Ethanol gelöst und der Kolben evakuiert und anschließend mit Stickstoff gespült (Vorgang noch zweimal wiederholt). 1.13 g (1.06 mmol) Palladium auf Kohle wurde zugegeben und der Kolben wurde evakuiert und mit Wasserstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Ii bei 25°C unter Normaldruck Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 3.44 g Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.05 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 335.00
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 4. 1 5 (q, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.10 - 8.16 (m, 1 H), 10.26 (s, 1 H ). Beispiel 1
l-(Difluormethyl)-N-[2-(3-hydroxy-3-met^
3-carboYamid
Figure imgf000066_0002
158 mg (66 % Reinheit, 418 μητοΐ) 4-(5-Amino-6-methoxy-2H-indazol-2-yi)-2-methyibutan-2-ol (CAS-Nr: 1799835-12-3) wurde mit 81.4 mg (502 μιηοΐ) 1 -( ifluormethyl )- 1 H-pyrazol-3- carbonsäure, 191 mg (502 μιηοΐ) HATU und 87 μΐ (500 μιηοί) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml TH F gelöst. Es wurde für 23 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 95.2 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A2): Rt = 1.01 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 393.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.96 - 2.07 (m, 2H), 3.34 (s, 3 H), 4.38 - 4.47 (m, 2H ). 4.53 (s, IH), 7.04 (d, IH), 7.12 (s, IH), 7.98 (t, IH), 8.30 (s, IH), 8.46 (d, IH), 8.50 (s, IH), 9.39 (s, IH).
Beispiel 2
N-|2-( -Hydroxy-3-nH'thy!butyl^
carhoxamid
Figure imgf000067_0001
158 mg (66 % Reinheit, 418 μιηοΐ) 4-(5-Amino-6-methoxy-2H-indazoi-2-yl)-2-methylbutan-2- olwurde mit 90.9 mg (502 μιηοΐ) 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-carbonsäure, 191 mg (502 μιηοΐ) HATU und 87 μΐ (500 μmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml THF gelöst. Es wurde für 23 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 133 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A3): Rt = 1.12 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 412.00 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (s, 6H), 1.99 - 2.05 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.39 - 4.47 (m, 2H), 4.52 (s, IH), 7.13 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.44 (s, I H), 9.23 (s, IH), 9.41 (s, IH).
Beispiel 3
6-(Difluormethyl)-N-[2-(3-hydroxypropy!)-6-methoxy-2H-mdazol-5-yl]pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000068_0001
100 mg (0.45 mmol) 3-( 5-Amino-6-methoxy-2H-inda/ol-2-yl )propan- 1 -ol und 94 mg (0.54 mmol) 6-(Difluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden in 3.0 ml DMF gelöst, mit 69 mg (0.45 mmol) 1- Hydroxy- 1 H-benzotriazol Hydrat, 173 mg (0.90 mmol) 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid und 189 μΐ (1.36 mmol) Triethylamin versetzt und 27 Ii bei 25°C gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Säule: Y MC-Triart 5μιη 100x30 mm) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 18 mg der Titelverbindung. LC-MS (Methode AI): R, = 1.02 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 376.00
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04 (quin, 2 H), 3.37 - 3.43 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 I i ). 4.40 (t, 2 H), 4.62 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 8.26 - 8.36 (m, 3 H), 8.69 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
Beispie! 4
N-|6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-nicthylbuty^^
carhoxamid
Figure imgf000068_0002
80 mg (0.3 mmol) 4-( 5-Amino-6-ethoxy-2H-inilazo!-2-yl )-2-methylbutan-2-ol , 90 mg (0.45 mmol) 4-(Trifluormethyl)-l ,3-thiazol-2-carbonsäure , 63 μΐ ( 0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg ( 0.45 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Rein igung durch präparative HPLC wurden 95 mg (70%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.29 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 442.00 ! I I - M R (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (s, 6 H ) 1.45 (t, 3H) 1.98 - 2.06 (m, 2 H ) 4.16 - 4.25 (q, 2 H) 4.38 - 4.48 (m, 2 H) 4.52 (s, IH) 7.14 (s, IH) 8.33 ( s, 1 H) 8.46 (s, 1 H ) 8.90 (s, IH) 9.92 (s, IH).
Beispiel 5
N-|6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-niethyibutyl)-2HHndazol-5-yl|-2-(trifl
carhoxamid
Figure imgf000069_0001
80 mg (0.3 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol , 90 g (0.45 mmol) 2-(Trifluormethyl)-l ,3-thiazol-4-carbonsäure, 63 μΐ ( 0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg (0.45 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 90 mg (67%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.27 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 442.00
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (s, 6 H) 1.47 (t, 31 1 ) 1.98 - 2.05 (m, 2 H ) 4. 1 5 - 4.24 (q, 2 I I ) 4.38 - 4.46 (m, 2 H) 4.53 (s, IH) 7.1 1 (s, IH) 8.31 ( s, 1 H) 8.57 (s, 1 I i ) 8.87 (s, IH) 9.98 (s, IH).
Beispie! 6
N-|6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-nuthylbutyl)-2il-indazo!-5-yl|-2-nuthyl- l ,3-oxazol-5- carhnxamid
Figure imgf000069_0002
80 mg (0.3 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yi)-2-methylbutan-2-ol , 58 mg (0.45 mmol) 2-Meihyl- 1 .3-oxa/ol-5-carbonsäure. 63 μΐ ( 0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg ( 0.45 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 80 mg (70%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode AI): Rt = 0.91 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 372.00
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 6H), 1 .43 (t, 3H), 1.98 - 2.05 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.1 1 - 4.29 (q, 2H), 4.38 - 4.45 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.82 ( s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).
Beispie! 7
l -(Difluornu'thyl)-N-|6-cthoxy-2-(3-hydro^
carboxamid
Figure imgf000070_0001
80 mg (0.3 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methyibutan-2-ol , 74 mg (0.45 mmol) l-(Difluormethyl)-lH-pyrazol-3 -carbonsäure, 63 μΐ (0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg ( 0.45 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 20 mg (16%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.05 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 407.00
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H) 1.46 (t, 3H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 4.16 - 4.25 (q, 2H), 4.37 - 4.45 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.10 ( s, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.29 (s, 1 H), 8.48 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).
Beispiel 8
N-[6-Ethoxy-2-(3-hydrox -3~methyibutj4)-2H-indazoI-5-yi]-2-niethyl-l,3-thiazoi-5- carboxamid
Figure imgf000071_0001
80 mg (0.3 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H ndazoi-2-yi)-2-methylbutan-2-ol , 65 mg (0.45 mmol) 2-Methyl-I ,3-thiazol-5-carbonsäure, 63 μΐ ( 0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg ( 0.45 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 70 mg (59%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.12 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 388.00
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 6 H), 1.49 (t, 3 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H ). 2.75 (s, 3 H), 4.16 - 4.25 (q, 2 H), 4.36 - 4.45 (m, 2 H), 4.52 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8.29 (m, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H).
Beispiel 9
2-Cyclopropyl- -|6-etho\y-2-(3-hydroxy-3-niethylhutyl)-2H-indazol-5-yl|-l ,3-oxazol-4- carboxamid
Figure imgf000071_0002
80 mg (0.3 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol , 70 mg (0.45 mmol) 2-Cyclopropyi-l ,3-oxazol-4-carbonsäure, 63 μΐ ( 0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg ( 0.45 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 65 mg (53%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.15 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 398.00 1 H-NM R (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 1.06 (m, 2 H), 1.1 1 - 1.18 (m, 8 H), 1.48 (t, 3 H), 1.96
- 2.04 (m, 2 H), 2.17 - 2.26 (in, 1 H), 4. 1 5 - 4.23 (q, 2 H), 4.36 - 4.44 (m, 2 H ). 4.52 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H). Beispiel 10
6-Amino-N-|6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2
Figure imgf000072_0001
160 mg (0.6 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yi)-2-methyibuian-2-oi, 126 mg (0.91 mmol) 6-Aminopyridin-2-carbonsäure, 127 μΐ (0.91 mmol) Triethylamin und 347 mg (0.91 mmol) HATU wurden in 4 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 100 mg (43%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode AI): Rt = 0.94 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 383.00
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.53 (t, 3 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 4.16 - 4.27 (q, 2 H), 4.35 - 4.4 (m, 2 H), 4.5 1 (s br, 1 H), 6.22 (s br, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
Beispiel 11
N-|6-Efhoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-m^
carhoxamid
Figure imgf000072_0002
80 mg (0.3 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol , 87 mg (0.45 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure, 63 μΐ (0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg ( 0.45 mmol) HATU wurden in 1.5 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 100 mg (75%) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode AI): R, = 1 .25 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 436.00
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.51 (t, 3 H) 1.98 - 2.06 (m, 2 H) 4. 1 6 4.25 (q, 2 H), 4.38 - 4.46 (m, 2 I I ). 4.53 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.37 - 8.49 (m, 2 H), 8.70 (s, 1 H), 10.74 (s, 1 H). Beispie! 12
N-[2-(3-Hydroxy-3-meth lbuiyi)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-ylj-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000073_0001
150 m ( 5 ! 5 μηιοΐ) 4-[5-Amino-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-2-yl]-2-methylbutan-2-ol wurde mit 118 mg (618 μιηοί) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure, 198 mg (618 μιηοΐ) 2-(1Η- Benzotriazole-1 -yl)-l ,1 ,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborat und 1 10 μΐ (620 μιηοί) N V- Diisopropylethylaminin 3 ml THF gelöst. Es wurde für 16 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemiseh mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktt aktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 1 17 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 0.90 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 464.00 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.97- 2.06 (m, 2H), 4.38 - 4.46 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.66 (dd, 2H), 5.10 (t, 211 ). 5.50 (quin, 1H), 6.82 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.39 - 8.45 (m, 1H), 8.46 - 8.50 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
Beispiel 13
N-|2-(3-Hydroxy-3-nuthyl»)utyl)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-yl|-2-(trifl
thiazol-4-carboxamid
Figure imgf000074_0001
80.0 mg (275 μmol) 4-[5-Amino-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazoi-2-yl]-2-methylbutan-2-ol wurden mit 65.0 mg (329 μιηοΐ) 2-(Trifluormethyl)-l ,3-thiazol-4-carbonsäure, 125 mg (329 μιηοΐ) HATU und 57 μΐ (330 μmol) N^V-Diisopropylethylamin in 2 ml THF gelöst. Es wurde für 16.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 64.1 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A3): R, = 0.90 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 470.00
Ή-NMR (500MHz, DM SO-1I6): δ = 1.14 (s, 6H), 1.97 - 2.04 (m, 211 ). 4.37 - 4.46 (m, 2H), 4. 1 (s, 1H), 4.61 (dd, 2H), 5.07 (t, 2H), 5.44 - 5.5 ! (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
Beispiel 14
N-|2-(3-Hydroxy-3-niethylhutyl)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-yl|-4-(trifl
thiazol-2-carboxaniid
Figure imgf000074_0002
80.0 mg (275 μπιοί) 4-[5-Amino-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazoi-2-yl]-2-methylbutan-2-ol wurden mit 65.0 mg (329 μιηοΐ) 4-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-carbonsäure, 125 mg (329 μιηοΐ) HATU und 57 μΐ (330 μmol) N-Diisopropylethylamin in 2 ml TH F gelöst. Es wurde für 16.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlö sun g gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer H PI.C gereinigt. Die vereinigten Produlctfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 61 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A3): Rt = 0.95 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 470.00
Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 6H), 1.97 - 2.04 (m, 2H ). 4.38 - 4.45 (m, 2H), 4.5 ! (s, 1H), 4.60 (dd, 2H), 5.06 (t, 2H), 5.46 (quin, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.96 (s, 1H). Beispiel 15
l-(Difluormethy!)-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-2H-indazoI-5-y!]- lH-pyrazol-3-carboxamid
Figure imgf000075_0001
113 mg (63 % Reinheit, 233 μιηοΐ) 4-[5-Amino-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-2H-indazol-2-yl]-2- methylbutan-2-οί wurde mit 45.3 mg (280 μιηοί) 1 -( Di fluormethyl )- 1 H-pyra/ol-3-carbonsäure.
89.8 mg (280 μπιοί) 2-(lH-Benzotriazole-l-yl)-l ,l ,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborat und 49 μΐ (280 μmol) NN-Diisopropylethylaminin 2 ml THF gelöst. Es wurde für 67.5 Ii bei 25°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 66.5 mg der
Titelverbindung.
LC-MS (Methode A3): R, = 0.95 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 449.00
] H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 3.46 - 3.66 (m, 1H), 4.33 - 4.47 (m, 4M ). 4.53 (s, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.78 (dd, 2H), 7.02 (d, 1 H), 7.17 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
Beispiel 16 6-(Difluormetby!)-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutj4)-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-2H-indazol-5- yl]pyridin-2-carbo\aniid
Figure imgf000076_0001
1 13 mg (63 % Reinheit, 233 μιηοΐ) 4-[5-Amino-6-(oxetan-3-yimethoxy)-2H-indazol-2-yl]-2- methylbutan-2-ol wurde mit 48.4 mg (280 μιηοΐ) 6-(Difluormethyi)pyridin-2-carbonsäure, 89.8 mg (280 μιηοΐ) 2-( 1 H-Benzotriazole- 1 -yl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluronium tetrafluoroborat und 49 μΐ (280 μητοΐ) iV,i¥-Diisopropylethylaminin 2 ml THF gelöst. Es wurde für 67.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 66.0 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A3): R, = 1.07 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 460.00
Ή NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.98 - 2.07 (m, 2H), 3.53 - 3.66 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.39 - 4.48 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.82 (dd, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.26 - 8.40 (m, 3H), 8.76 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).
Beispiel 17
N-{2-(3-Hydroxy-3-methyibuty!)-6-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yioxy]-2H-indazol-5-yl}-2- niethyl-l ,3-oxazol-5-carboxamid
Figure imgf000076_0002
116 mg (379 μιηοΐ) 4 5-Amino-6^(3S) etrahydTofuran-3-yloxy]-2H-indazol-2-yl}-2- methy lbutan-2 -ol wurde mit 57.8 mg (455 μητοΐ) 2-Methyl-l,3-oxazol-5-carbonsäure, 173 mg (455 μmol) HATU und 79 μΐ (460 μπιοί) N,N-Diisopropyle1hylamin in 2 ml gelöst. Es wurde für 16.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml DMF aufgenommen und mittels präparative H I C gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 96.9 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A3): R, = 0.93 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 414.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.98 - 2.05 (m, 2H), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.29 2.4 ! (m, 1H), 3.34 (s, 3 H), 3.79 - 3.92 (m, 2H ). 3.95 - 4.04 (m, 211 ), 4.38 - 4.46 (m, 2H), 4.52 (s 1H), 5.23 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
Beispiel 18
N 2-(3-Hydroxy-3-methy!butyi)-6-[(3S) etrahydrofuran-3-y!oxy]-2H-indazol-5-yl}-6- (trifluorniethyl)pyridin-2-carboxaniid
Figure imgf000077_0001
116 mg (379 μητοΐ) 4 5-Amino-6-[(3S) etrahydrofuran-3-yloxy]-2H-indazol-2-yl}-2- methy lbutan-2 -ol wurde mit 87.0 mg (455 μητοΐ) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure, 173 mg (455 μιηοΐ) HATU und 79 μΐ (460 μιηοΐ) NN-Diisopropylethylamin in 2 ml gelöst. Es wurde für 16.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml DMF aufgenommen und mittels präparative HPLC gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 105 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A3): Rt = 1.14 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 478.00 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (s, 6H), 1.97 - 2.06 (m, 2H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 3.83 - 3.98 (m, 3H), 4.06 (dd, 1H), 4.39 - 4.46 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.38 - 8.49 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
Beispiel 19
6-Amino-N-{2-(3-hydroxy-3-methylbut l)^
yl}pyridm-2-carboxamid
Figure imgf000078_0001
116 mg (379 μιηοΐ) 4 5-Amino-6-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-2H-indazol-2-yl}-2- metfaylbutan-2-οί wurde mit 62.9 mg (455 μιηοΐ) 6-Aminopyridin-2-carbonsäure, 173 mg (455 μιηοΐ) HATU und 79 μΐ (460 μιηοΐ) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml gelöst. Es wurde für 16.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 18.9 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A3): Rt = 0.89 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 425.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.97 - 2.05 (m, 2H), 2.18 - 2.40 (m, 2H), 3.83 (td, 1H), 3.96 - 4.07 (m, 3H), 4.36 - 4.47 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 5.25 (br d, 1H), 6.17 (s, 2H), 6.73 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.61 (s, 1H). Beispiel 20
N-[6-Chior-2-(3-methoxy-3-methyibuty1)-2H-indazoI-5-yij-6-(2-hydroxypropan-2-yi)pyridin- 2-carboxamid
Figure imgf000079_0001
150 mg (20 % Reinheit, 112 μητοΐ) 6-Chlor-2-(3-methoxy-3-methyibutyi)-2H-indazol-5- aminwurde mit 36.9 mg (168 μmol)
Figure imgf000079_0002
(siehe WO2015091426), 46.9 mg (123 μιηοΐ) HATU und 21 μΐ (120 μmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml DMF gelöst. Es wurde für 17.5 Ii bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 33.5 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A3): Rt = 1.22 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 430.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (s, 6H), 1.57 (s, 6H), 2.09 - 2.17 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.41 - 4.50 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 7.92 - 7.98 (m, 2H), 8.01 - 8.12 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
Beispiel 21
N-|6-C hlor-2-(3-nut hoxy- -nH hyll)utyl)-2H-indazol-5-yl |-6-(trifluornHthy
carhoxamid
Figure imgf000079_0003
150 mg (20 % Reinheit, 112 μητοΐ) 6-Chlor-2-(3-methoxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5- aminwurde mit 32.1 mg (168 μιηοΐ) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure, 46.9 mg (123 μιηοί) HATU und 21 μΐ (120 μητοΐ) 7V,Ar-Diisopropylethylamin in 2 ml DMF gelöst. Es wurde für 17.5 Ii bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 48 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A3): Rt = 1.43 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 440.00 I I I - M R (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.17 (s, 6H), 2.10 - 2.17 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.39 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
Beispiel 22
N-|6-Isopropoxy-2-(2-niethoxyethyl)-2H-indazol-5-yI|-6-(trHluorniethyI)pyndin-2- earboxamid
Figure imgf000080_0001
150 mg (0.41 mmol) N-(6-Isopropoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde zusammen mit 171 mg (1.24 mmol) Kaliumcarbonat und 34 mg (0.21 mmol) Kaliumiodid in 2.0 ml DMF suspendiert und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Anschließend wurden 58 μΐ (0.62 mmol) 2-Bromethyl-methylether zugegeben und für 16 h bei 25°C und 48 h bei 80°C gerührt. Die Realttionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organsiche Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produldfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 41 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.31 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 422.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6 H), 3.31 (s, 3 H), 3.81 (t, 2 H), 4.50 (t, 2 H), 4.84 (dt, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.37 - 8.43 (m, 1 H), 8.43 - 8.48 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H).
Beispiel 23
N-[6-Isopropoxy-2-(3-niethoxypropyl)-2il-indazol-5-yl|-6-(trifluorniethyl)pyridin-2- carhoxamid
Figure imgf000080_0002
150 mg (0.41 mmol) N-(6-Isopropoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde zusammen mit 170 mg (1.24 mmol) Kaliumcarbonat und 34 mg (0.21 mmol) Kaliumiodid in 2.0 ml DMF suspendiert und 30min bei 25°C gerührt. Anschließend wurden 69 μΐ (0.62 mmol) 1- Brom-3-methoxypropan zugegeben und für 16 h bei 25°C und 24 Ii bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organsiche Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produkt fraktionell wurden lyophilisiert. Man erhielt 45 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1 .35 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 436.00 I I I N R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6 H), 2.12 (quin, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.32 - 3.35 (m, 2 H), 4.39 (t, 2 H), 4.84 (quin, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 Fi ), 10.73 (s, 1 H).
Beispiel 24
0-(Difluornuthy!)-N-|0-cthoxy-2-( -hydro
carhoxamid
Figure imgf000081_0001
150 mg (89 % Reinheit, 402 μιηοΐ) 6-(Difluormethyl)-N-(6-ethoxy- 1 H-indazol-5-yl)pyridin-2- carboxamid wurde in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 101 mg (603 μιηοί) 4-Brom-2- methylbutan-2 -ol, 167 mg (1.21 mmol) Kaliumcarbonat und 100 mg (603 μιηοΐ) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 6 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 36.6 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): = 1.19 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 418.00
!H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.15 (s, 6H), 1 .52 (t, 3H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 4.21 (q, 2 Fi ), 4.38 - 4.46 (m, 2 Fi ). 4.50 (s, 1H), 6.93 - 7.27 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.27 - 8.36 (m, 3 Fi ). 8.69 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
Beispiel 25 -|0-(CyclopropylnH'thoxy)-2-( -nH*th^
2-carhoxaniid
Figure imgf000082_0001
200 mg (0.53 mmol) N- [6-(Cy clopropylmethoxy)- 1 H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid wurde zusammen mit 220 mg (1.59 mmol) Kaliumcarbonat und einer Spatelspitze Kaliumiodid in 3.0 ml DM F suspendiert und 30 min bei 25°C gerührt. Anschließend wurden 89 μΐ (0.80 mmol) l-Brom-3-methoxypropan zugegeben und für 72 Ii bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 25 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.37 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 448.00
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.41 - 0.47 (m, 2 H), 0.60 - 0.69 (m, 2 H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 2.12 (quin, 2 H), 3.24 (s, 3 Fi ), 3.30 (t, 2 Fl ). 4.02 (d, 2 FI ), 4.38 (t, 2 FI ), 7.09 (s, 1 FI ). 8.21 (dd, 1 FI ). 8.28 (s, 1 FI ), 8.41 (t, 1 FI ). 8.47 (d, 1 FI ). 8.74 (s, 1 FI ). 10.69 (s, 1 H).
Beispiel 26
N-|6-(Cyclopropylnu hoxy)-2-(2-nH'thoxyethyl)-2H-indazol-5-yl|-6-(tri
carhoxamid
Figure imgf000082_0002
280 mg (0.74 mmol) N- [6-(Cy clopropylmethoxy)- 1 H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid wurde zusammen mit 308 mg (2.23 mmol) Kaliumcarbonat und 148 mg (0.89 mmol) Kaliumiodid in 5.0 ml DMF suspendiert und 30 min bei 25°C gerührt. Anschließend wurden 105 μΐ (1.12 mmol) 2-Bromethyl-methylether zugegeben und für 72h bei 25°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organsiche Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparaliver HPLC gereinigt. Die Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 50 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.33 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 434.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 - 0.47 (m, 2 H), 0.63 - 0.69 (m, 2 H), 1.29 - 1.40 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.80 (t, 2 H), 4.02 (d, 2 H), 4.49 (t, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.26 - 8.29 (m, 1 H), 8.38 - 8.44 (m, 1 H), 8.45 - 8.50 (m, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H).
Beispie! 27
-|6-(C yclopropylnu*thoxy)-2-(oxetan-3-ylniethyl)-2H-indazol-5-yl|-6- (trilluorniethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000083_0001
200 mg (0.53 mmol) N- [6-(Cy clopropylmethoxy)- 1 H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid wurde zusammen mit 220 mg (1.59 mmol) Kaliumcarbonat und einer Spatelspitze Kaliumiodid in 3.0 ml DMF suspendiert und 30min bei 25°C gerührt. Anschließend wurden 120 mg (0.80 mmol) 3 - (Brommethyl)oxetan zugegeben und für 72 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organsiche Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels p reparativer H LC nach der Methode P4 gereinigt. Die Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Das Lyophilisat wurde nochmals mittels präparative H PLC nach der Methode P2 (Säule: YMC Triart C18 5μιη 100x30 mm, Gradient: 0-0.5 min 25 mL/min auf 70 mL/min 52% B; 0.5-5.5 min 52-61% B; Flow: 70 mL/min) gereinigt. Die Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 14 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt =1.28 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 446.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 0.38 - 0.47 (m, 2 H), 0.59 - 0.70 (m, 2 H), 1.29 - 1.40 (m, 1 H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 4.02 (d, 2 H), 4.47 (t, 2 H), 4.62 - 4.70 (m, 4 H), 7.08 (s, 1 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.37 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.50 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 10.69 (s, 1 H).
Beispiel 28 N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutj4)-6-(trifluormethoxy)-2H-indazol-5-ylj-6- (trifluornu*thyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000084_0001
406 mg (94 % Reinheit, 978 μιηοΐ) N-[6-(Trifluormethoxy)-lH-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-eaxboxamid wurde in 5 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 245 mg (1.47 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol, 405 mg (2.93 mmol) Kaliumcarbonat und 244 mg (1.47 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 19 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 19 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R; = 1.33 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 476.00
Ή-NMR (400MHz, DM SO-d6): δ = 1.16 (s, 6H), 2.01 - 2.10 (m, 2H), 4.48 - 4.58 (m, 3H ). 7.77 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.39 - 8.43 (m, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
Beispiel 29
2-Cyclopropyl- -|6-nu,thoxy-2-( -niethoxypropyl)-2H-indazol-5-yl|- l ,3-oxazol-4-carhoxaniid
Figure imgf000084_0002
378 mg (0.63 mmol) 2-Cyclopropyl-N-(6-methoxy-lH-indazol-5-yl)-l ,3-oxazol-4-carboxamid wurden in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 108 μΐ (0.95 mmol) l-Brom-3-methoxypropan, 263 mg (1.90 mmol) Kaliumcarbonat und 158 mg (0.95 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 23 h bei 100°C gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative H I gereinigt. Die produkthaitigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 36 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode A4): R, = 1 . 1 2 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 370.00 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 - 1.07 (m, 2H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 2.06 - 2.16 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 1H), 3.23 (s, 311 ). 3.27 - 3.30 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.38 (t, 2H), 7.1 1 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).
Beispie! 30
N-[6-CMor-2-(3-hydroxy-3-methy!butyl)-2H
carhoxamid
Figure imgf000085_0001
3.1 5 g (51 % Reinheit, 4.98 mmol) N-(6-Chlor-lH-indazol-5-yl)-6-(difluormethyl)pyridin-2- carboxamid wurde in 20 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 1 .25 g (7.47 mmol) 4-Brom-2- methyibutan-2-ol, 2.06 g (14.9 mmol) Kaliumcarbonat und 1 .24 g (7.47 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 16.5 h bei 120°C gerührt. Es wurde nochmals 1.03 mg (7.5 mmol) Kaliumcarbonat und 620 mg (3.8 mmol) Kaliumiodid zugegeben und für weitere 24 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Biotage Interchim 15 μιη Kartusche (80 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan- Ethylacetat ) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt. Der Feststoff wurde abgesaugt und dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer gereinigt. Die vereinigten Pi duktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt insgesamt 314 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.17 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (s, 6H), 1.99 - 2.13 (m, 2H), 4.45 - 4.58 (m, 3H), 7.14 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.29 - 8.40 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).
Beispiel 31
-|2-(2-Hydroxyethy!)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl|-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carhoxamid Stufe A:
Figure imgf000086_0001
200 mg (0.55 mmol) N-(6-Isopropoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluonnethyi)pyridin-2-carboxamid wurden in 2 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 228 mg (1.65 mmol) Kaliumcarbonat und 46 mg (0.27 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde 30 min bei 25°C gerührt und anschließend wurden 177 μϋ, (0.82 mmol) (2-Bromethoxy)(tert-butyl)dimethylsilan hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 25°C und 4 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (50 g; KP-Sii), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 56 mg N-[2-(2-{ [tert- Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.71 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 522.00
1 H NMR (400 MHz, DMS 16): δ = -0.13 - -0.10 (m, 6 H), 0.76 - 0.79 (m, 9 H), 1.41 (d, 6 H), 4.03 (t, 2 H), 4.42 (t, 2 H), 4.84 (dt, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H).
Stufe B:
Figure imgf000086_0002
5 mg (0.10 mmol) N-[2-(2- {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl]- 6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 0.5 ml THF gelöst und mit 304 μΐ (0.30 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in TH F versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei 25°C gerührt, auf 10 ml Wasser gegeben, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 29 mg N-[2-(2- Hydroxy ethyi)-6-isopropoxy-2H-indazol-5 -yl]-6 -(trifluormethyl)pyridin-2 -carboxamid. LC-MS (Methode AI): R, = 1 . 1 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.00
I H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6 H), 3.85 (q, 2 H), 4.38 (t, 2 H), 4.84 (dt, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.27 (s, 1 H ). 8.40 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H ). Beispiel 32
N-[2-(3-Hydrox propyl)-6-isopropoxy-2H-indazo!-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carhoxamid
Stufe A:
Figure imgf000087_0001
200 mg (0.55 mmol) N-(6-Isopropoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 2 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 228 m (1.65 mmol) Kaliumcarbonat und 46 mg (0.27 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt und anschließend wurden 191 μΕ (0.82 mmol) (3-Brompropoxy)(tert-butyl)dimethylsilan hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 25°C und 48 Ii bei 80°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (50 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer H PLC gereinigt. Man erhielt 59 mg N-[2-(3-{[tert- Butyi(dimethyl)silyi]oxy}propyl)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.75 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 536.00
I I I NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.03 (s, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 1.41 (d, 6 H), 2.09 (quin, 2 H), 3.60 (t, 2 H), 4.40 (t, 2 H), 4.84 (quin, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H).
Stufe Ii:
Figure imgf000088_0001
59 mg (0.1 1 mmol) N-[2-(3-{[tert-Butyl(dimethyl)siiyl]oxy}propyl)-6-isopropoxy-2H-mdazol-5- yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-caxboxamid wurden in 0.5 ml THF gelöst und mit 330 μΐ (0.33 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 90 Minuten bei 25°C gerührt, auf 10 ml Wasser gegeben, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 15 mg N-[2-(3-Hydroxypropyl)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6 H), 1.99 - 2.09 (m, 2 H), 3.41 (q, 2 H), 4.40 (t, 2 H), 4.62 (t, 1 H), 4.79 - 4.88 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H).
Beispie! 33
N-{2-(3-Hydroxy-3-methylbuty!)-6-[3-(methy!suifony!)propoxy]-2H-indazoi-5-y!}-6- (trilluoriiiethyl)pyridin-2-carboxaniid
Figure imgf000088_0002
50 mg (0.12 mmol) N-[6-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methyibutyi)-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 735 μΐ DMF gelöst und unter Rühren mit 3 mg (0.24 mmol) Kaliumcarbonat und 29 mg (0.15 mmol) 1 -Brom-3 -(methylsulfonyl)propan versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 60 min bei 100°C in der Mikrowelle gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Acetonitril gelöst und mittels präparativer H IC gereinigt. Die Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 46 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.04 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 528.00 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = -1.15 (s, 6 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 2.23 - 2.37 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 4.30 (t, 2 H), 4.37 - 4.46 (m, 2 H), 4. 1 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H ). 8.71 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
Beispie! 34
N-{2-(3-Hydroxy-3-methyibut i)-6-[2-(methylsu!fanyi)ethoxy]-2H-indazoi-5-yi}-6- (trifluorniethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000089_0001
50 mg (0.12 mmol) N-[6-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methyibutyl)-2H-indazoi-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 1 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 33 mg (0.24 mmol) Kaliumcarbonat und 23 mg (0.15 mmol) 2-Bromethyl-methylsulfid versetzt. Die Reaktionsmis chung wurde für 60 min bei 100°C in der Mikrowelle gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 32 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.26 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 482.00
I H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.98 (t, 2 H), 4.35 (t, 2 I I ), 4.39 - 4.46 (m, 2 H), 4.5 1 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 I I ). 8.32 (s, 1 II ). 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 II ), 8.71 (s, 1 II ). 10.60 (s, 1 H).
Beispiel 35
Ethyl-{|2-(3-hydroxy-3-nH't hyIbuty^
2H-indazol-6-yI] oxy' acetat
Figure imgf000090_0001
170 mg (0.42 mmol) N-[6-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methyIbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 2.5 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 115 mg (0.83 mmol) Kaliumcarbonat und 56 μΐ (0.50 mmol) Ethyl-bromacetat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 60 min bei 100°C in der Mikrowelle gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 143 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.19 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 494.00
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.21 (t, 3 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 4.20 (q, 2 H), 4.39 - 4.46 (in, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
Beispiel 36
N-[2-(3-Hydroxy-3-methyibutyl)-6-(oxetan-3-yimethoxy)-2H-indazol-5-yij-6- (trifluorniethyl)pyridin-2-carboxainid
Figure imgf000090_0002
75 mg (0.18 mmol) N-[6-Hydroxy-2-(3-hydi xy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 1.1 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 50 mg (0.37 mmol) Kaliumcarbonat und 42 mg (0.28 mmol) 3 -(Brommethyl)oxetan versetzt. Die Reaktionsmis chung wurde für 60 min bei 100°C in der Mikrowelle gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 50 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1 . 1 2 min (UV Detektor: TI Smooth), gefundene Masse 478.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.98 - 2.06 (m, 2 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 4.33 - 4.56 (m), 4.79 (dd, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.36 - 8.44 (m, 1 H), 8.44 - 8.48 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H).
Beispiel 37
N-[6-(C ciopropylmethoxy)-2-(3-h droxy-3-methyibutj'i)-2H-indazoi-5-yi]-6- (trifluorniethyl)pyridin-2-carboxaniid
Figure imgf000091_0001
68 mg (0.17 mmol) N-[6-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 1 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 46 mg (0.33 mmol) Kaliumcarbonat und 19 μΐ (0.20 mmol) (Brommethyl)cyclopropan versetzt. Die Suspension wurde 60 min bei 100°C in der Mikrowelle gerührt, und anschließend wurden 431 μΐ, (4.65 mmol) (Brommethyl)cyclopropan hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organsiche Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 45 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.33 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 462.00
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 - 0.47 (m, 2 H), 0.62 - 0.69 (m, 2 H), 1.15 (s, 6 H), 1.29 - 1.39 (m, 1 H), 1.98 - 2.04 (m, 2 H), 4.02 (d, 2 H), 4.38 - 4.45 (m, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 10.69 (s, 1 H).
Beispie! 38
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(3-hydroxypropyl)-2H-indazoi-5-yi]-6-(trifluormethyi)pyridin- 2-carboxamid
Stufe A:
Figure imgf000092_0001
280 mg (0.74 mmol) N- [6-(Cy clopropylmethoxy)- 1 H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2- caxboxamid wurden zusammen mit 308 mg (2.23 mmol) Kaliumcarbonat und einer Spatelspitze Kaliumiodid in 4.2 ml DMF 30 min bei 25 "C gerührt. Anschließend wurden 25 μΐ (1.49 mmol) 2- ( 3 - ürompropoxy )teirahydro-2 H -pyran zugegeben und die Mischung wurde für 72 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 91 mg N-{6-(Cyclopropylmethoxy)-2-[3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-2H-indazol-5-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carbox
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.47 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 518.00
! H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 0.40 - 0.48 (m, 2 H), 0.61 - 0.69 (m, 2 H), 1.30 - 1.39 (m, 1 H), 1.39 - 1.54 (m, 4 H), 1 .56 - 1.67 (m, 1 H), 1.67 - 1.79 (m, 1 H), 2.15 (quin, 2 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H), 3.63 (dt, 1 H), 3.73 (ddd, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 4.42 (t, 2 H), 4.53 (t, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 8.17 - 8.24 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.69 (s, 1 H). Stufe B:
Figure imgf000092_0002
88 mg (0.17 mmol) N-{6-(Cyclopropylmethoxy)-2-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-2H- indazol-5-yl}-6-(trifiuormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 1.1 ml Dichlormethan gelöst und mit 96 mg (0.51 mmol) p-Toluoisulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch rührte für 16 h bei 25°C. Es wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen was s erab weis enden Filter gegeben und eingeengt. Man erhielt 46 mg N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(3-hydroxypropyl)-2H- indazol-5-yl]-6-(triiluormethyl)pyridin-2-carboxamid.
LC-MS (Methode AI ): R, = 1.22 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 434.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 - 0.47 (m, 2 H), 0.62 - 0.70 (m, 2 H), 1.29 - 1.41 (m, 1 H), 2.03 (quin, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 4.02 (d, 2 H ). 4.39 (t, 2 H), 4.63 (t, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.41 (t, 1 H ). 8.48 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H).
Beispiel 39
N-[6-Methoxy-2-(3-oxobut>1)-2H-indazol-5-yi]-6-(trifluormethy!)pyridin-2-carboxamid
Stufe A:
Figure imgf000093_0001
2.50 g (7.4 mmol) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (CAS- Nr: 1799836-45-5) wurden in 15 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 1.63 ml (1 1.9 mmol) 2-(2- Bromethyl)-2-methyl-l ,3-dioxolan, 3.08 g (22.3 mmol) Kaliumcarbonat und 1.85 g (11.2 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 1 h bei 100°C gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, die Phasen getrennt, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels Flash- Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (100 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 860 mg N-{6-Methoxy-2-[2-(2-methyl-l ,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-2H-indazol- 5-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.20 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 450.00.
Stufe B:
Figure imgf000094_0001
855 mg (1.37 mmol) N- {6-Methoxy-2-[2-(2-methyl- 1 ,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-2H-indazol-5-yl} -6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 520 mg (2.73 mmol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat versetzt und 67 Ii bei 25°C gerührt. Man gab nochmals 260 mg (1.36 mmol) p-Toluolsuifonsäure Monohydrat hinzu und ließ 24 Ii bei 25°C rühren. Der entstandene Feststoff wurde abfütriert und dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und kurz rühren gelassen. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlö sung gewaschen, filtriert (was s erab weis ender Filter) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt und kurz rühren gelassen. Der Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhielt 392 mg N-[6-Methoxy-2-(3-oxobutyl)-2H- indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.
LC-MS (Methode AI): R, = 1 . 1 3 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 406.00 Ή NMR (400 MHz, DM SO-d6): 0 = 2. 14 (s, 3 H), 3. 1 5 (t, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 4.54 (t, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 Fi ), 8.46 (d, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
Beispie! 40
-|2-(2-Hydroxyethyl)-0-niethoxy-2H-indazo!-5-yH
Stufe A:
Figure imgf000094_0002
Eine Mischung aus 7.00 g (20.8 mmol) N-(6-Methoxy- 1 H-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin- 2-carboxamid, 6.60 ml (41.6 mmol) Bromessigsäurebenzylester und 8.83 ml (41.6 mmol) N.N- Dicyclohexylmethylamin in 100 ml THF wurde 5 h bei 70°C erhitzt. Es wurden nochmals 3.30 ml
(20.8 mmol) Bromessigsäurebenzylester und 4.42 ml (20.8 mmol) N,N-Dicyclohexylmethylamin hinzugegeben und 20 Ii bei 65°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Ethyiacetat, dreimal mit Wasser und dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Filtrat der Reaktionsmischung wurde eingeengt und mit Ethyiacetat versetzt und 15 Minuten rühren gelassen. Der Feststoff wurde abgesaugt, zweimal mit Ethyiacetat gewaschen und getrocknet. Die beiden Feststoffe wurden vereint. Man erhielt 7.08 g Benzyl- [6-methoxy-5-( { [6- (trifiuormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H-indazol-2-yl]acetat als Feststoff.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.37 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 484.00
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99 (s, 3 H), 5.21 (s, 2 H ). 5.41 (s, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 5 H), 8.22 (dd, 1 H ). 8.35 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H).
Stufe B:
Figure imgf000095_0001
7.08 g (14.6 mmol) Benzyl-[6-methoxy-5-( {[6-(trifiuormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H- indazol-2-yl]acetat wurden in 1 10 ml THF/Ethanol (10: 1) gelöst und portionsweise mit insgesamt 553 mg (14.6 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man ließ 48 h bei 25°C rühren. Die Reaktionsmis chung wurde mit Wasser versetzt und die wässrige Phase einmal mit Ethyiacetat extrahiert. Der Feststoff wurde abgesaugt und zweimal mit Ethyiacetat gewaschen. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Ethyiacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Dieses Rohprodukt und der abfütrierte Feststoff wurden vereint und mit 60ml Diethylether versetzt und die Mischung wurde 20 min lang gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4.56 g N-[2-(2-Hydroxyethyl)-6- methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.07 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 380.00
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (q, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 4.38 (t, 2 H ). 4.99 (t, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 8.19 - 8.23 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H).
Beispiel 41
N-|2-(3-Hydroxypropyl)-6-mcthoxy-2H-in^
Stufe A:
Figure imgf000096_0001
200 mg (0.60 mmol) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trinuormethyl)pyridin-2-carboxamid (CAS-Nr: 1799836-45-5) wurden in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 151 μΐ (0.89 mmol) 2- (3-Brompropoxy)tetrahydro-2H-pyran, 247 mg (1.78 mmol) Kaliumcarbonat und 1 18 mg (0.71 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 19 Ii bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Dimethylsulfoxid gelöst und durch präparativc HPLC gereinigt. Man erhielt 50 mg N-{6-Methoxy-2-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-2H- indazol-5-yl}-6-(trifluormethyl)pyridm-2-carboxamid.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.46 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 478.00.
Stufe B:
Figure imgf000096_0002
50 mg (0.10 mmol) N-{6-Methoxy-2-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-2H-indazol-5-yl}- 6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 4 ml Dichlormethan gelöst, mit 10 mg (0.05 mmol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat versetzt und 72 h bei 25°C gerührt. Man gab nochmals 50 mg (0.25 mmol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat hin/u und ließ 72 Ii bei 25°C rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden filtriert (was s erab weis ender Filter) und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2.5 ml Dimethylsulfoxid gelöst und durch präparativc HPLC gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 30 mg N- [2-(3-Hydroxypropyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid.
LC-M S (Methode AI): R, = 1.19 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 394.00 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ = 2.04 (quin, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.41 (t, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 1H), 8.44 - 8.49 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
Beispiel 42
N-i2-|(2S)-2, )ihydroxypropyI|-0-mcthoYy^
carhnxamid
Stufe A:
Figure imgf000097_0001
200 mg (595 μιηοΐ) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 5 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 120 μΐ (890 μιτιοϊ) (4R)-4-(Chlormethyl)-2,2- dimethyl- 1 ,3 -dioxolan, 247 mg (0.89 mmol) Kaliumcarbonat und 148 mg (892 μιηοΐ) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 21 h bei 120°C gerührt. Es wurden nochmals 124 mg (4.85 mmol) Kaliumcarbonat und 74 mg (446 μπιοΐ) Kaliumiodid zugegeben und für weitere 23 Ii bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und mittels präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 81 mg N- (2- {[(4S)-2,2-Dimethyl- 1 ,3-dioxolan-4-yl]methyl} -6-methoxy-2H-indazol-5 -yl)-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.27 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 450.00.
Stufe B:
Figure imgf000097_0002
81.3 mg (180 μιηοΐ) N-(2- { [(4S)-2,2-Dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yl]methyl} -6-methoxy-2H-indazol-
5- yl)-6-(trifluonnethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in einen in 4 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gab 51.5 mg (271 μιτιοί) para-Toluolsulfonsäuremonohydrat hinzu und rührte für 19 h bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, der entstandene Feststoff abgesaugt und dreimal mit Wasser und dreimal mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet. Man erhielt 66.3 mg N-{2-[(2S)-2,3- Dihydroxypropyl]-6-methoxy-2H-indazol-5-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.02 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 410.00
Ή-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 3.34 - 3.43 (m, 2H), 3.89 - 4.01 (m, 4H), 4.21 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.36 - 8.43 (m, 1H), 8.44 - 8.48 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
Beispiel 43
6- (Difluormethy!)-N-[2-(2-hydroxyethy!)-6-methoxy-2H-mdazoi-5-y!]pyridin-2-carboxamid
Stufe A:
Figure imgf000098_0001
400 mg (1.29 mmol) Benzyl-(5-amino-6-methoxy-2H-indazol-2-yl)acetat (CAS-Nr: 1799835-89- 4) und 245 mg (1.41 mmol) 6-(Difluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden in 10 ml THF gelöst und bei 25°C mit 197 mg (1.29 mmol) 1 -Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat, 493 mg (2.57 mmol) 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 537 μΐ (3.85 mmol) Triethylamin versetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, Filtration und Einengen wurde der Rückstand in Diethylether und etwas Wasser aufgenommen und 30 min rühren gelassen. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 401 mg Benzyl-[5-({[6- (difluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-6-methoxy-2H-indazol-2-yl]acetat.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.29 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 466.00.
Stufe B:
Figure imgf000099_0001
128 mg (0.27 mmol) Benzyi-[5-({[6-(difluormethyi)pyridin-2-yl]carbonyi}amino)-6-methoxy-2H- indazol-2-yl]acetat wurden in 4.2 ml TH F Methanol (10: 1) gelöst und mit 10 mg (0.27 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man ließ 21 h bei 25°C rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff abgesaugt und dreimal mit Wasser und dreimal mit Diethylether gewaschen. Das Rohprodukt wurde in 2.5 ml Dimethylsulfoxid gelöst und durch präparative HPLC gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 37 mg 6-(Difluormethyl)-N-[2-(2-hydroxyethyi)-6-methoxy-2H-indazol-5-yi]pyiidin-2- carboxamid.
LC-MS (Methode AI): Rt = 0.98 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 362.00
Ή NM R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (q, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 4.38 (t, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 1 H), 8.25 - 8.37 (m, 3 I I ). 8.69 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
Beispie! 44
N-|6-€hlor-2-(2-hydroxyethyl)-2H-nidazol-5-yl|-6-(trifluorniethyl)pyridin-2
Stufe A:
Figure imgf000099_0002
Eine Mischung aus 2.50 g (7.4 mmol) N-( 6-Chlor- i H-inila/ol-5-yl )-6-( tri tluormetliyl )pyriilin-2- carboxamid, 75 ml THF, 2.33 ml (14.7 mmol) Bromessigsäurebenzylester und 3.1 1 ml (14.7 mmol) Ν,Ν-Dicyclohexylmethylamin wurde 27 h bei 65°C gerührt. Es wurden 2.33 ml (14.7 mmol) Bromessigsäurebenzylester und 3.1 1 ml (14.7 mmol) N,N-Dicyclohexylmethylamin addiert und die Mischung wurde 67 h bei 65°C gerührt. Der ausgefallenden Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit IM wässriger Salzsäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie gereinigt (Biotage SNAP Kartusche (100 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan- Ethylacetat). Das Rohprodukt wurde dann durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 1.08 g Benzyl-[6-chlor-5-( {[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H-indazol-2-yl]acetat. LC-MS (Methode AI): R- = 1.46 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 488.00
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.22 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 5 H), 7.95 (s, 1 8.24 (dd, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.45 - 8.49 (m, 1 H), 8.53 - 8.55 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 10.53 (
H).
Stufe B:
Figure imgf000100_0001
185 mg (0.38 mmol) Benzyl-[6-chlor-5-( {[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H- indazol-2-yl]acetat wurden in 5 ml TH F gelöst und mit 14 mg (0.38 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man ließ 21.5 Ii bei 25°C rühren. Dann wurden 500 μΐ Methanoi zupipettiert und 5 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt. Der Feststoff wurde abgesaugt, zweimal mit Wasser und dreimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 144 mg N- [6-Chlor-2-(2-hydroxyethyl)-2H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.16 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 384.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (q, 2H), 4.47 (t, 21 1 ), 4.99 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
Beispiel 45
N-{6-Chlor-2-|(2R)-2,3-dihydroxyprop>1|-2Hnn^
carhoxamid
Stufe A:
Figure imgf000100_0002
300 mg (881 μιηοΐ) N-(6-Chlor-lH-mdazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 180 μΐ (1.3 mmol) (4S)-4-(Chlormethyl)-2,2-dimethyl-l ,3- dioxolan, 365 mg (2.64 mmol) Kaliumcarbonat und 219 mg (1.32 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 17 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 67.3 mg N-(6-Chlor-2- ! [(4R )- 2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yi]methyl}-2H-indazoi-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carbo
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.37 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 454.00.
Stufe B:
Figure imgf000101_0001
67.3 mg (148 μιηοΐ) N-(6-Chlor-2-{[(4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yi]methyi} -2H-indazol-5- yl)-6-(rrifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 3 ml Dichlormethan gelöst, mit 42.2 mg (222 μηιοΐ) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat versetzt und 24 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und kurz rühren gelassen. Der Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit Wasser und dreimal mit Diethylether gewaschen und über Nacht im Tro ckens chrank getrocknet. Man erhielt 57 mg N-{6-Chlor-2-[(2R)- 2,3-dihydroxypropyi]-2H-indazol-5-yl} -6-(trifluoiTnethyl)pyridin-2-carboxamid.
LC-M S (Methode AI): Rt = 1.07 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 414.00
5 I I -NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 3.35 - 3.47 (m), 3.89 - 4.02 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.85 (br s, 1H), 5.10 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.36 - 8.51 (m, 3H ). 8.62 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
Beispiel 46
N-|2-(3-Hydroxy-3-nuthyIhutyl)-6-nHthoxy-2H-indiizol-5-yl|-6-(trifluorniethy
carboxamid
Figure imgf000101_0002
150 mg (446 μιηοΐ) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 1 12 mg (669 μιηοΐ) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol, 185 mg (1.34 mmol) Kaliumcarbonat und 11 1 mg (669 μιηοΐ) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 5.5 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter nitriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und mittels präparative HPLC gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 41.4 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.19 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 422.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.16 (s, 6H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.39 - 4.48 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.37 - 8.51 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
Beispiel 47
N-|2-(3-Hydroxybutyl)-6-methoxy-2HHndazol-5-y^
(Enantiomer 1)
Beispiel 48
N-[2-(3-Hydroxybutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-^
(Enantiomer 2)
Figure imgf000102_0001
192 mg (0.47 mmol) N-[6-Methoxy-2-(3 -oxobutyl)-2H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid wurden in 5.5 ml THF/Methanol (10: 1) gelöst und mit 18 mg (0.47 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde 20 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlö sung gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 8 ml einer Mischung aus Ethanol und Methanol gelöst und durch präparative durale HPLC nach der Methode P6 gereinigt und in die Enantiomeren getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 72 mg der Titelverbindung (Enantiomer 1) und 75 mg Enantiomer 2 (Beispiel 48). LC-MS (Methode AI): R- = 1.16 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.00
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 - 1.11 (m, 3 H), 1.80 - 2.07 (m, 2 H), 3.48 - 3.63 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.41 (t, 2 H), 4.68 (d, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.37 - 8.44 (m, 1 H), 8.44 - 8.50 (in, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H).
Beispiel 49
N-|6-\1ethoxy-2-(3-nu'thoxypropyl)-2H-indazol-5-y^ ^
Figure imgf000103_0001
300 mg (0.60 mmol) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 121 μΐ (1.07 mmol) l-Brom-3-methoxypropan, 370 mg (2.68 mmol) Kaliumcarbonat und 178 mg (1.07 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 17 h bei 100°C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlori dlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die produkthaitigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 81 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.28 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.00
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (quin, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.27 (t, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 4.42 (t, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.17 - 8.25 (m, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H).
Beispiel 50
N-[6-(2-Hydroxyethoxy)-2-(3-bydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-y!]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxaniid
Figure imgf000104_0001
40 mg (0.08 mmol) Ethyl- { [2-(3-hydroxy-3 -methylbutyl)-5 -( { [6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl] carbonyl} amino)-2H-indazol-6-yl]oxy} acetat wurde in 1.1 ml TH F Methanol (10: 1) gelöst und mit 6 mg (0.16 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Ethyiacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Man erhielt 28 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R. = 1.02 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 452.00
1 Fl NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 4.19 (t, 2 H), 4.38 - 4.45 (m, 2 Ff ). 4.5 ! (s, 1 Fl ), 4.87 (t, 1 Fl ), 7.14 (s, 1 Fl ). 8.21 (dd, 1 Fl ). 8.31 (s, 1 Fl ). 8.40 (t, 1 Fl ). 8.46 (d, 1 Fl ). 8.70 (s, 1 Fl ). 10.65 (s, 1 H).
Beispiel 51
N-[6-(Cyciopropy!methoxy)-2-(2-hydroxyethyi)-2H-indazoI-5-yl]-6-(trifluorniethy!)pyridin-2- carhoxamid
Figure imgf000104_0002
3.00 g (6.49 mmol) Ethyl-[6-(cyclopropylmethoxy)-5-( { [6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl] carbonyl} amino)-2H-indazol-2-yl]acetat wurde in 33 ml THF/Methanol (10: 1) gelöst und mit 245 mg (6.49 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 25°C gerührt. Es wurden nochmals 245 mg (6.49 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und für weitere 2 h bei 25°Cgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Ethyiacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether ausgerührt und der Feststoff abgesaugt. Man erhielt 1.91 g der Titelverbindung . LC-MS (Methode AI): R, = 1.20 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 420.00 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.40 - 0.47 (m, 2 H), 0.61 - 0.71 (m, 2 H), 1.35 (br. s., 1 H), 3.85 (q, 2 H), 3.99 - 4.05 (m, 2 H), 4.37 (t, 2 H ). 4.94 (t, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H ). 10.69 (s, 1 H).
Beispie! 52
N-|6-Methoxy-2-(oxetan-3-ylnuthyl)-2H-indazo!-5-yl|-6-(trifluorniethy
carhnxamid
Figure imgf000105_0001
1 .00 g (2.97 mmol) N-(6-Methoxy-lH-indazoi-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 10 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 539 mg (3.57 mmol) 3-(Brommethyl)oxetan, 1 .23 g (8.92 mmol) Kaliumcarbonat und 592 mg (3.57 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 22.5 h bei 100°C gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether ausgerührt, erneut filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 158 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.19 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 406.00
Ή-NMR (500MHZ, DMSO-d6): δ = 3.48 - 3.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.48 (t, 2 I i ), 4.64 - 4.70 (m, 4H), 7.15 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.33 (d, 1H), 8.38 - 8.43 (m, 1 H), 8.45 - 8.48 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H). Beispiel 53
N-|6-.\1etho\y-2-(4,4,4-trinuorhutyl)-2il-indazol-5-yl|-6-(trifluorniethyl)pyrid
earhoxamid
Figure imgf000105_0002
120 mg (357 μιτιοΐ) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 2 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 68 μΐ (540 μιτιοΐ) 3-(Brommethyi)oxetan und 148 mg (1.07 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4.5 h bei 50°C und 16 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 3 mg der Titelverbindung.
LC -MS (Methode A3): R, = 1.36 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 446.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 - 2.38 (m, 4H), 3.99 (s, 31 i ). 4.45 (t, 2H), 7.19 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 1H), 8.45 - 8.49 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
Beispie! 54
N^6-( hlor-2-(3-hydroxy-3-niethylbutyl)-2H-indazo!-5-yl|-6-(trifluorniethyl)pyn
carhoxamid
Figure imgf000106_0001
1.10 g (3.23 mmol N-(6-Chlor- 1 H-indazol-5-yl)-6-(trifiuormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 10 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 809 mg (4.84 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol, 1 .34 g (9.69 mmol) Kaliumcarbonat und 804 mg (4.84 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 23 h bei 120°C gerührt. Es wurde nochmals 670 mg (4.85 mmol) Kaliumcarbonat und 402 mg (2.42 mmol) Kaliumiodid zugegeben und für weitere 24 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Hexan-Ethylacetat, Biotage Interchim 15μιη Kartusche (40 g; KP-Sii)). Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt, mit Diethylether versetzt und 15min rühren gelassen. Der Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit Diethylether gewaschen und über Nacht im Trockenschrank getrocknet. Man erhielt 342 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.17 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.16 (s, 6H), 1.98 - 2.13 (m, 2H), 4.46 - 4.58 (m, 311 ). 7.14 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.28 - 8.39 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.59 (s, 1H). Beispie! 55 N-[6-Methoxy-2-(2-methoxyethyl)-2H-indazo
Figure imgf000107_0001
200 mg (0.60 mmol) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 84 μΐ (0.89 mmol) 2-Bromethyl-methylether, 247 mg (1.78 mmol) Kaliumcarbonat und 1 18 mg (0.71 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 19 h bei 100°C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 52 mg der Titelverbindung. LC-MS (Methode AI): Rt = 1.28 min (UV Detektor: TI Smooth), gefundene Masse 394.00
Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 3.24 (s, 3H), 3.81 (t, 211 k 3.99 (s, 3 H ). 4. 1 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.38 - 8.43 (m, 1H), 8.45 - 8.48 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s,
1H).
Beispiel 56
N-{2-|2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl|-6-nuthoxy-2H-indazol-5-yli-6-(tri
carboxamid
Figure imgf000107_0002
150 mg (446 μιηοΐ) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 2 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 71 μΐ (670 μmol) 2-(2-Chlorethoxy)ethanol, 185 mg (1.34 mmol) Kaliumcarbonat und 1 11 mg (669 μιηοί) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 26 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flasfa-Chromatoraphie (Interchim 15 μπι Kartusche (4 g; KP-Sil); Laufmittel: Hexan- Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 38.9 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.08 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 424.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.40 - 3.50 (m, 4H), 3.90 (t, 2H), 3.99 (s, 3H ). 4.5 1 (t, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
Beispiel 57
Ethyl-{2-[6-methoxy-5-({[6-(trifluormethyl)pyrid^
yl| ethoxy}acetat
Figure imgf000108_0001
300 mg (0.89 mmol) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-methylpyridin-2-carboxamid wurden in 5 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 377 mg (1.78 mmol) Ethyl-(2-bromethoxy)acetat und 4 3 mg (3.57 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 25°C und 21 h bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlö sung gewaschen, die Phasen getrennt, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 96 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.26 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 466.00
Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (t, 311 ). 3.93 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.05 - 4.11 (m, 4H ). 4.57 (t, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.38 - 8.43 (m, 1H), 8.45 - 8.49 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
Beispiel 58
{[2-(3-Hydroxy-3-methyibuty!)-5-({[6-(trifluo™
indazol-6-yl]oxy} essigsaure
Figure imgf000109_0001
50 mg (0.10 mmol) Ethyl- { [2-(3-hydroxy-3 -methylbutyl)-5 -( { [6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-2H-indazol-6-yl]oxy}acetat wurde in 1 .5 ml Ti l l- gelöst, mit 12 mg (0.51 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat und 150 μΐ Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch rührte für 60 Minuten bei 25 °C. Es wurde mit 1 M Salzsäure auf pH = 3 angesäuert, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen. Man erhielt 35 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.00 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 466.00
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 2 H), 4.51 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 8.14 - 8.24 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.36 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.50 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H ).
Beispie! 59
{2-[6-Methoxy-5-({[6-(trifluormethyi)pyridin-2-yi]carbon i}£imino)-2H-indazoi-2- yl| ethoxy} essigsaure
Figure imgf000109_0002
82 mg (0.18 mmol) Ethyl- {2-[6-methoxy-5-( {[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H- indazol-2-yl] ethoxy } acetat wurden in 2 ml THF und 300 μΐ Ethanol gelöst und mit einer Lösung aus 73 mg (1.76 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat in 300 μΐ Wasser versetzt und die Mischung wurde 17 h bei 50°C gerührt. Man verdünnte mit Wasser und säuerte mit zehnprozentiger Zitronensäurelösung auf pH 3 an. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt, 10 Minuten rühren gelassen, erneut filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde durch präparative H l.C gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 49 mg der Titelverbindung.
I.C-M S (Methode AI): R, = 1.09 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 438.00
] l i NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.94 - 4.02 (m, 7 H), 4.53 (t, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.36 - 8.44 (m, 1 H), 8.44 - 8.49 (in, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H ).
Beispiel 60
N-|6-F.thoxy-2-(3-hydro\y-3-nuthylbufyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(pen
carboxamid
Figure imgf000110_0001
Eine Mischung aus 100 mg (0.38 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yi)-2-methyibutan-2- ol, 137 mg (0.57 mmol) 6-(Pentafluorethyl)pyridin-2-carbonsäure (CAS 1283717-85-0), 80 μΐ (0.57 mmol) Triethylamin und 217 mg (0.57 mmol) HATU in 2 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung der Mischung durch präparative H PLC wurden 150 mg der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode A2): Rt = 1.32 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 486.17 Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 1.14 (s, 6H), 1.47 (t, 311 ). 1.97 - 2.05 (m, 2H), 4.15 - 4.24 (q, 2H), 4.37 - 4.48 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.1 1 (s, 1H), 8.23 - 8.27 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 - 8.51 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
Beispiel 61
6-( l J -Difluorethyi)-N^6-ethoxy-2-(3-hydroxy- -niethylbutyl)-21l-indazol-5
carboxamid
Figure imgf000110_0002
Eine Mischung aus 100 mg (0.38 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazoi-2-yl)-2-methylbutan-2- ol, 106 mg (0.57 mmol) 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-carbonsäure, 80 μΐ (0.57 mmol) Triethylamin und 217 mg (0.57 mmol) HATU in 2 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung der Mischung durch präparative HPLC wurden 75 mg der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode A2): R, = 1.23 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 432.20. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.51 (t, 3H ). 1.96 - 2.05 (m, 2H), 2.15 (t, 3H),
4.15 - 4.26 (m, 2 H ). 4.37 - 4.45 (in, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.97 - 8.04 (m, 1H), 8.24
8.37 (m, 3H ). 8.72 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
Beispie! 62
N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methyibutyl)-2H ndazol-5-yi]-6,7-dih dro-4H-pyrazolo[5,l- c|| l,4| oxazin-2-carboxamid
Figure imgf000111_0001
Eine Mischung aus 100 mg 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol, 67 mg 6,7- Dihydro-4H-pyrazolo[5, 1 -c] [ 1 ,4]oxazin-2-carbonsäure, 0.19 ml - E t liy 1 - - i sopropy 1 propan-2 - amin und 165 mg HATU in 2 ml THF wurde 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Nach Reinigung der Mischung durch präparative HPLC wurden 124 mg der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode AI): R, = 0.93 min (UV Detektor: TI Smooth), gefundene Masse 413.21. Ή- M R (400M Hz, DMSO-de): δ = 1.14 (s, 6H), 1.46 (t, 3H), 1.96 - 2.04 (m, 2H ), 4.07 - 4. 1 4 (m, 2H ). 4. 1 6 - 4.28 (m, 41 1 ), 4.36 - 4.44 (m, 2H ). 4.51 (br s, 1 H ), 4.84 (s, 21 1 ). 6.59 (s, 1H), 7.08 (s, 1 ( 1 ), 8.25 (s, I I I ), 8.55 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).
Beispiel 63
N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methyibutyi)-2H ndazoI-5-yi]-l-ethyi-lH-pyrazol-3-carboxamid
Figure imgf000112_0001
Eine Mischung aus 100 mg 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol, 56 mg 1- Ethyl-lH-pyrazol-3 -carbonsäure, 0.19 ml N-Ethyl-N-isopropyipropan-2-amin und 165 mg HATIJ in 2 ml TH F wurde 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Nach Reinigung der Mischung durch präparative HPLC wurden 1 14 mg der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode AI): R, = 1.02 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 385.21. Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): = 1 . 14 (s, 6H), 1 .42 - 1.51 (m, 6H), 1.97 - 2.03 (m, 2H), 4.15 - 4.28 (m, 4H ). 4.36 - 4.43 ( m. 2H), 4.51 (s, I II ), 6.75 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.57 (s, 1 H ).
Beispie! 64
-|6-Ethoxy-2-( -hydroxy-3-niethy!butyl)-2H-indazol-5-yI|-l -isopropyl-l H-pyrazoI-3- carboxamid
Figure imgf000112_0002
Eine Mischung aus 100 mg 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol, 61 mg 1- Isopropyl-lH-pyrazol-3 -carbonsäure, 0.19 ml N-Ethyl-N-isopropylpropan-2-amin und 165 mg HATIJ in 2 ml TH F wurde 18 h bei RT geröhrt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Nach Reinigung der Mischung durch präparative HPLC wurden 127 mg der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.10 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 399.23. Ή-NMR ( 400M Hz. DMSO-d6): δ [ppm]= 1 . 14 (s, 6H), 1 .44 - 1.53 (m, 9H), 1.97 - 2.03 (m, 211 ), 4.18 (q, 211 ), 4.36 - 4.44 (m, 211 ), 4.51 (s, 1H), 4.62 (spt, 1H), 6.74 (d, 1 11 ), 7.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.65 (s, 1 H ). Beispiel 65
N-|6-Ethoxy-2-(3-hydroxy- -nicthyl^
carboxamid
Figure imgf000113_0001
Eine Mischung aus 100 mg 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol, 65 mg 1- Pyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-3 -carbonsäure, 0.19 ml N-Ethyi-N-isopropyipropan-2-amin und 165 mg HATU in 2 ml THF wurde 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Nach Reinigung der Mischung durch präparative I I PI wurden 57 mg der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode AI): Rt = 0.89 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.19
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.60 (t, 3H), 1.97 - 2.05 (m, 211 ). 4.20 (q, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 211 ), 4.5 I (br s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.71 (s, 211 ). 8.86 (dd, 1H), 9.38 (dd, 1H), 10.64 (s, 1H). Beispiel 66
N-[6-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl ^
carboxamid
Figure imgf000113_0002
Eine Mischung aus 400 mg N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid (CAS-Nr: 1799836-45-5, als Rohprodukt eingesetzt), 310 mg 3- (Brommethyl)tetrahydrofuran und 519 mg Kaliumcarbonat in 5.0 ml DMF wurde 5 Ii bei 100°C und 21 h bei 80°C gerührt. Danach wurde Wasser zugegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, durch einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 120 mg der Titelverbindung erhalten.
Ή-NM R (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 - 1.72 (m, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H ), 2.79 - 2.92 (m, 1H), 3.49 - 3.57 (m, 1H), 3.60 - 3.73 (m, 2 H ). 3.79 (td, I I ), 3.99 (s, 3H), 4.35 (d, 211 ), 7. 1 7 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.34 - 8.49 ( m, H ), 8.69 (s, 1H), 1 0.5 1 (s, I i ).
Beispiel 67
-|2^3-H droxy-3-meth lbutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl|-6-(pyrrolidin-l - yl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000114_0001
Eine Mischung aus 169 mg N-(6-Methoxy- 1 H-indazol-5-yl)-6-(pyrrolidin- 1 -yl)pyridin-2- carboxamid und 126 mg 4-Brom-2-methylbutan-2-ol in 2.7 ml DMF wurde mit 277 mg Kaliumcarbonat und 125 mg Kaliumiodid versetzt und man erhitzte 22 h auf 100°C. Man addierte 42 mg 4-Brom-2-methylbutan-2-ol und 327 mg Cäsiumcarbonat und rührte 6 h bei 100°C. Man saugte ab, wusch den Rückstand mit DMF, engte das Filtrat ein und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC. Man erhielt 4 mg der Titelverbindung.
Ή- MR (500MHz, DMSO-d6): DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 611 ). 1.98 - 2.06 (m, 611 ). 3.5 1 (br s, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.37 - 4.45 (m, 211 ). 4.52 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
Bewertung der physiologischen Wirksamkeit I RAK4-Kinaseassay
Die I R A 4- i n hi bito ri sehe Aktivität der erfindimgsgemäßen Substanzen wurde in dem nachfolgend beschriebenen 1rak4-TR-FRET - Assay gemessen (TR-FRET = Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer).
Rekombinantes Fusionsprotein aus N-terminalem ST (Glutathion- S -Trans feras e) und humanem
I ak 4. exprimiert in Bakuiovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5, BTI-TN-5B1-4, Zelllinie gekauft von Invitrogen, Katalog-Nr. B855-02) und gereinigt via Affinitätschromatographie, wurde als Enzym verwendet. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ahx- KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG (C-Terminus in Amid-Form) verwendet, das z.B. bei der Firma Biosyntan GmbH (Berlin-Buch) gekauft werden kann.
Für den Assay wurden 1 1 verschiedene Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0,073 nM aus einer 2 mM Lösung der Testsubstanz in DM SO hergestellt. 50 nl der jeweiligen Lösung wurden in eine schwarze low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2 μΐ einer Lösung von Irak 4 in Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgC12, 1.0 mM Dithiothreitol, 30 μΜ aktiviertes Natriumorthovanadat, 0,1 % (w/v) bovines gamma-Globulin (BGG) 0,04% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Kinasereaktion gestartet durch Zugabe von 3 μΐ einer Lösung von Adenosine-tri-phosphat (ATP, 1,67 mM =Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 1 mM) und Peptidsubstrat (0,83 μΜ =Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 0,5 μΜ) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 45 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des I rak 4 wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen in der Größenordnung von etwa 0,2 nM. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μΐ einer Lösung von TR-FRET- Detektionsreagentien [0,1 μΜ Streptavidin-XL665 (Cisbio Bioassays; Frankreich, Katalog-Nr. 610SAXLG) und 1 ,5 nM Anti-phosho-Serin Antikörper [Merck Miilipore,„STK Antibody", Katalog-Nr. 35-002] und 0,6 nM LANCE EU-W1024-markierter anti-Maus-IgG- Antikörper (Perkin-Elmer, Produkt-Nr. AD 0077, alternativ kann ein T erb ium-Kryptat -markierter anti-Maus - IgG-Antikörper von Cisbio Bioassays verwendet werden) in wässriger EDTA-Lösung (100 mM EDTA, 0.4 % [w/v] bovines Serumalbumin [BSA] in 25 mM HEPES pH 7,5].
Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch eine Messung des Resonanz-Energietransfers vom Europium-Chelat markierten an ti-Maus-IgG- Antikörper zum Streptavidin-XL665. Hierzu wurden in einem TR-FRET-Meßgerät, z.B. einem Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) oder einem Viewlux (Perkin-Elmer), die Fluoreszenz- Emissionen bei 620 nm and 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und 622 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Testsubstanz = 0 % Inhibition, alle anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanzen auf derselben Mikrotiterplatten bei 11 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0,073 nM getestet (20 μΜ, 5.7 μΜ, 1 ,6 μΜ, 0,47 μΜ, 0,13 μΜ, 38 nM, 11 nM, 3,1 nM, 0,89 nM, 0,25 nM und 0,073 nM). Die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt (2 mM bis 7,3 nM in 100 % DM SO) durch serielle Verdünnungen. Die IC 50- Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit.
Tabelle 1 : IC50- Werte der Beispielverbindungen im IRAK4 Kinase Assay
ICso ICso ICso
Beispiel Beispiel Beispiel
[n ] [nM] [nM]
1 2.7 24 2.0 47 2.6
2 40.7 25 4.1 48 2.4
3 1.5 26 5.4 49 2.7
4 10.4 27 36.4 50 2.7
5 4.1 28 21.9 51 8.1
6 126.2 29 16.5 52 12.9
7 0.9 30 8.0 53 13.5
8 4.0 31 13.0 54 17.4
9 1.2 32 6.3 55 19.0
10 1.2 33 1.9 56 23.6
11 7.9 34 2.6 57 43.8
12 1.6 35 2.7 58 118.7
13 3.5 36 2.7 59 161.3
14 13.0 37 14.3 60 13.1
15 1.0 38 2.0 61 1.0
16 1.2 39 15.3 62 196.5
17 1.9 40 29.1 63 2.4
18 2.1 41 8.6 64 6.1
19 1.0 42 21.2 65 1.2
20 28.6 43 15.9 66 2.0
21 56.4 44 113.1 67 21.4
22 6.1 45 221.2
23 10.0 46 2.3
TNF- Ausschüttung in TH P-1 Zellen
Mithilfe dieses Tests können Substanzen auf ihre Fähigkeit hin getestet werden, TNF-a (Tumornekrosefaktor-alpha) Ausschüttung in THP-1 Zellen (humane monozytische akute Leulcämie-Zellinie) zu inhibieren. TNF-α ist ein Zytokin, welches in inflammatorischen Prozessen beteiligt ist. Die TNF-α Ausschüttung wird in diesem Test ausgelöst durch Inkubation mit bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS).
THP-1 Zellen werden in kontinuierlicher Suspensions-Zellkultur [RPMI 1460 Medium ohne L- Glutamax (GE Healthcare, Kat.-Nr. Ei 5-039) supplementiert mit foetalem Kälberserum (FCS) 10% (Invitrogen, Kat-Nr. 10082-147), 1% L-Glutamine (Sigma, Kat.-Nr. G7513), 1% Penicillin/Streptomycin (PAA, Kat.-Nr. Pl l -010) und 50 μΜ 2-Mercaptoethanol (Gibco, Kat.-Nr. 31350-010)] gehalten und sollten eine Zellkonzentration von IxlO6 Zellen/ml nicht überschreiten. Der Assay erfolgte im Zeilkulturmedium (RPMI 1460 Medium supplementiert mit L-Glutamine, Penicillin, Streptomycin und 2-Mercaptoethanol).
Die THP-1 Zellen wurden in 96-weli Platten mit einer Zelldichte von 2.5xl05 Zellen/well ausgesät. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem konstanten Volumen von 100% DMSO seriell verdünnt und in dem Assay mit 8 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 10 μΜ bis 3 nM so eingesetzt, so dass die finale DMSO Konzentration 0.4% DMSO betrug. Die Zellen wurden damit für 30 min vor der eigentlichen Stimulation vorinkubiert. Zur Induktion der Zytokinsekretion erfolgte eine Stimulation mit 1 μg ml LPS (Sigma, Escherichia coli 0127:B8, Kat.-Nr. L4516) für 6 Stunden. Als Neutralkontrolle wurden Zellen mit 1 μg/mϊ L PS und 0.04 % DMSO und als Inhibitorkontrolie nur mit 0.04 % DMSO behandelt. Die Bestimmung der Zellviabilität erfolgte unter Verwendung des CellTiter-Glo Luminescent Assay (Promega, Kat.-Nr. G7571 (G755/G756A)) nach Anweisung des Herstellers. Die Bestimmung der Menge an sekretiertem TNF-α im Zellkulturüberstand erfolgte mittels Human Prolnflammatory 9-Plex Tissue Culture Kit (MSD, Kat.-Nr. K15007B) nach Anweisung des Herstellers.
Die Wirkung der Substanzen wird als Verhältnis zwischen Neutral- und Inhibitorkontrolie in Prozent ausgedrückt. Die ICso-Werte wurden mit einem 4-Parameter-Fit kalkuliert.
Tabelle 2: ICso-Werte der Beispielverbindungen bezüglich der TNF-α Ausschüttung in THP-1
Zellen, die die Zellviabilität nicht beeinflusst haben
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000119_0003
Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1 1 oder der Verbindung von Beispiel 12, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF. Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesium stearat.
Tabl ettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
HersteUung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 k verwendet.
Oral applizierbare Suspension
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1 1 oder der Verbindung von Beispiel 12, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale
Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Queilung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
Oral appiizierbare Lösung:
Zusammensetzung
500 mg der Verbindung von Beispiel 11 oder der Verbindung von Beispiel 12, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rülirvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.

Claims

Patentansprüche
I . Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000122_0001
worin
\V für Chlor oder Ο-ΙΓ steht;
R2 für d-Cg-Alkyl steht,
welches gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit ein bis fünf Fluoratomen, ein bis drei Hydroxy gruppen, Oxetanyl, T etrahydrofuranyl, Pyranyl, einer Oxogruppe oder einer C ·, -C, - AI kox ygruppe substituiert sein kann,
wobei die Ci-Ce-Alkoxygruppe
ein- bis dreifach mit Fluor oder
mit Hydroxyl oder
mit C(=0)OH, C(=0)Me, C(=0)Et, C(=0)NH2
substituiert sein kann;
R3 für eine Gru e steht ausgewählt aus
Figure imgf000122_0002
wobei R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloaikyl oder Ci-Ce-Alkyi steht, wobei C i-Ce-Aikyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; R' für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
steht für eine Gru e ausgewählt aus
Figure imgf000123_0001
(Vlll) (ix)
wobei R für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, Cyano, NH2, NH(G-C6-Alkyl), N(Ci-C6- Alkyl)2, Pyrrolidin- 1 -yl, Piperidin- 1 -yl. Morpholin-4-yl. 4-Methylpiperazin-l -yi
oder für Ci-Ce-Alkyi steht, wobei Ci-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen;
R8, R9, R10 für Wasserstoff, Methyl oder Fluor stehen,
oder
R3 steht für
Figure imgf000123_0002
wobei R11 für
C3-C6-Cycioalkyl oder VC -Alky! steht, wobei CVCVAlkyl. gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; und R12 für Wasserstoff, Fluor oder CVC-A!kyl steht; oder
R3 steht für
6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l -c] [1 ,4]oxazin-2-yl, 5 -Methy 1-4 , 5,6,7 -tetrahydropyrazolo [1 ,5- ajpyra/in-2-yl oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[l ,5-a]pyrazin-2-yi
oder für Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-3-yl Pyrrolo [2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl, 5 - Aminopyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-3-yl, 2-Aminopyrrolo[2, 1 - fj [1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo[ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2-Aminothieno[2,3-b]pyrazin-7-yl;
R4 für gesättigtes 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder C3-C7-Cycloaikyl steht, wobei der gesättigte Heterocyclylrest und der Cs -C7-Cycloalkylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit ( VG -Aikyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, Cylclopropyl, C(=0)OH, ( i-C. -Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trif!uorethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, NH2, NU R", N(Ra)Rb, oder für
C V t -Alkyl steht, wobei Ci-Ce-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, C ( =0 X' ι -C. - A I k y I ,
C(=0)OH,
Figure imgf000124_0001
S(=0)2NH2, Ci-Ce-Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C3- C7-Cycloalkyl, Tetrazol oder 4- bis 7-gliedrigem gesättigten Heterocyclyl, wobei C;-C -Cvcloalkyl, Heteroaryl und 4- bis 7-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden mit Fluor, CVC i-A!kyl, Hydroxy, C(=0)OH, Trifluormethyl, 2,2,2 -Trifluorethyl, Methoxy, Ethoxy,
Trifluormethoxy, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Methylsulfonyl, NH2, NHRa, N(Ra)Rb substituiert sein können;
Ra für C i -Ce-Aikyl oder C3-C7-Cycloaikyl steht,
worin G-CVAlkyl und C3-C7-Cycloaikyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Hydroxy, Cyano, V i-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder C3-C7-Cycloalkyl;
Rb für C i -Ce-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht;
und ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer
Salze. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 , worin für Chlor oder O-R4 steht,
für Ci-Ce-Alkyi steht,
welches gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit ein bis drei Fluoratomen, ein bis zwei Hydroxygruppen, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl oder einer ( -(' ,-Alkoxygruppe substituiert sein kann.
wobei die C > -C -.- A I kox ygruppe
mit Hydroxyl oder
mit C(=0)OH, C(=0)Me, C(=0)Et
substituiert sein kann;
oder R2 steht für 3-Oxobutyl; für eine Gru e steht ausgewählt aus
Figure imgf000125_0001
(V) (VI)
wobei R3 für Wasserstoff, Cyclopropyl oder Cj -CVAlkyl. steht, wobei G-Ce-Alkyi gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; und R6 für Wasserstoff steht; oder
steht für eine Gruppe
Figure imgf000126_0001
(VIII)
wobei R für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyano, NH2, NH(G-C6-Alkyl), N(Ci-C6-Alkyl)2, Pyrrolidin- ] -yl, Piperidin-l-yl, Morpholin-4-yl, 4-Methylpiperazin-l -yl
oder für C VC -Alkyl steht, wobei G-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen und R' R9, Ri0 für Wasserstoff stehen oder
R3 steht für eine Gruppe
Figure imgf000126_0002
wobei R11 für
C3-C6-Cycloalkyl oder CVC-Alkvl steht, wobei C VC -Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; und R12 für Wasserstoff steht oder steht für
6,7-Dihydro-4H-pyrazoio[5,l -c] [1 ,4]oxazin-2-yl, 5-Methyi-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l ,5- ajpyrazin-2-yl oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[l ,5-a]pyrazin-2-yl,
oder für
Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-3-yl Pyrrolo [2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl, 5 - Aminopyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-3-yl, 2-Aminopyrrolo[2, 1 - fj [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo[ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2-Aminothieno[2,3-b]pyrazin-7-yi; R4 für Cyclopropyl, Piperidin-4-yl, l-Methylpiperidin-4-yl Pyrrolidin-3-yl, l -Methylpyrrolidin-3- yl, Azetidin-3-yl, 1 -Methylazetidin-3 -yl, Oxetan-3-yl, T etrahydrofuran-3 -yl oder Tetrahydro-2H-pyran-4-yl steht, wobei Oxetan-3-yl, T etrahydrofuran-3 -yl, Tetrahydro-2H- pyran-4-yl gegebenenfalls einfach oder zweifach mit Methyl substituiert sein können oder für
CV -Alkyl steht, wobei CVG.-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Hydroxy, C(=0)OMe, C(=0)OEt, C(=0)OH, C(0)NH2, SMe, SEt, S(=0)2Me, S(=0)2Et, Methoxy, Ethoxy, N(CH3)2, Cyclopropyl, Cyclobutyl Cyclopentyl, Oxetan-3-yl, T etrahydrofuran-3 -yl,
Tetrahydro-2H-pyran-4-yl oder für
Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 2,
2-Difluorethyl steht;
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer
Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, worin
R1 für Chlor oder O-R4 steht;
R für C-CVAlkyl steht, welches substituiert ist
mit ein bis zwei Hydroxygruppen oder
mit Oxetan-3-yl oder mit Tetrahydrofuran-3-yl oder
mit einer Gruppe OCH2C(=0)OH, OCH2C(=0)OMe, OCH2CH2OH oder
mit einer C ; -( .- Alkoxygruppe substituiert sein kann,
wobei die G-C . -Alkoxygruppe
mit Hydroxyl oder
mit C(=0)OH, C(=0)Me, C(=0)Et substituiert sein kann;
oder R2 steht für 3.3.3-Tritluorpropyl. 4,4,4-Trifluorbutyi oder 3-Oxobutyl; R3 für l -(Ci-C6-Alkyl)-lH-pyrazol-3-yl steht, wobei der (C i -C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann,
oder
für 2 -Cyclopropyl- 1 ,3-thiazol-4-yl oder 2-<C < -C, - Alkyl )- 1 ,3-thiazol-4-vl steht, wobei der (Ci- Ce- Alkyl)- Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder
für 4-(C i-Ce-Alkyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl steht, wobei der (C i -C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann,
oder
für 2 -Cyclopropyl- 1 ,3-oxa/ol-4-yl oder 2-(C i-C-Alkyl )- 1 ,3-oxazol-4-yl steht, wobei der (Ci- C6-Aikyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder
für 2-(C !-C„-A!kyl )- 1
Figure imgf000128_0001
steht, wobei der (C i -C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann,
oder
für 6-(Ci-C6-Alkyl)pyridin-2-yl steht, wobei der (C i -C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann,
oder für 6-Aminopyridin-2-yl, 6-((C i -C4- Alkyl)amino)pyridin-2 -yl, 6-(Di-(Ci-C4- Alkyl)amino)pyridin-2-yl, 6-(Pyrrolidin- 1 -yl)pyridin-2-yl, 6-(Piperidin-l -yl)pyridin-2-yl, 6- (Moi*pholin-4-yl)pyiidin-2-yi, 6-( 4- M et hy 1 p i perazi n - 1 -yl)pyridin-2-yl steht,
oder
für 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l-c] [l ,4]oxazin-2-yl, 5-Methyl-4,5,6,7- tetrahydropyrazolo [ 1 ,5-a]pyrazin-2-yl oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[l ,5-a]pyrazin-2-yl steht,
oder für
Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-3-yl Pyrrolo [2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, T h i e n o [ 2.3 - b j p y raz i n - 7 - y 1 , 5 - Aminopyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-3 -yl, 2-Aminopyrrolo[2, 1 - fj [1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2 - Aminothi eno [2,3 -b] pyrazin-7 -yl steht; für C i -C.;-Alkyl oder für Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3-yl oder Tetrahydro-2H-pyran-4-yl oder für
2- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl oder für
CH2C(=0)OMe, CH2C(=0)OEt, CH2C(=0)OH, CH2CH2SMe, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 3- (Methylsulfonyl)propyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, CH2CH2N(CH3)2,
Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Oxetan-3-ylmethyl,
Tetrahydrofuran-3 -ylmethyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl oder für
Trifluormethyl, 2,2,2-Tritliiorethy! oder 2,2-Difluorethyl steht;
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht;
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 3, in der R1 für Chlor oder O-R4 steht;
R2 für 3-Hydroxypropyi, 3-Hydroxybutyl, 2-Hydroxyethyl, 3 -Hydroxy-3 -methylbutyl, 4- Hydroxybutyl, 4-Hydroxypentyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3-Dihydroxy-2-methylpropyl, 2- Hydroxypropyl,
Oxetan-3 -ylmethyl, Oxetan-3 -ylethyl,
T etrahydro furan-3 -ylmethyl, Tetrahydro furan- 3 -ylethyl
3- Oxobutyl,
3 -Methoxy-3 -methylbutyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxyethyl,
4,4,4-Trifluorbutyl, 3.3.3-Trifluorpropyl.
2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl,
CH2CH2OCH2C(=0)OH, CH2CH2OCH2C(=0)OEt steht; für I -( Dif!iiormeihyl )- I H-pyrazol-3-yl, l -Methyl-lH-pyrazol-3-yl, 1 -Ethyl- lH-pyrazol-3-yl, 1 -(2,2,2-Trifluorethyl)- 1 H-pyrazol-3-yl, 1 -Isopropyl- 1 H-pyrazol-3-yl, 1 -Propyl- 1 H-pyrazol-3 - yl, 1 -tert-Uutyl- 1 H-pyra/ol-3-yl, 1 -Isobutyl- 1 H-pyrazo!-3-yl.
2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-Methyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-Ethyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2- Propyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-lsopropyl- 1 ,3-thiazol-4yl, 2-tert-Butyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2- Cyclopropyl-1 ,3-thiazol-4-yl,
4-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4-Methyl- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4-Ethyl- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4- Isopropyl-1 ,3-thiazol-2-yl, 4-tert-Butyl-l ,3-thiazol-2-yl, 4-Cyclopropyl-l ,3-thiazol-2-yl,
2-Methyl- 1 , 3 -oxazol-4-yl, 2-(Trifluormethyl)-l ,3-oxazol-4-yl, 2-Ethyl- l,3-oxazol-4-yl, 2-(l,l - Difluoroethyl)-l,3-oxazol-4-yl, 2-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l ,3-oxazol-4-yl, 2-Isopropyl-l ,3- oxazol-4-yl, 2-tert-Butyl-l ,3-oxazoi-4-yl, 2-Cyclopropyl-I ,3-oxazol-4-yl, 2- (cyclopropylmethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-yl,
2-Methyl- 1 ,3 -oxazol-5-yl, 2-Ethyl- 1 ,3 -oxazol-5-yl, 2-lsopropyl- 1 ,3-oxazol-5-yl,
6 -Methy lpyridin-2 -y 1, 6-(Difluormethyi)pyridin-2-yl, 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl, 6- Ethylpyridin-2-yl, 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(Pentafluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(2,2,2- Trifluorethyl)pyridin-2-yl, 6 - P ro py I py ri d i n -2 -y 1. 6-Isopropylpyridin-2-yl, 6-(2- Hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl, 6-terl-Butylpyridin-2-yl, 6-Cyclopropylpyridin-2-yl, 6- Aminopyridin-2-yl, 6-(Methylamino)pyridin-2-yl, 6-(Ethylamino)pyridin-2-yl, 6- (Dimethylamino)pyridin-2-yl,
6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l -c] [1 ,4]oxazin-2-yl, 5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l ,5- a] pyrazin-2 -yl , 4 , 5 ,6 , 7 -T etrahydropyrazolo [1 ,5-a] pyra in-2 -yl,
Pyrazolo[ 1 ,5-a]pyrimidin-3-yl Pyrrolo [2, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl,
Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl steht;
für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yl, Oxetan-3-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3 -yl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfanyl)ethyl, CH2C(=0)OEt, CH2C(=0)OH steht; R5 für Wasserstoff steht;
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 4, worin
R1 für Chlor oder O-R4 steht;
R für 3-Hydroxypropyl, 3-Hydroxybutyl, 2-Hydroxyethyl, 3 - Hydroxy-3 -met h yl buty 1 , 2,3- Dihydroxypropyi,
Oxetan-3 -ylmethyl, Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, 3-Oxobutyl,
3 -Methoxy-3 -methylbutyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxyethyl,
4,4,4-Trifluorbutyl,
2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl,
CH2CH2OCH2C(=0)OH, CH2CH2OCH2C(=0)OEt steht;
R3 für l-(Difluormethyl)-lH-pyrazol-3-yl, I -Ethyl- 1 H-pyrazol-3-yl. 1 -lsopropyl- 1 H-pyra/ol-3- yl, 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-Cyclopropyl- l,3-oxazol-4-yl, 2-Methyl-l,3-oxazol-5-yi, 2-Methyl-l,3-thiazol-4-yl, 4-(Trifluormethyl)-l,3- thia/ol-2-yl. 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl, 6- (Difluormethyl)pyridin-2 -yl, 6-(Pentafluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(Trifiuormethyl)pyridin-2-yl, 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo [5, 1 -c] [ 1 ,4]oxazin-2-yl, 6 - Aminopyridin-2 -y 1, Pyrazolo[l ,5- a]pyrimidin-3-yl steht;
R4 für Methyl, Ethyl, Isopropyi. Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yl, Oxetan-3-yimethyl, Tetrahydrofuran-3 -yl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 3 -(Methylsulfonyl)propyl, 2- (Methylsulfanyl)ethyl, CH2C(=0)OEt, CH2C(=0)OH steht;
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 5, worin R1 für O-R4;
R' 3 -Hydroxy-3 -inet liyl but yl ;
R3 für l-(Difluormethyi)-iH-pyrazol-3-yl, 1 -Ethyl- l H-pyra/ol-3-yl. 2-(Trifluormethyl)-l,3- oxazol-4-yl, 2-(Trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-yl, 2-Cyclopropyl-l ,3-oxazol-4-yl, 2-Methyl- 1 ,3 -oxazol-
5- yl, 2-Methyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 4-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl,
6- (2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl, 6-(Difluonnethyl)pyridin-2-yl, 6 - (Trifluormethy l)pyridin-2 -y 1, 6-Aminopyridin-2-yl, Pyrazolo [ 1 ,5 -a]pyrimidin-3 -yl
R4 Methyl, Ethyi, Isopropyi, Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yl, Oxetan-3-ylmethyl,
2-Hydroxyethyl;
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 5, nämlich
1 -(Difluormethyl)-N- [2-(3-hydi xy-3-methyibutyi)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-lH-pyrazoi-3- carboxamid
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-2-(trifluormethyl)-l,3-oxazol-4- carboxamid
6-(Difluormethyl)-N- [2-(3-hydroxypropyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carboxamid N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5 -yl] -4 -(trifluormethy!)- 1 ,3 -thiazol-2- carboxamid
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5 -yl] -2 -(trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-4- carboxamid
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5-yl] -2 -methyl- 1 ,3 -oxazol-5 -carboxamid 1 -(Difluormethyl)-N- [6-ethoxy-2-(3 -hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-l H-pyrazol-3 - carboxamid
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5 -yl] -2 -methyl- 1 ,3 -thiazol-4-carboxamid
2-CyclopiOpyi-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-l,3-oxazol-4-carboxamid
6-Amino-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carboxamid
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazoi-5 -vi] -6 -(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid N-[2-(3 -Hydro xy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -yloxy)-2H-indazol-5 -yl]-2-(trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol- 4-carboxamid
N-[2-(3 -Hydro xy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -yloxy)-2H-indazol-5 -yl]-4-(trifluormethyi)- 1 ,3 -thiazol- 2-carboxamid
1 -(Difluormethyl)-N- [2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -ylmethoxy)-2H-indazol-5 -yl] - 1 H- pyrazol-3-carboxamid
6-(Difluormethyl)-N- [2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-2H-indazol-5-yl]pyridin- 2-carboxamid
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydroruxan-3-yloxy]-2H-indazol-5-yl-2-methyl-l,3- oxazol-5-carboxamid
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydrofuTan-3-yloxy]-2H-mdazol-5-yl-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
6-Amino-N-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydrofuTan-3-yloxy]-2H-indazol-5-ylpyri carboxamid
N-[6-Chlor-2-(3-methoxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2- carboxamid
-[6-Chlor-2-(3-mothoxy-3-niethyIbiityl )-2H-int.la ol-5-yl]-6-( trifliiormethyl )pyrit.iin-2-carboxamiil
N-[6-Isopropoxy-2-(2-methoxyethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormeihyl)pyridin-2-carboxamid
N-[6-Isopropoxy-2-(3-methoxypropyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
6-(Difluormethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carboxam
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(3-methoxypropyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluomiethyl)pyridm-2- carboxamid
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(2-methoxyethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(oxetan-3-ylmethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(triiluormethyl)pyridin-2- carboxamid
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-(trifluormethoxy)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluomieth^
carboxamid
2-Cyclopropyl-N-[6-methoxy-2-(3-methoxypropyl)-2H-indazol-5-yl]-l,3-oxazol-4-carboxamid
N-[6-Chlor-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yi]-6-(difluormethyl)pyridin-2-carboxamid
N-[2-(2-Hydroxyethyl)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
N-[2-(3-Hydroxypropyl)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridm-2-carboxamid
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyi)-6-[3-(methyisulfonyi)propoxy]-2H-indazol-5-yl-6-
(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[2-(methylsulfanyl)ethoxy]-2H-indazol-5-yl-6-
(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid Ethyl-[2-(3-hydToxy-3-methylbutyl)-5-([6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonylam yljoxyacetat
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxetan-3-ylmeth^
2-carboxamid
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbuty^
2-carboxamid
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(3-hydroxypropyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyri carboxamid
N-[6-Methoxy-2-(3-oxobutyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(triiluormethyl)pyridin-2-caxboxami
N- [2-(2-Hydroxyeihyl)-6-methoxy-2H-indazol-5 -ylj-6- (trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid N-[2-(3-Hydroxypropyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(tri^
N-2-[(2S)-2,3-Dihydroxypropyl]-6-methoxy-2H-indazol-5-yi-6-(trifluormethyl)pyridin-2-c
6-(Difluormethyl)-N- [2-(2-hydroxyethyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]pyridiri-2-carboxamid
N-[6-Chlor-2-(2-hydroxyethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carto
N-6-Chlor-2-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-2H-indazol-5-yl-6-(trifluormethyl)pyridm
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylburyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridm
carboxamid
N-[2-(3-Hydroxybutyi)-6-methoxy-2H-indazol-5-yi]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
N-[2-(3-Hydroxybutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluonnethyl)pyridin-2-carboxa
N-[6-Methoxy-2-(3-methoxypropyI)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormeihyl)pyridin-
N-[6-(2-Hydroxyethoxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbuty^
carboxamid
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(2-hydroxyethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyiidin-2- carboxamid
N-[6-Methoxy-2-(oxetan-3-ylmethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin
N-[6-Methoxy-2-(4,4,4-trifluorbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2
N-[6-Chlor-2-(3-hydroxy-3-methyibutyi)-2H-indazoi-5-yl]-6-(trifluormethyi)pyridin
N-[6-Methoxy-2-(2-methoxyethyl)-2H-inda
N-2-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-6-methoxy-2H-indazol-5-yl-6-(trifluormethyl)pyridin
Ethyl-2-[6-methoxy-5-([6-(irifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonylamino)-2H-indaz
[2-(3-Hydroxy-3-methylbuiyl)-5-([6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonylamino)-2H- yljoxy essigsaure
2-[6-Methoxy-5-([6-(trifluormethyl)pyridm-2-yl]carbonylamino)-2H-indazol-2-yl]eth
N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-in^
6-(l,l-Difluorethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carrx)xami N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,l- c] [ 1 ,4]oxazin-2-earboxamid N-[6-Et!H)xy-2-(3-liyilu)\y-3-nieiliylbiityl )-2H-indazol-5-yl]- 1 -ethyl- 1 H-pyrazol-3-carboxamid
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5 -yl] - 1 -isopropyl- 1 H-pyra/ol-3 -carboxamid N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-ind
N-[6-Methoxy-2-(tetrahydrofiu,an-3-ylmethyl)-2H-indazol-5-yi]-6-(trifluorme
carboxamid
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylburyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(pyrrolidin-l-yl)pyridin-2- carboxamid.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 6, nämlich l-(Difluormethyi)-N-[2-(3-hydroxy-3-methyibuiyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yi]-lH-pyrazol-3- carboxamid
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5-yl] -2 -(trifluorm ethyl)- 1 ,3 -thiazol-4- carboxamid
1- (Difluormethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydi xy-3-methyibutyi)-2H-indazol-5-yi]-lH-pyrazol-3- carboxamid - [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5-yl] -2 -methyl- 1 ,3 -thiazol-4-carboxamid
2- Cyclopropyl-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-l,3-oxazol-4-carboxamid 6-Amino-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carboxamid
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methyibutyl)-2H-indazoi-5 -yl] -6 -(trifluorm ethyl)pyridin-2-carboxamid
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxeten-3-yloxy)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylburyl)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-yl]-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol- 4-carboxamid
1 -(Difluormethyl)-N- [2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -ylmethoxy)-2H-indazoi-5-yi]- 1 H- pyrazol-3-carboxamid
6-(Difluormethyl)-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-2H-indazol-5-yl]pyridin- 2-carboxamid
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-2H-indazol-5-yl-2-methyl-l,3- oxazol-5 -carboxamid N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S
(trifluormethyl)pyridin-2-caxboxamid
6-Amino-N-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahy
carboxamid
6-(Difluormethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyri
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylburyl)-6-(oxeten-3-ylmethoxy)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluom
2-carboxamid
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-methoxy-2H-inda
carboxamid
N-[6-(2-Hydroxyethoxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-m
carboxamid
6-(l ,l-Difluorethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carto
N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methyibuiyi)-2H-indazol-5-yl]-l -eihyl-lH-pyrazoi-3 -carboxamid
9. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
10. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumorerkrankungen, dermatologischen Erkrankungen, gynäkologischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, pulmonalen Erkrankungen, ophthalmologischen Erkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Lebererkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen. Autoimmunerkrankungen und Schmerz.
1 1. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Lymphomen, Makuladegeneration, Psoriasis, Lupus erythematodes, Multipler Sklerosis, COPD, Gicht, NASH, Leberfibrose, Insulinresistenz, des metabolischen Syndroms, von Spondyloarthritiden und rheumatoider Arthritis, Endometriose sowie Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie.
12. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz inklusive akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz, vorzugsweise von Hyperalgesie, Allodynie, Schmerz bei Arthritis (wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondylarthritis), prämenstmellem Schmerz, Endometriose-assoziiertem Schmerz, postoperativem Schmerz, Schmerz bei interstitieller Zystitis, CR PS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Schmerz bei Prostatitis, Schmerzen verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduziertem Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziiertem Schmerz, H IV behandlungsinduzierter Neuropathie, Verbrennungs-induziertem Schmerz und chronischem Schmerz.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis
8 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels.
14. Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei das Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumorerkrankungen, dermatologischen Erkrankungen, gynäkologischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, pulmonalen Erkrankungen, ophthalmologischen Erkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Lebererkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Schmerz verwendet wird.
15. Verwendung gemäß der Ansprüche 13 oder 14 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Lymphomen, Makuladegeneration, Psoriasis, Lupus erythematodes, Multipler Sklerosis, COPD, Gicht, NASH, Leberfibrose, Insulinresistenz, metabolisches Syndrom, Spondyloarthritiden und rheumatoider Arthritis, Endometriose sowie Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie.
16. Verwendung gemäß der Ansprüche 13 oder 14 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz inklusive akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz, vorzugsweise von Hyperalgesie, Allodynie, Schmerz bei Arthritis (wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondylarthritis), prämenstruellem Schmerz, Endometriose-assoziiertem Schmerz, postoperativem Schmerz, Schmerz bei interstitieller Zystitis, CR PS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Schmerz bei Prostatitis, Schmerzen verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduziertem Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziiertem Schmerz, HIV behandlungsinduzierter Neuropathie, Verbrennungs- induziertem Schmerz und chronischem Schmerz.
17. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
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