ES2927104T3

ES2927104T3 - Derivados de pirazolopiridina como moduladores de HPK1 y usos de los mismos para el tratamiento del cáncer

Info

Publication number: ES2927104T3
Application number: ES17768937T
Authority: ES
Inventors: hai-fen Ye; Oleg Vechorkin; Jun Pan; Kai Liu; Alexander Sokolsky; Anlai Wang; Qinda Ye; Wenqing Yao
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2016-09-09
Filing date: 2017-09-08
Publication date: 2022-11-02
Anticipated expiration: 2037-09-08
Also published as: EA201990665A1; CA3036358A1; BR112019004586A2; US10934288B2; PH12019500521A1; TWI771319B; IL265215A; CN115819417A; WO2018049200A1; US20200087301A1; UA125650C2; US20180072720A1; JP7432655B2; US11795166B2; CN109923114A; AU2017322427A1; MA46191A; JP7076432B2; AU2022202009A1; AU2022202009B2

Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I), métodos de uso de los compuestos para inhibir la actividad de HPK1 y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos son útiles para tratar, prevenir o mejorar enfermedades o trastornos asociados con la actividad de HPK1, como el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de pirazolopiridina como moduladores de HPK1 y usos de los mismos para el tratamiento del cáncer

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La divulgación proporciona compuestos así como sus composiciones y métodos de uso. Los compuestos modulan la actividad de la quinasa 1 progenitora hematopoyética (HPK1) y son útiles en el tratamiento de varias enfermedades, incluido el cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1) originalmente clonada a partir de células progenitoras hematopoyéticas es un miembro de la familia MAP quinasa quinasa quinasa quinasas (MAP4Ks), que incluye MAP4K1/HPK1, MAP4K2/GCK, MAP4K3/GLK, MAP4K4/HGK, MAP4K5/KHS y MAP4K6/MINK (Hu, MC et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64). HPK1 es de particular interés porque se expresa predominantemente en células hematopoyéticas como células T, células B, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos y mastocitos (Hu, MC, et al., Genes Dev, 1996. 10(18): 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). Se ha demostrado que la actividad de la quinasa HPK1 se induce tras la activación de los receptores de células T (TCR) (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), receptores de células B (BCR) (Liou, J., et al., Immunity, 2000.

12(4): p. 399-408), receptor del factor de crecimiento transformante (TGF-pR) (Wang, W., et al., J Biol Chem, 1997.

272(36): p. 22771-5; Zhou, G., et al., J Biol Chem, 1999. 274(19): p. 13133-8), o receptores de PGE2 acoplados a Gs (EP2 y EP4) (Ikegami, R. et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96). Como tal, HPK1 regula varias funciones de varias células inmunitarias.

HPK1 es importante en la regulación de las funciones de varias células inmunitarias y se ha implicado en enfermedades autoinmunes e inmunidad antitumoral (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91; Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). Los ratones knockout para HPK1 fueron más susceptibles a la inducción de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). En humanos, HPK1 se reguló por disminución en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con artritis psoriásica o células T de pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE) (Batliwalla, F.M., et al., Mol Med, 2005. 11(1-12): p. 21-9). Esas observaciones sugirieron que la atenuación de la actividad de HPK1 puede contribuir a la autoinmunidad en los pacientes. Además, HPK1 también puede controlar la inmunidad antitumoral a través de mecanismos dependientes de células T. En el modelo de tumor de carcinoma de pulmón de Lewis productor de PGE2, los tumores se desarrollaron más lentamente en ratones knockout para HPK1 en comparación con ratones de tipo salvaje (ver US 2007/0087988). Además, se demostró que la transferencia adoptiva de células T deficientes en HPK1 fue más eficaz para controlar el crecimiento tumoral y la metástasis que las células T de tipo salvaje (Alzabin, S., et al., Cancer Immunol Immunother, 2010. 59(3): p. 419-29). De manera similar, las BMDC de ratones knockout para HPK1 fueron más eficientes para montar una respuesta de células T para erradicar el carcinoma de pulmón de Lewis en comparación con las BMDC de tipo salvaje (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). Estos datos, junto con la expresión restringida de HPK1 en células hematopoyéticas y la falta de efecto sobre el desarrollo normal de las células inmunitarias, sugieren que HPK1 puede ser un excelente objetivo farmacéutico para mejorar la inmunidad antitumoral. Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos compuestos que modulen la actividad de HPK1.

SANSANA SAWASDIKOSOL ET AL, "HPK1 as a novel target for cancer immunotherapy", IMMUNOLOGIC RESEARCH, HUMANA PRESS INC, NEW YORK, (20120404), vol. 54, N° 1 - 3, doi:10.1007/S12026-012-8319-1, ISSN 1559-0755, páginas 262-265 se refiere a la serina/treonina quinasa restringida a células hematopoyéticas, la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1), como un posible objetivo para terapia intervención.

SUMARIO

La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en la presente.

La presente divulgación proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente divulgación proporciona además métodos para inhibir la actividad de HPK1, que comprende administrar a un individuo un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente divulgación proporciona además métodos para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Compuestos

La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R¹es Cy¹;

Cy¹se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰;

CyA es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²⁰;

R²es H;

cada R¹⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1.3, arilo C6-10-alquileno C1.3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, CN, NO2, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NOR^a1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)2R^b1, NR^c1S(O)2NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)2R^b1, y S(O)2NR^c1R^d1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembrosalquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

o dos sustituyentes R¹⁰tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro, o un anillo de cicloalquilo C3-6 espiro; en donde cada anillo heterocicloalquilo de 3-7 espiro miembros tiene por lo menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2 o 3 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro y el anillo de cicloalquilo C3-6 espiro están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R¹¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1.3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)2R^b3, NR^c3S(O)2NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)2R^b3, y S(O)2NR^c3R^d3; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²;

cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, Cⁿ, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)²R^b5, NR^c5S(O)2NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)2R^b5, y S(O)2NR^c5R^d5; en donde dichos alquilo C ^, alquenilo C2-⁶, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1.3, halo, CN, NO2, OR^a1, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NOR^a2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)²R^b2, NR^c2S(O)²NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, y S(O)2NR^c2R^d2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembrosalquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

o dos sustituyentes R²⁰adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R²¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C1-3, heteroarilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)2R^b4, NR^c4S(O)2NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)2R^b4, y S(O)2NR^c4R^d4; en donde dichos alquilo C ^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4 10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

o dos sustituyentes R²¹tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-7 espiro; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del anillo de cicloalquilo C3-7 espiro está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 espiro está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²; cada R²²se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)2R^b6, NR^c6S(O)2NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)2R^b6, y S(O)2NR^c6R^d6; en donde dichos alquilo C ^, alquenilo C2-⁶, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada R^a1, R^c1y R^d1se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

o cualquier R^c1y R^d1unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R^b1se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R^e1se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;

cada R³², R^{c 2}y R^d2, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

o cualquier R^c2y R^d2unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R^b2se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R^e2se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1.6, alquilsulfonilo C1.6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;

cada R^a3, R^{c 3}y R^d3, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²;

o cualquier R^c3y R^d3unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²;

cada R^b3se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²;

cada R^a4, R^{c 4}y R^d4, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

o cualquier R^c4y R^d4unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

cada R^b4se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

cada R^a5, R^c5y R^d5, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada R^b5se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada R^a6, R^c6y R^d6se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada R^b6se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-2, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo C1.

3, alcoxi C1-3-alcoxi C1.3, HO-alcoxi C1.3, HO-alquilo C1-3, ciano-alquilo C1.3, H2N-alquilo C1.3, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1.6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino.

En algunas realizaciones, CyA es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R²⁰.

En algunas realizaciones, CyA es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²⁰En algunas realizaciones, CyA es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20

En algunas realizaciones, CyA es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²⁰; en donde opcionalmente dos sustituyentes R²⁰adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹.

En algunas realizaciones, cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, NO2, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, y S(O)2NR^c2R^d2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹; o dos sustituyentes R²⁰adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹.

En algunas realizaciones, cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ariloC6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, NO2, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, y S(O)2NR^c2R^d2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹; o dos sustituyentes R²⁰adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹.

En algunas realizaciones, cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, y NR^c2C(O)NR^c2R^d2; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹; o dos sustituyentes R²⁰adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹.

En algunas realizaciones, cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, y NR^c2C(O)OR^a2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹; o dos sustituyentes R²⁰adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3.7 fusionado está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹.

En algunas realizaciones, cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, halo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, y NR^c2C(O)NR^c2R^d2; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹; o dos sustituyentes R²⁰adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.

En algunas realizaciones, cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo Ci ^-6, haloalquilo Ci ^-6, cicloalquilo C3-10, halo y OR^a2; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹; o dos sustituyentes R²⁰adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹.

En algunas realizaciones, cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3 y halo; en donde dichos alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹; o dos sustituyentes R²⁰adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹.

En algunas realizaciones, cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹. En algunas realizaciones, cada R²¹se selecciona independientemente de heterocicloalquilo de 4-10 miembros o NR^c4R^d4. En algunas realizaciones, cada R^c4y R^d4se selecciona independientemente de H o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R²⁰es CH2-NH(alquilo C1-⁶), heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CH2-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros). En algunas realizaciones, R²⁰es CH2NHCH3, CH2NH(i-propilo), CH2-azetidinilo, CH2NH(CH2)CH3, o CH(CH3)(NHCH3).

En algunas realizaciones, R²⁰es halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, CH2-NH(alquilo C1-6), heterocicloalquilo de 4-6 miembros o CH2-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros). En algunas realizaciones, R²⁰es fluoro, metilo, trifluorometilo, CH2NHCH3, CH2NH(i-propilo), CH2-azetidinilo, CH2NH(CH2)CH3, o CH(CH3)(NHCH3).

En algunas realizaciones, cada R²⁰se selecciona independientemente de metilo, trifluorometilo, ciclopropilo sustituido con metanamina, fluoro, cloro, hidroxi, metoxi, etoxi, , C(O)NH(CH2)2OCH3, CO-(3-metoxiazetidin-1-ilo), NHC(O)-ciclobutilo, NHC(O)-benzilo, metilamino, dimetilamino, NHC(O)CH²-(pirrolidin-1-ilo), NHC(O)-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo), NH(CO)CH2-(ciclopentilo), NHC(O)CH²-(piridin-3-ilo), NHC(O)CH²-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilo), NHC(O)-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-ilo), NHC(O)CH(CH³)-(pirrolidin-1-ilo), NHC(O)NH(CH2)2OCH3, NHC(O)CH2-(azetidin-1-ilo), NHC(O)CH²-(3,3-dimetilazetidin-1-ilo), NHC(O)O-(1-metilpiperidin-4-ilo), NHC(O)CH2-(dimetilamino), NHC(O)CH²-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo), NHC(O)(CH2)2-(dimetilamino), NHC(O)CH2CN, (metilamino)metilo, azetidin-1-ilmetilo, CH²NH-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo), (isopropilamino)metilo, ciclobutil-NHCH(CH3)2, (metilamino)etilo, (CH²)²NH-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo), (CH²)²NH-(1-isopropilazetidin-3-ilo), OCH2-(azetidin-2-ilo), tetrahidro-2H-piran-4-iloxi, OCH²-(piridin-4-ilo), OC(^o)ⁿ(CH3)2, OC(O)-(morfolin-4-ilo), CH2NH-(piridin-5-ilo), CH²NH-(1-metil-1H-pirazol-3-ilo), CH2NH(CH2)2OH, CH2NH-ciclopropilo, (3-metoxipiperidin-1-il)metilo, (etilamino)metilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 3-metoxiazetidin-1-il)metilo, pirrolidin-2-ilo, 1 -metilpirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, CH2NHCH2CF3, CH²NH-(3-ciclobutan-1-ol), (1-pirrolidin-3-ol)metilo, CH2NHCH2C(CH3)2OH, CH²NHCH²-(1-metil-1H-imidazol-4-ilo), CH²NHCH²-(oxazol-4-ilo), CH2NHCH2CN, CH(CH3)NH(CH3), CH2NHC(O)CH3, CH2NHC(O)O(CH3), difluorometoxi, cianometil, aminometil, (hidroxil)metilo, amino, CH²(3,3-dimetilazetidin-1-ilo), CH²NH-(3-metoxiciclobutilo), CH²NHCH²-(1-metilciclopropilo), y morfolinilo.

En algunas realizaciones, cada R²⁰se selecciona independientemente de metilo, trifluorometilo, ciclopropilo sustituido con metanamina, fluoro, cloro, hidroxi, metoxi y etoxi. Por ejemplo, cada R²⁰es independientemente metoxi o fluoro.

En algunas realizaciones, CyA se selecciona de 2-fluoro-6-metoxifenilo, 1-[1-(3-fluoro-5-fenil)ciclopropil]metanamina, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 1 -hidroxi-3,5-difluoro-fen-4-ilo, 2-fluoro-6-metilfenilo, 2-etoxi-6-fluorofenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo y 2-fluoro-6-(trifluorometil)fenilo.

R¹es Cy¹. En ciertas realizaciones, Cy¹se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰.

En algunas realizaciones, Cy¹es tiazolilo, isoxazolilo, piperazinonilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, imidazolilo o pirimidinilo; cada uno está opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10

En algunas realizaciones, Cy1 es pirazolilo opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10 En algunas realizaciones, Cy1 es pirazolilo opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado independientemente de R10 En algunas realizaciones, R10 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, Cy1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo). En algunas realizaciones, Cy1 es 1-metil-7H -pirazol-4-ilo. En algunas realizaciones, Cy1 es 1-etil-7H -pirazol-4-ilo.

En ciertas realizaciones, Cy1 es tiazolilo, isoxazolilo, piperazinonilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo o fenilo; cada uno está opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10.

En ciertas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1 S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.

En ciertas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, y NRc1C(O)Rb1; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.

En algunas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1, y NRc1Rd1; en donde dichos alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.

En ciertas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN y ORa1; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ariloC6-10y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.

En algunas realizaciones, cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-C1.3 alquileno, 4-10 miembros heterocicloalquil-C1-3 alquileno, C6-10 arilo-C1-3 alquileno, 5 10 miembros heteroarilo-alquileno C1.3, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, y NRc3C(O)ORa3; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1.3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1.3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12.

En algunas realizaciones, cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, y NRc3C(O)Rb3; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12.

En algunas realizaciones, cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, ORa3, C(O)ORa3; en donde dichos alquilo C1-6, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R12.

En algunas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de metilo, bromo, fluoro, CN, etilo, metoxi, 4-morfolinilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-3-oxopiperazina-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 3-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-ilo, 4-(metilsulfonil)piperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-isopropilpiperazin-1-ilo, 4-ciclopropil-3-oxopiperazin-1-ilo, 4-(metilsulfonil)piperazin-1-ilo, 4-bromo-fenilo, 4-cianofenilo, 4-piridilo, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-metoxipiperidin-1-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, etilmetilamino, ciclopropilo, etilo, 2-cianofenilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, azetidin-3-ilo, hidroxietilo, 4-metoxipiperidin-1-ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, 4-metilcarbonilpiperazin-1-ilo y 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, amino, 2-hidroxipropilamino, (1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metilamino y 3-cianociclopentilamino.

En ciertas realizaciones, cada R10 se selecciona independientemente de metilo, bromo, fluoro, CN, etilo, metoxi, 4-morfolinilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-3-oxopiperazina-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 3-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-ilo, 4-(metilsulfonil)piperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-isopropilpiperazin-1-ilo, 4-ciclopropil-3-oxopiperazin-1-ilo, 4-(metilsulfonil)piperazin-1-ilo, 4-bromo-fenilo, 4-cianofenilo y 4-piridilo.

En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula II:

en donde CyA y R1 son como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula III:

en donde

aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula IV:

en donde n es 1, 2, 3 o 4; y R1 y R20 son como se describen en la presente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula Va:

en donde nes 1, 2, 3 o 4; y R20 y Cy1 son como se describen en la presente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula Val:

en donde n es 1, 2, 3 o 4; y R20 y R10 son como se describen en la presente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, n de la Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va y Fórmula Va1 es 2. En algunas realizaciones, n de la Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va es 2.

En algunas realizaciones, n de la Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va y Fórmula Va1 es 1. En algunas realizaciones, n de la Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va es 1.

En algunas realizaciones, n de la Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va y Fórmula Va1 es 3. En algunas realizaciones, n de la Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va es 3.

En algunas realizaciones, n de la Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va y Fórmula Va1 es 4.

En algunas realizaciones, cada R20 de la Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va, es independientemente metoxi o fluoro. En algunas realizaciones, cada R20 de la Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va y Fórmula Va1 es independientemente metoxi o fluoro.

En algunas realizaciones, uno o más de los hidrógenos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente se reemplazan o sustituyen con deuterio.

En algunas realizaciones:

R1 es Cy1;

Cy1 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un carbono que forma el anillo y heteroátomos 1, 2, 3 o 4 que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;

R2 es H;

cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C^3, heterocicloalquilo de 6-10 miembros-alquileno C^3, arilo C6-10-alquileno C^3, heteroarilo de 5-10 miembros alquileno-C1-3, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NOR^a1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)²R^b1, NR^c1S(O)²NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)2R^b1, y S(O)2NR^c1R^d1; en donde dichos alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 6-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembrosalquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

o dos sustituyentes R¹⁰tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro, o un anillo de cicloalquilo C3-6 espiro; en donde cada anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro tiene por lo menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2 o 3 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro y el anillo de cicloalquilo C3-6 espiro están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R¹¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1.3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1.3, halo, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)2R^b3, NR^c3S(O)2NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)2R^b3, y S(O)2NR^c3R^d3; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4 10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1.3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²; cada R¹²se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, Cn , OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)²R^b5, NR^c5S(O)2NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)2R^b5, y S(O)2NR^c5R^d5; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-⁶, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1.3, arilo C6-10-alquileno C1.3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1.3, halo, CN, CN, NO2, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NOR^a2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)²R^b2, NR^c2S(O)²NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, y S(O)2NR^c2R^d2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1.3 y heteroarilo de 5-10 miembrosalquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R²¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1.3, arilo C6-10-alquileno C1.3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1.3, halo, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)2R^b4, NR^c4S(O)2NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)2R^b4, y S(O)2NR^c4R^d4; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4 10 miembros-alquileno C1.3, arilo C6-10-alquileno C1.3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

o dos sustituyentes R²¹tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-7 espiro; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del anillo de cicloalquilo C3-7 espiro está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 espiro está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²; cada R²²se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)²R^b6, NR^c6S(O)2NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)2R^b6, y S(O)2NR^c6R^d6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-⁶, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada R^a1, R^c1y R^d1se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-1 heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R^b1se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R^e1se selecciona independientemente de H, CN, alquilo Ci ^-6, haloalquilo Ci ^-6, alquiltio Ci ^-6, alquilsulfonilo Ci ^-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;

cada R^a2, R^{c 2}y R^d2, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R^b2se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R^e2se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;

cada R^a3, R^{c 3}y R^d3, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²;

cada R^b4se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

cada R^a5, R^c5y R^d5, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquileno C1.2, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-alcoxi C1.3, HO-alcoxi C1.3, HO-alquilo C1.3, ciano-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1.3, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino Ci ^-6y di(alquilo Ci ^-6)aminocarbonilamino.

En algunas realizaciones:

R¹es Cy¹;

Cy¹se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un carbono que forma el anillo átomo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰;

CyA es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²⁰;

R²es H;

cada R¹⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, NO2, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, y NR^c1C(O)OR^a1; en donde dichos alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R¹¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, arilo C6-10, heteroarilo de 10 miembros, halo, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)2R^b3, y S(O)2NR^c3R^d3; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²;

cada R¹²se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, halo, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)2R^b5, NR^c5S(O)2NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)2R^b5, y S(O)2NR^c5R^d5; en donde dichos alquilo C1-⁶, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3.10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, NO2, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, y NR^c2C(O)OR^a2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R²¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, halo, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, y NR^c4C(O)OR^a4; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

cada R²²se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, fenilo, halo, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, y NR^c6C(O)OR^a6;

cada R^a1, R^c1y R^d1se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6;

cada R^b1se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R^a2, R^c2y R^d2se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6;

cada R^b2se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6; cada R^a3, R^c3y R^d3se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6;

cada R^b3se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 y fenilo; cada R^a4, R^c4y R^d4se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6y fenilo;

cada R^b4se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6y fenilo;

cada R^a5, R^c5y R^d5, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6;

cada R^b5se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; cada R^a6, R^c6y R^d6se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6;

cada R^b6se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-2, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-alcoxi C1-3, HO-alcoxi C1-3, HO-alquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino.

En algunas realizaciones:

R¹es Cy¹;

Cy¹se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del heteroarilo de 5-10 miembros y del heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰;

R²es H;

cada R¹¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, Cⁿ, OR^a3, C(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, S(O)2R^b3, y S(O)2NR^c3R^d3; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²;

cada R¹²se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6y halo; cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo y OR^a2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R²¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 y halo; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

cada R²²se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, fenilo, halo, NR^c6R^d6y NR^c6C(O)R^b6;

cada R^a1se selecciona independientemente de H y alquilo C1.6;

cada R^a2se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6; cada R^a3, R^c3y R^d3se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6;

cada R^b3se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 y fenilo; cada R^c6y R^d6se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.

⁶; y

cada R^b6se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6.

En algunas realizaciones:

R¹es Cy¹;

Cy¹se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰;

CyA es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²⁰; R²es H;

cada R¹⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN y OR^a1; en donde dichos cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R¹¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, CN y S(O)2R^b3; en donde dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²;

cada R¹²es alquilo C1-6;

cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, halo y OR^a2; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R²¹es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

cada R²²es independientemente NR^c6R^d6;

cada R^a1es alquilo C1-6;

cada R^a2se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;

cada R^b3es alquilo C1.6; y

cada R^c6y R^d6es H.

En algunas realizaciones:

R1 es Cy¹;

Cy¹se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del heteroarilo de 5-10 miembros y del heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C^3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰;

R²es H;

cada R¹⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, NO2, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^C1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, y NR^c1C(O)OR^a1; en donde dichos alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R¹¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, Cⁿ, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)2R^b3, y S(O)2NR^c3R^d3; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²;

cada R¹²se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, halo, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)2R^b5, NR^c5S(O)2NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)2R^b5, y S(O)2NR^c5R^d5; en donde dichos alquilo C1 ⁶, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1.3, halo, N, NO2, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, y NR^c2C(O)OR^a2; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R²¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, Cn , OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, y NR^c4C(O)OR^a4; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

cada R²²se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, y NR^c6C(O)OR^a6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente seleccionado independientemente de Rg;

cada R^a1, R^c1y R^d1se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 y cicloalquilo C3-10; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R^a2, R^c2y R^d2se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R^b2se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros; dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R^a3, R^c3y R^d3se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6;

cada R^b3se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 y fenilo; cada R^a4, R^{c 4}y R^d4, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

o cualquier R^c4y R^d4unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

cada R^b6se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6; cada Rg se selecciona independientemente de O^h, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquileno C1.2, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo C1.

3, alcoxi C1-3-alcoxi C1.3, HO-alcoxi C1.3, HO-alquilo C1-3, ciano-alquilo C1.3, H2N-alquilo C1.3, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1.6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.6, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino.

En algunas realizaciones:

R1 es Cy¹;

Cy¹se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del heteroarilo de 5-10 miembros y del heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C^6-10y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰;

R²es H;

cada R¹⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ariloC6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, Cn , OR^a1, C(O)NR^c1R^d1, y NR^c1R^d1; en donde dichos alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, ariloC6-10y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R¹¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ariloC6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, OR^a3, C(O)OR^a3, C(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, S(O)2R^b3, y S(O)2NR^c3R^d3; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionado de R¹²;

cada R¹²se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, halo y CN;

cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, halo, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2y NR^c2C(O)NR^c2R^d2; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R²¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, Cⁿ, OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4,y NR^c4C(O)OR^a4; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

cada R²²se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, CN, OR6a, NR^c6R^{d 6}, y NR^c6C(O)R^b6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada R^a1, R^c1y R^d1se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R^a2, R^c2y R^d2se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R^b2se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R^b3se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 y fenilo; cada R^a4, R^c4y R^d4se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

cada R^b4se selecciona independientemente de alquilo C1-6;

cada R^a6se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;

cada R^c6y R^d6se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.

⁶;

cada R^b6se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6.

En algunas realizaciones:

R¹es Cy¹;

Cy¹se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del heteroarilo de 5-10 miembros y del heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰;

R²es H;

cada R¹⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, OR^a1, C(O)NR^c1R^d1, y NR^c1R^d1; en donde dichos cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹;

cada R¹¹se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, CN, OR^a3, C(O)OR^a3, y S(O)2R^b3; en donde dichos alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²;

cada R¹²es alquilo C1-6, halo o CN;

cada R²⁰se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, halo, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, y NR^c2C(O)NR^c2R^d2; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹; o dos sustituyentes R²⁰adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R²¹es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4,y NR^c4C(O)OR^a4; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ariloC6-10y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

cada R²²se selecciona independientemente de alquilo C1-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4 7 miembros, CN, OR^a6y NR^c6R^d6; en donde dichos alquilo C1-6 y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada R^a2, R^c2y R^d2se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

0 cualquier R^c2y R^d2unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹;

cada R^a3se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;

cada R^b3es alquilo C1-6;

cada R^a4, R^c4y R^d4se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²;

cada R^b4se selecciona independientemente de alquilo C1-6;

cada R^a6se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;

cada R^c6y R^d6es H.

Se aprecia además que ciertas características de la invención que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización (mientras que se pretende que las realizaciones se combinen como si estuvieran escritas en múltiples formas dependientes). Al contrario, varias características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por tanto, se contempla que las características descritas como realizaciones de los compuestos de Fórmula (I) puedan combinarse en cualquier combinación adecuada.

En varios lugares de la presente memoria descriptiva, se divulgan ciertas características de los compuestos en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que tal divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, se pretende específicamente que el término "alquilo C1-6" describa individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C⁶.

El término "de n miembros", donde n es un número entero, típicamente describe el número de átomos que forman el anillo en una fracción donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.

En varios lugares de la presente memoria descriptiva, pueden describirse variables que definen grupos de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R")n- incluye tanto -NR(CR'R")n- como -(CR'R")nNR- y se pretende que divulgue cada una de las formas individualmente. Donde la estructura requiere un grupo de enlace, se entiende que las variables de Markush enumeradas para ese grupo son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno o grupo arileno de enlace, respectivamente.

El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como "sustituyente" unido a otro grupo. El término "sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, cuando dicha sustitución está permitida. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un único sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno.

El término "Cn-m" indica un intervalo que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6 y similares.

El término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de fracciones alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores como 2-metil-1 -butilo, npentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares.

El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de n a m carbonos. En algunas realizaciones, la fracción alquenilo contiene de 2 a 6, d e 2 a 4 o d e 2 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, npropenilo, isopropenilo, n-butenilo, see -butenilo y similares.

El término "alquinilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.

El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces C-H reemplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. El término "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, etan-1,2-diilo, etan-1,1 -diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, propan-1,1-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.

El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de Fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), f-butoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

El término "amino" se refiere a un grupo de Fórmula -NH2.

El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).

El término "ciano" o "nitrilo" se refiere a un grupo de Fórmula -C=N, que también puede escribirse como -CN.

Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl o Br. En algunas realizaciones, los grupos halo son F.

El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno. El término " haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene de n a m átomos de carbono y de por lo menos uno hasta {2(de n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, los átomos de halógeno son átomos de fluoro. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCh, CHCh, C2Cl5 y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.

El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de Fórmula -O-haloalquilo, en donde el grupo haloalquilo es como se ha definido anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como un sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando se une al carbono, o se une a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo N-óxido. En algunas realizaciones, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).

El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando se une al carbono.

El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tienen (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados donde n es un número entero).

El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 anillos fusionados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es naftilo.

El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene por lo menos un miembro del anillo de heteroátomos seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo de heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N que forma el anillo en una fracción heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5-10 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo de cinco miembro o seis miembros. En otras realizaciones, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo bicíclico fusionado de ocho miembros, nueve miembros o diez miembros. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, piridinilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluyendo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- y 2,6-naftiridina), indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, imidazo[1,2-£)]tiazolilo, purinilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es piridona (por ejemplo, 2-piridona).

Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos en el anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos de anillo de cinco miembros ejemplares incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.

Un anillo heteroarilo de seis miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Ejemplos de heteroarilos de anillo de seis miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.

El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático (monocíclico, bicíclico o policíclico), que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclados. El término "cicloalquilo Cn-m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono en los miembros del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6 o 7 carbonos que forman el anillo (C3-7). En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 miembros en el anillo, de 3 a 5 miembros en el anillo o de 3 a 4 miembros en el anillo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C3-6. Los átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunas realizaciones, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo las fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo de cicloalquilo, por ejemplo ,derivados de benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo, que tiene por lo menos un miembro del anillo de heteroátomos seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene 4-10 miembros del anillo, 4-7 miembros del anillo o 4-6 miembros del anillo. Dentro del término "heterocicloalquilo" se incluyen los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono- o bicíclicos (por ejemplo, que tiene dos anillos fusionados o con puente) o espirocíclicos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono y los heteroátomos que forman el anillo de un grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido u otro enlace oxidado (por ejemplo, C(O), S(O), C(S) o S(O)2, N-óxido, etc.) o puede cuaternizarse un átomo de nitrógeno. El grupo heterocicloalquilo puede unirse a través de un átomo de carbono que forma el anillo o un heteroátomo que forma el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 enlaces dobles. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 enlaces dobles. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo de heterocicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo que forma el anillo, incluyendo un átomo que forma el anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxopiperazin-1-ilo, 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinonilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, tropanilo, benzodioxol y tiomorfolino.

En ciertos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos pueden unirse a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo está unido en la posición 3.

Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Se pretenden todos los estereoisómeros, como los enantiómeros y los diastereómeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. También pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares, y en la presente invención se contemplan todos estos isómeros estables. S describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.

La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sales ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R o diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.

La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución en una columna compactada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de solvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la técnica.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras realizaciones, los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales del compuesto puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se indique lo contrario.

Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imídico, pares de lactama-lactima, pares de enamina-imina y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1H-y 2H-isoindol y 1H-y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estar bloqueadas estéricamente en una forma por sustitución apropiada.

Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención pueden reemplazarse o sustituirse con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye por lo menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden reemplazarse o sustituirse por deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. En la técnica se conocen métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765). Los compuestos marcados isotópicamente pueden usarse en varios estudios, como espectroscopia de NMR, experimentos de metabolismo y/o ensayos.

La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. (A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). El término "compuesto, como se usa en la presente, se pretende que incluya todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. También se pretende que el término se refiera a los compuestos de las invenciones, independientemente de cómo se preparen, por ejemplo, sintéticamente, a través de un proceso biológico (por ejemplo, metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de los mismos.

Todos los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en la presente y las sales de los mismos pueden presentarse en varias formas y pueden, por ejemplo, tomar la forma de solvatos, incluyendo los hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma de estado sólido, como un polimorfo o un solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, la referencia en la memoria descriptiva a los compuestos y sales de los mismos debe entenderse que abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o las sales de los mismos, están sustancialmente aisladas. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está por lo menos parcial o sustancialmente separado del entorno en donde se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 97%, o por lo menos aproximadamente el 99% en peso de los compuestos de la invención, o sales de los mismos.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.

La expresión "temperatura ambiente", como se usa en la presente, se entiende en la técnica y se refiere de manera general a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20° C a aproximadamente 30° C.

La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente incluyen las formas de N-óxido.

Síntesis

Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles, como las de los esquemas siguientes.

Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la técnica puede seleccionar los solventes adecuados para un paso de la reacción particular.

La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados, puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica. La química de los grupos protectores se describe, por ejemplo, en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., (Wiley, 2006).

Las reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos puede monitorizarse mediante medios espectroscópicos, como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o mediante métodos cromatográficos como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC).

Los esquemas siguientes proporcionan una guía general en relación con la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la técnica entenderá que las preparaciones que se muestran en los Esquemas pueden modificarse u optimizarse usando conocimientos generales de química orgánica para preparar varios compuestos de la invención.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, usando un proceso como se ilustra en los esquemas siguientes.

Los compuestos de Fórmula (I) y aquellos con varias sustituciones en la posición R1 pueden prepararse usando un proceso como se ilustra en el Esquema 1. En el proceso representado en el Esquema 1, los compuestos de Fórmula 1-2 se forman después de la protección del grupo NH de los compuestos de Fórmula 1-1 con un grupo protector adecuado (por ejemplo, SEM o Boc). El sustituyente de cloro en los compuestos de Fórmula 1-2 puede convertirse en CyA mediante una serie de varias reacciones de acoplamiento cruzado diferentes, incluyendo deSuzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como Xphos Pd G2, y una base, como fosfato de potasio) o de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)), y otros, para dar los compuestos de Fórmula 1-3. La desprotección del grupo protector (por ejemplo, en condiciones ácidas, como el tratamiento con HCl o TFA) da como resultado la formación de compuestos de Fórmula 1-4. Estos compuestos pueden halogenarse adicionalmente con uno de los agentes de halogenación (por ejemplo, NIS o yodo) para formar compuestos de Fórmula 1-5. El grupo NH del anillo de pirazol de los compuestos de Fórmula 1-5 se protege con un grupo protector adecuado, como Boc o SEM, para formar compuestos de Fórmula 1-6. El sustituyente de halógeno en los compuestos de Fórmula 1-6 puede convertirse en R1 mediante una serie de diferentes reacciones de acoplamiento cruzado, incluyendo de Stille (ACS Catalysis 2015, 5, 3040-3053), de Suzuki (Tetrahedron 2002, 58, 9633- 9695), de Sonogashira (Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084 5121), de Negishi (ACS Catalysis 2016, 6, 1540-1552), de Buchwald-Hartwig amination (Chem. Sci. 2011, 2, 27-50), aminación catalizada por Cu (Org. React. 2014, 85, 1-688) y otros, para dar los compuestos de Fórmula 1-7.

Finalmente, la desprotección del grupo protector en condiciones ácidas (por ejemplo, tratamiento con HCl o TFA) da como resultado la formación de los compuestos deseados de Fórmula (I).

Esquema

Desprotección

Suzuki S e

Negishi

am nac on cat por Cu

Alternativamente, para la exploración de la sustitución en la posición CyA, pueden prepararse compuestos de Fórmula (I), usando un proceso como se ilustra en el Esquema 2. La yodación de los compuestos de Fórmula 1-1 con uno de los agentes de yodación, como yodo o NIS, forma compuestos de Fórmula 2-2. El grupo NH del anillo de pirazol de los compuestos de Fórmula 2-2 se protege con un grupo protector adecuado (por ejemplo, Boc o SEM) para formar los compuestos de Fórmula 2-3. El sustituyente de yodo en los compuestos de Fórmula 2-3 puede convertirse en R1 mediante una serie de diferentes reacciones de acoplamiento cruzado, incluyendo de Suzuki, Sonogashira, Negishi, aminación de Buchwald-Hartwig, aminación catalizada por Cu y otras, para dar los compuestos de Fórmula 2-4. El sustituyente de cloro en los compuestos de Fórmula 2-4 puede convertirse adicionalmente en CyA mediante una serie de reacciones de acoplamiento cruzado diferentes, incluyendo las de Suzuki, Stille y otras, para dar los compuestos de Fórmula 2-5. Finalmente, la desprotección del grupo protector, por ejemplo, en condiciones ácidas, como el tratamiento con HCl o TFA, da como resultado la formación de los compuestos deseados de Fórmula (I).

Los compuestos de Fórmula (la) (donde R1 es NRcC(O)Rb) pueden prepararse usando un proceso como se ilustra en el Esquema 3. En el proceso representado en el Esquema 3, los compuestos de Fórmula 3-1 reaccionan con clorhidrato de hidroxilamina para formar productos intermedios de oxima, que se convierten adicionalmnte en compuestos de Fórmula 3-2 en condiciones estándar (por ejemplo, en tratamiento con cloruro cianúrico). La ciclación tras el tratamiento de los compuestos de Fórmula 3-2 con hidrato de hidracina da como resultado compuestos de Fórmula 3-3. El grupo NH del anillo de pirazol de los compuestos de Fórmula3-3 se protege con un grupo protector adecuado (por ejemplo, Boc) para formar compuestos de Fórmula 3-4. El sustituyente de halo en los compuestos de Fórmula 3-4 puede convertirse adicionalmente en CyA mediante una serie de reacciones de acoplamiento cruzado diferentes, incluyendo las de Suzuki, Stille y otras, para dar los compuestos de Fórmula 3-5. Los compuestos de Fórmula 3-5 reaccionan con diferentes cloruros de ácido en presencia de una base, como trietilamina o DIPEA, para formar compuestos de Fórmula 3-6. Finalmente, la desprotección del grupo protector, por ejemplo, en condiciones ácidas, como tratamiento con HCl o TFA, da como resultado la formación de los compuestos deseados de Fórmula (la). Como alternativa, los compuestos de Fórmula 3-6 pueden alquilarse o arilarse y luego desprotegerse para preparar amidas en las que RC es distinto de hidrógeno.

Esquema 3

Los compuestos de Fórmula (Ib) (en donde R1 es C(O)NRcRd) pueden prepararse usando un proceso como se ilustra en el Esquema 4. En el proceso representado en el Esquema 4, los compuestos de Fórmula 1-6 se convierten en compuestos de Fórmula 4-2 en condiciones de carbonilación catalizadas por Pd, como en presencia de catalizador de Pd (por ejemplo, Pd(dppf)Ch*DCM) y base (por ejemplo, trietilamina) en atmósfera de monóxido de carbono. La hidrólisis del grupo éster en condiciones básicas, como LiOH o NaOH, forma los compuestos de Fórmula 4-3. Los compuestos de Fórmula 4-3 pueden acoplarse a una amina, HNRcRd, usando agentes de acoplamiento de amida estándar (por ejemplo, HBTU, HATU o EDC) para dar compuestos de Fórmula 4-4.

Finalmente, la desprotección del grupo protector, por ejemplo, en condiciones ácidas, como el tratamiento con HCl o TFA, da como resultado la formación de los compuestos deseados de Fórmula (Ib).

Esquema 4

Los compuestos de Fórmula (Ic) (en donde R2 es F) pueden prepararse usando un proceso como se ilustra en el Esquema 5. Como se representa en el Esquema 5, las reacciones de acoplamiento cruzado (por ejemplo, de Suzuki y Stille) con 2-bromo-3,5-difluoropiridina proporciona los compuestos de Fórmula 5-2. El tratamiento de 5-2 con LDA a -78° C seguido de inactivación con formiato de metilo da 5-3 que posteriormente se convierte en 5-4 mediante el tratamiento con hidrazina. Tras tratar con NIS, 5-4 se convierte en 5-5. El grupo NH del anillo de pirazol de 5-5 se protege con un grupo protector adecuado (por ejemplo, Boc) para formar compuestos de Fórmula 5-6. El sustituyente de yodo en 5-6 puede convertirse adicionalmente en R1 a través de una serie de reacciones de acoplamiento cruzado (por ejemplo, Suzuki, Stille, Buchwald-Hartwig y otras) para dar compuestos de Fórmula 5-7.

Finalmente, la desprotección del grupo protector proporciona los compuestos deseados de Fórmula (Ic).

Esquema 5

5-4

Suzuki,

Stille,

o Buchwald

Alternativamente, pueden prepararse compuestos de Fórmula (Ic) (en dondeR2 es F), usando un proceso como se ilustra en el Esquema 6. Como se muestra en el Esquema 6, el tratamiento de 2-bromo-3,5-difluoropiridina con LDA a -78° C seguido de inactivación con formiato de metilo da 2-bromo-3,5-difluoroisonicotinaldehído que posteriormente se reduce a (2-bromo-3,5-difluoropiridin-4-il)metanol mediante tratamiento con NaBH4. Luego, el (2-bromo-3,5-difluoropiridin-4-il)metanol se convierte en los compuestos de Fórmula 6-3 mediante reacciones de acoplamiento cruzado (por ejemplo, de Suzuki o Stille). Tras la oxidación (por ejemplo, con peryodinano de Dess-Martin), 6-3 se convierte en 5-3 que posteriormente se convierte en 5-4 mediante tratamiento con hidracina. El tratamiento de 5-4 con NIS da 5-5. El grupo NH del anillo de pirazol de 5-5 se protege con un grupo protector adecuado (por ejemplo, Boc) para formar compuestos de Fórmula 5-6. El sustituyente de yodo en 5-6 puede convertirse adicionalmente en R1 mediante una serie de reacciones de acoplamiento cruzado (por ejemplo, de Suzuki, Stille, Buchwald-Hartwig y otras) para dar los compuestos de Fórmula 5-7. Finalmente, la desprotección del grupo protector proporciona los compuestos deseados de Fórmula (Ic).

Los compuestos de Fórmula (I) y aquellos con una variedad de sustituciones en la posición R2 (anillos, cadenas de alquilo y alquenilo y varios grupos funcionales) pueden prepararse usando un proceso como se ilustra en el Esquema 7. En el proceso representado en el Esquema 7, la bromación de 5-cloro-4-metilpiridin-3-amina 7-1 con agentes de bromación (por ejemplo, bromo o NBS) forma compuestos de Fórmula 7-2. La acilación del grupo NH2 en los compuestos de Fórmula 7-2 con agentes acilantes (por ejemplo, Ac2O o AcCl) seguido del tratamiento con nitrito de amilo forma compuestos de Fórmula 7-3. Estos compuestos pueden yodarse adicionalmente con uno de los agentes de yodación (por ejemplo, NIS o yodo) para formar compuestos de Fórmula7-4. El grupo NH del anillo de pirazol en los compuestos de Fórmula 7-4 se protege con un grupo protector adecuado, como Boc o SEM, para formar compuestos de Fórmula 7-5. El sustituyente de yodo en los compuestos de Fórmula 7-5 puede convertirse en R1 mediante una serie de reacciones de acoplamiento cruzado diferentes, incluyendo de Suzuki, Stille, Negishi, aminación catalizada por Cu y otras, para dar los compuestos de Fórmula 7-6. El sustituyente de bromo en los compuestos de Fórmula 7-6 puede convertirse adicionalmente en CyA mediante una serie de reacciones de acoplamiento cruzado diferentes, incluyendo de Suzuki, Stille, Negishi y otras, para dar los compuestos de Fórmula 7-7. El sustituyente de cloro en los compuestos de Fórmula 7-7 puede convertirse adicionalmente en R2 mediante una serie de reacciones de acoplamiento cruzado diferentes, incluyendo de Suzuki, Stille, Negishi y otras, para dar los compuestos de Fórmula 7-8. Finalmente, la desprotección del grupo protector, por ejemplo, en condiciones ácidas, como el tratamiento con HCl o TFA, da como resultado la formación de los compuestos deseados de Fórmula (I).

Esquema

Protección con NH

cción

HPK1 Quinasa

Estudios exhaustivos han establecido que HPK1 es un regulador negativo de la activación de células T y células B (Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p.7013-25). Las células T de ratón deficientes en HPK1 mostraron una activación espectacularmente aumentada de la señalización proximal de TCR, una producción mejorada de IL-2 y una hiperproliferación in vitro tras la estimulación anti-CD3 (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). De manera similar a las células T, las células B knockout para HPK1 produjeron niveles mucho más altos de las isoformas IgM e IgG después de la inmunización con KLH y mostraron hiperproliferación potencialmente como resultado de la señalización mejorada de BCR. Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48. Mecanísticamente, durante la señalización de TCR o BCR, HPK1 se activa mediante la fosforilación de Tyr379 mediada por LCK/ZAP70 (células T) o SYK/LYN (células B) y su posterior unión a la proteína adaptadora SLP-76 (células T) o BLNK (células B).) (Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). HPK1 activada fosforila SLP-76 en Ser376 o BLNK en Thr152, lo que lleva al reclutamiento de la molécula de señalización 14-3-3 y la degradación final mediada por ubiquitinación de SLP-76 o BLNK (Liou, J., et al., Immunity, 2000 12(4): p. 399-408 Di Bartolo, V., et al., J Exp Med, 2007. 204(3): p. 681-91). Como SLP-76 y BLNK son esenciales para la activación de la señalización mediada por TCR/BCR (por ejemplo, ERK, fosfolipasa Cy1, flujo de calcio y activación de NFAT), la regulación por disminución mediada por HPK1 de estas proteínas adaptadoras proporciona un mecanismo de retroalimentación negativa para atenuar la intensidad de la señalización durante T activación de células o células B (Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037 48).

Las células dendríticas derivadas de la médula ósea (BDMC) de ratones knockout para HPK1 mostraron una expresión más alta de moléculas coestimuladoras (por ejemplo, CD80/CD86) y una producción mejorada de citoquinas proinflamatorias (IL-12, TNF-a, etc.), y demostraron una capacidad superior para estimular la proliferación de células T in vitro e in vivo en comparación con las DC de tipo salvaje (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009.

182(10): p. 6187-94). Estos datos sugieren que HPK1 también es un importante regulador negativo de la activación de células dendríticas (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). Sin embargo, no se han elucidado los mecanismos de señalización subyacentes a la regulación negativa mediada por HPK-1 de la activación de DC.

Por el contrario, HPK1 parece ser un regulador positivo de las funciones supresoras de las células T reguladoras (Treg) (Sawasdikosol, S. et al., The journal of immunology, 2012. 188 (suplemento 1): p. 163). Las Foxp3+ Tregs de ratón deficientes en HPK1 fueron defectuosas en la supresión de la proliferación de células T efectoras inducida por TCR y, paradójicamente, ganaron la capacidad de producir IL-2 después de la participación de TCR (Sawasdikosol, S. et al., The Journal of Immunology, 2012. 188 (suplemento 1): p. 163). Estos datos sugieren que HPK1 es un importante regulador de las funciones Treg y la autotolerancia periférica.

HPK1 también estuvo implicada en la inhibición mediada por PGE2 de la activación de células T CD4+ (Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96). Los estudios publicados en la US 2007/0087988 indicaron que la actividad de la quinasa HPK1 aumentó con la exposición a concentraciones fisiológicas de PGE2 en células T CD4+ y este efecto estuvo mediado por la activación de PKA inducida por PEG2. La proliferación de células T deficientes en HPK1 fue resistente a los efectos supresores de PGE2 (ver la US 2007/0087988). Por lo tanto, la activación de HPK1 mediada por PGE2 puede representar una vía reguladora novedosa para modular la respuesta inmunitaria.

Usos de los compuestos

La presente divulgación proporciona métodos para modular (por ejemplo, inhibir) la actividad de HPK1, dicho método comprendiendo administrar a un paciente un compuesto proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para la administración terapéutica para mejorar, estimular y/o aumentar la inmunidad en el cáncer. Por ejemplo, un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción de HPK1 puede incluir administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente descripción pueden usarse solos, en combinación con otros agentes o terapias o como adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento de enfermedades o trastornos, incluyendo los cánceres. Para los usos descritos en la presente, puede usarse cualquiera de los compuestos de la divulgación, incluyendo cualquiera de sus realizaciones.

Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroides, cáncer de glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer del pene, leucemias crónicas o agudas incluyendo la leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia de la sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluyendo los inducidos por asbesto, y combinaciones de dichos cánceres.

En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse con compuestos de la presente divulgación incluyen melanoma (por ejemplo, melanoma maligno metastásico), cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células claras), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas), cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, cáncer de colon y cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas). Además, la divulgación incluye enfermedades malignas refractarias o recurrentes cuyo crecimiento puede inhibirse usando los compuestos de la divulgación.

En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hematológicos (por ejemplo, linfoma, leucemia como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo LNH en recaída o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.

En algunas realizaciones, las enfermedades e indicaciones que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, cánceres hematológicos, sarcomas, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cánceres de hígado, cánceres de huesos, cánceres del sistema nervioso, cánceres ginecológicos y cánceres de piel.

Los cánceres hematológicos ejemplares incluyen linfomas y leucemias como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo LNH en recaída o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin, enfermedades mieloproliferativas (por ejemplo, mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET)), síndrome de mielodisplasia (MDS), linfoma linfoblástico agudo de células T (T-ALL), mieloma múltiple, linfoma cutáneo de células T, macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma mielógeno crónico y linfoma de Burkitt.

Los sarcomas ejemplares incluyen condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma y teratoma.

Los cánceres de pulmón ejemplares incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatoso y mesotelioma..

Los cánceres gastrointestinales ejemplares incluyen cánceres de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) y cáncer colorrectal.

Los cánceres del tracto genitourinario ejemplares incluyen cánceres de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma]), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) y testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).

Los cánceres de hígado ejemplares incluyen hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular y hemangioma.

Los cánceres de hueso ejemplares incluyen, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocronoma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes

Los cánceres del sistema nervioso ejemplares incluyen cánceres de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) y de la médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), así como neuroblastoma y enfermedad de Lhermitte-Duclos.

Los cánceres ginecológicos ejemplares incluyen cánceres de útero (carcinoma de endometrio), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico (cistadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de células de la granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) y trompas de Falopio (carcinoma).

Los cánceres de piel ejemplares incluyen melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, cáncer de piel de células de Merkel, lunares, nevus displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma y queloides. En algunas realizaciones, las enfermedades e indicaciones que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de células falciformes (por ejemplo, anemia de células falciformes), cáncer de mama triple negativo (TNBC), síndromes mielodisplásicos, cáncer testicular, cáncer de las vías biliares, cáncer de esófago y carcinoma urotelial.

Los cánceres de cabeza y cuello ejemplares incluyen glioblastoma, melanoma, rabdosarcoma, linfosarcoma, osteosarcoma, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas, cáncer oral, cáncer de laringe, cáncer nasofaríngeo, cánceres nasales y paranasales, cánceres de tiroides y paratiroides.

En algunas realizaciones, pueden usarse inhibidores de HPK1 para tratar tumores que producen PGE2 (por ejemplo, tumores que sobreexpresan Cox-2) y/o adenosina (tumores que sobreexpresan CD73 y CD39). La sobreexpresión de Cox-2 se ha detectado en una serie de tumores, como el cáncer colorrectal, de mama, de páncreas y de pulmón, donde se correlaciona con un mal pronóstico. Se ha informado sobreexpresión de COX-2 en modelos de cáncer hematológico como RAJI (linfoma de Burkitt) y U937 (leucemia promonocítica aguda), así como en células blásticas de pacientes. CD73 está regulado por incremento en varios carcinomas humanos, incluyendo los de colon, pulmón, páncreas y ovario. Es importante destacar que los niveles de expresión más altos de CD73 están asociados con la neovascularización, la invasividad y la metástasis del tumor y con un tiempo de supervivencia más corto del paciente en el cáncer de mama.

Los términos "individuo" o "paciente", usados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferible humanos.

La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico.

Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) como disminuir la gravedad de la enfermedad.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en la presente; por ejemplo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.

Terapias de combinación

El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples vías de señalización. Por tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzimas/proteínas/receptores, que muestren diferentes preferencias en los objetivos cuyas actividades modulan, para tratar dichas afecciones. Los ejemplos de agentes que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación incluyen inhibidores de la vía PI3K-AKT-mTOR, inhibidores de la vía Raf-MAPK, inhibidores de la vía JAK-STAT, inhibidores de la vía de beta catenina, inhibidores de la vía notch, inhibidores de la vía hedgehog, inhibidores de Pim quinasas e inhibidores de proteínas chaperonas y progresión del ciclo celular. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica implicada en una vía de señalización dada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los medicamentos en una población celular y/o reducir la toxicidad del tratamiento.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más de otros inhibidores de enzimas/proteínas/receptores para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores líquidos, como los cánceres de la sangre. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, ME^kK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento del cáncer. Los ejemplos no limitativos de inhibidores que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación para el tratamiento de cánceres incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo, AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, lucitanib, dovitinib, TAS-120, JNJ-42756493, Debio1347, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib,baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat y NLG9l9), un inhibidor de LSD1 (por ejemplo, GSK2979552, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta (por ejemplo, INCB50797 e INCB50465), un inhibidor de PI3K-gamma como un inhibidor selectivo de PI3K-gamma, un inhibidor de CSF1R (por ejemplo, PLX3397 y LY3022855), un receptor de tirosina quinasas TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina, bromo e inhibidores de los miembros extraterminales de la familia (por ejemplo, inhibidores de bromodominio o inhibidores de BET como OTX015, CPI-0610, INCB54329 e INCB57643) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos. Inhibidores de HDAC como panobinostat y vorinostat. Inhibidores de c-Met como onartumzumab, tivantnib e INC-280. Inhibidores de BTK como ibrutinib. Inhibidores de mTOR como rapamicina, sirolimus, temsirolimus, y everolimus. Inhibidores de Raf, como vemurafenib y dabrafenib. Inhibidores de MEK como trametinib, selumetinib y GDC-0973. Los inhibidores de Hsp90 (por ejemplo, tanespimicina), quinasas dependientes de ciclina (por ejemplo, palbociclib), PARP (por ejemplo, olaparib) y quinasas Pim (LGH447, INCB053914 y SGI-1776) también pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios como CD20, CD27, CD28, CD39, ^cD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, C^sFIR, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas realizaciones, la molécula del punto de control inmunitario es una molécula del punto de control inhibidor seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, ^bT^lA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-CTLA-4.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti PD-1 es SHR-1210.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CSF1R, por ejemplo, un anticuerpo anti-CSF1R. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CSF1R es IMC-CS4 o RG7155.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016, LAG525, IMP321 oGSK2831781.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518, MK-4166, MK1248, BMS-986156, MEDI1873 o GWN323.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo anti-OX40 o una proteína de fusión OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562, MEDI6469, MOXR0916, PF-04518600 o GSK3174998. En algunas realizaciones, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TIM3, por ejemplo, un anticuerpo anti-TIM3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TIM3 es MBG-453.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CD20, por ejemplo, un anticuerpo anti-CD20. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab o rituximab.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de enzimas metabólicas. En algunas realizaciones, el inhibidor de enzimas metabólicas es un inhibidor de IDO1, TDO o arginasa. Los ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen epacadostat y NGL919. Un ejemplo de un inhibidor de arginasa es CB-1158.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con anticuerpos biespecíficos. En algunas realizaciones, uno de los dominios del anticuerpo biespecífico se dirige al receptor de PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 o TGFp.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas realizaciones, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen bendamustina, mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triacenos, mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (CytoxanTM), ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobroman, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina., estreptozocina, dacarbazina y temozolomida. En algunas realizaciones, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas realizaciones, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas realizaciones, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con otros métodos para tratar cánceres, por ejemplo, mediante quimioterapia, terapia de irradiación, terapia dirigida a tumores, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Los ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citoquinas (por ejemplo, interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de células T adoptivas, viroterapia oncolítica y moléculas pequeñas inmunomoduladoras, incluyendo la talidomida o inhibidor de JAK1/2 y similares. Los compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más fármacos anticancerígenos, como agentes quimioterapéuticos. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen cualquiera de: abarelix, abiraterona, afatinib, aflibercept, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, axitinib, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bicalutamida, bleomicina, bortezombi, bortezomib, brivanib, buparlisib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cediranib, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, crizotinib, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dacomitinib, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucina, denileucina diftitox, desoxicoformicina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de droloxafina, droloxafina, enzalutamida, epidofilotoxina, epirrubicina, erlotinib, estramustina, etopósido fosfato, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, idelalisib, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitramicina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, navelbene, necitumumab, nelarabina, neratinib, nilotinib, nilutamida, nofetumomab, oserelina, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pilaralisib, pipobroman, plicamicina, ponatinib, prednisona, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, regorafenib, reloxafina, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, tegafur, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, triptorelina, mostaza de uracilo, valrubicina, vandetanib, vinblastina, vincristina, vinorelbina vorinostat y zoledronato.

Otros agentes contra el cáncer incluyen terapias de anticuerpos como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras como CTLA-4 (por ejemplo, ipilimumab o tremelimumab), 4-1BB, anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, o anticuerpos contra citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.). Los ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación para el tratamiento de cáncer o infecciones como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias incluyen, pero no se limitan a, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.

Otros agentes anticancerígenos incluyen inhibidores del trastorno proliferativo celular asociado a quinasas. Estas quinasas incluyen, pero no se limitan as, Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, quinasas receptoras de efrina, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx., GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk y SGK.

Otros agentes anticancerígenos también incluyen aquellos que bloquean la migración de células inmunitarias, como los antagonistas de los receptores de quimiocinas, incluyendo CCR2 y CCR4.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.

Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y descrito en la presente, o sales de los mismos pueden combinarse con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citoquinas inmunoestimuladoras. Los ejemplos no limitativos de vacunas tumorales que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citoquina GM-CSF.

Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las Fórmulas descritas en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden usarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, las células tumorales se transducen para expresar GM-CSF. En algunas realizaciones, las vacunas contra tumores incluyen proteínas de virus implicados en cánceres humanos como virus del papiloma humano (HPV), virus de la hepatitis (VHB y VHC) y virus del sarcoma del herpes de Kaposi (KHSV). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con antígenos específicos de tumores como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las Fórmulas descritas en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las realizaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden combinarse con inmunización con células dendríticas para activar potentes respuestas antitumorales.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que dirigen células efectoras que expresan el receptor Fe alfa o Fe gamma a células tumorales. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con péptidos macrocíclicos que activan la capacidad de respuesta inmunitaria del huésped.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.

Los agentes antivirales adecuados contemplados para su uso en combinación con los compuestos de la presente divulgación pueden comprender inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos y nucleótidos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI), inhibidores de proteasa y otros fármacos antivirales.

Los NRTI adecuados de ejemplo incluyen zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (también llamado beta-L-D4C y denominado beta-L-2',3'-dicleoxi-5-fluorocitideno); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano); y lodenosina (FddA). Los NNRTI adecuados típicos incluyen nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindiona) y (+)-calanolida A (NSC-675451) y B. Los inhibidores de proteasa adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959), ritonavir (ABT-538), indinavir (MK-639), nelfnavir (AG-1343), amprenavir (141W94), lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; y AG-1 549. Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafuside y Yissum Proyecto N° 11607.

Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, pueden administrarse simultáneamente, por separado, secuencialmente o en combinación (por ejemplo, para más de dos agentes).

Formulación, formas de dosificación y administración

Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas que se describen en la presente, un compuesto como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquiera de las realizaciones de los mismos y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y pueden administrarse por una variedad de vías, dependiendo de si se indica un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, espráis, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.

Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo típicamente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta al 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

Al preparar una formulación, puede molerse el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, puede ajustarse el tamaño de partícula mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mesh.

Los compuestos de la invención pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Pueden prepararse preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención mediante procesos conocidos en la técnica, ver, por ejemplo, la WO 2002/000196.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina silicificada comprende aproximadamente el 98% de celulosa microcristalina y aproximadamente el 2% de dióxido de silicio p/p.

En algunas realizaciones, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un componente seleccionado de celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas realizaciones, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas realizaciones, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (por ejemplo, Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (por ejemplo, Methocel K00LV™). En algunas realizaciones, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (por ejemplo, PolyoxWSR 1105™).

En algunas realizaciones, para producir la composición se usa un proceso de granulación en húmedo. En algunas realizaciones, para producir la composición se usa un proceso de granulación en seco.

Las composiciones pueden formular en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (por ejemplo, por lo menos de grado alimentario nacional, generalmente por lo menos de grado analítico y más típicamente por lo menos de grado farmacéutico). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente bajo los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la U.S. Food and Drug Administration. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en pleno cumplimiento de todas las normas de Buenas Prácticas de Fabricación de la Administración de la U.S. Food and Drug Administration.

El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio intervalo de dosificaciones y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto que realmente se administre será determinada habitualmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo, por ejemplo, con el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad), y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.

Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo típicamente se dispersa de manera uniforme por toda la composición para que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.

Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender una dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyendo una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y las composiciones de la presente invención para su administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito con anterioridad. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una máscara facial, máscara de tienda o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.

Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilen glicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más de otros componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes como, por ejemplo,, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente un 0,1, por lo menos aproximadamente un 0,25, por lo menos aproximadamente un 0,5, por lo menos aproximadamente un 1, por lo menos aproximadamente un 2 o por lo menos aproximadamente un 5% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que están asociados opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.

La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán de la afección patológica que se esté tratando, así como del criterio del practicante clínico tratante, dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.

Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, la preparación liofilizada combinándose con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferible de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.

La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo, por ejemplo, con el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad), y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de estudios in vitro o sistemas de prueba de modelos animales.

Compuestos marcados y métodos de ensayo

Los compuestos de la presente divulgación pueden ser útiles además en investigaciones de procesos biológicos en tejidos normales y anormales. Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a colorantes fluorescentes, marcadores de espín, metales pesados o compuestos radiomarcados proporcionados en la presente que serían útiles no solo en técnicas de imagenología sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la proteína HPK1 en muestras de tejido, incluyendo las humanas, y para identificar ligandos de HPK1 mediante la inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de unión a HPK1 que contienen tales compuestos marcados.

La presente invención incluye además compuestos sustituidos isotópicamente de la divulgación. Un compuesto "isotópicamente sustituido" es un compuesto de la invención en donde uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica o número de masa diferente. Los compuestos de la invención pueden contener isótopos en abundancia natural como se encuentran en la naturaleza. Los compuestos de la invención también pueden tener isótopos en cantidades mayores que las que se encuentran en la naturaleza, por ejemplo, incorporando sintéticamente isótopos de baja abundancia natural en los compuestos de la invención para que se enriquezcan en un isótopo particularmente útil (por ejemplo, 2H y 13C). Debe entenderse que un compuesto "radiomarcado" es un compuesto que ha incorporado por lo menos un isótopo que es radiactivo (por ejemplo, radionúclido), por ejemplo, 3H y 14C. Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a 3H (también escrito como T de tritio), 1C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. En algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. Para los ensayos de competencia y marcado de HPK1 in vitro, generalmente será más útiles los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, o 35S . Para aplicaciones de radioimagenología los más útiles, serán generalmente 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.

Específicamente, un compuesto marcado de la invención puede usarse en un ensayo de selección para identificar y/o evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse para determinar su capacidad de unirse a una proteína de HPK1 monitorizando su variación de concentración cuando entra en contacto con HPK1, mediante el seguimiento del marcado. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una proteína de HPK1 (es decir, compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la proteína HPK1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de selección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. Por consiguiente, se controla la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y así se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.

Kits

La presente divulgación también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de HPK1, como cáncer o infecciones, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o cualquiera de sus realizaciones. Tales kits pueden incluir además uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También pueden incluirse en el kit instrucciones, ya sea como prospectos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que se administrarán, las pautas para la administración y/o las pautas para mezclar los componentes.

La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha descubierto que los compuestos de los Ejemplos inhiben la actividad de HPK1 de acuerdo con por lo menos un ensayo descrito en la presente.

EJEMPLOS

A continuación se proporcionan los procedimientos experimentales para los compuestos descritos en la presente e incluyendo los de la invención. Las purificaciones por LC-MS preparativas de algunos de los compuestos preparados se realizaron en sistemas de fraccionamiento dirigido por masas de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para la operación de estos sistemas se han descrito en detalle en la bibliografía. Ver, por ejemplo, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Los compuestos separados se sometieron típicamente a espectrometría de masas por cromatografía líquida analítica (LCMS) para comprobar la pureza en las siguientes condiciones: Instrumento, Agilent serie 1100, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ C-ia, tamaño de partícula de 5 |jm, 2,1 x 5,0 mm, Tampones: fase móvil A: TFA al 0,025% en agua y fase móvil B: acetonitrilo, gradiente del 2% al 80% de B en 3 minutos con caudal de 2,0 ml/minuto.

Algunos de los compuestos preparados también se separaron a escala preparativa mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (RP-HPLC) con detector MS o cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones típicas de la columna de cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa de fase inversa (RP-HPLC) son las siguientes:

pH = 2 purificaciones: columna Waters Sunfire™ C18 tamaño de partícula de 5 jm, de 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: TFA al 0,1% (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal era de 30 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de optimización del método específico del compuesto como se describe en la bibliografía (ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)). Típicamente el caudal usado con la columna de 30 x 100 mm era de 60 ml/minuto.

pH = 10 purificaciones: columna Waters XBridge C18 tamaño de partícula de 5 jm, de 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: NH4OH al 0,15% en agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue de 30 ml/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de optimización de método específico del compuesto como se describe en la bibliografía (ver Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)). Típicamente, el caudal de flujo usado con una columna de 30 x 100 mm era de 60 ml/minuto.

El agua desgasificada se refiere al agua donde el oxígeno disuelto ha sido desplazado por nitrógeno mediante un procedimiento de burbujeo de nitrógeno a través del agua durante 15 minutos.

Ejemplo 1. W-(5-(2-Fluoro-6-metoayfeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-N)benzamida

Paso 1. 2-Bromo-5-fluoroisonicotinonitrílo

Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (2,73 g, 39,2 mmol) a una solución de 2-bromo-5-fluoroisonicotinaldehído (Combi-Blocks, 2,0 g, 9,80 mmol) en 2-propanol (19,61 ml). La mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y luego el solvente se eliminó al vacío. El residuo se volvió a disolver en EtOAc. La fase orgánica se lavó con la solución saturada de NaHCO3 y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó al vacío para dar la oxima.

Se añadió lentamente cloruro cianúrico (2,41 g, 13,04 mmol) a DMF (19,61 ml) a 0° C. Una vez que se hubo disuelto por completo, se añadió lentamente la oxima obtenida a 0° C a esta solución y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego la reacción se inactivó con agua. El producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron a presión reducida. El producto bruto obtenido se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (1 g, 51%).

Paso 2. 5-Bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-amina

Se añadió solución acuosa de hidracina (0,6 ml, 10 mmol) a una solución de 2-bromo-5-fluoroisonicotinonitrilo (1,0 g, 4,98 mmol) en etanol (15 ml). Después de agitar a reflujo durante 2 horas, se evaporó el solvente y el producto bruto obtenido se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS calculada para C6H6BrN4 (M+H)+ m/z = 213.0; encontrado 213.1.

Paso 3. 3-Amino-5-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,127 g, 5,16 mmol) a una solución de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-amina (1,0 g, 4,69 mmol) y trietilamina (0,785 ml, 5,63 mmol) en CH2Ch (15 ml). Después de agitar a t.a. durante 1 hora, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ (1,4 g, 87%). LCMS calculada para CnH14BrN4O2 (M+H)+ m/z = 313.0; encontrado 313.0.

Paso 4. 3-Amino-5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Se colocaron 3-amino-5-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de tere-butilo (1,0 g, 3,19 mmol), ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borónico (0,814 g, 4,79 mmol), doro(2-dicidohexilfosfino-2',4l,6l-trilsopropil-1,1lbifenil)[2-(2|-amino-1,1-bifenil)]paladio(N) (Pd XPhos G2 ) (0,251 g, 0,319 mmol) y fosfato de potasio (1,356 g, 6,39 mmol) en un matraz, y el matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Luego se añadieron dioxano (20 ml) y agua desgasificada (2 ml) y la reacción se agitó a 90° C durante 2 h. Después de enfriar at.a., la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ (1,05 g, 92%). LCMS calculada para C1sH20FN4O3 (M+H)+m/z = 359.2; encontrado 359.2.

Paso 5. N-(5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pimzolo[3,4-e]piridin-3-il)benzamida

Se añadió cloruro de benzoilo (6,47 mg, 0,046 mmol) a una solución de 3-amino-5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de tere -butilo (15 mg, 0,042 mmol) y DIPEA (10,97 pl, 0,063 mmol) en THF (1 ml). Después de agitar a 60° C durante 2 h, la reacción se inactivó con metanol y los solventes se evaporaron al vacío. Se añadieron DCM (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) al residuo obtenido y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C20H16FN4O2 (M+H)+: m/z = 363.1; Encontrado: 363.2.

Ejemplo 2. N-(5-(2-Fluoro-6-metoayfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-4-metilbenzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 4-metilbenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C21H18FN4O2 (M+H)+: m/z = 377.1; Encontrado: 377.2.

Ejemplo 3. 4-Bromo-N-(5-(2-fluoro-6-metoxifeml) ^{-1 H} -pirazolo[3,4- ^c ]piridin-3-il)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 4-bromobenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C2üH15BrFN4O2 (M+H)+: m/z = 441.0; Encontrado: 441.1.

Ejemplo 4. 3-Bromo-N-(5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 3-bromobenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C2üH15BrFN4O2 (M+H)+: m/z = 441.0; Encontrado: 441.1.

Ejemplo 5. 4-Fluoro-N-(5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 4-fluorobenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C20H15F2N4O2 (M+H)+: m/z = 381.1; Encontrado: 381.2.

Ejemplo 6. 3-Fluoro-N-(5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-7H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-M)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 3-fluorobenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C20H15F2N4O2 (M+H)+: m/z = 381.1; Encontrado: 381.2.

Ejemplo 7. 3-Ciano-A/-(5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-íH-pirazolo[3,4-c]pindm-3-N)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 3-cianobenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C21H15FN5O2 (M+H)+: m/z = 388.1; Encontrado: 388.2.

Ejemplo 8. 4-Etil-N-(5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-íH-pirazolo[3,4-c]pindm-3-N)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 4-etilbenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C22H20FN4O2 (M+H)+: m/z = 391.2; Encontrado: 391.3.

Ejemplo 9. W-(5-(2-Fluoro-6-metoayfeml)-7H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-N)-3-metoxibenzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 3-metoxibenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C21H18FN4O3 (M+H)+: m/z = 393.1; Encontrado: 393.2.

Ejemplo 10. 4-Fluoro-N-(5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-3-metilbenzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 4-fluoro-3-metilbenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C21H17F2N4O2 (M+H)+: m/z = 395.1; Encontrado: 395.2.

Ejemplo 11. 3,5-Difluoro-A/-(5-(2-fiuoro-6-metoxifeml)-íH-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 3,5-difluorobenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C20H14F3N4O2 (M+H)+: m/z = 399.1; Encontrado: 399.2.

Ejemplo 12. 3,4-Difluoro-W-(5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-7H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-M)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 3,4-difluorobenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C20H14F3N4O2 (M+H)+: m/z = 399.1; Encontrado: 399.2.

Ejemplo 13. N-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1Hpirazolo[3,4-c]piridm-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C21H16FN4O4 (M+H)+: m/z = 407.1; Encontrado: 407.2.

Ejemplo 14. N-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C18H16FN6O2 (M+H)+: m/z = 367.1; Encontrado: 367.2.

Ejemplo 15. N-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando cloruro de 1-metil-1H-pirazol-3-carbonilo en lugar de cloruro de benzoilo como material de partida. LCMS calculada para C18H16FN6O2 (M+H)+: m/z = 367.1; Encontrado: 367.2.

Ejemplo 16. N -(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1Hpirazolo[3,4-c]piridm-3-il)-3-morfolmobenzamida

Se añadió cloruro de 3-bromobenzoilo (206 mg, 0,939 mmol) a una solución de 3-amino-5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 1, Paso 4, 306 mg, 0,854 mmol) y DIPEA (224 pl, 1,281 mmol) en THF (6 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante 2 h. Luego se añadió metanol (1 ml) y los solventes se evaporaron al vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ (360 mg, 87%). LCMS calculada para C25H23BrFN4O4 (^m+H)+: m/z = 541.1; Encontrado: 541.2.

Paso 2. N-(5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-3-morfolinobenzamida

Se colocaron 3-(3-bromobenzamido)-5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 0,028 mmol), morfolina (3,62 mg, 0,042 mmol), carbonato de cesio (18,1 mg, 0,055 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1 ’-bifenil-2-il)paladio (II) (RuPhos Pd G2, 2,2 mg, 2,77 pmol) en un vial, y el vial se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Luego se añadió dioxano (2 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 100° C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a. y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío.

Se añadieron DCM (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) al residuo obtenido y la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C24H23FN5O3 (M+H)+: m/z = 448.2; Encontrado: 448.3.

Ejemplo 17. W-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-M)-3-(3-oxopiperazm-1-M)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, usando piperazin-2-ona en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C24H22FN6O3 (M+H)+: m/z = 461.2 ; Encontrado: 461.2.

Ejemplo 18. W-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1Hpirazolo[3,4-c]pindm-3-M)-3-(4-metMpiperazm-1-M)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, usando 1-metilpiperazina en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C25H26FN6O2 (M+H)+: m/z = 461.2; Encontrado: 461.2.

Ejemplo 19. W-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1Hpirazolo[3,4-c]piridm-3-N)-3-(4-metN-3-oxopiperazm-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, usando 1-metilpiperazin-2-ona en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C25H24FN6O3 (M+H)+: m/z = 475.2; Encontrado: 475.3.

Ejemplo 20. 3-(4-EtMpiperazm-1-M)-W-(5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-7H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-M)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, usando 1-etilpiperazina en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C26H28FN6O2 (M+H)+: m/z = 475.2; Encontrado: 475.2.

Ejemplo 21. W-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1Hpirazolo[3,4-c]pindm-3-M)-3-(3-oxo-4-(2,2,2-tnfluoroetM)piperazm-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, usando 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-2-ona en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C26H23F4N6O3 (M+H)+: m/z = 543.2; Encontrado: 543.3.

Ejemplo 22. W-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1Hpirazolo[3,4-c]pindm-3-M)-3-(4-(metMsulfoml)piperazm-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, usando 1-(metilsulfonil)piperazina en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C25H26FN6O4S (M+H)+: m/z = 525.2; Encontrado: 525.1.

Ejemplo 23. N-(5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-7H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-3-(piperazm-1-N)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, usando piperazina-1-carboxilato de tere-butilo en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C24H24FN6O2 (M+H)+: m/z = 447.2; Encontrado: 447.2.

Ejemplo 24. N-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1Hpirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-4-morfblmobenzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, Paso 1, usando cloruro de 4-bromobenzoilo en lugar de cloruro de 3-bromobenzoilo como material de partida. LCMS calculada para C25H23BrFN4O4 (M+H)+: m/z = 541.1; Encontrado: 541.2.

Paso 2. N-(5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-4-morfolinobenzamida

Se colocaron 3-(4-bromobenzamido)-5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 0,028 mmol), morfolina (3,62 mg, 0,042 mmol), carbonato de cesio (18,1 mg, 0,055 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1 ’-bifenil-2-il)paladio (II) (RuPhos Pd G2, 2,2 mg, 2,77 pmol) en un vial, y el vial se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Luego se añadió dioxano (2 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 100° C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a. y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío.

Se añadieron DCM (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) al residuo obtenido y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C24H23FN5O3 (M+H)+: m/z = 448.2; Encontrado: 448.2.

Ejemplo 25. W-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1Hpirazolo[3,4-c]pindm-3-N)-4-(3-oxopiperazm-1-N)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 24, usando piperazin-2-ona en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C24H22FN6O3 (M+H)+: m/z = 461.2 ; Encontrado: 461.3.

Ejemplo 26. W-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1Hpirazolo[3,4-c]pindm-3-N)-4-(4-metNpiperazm-1-N)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 24, usando 1-metilpiperazina en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C25H26FN6O2 (M+H)+: m/z = 461.2; Encontrado: 461.3.

Ejemplo 27. W-(5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-N)-4-(4-metN-3-oxopiperazm-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 24, usando 1-metilpiperazin-2-ona en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C25H24FN6O3 (M+H)+: m/z = 475.2; Encontrado: 475.3.

Ejemplo 28. 4-(4-EtMpiperazm-1-M)-W-(5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-M)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 24, usando 1-etilpiperazina en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C26H28FN6O2 (M+H)+: m/z = 475.2; Encontrado: 475.3.

Ejemplo 29. N-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1Hpirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-4-(3-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetN)piperazm-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 24, usando 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-2-ona en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C26H23F4N6O3 (M+H)+: m/z = 543.2; Encontrado: 543.2.

Ejemplo 30. N-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1Hpirazolo[3,4-c]pi^Ndm-3-il)-4-(4-isopropilpiperazm-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 24, usando 1-isopropilpiperazina en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C27H30FN6O2 (M+H)+: m/z = 489.2; Encontrado: 489.3.

Ejemplo 31. 4-(4-Ciclopropil-3-oxopiperazm-1-il)-N-(5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pi^Ndm-3-il)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 24, usando 1-ciclopropilpiperazin-2-ona en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C27H26FN6O3 (M+H)+: m/z = 501.2; Encontrado: 501.3.

Ejemplo 32. N-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1Hpirazolo[3,4-c]pi^Ndm-3-il)-4-(4-(metilsulfoml)piperazm-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 24, usando 1-(metilsulfonil)piperazina en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C25H26FN6O4S (M+H)+: m/z = 525.2; Encontrado: 525.2.

Ejemplo 33. ^N -(5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-4-(piperazin-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 24, usando piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C24H24FN6O2 (M+H)+: m/z = 447.2; Encontrado: 447.1.

Ejemplo 34. 4-(5-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)tiazol-2-N)morfolma

Paso 1. 5-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridina

Se añadió lentamente NaH en aceite mineral (510 mg, 13 mmol) a 0° C a una solución de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (Astatech, 2,1 g, 11 mmol) y [cloruro de p-(trimetilsilil)etoxi]metilo (2,30 ml, 13 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ (2,5 g, 70%). LCMS calculada para C-^H-igBrNaOSi (M+H)+ m/z = 328.1; encontrado 328.1.

Paso 2. 5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

Se colocaron 5-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (1,36 g, 4,16 mmol), ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borónico (0,85 g, 5,0 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6-triisopropiM,1-bifenil)[2-(2-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (Pd XPhos G2) (400 mg, 0,5 mmol), fosfato de potasio (3,6 g, 17 mmol) y una barra magnética en un matraz. El matraz se selló con una tapa de goma, se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Después de añadir dioxano (20 ml) y agua desgasificada (2 ml), la mezcla se calentó a 90° C durante 1 h. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y la fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se eliminaron al vacío y el producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ (0,7 g, 45%). LCMS calculada para C-igH25FNaO2Si (M+H)+ m/z = 374.2; encontrado 374.1.

Paso 3. -5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]pirídina

Se agitó una solución de 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (0,70 g, 1,9 mmol) en una mezcla de solución 1,0 M de cloruro de hidrógeno en agua (8 ml, 8 mmol) y solución 4,0 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (8 ml, 33,6 mmol) a 80° C durante 1 hora. Luego se añadió metanol (8 ml) y la mezcla de la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Después de enfriar a t.a., la reacción se neutralizó a pH 7. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. El producto bruto obtenido se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS calculada para C13H11FN3O (M+H) m/z = 244.1; encontrado 244.0.

Paso 4. 5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

Se añadieron hidróxido de potasio (0,39 g, 6,9 mmol) y yodo (0,88 g, 3,4 mmol) a una solución de 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (del paso anterior) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 2 horas. Después de enfriar a t.a., se añadió agua y la reacción se neutralizó a pH 7. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de tiosulfato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. El producto bruto obtenido se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para C13H10FIN3O (M+H) m/z = 370.0; encontrado 370.0.

Paso 5. 5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

Se añadió lentamente NaH en aceite mineral (95 mg, 2,4 mmol) a 0° C a una solución de 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (0,80 g, 2,2 mmol) y cloruro de [p-(trimetilsilil)etoxi]metilo (0,42 ml, 2,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de la reacción se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron al vacío y el producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ (650 mg, 59%). LCMS calculada para C1gH24FlN3O2Si (M+H) m/z = 500.1; encontrado 500.0.

Paso 6. 4-(5-(5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)tiazol-2-il)morfolina

Se colocaron 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (15 mg, 0,030 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol-2-il)morfolina (13,3 mg, 0,045 mmol), cloro(2-dicidohexilfosfino-2l,4l,6l-trNsopropil-1,1'-bifenilo)[2-(2l-amino-1,1l-bifenilo)]paladio (II) (Pd XPhos G2) (2,4 mg, 0,0030 mmol), fosfato de potasio (13 mg, 0,062 mmol) y una barra magnética en un vial con tabique, que luego se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se añadieron 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua desgasificada (0,2 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 h. Luego se añadieron solución 1M de HCl en agua (1 ml) y solución 4M de HCl en dioxano (1 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 h. Después de esto, se añadió metanol (1 ml) y la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C20H19FN5O2S (M+H)+: m/z = 412.1; Encontrado: 412.1.

Ejemplo 35. 5-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-N)-3-metiNsoxazol

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 34, usando 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)isoxazol en lugar de 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol-2-il)morfolina como material de partida. LCMS calculada para C17H14FN4O2 (M+H)+: m/z = 325.1; Encontrado: 325.1.

Ejemplo 36. 5-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-N)-2-metNtiazol

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 34, usando 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)tiazol en lugar de 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol-2-il)morfolina como material de partida. LCMS calculada para C17H14FN4OS (M+H)+: m/z = 341.1; Encontrado: 341.2.

Ejemplo 37. 1-(4-Bromofeml)-4-(5-(2-fiuoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-N)piperazm-2-ona

Se colocaron 5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (Ejemplo 34, Paso 5, 15 mg, 0,030 mmol), 1-(4-bromofenil)piperazin-2-ona (11 mg, 0,042 mmol), carbonato de cesio (18,1 mg, 0,055 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2l,6l-d ^H -propoxM,1l-bifenil)(2l-amino-1,1-bifenil-2-il)paladio(N) (RuPhos Pd G2, 2,2 mg, 2,77 pmol) en una vía,1 y el vial se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Luego se añadió dioxano (2 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 100° C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a., los sólidos se filtraron y el solvente del filtrado se evaporó al vacío.

Luego se añadieron al residuo bruto una solución 1 M de HCl en agua (1 ml) y una solución 4 M de HCl en dioxano (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 h. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de la reacción resultante se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C23H20BrFN5O2 (M+H)+: m/z = 496.1; Encontrado: 496.2.

Ejemplo 38. 2-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolma-7-carbonitrilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 37, usando 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo en lugar de 1-(4-bromofenil)piperazin-2-ona como material de partida. LCMS calculada para C23H19FN5O (M+H)+: m/z = 400.2; Encontrado: 400.1.

Ejemplo 39. 4-(4-(5-(2-Fluoro-6-metoxife^ml)-1H-pirazolo[3,4-c]pi^Nd^m-3-il)piperaz^m-1-N)benzo^mt^Nlo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 37, usando 4-piperazin-1-ilbenzonitrilo en lugar de 1-(4-bromofenil)piperazin-2-ona como material de partida. LCMS calculada para C24H22FN6O (M+H)+: m/z = 429.2; Encontrado: 429.2.

Ejemplo 40. 5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-3-(4-(pi^Ndm-4-N)piperazm-1-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 37, usando 1-(piridin-4-il)piperazina en lugar de 1-(4-bromofenil)piperazin-2-ona como material de partida. LCMs calculada para C22H22FN6O (M+H)+: m/z = 405.2; Encontrado: 405.2.

Ejemplo 41. 5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-N-(4-(4-metilpiperazm-1-N)bencN)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-amma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 37, usando (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)metanamina en lugar de 1-(4-bromofenil)piperazin-2-ona como material de partida. LCMS calculada para C25H28FN6O (M+H)+: m/z = 447.2; Encontrado: 447.2.

Ejemplo 42. 1-[1-(3-Fuoro-5-{3-[4-(4-metNpiperazm-1-N)feml]-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-il}fenil)ciclopropil]metanamina

Paso 1. 5-Cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]pirídina

A una solución de 5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (2,012 g, 13,10 mmol) en DMF (40,0 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (4,47 g, 19,9 mmol). Luego, la mezcla se calentó a 80° C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (120 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco (3,16 g, 86%). LCMS calculada para C6H4CNN3 (M+H)+: m/z = 279.9; encontrado 279.9.

Paso 2. 5-Cloro-3-yodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 348,2 mg, 8,706 mmol) en DMF (10,0 ml) a 0° C se le añadió una solución de 5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (1,488 g, 5,324 mmol) en DMF (10,0 ml) gota a gota durante un período de 10 min. Luego, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. Después de enfriar la reacción a 0° C, se añadió gota a gota una solución de cloruro de [p-(trimetilsilil)etoxi]metilo (1184 mg, 7,102 mmol) en DMF (5,0 ml) durante un período de 10 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se inactivó con NH4Cl (ac) sat., y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (120 g, 0-50% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (1,429 g, 66%). LCMS calculada para C12H1sClIN3OSi (M+H)+: m/z = 410.0; encontrado 410.0.

Paso 3. 5-Cloro-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-3-yodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (1,429 g, 3,488 mmol), ácido [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]borónico (1,147 g, 5,212 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) complejado con diclorometano (1:1) (310,2 mg, 0,3798 mmol) y K3PO4 (2,424 g, 11,42 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió 1,4-dioxano (15,0 ml) seguido de agua desgasificada (5,00 ml). La reacción se agitó a 100° C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos, luego 10% de MeOH en CH2Ch) para dar el producto deseado como un sólido oscuro (1,379 g, 86%). LCMS calculada para C23H33ClN5OS¡ (M+H)+: m/z = 458.2; encontrado 458.3.

Paso 4. 1-[1-(3-Bromo-5-fluorofenil)ddopropil]metanamina

A 1-(3-bromo-5-fluorofenil)ciclopropanocarbonitrilo (1,005 g, 4,186 mmol) se le añadió una solución de borano 1,0 M en THF (13,0 ml, 13,0 mmol). La mezcla se calentó a 70° C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató con HCl 6,0 M (ac) (14,0 ml, 84,0 mmol). La mezcla se agitó a 60° C durante 5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se ajustó a pH 12 con NaOH 4 N (ac). La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto como un aceite amarillo, que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional (2,11 g). LCMS calculada para C-iQH-^BrFN (M+H)+: m/z = 244.0; encontrado 244.0.

Paso 5. {[1-(3-bromo-5-fluorofenil)cidopropil]metil}carbamato de terc-butilo

A una solución de 1-[1-(3-bromo-5-fluorofenil)ciclopropil]metanamina (1,022 g, 4,187 mmol) en CH2Ch (10,0 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,531 g, 7,015 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se concentró. La mezcla se purificó sobre gel de sílice (120 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco (1,252 g, 87%). LCMS calculada para C-i5H20BrFNO2 (M+H)+: m/z = 344.1; encontrado 344.0.

Paso 6. ({1-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborían-2-il)fenil]ddopropil}metil)carbamato de terc-butilo

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió {[1-(3-bromo-5-fluorofenil)cidopropil]metil}carbamato de tere-butilo (589,7 mg, 1,713 mmol), 4,4,5,5,4',4,,5',5,-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (672,2 mg, 2,647 mmol), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) complejado con diclorometano (1:1) (389,8 mg, 0,4773 mmol) y KOAc (509,0 mg, 5,186 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió 1,4-dioxano (10,0 ml). La reacción se agitó a 100° C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con CH2Cby se filtró. El filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un aceite amarillo claro (571,4 mg, 85%). LCMS calculada para C21H31BFNNaO4 (M+Na)+: m/z = 414.2; encontrado 414.3.

Paso 7. 1-[1-(3-Fluoro-5-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazolo[3,4-e]pihdin-5-il)fenil)eielopropil]metanamina

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (30,0 mg, 0,0655 mmol), ({1-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclopropil}metil)carbamato de tere-butilo (49,5 mg, 0,126 mmol), diciclohexil(2,,4,,6-triisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2-aminobifenil-2-il)(cloro) paladio (1:1) (XPhos Pd G2, 5,0 mg, 0,0063 mmol) y K3PO4 (54,2 mg, 0,255 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió 1,4-dioxano (1,50 ml), seguido de agua (150,0 pl). La reacción se agitó a 80° C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con CH2Cl2, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (3,00 ml) y se trató con HCl 4,0 M en dioxano (2,00 ml, 8,00 mmol). La mezcla se agitó a 65° C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (17,9 miligramos). LCMS calculada para C27H3^üFN6 (M+H)+: m/z = 457.3; Encontrado: 457.3.

Ejemplo 43. 5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil) ^{-1 H -} pirazolo[3,4- ^c ]piridina

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-c]piridina (Ejemplo 42, Paso 3, 30,1 mg, 0,066 mmol), ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borónico (22,9 mg, 0,135 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2,,4,,6-triisopropil-1,1-bifenil)[2-(2-amino-1,1-bifenil)]paladio(N) (XPhos Pd G2, 5,0 mg, 0,0063 mmol)yK3PO4 (51,4 mg, 0,242 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió 1,4-dioxano (1,50 ml), seguido de agua (150,0 pl). La reacción se agitó a 65° C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente,Cl2, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (3,00 ml) y se trató con HCl 4,0 M en dioxano (2,00 ml, 8,00 mmol). La mezcla se agitó a 65° C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (19,4 miligramos). LCMS calculada para C24H25FN5O (M+H)+: m/z = 418.2; Encontrado: 418.3.

Ejemplo 44. 5-(2,6-Difluorofenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 43, usando ácido (2,6-difluorofenil)borónico en lugar de ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico como material de partida. LCMS calculada para C23H22F2N5 (M+H)+: m/z = 406.2; Encontrado: 406.2.

Ejemplo 45. 5-(2,6-DimetNfeml)-3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 43, usando ácido (2,6-dimetilfenil)borónico en lugar de ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico como material de partida. LCMS calculada para C25H28N5 (M+H)+: m/z = 398.2; Encontrado: 398.1.

Ejemplo 46. 3-(4-(4-MetNpiperaz^m-1-N)fe^ml)-5-(2,4,6-t^Nfluorofe^ml)-1Hpirazolo[3,4-c]piⁿd^ma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 43, usando ácido (2,4,6-trifluorofenil)borónico en lugar de ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico como material de partida. LCMS calculada para C23H21F3N5 (M+H)+: m/z = 424.2; Encontrado: 424.2.

Ejemplo 47. 5-(2-Cloro-6-fluorofeml)-3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 43, usando ácido (2-cloro-6-fluorofenil)borónico en lugar de ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico como material de partida. LCMS calculada para C23H22CFN5 (M+H)+: m/z = 422.2; Encontrado: 422.2.

Ejemplo 48. 3,5-Difiuoro-4-(3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)fenol

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 43, usando ácido (2,6-difluoro-4-hidroxifenil)borónico en lugar de ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico como material de partida. LCMS calculada para C23H22F2N5O (M+H)+: m/z = 422.2; Encontrado: 422.2.

Ejemplo 49. 5-(2-Fluoro-6-metNfeml)-3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 43, usando ácido (2-fluoro-6-metilfenil)borónico en lugar de ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico como material de partida. LCMS calculada para C24H25FN5 (M+H)+: m/z = 402.2; Encontrado: 402.2.

Ejemplo 50. 5-(2-Cloro-6-(t^NfiuorometN)feml)-3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 43, usando ácido (2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)borónico en lugar de ácido 2 -fluoro-6-metoxifenilborónico como material de partida. LCMS calculada para C24H22CF3N5 (M+H)+: m/z = 472.2; Encontrado: 472.2.

Ejemplo 51. 5-(2-Etoxi-6-fluorofeml)-3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 43, usando ácido (2-etoxi-6-fluorofenil)borónico en lugar de ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico como material de partida. LCMS calculada para C25H27FN5O (M+H)+: m/z = 432.2; Encontrado: 432.2.

Ejemplo 52. 5-(2-Cloro-6-metoxifeml)-3-(4-(4-metilpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pi^Ndma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 43, usando ácido (2-doro-6-metoxifenil)borónico en lugar de ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico como material de partida. LCMS calculada para C24H25ClN5O (M+H)+: m/z = 434.2; Encontrado: 434.2.

Ejemplo 53. 5-(2-Fluoro-6-(t^NfiuorometN)feml)-3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 43, usando ácido (2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)borónico en lugar de ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico como material de partida. LCMS calculada para C24H22F4N5 (M+H)+: m/z = 456.2; Encontrado: 456.2.

Ejemplo 54. 5-(2-Fuoro-6-metoxifeml)-N-(4-(4-metilpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-carboxamida

Se colocó una mezcla de 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (Ejemplo 34, Paso 5, 1,0 g, 2 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) complejado con diclorometano (1:1) (170 mg, 0,2 mmol, Combi-Blocks) en un matraz con un tabique. Luego, se evacuó el matraz y se rellenó tres veces con nitrógeno. Después de la adición de metanol (20 ml) y trietilamina (0,57 ml, 4 mmol), se evacuó el matraz y se rellenó tres veces con monóxido de carbono gaseoso. Luego se conectó un globo con monóxido de carbono gaseoso al matraz de reacción y la mezcla de la reacción se calentó a 85° C durante la noche.

Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto se purificó por Biotage Isolera para dar el producto deseado (440 mg, 51%). LCMS calculada para C21H27FN3O4Si (M+H)+ m/z = 432.2; encontrado: 432.2.

Paso 2. Ácido 5-(2-Fiuoro-6-metoxifenii)-1-((2-(trimetiisiiii)etoxi)metii)-1H-pirazoio[3,4-c]piridin-3-carboxíiico

Se añadió una solución 1M de hidróxido de sodio en agua (5 ml, 5 mmol) a una solución de 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilato de metilo (450 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (3 ml). Después de agitar a t.a. durante 2 h, el pH se ajustó a 5 mediante la adición de la solución 1 M de HCl. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica separada se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron a presión reducida. El producto sólido obtenido se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (396 mg, 95%). LCMS calculada para C20H25FN3O4Si (M+H)+ m/z = 418.2; encontrado 418.3.

Paso 3. 5-(2-Fiuoro-6-metoxifenii)-N-(4-(4-metiipiperazin- 1-ii)fenii)- 1H-pirazoio[3,4-c]piridin-3-carboxamida

A una solución de ácido 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxílico (15 mg, 0,035 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (10 mg, 0,05 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (13 pl, 0,07 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil 0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (15 mg, 0,04 mmol). Después de agitar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadieron al residuo bruto una solución 1 M de HCl en agua (1 ml) y una solución 4M de HCl en dioxano (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 h. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C25H26FN6O2 (M+H)+: m/z = 461.2; Encontrado: 461.3.

Ejemplo 55. 5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-carboxamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 54, usando 4-morfolinoanilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina como material de partida. LCMS calculada para C24H23FN5O3 (M+H)+: m/z = 448.2; Encontrado: 448.3.

Ejemplo 56. N-(4-(4-EtNpiperazm-1-N)feml)-5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-carboxamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 54, usando 4-(4-etilpiperazin-1 -il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina como material de partida. LCMS calculada para C26H28FN6O2 (M+H)+: m/z = 475.2; Encontrado: 475.2.

Producto intermedio 1. 5-cloro-3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]piridma-1-carboxNato de ^{terc -}b u tilo

Paso 1. 5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Boc

Se añadió NIS (10,57 g, 47,0 mmol) a una solución de 5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (7,07 g, 46,0 mmol) en DMF (115 ml). Después de agitar a 70° C durante 2 h, la mezcla de la reacción se enfrió a t.a. y se añadió trietilamina (9,63 ml, 69,1 mmol) seguido de anhídrido boc (15,07 g, 69,1 mmol). Después de agitar durante 2 h adicionales a t.a., se añadió agua y el producto precipitado se recogió por filtración, se secó y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (17 g, 97%). LCMS calculada para C11H12CNN3O2 (M+H)+: m/z = 380.0; encontrado 380.0.

Paso 2. 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Boc

Se colocaron 5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (6,64 g, 17,49 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (1,429 g, 1,749 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,64 g, 17,49 mmol) y fosfato de potasio (7,43 g, 35,0 mmol) en un matraz y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Luego se añadieron dioxano (100 ml) y agua desgasificada (10,0 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 h. Después de enfriar a t.a., se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó. El producto bruto se purificó por Biotage Isolera™ (4,7 g, 81%). LCMS calculada para C15H-i7ClN5O2 (M+H)+ m/z = 334.1; encontrado 334.2.

Producto intermedio 2. 5-Cloro-3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1-((2-(trimetNsMM)etoxi)metM)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 42 (Pasos 1-3), usando 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de ácido [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]borónico como material de partida. LCMS calculada para C16H23ClN5OSi (M+H)+: m/z = 364.1; Encontrado: 364.1.

Ejemplo 57. 3,5-Difluoro-N-(2-metoxietN)-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)benzamida

Paso 1. 3,5-difluoro-4-(3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazol[3,4 -c]piridin-5-il)benzoato de metilo

Se colocaron 5-cloro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina (348 mg, 0,956 mmol, Producto intermedio 2), 3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (342 mg, 1,148 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (Pd XPhos G2) (75 mg, 0,096 mmol) y fosfato de potasio (406 mg, 1,91 mmol) en un matraz y el matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Luego se añadieron dioxano (20 ml) y agua desgasificada (2 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a 90° C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ (440 mg, 92%). LCMS calculada para C24H2sF2N5OsSi (M+H) m/z = 500.2; encontrado 500.2.

Paso 2. Ácido 3,5-difluoro-4-(3-( 1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazol[3,4-c]piridin-5-il)benzoico

Se añadió una solución 1M de hidróxido de sodio en agua (5 ml, 5 mmol) a una solución de 3,5-difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzoato de metilo (440 mg, 0,881 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (3 ml). Después de agitar a t.a. durante 2 h, el pH se ajustó a 5 mediante la adición de una solución 1M de HCl. Luego, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. El producto sólido obtenido se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (403 mg, 94%). LCMS calculada para C23H26F2N5O3Si (M+H)+ m/z = 486.2; encontrado 486.3.

Paso 3. 3,5-Dif¡uoro-N-(2-metoxieti¡)-4-(3-(1-meti¡-1H-pirazo¡-4-i¡)-1H-pirazo¡o[3,4-c]piridin-5-i¡)benzamida

A una solución de ácido 3,5-difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsili|)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-5-il)benzoico (15 mg, 0,031 mmol) y 2-metoxietan-1-amina (4,64 mg, 0,062 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (13 pl, 0,07 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (15 mg, 0,04 mmol). Después de agitar la mezcla de la reacción a t.a. durante 2 horas, se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas separadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadieron al residuo bruto una solución de HCl 1M en agua (1 ml) y una solución de HCl 4M en dioxano (1 ml) y la reacción se agitó a 80° C durante 1 hora. Luego se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C20H19F2N6O2 (M+H)+: m/z = 413.2; Encontrado: 413.3.

Ejemplo 58. (3,5-Difiuoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)feml)(3-metoxiazetidm-1-il)metanona

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 57, usando 3-metoxiazetidina en lugar de 2-metoxietan-1-amina como material de partida. LCMS calculada para C21H19F2N6O2 (M+H)+: m/z = 425.2; Encontrado: 425.2.

Ejemplo 59. N-(2,4-Difluoro-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-il)fenil)ciclobutanocarboxamida

Paso 1. 2,4-Difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina

A una mezcla de 4,4,5,5,4',4l,5l,5l-octametil-[2,2l]bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (1,831 g, 7,21 mmol), acetato de potasio (1,415 g, 14,42 mmol) y [1,1-bis(difenilfosfino)ferrocenoÍdicloropaladio(N) complejado con diclorometano (1:1) (0,785 g, 0,962 mmol) bajo nitrógeno se le añadió una solución de 3-bromo-2,4-difluoroanilina (1,0 g, 4,81 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla se agitó a 100° C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por Biotage Isolera™ (740 mg, 60%). LCMS calculada para C12H17BF2NO2 (M+H) m/z = 256.1; encontrado 256.1.

Paso 2. 2,4-Difluoro-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4- c]piridin-5-il)anilina

Se colocaron 5-cloro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina (348 mg, 0,956 mmol, Producto intermedio 2), 2,4-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (293 mg, 1,148 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2|,4|,6|-triisopropiM,1|-bifenil)[2-(2|-amino-1,1-bifenil)paladio (II) (Pd XPhos G2) (75 mg, 0,096 mmol) y fosfato de potasio (406 mg, 1,91 mmol) en un matraz y se evacuó el matraz y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Luego se añadieron dioxano (20 ml) y agua desgasificada (2 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a 90° C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo, la mezcla resultante se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron al vacío y el producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™(380 mg, 87%). LCMS calculada para C22H27F2N6OSi (M+H) m/z = 457.2; encontrado 457.2.

Paso 3. N-(2,4-difluoro-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)cidobutanocarboxamida

A una solución de 2,4-difluoro-3-(3-(1-metil- 1H -pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-5-il)anilina (15 mg, 0,033 mmol) y ácido ciclobutanocarboxílico (3,29 mg, 0,033 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (13 pl, 0,07 mmol) y hexafluorofosfato de N, N,N'N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (15 mg, 0,04 mmol). Después de agitar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadieron al residuo bruto una solución 1M de HCl en agua (1 ml) y una solución 4M de HCl en dioxano (1 ml) y la reacción se agitó a 80° C durante 1 hora. Después de esto, se añadió metanol (1 ml) y la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C21H19F2N6O (M+H)+: m/z = 409.2; Encontrado: 409.1.

Ejemplo 60. W-(2,4-Difluoro-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-M)fenM)-2-femlacetamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 59, usando ácido 2-fenilacético en lugar de ácido ciclobutanocarboxílico como material de partida. LCMS calculada para C24H19F2N6O (M+H)+: m/z = 445.2; Encontrado: 445.3.

Ejemplo 61. 2,4-Difluoro-W-metM-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-M)amlma

Ejemplo 62. 2,4-Difluoro-N,N-dimetil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)anilina

Se añadió hidruro de sodio (2 mg, 0,049 mmol, 60% en aceite mineral) a una solución de 2,4-difluoro-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)anilina (15 mg, 0,033 mmol, Ejemplo 59, Paso 2) y yodometano (13,99 mg, 0,099 mmol) en THF (2,0 ml). Después de agitar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadieron al residuo bruto una solución 1M de HCl en agua (1 ml) y una solución 4M de HCl en dioxano (1 ml) y la reacción se agitó a 80° C durante 1 hora. Luego se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar ambos productos, el Ejemplo 61 y el Ejemplo 62. Ejemplo 61. LCMS calculada para C17H^F2N6 (M+H)+: m/z = 341.1; Encontrado: 341.2. Ejemplo 62. LCMS calculada para C18H17F2N6 (M+H)+: m/z = 355.2; Encontrado: 355.2.

Ejemplo 63. 3,5-Difluoro- ^N , ^N -dimetil-4-(3-(1-metil-1 ^H -pirazol-4-il) ^- 1 ^{H -} pirazolo[3,4- ^c ]piridin-5-il)anilina

A una mezcla de 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (2,75 g, 10,8 mmol), acetato de potasio (2,1 g, 21,6 mmol) y [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) complejado con diclorometano (1 :1 ) (0,785 g, 0,962 mmol) bajo nitrógeno se le añadió una solución de 4 -bromo-3,5-difluoroanilina (1,5 g, 7,21 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla se agitó a 100° C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por Biotage Isolera™ (1,4 g, 76%). LCMS calculada para C12H17BF2NO2 (M+H) m/z = 256.1; encontrado 256.2.

Paso 2. 3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-c]piridin—5-il)anilina

Se colocaron 5-cloro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina (348 mg, 0,956 mmol, Producto intermedio 2), 3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (293 mg, 1,148 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6-triisopropiM,1-bifenil)[2-(2-amino-1,1-bifenil)]paladio(N) (Pd XPhos G2) (75 mg, 0,096 mmol) y fosfato de potasio (406 mg, 1,91 mmol) en un matraz y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Luego se añadieron dioxano (20 ml) y agua desgasificada (2 ml) y la reacción se agitó a 90° C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó por Biotage Isolera™(354 mg, 81%). LCMS calculada para C22H2/F2N6OSi (M+H)+ m/z = 457.2; encontrado 457.2.

Paso 3. 3,5-Difluoro-N,N-dimetil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)anilina

Se añadió hidruro de sodio (2 mg, 0,049 mmol, 60% en aceite mineral) a una solución de 3,5-difluoro-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)anilina (15 mg, 0,033 mmol) y yodometano (13,99 mg, 0,099 mmol) en THF (2,0 ml)). Después de agitar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas separadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadieron al residuo bruto una solución 1M de HCl en agua (1 ml) y una solución 4M de HCl en dioxano (1 ml), y la mezcla resultante se agitó a 80° C durante 1 hora. Después de esto, se añadió metanol (1 ml) y la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C18H17F2N6 (M+H)+: m/z = 355.2; Encontrado: 355.3.

Ejemplo 64. N-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)feml)-2-(pirroNdm-1-il)acetamida

A una solución de 3,5-difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-5-il)anilina (15 mg, 0,033 mmol, Ejemplo 63, Paso 2) y ácido 2-(pirrolidin-1-il)acético (4,24 mg, 0,033 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se le añadieron N,N -diisopropiletilamina (13 pl, 0,07 mmol) y hexafluorofosfato de N, N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazoM-il)uronio (15 mg, 0,04 mmol). Después de agitar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas separadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadieron al residuo bruto una solución 1M de HCl en agua (1 ml) y una solución 4M de HCl en dioxano (1 ml), y la mezcla resultante se agitó a 80° C durante 1 h. Luego se añadió metanol (1 ml) y la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al O, 1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C22H22F2N7O (M+H)+: m/z = 438.2; Encontrado: 438.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 11.12 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.99 (d, J = 50.3 Hz, 4H) ppm.

Ejemplo 65. N-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)feml)-1-metiMH-pirazol-4-carboxamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 64, usando ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2-(pirrolidin-1-il)acético como material de partida. LCMS calculada para C21H17F2N8O (M+H)+: m/z = 435.2; Encontrado: 435.1.

Ejemplo 66. 2-ciclopentil-N-(3,5-difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 64, usando ácido 2-cidopentilacético en lugar de ácido 2-(pirrolidin-1-il)acético como material de partida. LCMS calculada para C23H23F2N6O (M+H)+: m/z = 437.2; Encontrado: 437.2.

Ejemplo 67. N-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)1[eml)-2-(pi^Ndm-3-il)acetamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 64, usando ácido 2-(piridin-3-il)acético en lugar de ácido 2-(pirrolidin-1-il)acético como material de partida. LCMS calculada para C23H18F2N7O (M+H)+: m/z = 446.2; Encontrado: 446.2.

Ejemplo 68. 2-(7-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7-N)-N-(3,5-difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4- ^c ]piridin-5-il)fenil)acetamida

Paso 1. 5-(4-amino-2,6-difíuorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 63 (Pasos 1-2), usando el Producto intermedio 1 en lugar del Producto intermedio 2 como material de partida. LCMS calculada para C21H21F2N6O2 (M+H)+: m/z = 427.2; Encontrado: 427.2.

Paso 2. 5-(4-(2-doroacetamido)-2,6-difluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato deterc-butilo (385 mg, 0,903 mmol) y ácido 2-cloroacético (85 mg, 0,903 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (315 pl, 1,8 mmol) y hexafluorofosfato de N,N-N,N',N-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (515 mg, 1,35 mmol). Después de agitar at.a. durante 2 h, se añadió agua y el producto precipitado se recogió por filtración, se secó y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (427 mg, 94%). LCMS calculada para C23H22CF2N6O3 (M+H)+: m/z = 503.1; encontrado 503.1.

Paso 3. 2-(7-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-N-(3,5-difluoro-4-(3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin--5-il)fenil)acetamida

Se añadió 7-azabiciclo[2.2.1]heptano (4,4 mg, 0,045 mmol) a una solución de 5-(4-(2-cloroacetamido)-2,6-difluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 0,030 mmol) y DIPEA(0,01 ml, 0,06 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar a 80° C durante la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C24H24F2N7O (M+H)+: m/z = 464.2; Encontrado: 464.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 11.12 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.15 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.05 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 1.76 (dd, J = 19.6, 8.2 Hz, 4H) ppm.

Ejemplo 69. W-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)feml)-2-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)acetamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 68 , usando 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonano en lugar de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano como material de partida. LCMS calculada para C25H26F2N7O2 (M+H)+: m/z = 494.2; Encontrado: 494.3.

Ejemplo 70. W-(3,5-difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)feml)-2-(pirroNdm-1-il)propanamida

Paso 1. 5-(4-(2-doropropanamido)-2,6-difluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazob[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (385 mg, 0,903 mmol, Ejemplo 68, Paso 1) y ácido 2-cloropropanoico (98 mg, 0,903 mmol) en N,N -dimetilformamida (4 ml) se le añadieron N,N -diisopropiletilamina (315 pl, 1,8 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazoM-il)uronio (515 mg, 1,35 mmol). Después de agitar a t.a. durante 2 h, se añadió agua y el producto precipitado se recogió por filtración, se secó y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (427 mg, 88%). LCMS calculada para C24H24CF2N6O3 (M+H)+: m/z = 517.2; encontrado 517.2.

Paso 3. N-(3,-5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)propanamida Se añadió pirrolidina (4 mg, 0,06 mmol) a una solución de 5-(4-(2-c)piridina-1-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 0,029 mmol) y DIPEA (0,01 ml, 0,06 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar a 80° C durante la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C23H24F2N7O (M+H)+: m/z = 452.2; Encontrado: 452.3.

Ejemplo 71. 1-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)feml)-3-(2-metoxietM)urea

Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (14,62 mg, 0,049 mmol) a una solución de 3,5-difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)anilina (15 mg, 0,033 mmol, Ejemplo 63, Paso 2) y trietilamina (0,018 ml, 0,131 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió 2-metoxietano-1-amina (5 mg, 0,06 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h más. La mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas separadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadieron al residuo bruto una solución 1M de HCl en agua (1 ml) y una solución 4M de Hcl en dioxano (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80° C durante 1 hora. Luego se añadió metanol (1 ml) y la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C20H20F2N7O2 (M+H)+: m/z = 428.2; Encontrado: 428.1.

Ejemplo 72. 2-(Azetidm-1-M)-W-(3-(difluorometoxi)-5-fluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida

Paso 1. 1-(Difluorometoxi)-3-fluoro-5-nitrobenceno

A una mezcla de clorodifluoroacetato de sodio (5,82 g, 38,2 mmol) y carbonato de potasio (2,64 g, 19,10 mmol) en DMF (17 ml) y agua (2 ml) se le añadió 3-fluoro-5-nitrofenol (1,5 g, 9,55 mmol).), y la mezcla se agitó a 100° C durante 6 h (¡cuidado! se produce mucho CO2). Después de enfriarse, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó luego con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante Biotage Isolera™ (1,3 g, ⁶⁶%).

Paso 2. 3-(Difluorometoxi)-5-fluoroanilina

Se sometió a reflujo una mezcla de 1-(difluorometoxi)-3-fluoro-5-nitrobenceno (1,3 g, 6,28 mmol), hierro (2,454 g, 43,9 mmol) y cloruro de amonio (2,02 g, 37,7 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), agua (7 ml) y metanol (5 ml) durante 3 horas. Después de enfriarse a t.a., los sólidos se filtraron y los solventes se evaporaron al vacío. El concentrado de producto bruto se purificó mediante Biotage Isolera™ (1,27 g, 99%). LCMS calculada para C7H7F3NO (M+H)+: m/z = 178.1; Encontrado: 178.1.

Paso 3. 4-Bromo-3-(difluorometoxi)-5-fluoroanilina

Se añadió NBS (1,3 g, 7,3 mmol) a una solución de 3-(difluorometoxi)-5-fluoroanilina (1,27 g, 7,17 mmol) en DMF (15 ml) a 0° C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió agua y la mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con salmuera y se purificó con Biotage Isolera™ (0,91 g, 50%). LCMS calculada para C7^B rF 3NO\ (M+H)+: m/z = 256.0; Encontrado: 256.0.

Paso 4. 3-(Difluorometoxi)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)anilina

A una mezcla de 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (1,35 g, 5,33 mmol), acetato de potasio (1,05 g, 10,6 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejado con diclorometano (1:1) (0,29 g, 0,36 mmol) bajo nitrógeno se le añadió una solución de 4 -bromo-3-(difluorometoxi)-5-fluoroanilina (0,909 g, 3,55 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla se agitó a 100° C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por Biotage Isolera™ (540 mg, 50%). LCMS calculada para C13H18BF3NO3 (M+H) m/z = 304.1; encontrado 304.2.

Paso 5. 5-(4-amino-2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Se colocaron 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (330 mg, 0,989 mmol, Producto intermedio 1), 3-(difluorometoxi)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (360 mg, 1,186 mmol), doro(2-dicidohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil)[2-(2l-amino-1,1l-bifenil)]paladio (II) (Pd XPhos G2) (75 mg, 0,096 mmol) y fosfato de potasio (406 mg, 1,91 mmol) en un matraz y el matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Luego se añadieron dioxano (20 ml) y agua desgasificada (2 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a 90° C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron al vacío y el producto bruto obtenido se purificó por Biotage Isolera™ (291 mg, 62%). LCMS calculada para C22H22F3N6O3 (M+H) m/z = 475.2; encontrado 475.2.

Paso 6. 5-(4-(2-doroacetamido)-2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato] de terc-butilo

A una solución de 5-(4-amino-2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (188 mg, 0,396 mmol) y ácido 2-cloroacético (37 mg, 0,39 mmol) en N,N -dimetilformamida (3 ml) se le añadieron N,N -diisopropiletilamina (138 pl, 0,79 mmol)) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (226 mg, 0,59 mmol). Después de agitar a t.a. durante 2 h, se añadió agua y el producto precipitado se recogió por filtración, se secó y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (209 mg, 96%). LCMS calculada para C24H23CF3N6O4 (M+H)+: m/z = 551.1; encontrado 551.2.

Paso 7. 2-(Azetidin-1-il)-N-(3-(difluorometoxi)-5-fluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida

Se añadió azetidina (3 mg, 0,05 mmol) a una solución de 5-(4-(2-cloroacetamido)-2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 0,027 mmol) y DIPEA (0,01 ml, 0,06 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar a 80° C durante la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C22H21F3N7O2 (M+H)+: m/z = 472.2; Encontrado: 472.2.

Ejemplo 73. W-(3-Cloro-5-fluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)feml)-2-(pirroNdm-1-il)acetamida

Paso 1. 5-(2-doro-4-(2-doroacetamido)-6-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 72 (Pasos 3-6), usando 3-cloro-5-fluoroanilina en lugar de 3-(difluorometoxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C23H22Q 2FN6O3 (M+H)+: m/z = 519.1; Encontrado: 519.1.

Paso 2. N-(3-Cíom-5-fíuoro-4-(3-(1-metií-1H-pirazoí-4-ií)-1H-pirazoío[3,4-c]piridin-5-ií)fenií)-2-(pirroíidin-1-ií)acetamida

Se añadió pirrolidina (4 mg, 0,06 mmol) a una solución de 5-(2-cloro-4-(2-cloroacetamido)-6-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-c ]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 0,029 mmol) y DIPEA (0,01 ml, 0,06 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar a 80° C durante la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C22H22CFN7O (M+H)+: m/z = 454.2; Encontrado: 454.2.

Ejemplo 74. W-(3-Fluoro-5-metoxi-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)feml)-2-(pirroNdm-1-il)acetamida

Paso 1. 5-(4-(2-cíoroacetamido)-2-fíuoro-6-metoxifenií)-3-(1-metií-1H-pirazoí-4-ií)-1H-pirazoío[3,4-c]piridina-1-carboxiíato de terc-butiío

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 72 (Pasos 3-6), usando 3-fluoro-5-metoxianilina en lugar de 3-(difluorometoxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C24H25CIFN6O4 (M+H)+: m/z = 515.2; Encontrado: 515.2.

Paso 2. N-(3-F¡uoro-5-metoxi-4-(3-(1-meti¡-1H-pirazo¡-4-i¡)-1H-pirazo¡o[3,4-c]piridin--5-i¡)fenil)-2-(pirro¡idin-1-H)acetamida

Se añadió pirrolidina (4 mg, 0,06 mmol) a una solución de 5-(4-(2-cloroacetamido)-2-fluoro-6-metoxifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-c ]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 0,029 mmol) y DIPEA (0,01 ml, 0,06 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar a 80° C durante la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C23H25FN7O2 (M+H)+: m/z = 450.2; Encontrado: 450.3.

Ejemplo 75. 2-(3,3-DimetNazetidm-1-N)-W-(3-fluoro-5-metoxi-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)feml)acetamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 74, usando 3,3-dimetilazetidina en lugar de pirrolidina como material de partida. LCMS calculada para C24H27FN7O2 (M+H)+: m/z = 464.2; Encontrado: 464.3.

Ejemplo 76. 3-fluoro-5-metoxi-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridma-5-N)1 ^f emlcarbamato de 1-metilpiperidin-4-ilo

Paso 1. 5-(4-amino-2-f¡uoro-6-metoxifeni¡)-3-(1-meti¡-1H-pirazo¡-4-i¡)-1H-pirazo¡o[3,4-c]piridina-1-carboxi¡ato de tercbuti¡o

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 72 (Pasos 3-5), usando 3-fluoro-5-metoxianilina en lugar de 3-(difluorometoxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C22H24FN6O3 (M+H)+: m/z = 439.2; Encontrado: 439.2.

Paso 2. 3-fluoro-5-metoxi-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenilcarbamato de 1-metilpiperidin-4-ilo

Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (15,23 mg, 0,051 mmol) a una solución de 5-(4-amino-2-fluoro-6-metoxifenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 0,034 mmol) y trietilamina (0,019 ml, 0,137 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml). Después de agitar at.a. durante 30 min, se añadió 1-metilpiperidin-4-ol (3,94 mg, 0,034 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 1 h más. Después de inactivar con metanol, los solventes se evaporaron y se añadió TFA (1 ml). Después de agitar a t.a. durante 30 min, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C24H27FN7O3 (M+H)+: m/z = 480.2; Encontrado: 480.1.

Ejemplo 77. 2-(Azetidm-1-N)-N-(2,3,5-t^Nfiuoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazol[3,4-c]pindm-5-il)fenil)acetamida

Paso 1. 5-(4-(2-Cloroacetamido)-2,3,6-trifluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 72 (Pasos 3-6), usando 2,3,5-trifluoroanilina en lugar de 3-(difluorometoxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C23H21CF3N6O3 (M+H)+: m/z = 521.2; Encontrado: 521.2.

Paso 2. 2-(Azetidin-1-il)-N-(2,3,5-trifluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida

Se añadió azetidina (2,2 mg, 0,04 mmol) a una solución de 5-(4-(2-cloroacetamido)-2,3,6-trifluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4 -il)-1H-pirazol[3,4-c ]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (10 mg, 0,019 mmol) y DIPEA (0,01 ml, 0,06 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar a 80° C durante la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C21H19F3N7O (M+H)+: m/z = 442.2; Encontrado: 442.1.

Ejemplo 78. N-(3-Cloro-5-metN-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)feml)-2-(dimetilamino)acetamida

Paso 1. 5-(2-doro-4-(2-doroacetamido)-6-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 72 (Pasos 3-6), usando 3-cloro-5-metilanilina en lugar de 3-(difluorometoxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C24H25C W 6O3 (M+H)+: m/z = 515.1; Encontrado: 515.2.

Paso 2. N-(3-Cloro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida

Se añadió sal de HCl de dimetilamina (2 mg, 0,04 mmol) a una solución de 5-(2 -cloro-4-(2-cloroacetamido)-6-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4- ]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (10 mg, 0,019 mmol) y DIPEA (0,01 ml, 0,06 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar a 80° C durante la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C21H23ClN7O (M+H)+: m/z = 424.2; Encontrado: 424.2.

Ejemplo 79. 2-((1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(3-metN-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida

Paso 1. 5-(4-(2-doroacetamido)-2-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]pirídina-1-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 72 (Pasos 4-6), usando 4-bromo-3-metilanilina en lugar de 4-bromo-3-(difluorometoxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C24H26ClN6O3 (M+H)+: m/z = 481.2; Encontrado: 481.2.

Paso 2. (1R,4S)-2-Azabicido[2.2.1]heptan-3-ona

Se añadió Pd/C (0,583 g, 5% en peso) a una solución de (1S,4R)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (2,39 g, 21,90 mmol) en MeOH (15,0 ml). Después de agitar bajo hidrógeno durante 2 h a t.a., el catalizador se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El producto bruto obtenido se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para C6H10NO (M+H)+: m/z = 112.1; Encontrado: 112.1.

Paso 3. (1R,4S)-2-azabicido[2.2.1]heptano, sal de HCl

Se añadió solución de LAH (25,4 ml, 25,4 mmol) (1,0 M en THF) a una solución de (1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona (2,35 g, 21,14 mmol) en THF (15,0 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Luego, la reacción se inactivó cuidadosamente con agua y una solución de NaOH. Los sólidos se filtraron y se añadió una solución de HCl 4M en dioxano a la solución obtenida. Después de la evaporación del solvente al vacío, se usó en el paso siguiente la sal de HCl bruta obtenida del producto deseado sin purificación adicional. LCMS calculada para C6H12N (M+H)+: m/z = 98.1; Encontrado: 98.1.

Paso 4. 2-((1R,4S)-2-Azabiddo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida

Se añadió (1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]heptano (4 mg, 0,04 mmol) a una solución de 5-(4-(2-cloroacetamido) 2-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de tere-butilo (10 mg, 0,021 mmol) y DIPEA (0,01 ml, 0,06 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar a 80° C durante la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C25H28N7O (M+H)+: m/z = 442.2; Encontrado: 442.2. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) 6 10.69 - 10.58 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 -7.53 (m, 2H), 7.54 -7.45 (m, 1H), 4.36 -4.04 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.63 - 2.58 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.09 - 1.36 (m, 6 H) ppm.

Ejemplo 80. W-(3-Fluoro-5-metN-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)feml)-2-(pirroNdm-1-il)acetamida

Paso 1. 5-(4-(2-eloroaeetamido)-2-fluoro-6-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-e]piridina-1-earboxilato de tere-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 72 (Pasos 3-6), usando 3-fluoro-5-metilanilina en lugar de 3-(difluorometoxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C24H25CFN6O3 (M+H)+: m/z = 499.2; Encontrado: 499.2.

Paso 2. N-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-e]piridin-5-il)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)aeetamida

Se añadió pirrolidina (5 pl, 0,06 mmol) a una solución de 5-(4-(2-cloroacetamido)-2-fluoro-6-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4 il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de tere-butilo (15 mg, 0,03 mmol) y DIPEA (0,01 ml, 0,06 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar a 80° C durante la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C23H25FN7O (M+H)+: m/z = 434.2; Encontrado: 434.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 10.78 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.07 -8.01 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 11.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.30 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (br, 2H), 3.17 (br, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (br, 2H), 1.94 (br, 2H) ppm.

Ejemplo 81. 2-(Dimetilamino)-N-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 80, usando dimetilamina en lugar de pirrolidina como material de partida. LCMS calculada para C21H23FN7O (M+H)+: m/z = 408.2; Encontrado: 408.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 510.84 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 -7.49 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.92 (s, 6 H), 2.18 (s, 3H) ppm.

Ejemplo 82. 2-(7-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7-N)-N-(3-fluoro-5-metN-4-(3-(1-metN1H-p/7'azoM-N)-1H-p/7'azoío[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 80, usando 7-azabiciclo[2.2.1]heptano en lugar de pirrolidina como material de partida. LCMS calculada para C25H27FN7O (M+H)+: m/z = 460.2; Encontrado: 460.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 10.90 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.13 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 4H), 1.76 (dd, J = 20.9, 8.2 Hz, 4H) ppm.

Ejemplo 83. 2-((1R,4S)-2-Azabicido[2.2.1]heptan-2-N)-N-(3-fluoro-5-metN-4-(3-(1metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 80, usando 7-(1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano (Ejemplo 79, Paso 3) en lugar de pirrolidina como material de partida. LCMS calculada para C25H27FN7O (M+H)+: m/z = 460.2; Encontrado: 460.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 510.84 - 10.71 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.40 - 4.04 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.65 - 2.84 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06 - 1.37 (m, 6 H) ppm.

Ejemplo 84. 3-(DimetNammo)-W-(3-fluoro-5-metN-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-il)fenil)propanamida

Paso 1. 5-(4-amino-2-fluoro-6-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de tercbutilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 72 (Pasos 3-5), usando 3-fluoro-5-metilanilina en lugar de 3-(difluorometoxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C22H24FN6O2 (M+H)+: m/z = 423.2; Encontrado: 423.2.

Paso 2. 3-(Dimetilamino)-N-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridina -5-il)fenil)propanamida

A una solución de 5-(4-amino-2-fluoro-6-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butil (10 mg, 0,024 mmol) y ácido 3-(dimetilamino)propanoico (2,77 mg, 0,024 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (13 pl, 0,07 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N',-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (15 mg, 0,04 mmol). Después de agitar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas separadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadió TFA (1 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C22H25FN7O (M+H)+: m/z = 422.2; Encontrado: 422.3.

Ejemplo 85. 2-Ciano-W-(3-fluoro-5-metN-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1Hpirazolo[3,4-c]piridm-5-il)fenil)acetamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 84, usando ácido 2-cianoacético en lugar de ácido 3-(dimetilamino)propanoico como material de partida. LCMS calculada para C20H17FN7O (M+H)+: m/z = 390.2; Encontrado: 390.3.

Ejemplo 86. W-MetiM-(2-metM-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-M)feml)metanamma

Paso 1. (2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol

A una mezcla de 4,4,5,5,4',4l,5l,5l-octametil-[2,2l]bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (2,05 g, 8,1 mmol), acetato de potasio (1,05 g, 10,7 mmol) y [1,1ibis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejado con diclorometano (1:1) (0,44 g, 0,54 mmol) bajo nitrógeno se le añadió una solución de (3-bromo-2-metilfenil)metanol (1,08 g, 5,37 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla se agitó a 100° C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por Biotage Isolera™ (446 mg, 36%). LCMS calculada para C14H20BO2 (M+H-H2O)+ m/z = 231.2; encontrado 231.2. Paso 2. 5-(3-(hidroximetil)-2-metilfenil)-3-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de tercbutilo

Se colocaron 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,498 mmol, Producto intermedio 1), (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)fenil)metanol (446 mg, 1,798 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2|,4|,6|-triisopropiM,1|-bifenil)[2-(2|-amino-1,1-bifenil)]paladio(N) (Pd XPhos G2) (118 mg, 0,15 mmol) y fosfato de potasio (636 mg, 3 mmol) en un matraz y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Luego se añadieron dioxano (15 ml) y agua desgasificada (1,5 ml). La mezcla se agitó a 90° C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron al vacío y el producto bruto obtenido se purificó por Biotage Isolera™ (190 mg, 30%). LCMS calculada para C23H26N5O3 (^m+H)+ m/z = 420.2; encontrado 420.3.

Paso 3. 5-(3-formil-2-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió peryodinano de Dess-Martin (231 mg, 0,544 mmol) a una solución de 5-(3-(hidroximetil)-2-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (190 mg, 0,453 mmol) y piridina (44,0 pl, 0,544 mmol) en DCM (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, el solvente se evaporó al vacío y el producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ (170 mg, 90%). LCMS calculada para C23H24N5O3 (M+H)+ m/z = 418.2; encontrado 418.2.

Paso 4. N-Metil-]-(2-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)metanamina

Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10,15 mg, 0,048 mmol) a una solución de metanamina (2M en THF, 12 pl, 0,024 mmol), ácido acético (2,74 pl, 0,048 mmol) y 5-(3-formil-2-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (10 mg, 0,024 mmol) en DCE (1 ml). Después de agitar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas separadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadió TFA (1 ml) y la reacción se agitó a t.a. durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C19H21N6 (M+H)+: m/z = 333.2; Encontrado: 333.2.

Ejemplo 87. W-MetiM-(4-metN-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)feml)metanamma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86, usando (3-bromo-4-metilfenil)metanol en lugar de (3-bromo-2-metilfenil)metanol como material de partida. LCMS calculada para C19H21N6 (M+H)+: m/z = 333.2; Encontrado: 333.2.

Producto intermedio 3. (3-Bromo-2-(trifluorometil)fenil)metanol

A una mezcla de ácido 3-bromo-2-(trifluorometil)benzoico (0,97 g, 3,61 mmol) y trietilamina (0,528 ml, 3,79 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió isobutilcarbonocloruro (0,491 ml, 3,79 mmol). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se filtraron los sólidos y se añadió lentamente al filtrado una solución de tetrahidroborato de sodio (0,273 g, 7,21 mmol) en agua (1,300 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron al vacío y el producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ (550 mg, 64%).

Ejemplo 88. W-MetiM-(3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5N)-2-(trifluorometil)fenil)metanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86, usando (3-bromo-2-(trifluorometil)fenil)metanol (Producto intermedio 3) en lugar de (3-bromo-2-metilfenil)metanol como material de partida. LCMS calculada para C19H18F3N6 (M+H)+: m/z = 387.2; Encontrado: 387.1.

1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 9.10 - 9.00 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.2 Hz, 3H) ppm.

Ejemplo 89. 5-(3-(Azetidm-1-NmetN)-2-(tnfluorometil)feml)-3-(1-metiMHpirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 86 y 88, usando azetidina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C21H20F3N6 (M+H)+: m/z = 413.2; Encontrado: 413.2.

Ejemplo 90. N-(3-(3-(1-etiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)-2(trifluorometN)bencN)tetrahidro-2H-piran-4-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 86 y 88, usando tetrahidro-2H-piran-4-amina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C23H24F3N6O (M+H)+: m/z = 457.2; Encontrado: 457.1.

Ejemplo 91. N-(3-(3-(1-MetiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)-2(tnfluorometN)bencN)propan-2-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 86 y 88, usando propan-2-amina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C21H22F3N6 (M+H)+: m/z = 415.2; Encontrado: 415.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 69.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.91 (br, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 -8.04 (m, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.68 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.39 (br, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (dq, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) ppm.

Producto intermedio 4. (3-Bromo-4-fluoro-2-metilfenil)metanol

Se añadió solución de LAH (5,75 ml, 5,75 mmol, 1,0 M en THF) a una solución de 3-bromo-4-fluoro-2-metilbenzoato de etilo (enamina, 1,25 g, 4,79 mmol) en THF (15,0 ml). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 2 h. Luego, la reacción se inactivó cuidadosamente con agua y una solución de NaOH. Después de filtrar los sólidos, el solvente del filtrado se evaporó al vacío. El producto bruto obtenido se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para CaHzBrF (M+H-H2O)+: m/z = 201.0; Encontrado: 201.0.

Ejemplo 92. 1-(4-Fluoro-2-metN-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)fenM)-W-metilmetanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86, usando (3-bromo-4-fluoro-2-metilfenil)metanol (Producto intermedio 4) en lugar de (3-bromo-2-metilfenil)metanol como material de partida. LCMS calculada para C19H20FN6 (M+H)+: m/z = 351.2; Encontrado: 351.2.

Ejemplo 93. N -(4-Fluoro-2-metil-3-(3-(1-met¡l-'/H-p¡razol-4-¡l)-'/H-p¡razolo[3,4-c]pmdm-5-M)bencN)propan-2-amma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 86 y 92, usando propan-2-amina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C21H24FN6 (M+H)+: m/z = 379.2; Encontrado: 379.3.

1H NMR (600 MHz, DIVISOR) 69.16 (s, 1H), 8.67 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (dp, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) ppm.

Ejemplo 94. 5-(3-(Azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)-6-fluoro-2-met¡lfen¡l)-3-(1-met¡l-1H-pirazol-4-M)-1H-pirazol[3,4-c]piridma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos descritos en los Ejemplos 86 y 92, usando azet¡d¡na en lugar de metanam¡na como mater¡al de part¡da. LCMS calculada para C21H22FN (M+H)+: m/z = 377.2; Encontrado: 377.3.

Ejemplo 95. 3-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-p/razofo[3,4-c]pmdm-5-N)feml)-W-isopropilciclobutanamina

Paso 1. 3-(3,5-difluorofenil)ddobutilcarbamato de terc-butilo

Se añad¡ó d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (4,77 g, 21,83 mmol) a una soluc¡ón de 3-(3,5-d¡fluorofen¡l)c¡clobutan-1-am¡na (2,5 g, 13,65 mmol) y tr¡et¡lam¡na (4,14 g, 40,9 mmol) en THF (25 ml). Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 1 h, el solvente se evaporó al vacío y el producto bruto obten¡do se pur¡f¡có med¡ante B¡otage Isolera™ (3,2 g, 90%). LCMS calculada para C11H12F2NO2 (M+H-C4H8) m/z = 228.1; encontrado 228.1.

Paso 2. 3-(3,5-difluom-4-(4,4,5,5-tetmmetil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)ddobutilcarbamato de terc-butilo

A una solución de 3-(3,5-difluorofenil)cidobutilcarbamato de tere-butilo (3,2 g, 11,29 mmol) en THF (35 ml) a -78° C se le añadió n-butiNitio, 2,5 M en hexano (13,55 ml, 33,9 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a -78° C durante 1 hora antes de añadir gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,3 g, 33,9 mmol). La solución resultante se agitó a -78° C durante otra hora, luego se calentó a t.a. y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl en agua (50 ml). La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron al vacío y el producto bruto obtenido se purificó por Biotage Isolera™ (2,7 g, 65%). LCMS calculada para C17H23BF2NO4 (M+H-C4H8) m/z = 354.2; encontrado 354.2.

Paso 3. 5-(4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)cidobutil)-2,6-difluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3-,4-c]piridina-1-carboxilato de tere-butilo

Se colocaron 5-cloro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina (600 mg, 1,8 mmol, producto intermedio 1), (3-(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)ciclobutil)carbamato de tere-butilo (1,177 g, 2,88 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6-triisopropil-1,1-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (Pd XPhos G2) (280 mg, 0,36 mmol) y fosfato de potasio (626 mg, 2,9 mmol) en un matraz y el matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Luego se añadieron dioxano (20 ml) y agua desgasificada (2 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 90° C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó por Biotage Isolera™(753 mg, 72%). LCMS calculada para C30H35F2N6O4 (M+H) m/z = 581.3; encontrado 581.3.

Paso 4. 3-(3,-5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pimzol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin—5-il)fenil)ddobutanamina

Se añadió una solución de HCl 4M en dioxano (2 ml, 8 mmol) a 5-(4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)cidobutil)-2,6-difluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (550 mg, 0,9 mmol), y la mezcla de la reacción se agitó at.a. durante 1 h. Luego, el solvente se evaporó al vacío, el producto bruto obtenido se secó y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para C20H19F2N6 (M+H)+ m/z = 381.2; encontrado 381.1.

Paso 5. 3-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-isopropilcidobutanamina

Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (16,7 mg, 0,08 mmol) a una solución de propan-2-ona (2,290 mg, 0,039 mmol), ácido acético (2,74 pl, 0,048 mmol) y 3-(3,5-difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)ciclobutan-1-amina (15,0 mg, 0,039 mmol) en DCE (1 ml). Después de agitar la mezcla de la reacción a t.a. durante 2 horas, se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min.). LCMS calculada para C23H25F2N6 (M+H)+: m/z = 423.2; Encontrado: 423.3.

Ejemplo 96. 2-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)feml)-N-metiletanamma

Paso 1. 5-(2,6-difluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-c]]piridina- 1-carboxilato de tercbutilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 95 (Pasos 2-3), usando 2-(3,5-difluorofenil)etanol en lugar de 3-(3,5-difluorofenil)ciclobutilcarbamato de terc-butilo como material de partida. LCMS calculada para C23H24F2N5O3 (M+h )+: m/z = 456.2; Encontrado: 456.2.

Paso 2. -5-(2,6-difluoro-4-(2-oxoetil)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4- c] pirídina-1-carboxilato de tercbutilo

Se añadió peryodinano de Dess-Martin (870 mg, 2,05 mmol) a una solución de 5-(2,6-difluoro-3-(2-hidroxietil)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (0,78 g, 1,713 mmol) y piridina (166,0 pl, 2,05 mmol) en DCM (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, el solvente se evaporó al vacío y el producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ (653 mg, 84%). LCMS calculada para C23H22F2N5O3 (M+H) m/z = 454.2; encontrado 454.2.

Paso 3. 2-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin~5-il)fenil)-N-metiletanamina

Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10,15 mg, 0,048 mmol) a una solución de metanamina (2M en THF, 12 pl, 0,024 mmol), ácido acético (2,74 pl, 0,048 mmol) y 5-(2,6-difluoro-4-(2-oxoetil)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (11,0 mg, 0,024 mmol) en DCE (1 ml). Después de agitar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con agua. La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas separadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadió TFA (1 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C19H19F2N6 (M+H)+: m/z = 369.2; Encontrado: 369.2.

Ejemplo 97. 2-(2,4-Difiuoro-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)feml)-N-metNetanamma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 96, usando 2-(2,4-difluorofenil)etanol en lugar de 2-(3,5-difluorofenil)etanol como material de partida. LCMS calculada para C19H19F2N6 (M+H)+: m/z = 369.2; Encontrado: 369.1.

Ejemplo 98. N-(2,4-difiuoro-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)fenetN)tetrahidro-2H-piran-4-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 97, usando tetrahidro-2H-piran-4-amina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C23H25F2N6O (M+H)+: m/z = 439.2; Encontrado: 439.2.

Ejemplo 99. N-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)fenetN)-1-isopropilazetidin-3-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 96, usando 1-isopropilazetidin-3-amina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C24H28F2N7 (M+H)+: m/z = 452.2; Encontrado: 452.2.

Producto intermedio 5. 5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridma-1-carboxNato de ^{te rc -}b u tilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 34 (Pasos 1-5), usando Boc2O en lugar de SEM-Cl como reactivo. L^cM^scalculada para C18H^FIN3O3 (M+H)+: m/z = 470.0; Encontrado: 470.0.

Ejemplo 100. 2-Fluoro-4-(5-(2-fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-M)-W-metMbenzamida

Paso 1. 3-(3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)-5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]pirídina-1-carboxilato de tercbutilo

Se colocaron 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 2,131 mmol, Producto intermedio 5), ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borónico (0,506 g, 2,56 mmol), cloro(2-dicidohexilfosfino-2l,4l,6l-trilsopropil-1,1l-bifenil)[2-(2'-amino-1,1l-bifenil)]paladio(N) (Pd XPhos G2 ) (280 mg, 0,36 mmol) y fosfato de potasio (626 mg, 2,9 mmol) en un matraz y el matraz se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Luego se añadieron dioxano (20 ml) y agua desgasificada (2 ml) y la reacción se agitó a 90° C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio.(835 mg, 79%). LCMS calculada para C26H24F2N3O5 (M+H) m/z = 496.2; encontrado 496.1.

Paso 2. Ácido 2-fluoro-4-(5-(2-fluoro-6-metoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)benzoico

Se añadió hidróxido de litio (0,149 g, 6,23 mmol) a una solución de 3-(3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)-5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (618 mg, 1,246 mmol) en metanol (4 ml), THF (6,00 ml) y agua (2,0 ml). Después de agitar a 45° C durante 3 h, la mezcla de la reacción se neutralizó con una solución de HCl y los solventes se evaporaron al vacío. El producto bruto obtenido se secó y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para C20H14F2N3O3 (M+H) m/z = 382.1; encontrado 382.1.

Paso 3. 2-Fluoro-4-(5-(2-fluoro-6-metoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida

A una solución de ácido 2-fluoro-4-(5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)benzoico (10 mg, 0,026 mmol) y metanamina (2M en THF, 24 pl, 0,048 mmol) en N,N -dimetilformamida (1,5 ml) se le añadieron N,N -diisopropiletilamina (13 pl, 0,07 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N-tetramet/l-O-(7-azabenzotriazoM-il)uronio (15 mg, 0,04 mmol). Después de agitar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/ min). LCMS calculada para C21H17F2N4O2 (M+H)+: m/z = 395.1; Encontrado: 395.2.

Ejemplo 101. 5-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazoto[3,4-c]piridm-3-M)-W-metMpicolmamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 100, usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)picolinato de metilo en lugar de ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borónico como material de partida. LCMS calculada para C2üH17FN5O2 (M+H)+: m/z = 378.1; Encontrado: 378.1.

Ejemplo 102. 4-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1H-p/razoío[3,4-c]pindm-3-N)-2-metoxi-N-metilbenzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 100, usando ácido 3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenilborónico en lugar de ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borónico como material de partida. LCMS calculada para C22H20FN4O3 (M+H)+: m/z = 407.2; Encontrado: 407.2.

Ejemplo 103. 4-(5-(2-Fluoro-6-metoxifeml)-1H-pirazoto[3,4-c]pindm-3-N)-N,2-dimetNbenzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 100, usando ácido 4-(metoxicarbonil)-3-metilfenilborónico en lugar de ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borónico como material de partida. LCMS calculada para C22H20FN4O2 (M+H)+: m/z = 391.2; Encontrado: 391.2.

Ejemplo 104. 1-(5-(2-Fluoro-6-metoaifeml)-1H-p/razo/o[3,4-c]pindm-3-N)-N-isopropN-1H-imidazol-4-carboxamida

Paso 1. 1-(5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo

Se colocaron 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (200 mg, 0,400 mmol, Ejemplo 34, Paso 5), 8-hidroxiquinolina (11,63 mg, 0,080 mmol), carbonato de potasio (111 mg, 0,801 mmol) y yoduro de cobre (I) (15,2 mg, 0,080 mmol) en un vial con tabique. El vial se evacuó y se rellenó con nitrógeno 3 veces. Después de añadir una solución de 1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (76 mg, 0,601 mmol) en DMSO (2 ml), la mezcla de la reacción se agitó a 100° C durante la noche. Después de enfriar at.a., se añadió agua, la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente. El producto bruto se purificó mediante Biotage Isolera™. LCMS calculada para C24H29FN5O4SÍ (M+H) m/z = 498.2; encontrado 498.3.

Paso 2. Ácido 1-(5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxílico

Se añadió una solución 1M de hidróxido de sodio en agua (1 ml, 1 mmol) a una solución de 1-(5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (25 mg, 0,049 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (1 ml). Después de agitar a t.a. durante 2 h, el pH se ajustó a 5 mediante la adición de una solución de HCl 1M. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron a presión reducida. El producto sólido obtenido se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para C23H27FN5O4Si (M+H)+ m/z = 484.2; encontrado 484.1.

Paso 3.1-(5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-isopropil-1H-imidazol-4-carboxamida

A una solución de ácido 1-(5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (0,01 g, 0,02 mmol) e isopropilamina (4,43 pl, 0,052 mmol) en N,N -dimetilformamida (1,5 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (13 pl, 0,07 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (15 mg, 0,04 mmol). Después de agitar la mezcla de la reacción at.a. durante 2 horas, se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas separadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadieron al residuo bruto una solución de HCl 1M en agua (1 ml) y una solución de HCl 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 h. Luego se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C20H20FN6O2 (M+H)+: m/z = 395.2; Encontrado: 395.2.

Ejemplo 105. 1-(5-(2-Fluoro-6-metoai^{fe m}l)-1H-p/razo/o[3,4-c]pi^Nd^m-3-N)-W-metiMH-imidazol-4-carboxamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 104, usando metanamina en lugar de isopropilamina como material de partida. LCMS calculada para C18H16FN6O2 (M+H)+: m/z = 367.1; Encontrado: 367.1.

Ejemplo 106. 5-(4-(Azetidin-2-ilmetoxi)-2,6-difluorofenil)-3-(pirazol-4-il)-1H-pirazoto[3,4-c]piridina

Paso 1. 3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4- c]piridin-5-il)fenol

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 57 (Paso 1), usando ácido (2,6-difluoro-4-hidroxifenil)borónico en lugar de 3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo como material de partida. LCMS calculada para C22H26F2N5O2Si (M+H)+: m/z = 458.2; Encontrado: 458.2.

Paso 2. 5-(4-(Azetidin-2-ilmetoxi)-2,6-difluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

A una solución de 3,5-difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-5-il)fenol (30 mg, 0,066 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 2-(bromometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (24,60 mg, 0,098 mmol) y carbonato de cesio (32,0 mg, 0,098 mmol). Después de agitar la mezcla de la reacción a 90° C durante la noche, se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas separadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadieron al residuo bruto una solución de HCl 1M en agua (1 ml) y una solución de HCl 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 h. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C20H19F2N6O (M+H)+: m/z = 397.2; Encontrado: 397.2.

Ejemplo 107. 5-(2,6-Difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-Noxi)1fenN)-3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-cjpiridma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 106, usando 4-clorotetrahidro-2H-pirano en lugar de 2-(bromometil)azetidme-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida.

LCMS calculada para C21H20F2N5O2 (M+H)+: m/z = 412.2; Encontrado: 412.2.

Ejemplo 108. 5-(2,6-Difluoro-4-(pindm-4-Mmetoxi)fenM)-3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-p/razo/o[3,4-c]pindma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 106, usando 4-(bromometil)piridina en lugar de 2-(bromometil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo como material de partida. LCMS calculada para C22H17F2N6O (M+H)+: m/z = 419.1; Encontrado: 419.1.

Ejemplo 109. 3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)femldimetNcarbamato

A una solución de 3,5-difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-5-il)fenol (30 mg, 0,066 mmol, Ejemplo 106, Paso 1) en THF (1 ml) se le añadió cloruro de dimetilcarbámico (10,58 mg, 0,098 mmol) y trietilamina (0,018 ml, 0,131 mmol). Después de agitar a t.a. durante 30 min, se añadió 1-metilpiperidin-4-ol (3,94 mg, 0,034 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 1 h. Después de agitar la mezcla de la reacción a t.a. durante 1 h, se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas separadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadieron al residuo bruto una solución de HCl 1M en agua (1 ml) y una solución de HCl 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 h. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C^H 17F2N6O2 (M+H)+: m/z = 399.1; Encontrado: 399.1.

Ejemplo 110. 3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil morfolina-4-carboxilato

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 109, usando cloruro de morfolina-4-carbonilo en lugar de cloruro dimetilcarbámico como material de partida. LCMS calculada para C21H19F2N6O3 (M+H)+: m/z = 441.2; Encontrado: 441.1.

Ejemplo 111. N-MetiM-(3-metil-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pi^Ndm-5-il)feml)metanamma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86 , usando (4-bromo-3-metilfenil)metanol en lugar de (3-bromo-2-metilfenil)metanol como material de partida. LCMS calculada para C19H21N6 (M+H)+: m/z = 333.2; Encontrado: 333.1.

Ejemplo 112. N-MetiM-(4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)-3-(trifluorometil)fenil)metanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86 , usando (4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)metanol en lugar de (3-bromo-2-metilfenil)metanol como material de partida. LCM^scalculada para C19H18F3N6 (M+H)+: m/z = 387.2; Encontrado: 387.1.

Ejemplo 113. 1-(5-(5-(2-Fluoro-6-metil-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-ol

Se añadió W-bromosuccinimida (15,8 g, 89 mmol) a una solución de 3-fluoro-5-metilanilina (Combi-Blocks, 11 g, 88 mmol) en DMF (80 ml) enfriada a 0° C en un baño de hielo. La mezcla de la reacción se agitó a 0° C durante 30 minutos. Después de calentar a t.a., la reacción se agitó durante 1 hora adicional. Luego se añadieron agua y EtOAC y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y los solventes se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por Biotage Isolera™ (17,2 g, 96%). LCMS calculada para CyHaBrFN (M+H)+ m/z = 203.9; encontrado 204.0.

Paso 2. 2-Bromo-1-fluoro-5-yodo-3-metilbenceno

A una solución de 4-bromo-3-fluoro-5-metilanilina (7,28 g, 36 mmol) en acetonitrilo (190 ml) enfriada a 0° C en un baño de hielo se le añadió ácido sulfúrico (4,75 ml, 89 mmol) disuelto en H2O (10 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (4,92 g, 71,4 mmol) en agua (10 ml) y la mezcla de la reacción se agitó durante 15 minutos adicionales a 0° C. Luego se añadió yoduro de potasio (23,7 g, 143 mmol) en agua (20 ml) y se retiró el baño de hielo. Después de calentar a t.a., la mezcla de la reacción se agitó durante 20 minutos adicionales antes de que la reacción se inactivase mediante la adición de Na2S2O3 acuoso.. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por Biotage Isolera™ (10,3 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 67.39 (br s, 1H), 7.29 (m, 1H), 2.38 (s, 3H) ppm.

Paso 3. 2-Bromo-1-fluoro-3-metil-5-vinilbenceno

A una solución de 2-bromo-1-fluoro-5-yodo-3-metilbenceno (10,3 g, 32,8 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml) y agua (13,3 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (Aldrich, 6,16 ml, 34,5 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Ch) (2,40 g, 3,3 mmol) y fosfato de potasio tribásico (13,9 g, 65,7 mmol). La mezcla de la reacción se desgasificó, se rellenó con nitrógeno y se calentó a 70° C durante 1 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se filtró sobre una capa de Celite. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por Biotage Isolera™ (5,46 g, 77%).

1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 7.05 (br s, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 9.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 10.9, 17.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H) ppm.

Paso 4. 4-Bromo-3-fluoro--5-metilbenzaldehído

A una solución de 2-bromo-1-fluoro-3-metil-5-vinilbenceno (5,46 g, 25,4 mmol) en acetona (46 ml) y agua (4,6 ml) se le añadió secuencialmente peryodato de sodio (21,7 g, 102 mmol) y una solución acuosa al 4% de tetróxido de osmio (8,07 ml, 1,27 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante 2 h. Luego, la mezcla de la reacción se filtró sobre una capa de Celite. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por Biotage Isolera™ (3,22 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 89.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H) ppm.

Paso 5. 1-(4-Bromo-3-fluoro-5-metilfenil)-N-metilmetanamina

En un vial de centelleo de 20 ml equipado con una barra de agitación magnética, se disolvió 4-bromo-3-fluoro-5-metilbenzaldehído (1,46 g, 6,70 mmol) en MeOH (6,70 ml) y la mezcla de la reacción se colocó en un entorno de nitrógeno. Después de esto, se añadió una solución al 33% de metanamina (3,15 g, 33,5 mmol) en etanol e isopropóxido de titanio (IV) (0,982 ml, 3,35 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.Luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (1,01 g, 26,8 mmol) a la mezcla de la reacción y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1,5 horas adicionales. Se añadió NH4OH (solución acuosa al 30%) a la mezcla de la reacción y se continuó agitando durante otros 15 minutos. Luego, la mezcla de la reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Luego, la capa de agua se basificó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1-(4-bromo-3-fluoro-5-metilfenil)-N-metilmetanamina (1,32 g, 85%) como un aceite amarillo claro. El producto bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para CgH-^BrFN (M+H)+ m/z = 232.0; encontrado 231.9.

Paso 6. 4-bromo-3-fluoro-5-metilbencil(metil)carbamato de terc-butilo

A una solución de 1-(4-bromo-3-fluoro-5-metilfenil)-N-metilmetanamina (1,32 g, 5,67 mmol) y trietilamina (1,58 ml, 11,34 mmol) en ^tH^f(18,9 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,58 ml, 6,80 mmol). A continuación, la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por Biotage Isolera™ (1,42 g, 78%). LCMS calculada para C10H-i2BrFNO2 (M+H-C4Hs)+ m/z = 276.0; encontrado 276.0.

Paso 7. 3-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil(metil)carbamato de terc-butilo

En un vial de centelleo de 20 ml secado al horno con una barra agitadora, se disolvió (4-bromo-3-fluoro-5-metilbencil)(metil)carbamato de terc-butilo (573 mg, 1,73 mmol) en THF (11,5 ml). La mezcla de la reacción se enfrió a -78° C en un baño de hielo seco/acetona y se añadió gota a gota BuLi (solución 1,6 M en hexanos, 1,19 ml, 1,90 mmol). Luego, la mezcla de la reacción se dejó en agitación durante 3 minutos antes de añadir gota a gota 2-isopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (427 pl, 2,25 mmol). La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante 5 horas adicionales. Luego, la mezcla de la reacción se inactivó mediante la adición de agua, se acidificó a pH 5-6 usando HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Luego, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 3-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)bencil(metil)carbamato de terc-butilo (679 mg, rendimiento cuantitativo). El producto bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para C-i6H24BrFNO4 (M+H-C4Hs)+ m/z = 324.2; encontrado 324.1.

Paso 8. 5-(4-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-2-fluoro-6-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]pirídina-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de centelleo de 20 ml equipado con una barra de agitación magnética, se disolvieron 5-cloro-1H -pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (0,649 g, 2,56 mmol) y (3-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)(metil)carbamato de terc-butilo (970 mg, 2,56 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) y agua (2,0 ml). A esta mezcla se le añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (Pd XPhos G2) (400 mg, 0,51 mmol) y fosfato de potasio tribásico (1,6 g, 7,67 mmol). La mezcla de la reacción se desgasificó (burbujeando nitrógeno a través de ella), se selló y se calentó a 75° C durante 1 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por Biotage Isolera™ (300 mg, 25%). LCMS calculada para C25H32FN4O4 (M+H)+m/z = 471.2; encontrado 471.2.

Paso 9. 5-(4-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-2-fluoro-6-metilfenil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de centelleo de 20 ml con una barra agitadora, se disolvieron 5-(4-(((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)metil)-2-fluoro-6-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (0,30 g, 0,638 mmol) y carbonato de potasio (0,441 g, 3,19 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (5 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El producto intermedio bruto se disolvió en DMF (10 ml) y se añadió N-yodosuccinimida (0,15 g, 0,7 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 60° C durante 1 hora. Se añadieron trietilamina (0,15 ml, 1 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,168 ml, 0,72 mmol) a la mezcla de la reacción, que se agitó a t.a. durante 1 h más. Luego, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante Biotage Isolera™. LCMS calculada para C25H31FIN4O4 (M+H)+ m/z = 597.1; encontrado 597.1.

Paso 10. -5-(4-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-2-fluoro-6-metilfenil)-3-(6-doropiridin-3-il)-1H-pirazolo[ 3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Se colocaron 5-(4-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-2-fluoro-6-metilfenil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 0,503 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0,082 g, 0,101 mmol), ácido (6-cloropiridin-3-il)borónico (0,103 g, 0,654 mmol) y fosfato de potasio (320 mg, 1,51 mmol) en un matraz y el matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Se añadieron dioxano (5 ml) y agua desgasificada (0,5 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 h. Después de enfriar a t.a., se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante Biotage Isolera™. LCMS calculada para C24H26FN6O (M+H)+: m/z = 433.2; Encontrado: 433.2.

Paso 11. 1-(5-(5-(2-Fluoro-6-metil-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)piridin-2 -il)pirrolidin-3-ol

Se añadió pirrolidin-3-ol (8,98 mg, 0,103 mmol) a una solución de 5-(4-(((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)metil)-2-fluoro-6-metilfenil)- 3-(6-cloropiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (0,020 g, 0,034 mmol) en 2-metoxietan-1-ol (0,5 ml). Después de agitar a 120° C durante la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C24H26FN6O (M+H)+: m/z = 433.2; Encontrado: 433.2.

Ejemplo 114. 1-(3-Fluoro-4-(3-(6-(3-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-1H-p/razo/[3,4-c]piridin-5-il)-5-metiltenil)-W-metilmetanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 113, usando 3-metoxipiperidina en lugar de pirrolidin-3-ol como material de partida. LCMS calculada para C26H30FN6O (M+H)+: m/z = 461.2; Encontrado: 461.2.

Ejemplo 115. 5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-3-(6-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

Paso 1. 3-(6-Bromopiridin-2-il)-5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-]-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

Se colocaron 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c ]piridina (0,3 g, 0,6 mmol, Ejemplo 34, Paso 5), cloruro de trifenilfosfina paladio (50 mg, 0,07 mmol) y 2-bromo-6-(tributilestannil)piridina (0,6 g, 1,34 mmol) en un matraz y el matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Luego se añadió DMF (4 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 110° C durante 5 h. Después de enfriar a t.a., se añadió agua, la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante Biotage Isolera™. LCMS calculada para C24H27BrFN4O2Si (M+H) m/z = 529.1; encontrado 529.1.

Paso 2. -5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-3-(6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

Se colocaron 3-(6-bromopiridin-2-il)-5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (50 mg, 0,09 mmol), ácido (1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)borónico (20 mg, 0,14 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-trilsopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (Pd XPhos G2) (5 mg, 0,006 mmol) y fosfato de potasio (40 mg, 0,18 mmol) en un matraz y el matraz se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Se añadieron dioxano (1 ml) y agua desgasificada (0,1 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a 90° C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó por Biotage Isolera™. LCMS calculada para C3üH37FN5O2Si (M+H) m/z = 546.3; encontrado 546.2.

Paso 3. 5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-3-(6-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il)-1H-pirazolo[3, 4-c]piridina

Se añadió Pd/C (20 mg, 5% en peso) a una solución de 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-3-(6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (16 mg, 0,03 mmol) en MeOH (2 ml). Después de agitar bajo hidrógeno durante 2 h a t.a., el catalizador se separó por filtración. El solvente del filtrado se evaporó al vacío. Luego se añadieron solución 1M de HCl en agua (1 ml) y solución 4M de HCl en dioxano (1 ml) al producto bruto obtenido, y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 h. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C24H25FN5O (M+H)+: m/z = 418.2; Encontrado: 418.2.

Ejemplo 116. 3-(4-BromoestirM)-5-(2-fluoro-6-metoxifenM)-1H-pirazolo[3,4-c]piridma

Se colocaron 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (50 mg, 0,1 mmol), 1-bromo-4-vinilbenceno (55 mg, 0,3 mmol), doro(2-dicidohexilfosfino-2',4l,6l-trNsopropil-1,1l-bifenil)[2-(2l-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (Pd XPhos g 2) (5 mg, 0,006 mmol) y fosfato de potasio (20 mg, 0,1 mmol) en un vial, y el vial se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Luego se añadieron dioxano (1 ml) y agua desgasificada (0,1 ml), y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante la noche. Después de enfriar a t.a., la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó con salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron al vacío. Luego se añadieron al residuo bruto una solución1M de HCl en agua (1 ml) y una solución 4M de HCl en dioxano (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 h. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C21H^BrFN3O (M+H)+: m/z = 424.1; Encontrado: 424.1.

Ejemplo 117. 1-(3-Fluoro-5-metN-4-(3-(6-morfolmopi^Ndm-2-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)feml)-W-metilmetanamina

Paso 1. 4-(3-(6-cíoropiridin-2-ií)-1-((2-(trimetiísiíií)etoxi)metií)-1H-pirazoío[3,4-c]piridin-5-ií)-3-fíuoro-5-metiíbencií(metií)carbamato de terc-butiío

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 115 (Paso 1), usando 3-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil(metil)carbamato de terc-butilo en lugar de ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borónico y 2-cloro-6-(tributilestannil)piridina en lugar de 2-bromo-6-(tributilestannil)piridina como material de partida. LCMS calculada para C31H4üClFN5O3Si (M+H)+: m/z = 612.2; Encontrado: 612.2.

Paso 2. 1-(3-Fiuoro-5-metii-4-(3-(6-morfoiinopiridin-2-ii)-1H-pirazoio[3,4-c]piridin-5-ii)fenii)-N-metiimetanamina Se colocaron (4-(3-(6-doropiridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3-fluoro-5-metilbencil)(metil)carbamato de terc-butiio (10 mg, 0,016 mmol), morfolina (14 mg, 0,163 mmol), carbonato de cesio (5,3 mg, 0,016 mmol) y doro(2-dicidohexilfosfino-2l,6l-di-i-propoxi-1,1l-bifenil)(2'-amino-1,1l-bifenil-2-il)paladio(N) (RuPhos Pd G2, 5 mg, 6,3 pmol) en un vial, y el vial se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Se añadió dioxano (2 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 100° C durante la noche. Después de enfriar hasta t.a., los sólidos se filtraron y el solvente del filtrado se evaporó al vacío. Luego se añadieron al residuo bruto una solución de HCl 1M en agua (1 ml) y una solución de HCl 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 hora. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de la reacción se agitó adicionalmente a 80° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con acetonitrilo y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min). LCMS calculada para C24H26FN6O (M+H)+: m/z = 433.2; Encontrado: 433.3.

Ejemplo 118 W-EtN-6-(5-(2-fluoro-6-metN-4-((metNammo)metN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-W-metilpiridin-2-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 117, usando N-metiletanamina en lugar de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C23H26FN6 (M+H)+: m/z = 405.2; Encontrado: 405.3.

Ejemplo 119. 1-(3-Fluoro-4-(3-(6-(4-metNpiperazm-1-N)pi^Ndm-3-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)-5-(trifluorometil)fenil)-W-metilmetanamina

Paso 1. 3-fiuoro-5-(trifiuorometii)bencii(metii)carbamato de terc-butiio

A una solución de 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehído (20,0 g, 104 mmol) en MeOH (500 ml) se le añadió una solución de metilamina (104 ml, 208 mmol, 2M en THF) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, se añadió borohidruro de sodio (7,88 g, 208 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 30 min más. La mezcla de la reacción se concentró hasta la sequedad y se añadieron 300 ml de DCM. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla de la reacción se agitó a t.a. durante otra hora. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta la sequedad. A una solución del residuo resultante en DCM (521 ml) se le añadió trietilamina (14,5 ml, 104 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (22,7 g, 104 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 0-70% en hexanos para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (15,1 g, 47,0%). LC-MS calculada para C10H10F4NO2 (M+H-C4Hs) : 252.1; encontrado 252.2.

Paso 2. terc-butil-5-(4-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-2-fíuoro-6-(trífíuorometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato

A una solución de (3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)(metil)carbamato de tterc-butilo (2,3 g, 7,5 mmol) en THF (33,3 ml) se le añadió gota a gota n-butillitio (8,98 ml, 22,5 mmol) a -78° C, y la mezcla de la reacción se agitó a -78° C durante 1 hora. Se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5,57 g, 29,9 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. durante 1 hora. La solución resultante se inactivó con agua, se neutralizó a pH=6 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se concentró hasta la sequedad. A una solución del residuo resultante en dioxano (33,3 ml) y agua (8,32 ml) se le añadió fosfato de potasio (1,30 g, 7,48 mmol) y 5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,94 mmol). La mezcla se desgasificó con N2, se añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1’-bifenil-2-il) paladio (II) (0,118 g, 0,150 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 60° C durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 0-100% en hexanos para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillento. LC-MS calculada para C25H29F4N4O4 (M+H)+: m/z =525.2; Encontrado 525.2.

Paso 3. 5-(4-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato dte tterc-butilo

A una solución de 5-(4-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (0,30 g, 0,572 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 ml), se le añadió carbonato de potasio (0,395 g, 2,86 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con DCM y se lavó con agua, bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se concentró hasta la sequedad.

Se añadió NIS (0,143 g, 0,636 mmol) a una solución del residuo obtenido en DMF (6 ml). Después de agitar a 70° C durante 2 h, la mezcla de la reacción se enfrió a t.a. y se añadió trietilamina (0,089 ml, 0,636 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc -butilo (0,148 ml, 0,636 mmol). Después de agitar durante 2 h adicionales a t.a., se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente. El producto bruto se purificó mediante Biotage Isolera™. LCMS calculada para C25H28F4IN4O4 (M+H) m/z = 651.1; encontrado 651.1.

Paso 4. 1-(3-Fluoro-4-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-N-metilmetanamina

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-(4-(((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)metil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-3-yodo-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (38,4 mg, 0,059 mmol), 1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (18 mg, 0,059 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-trilsopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (XPhos Pd G2 , 7,0 mg, 8,90 pmol) y carbonato de cesio (59,7 mg, 0,183 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Luego se añadió 1,4-dioxano (2,00 ml) mediante una jeringuilla, seguido de agua (200,0 pl). La mezcla de la reacción se calentó a 60° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se concentró. Al residuo se le añadió CH2Cl2 (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculated C25H26F4N7 (M+H)+: m/z = 500.2; encontrado: 500.21H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 9.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.05 (br, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.2 Hz, 3H) ppm.

Ejemplo 120. 1-(4-(3-(6-CiclopropMpindm-3-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-M)-3-fluoro-5-(tnfluorometM)feml)-W-metilmetanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 119, usando 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)piridina en lugar de 1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina como material de partida. LCMS calculada para C23H20F4N5 (M+H)+: m/z = 442.2; Encontrado: 442.2.

Ejemplo 121. 1-(3-Fluoro-4-(3-(6-morfolmopmdm-3-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)-5-(trifluorometN)feml)-W-metilmetanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 119, usando 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina en lugar de 1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina como material de partida. LCMS calculada para C24H23F4N6O (M+H)+: m/z = 487.2; Encontrado: 487.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 89.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.98 (br, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 -3.69 (m, 4H), 3.58 - 3.50 (m, 4H), 2.66 (t, J = 5.3 Hz, 3H) ppm.

Ejemplo 122. 1-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)feml)-W-metilmetanamina

A una solución de 3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (4,0 g, 14,92 mmol) en tetrahidrofurano (149 ml) se le añadió borohidruro de sodio (0,677 g, 17,91 mmol). Después de 2 h, la reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.

Paso 2. 1-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piríd'm-5-il)fenil)-N-metilmetanam'ma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86 (Paso 2-4), usando (3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol en lugar de (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol como material de partida. LCMS calculada para C18H17F2N6 (M+H)+: m/z = 355.2; Encontrado: 355.2. 1H NMR (600 MHz, DIVISOR) 69.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.09 (br, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 3H) ppm.

Ejemplo 123. W-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-il)bencil)propan-2-amma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86 (Paso 2-4) y el Ejemplo 122, usando propan-2-amina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C20H21F2N6 (M+H)+: m/z = 383.2; Encontrado: 383.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 69.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.37 (dt, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm.

Ejemplo 124. N-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)bencil)piridm-2-amma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86 (Paso 2-4) y el Ejemplo 122, usando piridin-2-amina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C22H18F2N7 (M+H)+: m/z = 418.2; Encontrado: 418.2.

Ejemplo 125. W-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)bencil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86 (Paso 2-4) y el Ejemplo 122, usando 1-metil-1H-pirazol-3-amina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C21H19F2N8 (M+H)+: m/z = 421.2; Encontrado: 421.2.

Ejemplo 126. 2-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)bencilamino)etanol

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86 (Paso 2-4) y el Ejemplo 122, usando 2-aminoetanol en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C19H19F2N6O (M+H)+: m/z = 385.2; Encontrado: 385.2.

Ejemplo 127. 1-(2,4-Difiuoro-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)feml)-N-metilmetanamina

Paso 1. (2, 4-Difluoro-3-(4,4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborlan-2-il)fenil)metanol

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 122 (Paso 1), utilizando 2,4-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído en lugar de 3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído.

Paso 2. 1-(2,4-Diflitoro-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86 (Paso 2-4), usando (2,4-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol en lugar de (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol como material de partida. LCMS calculada para C^H17F2N6 (M+H)+: m/z = 355.2; Encontrado: 355.1.

Ejemplo 128. N-(2,4-Difluoro-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)bencil)propan-2-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86 (Paso 2-4) y el Ejemplo 127, usando propan-2-amina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C20H21F2N6 (M+H)+: m/z = 383.2; Encontrado: 383.2.

Ejemplo 129. W-(2,4-Difluoro-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)bencil)cidopropanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86 (Pasos 2-4) y el Ejemplo 127, usando ciclopropanamina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C20H19F2N6 (M+H)+: m/z = 381.2; Encontrado: 381.2.

Ejemplo 130. 5-(2,6-Difluoro-3-((3-metoxipiperidm-1-N)metil)fenil)-3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazoto[3,4-c]piridina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 86 (Paso 2-4) y el Ejemplo 127, usando 3-metoxipiperidina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C23H25F2N6O (M+H)+: m/z = 439.2; Encontrado: 439.2.

Ejemplo 131. 1-(3-Fluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-il)-5-(trifluorometN)feml)-N-metilmetanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 119, usando 1metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina como material de partida. LCMS calculada para C19H17F4N6 (M+H)+: m/z = 405.2; Encontrado: 405.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 69.22 -9.03 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.21 -8.14 (m, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.0 Hz, 3H) ppm.

Ejemplo 132. 1-(3-Fluoro-4-(3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)-5-(tnfluorometM)feml)-W-metMmetanamma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 119, usando ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilborónico en lugar de 1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina como material de partida. LCMS calculada para C26H27F4N6 (M+H)+: m/z = 499.2; Encontrado: 499.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 69.20 (br, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 3H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.66 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H) ppm.

Ejemplo 133. 1-(4-(3-(1-EtiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)-3-fluoro-5-metN1feml)-W-metilmetanamina

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-(4-(((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)metil)-2-fluoro-6-metilfenil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butilo (300,0 mg, 0,503 mmol, Ejemplo 113, Paso 9), ácido (1 -etil-1 H- pirazol-4-il)borónico (106 mg, 0,754 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1 ’-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (XPhos Pd G2, 40 mg, 50 pmol) y fosfato de potasio (213 mg, 1,006 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Luego se añadió 1,4-dioxano (5,00 ml) mediante una jeringuilla, seguido de agua (500,0 pl). La mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 2 h. La mezcla de la reacción se concentró. Al residuo se le añadió CH2Cl2 (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada C20H22FN6 (M+H)+: m/z = 365.2; encontrado: 365.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 69.17 (s, 1H), 8.99 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 4.28 - 4.08 (m, 4H), 2.63 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.

Ejemplo 134. 1-(4-(3-(1-CiclopropiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)-3-fluoro-5-metNfeml)-W-metilmetanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 133, usando 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol en lugar de ácido (1-etil-1H-pirazol-4-il)borónico como material de partida. LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)+: m/z = 377.2; Encontrado: 377.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 59.17 (s, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.36-7.14 (m, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.19 -1.12 (m, 2H), 1.06 -0.94 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 135. 2-(4-(5-(2-Fluoro-6-metN-4-((metNammo)metN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-N)-1H-pirazoM-iljbenzomtrilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 133, usando 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo en lugar de ácido (1-etil-1H-pirazol-4-il)borónico como material de partida. LCMS calculada para C25H21FN7 (M+H)+: m/z = 438.2; Encontrado: 438.1.

Ejemplo 136. 1-(3-Fluoro-5-metN-4-(3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-il)feml)-N-metNmetanamma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 133, usando 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de ácido (1-etil-1 H-pirazol-4-il)borónico como material de partida. LCMS calculada para C23H26FN60 (M+H)+: m/z = 421.2; Encontrado: 421.2.

Ejemplo 137. 1-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c/piridm-5-N)feml)-N-metilciclopropanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 95, usando 1 -(3,5-difluorofenil)cidopropanamina en lugar de 3-(3,5-difluorofenil)cidobutan-1-amina y formaldehído en lugar de propan-2-ona como material de partida. LCMS calculada para C20H19F2N6 (M+H)+: m/z = 381.2; Encontrado: 381.2.

Ejemplo 138. 1-(4-Fluoro-2-metoxi-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-M)feml)-W-metilmetanamina

Paso 1. terc-butil(4-fluoro-2-metoxibenciloxi)dimetilsilano

A una solución de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanol (1,21 g, 7,75 mmol) en DCM (38,7 ml) se le añadieron imidazol (0,791 g, 11,62 mmol) y TBS-C1 (9,30 ml, 9,30 mmol). Después de 1 hora a t.a., la reacción se inactivó con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante Biotage Isolera™ (sistema de purificación ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos en una proporción del 0 al 20%) para proporcionar el producto deseado como un sólido marrón. LC-MS calculada para C-mH24FO2SÍ [M+H]+m/z: 271.2, encontrado 271.2.

Paso 2. 1-(4-Fluoro-2-metoxi-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina.

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 96, usando terc-butil(4-fluoro-2-metoxibenciloxi)dimetilsilano en lugar de 2-(3,5-difluorofenil)etanol como material de partida. LC-MS calculada para C19H20FN6O [M+H]+ m/z: 367.2, encontrado 367.2.

Ejemplo 139. W-(4-Fluoro-2-metoxi-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-M)bencN)etanamma

Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del ejemplo 138, sustituyendo la metilamina por etilamina. LCMS calculada para C20H22FN6O [M+H]+ m/z: 381.1; Encontrado: 381.2.

Ejemplo 140. W-(5-(2,6-Difluoro-4-((isopropMammo)metM)fenM)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-M)-4-(4-metilpiperazina-1-il)benzamida

A una suspensión de ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico (528 mg, 2,395 mmol) en DCM (8 ml) se le añadió DMF (12,36 pl, 0,160 mmol) y cloruro de oxalilo (419 pl, 4,79 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó hasta que una fina suspensión blanca reemplazó a la naranja original (~2 h). Luego, la mezcla se concentró y se secó al vacío para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo. Se añadió THF (8 ml) seguido de base de Hunig (837 pl, 4,79 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió 3-amino-5-bromo-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,597 mmol) en una porción como un sólido y la mezcla de la reacción se calentó a 85° C durante 3 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se inactivó con solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante Biotage Isolera™ (sistema de purificación ultrarrápida con metanol/diclorometano en una proporción del 0 al 10%) para proporcionar el producto deseado como un sólido marrón (342 mg, 46%). LC-MS calculada para C1sH20BrN6O [M+H]+ m/z: 415.2/417.2, encontrado 415.2/417.2.

Paso 2. 3,5-difluoro-4-(4,4,-5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)bencil(isopropil)carbamato de terc-butilo.

A una solución de 3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (2,5 g, 9,33 mmol) en DCE (46,6 ml) se le añadió propan-2-amina (1,621 ml, 18,65 mmol) y ácido acético (1,602 ml, 28,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,95 g, 18,65 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora adicional a t.a. Luego, la mezcla de la reacción se concentró y se volvió a disolver en DCM (37 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Al filtrado se le añadieron trietilamina (2,60 ml, 18,65 mmol) y anhídrido boc (3,25 ml, 13,99 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró.

Paso 3. 5-(4-((terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla de 5-bromo-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (239 mg, 0,464 mmol), (3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)bencil)(isopropil)carbamato de terc-butilo (763 mg, 1,855 mmol), XPhos Pd G2 (36,5 mg, 0,046 mmol) y fosfato de potasio (246 mg, 1,159 mmol), se le añadieron 1,4-dioxano (2 ml) y agua (500 pl), y el matraz de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno, luego se agitó a 80° C durante 1 h. Luego, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante Biotage Isolera™(sistema de purificación ultrarrápida con metanol/diclorometano en una proporción del 2 al 10%) para proporcionar el producto deseado como un sólido marrón. LC-MS calculada para C38H48F2N7O5 [M+H]+ m/z: 720.3, encontrado 720.3.

Paso 4. N-(5-(2,6-Difluoro-4-((isopropilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazina-1-il)benzamida

Se agitó una solución de 5-(4-(((terc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (253 mg, 0,351 mmol) en DCM (900 pl) y TFA (900 pl) a t.a. durante 30 minutos, luego se concentró y se purificó directamente en la LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C28H32F2N7O [M+H]+ m/z: 520.2, encontrado 520.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 13.57 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.32 -4.23 (m, 2H), 4.08 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.37 (dt, J = 12.2, 5.9 Hz, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).

Ejemplo 141. N-(5-(2,6-Difluoro-4-(pirroNdm-1-NmetN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-4-(4-metilpiperazm-1-il)benzamida

Paso 1. 5-(2,6-difluoro-4-formilfenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla de 5-bromo-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (319 mg, 0,619 mmol, Ejemplo 140, Paso 1), (3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (585 mg, 2,166 mmol, Ejemplo 122, Paso 1), XPhos Pd G2 (48,7 mg, 0,062 mmol) y fosfato de potasio, tribásico (263 mg, 1,238 mmol) se le añadieron 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml), y el matraz de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 hora. Luego, la mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con DCM y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró y se volvió a disolver en DCM (4 ml). Se añadió dióxido de manganeso (538 mg, 6,19 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a 60° C durante la noche. Luego, la mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y el sólido se lavó con una gran cantidad de DCM. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por Biotage Isolera™ (sistema de purificación instantánea con acetato de etilo/hexanos en una proporción del 20 al 100%, luego metanol/diclorometano en una proporción del 0 al 10%) para proporcionar el producto deseado como un sólido marrón. LC-MS calculada para C30H31F2N6O4 [M+H]+ m/z: 577.2, encontrado 577.2.

Paso 2. N-(5-(2,6-Difluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazina-1-il)benzamida

A una solución de 5-(2,6-difluoro-4-formilfenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido)-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (53 mg, 0,092 mmol) y pirrolidina (13,07 mg, 0,184 mmol) en Dc E (919 pl) se añadieron ácido acético (15,79 pl, 0,276 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (48,7 mg, 0,230 mmol). Después de agitar a t.a. durante 2 h, la mezcla se inactivó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de TFA/DCM (1 ml) y se agitó a t.a. durante 30 minutos, luego se diluyó con metanol y se purificó directamente en LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C29H32F2N7O [M+H]+ m/z: 532.2, encontrado 532.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 13.59 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.12 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.90 (d, J = 5.8 Hz, 2H).

Ejemplo 142. N-(5-(4-(Azetidm-1-NmetN)-2,6-difluorofeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-4-(4-metilpiperazma-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del ejemplo 141, reemplazando la pirrolidina por clorhidrato de azetadina. LCMS calculada para C28H30F2N7O [M+H]+ m/z: 518.2; Encontrado: 518.2

Ejemplo 143. N-(5-(2,6-Difluoro-4-((3-metoxiazetidm-1-il)metN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-4-(4-metilpi perazin-1 -il)benzamida

Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del ejemplo 141, reemplazando la pirrolidina por 4-metoxiazetadina. LCMS calculada para C29H32F2N7O2 [M+H]+ m/z: 548.2; Encontrado: 548.2 Ejemplo 144. W-(5-(2,6-Difluoro-4-((metNammo)metN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c7piridm-3-N)-1-metiMH-pirazol-4-carboxamida

Paso 1. 3,5-difluorobendl(metil)carbamato deterc-butilo.

A una solución de 3,5-difluorobenzaldehído (5,0 g, 35,2 mmol) en MeOH (176 ml) se le añadió metanamina (21,11 ml, 42,2 mmol, solución 2M en THF) y la mezcla de la reacción se agitó durante 30 min, luego se añadió borohidruro de sodio (1,730 g, 45,7 mmol). Se continuó agitando hasta que disminuyó el burbujeo (~15 minutos). Luego, la mezcla se concentró, se volvió a disolver en DCM y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Se añadieron trietilamina (7,36 ml, 52,8 mmol) y anhídrido boc (9,80 ml, 42,2 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, la mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por Biotage Isolera™ (sistema de purificación ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos en una proporción del 0 al 40%) para proporcionar el producto deseado como un sólido (9,0 g, 99%). LC-MS calculada para C13H18F2NO2 [M+H]+ m/z: 258.2, encontrado 258.2.

Paso 2. 3-Amino-5-(4-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridina- 1-carboxilato de terc-butilo

A unasolución de (3,5-difluorobencil)(metil)carbamato de tere-butilo (1849 mg, 7,18 mmol) en THF (16 ml) a -78° C se le añadió n-BuLi (5,75 ml, 14,37 mmol, 2,5 M en hexano) gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a -78° C durante 45 min y se añadió gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,204 ml, 10,78 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a -78° C durante 30 min y luego se calentó a t.a. Luego, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Al residuo se añadió 1,4-dioxano (10 ml), seguido de una mezcla sólida de 3-amino-5-bromo-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de tere-butilo (750 mg, 2,395 mmol, Ejemplo 1, Paso 3), fosfato de potasio (1271 mg, 5,99 mmol) y XPhos Pd G2 (188 mg, 0,239 mmol). Se añadió agua (2,0 ml) y el matraz de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La mezcla se agitó a 80° C durante 1 h. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante Biotage Isolera™ (sistema de purificación ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos en una proporción del 0 al 100%) para proporcionar el producto deseado como un sólido (280 mg, 24%). LC-MS calculada para C24H30F2N5O4 [M+H]+ m/z: 490.2, encontrado 490.2.

Paso 3. N-(5-(2,6-Difíuoro-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-e]piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazol-4-earboxamida

A una suspensión de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (19,36 mg, 0,154 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadieron DMF (0,396 pl, 5,12 pmol) y cloruro de oxalilo (0,013 ml, 0,154 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a t.a. 1 h. Se añadieron una solución de 3-amino-5-(4-(((ttere-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,051 mmol) y base de Hunig (0,045 ml, 0,256 mmol) en THF (0,500 ml). La mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 3 h. Luego, la mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de TFA/DCM. La mezcla resultante se agitó at.a. durante 30 min, se diluyó con metanol y se purificó directamente en LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LC MS calculada para C19H18F2N7O [M+H]+ m/z: 398.2, encontrado 398.2

Ejemplo 145. N-(5-(2,6-Difluoro-4-((metNammo)metN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-3-(4-metilpiperazma-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del ejemplo 144, reemplazando el ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico por ácido 3-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico. La reacción se llevó a cabo a 90° C. LCMS calculada para C26H28F2N7O [M+H]+ m/z: 492.2; Encontrado: 492.2

Ejemplo 146. N-(5-(2,6-Difluoro-4-((isopropNammo)metN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-N)-3-metoxibenzamida

Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del ejemplo 144, pasos 1-2, reemplazando la metilamina por isopropilamina. LC-MS calculada para C26H34F2N5O4 [M+H]+ m/z: 518.2, encontrado 518.2

Paso 2. N-(5-(2,6-Difluoro-4-((isopropilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-3-metoxibenzamida

A una solución de 3-amino-5-(4-(((terc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,048 mmol) y base de Hunig (42,2 pl, 0,242 mmol) en THF (966 pl) se le añadió cloruro de 3-metoxibenzoilo (24,72 mg, 0,145 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60° C durante 2 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de TFA/DCM. La solución resultante se agitó durante 1 h a t.a., se diluyó con metanol y se purificó en LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C24H24F2N5O2 [M+H]+ m/z: 452.2, encontrado 452.2

Ejemplo 147. 4-(4-(5-(2,6-difluoro-4-((isopropNammo)metN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-ilcarbamoil)fenil)piperazina-1-carboxilato de metilo

Paso 1. Ácido 4-(4-(benciloxicarbonil)piperazin-1-il)benzoico

A una mezcla de 4-bromobenzoato de metilo (1,0 g, 4,65 mmol), piperazina-1-carboxilato de bencilo (1,348 ml, 6,98 mmol), Ruphos Pd G2 (0,181 g, 0,233 mmol) y carbonato de cesio (4,55 g, 13,95 mmol) se le añadió 1,4-dioxano (15 ml) y el matraz de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante la noche. Luego, la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante Biotage Isolera™ (sistema de purificación ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos en una proporción del 0 al 100%) para proporcionar el producto deseado.

El producto obtenido se disolvió en una mezcla 1:1 de THF/agua (20 ml) y se añadió hidróxido de litio (0,334 g, 13,95 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60° C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N y salmuera y luego la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido bruto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C19H21N2O4 [M+H]+m/z: 341.2, encontrado 341.2.

Paso 2. 5-(4-((terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-3-(4-(piperazin-1-il)benzamido)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 4-(4-((benciloxi)carbonil)piperazin-1-il)benzoico (165 mg, 0,484 mmol) en DCM (968 pl) se le añadieron DMF (1,5 pl, 0,019 mmol) y cloruro de oxalilo (85 pl, 0,968 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 15 minutos y luego se concentró. Se añadió tolueno y la mezcla resultante se concentró. La espuma resultante se secó a alto vacío durante 2 h. Luego, el sólido resultante se disolvió en THF (968 pl) y se añadió base de Hunig (169 pl, 0,968 mmol). Se añadió una solución de 3-amino-5-(4-(((terc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,194 mmol, Ejemplo 122, Paso 1) en THF y la mezcla resultante se agitó a 85° C durante la noche. La mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante Biotage Isolera™ (sistema de purificación ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos en una proporción del 0 al 100%) para proporcionar el producto deseado como un sólido.

El sólido obtenido se disolvió en metanol (2 ml) y se añadió paladio sobre carbono (41,2 mg, 0,039 mmol). El matraz de reacción se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno gaseoso de un globo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró el filtrado. El producto bruto (71 mg, 52%) se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C37H46F2N7O5 [M+H]+ m/z: 706.3, encontrado 706.3.

Paso 3. 4-(4-(5-(2,6-difluoro-4-((isopropilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ilcarbamoil)fenil)piperazina1-carboxilato de metilo.

A una solución de 5-(4-(((terc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-3-(4-(piperazin-1-il)benzamido)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (14 mg, 0,020 mmol) y base de Hunig (17,32 pl, 0,099 mmol) en DCM (400 pl) se le añadió cloroformiato de metilo (4,61 pl, 0,060 mmol) de. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió TFA y se continuó agitando durante 30 minutos adicionales. Luego, la mezcla se diluyó con metanol y se purificó en LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C29H32F2N7O3 [M+H]+ m/z: 564.2, encontrado 564.2.

Ejemplo 148. 4-(4-(5-(2,6-difluoro-4-((isopropNammo)metN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pi^Ndm-3-NcarbamoN)-3-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de metilo

Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 147, reemplazando el 4-bromobenzoato de metilo por 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo en el Paso 1. LC-MS calculada para C29H31F3N7O3 [M+H]+ m/z: 582.2, encontrado 582.2.

Ejemplo 149. N-(5-(2,6-Difluoro-4-((isopropNammo)metN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida

Paso 1. 5-(4-((terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-3-(2-metoxi-4-(piperazin-1-il)benzamido) 1H-pirazol[3,4-c]piridin-l-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 147, pasos 1-2, reemplazando el 4-bromobenzoato de metilo por 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo. LC-MS calculada para C38H48F2N7O6 [M+H]+ m/z: 736.3, encontrado 736.3.

Paso 2. N-(5-(2,6-Difluoro-4-((isopropilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

A una solución de 5-(4-(((terc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-3-(2-metoxi-4-(piperazin-1-il benzamido)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de tere-butilo (17 mg, 0,023 mmol), paraformaldehído (10,51 pl, 0,116 mmol) y ácido acético (3,97 pl, 0,069 mmol) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (14,69 mg, 0,069 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió TFA (0,5 ml) y se continuó agitando durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol y se purificó en LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a flujo tasa de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C29H34F2N7O2 [M+H]+ m/z: 550.2, encontrado 550.2.

Ejemplo 150. N-(5-(2,6-Difluoro-4-((isopropNammo)metN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-2-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida

Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 149, reemplazando el 4-bromobenzoato de metilo por 3-bromo-2-fluorobenzoato de metilo en el Paso 1. LC-MS calculada para C28H31F3N7O [M+H]+ m/z: 538.2, encontrado 538.2.

Ejemplo 151. ^N -(5-(2,6-Difluoro-4-((isopropilamino)metil)fenil) ^{- 1 H} -pirazolo[3,4- ^c ]piridin-3-il)-4-fluoro-3-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida

Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 149, reemplazando el 4-bromobenzoato de metilo por 3-bromo-4-fluorobenzoato de metilo en el Paso 1. LC-MS calculada para C28H31F3N7O [M+H]+ m/z: 538.2, encontrado 538.2.

Ejemplo 152. N-(5-(2-Fluoro-6-metNfeml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-N)-4-(4-metNpiperazm-1-N)benzamida

A una mezcla de 5-bromo-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de tere-butilo (20 mg, 0,039 mmol, Ejemplo 140, Paso 1), ácido (2-fluoro-6-metilfenil)borónico (9 mg, 0,058 mmol), XPhos Pd G2 (3,05 mg, 3,88 pmol) y fosfato de potasio (16,47 mg, 0,078 mmol), se le añadieron 1,4-dioxano (323 pl) y agua (64 pl). El matraz de reacción se evacuó y se rellenó con nitrógeno. La mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a t.a. y se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de DCM/TFA. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con metanol y se purificó en LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C25H26FN6O [M+H]+ m/z: 445.2, encontrado 445.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 13.50 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 24.4, 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.12 (dt, J = 24.9, 10.5 Hz, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

Ejemplo 153. W-(5-(2-Fluoro-6-(ttifluorometN)1feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pi^Ndm-3-N)-4-(4-metNpiperazm-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 152, reemplazando el ácido (2-fluoro-6-metilfenil)borónico por ácido (2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)borónico. LC-MS calculada para C25H23F4N6O [M+H]+ m/z: 499.2, encontrado 499.2

Ejemplo 154. W-(5-(4-((EtNammo)metN)-2-fluoro-6-(tnfiuorometN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida

Paso 1. etil(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)bendl)carbamato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 144 (Etapas 1-2), reemplazando 3,5-difluorobenzaldehído por 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehído y etanamina reemplazando a metanamina. LC-MS calculada para C21H31BF4NO4 [M+H]+ m/z: 448.2, encontrado 448.2.

Paso 2. N-(5-(4-((Etilamino)metil)-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-H)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 152, reemplazando el etil(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)bencil)carbamato de terc-butil al ácido (2-fluoro-6-metilfenil)borónico. LC-MS calculada para C28H30F4N7O [M+H]+ m/z: 556.2, encontrado 556.2.

Ejemplo 155. 5-(2,6-Difluoro-4-((isopropNammo)metil)feml)-N-(4-(4-metNpiperazm-1-il)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridma-3-carboxamida

Paso 1. 5-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxilato de etilo

Se disolvió 5-doro-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (3,157 g, 7,71 mmol, Ejemplo 42, Paso 2) en DMF (11,56 ml) y etanol (7,71 ml). Se añadió trietilamina (3,22 ml, 23,12 mmol), seguido de dppf- PdCl2 (0,629 g, 0,771 mmol). El matraz de reacción se evacuó y se volvió a llenar con gas de CO desde un globo. La solución resultante se agitó a 80° C durante la noche. La mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante Biotage Isolera™ (sistema de purificación ultrarrápida con acetato de etilo/hexanos en una proporción del 0 al 75%) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C15H23ClNsOsSi [M+H]+ m/z: 356.2, encontrado 356.2.

Paso 2. 5-Cloro-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida

A una mezcla de 5-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxilato de etilo (82 mg, 0,230 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (88 mg, 0,461 mmol) en THF (1152 pl) se le añadió terc-butóxido de potasio (922 pl, 0,922 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante Biotage Isolera™ (sistema de purificación ultrarrápida con metanol/diclorometano en una proporción del 2 al 10%) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C24H34ClN6O2Si [M+H]+ m/z: 501.2, encontrado 501.2.

Paso 3. 5-(2,6-Difíuoro-4-fórmi¡feni¡)-N-(4-(4-meti¡pipemzin-1-i¡)feni¡)-1-((2-(trimeti¡si¡i¡)etoxi)meti¡)-1H-pirazo¡o[3,4-c]piridin-3-carboxamida

A una mezcla de 5-cloro-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-3-carboxamida (250 mg, 0,499 mmol), (3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (202 mg, 0,748 mmol), Xphos Pd G2 (39,3 mg, 0,050 mmol) y fosfato de potasio (212 mg, 0,998 mmol), se le añadieron 1,4-dioxano (2079 pl) y agua (416 pl), y el matraz de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 h. La mezcla se enfrió a t.a., se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (4 ml) y se añadió dióxido de manganeso (434 mg, 4,99 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 60° C durante 1 h y luego se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por Biotage Isolera™ (sistema de purificación flash con metanol/diclorometano en una proporción del 2 al 10%) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C31H37F2N6O3Si [M+H]+ m/z: 607.2, encontrado 607.2.

Paso 4. 5-(2,6-Dif¡uoro-4-((isopropi¡amino)meti¡)feni¡)-N-(4-(4-meti¡piperazin-1-i¡)feni¡)-1H-pirazo¡o[3,4-c]piridina-3-carboxamida

A una solución de 5-(2,6-difluoro-4-formilfenil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-3-carboxamida (50 mg, 0,082 mmol) y propan-2-amina (13,49 pl, 0,165 mmol) en tolueno (824 pl) se le añadió ácido acético (14 pl, 0,247 mmol)), y la mezcla se calentó a 80° C. Después de 1 h, se enfrió a t.a. y se añadió metanol (1 ml). Luego se añadió borohidruro de sodio (6,24 mg, 0,165 mmol) a t.a. Después de 5 min, se añadió HCl 4N en dioxano (1 ml) y la mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante 1 h. Luego, la mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con metanol y se purificó en LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a una velocidad de flujo de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C28H32F2N7O [M+H]+ m/z: 520.2, encontrado 520.2

Ejemplo 156. N-(5-(2,6-Difluoro-4-(2-(pirrolidm-1-il)acetamido)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida

Paso 1. 5-(4-amino-2,6-dif¡uorofeni¡)-3-(4-(4-meti¡piperazin-1-i¡)benzamido)-1H-pirazo¡o[3,4-c]piridina-1-carboxi¡ato de terc-buti¡o

A una mezcla de 5-bromo-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,388 mmol, Ejemplo 140, Paso 1), 3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)anilina (198 mg, 0,776 mmol, Ejemplo 63, Paso 1), XPhos Pd G2 (28,0 mg, 0,039 mmol) y fosfato de potasio (206 mg, 0,970 mmol) se le añadieron 1,4-dioxano (3234 pl) y agua (647 pl), y el matraz de reacción se evacuó, se llenó de nuevo de nitrógeno. La mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con DCM y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró y se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculada para C29H32F2N7O3 [M+H]+ m/z: 564.2, encontrado 564.2.

Paso 2. N-(5-(2,6-Difluoro-4-(2-(pirrolidin-1-il)acetamido)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

A una solución de 5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina -1-carboxilato de terc-butilo (21 mg, 0,037 mmol) y base de Hunig (19,52 pl, 0,112 mmol) en DCM (745 pl) a 0° C, se le añadió cloruro de 2-cloroacetilo (4,45 pl, 0,056 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 1 h. Luego, la mezcla de la reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró.

El residuo se disolvió en DMF (745 pl) y se añadió pirrolidina (15,41 pl, 0,186 mmol). La mezcla se agitó a 50° C durante 1 h, luego se enfrió a t.a., se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de DCM:TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con metanol y se purificó en LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C30H33F2N8O2 [M+H]+ m/z: 575.2, encontrado 575.2

Ejemplo 157. 2-Ammo-W-(5-(2-fluoro-6-metNfeml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-N)-4-(4-metNpiperazm-1-il)benzamida

Paso 1. 3-Amino-5-(2-fluoro-6-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla de 3-amino-5-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (1,79 g, 5,72 mmol), ácido (2-fluoro-6-metilfenil)borónico (1,320 g, 8,57 mmol), XPhos Pd G2 (0,225 g, 0,286 mmol) y fosfato de potasio (2,427 g, 11,43 mmol) se le añadieron 1,4-dioxano (15,24 ml) y agua (3,81 ml), y el matraz de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 1 hora.Luego, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por Biotage Isolera™(sistema de purificación instantánea con acetato de etilo/hexanos en una proporción del 0 al 100%) para proporcionar el producto deseado como un polvo marrón (1,7 g, 87%). LC-MS calculada para C18H20FN4O2 [M+H]+ m/z: 343.2, encontrado 343.2.

Paso 2. 3-(4-fluoro-2-nitrobenzamido)-5-(2-fluoro-6-metilfenil)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridina- 1-carboxilato de terc-butilo

A una suspensión de ácido 4-fluoro-2-nitrobenzoico (595 mg, 3,21 mmol) en DCM (7 ml) se le añadió DMF (11,31 pl, 0,146 mmol) y cloruro de oxalilo (281 pl, 3,21 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a t.a. hasta que se volvió homogénea (~1 h). A la mezcla se le añadió una solución de 3-amino-5-(2-fluoro-6-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,460 mmol) y base de Hunig (765 pl, 4,38 mmol) en THF (7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió 1-metilpiperazina (488 pl, 4,38 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 1 h adicional a t.a. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por Biotage Isolera™ (sistema de purificación instantánea con acetato de etilo/hexanos en una proporción del 0 al 100%) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (524 mg, 70%). LC-MS calculada para C25H22F2N5O5 [M+H]+ m/z: 510.2, encontrado 510.2.

Paso 3. 2-Amino-N-(5-(2-fluoro-6-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

A solución de 3-(4-fluoro-2-nitrobenzamido)-5-(2-fluoro-6-metilfenil)-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (524 mg, 1,029 mmol) y base de Hunig (539 pl, 3,09 mmol) en DMsO (10 ml) se le añadió 1-metilpiperazina (229 pl, 2,057 mmol), y la mezcla de la reacción se calentó a 90° C durante 3 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto deseado. El producto bruto se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió paladio sobre carbono (386 mg, 0,363 mmol). El matraz de reacción se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno gaseoso de un globo. La mezcla de la reacción se agitó a 55° C durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se purificó en LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C25H27FN7O [M+H]+ m/z: 460.2, encontrado 460.2.

Ejemplo 158. N-(5-(2-Fluoro-6-metilfeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-2-(2-hidroxipropNammo)-4-(4-metilpiperazina-1-il)benzamida

A una solución de 2-amino-N-(5-(2-fluoro-6-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (15 mg, 0,033 mmol, Ejemplo 157), triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (42,9 mg, 0,163 mmol) y TFA (12,57 pl, 0,163 mmol) en d Ce (653 pl) se le añadió 2-((tot-butildimetilsilil)oxi) propanal (18,4 mg, 0,098 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se inactivó con TFA (0,5 ml) y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con metanol y se purificó en LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculada para C28H33FN7O2 [M+H]+ m/z: 518.2, encontrado 518.2.

Ejemplo 159. W-(5-(2-Fluoro-6-metNfeml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-N)-2-((1-metiMH-pirazol-5-N)metNammo)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 158, sustituyendo el 2-((tercbutildimetilsilil)oxi)propanal por 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído. LC-MS calculada para C30H33FN9O [M+H]+m/z: 554.2, encontrado 554.2.

Ejemplo 160. 2-(3-CianoddopentMammo)-W-(5-(2-fluoro-6-metMfeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-M)-4-(4-metilpiperazina-1-il)benzamida

Este compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 158, sustituyendo el 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propanal por 3-oxociclopentano-1-carbonitrilo. LC-MS calculada para C31H34FN8O [M+H]+m/z: 553.2, encontrado 553.2.

Ejemplo 161. 2-(4-(5-(2,6-Difluoro-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 119, paso 1-3 usando 3,5-difluorobenzaldehído en lugar de 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehído como material de partida. LCMS calculada para C24H28F2IN4O4 (M+H)+: m/z = 601.1; Encontrado: 601.0.

Paso 2. 2-(4-(5-(2,6-Difíuoro-4-((metilamino)metil)fenil)- 1H-pirazoio[3,4-c]piridin-3-i¡)- 1H-pirazol- 1-H)benzonitriio

Se agitó una mezcla de 5-(4-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,033 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo (29,5 mg, 0,100 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(N) complejado con diclorometano (1:1) (2,72 mg, 3,33 pmol) y carbonato de potasio (13,81 mg, 0,100 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,4 ml) a 70° C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. Luego, la mezcla bruta se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió gota a gota TFA (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se disolvió en MeOH (3,5 ml) y NH4OH acuoso al 10% (1,5 ml). La mezcla se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C24H18F2N7 (M+H)+: m/z = 442.2; Encontrado: 442.2.

Ejemplo 162. 1-(4-(3-(1-(Azetidm-3-N)-1H-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)-3,5-difluorofeml)-W-metilmetanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 161, paso 7 usando 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo como material de partida. LC-MS calculada para C20H20F2N7 (M+H)+: m/z = 396.2; encontrado 396.2.

Ejemplo 163. 1-(3,5-Difluoro-4-(3-(2-(4-metNpiperazm-1-N)piridm-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pi^Ndm-5-N)feml)-W-metilmetanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 161, paso 7 usando 1-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-il)piperazina en lugar de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo como material de partida. LC-MS calculada para C24H26F2N7 (M+H)+: m/z = 450.2; encontrado 450.2.

Ejemplo 164. 2-(4-(5-(2,6-Difiuoro-4-((metNammo)metN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-N)-1H-pirazoM-il)etanol

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 161, paso 7 usando 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etano-1-ol en lugar de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo como material de partida. LC-MS calculada para C19H19F2N6O (M+H)+: m/z = 385.2; encontrado 385.2.

Ejemplo 165. 1-(3,5-Difluoro-4-(3-(4-metoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)feml)-N-metNmetanamma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 161, paso 7 usando ácido (4-metoxifenil)borónico en lugar de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo como material de partida. LC-MS calculada para C21H19F2N4O (M+H)+: m/z = 381.2; encontrado 381.1.

Ejemplo 166. 1-(5-(5-(2,6-Difluoro-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-ol

Paso 1. 3,5-difluoro-4-(3-yodo-1-((2-(trímetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]pirídin-5-il)bendlo(metil)carbamato de terc-butilo

A una solución de (3,5-difluoro-4-(3-yodo- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)bencil)(metil)carbamato de terc-butilo (3,80 g, 7,60 mmol, Ejemplo 161, Paso 5) en THF (38 ml) se le añadió N,A/-diisopropiletilamina (1,99 ml, 11,4 mmol) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,42 ml, 7,98 mmol) a t.a. Después de agitar durante 18 h, la mezcla se inactivó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los solventes de las capas orgánicas separadas se evaporaron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. LCMS calculada para C25H34F2IN4O3Si (M+H)+: m/z = 631.1; Encontrado: 631.2.

Paso 2. 4-(3-(6-cloropiridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3,5-difluorobencil(metil)carbamato de terc-butilo

Se agitó una mezcla de (3,5-difluoro-4-(3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)bencil)(metil)carbamato de terc-butilo (176 mg, 0,279 mmol), ácido (6-cloropiridin-3-il)borónico (48,3 mg, 0,307 mmol), (1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(N) complejado con diclorometano (1 :1 ) (22,80 mg, 0,028 mmol) y carbonato de potasio (77 mg, 0,558 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (4 ml) a 70° C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. LCMS calculada para C3üH37ClF2N5O3Si (M+H)+: m/z = 616.2; Encontrado: 616.3.

Paso 3. 1-(5-(5-(2,6-Difluoro-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-ol

Se agitó a 90° C durante 3 h una mezcla de (4-(3-(6-cloropiridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5 -il)-3,5-difluorobencil)(metil)carbamato de terc-butilo (15 mg, 0,024 mmol), piperidin-4-ol (4,92 mg, 0,049 mmol), RuPhos Pd G3 (2,0 mg, 2,43 pmol) y carbonato de cesio (23,8 mg, 0,073 mmol) en dioxano (1 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió gota a gota TFA (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se disolvió en MeOH (3,5 ml) y NH4OH acuoso al 10% (1,5 ml). La mezcla resultante se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C24H25F2N6O (M+H)+: m/z = 451.2; Encontrado: 451.2.

Ejemplo 167. 1-(3,5-Difluoro-4-(3-(5-(3-fluoropirroMdm-1-N)pi^Ndm-2-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)feml)-W-metilmetanamina

Paso 1. 4-(3-(5-doropihdin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3,5-difluorobencil(metil)carbamato de terc-butilo

Se agitó a 100° C durante 2 h una mezcla de (3,5-difluoro-4-(3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)bencil)(metil)carbamato de terc-butilo (874 mg, 1,39 mmol, Ejemplo 166, Paso 1), 5-cloro-2-(tributilestannil)piridina (614 mg, 1,53 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (160 mg, 0,139 mmol) y Cul (52,8 mg, 0,277 mmol) en dioxano (30 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. LCMS calculada para C30H37ClF2N5OsSi (M+H)+: m/z = 616.2; Encontrado: 616.1.

Paso 2. 1-(3,5-Difluoro-4-(3-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina

Se agitó a 90° C durante 3 h una mezcla de (4-(3-(5-cloropiridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3,5-difluorobencil)(metil)carbamato de terc-butilo (22 mg, 0,036 mmol), 3-fluoropirrolidina (6,36 mg, 0,071 mmol), RuPhos Pd G3 (2,98 mg, 3,57 pmol) y carbonato de cesio (34,9 mg, 0,107 mmol) en dioxano (1 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. Luego, la mezcla bruta se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió gota a gota TFA (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se disolvió en MeOH (3,5 ml) y NH4OH acuoso al 10% (1,5 ml). La mezcla se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C23H22F3N6 (M+H)+: m/z = 439.2; Encontrado: 439.2.

Ejemplo 168. 1-(3-Fluoro-5-metM-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)feml)-W-metilmetanamina

Se agitó a 110° C durante 24 h una mezcla de (4-bromo-3-fluoro-5-metilbencil)(metil)carbamato de tere -butilo (60 mg, 0,181 mmol, Ejemplo 113, Pasos 1-6), 4,4,4',4l,5,5,5l,5l-octametil-2,2l-bi(1,3,2-dioxaborolano) (68,8 mg, 0,271 mmol), acetato de potasio (53,2 mg, 0,542 mmol) y (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-didoropaladio(II) complejado con diclorometano (1:1) (29,5 mg, 0,036 mmol) en dioxano (10 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. Se agitó a 70° C durante 18 h una mezcla de este material bruto, 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (21,8 mg, 0,060 mmol, Producto intermedio 2), XPhos Pd G2 (4,42 mg, 6,00 pmol) y carbonato de cesio (58,6 mg, 0,180 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml). Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. Luego, la mezcla bruta se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió gota a gota TFA (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se disolvió en MeOH (3,5 ml) y NH4OH acuoso al 10% (1,5 ml). La mezcla se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C19H20FN6 (M+H)+: m/z = 351.2; Encontrado: 351.1. 1H NMR (sal de TFA, 600 MHz, (CDshSO) 69.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.01 (br s, 2H), 8.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.34 -7.27 (m, 2H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.62 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H).

Ejemplo 169. 4-(5-(2-Fluoro-6-metN-4-((metNammo)metN)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)-N-metNbenzamida

Paso 1. 4-(5-Cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida

Se agitó una solución de 5-cloro-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (215 mg, 0,525 mmol, Ejemplo 42, Paso 2), ácido (4-(metilcarbamoil)fenil)borónico (94 mg, 0,525 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) complejado con diclorometano (1:1) (42,9 mg, 0,052 mmol) y carbonato de potasio (145 mg, 1,05 mmol) en dioxano (3,0 ml) y agua (0,5 ml) a 70° C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. LCMS calculada para C20H26ClN4O2Si (M+H)+: m/z = 417.2; Encontrado: 417.2.

Paso 2. 4-(5-(2-Fluoro-6-metil-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pimzolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 168, usando 4-(5-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida en lugar de 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c ]piridina como material de partida. LC-MS calculada para C23H23FN5O (M+H)+: m/z = 404.2; encontrado 404.1.

Ejemplo 170. 4-(5-(2-Fluoro-6-metM-4-(pirroMdm-2-M)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-M)-W-metMbenzamida

Paso 1. 4-(4-bromo-3-fluoro-5-metilfenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo

A una solución de 2-bromo-1-fluoro-5-yodo-3-metilbenceno (1,34 g, 4,25 mmol, Ejemplo 168, Paso 2) en THF (30 ml) se le añadió una solución de cloruro de isopropilmagnesio en THF (2,13 ml, 4,25 mmol, 2 M) gota a gota a -40° C. Después de agitar a -40° C durante 1 h, la mezcla se enfrió a -78° C y se añadió 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,726 ml, 4,25 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente a t.a. durante 1,5 h. La mezcla se inactivó con HCl 1M y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas separadas se concentraron al vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. LCMS calculada para CnHuBrFNO (M-C5HsO2+H)+: m/z = 274.0; Encontrado: 274.0.

Paso 2. 2-(4-bromo-3-fluoro-5-metilfenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 4-(4-bromo-3-fluoro-5-metilfenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo (1,30 g, 3,47 mmol) en DCM (15 ml) se le añadieron 15 ml de TFA y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se concentró al vacío y se disolvió en 30 ml de THF. A esta solución se le añadió trietilamina (0,593 ml, 4,25 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,80 g, 8,51 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se inactivó con NaOH 1M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas separadas se concentraron al vacío. El producto bruto obtenido se disolvió en THF (20 ml). A esta solución se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,86 g, 8,51 mmol) y trietilamina (0,513 ml, 3,68 mmol) a t.a. Después de agitar durante 1 h, los solventes se evaporaron a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. LCMS calculada para C-i2H-MBrFNO2 (M-C4Hs+H)+: m/z = 302.0; Encontrado: 302.0.

Paso 3. 4-(5-(2-Fluoro-6-metil-4-(pirrolidin-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida

Se agitó una mezcla de 2-(4-bromo-3-fluoro-5-metilfenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (65 mg, 0,181 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (69,1 mg, 0,272 mmol), acetato de potasio (53,4 mg, 0,544 mmol) y (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio (II) complejado con diclorometano (1:1) (29,6 mg, 0,036 mmol) en dioxano (10 ml) a 110° C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. Se agitó una mezcla de este material bruto, 4-(5-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida (23,41 mg, 0,056 mmol, Ejemplo 169, Paso 1), XPhos Pd G2 (4,14 mg, 5,61 |jmol) y carbonato de cesio (54,9 mg, 0,168 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml) a 70° C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. Luego, la mezcla bruta se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió gota a gota TFA (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se disolvió en MeOH (3,5 ml) y NH4OH acuoso al 10% (1,5 ml). La mezcla se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C25H25FN5O (M+H)+: m/z = 430.2; Encontrado: 430.2.

Ejemplo 171. 5-(2-Fluoro-6-metN-4-(pirroMdm-2-M)feml)-3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]piridma

A una solución de 2-(4-bromo-3-fluoro-5-metilfenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (850 mg, 2,37 mmol, Ejemplo 170, Paso 2) en THF (10 ml) se le añadió nBuLi (1,56 ml, 2,491 mmol, 1,6 M) a -78° C. Después de agitar durante 1 h, se añadió gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (629 jl, 3,08 mmol) y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los solventes de las capas orgánicas separadas se evaporaron a presión reducida para dar el material bruto. Se agitó una mezcla del material bruto, 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metM)-1 W-pirazolo[3,4-c]piridina (691 mg, 1,90 mmol, Producto intermedio 2), XPhos Pd G2 (93 mg, 0,119 mmol), carbonato de cesio (1,55 g, 4,75 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (4 ml) a 60° C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. Los dos enantiómeros se separaron con HPLC preparatoria quiral (Phenomenex Lux Amylose-1 21,2 x 250 mm, 5 micras, eluyendo con EtOH al 15% en hexanos, a un caudal de 18 ml/min, tR, pico 1 = 8,67 min, t r, pico 2 = 12,75 min). Pico 1: LCMS calculada para C32H44FN6O3Si (M+H)+: m/z = 607.3; Encontrado: 607.3. Pico 2: LCMS calculada para C32H44FN6O3Si (M+H)+: m/z = 607.3; Encontrado: 607.3.

Paso 2. 5-(2-Fluoro-6-metil-4-(pirrolidin-2-il)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-c]pirídina

Se disolvió 2-(3-fluoro-5-metil-4-(3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol[3,4-c]piridin-5-il)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (pico 1, 200 mg) en DCM (2,0 ml) y se añadió gota a gota TFA (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se disolvió en MeOH (3,5 ml) y NH4OH acuoso al 10% (1,5 ml). La mezcla se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)+: m/z = 377.2; Encontrado: 377.3. 1H NMR (sal de TFA, 500 MHz, (CDa^SO) 89.50 (br s, 1H), 9.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.20 -1.98 (m, 3H).

Ejemplo 172. 5-(2-Fluoro-6-metN-4-(pirroMdm-2-M)fenM)-3-(1-metN-1H-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]piridma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 171, usando 2-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (pico 2, Ejemplo 171, Paso 1) en lugar de 2-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol[3,4-c]piridin-5-il)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butil (pico 1) como material de partida. LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)+: m/z = 377.2; Encontrado: 377.3. 1H NMR (sal de TFA, 500 MHz, (CDa)2SO) 89.50 (br s, 1H), 9.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.37 -7.29 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H).

Ejemplo 173. 5-(2-Fluoro-6-metM-4-(1-metNpirroNdm-2-M)fenM)-3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazol[3,4-c]piridina

A una solución de 5-(2-fluoro-6-metil-4-(pirrolidin-2-il)fenil)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazol[3,4-c]piridina (10 mg, 0,027 mmol, pico 1, Ejemplo 171, Paso 2) en THF se le añadió solución de formaldehído (al 37% en agua, 20 jl) y triacetoxiborohidruro de sodio (22,5 mg, 0,106 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, los solventes se evaporaron a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min.) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C22H24FN6 (M+H)+: m/z = 391.2; Encontrado: 391.3.

Ejemplo 174. 5-(2-Fluoro-6-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-3-(1-metil- 1H -pirazol-4-il) ^{- 1 H} -pirazolo[3, 4-c]piridina

Paso 1. 6-(4-bromo-3-fluorci-5-metilfenil)-3,4-dihidropirídin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo

Se agitó una solución de 2-bromo-1-fluoro-5-yodo-3-metilbenceno (526 mg, 1,67 mmol, Ejemplo 168, Paso 2), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (516 mg, 1,67 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) complejado con diclorometano (1:1) (136 mg, 0,167 mmol) y carbonato de potasio (461 mg, 3,34 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml) a 65° C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. LCMS calculada para C-i3H14BrFNO2 (M-C4Hb+H)+: m/z = 314.0; Encontrado: 313.9.

Paso 2. 2-(4-brcmc-3-flucrc-5-metilfenil)piperidina-1-carbcxilatc de terc-butilo

A una solución de 6-(4-bromo-3-fluoro-5-metilfenil)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (530 mg, 1,42 mmol) en DCM (10 ml) se le añadieron 10 ml de TFA y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró al vacío y luego se disolvió en 20 ml de THF. A esta solución se le añadió trietilamina (0,233 ml, 1,67 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (707 mg, 3,34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se inactivó con NaOH 1M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas separadas se concentraron al vacío. El producto bruto obtenido se disolvió en THF (20 ml). A esta solución se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (364 mg, 1,67 mmol) a t.a. Después de agitar durante 3 h, los solventes se evaporaron a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. LCMS calculada para C-i3H-i6BrFNO2 (M-C4Hb+H)+: m/z = 316.0; Encontrado: 315.9.

A una solución de 2-(4-bromo-3-fluoro-5-metilfenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (258 mg, 0,693 mmol) en THF (10 ml) se le añadió nBuLi (0,48 ml, 0,762 mmol, 1,6 M) a -78° C. Después de agitar durante 1 h, se añadió gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (184 pl, 0,901 mmol) y la mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo.

Las capas orgánicas separadas se evaporaron a presión reducida para dar el material bruto. Se agitó una mezcla del material bruto, 5-cloro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina (202 mg, 0,554 mmol, Producto intermedio 2), XPhos Pd G2 (27,3 mg, 0,035 mmol), carbonato de cesio (452 mg, 1,39 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (4 ml) a 60° C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó por Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. Los dos enantiómeros se separaron con HPLC preparatoria quiral (Phenomenex Amylose-2 21,1 x 250 mm, 5 micras, eluyendo con EtOH al 45% en hexanos, a un caudal de 18 ml/min, tR, p¡co1 = 6,33 min, t r, pico 2 = 9,98 min). Pico 1: LCMS calculada para C33H46FN6O3Si (M+H)+: m/z = 621.3; Encontrado: 621.3 Pico 2: LC^mS calculada para C33^ 6F ^ O 3Si (M+H)+: m/z = 621.3; Encontrado: 621.3.

Paso 4. 5-(2-Fluoro-6-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-c]piridina

Se disolvió 2-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (pico 1, 100 mg) en DCM (2,0 ml), y se añadió gota a gota TFA (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se disolvió en MeOH (3,5 ml) y NH4OH acuoso al 10% (1,5 ml). La mezcla se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C22H24FN6 (M+H)+: m/z = 391.2; Encontrado: 391.2. 1H NMR (sal de TFA, 500 MHz, (CD3)2SO) 6 9.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 -8.01 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 4.31 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 2H).

Ejemplo 175. 5-(2-Fluoro-6-metN-4-(piperidm-2-N)feml)-3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 174, usando 2-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)piperidin-1 carboxilato de tere-butilo (pico 2, Ejemplo 174, Paso 3) en lugar de 2-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H -pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol [3,4-e]piridin-5-il)fenil)piperidin-1-carboxilato de tere-butil (pico 1) como material de partida. LCMS calculada para C22H24FN6 (M+H)+: m/z = 391.2; Encontrado: 391.2.

Ejemplo 176. W-(3-Fluoro-5-metN-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)bendl)etanamma

Paso 1. 5-(2-Fluoro-6-metil-4-vinilfenil)-3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazol[3,4-e]piridina

A una solución de 2-bromo-1-fluoro-3-metil-5-vinilbenceno (1,03 g, 4,79 mmol, Ejemplo 168, Paso 3) en THF (40 ml) se le añadió n BuLi (3,14 ml, 5,03 mmol, 1,6 M) a -78° C. Después de agitar durante 1 h, se añadió gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,27 ml, 6,23 mmol) y la mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas separadas se concentraron a presión reducida para dar el material bruto. Se agitó una mezcla del material bruto, 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-c]piridina (1,39 g, 3,83 mmol, Producto intermedio 2), XPhos Pd G2 (188 mg, 0,239 mmol), carbonato de cesio (3,12 g, 9,58 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (4 ml) a 60° C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. LCMS calculada para C25H31FN5OSi (M+H)+: m/z = 464.2; Encontrado: 464.2.

Paso 2. 3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-nietil- 1H-pimzol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazolo[3,4-e]piridin-5-il)benzaldehído

A una mezcla de 5-(2-fluoro-6-metil-4-vinilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1Hpirazol[3,4-c]piridina (1,82 g, 3,93 mmol), peryodato de sodio (3,36 g, 15,7 mmol) en acetona (20 ml) y agua (2 ml) se le añadió una solución de tetróxido de osmio (4% en agua, 2,49 g, 0,393 mmol). Después de agitar a t.a. durante 5 h, la mezcla se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas separadas se concentraron a presión reducida y el producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. LCMS calculada para C24H29FN5O2Si (M+H)+: m/z = 466.2; Encontrado: 466.3.

Paso 3. N-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)bencil)etanamina

A una solución de 3-fluoro-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol [3,4-c]piridin-5-il)benzaldehído (80 mg, 0,172 mmol), solución de etilamina (2 M en THF, 0,258 ml, 0,515 mmol) y ácido acético (0,030 ml, 0,515 mmol) en THF (10 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (109 mg, 0,515 mmol). Después de agitar durante 18 h, la mezcla se concentró al vacío. Luego, la mezcla bruta se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió gota a gota TFA (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se disolvió en MeOH (3,5 ml) y NH4OH acuoso al 10% (1,5 ml). La mezcla se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C20H22FN6 (M+H)+: m/z = 365.2; Encontrado: 365.3. 1H NMR (sal de TFA, 600 MHz, (CDs^SO) 6 13.64 (br s, 1H), 9.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.82 (br s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.14 - 7.94 (m, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Los Ejemplos 177-188 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 176 usando el s.m. indicado en lugar de etilamina.

continuación

continuación

continuación

Ejemplo 189. 1-(3-Fluoro-5-metN-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-M)feml)-W-metiletanamina

Paso 1. 1-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trímetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-c]pirídin-5-il)fenil)etanona

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 176, usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano en lugar de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano como material de partida. LC-MS calculada para C25H31FN5O2SÍ (M+H)+: m/z = 480.2; encontrado 480.3.

Paso 2. 1-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)etil(metil)carbamato de tere-butilo

A una solución de 1 -(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -((2-(trimetMsilM)etoxi)metM)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)etan-1-ona (1,06 g, 2,21 mmol), clorhidrato de metilamina (0,448 g, 6,63 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (1,94 ml, 6,63 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió borohidruro de sodio (0,167 g, 4,42 mmol) a t.a. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se inactivó con NaOH 1M, se extrajo con acetato de etilo y se concentró al vacío. Luego, el producto bruto se disolvió en THF (20 ml) y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (965 mg, 4,42 mmol). Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto obtenido se purificó mediante Biotage Isolera™ para dar el producto deseado. Luego, los dos enantiómeros se separaron con HPLC preparativa quiral (Phenomenex Lux Cellulose-1, 21,2x250 mm, 5 micras, eluyendo con EtOH al 3% en hexanos, a un caudal de 18 ml/min, tR, pico 1 = 22,02 min, tR, pico 2 = 24,22 min). Pico 1: LCMS calculada para Ca1H44FN6OaSi (M+H)+: m/z = 595.3; Encontrado: 595.4. Pico 2: Lc MS calculada para C3-iH44FN6OaSi (M+H)+: m/z = 595.3; Encontrado: 595.4.

Paso 3. 1-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metiletanamina Se disolvió 1-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H -pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)etil(metil)carbamato de tere-butilo (pico 2, 100 mg) en DCM (2,0 ml) y se añadió gota a gota TFA (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se disolvió en MeOH (3,5 ml) y NH4OH acuoso al 10% (1,5 ml). La mezcla se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C20H22FN6 (M+H)+: m/z = 365.2; Encontrado: 365.1. 1H NMR (sal de TFA, 500 MHz, (CDâ SO) 69.20 -9.04 (m, 2H), 8.92 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.52 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

Ejemplo 190. 1-(3-Fluoro-5-metN-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)feml)-W-metiletanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 189, usando 1-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)etil(metil)carbamato de tere-butilo (pico 1, Ejemplo 189, Paso 2) en lugar de 1-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol 3,4-c]piridin-5-il)fenil)etil(metil)carbamato de tere-butilo (pico 2) como material de partida. LCMS calculada para C22H24FN6 (M+H)+: m/z = 391.2; Encontrado: 391.2.

Ejemplo 191. ^N -(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metiMHpirazol-4-N)-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)bencil)acetamida

Paso 1. (3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)metanamina

A una solución de 3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-5-il)benzaldehído (100 mg, 0,215 mmol, Ejemplo 176, Paso 2), acetato de amonio (331 mg, 4,30 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió cianoborohidruro de sodio (27,0 mg)., 0,430 mmol). Después de agitar durante 18 h, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C24H32FN6OSi (M+H)+: m/z = 467.2; Encontrado: 467.2.

Paso 2. N-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)bencil)acetamida

A una solución de (3-fluoro-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)metanamina (10 mg, 0,021 mmol) en THF (2 ml) se le añadió piridina (0,017 ml, 0,214 mmol) y anhídrido acético (10,9 mg, 0,107 mmol) a la t.a. Después de agitar durante 18 h, la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió gota a gota TFA (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se disolvió en MeOH (3,5 ml) y NH4OH acuoso al 10% (1,5 ml). La mezcla se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C20H20FN6O (M+H)+: m/z = 379.2; Encontrado: 379.2.

Ejemplo 192. 3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)bencilcarbamato de metilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 191, usando carbonocloridato de metilo en lugar de anhídrido acético como material de partida. LC-MS calculada para C20H20FN6O2 (M+H)+: m/z = 395.2; encontrado 395.2.

Ejemplo 193. 1-(4-(6-(5-(2-(Difluorometoxi)-6-fluoro-4-((metNammo)metN)fenN)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-il)piridin-3-il)piperazin-1-il)etanona

Paso 1. 4-bromo-3-(difluorometoxi)-5-fluorobendl(metil)carbamato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 168, usando 3-(difluorometoxi)-5-fluoroanilina (Ejemplo 72, Paso 3) en lugar de 3-fluoro-5-metilanilina como material de partida. LC-MS calculada para C10H10BrF3NO3 (M-C4H8+H)+ : m/z = 328.0; encontrado 327.9.

Paso 2. 4-(3-(5-cloropiridin-2-il)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3-(difluorometoxi)-5-fluorobencil(metil)carbamato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 167, usando 4-bromo-3-(difluorometoxi)-5-fluorobencil(metil)carbamato de terc-butilo en lugar de 3,5-difluorobencil(metil)carbamato de ferc-butilo como material de partida. LC-MS calculada para C3-iH38ClF3N5O4Si (M+H)+: m/z = 664.2; encontrado 664.3.

Paso 3. 1-(4-(6-(5-(2-(Difluorometoxi)-6-fluoro-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)piridin-3-il)piperazin-1-il)etanona

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 167, usando 1-(piperazin-1-il)etano-1-ona en lugar de 3-fluoropirrolidina como material de partida. LC-Ms calculada para C26H27F3N7O2 (M+H)+: m/z = 526.2; encontrado 526.0.

Ejemplo 194. 2-(3-Fluoro-2-(3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)fenM)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)fenN)acetomtrMo

Paso 1. 5-cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Producto intermedio 1, usando ácido (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)borónico en lugar de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. LCMS calculada para C22H27ClNsO2 (M+H)+ m/z = 428.2; encontrado 428.2. Paso 2. 2-(2-Bromo-3-fluorofenil)acetonitrilo

A una mezcla de 2-bromo-1-(bromometil)-3-fluorobenceno (1,755 g, 6,55 mmol) y KCN (674,5 mg, 10,36 mmol) se le añadió EtOH (100,0 ml) seguido de agua (30,00 ml). La solución homogénea resultante se agitó a 70° C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat.

(ac). La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-50% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco (726,8 mg, 52%). Paso 3. 2-(3-Fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrílo

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2 ]dioxaborolanil] (997,2 mg, 3,93 mmol), acetato de potasio (1138 mg, 11,60 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejado con diclorometano (1:1) (416,3 mg, 0,510 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de 2-(2-bromo-3-fluorofenil)acetonitrilo (726,9 mg, 3,40 mmol) en 1,4-dioxano (15,0 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 100° C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2Ch y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (622,9 mg, 70%). LCMS calculada para C14H18BFNO2 (M+H)+ m/z = 262.1; encontrado 262.2.

Paso 4. 2-(3-Fluoro-2-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetonitrilo

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (34,4 mg, 0,080 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6-triisopropil-1,1-bifenil)[2-(2'-amino-1,1-bifenil)]paladio(N) (XPhos Pd G2, 9,5 mg, 0,012 mmol) y carbonato de cesio (88,2 mg, 0,271 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de 2-(3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrilo (35,5 mg, 0,136 mmol) en 1,4-dioxano (2,00 ml), seguido de agua (200,0 pl). La reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se concentró. Al residuo se le añadió CH2Ch (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C25H24FN6 (M+H)+: m/z = 427.2; encontrado: 427.2.

Ejemplo 195. (3-Fluoro-2-(3-(4-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)feml)-1H-p¡razolo[3,4-c]pmdm-5-¡l)feml)metanamma

Paso 1. 2-bromo-3-fluorobencilcarbamato de terc-butilo

A una solución de 2-bromo-3-fluorobenzonitrilo (2,460 g, 12,30 mmol) en THF (50,0 ml) a temperatura ambiente se añadió una solución 1,0 M de complejo borano-THF en THF (52,0 ml, 52,0 mmol). La mezcla se agitó a 70° C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se inactivó con HCl 4,0 M en agua (50,0 ml, 200 mmol). La mezcla se agitó a 50° C durante 3 h y luego se enfrió a 0° C. La mezcla se trató con K2CO32M (ac) hasta que el pH alcanzó 10. La mezcla se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH2Ch (100 ml). Se añadió dicarbonato de diterc-butilo (4,07 g, 18,65 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (120 g, 0-50% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco (2,497 g, 67%). LCMS calculada para C8H8BrFNO2 (M+H-C4Hs)+ m/z = 248.0; encontrado 248.0.

Paso 2. (3-Fluoro-2-(3-(4-(4-metilpiperazin- 1-il)fenil)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)metanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 194, usando 2-bromo-3-fluorobencilcarbamato de terc-butilo en lugar de 2-(2-bromo-3-fluorofenil)acetonitrilo como material de partida. LCMS calculada para C24H26FN6 (M+H)+: m/z = 417.2; encontrado: 417.2.

Ejemplo 196. (3-Fluoro-2-(3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pi^Ndm-5-M)feml)metanol

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 195, usando ácido 2-fluoro-6-(hidroximetil)fenilborónico en lugar de (3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)bencil)carbamato de terc-butilo como material de partida. LCMS calculada para C24H25FN5O (M+h )+: m/z = 418.2; encontrado: 418.2.

Ejemplo 197. 4,6-Difluoro-N-metN-5-(3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)-2,3-dihidro-1Hinden-1-amina

Paso 1. 4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il(metil)carbamato de terc-butilo

A una solución de 4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (Ark Pharm, 4,015 g, 23,88 mmol) en 2-propanol (90,0 ml) se le añadió metilamina (2,0 M en metanol) (60,0 ml, 120 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (IV) (15,31 ml, 51,7 mmol). La mezcla se agitó a 35° C durante 16 h antes de enfriarla a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro de sodio (1,312 g, 34,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con HCl (6,0 N en agua) (60,0 ml, 360 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se trató con NaOH (4,0 N en agua) hasta que el pH alcanzó 10. La mezcla se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 ml) y se trató con anhídrido Boc (5,21 g, 23,88 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la reacción se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (120 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un aceite (5,27 g, 78%). LCMS calculada para C11H12F2NO2 (M+H-C4Hs)+: m/z = 228.1; encontrado: 228.1.

Paso 2. 4,6-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il(metil)carbamato de tercbutilo

A una solución de (4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(metil)carbamato de terc-butilo (5,27 g, 18,60 mmol) en THF (100,0 ml) a -78° C bajo N2 se le añadió una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos) (15,00 ml, 37,5 mmol) lentamente durante un período de 20 min. La reacción se dejó calentar hasta -60° C y se agitó durante 90 min. Luego, la reacción se enfrió de nuevo a -78° C. Se añadió lentamente 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10,79 g, 58,0 mmol) durante un período de 20 min. Después de agitar a -78° C durante otros 10 min, la mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó con NaHCO3saturado, y se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (120 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un aceite (1,74 g, 23%). LCMS calculada para C17H23BF2NO4 (M+H-C4Hs)+: m/z = 354.2; encontrado: 354.1.

Paso 3. 4, 6-Difluoro-N-metil-5-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-amina

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (31,4 mg, 0,073 mmol, Ejemplo 194, Paso 1), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (XPhos Pd G2, 8,3 mg, 10,55 pmol) y carbonato de cesio (76,3 mg, 0,234 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (4,6-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)(metil)carbamato de terc-butilo (28,8 mg, 0,070 mmol) en 1,4-dioxano (2,00 ml), seguido de agua (200,0 pl). La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante 16 h y luego se concentró. Al residuo se le añadió CH2Cl2 (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C27H29F2N6 (M+H)+: m/z = 475.2; encontrado: 475.3.

Ejemplo 198. 4,6-Difluoro-W-metN-5-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197, usando 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 1) en lugar de 5-cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS calculada para C20H19F2N6 (M+H)+: m/z = 381.2; encontrado: 381.2. 1H NMR (sal de TFA, 500 MHz, DMSO-d6) 6 9.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.09 (br, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.05 -2.90 (m, 1H), 2.66 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 2.62 -2.52 (m, 1H), 2.27 (m, 1H).

Ejemplo 199. 6,8-Difluoro-N-metN-7-(3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197, usando 6 ,8-difluoro-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (Ark Pharm) en lugar de 4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona como material de partida. LCMS calculada para C28H31F2N6 (M+H)+: m/z = 489.3; encontrado: 489.3.

Ejemplo 200. 6,8-Difluoro-N-metN-7-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 199, usando 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 5-cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS calculada para C21H21F2N6 (M+H)+: m/z = 395.2; encontrado: 395.2.

Ejemplo 201. 4-(5-(1,3-Difluoro-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida

Paso 1. 5,7-difluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 1-il(metil)carbamato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197, usando 5,7-difluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Ark Pharm) en lugar de 4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona como material de partida. LCMS calculada para C22H32BF2NNaO4 (M+Na)+: m/z = 446.2; encontrado: 446.2.

Paso 2. 5-cloro-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]pirídina-1-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Producto intermedio 1, usando N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)benzamida en lugar de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. LCMS calculada para C1gH2üClN4O3 (M+H)+m/z = 387.1; encontrado 387.1.

Paso 3. 4-(5-(1,3-Difluoro-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (30,3 mg, 0,078 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (XPhos Pd G2, 8,5 mg, 10,80 pmol) y carbonato de cesio (77,7 mg, 0,238 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (5,7-difluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(metil)carbamato de terc-butilo (29,7 mg, 0,070 mmol) en 1,4-dioxano (2,00 ml), seguido de agua (200,0 pl). La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante 16 h y luego se concentró. Al residuo se le añadió CH2Cl2 (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculated C25H24F2N5O (M+H)+: m/z = 448.2; encontrado: 448.3.

Ejemplo 202. 5,7-Difluoro-W-metN-6-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 201, usando 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 5-cloro-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS calculada para C21H21F2N6 (M+H)+: m/z = 395.2; encontrado: 395.2.

Ejemplo 203. 5,7-Difluoro-6-(3-(6-(4-metNpiperazm-1-N)pindm-3-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-N)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina

Paso 1. 5,7-difluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamato de tercbutilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 201, usando acetato de amonio en lugar de metilamina como material de partida. LCMS calculada para C21H30BF2NNaO4 (M+Na)+: m/z = 432.2; encontrado: 432.2.

Paso 2. 5-doro-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Producto intermedio 1, usando 1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il) piperazina en lugar de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. LCMS calculada para C21H26ClN6O2 (M+H)+ m/z = 429.2; encontrado 429.1.

Paso 3. 5,7-Difluoro-6-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-H)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (28,9 mg, 0,067 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1, 1'-bifenil)]paladio(M) (XPhos Pd ^g2, 7,5 mg, 9,53 pmol) y carbonato de cesio (72,7 mg, 0,223 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (5,7-difluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (26,0 mg, 0,064 mmol) en 1,4-dioxano (2,00 ml), seguido de agua (200,0 pl). La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante 16 h y luego se concentró. Al residuo se le añadió CH2Cl2 (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C26H28F2N7 (M+H)+: m/z = 476.2; encontrado: 476.3.

Ejemplo 204. 4-(5-(4,6-Difluoro-3-(metNammo)-2,3-dihidro-1H-/'nden-5-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-N)-W-metilbenzamida

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 201, usando sal de HCl de 5,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina(AstaTech) en lugar de 5,7-difluoro-3, 4-dihidronaftalen-1(2H)-onacomo material de partida. LCMS calculada para C24H22F2N5O (M+H)+: m/z = 434.2; encontrado: 434.3.

Ejemplo 205. 5,7-Difluoro-W-metM-6-(3-(4-(4-metMpiperazm-1-M)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-M)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 204, usando 5-cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 5-cloro-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS calculada para C27H29F2N6 (M+H)+: m/z = 475.2; encontrado: 475.3.

Ejemplo 206. 5-Fluoro-7-metoxi-6-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amrna

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197, usando 5-fluoro-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (NetChem) en lugar de 4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona como material de partida. LCMS calculada para C27H30FN6O (M+H)+: m/z = 473.2; encontrado: 473.3.

Ejemplo 207. 5-Fluoro-7-metoxi-6-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 206, usando 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 5-cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS calculada para C20H20FN6O (M+H)+: m/z = 379.2; encontrado: 379.2.

Ejemplo 208. 5-(5-(2-Fluoro-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-W-metilpicolinamida

Paso 1. 5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il(metil)carbamato de terc-butilo

A una solución de 5-bromo-6-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (Ark Pharm, 352,6 mg, 1,451 mmol) en 2 propanol (10,0 ml) se le añadió metilamina (2,0 M en metanol) (2,50 ml, 5,00 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (IV) (596,0 mg, 2,097 mmol). La mezcla se agitó a 35° C durante 16 h antes de enfriarla a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro de sodio (53,4 mg, 1,412 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con HCl (1,0 N en agua) (30,0 ml, 30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se trató con NaOH (4,0 N en agua) hasta que el pH alcanzó 10. La mezcla se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en C ^C b (10 ml) y se trató con anhídrido Boc (426,4 mg, 1,954 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de la reacción se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (461,0 mg, 89%). LCMS calculada para C^H 14BrFNO2 (M+H-C4Hs)+: m/z = 302.0; encontrado: 302.1.

Paso 2. 6-fluoro-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il(metil)carbamato de tercbutilo

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2 ]dioxaborolanil] (517,4 mg, 2,037 mmol), acetato de potasio (416,8 mg, 4,25 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), complejado con diclorometano (1:1) (210,2 mg, 0,257 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(metil)carbamato de terc-butilo (461,0 mg, 1,287 mmol) en 1,4-dioxano (6,0 ml) mediante una jeringuilla. La mezcla se calentó a 100° C durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con CH2Chy se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (337,4 mg, 65%). ^lC^mS calculada para C22H33BFNNaO4 (M+Na)+ m/z = 428.2; encontrado 428.2.

Paso 3. 5-cloro-3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Producto intermedio 1, usando N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida en lugar de 1-metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. LCMS calculada para C1sH1gClN5O3 (M+H)+m/z = 388.1; encontrado 388.1.

Paso 4. 5-(5-(2-Fluoro-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 1-il)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilpicolinamida

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (30,3 mg, 0,078 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6-triisopropil-1,1-bifenil)[2-(2'-amino-1,1-bifenil)]paladio(N) (Xphos Pd G2, 8,5 mg, 10,80 pmol) y carbonato de cesio (77,2 mg, 0,237 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(metil)carbamato de terc-butilo (28,1 mg, 0,069 mmol) en 1,4-dioxano (2,00 ml), seguido de agua (200,0 pl). La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante 16 h y luego se concentró. Al residuo se le añadió CH2CI2 (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1 %, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculated C24H24FN6O (M+H)+: m/z = 431.2; encontrado: 431.3.

Ejemplo 209. 6-Fluoro-W-metN-5-(3-(4-(4-metNpiperazm-1-N)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208, usando 5-cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 5-cloro-3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMs calculada para C28H32FN6 (M+H)+: m/z = 471.3; encontrado: 471.3.

Ejemplo 210. 6-Fluoro-5-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina

Paso 1. 6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 208, usando acetato de amonio en lugar de metilamina como material de partida. LCMS calculada para C17H24BFNO4 (M+H-C4H8)+: m/z = 336.2; encontrado: 336.3.

Paso 2. 6-Fluoro-5-(3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalina- 1-amina

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (24,9 mg, 0,075 mmol, Producto intermedio 1), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (XPhos Pd G2, 7,5 mg, 9,53 |jmol) y carbonato de cesio (72,4 mg, 0,222 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (25,0 mg, 0,064 mmol) en 1,4-dioxano (2,00 ml) mediante una jeringuilla, seguido de agua (200,0 jl). La mezcla de la reacción se calentó a 60° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se concentró. Al residuo se le añadió CH2Ch (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C27H30FN6 (M+H)+: m/z = 457.2; encontrado: 457.2.

Ejemplo 211. 2-(3,5-Difluoro-4-(3-(2-(4-metNpiperazm-1-il)pmmidm-5-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-il)fenil)acetonitrilo

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 2-bromo-1,3-difluoro-5-yodobenceno (1360,8 mg, 4,27 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)isoxazol (828,0 mg, 4,25 mmol), aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (727,0 mg, 0,890 mmol) y carbonato de cesio (2843 mg, 8,73 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió 1,4-dioxano (12,0 ml) mediante una jeringuilla seguido de agua (2,0 ml). La reacción se calentó a 50° C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (502,9 mg, 46%).

Paso 2. 2-(4-Bromo-3,5-difluorofenil)acetonitrilo

A una mezcla de 4-(4-bromo-3,5-difluorofenil)isoxazol (489,4 mg, 1,882 mmol) y fluoruro de potasio (584,8 mg, 10,07 mmol) se le añadió DMF (5,0 ml) seguido de agua (5,0 ml). La reacción se calentó a 90° C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2Ch y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (363,4 mg, 83%).

Paso 3. 2-(3,5-Difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)acetonitrilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 194, usando 2-(4-bromo-3,5-difluorofenil)acetonitrilo en lugar de 2-(2-bromo-3-fluorofenil)acetonitrilo como material de partida. LCMS calculada para C14H17BF2NO2 (M+H)+: m/z = 280.1; encontrado: 280.0.

Paso 4. 5-cloro-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Producto intermedio 1, usando 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina en lugar de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. LCMS calculada para C20H25ClN7O2 (M+H)+ m/z = 430.2; encontrado 430.2.

Paso 5. 2-(3,5-Difluoro-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetonitrilo A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se la añadió 5-cloro-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butilo (40,9 mg, 0,095 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (XPhos Pd G2 , 11 ,2 mg, 0,014 mmol) y carbonato de cesio (95,2 mg, 0,292 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de 2-(3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrilo (66,8 mg, 0,239 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) mediante una jeringuilla, seguido de agua (200,0 jl). La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se concentró. Al residuo se añadió CH2Ch (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C23H21F2N8 (M+H)+: m/z = 447.2; encontrado: 447.2.

Ejemplo 212. 5,7-Difluoro-6-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-M)-2,3-dihidro-1H-mden-1-ol

Paso 1. 5,7-Difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol

A una solución de 5,7-difluoro-2,3-dih¡dro-1H-¡nden-1-ona (1,134 g, 6,74 mmol) en MeOH (24,0 ml) se le añadió NaBH4 (773,2 mg, 20,44 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min., la mezcla se diluyó con CH2Ch y se lavó con NaHCO3 sat. (ac). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (981,4 mg, 86%).

Paso 25, 7-difluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol

A una solución de 5,7-d¡fluoro-2,3-d¡

mg, 5,77 mmol) en THF (40,0 ml) a -78° C bajo N2 se le añadió lentamente una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos) (7,00 ml, 17,50 mmol) mediante una jeringuilla durante un período de 20 min. La mezcla de la reacción se dejó calentar hasta -60° C y se agitó durante 60 min. Luego, la reacción se enfrió de nuevo a -78° C. Se añadió lentamente con una jeringuilla 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,64 ml, 22,73 mmol) durante un período de 20 min. Después de agitar a -78° C durante 20 min, la mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó con NaHCO3 sat., y se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (1,085 g, 64%).

Paso 3. 5,7-Difluoro-6-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-3-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-p¡razol[3,4-c]p¡r¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo (26,4 mg, 0,079 mmol, Producto intermedio 1), cloro(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡l)[2-(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡l)]palad¡o(N) (XPhos Pd G2, 10,0 mg, 0,013 mmol) y carbonato de cesio (86,3 mg, 0,265 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de 5,7-d¡fluoro-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ol (25,0 mg, 0,084 mmol) en 1,4-dioxano (2,00 ml), seguido de agua (200,0 pl). La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se concentró. Al residuo se le añadió CH2Ch (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C19H16F2N5O (M+H)+: m/z = 368.1; encontrado: 368.2.

Ejemplo 213. 5,7-Difluoro-6-(3-(6-(4-metNpiperazm-1-N)pmdm-3-M)-1H-pirazol[3,4-c]pindm-5-M)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 212, usando 5-cloro-3 (6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)pmd¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-c]p¡nd¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 5-cloro-3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H p¡razolo[3,4-c]p¡r¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo como mater¡al de part¡da. LCMS calculada para C25H25F2N6O (M+h )+: m/z = 463.2; encontrado: 463.2.

Ejemplo de referencia 214. 6,8-Difluoro-7-(4-metoxi-3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1Hpirazolo[3,4-c]pindm-5-M)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina

Paso 1. 6-doro-5-metoxipiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo

A una soluc¡ón de 6-cloro-5-metox¡p¡r¡d¡n-3-am¡na (1,992 g, 12,56 mmol) en THF (100,0 ml) a 0° C se le añad¡ó lentamente una soluc¡ón de KHMDS (l,0 M en THF) (28,0 ml, 28,0 mmol) a través de una jer¡ngu¡lla durante un período de 10 m¡n. La mezcla se ag¡tó a 0° C durante 30 m¡n. Se añad¡ó lentamente med¡ante una jer¡ngu¡lla una soluc¡ón de anhídr¡do Boc (3,28 g, 15,03 mmol) en THF (10,0 ml) durante un período de 20 m¡n. La mezcla se dejó calentar a temperatura amb¡ente. Después de ag¡tar durante 2 h, la mezcla de la reacc¡ón se ¡nact¡vó con NaHCOa (ac) sat. y se extrajo con Et2O. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (120 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sól¡do espumoso amar¡llo (2,162 g, 67%). LCMS calculada para C^H-iaCl^Os (M+H)+: m/z = 259.1; encontrado: 259.1. Paso 2. 6-cloro-5-metoxi-4-metilpiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo

A una soluc¡ón de (6-cloro-5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (2,102 g, 8,13 mmol) en THF (80,0 ml) a -78° C bajo N2 se le añad¡ó TMEDA (3,81 ml, 25,3 mmol) mmol). Se añad¡ó lentamente med¡ante una jer¡ngu¡lla una soluc¡ón de n-BuL¡ (2,5 M en hexanos) (9,00 ml, 22,50 mmol) durante un período de 30 m¡n. La reacc¡ón se dejó calentar hasta -30° C y se ag¡tó durante 2 h. Luego, la mezcla de la reacc¡ón se enfr¡ó de nuevo a -78° C. Se añad¡ó gota a gota Mel (2,0 M en MTBE) (7,00 ml, 14,00 mmol) med¡ante una jer¡ngu¡lla durante un período de 30 m¡n. Después de ag¡tar a -78° C durante 1 h, la suspens¡ón blanca se dejó calentar a -20° C y se ag¡tó durante 2 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua. La mezcla se extrajo con Et2O. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (120 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sól¡do blanco (2,055 g, 93%). LCMS calculada para C^H-iaC^Oa (M+H)+: m/z = 273.1; encontrado: 273.1.

Paso 3. 6-Cloro-5-metoxi-4-metilpiridin-3-amina

A una solución de (6-doro-5-metoxi-4-metilpiridin-3-il)carbamato de tere-butilo (2,055 g, 7,53 mmol) en CH2CI2 (20,0 ml) se le añadió TFA (20,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 min y luego se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con NaHCO3 sat. (ac). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco (1,110 g, 85%). LCMS calculada para C7H1^üCIN2O (M+H)+: m/z = 173.0; encontrado: 173.1.

Paso 4. 5-Cloro-4-metoxi-1H-pirazolo[3,4-e]piridina

A una solución de 6-cloro-5-metoxi-4-metilpiridin-3-amina (1,104 g, 6,40 mmol) en ácido acético (22,0 ml) se le añadió nitrito de amilo (1,096 ml, 8,16 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, la mezcla se calentó a 80° C durante 1 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto bruto se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS calculada para C7H7CIN3O (M+H)+: m/z = 184.0; encontrado: 184.1.

Paso 5. 5-eloro-4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-e]piridina-1-earboxilato de tere-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Producto intermedio 1, usando 5-cloro-4-metoxi-1H-pirazolo[3,4-e]piridina en lugar de 5-cloro-1H-pirazolo[3,4-e]piridina como material de partida. LCMS calculada para C16H19CIN5O3 (M+H)+ m/z = 364.1; encontrado 364.1.

Paso 6. 6,8-Difluoro-7-(4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-e]piridin-5-il)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de tere-butilo (31,5 mg, 0,087 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (XPhos Pd G2, 9,6 mg, 0,012 mmol) y carbonato de cesio (99,2 mg, 0,304 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (6 ,8-difluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)(metil)carbamato de tere-butilo (34,4 mg, 0,081 mmol, Ejemplo 199, Paso 2) en 1,4-dioxano (2,00 ml), seguido de agua (200,0 |jl). La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se concentró. Al residuo se le añadió CH2CI2 (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C22H23F2N6O (M+H)+: m/z = 425.2; encontrado: 425.2.

Ejemplo de referencia 215. 1-(3,5-Difluoro-4-(4-metoxi-3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)feml)-N-metilmetanamma

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 214, usando 3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil(metil)carbamato de terc-butilo en lugar de (6,8-difluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo como material de partida. LCMS calculada para C19H19F2N6O (M+H)+: m/z = 385.2; encontrado: 385.2.

Ejemplo de referencia 216. 5,7-Difluoro-6-(4-fluoro-3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)-2,3-dihidro-1-H-inden-1-amina

Paso 1. 6-doro-5-fluoropirídin-3-ilcarbamato de terc-butilo

A un matraz equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-bromo-2-cloro-3-fluoropiridina (5,237 g, 24,89 mmol), cloro[(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2l-amino-1,1l-bifenil)]paladio(N) (XantPhos Pd G2, 2,254 g, 2,54 mmol), carbamato de terc-butilo (3,191 g, 27,2 mmol) y carbonato de cesio (20,06 g, 61,6 mmol). El matraz se selló con un tabique, se evacuó y se volió a llenar con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió 1,4-dioxano (90,0 ml). La mezcla de la reacción se agitó a 100° C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con CH2Cby se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (120 g, 0-50% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un aceite de color amarillo pálido (2,745 g, 45%). LCMS calculada para C1üH13ClFN2O2 (M+H)+: m/z = 247.1; encontrado: 247.1.

Paso 2. 6-doro-5-fluoro-4-metilpiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo

A una solución de (6-doro-5-fluoropiridin-3-il)carbamato de tere -butilo (2,745 g, 11,13 mmol) en THF (30,0 ml) a -78° C bajo N2 se le añadió lentamente una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos) (12,0 ml, 30,0 mmol) con una jeringuilla durante un período de 30 min. La mezcla de la reacción se dejó calentar hasta -30° C y se agitó durante 2 h. Luego, la mezcla de la reacción se enfrió de nuevo a -78° C. Se añadió gota a gota Mel (2,0 M en MTBE) (9,00 ml, 18,00 mmol) mediante una jeringuilla durante un período de 30 min. Después de agitar a -78° C durante 1 h, la suspensión blanca se dejó calentar a -20° C y se agitó durante 2 h. La mezcla de la reacción se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (120 g, 0-50% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (2,512 g, 87%). LCMS calculada para C11H15CFN2O2 (M+H)+: m/z = 261.1; encontrado: 261.1.

Paso 3. 6-Cloro-5-fluoro-4-metilpiridin-3-amina

A una solución de (6-cloro-5-fluoro-4-metilpiridin-3-il)carbamato de tere-butilo (2,512 g, 9,64 mmol) CH2Ch (30,0 ml) se le añadió TFA (30,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 min y luego se concentró. El residuo se disolvió en CH2Ch y se lavó con NaHCO3 sat. (ac). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco (1,420 g, 92%). LCMS calculada para C6H7CFN2 (M+H)+: m/z = 161.0; encontrado: 161.1.

Paso 4. 5-doro-4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]pirídina-1-carboxilato de tere-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 214, usando 6-cloro-5-fluoro-4-metilpiridin-3-amina en lugar de 6-cloro-5-metoxi-4-metilpiridin-3-amina como material de partida. LCMS calculada para C15H16CFN5O2 (M+H)+ m/z = 352.1; encontrado 352.2.

Paso 5. 5,7-Difluoro-6-(4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-4-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (28,2 mg, 0,080 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (XPhos Pd G2, 8,5 mg, 10,80 |jmol) y carbonato de cesio (72,4 mg, 0,222 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (5,7-difluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc-butilo (27,6 mg, 0,070 mmol, Ejemplo 204, Paso 2) en 1,4-dioxano (2,00 ml), seguido de agua (200,0 jl). La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se concentró. Al residuo se le añadió CH2Cl2 (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C19H16F3N6 (M+H)+: m/z = 385.1; encontrado: 385.2.

Ejemplo 217. 1-(3,5-Difluoro-4-(3-(2-(4-metMpiperazm-1-M)pinmidm-5-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-5-M)feml)-W-metilmetanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161, usando 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina en lugar de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo como material de partida. LCMS calculada para C23H25F2Ns(M+H)+: m/z = 451.2; encontrado: 451.3. 1H NMR (sal de TFA, 600 MHz, DMSO-d6) 6 10.18 (br, 1H), 9.21 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 9.10 (br, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (m, 2H), 4.24 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.62 (t, J = 4.5 Hz, 3H).

Ejemplo 218. 1-(5-(5-(2,6-Difluoro-4-((metMammo)metM)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-M)pinmidm-2-il)piperidin-4-ol

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161, usando 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-ol en lugar de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo como material de partida. LCMS calculada para C23H24F2N7O (M+H)+: m/z = 452.2; encontrado: 452.2.

Ejemplo 219. 1-(3,5-Difluoro-4-(3-(5-(4-metNpiperazm-1-N)piridm-3-N)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)feml)-N-metilmetanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 161, usando ácido 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilborónico en lugar de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol-1il)benzonitrilo como material de partida. LCMS calculada para C24H26F2N7 (M+H)+: m/z = 450.2; encontrado: 450.3.

Ejemplo 220. 4-Fluoro-W,6-dimetM-5-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c|pÍ ^N dm-5-M)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina

Paso 1. 5-(Bendloxi)-4-fluoro-6-yodo-2,3-dihidm-1H-inden-1-ona

A una mezcla de 4-fluoro-5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2,017 g, 12,14 mmol) y NIS (2,742 g, 12,19 mmol) se le añadió DMF (30,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió bromuro de bencilo (2,820 g, 16,49 mmol) seguido de K2CO3 (5,088 g, 36,8 mmol). La reacción se agitó a 80° C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con Et2O y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (120 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido amarillo (2,36 g, 51%). LCMS calculada para C16H13FIO2 (M+H)+: m/z = 383.0; encontrado: 383.0.

Paso 2. 5-(benciloxi)-4-fluoro-6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il(metil)carbamato de terc-butilo

A una solución de 5-(benciloxi)-4-fluoro-6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2,36 g, 6,18 mmol) en 2-propanol (40,0 ml) se le añadió metilamina (2,0 M en metanol) (16,0 ml, 32,0 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (IV) (3,962 g, 13,94 mmol). La mezcla se agitó a 35° C durante 16 h y luego se enfrió a t.a. Se añadió borohidruro de sodio (351,3 mg, 9,29 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la reacción se inactivó con HCl (6,0 N en agua) (20,0 ml, 120 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40° C durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se trató con NaOH 4N hasta que el pH fue de 10 y se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2. Se añadió anhídrido Boc (1,505 g, 6,90 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de la reacción se inactivó con MeOH y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (120 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido (2,60 g, 85%).

Paso 3. 5-(benciloxi)-4-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il(metil)carbamato de terc-butilo

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió (5-(benciloxi)-4-fluoro-6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(metil)carbamato de tere-butilo (1001,4 mg, 2,013 mmol), dicidohexil(2',4l,6ltrNsopropilbifenil-2-il)fosfina-(2'-aminobifenil-2-il)(doro)paladio (1:1) (XPhos Pd G2, 317,1 mg, 0,403 mmol) y fosfato de potasio (1783 mg, 8,40 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (830,6 mg, 6,62 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml) seguido de agua (2,00 ml). La reacción se agitó a 60° C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C23H28FNNaO3 (M+Na)+: m/z = 408.2; encontrado: 408.2.

Paso 4. 4-fíuoro-5-hidroxi-6-meti¡-2,3-dihidro-1H-inden-1-i¡(meti¡)earbamato de tere-butilo

A (5-(benciloxi)-4-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(metil)carbamato de terc-butilo (776,0 mg, 2,013 mmol) se le añadió MeOH (25,0 mg, 25,0 ml) seguido de THF (5,00 ml). Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (20% en peso) (566,2 mg, 0,806 mmol). La mezcla se purgó con H2 y se agitó en atmósfera de H2 (1 atm) durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice (40%, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido espumoso amarillo (234,1 mg, 39%).

A una solución de (4-fluoro-5-hidroxi-6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(metil)carbamato de tere-butilo (234,1 mg, 0,793 mmol) en CH2Cl 2 (5,0 ml) a 0° C se le añadió piridina (1001,7 mg, 12,66 mmol). Se añadió lentamente una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (671,2 mg, 2,379 mmol) en CH2Cl2 (5,0 ml). La mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla de la reacción se inactivó con K2CO3 2M (ac) y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (284,9 mg, 84%). LCMS calculada para C13H14F4NO5S (M+H-C4H8)+: m/z = 372.1; encontrado: 372.1.

Paso 6. 4-fíuoro-6-meti¡-5-(4,4,5,5-tetrameti¡-1,3,2-dioxaborolan-2-i¡)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il(metil)earbamato de ttere-buti¡o

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (231,6 mg, 0,912 mmol), acetato de potasio (227,4 mg, 2,317 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), complejado con diclorometano (1:1) (109,8 mg, 0,134 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de trifluorometanosulfonato de 1-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-4-fluoro-6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo (284,9 mg, 0,667 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) mediante una jeringuilla. La mezcla se agitó a 100° C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró. El filtrado se usó directamente en el paso siguiente.

Paso 7. 4-Fluoro-N,6-dimetil-5-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-amina Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198, usando 4-fluoro-6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il(metil)carbamato de terc-butilo en lugar de 4,6-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il(metil)carbamato de terc-butilo como material de partida. LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)+: m/z = 377.2; encontrado: 377.2. 1H NMR (sal de TFA, 600 MHz, DMSO-d6) 59.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.05 - 8.87 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.03 (d, J = 0.6Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.65 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.57 -2.50 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).

Ejemplo 221. 5-(3-((3,3-Dimetilazetidm-1-M)metM)-6-fluoro-2-metMfeml)-3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazol[3,4-c]piridina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 86 y 92, usando 3,3-dimetilazetidina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C23H26FN6 (M+H)+: m/z = 405.2; Encontrado: 405.3.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 59.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6 , 5.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H) ppm.

Ejemplo 222. trans-W-(4-Fluoro-2-metil-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1Hpirazolo[3,4-c]pmdm-5-M)bencM)-3-metoxiciclobutanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 86 y 92, usando trans-3-metoxicidobutanamina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C23H26FN6O (M+H)+: m/z = 421.2; Encontrado: 421.2.

Ejemplo 223. N-(4-Fluoro-2-metN-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)bencil)-3,3-dimetilcidobutanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 86 y 92, usando 3,3-dimetilciclobutanamina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C24H28FN6 (M+H)+: m/z = 419.2; Encontrado: 419.2.

Ejemplo 224. N-(4-Fluoro-2-metN-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)bencN)-1-(1-metilciclopropil)metanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 86 y 92, usando (1-metilciclopropil)metanamina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C23H26FN6 (M+H)+: m/z = 405.2; Encontrado: 405.2.

Ejemplo 225. 1-(4-Fuoro-3-(3-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)fenil)-N-metilmetanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 131, usando 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldehído en lugar de 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehído como material de partida. LCMS calculada para C19H17F4N6 (M+H)+: m/z = 405.2; Encontrado: 405.2.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) 69.14 (br, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 7.82 (m, 2H), 4.39 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.73 (s, 3H) ppm.

Ejemplo 226 y 227. 5-(2-Fluoro-4-(pirrolidin-2-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 171, usando 1-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)benceno en lugar de 2-bromo-1-fluoro-5-yodo-3-metilbenceno como material de partida. Pico 1: LCMS calculada para C21H19F4N6 (M+H)+: m/z = 431.2; Encontrado: 431.2. 1H NMR (sal de TFA, 500 MHz, (CDâ SO) 813.70 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 4h ). Pico 2: LCMS calculada para C21H19F4N6 (M+H)+: m/z = 431.2; Encontrado: 431.2.

Ejemplo 228 y 229. 1-(4-(3-(1-CidopropiMH-p/razoM-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piNdm-5-M)-3-fluoro-5-metNfeml)-W-metiletanamina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 189, usando 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -IH-pirazol como material de partida.

Pico 1: LCMS calculada para C22H24FN6 (M+H)+: m/z = 391.2; Encontrado: 391.2. Pico 2: LCMS calculada para C22H24FN6 (M+H)+: m/z = 391.2; Encontrado: 391.2.

Ejemplo 230 y 231. 3-(1-EtiMH-pirazol-4-N)-5-(2-fluoro-6-metN-4-(piperidm-2-N)feml)-1H-pirazol[3,4-c]pmdma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 174, usando 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 il)-1H-pirazol como material de partida. Pico 1: LCMS calculada para C23H26FN6 (M+H)+: m/z = 405.2; Encontrado: 405.2. Pico 2: LCMS calculada para C23H26FN6 (M+H)+: m/z = 405.2; Encontrado: 405.2.

Ejemplo 232 y 233. 3-(1-CidopropN-1H-p/r3zoM-N)-5-(2-fluoro-6-metM-4-(piperidm-2-N)feml)-1H-pirazol[3,4-c]piridina

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 174, usando 1-c¡cloprop¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborlan-2-¡l)-1H-p¡razol en lugar de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. Pico 1: LCMS calculada para C24H26FN6 (M+H)+: m/z = 417.2; Encontrado: 417.2. Pico 2: LCMS calculada para C24H26FN6 (M+H)+: m/z = 417.2; Encontrado: 417.2.

Ejemplo 234. 3-(3-Fluoro-5-metM-4-(3-(1-metN-1H-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)feml)morfolma

Se sometió a reflujo una solución de 3-fluoro-5-met¡l-4-(3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razol[3,4-c]p¡r¡d¡n-5-¡l)benzaldehído (40 mg, 0,086 mmol, Ejemplo 176, Paso 2 ) y reactivo SnAP M (31,3 mg, 0,086 mmol) en tolueno (1 ml) a 120° C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el producto intermedio de imina. Por separado, se trató una solución de Cu(OTf)2 (31,1 mg, 0,086 mmol) en HFIP (0,7 ml) con 2,6-lutidina (10,01 pl, 0,086 mmol) a TA. Después de agitar durante 1 h, se añadió una solución del producto intermedio de imina en DCM (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se trató con NH4OH (ac) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se disolvió en DCM (2,0 ml) y se añadió gota a gota TFA (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla bruta se disolvió en MeOH (3,5 ml) y NH4OH acuoso al 10% (1,5 ml) y se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado. LCMS calculada para C21H22FN6O (M+H)+: m/z = 393.2; Encontrado: 393.2.

Ejemplo 235. 1-(3-(DifluorometM)-5-fluoro-4-(3-(1-metM-1H-pirazol-4-N)-1H-pirazol[3,4-c]pmdm-5-N)feml)-W-metilmetanamina

Paso 1. 3-(difluorometil)-5-fluorobendl(metil)carbamato de terc-butilo

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 113 (Pasos 3-6), usando 1-bromo-3-(difluorometil)-5-fluorobenceno en lugar de 2-bromo-1-fluoro-5-yodo-3-metilbenceno como material de partida. LCMS calculada para C10H11F3NO2 (M H -C ^ r m/z = 234.2; encontrado 234.1.

Paso 2. 3-(difluorometil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)bencil(metil)carbamato de terc-butilo

A una solución de (3-(difluorometil)-5-fluorobencil)(metil)carbamato de terc-butilo (256,5 mg, 0,887 mmol) en THF (8,0 ml) a -78° C se le añadió LDA (2,0 M en THF) (600,0 pl, 1,200 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78° C durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (336,0 mg, 1,806 mmol) en THF (5,0 ml). La reacción se agitó a -78° C durante 15 min y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, la reacción se trató con NaHCO3 (ac) saturado y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice (20 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (62,6 mg, 17%). LCMS calculada para C16H22BF3NO4 (M+H-C4H8)+m/z = 360.2; encontrado 360.2.

Paso 3. 1-(3-(Difluorometil)-5-fluoro-4-(3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina

Se cargó un vial con 5-cloro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (50,5 mg, 0,151 mmol, Producto intermedio 1), cloro(2-diciclohexilfosfino-2l,4l,6l-triisopropil-1,1l-bifenil)[2-(2l-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M) (XPhos Pd G2, 11,9 mg, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (156,2 mg, 0,479 mmol). El vial se selló, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (3-(difluorometil)-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)bencil)(metil)carbamato de terc-butilo (62,6 mg, 0,151 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 ml) mediante una jeringuilla, seguido de agua (300,0 pl). La mezcla de la reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La mezcla de la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (5,0 ml) y se trató con TFA (5,0 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo de reacción en bruto se purificó usando LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C19H18F3N6 (M+H)+: m/z = 387.2; encontrado: 387.1. 1H NMR (sal de TFA, 500 MHz, DMSO) 8 13.72 (br, 1H), 9.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.96 (br, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 54.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J =5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 3H).

Ejemplo 236. W-(4-Fluoro-2-metN-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-5-N)bencM)etanamma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 86 y 92, usando etanamina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C20H22FN6 (M+H)+: m/z = 365.2; Encontrado: 365.2.

Ejemplo ^237. W-(3-(3-(1-MetiMH-pirazol-4-N)-1H-pirazolo[3,4-c]piNdm-5-N)-2-(tnfluorometM)bencN)etanamma

Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 86 y 88, usando etanamina en lugar de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C20H20F3N6 (M+H)+: m/z = 401.2; Encontrado: 401.2.

Ejemplo 238. 4-Fluoro-W,6-dimetN-5-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (Pico 1)

Se separaron dos enantiómeros del Ejemplo 220 con HPLC preparativa quiral (Phenomenex Lux Cellulose-4, 21,1 x250 mm, 5 micras, eluyendo con EtoH al 45% en hexanos, a un caudal de 18 ml/min, tR, p¡c01 = 9,5 min, tR, pico 2 = 12,8 min). Pico 1: LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)+: m/z = 377.2; encontrado: 377.2.

Ejemplo 239. 4-Fluoro-W,6-dimetN-5-(3-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-N)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (Pico 2)

Los dos enantiómeros del ejemplo 220 se separaron con HPLC preparativa quiral (Phenomenex Lux CeNulose-4, 21,1x250 mm, 5 micras, eluyendo con EtOH al 45% en hexanos, a un caudal de 18 ml/min, t r, pico 1 = 9,5 min, tR, pico2 = 12,8 min). Pico 2: LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)+: m/z = 377.2; encontrado: 377.2.

Ejemplo 240. 6-Fluoro-W-metil-5-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina

Paso 1. 5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -H(metil)carbamato de terc-butilo

A una solución de 5-bromo-6-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Ark Pharm, 312,6 mg, 1,286 mmol) en 2-propanol (10,0 ml) se le añadió metilamina (2,0 M en metanol) (2,50 ml, 5,00 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (IV) (596,0 mg, 2,097 mmol). La mezcla se agitó a 35° C durante 16 h antes de enfriarla a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro de sodio (53,4 mg, 1,412 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con HCl (1,0 N en agua) (30,0 ml, 30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se trató con NaOH (4,0 N en agua) hasta que el pH alcanzó 10. La mezcla se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (10 ml) y se trató Con boc-anhídrido (426,4 mg, 1,954 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se concentró la reacción. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (461,0 mg, 89%). LCMS calculada para C12H14BrFNO2 (M+H-C4Hs)+: m/z = 302.0; encontrado: 302.1.

Paso 2. 6-fluoro-5-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il(metil)carbamato de tercbutilo

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (517,4 mg, 2,037 mmol), acetato de potasio (416,8 mg, 4,25 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), complejado con diclorometano (1:1) (210,2 mg, 0,257 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(metil)carbamato de tere-butilo (461,0 mg, 1,287 mmol) en 1,4-dioxano (6,0 ml) mediante una jeringuilla. La mezcla se calentó a 100° C durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con CH2Cky se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (337,4 mg, 65%). lCm S calculada para C22H33BFNNaO4 (M+Na)+ m/z = 428.2; encontrado 428.2.

Paso 3. 6-Fluoro-N-metil-5-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-e]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 1-amina

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-e]piridina-1-carboxilato de tere-butilo (34,0 mg, 0,079 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (XPhos Pd G2, 8,0 mg, 10,17 ^mol) y carbonato de cesio (81,4 mg, 0,250 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(metil)carbamato de tere-butilo (28,1 mg, 0,069 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) mediante una jeringuilla, seguido de agua (200,0 ^l). La reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La reacción se concentró. Al residuo se le añadió CH2Cl2 (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculated C27H3-|FN7 (M+H)+: m/z = 472.3; encontrado: 472.3.

Ejemplo 241. 6-Fluoro-5-(3-(4-(4-metMpiperazm-1-M)feml)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-M)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina

Paso 1. 5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilearbamato de tere-butilo

A una mezcla de 5-bromo-6-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Ark Pharm, 309,5 mg, 1,273 mmol), cianoborohidruro de sodio (824,0 mg, 13,11 mmol) y acetato de amonio (2,184 g, 28,3 mmol) se le añadió 2-propanol (10,0 ml). La reacción se agitó a 70° C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con K2CO3 (ac) 2M y se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (20 ml) y se trató con anhídrido Boc (425,9 mg, 1,951 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la reacción se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco (316,3 mg, 72%). LCMS calculada para CnH^BrFNO2 (M H ^H ^s)*: m/z = 288.0; encontrado: 288.0.

Paso 2. 6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamato de terc-butilo

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 4,4,5,5,4',4I,5I,5I-octametil-[2,2']bi[[1,3,2 ]dioxaborolanil] (319,0 mg, 1,256 mmol), acetato de potasio (272,1 mg, 2,77 mmol) y [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejado con diclorometano (1 :1 ) (150,1 mg, 0,184 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (316,3 mg, 0,919 mmol) en 1,4-dioxano (6,0 ml) mediante jeringuilla. La mezcla se calentó a 100° C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con CH2Cl2 y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (200,0 mg, 56%). LCMS calculada para C17H24BFNO4 (M+H-C4Hs)+: m/z = 336.2; encontrado: 336.3.

Paso 3. 6-Fluoro-5-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-amina

A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se le añadió 5-cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (30,0 mg, 0,070 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2|,4|,6|-triisopropil-1,1|-bifenil)[2-(2|-amino-1,1|-bifenil)]paladio(N) (XPhos Pd G2, 8,0 mg, 10,17 pmol) y carbonato de cesio (72,8 mg, 0,223 mmol). El vial se selló con un tabique revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió una solución de (6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (25,0 mg, 0,064 mmol) en 1,4-dioxano (2,00 ml) mediante unajeringuilla, seguido de agua (200,0 pl). La reacción se calentó a 50° C durante 16 h. La reacción se concentró. Al residuo se le añadió CH2Cl2 (2,0 ml) seguido de TFA (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se concentró.

El residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para proporcionar el producto deseado. LCMS calculada para C27H30FN6 (M+H)+: m/z = 457.3; encontrado: 457.3.

Ejemplo A. Ensayo de unión a quinasa HPK1

Se preparó una solución madre de compuesto de prueba 1 mM en DMSO. La placa compuesta se preparó mediante diluciones en serie de 3 veces y de 11 puntos. Se transfirieron 0,1 pl del compuesto en DMSO desde la placa del compuesto a las placas blancas de poliestireno de 384 pocillos. El tampón de ensayo contenía HEPES 50 mM, pH 7,5, Tween-20 al 0,01%, MgCfe 5 mM, BSA al 0,01% y DTT 5 mM. Se añadieron a la placa 5 pl de HPK1 activa 4 nM (SignalChem M23-11G) preparados en el tampón. La concentración enzimática dada se basó en la concentración de stock dada informada por el vendedor. Se añadieron 5 pl de trazador 222 18 nM (ThermoFisher PV6121) y anticuerpo LanthaScreen Eu-Anti GST 4 nM (ThermoFisher PV5595). Después de una hora de incubación a 25° C, las placas se leyeron en un lector de placas PHERAstar FS (BMG Labtech). Se determinaron los valores de Ki.

Los compuestos de la presente divulgación, como se ejemplifica en los Ejemplos, mostraron los valores de Ki en los siguientes intervalos: = Ki<100 nM; + = 100nM< Ki < 500 nM; ++ = 500 nM <K i< 2000 nM.

Tabla 1

Ejemplo B. Ensayo p-SLP76S376 HTRF

Pueden probarse uno o más compuestos de la invención usando el ensayo p-SLP76S376 HTRF descrito a continuación. Las células Jurkat (cultivadas en medio RPMI1640 con FBS al 10%) se recogen y centrifugan, seguido de resuspensión en medio apropiado a 3 x 106 células/ml. Las células Jurkat (35 ul) se distribuyen en cada pocillo en una placa de 384 pocillos. Los compuestos de prueba se diluyen con medio de cultivo celular para una dilución de 40 veces (añadiendo 39 ul de medio de cultivo celular en 1 ul de compuesto). Las células Jurkat en la placa de pocillos se tratan con los compuestos de prueba a varias concentraciones (añadiendo 5 ul de compuesto diluido en 35 ul de células Jurkat y comenzando desde 3 uM con una dilución 1:3) durante 1 hora a 37° C, 5% de CO2), seguido de tratamiento con anti-CD3 (5 ug/ml, clon OKT3) durante 30 min. Se prepara una dilución 1:25 de reactivo de bloqueo 100x (del kit p-SLP76 ser376HTRF) con tampón de lisis 4x (LB) y se añaden 15 ul del tampón 4xLB con reactivo de bloqueo a cada pocillo y se incuba a temperatura ambiente durante 45 minutos con agitación suave. El lisado celular (16 ul) se añade a una placa blanca Greiner, se trata con reactivos p-SLP76 ser376HTRF (2 ul de donante, 2 ul de aceptor) y se incuba a 4° C durante la noche. Al día siguiente se mide la fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF) en un lector de placas PHERAstar. La determinación de IC50 se realiza ajustando la curva del porcentaje de inhibición frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software GraphPad Prism 5.0.

Ejemplo C. Aislamiento de células T CD4+ o CD8+ y medición de citoquinas

Se obtienen muestras de sangre de donantes sanos. Las células T CD4+ o CD8+ se aíslan mediante selección negativa usando kits de enriquecimiento CD4+ o CD8+ (lifetech, USA). La pureza de las células T CD4+ o CD8+ aisladas se determina mediante citometría de flujo y habitualmente es de >80%. Las células se cultivan en RPMI 1640 suplementado con FCS al 10%, glutamina y antibióticos (Invitrogen Life Technologies, USA). Para la medición de citoquinas, se sembraron células Jurkat o células T CD4+ o CD8+ primarias a 200 k células/pocillo y se estimularon durante 24 h con microesferas anti-CD3/anti-CD28 en presencia o ausencia de compuestos de prueba a varias concentraciones. Luego, se transfieren 16 pl de sobrenadantes a una placa de detección blanca y se analizan usando los kits de ensayo de IL2 o IFN^yhumanos (Cisbio).

Ejemplo D. Ensayo Treg

Pueden probarse uno o más compuestos usando el ensayo de proliferación de células T reguladoras que se describe a continuación. Se aíslan linfocitos T CD4+/CD25- primarios y los linfocitos T reguladores CD4+/CD25+ de células mononucleares de sangre periférica donadas por humanos mediante un kit aislado de Thermo Fisher Scientific (11363D). Las células T CD4+/CD25- se marcan con CFSE (Thermo Fisher Scientific, C34554) siguiendo el protocolo proporcionado por el proveedor. Las células T marcadas con CFSE y las células T reguladoras CD4+/CD25+ se vuelven a supender a la concentración de IX 106 células/ml en medio RPMI-1640. Se mezclan 100 pl de células T marcadas con CFSE con o sin 50 pl de células T reguladoras CD4+/CD25+, se tratan con 5 pl de perlas anti-CD3/CD28 (Thermo Fisher Scientific, 11132D) y varias concentraciones de compuestos diluidos en 50 pl de medio RPMI-1640. Las poblaciones mixtas de células se cultivan durante 5 días /37° C, 5% de CO2) y se analiza la proliferación de células T marcadas con CFSE mediante BD LSRFortessa X-20 usando el canal FlTC el quinto día.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es Cy1;

Cy1 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;

CyA es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;

R2 es H;

cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dichos alquilo C^6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3 10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C ^, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembrosalquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

o dos sustituyentes R10 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro, o un anillo de cicloalquilo C3-6 espiro; en donde cada anillo heterocicloalquilo de 3-7 espiro miembros tiene por lo menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2 o 3 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro y el anillo de cicloalquilo C3-6 espiro están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dichos alquilo C^6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquiloC3-10, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C^3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C^3, arilo C6-10-alquileno C1-3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;

cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C^3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C^3, arilo C6-10-alquileno C^3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1.3, halo, CN, NO2, ORa1, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NORa2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1.3 y heteroarilo de 5-10 miembrosalquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

o dos sustituyentes R20 adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada R21 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C1.3, heteroarilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1.3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4 10 miembros-alquileno C1.3, arilo C6-10-alquileno C1.3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;

o dos sustituyentes R21 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-7 espiro; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del anillo de cicloalquilo C3-7 espiro está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 espiro está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22; cada R22 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

o cualquier Rc1 y Rd1 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

cada Rb1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

cada Re1 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;

cada Ra2, Rc2 y Rd2, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

o cualquier Rc2 y Rd2 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada Re2 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1.6, alquilsulfonilo C1.6, alquilcarbonilo C1.6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;

cada Ra3, Rc3 y Rd3, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;

o cualquier Rc3 y Rd3 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;

cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;

cada Ra4, Rc4y Rd4, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;

o cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;

cada Rb4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;

cada Ra5, Rc5 y Rd5, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada Rb5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada Ra6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada Rb6 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-2, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-alcoxi C1-3, HO-alcoxi C1-3, HO-alquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1.6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde CyA es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

(a) cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembrosalquileno C1-3, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o dos sustituyentes R20 adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o

(b) cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ariloC6-io, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o dos sustituyentes R20 adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o

(c) cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, y NRc2C(O)NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o dos sustituyentes R20 adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21.

(d) cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, y NRc2C(O)ORa2; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o dos sustituyentes R20 adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o

(e) cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, halo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, y NRc2C(O)NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembrosalquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o dos sustituyentes R20 adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o

(f) cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, halo y ORa2; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o dos sustituyentes R20 adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o

(g) cada R20 se selecciona independientemente de metilo, trifluorometilo, ciclopropilo sustituido con metanamina, fluoro, cloro, hidroxi, metoxi, etoxi, , C(O)NH(CH2)2OCH3, CO-(3-metoxiazetidin-1-ilo), NHC(O)-ciclobutilo, NHC(O)-benzilo, metilamino, dimetilamino, NHC(O)CH2-(pirrolidin-1-ilo), NHC(O)-(1-metil-1H-pirazol-4-ilo), NH(CO)CH2-(ciclopentilo), NHC(O)CH2-(piridin-3-ilo), NHC(O)CH2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilo), NHC(O)-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-ilo), NHC(O)CH(CH3)-(pirrolidin-1-ilo), NHC(O)NH(CH2)2OCH3, NHC(O)CH2-(azetidin-1-ilo), NHC(O)CH2-(3,3-dimetilazetidin-1-ilo), NHC(O)O-(1-metilpiperidin-4-ilo), NHC(O)CH2-(dimetilamino), NHC(O)CH2-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilo), NHC(O)(CH2)2-(dimetilamino), NHC(O)CH2CN, (metilamino)metilo, azetidin-1-ilmetilo, CH2NH-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo), (isopropilamino)metilo, ciclobutil-NHCH(CH3)2, (metilamino)etilo, (CH2)2NH-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo), (CH2)2NH-(1-isopropilazetidin-3-ilo), OCH2-(azetidin-2-ilo), tetrahidro-2H-piran-4-iloxi, OCH2-(piridin-4-ilo), OC(O)N(CH3)2, OC(O)-(morfolin-4-ilo), CH2NH-(piridin-5-ilo), CH2NH-(1-metil-1H-pirazol-3-ilo), CH2NH(CH2)2OH, CH2NH-ciclopropilo, (3-metoxipiperidin-1-il)metilo, (etilamino)metilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 3-metoxiazetidin-1-il)metilo, pirrolidin-2-ilo, 1 -metilpirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, CH2NHCH2CF3, CH2NH-(3-ciclobutan-1-ol), (1-pirrolidin-3-ol)metilo, CH2NHCH2C(CH3)2OH, CH2NHCH2-(1-metil-1H-imidazol-4-ilo), CH2NHCH2-(oxazol-4-ilo), CH2NHCH2CN, CH(CH3)NH(CH3), CH2NHC(O)CH3, CH2NHC(O)O(CH3), difluorometoxi, cianometil, aminometil, (hidroxil)metilo, amino, CH2(3,3-dimetilazetidin-1-ilo), CH2NH-(3-metoxiciclobutilo), CH2NHCH2-(1-metilciclopropilo), y morfolinilo; o

(h) cada R20 se selecciona independientemente de metilo, trifluorometilo, ciclopropilo sustituido con metanamina, fluoro, cloro, hidroxi, metoxi y etoxi; o

(i) cada R20 es independientemente metoxi o fluoro.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde CyA se selecciona de 2-fluoro-6-metoxifenilo, 1-[1-(3-fluoro-5-fenil)ciclopropil]metanamina, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 1-hidroxi-3,5-difluoro-fen-4-ilo, 2-fluoro-6-metilfenilo, 2-etoxi-6-fluorofenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo y 2-fluoro-6-(trifluorometil)fenilo.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

(a) Cy1 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o

(b) Cy1 es tiazolilo, isoxazolilo, piperazinonilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, imidazolilo o pirimidinilo; cada uno está opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o

(c) Cy1 es tiazolilo, isoxazolilo, piperazinonilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo o fenilo; cada uno está opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

(a) cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, Cⁿ, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; o

(b) R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, y NRc1C(O)Rb1; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; o

(c) cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1, y NRc1Rd1; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R11; o

(d) cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN y ORa1; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R11.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

(a) cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1.3, arilo C6-10-alquileno C1-3, heteroarilo de 5-10 miembros- alquileno C1.3, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, y NRc3C(O)ORa3; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4 10 miembros-alquileno C1.3, arilo C6-10-alquileno C1.3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; o (b) cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3 C(O)ORa3, NRc3Rd3, y NRc3C(O)Rb3; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; o (c) cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, ORa3, C(O)ORa3; en donde dichos alquilo Ci-6, arilo C6-io y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o3 sustituyentes seleccionados independientemente de R1213*.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

(a) cada R10 se selecciona independientemente de metilo, bromo, fluoro, CN, etilo, metoxi, 4-morfolinilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-3-oxopiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 3-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-ilo, 4-(metilsulfonil)piperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-isopropilpiperazin-1-ilo, 4-ciclopropil-3-oxopiperazin-1-ilo, 4-(metilsulfonil)piperazin-1-ilo, 4-bromo-fenilo, 4-cianofenilo, 4-piridilo, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-metoxipiperidin-1-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, etilmetilamino, ciclopropilo, etilo, 2-cianofenilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, azetidin-3-ilo, hidroxietilo, 4-metoxipiperidin-1-ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, 4-metilcarbonilpiperazin-1-ilo y 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4- metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, amino, 2-hidroxipropilamino, (1-metil-1H-pirazol-5-il)metilamino y3-cianociclopentilamino; o

(b) cada R10 se selecciona independientemente de metilo, bromo, fluoro, CN, etilo, metoxi, 4-morfolinilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-3-oxopiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 3-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-ilo, 4-(metilsulfonil)piperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-isopropilpiperazin-1-ilo, 4-ciclopropil-3-oxopiperazin-1-ilo, 4-(metilsulfonil)piperazin-1-ilo, 4-bromo-fenilo, 4-cianofenilo y 4-piridilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula IV:

en donde n es 1, 2, 3 o 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula Va1:

en donde n es 1, 2, 3 o 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 9 o 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

(a) n es 3; o

(b) n es 2.

12. El compuesto de la reivindicación 9 o 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R20 es independientemente fluoro, metilo, trifluorometilo, CH2NHCH3, CH2NH(i-propil), CH2-azetidinilo, CH2NH(CH2)CH3, o CH(CH3)(NHCH3).

13. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es Cy1;

CyA es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R20;

R2 es H;

cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 6-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1.3, heteroarilo de 5-10 miembros alquileno-C^, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dichos alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 6-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1.3 y heteroarilo de 5-10 miembrosalquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

o dos sustituyentes R10 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro, o un anillo de cicloalquilo C3-6 espiro; en donde cada anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro tiene por lo menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2 o 3 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono que forma el anillo de cada anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros espiro y el anillo de cicloalquilo C3-6 espiro están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1.3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4 10 miembros-alquileno C1.3, arilo C6-10-alquileno C1.3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12; cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, Cn , ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1.3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1.3, halo, CN, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NORa2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1.3 y heteroarilo de 5-10 miembrosalquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

o dos sustituyentes R20 adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3.7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del anillo de cicloalquilo C3.7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada R21 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquileno C1-3, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1.3, arilo C6-10-alquileno C1.3, heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1.3, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10-alquileno C1.3, heterocicloalquilo de 4 10 miembros-alquileno C1-3, arilo C6-10-alquileno C1.3 y heteroarilo de 5-10 miembros-alquileno C1.3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22; o dos sustituyentes R21 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-7 espiro; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del anillo de cicloalquilo C3-7 espiro está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 espiro está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22; cada R22 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, y S(O)2NRc6Rd6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-1 heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

cada Rb1 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

cada Re1 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1.6, alquilsulfonilo C1.6, alquilcarbonilo C1.6, alquilaminosulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;

cada Ra2, Rc2 y Rd2, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada Re2 se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminosulfonilo C1-6, carbamilo, alquilcarbamilo C1-6, di(alquilo C1-6)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y di(alquilo C1-6)aminosulfonilo;

cada Ra4, Rc4y Rd4, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;

cada Ra5, Rc5 y Rd5, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada Rb5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada Ra6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada Rb6 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada Rg se selecciona independientemente de OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-2, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-alcoxi C1-3, HO-alcoxi C1-3, HO-alquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, H2N-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1.6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1.6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino.

14. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es Cy1;

Cy1 se selecciona de cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un carbono que forma el anillo átomo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C^3-10, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;

R2 es H;

cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, y NRc1C(O)ORa1; en donde dichos alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, Cⁿ, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;

cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, y NRc2C(O)ORa2; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada R21 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-l0 miembros, halo, Cn , ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, y NRc4C(O)ORa4; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;

cada R22 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, y NRc6C(O)ORa6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente seleccionado independientemente de Rg;

cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

o cualquier Rc2 y Rd2 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada Ra3, Rc3 y Rd3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6;

cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6 y fenilo; cada Ra4, Rc4y Rd4, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;

o cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

cada Rb4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6y fenilo;

cada Ra5, Rc5 y Rd5, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6;

cada Rb5 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1.6; cada Ra6, Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6;

cada Rb6 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; y cada Rg se selecciona independientemente de O^h, NO2, CN, halo, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-2, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, alcoxi C1-3-alquilo C1.

3, alcoxi C1-3-alcoxi C1.3, HO-alcoxi C1.3, HO-alquilo C1-3, ciano-alquilo C1.3, H2N-alquilo C1.3, amino, alquilamino C1.6, di(alquilo C1-6)amino, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, carbamilo, alquilcarbamilo C1.6, di(alquilo C1-6)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1.6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1.6, alquilsulfonilamino C1.6, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1.6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-6, di(alquilo C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6y di(alquilo C1-6)aminocarbonilamino.

15. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es Cy1;

Cy1 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del heteroarilo de 5-10 miembros y del heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;

cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3.10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, Cn , ORa1, C(O)NRc1Rd1, y NRc1Rd1; en donde dichos alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, ariloC6-10y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, Cn , ORa3, C(O)ORa3, C(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionado de R12;

cada R12 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, halo y CN;

cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, halo, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2 y NRc2C(O)NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

o dos sustituyentes R20 adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3.7 fusionado; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada R21 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, Cⁿ, ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4,y NRc4C(O)ORa4; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;

cada R22 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, halo, CN, OR6a, NRc6Rd6, y NRc6C(O)Rb6; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada Ra1, Rc1 y Rd1 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; en donde dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada Rb3 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 y fenilo; cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;

o cualquier Rc4 y Rd4 unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

cada Rb4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6;

cada Ra6 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;

cada Rc6 y Rd6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6¡

cada Rb6 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6; y cada Rg se selecciona independientemente de alquilo C1-6.

16. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es Cy1;

Cy1 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros tiene por lo menos un átomo de carbono que forma el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que forman el anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde el N y el S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono que forma el anillo del heteroarilo de 5-10 miembros y del heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C^6-10y el heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R10;

R2 es H;

cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1, y NRc1Rd1; en donde dichos cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R11;

cada R11 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, halo, CN, ORa3, C(O)ORa3, y S(O)2Rb3; en donde dichos alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R12;

cada R12 es alquilo C1-6, halo o CN;

cada R20 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3, halo, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, y NRc2C(O)NRc2Rd2; en donde dichos alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros-alquileno C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21; o dos sustituyentes R20 adyacentes en el anillo de CyA, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado; y en donde el anillo de cicloalquilo C3-7 fusionado está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada R21 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halo, CN, ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4,y NRc4C(O)ORa4; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ariloC6-10y heteroarilo de 5-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;

cada R22 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4 7 miembros, CN, ORa6 y NRc6Rd6; en donde dichos alquilo C1-6 y heteroarilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg;

cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros; en donde dichos alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

0 cualquier Rc2 y Rd2 unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

cada Ra3 se selecciona independientemente de H y alquilo C^1-6;

cada Rb3 es alquilo C1-6;

cada Ra4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R22;

cada Rb4 se selecciona independientemente de alquilo C1-6;

cada Ra6 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;

cada Rc6 y Rd6 es H; y

cada Rg se selecciona independientemente de alquilo Ci-6.

17. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

a)

4- (5 -(5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3 ,4-c]piridin-3 -il)tiazol-2-il)morfolina;

5- (5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-3-metilisoxazol;

5-(5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-2-metiltiazol;

1- (4-Bromofenil)-4-(5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)piperazin-2-ona;

2- (5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo; 4- (4-(5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)piperazin-1-il)benzonitrilo;

5- (2-Fluoro-6-metoxifenil)-3-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3 ,4-c]piridina;

5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3 ,4-c]piridina;

5-(2,6-Difluorofenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;

5-(2,6-Dimetilfenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;

3- (4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil)-5-(2,4,6-trifluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;

5-(2-Cloro-6-fluorofenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3 ,4-c]piridina;

3,5-Difluoro-4-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenol;

5-(2-Fluoro-6-metilfenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3 ,4-c]piridina;

5-(2-Cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3 ,4-c]piridina;

5-(2-Etoxi-6-fluorofenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;

5-(2-Cloro-6-metoxifenil)-3-(4-(4a-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; y

5-(2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; o

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(b)

3,5-Difluoro-N-(2-metoxietil)-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzamida,

(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)(3-metoxiazetidin-1-il)metanona, N-(2,4-Difluoro-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)ciclobutanecarboxamida, N-(2,4-Difluoro-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-fenilacetamida,

2.4- Difluoro-N-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)anilina,

2.4- Difluoro-N,N-dimetil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)anilina,

3.5- Difluoro-N,N-dimetil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)anilina,

N-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida, N-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,

2-Ciclopentil-N-(3,5-difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida, N-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(piridin-3-il)acetamida, 2-(7-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-N-(3,5-difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida,

N-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)acetamida,

N-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)propanamida, 1- (3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-3-(2-metoxietil)urea, 2- (Azetidin-1-il)-N-(3-(difluorometoxi)-5-fluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida,

N-(3-Cloro-5-fluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida, N-(3-Fluoro-5-metoxi-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida,

2-(3,3-Dimetilazetidin-1-il)-N-(3-fluoro-5-metoxi-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida,

1 -Metilpiperidin-4-il 3-fluoro-5-metoxi-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenilcarbamato, 2-(Azetidin-1-il)-N-(2,3,5-trifluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida, N-(3-Cloro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida, 2-((1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida,

N-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida, 2-(Dimetilamino)-N-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida, 2-(7-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-N-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida,

2-((1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4 c]piridin-5-il)fenil)acetamida,

3-(Dimetilamino)-N-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)propanamida,

2- Ciano-N-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida, N-MetiM-(2-metil-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]pindin-5-il)feml)metanamina,

N-Metil-1-(4-metil-3-(3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)metanamina,

N-Metil-1-(3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)fenil)metanamina, 5-(3-(Azetidin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,

N-(3-(3-(1-MetiMH-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)benzil)tetrahidro-2H-piran-4-amina,

N-(3-(3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)benzil)propan-2-amina, 1- (4-Fluoro-2-metil-3-(3-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)feml)-N-metilmetanamina, N-(4-Fluoro-2-metil-3-(3-(1-metil-1H pirazol-4-il)-1H pirazolo[3,4-cípiridin-5-il)bencil)propan-2-amina, 5-(3-(Azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,

3- (3,5-Difluoro-4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)feml)-N-isopropilciclobutanamina, 2- (3,5-Difluoro-4-(3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metiletanamina,

2-(2,4-Difluoro-3-(3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metiletanamina,

N-(2,4-Difluoro-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenetil)tetrahidro-2H-piran-4-amina, N-(3,5-Difluoro-4-(3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenetil)-1-isopropilazetidin-3-amina, 2-Fluoro-4-(5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida,

5-(5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilpicolinamida,

4- (5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-2-metoxi-N-metilbenzamida,

4- (5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N,2-dimetilbenzamida,

1-(5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-isopropil-1H-imidazol-4-carboxamida,

1-(5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metil-1H-imidazol-4-carboxamida,

5- (4-(Azetidin-2-ilmetoxi)-2,6-difluorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,

5-(2,6-Difluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina, 5-(2,6-Difluoro-4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,

3.5- Difluoro-4-(3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil dimetilcarbamato,

3.5- Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil morfolina-4-carboxilato, N-Metil-1-(3-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)metanamina,

N-Metil-1-(4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3-(trifluorometil)fenil)metanamina, 1-(5-(5-(2-Fluoro-6-metil-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo [3,4-c]piridin-3-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-ol, 1-(3-Fluoro-4-(3-(6-(3-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-5-metilfenil)-N-metilmetanamina,

5-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-3-(6-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,

1-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(6-morfolinopiridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina, N-Et¡l-6-(5-(2-fluoro-6-met¡l-4-((met¡lam¡no)met¡l)fen¡l)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilpiridin-2-amina, 1-(3-Fluoro-4-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-lH-pirazolo[3,4-c]piridn-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-N-metilmetanamina,

1-(4-(3-(6-Ciclopropilpiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-N-metilmetanamina,

1-(3-Fluoro-4-(3-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-N-metilmetanamina,

1- (3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina, N-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)propan-2-amina,

N-(3,5-Difluoro-4-(3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)piridin-2-amina,

N-(3,5-Difluoro-4-(3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina, 2- (3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzilamino)etanol,

1-(2,4-Difluoro-3-(3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina,

N-(2,4-Difluoro-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)propan-2-amina,

N-(2,4-Difluoro-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)ciclopropanamina,

5-(2,6-Difluoro-3-((3-metoxipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina, 1-(3-Fluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-N-metilmetanamina,

1-(3-Fluoro-4-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)fenil)-N-metilmetanamina,

1-(4-(3-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3-fluoro-5-metilfenil)-N-metilmetanamina, 1- (4-(3-(1-Cidopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3-fluoro-5-metilfenil)-N-metilmetanamina, 2- (4-(5-(2-Fluoro-6-met¡l-4-((met¡lam¡no)met¡l)fen¡l)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo, 1-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-ií)feml)-N-metilmetanamina,

1-(3,5-Difluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilciclopropanamina, 1-(4-Fluoro-2-metoxi-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina, N-(4-Fluoro-2-metoxi-3-(3-(1-metil-1H pirazol-4-il)-1H pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)etanamina, 2-(4-(5-(2,6-Difluoro-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo, 1-(4-(3-(l-(Azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3,5-difluorofenil)-N-metilmetanamina, 1- (3,5-Difluoro-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina, 2- (4-(5-(2,6-Difluoro-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)etanol,

1-(3,5-Difluoro-4-(3-(4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina,

1-(5-(5-(2,6-Difluoro-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-ol,

1-(3,5-Difluoro-4-(3-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina, 1- (3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina, 4-(5-(2-Fluoro-6-metil-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida,

4- (5-(2-Fluoro-6-metil-4-(pirrolidin-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida,

5- (2-Fluoro-6-metil-4-(pirrolidin-2-il)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,

5-(2-Fluoro-6-metil-4-(l-metilpirrolidin-2-il)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,

5-(2-Fluoro-6-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina(enantiómero 1), 5-(2-Fluoro-6-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina(enantiómero 2), N-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)etanamina,

N-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)cidopropanamina, N-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)propan-2-amina, 2,2,2-Trifluoro-N-(3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)etanamina, 2- (3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzilamino)etanol,

3- (3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzilamino)cidobutanol, 5-(4-(Azetidin-1-ilmetil)-2-fluoro-6-metilfenil)-3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,

1- (3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-irietiMH-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzilaiTiino)-2-iTietilpropan-2-ol, 5-(2-Fluoro-4-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)-6-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina, N-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)metanamina,

N-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)-1-(oxazol-4-il)metanamina,

2- (3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzilamino)acetonitrilo, 1-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metiletanamina,

1-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metiletanamina,

N-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)bencil)acetamida,

Metil 3-fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzilcarbamato,

1- (4-(6-(5-(2-(Difluorometoxi)-6-fluoro-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)piridin-3-il)piperazin-1-il)etanona,

2- (3-Fluoro-2-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetonitrilo,

(3-Fluoro-2-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)metanamina,

(3-Fluoro-2-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)metanol,

4.6- Difluoro-N-metil-5-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina,

4.6- Difluoro-N-metil-5-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina, 6.8- Difluoro-N-metil-7-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina,

6.8- Difluoro-N-metil-7-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina,

4- (5-(1,3-Difluoro-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida,

5.7- Difluoro-N-metil-6-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina,

5.7- Difluoro-6-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina,

4- (5-(4,6-Difluoro-3-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida, 5.7- Difluoro-N-metil-6-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina,

5- Fluoro-7-metoxi-6-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina,

5-Fluoro-7-metoxi-6-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina, 5- (5-(2-Fluoro-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilpicolinamida, 6- Fluoro-N-metil-5-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina,

6-Fluoro-5-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina, 2-(3,5-Difluoro-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetonitrilo, 5.7- Difluoro-6-(3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol,

5.7- Difluoro-6-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol, 1-(3,5-Difluoro-4-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina,

1-(5-(5-(2,6-Difluoro-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-ol, 1-(3,5-Difluoro-4-(3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina, 4- Fluoro-N,6-dimetil-5-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina, 5- (3-((3,3-Dimetilazetidin-1-il)metil)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1H-pirazolo [3,4-c]piridina, trans-N-(4-Fluoro-2-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)-3-metoxiciclobutanamina,

N-(4-Fluoro-2-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)-3,3-dimetilcidobutanamina,

N-(4-Fluoro-2-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)-1-(1-metilciclopropil)metanamina,

5- (2-Fluoro-4-(pirrolidin-2-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina, 1-(4-(3-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3-fluoro-5-metilfenil)-N-metiletanamina, 3-(l-Etil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-6-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,

3-(1-CiclopropiMH-pirazol-4-il)-5-(2-fluoro-6-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,

3-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)morfolina,

1-(3-(Difluorometil)-5-fluoro-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina,

N-(4-Fluoro-2-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil)etanamina,

N-(3-(3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)benzil)etanamina,

6- Fluoro-N-metil-5-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina, y

6-Fluoro-5-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 5-(3-(Azetidin-1-ilmetil)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(4-Fluoro-2-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c] piridin-5-il)bencil)propan-2-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 5-(4-(Azetidin-1-ilmetil)-2-fluoro-6-metilfenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(3-Fluoro-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4c]piridin-5-il)bencil)propan-2-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

23. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer en un paciente.

24. El compuesto de la reivindicación 23, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de ovario y cáncer de páncreas.