TWI778443B - Mcl1抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明大體上係關於可在治療癌症之方法中使用的式(I)化合物及醫藥組合物。

Description

MCL1抑制劑
本申請案大體上係關於某些抑制MCL1之化合物、包含該等化合物之醫藥組合物、該等化合物用於治療癌症之用途以及製備該等化合物之方法。
細胞凋亡(計劃性細胞死亡)為用於自生物體中消除不合需要或具潛在危險之細胞的過程。細胞凋亡避免對於腫瘤之發展及持續生長為關鍵的。骨髓細胞白血病蛋白1 (MCL1)為Bcl-2家族蛋白中之抗細胞凋亡成員。MCL1在許多癌症中過度表現。MCL1之過度表現防止癌細胞經歷細胞凋亡。研究表明MCL1抑制劑可用於治療癌症。因此，需要抑制MCL1之新化合物。
本發明解決前述需要。特定言之，本文提供MCL1之抑制劑。
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image006
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image008
為單鍵或雙鍵；當
Figure 02_image010
為雙鍵時，R5 不存在；
Figure 02_image012
為單鍵、雙鍵或參鍵；當
Figure 02_image014
為參鍵時，R6 及R7 不存在；
Figure 02_image016
為單鍵或雙鍵；當
Figure 02_image018
為雙鍵時，R9 不存在； Z1 為CR1a 或N；其中R1a 係選自氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； R1 為-C(O)R15 或R16 ； 其中R15 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C1-6 伸烷基-O-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-O-3員至12員雜環基、C1-6 伸烷基-O-C6-10 芳基、-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基及-NR15a R15b ；其中R15 視情況經1至5個RA 取代； 其中各R15a 及R15b 獨立地選自氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6 伸烷基-C6-10 芳基及-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基； 其中R15a 及R15b 之各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6 伸烷基-C6-10 芳基及-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、側氧基、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； 其中R16 為3員至12員雜環基或5員至12員雜芳基；其中R16 視情況經1至5個RA 取代； R2 係選自氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及-C1-4 伸烷基-O-C1-6 烷基； R3 係選自氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基及-C1-4 伸烷基-O-5員至10員雜芳基；其中R3 之各C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基及-C1-4 伸烷基-O-5員至10員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C1-6 烷氧基； 各R4 及R5 獨立地選自氫、鹵基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NRaa Rbb 、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NH-C1-6 烷基、-O-C2-6 炔基、-OC(O)-C1-6 烷基、-O-(CH2 CH2 O)n -C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-5員至10員雜芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基； 其中R4 及R5 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NH-C1-6 烷基、-O-C2-6 炔基、-OC(O)-C1-6 烷基、-O-(CH2 CH2 O)n -C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-5員至10員雜芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NRaa Rbb 、C3-10 環烷基及3員至12員雜環基； 各R6 及R7 獨立地選自氫、鹵基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； R8 係選自氫、鹵基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10 芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基； R9 不存在或選自氫、鹵基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10 芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基； 其中R8 及R9 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10 芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經1至5個RA 取代；或 R2 及R4 、R4 及R6 、R6 及R7 或R7 及R8 與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基或5員至6員雜芳基；其中各3員至7員雜環基及5員至6員雜芳基含有一至三個雜原子；且其中各3員至7員雜環基及5員至6員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb ；或 R4 、R6 及R7 與其所連接之原子一起形成8員至12員稠合雜環基；其中該8員至12員稠合雜環基含有一至四個雜原子；且其中該8員至12員稠合雜環基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb ；或 R4 及R8 與其所連接之原子一起形成8員至16員雜環基；其中該8員至16員雜環基含有一至四個雜原子；且其中該8員至16員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb ； R10 係選自氫、鹵基、羥基、-CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； 各R11 、R12 、R13 及R14 獨立地選自氫、鹵基、羥基、-CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基；或 R11 及R13 與其所連接之原子一起形成C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；其中該3員至6員雜環基含有一至三個雜原子；且其中各C3-6 環烷基及3員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、-CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； 各RA 獨立地選自鹵基、羥基、側氧基、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及-NRaa Rbb ； 其中RA 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基獨立地經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、-CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及-NRaa Rbb ；且 各Raa 及Rbb 獨立地選自氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6 伸烷基-C6-10 芳基及-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基； 其中Raa 及Rbb 之各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6 伸烷基-C6-10 芳基及-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、-CN、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基； 其中該3員至12員雜環基為具有一至四個獨立地選自以下之雜原子的單環或多環：氮、硫、磷、-N(O)-、-S(O)-及-S(O)2 -；且其中該多環可稠合、橋連或螺接； 其中該5員至10員雜芳基為具有單環或多環之芳族基；其中該5員至10員雜芳基含有一至四個獨立地選自以下之雜原子：氮、氧、硫、-N(O)-、-S(O)-及-S(O)2 ；且其限制條件為： 當
Figure 02_image020
為單鍵時，
Figure 02_image022
及
Figure 02_image024
中之至少一者為雙鍵，且 當
Figure 02_image026
為雙鍵時， (a)    R1 為R16 ； (b)    Z1 為N； (c)    Z1 為CR1a ，其中R1a 係選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； (d)    各R4 及R5 不為氫； (e)    各R8 及R9 不為氫； (f)    R5 為氫，R4 係選自C2-6 烯基、C2-6 炔基及-O-C2-6 炔基，其中之每一者視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NRaa Rbb 、C3-10 環烷基及3員至12員雜環基； (g)    R9 為氫，R8 係選自氫、鹵基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基； 其中R8 之各C2-6 炔基、O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基獨立地視情況經1至5個RA 取代； (h)    R2 及R4 、R4 及R6 、R6 及R7 或R7 及R8 與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基或5員至6員雜芳基；其中各3員至7員雜環基及5員至6員雜芳基含有一至三個雜原子；且各3員至7員雜環基及5員至6員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb ； (i)    R4 、R6 及R7 與其所連接之原子一起形成8員至12員稠合雜環基；其中該8員至12員稠合雜環基含有一至三個雜原子；其中該8員至12員稠合雜環基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb ；或 (j)    R4 及R8 與其所連接之原子一起形成8員至16員雜環基；其中該8員至16員稠合雜環基含有一至三個雜原子；其中該8員至16員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb 。
在一些實施例中，本文提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供抑制患者之MCL1的方法，其包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供治療患者之癌症的方法，其包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年11月12日申請之美國臨時申請案第62/934,400號之權益。本申請案之全部內容以全文引用的方式併入本文中。
除非上下文另有要求，否則在本說明書及申請專利範圍中，措辭「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises及comprising)」)應視為開放的包涵含義，亦即視為「包括(但不限於)」。
諸如「Cu-v 」或「Cu -Cv 」之字首指示後繼基團具有u至v個碳原子，其中u及v為整數。舉例而言，「C1-6 烷基」指示該烷基具有1至6個碳原子。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH2 經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃線係出於方便之目的；可在存在或不存在一或多個短劃線之情況下描繪化學基團而不丟失其普通含義。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。
在如下所示，例如
Figure 02_image028
之化學基團上的彎曲線指示連接點，亦即，其顯示將該基團連接至另一所描述基團之斷裂鍵。
術語「經取代」意謂烴上之一或多個氫原子經一或多個除氫以外之原子或基團置換，其限制條件為不超過一或多個特指碳原子之正常價。「取代基」為當烴上之氫原子「經取代」時置換其之原子或基團。除非另外規定，否則在基團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。
術語「約」係指±10%指定量之值或參數。
如本文所使用，「烷基」為直鏈或分支鏈飽和單價烴。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me、-CH3 )、乙基(Et、-CH2 CH3 )、1-丙基(n -Pr、正丙基、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i -Pr、異丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n -Bu、正丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i -Bu、異丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s -Bu、第二丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t -Bu、第三丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(正戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )及2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 )。
「伸烷基」(包括作為其他基團之部分的彼等伸烷基)係指分支鏈及非分支鏈二價「烷基」。如本文所用，伸烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1-20 伸烷基)、1至8個碳原子(亦即，C1-8 伸烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1-6 伸烷基)或1至4個碳原子(亦即，C1-4 伸烷基)。實例包括：亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基或1,2-二甲基伸乙基。除非另有說明，否則定義伸丙基及伸丁基包括具有相同碳數之所討論基團的所有可能的異構形式。因此，舉例而言，伸丙基亦包括1-甲基伸乙基，且伸丁基包括1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
如本文所使用之「烷氧基」係指式-ORA 之基團，其中RA 為如上文所定義之烷基。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵之脂族基。
「芳基」係指具有單環(例如單環)或多環(例如雙環或三環)，包括其中一或多個稠環完全或部分不飽和之稠環系統的單自由基或雙自由基芳族碳環基。如本文所使用之芳基之非限制性實例包括苯基、萘基、茀基、二氫茚基、四氫茚基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。單或雙自由基之分類指示芳基係使鏈封端(單自由基)抑或處於鏈內(雙自由基)。以上定義不排除芳基上之額外取代基。舉例而言，如本文所使用，「A-芳基-B」中之芳基為雙自由基，而「A-B-芳基」中之芳基為單自由基，但在各芳基上可存在額外取代基。
「環烷基」係指具有單環或多環(包括稠合、橋連及螺環系統)之飽和或部分飽和環烷基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「鹵基」及「鹵素」在本文中用於指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
如本文所使用之術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地經可相同或不同之鹵素取代基置換。舉例而言，C1-6 鹵烷基為C1-6 烷基，其中C1-6 烷基之一或多個氫原子已經鹵基取代基置換。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基及五氟乙基。
「雜芳基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的具有單環、多環或多個稠環的單自由基或雙自由基芳族基。「雜芳基」內之雜原子可經氧化，例如-N(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -。該術語包括稠環系統，其中一或多個稠環為完全或部分不飽和的。單或雙自由基之分類指示雜芳基係使鏈封端(單自由基)抑或處於鏈內(雙自由基)。上述定義不排除雜芳基上之額外取代基。舉例而言，「A-雜芳基-B」中之雜芳基為雙自由基，而「A-B-雜芳基」中之雜芳基單為單自由基，但在各雜芳基上可存在額外取代基。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。雜芳基之非限制性實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、
Figure 109138370-A0101-12-0018-1
啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三𠯤基及苯硫基。
術語「雜環基」、「雜環(heterocycle/heterocyclic)」係指環內具有一或多個選自氮、硫、磷及/或氧之雜原子的具有單環或多個縮合環之單自由基或雙自由基飽和或不飽和基團。「雜環基」內之雜原子可經氧化，例如-N(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -。雜環基可為單環或多環，其中該多環可稠合、橋連或螺接。含有至少一個雜原子之任何非芳環被視為雜環基，與連接方式無關(亦即可經由碳原子或雜原子鍵結)。例示性雜環基包括(但不限於)吖丁啶基、二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 109138370-A0101-12-0018-1
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、硫雜環丁烷基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「側氧基」係指基團=O。
術語「羧基」係指基團-C(O)-OH。
「異構體」為具有相同分子式之不同化合物。異構體包括立體異構體、對映異構體及非對映異構體。
「立體異構體」為僅原子在空間之排列方式不同的異構體。
「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物係「外消旋」混合物。符號「(±)」用於在適當時表示外消旋混合物。
「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。
如本文所使用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所需結果之方法。出於本發明之目的，有益或所需結果包括(但不限於)與疾病或病況相關之症狀減輕及/或症狀程度減弱。在一個實施例中，「治療」包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病況(例如，減少由疾病或病況引起之一或多種症狀，及/或減弱疾病或病況之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病況相關之一或多種症狀的發展(例如，使疾病或病況穩定、延緩疾病或病況之惡化或進展)；及c)緩解疾病或病況，例如使臨床症狀消退、改善疾病狀態、延緩疾病進展、提高生活品質及/或延長存活期。
如本文所使用，「預防(prevention/preventing)」係指防止疾病或病症發作以使得疾病或病症之臨床症狀不發展的療法。因此，「預防」係關於在可於個體中偵測疾病徵象之前向個體投與療法。個體可為具有發展疾病或病症之風險之個體，諸如具有已知與疾病或病症之發展或發作相關的一或多個風險因素的個體。
如本文所用，術語「治療有效量」或「有效量」係指有效地引發所要的生物或醫學反應之量，包括在向個體投與以治療疾病時足以實現該疾病之此類治療的化合物的量。有效量應視特定化合物及待治療個體之諸如年齡、體重等特徵而變化。有效量可包括一系列量。如此項技術中所理解，有效量可呈一或多個劑量，亦即，可能需要單次劑量或多次劑量來達成所要治療終點。因此，在投與一或多種治療劑之情形下可考慮「有效量」，且若與一或多種其他藥劑結合可獲得或已獲得理想或有利的結果，則單一藥劑可視為以有效量投與。任何共同投與之化合物之適合劑量可視情況因化合物之組合作用(例如，累加或協同效應)而減少。
如本文所使用，「共同投與」包括在投與單位劑量之一或多種額外治療劑之前或之後投與單位劑量之本文所揭示化合物，例如在投與一或多種額外治療劑的數秒、數分鐘或數小時內投與本文所揭示化合物。舉例而言，在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明化合物，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種額外治療劑。替代地，在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本發明化合物。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本發明化合物，接著在一段時間(例如1至12小時)後投與單位劑量之一或多種額外治療劑。在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，接著在一段時間(例如1至12小時)後投與單位劑量之本發明化合物。
本文亦提供本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前驅藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指適用於獸醫或人類醫藥用途之化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質。
本文所描述之化合物可以醫藥學上可接受之鹽之形式來製備及/或調配。醫藥學上可接受之鹽為擁有所需的游離鹼之藥理學活性的化合物之游離鹼形式之無毒鹽。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。舉例而言，含有鹼性氮之化合物可藉由使該化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及杏仁酸鹽(mandelate)。其他適合的醫藥學上可接受之鹽的清單見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中。
本文所揭示化合物之「醫藥學上可接受之鹽」的非限制性實例亦包括衍生自適當鹼之鹽，該鹼諸如鹼金屬(例如，鈉、鉀)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨及NX4 + (其中X為C1 -C4 烷基)。亦包括諸如鈉鹽或鉀鹽之鹼加成鹽。
「立體異構體」係指由藉由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，對映異構體係指分子彼此間為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。
「互變異構體」係指質子自分子之一個原子轉移至同一分子之另一原子。本發明包括任何該等化合物之互變異構體。
「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互作用形成。亦提供本文所描述化合物之鹽之溶劑合物。亦提供本文所描述化合物之水合物。
如本文所使用之「前驅藥」定義為藥物之生物學上非活性衍生物，其在向人體投與之後，根據一些化學或酶路徑而轉化為生物學上活性的母體藥物。縮寫及首字母縮寫詞清單
縮寫 含義
ACN或MeCN MeTHF 乙腈 2-甲基四氫呋喃
AcOH 乙酸
Ar 氬氣
Bn 苯甲基
Boc 第三丁氧基羰基
BSA 牛血清白蛋白
calcd或calc'd 計算值
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM DIPEA 二氯甲烷 N,N-二異丙基乙胺
DMAP DMF 4-二甲胺基吡啶 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
Et EDCI 乙基 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
EDTA 乙二胺四乙酸
ESI 電噴霧電離
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h或hr 小時
HPLC 高效液相層析
i-Pr KHMDS 異丙基 雙(三甲基矽基)醯胺鉀
LAH 氫化鋰鋁
LCMS或LC/MS 液相層析質譜
LDA 二異丙胺基鋰
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分鐘
MS 質譜
m/z 質荷比
NMR 核磁共振光譜
n-BuLi 正丁基鋰
Ph 苯基
PPh3 三苯膦
PPh3 Cl2 二氯化三苯膦
RT或rt STAB 室溫 三乙醯氧基硼氫化鈉
SFC TBAF 超臨界流體層析 氟化四正丁基銨
TBDMS TBDMSCl TBSOTf tBu或t-Bu TEA TFA 第三丁基二甲基矽基 第三丁基二甲基矽基氯 第三丁基二甲基矽基三氟甲磺酸酯 第三丁基 三乙胺 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
化合物
在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image030
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image032
為單鍵或雙鍵；當
Figure 02_image034
為雙鍵時，R5 不存在；
Figure 02_image036
為單鍵、雙鍵或參鍵；當
Figure 02_image038
為參鍵時，R6 及R7 不存在；
Figure 02_image040
為單鍵或雙鍵；當
Figure 02_image042
為雙鍵時，R9 不存在； Z1 為CR1a 或N；其中R1a 係選自氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； R1 為-C(O)R15 或R16 ； 其中R15 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C1-6 伸烷基-O-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-O-3員至12員雜環基、C1-6 伸烷基-O-C6-10 芳基、-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基及-NR15a R15b ；其中R15 視情況經1至5個RA 取代； 其中各R15a 及R15b 獨立地選自氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6 伸烷基-C6-10 芳基及-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基； 其中R15a 及R15b 之各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6 伸烷基-C6-10 芳基及-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、側氧基、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； 其中R16 為3員至12員雜環基或5員至12員雜芳基；其中R16 視情況經1至5個RA 取代； R2 係選自氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及-C1-4 伸烷基-O-C1-6 烷基； R3 係選自氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基及-C1-4 伸烷基-O-5員至10員雜芳基；其中R3 之各C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基及-C1-4 伸烷基-O-5員至10員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C1-6 烷氧基； 各R4 及R5 獨立地選自氫、鹵基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NRaa Rbb 、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NH-C1-6 烷基、-O-C2-6 炔基、-OC(O)-C1-6 烷基、-O-(CH2 CH2 O)n -C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-5員至10員雜芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基； 其中R4 及R5 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NH-C1-6 烷基、-O-C2-6 炔基、-OC(O)-C1-6 烷基、-O-(CH2 CH2 O)n -C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-5員至10員雜芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NRaa Rbb 、C3-10 環烷基及3員至12員雜環基； 各R6 及R7 獨立地選自氫、鹵基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； R8 係選自氫、鹵基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10 芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基； R9 不存在或選自氫、鹵基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10 芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基； 其中R8 及R9 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10 芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經1至5個RA 取代；或 R2 及R4 、R4 及R6 、R6 及R7 或R7 及R8 與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基或5員至6員雜芳基；其中各3員至7員雜環基及5員至6員雜芳基含有一至三個雜原子；且其中各3員至7員雜環基及5員至6員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb ；或 R4 、R6 及R7 與其所連接之原子一起形成8員至12員稠合雜環基；其中該8員至12員稠合雜環基含有一至四個雜原子；且其中該8員至12員稠合雜環基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb ；或 R4 及R8 與其所連接之原子一起形成8員至16員雜環基；其中該8員至16員雜環基含有一至四個雜原子；且其中該8員至16員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb ； R10 係選自氫、鹵基、羥基、-CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； 各R11 、R12 、R13 及R14 獨立地選自氫、鹵基、羥基、-CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基；或 R11 及R13 與其所連接之原子一起形成C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；其中該3員至6員雜環基含有一至三個雜原子；且其中各C3-6 環烷基及3員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、-CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； 各RA 獨立地選自鹵基、羥基、側氧基、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及-NRaa Rbb ； 其中RA 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基獨立地經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、-CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及-NRaa Rbb ；且 各Raa 及Rbb 獨立地選自氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6 伸烷基-C6-10 芳基及-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基； 其中Raa 及Rbb 之各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6 伸烷基-C6-10 芳基及-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、-CN、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基； 其中該3員至12員雜環基為具有一至四個獨立地選自以下之雜原子的單環或多環：氮、硫、磷、-N(O)-、-S(O)-及-S(O)2 -；且其中該多環可稠合、橋連或螺接； 其中該5員至10員雜芳基為具有單環或多環之芳族基；且其中該5員至10員雜芳基含有一至四個獨立地選自以下之雜原子：氮、氧、硫、-N(O)-、-S(O)-及-S(O)2 ；且其限制條件為： 當
Figure 02_image044
為單鍵時，
Figure 02_image046
及
Figure 02_image048
中之至少一者為雙鍵；且 當
Figure 02_image050
為雙鍵時， (a)    R1 為R16 ； (b)    Z1 為N； (c)    Z1 為CR1a ，其中R1a 係選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； (d)    各R4 及R5 不為氫； (e)    各R8 及R9 不為氫； (f)    R5 為氫，R4 係選自C2-6 烯基、C2-6 炔基及-O-C2-6 炔基，其中之每一者視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NRaa Rbb 、C3-10 環烷基及3員至12員雜環基； (g)    R9 為氫，R8 係選自氫、鹵基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基； 其中R8 之各C2-6 炔基、O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基及5員至10員雜芳基獨立地視情況經1至5個RA 取代； (h)    R2 及R4 、R4 及R6 、R6 及R7 或R7 及R8 與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環基或5員至6員雜芳基；其中各3員至7員雜環基及5員至6員雜芳基含有一至三個雜原子；且各3員至7員雜環基及5員至6員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb ； (i)    R4 、R6 及R7 與其所連接之原子一起形成8員至12員稠合雜環基；其中該8員至12員稠合雜環基含有一至三個雜原子；其中該8員至12員稠合雜環基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb ；或 (j)    R4 及R8 與其所連接之原子一起形成8員至16員雜環基；其中該8員至16員稠合雜環基含有一至三個雜原子；且其中該8員至16員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb 。
在式(I)之一些實施例中，本發明提供式(Ia)化合物：
Figure 02_image052
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 如上文或本發明中其他處所定義。
在一些實施例中，本發明提供選自(II)、(III)、(IV)及(V)之式之化合物：
Figure 02_image054
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z1 為CR1a 或N； Z2 係選自CR2a R2b 、S、NR2c 及O； 其中各R1a 、R2a 及R2b 獨立地選自氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基；且 其中R2c 係選自氫、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； R1 為-C(O)R15 或R16 ； 其中R15 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C1-6 伸烷基-O-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-O-3員至12員雜環基、C1-6 伸烷基-O-C6-10 芳基、-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基及-NR15a R15b ；其中R15 視情況經1至5個RA 取代； 其中各R15a 及R15b 獨立地選自氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6 伸烷基-C6-10 芳基及-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基； 其中R15a 及R15b 之各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6 伸烷基-C6-10 芳基及-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、側氧基、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； 其中R16 為3員至12員雜環基或5員至12員雜芳基；其中R16 視情況經1至5個RA 取代； R2 係選自氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及-C1-4 伸烷基-O-C1-6 烷基； R3 係選自氫、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基及-C1-4 伸烷基-O-5員至10員雜芳基；其中R3 之各C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基及-C1-4 伸烷基-O-5員至10員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C1-6 烷氧基； 各R4 及R5 獨立地選自氫、鹵基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NRaa Rbb 、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NH-C1-6 烷基、-O-C2-6 炔基、-OC(O)-C1-6 烷基、-O-(CH2 CH2 O)n -C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-5員至10員雜芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基； 其中R4 及R5 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NH-C1-6 烷基、-O-C2-6 炔基、-OC(O)-C1-6 烷基、-O-(CH2 CH2 O)n -C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-5員至10員雜芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NRaa Rbb 、C3-10 環烷基及3員至12員雜環基； 各R6 及R7 獨立地選自氫、鹵基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； R8 係選自氫、鹵基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10 芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基； R9 不存在或選自氫、鹵基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10 芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基； 其中R8 及R9 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10 芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經1至5個RA 取代； R10 係選自氫、鹵基、羥基、-CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； 各R11 、R12 、R13 及R14 獨立地選自氫、鹵基、羥基、-CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基；或 R11 及R13 與其所連接之原子一起形成C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；其中各C3-6 環烷基及3員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、-CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； 各RA 獨立地選自鹵基、羥基、側氧基、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及-NRaa Rbb ； 其中RA 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基獨立地經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、-CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及-NRaa Rbb ； 各Raa 及Rbb 獨立地選自氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6 伸烷基-C6-10 芳基及-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基； 其中Raa 及Rbb 之各C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6 伸烷基-C3-10 環烷基、-C1-6 伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6 伸烷基-C6-10 芳基及-C1-6 伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、-CN、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基； 其中該3員至12員雜環基為具有一至四個獨立地選自以下之雜原子的單環或多環：氮、硫、磷、-N(O)-、-S(O)-及-S(O)2 -；且其中該多環可稠合、橋連或螺接；且 其中該5員至10員雜芳基為具有單環或多環之芳族基；且其中該5員至10員雜芳基含有一至四個獨立地選自以下之雜原子：氮、氧、硫、-N(O)-、-S(O)-及-S(O)2 。
在一些實施例中，本發明提供式(II)化合物：
Figure 02_image056
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各Z1 、Z2 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R16 如上文或本發明中其他處所定義。
在式(II)之一些實施例中，本發明提供式(IIa)化合物：
Figure 02_image058
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R10 及R16 如上文或本發明中其他處所定義。
在式(II)之一些實施例中，本發明提供式(IIb)化合物：
Figure 02_image060
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 、R10 及R16 如上文或本發明中其他處所定義。
在一些實施例中，本發明提供式(III)化合物：
Figure 02_image062
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各Z1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R13 如上文或本發明中其他處所定義。
在式(III)之一些實施例中，本發明提供式(IIIa)化合物：
Figure 02_image064
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及R10 如上文或本發明中其他處所定義。
在式(III)之一些實施例中，本發明提供式(IIIb)化合物：
Figure 02_image066
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及R10 如上文或本發明中其他處所定義。
在一些實施例中，本發明提供式(IV)化合物：
Figure 02_image068
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各Z2 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R13 如上文或本發明中其他處所定義。
在式(IV)之一些實施例中，本發明提供式(IVa)化合物：
Figure 02_image070
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及R10 如上文或本發明中其他處所定義。
在式(IV)之一些實施例中，本發明提供式(IVb)化合物：
Figure 02_image072
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及R10 如上文或本發明中其他處所定義。
在一些實施例中，本發明提供式(V)化合物：
Figure 02_image074
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各Z1 、Z2 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R13 如上文或本發明中其他處所定義。
在式(V)之一些實施例中，本發明提供式(Va)化合物：
Figure 02_image076
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及R10 如上文或本發明中其他處所定義。
在式(V)之一些實施例中，本發明提供式(Vb)化合物：
Figure 02_image078
； 或其醫藥學上可接受之鹽。各R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及R10 如上文或本發明中其他處所定義。
在式(I)、式(II)、式(III)或式(V)之一些實施例中，Z1 為CH。在一些實施例中，Z1 為N。在一些實施例中，Z1 為CR1a ，且C1a 為鹵基。在一些實施例中，Z1 為CF。
在式(II)、式(IV)或式(V)之一些實施例中，Z2 為CH2 。在一些實施例中，Z2 為S。
在式(II)或式(V)之一些實施例中，Z1 為CH，且Z2 為S。在一些實施例中，Z1 為CH，且Z2 為CH2 。在一些實施例中，Z1 為N，且Z2 為CH2 。
在式(II)、式(III)或式(IV)之一些實施例中，R11 及R13 形成C3-6 環烷基。在一些實施例中，R11 及R13 形成環丙基。
在式(II)或式(III)之一些實施例中，Z1 為CH，且R11 及R13 形成C3-6 環烷基。在一些實施例中，R11 及R13 形成環丙基。
在式(II)或式(IV)之一些實施例中，Z2 為CH2 ，且R11 及R13 形成C3-6 環烷基。在一些實施例中，R11 及R13 形成環丙基。
在式(II)之一些實施例中，Z1 為CH，Z2 為CH2 ，且R11 及R13 形成C3-6 環烷基。在一些實施例中，R11 及R13 形成環丙基。
在式(I)、式(Ia)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R1 為-C(O)R15 ；其中R15 係選自-CH3 、-CH2 CH3 、環丙基、環丁基、-NH-環丙基、-NH-環丁基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基及嗒𠯤基；且其中各R15 視情況經1至3個獨立地選自以下之RA 取代：F、Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OCH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O-CH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、
Figure 02_image080
。在一些實施例中，R15 係選自
Figure 02_image082
Figure 02_image084
；各R15 視情況經一至三個獨立地選自以下之RA 取代：F、Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OCH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-O-CH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、
Figure 02_image086
。
在式(I)、式(Ia)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R1 為-C(O)R15 ；其中R15 係選自
Figure 02_image088
Figure 02_image090
Figure 02_image092
。
在式(I)、式(Ia)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R1 為-C(O)R15 ；其中R15 為視情況經1至3個RA 取代之5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R15 為視情況經1至3個RA 取代之
Figure 02_image094
。
在式(I)、式(Ia)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R1 為-C(O)R15 ；其中R15 為
Figure 02_image096
。
在式(I)、式(Ia)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R1 為-C(O)R15 ；其中R15 係選自
Figure 02_image098
Figure 02_image100
。
在式(I)、式(Ia)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image102
；且其中各R1 視情況經1至3個獨立地選自以下之RA 取代：F、Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-NHCH3 及-N(CH3 )2 及
Figure 02_image104
。
在式(I)、式(Ia)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image106
Figure 02_image108
Figure 02_image110
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image112
。
在式(I)、式(Ia)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image114
；且其中各R1 視情況經1至3個獨立地選自以下之RA 取代：F、Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-NHCH3 及-N(CH3 )2 及
Figure 02_image116
。
在式(II)、式(IIa)或式(IIb)之一些實施例中，R16 係選自
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
Figure 02_image122
。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R2 為氫或C1-3 烷基。在一些實施例中，R2 為氫。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R3 為氫或C1-3 烷基。在一些實施例中，R3 為-CH3 。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R4 係選自氫、羥基、鹵基、C1-6 烷氧基、-NHC(O)-C1-6 烷基、-O-C2-6 炔基、-OC(O)-C1-6 烷基、-O-(CH2 CH2 O)n -C1-6 烷基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-5員至10員雜芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R4 係選自氫、羥基、F、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、
Figure 02_image124
Figure 02_image126
Figure 02_image128
。
在式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)之一些實施例中，R5 係選自氫、羥基及-OCH3 。在一些實施例中，R5 為氫。
在式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)之一些實施例中，各R4 及R5 獨立地選自鹵基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NRaa Rbb 、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NH-C1-6 烷基、-O-C2-6 炔基、-OC(O)-C1-6 烷基、-O-(CH2 CH2 O)n -C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-5員至10員雜芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基；其中R4 及R5 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NHC(O)-C1-6 烷基、-C(O)NH-C1-6 烷基、-O-C2-6 炔基、-OC(O)-C1-6 烷基、-O-(CH2 CH2 O)n -C1-6 烷基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-5員至10員雜芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、-NRaa Rbb 、C3-10 環烷基及3員至12員雜環基。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R4 係選自羥基、C1-6 烷氧基、-NHC(O)-C1-6 烷基、-O-C2-6 炔基、-OC(O)-C1-6 烷基、-O-(CH2 CH2 O)n -C1-6 烷基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-5員至10員雜芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基；且R5 係選自羥基及-OCH3 。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R2 及R4 與其所連接之原子一起形成C5-10 環烷基或5員至7員雜環基；且其中該C5-10 環烷基或5員至7員雜環基視情況經以下取代：鹵基、羥基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb 。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R6 為氫。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R4 及R6 與其所連接之原子一起形成C5-10 環烷基、3員至7員雜環基或5員至6員雜芳基；其中該3員至7員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb 。在一些實施例中，R4 及R6 與其所連接之原子一起形成四氫呋喃基；其中四氫呋喃基視情況經一個選自以下之基團取代：羥基、側氧基、-CH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 及-CH2 CH=CH2 。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R7 為氫。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R6 及R7 與其所連接之原子一起形成C5-10 環烷基、3員至7員雜環基或5員至6員雜芳基；其中該3員至7員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb 。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R7 及R8 與其所連接之原子一起形成C5-10 環烷基、3員至7員雜環基或5員至6員雜芳基；其中該3員至7員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-NRaa Rbb 及-C1-6 伸烷基-NRaa Rbb 。在一些實施例中，R7 及R8 與其所連接之原子一起形成四氫呋喃或四氫哌喃基；其中四氫呋喃或四氫哌喃基視情況經一個選自以下之基團取代：羥基、側氧基及-CH3 。
在式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)之一些實施例中，各R8 及R9 獨立地選自鹵基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10 芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基；且其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、-O-C2-6 烯基、-O-C2-6 炔基、C3-10 環烷基、3員至12員雜環基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10 環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10 芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4 伸烷基-C3-10 環烷基、-O-C1-4 伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4 伸烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經1至5個RA 取代。
在式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)之一些實施例中，各R8 及R9 獨立地選自OH、F、-CH3 、
Figure 02_image130
Figure 02_image132
。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R8 為
Figure 02_image134
。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R4 及R8 與其所連接之原子一起形成10員雜環基；其中該10員雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、側氧基、羥基、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。
在式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)之一些實施例中，R10 係選自F、Cl、-CH3 及-CH2 CH3 。在一些實施例中，R10 為Cl。
在式(I)之一些實施例中，
Figure 02_image136
為單鍵。在一些實施例中，
Figure 02_image138
為雙鍵。在一些實施例中，
Figure 02_image140
為雙鍵；且R9 不存在。在一些實施例中，
Figure 02_image142
為參鍵，且R6 及R7 不存在。
在一些實施例中，本發明提供選自實例1至211之化合物。
在一些實施例中，本文提供式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物之同位素標記形式。在一些實施例中，本文提供式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(IVb)或式(Vb)化合物之同位素標記形式。除一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之同位素置換之外，經同位素標記之化合物具有由本文所給出之式所描繪之結構。除一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之同位素置換之外，經同位素標記之化合物具有由本文所給出之式所描繪之結構。可併入本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。本發明的各種經同位素標記之化合物，例如其中併入有諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素的彼等化合物處於本發明之範圍內。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之治療。本發明之化合物的此類經同位素標記之類似物亦可適用於治療本文所揭示之疾病，此係因為其可相對於相同化合物的未經標記之形式提供改善之藥物動力學及/或藥效學特性。本文化合物的此類同位素級形式或類似物係在本發明之範圍內。熟習此項技術者能夠遵循用於對化合物或化合物態樣進行同位素標記之程序製備及使用該等經同位素標記之形式以得到本文所揭示之化合物之同位素或放射性標記類似物。
本文所揭示之化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可產生對映異構體、非對映異構體及可就絕對立體化學而言針對胺基酸定義為(R )-或(S )-或定義為(D)-或(L)-之其他立體異構形式。本發明意謂包括所有該等可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)、(R )-及(S )-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子(synthon)或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合的光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。同樣，亦意欲包括所有互變異構形式。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含如下文更詳細地描述之一或多種額外治療劑。
包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可用可根據一般實踐選擇之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑來製備。「醫藥學上可接受之賦形劑」包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜。
在某些實施例中，提供呈包括固體口服劑型(諸如錠劑)之固體劑型之醫藥組合物。錠劑可含有包括滑動劑、填充劑、黏合劑及其類似物之賦形劑。水性組合物可以無菌形式製備，且在意欲用於藉由除經口投與以外的途徑進行遞送時一般可為等張的。所有組合物可視情況含有諸如Rowe等人, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版, American Pharmacists Association, 2009中所闡述之彼等賦形劑的賦形劑。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似物。
本文所揭示之醫藥組合物包括適用於包括經口投與之各種投與途徑之醫藥組合物。組合物可以單位劑型呈現，且可藉由製藥技術中眾所周知之方法中之任一種來製備。該等方法包括使活性成分(例如本發明之化合物或其醫藥鹽)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合之步驟。組合物可藉由使活性成分與液體賦形劑或細粉狀固體賦形劑或兩者均勻且緊密地結合，且隨後視需要使產物成形來製備。技術及調配物通常見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006中。
本文所描述之適用於經口投與之組合物可以離散單元(單位劑型)存在，包括(但不限於)膠囊、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量之活性成分。在一個實施例中，醫藥組合物為錠劑。
本文所揭示之醫藥組合物包含一或多種本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑及視情況存在之其他治療劑。含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於預期投與方法之任何形式。當用於例如經口使用時，可製備錠劑、糖衣錠、***錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法來製備意欲用於經口使用的組合物，且該等組合物可含有一或多種賦形劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑以便提供可口製劑。含有與適用於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的活性成分之錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或***膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或可藉由包括微膠囊化之已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸附，且藉此在較長時段內提供持續作用。舉例而言，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲材料可單獨或與蠟一起使用。
可與非活性成分組合產生劑型之活性成分的量可視預期治療個體及特定投與模式而變化。舉例而言，在一些實施例中，用於向人類經口投與之劑型可含有約1至1000 mg活性物質，該活性物質與適當且適宜量之醫藥學上可接受之賦形劑一起調配。在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑在總組合物之約5%至約95% (重量:重量)之範圍內變化。 方法
在一些實施例中，本發明提供抑制MCL1之方法。在一些實施例中，本發明提供抑制個體(例如人類)之MCL1的方法，其包含向該個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防癌症之方法。在某些實施例中，本發明提供治療或預防癌症之方法，其包含向患者向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，癌症為惡性血液病。在一些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：乳癌、大腸直腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤及白血病。
本文所揭示之化合物可藉由適用於本文所描述之方法中之任何途徑來投與。適合途徑包括經口、經直腸、經鼻、局部(包括頰內及舌下)、經皮、經***及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。
本文所揭示之化合物可根據有效給藥方案投與至個體達所需時間段或持續時間，諸如至少一週、至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更長。在一個變化形式中，化合物按每日或間歇性時程投與個體生命之持續時間。
本發明之化合物之劑量或給藥頻率可在治療療程內基於投藥醫師之判斷來調節。
本文所揭示化合物之治療有效量為每天每公斤體重約0.00001 mg至每天每公斤體重約10 mg，諸如每天每公斤體重約0.0001 mg至每天每公斤體重約10 mg，或諸如每天每公斤體重約0.001 mg至每天每公斤體重約1 mg，或諸如每天每公斤體重約0.01 mg至每天每公斤體重約1 mg，或諸如每天每公斤體重約0.05 mg至每天每公斤體重約0.5 mg，或諸如每天約0.3 μg至約30 mg，或諸如每天約0.3 μg至約30 mg。
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以本發明化合物之任何給藥量(例如，1 mg至1000 mg化合物)與一或多種額外治療劑組合。式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量可介於每劑量約0.01 mg至每劑量約1000 mg，諸如每劑量約0.01 mg至每劑量約100 mg，或諸如每劑量約0.1 mg至每劑量約100 mg，或諸如每劑量約1 mg至每劑量約100 mg，或諸如每劑量約1 mg至每劑量約10 mg之範圍內。式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物之其他治療有效量為每劑量約1 mg，或每劑量約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或約100 mg。式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物之其他治療有效量為每劑量約100 mg，或每劑量約125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或約500 mg。
式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量可介於每劑量約0.01 mg至每劑量約1000 mg，諸如每劑量約0.01 mg至每劑量約100 mg，或諸如每劑量約0.1 mg至每劑量約100 mg，或諸如每劑量約1 mg至每劑量約100 mg，或諸如每劑量約1 mg至每劑量約10 mg之範圍內。式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物之其他治療有效量為每劑量約1 mg，或每劑量約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或約100 mg。式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物之其他治療有效量為每劑量約100 mg，或每劑量約125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或約500 mg。
可每小時、每日或每週投與單次劑量。舉例而言，單次劑量可每隔1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時投與一次或每隔24小時投與一次。單次劑量亦可每隔1天、2天、3天、4天、5天、6天投與一次或每隔7天投與一次。單次劑量亦可每隔1週、2週、3週投與一次，或每隔4週投與一次。在某些實施例中，單次劑量可每隔一週投與一次。單次劑量亦可每月投與一次。在一些實施例中，在本文所揭示之方法中本文所揭示之化合物每日投與一次。在一些實施例中，在本文所揭示之方法中本文所揭示之化合物每天投與兩次。
本文所揭示之化合物之給藥頻率應由個別患者之需要確定，且可為例如每天一次或兩次或每天更多次。化合物之投與持續治療癌症所必需之時長。舉例而言，可將本文所揭示之化合物投與至患有癌症之人類達20天至180天之時段，或例如達20天至90天之時段，或例如達30天至60天之時段。
投與可為間歇性的，其中在數天或更多天之時段期間患者接受日劑量之本文所揭示之化合物，隨後在數天或更多天之時段期間患者不接受日劑量之化合物。舉例而言，患者可每隔一天或每週三次接受一劑量之化合物。再次作為非限制性實例，患者可每日接受一劑量之化合物達1天至14天之時段，隨後在7天至21天之時段期間患者不接受一劑量之化合物，隨後在後續時段(例如1天至14天)期間患者再次接受日劑量之化合物。在臨床上需要治療患者時，可重複化合物之投與隨後化合物之非投與的交替時段。 組合療法
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與一或多種額外治療劑組合，例如：抑制性免疫檢查點阻斷劑或抑制劑；刺激性免疫檢查點刺激劑、促效劑或活化劑；化學治療劑；抗癌劑；放射線治療劑；抗贅生劑；抗增生劑；抗血管生成劑；抗炎劑；免疫治療劑；治療性抗原結合分子(單及多特異性抗體以及其呈任何型式之片段(例如包括但不限於DARTs®、Duobodies®、BiTEs®、BiKE、TriKE、XmAbs®、TandAbs®、scFv、Fab、Fab衍生物)、雙特異性抗體、非免疫球蛋白抗體模擬物(例如包括但不限於阿德奈汀(adnectin)、親和體分子(affibody molecule)、阿非林(affilin)、阿非莫(affimer)、阿非汀(affitin)、阿爾法體(alphabody)、抗運載蛋白(anticalin)、肽適配體、犰狳重複蛋白(ARM)、atrimer、高親合性多聚體(avimer)、經設計之錨蛋白重複蛋白(DARPins® )、非諾莫(fynomer)、打結素(knottin)、孔尼茲域肽(Kunitz domain peptide)、單株抗體及nanoCLAMP)、抗體-藥物結合物(ADC)、抗體-肽結合物)；溶瘤病毒；基因修飾劑或編輯劑；包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞，例如包括T細胞免疫治療劑、NK細胞免疫治療劑或巨噬細胞免疫治療劑；包含經工程改造之T細胞受體(TCR-T)之細胞；或其任何組合。 說明性標靶
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括(但不限於)標靶(例如，多肽或聚核苷酸)之抑制劑、促效劑、拮抗劑、配體、調節劑、刺激劑、阻斷劑、活化劑或抑制劑，該標靶包括(但不限於)：艾貝爾森鼠(Abelson murine)白血病病毒致癌基因同源物1基因(ABL，諸如ABL1)、乙醯基-CoA羧化酶(諸如ACC1/2)、活化之CDC激酶(ACK，諸如ACK1)、腺苷去胺酶、腺苷受體(諸如A2BR、A2aR、A3aR)、腺苷酸環化酶、ADP核糖基環化酶-1、促腎上腺皮質激素受體(ACTH)、氣單胞菌溶素(Aerolysin)、AKT1基因、Alk-5蛋白激酶、鹼性磷酸酶、α 1腎上腺素受體、α 2腎上腺素受體、α-酮戊二酸去氫酶(KGDH)、胺基肽酶N、AMP經活化蛋白激酶、退行性淋巴瘤激酶(ALK，諸如ALK1)、雄激素受體、血管生成素(諸如配體-1、配體-2)、血管收縮素原(Angiotensinogen；AGT)基因、鼠類胸腺瘤病毒致癌基因同源物1 (AKT)蛋白激酶(諸如AKT1、AKT2、AKT3)、脂蛋白元A-I (APOA1)基因、細胞凋亡誘導因子、細胞凋亡蛋白(諸如1、2)、細胞凋亡信號調節激酶(ASK，諸如ASK1)、精胺酸酶(I)、精胺酸脫亞胺酶、芳香酶、Asteroid同源物1 (ASTE1)基因、共濟失調毛細血管擴張症及Rad 3相關(ATR)絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶、極光(Aurora)蛋白激酶(諸如1、2)、Axl酪胺酸激酶受體、4-1BB配體(CD137L)、含桿狀病毒IAP重複序列5 (BIRC5)基因、基礎免疫球蛋白、B細胞淋巴瘤2 (BCL2)基因、Bcl2結合組分3、Bcl2蛋白、BCL2L11基因、BCR (斷點群集區)蛋白及基因、β腎上腺素受體、β-連環蛋白、B-淋巴細胞抗原CD19、B-淋巴細胞抗原CD20、B-淋巴細胞細胞黏著分子、B-淋巴細胞刺激劑配體、骨形態生成蛋白-10配體、骨形態生成蛋白-9配體調節劑、Brachyury蛋白、緩激肽受體(Bradykinin receptor)、B-Raf原癌基因(BRAF)、Brc-Abl酪胺酸激酶、含溴域及外域(BET)溴域蛋白(諸如BRD2、BRD3、BRD4)、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)、鈣調蛋白、鈣調蛋白依賴型蛋白激酶(CaMK，諸如CAMKII)、癌症睾丸抗原2、癌症睾丸抗原NY-ESO-1、癌症/睾丸抗原1B (CTAG1)基因、***受體(Cannabinoid receptor) (諸如CB1、CB2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(CK，諸如CKI、CKII)、凋亡蛋白酶(諸如凋亡蛋白酶-3、凋亡蛋白酶-7、凋亡蛋白酶-9)、凋亡蛋白酶8細胞凋亡相關半胱胺酸肽酶CASP8-FADD樣調節因子、凋亡蛋白酶募集域蛋白-15、組織蛋白酶G、CCR5基因、CDK活化激酶(CAK)、檢查點激酶(諸如CHK1、CHK2)、趨化因子(C-C模體)受體(諸如CCR2、CCR4、CCR5、CCR8)、趨化因子(C-X-C模體)受體(諸如CXCR1、CXCR2、CXCR3及CXCR4)、趨化因子CC21配體、膽囊收縮素CCK2受體、絨毛膜***、c-Kit (酪胺酸蛋白激酶Kit或CD117)、CISH (細胞介素誘導型含SH2蛋白)、密連蛋白(Claudin) (諸如6、18)、分化簇(CD) (諸如CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40配體受體、CD40配體、CD40LG基因、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e (CEACAM6)、CD70基因、CD74、CD79、CD79b、CD79B基因、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原)、群集素(CLU)基因、群集素、c-Met (肝細胞生長因子受體(HGFR))、補體C3、結締組織生長因子、COP9信號體次單元5、CSF-1 (群落刺激因子1受體)、CSF2基因、CTLA-4 (細胞毒性T-淋巴細胞蛋白4)受體、C型凝集素域蛋白9A (CLEC9A)、週期蛋白D1 (Cyclin D1)、週期蛋白G1、週期蛋白依賴型激酶(CDK，諸如CDK1、CDK12、CDK1B、CDK2-9)、環加氧酶(諸如COX1、COX2)、CYP2B1基因、豪豬半胱胺酸棕櫚醯基轉移酶、細胞色素P450 11B2、細胞色素P450 17、細胞色素P450 17A1、細胞色素P450 2D6、細胞色素P450 3A4、細胞色素P450還原酶、細胞介素信號傳導-1、細胞介素信號傳導-3、細胞質異檸檬酸去氫酶、胞嘧啶去胺酶、胞嘧啶DNA甲基轉移酶、細胞毒性T-淋巴細胞蛋白-4、DDR2基因、DEAD-box解旋酶6 (DDX6)、死亡受體5 (DR5、TRAILR2)、死亡受體4 (DR4、TRAILR1)、Delta樣蛋白配體(諸如3、4)、去氧核糖核酸酶、去泛素化酶(DUB)、Dickkopf-1配體、二氫葉酸還原酶(DHFR)、二氫嘧啶去氫酶、二肽基肽酶IV、盤狀域受體(DDR，諸如DDR1)、二醯基甘油激酶ζ (DGKZ)、DNA結合蛋白(諸如HU-β)、DNA依賴型蛋白激酶、DNA旋轉酶、DNA甲基轉移酶、DNA聚合酶(諸如α)、DNA引子酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴色素互變異構酶、E3泛素-蛋白連接酶(諸如RNF128、CBL-B)、棘皮動物微管樣蛋白4、EGFR酪胺酸激酶受體、彈性蛋白酶、延長因子1 α2、延長因子2、內皮因子、核酸內切酶、內質網胺基肽酶(ERAP，諸如ERAP 1、ERAP2)、內質網素、內皮唾酸蛋白、內皮生長抑素、內皮素(諸如ET-A、ET-B)、zeste增強子同源物2 (EZH2)、Ephrin (EPH)酪胺酸激酶(諸如Epha3、Ephb4)、Ephrin B2配體、表皮生長因子、表皮生長因子受體(EGFR)、表皮生長因子受體(EGFR)基因、後生因子(Epigen)、上皮細胞黏著分子(EpCAM)、Erb-b2 (v-erb-b2禽類紅血球胚細胞白血病病毒致癌基因同源物2)酪胺酸激酶受體、Erb-b3酪胺酸激酶受體、Erb-b4酪胺酸激酶受體、E-選擇素、***17 β去氫酶、***受體(諸如α、β)、***相關受體、真核生物翻譯起始因子5A (EIF5A)基因、外輸蛋白1、細胞外信號相關激酶(諸如1、2)、細胞外信號調節激酶(ERK)、低氧誘導因子脯胺醯基羥化酶(HIF-PH或EGLN)、因子(諸如Xa、VIIa)、法尼醇x受體(farnesoid x receptor；FXR)、Fas配體、脂肪酸合成酶(FASN)、鐵蛋白、FGF-2配體、FGF-5配體、纖維母細胞生長因子(FGF，諸如FGF1、FGF2、FGF4)、纖維接合素、局部黏著斑激酶(FAK，諸如FAK2)、葉酸水解酶***特異性膜抗原1 (FOLH1)、葉酸受體(諸如α)、葉酸、葉酸轉運蛋白1、FYN酪胺酸激酶、配對鹼性胺基酸裂解酶(FURIN)、β-葡糖醛酸酶、半乳糖苷基轉移酶、半乳糖凝集素-3、神經節苷脂GD2、糖皮質激素、糖皮質激素誘導之TNFR相關蛋白GITR受體、麩胺酸羧肽酶II、麩醯胺酸酶、麩胱甘肽S-轉移酶P、肝糖合成酶激酶(GSK，諸如3-β)、磷脂肌醇蛋白聚醣3 (GPC3)、促性腺素釋放激素(GNRH)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)受體、顆粒球群落刺激因子(GCSF)配體、生長因子受體結合蛋白2 (GRB2)、Grp78 (78 kDa葡萄糖調節蛋白)鈣結合蛋白、分子伴護蛋白groEL2基因、血基質加氧酶1 (HO1)、血基質加氧酶2 (HO2)、熱休克蛋白(諸如27、70、90 α、β)、熱休克蛋白基因、熱穩定腸毒素受體、刺蝟蛋白、肝素酶、肝細胞生長因子、HERV-H LTR相關蛋白2、己醣激酶、組織胺H2受體、組蛋白甲基轉移酶(DOT1L)、組蛋白去乙醯酶(HDAC，諸如1、2、3、6、10、11)、組蛋白H1、組蛋白H3、HLA I類抗原(A-2 α)、HLA II類抗原、HLA I類抗原α G (HLA-G)、非典型HLA、同源盒蛋白質NANOG、HSPB1基因、人類白血球抗原(HLA)、人類乳頭狀瘤病毒(諸如E6、E7)蛋白質、玻尿酸、玻尿酸酶、低氧誘導因子-1 α (HIF1α)、印記母系表現之轉錄(H19)基因、促***原活化蛋白激酶1 (MAP4K1)、酪胺酸-蛋白激酶HCK、I-κ-B激酶(IKK，諸如IKKbe)、IL-1 α、IL-1 β、IL-12、IL-12基因、IL-15、IL-17、IL-2基因、IL-2受體α次單元、IL-2、IL-3受體、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫球蛋白(諸如G、G1、G2、K、M)、免疫球蛋白Fc受體、免疫球蛋白γ Fc受體(諸如I、III、IIIA)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO，諸如IDO1及IDO2)、吲哚胺吡咯2,3-雙加氧酶1抑制劑、胰島素受體、類胰島素生長因子(諸如1、2)、整合素α-4/β-1、整合素α-4/β-7、整合素α-5/β-1、整合素α-V/β-3、整合素α-V/β-5、整合素α-V/β-6、細胞間黏著分子1 (ICAM-1)、干擾素(諸如α、α 2、β、γ)、不存在於黑色素瘤中之干擾素誘導蛋白2 (AIM2)、I型干擾素受體、介白素1配體、介白素13受體α 2、介白素2配體、介白素-1受體相關激酶4 (IRAK4)、介白素-2、介白素-29配體、介白素35 (IL-35)、異檸檬酸去氫酶(諸如IDH1、IDH2)、詹納斯激酶(Janus kinase) (JAK，諸如JAK1、JAK2)、Jun N末端激酶、血管舒緩素相關肽酶3 (KLK3)基因、殺手細胞Ig樣受體、激酶***域受體(KDR)、驅動蛋白樣蛋白KIF11、Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)基因、親吻素(Kisspeptin) (KiSS-1)受體、KIT基因、v-kit Hardy-Zuckerman 4貓肉瘤病毒致癌基因同源物(KIT)酪胺酸激酶、乳鐵蛋白、羊毛甾醇-14去甲基酶、LDL受體相關蛋白-1、白血球免疫球蛋白樣受體亞家族B成員1 (ILT2)、白血球免疫球蛋白樣受體亞家族B成員2 (ILT4)、白三烯A4水解酶、李斯特菌溶胞素(Listeriolysin)、L-選擇蛋白、黃體成長激素受體、解離酶、淋巴細胞活化基因3蛋白(LAG-3)、淋巴細胞抗原75、淋巴細胞功能抗原-3受體、淋巴細胞特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)、淋巴細胞趨化因子、Lyn (Lck/Yes新型)酪胺酸激酶、離胺酸去甲基酶(諸如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、溶血磷脂酸-1受體、溶酶體相關膜蛋白家族(LAMP)基因、離胺醯氧化酶同源物2、離胺醯氧化酶蛋白(LOX)、5-脂肪加氧酶(5-LOX)、造血前驅細胞激酶1 (HPK1)、肝細胞生長因子受體(MET)基因、巨噬細胞群落刺激因子(MCSF)配體、巨噬細胞遷移抑制因子、MAGEC1基因、MAGEC2基因、主穹窿蛋白(Major vault protein)、MAPK活化蛋白激酶(諸如MK2)、Mas相關G蛋白偶聯受體、基質金屬蛋白酶(MMP，諸如MMP2、MMP9)、MCL1分化蛋白、Mdm2 p53結合蛋白、Mdm4蛋白、Melan-A (MART-1)黑色素瘤抗原、黑色素細胞蛋白Pmel 17、黑色素細胞刺激性激素配體、黑色素瘤抗原家族A3 (MAGEA3)基因、黑色素瘤相關抗原(諸如1、2、3、6)、膜銅胺氧化酶、間皮素、MET酪胺酸激酶、代謝型麩胺酸受體1、金屬還原酶STEAP1 (***六跨膜上皮抗原1)、轉移抑制素、甲硫胺酸胺基肽酶-2、甲基轉移酶、粒線體3酮脂醯CoA硫解酶、促***原活化蛋白激酶(MAPK)、促***原活化蛋白激酶(MEK，諸如MEK1、MEK2)、mTOR (雷帕黴素(rapamycin)機制性標靶(絲胺酸/蘇胺酸激酶)、mTOR複合物(諸如1、2)、黏蛋白(諸如1、5A、16)、mut T同源物(MTH，諸如MTH1)、Myc原癌基因蛋白、骨髓細胞白血病1 (MCL1)基因、肉豆蔻醯基化的富含丙胺酸之蛋白激酶C受質(MARCKS)蛋白、NAD ADP核糖基轉移酶、利鈉肽受體C、神經細胞黏著分子1、神經激肽1 (NK1)受體、神經激肽受體、神經菌毛素(Neuropilin) 2、NF κ B活化蛋白、NIMA相關激酶9 (NEK9)、一氧化氮合成酶、NK細胞受體、NK3受體、NKG2 A B活化NK受體、NLRP3 (NACHT LRR PYD域蛋白3)調節劑、去甲腎上腺素轉運蛋白、Notch (諸如Notch-2受體、Notch-3受體、Notch-4受體)、核紅細胞系2相關因子2、核因子(NF) κ B、核仁素、核仁磷酸蛋白、核仁磷酸蛋白-退行性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)、2酮戊二酸去氫酶(oxoglutarate dehydrogenase)、2,5-寡腺苷酸化合成酶、O-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶、類鴉片受體(諸如δ)、鳥胺酸去羧酶、乳清酸磷酸核糖轉移酶、孤兒核激素受體NR4A1、骨鈣化素、破骨細胞分化因子、骨橋蛋白、OX-40 (腫瘤壞死因子受體超家族成員4 TNFRSF4，或CD134)受體、P3蛋白、p38激酶、p38 MAP激酶、p53腫瘤抑制蛋白、副甲狀腺激素配體、過氧化體增殖物活化受體(PPAR，諸如α、δ、γ)、P-醣蛋白(諸如1)、磷酸酶與張力蛋白同源物(PTEN)、磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)、磷脂肌醇-3激酶(PI3K，諸如α、β、γ)、磷酸化酶激酶(PK)、PKN3基因、胎盤生長因子、血小板衍生生長因子(PDGF，諸如α、β)、血小板衍生生長因子(PDGF，諸如α、β)、多效性抗藥性轉運蛋白、叢蛋白B1、PLK1基因、polo樣激酶(PLK)、Polo樣激酶1、聚(ADP核糖)聚合酶(PARP，諸如PARP1、PARP2及PARP3、PARP7及單PARP)、黑色素瘤優先表現抗原(PRAME)基因、異戊二烯基結合蛋白(PrPB)、可能的轉錄因子PML、孕酮受體、計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)、計劃性細胞死亡蛋白配體1抑制劑(PD-L1)、鞘脂激活蛋白原(Prosaposin) (PSAP)基因、類***素受體(EP4)、***素E2合成酶、***特異性抗原、***酸性磷酸酶、蛋白酶體、蛋白E7、蛋白法尼基轉移酶、蛋白激酶(PK，諸如A、B、C)、蛋白酪胺酸激酶、蛋白酪胺酸磷酸酶β、原致癌基因絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶(PIM，諸如PIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-選擇素、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤能受體P2X配體閘控型離子通道7 (P2X7)、丙酮酸去氫酶(PDH)、丙酮酸去氫酶激酶、丙酮酸激酶(PYK)、5-α-還原酶、Raf蛋白激酶(諸如1、B)、RAF1基因、Ras基因、Ras GTP酶、RET基因、Ret酪胺酸激酶受體、視網膜母細胞瘤相關蛋白、視黃酸受體(諸如γ)、類視黃素X受體、Rheb (腦中富含的Ras同源物) GTP酶、Rho (Ras同源物)相關蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸還原酶(諸如M2次單元)、核糖體蛋白S6激酶、RNA聚合酶(諸如I、II)、Ron (Recepteur d'Origine Nantais)酪胺酸激酶、ROS1 (ROS原致癌基因1，受體酪胺酸激酶)基因、Ros1酪胺酸激酶、Runt相關轉錄因子3、γ分泌酵素、S100鈣結合蛋白A9、肌漿網鈣ATP酶、第二個粒線體衍生之凋亡蛋白酶活化物(SMAC)蛋白、分泌型捲曲相關蛋白-2、分泌型磷脂酶A2、信號蛋白-4D、絲胺酸蛋白酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶(STK)、絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶(TBK，諸如TBK1)、信號轉導及轉錄(STAT，諸如STAT-1、STAT-3、STAT-5)、信號傳導淋巴細胞性活化分子(SLAM)家族成員7、***六跨膜上皮抗原(STEAP)基因、SL細胞介素配體、平滑(SMO)受體、碘化鈉共轉運蛋白、磷酸鈉共轉運蛋白2B、生長抑素受體(諸如1、2、3、4、5)、音蝟因子(Sonic hedgehog)蛋白、無七之子(Son of sevenless；SOS)、特異性蛋白1 (Sp1)轉錄因子、鞘磷脂合成酶、神經鞘胺醇激酶(諸如1、2)、神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1、脾酪胺酸激酶(SYK)、SRC基因、Src酪胺酸激酶、穩定素-1 (STAB1)、STAT3基因、類固醇硫酸酯酶、干擾素基因刺激劑(STING)受體、干擾素基因蛋白刺激劑、基質細胞衍生因子1配體、SUMO (小泛素樣改質劑)、超氧化歧化酶、細胞介素信號傳導調節劑之抑制劑(SOCS)、存活素蛋白、突觸蛋白3、多配體蛋白聚糖-1、共核蛋白α、T細胞表面醣蛋白CD28、箱結合激酶(TBK)、TATA盒結合蛋白相關因子RNA聚合酶I次單元B (TAF1B)基因、T細胞CD3醣蛋白ζ鏈、T細胞分化抗原CD6、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (TIM-3)、T細胞表面醣蛋白CD8、Tec蛋白酪胺酸激酶、Tek酪胺酸激酶受體、端粒酶、端粒酶反轉錄酶(TERT)基因、肌腱蛋白、三素修復核酸外切酶1 (TREX1)、三素修復核酸外切酶2 (TREX2)、血小板生成素受體、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合成酶、胸腺素(諸如α 1)、甲狀腺激素受體、促甲狀腺激素受體、組織因子、TNF相關細胞凋亡誘導之配體、TNFR1相關死亡域蛋白、TNF相關細胞凋亡誘導之配體(TRAIL)受體、TNFSF11基因、TNFSF9基因、鐸樣受體(TLR，諸如1-13)、拓樸異構酶(諸如I、II、III)、轉錄因子、轉移酶、運鐵蛋白(TF)、轉化生長因子α (TGFα)、轉化生長因子β (TGFB)及其同功異型物、TGF β 2配體、轉化生長因子TGF-β受體激酶、轉麩醯胺酸酶、易位相關蛋白、跨膜醣蛋白NMB、Trop-2鈣信號轉導子、滋胚層醣蛋白(TPBG)基因、滋胚層醣蛋白、肌旋蛋白受體激酶(Trk)受體(諸如TrkA、TrkB、TrkC)、色胺酸2,3-雙加氧酶(TDO)、色胺酸5-羥化酶、微管蛋白、腫瘤壞死因子(TNF，諸如α、β)、腫瘤壞死因子13C受體、腫瘤進展基因座2 (TPL2)、腫瘤蛋白53 (TP53)基因、腫瘤抑制因子候選基因2 (TUSC2)、腫瘤特異性新抗原、酪胺酸酶、酪胺酸羥化酶、酪胺酸激酶(TK)、酪胺酸激酶受體、具有免疫球蛋白樣及EGF樣域之酪胺酸激酶(TIE)受體、酪胺酸蛋白激酶ABL1抑制劑、泛素、泛素羧基水解酶同工酶L5、泛素硫酯酶-14、泛素結合酶E2I (UBE2I、UBC9)、泛素特異性加工蛋白酶7 (USP7)、尿素酶、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物、子宮球蛋白(Uteroglobin)、類香草素VR1、血管細胞黏著蛋白1、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、T細胞活化之V域Ig抑制因子(VISTA)、VEGF-1受體、VEGF-2受體、VEGF-3受體、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白(Vimentin)、維生素D3受體、原致癌基因酪胺酸蛋白激酶、Mer (Mer酪胺酸激酶受體調節劑)、YAP (Yes相關蛋白調節劑)、Wee-1蛋白激酶、維爾納症候群(Werner Syndrome) RecQ樣解螺旋酶(WRN)、威爾姆斯腫瘤(Wilms' tumor)抗原1、威爾姆斯腫瘤蛋白、含WW域之轉錄調節蛋白1 (TAZ)、X性聯的細胞凋亡抑制蛋白、鋅指蛋白轉錄因子或其任何組合。 說明性作用機制
在各種實施例中，一或多種額外治療劑可由其作用機制分類成例如以下各組：
抗代謝物/抗癌劑，諸如嘧啶類似物氟尿苷(floxuridine)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷、CPX-351 (脂質阿糖胞苷、道諾黴素(daunorubicin))及TAS-118；
嘌呤類似物，葉酸拮抗劑(諸如普拉曲沙(pralatrexate))、克拉屈濱(cladribine)、噴司他汀(pentostatin)、氟達拉濱(fludarabine)及相關抑制劑；
抗增生/抗有絲***劑，包括天然產物，諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid) (長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine))，及微管破裂劑，諸如紫杉烷(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel))、長春鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)、長春瑞濱(NAVELBINE®)，及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin) (依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))；
DNA損傷劑，諸如放射菌素、安吖啶(amsacrine)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(CYTOXAN®)、放線菌素D、道諾黴素、小紅莓(doxorubicin)、DEBDOX、表柔比星(epirubicin)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、二氯甲二乙胺、絲裂黴素C、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、克癌易(Taxotere)、替尼泊苷、依託泊苷及三伸乙基硫代磷醯胺；
DNA低甲基化劑，諸如哌西他濱(guadecitabine) (SGI-110)、ASTX727；
抗生素，諸如放線菌素D、道諾黴素、小紅莓、艾達黴素(idarubicin)、蒽環黴素(anthracycline)、米托蒽醌、博來黴素(bleomycin)及普卡黴素(plicamycin) (光神黴素(mithramycin))；
酶類，諸如系統地代謝L-天冬醯胺酸且剝奪不具有合成其自身天冬醯胺酸之能力的細胞之L-天冬醯胺酸酶；
靶向Bcl-2之DNAi寡核苷酸，諸如PNT2258；活化或再活化潛伏人類免疫缺乏病毒(HIV)之藥劑，諸如帕諾司他(panobinostat)及洛米迪星(romidepsin)；
天冬醯胺酸酶刺激劑，諸如克立他酶(crisantaspase) (Erwinase®)及GRASPA (ERY-001、ERY-ASP)、聚乙二醇化卡拉斯酶(calaspargase pegol)及培門冬酶(pegaspargase)；
泛Trk、ROS1及ALK抑制劑，諸如恩曲替尼(entrectinib)及TPX-0005；
退行性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，諸如阿來替尼(alectinib)、塞利替尼(ceritinib)、安聖莎(alecensa) (RG7853)及ALUNBRIG® (布利替尼(brigatinib))；
抗增生/抗有絲***烷基化劑，諸如氮芥環磷醯胺及類似物(例如美法侖、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、塞替派(thiotepa))、烷基亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine))及類似物、鏈脲黴素(streptozocin)及三氮烯(例如達卡巴嗪(dacarbazine))；
抗增生/抗有絲***抗代謝物，諸如葉酸類似物(甲胺喋呤(methotrexate))；
鉑配位錯合物(例如順鉑、奧沙利鉑(oxiloplatinim)及卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦(mitotane)及胺魯米特(aminoglutethimide)；
激素、激素類似物(例如***、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯胺(nilutamide))及芳香酶抑制劑(例如來曲唑(letrozole)及阿那曲唑(anastrozole))；
抗血小板劑；抗凝血劑，諸如肝素、合成肝素鹽及其他凝血酶抑制劑；
纖維蛋白溶解劑，諸如組織纖維蛋白溶酶原活化劑、鏈球菌激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)、阿司匹林(aspirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)及氯吡格雷(clopidogrel)；
抗遷移劑；
抗分泌劑(例如，布瑞汀(breveldin))；
免疫抑制劑，諸如他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)及黴酚酸酯(mycophenolate)；
生長因子抑制劑及血管內皮生長因子抑制劑；
纖維母細胞生長因子抑制劑，諸如FPA14；
AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如鹽酸二甲雙胍(metformin hydrochloride)；
α 1腎上腺素受體/α 2腎上腺素受體拮抗劑，諸如鹽酸酚苄明(phenoxybenzamine hydrochloride) (可注射劑，嗜鉻細胞瘤)；
雄激素受體拮抗劑，諸如尼魯胺；
抗VEGFR抗體，諸如IMC-3C5、GNR-011、塔尼比單抗(tanibirumab)、LYN-00101；抗VEGF/DDL4抗體，諸如ABT-165；
抗鈣黏蛋白抗體，諸如HKT-288；
抗含富白胺酸重複蛋白15 (LRRC15)抗體，諸如ABBV-085、ARGX-110；
血管收縮素受體阻斷劑、一氧化氮供體；
反義寡核苷酸，諸如AEG35156、IONIS-KRAS-2.5Rx、EZN-3042、RX-0201、IONIS-AR-2.5Rx、BP-100 (普瑞昔生(prexigebersen))及IONIS-STAT3-2.5Rx；
DNA干擾寡核苷酸，諸如PNT2258及AZD-9150；
抗血管生成素(ANG)-2抗體，諸如MEDI3617及LY3127804；
抗ANG-1/ANG-2抗體，諸如AMG-780；
抗CSF1R抗體，諸如依米妥珠單抗(emactuzumab)、LY3022855、AMG-820及FPA-008 (卡比利珠單抗(cabiralizumab))；
抗內皮因子抗體，諸如TRC105 (卡羅妥昔單抗(carotuximab))；
抗MET/EGFR抗體，諸如LY3164530；
抗EGFR抗體，諸如ABT-414、AMG-595、奈西妥木單抗(necitumumab)、ABBV-221、瑪汀-迪妥昔珠單抗(depatuxizumab mafodotin) (ABT-414)、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、ABT-806、維克替比(vectibix)、莫多妥昔單抗(modotuximab)及RM-1929；
抗HER2抗體，諸如HERCEPTIN® (曲妥珠單抗(trastuzumab))、曲妥珠單抗生物類似物、瑪格妥昔單抗(margetuximab)、MEDI4276、BAT-8001、珀妥珠單抗(Pertuzumab) (帕捷特(Perjeta))、RG6264及ZW25 (靶向細胞外域2及4之雙特異性HER2導向抗體；Cancer Discov. 2019年1月;9(1):8; PMID: 30504239)；
抗HLA-DR抗體，諸如IMMU-114；
抗IL-3抗體，諸如JNJ-56022473；
抗TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40；NCBI基因ID：7293)抗體，諸如MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562 (塔沃西單抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368；以及國際專利公開案第WO 2016/179517號、第WO 2017/096179號、第WO 2017/096182號、第WO 2017/096281號及第WO 2018/089628號中所描述之彼等者；
抗TNF受體超家族成員18 (TNFRSF18、GITR；NCBI基因ID：8784)抗體，諸如MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323；以及例如國際專利公開案第WO 2017/096179號、第WO 2017/096276號、第WO 2017/096189號及第WO 2018/089628號中所描述之彼等者；
抗TNFRSF4 (OX40)/TNFRSF18(GITR)雙特異性抗體，諸如國際專利公開案第WO 2017/096179號及第WO 2018/089628號中所描述之彼等者。
抗EphA3抗體，諸如KB-004；
抗CD37抗體，諸如AGS67E及奧樂妥珠單抗(otlertuzumab) (TRU-016)；
抗ENPP3抗體，諸如AGS-16C3F；
抗FGFR-3抗體，諸如LY3076226及B-701；
抗FGFR-2抗體，諸如GAL-F2；
抗C5抗體，諸如ALXN-1210；
抗TROP-2抗體，諸如IMMU-132；
抗EpCAM抗體，諸如VB4-845；
針對TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17、BCMA)之抗體，諸如GSK-2857916；
抗CEA抗體，諸如RG-7813；
抗分化簇3 (CD3)抗體，諸如MGD015；抗葉酸受體α抗體，諸如IMGN853；
抗TNF受體超家族成員10b (TNFRSF10B、DR5、TRAILR2)抗體，諸如DS-8273、CTB-006、INBRX-109及GEN-1029；
抗癌胚抗原相關細胞黏著分子6 (CEACAM6、CD66C)抗體，諸如BAY-1834942及NEO-201 (CEACAM 5/6)；
抗GD2抗體，諸如APN-301；
抗介白素-17 (IL-17)抗體，諸如CJM-112；
抗介白素-1 β抗體，諸如卡那吉努單抗(canakinumab) (ACZ885)及VPM087；
抗碳酸酐酶9 (CA9、CAIX)抗體，諸如TX-250；
抗CD38抗體，諸如艾薩妥昔單抗(isatuximab)、MOR-202及TAK-079；
抗CD38阿騰金(attenukine)，諸如TAK573；
抗黏蛋白1 (MUC1)抗體，諸如伽妥珠單抗(gatipotuzumab)及Mab-AR-20.5；
抗CD33抗體，諸如IMGN-779；
抗KMA抗體，諸如MDX-1097；
抗CD55抗體，諸如PAT-SC1；
抗PSMA抗體，諸如ATL-101；
抗CD100抗體，諸如VX-15；
抗EPHA3抗體，諸如菲巴珠單抗(fibatuzumab)；
抗APRIL抗體，諸如BION-1301；
抗纖維母細胞活化蛋白(FAP)/IL-2R抗體，諸如RG7461；
抗纖維母細胞活化蛋白(FAP)/TRAIL-R2抗體，諸如RG7386；
抗岩藻糖基-GM1抗體，諸如BMS-986012；
抗TGFb抗體，諸如SAR439459；
ADP核糖基環化酶-1抑制劑，諸如達雷妥木單抗(daratumumab) (DARZALEX®)；
凋亡蛋白酶募集域蛋白-15刺激劑，諸如米法牟肽(mifamurtide) (脂質)；
CCR5趨化因子拮抗劑，諸如MK-7690 (維利韋洛(vicriviroc))；
CDC7蛋白激酶抑制劑，諸如TAK-931；
膽固醇側鏈裂解酶抑制劑，諸如ODM-209；
二氫嘧啶去氫酶/乳清酸磷酸核糖轉移酶抑制劑，諸如塞芬酮(Cefesone) (喃氟啶(tegafur) + 吉美拉西(gimeracil) + 奧替拉西鉀(oteracil potassium))；
DNA聚合酶/核糖核苷酸還原酶抑制劑，諸如氯法拉濱(clofarabine)；
***受體調節劑，諸如巴多昔芬(bazedoxifene)；
***受體促效劑/孕酮受體拮抗劑，諸如TRI-CYCLEN LO (炔諾酮(norethindrone) + 乙炔基***)；
HLA I類抗原A-2 α調節劑，諸如FH-MCVA2TCR；
HLA I類抗原A-2 α/MART-1黑色素瘤抗原調節劑，諸如MART-1 F5 TCR工程改造PBMC；
人類顆粒球群落刺激因子，諸如PF-06881894；
GNRH受體促效劑，諸如乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)、乙酸亮丙瑞林持續釋放型儲槽(ATRIGEL)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)及乙酸戈舍瑞林；
GNRH受體拮抗劑，諸如依拉戈利(elagolix)、瑞盧戈利(relugolix)及地加瑞克(degarelix)；
內質網素調節劑，諸如安羅替尼(anlotinib)；
H+ K+ ATP酶抑制劑，諸如奧美拉唑(omeprazole)及艾司奧美拉唑(esomeprazole)；
ICAM-1/CD55調節劑，諸如cavatak (V-937)；
IL-15/IL-12調節劑，諸如SAR441000；
介白素23A抑制劑，諸如穀瑟庫單抗(guselkumab)；
離胺酸特異性組蛋白去甲基酶1抑制劑，諸如CC-90011；
IL-12 Mrna，諸如MEDI1191；
孕酮受體促效劑，諸如左炔諾孕酮(levonorgestrel)；
人小腦蛋白(protein cereblon)調節劑，諸如CC-92480及CC-90009；
人小腦蛋白調節劑/DNA結合蛋白Ikaros抑制劑/鋅指結合蛋白Aiolos抑制劑，諸如伊柏米特(iberdomide)；
類視黃素X受體調節劑，諸如阿利維A酸(alitretinoin)及貝沙羅汀(bexarotene) (口服調配物)；
RIP-1激酶抑制劑，諸如GSK-3145095；
選擇性***受體降解劑，諸如AZD9833；
SUMO抑制劑，諸如TAK-981；
血小板生成素受體促效劑，諸如艾曲泊帕(eltrombopag)；
甲狀腺激素受體促效劑，諸如左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)；
TNF促效劑，諸如他索那明(tasonermin)；
酪胺酸磷酸酶受質1抑制劑，諸如CC-95251；
HER2抑制劑，諸如奈雷替尼(neratinib)及妥卡替尼(tucatinib) (ONT-380)；
EGFR/ErbB2/Ephb4抑制劑，諸如特伐替尼(tesevatinib)；
EGFR/HER2抑制劑，諸如TAK-788；
EGFR家族酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如DZD-9008；
抗ERBB抗體，諸如CDX-3379、HLX-02及瑟瑞妥單抗(seribantumab)；
EGFR/ErbB-2抑制劑，諸如伐利替尼(varlitinib)；
突變型選擇性EGFR抑制劑，諸如PF-06747775、EGF816 (那紮替尼(nazartinib))、ASP8273、ACEA-0010及BI-1482694；
epha2抑制劑，諸如MM-310；
raf激酶/VEGFR抑制劑，諸如RAF-265；
多蜂房蛋白(EED)抑制劑，諸如MAK683；
DHFR抑制劑/葉酸轉運蛋白1調節劑/葉酸受體拮抗劑，諸如普拉曲沙；
DHFR/GAR轉甲醯酶/胸苷酸合成酶/轉移酶抑制劑，諸如培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)；
p38 MAP激酶抑制劑，諸如雷美替尼(ralimetinib)；
PRMT抑制劑，諸如MS203、PF-06939999、GSK3368715及GSK3326595；
神經鞘胺醇激酶2 (SK2)抑制劑，諸如奧帕尼布(opaganib)；
核紅細胞系2相關因子2刺激劑，諸如奧馬索龍(omaveloxolone) (RTA-408)；
肌旋蛋白受體激酶(TRK)抑制劑，諸如LOXO-195及ONO-7579；
黏蛋白1抑制劑，諸如GO-203-2C；
MARCKS蛋白抑制劑，諸如BIO-11006；
葉酸拮抗劑，諸如魯西他尼(arfolitixorin)；
半乳糖凝集素-3抑制劑，諸如GR-MD-02；
磷酸化P68抑制劑，諸如RX-5902；
CD95/TNF調節劑，諸如奧巴-奧雷呐近(ofranergene obadenovec)；
PI3K/Akt/mTOR抑制劑，諸如ABTL-0812；
泛PIM激酶抑制劑，諸如INCB-053914；
IL-12基因刺激劑，諸如EGEN-001及特它奇基(tavokinogene telseplasmid)；
熱休克蛋白HSP90抑制劑，諸如TAS-116及PEN-866；
VEGF/HGF拮抗劑，諸如MP-0250；
VEGF配體抑制劑，諸如貝伐珠單抗(bevacizumab)生物類似物；
VEGF受體拮抗劑/VEGF配體抑制劑，諸如雷莫蘆單抗(ramucirumab)；
VEGF-1/VEGF-2/VEGF-3受體拮抗劑；諸如呋喹替尼(fruquintinib)；
VEGF-1/VEGF-2受體調節劑，諸如HLA-A2402/HLA-A0201限制性抗原決定基肽疫苗；
胎盤生長因子配體抑制劑/VEGF-A配體抑制劑，諸如阿柏西普(aflibercept)；
SYK酪胺酸激酶/JAK酪胺酸激酶抑制劑，諸如ASN-002；
Trk酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如硫酸拉羅替尼(larotrectinib sulfate)；
JK3/JAK1/TBK1激酶抑制劑，諸如CS-12912；
IL-24拮抗劑，諸如AD-IL24；
NLRP3 (NACHT LRR PYD域蛋白3)調節劑，諸如BMS-986299；
RIG-I促效劑，諸如RGT-100；
氣單胞菌溶素刺激劑，諸如托普來新(topsalysin)；
P-醣蛋白1抑制劑，諸如HM-30181A；
CSF-1拮抗劑，諸如ARRY-382及BLZ-945；
CCR8抑制劑，諸如I-309、SB-649701、HG-1013及RAP-310；
抗間皮素抗體，諸如SEL-403；
胸苷激酶刺激劑，諸如貝阿馬基(aglatimagene besadenovec)；
polo樣激酶1抑制劑，諸如PCM-075；
NAE抑制劑，諸如派伏司他(pevonedistat) (MLN-4924)、TAS-4464；多效性路徑調節劑，諸如阿伐度胺(avadomide) (CC-122)；
澱粉樣蛋白結合蛋白-1抑制劑/泛素連接酶調節劑，諸如派伏司他；
FoxM1抑制劑，諸如硫鏈絲菌素(thiostrepton)；
UBA1抑制劑，諸如TAK-243；
Src酪胺酸激酶抑制劑，諸如VAL-201；
VDAC/HK抑制劑，諸如VDA-1102；
BRAF/PI3K抑制劑，諸如ASN-003；
Elf4a抑制劑，諸如羅西替布(rohinitib)、eFT226；
TP53基因刺激劑，諸如ad-p53；
視黃酸受體促效劑，諸如維A酸(tretinoin)；
視黃酸受體α (RARα)抑制劑，諸如SY-1425；
SIRT3抑制劑，諸如YC8-02；
基質細胞衍生因子1配體抑制劑，諸如培奧拉特塞(olaptesed pegol) (NOX-A12)；
IL-4受體調節劑，諸如MDNA-55；
精胺酸酶-I刺激劑，諸如培齊拉酶(pegzilarginase)；
拓樸異構酶I抑制劑，諸如鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)及安能得(Onivyde)；
拓樸異構酶I抑制劑/低氧誘導因子-1 α抑制劑，諸如PEG-SN38 (培戈非替康(firtecan pegol))；
低氧誘導因子-1 α抑制劑，諸如PT-2977、PT-2385；
CD122促效劑，諸如NKTR-214；
TLR7/TLR8促效劑，諸如NKTR-262；
TLR7促效劑，諸如DS-0509、GS-9620、LHC-165及TMX-101 (咪喹莫德(imiquimod))；
p53腫瘤抑制蛋白刺激劑，諸如克維林(kevetrin)；
Mdm4/Mdm2 p53結合蛋白抑制劑，諸如ALRN-6924；
對紡錘體驅動蛋白(KSP)抑制劑，諸如非蘭尼塞(filanesib) (ARRY-520)；
CD80-fc融合蛋白抑制劑，諸如FPT-155；
多發性內分泌腺瘤蛋白(menin)及混合系白血病(MLL)抑制劑，諸如KO-539；
肝x受體促效劑，諸如RGX-104；
IL-10促效劑，諸如培吉白介素(Pegilodecakin) (AM-0010)；
VEGFR/PDGFR抑制劑，諸如伏羅尼布(vorolanib)；
IRAK4抑制劑，諸如CA-4948；
抗TLR-2抗體，諸如OPN-305；
鈣調蛋白調節劑，諸如CBP-501；
糖皮質激素受體拮抗劑，諸如瑞拉蘭特(relacorilant) (CORT-125134)；
第二個粒線體衍生之凋亡蛋白酶活化物(SMAC)蛋白抑制劑，諸如BI-891065；
乳鐵蛋白調節劑，諸如LTX-315；
KIT原致癌基因、受體酪胺酸激酶(KIT)抑制劑，諸如PLX-9486；
血小板衍生生長因子受體α (PDGFRA)/KIT原致癌基因、受體酪胺酸激酶(KIT)突變體特異性拮抗劑/抑制劑，諸如BLU-285及DCC-2618；
外輸蛋白1抑制劑，諸如艾他尼索(eltanexor)；
CHST15基因抑制劑，諸如STNM-01；
RAS抑制劑，諸如NEO-100；
生長抑素受體拮抗劑，諸如OPS-201；
CEBPA基因刺激劑，諸如MTL-501；
DKK3基因調節劑，諸如MTG-201；
趨化因子(CXCR1/CXCR2)抑制劑，諸如SX-682；
p70s6k抑制劑，諸如MSC2363318A；
甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑，諸如M8891及APL-1202；
精胺酸N-甲基轉移酶5抑制劑，諸如GSK-3326595；
CD71調節劑，諸如CX-2029 (ABBV-2029)；
抗IL-8 (介白素-8)抗體，諸如HuMax-Inflam；
ATM (共濟失調毛細血管擴張)抑制劑，諸如AZD0156及AZD1390；
CHK1抑制劑，諸如GDC-0575、LY2606368 (普瑞色替(prexasertib))、SRA737及RG7741 (CHK1/2)；
CXCR4拮抗劑，諸如BL-8040、LY2510924、布利沙福(burixafor) (TG-0054)、X4P-002、X4P-001-IO及普樂沙福(Plerixafor)；
EXH2抑制劑，諸如GSK2816126；
KDM1抑制劑，諸如ORY-1001、IMG-7289、INCB-59872及GSK-2879552；
CXCR2拮抗劑，諸如AZD-5069；
GM-CSF抗體，諸如朗齊魯單抗(lenzilumab)；
DNA依賴型蛋白激酶抑制劑，諸如MSC2490484A (尼瑟替布(nedisertib))及VX-984、AsiDNA (DT-01)；蛋白激酶C (PKC)抑制劑，諸如LXS-196及索塔妥林(sotrastaurin)；
選擇性***受體下調劑(SERD)，諸如氟維司群(fulvestrant) (Faslodex®)、RG6046、RG6047、RG6171、艾拉司群(elacestrant) (RAD-1901)、SAR439859及AZD9496；
選擇性***受體共價拮抗劑(SERCA)，諸如H3B-6545；
選擇性雄激素受體調節劑(SARM)，諸如GTX-024及達羅他胺(darolutamide)；
轉化生長因子-β (TGF-β)激酶拮抗劑，諸如加盧色替(galunisertib)、LY3200882；WO 2019/103203中所描述之TGF-β抑制劑；
TGF β受體1抑制劑，諸如PF-06952229；
抗轉化生長因子-β (TGF-β)抗體，諸如ABBV-151、LY3022859、NIS793及XOMA 089；
雙特異性抗體，諸如ABT-165 (DLL4/VEGF)、MM-141 (IGF-1/ErbB3)、MM-111 (Erb2/Erb3)、JNJ-64052781 (CD19/CD3)、PRS-343 (CD-137/HER2)、AFM26 (BCMA/CD16A)、JNJ-61186372 (EGFR/cMET)、AMG-211 (CEA/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)、范茨珠單抗(vancizumab) (血管生成素/VEGF)、PF-06671008 (鈣黏素/CD3)、AFM-13 (CD16/CD30)、APVO436 (CD123/CD3)、弗圖珠單抗(flotetuzumab) (CD123/CD3)、REGN-1979 (CD20/CD3)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、MCLA-128 (HER2/HER3)、JNJ-0819、JNJ-7564 (CD3/血基質)、AMG-757 (DLL3-CD3)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、MGD-019 (PD-1/CTLA-4)、KN-046 (PD-1/CTLA-4)、MEDI-5752 (CTLA-4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA-4)、AK-104 (CTLA-4/PD-1)、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、BI-836880 (VEFG/ANG2)、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)、MGD-009 (CD3/B7H3)、AGEN1223、IMCgp100 (CD3/gp100)、AGEN-1423、ATOR-1015 (CTLA-4/OX40)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)、INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1)、法瑞慈單抗(faricimab) (VEGF-A/ANG-2)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、TAK-252 (PD-1/OX40L)、TG-1801 (CD19/CD47)、XmAb-18087 (SSTR2/CD3)、卡托莫西單抗(catumaxomab) (CD3/EpCAM)、SAR-156597 (IL4/IL13)、EMB-01 (EGFR/cMET)、REGN-4018 (MUC16/CD3)、REGN-1979 (CD20/CD3)、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、納維希單抗(navicixizumab) (DLL4/VEGF)、GRB-1302 (CD3/Erbb2)、凡努西珠單抗(vanucizumab) (VEGF-A/ANG-2)、GRB-1342 (CD38/CD3)、GEM-333 (CD3/CD33)、IMM-0306 (CD47/CD20)、RG6076及MEDI5752 (PD-1/CTLA-4)；
抗δ樣蛋白配體3 (DDL3)抗體，諸如特林-洛伐妥珠單抗(rovalpituzumab tesirine)；
抗群集素抗體，諸如AB-16B5；
抗Ephrin-A4 (EFNA4)抗體，諸如PF-06647263；
抗RANKL抗體，諸如地諾單抗(denosumab)；
抗間皮素抗體，諸如BMS-986148及抗MSLN-MMAE；
抗磷酸鈉共轉運蛋白2B (NaP2B)抗體，諸如利法妥珠單抗(lifastuzumab)；
抗c-Met抗體，諸如ABBV-399；
α-酮戊二酸去氫酶(KGDH)抑制劑，諸如CPI-613；
XPO1抑制劑，諸如塞利尼索(selinexor) (KPT-330)；
異檸檬酸去氫酶2 (IDH2)抑制劑，諸如伊那尼布(enasidenib) (AG-221)；
IDH1抑制劑，諸如AG-120及AG-881 (IDH1及IDH2)、IDH-305及BAY-1436032；
IDH1基因抑制劑，諸如艾伏尼布(ivosidenib)；
介白素-3受體(IL-3R)調節劑，諸如SL-401；
精胺酸脫亞胺酶刺激劑，諸如聚乙二醇精胺酸酶(ADI-PEG-20)；
密連蛋白-18抑制劑，諸如克迪西單抗(claudiximab)；
β-連環蛋白抑制劑，諸如CWP-291；
趨化因子受體2 (CCR)抑制劑，諸如PF-04136309、CCX-872及BMS-813160 (CCR2/CCR5)；
胸苷酸合成酶抑制劑，諸如ONX-0801；
ALK/ROS1抑制劑，諸如洛拉替尼(lorlatinib)；
端粒酶抑制劑，諸如G007-LK；
Mdm2 p53-結合蛋白抑制劑，諸如CMG-097及HDM-201；及c-PIM抑制劑，諸如PIM447；
BRAF抑制劑，諸如達拉非尼(dabrafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、恩拉非尼(encorafenib) (LGX818)及PLX8394；
神經鞘胺醇激酶-2 (SK2)抑制劑，諸如Yeliva® (ABC294640)；
細胞週期抑制劑，諸如司美替尼(selumetinib) (MEK1/2)及沙帕他濱(sapacitabine)；
細胞週期/微管抑制劑，諸如甲磺酸艾立布林(eribulin mesylate)；
AKT抑制劑，諸如MK-2206、帕他色替(ipatasertib)、阿氟色替(afuresertib)、AZD5363、ARQ-092、卡匹色替(capivasertib)及曲西立濱(triciribine)；
c-MET抑制劑，諸如AMG-337、沙伏替尼(savolitinib)、提伐替尼(tivantinib) (ARQ-197)、卡普替尼(capmatinib)及特潑替尼(tepotinib)、ABT-700、AG213、AMG-208、JNJ-38877618 (OMO-1)、默萊替尼(merestinib)及HQP-8361；
c-Met/VEGFR抑制劑，諸如BMS-817378及TAS-115；
c-Met/RON抑制劑，諸如BMS-777607；
BRAF/EGFR抑制劑，諸如BGB-283；
BCR/ABL抑制劑，諸如瑞把替尼(rebastinib)、阿西尼布(asciminib)及普納替尼(ponatinib) (ICLUSIG®)；
MNK1/MNK2抑制劑，諸如eFT-508；
細胞色素P450 11B2/細胞色素P450 17/AKT蛋白激酶抑制劑，諸如LAE-201；
mTOR抑制劑/細胞色素P450 3A4刺激劑，諸如TYME-88；
細胞色素P450 3A4刺激劑，諸如米托坦；
離胺酸特異性去甲基酶-1 (LSD1)抑制劑，諸如CC-90011；
泛RAF抑制劑，諸如LY3009120、LXH254及TAK-580；
Raf/MEK抑制劑，諸如RG7304；
CSF1R/KIT及FLT3抑制劑，諸如吡昔替尼(pexidartinib) (PLX3397)；
Flt3酪胺酸激酶/Kit酪胺酸激酶抑制劑及PDGF受體拮抗劑，諸如二鹽酸奎紮替尼(quizartinib dihydrochloride)；
激酶抑制劑，諸如凡德他尼(vandetanib)；
E選擇素拮抗劑，諸如GMI-1271；
分化誘導劑，諸如維A酸；
表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，諸如奧希替尼(osimertinib) (AZD-9291)、西妥昔單抗(cetuximab)；
拓樸異構酶抑制劑，諸如阿德力黴素(Adriamycin)、小紅莓、道諾黴素、放線菌素D、柔紅黴素脂質體(DaunoXome)、Caelyx、京尼平苷(eniposide)、表柔比星、依託泊苷、艾達黴素、伊立替康、米托蒽醌、匹蒽醌(pixantrone)、索布佐生(sobuzoxane)、拓朴替康、伊立替康、MM-398 (脂質體伊立替康)、沃薩洛辛(vosaroxin)及GPX-150、阿多比星(aldoxorubicin)、AR-67、瑪韋替尼(mavelertinib)、AST-2818、阿維替尼(avitinib) (ACEA-0010)及伊洛福芬(irofulven) (MGI-114)；
皮質類固醇，諸如可的松(cortisone)、***(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、普賴松(prednisone)及普賴蘇穠；
生長因子信號轉導激酶抑制劑；
核苷類似物，諸如DFP-10917；
Axl抑制劑，諸如BGB-324 (貝西替尼(bemcentinib))及SLC-0211；
溴域及超末端模體(BET)蛋白之抑制劑，包括ABBV-744、BRD2 (NCBI基因ID：6046)、BRD3 (NCBI基因ID：8019)、BRD4 (NCBI基因ID：23476)及溴域睪丸特異性蛋白(BRDT；NCBI基因ID：676)，諸如INCB-054329、INCB057643、TEN-010、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、GSK525762 (莫尼西布(molibresib))、NHWD-870、ODM-207、GSK-2820151、GSK-1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT-1101、RG-6146、CC-90010、CC-95775、米韋西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610及GS-5829；
PARP抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib) (MK7339)、蘆卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、拉唑帕尼(talazoparib)、ABT-767、BGB-290、fluzolepali (SHR-3162)、尼拉帕尼(niraparib) (JNJ-64091742)及鹽酸苯達莫司汀(bendamustine hydrochloride)；
PARP/端粒酶抑制劑，諸如2X-121 (e-7499)；
IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340、CK-102及斯密帕尼(simmiparib)；
蛋白酶體抑制劑，諸如依薩佐米(ixazomib) (NINLARO®)；卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®)、馬瑞佐米(marizomib)；及硼替佐米(bortezomib)；
麩醯胺酸酶抑制劑，諸如CB-839 (泰萊司他(telaglenastat))及雙-2-(5-苯基乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(BPTES)；
粒線體複合物I抑制劑，諸如二甲雙胍及苯乙雙胍；
疫苗，諸如肽疫苗TG-01 (RAS)、GALE-301、GALE-302、nelipepimut-s、SurVaxM、DSP-7888、TPIV-200、PVX-410、VXL-100、DPX-E7、ISA-101、6MHP、OSE-2101、galinpepimut-S、SVN53-67/M57-KLH、IMU-131、肽次單元疫苗(急性淋巴母細胞性白血病，University Children's Hospital Tuebingen)；細菌載體疫苗，諸如CRS-207/GVAX、菲羅阿莫基(axalimogene filolisbac) (ADXS11-001)；腺病毒載體疫苗，諸如非那法基(nadofaragene firadenovec)；自體Gp96疫苗；樹突狀細胞疫苗，諸如CVactm、tapuldencel-T、eltrapuldencel-T、SL-701、BSK01TM、rocapuldencel-T (AGS-003)、DCVAC、CVactm、stapuldencel-T、eltrapuldencel-T、SL-701、BSK01TM、ADXS31-142、自體樹突狀細胞疫苗(轉移性惡性黑色素瘤，皮內/靜脈內，Universitatsklinikum Erlangen)；溶瘤疫苗，諸如拉他莫基(talimogene laherparepvec)、德伐匹莫基(pexastimogene devacirepvec)、GL-ONC1、MG1-MA3、小病毒H-1、ProstAtak、恩腺妥西瑞(enadenotucirev)、MG1MA3、ASN-002 (TG-1042)；治療疫苗，諸如CVAC-301、CMP-001、CreaVax-BC、PF-06753512、VBI-1901、TG-4010、ProscaVax™；腫瘤細胞疫苗，諸如Vigil® (IND-14205)、Oncoquest-L疫苗；減毒的重組血清型1脊髓灰白質炎病毒疫苗，諸如PVS-RIPO；西莫林阿達洛德(Adagloxad simolenin)；MEDI-0457；DPV-001，腫瘤衍生之自噬小體富集癌症疫苗；RNA疫苗，諸如CV-9209、LV-305；DNA疫苗，諸如MEDI-0457、MVI-816、INO-5401；表現p53之經修飾之痘瘡病毒Ankara疫苗，諸如MVA-p53；DPX-Survivac；BriaVax™；GI-6301；GI-6207；GI-4000；IO-103；新抗原肽疫苗，諸如AGEN-2017、GEN-010、NeoVax、RG-6180、GEN-009、PGV-001 (TLR-3促效劑)、GRANITE-001、NEO-PV-01；靶向熱休克蛋白之肽疫苗，諸如PhosphoSynVax™；及Vitespen (HSPPC-96-C)、含有阿多比星之NANT大腸直腸癌疫苗、自體腫瘤細胞疫苗 + 全身性CpG-B + IFN-α (癌症)；
抗DLL4 (δ樣配體4)抗體，諸如登西珠單抗(demcizumab)；
STAT-3抑制劑，諸如那帕布新(napabucasin) (BBI-608)；
ATP酶p97抑制劑，諸如CB-5083；
平滑(SMO)受體抑制劑，諸如Odomzo® (索尼德吉(sonidegib)，先前稱為LDE-225)、LEQ506、維莫德吉(vismodegib) (GDC-0449)、BMS-833923、格拉德吉(glasdegib) (PF-04449913)、LY2940680及伊曲康唑(itraconazole)；
干擾素α配位體調節劑，諸如干擾素α-2b、干擾素α-2a生物類似物(Biogenomics)、羅派干擾素(ropeginterferon) α-2b (AOP-2014、P-1101、PEG IFN α-2B)、穆提非隆(Multiferon) (阿法耐提(Alfanative)，維拉金(Viragen))、干擾素α 1b、羅擾素-A (Roferon-A) (坎非隆(Canferon)、Ro-25-3036)、干擾素α-2a後續生物製劑(拜斯度(Biosidus)) (Inmutag、Inter 2A)、干擾素α-2b後繼生物製劑(Biosidus (拜斯度)-Bioferon (拜非隆)、Citopheron (斯托非隆)、Ganapar (嘎納帕)，Beijing Kawin Technology-卡非隆(Kaferon))、阿法菲酮(Alfaferone)、聚乙二醇化干擾素α-1b、聚乙二醇化干擾素α-2b後續生物製劑(Amega)、重組型人類干擾素α-1b、重組型人類干擾素α-2a、重組型人類干擾素α-2b、維托珠單抗(veltuzumab)-IFNα 2b結合物、Dynavax(SD-101)及干擾素α-n1 (霍莫非隆(Humoferon)、SM-10500、蘇米非隆(Sumiferon))；
干擾素γ配體調節劑，諸如干擾素γ (OH-6000、奧格瑪100 (Ogamma 100))；
IL-6受體調節劑，諸如托珠單抗(tocilizumab)及AS-101 (CB-06-02、IVX-Q-101)；
熱休克蛋白抑制劑/IL-6受體拮抗劑，諸如司妥昔單抗(siltuximab)；
端粒酶調節劑，諸如特托莫肽(tertomotide) (GV-1001、HR-2802、Riavax)及伊美司他(imetelstat) (GRN-163、JNJ-63935937)；
DNA甲基轉移酶抑制劑，諸如替莫唑胺(temozolomide) (CCRG-81045)、地西他濱(decitabine)、哌西他濱(S-110、SGI-110)、KRX-0402、RX-3117、RRx-001及氮雜胞苷(azacytidine) (CC-486)；
DNA旋轉酶抑制劑，諸如匹蒽醌及索布佐生；
DNA旋轉酶抑制劑/拓樸異構酶II抑制劑，諸如胺柔比星(amrubicin)；
Bcl-2家族蛋白抑制劑，諸如ABT-263、維奈克拉(venetoclax) (ABT-199)、ABT-737、RG7601及AT-101；
Bcl-2/Bcl-XL抑制劑，諸如novitoclax；
notch抑制劑，諸如LY3039478 (克瑞加司他(crenigacestat))、他瑞妥單抗(tarextumab) (抗Notch2/3)及BMS-906024；
抗肌肉抑制素抑制劑，諸如蘭多單抗(landogrozumab)；
玻尿酸酶刺激劑，諸如PEGPH-20；
Erbb2酪胺酸激酶受體抑制劑/玻尿酸酶刺激劑，諸如Herceptin Hylecta；
Wnt路徑抑制劑，諸如SM-04755、PRI-724及WNT-974；
γ分泌酵素抑制劑，諸如PF-03084014、MK-0752及RO-4929097；
Grb-2 (生長因子受體結合蛋白-2)抑制劑，諸如BP1001；
TRAIL路徑誘導化合物，諸如ONC201及ABBV-621；
局部黏著斑激酶抑制劑，諸如VS-4718、迪法替尼(defactinib)及GSK2256098；
刺蝟抑制劑，諸如薩瑞德吉(saridegib)、索尼德吉(LDE225)及格拉德吉；
極光激酶抑制劑，諸如阿立塞替(alisertib) (MLN-8237)及AZD-2811、AMG-900、巴塞替尼(barasertib)及ENMD-2076；
HSPB1調節劑(熱休克蛋白27，HSP27)，諸如溴夫定(brivudine)及阿帕托森(apatorsen)；
ATR抑制劑，諸如BAY-937、AZD6738、AZD6783、VX-803、VX-970 (貝佐替布(berzosertib))及VX-970；
mTOR抑制劑，諸如賽泮替布(sapanisertib)及維塞替布(vistusertib) (AZD2014)、ME-344及西羅莫司(口服奈米非晶形調配物，癌症)；
mTOR/PI3K抑制劑，諸如吉達利塞(gedatolisib)、GSK2141795、奧米利塞(omipalisib)及RG6114；
Hsp90抑制劑，諸如AUY922、奧那司匹(onalespib) (AT13387)、SNX-2112及SNX5422；
鼠類雙微體(mdm2)致癌基因抑制劑，諸如DS-3032b、RG7775、AMG-232、HDM201及伊達努素(idasanutlin) (RG7388)；
CD137促效劑，諸如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373及ADG-106；
STING促效劑，諸如ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291及GSK3745417；
FGFR抑制劑，諸如FGF-401、INCB-054828、BAY-1163877、AZD4547、JNJ-42756493、LY2874455、Debio-1347；
脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑，諸如TVB-2640；
抗原CD19抑制劑，諸如MOR208、MEDI-551、AFM-11、英比利珠單抗(inebilizumab)；
CD44結合劑，諸如A6；
蛋白磷酸酶2A (PP2A)抑制劑，諸如LB-100；
CYP17抑制劑，諸如西維諾尼(seviteronel) (VT-464)、ASN-001、ODM-204、CFG920、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)；
RXR促效劑，諸如IRX4204；
刺蝟/平滑(hh/Smo)拮抗劑，諸如他拉德吉(taladegib)、帕替德吉(patidegib)、維莫德吉；
補體C3調節劑，諸如因普拉姆PGG (Imprime PGG)；
IL-15促效劑，諸如ALT-803、NKTR-255及hetIL-15；
EZH2 (zeste增強子同源物2)抑制劑，諸如他澤司他(tazemetostat)、CPI-1205、GSK-2816126及PF-06821497；
溶瘤病毒，諸如派拉瑞普(pelareorep)、CG-0070、MV-NIS療法、HSV-1716、DS-1647、VCN-01、ONCOS-102、TBI-1401、塔沙圖瑞(tasadenoturev) (DNX-2401)、安曲伏碼基(vocimagene amiretrorepvec)、RP-1、CVA21、塞利韋(Celyvir)、LOAd-703、OBP-301及IMLYGIC®；
DOT1L (組蛋白甲基轉移酶)抑制劑，諸如匹諾司他(pinometostat) (EPZ-5676)；
毒素，諸如霍亂毒素(Cholera toxin)、蓖麻毒素、綠膿桿菌外毒素(Pseudomonas exotoxin)、百日咳博德氏菌(Bordetella pertussis)腺苷酸環化酶毒素、白喉毒素及凋亡蛋白酶活化劑；
DNA質體，諸如BC-819；
PLK 1、2及3之PLK抑制劑，諸如伏拉色替(volasertib) (PLK1)；
WEE1抑制劑，諸如AZD-1775 (阿達色替(adavosertib))；Rho激酶(ROCK)抑制劑，諸如AT13148及KD025；
ERK抑制劑，諸如GDC-0994、LY3214996及MK-8353；
細胞凋亡蛋白(IAP)抑制劑，諸如ASTX660、debio-1143、比瑞那帕(birinapant)、APG-1387及LCL-161；
RNA聚合酶抑制劑，諸如蘆比替定(lurbinectedin) (PM-1183)及CX-5461；
微管蛋白抑制劑，諸如PM-184、BAL-101553 (利沙布林(lisavanbulin))及OXI-4503、弗拉帕欣(fluorapacin) (AC-0001)、普拉布林(plinabulin)及長春氟寧(vinflunine)；
鐸樣受體4 (TL4)促效劑，諸如G100、GSK1795091及PEPA-10；
延長因子1 α 2抑制劑，諸如普利肽新(plitidepsin)；
延長因子2抑制劑/介白素-2配體/NAD ADP核糖基轉移酶刺激劑，諸如地尼白介素(denileukin diftitox)；
CD95抑制劑，諸如APG-101、APO-010、阿舒西普(asunercept)；
WT1抑制劑，諸如DSP-7888；
剪接因子3B次單元1 (SF3B1)抑制劑，諸如H3B-8800；
類視黃素Z受體γ (RORγ)促效劑，諸如LYC-55716；以及
微生物群落(microbiome)調節劑，諸如SER-401、EDP-1503及MRx-0518。
在一些實施例中，如本文所描述之化合物與一或多種額外治療劑共投與，該一或多種額外治療劑包含以下之抑制劑或拮抗劑：蛋白酪胺酸磷酸酶非受體型11 (PTPN11或SHP2；NCBI基因ID：5781)；骨髓細胞白血病序列1 (MCL1)細胞凋亡調節因子(NCBI基因ID：4170)；促***原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1) (亦被稱為造血前驅細胞激酶1 (HPK1)，NCBI基因ID：11184)；二醯基甘油激酶α (DGKA、DAGK、DAGK1或DGK-α；NCBI基因ID：1606)；胞外5'-核苷酸酶(NT5E或CD73；NCBI基因ID：4907)；胞外核苷三磷酸酯二磷酸水解酶1 (ENTPD1或CD39；NCBI基因ID：593)；轉化生長因子β 1 (TGFB1或TGFβ；NCBI基因ID：7040)；血基質加氧酶1 (HMOX1、HO-1或HO1；NCBI基因ID：3162)；血基質加氧酶2 (HMOX2、HO-2或HO2；NCBI基因ID：3163)；血管內皮生長因子A (VEGFA或VEGF；NCBI基因ID：7422)；erb-b2受體酪胺酸激酶2 (ERBB2、HER2、HER2/neu或CD340；NCBI基因ID：2064)；表皮生長因子受體(EGFR、ERBB、ERBB1或HER1；NCBI基因ID：1956)；ALK受體酪胺酸激酶(ALK、CD246；NCBI基因ID：238)；聚(ADP-核糖)聚合酶1 (PARP1；NCBI基因ID：142)；聚(ADP-核糖)聚合酶2 (PARP2；NCBI基因ID：10038)；TCDD誘導型聚(ADP-核糖)聚合酶(TIPARP、PARP7；NCBI基因ID：25976)；週期蛋白依賴型激酶4 (CDK4；NCBI基因ID：1019)；週期蛋白依賴型激酶6 (CDK6；NCBI基因ID：1021)；TNF受體超家族成員14 (TNFRSF14、HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764)；具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT；NCBI基因ID：201633)；X性聯的細胞凋亡抑制因子(XIAP、BIRC4、IAP-3；NCBI基因ID：331)；含桿狀病毒IAP重複序列2 (BIRC2、cIAP1；NCBI基因ID：329)；含桿狀病毒IAP重複序列3 (BIRC3、cIAP2；NCBI基因ID：330)；含桿狀病毒IAP重複序列5 (BIRC5、存活；NCBI基因ID：332)；C-C模體趨化因子受體2 (CCR2、CD192；NCBI基因ID：729230)；C-C模體趨化因子受體5 (CCR5、CD195；NCBI基因ID：1234)；C-C模體趨化因子受體8 (CCR8、CDw198；NCBI基因ID：1237)；C-X-C模體趨化因子受體2 (CXCR2、CD182；NCBI基因ID：3579)；C-X-C模體趨化因子受體3 (CXCR3、CD182、CD183；NCBI基因ID：2833)；C-X-C模體趨化因子受體4 (CXCR4、CD184；NCBI基因ID：7852)；精胺酸酶(ARG1 (NCBI基因ID：383)、ARG2 (NCBI基因ID：384))、碳酸酐酶(CA1 (NCBI基因ID：759)、CA2 (NCBI基因ID：760)、CA3 (NCBI基因ID：761)、CA4 (NCBI基因ID：762)、CA5A (NCBI基因ID：763)、CA5B (NCBI基因ID：11238)、CA6 (NCBI基因ID：765)、CA7 (NCBI基因ID：766)、CA8 (NCBI基因ID：767)、CA9 (NCBI基因ID：768)、CA10 (NCBI基因ID：56934)、CA11 (NCBI基因ID：770)、CA12 (NCBI基因ID：771)、CA13 (NCBI基因ID：377677)、CA14 (NCBI基因ID：23632))、***素-內過氧化物合成酶1 (PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)、***素-內過氧化物合成酶2 (PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)、分泌型磷脂酶A2、***素E合成酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)、花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)及/或可溶性環氧化物水解酶2 (EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)；分泌型磷脂酶A2 (例如，PLA2G1B (NCBI基因ID：5319)；PLA2G7 (NCBI基因ID：7941)、PLA2G3 (NCBI基因ID：50487)、PLA2G2A (NCBI基因ID：5320)；PLA2G4A (NCBI基因ID：5321)；PLA2G12A (NCBI基因ID：81579)；PLA2G12B (NCBI基因ID：84647)；PLA2G10 (NCBI基因ID：8399)；PLA2G5 (NCBI基因ID：5322)；PLA2G2D (NCBI基因ID：26279)；PLA2G15 (NCBI基因ID：23659))；吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1；NCBI基因ID：3620)；吲哚胺2,3-雙加氧酶2 (IDO2；NCBI基因ID：169355)；低氧誘導因子1次單元α (HIF1A；NCBI基因ID：3091)；血管生成素1 (ANGPT1；NCBI基因ID：284)；內皮TEK酪胺酸激酶(TIE-2、TEK、CD202B；NCBI基因ID：7010)；Janus激酶1 (JAK1；NCBI基因ID：3716)；連環蛋白β 1 (CTNNB1；NCBI基因ID：1499)；組蛋白去乙醯酶9 (HDAC9；NCBI基因ID：9734)及/或5'-3'核糖核酸外切酶1 (XRN1；NCBI基因ID：54464)。免疫檢查點調節劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑或促效劑組合。抑制性免疫檢查點之阻斷或抑制可積極地調節T細胞或NK細胞活化且防止腫瘤微環境內癌細胞之免疫逃逸。刺激性免疫檢查點之活化或刺激可加強免疫檢查點抑制劑在癌症治療劑中之效果。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節T細胞反應(例如，Xu等人,J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110中綜述)。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應(例如，Davis等人,Semin Immunol. (2017) 31:64-75及Chiossone等人,Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688中所綜述)。
免疫檢查點蛋白或受體之實例包括(不限於) CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含跨膜及免疫球蛋白域蛋白2 (TMIGD2、CD28H)、CD84 (LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1 (NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相關蛋白2 (HHLA2、B7H7)；誘導型T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；誘導型T細胞共刺激因子配體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴細胞相關蛋白(BTLA))；TNFRSF17 (BCMA、CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；MHC I類多肽相關序列A (MICA)；MHC I類多肽相關序列B (MICB)；CD274 (PDL1、PD-L1)；計劃性細胞死亡蛋白1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；結合蛋白細胞黏著分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏著分子(PVR、CD155)；含PVR相關免疫球蛋白域蛋白(PVRIG、CD112R)；具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白4 (TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴細胞活化蛋白3 (LAG3、CD223)；信號傳導淋巴細胞活化分子家族成員1 (SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴細胞抗原9 (LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6、CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7、CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄因子1E (RAET1E；ULBP4)；視黃酸早期轉錄因子1G (RAET1G；ULBP5)；視黃酸早期轉錄因子1L (RAET1L；ULBP6)；淋巴細胞活化蛋白3 (CD223)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2、CD159c、NKG2C)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3、NKG2E)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4、NKG2F)；具有兩個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體1 (KIR2DL1)；具有兩個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體2 (KIR2DL2)；具有兩個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體3 (KIR2DL3)；具有三個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體1 (KIR3DL1)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1)。
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。說明性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD274 (PDL1、PD-L1)；計劃性細胞死亡蛋白1配體2 (PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；計劃性細胞死亡蛋白1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴細胞相關蛋白(BTLA))；含PVR相關免疫球蛋白域蛋白(PVRIG、CD112R)；具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴細胞活化蛋白3 (LAG3、CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)；具有兩個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體1 (KIR2DL1)；具有兩個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體2 (KIR2DL2)；具有兩個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體3 (KIR2DL3)；及具有三個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體1 (KIR3DL1)。在各種實施例中，如本文所描述之化合物與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。說明性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導型T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；誘導型T細胞共刺激因子配體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；結合蛋白細胞黏著分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)；及脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏著分子(PVR、CD155)。參見例如Xu等人,J Exp Clin Cancer Res . (2018) 37:110。
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。說明性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於)具有三個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體1 (KIR、CD158E1)；具有兩個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體1 (KIR2DL1)；具有兩個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體2 (KIR2DL2)；具有兩個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體3 (KIR2DL3)；具有三個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1、CD94)。在各種實施例中，如本文所描述之化合物與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。說明性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis等人,Semin Immunol. (2017) 31:64-75；Fang等人,Semin Immunol. (2017) 31:37-54；及Chiossone等人,Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688。
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與CD47 (IAP、MER6、OA3；NCBI基因ID：961)之抑制劑組合。CD47抑制劑之實例包括(但不限於)抗CD47 mAb (Vx-1004)、抗人類CD47 mAb (CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人類化抗CD47抗體(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938及TTI-621。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之蛋白質(例如抗體或其片段或抗體模擬物)抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之小有機分子抑制劑。
可共同投與之CTLA4抑制劑之實例包括(但不限於)伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
抗CTLA-4 (細胞毒性T淋巴細胞蛋白-4)抗體，諸如曲美木單抗、伊匹單抗(BMS-734016)、AGEN-1884、BMS-986218、AGEN1181、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5及BA-3071；
CTLA-4 (細胞毒性T淋巴細胞蛋白-4)抑制劑，諸如BPI-002；TLR-3促效劑/干擾素誘導劑，諸如聚ICLC (NSC-301463)；
可共同投與的PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑/抗體之實例包括(但不限於)派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、測米匹單抗(cemiplimab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMG-404、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (替雷利珠單抗(tislelizumab))、GEN-1046 (PD-L1/4-1BB)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗(toripalimab))、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (坎立珠單抗(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (斯迪利單抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181；以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)、RG7769 (PD-1/TIM3)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)、RG-7446 (特善奇(Tecentriq)，阿特珠單抗(atezolizumab))、ABBV-181、尼沃魯單抗(OPDIVO®、BMS-936558、MDX-1106)、派姆單抗(KEYTRUDA®、MK-3477、SCH-900475、拉立珠單抗(lambrolizumab)、CAS登記號1374853-91-4)、皮立珠單抗、PF-06801591、BGB-A317 (替雷利珠單抗)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、REGN-2810 (測米匹單抗)、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗)、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (坎立珠單抗)、Sym-021、ABBV-181、AK-105、PD1-PIK、BAT-1306；及抗計劃性死亡蛋白-配體1 (抗PD-L1)抗體，諸如BMS-936559、阿特珠單抗(MPDL3280A)、度伐魯單抗(MEDI-4736)、阿維魯單抗、CK-301 (MSB0010718C)、MEDI-0680、CX-072、CBT-502、PDR-001 (斯巴達珠單抗)、PDR001 + Tafinlar® + Mekinist®、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155)、KN-035、IBI-308 (斯迪利單抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450及MDX1105-01；
PD-L1/VISTA拮抗劑，諸如CA-170；
PD-1/PD-L1抑制劑，諸如INCB086550、GS-4224及GS-4416；
PD-L1/EGFR抑制劑，諸如GNS-1480 (拉澤替尼(lazertinib))；
PD-1/CTLA-4抑制劑，諸如PF-06936308；
PD-L1/PD-L2疫苗，諸如IO-120 + IO-103；
抗PVRIG抗體，諸如COM-701；
抗TIGIT抗體，諸如BMS-986207、RG-6058及AGEN-1307；
抗TIM-3抗體，諸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453；及INCAGN-2390；
抗LAG-3 (淋巴細胞活化)抗體，諸如瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385及TSR-033；
抗具有三個Ig域及長胞質尾之殺手細胞免疫球蛋白樣受體1 (KIR3DL1；KIR；NCBI基因ID: 3811)單株抗體，諸如利瑞路單抗(lirilumab) (IPH-2102)及IPH-4102；
抗NKG2a抗體，諸如莫納珠單抗(monalizumab)；
抗VISTA抗體，諸如HMBD-002；
抗CD27抗體，諸如瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)；
抗CD70抗體，諸如AMG-172；
抗CD20抗體，諸如阿托珠單抗(obinutuzumab)、IGN-002、PF-05280586；
抗ICOS抗體，諸如JTX-2011、GSK3359609；以及
ICOS促效劑，諸如ICOS-L. COMP (Gariepy, J.等人，第106屆美國免疫學家協會(AAI)年會(5月9至13日，San Diego) 2019, Abst 71.5)。TNF 受體超家族 (TNFRSF) 成員促效劑或活化劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與一或多個TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑組合，例如以下中之一或多者之促效劑：TNFRSF1A (NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B (NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4 (OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5 (CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6 (FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7 (CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8 (CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9 (4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C (CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D (CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A (CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B (NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A (CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B (CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C (CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16 (NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17 (BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18 (GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19 (NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21 (CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)及TNFRSF25 (DR3，NCBI基因ID：8718)。
可共同投與之實例抗TNFRSF4 (OX40)抗體包括(但不限於) MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562 (塔沃西單抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281及WO2018089628中所描述之彼等抗體。
可共同投與之實例抗TNFRSF5 (CD40)抗體包括(但不限於) RG7876、SEA-CD40、APX-005M及ABBV-428及ABBV-927。
在一些實施例中，共同投與抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(CDX-1127)。
可共同投與之實例抗TNFRSF9 (4-1BB、CD137)抗體包括(但不限於)烏瑞魯單抗、烏圖木單抗(PF-05082566)、AGEN2373及ADG-106。
在一些實施例中，共同投與抗TNFRSF17 (BCMA)抗體GSK-2857916。
可共同投與之實例抗TNFRSF18 (GITR)抗體包括(不限於) MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189及WO2018089628中所描述之彼等抗體。在一些實施例中，共同投與共同靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段。該等抗體描述於例如WO2017096179及WO2018089628中。
可共同投與之實例抗TRAILR1、抗TRAILR2、抗TRAILR3、抗TRAILR4抗體包括(但不限於) ABBV-621。
可共同投與之靶向TNFRSF家族成員之雙特異性抗體包括(但不限於) PRS-343 (CD-137/HER2)、AFM26 (BCMA/CD16A)、AFM-13 (CD16/CD30)、REGN-1979 (CD20/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)及IMM-0306 (CD47/CD20)及AMG-424 (CD38.CD3)。腺苷生成及信號傳導
腺苷受體信號傳導包括A1R、A2AR、A2BR、A3R、CD73、CD39及CD26。
抗CD73抗體包括諸如MEDI-9447 (奧來魯單抗(oleclumab))、CPX-006、IPH-53、BMS-986179及NZV-930。
CD73抑制劑包括AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425及CB-708。
CD39/CD73抑制劑包括PBF-1662。
抗CD39抗體包括TTX-030。
腺苷A2A受體拮抗劑包括CPI-444、AZD-4635、普雷迪南(preladenant)及PBF-509。
腺苷去胺酶抑制劑包括噴司他汀及克拉屈濱。雙特異性 T 細胞 接合分子
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與雙特異性T細胞接合分子(例如，不具有Fc)或抗CD3雙特異性抗體(例如，具有Fc)組合。可共同投與的說明性抗CD3雙特異性抗體或BiTE包括AMG-160 (PSMA/CD3)、AMG-212 (PSMA/CD3)、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、AMG-427 (FLT3/CD3)、AMG-562 (CD19/CD3)、AMG-596 (EGFRvIII/CD3)、AMG-673 (CD33/CD3)、AMG-701 (BCMA/CD3)、AMG-757 (DLL3/CD3)、JNJ-64052781 (CD19/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、BLINCYTO® (CD19/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)、huGD2-BsAb (CD3/GD2)、PF-06671008 (鈣黏素/CD3)、APVO436 (CD123/CD3)、ERY974、弗圖珠單抗(CD123/CD3)、GEM333 (CD3/CD33)、GEMoab (CD3/PSCA)、REGN-1979 (CD20/CD3)、REGN-5678 (PSMA/CD28)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、JNJ-0819、JNJ-7564 (CD3/血基質)、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)、MGD-009 (CD3/B7H3)、IMCgp100 (CD3/gp100)、XmAb-14045 (CD123/CD3)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、XmAb-18087 (SSTR2/CD3)、卡托莫西單抗(CD3/EpCAM)、REGN-4018 (MUC16/CD3)、RG6026、RG6076、RG6194、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、GRB-1302 (CD3/Erbb2)、GRB-1342 (CD38/CD3)、GEM-333 (CD3/CD33)、PF-06863135 (BCMA/CD3)、SAR440234 (CD3/CDw123)。視需要，抗CD3結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共同投與的說明性雙特異性T細胞接合分子靶向CD3及如本文所描述之腫瘤相關抗原，該腫瘤相關抗原包括例如CD19 (例如，博納吐單抗(blinatumomab))；CD33 (例如，AMG330)；CEA (例如，MEDI-565)；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1) (Gohil等人,Oncoimmunology. (2017年) 5月17日;6(7):e1326437)；PD-L1 (Horn等人,Oncotarget. 2017年8月3日;8(35):57964-57980)；及EGFRvIII (Yang等人,Cancer Lett. 2017年9月10日;403:224-230)。雙特異性及三特異性自然殺手 (NK) 細胞接合分子
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與雙特異性NK細胞接合分子(BiKE)或三特異性NK細胞接合分子(TriKE) (例如不具有Fc)或針對NK細胞活化受體之雙特異性抗體(例如具有Fc)組合，該NK細胞活化受體例如CD16A、C型凝集素受體(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H及NKG2F)、自然細胞毒性受體(NKp30、NKp44及NKp46)、殺手細胞C型凝集素樣受體(NKp65、NKp80)、Fc受體FcγR (其介導抗體依賴型細胞毒性)、SLAM家族受體(例如，2B4、SLAM6及SLAM7)、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR) (KIR-2DS及KIR-3DS)、DNAM-1及CD137 (41BB)。可共同投與之說明性抗CD16雙特異性抗體BiKE或TriKE包括AFM26 (BCMA/CD16A)及AFM-13 (CD16/CD30)。視需要，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共同投與的說明性雙特異性NK細胞接合分子靶向CD16及如本文所描述之一或多種腫瘤相關抗原，該一或多種腫瘤相關抗原包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神經節苷脂GD2、HER2/neu、HLA II類及FOLR1。BiKE及TriKE描述於例如Felices等人,Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346；Fang等人,Semin Immunol. (2017) 31:37-54中。BCL2 家族成員 MCL1 細胞凋亡調節因子 (MCL1) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與BCL2家族成員MCL1細胞凋亡調節因子(MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；MCL1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；MCL1/EAT；NCBI基因ID：4170)之抑制劑組合。MCL1抑制劑之實例包括AMG-176、AMG-397、S-64315及AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037以及WO2018183418、WO2016033486及WO2017147410中所描述之彼等抑制劑。SHP2 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與蛋白酪胺酸磷酸酶非受體型11 (PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID：5781)之抑制劑組合。SHP2抑制劑之實例包括TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630、SAR442720以及WO2018172984及WO2017211303中所描述之彼等抑制劑。造血前驅細胞激酶 1 (HPK1) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與促***原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID：11184)之抑制劑組合。造血前驅細胞激酶1 (HPK1)抑制劑之實例包括(但不限於)以下中所描述之彼等抑制劑：WO-2018183956、WO-2018183964、WO-2018167147、WO-2018183964、WO-2016205942、WO-2018049214、WO-2018049200、WO-2018049191、WO-2018102366、WO-2018049152及WO-2016090300。細胞凋亡信號調節激酶 (ASK) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與例如促***原活化蛋白激酶激酶激酶5 (MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID：4217)之ASK抑制因子之抑制劑組合。ASK1抑制劑之實例包括(但不限於)以下中所描述之彼等抑制劑：WO 2011/008709 (Gilead Sciences)及WO 2013/112741 (Gilead Sciences)。布魯頓氏酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)之抑制劑組合。BTK抑制劑之實例包括(但不限於) (S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib) (依布魯維卡(Imbruvica))、M-2951 (伊沃替尼(evobrutinib))、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、Calquence + AZD6738、Calquence + 丹伐特生(danvatirsen)。週期蛋白依賴型激酶 (CDK) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與以下之抑制劑組合：週期蛋白依賴型激酶1 (CDK1、CDC2；CDC28A；P34CDC2；NCBI基因ID：983)；週期蛋白依賴型激酶2 (CDK2、CDKN2；p33 (CDK2)；NCBI基因ID：1017)；週期蛋白依賴型激酶3 (CDK3；NCBI基因ID：1018)；週期蛋白依賴型激酶4 (CDK4、CMM3；PSK-J3；NCBI基因ID：1019)；週期蛋白依賴型激酶6 (CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID：1021)；週期蛋白依賴型激酶7 (CDK7、CAK；CAK1；HCAK；MO15；STK1；CDKN7；p39MO15；NCBI基因ID：1022)；週期蛋白依賴型激酶9 (CDK9、TAK；C-2k；CTK1；CDC2L4；PITALRE；NCBI基因ID：1025)。CDK 1、2、3、4、6、7及/或9之抑制劑包括(但不限於)阿貝西利(abemaciclib)、阿伏西地(alvocidib) (HMR-1275，夫拉平度(flavopiridol))、AT-7519、地那西利(dinaciclib)、艾博蘭斯(ibrance)、FLX-925、LEE001、哌柏西利(palbociclib)、瑞波西利(ribociclib)、利戈色替(rigosertib)、塞利尼索(selinexor)、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、嘧西利(milciclib)、曲拉西利(trilaciclib)、PF-06873600、AZD4573及TG-02。盤狀域受體 (DDR) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與以下之抑制劑組合：盤狀域受體酪胺酸激酶1 (DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID：780)；及/或盤狀域受體酪胺酸激酶2 (DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID：4921)。DDR抑制劑之實例包括(但不限於)達沙替尼(dasatinib)及以下中所揭示之彼等抑制劑：WO2014/047624 (Gilead Sciences)、US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical)及WO2013/034933 (Imperial Innovations)。組蛋白去乙醯酶 (HDAC) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與例如組蛋白去乙醯酶9 (HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734)之組蛋白去乙醯酶之抑制劑組合。HDAC抑制劑之實例包括(但不限於)阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他(belinostat)、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CUDC-907 (非美諾司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉維司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普雷司他(pracinostat)、奎西司他(quisinostat) (JNJ-26481585)、瑞諾司他(resminostat)、瑞考司他(ricolinostat)、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏林司他(vorinostat)、替諾坦司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)、恩替司他、洛米迪星及妥西司他(tucidinostat)。吲哚胺 - 吡咯 -2,3- 雙加氧酶 (IDO1) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1；NCBI基因ID：3620)之抑制劑組合。IDO1抑制劑之實例包括(但不限於) BLV-0801、艾卡哚司他(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃并萘醌衍生物(SN-35837)、瑞諾司他、SBLK-200802、BMS-986205及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。Janus 激酶 (JAK) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與以下之抑制劑組合：Janus激酶1 (JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID：3716)；Janus激酶2 (JAK2、JTK10、THCYT3；NCBI基因ID：3717)；及/或Janus激酶3 (JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID：3718)。JAK抑制劑之實例包括(但不限於) AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、費戈替尼(filgotinib) (GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib) (LY2784544)、INCB039110 (伊他替尼(itacitinib))、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib) (CYT0387)、NS-018、帕瑞替尼(pacritinib) (SB1518)、皮非替尼(peficitinib) (ASP015K)、盧利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib) (先前為塔索替尼(tasocitinib))、INCB052793及XL019。基質金屬蛋白酶 (MMP) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與基質金屬肽酶(MMP)之抑制劑組合，例如以下之抑制劑：MMP1 (NCBI基因ID：4312)、MMP2 (NCBI基因ID：4313)、MMP3 (NCBI基因ID：4314)、MMP7 (NCBI基因ID：4316)、MMP8 (NCBI基因ID：4317)、MMP9 (NCBI基因ID：4318)；MMP10 (NCBI基因ID：4319)；MMP11 (NCBI基因ID：4320)；MMP12 (NCBI基因ID：4321)、MMP13 (NCBI基因ID：4322)、MMP14 (NCBI基因ID：4323)、MMP15 (NCBI基因ID：4324)、MMP16 (NCBI基因ID：4325)、MMP17 (NCBI基因ID：4326)、MMP19 (NCBI基因ID：4327)、MMP20 (NCBI基因ID：9313)、MMP21 (NCBI基因ID：118856)、MMP24 (NCBI基因ID：10893)、MMP25 (NCBI基因ID：64386)、MMP26 (NCBI基因ID：56547)、MMP27 (NCBI基因ID：64066)及/或MMP28 (NCBI基因ID：79148)。MMP9抑制劑之實例包括(但不限於)馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、西馬司他(cipemastat) (Ro 32-3555)、GS-5745 (安德西單抗(andecaliximab))及WO 2012/027721中所描述之彼等抑制劑(Gilead Biologics)。RAS 及 RAS 路徑抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與以下之抑制劑組合：KRAS原致癌基因GTP酶(KRAS；又名NS；NS3；CFC2；RALD；K-Ras；KRAS1；KRAS2；RASK2；KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A；K-RAS2B；K-RAS4A；K-RAS4B；c-Ki-ras2；NCBI基因ID：3845)；NRAS原致癌基因GTP酶(NRAS；又名NS6；CMNS；NCMS；ALPS4；N-ras；NRAS1；NCBI基因ID：4893)；HRas原致癌基因GTP酶(HRAS；又名CTLO；KRAS；HAMSV；HRAS1；KRAS2；RASH1；RASK2；Ki-Ras；p21ras；C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1；NCBI基因ID：3265)。Ras抑制劑可在聚核苷酸(例如，轉錄抑制劑)或多肽(例如，GTP酶酶抑制劑)層級抑制Ras。在一些實施例中，抑制劑靶向Ras路徑中之一或多種蛋白質，例如抑制EGFR、Ras、Raf (A-Raf、B-Raf、C-Raf)、MEK (MEK1、MEK2)、ERK、PI3K、AKT及mTOR中之一或多者。可共同投與的說明性K-Ras抑制劑包括ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)及K-Ras (G12D)選擇性抑制性肽(包括KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2 ) (SEQ ID NO: 108)及KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2 ) (SEQ ID NO: 109))。說明性KRAS mRNA抑制劑包括抗KRAS U1轉接子、AZD-4785、siG12D-LODER™及siG12D胞外體。可共同投與的說明性MEK抑制劑包括貝美替尼(binimetinib)、可美替尼(cobimetinib)、PD-0325901、派嗎色替(pimasertib)、RG-7304、司美替尼、曲美替尼(trametinib)以及下文及本文中所描述之彼等抑制劑。可共同投與的說明性AKT抑制劑包括RG7440。可共同投與的說明性Raf二聚體抑制劑為BGB-283、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304及TAK-580。可共同投與的說明性ERK抑制劑包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、拉伏替尼(ravoxertinib)及優立替尼(ulixertinib)。可共同投與的說明性Ras GTP酶抑制劑包括利戈色替。可共同投與的說明性PI3K抑制劑包括伊德利塞(idelalisib) (Zydelig®)、阿吡利塞(alpelisib)、布帕利塞(buparlisib)、匹替利司(pictilisib)以及下文及本文中所描述之彼等抑制劑。可共同投與的說明性PI3K/mTOR抑制劑包括達托利塞(dactolisib)、奧米利塞及伏他利塞(voxtalisib)。在某些實施例中，具有CDKN2A突變之Ras驅動之癌症(例如，NSCLC)可藉由共同投與MEK抑制劑司美替尼及CDK4/6抑制劑哌柏西利來加以抑制。參見例如Zhou等人,Cancer Lett. 2017年11月1日;408:130-137。此外，K-RAS及突變N-RAS可藉由不可逆ERBB1/2/4抑制劑奈雷替尼來減少。參見例如Booth等人,Cancer Biol Ther. 2018年2月1日;19(2):132-137。
K-Ras GTP 酶 抑制劑 ： KRAS抑制劑之實例包括AMG-510、MRTX-849、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853及WDB-178。促***原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與促***原活化蛋白激酶激酶7 (MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609)之抑制劑組合。MEK抑制劑之實例包括安奎諾爾(antroquinonol)、貝美替尼、CK-127、可美替尼(GDC-0973、XL-518)、MT-144、司美替尼(AZD6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(GSK1120212)、優普色替(uprosertib)+曲美替尼、PD-0325901、派嗎色替、LTT462、AS703988、CC-90003、瑞法替尼(refametinib)、TAK-733、CI-1040及RG7421。磷脂醯肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與以下之抑制劑組合：磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元，例如磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元α (PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID：5290)；磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元β (PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291)；磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元γ (PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494)；及/或磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元δ (PIK3CD、APDS、IMD14、P110DELTA、PI3K、p110D、NCBI基因ID：5293)。在一些實施例中，PI3K抑制劑為泛PI3K抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括(但不限於) ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕利塞(BKM120)、BYL719 (阿吡利塞)、CH5132799、可泮利塞(copanlisib) (BAY 80-6946)、度維利塞(duvelisib)、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、伊德利塞(Zydelig®)、INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、利戈色替、RP5090、RP6530、SRX3177、他司利塞(taselisib)、TG100115、TGR-1202 (厄布利塞(umbralisib))、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147 (SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青黴素(wortmannin)、ZSTK474以及WO 2005/113556 (ICOS)、WO 2013/052699 (Gilead Calistoga)、WO 2013/116562 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100765 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100767 (Gilead Calistoga)及WO 2014/201409 (Gilead Sciences)中描述之化合物。脾酪胺酸激酶 (SYK) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與脾相關酪胺酸激酶(SYK、p72-Syk，基因ID：6850)之抑制劑組合。SYK抑制劑之實例包括(但不限於) 6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-(N-嗎啉基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8-胺、BAY-61-3606、賽度替尼(cerdulatinib) (PRT-062607)、恩妥替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib) (R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、塔馬替尼(tamatinib) (R406)以及US 8450321 (Gilead Connecticut)中所描述之彼等抑制劑及U.S. 2015/0175616中所描述之彼等抑制劑。鐸樣受體 (TLR) 促效劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與鐸樣受體(TLR)之促效劑組合，例如以下之促效劑：TLR1 (NCBI基因ID：7096)、TLR2 (NCBI基因ID：7097)、TLR3 (NCBI基因ID：7098)、TLR4 (NCBI基因ID：7099)、TLR5 (NCBI基因ID：7100)、TLR6 (NCBI基因ID：10333)、TLR7 (NCBI基因ID：51284)、TLR8 (NCBI基因ID：51311)、TLR9 (NCBI基因ID：54106)及/或TLR10 (NCBI基因ID：81793)。可共同投與的實例TLR7促效劑包括(但不限於) DS-0509、GS-9620、LHC-165、TMX-101 (咪喹莫德)、GSK-2245035、瑞喹莫德(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795以及US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)中所揭示之化合物。可共同投與的TLR7/TLR8促效劑為NKTR-262。可共同投與的實例TLR8促效劑包括(但不限於) E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052以及以下中所揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共同投與的實例TLR9促效劑包括(但不限於) AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫德(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫德(leftolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括林他莫德(rintatolimod)、聚ICLC、RIBOXXON®、阿伯辛(Apoxxim)、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。 -鐸樣受體 8 (TLR8) 抑制劑 ： TLR8抑制劑之實例包括(但不限於) E-6887、IMO-8400、IMO-9200及VTX-763。 -鐸樣受體 8 (TLR8) 促效劑 ： TLR8促效劑之實例包括(但不限於) MCT-465、莫托莫德、= GS-9688及VTX-1463。 -鐸樣受體 9 (TLR9) 抑制劑 ： TLR9抑制劑之實例包括(但不限於) AST-008、IMO-2055、IMO-2125、來菲托莫德(lefitolimod)、利尼莫德、MGN-1601及PUL-042。
TLR7/TLR8促效劑包括NKTR-262、IMO-4200、MEDI-9197 (特拉莫德(telratolimod))及瑞喹莫德。
TLR7促效劑包括DS-0509、GS-9620、LHC-165及TMX-101 (咪喹莫德)。
STING促效劑包括ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1及SR-8291。
在某些實施例中，本文所描述之化合物與TLR促效劑組合。TLR促效劑之實例包括(但不限於)：來菲托莫德、替索莫德(tilsotolimod)、林他莫德、DSP-0509、AL-034、G-100、庫比莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、特拉莫德。
在一些實施例中，治療劑為較小有機化合物。在一些實施例中，治療劑為鐸樣受體(TLR)或干擾素基因刺激蛋白(STING)之促效劑或活化劑。在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑係選自由以下組成之群：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀GAMP (cGAMP)及環狀二-AMP。
在一些實施例中，本文所描述之化合物與RIG-I調節劑(諸如RGT-100)或NOD2調節劑(諸如SB-9200及IR-103)組合。
在某些實施例中，本文所描述之化合物與以下組合：介白素促效劑，諸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12；IL-2促效劑之實例諸如普留淨(proleukin) (阿地白介素，IL-2)；聚乙二醇化IL-2 (例如，NKTR-214)；IL-2之經修飾變體(例如，THOR-707)；IL-15促效劑之實例諸如ALT-803、NKTR-255及hetIL-15、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015及NIZ-985。
在某些實施例中，本文所描述之化合物與Flt3促效劑組合。吲哚胺 - 吡咯 -2,3- 雙加氧酶 (IDO1) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1；NCBI基因ID：3620)之抑制劑組合。IDO1抑制劑之實例包括(但不限於) BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃并萘醌衍生物(SN-35837)、瑞諾司他、SBLK-200802、BMS-986205及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455及LY-3381916。
在一些實施例中，治療劑為較小有機化合物。在一些實施例中，治療劑為鐸樣受體(TLR)或干擾素基因刺激蛋白(STING)之促效劑或活化劑。在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑係選自由以下組成之群：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀GAMP (cGAMP)及環狀二-AMP。
在一些實施例中，本文所描述之化合物與RIG-I調節劑(諸如RGT-100)或NOD2調節劑(諸如SB-9200及IR-103)組合。酪胺酸激酶抑制劑 (TKI)
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與酪胺酸激酶抑制劑(TKI)組合。TKI可靶向表皮生長因子受體(EGFR)以及用於纖維母細胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)及血管內皮生長因子(VEGF)之受體。TKI之實例包括(但不限於)阿昔替尼(axitinib)、阿法替尼(afatinib)、ARQ-087 (德贊替尼(derazantinib))、asp5878、AZD3759、AZD4547、伯舒替尼(bosutinib)、布利替尼、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、克拉尼布(crenolanib)、達可替尼(dacomitinib)、達沙替尼、多韋替尼(dovitinib)、E-6201、厄達替尼(erdafitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(gilteritinib) (ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼(imatinib)、KX2-391 (Src)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼、樂伐替尼(lenvatinib)、米哚妥林(midostaurin)、尼達尼布(nintedanib)、ODM-203、奧莫替尼(olmutinib)、奧希替尼(AZD-9291)、帕唑帕尼(pazopanib)、普納替尼、波齊奧替尼(poziotinib)、奎紮替尼、拉多替尼(radotinib)、羅西替尼(rociletinib)、索凡替尼(sulfatinib) (HMPL-012)、舒尼替尼(sunitinib)、L-蘋果酸法米替尼(famitinib L-malate) (MAC-4)、替沃尼布(tivoanib)、TH-4000、替沃尼布及MEDI-575 (抗PDGFR抗體)、TAK-659及卡博替尼。化學治療劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與化學治療劑或抗贅生劑組合。
如本文所使用，術語「化學治療劑」或「化學治療」(或在用化學治療劑治療情況下之「化學療法」)意欲涵蓋可用於治療癌症之任何非蛋白質(亦即，非肽)化合物。化學治療劑之實例包括(但不限於)：烷基化劑，諸如塞替派及環磷醯胺(CYTOXAN®)；磺酸烷基酯，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedepa)及烏瑞替派(uredepa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三米蜜胺(trimemylolomelamine)；多聚乙醯，例如布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone)；喜樹鹼，包括合成類似物拓朴替康；苔蘚蟲素(bryostatin)、卡利他汀(callystatin)；CC-1065，包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物；念珠藻素，特定言之念珠藻素1及念珠藻素8；海兔毒素；倍癌黴素，包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI；軟珊瑚醇；5-氮雜胞苷；水鬼蕉鹼；沙考地汀(sarcodictyin)；海綿抑素；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、環磷醯胺、葡磷醯胺、伊沃醯胺(evofosfamide)、苯達莫司汀(bendamustine)、雌氮芥、異環磷醯胺、甲基二(氯乙基)胺、甲基二(氯乙基)胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇、潑尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺及尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，特別言之卡奇黴素γII及卡奇黴素φI1)、達內黴素(dynemicin) (包括達內黴素A)、雙膦酸鹽(諸如氯屈膦酸鹽)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、新抑癌蛋白髮色團及相關色蛋白烯二炔抗生素色素體、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素C、卡拉比辛(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌素、色黴素、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(包括(N-嗎啉基)-小紅莓、氰基(N-嗎啉基)-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非羅黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素、鏈脲黴素、殺結核菌素、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)及左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪莫林(demopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如克拉屈濱(cladribine)、噴司他汀(pentostatin)、氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤及硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)及氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇、美雄烷及睾內酯；抗腎上腺，諸如胺魯米特、米托坦及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；放射性治療劑，諸如鐳-223、177-Lu-PSMA-617 ；新月毒素，特別言之T-2毒素、弗納庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A及蛇形菌素；類紫杉醇，諸如太平洋紫杉醇(TAXOL®)、阿布拉生(abraxane)、多烯紫杉醇(TAXOTERE®)、卡巴他賽(cabazitaxel)、BIND-014、替司他賽(tesetaxel)；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑、NC-6004奈鉑；乙醯葡醛酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；赫布西爾(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗欣(elformthine)；依利醋銨；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥脲；磨菇多糖；甲醯四氫葉酸；氯尼達明(lonidamine)；類美登素，諸如美登素及安絲菌素(ansamitocin)；丙脒腙；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；醛葉酸；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多醣-K (PSK)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；曲貝替定(trabectedin)、三亞胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；胺基甲酸酯；長春地辛；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；***糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；賽派塔(thiopeta)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine) (GEMZAR®)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；長春鹼；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(vinorelbine) (NAVELBINE®)；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素；胺基喋呤；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DFMO)；類視黃素，諸如視黃酸；卡培他濱(capecitabine)；NUC-1031；FOLFOX (醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑)；FOLFIRI (醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康(irinotecan))；FOLFOXIRI (醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康)、FOLFIRINOX (醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑)及以上物質中任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。該等藥劑可結合至本文所描述之抗體或任何靶向劑上以產生抗體-藥物結合物(ADC)或靶向藥物結合物。抗激素劑
「化學治療劑」之定義中亦包括抗激素劑，諸如用以調節或抑制對腫瘤之激素作用之抗雌性素及選擇性雌性素受體調節劑(SERM)、芳香酶抑制劑、抗雄性素及以上物質中任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
抗***及SERM之實例包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEXTM)、雷諾昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON®)。
芳香酶抑制劑調節腎上腺中之***產生。實例包括4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮(MEGACE®)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole) (RIVISOR®)、來曲唑(letrozole) (FEMARA®)及阿那曲唑(anastrozole) (ARIMIDEX®)。
抗雄激素之實例包括阿帕魯胺(apalutamide)、阿比特龍、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、加利特隆(galeterone)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204。
實例孕酮受體拮抗劑包括奧那司酮。抗血管生成劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與抗血管生成劑組合。可共投與之抗血管生成劑包括但不限於類視黃素酸及其衍生物、2-甲氧***、ANGIOSTATIN®、ENDOSTATIN®、瑞戈非尼(regorafenib)、尼庫拉布(necuparanib)、蘇拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-2、軟骨源抑制劑、太平洋紫杉醇(白蛋白結合型太平洋紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸鹽化幾丁質衍生物(由雪蟹殼製備)、硫酸鹽化多醣肽聚醣複合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質代謝調節劑(包括脯胺酸類似物，諸如l-氮雜環丁烷-2-甲酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-去氫脯胺酸、硫脯胺酸)、α,α'-二吡啶基、反丁烯二酸β-胺基丙腈、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-㗁唑酮、甲胺喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、金屬蛋白酶-3之雞抑制劑(ChIMP-3)、胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)、十四硫酸β-環糊精、艾尼米欣(eponemycin)、煙黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧苯基-4-氯蒽酮酸二鈉或「CCA」、沙立度胺(thalidomide)、血管生成抑制性類固醇、羧胺基咪唑、金屬蛋白酶抑制劑(諸如BB-94)及S100A9抑制劑(諸如他喹莫德(tasquinimod))。其他抗血管生成劑包括抗體，較佳地針對以下此等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同功異型物、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。抗纖維化劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與抗纖維化劑組合。可共投與之抗纖維化劑包括但不限於諸如β-胺基丙腈(BAPN)之化合物以及關於離胺醯氧化酶抑制劑及其用於治療與膠原蛋白異常沈積相關之疾病及病況之用途的US 4965288及關於抑制LOX以治療各種病理性纖維化狀態之化合物的US 4997854中所揭示之化合物，該等案以引用之方式併入本文中。另外例示性抑制劑描述於以下中：關於諸如2-異丁基-3-氟-烯丙胺、2-異丁基-3-氯-烯丙胺或2-異丁基-3-溴-烯丙胺之化合物的US 4943593；US 5021456、US 5059714、US 5120764、US 5182297、關於2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙胺之US 5252608；及US 2004-0248871中，該等案以引用之方式併入本文中。
例示性抗纖維化劑亦包括與離胺醯氧化酶之活性位點之羰基反應的一級胺，且更尤其在結合羰基之後生成共振穩定化產物的一級胺，諸如以下一級胺：乙二胺(emylenemamine)、肼、苯肼及其衍生物；胺脲及脲衍生物；胺基腈，諸如BAPN或2-硝基乙胺；不飽和或飽和鹵胺，諸如2-溴基-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺及對鹵基苯甲基胺；及硒基高半胱胺酸內酯。
其他抗纖維化劑為滲透或不滲透細胞之銅螯合劑。例示性化合物包括阻斷來源於藉由離胺醯氧化酶使離胺醯殘基及羥離胺醯殘基氧化脫胺之醛衍生物的間接抑制劑。實例包括硫醇胺(尤其D-青黴胺)及其類似物，諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對2-胺基-3-甲基-3-((2-胺基乙基)二硫基)丁酸、硫化鈉-4-((對1-二甲基-2-胺基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙硫醇磺酸鹽及三水合鈉-4-巰基丁烷亞磺酸鹽。消炎劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與消炎劑組合。實例消炎劑包括(但不限於)以下中之一或多者之抑制劑：精胺酸酶(ARG1 (NCBI基因ID：383)、ARG2 (NCBI基因ID：384))、碳酸酐酶(CA1 (NCBI基因ID：759)、CA2 (NCBI基因ID：760)、CA3 (NCBI基因ID：761)、CA4 (NCBI基因ID：762)、CA5A (NCBI基因ID：763)、CA5B (NCBI基因ID：11238)、CA6 (NCBI基因ID：765)、CA7 (NCBI基因ID：766)、CA8 (NCBI基因ID：767)、CA9 (NCBI基因ID：768)、CA10 (NCBI基因ID：56934)、CA11 (NCBI基因ID：770)、CA12 (NCBI基因ID：771)、CA13 (NCBI基因ID：377677)、CA14 (NCBI基因ID：23632))、***素-內過氧化物合成酶1 (PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)、***素-內過氧化物合成酶2 (PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)、分泌型磷脂酶A2、***素E合成酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)、花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)、可溶性環氧化物水解酶2 (EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)及/或促***原活化蛋白激酶激酶激酶8 (MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID：1326)。在一些實施例中，抑制劑為雙重抑制劑，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA及COX-2/5-LOX之雙重抑制劑。
可共同投與的***素-內過氧化物合成酶1 (PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)之抑制劑之實例包括(但不限於)莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230及TRK-700。
可共同投與的***素-內過氧化物合成酶2 (PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)之抑制劑之實例包括(但不限於)雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、帕瑞昔布(parecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、AP-101、塞內昔布(celecoxib)、AXS-06、雙氯芬酸鉀、DRGT-46、AAT-076、美索舒利(meisuoshuli)、魯米昔布(lumiracoxib)、美洛昔康、伐地昔布(valdecoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、尼美舒利(nimesulide)、阿尼紮芬(Anitrazafen)、阿普利昔布(Apricoxib)、西米昔布(Cimicoxib)、德拉昔布(Deracoxib)、氟咪唑(Flumizole)、非羅昔布(Firocoxib)、馬瓦昔布(Mavacoxib)、NS-398、帕米格雷(Pamicogrel)、帕瑞昔布(Parecoxib)、羅貝昔布(Robenacoxib)、羅非昔布(Rofecoxib)、茱萸鹼(Rutecarpine)、替瑪昔布(Tilmacoxib)及紮托洛芬(Zaltoprofen)。可共同投與的雙重COX1/COX2抑制劑之實例包括(但不限於) HP-5000、氯諾昔康(lornoxicam)、酮咯酸緩血酸胺、溴芬酸鈉、ATB-346、HP-5000。可共同投與的雙重COX-2/碳酸酐酶(CA)抑制劑之實例包括(但不限於)波馬昔布(polmacoxib)及艾瑞昔布(imrecoxib)。
可共同投與的分泌型磷脂酶A2***素E合成酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)之抑制劑之實例包括(但不限於) LY3023703、GRC 27864及以下中所描述之化合物：WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987及WO2008071173。進一步發現二甲雙胍壓製COX2/PGE2/STAT3軸，且可經共同投與。參見例如Tong等人,Cancer Lett. (2017) 389:23-32；及Liu等人,Oncotarget. (2016) 7(19):28235-46。
可共同投與的碳酸酐酶(例如，CA1 (NCBI基因ID：759)、CA2 (NCBI基因ID：760)、CA3 (NCBI基因ID：761)、CA4 (NCBI基因ID：762)、CA5A (NCBI基因ID：763)、CA5B (NCBI基因ID：11238)、CA6 (NCBI基因ID：765)、CA7 (NCBI基因ID：766)、CA8 (NCBI基因ID：767)、CA9 (NCBI基因ID：768)、CA10 (NCBI基因ID：56934)、CA11 (NCBI基因ID：770)、CA12 (NCBI基因ID：771)、CA13 (NCBI基因ID：377677)、CA14 (NCBI基因ID：23632)中之一或多者)之抑制劑之實例包括(但不限於)乙醯唑胺、醋甲唑胺、多佐胺(dorzolamide)、唑尼沙胺(zonisamide)、布林佐胺(brinzolamide)及二氯苯磺胺。可共同投與的雙重COX-2/CA1/CA2抑制劑包括CG100649。
可共同投與的花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)之抑制劑之實例包括(但不限於)甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、齊留通(zileuton)。
可共同投與的可溶性環氧化物水解酶2 (EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)之抑制劑之實例包括(但不限於) WO2015148954中所描述之化合物。可共同投與的COX-2/SEH之雙重抑制劑包括WO2012082647中所描述之化合物。可共同投與的SEH及脂肪酸醯胺水解酶(FAAH；NCBI基因ID：2166)之雙重抑制劑包括WO2017160861中所描述之化合物。
可共同投與的促***原活化蛋白激酶激酶激酶8 (MAP3K8、腫瘤發展基因座-2、TPL2；NCBI基因ID：1326)之抑制劑之實例包括(但不限於) GS-4875、GS-5290、BHM-078及例如以下中所描述之抑制劑：WO2006124944；WO2006124692；WO2014064215；WO2018005435；Teli等人,J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70；Gangwall等人,Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35；Wu等人,Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8；Kaila等人,Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42；及Hu等人,Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61。腫瘤氧化劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與促進或增強腫瘤氧化或再充氧或阻止或減少腫瘤低氧之藥劑組合。可共同投與的說明性藥劑包括例如低氧誘導因子-1 α (HIF-1α)抑制劑，諸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制劑，諸如貝伐單抗(bevasizumab)、IMC-3C5、GNR-011、塔尼比單抗、LYN-00101、ABT-165；及/或氧載蛋白(例如，血基質一氧化氮及/或氧結合蛋白(HNOX))，諸如WO 2007/137767、WO 2007/139791、WO 2014/107171及WO 2016/149562中所描述之OMX-302及HNOX蛋白。免疫治療劑
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與免疫治療劑組合。可共同投與的實例免疫治療劑包括(但不限於)阿巴伏單抗(abagovomab)、ABP-980、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐珠單抗、貝伐珠單抗生物類似物、比伐珠單抗(bivatuzumab)、博納吐單抗、本妥昔單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡托莫西單抗、CC49、西妥昔單抗、西他妥珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、昔瓦土單抗(clivatuzumab)、康納木單抗(conatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛圖單抗(dalotuzumab)、達雷妥木單抗、地莫單抗(detumomab)、迪奴圖單抗(dinutuximab)、德珠單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾米貝珠單抗(emibetuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、伐吐珠單抗(farletuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(YERVOY®、MDX-010、BMS-734016及MDX-101)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、樂薩妥木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、瑪帕妥木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫塞妥莫單抗(moxetumomab)、帕舒托-莫塞妥莫單抗(moxetumomab pasudotox)、那莫單抗(naptumomab)、納納土單抗(narnatumab)、奈西妥木單抗、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾非單抗(nofetumomab)、OBI-833、阿托珠單抗、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那妥珠單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕舒托、帕曲妥單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、雷莫蘆單抗(Cyramza®)、里樂木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、司妥昔單抗、索利托單抗(solitomab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗生物類似物、土庫珠單抗(tucotuzumab)、尤必昔單抗(ubilituximab)、維托珠單抗、伏司妥珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)及3F8。利妥昔單抗可用於治療惰性B細胞癌症，其包括邊緣區淋巴瘤、WM、CLL及小淋巴細胞性淋巴瘤。利妥昔單抗與化學治療劑之組合尤其有效。
例示性治療性抗體可進一步用放射性同位素顆粒，諸如銦-111、釔-90 (90Y-昔瓦土單抗)或碘-131標記或與其組合。
在一些實施例中，免疫治療劑為抗體-藥物結合物(ADC)。可共同投與的說明性ADC包括(但不限於)結合藥物之抗體、其片段或靶向上文及本文(例如，在表B中)所列之蛋白質或抗原的抗體模擬物。可共同投與的實例ADC包括(但不限於)吉妥珠單抗、本妥昔單抗、曲妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、格雷巴單抗、阿內圖單抗(anetumab)、米妥昔單抗(mirvetuximab)、迪妥昔珠單抗、洛伐妥珠單抗、伐達妥昔單抗(vadastuximab)、拉貝珠單抗、沙西妥珠單抗(sacituzumab)、利法妥珠單抗、英多妥人單抗(indusatumab)、珀拉妥珠單抗(polatzumab)、匹納妥珠單抗(pinatuzumab)、考圖昔單抗(coltuximab)、因達西單抗、米拉珠單抗、洛伐妥珠單抗、ABBV-011、ABBV-2029、ABBV-321、ABBV-647、MLN0264 (抗GCC、鳥苷酸環化酶C)、T-DM1 (恩新-曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine)，Kadcycla)；SYD985 (抗HER2，Duocarmycin)、米拉珠單抗-小紅莓(hCD74-DOX)、維多汀-本妥昔單抗(brentuximab vedotin) (ADCETRIS®)、DCDT2980S、瑪貝妥單抗(belantamab mafodotin) (GSK2857916)、維多汀-保納珠單抗(polatuzumab vedotin) (RG-7596)、SGN-CD70A、SGN-CD19A、奧佐米星-伊諾妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin) (CMC-544)、美坦辛-洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab mertansine)、SAR3419、戈維特坎-尹薩珠單抗(isactuzumab govitecan)、維多汀-恩諾單抗(enfortumab vedotin) (ASG-22ME)、ASG-15ME、DS-8201 (德盧替康-曲妥珠單抗(trastuzumab deruxtecan))、225Ac-林妥珠單抗、U3-1402、177Lu-特拉歇坦-特圖瑪(177Lu-tetraxetan-tetuloma)、維多汀-替索圖單抗(tisotumab vedotin)、雷星-阿奈妥單抗(anetumab ravtansine)、CX-2009、SAR-566658、W-0101、ABBV-085、奧佐米星-吉妥珠單抗、ABT-414、維多汀-格雷巴單抗(CDX-011)、戈維特坎-拉貝珠單抗(IMMU-130)、戈維特坎-沙西妥珠單抗(IMMU-132)、維多汀-利法妥珠單抗(RG-7599)、米拉珠單抗-小紅莓(IMMU-110)、雷星-因達西單抗(BT-062)、維多汀-匹納妥珠單抗(RG-7593)、SGN-LIV1A、SGN-CD33A、SAR566658、MLN2704、SAR408701、特林-洛伐妥珠單抗、ABBV-399、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG 172、AMG 595、AGS-15E、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-934 (雷星-阿內圖單抗)、GSK2857916、Humax-TF-ADC (維多汀-替索圖單抗)、IMGN289、IMGN529、IMGN853 (索星-米妥昔單抗(mirvetuximab soravtansine))、LOP628、PCA062、MDX-1203、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、PF-06688992、PF-06804103、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD33A、DS-1602及DS-7300、DS-6157、DS-6000、TAK-164、MEDI2228、MEDI7247；ABBV-399、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG172、AMG575、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-9343、GSK2857916、Humax-TF-ADC、IMGN289、IMGN529、IMGN853、LOP628、PCA062、MDX-1203 (BMS936561)、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-CD70A、SGN-LIV1A及SYD985。可共同投與的ADC描述於例如Lambert等人,Adv Ther (2017) 34:1015-1035及de Goeij,Current Opinion in Immunology (2016) 40:14-23中。
可與結合藥物之抗體、其片段或抗體模擬物結合之說明性治療劑(例如，抗癌劑或抗贅生劑)包括(但不限於)單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E，MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、卡奇黴素、安絲菌素、美登素或其類似物(例如，美坦辛/恩新(DM1)、雷星/索星(DM4))、蒽環黴素(例如，小紅莓、道諾黴素、表柔比星、艾達黴素)、吡咯并苯并二氮呯(PBD) DNA交聯劑SC-DR002 (D6.5)、倍癌黴素、微管抑制劑(MTI) (例如，紫杉烷、長春花生物鹼、埃博黴素)、吡咯并苯并二氮呯(PBD)或其二聚體、倍癌黴素(A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065)及本文所描述之其他抗癌劑或抗贅生劑。癌症基因療法及細胞療法
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與癌症基因療法及細胞療法組合。癌症基因療法及細胞療法包括：將正常基因***癌細胞中，從而取代突變或改變之基因；基因修飾，從而使突變基因沈默；直接殺滅癌細胞之基因途徑，包括輸注經設計以代替患者自身之大部分免疫系統的免疫細胞，從而增強對癌細胞之免疫反應，或活化患者自身之免疫系統(T細胞或自然殺手細胞)以殺滅癌細胞，或尋找並殺滅癌細胞；改變細胞活性之基因途徑，從而進一步改變針對癌症之內源性免疫反應。細胞療法
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與一或多種細胞療法組合。說明性細胞療法包括(但不限於)共同投與以下細胞群中之一或多者：自然殺手(NK)細胞、NK-T細胞、T細胞、細胞介素誘導型殺手(CIK)細胞、巨噬細胞(MAC)細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)及/或樹突狀細胞(DC)。在一些實施例中，細胞療法需要T細胞療法，例如共同投與α/β TCR T細胞、γ/δ TCR T細胞、調節T (Treg)細胞及/或TRuC™ T細胞之群。在一些實施例中，細胞療法需要NK細胞療法，例如共同投與NK-92細胞。視需要，細胞療法可能需要向個體共同投與自體、同基因型或同種異體細胞。
在一些實施例中，細胞療法需要共同投與包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞。在此類療法中，免疫效應細胞群經工程改造以表現CAR，其中該CAR包含腫瘤抗原結合域。在T細胞療法中，T細胞受體(TCR)經工程改造以靶向腫瘤細胞表面上存在之腫瘤衍生肽。
在一些實施例中，關於CAR之結構，CAR包含抗原結合域、跨膜域及細胞內信號傳導域。在一些實施例中，細胞內域包含初級信號傳導域、共刺激域或初級信號傳導域及共刺激域兩者。在一些實施例中，初級信號傳導域包含一或多種選自由以下組成之群的蛋白質之功能信號傳導域：CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、共同FcR γ (FCERIG)、FcR β (Fc ε Rlb)、CD79a、CD79b、Fcγ RIIa、DAP10及DAP12。
在一些實施例中，共刺激域包含一或多種選自由以下組成之群的蛋白質之功能域：CD27、CD28、4-1BB (CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、與CD83特異性結合之配體、CD、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRFI)、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A (NCBI基因ID：909)、CD1B (NCBI基因ID：910)、CD1C (NCBI基因ID：911)、CD1D (NCBI基因ID：912)、CD1E (NCBI基因ID：913)、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (CD18、LFA-1)、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、CD69、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46及NKG2D。
在一些實施例中，跨膜域包含選自由以下組成之群的蛋白質之跨膜域：T細胞受體之α、β或ζ鏈、CD28、CD3 ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS (CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、CD19、IL2R β、IL2R γ、IL7R、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (LFA-1、CD18)、ITGB7、TNFR2、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (TACTILE)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D及NKG2C。
在一些實施例中，TCR或CAR抗原結合域或本文所描述之免疫治療劑(例如單特異性或多特異性抗體或其抗原結合片段或抗體模擬物)結合腫瘤相關抗原(TAA)。在一些實施例中，腫瘤相關抗原係選自由以下組成之群：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1 (亦稱作CD2亞型1、CRACC、SLAMF7、CD319及19A24)；C型凝集素樣分子-1 (CLL-1或CLECLI)；CD33；表皮生長因子受體變體III (EGFRvlll)；神經節苷脂G2 (GD2)；神經節苷脂GD3 (αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；神經節苷脂GM3 (αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer)；TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17、BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr))；***特異性膜抗原(PSMA)；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (RORI)；腫瘤相關醣蛋白72 (TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮細胞黏著分子(EPCAM)；B7H3 (CD276)；KIT (CD117)；介白素-13受體次單元α-2 (IL-13Ra2或CD213A2)；間皮素；介白素11受體α (IL-11Ra)；***幹細胞抗原(PSCA)；蛋白酶絲胺酸21 (睾蛋白或PRSS21)；血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)；Lewis (Y)抗原；CD24；血小板衍生生長因子受體β (PDGFR-β)；階段特異性胚胎抗原-4 (SSEA-4)；CD20；δ樣3 (DLL3)；葉酸受體α；受體酪胺酸-蛋白激酶、ERBB2 (Her2/neu)；細胞表面相關黏蛋白1(MUC1)；表皮生長因子受體(EGFR)；神經細胞黏著分子(NCAM)；***酶；***酸磷酸酶(PAP)；突變型延長因子2 (ELF2M)；Ephrin B2；纖維母細胞活化蛋白α (FAP)；類胰島素生長因子1受體(IGF-I受體)、碳酸酐酶IX (CAIX)；蛋白酶體(前體、巨蛋白因子)次單元β型9 (LMP2)；醣蛋白100 (gp100)；由斷點叢集區(BCR)及阿貝爾森鼠類白血病病毒致癌基因同源物1 (Abl)組成之致癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪胺酸酶；ephrin A型受體2 (EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸基Lewis黏著分子(sLe)；轉麩醯胺酸酶5 (TGS5)；高分子量黑色素瘤相關抗原(HMWMAA)；鄰乙醯基-GD2神經節苷脂(OAcGD2)；葉酸受體β；腫瘤內皮標記物1 (TEM1/CD248)；腫瘤內皮標記物7-相關抗原(TEM7R)；***六跨膜上皮抗原I (STEAP1)；密連蛋白6 (CLDN6)；促甲狀腺激素受體(TSHR)；G蛋白偶聯受體C類第5組成員D (GPRCSD)；X染色體開放閱讀框架61 (CXORF61)；CD97；CD179a；退行性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盤特異性抗原1 (PLAC1)；globoH糖基神經醯胺之六醣部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2 (UPK2)；A型肝炎病毒細胞受體1 (HAVCR1)；腎上腺素受體β 3 (ADRB3)；泛連接蛋白3 (PANX3)；G蛋白偶聯受體20 (GPR20)；淋巴細胞抗原6複合物基因座K 9 (LY6K)；嗅覺受體51E2 (ORS IE2)；TCR γ替代性閱讀框架蛋白(TARP)；威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)蛋白(WT1)；癌症/睪丸抗原1 (NY-ESO-1)；癌症/睪丸抗原2 (LAGE-la)；黑色素瘤相關抗原1 (MAGE-A1)；位於染色體12p上之ETS易位-變體基因6 (ETV6-AML)；***蛋白17 (SPA17)；X抗原家族成員1A (XAGE1)；血管生成素結合細胞表面受體2 (Tie 2)；黑色素瘤癌症睪丸抗原-1 (MADCT-1)；黑色素瘤癌症睪丸抗原-2 (MAD-CT-2)；Fos相關抗原1；腫瘤蛋白p53 (p53)；p53突變體；***蛋白；存活素；端粒酶；***癌腫瘤抗原-1 (PCTA-1或半乳糖凝集素8)、T細胞識別之黑色素瘤抗原1 (MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突變體；人類端粒酶反轉錄酶(hTERT)；肉瘤易位斷點；黑色素瘤細胞凋亡抑制劑(ML-IAP)；ERG (跨膜蛋白酶絲胺酸2 (TMPRSS2) ETS融合基因)；N-乙醯基葡糖胺基-轉移酶V (NA17)；配對框蛋白Pax-3 (PAX3)；雄激素受體；週期蛋白B1；v-myc禽類髓細胞瘤病病毒致癌基因神經母細胞瘤衍生之同源物(MYCN)；Ras同源物家族成員C (RhoC)；酪胺酸酶相關蛋白2 (TRP-2)；細胞色素P450 1B1 (CYP IBI)；CCCTC結合因子(鋅指蛋白)樣(印記位點調節因子之BORIS或Brother)、T細胞識別之鱗狀細胞癌抗原3 (SART3)；配對框蛋白Pax-5 (PAX5)；前頂體素結合蛋白sp32 (OY-TES I)；淋巴細胞特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)；激酶錨定蛋白4 (AKAP-4)；滑膜肉瘤X斷點2 (SSX2)；晚期糖化最終產物之受體(RAGE-I)；腎遍在蛋白1 (RUI)；腎遍在蛋白2 (RU2)；豆莢蛋白；人類乳頭狀瘤病毒E6 (HPV E6)；人類乳頭狀瘤病毒E7 (HPV E7)；腸羧基酯酶；突變型熱休克蛋白70-2 (mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白血球相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIRI)；IgA受體之Fc片段(FCAR或CD89)；白血球免疫球蛋白樣受體亞家族A成員2 (LILRA2)；CD300分子樣家族成員f (CD300LF)；C型凝集素域家族12成員A (CLEC12A)；骨髓基質細胞抗原2 (BST2)；含EGF樣模組黏蛋白樣激素受體樣蛋白2 (EMR2)；淋巴細胞抗原75 (LY75)；磷脂肌醇蛋白聚醣-3 (GPC3)；Fc受體樣蛋白5 (FCRL5)；及免疫球蛋白λ樣多肽1 (IGLL1)。在一些實施例中，目標為呈現於MHC中之腫瘤相關抗原之抗原決定基。
在一些實施例中，腫瘤抗原係選自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17、BCMA)、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纖維結合蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、GD2、GD3、HER1-HER2組合、HER2-HER3組合、HERV-K、HIV-1包膜醣蛋白gp120、HIV-1包膜醣蛋白gp41、HLA-DR、HM1.24、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1-細胞黏著分子、路易Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配體、NKG2D配體、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-Rl(DR4)、路徑-R2(DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶聯受體、α胎蛋白(AFP)、血管生成因子、外源性同源結合分子(ExoCBM)、癌基因產物、抗葉酸受體、c-Met、癌胚抗原(CEA)、細胞週期蛋白(D 1)、蝶素B2、上皮腫瘤抗原、***受體、胎兒乙醯膽鹼e受體、葉酸結合蛋白、gp100、B型肝炎表面抗原、κ鏈、κ輕鏈、kdr、λ鏈、活素(livin)、黑素瘤相關抗原、間皮素、小鼠雙微基因2同源物(MDM2)、黏蛋白16(MUC16)、突變型p53、突變型ras、壞死抗原、癌胚抗原、ROR2、孕酮受體、***特異性抗原、tEGFR、肌腱蛋白、P2-微球蛋白及Fc受體樣蛋白5 (FcRL5)。
細胞療法之實例包括(但不限於)：AMG-119、Algenpantucel-L、ALOFISEL®、Sipuleucel-T、(BPX-501)芮孚侖賽(rivogenlecleucel) US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、經活化之同種異體自然殺手細胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血幹細胞、Imilecleucel-T、baltaleucel-T、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、FT-1050治療之骨髓幹細胞療法、CD4CARNK-92細胞、CryoStim、AlloStim、慢病毒轉導之huCART-meso細胞、CART-22細胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T細胞、自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602、CSG-005、LAAP T細胞療法、PD-1基因剔除T細胞療法(食道癌/NSCLC)、抗MUC1 CAR T細胞療法(食道癌/NSCLC)、抗MUC1 CAR T細胞療法 + PD-1基因剔除T細胞療法(食道癌/NSCLC)及抗KRAS G12D mTCR PBL。
用於靶向腫瘤之額外藥劑包括(但不限於)：
α-胎蛋白，諸如ET-1402及AFP-TCR；
炭疽毒素受體1，諸如抗TEM8 CAR T細胞療法；
TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17、BCMA)，諸如bb-2121 (ide-cel)、bb-21217、JCARH125、UCART-BCMA、ET-140、KITE-585、MCM-998、LCAR-B38M、CART-BCMA、SEA-BCMA、BB212、UCART-BCMA、ET-140、P-BCMA-101、AUTO-2 (APRIL-CAR)、JNJ-68284528；
抗CLL-1抗體，諸如KITE-796；
抗PD-L1-CAR tank細胞療法，諸如KD-045；
抗CD45抗體，諸如131I-BC8 (lomab-B)；抗HER3抗體，諸如LJM716、GSK2849330；
抗CD52抗體，諸如阿侖單抗；
B7同源物6，諸如CAR-NKp30及CAR-B7H6；
B淋巴細胞抗原CD19，諸如TBI-1501、CTL-119 huCART-19 T細胞、l iso-cel、JCAR-015 US7446190、JCAR-014、JCAR-017、(WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、阿基侖賽(axicabtagene ciloleucel) (KTE-C19，Yescarta®)、KTE-X19、US7741465、US6319494、UCART-19、EBV-CTL、T tisagenlecleucel-T (CTL019)、WO2012079000、WO2017049166、表現CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt之T細胞、裝備CD19/4-1BBL之CAR T細胞療法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζ T細胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110；抗CD19 CAR T細胞療法(B細胞急性淋巴母細胞白血病，Universiti Kebangsaan Malaysia)；抗CD19 CAR T細胞療法(急性淋巴母細胞性白血病/非霍奇金氏淋巴瘤，University Hospital Heidelberg)、抗CD19 CAR T細胞療法(IL-6表現沈默型癌症，Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology)及MB-CART2019.1 (CD19/CD20)；
B淋巴細胞抗原CD20，諸如ACTR707 ATTCK-20；
B淋巴細胞抗原CD19/B淋巴細胞抗原22，諸如TC-310；
B淋巴細胞抗原22細胞黏著，諸如UCART-22、JCAR-018 WO2016090190；
NY-ESO-1調節因子，諸如GSK-3377794、TBI-1301及GSK3537142；
碳酸酐酶，諸如DC-Ad-GMCAIX；
半胱天冬酶9自殺基因，諸如CaspaCIDe DLI及BPX-501；
CCR5，諸如SB-728；
CDw123，諸如MB-102及UCART-123；
CD4，諸如ICG-122；
CD33，諸如CIK-CAR.CD33；
CD38，諸如T-007、UCART-38；
CD40配體，諸如BPX-201、MEDI5083；
CD56，諸如同種異體CD56陽性CD3陰性自然殺手細胞(骨髓惡性病)；
T細胞抗原CD7調節因子，諸如抗CD7 CAR T細胞療法(CD7陽性血液惡性病)；
CEACAM蛋白5調節因子，諸如MG7-CART；
密連蛋白6，諸如CSG-002；
EBV靶，諸如CMD-003；
MUC16EGFR，諸如自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞；
核酸內切酶，諸如PGN-514、PGN-201；
埃-巴二氏病毒(epstein-Barr virus)特異性T淋巴細胞，諸如TT-10；
Erbb2，諸如CST-102、CIDeCAR；
神經節苷脂(GD2)，諸如4SCAR-GD2；
葉酸水解酶1 (FOLH1、麩胺酸羧肽酶II、PSMA；NCBI基因ID：2346)，諸如CIK-CAR.PSMA、CART-PSMA-TGFβRDN、P-PSMA-101；
磷脂肌醇蛋白聚醣-3 (GPC3)，諸如TT-16、GLYCAR；
血紅蛋白，諸如PGN-236；
肝細胞生長因子受體，諸如抗cMet RNA CAR T；
人類乳頭狀瘤病毒E7蛋白，諸如KITE-439；
免疫球蛋白γ Fc受體III，諸如ACTR087；
IL-12，諸如DC-RTS-IL-12；
IL-12促效劑/黏蛋白16，諸如JCAR-020；
IL-13 α 2，諸如MB-101；
IL-2，諸如CST-101；
K-Ras GTP酶，諸如抗KRAS G12V mTCR細胞療法；
神經細胞黏著分子L1 L1CAM (CD171)，諸如JCAR-023；
潛伏性膜蛋白1/潛伏性膜蛋白2，諸如Ad5f35-LMPd1-2轉導之自體樹突狀細胞；
黑色素瘤相關抗原10，諸如MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR；
黑色素瘤相關抗原3/黑色素瘤相關抗原6 (MAGE A3/A6)，諸如KITE-718；
間皮素，諸如CSG-MESO、TC-210；
NKG2D，諸如NKR-2；
Ntrkr1酪胺酸激酶受體，諸如JCAR-024；
PRAMET細胞受體，諸如BPX-701；
環形交叉軸突導向受體同源物1 9Robo1)，諸如ATCG-427；
PSMA，諸如PSMA-CAR T細胞療法(豆狀病毒載體，去勢耐藥性***癌)；
T淋巴細胞，諸如TT-12；
T淋巴細胞刺激因子，諸如ATL-001；
腫瘤浸潤性淋巴細胞，諸如LN-144、LN-145；及
威爾姆斯腫瘤蛋白，諸如JTCR-016、WT1-CTL、ASP-7517。基因編輯物
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與基因編輯物組合。可共同投與的說明性基因編輯系統包括(但不限於) CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢核酸內切酶系統(例如，ARCUS)及歸巢巨核酸酶系統。
在各種實施例中，如本文所描述之化合物與具有非特定目標之其他藥物組合：例如人類免疫球蛋白(10%液體調配物)、克威特魯(Cuvitru) (人類免疫球蛋白(20%溶液)、左亞葉酸二鈉、IMSA-101、BMS-986288、IMUNO BGC Moreau RJ、R-OKY-034F、GP-2250、AR-23、左亞葉酸鈣、卟吩姆鈉、RG6160、ABBV-155、CC-99282、具有卡莫司汀之聚苯丙生20、酚瑞淨(Veregen)、釓塞酸二鈉、釓布醇、釓特酸葡甲胺、釓特醇、99mTc-甲氧基異丁基異睛、泊利度胺(pomalidomide)、帕西班尼(pacibanil)及戊柔比星(valrubicin)。例示組合療法 淋巴瘤或白血病組合療法
一些化學治療劑適用於治療淋巴瘤或白血病。此等藥劑包括阿地介白素(aldesleukin)、阿昔迪布、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、抗新普拉通A10 (antineoplaston A10)、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛(beta alethine)、BMS-345541硼替佐米(BMS-345541bortezomib) (VELCADE®，PS-341)、苔蘚蟲素1、布舒凡(bulsulfan)、坎帕斯-1H (campath-1H)、卡鉑、卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®)、雙氯乙基亞硝脲、乙酸卡泊芬淨(caspofungin acetate)、CC-5103、苯丁酸氮芥、CHOP (環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及普賴蘇(prednisone))、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱(clofarabine)、薑黃素、CVP (環磷醯胺、長春新鹼及普賴蘇)、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼介白素、***(dexamethasone)、多烯紫杉醇、海兔毒素10、小紅莓、鹽酸小紅莓、DT-PACE (***、沙立度胺、順鉑、小紅莓、環磷醯胺及依託泊苷)、恩紮妥林(enzastaurin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、依託泊苷、依維莫司(everolimus) (RAD001)、FCM (氟達拉濱、環磷醯胺及米托蒽醌)、FCR (氟達拉濱、環磷醯胺及利妥昔單抗)、非瑞替尼(fenretinide)、非格司亭、夫拉平度(flavopiridol)、氟達拉濱、FR (氟達拉濱及利妥昔單抗)、格爾德黴素(geldanamycin) (17 AAG)、hyperCVAD (超分離環磷醯胺、長春新鹼、小紅莓、***、甲胺喋呤及阿糖胞苷)、ICE (異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康、干擾素α-2b、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(lenalidomide) (REVLIMID®，CC-5013)、泊利度胺(pomalidomide) (POMALYST®/IMNOVID®)淋巴激素活化殺手細胞、MCP (米托蒽醌、苯丁酸氮芥及普賴蘇穠(prednisolone))、美法侖、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、黴酚酸酯、奈拉濱(nelarabine)、奧巴克拉(obatoclax) (GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am (WNIG、Omrix)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕博昔布(palbociclib) (PD0332991)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化脂質體鹽酸小紅莓、派瑞弗辛(perifosin)、普賴蘇穠、普賴蘇、重組flt3配位體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素-11、重組介白素-12、利妥昔單抗、R-CHOP (利妥昔單抗及CHOP)、R-CVP (利妥昔單抗及CVP)、R-FCM (利妥昔單抗及FCM)、R-ICE (利妥昔單抗及ICE)及R MCP (利妥昔單抗及MCP)、R-羅斯維汀(R-roscovitine) (塞利希布(seliciclib)，CYC202)、沙格司亭(sargramostim)、檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)、辛伐他汀(simvastatin)、西羅莫司(sirolimus)、苯乙烯碸、他克莫司(tacrolimus)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、替西羅莫司(temsirolimus) (CCl-779)、沙立度胺、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、長春新鹼、硫酸長春新鹼、酒石酸氫長春瑞濱、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸或辛二醯、醯苯胺及異羥肟酸)、維羅非尼(vemurafenib) (Zelboraf®)、維奈克拉(ABT-199)。
一種改良方法為放射免疫療法，其中單株抗體與放射性同位素粒子，諸如銦-111、釔-90及碘-131組合。組合療法之實例包括(但不限於)碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)、釔-90布突默單抗泰澤坦(ibritumomab tiuxetan) (ZEVALIN®)及BEXXAR®與CHOP。
上述療法可補充有幹細胞移植或治療或與其組合。治療性程序包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、在幹細胞支持下之骨髓消融、經活體外處理之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博萊黴素、習知手術、輻射療法及非清髓性同種異體造血幹細胞移植。非霍奇金氏淋巴瘤組合療法
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特別言之具有B細胞起源之NHL之治療包括使用單株抗體、標準化學療法方法(例如CHOP (環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及普賴蘇)、CVP (環磷醯胺、長春新鹼及普賴蘇)、FCM (氟達拉濱、環磷醯胺及米托蒽醌)、MCP (米托蒽醌、苯丁酸氮芥、普賴蘇穠)，所有方法均視情況包括利妥昔單抗(R)及其類似物)、放射免疫療法及其組合，特別言之抗體療法與化學療法之集合。
用於治療NHL/B細胞癌症的未共軛的單株抗體之實例包括利妥昔單抗、阿侖單抗、人類或人類化抗CD20抗體、盧米西單抗(lumiliximab)、抗TNF相關細胞凋亡誘導配位體(抗TRAIL)、貝伐珠單抗、加利昔單抗、依帕珠單抗、SGN-40及抗CD74。
用於治療NHL/B細胞癌症之實驗抗體藥劑之實例包括奧伐木單抗、ha20、PRO131921、阿侖單抗、加利昔單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、盧米西單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、米拉珠單抗及貝伐珠單抗。
用於NHL/B細胞癌症之化學療法之標準療法之實例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP (利妥昔單抗、環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及普賴蘇)、R-FCM、R-CVP及R MCP。
用於NHL/B細胞癌症之放射免疫療法之實例包括釔-90布突默單抗泰澤坦(ZEVALIN®)及碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)。套細胞淋巴瘤組合療法
套細胞淋巴瘤(MCL)之治療性治療包括組合化學療法諸如CHOP、hyperCVAD及FCM。此等療法亦可補充有單株抗體利妥昔單抗以形成組合療法R-CHOP、hyperCVAD-R及R-FCM。上文所提及之療法中之任一種可與幹細胞移植或ICE組合以便治療MCL。
治療MCL之替代性方法為免疫療法。一種免疫療法使用如利妥昔單抗之單株抗體。另一種方法使用癌症疫苗，諸如GTOP-99，其係基於各個患者之腫瘤之基因組成。
用於治療MCL之改良方法為放射免疫療法，其中單株抗體與放射性同位素粒子組合，諸如碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)及釔-90布突默單抗泰澤坦(ZEVALIN®)。在另一實例中，BEXXAR®用於與CHOP依序治療。
用於治療MCL之其他方法包括與高劑量化學療法偶合之自體幹細胞移植、投與諸如硼替佐米(VELCADE®或PS-341)之蛋白酶體抑制劑或投與諸如沙力度胺之抗血管生成劑，尤其與利妥昔單抗組合。
另一治療方法為投與導致Bcl-2蛋白降解且增加癌細胞對化學療法之敏感性的藥物，諸如奧利默森，與其他化學治療劑組合。
其他治療方法包括投與mTOR抑制劑，其可引起細胞生長之抑制及甚至細胞死亡。非限制性實例為西羅莫司、替西羅莫司(TORISEL®，CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309 (比米利塞(bimiralisib))、伏他利塞、GSK-2126458以及替西羅莫司與RITUXAN®之組合、VELCADE®或其他化學治療劑。
已揭示用於MCL之其他最新療法。該等實例包括夫拉平度、哌柏西利(PD0332991)、R-羅斯維汀(塞利希布，CYC202)、苯乙烯基碸、奧巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受體DR4及DR5抗體、替西羅莫司(TORISEL®，CCl-779)、依維莫司(RAD001)、BMS-345541、薑黃素、SAHA、沙立度胺、來那度胺(REVLIMID®，CC-5013)及格爾德黴素(17 AAG)。瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom's Macroglobulinemia) 組合療法
用於治療瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)之治療劑包括阿地白介素、阿侖單抗、阿伏西地、三水合阿米福汀、胺基喜樹鹼、抗新普拉通A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、自體人類腫瘤衍生之HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛、硼替佐米(VELCADE®)、苔蘚蟲素1、白消安、campath-1H、卡鉑、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨、CC-5103、順鉑、氯法拉濱、環磷醯胺、環孢靈、阿糖胞苷、地尼白介素、***、多烯紫杉醇、海兔毒素10、鹽酸小紅莓、DT-PACE、恩紮妥林、阿法依泊汀、依帕珠單抗(hLL2-抗CD22人類化抗體)、依託泊苷、依維莫司、非瑞替尼、非格司亭、氟達拉濱、依魯替尼、異環磷醯胺、銦-111單株抗體MN-14、碘-131托西莫單抗、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆、淋巴激素活化之殺手細胞、美法侖、美司鈉、甲胺喋呤、鹽酸米托蒽醌、單株抗體CD19 (諸如tisagenlecleucel-T、CART-19、CTL-019)、單株抗體CD20、莫特沙芬釓、黴酚酸嗎啉乙酯、奈拉濱、奧利默森、乙酸奧曲肽、Ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、派非格司亭、聚乙二醇化脂質鹽酸小紅莓、噴司他汀、哌立福新、普賴松、重組flt3配體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素-11、重組介白素-12、利妥昔單抗、沙格司亭、檸檬酸西地那非(VIAGRA®)、辛伐他汀、西羅莫司、他克莫司、坦螺旋黴素、沙立度胺、治療性同種異體淋巴細胞、塞替派、替吡法尼、托西莫單抗、尤洛庫單抗、維托珠單抗、硫酸長春新鹼、酒石酸氫長春瑞濱、伏林司他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1類似物肽疫苗、釔-90布突默單抗泰澤坦、釔-90人類化依帕珠單抗及其任何組合。
用於治療WM之治療性程序之實例包括末梢血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、在幹細胞支持下之骨髓消融、經活體外治療之末梢血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博萊黴素、習知手術、輻射療法及非清髓性同種異體造血幹細胞移植。彌漫性大 B 細胞淋巴瘤組合療法
用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之治療劑包括環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼、普賴松、抗CD20單株抗體、依託泊苷、博萊黴素、所列用於WM之許多藥劑，及其任何組合，諸如ICE及R ICE。慢性淋巴細胞性白血病組合療法
用於治療慢性淋巴細胞性白血病(CLL)之治療劑之實例包括苯丁酸氮芥、環磷醯胺、氟達拉賓、噴司他汀、克拉屈濱、小紅莓、長春新鹼、普賴松、潑尼龍、阿侖單抗、所列用於WM之許多藥劑，及組合化學療法及化學免疫療法，包括以下常用組合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR及FR。骨髓纖維化組合療法
骨髓纖維化抑制劑包括但不限於刺蝟抑制劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑。刺蝟抑制劑之非限制性實例係薩瑞德吉及維莫德吉。HDAC抑制劑之實例包括但不限於普拉諾他(pracinostat)及帕比諾他(panobinostat)。酪胺酸激酶抑制劑之非限制性實例為來他替尼、伯舒替尼、伊馬替尼、吉爾替尼、拉多替尼及卡博替尼。過度增生性病症組合療法
吉西他濱、白蛋白結合型太平洋紫杉醇及吉西他濱/白蛋白結合型太平洋紫杉醇可與JAK抑制劑及/或PI3Kδ抑制劑一起使用以治療過度增生性病症。膀胱癌組合療法
用於治療膀胱癌之治療劑包括阿特珠單抗、卡鉑、順鉑、多西他賽、小紅莓、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他濱、伊多米德(idosfamide)、干擾素α-2b、甲胺喋呤、絲裂黴素、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、培美曲塞(pemetrexed)、噻替派、長春鹼及其任何組合。乳癌組合療法
用於治療乳癌之治療劑包括白蛋白結合型太平洋紫杉醇、阿那曲唑、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西他賽、小紅莓、表柔比星、依維莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟維司群、吉西他濱、伊沙匹隆、拉帕替尼、來曲唑、甲胺喋呤、米托蒽醌、太平洋紫杉醇、聚乙二醇化小紅莓脂質體、帕妥珠單抗、他莫昔芬、托瑞米芬、曲妥珠單抗、長春瑞賓及其任何組合。三陰性乳癌組合療法
用於治療三陰性乳癌之治療劑包括環磷醯胺、多烯紫杉醇、小紅莓、表柔比星、氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇及其組合。大腸直腸癌組合療法
用於治療大腸直腸癌之治療劑包括貝伐珠單抗、卡培他濱、西妥昔單抗、氟尿嘧啶、伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑、帕尼單抗、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)及其任何組合。去勢抵抗性***癌組合療法
用於治療去勢抵抗性***癌之治療劑包括阿比特龍、卡巴他賽、多烯紫杉醇、恩雜魯胺、普賴松、sipuleucel-T及其任何組合。食道及食道胃接合處癌症組合療法
用於治療食道及食道胃連接部癌症之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西他賽、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗及其任何組合。胃癌組合療法
用於治療胃癌之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多烯紫杉醇、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲醯四氫葉酸、絲裂黴素、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗及其任何組合。頭頸癌組合療法
用於治療頭頸癌之治療劑包括阿法替尼、博萊黴素、卡培他濱、卡鉑、西妥昔單抗、順鉑、多西他賽、氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基脲、甲胺喋呤、納武單抗、太平洋紫杉醇、派立珠單抗、長春瑞賓及其任何組合。肝膽癌症組合療法
用於治療肝膽癌之治療劑包括卡培他濱、順鉑、氟嘧啶、5-氟尿嘧啶、吉米他賓(gemecitabine)、奧沙利鉑、索拉非尼及其任何組合。肝細胞癌組合療法
用於治療肝細胞癌之治療劑包括卡培他濱、小紅莓、吉西他濱、索拉非尼及其任何組合。非小細胞肺癌組合療法
用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)之治療劑包括阿法替尼、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、艾樂替尼(alectinib)、貝伐珠單抗、貝伐珠單抗生物類似物、卡博替尼、卡鉑、順鉑、克唑替尼(crizotinib)、達拉非尼(dabrafenib)、多烯紫杉醇、埃羅替尼(erlotinib)、依託泊苷、吉西他濱、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、培美曲塞、雷莫蘆單抗、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠單抗、凡德他尼(vandetanib)、維羅非尼、長春鹼、長春瑞濱及其任何組合。小細胞肺癌組合療法
用於治療小細胞肺癌(SCLC)之治療劑包括苯達莫司汀、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西他賽、小紅莓、依託泊苷、吉西他濱、伊皮利單抗(ipillimumab)、伊立替康、納武單抗、太平洋紫杉醇、替莫唑胺、拓朴替康、長春新鹼、長春瑞賓及其任何組合。黑色素瘤組合療法
用於治療黑色素瘤癌症之治療劑包括白蛋白結合型太平洋紫杉醇、卡鉑、順鉑、克比替尼(cobiemtinib)、達拉非尼、達拉巴嗪(dacrabazine)、IL-2、伊馬替尼、干擾素α-2b、伊匹單抗、亞硝基脲、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、皮利木單抗(pilimumab)、替莫唑胺、曲美替尼、維羅非尼、長春鹼及其任何組合。卵巢癌組合療法
用於治療卵巢癌之治療劑包括5-氟尿嘧啶、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、貝伐珠單抗、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多烯紫杉醇、小紅莓、依託泊苷、依西美坦、吉西他濱、異環磷醯胺、伊立替康、來曲唑、乙酸亮丙立德、脂質體小紅莓、乙酸甲地孕酮、美法侖、奧拉帕尼(olaparib)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕佐泮尼(Pazopanib)、培美曲塞、他莫昔芬、拓朴替康、長春瑞濱及其任何組合。胰臟癌組合療法
用於治療胰臟癌之治療劑包括5-氟尿嘧啶、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、卡培他濱、順鉑、多烯紫杉醇、埃羅替尼、氟嘧啶、吉西他濱、伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇及其任何組合。腎細胞癌組合療法
用於治療腎細胞癌之治療劑包括阿西替尼(axitinib)、貝伐珠單抗、卡博替尼、埃羅替尼、依維莫司、樂瓦替尼(levantinib)、納武單抗、帕佐泮尼、索拉非尼、舒尼替尼(sunitinib)、替西羅莫司及其任何組合。化合物製備
本發明之一些實施例係關於適用於製備本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法及中間物。
本文所描述之化合物可藉由此項技術中已知之任何方式來純化，該等方式包括層析法，諸如高效液相層析(HPLC)、製備型薄層層析、急驟管柱層析及離子交換層析。可使用任何適合的固定相，包括正相及反相，及離子樹脂。所揭示之化合物最通常經由矽膠及/或氧化鋁層析法純化。
在用於製備本發明化合物之任何方法期間，可能必要及/或需要保護所涉及之任何分子上的敏感性或反應性基團。此可藉助於如標準著作中所描述之習知保護基來達成，該等標準著作諸如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley, New York 2006。可在適宜後續階段使用此項技術已知之方法移除保護基。通用合成流程 流程 1 ： 光學純通用中間物 GI-01A 、 GI-01B 之製備
Figure 02_image144
式GI-01-1 所例示之中間物可使用國際公開案第WO 2016033486號中所描述之程序或經由下文特定實例中所描述之程序來製備。
步驟 1 ： 中間物 GI-01-2 可藉由以下方式製備：在適當溫度下、較佳在0℃下將中間物 GI-01-1 溶解於諸如THF、DMF或CH2 Cl2 之適當溶劑中，用諸如三甲胺、二異丙基乙胺或咪唑之適當有機鹼及諸如TBDMSCl或TBDMSOTf之適當矽烷化劑處理。
步驟 2 ： 呈立體異構體混合物形式之中間物 GI-01-3 可藉由以下方式製備：在N2 氛圍下將Ph3 PCl2 懸浮於諸如CH2 Cl2 或1,2-二氯乙烷之適當溶劑中，添加諸如三甲胺或二異丙基乙胺之適當有機鹼，且隨後添加中間物 GI-01-2 於諸如CH2 Cl2 或1,2-二氯乙烷之適當溶劑中之溶液，繼而鼓入氨氣。
步驟 3 ： 呈立體異構體混合物形式之中間物 GI-01-5 可藉由以下方式製備：在N2 氛圍下將中間物 GI-01-4 (下文實例中所描述之製備物)溶解於諸如四氫呋喃之適當溶劑中，在適當溫度下、較佳在-40℃下用諸如正丁基鋰之適當強有機鹼處理，隨後添加呈於諸如四氫呋喃之適當溶劑中之溶液形式的中間物GI-01-3 。
步驟 4 ： 光學純形式之通用中間物 GI-01A 可藉由以下方式製備：將中間物 GI-01-5 溶解於諸如四氫呋喃之適當溶劑中，且用諸如氟化四丁基銨之適當去矽烷化劑處理。通用中間物 GI-01A 與中間物 GI-01-6 之所得混合物可藉由適合於分離立體異構體混合物之任何技術，諸如對掌性HPLC或SFC分離。
步驟 5 ： 光學純形式之中間物 GI-01-7 可藉由以下方式製備：將中間物 GI-01-6 溶解於諸如CH2 Cl2 之適當溶劑中，隨後用諸如三氟乙酸酐之三氟乙醯化劑及諸如三乙胺之有機鹼處理。
步驟 6 ： 光學純形式之通用中間物 GI-01B 可藉由以下方式製備：將中間物 GI-01-7 溶解於諸如CH2 Cl2 之適當溶劑中，隨後用用以脫除對掌性胺基甲酸酯之保護基的試劑、較佳用三氟乙酸處理。流程 2 ： 光學純通用中間物 GI-02A 之製備
Figure 02_image146
光學純形式的式GI-02-1 及GI-02-2 所例示之中間物可使用國際公開案第WO 2016033486號中所描述之程序或藉由針對下文特定實例所描述之方法來製備。
步驟 1 ： 中間物 GI-02-3 可藉由以下方式製備：將式GI-02-1 所例示之中間物溶解於諸如1,2-二氯乙烷之適當溶劑中，且用中間物 GI-02-2 、諸如乙酸之酸以及較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉之氫化物還原劑處理。
步驟 2 ：通用中間物 GI-02-A 可藉由以下方式製備：在20與80℃之間的溫度下將中間物 GI-02-3 溶解於諸如甲醇及四氫呋喃之極性質子性溶劑或極性溶劑混合物中，且用諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉之鹼水溶液處理。流程 3. 用於製備光學純形式之通用中間物 GI-03 之 方法。
Figure 02_image148
步驟 1 ： 中間物 GI-03-1 可如下製備：將通用中間物 GI-01A 與通用中間物 GI-02A 之混合物溶解於諸如CH2 Cl2 之適當溶劑中，隨後用較佳為4-二甲胺基吡啶之有機鹼以及諸如EDCI之偶合劑處理。
步驟 2 ： 中間物 GI-03-2 可藉由以下方式製備：將中間物 GI-03-1 溶解於諸如CH2 Cl2 之適當溶劑中，且用較佳為三氟乙酸之酸處理。
步驟 3 ：中間物 GI-03-3 可藉由以下方式製備：將中間物 GI-03-2 溶解於諸如CH2 Cl2 之適當溶劑中，添加諸如三乙胺之適當有機鹼以及諸如4-二甲胺基吡啶之適當醯化催化劑，隨後用較佳為二碳酸二第三丁酯之醯化劑處理。
步驟 4 ： 通用中間物 GI-03 可藉由以下方式製備：在高溫下、較佳在60℃下，在諸如CH2 Cl2 或1,2-二氯乙烷之適當溶劑中攪拌中間物 GI-03-3 與Hoveyda Grubbs第2代催化劑。濃縮反應混合物之後，殘餘物可藉由製備型HPLC或矽膠管柱層析純化。流程 4. 用於製備光學純形式之通用中間物 GI-03 之 方法。
步驟 1 ： 中間物 GI-03-1 可如下製備：將通用中間物 GI-01A 與通用中間物 GI-02A 之混合物溶解於諸如CH2 Cl2 之適當溶劑中，隨後用較佳為4-二甲胺基吡啶之有機鹼以及諸如EDCI之偶合劑處理。
步驟 2 ： 中間物 GI-03-2 可藉由以下方式製備：將中間物 GI-03-1 溶解於諸如CH2 Cl2 之適當溶劑中，且用較佳為三氟乙酸之酸處理。
Figure 02_image150
步驟 3 ： 通用中間物 GI-03 可藉由以下方式製備：在高溫下、較佳在60℃下，在諸如CH2 Cl2 或1,2-二氯乙烷之適當溶劑中攪拌中間物 GI-03-2 與Hoveyda Grubbs第2代催化劑。濃縮反應混合物之後，殘餘物可藉由製備型HPLC或矽膠管柱層析純化。流程 5. 用於製備光學純形式之通用中間物 GI-03 之 方法。
Figure 02_image152
步驟 1 ： 中間物 GI-03-4 可如下製備：將通用中間物 GI-01B 與通用中間物 GI-02A 之混合物溶解於諸如DCM之適當溶劑中，隨後用較佳為4-二甲胺基吡啶之有機鹼以及諸如EDCI之偶合劑處理。
步驟 2 ： 中間物 GI-03-2 可藉由以下方式製備：將中間物 GI-03-4 溶解於諸如甲醇之適當極性質子性溶劑中，且用較佳為碳酸鉀之鹼處理。
步驟 3 ： 通用中間物 GI-03 可藉由以下方式製備：在高溫下、較佳在60℃下，在諸如DCM或1,2-二氯乙烷之適當溶劑中攪拌中間物 GI-03-2 與Hoveyda Grubbs第2代催化劑。濃縮反應混合物之後，殘餘物可藉由製備型HPLC或矽膠管柱層析純化。流程 6. 用於製備光學純形式之通用中間物 GI-03 之 方法。
步驟 1 ： 中間物 GI-03-5 可藉由以下方式製備：將通用中間物 GI-02A 溶解於諸如DCM或1,2-二氯乙烷之適當溶劑中。可添加例如亞硫醯氯或草醯氯之適當醯氯形成劑以產生中間物 GI-03-5 ，其可立即用於下一步驟中。
步驟 2 ：中間物 GI-03-6 可藉由以下方式製備：將中間物 GI-01-3 溶解於諸如乙腈之適當極性溶劑中，且添加嗒𠯤，繼而添加於諸如乙腈之適當極性溶劑中之中間物 GI-03-5 。
Figure 02_image154
步驟 3 ：中間物 GI-03-7 可藉由以下方式製備：將中間物 GI-03-6 溶解於諸如DCM之適當溶劑中，添加諸如三乙胺之適當有機鹼以及諸如4-二甲胺基吡啶之適當醯化催化劑，隨後用較佳為二碳酸二第三丁酯之醯化劑處理。
步驟 4 ： 通用中間物 GI-03 可藉由以下方式製備：在高溫下、較佳在60℃下，在諸如CH2 Cl2 或1,2-二氯乙烷之適當溶劑中攪拌中間物 GI-03-2 與Hoveyda Grubbs第2代催化劑。濃縮反應混合物之後，殘餘物可藉由製備型HPLC或矽膠管柱層析純化以分離立體異構體，且得到通用中間物 GI-03 及立體異構體中間物 GI-03-8 兩者。替代地，立體異構體混合物可進行至後續步驟，且在該後續步驟之後藉由製備型HPLC或矽膠管柱層析分離立體異構體。流程 7. 用於製備 光學純式 (I) 化合物之 R15 或 R16 基團組裝方法。
Figure 02_image156
方法 A ： 產物 GI-04 可藉由以下方式製備：將通用中間物 GI-03 與羧酸中間物 GI-04-1 之混合物溶解於諸如DCM之適當溶劑中，隨後用較佳為4-二甲胺基吡啶之有機鹼以及諸如EDCI之偶合劑處理。反應完成後，可濃縮反應物，且殘餘物可藉由製備型HPLC或矽膠管柱層析純化。
方法 B ： 產物 GI-05 可藉由以下方式製備：首先在高溫下、較佳在40℃下，在諸如二氯甲烷之適當溶劑中，用諸如碳酸二苯酯之羰基化試劑以及諸如4-二甲胺基吡啶之醯化催化劑處理通用中間物 GI-03 隔夜。隨後添加胺中間物 GI-05-1 ，繼而添加諸如三乙胺之有機鹼，且在高溫下、較佳在40℃下攪拌所得反應混合物。反應完成時，混合物可藉由用較佳為1 N鹽酸之酸水溶液接著用較佳為碳酸氫鈉水溶液之鹼水溶液進行水處理來純化，且所得殘餘物可藉由製備型HPLC或矽膠管柱層析純化。
方法 C ： 產物 GI-06 可藉由以下方式製備：在介於80至150℃範圍內之高溫下，將通用中間物 GI-03 與雜芳基氯化物或雜芳基氟化物中間物 GI-06-1 及諸如碳酸銫或碳酸鉀之適當鹼混合於諸如N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二㗁烷之適當極性溶劑中。冷卻後，混合物可藉由製備型HPLC或矽膠管柱層析純化。流程 8. 用於 製備光學純式 (I) 化合物之巨環修飾。
Figure 02_image158
通用中間物 GI-07 可經由上文在流程7中針對產物 GI-04 、GI-05 或GI-06 所描述之方法，或經由下文實例中所描述之特定方法製備。
步驟 1 ： 產物 GI-08A 及GI-08B 可藉由以下方式製備：在高溫下、較佳在100至120℃下，將通用中間物 GI-07 與較佳為二氧化硒之氧化劑混合於諸如1,4-二㗁烷之適當非質子性溶劑中。所得殘餘物可藉由製備型HPLC或矽膠管柱層析純化以分離立體異構體，且得到產物 GI-08A 及GI-08B 。流程 9. 用於 製備光學純式 (I) 化合物之巨環修飾。
Figure 02_image160
中間物 GI-09-1 可經由流程7中針對產物 GI-04 、GI-05 及GI-06 所描述之方法製備。
步驟 1 ： 中間物 GI-09-2 可藉由以下方式製備：在諸如二氯甲烷之適當溶劑中，用諸如戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷之氧化劑處理中間物 GI-09-1 。
步驟 2 ： 產物 GI-09A 及 GI-09B 可藉由以下方式製備：首先在適當溫度下、較佳在-78℃下，在諸如四氫呋喃之適當非質子性溶劑中用諸如二異丙胺基鋰之強鹼處理羰基化合物GI-09-3 ，隨後添加中間物 GI-09-2 。在處理之後，所得殘餘物可藉由製備型HPLC或矽膠管柱層析純化以分離立體異構體，且得到產物 GI-09A 及GI-09B 。 實例
本發明之例示性化學實體提供於以下特定實例中。熟習此項技術者應認識到，為獲得各種本文中之化合物，可適當地選擇起始材料以使得適當時在有或無保護之情況下經由反應流程攜帶最終所需取代基以產生所需產物。或者，可能有必要或需要在最終所要取代基之位置利用可經由反應流程攜帶且適當時經所要取代基置換之適合基團。此外，熟習此項技術者應認識到，以下流程中所展示之轉化可按與特定側基之官能性相容之任何次序執行。
本文所提供之實例描述本文所揭示之化合物以及用於製備該等化合物之中間物的合成。應理解，可組合本文所描述之個別步驟。亦應理解，獨立批次之化合物可經組合且隨後繼續用於下一合成步驟中。
在實例之以下描述中，描述特定實施例。足夠詳細地描述此等實施例以使熟習此項技術者能夠實踐本發明之某些實施例。可使用其他實施例，且可在不脫離本發明之範疇的情況下進行邏輯及其他改變。因此，以下描述並不意欲限制本發明之範疇。中間物 A 及中間物 B
Figure 02_image162
步驟 1 ：在冰浴中向(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺(WO 2016033486) (2.00 g，11.28 mmol)於THF (16 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(3.15 mL，22.57 mmol)，接著緩慢添加含TBDMSCl (2.13 g，14.10 mmol)之THF (8 mL)。在室溫下攪拌所得混合物2天。過濾沈澱且用醚洗滌。濃縮濾液且藉由矽膠管柱(EtOAc/己烷 = 1/4)純化，得到A-1 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.95 - 2.97 (m, 1H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.27 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.94 (m, 9H), 0.27 - 0.26 (m, 6H)。
步驟 2 ：在N2 氛圍下向Ph3 PCl2 (754.33 mg，2.264 mmol)於CH2 Cl2 (4.0 mL)中之經攪拌懸浮液中添加三乙胺(0.43 mL，3.087 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min，隨後冷卻至0℃，並添加A-1 (600.00 mg，2.058 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。在反應混合物中鼓入氨氣，且將反應容器密封，並在0℃下攪拌2 h。過濾所得沈澱且用CH2 Cl2 洗滌。濃縮濾液且藉由矽膠管柱(EtOAc/己烷 = 1/4)純化，得到A-2 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.80 - 5.69 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 4.17 (w, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 9H), 0.13 - 0.11 (m, 6H)。
步驟 3 ：將(1S)-1-(4-苯基苯基)乙醇(8.7 g，71.2 mmol)之混合物溶解於MeTHF (90 mL)中並冷卻至0℃。向此冷卻的經攪拌溶液中添加吡啶(7.1 mL)。隨後經由滴液漏斗逐滴添加4-硝基-苯基-氯甲酸酯(14.4 g，71.2 mmol)於MeTHF (60.0 mL)中之溶液。添加之後，將所得混合物自冷卻浴移除並在環境下攪拌2小時。添加另外的(1S)-1-(4-苯基苯基)乙醇(2.6 g，21.3 mmol)及吡啶(1.0 mL)，且攪拌反應物隔夜。反應物隨後用1N HCl (2×)、鹽水(2×)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並與矽膠混合，濃縮至乾燥，且藉由正相層析(矽膠，0-20% EtOAc/己烷)純化。合併所需溶離份並濃縮，得到A-3 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.34 - 8.16 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 7H), 5.84 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
步驟 4 ：在氬氣氛圍下使A-2 (5.9 g，20.1 mmol)與無水甲苯(3 × 20 mL)共沸並溶解於無水四氫呋喃(150 mL)中。將溶液冷卻至-50℃。經5 min逐滴添加2.5M n-BuLi於己烷中之溶液(17.3 mL，43.3 mmol)。將此混合物攪拌15 min。同時使A-3 (7.5 g，26.2 mmol)與甲苯(3 × 20 mL)共沸。在氬氣氛圍下將物質溶解於無水四氫呋喃(60 mL)中。經5 min經由套管將溶液添加至反應物中。15 min之後，使反應物升溫至0℃ (冰浴)並攪拌1小時。在0℃下用水(75 mL)淬滅反應物。添加EtOAc (50 mL)，分離各相，且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水相。合併之有機相用飽和NaHCO3 (75 mL)及鹽水(75 mL)洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，且減壓移除溶劑，得到A-4 。
步驟 5 ：在0℃下將TBAF之溶液(1.0 M，19.7 mL，19.7 mmol)添加至A-4 (6.64 g，15.1 mmol)於無水THF中之溶液中，並攪拌1 h。減壓移除溶劑，且殘餘物用水(80 mL)及EtOAc (80 mL)稀釋。分離各相，且用EtOAc (3× 50 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物進行急驟層析(0-65% EtOAc/己烷)。經純化之物質經受對掌性SFC分離，其中甲醇作為共溶劑，使用ChiralPak IC管柱，得到呈較早溶離非對映異構體(立體化學試驗性地指定)之中間物 A 以及呈較晚溶離非對映異構體(立體化學試驗性地指定)之中間物 B 。
中間物 A ：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 5.73 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.48 (dddd, J = 16.4, 10.1, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 3.41 (qd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.07 (dt, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
中間物 B ：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.43 - 7.32 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.75 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.71 - 5.62 (m, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 3.38 (qd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 2.47 (dtd, J = 8.9, 6.9, 2.2 Hz, 1H), 2.11 (dtt, J = 13.1, 6.5, 1.4 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。中間物 C 及中間物 D
Figure 02_image164
以(S)-2-甲基戊-4-烯-1-磺醯胺(WO 2016033486)為起始物質，以與中間物 A 及中間物 B 相同之方式合成中間物 C 及中間物 D 。
中間物 C ，第一溶離非對映異構體(Rt = 3.05 min，在ChiralPak IC上，15%乙醇作為共溶劑，絕對立體化學試驗性地指定為所繪製)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.43 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.74 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.62 (ddt, J = 16.0, 11.0, 7.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
中間物 D ，第二溶離非對映異構體(Rt = 4.92 min，在ChiralPak IC上，15%乙醇作為共溶劑，絕對立體化學試驗性地指定為所繪製)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 5.79 - 5.73 (m, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 2.27 (dq, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。中間物 E 及中間物 F
Figure 02_image166
以(R)-庚-6-烯-3-磺醯胺(WO 2016033486)為起始物質，以與中間物 A 及中間物 B 相同之方式合成中間物 E 及中間物 F 。在合成順序之步驟4之後，藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)分離非對映異構體。
中間物 E ，矽膠管柱層析之第二溶離非對映異構體(絕對立體化學試驗性地指定為所繪製)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.49 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.62 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.6, 6.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 14.6, 6.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.69 (dq, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 4H), 1.61 (ddd, J = 13.5, 9.6, 3.7 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。
中間物 F ，矽膠管柱層析之後的第一溶離非對映異構體(絕對立體化學試驗性地指定為所繪製)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.15 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.09 (td, J = 9.7, 8.7, 6.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 3H), 1.60 (ddd, J = 13.4, 9.5, 3.6 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.25 (s, 1H)。中間物 G 及中間物 H
Figure 02_image168
以(S)-2-乙基戊-4-烯-1-磺醯胺(WO 2016033486)為起始物質，以與中間物 A 及中間物 B 相同之方式合成中間物 G 及中間物 H 。
中間物 G ，第一溶離非對映異構體(Rt = 1.73 min，在Chiralpak IC上，40%乙醇作為共溶劑，絕對立體化學試驗性地指定為所繪製)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 5.77 - 5.65 (m, 1H), 5.61 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.97 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.39 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
中間物 H ，第二溶離非對映異構體(Rt = 2.17 min，在Chiralpak IC上，40%乙醇作為共溶劑，絕對立體化學試驗性地指定為所繪製)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.33 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 5.72 - 5.56 (m, 2H), 5.06 - 4.90 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.94 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 5H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。中間物 I 方法 1.
Figure 02_image170
步驟 1 ：在0℃下向(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]㗁氮呯-3,1'-萘]-7-甲酸(WO 2016033486) (1.02 g，2.18 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，183.1 mg，4.57 mmol)，接著添加碘甲烷(618.7 mg，4.359 mmol)。使所得混合物升至室溫，並攪拌5 h。隨後將反應混合物倒入冰冷的H2 O中且用CH2 Cl2 萃取。濃縮有機層且藉由矽膠管柱(EtOAc/己烷 = 2/3)純化，得到I-1-1 。LCMS-ESI+ (m/z)：C28 H32 ClNO4 之[M+H]+ 計算值：482.0；實測值：482.2。
步驟 2 ：在0℃下向I-1-1 (707.0 mg，1.4 mmol)於DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，88.0 mg，2.2 mmol)，接著添加碘甲烷(312.3 mg，2.2 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後將反應混合物倒入冰冷的H2 O中且用DCM萃取。濃縮有機層且藉由矽膠管柱(EtOAc/己烷 = 1/4)純化，得到I-1-2 。LCMS-ESI+ (m/z)：C29 H34 ClNO4 之[M+H]+ 計算值：496.0；實測值：496.2。
步驟 3 ：將I-1-2 (659.0 mg，1.33 mmol)在60℃下在2N NaOH水溶液(3 mL)及MeOH (8 mL)中攪拌隔夜。冷卻後，將混合物用HCl酸化並濃縮。用CH2 Cl2 處理所得固體且過濾。濃縮濾液，得到粗產物I-1-3 ，其直接用於下一步驟中。LCMS-ESI+ (m/z)：C28 H32 ClNO4 之[M+H]+ 計算值：482.2；實測值：482.1。
步驟 4 ：向中間物I -1-3 (9.68 g，20.1 mmol)於DCM (200 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物 C (6.17 g，19.9 mmol)、EDCI (7.62 g，39.75 mmol)及DMAP (4.21 g，34.46 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後將反應混合物用DCM稀釋，用1N HCl及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到I-1-4 ，其不經進一步純化即使用。
步驟 5 ：向中間物I -1-4 (12.7 g，16.4 mmol)於DCM (130 mL)中之溶液中添加TFA (25 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌。完成後，真空移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO3 溶液洗滌。分離有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到I-1-5 ，其不經進一步純化即使用。
步驟 6 ：向中間物I -1-5 (10 g，15.97 mmol)於DCM中之溶液中添加三乙胺(4.45 ml，31.94 mmol)、DMAP (500 mg，4.09 mmol)及二碳酸二第三丁酯(5.23 g，23.95 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用1N HCl (水溶液)及鹽水洗滌。分離有機相，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到I-1-6 。
步驟 7 ：將I-1-6 (1 g，1.38 mmol)及Hoveyda-Grubbs II (258.13 mg，0.41 mmol)於1,2-二氯乙烷(400 mL)中之溶液用氬氣脫氣。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由管柱層析(矽膠，0-70% EtOAc/己烷)純化，得到中間物 I 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.76 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (ddd,J = 15.1, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.56 (dd,J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.06 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.47 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.02 (dd,J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.80 (dt,J = 11.3, 5.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.26 (dt,J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.57 (m, 4H), 1.41 (t,J = 13.4 Hz, 1H), 1.16 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C32 H40 ClN3 O4 S之[M+H]+ 計算值：598.2；實測值：598.1。方法 2.
Figure 02_image172
步驟 1 ：在0℃下向中間物中間物 D (1.1 g，3.54 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.48 mL，10.63 mmol)及三氟乙酸酐(1 mL，7.08 mmol)，並攪拌30 min。將反應物用鹽水淬滅，用DCM稀釋，且用飽和NaHCO3 溶液洗滌。分離有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到I-2-1 ，其不經純化即進一步使用。
步驟 2 ：將TFA (10 mL)添加至I-2-1 (1.4 g，3.44 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌。完成後，濃縮反應混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到I-2-2 。
步驟 3 ：向I-1-3 (1.5 g，3.11 mmol)於DCM (200 mL)中之經攪拌溶液中添加I-2-2 (790 mg，3.06 mmol)、EDCI (1.5 g，7.78 mmol)及DMAP (760 mg，6.22 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後將反應混合物用DCM稀釋，且用1N HCl及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到I-2-3 。
步驟 4 ：向I-2-3 (72 mg，0.1 mmol)於DCE (10 mL)中之溶液中添加TFA (0.02 mL，0.2 mmol)及Hoveyda-Grubbs第2代催化劑(12.46 mg，0.02 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣，且隨後在60℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到I-2-4 。
步驟 5 ：向I-2-4 (130 mg，0.19 mmol)於MeOH (10 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(129.4 mg，0.94 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，將其溶解於乙酸乙酯中，用水洗滌，用乙酸乙酯反萃取。分離有機相，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-70% EtOAc/己烷)純化，得到中間物 I 。方法 3.
Figure 02_image174
步驟 1 ：將I-1-5 (2.14 g，3.42 mmol)、氧化鎂(413 mg，10.3 mmol)及Hoveyda-Grubbs第2代催化劑(449 mg，717 µmol)於1,2-二氯乙烷(485 mL)中之經攪拌混合物加熱至80℃，並攪拌18.5 h。將所得混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且減壓濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)與甲苯(100 mL)之混合物中。添加矽膠(40 g)，且減壓濃縮所得漿液。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至65%乙酸乙酯/己烷)純化，且藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)再純化，得到中間物 I 及I-3-1 。
I-3-1 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (td, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 14.3, 3.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.3, 8.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 15.2, 10.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.88 - 1.27 (m, 15H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C32 H40 ClN3 O4 S之[M+H]+ 計算值：598.2；實測值：598.2。中間物 J
Figure 02_image176
步驟 1 ：將四氧化鋨(260 mg，0.026 mmol)之溶液添加至I-1-1 (2.5 g，5.19 mmol)、N-甲基嗎啉N-氧化物(911 mg，7.78 mmol)及DMAP (6 mg，0.052 mmol)於tBuOH (2.4 mL)、THF (0.8 mL)及水(0.8 mL)中之混合物中。將所得溶液加熱至45℃後保持4 h，隨後加熱至80℃後保持4 h，隨後使其冷卻至環境溫度。反應物藉由添加亞硫酸鈉及水而淬滅，且劇烈攪拌後續混合物20 min。經由矽藻土過濾混合物，且用EtOAc洗滌濾餅。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到J-1 ，其以粗產物形式進行至下一步驟。
步驟 2 ：在0℃下將過碘酸鈉(3.33 g，15.6 mmol)於水(33 mL)中之溶液逐滴添加至含J-1 (2.68 g，5.19 mmol)之丙酮(21 mL)中。隨後使反應物升溫至環境溫度，並攪拌120 min。減壓移除丙酮，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到中間物 J 。LCMS-ESI+：(m/z)：C26 H28 ClNO4 之[M+H]+ 計算值：454.2；實測值：454.2。中間物 K 方法 1.
Figure 02_image178
使用中間物 A 代替中間物 C ，以與中間物 I ( 方法 1- 步驟 4 至 7) 相同之方式合成中間物 K 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.778 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 (dt, J = 15.8, 5.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 14.9, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 5H), 3.41 - 3.23 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.31 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C33 H42 ClN3 O4 S之[M+H]+ 計算值：612.26；實測值：612.06。方法 2.
以與中間物 I (方法2)類似之方式，自中間物 B 製備中間物 K 。中間物 L
Figure 02_image180
L-1 之製備 ： 以與中間物 A 類似之方式製備L-1 ，使用戊-4-烯-1-磺醯胺代替(2R,3S)-3-甲基己-5-烯-2-磺醯胺，且步驟5在室溫下而非在0℃下進行。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.45 - 7.31 (m, 4H), 5.83 - 5.59 (m, 2H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
步驟 1 ：在0℃下向I-1-3 (215 mg，0.45 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加EDCI (152 mg，0.98 mmol)，接著添加DMAP (120 mg，0.98 mmol)。5 min之後，添加L-1 (159 mg，0.54 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液，且將所得混合物自冷卻浴移除並在室溫下攪拌隔夜。反應物進一步用DCM (30 mL)稀釋，且用1N HCl (15 mL)、飽和碳酸氫鈉(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且殘餘物藉由正相層析(矽膠管柱，0-80% EtOAc/己烷)純化，得到L-2 。LCMS-ESI+ (m/z)：[M+H]+ 計算值：761.0，實測值：759.9。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 6H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 5.77 - 5.48 (m, 2H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.48 (m, 3H), 3.39 - 3.13 (m, 5H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 13.3, 7.6 Hz, 3H), 2.01 - 1.74 (m, 7H), 1.70 - 1.39 (m, 7H)。
步驟 2 ：向L-2 於DCE (10 mL)中之溶液中鼓入氮氣持續5 min，之後添加Hoveyda-Grubbs第2代催化劑(7 mg，0.011 mmol)。將新形成的混合物再脫氣2分鐘，且加蓋，並在60℃下加熱16小時。隨後將反應物冷卻至室溫，濃縮，且藉由正相層析(矽膠，0-5% DCM/MeOH (含2.0 N NH3 ))純化，得到呈較早溶離峰之中間物 L 以及呈較晚溶離峰之L-3 。中間物 L ：LCMS-ESI+ (m/z)：C31 H38 ClN3 O4 S之[M+H]+ 計算值：584.2；實測值：583.4。L-3 ：LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H46 ClN3 O6 S之[M+H]+ 計算值：732.9；實測值：730.8。
步驟 3 ：在0℃下將TFA (1.0 mL)添加至L-3 (15.8 mg，0.022 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌2 min，且隨後在室溫下攪拌1小時。將反應物重新冷卻至0℃，並用1N NaOH鹼化至pH約8。用DCM (2×)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(1×)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0-100% EtOAc/己烷)純化，得到中間物 L 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d)：δ 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 5.73 - 5.61 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.40 - 3.17 (m, 6H), 3.00 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.63 (m, 4H), 2.47 - 2.20 (m, 4H), 1.99 - 1.59 (m, 6H), 1.37 (t, J = 13.1 Hz, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C31 H38 ClN3 O4 S之[M+H]+ 計算值：584.2，實測值：583.3。中間物 M
Figure 02_image182
將中間物 I (445 mg，0.744 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(7 mL)中。一次性添加二氧化硒(330 mg，4當量)。將混合物加熱至回流，直至LCMS指示大約50%轉化為對應的烯丙醇。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且殘餘物藉由Gilson逆相製備型HPLC (40-90% MeCN/H2 O + 0.1% TFA)純化，得到作為主要產物之中間物 M 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.76 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 15.3, 6.1 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 15.5, 9.0 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.26 (dd,J = 15.0, 6.1 Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.65 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.57 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.66 (m, 7H), 1.43 (t,J = 12.7 Hz, 1H), 1.21 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C32 H40 ClN3 O5 S之[M+H]+ 計算值：614.3；實測值：614.1。中間物 N
Figure 02_image184
步驟 1 ：在-15℃下將n-BuLi於己烷中之2.5M溶液(0.179 L，448.7 mmol)添加至(1R,2S)-2-(N-嗎啉基)-1-苯基-1-丙醇(Chemistry Eur. J. 2007, 第2587頁) (99.1 g，448.7 mmol)於甲苯(0.39 L)中之經攪拌溶液中，並攪拌30 min。隨後添加二乙烯基鋅於1:1之乙基醚:THF中之0.28 M溶液(1.6 L，448.7 mmol)，且將反應混合物攪拌1 h。添加含乙酸((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲酯(WO 2016033486) (35 g，224.3 mol)之甲苯(0.39 L)，且攪拌反應物2 h。反應物用30%檸檬酸溶液淬滅，且用乙酸乙酯稀釋。分離有機層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱(10-20% EtOAc/石油醚)純化，得到乙酸((1R ,2R )-2-((S )-1-羥基烯丙基)環丁基)甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.88 - 5.67 (m, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H)。
步驟 2 ：將碳酸鉀(79 g，570 mmol)添加至乙酸((1R ,2R )-2-((S )-1-羥基烯丙基)環丁基)甲酯(35 g，190 mmol)於MeOH (0.35 L)中之經攪拌溶液中，並在室溫下攪拌4 h。將反應混合物冷卻至0℃，添加水及EtOAc，且在室溫下攪拌20 min。分離有機層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱(20-30% EtOAc/石油醚)純化，得到(S )-1-((1R ,2R )-2-(羥甲基)環丁基)丙-2-烯-1-醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.75 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.18 (m, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 40.8 Hz, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.70 - 1.47 (m, 1H)。
步驟 3 ：在0℃下向(S )-1-((1R ,2R )-2-(羥甲基)環丁基)丙-2-烯-1-醇(19 g，134 mmol)及咪唑(18 g，267 mmol)於DCM (0.38 L)中之經攪拌溶液中逐滴添加第三丁基二苯基氯矽烷(37 g，134 mmol)，並攪拌反應物1 h。反應物用冷水淬滅且用DCM稀釋。分離有機層且用DCM萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠(5-10% EtOAc/石油醚)純化，得到(S )-1-((1R ,2R )-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丁基)丙-2-烯-1-醇。
步驟 4 ：在0℃下將氫化鈉(60%於礦物油中，11.6 g，292 mmol)添加至(S )-1-((1R ,2R )-2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丁基)丙-2-烯-1-醇(37 g，97.3 mmol)及碘甲烷(30.3 mL，486 mmol)於THF (0.37 L)中之經攪拌溶液中，且使反應物升至室溫並攪拌4 h。反應物用冷水淬滅且用乙酸乙酯稀釋。分離有機層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物用含20% EtOAc之石油醚稀釋，通過矽膠塞，且減壓濃縮，得到第三丁基(((1R ,2R )-2-((S )-1-甲氧基烯丙基)環丁基)甲氧基)二苯基矽烷。
步驟 5 ：在0℃下將TBAF於THF中之1.0 M溶液(141 mL，141 mmol)添加至第三丁基(((1R ,2R )-2-((S )-1-甲氧基烯丙基)環丁基)甲氧基)二苯基矽烷(37 g，94 mmol)於THF (0.37 L)中之經攪拌溶液中，且使反應物升至室溫並攪拌4 h。將反應物冷卻至0℃，用水及EtOAc稀釋，使其升至室溫並攪拌20 min。分離有機層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠管柱(5-10% EtOAc/石油醚)純化，得到中間物 N 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.62 - 5.49 (m, 1H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 5.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 5.9, 4.7 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H)。中間物 O
Figure 02_image186
步驟 1 ：向(3S)-6'-氯螺[4,5-二氫-2H-1,5-苯并㗁氮呯-3,1'-四氫萘]-7-甲酸甲酯(5.03 g，14.06 mmol)於DMF (9 mL)中之溶液中添加DMAP (1.89 g，15.46 mmol)及三乙胺(14 ml，0.1 mol)。隨後在室溫下緩慢添加三氟乙酸酐(10 ml，71.94 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫，且添加三乙胺(4 ml，0.03 mol)及三氟乙酸酐(4 ml，0.03 mol)。將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，且用EtOAc反萃取。合併之有機相用1N HCl溶液及飽和NaHCO3 溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到O-1 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.09 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 2.00 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 1H)。
步驟 2 ：向O-1 (1.8 g，3.97 mmol)於苯(50 mL)中之溶液中添加氫過氧化第三丁基(70%，2.72 ml，19.83 mmol)及重鉻酸吡錠(4.47 g，11.9 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌一天。向此混合物中添加氫過氧化第三丁基(70%，3.81 ml，0.03 mol)及重鉻酸吡錠(4.48 g，0.01 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌一天。向反應混合物中添加水，且在室溫下攪拌0.5 h。分離各層，且用10% Na2 SO3 溶液、1% Na2 S2 O3 溶液及鹽水洗滌有機相。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到O-2 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.17 - 8.07 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.04 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.33 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.05 (q, J = 8.0, 6.9 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 18.0, 6.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 1.56 (s, 2H)。
步驟 3 ：在-78℃下向O-2 (7.95 g，16.99 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.0M THF，20.39 ml)，並攪拌30 min。逐滴添加苯基三氟甲磺醯亞胺(6.37 g，17.84 mmol)於THF (25 mL)中之溶液，且使反應物升溫至0℃並攪拌2.5 h，之後用H2 O淬滅。隨後將反應混合物分配於EtOAc與H2 O之間，收集水層且用EtOAc萃取。合併之有機層隨後用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到O-3 。
步驟 4 ：向O-3 (10.08 g，16.8 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中鼓入氬氣持續15 min。添加三乙基矽烷(2.8 ml，17.5 mmol)及二氯1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷(0.26 g，0.35 mmol)。將所得混合物進一步鼓泡10 min，且在65℃下加熱4 h。將反應物冷卻至室溫，且分配於EtOAc與H2 O之間。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到O-4 。
步驟 5 ：將500 mL 2頸燒瓶裝配至加料漏斗，真空乾燥，且用氬氣回填，隨後向其中裝入CH2 Cl2 (24 mL)並冷卻至0℃。添加二乙基鋅溶液(1 M己烷，5當量，85 mmol，85 mL)，接著添加CH2 Cl2 (10 mL)以沖洗加料漏斗。經30分鐘逐滴添加TFA (4.9當量，83.2 mmol，6.4 mL)於CH2 Cl2 (12 mL)中之溶液，接著添加CH2 Cl2 (5 mL)。將反應混合物再攪拌20分鐘，且隨後經20分鐘逐滴添加二碘甲烷(5當量，84.9 mmol，6.8 mL)於CH2 Cl2 (12 mL)中之溶液，接著添加CH2 Cl2 (5 mL)。將反應混合物再攪拌20分鐘，且隨後經20分鐘逐滴添加O-4 (1當量，17.0 mmol，7.67 g)於CH2 Cl2 (12 mL)中之溶液，接著添加CH2 Cl2 (5 mL)。隨後使反應混合物自0℃緩慢升溫至室溫，並攪拌62小時。反應混合物用飽和氯化銨淬滅，且萃取至CH2 Cl2 中。合併之有機層用半飽和碳酸氫鈉水溶液及半飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到依據1 H NMR之1.4:1非對映異構體混合物。藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到呈較低極性峰值之非對映異構體O-5 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 1H), 2.02 (td, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 1.52 (dt, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 14.2, 6.0 Hz, 1H), 1.28 (td, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 0.37 (q, J = 4.6 Hz, 1H)。
步驟 6 ：在氬氣下在烘箱乾燥之100 mL施蘭克燒瓶(Schlenk flask)中用甲醇鈉(1.5 g，27.8 mmol)處理O-5 (2.59 g，5.56 mmol)於無水MeOH (56 mL)中之溶液，密封，且在65℃下攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅且萃取至EtOAc中。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到O-6 。LCMS-ESI+ (m/z)：C21 H20 ClNO3 之[M+H]+ 計算值：370.1；實測值：370.2。
步驟 7 ：在0℃下向中間物 N (67.3 mg，0.43 mmol)於DCM (2.9 mL)中之經攪拌混合物中添加戴斯-馬丁高碘烷(238 mg，0.56 mmol)。將所得混合物自冷卻浴移除，並在室溫下攪拌1小時。將反應物冷卻至0℃，用DCM (20.0 mL)稀釋，且用1N硫代硫酸鈉與飽和碳酸氫鈉之1:1混合物(10.0 mL)淬滅，劇烈攪拌15分鐘。分離各層，且用DCM (10.0 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(10.0 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到O-7 。
步驟 8 ：將中間物O-6 (1.0 g，2.7 mmol)及粗產物O-7 (1.5當量，4.06 mmol)於DCE (11 mL)及乙酸(0.55 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。隨後將反應混合物冷卻至0℃，且用STAB (860 mg，4.06 mmol)分五部分經60分鐘進行處理，隨後使其升溫至室溫並攪拌隔夜。將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到O-8 。LCMS-ESI+ (m/z)：C30 H34 ClNO4 之[M+H]+ 計算值：508.2；實測值：508.3。
步驟 9 ：將中間物O-8 (1.27 g，2.5 mmol)於5/1/1之THF/MeOH/水(總共25 mL)中之溶液用氫氧化鋰(599 mg，25 mmol)處理，且加熱至60℃後保持隔夜。將反應混合物用1 N HCl淬滅且萃取至CH2 Cl2 中三次。合併之有機層用半飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到所要產物O-9 。LCMS-ESI+ (m/z)：C29 H32 ClNO4 之[M+H]+ 計算值：494.2；實測值：494.2。
中間物 O 之合成 ：使用O-9 及中間物 C ，以與中間物 I (方法1，步驟4至7)類似之方式合成中間物 O 。LCMS-ESI+ (m/z)：C33 H40 ClN3 O4 S之[M+H]+ 計算值：610.2；實測值：610.1。中間物 P
Figure 02_image188
使用L-1 代替中間物 C 且使用O-9 代替I-1-3 ，以與中間物 I (方法1，步驟4至7)類似之方式合成中間物 P 。中間物 Q
步驟 1 ：將(4-氯苯基)乙酸乙酯(5.0 g，25.17 mmol)溶解於CCl4 (100 mL)中。在室溫下向溶液中添加偶氮二異丁腈(124.0 mg，0.755 mmol)及N-溴丁二醯亞胺(5375.9 mg，30.20 mmol)。將混合物在80℃下加熱15 h。在冷卻至室溫之後，所得懸浮液經由矽藻土(3 g)過濾。濾液用鹽水(30 mL ×2)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。減壓移除溶劑，得到Q-1 ,其不經進一步純化。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 7.65 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 5.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 1.35 - 1.13 (m, 3H)。
步驟 2 ：將硫代乙醇酸(2.55 g，27.69 mmol)溶解於DMF (30 mL)中。在0℃下向溶液中添加DIPEA (6.51 g，27.69 mmol)及Q-1 (7.0 g，25.17 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h。向溶液中添加HCl (2 mL)、鹽水(30 mL)及EtOAc (100 mL)。分離各層，且有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(10%至50%至67% THF/己烷)純化，得到Q-2 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 2H), 3.38 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.31 - 1.13 (m, 3H)。
Figure 02_image190
步驟 3 ：將Q-2 (568.4 mg，1.969 mmol)溶解於DCM (4 mL)及DMF (0.1 mL)中。在室溫下向溶液中添加草醯氯(299.8 mg，2.36 mol)於DCM (1 mL)中之溶液，且將混合物攪拌1 h。減壓移除溶劑。向殘餘物中添加DCM (20 mL)並移除溶劑。在室溫下向殘餘物中添加DCM (5 mL)及AlCl3 (577.4 mg，4.33 mmol)，且將混合物攪拌1 h。向反應混合物中添加水(30 mL)及EtOAc (100 mL)。經由矽藻土(3 g)過濾雙相溶液。有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(10%至25% EtOAc/己烷)純化，得到Q-3 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 16.7, 1.2 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 4 ：將Q-3 (5.06 g，18.69 mmol)於EtOH (18 mL)及THF (9 mL)中之溶液冷卻至-40℃，且添加NaBH4 (1.06 g，28.04 mmol)。45 min之後，使反應物升至0℃。15 min之後，將反應物用水及鹽水淬滅，且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。過濾並移除溶劑，得到呈立體異構體混合物之Q-4 。
步驟 5 ：將InCl3 (6.20 g，28.04 mmol)添加至Q-4 (5.59 g，18.69 mmol)於DCE (200 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下加熱2 h。將混合物冷卻至0℃，添加水，且用DCM萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(4%至13% EtOAc/己烷)純化，得到Q-5 。
步驟 6 ：將Et3 SiH (20 mL，125 mmol)添加至Q-5 (3.20 g，12.56 mmol)於TFA (100 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下加熱2 h。混合物經減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析(4%至25% EtOAc/己烷)純化，得到Q-6 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 7.24 (m, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.14 (qd,J = 7.1, 1.5 Hz, 2H), 3.39 - 2.95 (m, 3H), 2.80-2.75 (m, 1H), 1.23 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C12 H13 ClO2 S之[M+H]+ 計算值：257.0；實測值：257.1。
步驟 7 ：在室溫下將Q-6 (767 mg，2.99 mmol)及三聚甲醛(179 mg，5.97 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液脫氣，且用氮氣沖洗。逐滴添加1.0N雙(三甲基矽基)胺基鋰於THF中之溶液(3.44 mL，3.44 mmol)。將反應物脫氣且用氮氣沖洗，並且在室溫下攪拌1.5小時。隨後將反應物用冰淬滅，添加水，攪拌反應物5 min，且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到Q-7 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 4H), 3.88 (dd, J = 11.2, 7.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 8 ：將Q-7 (7.72 g，26.9 mmol)於DCM (144 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加TEA (5.45 g，53.8 mmol)，接著添加三氟甲烷磺酸三乙基矽酯(8.5 DMAP 4 g，32.3 mmol)。添加之後，將混合物自冷卻浴移除且在室溫下攪拌3小時。反應物用DCM稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/己烷，乾裝載)純化，得到Q-8 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 4.24 - 4.05 (m, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 0.66 - 0.49 (m, 6H)。
步驟 9 ：將Q-8 (180 mg，0.45 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液冷卻至0℃，且逐滴添加含1.0N三乙基硼氫化鋰之THF (0.99 mL，0.99 mmol)。將所得混合物攪拌10 min。反應物用飽和氯化銨淬滅，且用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到Q-9 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 0.64 - 0.50 (m, 6H)。
步驟 10 ：將Q-9 (2.2 g，6.13 mmol)及4-氟-3-硝基-苯甲酸第三丁酯(2.22 g，9.2 mmol)於THF (35 mL)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰於THF中之1.0M溶液(7.35 mL，7.35 mmol)。將所得混合物攪拌1.5小時。將反應物用冰冷的飽和NH4 Cl水溶液淬滅，且用EtOAc稀釋。分離各層，且將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。在室溫下將殘餘物再溶解於DCM (150 mL)中，且用TFA (4.35 mL)於DCM (65 mL)中之溶液逐滴處理。將所得混合物在室溫下攪拌40 min。用飽和碳酸氫鈉將反應物鹼化至pH約7。分離各層，且有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到Q-10 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 1.59 (s, 9H)。
步驟 11 ：在室溫下向Q-10 (2.17 g，4.66 mmol)於DCM (31 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(2.97 g，6.99 mmol)。將所得混合物攪拌30 min。反應物用DCM稀釋，且添加1N硫代硫酸鈉及飽和碳酸氫鈉。將所得混合物劇烈攪拌30 min。分離各層且用DCM萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到Q-11 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 9.38 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 3H), 4.81 - 4.57 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 2H), 2.97 (dt, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
步驟 12 ：在45℃下將氯化錫(II) (6.13 g，32.33 mmol)添加至Q-11 (2.5 g，5.39 mmol)於EtOH (53 mL)中之溶液中後保持1 h。向反應混合物中添加EtOAc及鹽水(50 mL)。整個反應混合物經由矽藻土過濾。自濾液分離有機層，用鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。減壓移除溶劑。在室溫下將Na(OAc)3 BH (5710.7 mg，26.95 mmol)及AcOH (11 mL)添加至含殘餘物之CH2 Cl2 (44 mL)中，並攪拌30 min。向反應混合物中添加EtOAc及鹽水(50 mL)。整個反應混合物經由矽藻土過濾。自濾液分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(13-25% EtOAc/己烷)純化，得到立體異構體混合物。此等立體異構體藉由對掌性SFC儀器使用對掌性Pak IC分離，得到呈較低極性溶離液之Q-12 以及呈更高極性溶離液之Q-13 。LCMS-ESI+ (m/z)：C22 H23 ClNO3 S之[M+H]+ 計算值：416.1；實測值：416.1。
步驟 13 ：在室溫下向Q-13 (150.0 mg，0.36 mmol)及O-7 (66.4 mg，0.431 mmol)於DCE (1.44 mL)中之溶液中添加乙酸(0.087 mL，1.5 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。隨後將反應物冷卻至0℃，且分兩部分間隔10分鐘添加STAB (114 mg，0.54 mmol)。在攪拌20 min之後添加另外的STAB (38 mg，0.18 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物用冰淬滅，且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到Q-14 。LCMS-ESI+ (m/z)：C31 H38 ClNO4 S之[M+H]+ 計算值：556.2；實測值：555.9。
步驟 14 ：在室溫下將TFA (0.8 mL)添加至Q-14 (200 mg，0.36 mmol)於DCM (0.8 mL)中之溶液中，並攪拌1.5小時。將反應物濃縮，再溶解於DMF (1.2 mL)中，過濾，且藉由Gilson逆相製備型HPLC (20-100% ACN/H2O + 0.1% TFA，15 min)純化，得到Q-15 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 - 5.40 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 3.78 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 15.0, 4.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.42 (m, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C27 H30 ClNO4 S之[M+H]+ 計算值：500.1；實測值：500.0。
中間物 Q 之合成 ：使用Q-16 及中間物 C ，以與中間物 I (方法1，步驟4至7)類似之方式合成中間物 Q 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.0, 5.4, 2.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (dt, J = 14.4, 6.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 3H), 3.87 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.52 - 2.31 (m, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.90 (q, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 1.75 (tt, J = 17.3, 9.3 Hz, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C31 H38 ClN3 O4 S2 之[M+H]+ 計算值：616.2，實測值：616.0。中間物 R
Figure 02_image192
使用L-1 代替中間物 C 且使用Q-15 代替I-1-3 ，以與中間物 I (方法1步驟4至7)類似之方式製備中間物 R 。LCMS-ESI+ (m/z)：C30 H36 ClN3 O4 S2 之[M+H]+ 計算值：602.2；實測值：602.0。中間物 S 方法 1.
Figure 02_image194
步驟 1 ：在氮氣氛圍下向(R)-(6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲醇(WO 2016033486) (3.4 g，12.56 mmol)、6-氯-5-羥基吡啶甲酸甲酯(2.35 g，12.56 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加三苯膦(4.44 g，16.95 mmol)。在冰浴中在0℃下向經攪拌溶液中緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(3.2 mL，16.32 mmol)。使反應物升溫至室溫，且在60℃下加熱隔夜。將溶劑濃縮，且藉由急驟管柱層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到S-1-1 。LCMS-ESI+ (m/z)：C21 H23 Cl2 NO5 之[M+H]+ 計算值：440.1；實測值：439.8。
步驟 2 ：將水(0.05 mL)及三氟甲烷磺酸鉺(III) (1.06 g，1.72 mmol)添加至S-1-1 (3.8 g，8.63 mmol)於乙腈(47 mL)中之溶液中，且將反應物在90℃下攪拌隔夜。濃縮溶劑，且粗產物藉由急驟管柱層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到S-1-2 。LCMS-ESI+ (m/z)：C19 H17 Cl2 NO4 之[M+H]+ 計算值：434.0；實測值：393.8。
步驟 3 ：在250 mL密封試管中，向O-7 (3 g，19.4 mmol)中添加NH4 OAc於EtOH (96 mL)中之飽和溶液，且經超音波處理5 min以溶解。添加NaBH3 CN (4.89 g，77.82 mmol)，接著添加30% NH3 OH水溶液(48 mL)。將反應燒瓶密封且在90℃下攪拌24 h。將混合物冷卻至0℃，之後打開，且減壓濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (約250 mL)中，且添加2M NaOH (24 mL)，接著添加飽和Na2 CO3 (48 mL)。將混合物攪拌5 min，且分離各層。用EtOAc及DCM萃取水層，用鹽水洗滌DCM萃取物，且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到S-1-3 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.66 - 5.42 (m, 1H), 5.37 - 5.03 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.16 (d,J = 9.4 Hz, 4H), 2.72 (dd,J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.22 (p,J = 7.8 Hz, 1H), 2.02 (dp,J = 23.3, 8.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.44 (m, 2H)。
步驟 4 ：在Ar下向S-1-3 (2.46 g，9.51 mmol，60%純)中添加S-1-2 (2.5 g，6.34 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液，接著添加DIPEA (2.3 mL)，且在室溫下攪拌40 min。添加STAB (3.36 g，15.85 mmol)，接著添加AcOH (0.22 mL，3.8 mmol)，且混合物經超音波處理以使STAB溶解。添加5 mL DCM以將固體變為溶液，且將混合物在室溫下攪拌8 h。添加2 N NaOH (6 mL)，接著添加飽和Na2 CO3 (12 mL)，將混合物攪拌5 min，且隨後分配於DCM/水之間。用DCM萃取水層兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由急驟管柱層析(0-20% MeOH/DCM)純化，得到S-1-4 。LCMS-ESI+ (m/z)：C28 H34 Cl2 N2 O4 之[M+H]+ 計算值：533.1；實測值：533.2。
步驟 5 ：在微波小瓶中，將DIPEA (2 mL)添加至S-1-4 (740 mg，1.38 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中。將小瓶密封且在160℃下加熱4 h。濃縮溶劑，且殘餘物藉由急驟管柱層析(0-60% EtOAc/己烷)純化，得到S-1-5 。LCMS-ESI+ (m/z)：C28 H33 ClN2 O4 之[M+H]+ 計算值：497.2；實測值：497.1。
步驟 6 ：向S-1-5 (360 mg，0.72 mmol)中添加THF (20 mL)、MeOH (3 mL)，接著添加1N LiOH溶液(3 mL)。將此溶液在65℃下攪拌90 min。濃縮溶劑，且將殘餘物溶解於水(20 mL)中。藉由逐滴添加1.5 N HCl來酸化溶液以維持pH約2至3，並攪拌5 min。過濾沈澱之固體，用水洗滌且乾燥，得到S-1-6 。LCMS-ESI+ (m/z)：C27 H31 ClN2 O4 之[M+H]+ 計算值：483.2；實測值：483.3。
中間物 S 之合成 ：使用S-1-6 代替中間物 C ，以與中間物 I (方法1步驟4至7)類似之方式製備中間物 S 。LCMS-ESI+ (m/z)：C31 H39 ClN4 O4 S之[M+H]+ 計算值：599.2；實測值：599.1。方法 2.
Figure 02_image196
步驟 1 ：將第三丁基氯二甲基矽烷(2.98 g，19.7 mmol)添加至2-氯-6-(羥甲基)-3-吡啶酚(3.00 g，18.8 mmol)及咪唑(3.84 g，56.4 mmol)於DMF (54 mL)中之溶液中，且在20℃下攪拌36小時。將反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌三次，用鹽水洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0至25% EtOAc/己烷)純化，得到S-2-1 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C12 H20 ClNO2 Si之[M+H]+ 計算值：274.1；實測值：273.9。
步驟 2 ：在氮氣氛圍下向裝有S-2-1 (2.43 g，8.86 mmol)之玻璃圓底燒瓶中添加三苯膦(3.14 g，12.0 mmol)，隨後添加呈於THF (44 mL)中之溶液之(R)-(6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲醇(2.40 g，8.86 mmol)。將燒瓶冷卻至0℃，隨後添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.26 mL，11.5 mmol)，在添加期間觀測到顯著發熱。將反應物在20℃下攪拌30 min，隨後使其升溫至50℃並攪拌24小時。隨後將反應物真空濃縮，且藉由急驟管柱層析(0至20% EtOAc/己烷)純化，得到S-2-2 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 2.12 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C26 H37 Cl2 NO4 Si之[M+H]+ 計算值：526.2；實測值：525.9。
步驟 3 ：將水(0.4 mL)添加至S-2-2 (2.1 g，3.99 mmol)及三氟甲烷磺酸鉺(III) (123 mg，0.199 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中。將反應物在80℃下攪拌90 min，且使其冷卻至20℃。將反應物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮，且殘餘物藉由急驟管柱層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到S-2-3 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.61 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 4.73 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 1.96 (h, J = 6.6 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C24 H31 Cl2 NO3 Si之[M+H]+ 計算值：480.2；實測值：479.9。
步驟 4 ：將DIPEA (0.54 mL，3.00 mmol)添加至S-2-3 (720 mg，1.50 mmol)及S-1-3 (250 mg，1.62 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中，並在20℃下攪拌60 min。隨後添加STAB (780 mg，3.67 mmol)，接著添加乙酸(90 µL，1.5 mmol)，且將反應物在20℃下攪拌16小時。藉由逐滴添加2M氫氧化鈉水溶液(10 mL)、隨後逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液來淬滅反應物，直至水相之pH為10至11。用乙酸乙酯萃取所得混合物兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且殘餘物藉由急驟管柱層析(0至100% EtOAc/己烷)純化，得到S-2-4 。LCMS-ESI+ (m/z)：C33 H48 Cl2 N2 O3 Si之[M+H]+ 計算值：619.3；實測值：619.4。
步驟 5 ：將DIPEA (0.53 mL，2.94 mmol)添加至S-2-4 (365 mg，0.589 mmol)於N-甲基吡咯啶酮(11.3 mL)中之溶液中，且在180℃下加熱18小時。使反應物冷卻至20℃，且添加TBAF (於THF中之1 M溶液，1.2 mL，1.2 mmol)，並且將反應物攪拌1小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌兩次，隨後用水洗滌兩次，且用鹽水洗滌一次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且殘餘物藉由急驟管柱層析(0至25% EtOAc/己烷)純化，得到S-2-5 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.60 (ddd, J = 16.6, 11.0, 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.13 (ddd, J = 8.7, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 13.8, 8.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.94 (p, J = 2.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.39 (m, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C27 H33 ClN2 O3 之[M+H]+ 計算值：469.3；實測值：469.2。
步驟 6 ：將戴斯-馬丁高碘烷(191 mg，0.435 mmol)添加至S-2-5 (135 mg，0.290 mmol)於DCM (2.9 mL)中之溶液中，並在20℃下攪拌30 min。藉由添加1.0 M硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液來淬滅反應物。將所得兩相混合物劇烈攪拌5 min，分離各相，且用DCM萃取水相三次。合併之有機相用1.0 M硫代硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物洗滌，隨後用鹽水洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質溶解於第三丁醇(3.1 mL)中，且添加2-甲基-2-丁烯(0.65 mL，6.12 mmol)。逐滴添加亞氯酸鈉(83 mg，0.92 mmol)及磷酸二氫鈉(287 mg，1.84 mmol)於水(0.9 mL)中之溶液，且將反應物在20℃下攪拌30 min。用1 M硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應物，且藉由逐滴添加1 N HCl水溶液而將其酸化至pH 2至3。用乙酸乙酯萃取所得混合物四次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到S-1-6 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 16.6, 10.9, 8.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.2, 3.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.88 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.47 (q, J = 7.8, 6.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.2, 9.3 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.71 (m, 6H), 1.69 - 1.45 (m, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C27 H31 ClN2 O4 之[M+H]+ 計算值：483.2；實測值：483.1。
中間物 S 之合成 ：使用S-1-6 代替中間物 C ，以與中間物 I (方法1步驟4至7)類似之方式製備中間物 S 。中間物 T
Figure 02_image198
將3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(324 mg，2.08 mmol，2當量)及EDCI (400 mg，2.08 mmol，2當量)添加至中間物 I (620 mg，1.04 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加DMAP (253 mg，2.08 mmol，2當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，且殘餘物藉由Gilson逆相製備型HPLC (60-100% ACN/H2 O + 0.1% TFA)純化，得到中間物 T 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 6.92 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.20 - 6.05 (m, 1H), 5.63 (dd,J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.10 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.72 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09 (dd,J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.51 (d,J = 26.7 Hz, 2H), 2.24 (dd,J = 10.9, 6.0 Hz, 2H), 2.12 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.70 (m, 4H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.14 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H46 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：735.3；實測值：735.9。中間物 U
使用中間物 T 代替中間物 I ，以與中間物 M 相同之方式合成中間物 U 。藉由製備型逆相HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)進行最終純化，得到中間物 U 及U-1 (U-1 之立體化學試驗性地指定)。
U-1 (第一溶離非對映異構體，立體化學試驗性地指定)：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.5, 5.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 7H), 3.86 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.40 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.08 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 5H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H46 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：752.3；實測值：752.0。
Figure 02_image200
中間物 U (第二溶離非對映異構體)：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.72 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 15.5, 5.3 Hz, 1H), 5.83 (ddd,J = 15.5, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.05 (m, 7H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.41 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.43 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 1.15 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H46 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：752.3；實測值：751.9。中間物 V
Figure 02_image202
將中間物 U (200 mg，0.27 mmol)溶解於DMF (2.7 mL)中，且一次性添加氫化鈉(於油中之60%分散液，22 mg，0.53 mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌5 min，之後添加碘甲烷(76 mg，0.53 mmol，2當量)。隨後將反應物加熱至50℃，且藉由LCMS監測反應進程。在觀測到大量轉化(大約4:1之產物:起始物質)之後，將反應物冷卻至0℃並添加水(約5滴)。殘餘物隨後藉由Gilson逆相製備型HPLC (60-100% ACN/H2 O + 0.1% TFA)直接純化，得到中間物 V 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (dd,J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 5.83 (dd,J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.06 (m, 6H), 3.9 - 3.8 (m, 7H), 3.73 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 3.41 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.52 (br, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H48 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：766.3；實測值：766.0。中間物 W 方法 1.
Figure 02_image204
步驟 1 ：向(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]㗁氮呯-3,1'-萘]-7-甲酸(1.14 g，2.4 mmol)於DCM (100 mL)中之經攪拌溶液中添加I-2-2 (703 mg，2.55 mmol)、EDCI (756 mg，4.87 mmol)及DMAP (595 mg，4.87 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。隨後反應混合物用DCM稀釋，用1N HCl及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到W-1-1 。
步驟 2 ：向W-1-1 (1300 mg，1.83 mmol)於甲醇(50 mL)中之經攪拌溶液中添加水(5 mL)及K2 CO3 (899 mg，9.17 mmol)，並在60℃下攪拌24小時。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。有機相經硫酸鎂乾燥，且減壓移除溶劑，得到W-1-2 。
步驟 3 ：向W-1-2 (1.0 g，1.63 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(280 mg，1.79 mmol)、EDCI (507 mg，3.26 mmol)及DMAP (399 mg，3.26 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。隨後反應混合物用DCM稀釋，用1N HCl及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且殘餘物經由正相層析(0-10% DCM/MeOH)純化，得到W-1-3 。
步驟 4 ：將W-1-3 (1.0 g，1.33 mmol)、Hoveyda-Grubbs II (339 mg，0.40 mmol)及TFA (455 mg，3.99 mmol)於1,2-二氯乙烷(370 mL)中之經攪拌溶液用氬氣脫氣。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物，且經由逆相層析(0.1% TFA，70-95%乙腈/水)純化，得到中間物 W 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.48 (m, 2H), 2.45 - 2.21 (m, 5H), 1.46 (td, J = 14.8, 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 4H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 0.96 - 0.77 (m, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H44 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：722.3；實測值：722.3。方法 2.
Figure 02_image206
步驟 1 ：將W-1-2 (500 mg，0.817 mmol)及Hoveyda-Grubbs II (102 mg，0.163 mmol)於1,2-二氯乙烷(270 mL)中之經攪拌溶液用氬氣脫氣。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物，且經由逆相層析(0.1% TFA，70-95%乙腈/水)純化，得到W-2-1 (主要產物)與W-2-2 (次要產物)之混合物。LCMS-ESI+ (m/z)：C31 H38 ClN3 O4 S之[M+H]+ 計算值：584.2；實測值：584.1。
步驟 2 ：使用3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸及W-2-1 與W-2-2 之混合物，以與中間物 T 類似之方式合成中間物 W 及W-2-3 。實例 1
Figure 02_image208
將中間物 I (6 mg，0.010 mmol)與碳酸鉀(14 mg，10當量)、2-氟吡𠯤(1 mg，1當量)混合，且添加N-甲基吡咯啶酮(0.2 mL)。將反應混合物加熱至回流。起始物質完全消耗之後，殘餘物藉由Gilson逆相製備型HPLC (50-100% ACN/H2 O + 0.1% TFA)純化，得到實例 1 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.41 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.28 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (dt,J = 14.5, 6.7 Hz, 1H), 5.63 (dd,J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.25 (dd,J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 3H), 3.86 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 3.79 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.69 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.14 - 2.68 (m, 3H), 2.54 (dd,J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 1H), 2.12 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 6H), 1.44 (t,J = 12.2 Hz, 1H), 1.33 (d,J = 17.1 Hz, 2H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C36 H42 ClN5 O4 S之[M+H]+ 計算值：676.3；實測值：676.0。實例 2
Figure 02_image210
將中間物 I (13 mg，0.021 mmol)、2-氯嘧啶-5-甲腈(6.1 mg，0.044 mmol)及碳酸銫(14 mg，0.033 mmol)混合於1,4-二㗁烷(1.5 mL)中。將反應容器密封且加熱至105℃後保持隔夜。冷卻後，將反應混合物用i -PrOAc稀釋且用5% (v/v) AcOH水溶液洗滌。洗滌水溶液用i -PrOAc反萃取，且合併之有機物用H2 O洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(30%至50% EtOH/EtOAc)純化，得到實例 2 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.68 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 19.4, 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 6.17 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 5.67 - 5.42 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 14.9, 9.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.60 - 2.37 (m, 2H), 2.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.91 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.91 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+：C37 H42 ClN6 O4 S之[M+H]+ 計算值：701.3；實測值：701.1。實例 3
Figure 02_image212
使用中間物 I 及2-氯嘧啶，以與實例 1 類似之方式合成實例 3 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.66 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 7.77 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.04 (m, 4H), 6.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (dt,J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 5.59 (dd,J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.34 (dd,J = 14.6, 6.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.88 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 3.80 (dd,J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.69 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.85 (t,J = 0.9 Hz, 3H), 2.83 - 2.42 (m, 4H), 2.38 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 2.27 - 2.02 (m, 4H), 2.00 - 1.71 (m, 4H), 1.43 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 1.09 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C36 H42 ClN5 O4 S之[M+H]+ 計算值：676.3；實測值：676.0。實例 4
將中間物 I (10.0 mg，16.7 µmol)、4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(8.5 mg，50 µmol)及碳酸銫(27 mg，84 µmol)於1-甲基吡咯啶-2-酮(0.7 mL)中之劇烈攪拌混合物加熱至90℃。60 min之後，使反應混合物冷卻至室溫，添加三氟乙酸(100 µL)，且所得混合物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 4 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dq, J = 4.0, 1.9 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 8.1, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.1, 10.9 Hz, 1H), 2.94 - 1.27 (m, 16H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H44 ClN7 O4 S之[M+H]+ 計算值：730.3；實測值：730.1。
Figure 02_image214
實例 5
Figure 02_image216
使用中間物 I 及5-氯吡𠯤-2-甲腈，以與實例 1 類似之方式合成實例 5 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.63 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 3H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.03 (dd,J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 5.61 (dd,J = 15.1, 9.1 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 14.8, 6.3 Hz, 1H), 4.08 (d,J = 2.6 Hz, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.78 (dd,J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.68 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.57 - 2.07 (m, 7H), 2.01 - 1.70 (m, 8H), 1.45 (t,J = 12.5 Hz, 1H), 1.14 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H41 ClN6 O4 S之[M+H]+ 計算值：701.3；實測值：700.8。實例 6
使用中間物 I 及6-氯吡𠯤-2-甲腈，以與實例 1 類似之方式合成實例 6 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.46 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.98 (dd,J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.60 (dd,J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.48 (dd,J = 15.0, 6.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.86 (d,J = 15.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 3H), 3.27 (s, 4H), 3.21 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 3H), 2.59 - 2.04 (m, 6H), 2.01 - 1.68 (m, 4H), 1.45 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 1.24 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H41 ClN6 O4 S之[M+H]+ 計算值：701.3；實測值：700.8。
Figure 02_image218
實例 7
Figure 02_image220
將中間物 I (11 mg，0.018 mmol)、4-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶(4.6 mg，0.028 mmol)、碳酸銫(12 mg，0.037 mmol)及Xantphos Pd G3 (3.5 mg，0.0037 mmol)混合於PhMe (1 mL)中。向懸浮液中鼓入N2 持續10 min，隨後將反應容器密封且加熱至100℃後保持隔夜。冷卻後，將反應混合物用i -PrOAc稀釋且用飽和NH4 Cl水溶液洗滌。洗滌水溶液用i -PrOAc反萃取，且合併之有機物用H2 O洗滌2×，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(5% EtOAc/己烷至5% MeOH/EtOAc至30% MeOH/EtOAc)純化。所得分離物藉由二氧化矽管柱層析(20% EtOAc/己烷至100% EtOAc至10%丙酮/EtOAc至30%丙酮/EtOAc)再純化，得到實例 7 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 11.85 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.05 (m, 6H), 6.88 (dd, J = 28.4, 7.7 Hz, 2H), 6.23 - 5.94 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.10 - 3.93 (m, 3H), 3.86 - 3.60 (m, 4H), 3.34 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.20 - 2.99 (m, 1H), 2.79 (qd, J = 16.8, 10.3 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 28.7 Hz, 4H), 1.94 - 1.57 (m, 5H), 1.25 - 1.19 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN6 O4 S之[M+H]+ 計算值：729.3；實測值：729.3。實例 8
Figure 02_image222
使用4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶代替4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，以與實例 4 類似之方式合成實例 8 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.65 (m, 4H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.98 - 1.22 (m, 16H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H44 ClN7 O4 S之[M+H]+ 計算值：730.3；實測值：730.1。實例 9
Figure 02_image224
將中間物 I (50.0 mg，83.6 µmol)、4,6-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(22.1 mg，109 µmol)及碳酸銫(81.7 mg，251 µmol)於乙腈(2.0 mL)及四氫呋喃(0.4 mL)中之劇烈攪拌混合物加熱至95℃。75 min後，使反應混合物冷卻至室溫，添加三氟乙酸(100 µL)，且經由矽藻土墊過濾所得混合物。用丙酮(10 mL)萃取濾餅，且減壓濃縮合併之濾液。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 9 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.60 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.17 (dt, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.34 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.4, 10.0 Hz, 1H), 2.87 - 1.22 (m, 16H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H43 Cl2 N7 O4 S之[M+H]+ 計算值：764.3；實測值：764.1。實例 10
Figure 02_image226
在室溫下經由注射器向實例 9 (4.00 mg，5.23 µmol)於甲醇(1.0 mL)中之經攪拌溶液中添加甲醇鈉溶液(25重量%於甲醇中，600 µL，2.62 mmol)。17 min後，將所得混合物加熱至50℃。130 min後，使所得混合物冷卻至室溫。添加三氟乙酸(250 µL)，且所得混合物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 10 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 14.5, 6.8 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.11 - 3.58 (m, 6H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.89 - 1.25 (m, 16H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN7 O5 S之[M+H]+ 計算值：760.3；實測值：760.2。實例 11
Figure 02_image228
在室溫下將氰化鈉(5.1 mg，110 µmol)添加至實例 9 (4.00 mg，5.23 µmol)於二甲亞碸(1.0 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物加熱至100℃。115 min後，將所得混合物加熱至160℃。40 min後，添加水(0.1 mL)，且將所得混合物加熱至180℃。110 min後，使所得混合物冷卻至室溫，且藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 11 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.59 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.6 Hz, 1H), 3.01 - 1.37 (m, 16H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H44 ClN7 O5 S之[M+Na]+計算值：768.3；實測值：768.1。實例 12
Figure 02_image230
將實例 9 (6.60 mg，8.63 µmol)、四甲基錫烷(23.9 µL，173 µmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (3 mg，4 µmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之經攪拌混合物加熱至110℃。100 min後，使所得混合物冷卻至室溫。添加三氟乙酸(100 µL)，且所得混合物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 12 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.62 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 3.87 (dd, J = 15.0, 2.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.40 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.89 - 1.35 (m, 16H), 2.60 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN7 O4 S之[M+H]+ 計算值：744.3；實測值：744.2。實例 13
Figure 02_image232
將中間物 I (7.0 mg，12 µmol)、碳酸銫(19.1 mg，58.5 µmol)、3-溴嗒𠯤(5.6 mg，35 µmol)及甲烷磺酸[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)甲烷磺酸鹽(1.5 mg，1.8 µmol)於1,4-二㗁烷(0.7 mL)中之劇烈攪拌混合物加熱至130℃。1天後，將所得混合物冷卻至室溫，且藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 13 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.36 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 (dt, J = 14.7, 7.1 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.60 (m, 4H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.99 - 1.37 (m, 16H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C36 H42 ClN5 O4 S之[M+H]+ 計算值：676.3；實測值：676.1。實例 14
Figure 02_image234
步驟 1 ：在室溫下經由注射器經5 min向4-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(308 mg，1.99 mmol)、2-甲氧基乙醇(188 µL，2.39 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(509 µL，2.59 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之劇烈攪拌混合物中添加三甲膦溶液(1.0 M於四氫呋喃中，2.59 mL，2.6 mmol)。35 min後，添加矽膠(12 g)，且減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到14-1 。
步驟 2 ：使用14-1 ，以與實例 4 類似之方式合成實例 14 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 - 6.75 (m, 6H), 6.41 - 6.02 (m, 1H), 5.75 - 5.47 (m, 1H), 4.88 - 3.17 (m, 18H), 3.12 - 0.97 (m, 19H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H48 ClN7 O5 S之[M+H]+ 計算值：774.3；實測值：774.2。實例 15
Figure 02_image236
使用4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶，以與實例 4 類似之方式製備實例 15 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 (dt, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 14.3, 7.7 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.0, 9.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 3H), 1.93 - 1.69 (m, 5H), 1.33 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H45 ClN6 O4 S之[M+H]+ 計算值：729.3；實測值：728.0。實例 16
Figure 02_image238
使用4-氯-7-甲基-吡咯并[2,3-d]嘧啶，以與實例 4 類似之方式製備實例 16 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.4, 6.0, 2.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 - 6.02 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 14.8, 5.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.62 - 2.44 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 20.3, 11.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 4H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H43 Cl2 N7 O4 S之[M+H]+ 計算值：764.3，實測值：764.0。實例 17
Figure 02_image240
步驟 1 ：在室溫下經由注射器經1 min向4,7-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤(60.0 mg，296 µmol)於甲醇(1.0 mL)及四氫呋喃(3.0 mL)中之經攪拌溶液中添加甲醇鈉溶液(25重量%於甲醇中，67.6 µL，296 µmol)。30 min後，使所得混合物升溫至50℃。32 min後，經由注射器添加甲醇鈉溶液(25重量%於甲醇中，67.6 µL，296 µmol)。30 min後，將所得混合物冷卻至室溫。添加矽膠(12 g)，且減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至1%甲醇/二氯甲烷)純化，得到17-1 與17-2 之1:1混合物(區位異構體試驗性地指定)。
步驟 2 ：使中間物 I (30.0 mg，50.2 µmol)、17-2與17-3之1:1混合物(25.5 mg，125 µmol)、碳酸鉀(69.3 mg，502 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (11.5 mg，12.5 µmol)及5-(二-第三丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']聯吡唑(25.4 mg，50.2 µmol)於1,4-二㗁烷中之劇烈攪拌混合物升溫至90℃。15 min後，使所得混合物升溫至130℃。165 min後，將所得混合物冷卻至室溫，且藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 17 (區位異構體試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.9, 8.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.87 - 1.41 (m, 16H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN7 O5 S之[M+H]+ 計算值：760.3；實測值：760.2。實例 18
Figure 02_image242
在微波反應器中將實例 9 (3.0 mg，3.9 µmol)與甲胺溶液(9.8 M於甲醇中，1.0 mL，9.8 mmol)之混合物加熱至100℃。30 min後，使所得混合物冷卻至室溫，且隨後在微波反應器中將其加熱至115℃。2.5 h後，使所得混合物冷卻至室溫，且藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 18 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.30 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 3H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 3.04 - 1.38 (m, 16H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H47 ClN8 O4 S之[M+H]+ 計算值：759.3；實測值：759.3。實例 19
Figure 02_image244
在微波反應器中將實例 9 (3.0 mg，3.9 µmol)與二甲胺溶液(2.0 M於甲醇中，1.5 mL，3.0 mmol)之混合物加熱至120℃。120 min後，使所得混合物冷卻至室溫，且藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 19 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37 - 6.21 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.26 (s, 6H), 3.18 (dd, J = 15.2, 11.1 Hz, 1H), 2.97 - 1.38 (m, 16H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H49 ClN8 O4 S之[M+H]+ 計算值：773.3；實測值：773.3。實例 20
Figure 02_image246
將實例 9 (3.0 mg，3.9 µmol)及2-(N-嗎啉基)乙-1-胺(257 µL，1.96 mmol)於二甲亞碸(250 µL)中之經攪拌混合物加熱至130℃。180 min後，使所得混合物冷卻至室溫。添加三氟乙酸(200 µL)，且所得混合物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 20 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 4.23 - 3.32 (m, 22H), 3.23 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 1.23 (m, 16H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H56 ClN9 O5 S之[M+H]+ 計算值：858.4；實測值：858.4。實例 21
Figure 02_image248
使用中間物 I 及4-氯-7-甲氧基喹唑啉，以與實例 1 類似之方式合成實例 21 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.38 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 4H), 6.87 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 1H), 5.62 (dd,J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.69 (d,J = 14.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 2.63 (m, 2H), 2.53 - 2.04 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.45 (t,J = 13.8 Hz, 1H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H46 ClN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：756.3；實測值：756.3。實例 22
Figure 02_image250
步驟 1 ：將4-氯-2-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯(300 mg，1.38 mmol)、甲脒鹽酸鹽(298 mg，3.70 mmol)及三乙胺(965 µL，6.92 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(7.0 mL)中之經攪拌混合物加熱至80℃。45 min後，添加鹽水(15 mL)、冰(15 g)、磷酸(679 mg)及水(10 mL)之混合物，且攪動所得混合物直至所有冰融化。過濾所得混合物，且將濾餅用水(15 mL)洗滌且減壓乾燥，得到22-1 。
步驟 2 ：將22-1 (100 mg，561 µmol)及磷醯氯(2.30 mL，24.7 mmol)之經攪拌混合物加熱至110℃。70 min後，將所得混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。向殘餘物中依序添加乙酸乙酯(75 mL)、四氫呋喃(20 mL)、二氯甲烷(10 mL)、冰(50 g)及鹽水(25 mL)，且攪拌所得兩相混合物。分離各層，且將有機層用水與鹽水之混合物(1:1 v:v，50 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到22-2 。
步驟 3 ：使用22-2 、碳酸鉀、N ,N -二甲基甲醯胺及中間物 I ，以與實例 4 類似之方式合成實例 22 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.16 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (dt, J = 15.7, 7.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.7, 8.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.62 (m, 3H), 3.53 - 3.10 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.05 - 1.27 (m, 16H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H44 ClN7 O5 S之[M+H]+ 計算值：758.3；實測值：758.2。實例 23
Figure 02_image252
步驟 1 ：向20-mL玻璃微波小瓶中添加3-溴-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(250 mg，1當量)，隨後添加(9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤二鹽酸鹽(462 mg，2當量)，隨後添加RuPhos Pd G3預催化劑(80 mg，0.1當量)，隨後添加碳酸銫(2.5 g，7當量)，隨後添加1,4-二㗁烷(5 mL)。藉由劇烈攪拌同時鼓泡通過氮氣5 min而使所得懸浮液脫氣。隨後在氮氣氛圍下將小瓶密封，且在金屬加熱套中在100℃下攪拌18小時。將小瓶自加熱套移除，且使其冷卻至20℃。反應物用水稀釋，隨後用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，且真空濃縮至殘餘物。將殘餘物再溶解於二氯甲烷中，且藉由急驟管柱層析(矽膠，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到23-1 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.23 (dq, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 2.87 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.26 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C14 H22 N4 O3 之[M+H]+ 計算值：295.2；實測值：295.1。
步驟 2 ：向裝有23-1 (107 mg，1當量)的有螺旋蓋的玻璃小瓶中添加THF (3.5 mL)，隨後添加含氫氧化鈉之水(2 M，3.6 mL，20當量)，隨後添加乙醇(1 mL)。在環境氛圍下將小瓶密封，且在金屬加熱套中在80℃下劇烈攪拌5小時。過濾反應物以移除不可溶的固體，用乙醇沖洗。隨後逐滴添加1 N HCl水溶液直至pH紙測得pH約2。將所得溶液濃縮且真空乾燥隔夜，得到23-2 ，其不經進一步純化即以粗產物形式進行至下一步驟。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.00 (s, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 4H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.37 (m, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 13.5, 10.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C12 H18 N4 O3 之[M+H]+ 計算值：267.1；實測值：267.1。
步驟 3 ：使用23-2 及中間物 I ，以與中間物 T 類似之方式合成實例 23 。1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.44 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.08 (dt, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.82 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 3.53 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 3H), 2.87 - 2.64 (m, 3H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.10 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 36.9, 19.6, 9.0 Hz, 6H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H56 ClN7 O6 S之[M+H]+ 計算值：846.4；實測值：846.5。實例 24
Figure 02_image254
使用1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤代替(9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤二鹽酸鹽，以與實例 23 類似之方式合成實例 24 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.40 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 2H), 4.82 - 4.68 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.61 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.54 - 3.29 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.21 - 2.90 (m, 4H), 2.85 - 2.60 (m, 3H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.23 (dt, J = 14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.62 (m, 6H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H56 ClN7 O6 S之[M+H]+ 計算值：846.4；實測值：846.4。實例 25
Figure 02_image256
使用中間物 K 及4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，以與實例 4 類似之方式合成實例 25 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 - 6.06 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.19 - 3.62 (m, 6H), 3.48 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.14 - 1.26 (m, 15H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN7 O4 S之[M+H]+ 計算值：744.3；實測值：744.2。實例 26
Figure 02_image258
使用中間物 L 及4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，以與實例 4 類似之方式合成實例 26 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 - 5.85 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.78 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 14.2, 10.3, 4.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.49 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 1.61 (m, 16H), 1.54 - 1.39 (m, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H42 ClN7 O4 S之[M+H]+ 計算值：716.3；實測值：716.1。實例 27
Figure 02_image260
使用I-3-1 (10:1之E :Z 烯烴異構體混合物)及4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，以與實例 4 類似之方式合成實例 27 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 (td, J = 10.8, 3.9 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.17 - 3.75 (m, 4H), 3.58 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.11 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.97 - 1.59 (m, 15H), 1.50 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H44 ClN7 O4 S之[M+H]+ 計算值：730.3；實測值：730.1。實例 28
Figure 02_image262
步驟 1 ：在室溫下將中間物 I (30.0 mg，50.2 µmol)及氧化鉑(IV) (5.7 mg，25.1 µmol)於乙醇(1.5 mL)中之劇烈攪拌混合物置放於氫氣氛圍(氣球)下。220 min後，經由矽藻土過濾所得混合物且減壓濃縮，得到28-1 ，其不經進一步純化即進行至下一步。
步驟 2 ：在室溫下將2-第三丁基亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二氮雜磷雜苯(聚合物結合，200至400目，2.0至2.5 mmol/g負載，1%交聯，90.9 mg，180至230 µmol)添加至28-1 (20.0 mg，33.3 µmol)於二甲亞碸(1.0 mL)中之劇烈攪拌溶液中。1 min後，添加4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(22.5 mg，133 µmol)，且使所得混合物升溫至110℃。60 min後，添加三氟乙酸(200 µL)及甲醇(1 mL)。過濾所得混合物，且藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 28 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.60 (m, 3H), 3.42 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 15.0, 9.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 3.01 - 1.28 (m, 20H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H46 ClN7 O4 S之[M+H]+ 計算值：732.3；實測值：732.2。實例 29
Figure 02_image264
在微波反應器中將W-2-1 (30.0 mg，51.4 µmol)、4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(8.7 mg，51 µmol)及碳酸銫(100 mg，308 µmol)於二甲亞碸(0.4 mL)中之混合物加熱至120℃。45 min後，使所得混合物冷卻至室溫。添加更多4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(8.7 mg，51 µmol)，且在微波反應器中將所得混合物加熱至120℃。75 min後，使所得混合物冷卻至室溫。添加三氟乙酸(100 µL)，且所得混合物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 29 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 - 6.12 (m, 1H), 5.84 (dd, J = 15.6, 6.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 2H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.94 - 1.37 (m, 16H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H42 ClN7 O4 S之[M+H]+ 計算值：716.3；實測值：716.2。實例 30
Figure 02_image266
將W-2-1 (40.0 mg，68.5 µmol)、碳酸銫(134 mg，411 µmol)及4,6-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(14.6 mg，71.9 µmol)於二甲亞碸(1.0 mL)中之劇烈攪拌混合物加熱至120℃。60 min後，使所得混合物冷卻至室溫，且藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 30 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.56 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 15.4, 7.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.14 - 3.95 (m, 3H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 15.1, 10.6 Hz, 1H), 2.86 - 1.39 (m, 16H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H41 Cl2 N7 O4 S之[M+H]+ 計算值：750.2；實測值：750.2。實例 31
Figure 02_image268
將實例 30 (9.0 mg，12 µmol)、疊氮化鈉(25.0 mg，385 µmol)及乙酸(2.1 µL，36 µmol)於二甲亞碸(0.7 mL)中之經攪拌混合物加熱至120℃。120 min後，使所得混合物冷卻至室溫，且藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 31 (依據1 H NMR之7:3異構體混合物)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.62 (s, 0.7H), 8.56 (s, 0.3H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 0.3H), 7.16 - 7.11 (m, 0.7H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 6.24 - 6.05 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 4.32 - 3.81 (m, 5H), 4.25 (s, 2.1H), 4.16 (s, 0.9 H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 1H), 2.90 - 1.36 (m, 16H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 2.1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H41 ClN10 O4 S之[M+H]+ 計算值：757.3；實測值：757.3。實例 32
Figure 02_image270
在室溫下將氯化錫(II) (25.0 mg，132 µmol)添加至實例 31 (5.0 mg，6.6 µmol)於DCM (0.5 mL)及甲醇(0.1 mL)中之劇烈攪拌溶液中。25 min後，濃縮所得混合物，且殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 32 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.30 - 6.17 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.0, 3.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 2.90 - 1.55 (m, 15H), 1.46 (s, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H43 ClN8 O4 S之[M+H]+ 計算值：731.3；實測值：731.3。實例 33
Figure 02_image272
在微波反應器中將實例 30 (5.0 mg，6.7 µmol)及嗎啉(600 µL，6.86 mmol)於甲醇(0.6 mL)中之經攪拌混合物加熱至120℃。30 min後，使所得混合物冷卻至室溫，且藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 33 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.34 - 8.26 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 14.3, 6.4 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.56 (m, 10H), 3.49 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.1, 11.1 Hz, 1H), 2.97 - 1.65 (m, 15H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H49 ClN8 O5 S之[M+H]+ 計算值：801.3；實測值：801.3。實例 34
Figure 02_image274
步驟 1 ：在室溫下經由注射器向(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-羥基烯丙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯并[b][1,4]㗁氮呯-3,1'-萘]-7-甲酸(500 mg，1.07 mmol)及吡啶(345 µL，4.27 mmol)於四氫呋喃(8.0 mL)中之經攪拌混合物中添加乙酸酐(505 µL，5.34 mmol)。1 h後，將所得混合物加熱至60℃。攪拌隔夜後，將所得混合物減壓濃縮，再溶解於二氯甲烷中，且減壓濃縮。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(8.0 mL)中，且將所得混合物冷卻至0℃並攪拌。經由注射器添加亞硫醯氯(2.0 mL，27 mmol)，且使所得混合物升溫至室溫。2 h後，將所得混合物冷卻至0℃，且添加水。2 h後，將水層用水稀釋且用二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到34-1 。
步驟 2 ：以與I-2-2 類似之方式，由中間物 B 製備34-2 。在室溫下向34-1 (200 mg，392 µmol)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液中依序添加呈固體形式之DMAP (96.0 mg，784 µmol)、3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N ,N -二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(122 mg，784 µmol)及34-2 (112 mg，412 µmol)。4 h後，將有機層依序用水、1 M鹽酸水溶液(兩次)、水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到34-3 。
步驟 3 ：在室溫下向34-3 (250 mg，327 µmol)於甲醇(5.0 mL)及水(0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加呈固體形式之碳酸鉀(321 mg，3.27 mmol)，且將所得混合物加熱至60℃。攪拌隔夜後，減壓濃縮所得混合物，且用二氯甲烷萃取殘餘物。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到34-4 。
步驟 4 ：在室溫下向34-4 (400 mg，639 µmol)、N ,N -二異丙基乙胺(178 µL，1.28 mmol)及DMAP (39.0 mg，319 µmol)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌混合物中添加呈固體形式之二碳酸二第三丁酯(139 mg，639 µmol)。135 min後，添加乙酸乙酯(100 mL)，且將有機層依序用檸檬酸水溶液(2% w/v，80 mL)及水與鹽水之混合物(2:1 v:v，80 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至45%乙酸乙酯/己烷)純化，得到34-5 。
步驟 5 ：在室溫下向34-5 (460 mg，633 µmol)於1,2-二氯乙烷(300 mL)中之經攪拌溶液中鼓入氬氣流。20 min後，添加呈固體形式之(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕(119 mg，190 µmol)，且將所得混合物加熱至75℃。15.75 h後，使所得混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至100%二氯甲烷/己烷，隨後0至100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到34-6 。
步驟 6 ：使用34-6 代替W-2-1 ，以與實例 29 類似之方式合成實例 34 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.10 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 - 5.88 (m, 2H), 4.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.15 - 3.28 (m, 6H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.06 - 1.40 (m, 16H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H44 ClN7 O4 S之[M+H]+ 計算值：730.3；實測值：730.1。實例 35 及實例 36
Figure 02_image276
步驟 1 ：在0℃下將3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N ,N -二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(1.41 g，7.35 mmol)添加至中間物D (1.63 g，5.25 mmol)、3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-甲酸(984 mg，6.30 mmol)及DMAP (321 mg，2.63 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之經攪拌混合物中，且使所得混合物升溫至室溫。15 h後，依序添加乙酸乙酯及檸檬酸水溶液。將有機層依序用鹽水及水與鹽水之混合物(1:1 v:v)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於第三丁醇(8.5 mL)、四氫呋喃(2.8 mL)及水(2.8 mL)中，且在室溫下攪拌。依序添加4-甲基嗎啉(577 µL，5.25 mmol)、4-甲基嗎啉-4-氧化物(923 mg，7.88 mmol)、DMAP (128 mg，1.05 mmol)及四氧化鋨溶液(2.5重量%於第三丁醇中，1.66 mL，130 µmol)，且使所得混合物升溫至80℃。60 min後，將所得混合物冷卻至室溫，添加亞硫酸鈉(662 mg，5.25 mmol)，且劇烈攪拌所得混合物。5 min後，添加乙酸乙酯，且經由矽藻土過濾所得混合物。向濾液中依序添加檸檬酸水溶液(9.3重量%)及鹽水，攪拌所得兩相混合物，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層用水與鹽水之混合物(1:1 v:v)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(20 mL)中，且將所得溶液劇烈攪拌並冷卻至0℃。經由注射器經1 min添加過碘酸鈉(1.35 g，6.30 mmol)於水(7.0 mL)中之溶液，且使所得混合物升溫至室溫。26 min後，依序添加檸檬酸水溶液(2重量%)及乙酸乙酯，且有機層依序用鹽水及水與鹽水之混合物(1:1 v:v)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(24 mL)中，添加碳酸鉀(2.90 g，21.0 mmol)，且將所得混合物劇烈攪拌並冷卻至0℃。經由注射器經1 min添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(946 µL，6.30 mmol)，且使所得混合物升溫至室溫。15 min後，使所得混合物升溫至50℃，且添加碳酸銫(3.42 g，10.5 mmol)。使所得混合物升溫至55℃。5 min後，將所得混合物冷卻至室溫，且依序添加檸檬酸水溶液(27重量%)及乙酸乙酯。有機層依序用鹽水及水與鹽水之混合物(1:1 v:v)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到35-1 。
步驟 2 ：在−20℃下經由注射器向35-1 (366 mg，821 µmol)於四氫呋喃(5.0 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂氯化鋰錯合物溶液(1.0 M於四氫呋喃/甲苯中，1.97 mL，1.97 mmol)。30 min後，在0℃下經由注射器將所得混合物轉移至中間物J (190 mg，419 µmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之經攪拌溶液中。36 min後，依序添加檸檬酸水溶液(6重量%)及乙酸乙酯。有機層依序用鹽水、水與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(10:1 v:v)及檸檬酸水溶液(2重量%)與鹽水之混合物(1:1 v:v)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到35-2 。
步驟 3 ：在室溫下經由注射器經1 min向35-2 (377 mg，419 µmol)及甲醇(85 µL，2.1 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之經攪拌混合物中添加三氟乙酸(6.0 mL)。60 min後，依序添加氫氧化鈉水溶液(2.0 M)、檸檬酸及鹽水，且用二氯甲烷萃取水層。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到35-3 。
步驟 4 ：在室溫下經由注射器向35-3 (146 mg，194 µL)於四氫呋喃(0.5 mL)及甲醇(0.2 mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2.13 M，300 µL，640 µmol)，且使所得混合物升溫至50℃。37 min後，將所得混合物冷卻至室溫，且依序添加磷酸水溶液(1重量%)及乙酸乙酯。有機層用鹽水及水與鹽水之混合物(1:1 v:v)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(9.0 mL)中，且在35℃下經由注射泵經77 min將所得混合物添加至EDCI (50.1 mg，261 µmol)及DMAP (118 mg，968 µmol)於二氯甲烷(20 mL)中之劇烈攪拌混合物中。45 min後，減壓濃縮所得混合物，且殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 35 (逆相HPLC之較快溶離非對映異構體[丙炔醇立體中心之立體化學試驗性地指定])及實例 36 (逆相HPLC之較慢溶離非對映異構體[丙炔醇立體中心之立體化學試驗性地指定])。
實例 35 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.50 - 3.55 (m, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.48 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.03 - 1.25 (m, 16H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H42 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：720.3；實測值：720.1。
實例 36 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H, 4.49 - 2.97 (m, 14H), 2.97 - 1.17 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H42 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：720.3；實測值：720.1。實例 37
在−40℃下經由注射器經1 min向實例 35 (7.0 mg，9.7 µmol)及碘甲烷(12 µL，190 µmol)於四氫呋喃(0.5 mL)中之經攪拌混合物中添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀溶液(1.0 M於四氫呋喃中，97 µL，97 µmol)。5 min後，使所得混合物升溫至室溫。15 min後，添加乙酸(8 µL)，且將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 37 (丙炔醚立體中心之立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.36 - 3.44 (m, 6H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.02 - 1.54 (m, 15H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.16 (s, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H44 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：734.3；實測值：734.1。
Figure 02_image278
實例 38
Figure 02_image280
使用實例 36 代替實例 35 ，以與實例 37 類似之方式合成實例 38 (丙炔醚立體中心之立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.30 - 3.30 (m, 7H), 4.08 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 1.35 (m, 16H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H44 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：734.3；實測值：734.2。實例 39
Figure 02_image282
在0℃下向中間物 W (26.0 mg，36.0 µmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中之經攪拌溶液中添加三苯基矽基過錸酸鹽(5.3 mg，10 µmol)。68 min後，使所得混合物升溫至室溫。15 min後，依序添加三乙胺(0.1 mL)及甲醇(2.0 mL)，且減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 39 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.79 - 5.63 (m, 2H), 4.21 - 3.55 (m, 6H), 4.14 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.32 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 2.88 - 1.30 (m, 16H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H44 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：722.3；實測值：722.2。實例 40
Figure 02_image284
步驟 1 ：將I-1-2 (605 mg，1.2 mmol)在60℃下在2N NaOH水溶液(10 mL)及MeOH (29 mL)中攪拌隔夜。冷卻後，將混合物用HCl酸化並濃縮。所得固體用DCM處理且過濾。濃縮濾液，且在0℃下將其再溶解於DCM (21 mL)中。添加亞硫醯氯(5.35 mL，7.4 mmol)，且使所得混合物升至室溫，並攪拌2 h。濃縮反應物，得到40-1 ，其不經進一步純化即接著使用。
步驟 2 ：以與A-2 類似之方式，由(R)-庚-6-烯-3-磺醯胺製備40-2 。向40-1 (600 mg，1.2 mmol)於乙腈(12 mL)中之經攪拌溶液中添加嗒𠯤(0.1 mL，1.3 mmol)，接著添加含40-2 (383 mg，1.3 mmol)之乙腈(2.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物分配於水與DCM之間。有機層經硫酸鎂乾燥，且濃縮，得到40-3 ，其不經進一步純化即接著使用。
步驟 3 ：將40-3 (700 mg，1.09 mmol)、三乙胺(0.2 mL，1.31 mmol)、DMAP (13.3 mg，0.11 mmol)及二碳酸二第三丁酯(334 mg，1.53 mmol)於DCM (14 mL)中之溶液在室溫下攪拌20 min。反應物用水、1N HCl及飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，且濃縮，得到40-4 ，其不經進一步純化即接著使用。
步驟 4 ：使用40-4 代替I-1-6 ，以與中間物 I (方法1，步驟7)類似之方式製備40-5 ，且以非對映異構體混合物之形式分離。
步驟 5 ：使用2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)乙酸及40-5 且添加三乙胺，以與中間物 T 類似之方式合成實例 40 。其作為兩種溶離非對映異構體中之較早溶離非對映異構體經分離，且立體化學試驗性地指定。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.75 (td, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.11 - 3.92 (m, 5H), 3.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.8, 8.7, 4.1 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 5H), 2.96 - 2.64 (m, 3H), 2.39 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 2.19 - 1.58 (m, 15H), 1.42 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H52 ClN3 O7 S之[M+H]+ 計算值：754.3；實測值：754.2。實例 41
Figure 02_image286
41-1 之合成 ：使用中間物 F 代替中間物 C ，以與I-1-5 類似之方式製備41-1 。
實例 41 之合成 ：使用41-1 代替W-1-2 ，以與中間物 W (方法1，步驟3至4)類似之方式合成實例 41 (硫處之絕對立體化學試驗性地指定為所繪製)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.89 - 7.66 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 - 6.02 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 27.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 10.3 Hz, 5H), 3.87 - 3.64 (m, 5H), 3.30 (s, 4H), 3.03 (dd, J = 15.0, 10.3 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.55 - 2.29 (m, 3H), 2.25 - 1.54 (m, 13H), 1.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H48 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：750.3；實測值：750.5。實例 42
Figure 02_image288
42-1 之合成 ：使用中間物 G 代替中間物 C ，以與中間物 I ( 方法 1) 類似之方式製備42-1 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.0, 11.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.46 (dq, J = 20.6, 10.6, 9.1 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.74 (dq, J = 33.7, 9.2, 8.8 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (q, J = 13.3, 12.9 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C33 H42 ClN3 O4 S之[M+H]+ 計算值：612.3；實測值：612.5。
實例 42 之合成 ：將4-二甲胺基吡啶(10 mg，82 µmol)、碳酸二苯酯(28 mg，131 µmol)及42-1 (10 mg，16 µmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液在40℃下加熱隔夜。添加三乙胺(0.05 mL，359 µmol)及環丙胺(38.7 mg，678 µmol)，且將反應物在40℃下攪拌1小時。反應物用二氯甲烷(8 mL)稀釋，用鹽酸(1 N，2×5 mL)及飽和碳酸氫鈉(2×5 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，藉由矽膠層析(0-100% [20%甲醇/乙酸乙酯]/己烷)純化。合併含有產物之溶離份，且減壓移除溶劑。殘餘物藉由逆相製備型HPLC再純化。合併含有產物之溶離份，且凍乾，得到實例 42 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (dt, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.54 - 2.25 (m, 2H), 2.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.60 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 4H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.56 (s, 2H)。LCMS-ESI+：C37 H47 ClN4 O5 S之[M+H]+ 計算值：695.3；實測值：695.3。實例 43
Figure 02_image290
43-1 之合成 ：使用中間物 H 代替中間物 C ，以與中間物 I ( 方法 1) 類似之方式製備43-1 。
實例 43 之合成 ：使用43-1 ，以與中間物 T 類似之方式合成實例 43 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 15.1, 9.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 16.2, 8.2 Hz, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 2H), 1.31 (s, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI+：C38 H46 ClN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：720.3；實測值：720.4。實例 44
步驟 1 ：將含44-1 (1.0 g，2.38 mmol)之THF (10.0 mL)冷卻至-40℃。添加含1.0M LHMDS之THF (3.81 mL，3.81 mmol)，在-40℃下攪拌15 min，且添加MeI (1.67 g，11.9 mmol)。將冷卻浴換成冰水浴，在0℃下攪拌3小時，添加另外的LHMDS (2.38 mL)，接著添加MeI (0.7 mL)，且在0℃至室溫下攪拌隔夜。反應物用冰冷的飽和NH4 Cl淬滅，分配於EtOAc與水之間。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到混合物。混合物藉由急驟管柱層析(24 g矽膠，0-40% EtOAc/己烷)純化，得到44-2 。
步驟 2 ：在室溫下將44-2 (759 mg，1.75 mmol)溶解於DCM (1.2 mL)中。向經攪拌混合物中添加苯甲醚(5.11 g，47.3 mmol)，接著逐滴添加TFA (6.3 g，43.8 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。反應物用EtOAc稀釋，用1N NaOH鹼化至pH約5，且隨後用飽和碳酸氫鈉鹼化至pH約7。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到混合物。混合物藉由急驟管柱層析(12 g矽膠，0-100% EtOAc/己烷)純化，得到44-3 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.86 - 5.63 (m, 1H), 5.22 - 5.00 (m, 4H), 3.52 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H)。
Figure 02_image292
步驟 3 ：將44-3 (284 mg，1.47 mmol)溶解於THF (1.5 mL)中，添加Et3 N (0.41 mL，2.94 mmol)，且將溶液冷卻至0℃。添加TBSCl (239 mg，2.20 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。添加另外的Et3 N (0.307 mL，2.20 mmol)及TBSCl (160 mg，1.47 mmol)，並攪拌2小時。將反應物分配於EtOAc與水之間。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到混合物。混合物藉由急驟管柱層析(12 g矽膠，0-40% EtOAc/己烷)純化，得到44-4 。
步驟 4 ：在室溫下向二氯三苯基磷烷(784 mg，2.35 mmol)於DCM (6.7 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(317 mg，3.14 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min，且隨後將其冷卻至0℃。添加含44-4 (608 mg，1.57 mmol)之DCM (2.5 mL)，且將新形成的混合物在0℃下攪拌1.5小時。向其中鼓入氨氣持續3 min。將小瓶密封且在室溫下攪拌隔夜。過濾反應物，且用DCM沖洗。濃縮濾液，得到混合物。混合物藉由急驟管柱層析(24 g矽膠，0-40% EtOAc/己烷)純化，得到44-5 。
步驟 5 ：將I-1-3 (195 mg，0.405 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加亞硫醯氯(2.65 g，22.2 mmol)，接著添加2滴DMF。將所得混合物自冷卻浴移除，且在室溫下攪拌2小時。隨後濃縮反應物，且使所得殘餘物與DCM (3×5.0 mL)共蒸發，進一步真空乾燥，得到混合物。隨後用ACN (3.0 mL)處理混合物且將其冷卻至0℃，添加嗒𠯤(32.4 mg，0.405 mmol)。攪拌3 min後，添加44-5 於ACN (2.0 mL)中之溶液。將所得反應物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應物以移除ACN，將其再溶解於EtOAc中，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到混合物。混合物藉由急驟管柱層析(4 g矽膠，0-80% EtOAc/己烷)純化，得到44-6 。LCMS-ESI+ (m/z)：C35 H46 ClN3 O5 S之[M+H]+ 計算值：655.28；實測值：656.07。
步驟 6 ：將44-6 (80.0 mg，0.122 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加三乙胺(24.7 mg，0.244 mmol)，接著逐滴添加含三氟乙酸酐(38.4 mg，0.183 mmol)之DCM (1.0 mL)。將所得反應物在室溫下攪拌1小時。反應物用DCM稀釋，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到混合物。混合物藉由急驟管柱層析(4 g矽膠，0-70% EtOAc/己烷)純化，得到44-7 。LCMS-ESI+ (m/z)：C35 H46 ClN3 O5 S之[M+H]+ 計算值：751.27；實測值：752.00。
步驟 7 ：在室溫下將44-7 (60.0 mg，0.079 mmol)溶解於DCE (6.0 mL)中，且向溶液中鼓入氮氣。添加Hoveyda-Grubbs II (10.0 mg，0.016 mmol)。將小瓶加蓋且在65℃下加熱13小時。濃縮反應物，且藉由急驟管柱層析(4 g矽膠，0-100% EtOAc/己烷)純化，得到44-8 。
步驟 8 ：在室溫下將含44-8 (50.0 mg，0.069 mmol)之MeOH/THF/水混合物(2/1/1 mL)用K2 CO3 (47.7 mg，0.345 mmol)處理30 min。隨後將混合物在50℃下加熱2小時。濃縮反應物以移除MeOH，將所得殘餘物分配於EtOAc與水之間。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。隨後將所得殘餘物再溶解於DMF (1.0 mL)及水(0.2 mL)中，過濾，且藉由逆相製備型HPLC純化。逆相HPLC之第一溶離峰值試驗性地指定為44-9 ，且第二溶離峰值試驗性地指定為44-10 。
44-9 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 - 6.16 (m, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz , 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H) 3.26 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 14.9, 10.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.57 - 2.21 (m, 5H), 2.12 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.43 (t, J = 12.0 Hz, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C33 H42 ClN3 O5 S之[M+H]+ 計算值：627.25；實測值：627.92。
44-10 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 17.2, 2.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 - 6.01 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.83 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.63 - 2.20 (m, 5H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.44 (t, J = 13.1 Hz, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C33 H42 ClN3 O5 S之[M+H]+ 計算值：627.25；實測值：627.97。
步驟 9 ：將2-四氫哌喃-4-基氧乙酸於DCM (0.5 mL)中之混合物冷卻至0℃。添加EDCI (3.46 mg，0.0233 mmol)，接著添加DMAP (2.72 mg，0.0233 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，之後添加44-9 (7.0 mg，0.011 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液。將新形成的混合物自冷卻浴移除，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應物，得到殘餘物。隨後將殘餘物再溶解於DMF (1.0 mL)及水(0.2 mL)之混合物中，過濾，且藉由逆相製備型HPLC (Gilson，Gemini 5 μm管柱，40-100% ACN/H2 O + 0.1% TFA)純化。合併所需溶離份且冷凍乾燥，得到實例 44 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.19 - 6.07 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 4H), 4.00 - 3.90 (m, 3H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.34 (s, 3H),3.29 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.24 (m, 5H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 6H), 1.84 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H52 ClN3 O8 S之[M+H]+ 計算值：769.32；實測值：769.91。實例 45
Figure 02_image294
使用44-10 ，以與44 (步驟9)類似之方式製備實例 45 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 - 6.02 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.16 - 4.00 (m, 3H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.61 (m, 5H), 3.52 - 3.40 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.67 - 2.36 (m, 5H), 2.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 6H), 1.79 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.61 (dtd, J = 13.5, 9.0, 3.6 Hz, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H52 ClN3 O8 S之[M+H]+ 計算值：769.32；實測值：769.89。實例 46
步驟 1 ：在0℃下向44-1 (2.00 g，4.77 mmol)及1-乙基-1H-吡唑-3-醇(802 mg，7.15 mmol)於DCM (15.9 mL)中之混合物中添加三正丁基膦(1.93 g，9.53 mmol)，接著逐滴添加DEAD (1.66 g，9.53 mmol)。將所得混合物自冷卻浴移除，且在室溫下攪拌2天。濃縮反應物，藉由急驟管柱層析(80 g矽膠，0-80% EtOAc/己烷)純化，得到46-1 。
步驟 2 至 4 以與實例 44 ( 步驟 2 至 4) 類似之方式進行。
步驟 5 ：將46-4 (362 mg，0.936 mmol)於THF (13 mL)中之溶液冷卻至-40℃。向此冷卻溶液中逐滴添加含1.6M n-BuLi之己烷(1.29 mL，2.06 mmol)。將新形成的混合物在-40℃下攪拌20 min，之後緩慢逐滴添加碳酸(4-硝基苯酯)[(1S)-1-苯基乙酯] (350 mg，1.22 mmol)於THF (8 mL)中之溶液。將所得混合物在-40℃下攪拌15 min，且隨後換成冰水浴，並且在0℃下攪拌3小時。反應物用冰淬滅且用EtOAc萃取。有機層用1N NaOH、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到混合物。混合物藉由急驟管柱層析(24 g矽膠，0-30% EtOAc/己烷+ELS偵測劑)純化，得到非對映異構體混合物。混合物經對掌性SFC分離，得到作為第一溶離產物之46-5 以及作為第二溶離產物之46-6 (立體化學試驗性地指定)。
步驟 6 ：將室溫下含46-6 (51.1 mg，0.096 mmol)之THF (1.5 mL)用室溫下含1N氟化四丁銨之THF (0.19 mL，0.19 mmol)處理2小時。濃縮反應溶液，藉由急驟管柱層析(4 g矽膠，0-100% EtOAc/己烷，藉由ELS偵測劑偵測)純化，得到46-7 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.44 - 7.22 (m, 5H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.68 (m, 2H), 5.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 2H), 4.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 02_image296
步驟 7 ：將I-1-3 (53.5 mg，0.10 mmol)於DCM (3.0 mL)中之混合物冷卻至0℃。添加EDCI (38.7 mg，0.20 mmol)，接著添加DMAP (24.6 mg，0.20 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，之後添加46-7 (42.4 mg，0.10 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液。將新形成的混合物自冷卻浴移除，且在室溫下攪拌隔夜。反應物用DCM稀釋，用0.5 N HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物隨後藉由急驟管柱層析(4 g矽膠，0-100% EtOAc/己烷)純化，得到46-8 。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H60 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：883.37；實測值：883.92。
步驟 8 ：在0℃下將46-8 (50.0 mg，0.056 mmol)溶解於DCM (0.3 mL)中，且用TFA (0.3 mL)處理1小時。將反應物用EtOAc稀釋，用1N NaOH鹼化至pH約5，隨後在0℃下用飽和碳酸氫鈉鹼化至pH約7。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到46-9 ，其不經另外純化即接著使用。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80 (ddt, J = 18.9, 9.6, 7.1 Hz, 1H), 5.65 - 5.53 (m, 2H), 5.24 - 5.11 (m, 5H), 4.32 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.4, 5.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 5H), 3.36 - 3.25 (m, 5H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.59 - 2.33 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H60 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：735.32；實測值：736.11。
步驟 9 ：將2-四氫哌喃-4-基氧乙酸(20.6 mg，0.128 mmol)於DCM (3.0 mL)中之混合物冷卻至0℃。添加EDCI (24.6 mg，0.128 mmol)，接著添加DMAP (15.7 mg，0.128 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，之後添加46-9 (47.3 mg，0.064 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液。將新形成的混合物自冷卻浴移除，且在室溫下攪拌隔夜。反應物用DCM稀釋，用0.5N HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到46-10 。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H60 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：877.39；實測值：878.15。
步驟 10 ：將46-10 (25.3 mg)於DCE (10.0 mL)中之溶液用氮氣脫氣5 min，之後添加Hoveyda-Grubbs催化劑(3.61 mg)。將新形成的混合物再脫氣2分鐘，且隨後將其加蓋並在65℃下加熱16小時。隨後將反應物冷卻至室溫，濃縮，藉由Gilson逆相製備型HPLC (40-100% AN/H2 O + 0.1% TFA)純化，得到實例 46 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 - 6.09 (m, 1H), 5.72 - 5.61 (m, 2H), 4.26 - 4.01 (m, 8H), 3.95 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 4H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.40 (m, 5H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 5H), 1.84 - 1.55 (m, 5H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H56 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：849.35；實測值：850.09。實例 47 方法 1
Figure 02_image298
在室溫下在吡啶(0.5 mL)存在下，將中間物 W (20.0 mg，0.0277 mmol)用含戴斯-馬丁高碘烷(17.6 mg，0.0415 mmol，1.5當量)之二氯甲烷(2 mL)處理1 h。減壓移除有機溶劑。將所獲得的粗混合物直接注入至製備型HPLC中。向含有所要產物之溶離份中添加EtOAc。將整體用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌。減壓移除有機溶劑。粗混合物藉由製備型HPLC純化，得到實例 47 。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H42 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：720.25；實測值：720.07。方法 2
Figure 02_image300
步驟 1 ：使用W-1-3 ，以與實例 47 類似之方式製備47-2-1 。
步驟 2 ：使用47-2-1 ，以與中間物 I (方法1，步驟7)類似之方式製備實例 47 。實例 48
48-1 之合成 ：以與W-1-3 類似之方式，由34-3 合成48-1 。
實例 48 之合成 ：使用48-1 ，以與實例 47 (方法2)類似之方式合成實例 48 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.90 - 7.69 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (dt, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 21.6 Hz, 4H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.14 - 2.68 (m, 4H), 2.25 - 1.98 (m, 5H), 1.96 - 1.71 (m, 4H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H44 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：734.27；實測值：734.15。
Figure 02_image302
實例 49
步驟 1 ：在冰浴中向I-1-1 (300 mg，1.0當量)於DMF (15 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (60%於礦物油中，124 mg，5當量)，接著添加4-(2-碘乙基)嗎啉鹽酸鹽(518 mg，3當量)。將所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜且倒入水中。濃縮溶液，且藉由製備型逆相HPLC (乙腈/水+0.1%三氟乙酸改質劑)純化，得到49-1 。LCMS-ESI+ (m/z)：C33 H41 ClN2 O5 之[M+H]+ 計算值：581.3；實測值：581.2。
步驟 2 ：以與A-2 類似之方式，由戊-4-烯-1-磺醯胺製備49-2 。在冰浴中向49-1 (84 mg，1當量)於二氯甲烷中之經攪拌溶液中添加亞硫醯氯。將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時，隨後真空濃縮。將殘餘物溶解於乙腈中，隨後添加含嗒𠯤(12 mg，1當量)之1 ml乙腈，接著添加含49-2 (46 mg，1.2當量)之乙腈溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌3小時並濃縮。所得殘餘物藉由製備型逆相HPLC (乙腈/水+0.1%三氟乙酸改質劑)純化，得到49-3 。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H51 ClN4 O5 S之[M+H]+ 計算值：711.3；實測值：711.3。
步驟 3 ：在冰浴中向49-3 (35 mg，1當量)於二氯甲烷(8 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(13 µL，2當量)，接著添加二碳酸二第三丁酯(16 mg，1.5當量)及DMAP (2.4 mg，0.4當量)。將所得混合物在環境溫度下攪拌3小時，隨後濃縮。所得殘餘物藉由製備型逆相HPLC (乙腈/水+0.1%三氟乙酸改質劑)純化，得到49-4 。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H59 ClN4 O7 S之[M+H]+ 計算值：811.4；實測值：811.3。
步驟 4 ：將49-4 (17 mg，1當量)及Hoveyda-Grubbs第二代催化劑(1.3 mg，0.1當量)之溶液在60℃下在1,2-二氯乙烷(20 mL)中攪拌6 h，隨後濃縮。所得殘餘物藉由製備型逆相HPLC (乙腈/水+0.1%三氟乙酸改質劑)純化，得到49-5 。LCMS-ESI+ (m/z)：C36 H47 ClN4 O5 S之[M+H]+ 計算值：683.3；實測值：683.3。
Figure 02_image304
步驟 5 ：向3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙酸(3.4 mg，1.5當量)於二氯甲烷(2 mL)中之經攪拌溶液中添加DMAP (3.6 mg，2當量)及EDCI (4.5 mg，2當量)，接著添加49-5 (10 mg，1當量)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時，隨後濃縮。所得殘餘物藉由製備型逆相HPLC (乙腈/水+0.1%三氟乙酸改質劑)純化，得到實例 49 (較低極性非對映異構體)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.97 - 5.96 (m, 2H), 4.14 - 3.97 (m, 4H), 3.90 - 3.76 (m, 7H), 3.65 - 3.45 (m, 2H), 3.41 - 3.23 (m, 9H), 3.17 - 3.11 (m, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 2.90 - 2.73 (m, 4H), 2.58 - 1.78 (m, 10H), 1.48 - 1.42 (m, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H55 ClN6 O6 S之[M+H]+ 計算值：819.4；實測值：819.3。實例 50
Figure 02_image306
50-1 之合成 ：使用溴甲基環丙烷代替碘甲烷，以與中間物 I (方法1，步驟2至7)類似之方式製備50-1 。
實例 50 之合成 ：將50-1 (29 mg，0.045 mmol)、EDCI (70 mg，0.36 mmol)及DMAP (44 mg，0.36 mmol)懸浮於DCM (2 mL)中。添加1-乙基吡唑-4-甲酸(38 mg，0.27 mmol)及三乙胺(0.051 mL，0.36 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成後，反應物藉由添加MeOH而淬滅，隨後部分減壓濃縮。粗物質藉由逆相HPLC純化，隨後藉由二氧化矽管柱層析(0%至20% MeOH/EtOAc)再純化，得到實例 50 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.09 - 8.04 (m, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 3H), 7.71 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 5.92 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 5.61 (dd,J = 15.6, 8.1 Hz, 2H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 4.23 (d,J = 11.8 Hz, 5H), 4.10 (dd,J = 20.7, 8.1 Hz, 3H), 3.85 (t,J = 9.5 Hz, 3H), 3.73 (d,J = 14.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.37 - 3.17 (m, 7H), 3.17 - 2.96 (m, 4H), 2.78 (dt,J = 22.4, 8.3 Hz, 5H), 2.46 (s, 2H), 2.23 (s, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 4H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.84 (s, 4H), 1.64 (dt,J = 18.0, 8.8 Hz, 3H), 1.53 (d,J = 7.4 Hz, 6H), 1.46 - 1.33 (m, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 3H), 1.19 (s, 1H), 1.15 - 0.96 (m, 9H), 0.94 - 0.88 (m, 1H), 0.87 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 0.60 - 0.47 (m, 5H), 0.26 - 0.06 (m, 7H)。LCMS-ESI+：(m/z)：C41 H50 ClN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：760.3；實測值：760.2。實例 51
將W-2-1 (1當量，0.017 mmol，10 mg)、1-甲基吡唑-4-甲酸(1.5當量，0.026 mmol，3.2 mg)、EDCI (2.5當量，0.043 mmol，6.6 mg)及4-二甲胺基吡啶(2當量，0.034 mmol，4.2 mg)於CH2 Cl2 (0.35 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC (MeCN/水，0.1% TFA)純化，得到實例 51 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.08 (dt,J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 5.84 (dd,J = 15.4, 7.0 Hz, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.57 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.87 - 2.53 (m, 4H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 1.99 (m, 3H), 1.99 - 1.72 (m, 6H), 1.42 (t,J = 13.0 Hz, 1H), 1.16 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H46 ClN7 O6 S之[M+H]+ 計算值：800.3；實測值：799.9。
Figure 02_image308
實例 52
Figure 02_image310
在0℃下經由注射器向實例 29 (5.0 mg，7.0 µmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(0.4 mL)中之經攪拌溶液中添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀溶液(1.0 M於四氫呋喃中，98 µL，98 µmol)。5 min後，添加4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽(15.4 mg，55.8 µmol)，且使所得混合物升溫至室溫。60 min後，依序添加氟化銫(29.7 mg，195 µmol)及氫化鈉(於礦物油中之60重量%分散液，16.8 mg，420 µmol)，且將所得混合物加熱至80℃。4 h後，使反應混合物冷卻至室溫。添加三氟乙酸(100 µL)，且所得混合物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 52 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 4.27 - 3.21 (m, 19H), 4.20 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 15.2, 10.6 Hz, 1H), 2.92 - 1.34 (m, 16H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS：LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H53 ClN8 O5 S之[M+H]+ 計算值：829.43；實測值：829.1。實例 53
Figure 02_image312
步驟 1 ：在冰浴中向中間物 W (100 mg，0.138 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，33.2 mg，1.38 mmol)，接著添加三氟甲烷磺酸3-溴丙酯(188 mg，0.69 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。用CH2 Cl2 萃取反應混合物。濃縮有機層，且藉由製備型HPLC純化，得到中間物53-1 。
步驟 2 ：將53-1 (10 mg，0.012 mmol)於嗎啉(5 mL)中之經攪拌溶液在60℃下加熱1小時。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化，得到實例 53 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.18 - 5.97 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 15.7, 6.2 Hz, 1H), 4.25 - 3.90 (m, 7H), 3.87 - 3.49 (m, 7H), 3.41 - 2.96 (m, 6H), 2.79 (d, J = 15.0 Hz, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16 - 1.60 (m, 10H), 1.50 - 1.06 (m, 6H), 0.94 - 0.75 (m, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H57 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：849.37，實測值：849.25。實例 54 及實例 55
在-40℃下向中間物 W 及W-2-3 之混合物(20.0 mg，0.0266 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加烯丙基溴(19.3 mg，0.16 mmol)，接著添加KHMDS (1.0 M於THF中，0.775 mL，0.775 mmol)。使反應物升溫至室溫並攪拌40 min。添加乙酸，且真空濃縮混合物。將殘餘物再溶解於甲醇、水、乙腈及三氟乙酸之混合物中，過濾，且藉由逆相製備型HPLC純化，得到作為兩種異構體中之較早溶離異構體的實例 54 以及作為兩種異構體中之較晚溶離異構體的實例 55 (烯烴立體化學試驗性地指定)。
Figure 02_image314
實例 54 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (dt, J = 14.5, 6.7 Hz, 1H), 5.98 - 5.83 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 5.24 (dq, J = 17.3, 1.9 Hz, 1H), 5.09 (dq, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.39 (m, 9H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 3.07 - 1.10 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H48 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：762.3，實測值：762.2。
實例 55 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.25 - 5.59 (m, 3H), 5.25 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.15 - 4.99 (m, 1H), 4.29 - 3.49 (m, 14H), 3.45 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 3.06 - 1.10 (m, 16H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H48 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：762.3，實測值：762.1。實例 56
Figure 02_image316
向中間物 W (10 mg，0.01 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸(3 mg，0.015 mmol)、EDCI (4.3 mg，0.03 mmol)及4-二甲胺基吡啶(3.4 mg，0.02 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。隨後反應混合物用DCM稀釋，用1N HCl及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且經由正相層析(0-10% DCM/MeOH)純化，得到實例 56 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.49 (ddd, J = 10.9, 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.7, 5.8 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 6H), 3.82 (s, 4H), 3.77 - 3.63 (m, 3H), 3.48 - 3.23 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.69 - 2.37 (m, 4H), 2.35 - 2.14 (m, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.35 - 1.19 (m, 3H), 1.11 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C45 H56 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：863.35，實測值：863.18。實例 57
Figure 02_image318
將NaIO4 (60 mg，0.29 mmol)及含2.5% OsO4 之t BuOH (40 mg，0.004 mmol)添加至實例 54 (30 mg，0.04 mmol)於tBuOH (0.7 mL)、THF (0.2 mL)及水(3.5 mL)之混合物中之經攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌90 min。將反應混合物用1N硫代硫酸鈉溶液淬滅，在室溫下劇烈攪拌10分鐘，且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈非對映異構體混合物之實例 57 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.85 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.08 (ddd,J = 21.8, 15.0, 7.2 Hz, 1H), 5.70 (dt,J = 15.1, 6.7 Hz, 1H), 4.27 - 3.96 (m, 6H), 3.94 - 3.59 (m, 8H), 3.55 - 3.22 (m, 4H), 3.02 (dd,J = 15.3, 10.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.55 (m, 4H), 2.47 - 1.62 (m, 10H), 1.48 - 1.01 (m, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H50 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：796.31；實測值：796.22。實例 58
步驟 1 ：將NaIO4 (314 mg，0.15 mmol)及含2.5% OsO4 之tBuOH (200 mg，0.019 mmol)添加至實例 54 (150 mg，0.19 mmol)於tBuOH (7 ml)、THF (2.1 ml)及水(3.5 ml)之混合物中之經攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌90 min。反應混合物用1N硫代硫酸鈉溶液淬滅，在室溫下劇烈攪拌10分鐘，用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到58-1 。
Figure 02_image320
步驟 2 ：在0℃下將DIPEA (0.011 mL，0.065 mmol)及STAB (5.7 mg，0.03 mmol)添加至58-1 (10 mg，0.01 mmol)及3-二甲胺基氮雜環丁烷(15.7 mg，0.157 mmol)於DCM (3 mL)中之經攪拌溶液中。將反應物在室溫下攪拌隔夜。用DCM萃取產物。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到實例 58 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (dt, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 4.36 (dt, J = 12.7, 6.9 Hz, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 3H), 3.92 - 3.69 (m, 5H), 3.61 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.4 (s, 12), 3.19 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.66 (m, 3H), 2.29 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.71 (m, 5H), 1.53 - 0.96 (m, 5H)。LCMS-ESI+ (m/z)：H+ C44 H58 ClN7 O6 S之計算值：848.39；實測值：848.28。實例 59
使用1-甲基哌𠯤，以與實例 58 類似之方式合成實例 59 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.01 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 15.3, 9.8 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.44 (dd,J = 14.3, 10.5 Hz, 3H), 4.09 (d,J = 12.9 Hz, 5H), 3.79 (d,J = 17.7 Hz, 10H), 3.62 - 3.37 (m, 7H), 3.29 (s, 3H), 3.07 (dd,J = 15.2, 10.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.17 - 1.65 (m, 6H), 1.50 - 1.05 (m, 5H)。LCMS-ESI+ (m/z)：H+ C44 H58 ClN7 O6 S之計算值：848.39；實測值：848.26。
Figure 02_image322
實例 60
Figure 02_image324
使用1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤，以與實例 58 類似之方式合成實例 60 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 15.2, 9.5 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.83 (dt,J = 28.0, 6.9 Hz, 4H), 4.35 (dd,J = 14.4, 9.3 Hz, 2H), 4.09 (d,J = 15.5 Hz, 6H), 3.96 - 3.54 (m, 9H), 3.35 (d,J = 52.1 Hz, 8H), 3.15 - 2.92 (m, 4H), 2.80 (d,J = 15.5 Hz, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.17 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 0.78 (m, 5H)。LCMS-ESI+ (m/z)：H+ C46 H60 ClN7 O7 S之計算值：890.4；實測值：890.26。實例 61
使用3-甲氧基氮雜環丁烷，以與實例 58 類似之方式合成實例 61 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.45 (d, J = 62.3 Hz, 2H), 4.29 - 3.69 (m, 9H), 3.64 - 3.38 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 10) 3.29 - 2.94 (m, 4H), 2.92 - 2.64 (m, 2H), 2.51 (d, J = 48.2 Hz, 3H), 2.34 - 1.65 (m, 6H), 1.59 - 0.81 (m, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H55 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：835.35；實測值：835.24。
Figure 02_image326
實例 62
Figure 02_image328
使用3-(二氟甲基)氮雜環丁烷，以與實例 58 類似之方式合成實例 62 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.52 - 3.95 (m, 8H), 3.94 - 3.67 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.2, 10.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.61 (m, 3H), 2.50 (d, J = 39.3 Hz, 3H), 2.35 - 1.54 (m, 8H), 1.55 - 0.98 (m, 5H)。LCMS-ESI+ (m/z)：H+ C43 H53 ClF2N6 O6 S之計算值：855.34；實測值：855.68。實例 63
Figure 02_image330
使用4-甲氧基哌啶，以與實例 58 類似之方式合成實例 63 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 15.8, 7.3 Hz, 1H), 4.22 - 3.98 (m, 4H), 3.95 (dd, J = 7.5, 3.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 15.6, 10.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.71 (m, 4H), 2.67 - 2.33 (m, 4H), 2.28 - 1.73 (m, 10H), 1.53 (dt, J = 60.6, 12.7 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：H+ C43 H59 ClN6 O7 S之計算值：863.80；實測值：863.39。實例 64
Figure 02_image332
使用異丁酸，以與實例 56 類似之方式合成實例 64 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.83 - 7.68 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 - 5.89 (m, 1H), 5.64 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 4H), 3.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 15.1, 8.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 3H), 2.43 (h, J = 6.7 Hz, 2H), 2.32 - 1.75 (m, 13H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.18 - 0.97 (m, 6H), 0.96 - 0.80 (m, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C42 H52 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：806.33；實測值：806.64。實例 65
Figure 02_image334
使用3-甲基丁酸，以與實例 56 類似之方式合成實例 65 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.85 - 7.64 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 3H), 3.93 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 3H), 3.26 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.31 (dd, J = 31.6, 7.1 Hz, 2H), 2.23 - 1.67 (m, 13H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 4H), 0.98 (ddd, J = 34.5, 6.5, 4.7 Hz, 9H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H54 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：819.34；實測值：820.58。實例 66
Figure 02_image336
使用實例 8 ，以與中間物 M 類似之方式製備實例 66 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 5H), 6.81 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.33 (dd,J = 15.5, 5.2 Hz, 1H), 5.83 (dd,J = 15.6, 8.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.10 - 3.97 (m, 3H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.67 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.90 - 2.55 (m, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.12 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 7H), 1.44 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 1.24 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H44 ClN7 O5 S之[M+H]+ 計算值：746.3；實測值：746.3。實例 67
Figure 02_image338
步驟 1 ：在0℃下將二碳酸二第三丁酯(16.9 mg，77.4 µmol)添加至中間物 M (31.7 mg，51.6 µmol)、三乙胺(21.6 µL，155 µmol)及DMAP (18.9 mg，155 µmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之經攪拌混合物中，且使所得混合物升溫至室溫。40 min後，添加檸檬酸水溶液(4% w/v)及乙酸乙酯。有機層依序用水及水與鹽水之混合物(1:1 v:v)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(1.0 mL)中，且在攪拌下將所得混合物冷卻至−40℃。經由注射器添加碘甲烷(32.2 µL，516 µmol)。1 min後，經由注射器經1 min添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀溶液(1.0 M於四氫呋喃中，258 µL，258 µmol)。1 min後，使所得混合物升溫至室溫。30 min後，添加磷酸(260 mg)及磷酸二氫鈉脫水物(90 mg)於水(10 mL)中之混合物。添加乙酸乙酯，且有機層依序用水與鹽水之混合物(1:1 v:v)及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(10 mL)中，且在室溫下攪拌所得混合物。經由注射器添加三氟乙酸(1.0 mL)。20 min後，經由注射器添加三氟乙酸(550 µL)。30 min後，添加磷酸二氫鈉脫水物(6.3 g)於水(15 mL)中之混合物。添加鹽水，且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至70%乙酸乙酯/己烷)純化，得到67-1 。
步驟 2 ：在室溫下將2-第三丁基亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二氮雜磷雜苯(聚合物結合，200至400目，2.0至2.5 mmol/g負載，1%交聯，92.6 mg，190至230 µmol)添加至67-1 (16.0 mg，25.5 µmol)於二甲亞碸(0.5 mL)中之劇烈攪拌溶液中。5 min後，添加4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(21.5 mg，127 µmol)，且使所得混合物升溫至110℃。40 min後，依序添加2-第三丁基亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二氮雜磷雜苯(聚合物結合，200至400目，2.0至2.5 mmol/g負載，1%交聯，300 mg，600至750 µmol)及4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(8.6 mg，51 µmol)。90 min後，將所得混合物冷卻至室溫，添加三氟乙酸(200 µL)，且所得混合物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 67 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 15.6, 8.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 3.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 2.93 - 1.36 (m, 14H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN7 O5 S之[M+H]+ 計算值：760.3；實測值：760.2。實例 68 及實例 69
Figure 02_image340
步驟 1 ：使用3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸及中間物 K ，以與中間物 T 類似之方式合成68-1 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.58 (dd,J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (dd,J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.66 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.52 - 2.06 (m, 6H), 2.05 - 1.70 (m, 6H), 1.60 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H48 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：750.3；實測值：749.9。
步驟 2 ：使用68-1 代替中間物 T ，以與中間物 M 類似之方式合成68-2 。
步驟 3 ：使用68-2 ，以與實例 37 類似之方式合成實例 68 及實例 69 。
實例 68 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.16 - 5.85 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.67 (m, 11H), 3.45 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 1H) 2.88 - 1.22 (m, 16H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H50 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：780.3；實測值：780.2。
實例 69 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.89 - 5.67 (m, 1H), 4.27 - 3.57 (m, 13H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.95 - 1.24 (m, 16H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H50 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：780.3；實測值：780.2。實例 70
Figure 02_image342
步驟 1 ：在氮氣氛圍下向裝有起始物質3-羥基-1-甲基-4-吡唑甲酸乙酯(100 mg，0.588 mmol)之圓底燒瓶中添加DMF (3 mL)，接著在20℃下添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，27 mg，1.2當量)。將燒瓶在20℃下攪拌60 min，隨後添加4-(2-碘乙基)嗎啉(184 mg，1.3當量)。將反應物在80℃下攪拌16小時。將反應物自加熱移除，且使其冷卻至20℃，隨後反應物用水淬滅且萃取至乙酸乙酯中五次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到120 mg粗產物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，且藉由急驟管柱層析(矽膠，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到70-1 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.63 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 4H), 2.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C13 H21 N3 O4 之[M+H]+ 計算值：284.2；實測值：284.1。
步驟 2 ：向裝有70-1 (120 mg，0.424 mmol)的有螺旋蓋的玻璃小瓶中添加THF (4.2 mL)，隨後添加氫氧化鈉(2 M於水中，0.96 mL)。將所得混合物在升溫至60℃之金屬加熱套中劇烈攪拌12小時。反應物用1 N HCl (大約2 mL)淬滅，逐滴添加直至pH紙測得pH 4至5。用乙酸乙酯萃取所得混合物三次。隨後真空濃縮水相，得到70-2 ，其不經進一步純化即以粗產物形式使用。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.80 (s, 1H), 4.49 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 4.5 Hz, 4H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C11 H17 N3 O4 之[M+H]+ 計算值：256.1；實測值：256.1。
步驟 3 ：使用70-2 及中間物 M ，以與中間物 T 類似之方式製備70-3 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 15.6, 4.7 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J = 15.7, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 3H), 4.53 (s, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 4H), 3.92 - 3.81 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.51 (m, 7H), 3.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.19 - 3.02 (m, 3H), 2.92 - 2.69 (m, 3H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.92 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.45 (dt, J = 15.9, 7.3 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H55 ClN6 O8 S之[M+H]+ 計算值：851.4；實測值：851.4。
步驟 4 ：使用70-3 ，以與中間物 V 類似之方式製備實例 70 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 15.3, 7.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.4, 9.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.61 (m, 8H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.88 - 2.65 (m, 6H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 7H), 1.49 - 1.33 (m, 5H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H57 ClN6 O8 S之[M+H]+ 計算值：865.4；實測值：865.4。實例 71
Figure 02_image344
步驟 1 ：使用中間物 L ，以與中間物 M 類似之方式製備71-1 。
實例 71 之合成 ：使用71-1 代替中間物 M ， 以與實例 67 類似之方式合成實例 71 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 - 5.88 (m, 2H), 4.14 - 3.03 (m, 9H), 4.09 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.01 - 1.03 (m, 15H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H44 ClN7 O5 S之[M+H]+ 計算值：746.3；實測值：746.1。實例 72
Figure 02_image346
步驟 1 ：使用實例 37 ，以與中間物 M 類似之方式合成72-1 。
步驟 2 ：使用72-1 代替實例 10 ，以與實例 37 類似之方式合成實例 72 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 15.1, 11.4 Hz, 1H), 2.96 - 1.69 (m, 13H), 1.48 (td, J = 13.1, 12.1, 3.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：764.3；實測值：764.2。實例 73
使用2-甲氧基乙醯氯及中間物 U ，以與中間物 V 類似之方式合成實例 73 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 15.5, 5.9 Hz, 1H), 5.88 (dd,J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 4.07 (d,J = 3.1 Hz, 4H), 3.87 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.80 (d,J = 20.0 Hz, 3H), 2.51 (s, 4H), 2.11 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.15 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C42 H50 ClN5 O9 S之[M+H]+ 計算值：823.3；實測值：823.1。
Figure 02_image348
實例 74
Figure 02_image350
使用2-(氯甲基)嘧啶及中間物 U ，以與中間物 V 類似之方式合成實例 74 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.64 (dd,J = 5.0, 1.8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 6.94 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.10 - 6.03 (m, 1H), 5.90 (dd,J = 15.7, 8.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.10 (dd,J = 13.9, 5.0 Hz, 7H), 3.94 - 3.81 (m, 6H), 3.74 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 3.40 (d,J = 15.1 Hz, 2H), 3.30 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 3.11 (dd,J = 24.6, 12.7 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.11 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 4H), 1.79 (d,J = 7.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.16 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H51 ClFN7 O7 S之[M+H]+ 計算值：844.3；實測值：844.4。實例 75
使用1-氯-4-甲氧基丁-2-炔及中間物 U ， 以與中間物 V 類似之方式合成實例 75 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 6.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (dd,J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 5.89 (dd,J = 15.5, 8.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 5H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.90 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 3.82 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 3.73 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.41 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.11 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.48 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H54 ClFN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：834.3；實測值：834.3。
Figure 02_image352
實例 76
Figure 02_image354
使用1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙烷及中間物 U ，以與中間物 V 類似之方式合成實例 76 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (dd,J = 15.4, 7.2 Hz, 1H), 5.85 (dd,J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.08 (d,J = 10.2 Hz, 8H), 3.82 (s, 4H), 3.76 - 3.46 (m, 14H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.27 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 2.11 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.82 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (dd,J = 57.4, 14.8 Hz, 3H), 1.20 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C45 H61 ClN5 O10 S之[M+H]+ 計算值：898.4；實測值：898.4。實例 77
在氮氣氛圍下向裝有中間物 U (5 mg)之玻璃小瓶中添加DMF (0.30 mL)，隨後添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，1.3 mg，5當量)，隨後添加2-氟吡啶(6.5 mg，10當量)。在氮氣氛圍下將所得懸浮液密封，且在80℃之金屬加熱套中攪拌90 min。隨後反應物用10%檸檬酸水溶液淬滅，且萃取至乙酸乙酯中。合併之有機相用水洗滌三次，隨後用鹽水洗滌一次。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於1:1之乙腈:甲醇中，且藉由製備型逆相HPLC (40至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸改質劑)純化，得到實例 77 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.7, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 15.6, 5.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.80 (ddd, J = 15.5, 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 15.1, 5.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 4H), 3.05 (dd, J = 15.1, 10.7 Hz, 2H), 2.74 (ddd, J = 28.8, 14.6, 6.8 Hz, 3H), 2.51 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.05 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H49 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：829.3；實測值：828.8。
Figure 02_image356
實例 78
Figure 02_image358
使用4-氟吡啶，以與實例 77 類似之方式製備實例 78 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.46 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 15.7, 7.7 Hz, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 15.2, 6.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.39 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 - 2.63 (m, 4H), 2.58 - 2.38 (m, 3H), 2.05 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.35 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H49 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：829.3；實測值：829.0。實例 79
Figure 02_image360
步驟 1 ：使用中間物 U ，以與實例 54 類似之方式合成79-1 。
實例 79 之製備 ：使用1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤代替3-二甲胺基氮雜環丁烷且使用79-1 代替實例 54 ， 以與實例 58 類似之方式合成實例 79 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 15.2, 9.5 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 28.0, 6.9 Hz, 4H), 4.35 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 15.5 Hz, 5H), 3.96 - 3.53 (m, 11H), 3.35 (d, J = 52.1 Hz, 8H), 3.06 (dd, J = 15.2, 9.4 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.12 - 1.67 (m, 7H), 1.29 - 1.12 (m, 4H)。LCMS-ESI+ (m/z)：H+ C47 H62 ClN7 O8 S之計算值：920.4；實測值：920.2。實例 80
使用N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺，以與實例 79 類似之方式合成實例 80 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 15.1, 9.1 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.64 (t, J = 54.9 Hz, 6H), 4.36 - 4.00 (m, 7H), 3.98 - 3.61 (m, 10H), 3.58 - 3.36 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.56 (d, J = 51.1 Hz, 4H), 2.16 - 1.64 (m, 8H), 1.55 - 1.09 (m, 5H)。LCMS-ESI+ (m/z)：H+ C45 H60 ClN7 O7 S之計算值：878.4；實測值：878.4。
Figure 02_image362
實例 81
Figure 02_image364
使用3-甲氧基氮雜環丁烷，以與實例 79 類似之方式合成實例 81 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 19.6 Hz, 6H), 3.92 - 3.70 (m, 8H), 3.61 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.45 - 3.22 (m, 7H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.80 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 2.49 (s, 9H), 2.21 - 1.63 (m, 4H), 1.51 - 1.08 (m, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：H+ C44 H57 ClN6 O8 S之計算值：865.3；實測值：865.5。實例 82
使用1-甲基哌𠯤，以與實例 79 類似之方式合成實例 82 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 15.3, 9.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.3, 10.5 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 12.9 Hz, 4H), 3.79 (d, J = 17.7 Hz, 10H), 3.55 (d, J = 24.5 Hz, 3H), 3.47 - 3.20 (m, 6H), 2.92 (s, 4H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.12 - 1.58 (m, 7H), 1.50 - 1.03 (m, 5H)。LCMS-ESI+ (m/z)：H+ C45 H60 ClN7 O7 S之計算值：878.4，實測值：878.5。
Figure 02_image366
實例 83
Figure 02_image368
將含中間物 U (28 mg，0.034 mmol)之DMF (2 mL)冷卻至0℃，且隨後添加氫化鈉(60%，7 mg，0.17 mmol)，接著添加2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑(17 mg，0.1 mmol)。1 h後使反應混合物升溫至室溫，並攪拌5 h。添加1 mL DMSO，且過濾混合物，並且藉由逆相HPLC純化，得到實例 83 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 14.3, 8.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 1H), 6.05 - 5.88 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 3.93 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.86 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.39 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.29 (s, 0H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.56 (dt, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.22 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H52 ClN7 O7 S之[M+H]+ 計算值：846.3；實測值：846.3。實例 84
Figure 02_image370
使用4-(氯甲基)吡啶，以與實例 83 類似之方式製備實例 84 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 15.5, 7.7 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.69 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.29 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.80 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H51 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：843.3；實測值：843.2。實例 85
Figure 02_image372
使用4-(氯甲基)-1-甲基-咪唑鹽酸鹽，以與實例 83 類似之方式合成實例 85 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.87 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 3H), 6.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.47 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 4.22 - 3.98 (m, 7H), 3.93 - 3.84 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.41 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.31 (m, 6H), 3.13 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.45 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.11 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H52 ClN7 O7 S之[M+H]+ 計算值：846.3；實測值：846.3。實例 86
Figure 02_image374
使用DCE代替DCM，使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷代替1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤，且省略DIPEA，以與實例 79 類似之方式合成實例 86 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.73 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.10 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (dd,J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 5.88 (dd,J = 15.4, 8.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.54 (dd,J = 30.0, 10.9 Hz, 2H), 4.37 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 4.22 (dd,J = 15.1, 5.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 9H), 3.81 (s, 6H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.11 (dd,J = 15.3, 9.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.67 (m, 3H), 2.51 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 2.30 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 2.09 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 3H), 1.46 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 1.22 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C45 H57 ClN6 O8 S之[M+H]+ 計算值：877.3；實測值：877.5。實例 87
Figure 02_image376
使用2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷，以與實例 86 類似之方式合成實例 87 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.20 (dd,J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 5.87 (dd,J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 29.5 Hz, 5H), 4.25 (dd,J = 14.6, 5.8 Hz, 3H), 4.17 - 3.92 (m, 8H), 3.94 - 3.61 (m, 8H), 3.61 - 3.35 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.78 (d,J = 18.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.28 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 2.10 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.81 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 1.45 (s, 1H), 1.23 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H60 ClN7 O7 S之[M+H]+ 計算值：890.4；實測值：890.4。實例 88
Figure 02_image378
步驟 1 ：以與58-1 類似之方式，由79-1 製備88-1 。
步驟 2 ：在室溫下將88-1 (23.7 mg，0.0298 mmol)用含硼氫化鈉(5.6 mg，0.149 mmol，5當量)之MeOH (3 mL)及THF (0.5 mL)處理30 min。減壓移除有機溶劑。將所獲得的粗混合物直接注入至製備型HPLC中，得到88-2 。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H50 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：796.3；實測值：796.1。
步驟 3 ：在室溫下在1,2-二氯乙烷(3 mL)中，在DIPEA (24.7 mg，0.382 mmol，20當量)存在下，將88-2 (15.2 mg，0.0191 mmol)用甲烷磺醯氯(33.5 mg，0.287 mmol，15當量)處理共2.5 h。減壓移除有機溶劑。所獲得的粗混合物藉由製備型逆相HPLC純化，得到88-3 。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H52 ClN5 O10 S2 之[M+H]+ 計算值：874.3；實測值：874.1。
步驟 4 ：在-78℃下在氮氣氛圍下將咪唑(13.0 mg，0.191 mmol，10當量)用含KHMDS (0.2 mL，0.191 mmol，10當量)之THF (3 mL)處理10 min。在室溫下將溶液轉移至具有88-3 於THF (3 mL)中之溶液的燒瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌40 min，且隨後在40℃下攪拌2 h。將反應混合物用鹽水(30 mL)淬滅，且整個反應混合物用EtOAc (30 mL ×3)萃取。所獲得的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。減壓移除溶劑。所獲得的粗物質藉由製備型逆相HPLC純化，得到實例 88 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 0.5 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 0.5 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.10 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 (dd,J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 15.4, 8.6 Hz, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 4.19 - 3.92 (m, 8H), 3.92 - 3.62 (m, 8H), 3.39  (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (dd,J = 15.2, 10.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.22 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 2.08 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.98 (s, 3H), 1.79 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.44 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 1.09 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H52 ClN7 O7 S之[M+H]+ 計算值：846.3；實測值：846.5。實例 89
Figure 02_image380
步驟 1 ：使用34-5 及3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-甲酸，以與中間物 T 相同之方式合成89-1 。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H52 ClN7 O8 S之[M+H]+ 計算值：873.33；實測值：872.85。
步驟 2 ：使用89-1 ，以與中間物 U 類似之方式合成實例 89 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 23.0, 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.98 - 5.82 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 15.7, 7.9 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 5H), 3.88 - 3.65 (m, 13H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.93 - 2.66 (m, 4H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H52 ClN7 O9 S之[M+H]+ 計算值：889.3；實測值：889.7。實例 90
Figure 02_image382
使用實例 89 且使用逆相製備型HPLC進行純化，以與實例 28 (步驟1)類似之方式合成實例 90 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 Hz, 6H), 3.84 - 3.79 (m, 8H), 3.75 (s, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 4H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.91 - 1.64 (m, 8H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 - 1.41 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H54 ClN7 O9 之[M+H]+ 計算值：891.3；實測值：891.8。實例 91 及實例 92
Figure 02_image384
在室溫下經由注射器將乙酸酐(4.9 µL，52.2 µmol)添加至68-2 (4.0 mg，5.2 µmol)及DMAP (7.7 mg，62.6 µmol)於二氯甲烷(0.6 mL)中之經攪拌混合物中，且使所得混合物升溫至45℃。30 min後，將所得混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 91 及實例 92 。
實例 91 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.98 - 5.68 (m, 2H), 4.36 - 3.59 (m, 12H), 3.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.86 - 1.68 (m, 12H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H50 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：808.3；實測值：808.2。
實例 92 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 15.8, 4.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 15.8, 6.5 Hz, 1H), 5.69 - 5.47 (m, 1H), 4.42 - 3.63 (m, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.44 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.94 - 1.38 (m, 16H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H50 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：808.3；實測值：808.3。實例 93
Figure 02_image386
使用碘甲烷及U-1 ，以與中間物 V 類似之方式製備實例 93 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.72 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 15.5, 5.3 Hz, 1H), 5.83 (ddd,J = 15.5, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.05 (m, 7H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.41 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.43 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 1.15 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H48 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：766.3；實測值：766.0。實例 94
將實例 47 (20 mg，0.028 mmol)放入6 mL小瓶中，在Ar氛圍下添加THF (1 mL)。將溶液冷卻至0℃，且逐滴添加溴化甲基鎂(93 µL，0.27 mmol，於二***中之3 M溶液)。使溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。用兩滴水淬滅反應物。濃縮溶劑，將其溶解於MeOH (2 mL)中，過濾，且藉由逆相製備型HPLC純化，用60-100% ACN/H2 O + 0.1% TFA溶離，得到實例 94 (立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.99 - 5.83 (m, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 8H), 3.76 (s, 7H), 3.39 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.05 (dd,J = 15.0, 11.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.68 (m, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.58 (m, 4H), 1.45 (dd,J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 1.27 (d,J = 18.9 Hz, 4H), 1.17 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 1.12 - 0.97 (m, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H46 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：736.3；實測值：736.0。
Figure 02_image388
實例 95
Figure 02_image390
向實例 94 (10 mg，0.013 mmol)於DMF (1 mL)中之經攪拌粗混合物溶液中一次性添加氫化鈉(2.2 mg，0.05 mmol)，且在0℃下攪拌5 min。向充分攪拌之溶液中添加碘甲烷(169 μL，0.27 mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌4 h。將反應混合物倒入冰冷的飽和NH4 Cl溶液(50 ml)中，且用EtOAc (2 × 50 ml)萃取。有機層用5% LiCl水溶液(50 ml)洗滌一次，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮至乾。將粗產物溶解於MeOH (2 mL)中，過濾，且藉由逆相製備型HPLC純化，用60-100% ACN/H2 O + 0.1% TFA溶離，得到實例 95 (立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.19 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.82 (s, 4H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 5H), 3.15 (p,J = 1.7 Hz, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.88 (d,J = 0.7 Hz, 2H), 2.74 (d,J = 67.4 Hz, 3H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 - 0.82 (m, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H48 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：750.3；實測值：749.9。實例 96 及實例 97
Figure 02_image392
在-78℃下將N,N'-二甲基乙醯胺(8.8 mg，0.101 mmol，5當量)用含二異丙胺基鋰(1M於THF中，0.1 mL，0.1 mmol)之THF (2 mL)處理10 min。在相同溫度下向反應混合物中添加實例 47 (14.6 mg，0.0203 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。將反應混合物用鹽水(30 mL)淬滅，且整個反應混合物用EtOAc (30 mL ×3)萃取。所獲得的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。減壓移除溶劑。粗混合物藉由製備型逆相HPLC純化，得到作為兩種非對映異構體中之較早溶離非對映異構體的實例 96 (立體化學試驗性地指定)以及作為兩種非對映異構體中之較晚溶離非對映異構體的實例 97 (立體化學亦試驗性地指定)。
實例 96 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.15 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 - 5.95 (m, 1H), 5.80 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.04 (m, 7H), 3.91 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.36 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.84 - 2.55 (m, 3H), 2.32 (dd,J = 20.1, 12.4 Hz, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 2H), 1.70 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (s, 1H), 1.02 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H51 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：807.3；實測值：807.1。
實例 97 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.83 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.71 (t,J = 13.7 Hz, 2H), 3.40 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.13 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.87 (d,J = 15.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 2H), 2.43 (d,J = 15.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.19 (m, 3H), 2.10 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.93 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 1.83 - 1.63 (m, 3H), 1.45 (s, 1H), 1.16 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H51 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：807.3；實測值：807.1。實例 98 及實例 99
Figure 02_image394
使用1-(N-嗎啉基)乙酮及實例 47 ，以與實例 96 及實例 97 類似之方式合成實例 98 及實例 99 。實例 98 為製備型HPLC之兩種非對映異構體中之較早溶離非對映異構體(立體化學試驗性地指定)，且實例 99 為兩種非對映異構體中之較晚溶離非對映異構體(立體化學亦試驗性地指定)。
實例 98 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.72 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (dt,J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.04 (s, 7H), 3.90 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 - 3.57 (m, 6H), 3.51 (d,J = 15.8 Hz, 3H), 3.37 (d,J = 14.8 Hz, 2H), 3.04 (dd,J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.78 (d,J = 20.7 Hz, 2H), 2.66 (d,J = 15.1 Hz, 3H), 2.33 (dd,J = 23.8, 12.3 Hz, 3H), 2.05 (d,J = 16.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.42 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 1.03 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H53 ClN6 O8 S之[M+H]+ 計算值：849.3；實測值：849.0。
實例 99 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.05 (m, 7H), 3.80 (m, 5H), 3.78 - 3.54 (m, 8H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.40 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.92 - 2.63 (m, 3H), 2.51 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.20 (m, 4H), 2.09 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.18 (d,J = 5.0 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H53 ClN6 O8 S之[M+H]+ 計算值：849.3；實測值：849.1。實例 100 及實例 101
使用1-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙酮及實例 47 ，以與實例 96 及實例 97 類似之方式合成實例 100 及實例 101 。實例 100 為製備型HPLC之兩種非對映異構體中之較早溶離非對映異構體(立體化學試驗性地指定)，且實例 101 為兩種非對映異構體中之較晚溶離非對映異構體(立體化學亦試驗性地指定)。
Figure 02_image396
實例 100 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 9.9 Hz, 2H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 (dt,J = 14.6, 6.6 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 4.80-4.50 (br s, 4H), 4.40-4.10 (br s, 2H), 4.16 - 3.86 (m, 9H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.49 (br s, 2H), 3.36 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.03 (dd,J = 15.2, 10.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (d,J = 15.0 Hz, 2H), 2.50 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.05 (dd,J = 14.3, 8.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.70 (p,J = 9.4 Hz, 1H), 1.57 (q,J = 9.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.03 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H56 ClN7 O7 S之[M+H]+ 計算值：862.4；實測值：862.2。
實例 101 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.08 - 5.80 (m, 2H), 4.71 (br s, 4H), 4.33 (br s, 2H), 4.06 (d,J = 11.9 Hz, 6H), 3.89 (d,J = 14.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.13 (dd,J = 15.2, 11.0 Hz, 1H), 3.15-2.90 (br s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.80-2.60 (br s, 3H), 2.63 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.14 (m, 3H), 2.09 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 1.93 (d,J = 9.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 3H), 1.45 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 1.14 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H56 ClN7 O7 S之[M+H]+ 計算值：862.4；實測值：862.3。實例 102 及實例 103
步驟 1 ：在室溫下在1,2-二氯乙烷(3 mL)中，在碳酸鈉(739 mg，7.0 mmol，5當量)存在下將(9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤二鹽酸鹽(300 mg，1.39 mmol)用乙酸酐(157 mg，1.53 mmol)處理14 h。經由矽藻土(3 g)過濾反應混合物，且減壓移除溶劑，得到1-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-8-基]乙酮。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 4.57 (d, J = 13.2 Hz, 4/10x 1H), 4.40 (d, J = 12.7 Hz, 6/10x 1H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.50 (d, J = 13.1 Hz, 6/10x 1H), 3.34 (d, J = 12.7 Hz, 4/10x 1H), 3.24 (q, J = 10.5, 9.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.27 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.10 (s, 6/10x 3H), 2.09 (s, 4/10x 3H)。
Figure 02_image398
步驟 2 ：使用1-[(9aS)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-8-基]乙酮及實例 47 ，以與實例 96 及實例 97 類似之方式合成實例 102 及實例 103 。實例 102 為製備型HPLC之兩種非對映異構體中之較早溶離非對映異構體(立體化學試驗性地指定)，且實例 103 為兩種非對映異構體中之較晚溶離非對映異構體(立體化學亦試驗性地指定)。
實例 102 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.68 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.06 (d,J = 2.1 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (dd,J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 5.80 (t,J = 16.2 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 14.0 Hz, 2H), 4.16 - 3.82 (m, 11H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.42 (m, 4H), 3.36 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 3.04 (q,J = 13.8, 13.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.57 (m, 3H), 2.51 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.04 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 1.92 (d,J = 14.0 Hz, 6H), 1.71 (q,J = 9.3 Hz, 1H), 1.55 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 1.33 (dd,J = 24.7, 11.9 Hz, 1H), 1.03 (dd,J = 10.6, 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H58 ClN7 O8 S之[M+H]+ 計算值：904.4；實測值：904.3。
實例 103 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.68 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.06 (d,J = 2.1 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (dd,J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 5.80 (t,J = 16.2 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 14.0 Hz, 2H), 4.16 - 3.82 (m, 11H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.42 (m, 4H), 3.36 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 3.04 (q,J = 13.8, 13.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.57 (m, 3H), 2.51 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.04 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 1.92 (d,J = 14.0 Hz, 6H), 1.71 (q,J = 9.3 Hz, 1H), 1.55 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 1.33 (dd,J = 24.7, 11.9 Hz, 1H), 1.03 (dd,J = 10.6, 6.8 Hz, 3H)。C46 H58 ClN7 O8 S之[M+H]+ 計算值：904.4；實測值：904.7。實例 104 及實例 105
步驟 2 ：使用1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤及實例 47 ，以與實例 102 及實例 103 類似之方式合成實例 104 及實例 105 。實例 104 為製備型HPLC之兩種非對映異構體中之較早溶離非對映異構體(立體化學試驗性地指定)，且實例 105 為兩種非對映異構體中之較晚溶離非對映異構體(立體化學亦試驗性地指定)。
Figure 02_image400
實例 104 ：1 H NMR (400 MHz,甲醇 -d4 ) δ8.10 - 6.70 (m, 7H), 6.20 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.79 - 3.36 (m, 19H), 3.25 - 1.25 (m, 19H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H58 ClN7 O8 S之[M+H]+ 計算值：904.4；實測值：904.7。
實例 105 ：1 H NMR (400 MHz,甲醇 -d4 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (m,1H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 4H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 3.82 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.60 - 3.40 (m, 6H), 3.12 - 1.17 (m, 19H), 1.04 (s, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H58 ClN7 O8 S之[M+H]+ 計算值：904.4；實測值：904.4。實例 106 及實例 107
Figure 02_image402
使用4-(氮雜環丁烷-3-基)嗎啉及實例 47 ，以與實例 102 及實例 103 類似之方式合成實例 106 及實例 107 。實例 106 為製備型HPLC之兩種非對映異構體中之較早溶離非對映異構體(立體化學試驗性地指定)，且實例 107 為兩種非對映異構體中之較晚溶離非對映異構體(立體化學亦試驗性地指定)。
實例 106 ：1 H NMR (400 MHz,甲醇 -d4 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 10.2, 8.4 Hz, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 1H), 5.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J = 27.0, 13.4, 8.1 Hz, 2H), 4.36 - 3.84 (m, 12H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 3.27 (s, 5H), 3.03 (dd, J = 15.6, 10.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.50 (m, 4H), 2.43 - 1.99 (m, 7H), 1.99 - 1.62 (m, 6H), 1.53 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H58 ClN7 O8 S之[M+H]+ 計算值：904.4；實測值：904.0。
實例 107 ：1 H NMR (400 MHz,甲醇 -d4 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.08 - 5.79 (m, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 3.99 (m, 7H), 3.97 - 3.76 (m, 7H), 3.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.03 (m, 7H), 2.77 (dt, J = 37.7, 15.2 Hz, 3H), 2.55 (dd, J = 31.6, 14.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.22 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 38.1, 13.0 Hz, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.81 - 1.58 (m, 5H), 1.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H58 ClN7 O8 S之[M+H]+ 計算值：904.4；實測值：904.4。實例 108 、實例 109 及實例 110
Figure 02_image404
在0℃下經由注射器經2 min向N ,N -二甲基丙-2-炔-1-胺(126 µL，1.17 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)中之經攪拌混合物中添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀溶液(1.0 M於四氫呋喃中，704 µL，704 µmol)。20 min後，在−78℃下經由注射器將所得混合物轉移至實例 47 (33.8 mg，46.9 µmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之經攪拌溶液中。使所得混合物經76 min升溫至−30℃，且經由注射器添加三氟乙酸(110 µL)。使所得混合物升溫至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 108 (逆相HPLC之較快溶離E -烯烴非對映異構體；丙炔醇立體中心之立體化學試驗性地指定)、實例 109 (Z -烯烴非對映異構體，丙炔醇立體中心之立體化學試驗性地指定)及實例 110 (逆相HPLC之較慢溶離E -烯烴非對映異構體；丙炔醇立體中心之立體化學試驗性地指定)。
實例 108 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 (dt, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.94 - 1.26 (m, 16H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C42 H51 ClN6 O6 S之[M+H]+ 計算值：803.3；實測值：803.3。
實例 109 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.77 (td, J = 10.6, 9.8, 6.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.37 - 3.07 (m, 9H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 2.92 - 1.28 (m, 16H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C42 H51 ClN6 O6 S之[M+H]+ 計算值：803.3；實測值：803.3。
實例 110 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 - 6.43 (m, 1H), 5.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 15.2, 11.1 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.88 - 1.65 (m, 15H), 1.42 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C42 H51 ClN6 O6 S之[M+H]+ 計算值：803.3；實測值：803.3。實例 111
步驟 1 ：在-80℃下在氮氣氛圍下將n-BuLi (1.6 M於己烷中，0.24 mL，4.9當量)添加至1,3-二噻𠮿(46 mg，5當量)於THF (4 mL)中之溶液中。將所得混合物在-80℃下攪拌60 min，隨後添加呈於THF (2 mL)中之溶液形式之實例 47 (55 mg)。將所得溶液在-80℃下攪拌30 min。隨後在-80℃下用鹽水淬滅反應物。使混合物升溫至20℃，隨後用乙酸乙酯萃取所得混合物三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮至殘餘物。殘餘物藉由製備型逆相HPLC (70至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸改質劑)純化，得到呈約1:1非對映異構體混合物之111-1 。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H50 ClN5 O6 S3 之[M+H]+ 計算值：840.3；實測值：840.0。
步驟 2 ：在氮氣氛圍下向裝有非對映異構混合物111-1 (45 mg)的有螺旋蓋的玻璃小瓶中添加DMF (1.1 mL)。將小瓶冷卻至0℃，隨後添加雙(三甲基矽基)醯胺鉀(1 M於THF中，0.54 mL，10當量)，接著立即添加碘甲烷(137 mg，18當量)。將小瓶在0℃下攪拌5 min，隨後移除冷卻浴，且使小瓶升溫至20℃後保持15 min。將反應物用10%檸檬酸水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮至殘餘物。所得殘餘物藉由製備型逆相HPLC (40至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸改質劑)純化，得到作為兩種非對映異構產物中之較早溶離非對映異構產物的111-2 以及作為較晚溶離非對映異構產物的111-3 (立體化學試驗性地指定)。
Figure 02_image406
111-2 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (ddd, J = 14.8, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 - 2.92 (m, 3H), 2.81 (ddd, J = 20.6, 16.4, 10.5 Hz, 8H), 2.46 (s, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 4H), 1.98 (dd, J = 7.0, 4.1 Hz, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C42 H52 ClN5 O6 S3 之[M+H]+ 計算值：854.3；實測值：854.0。
111-3 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 15.1, 3.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 2.71 (m, 8H), 2.59 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 3H), 1.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 5H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C42 H52 ClN5 O6 S3 之[M+H]+ 計算值：854.3；實測值：854.0。
步驟 3 ：向裝有冷卻至0℃的111-2 (15 mg，1當量)於5:1之乙腈:水(1.1 mL)中之溶液的有螺旋蓋的玻璃小瓶中添加2,6-二甲基吡啶(120 μL，60當量)，隨後添加N-氯丁二醯亞胺(70 mg，30當量)，隨後添加硝酸銀(120 mg，40當量)。將所得混合物在0℃下攪拌20 min。隨後添加更多2,6-二甲基吡啶(120 μL，60當量)，接著添加更多N-氯丁二醯亞胺(70 mg，30當量)，隨後添加更多硝酸銀(120 mg，40當量)。將所得混合物在0℃下攪拌20 min。隨後用1 N硫代硫酸鈉水溶液、接著用10%檸檬酸水溶液淬滅反應物。藉由pH紙檢測合併之水相之pH，且發現＜4。合併之水相用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮至殘餘物。殘餘物用1:1之乙腈:甲醇加上若干滴三氟乙酸稀釋，過濾，且藉由製備型逆相HPLC (60至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸改質劑)純化，得到111-4 (立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (ddd, J = 16.4, 7.8, 4.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.97 - 2.65 (m, 6H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.35 - 2.11 (m, 3H), 1.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：764.3；實測值：764.0。
步驟 4 ：將裝有111-4 (2.0 mg，2.6 µmol)及(S)-八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤二鹽酸鹽(4.5 mg，12當量)的有螺旋蓋的玻璃小瓶高真空乾燥5 min，隨後置放於氮氣下。將固體懸浮於二氯甲烷(0.2 mL)中，隨後添加二異丙基乙胺(13.5 mg，40當量)。在氮氣下用Teflon螺旋蓋將所得溶液密封，且在20℃下攪拌16小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(18.3 mg，33當量)。將反應物在20℃下攪拌28小時。真空濃縮反應物，隨後將其再懸浮於1:1之甲醇:乙腈加一滴三氟乙酸中，過濾，且藉由製備型逆相HPLC (30至100%乙腈/水+0.1%三氟乙酸改質劑)純化，得到實例 111 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.84 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 4.04 - 3.88 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24 - 3.02 (m, 7H), 3.02 - 2.48 (m, 14H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.55 - 1.37 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H60 ClN7 O7 S之[M+H]+ 計算值：890.4；實測值：890.2。實例 112
Figure 02_image408
112-1 之製備 ：以與111-4 類似之方式，由111-3 製備112-1 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.10 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.27 (dt, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.9, 4.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 15.1, 11.4 Hz, 1H), 2.79 (dt, J = 25.7, 16.5 Hz, 4H), 2.63 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.63 (m, 7H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：764.3；實測值：764.2。
實例 112 之製備 ：使用112-1 代替111-4 ，以與實例 111 (步驟4)類似之方式製備實例 112 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 3H), 3.07 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 3H), 2.59 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 5H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H60 ClN7 O7 S之[M+H]+ 計算值：890.4；實測值：890.5。實例 113 及實例 114
步驟 1 ：在-78℃下向1M二異丙胺基鋰(87 mg，0.82 mmol)於THF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸乙酯(73 mg，0.82 mmol)。將所得混合物攪拌10 min。向此溶液中添加實例 47 (118 mg，0.164 mmol)，攪拌1小時，且隨後用甲醇淬滅。攪拌10 min後，蒸發混合物，將固體再溶解於CH2 Cl2 中，添加水，且用CH2 Cl2 萃取產物。濃縮有機層，得到113-1 。
Figure 02_image410
步驟 2 ：在0℃下向113-1 (80 mg，0.099 mmol)於THF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加LAH (11 mg，0.29 mmol)，且在0℃下攪拌1 h。用水稀釋混合物，且使用蒸發器移除有機溶劑。用DCM萃取剩餘的水溶液。有機層用飽和鹽水洗滌，經Mg2 SO4 乾燥，且濃縮，得到113-2 。
步驟 3 ：在0℃下向113-2 (80 mg，0.1 mmol)於DCM (8 mL)中之經攪拌溶液中添加吡啶(41 mg，0.52 mmol)，接著逐滴添加甲烷磺醯氯(14 mg，0.12 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜，減壓濃縮，且藉由製備型HPLC純化，得到113-3 。
步驟 4 ：將113-3 (10 mg，0.012 mmol)於嗎啉(3 mL)中之經攪拌溶液在80℃下加熱2小時。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化，得到實例 113 及實例 114 (異構體之立體化學為試驗性的)。
實例 113 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.78 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 4.47 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.31 - 3.98 (m, 6H), 3.92 - 3.68 (m, 5H), 3.62 - 3.36 (m, 4H), 3.35-3.28 (m, 6H), 3.26 - 3.04 (m, 3H), 2.92 - 2.58 (m, 3H), 2.54 - 2.20 (m, 4H), 2.17 - 1.64 (m, 8H), 1.57 - 1.00 (m, 6H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H55 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：835.4；實測值：835.7。
實例 114 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.35 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 7.19 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.17 (dt,J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 4.18 - 3.92 (m, 9H), 3.90 - 3.60 (m, 7H), 3.47 (d,J = 45.4 Hz, 3H), 3.25 - 2.94 (m, 6H), 2.93 - 2.53 (m, 6H), 2.43 - 2.06 (m, 6H), 2.00 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 0.88 (m, 4H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H55 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：835.4；實測值：835.5。實例 115
Figure 02_image412
使用111-4 及1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤，以與實例 111 (步驟4)類似之方式製備實例 115 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 - 6.73 (m, 1H), 6.18 - 6.03 (m, 1H), 5.89 - 5.74 (m, 1H), 5.68 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 3H), 3.91 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20 - 2.97 (m, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 3H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 4H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 6H), 1.84 - 1.55 (m, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H60 ClN7 O7 S之[M+H]+ 計算值：890.4；實測值：890.3。實例 116
Figure 02_image414
使用112-1 代替111-4 ，以與實例 115 類似之方式製備實例 116 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 - 5.81 (m, 2H), 4.89 - 4.74 (m, 2H), 4.73 - 4.59 (m, 2H), 4.16 - 4.00 (m, 4H), 3.95 - 3.80 (m, 4H), 3.78 - 3.61 (m, 4H), 3.46 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 16.1, 7.3 Hz, 6H), 2.65 - 2.38 (m, 6H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.82 - 1.39 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C46 H60 ClN7 O7 S之[M+H]+ 計算值：890.4；實測值：890.5。實例 117
Figure 02_image416
使用3-甲氧基氮雜環丁烷，以與實例 112 類似之方式製備實例 117 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (dt, J = 16.4, 5.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H55 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：835.4；實測值：835.4。實例 118 及實例 119
在0℃下經由注射器將氯三甲基矽烷(12.7 µL，99.7 µmol)添加至中間物 U (9.0 mg，12 µmol)及四氟硼酸銀(19.4 mg，99.7 µmol)於乙腈(2.0 mL)中之經攪拌混合物中。11 min後，使所得混合物升溫至室溫。1小時後，經由注射器添加三氟甲烷磺酸酐(16.8 µL，99.7 µmol)。5 min後，經由注射器添加乙酸鈉水溶液(25重量%，200 µL)，且劇烈攪拌所得混合物。2 min後，所得混合物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到作為兩種產物中之較早溶離產物的實例 118 (立體化學試驗性地指定)及作為兩種產物中之較晚溶離產物的實例 119 (立體化學試驗性地指定)。
Figure 02_image418
實例 118 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 0.83H), 8.11 (s, 0.17H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 0.83H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 0.17H), 7.51 - 7.07 (m, 4H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 15.8, 4.9 Hz, 0.83H), 6.10 (dd, J = 15.8, 4.7 Hz, 0.17H), 5.91 - 5.75 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (s, 0.17H), 4.83 - 4.68 (m, 0.83H), 4.42 - 2.98 (m, 14H), 3.28 (s, 2.5H), 3.24 (s, 0.5H), 2.94 - 1.37 (m, 17H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 2.5H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 0.5H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H49 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：793.3；實測值：793.2。
實例 119 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 15.6, 4.5 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 15.8, 8.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 15.2, 10.2 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 15.3, 10.7 Hz, 1H), 3.08 - 1.56 (m, 12H), 2.13 (s, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H47 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：779.3；實測值：779.2。實例 120 及實例 121
步驟 1 ：向裝有中間物 U (18 mg，1.0當量)之玻璃小瓶中添加二氯甲烷(1 mL)，隨後添加吡啶(0.25 mL)，隨後添加戴斯-馬丁高碘烷(15.2 mg，1.5當量)。將懸浮液在環境溫度下攪拌60 min，隨後將其真空濃縮，再溶解於DMSO中，且藉由製備型逆相HPLC純化，得到120-1 。
步驟 2 ：向裝有120-1 (5 mg，1當量)之玻璃小瓶中添加四氫呋喃(2 mL)。將溶液冷卻至-80℃，隨後添加甲基鋰(1.6 M於二***中，0.5 mL，12當量)。將溶液在-80℃下攪拌60 min，隨後用水淬滅且真空濃縮。將殘餘物再溶解於DMSO中，且藉由製備型逆相HPLC純化，得到作為兩種非對映異構產物中之較晚溶離非對映異構產物的實例 120 以及作為較早溶離非對映異構產物的實例 121 (立體化學試驗性地指定)。
Figure 02_image420
實例 120 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.09 (d, J = 4.7 Hz, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (ddt, J = 9.1, 7.5, 2.9 Hz, 4H), 3.66 (s, 1H), 3.39 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.68 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.07 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 8.4 Hz, 0H), 1.90 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H48 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：766.3；實測值：766.1。
實例 121 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.95 - 3.73 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.3, 6.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.66 (s, 0H), 2.63 - 2.42 (m, 3H), 2.25 (dt, J = 23.2, 6.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.64 (m, 3H), 1.51 - 1.21 (m, 2H), 1.21 - 1.04 (m, 5H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H48 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：766.3；實測值：766.1。實例 122
在0℃下向裝有含實例 121 (1.5 mg，1當量)之DMF (1 mL)的閃爍瓶中添加KHMDS (1 M於THF中，75 µL，38當量)。將混合物攪拌30秒，隨後添加碘甲烷(15 µL，120當量)。將混合物在0℃下攪拌5 min，隨後使其升溫至環境溫度並攪拌45 min，添加1 mL DMSO，過濾混合物，且藉由製備型逆相HPLC (65-100%乙腈/水+0.1% TFA)純化，得到實例 122 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.94 - 5.75 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 6H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.68 (s, 0H), 2.59 (s, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 3H), 1.92 - 1.63 (m, 2H), 1.48 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H50 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：780.3；實測值：780.1。
Figure 02_image422
實例 123
Figure 02_image424
以實例 120 為起始物質，以與實例 122 類似之方式製備實例 123 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 6H), 3.95 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 5H), 3.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.70 (m, 3H), 1.61 - 1.43 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H50 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：780.3；實測值：780.1。實例 124
以120-1 為起始物質，以與實例 96 及實例 97 類似之方式製備實例 124 ，且以立體異構體混合物之形式分離。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.92 - 5.76 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 23.1, 14.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 3H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.79 (ddt, J = 17.4, 12.2, 8.9 Hz, 2H), 1.50 - 1.08 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C42 H53 ClN6 O8 S之[M+H]+ 計算值：837.3；實測值：837.0。
Figure 02_image426
實例 125 及實例 126
Figure 02_image428
在室溫下經由注射器經1 min將四氧化鋨溶液(2.5重量%於第三丁醇中，2.77 mL，220 µmol)添加至中間物 T (155 mg，211 µmol)及DMAP (54.0 mg，442 µmol)於第三丁醇(4.5 mL)、四氫呋喃(2.5 mL)及水(1.0 mL)中之經攪拌混合物中。28 min後，使所得混合物升溫至70℃。9 min後，使所得混合物經3 min冷卻至室溫，添加DMAP (27.0 mg，221 µmol)，且使所得混合物升溫至80℃。81 min後，將所得混合物冷卻至室溫，添加亞硫酸鈉(318 mg，2.53 mmol)，且劇烈攪拌所得混合物。2 min後，添加水(1.5 mL)。28 min後，過濾所得混合物，且用乙酸乙酯(100 mL)萃取濾餅。將檸檬酸(1.2 g)添加至濾液中，且所得混合物用水與鹽水之混合物(1:1 v:v，2 × 70 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到實例 125 與實例 126 之混合物。此混合物之部分(15 mg)藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 125 (逆相HPLC之較快溶離非對映異構體；二羥基化之立體化學試驗性地指定)及實例 126 (逆相HPLC之較慢溶離非對映異構體；二羥基化之立體化學試驗性地指定)。
實例 125 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 5.0, 2.3 Hz, 1H), 4.26 - 3.16 (m, 8H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.02 - 1.23 (m, 16H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H48 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：770.3；實測值：770.0。
實例 126 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38 - 3.03 (m, 16H), 3.43 (s, 3H), 2.91 - 0.80 (m, 19H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H48 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：770.3；實測值：770.2。實例 127
Figure 02_image430
將中間物 U (5 mg)溶解於DCM中，且經由移液管添加50 µL三氟化二乙基胺基硫(DAST)。完成後，反應混合物經由Gilson逆相製備型HPLC (40-100% ACN/H2 O+0.1% TFA)直接純化，得到實例 127 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.77 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.94 (dd,J = 15.7, 5.7 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 5H), 3.94 - 3.65 (m, 6H), 3.42 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.11 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 1.95 (d,J = 5.6 Hz, 4H), 1.79 (q,J = 7.9 Hz, 2H), 1.47 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 1.36 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H46 ClFN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：754.3；實測值：754.1。實例 128 、實例 129 及實例 130
在室溫下將氯化銠(III) (1.1 mg，5.4 µmol)添加至中間物 T (20.0 mg，27.2 µmol)於乙醇(1.0 mL)、四氫呋喃(1.0 mL)及水(0.15 mL)中之劇烈攪拌溶液中，且使所得混合物升溫至80℃。35 min後，添加氯化銠(III) (11.4 mg，54.5 µmol)，且使所得混合物升溫至90℃。20 h後，將所得混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土過濾。用甲醇萃取濾餅，且減壓濃縮合併之濾液。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 128 (E -烯烴異構體與Z -烯烴異構體之混合物，立體化學試驗性地指定)、實例 129 (E -烯烴異構體與Z -烯烴異構體之混合物，立體化學試驗性地指定)及實例 130 (E -烯烴異構體與Z -烯烴異構體之混合物，立體化學試驗性地指定)。
Figure 02_image432
實例 128 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.12 (s, 0.5H), 8.10 (s, 0.5H), 7.84 - 7.78 (m, 0.5H), 7.78 - 7.72 (m, 0.5H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 0.5H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 6.91 - 6.85 (m, 0.5H), 5.93 (dt, J = 17.1, 9.5 Hz, 0.5H), 5.76 (dd, J = 7.2, 6.3 Hz, 0.5H), 5.65 - 5.04 (m, 1H), 4.36 - 3.06 (m, 8H), 4.07 (s, 1.5H), 4.06 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.40 (s, 1.5H), 3.35 (s, 1.5H), 2.95 - 1.03 (m, 16H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H46 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：736.3；實測值：736.1。
實例 129 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 0.67H), 5.66 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 0.33H), 5.49 (dt, J = 15.4, 6.3 Hz, 0.67H), 5.44 - 5.25 (m, 0.33H),  4.19 - 3.65 (m, 4.33H), 4.09 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 0.67H), 3.46 (d, J = 14.6 Hz, 0.33H), 3.44 (d, J = 14.2 Hz, 0.67H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 1.15 (m, 18H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H44 ClN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：706.3；實測值：706.1。
實例 130 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 15.1, 9.3 Hz, 1H), 4.20 - 3.60 (m, 6H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 15.1, 10.1 Hz, 1H), 2.95 - 1.25 (m, 19H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H44 ClN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：706.3；實測值：706.1。實例 131
Figure 02_image434
經由注射器將−40℃的中間物 W (150 mg，208 µmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液添加至−40℃之氫化鉀(63.8 mg，1.59 mmol)中，且攪拌所得混合物。1 min後，使所得混合物升溫至室溫。15 min後，使所得混合物經2 min冷卻至−40℃，且經由注射器添加4-甲基苯磺酸2-氯乙酯(377 µL，2.08 mmol)。5 min後，使所得混合物升溫至室溫。15 min後，使所得混合物升溫至80。27 min後，使所得混合物升溫至100℃。5 h後，將所得混合物冷卻至室溫，且藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 131 (立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 15.4, 10.6 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 15.4, 5.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 15.2, 10.9 Hz, 1H), 3.11 - 1.39 (m, 12H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H42 ClN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：704.3；實測值：704.2。實例 132
步驟 1 ：在室溫下將AD-mix β (68.0 mg)添加至實例 131 (34.2 mg，48.6 µmol)、甲烷磺醯胺(18.5 mg，194 µmol)於第三丁醇(0.8 mL)、四氫呋喃(0.5 mL)及水(0.4 mL)中之劇烈攪拌混合物中。30 min後，添加AD-mix β (120 mg)，且使所得混合物升溫至50℃。20 h後，將所得混合物冷卻至室溫，且添加亞硫酸鈉(100 mg)。5 min後，依序添加乙酸乙酯(30 mL)及檸檬酸水溶液(10重量%，10 mL)。有機層依序用水(20 mL)及水與鹽水之混合物(1:1 v:v，20 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到132-1 (逆相HPLC之較快溶離非對映異構體[二羥基化之立體化學試驗性地指定]及132-2 (逆相HPLC之較慢溶離非對映異構體[二羥基化之立體化學試驗性地指定])。
Figure 02_image436
步驟 2 ：使用132-1 代替實例 35 ，以與實例 37 類似之方式合成實例 132 (兩個甲基醚立體中心之立體化學基於132-1 之立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 - 5.52 (m, 2H), 4.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.77 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.37 (s, 6H), 3.32 - 3.19 (m, 2H), 2.95 - 2.64 (m, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.31 - 1.73 (m, 7H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H48 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：766.3；實測值：766.2。實例 133
使用132-2 代替132-1 ，以與實例 132 (步驟2)類似之方式合成實例 133 (兩個甲基醚立體中心之立體化學基於132-2 之立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 - 5.63 (m, 1H), 5.36 - 5.18 (m, 1H), 4.19 - 3.60 (m, 6H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.51 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.01 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.95 - 1.61 (m, 13H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H48 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：766.3；實測值：766.2。
Figure 02_image438
實例 134
Figure 02_image440
使88-1 (11.5 mg，14.5 µmol)及肌胺酸(25.9 mg，290 µmol)於甲苯(3.0 mL)中之劇烈攪拌混合物升溫至120℃。45 min後，將所得混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 134 (逆相HPLC之較快溶離非對映異構體(相對於四氫呋喃環之C2位置處之立體化學的吡咯啶環上之C2、C3及C4立體中心之立體化學指定三重峰係試驗性地指定))。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.17 - 6.85 (m, 7H), 5.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.28 - 3.03 (m, 18H), 3.03 - 1.24 (m, 19H), 1.20 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C42 H53 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：821.3；實測值：821.3。實例 135
步驟 1 ：在0℃下將硼氫化鈉(18.3 mg，484 µmol)添加至88-1 (19.2 mg，24.2 µmol)於甲醇(5.0 mL)及四氫呋喃(5.0 mL)中之經攪拌溶液中，且使所得混合物升溫至室溫。8 min後，依序添加磷酸水溶液(20重量%，10 mL)及乙酸乙酯。有機層用水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到135-1 。
Figure 02_image442
步驟 2 ：在室溫下將碘(24.6 mg，96.8 µmol)添加至135-1 (19.2 mg，24.1 µmol)、二苯基-2-吡啶基膦(26.1 mg，99.2 µmol)及咪唑(16.5 mg，242 µmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之劇烈攪拌混合物中。180 min後，依序添加乙酸乙酯(60 mL)及鹽酸水溶液(2.0 M，2.0 mL)。有機層依序用水(40 mL)、鹽酸水溶液(0.005 M，40 mL)及水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到135-2 。
步驟 3 ：在90℃下經由注射泵經45 min將2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈) (8.0 mg，48.6 µmol)於苯(0.62 mL)中之溶液添加至135-2 (22.0 mg，24.3 µmol)、三丁基錫烷(65.3 µL，243 µmol)及溴苯(30.7 µL，291 µmol)於苯(5.0 mL)中之經攪拌混合物中。25 min後，將所得混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 135 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 15.1, 9.3 Hz, 1H), 4.20 - 3.60 (m, 6H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 15.1, 10.1 Hz, 1H), 2.95 - 1.25 (m, 19H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H50 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：780.3；實測值：780.2。實例 136
Figure 02_image444
使用58-1 代替88-1 ，以與實例 135 類似之方式合成實例 136 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 15.1, 3.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.59 (m, 4H), 3.56 (dd, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 15.1, 9.6 Hz, 1H), 2.91 - 1.39 (m, 21H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H48 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：750.3；實測值：750.2。實例 137 及實例 138
Figure 02_image446
步驟 1 ：在0℃下經由注射器將9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷溶液(0.50 M於四氫呋喃中，130 µL，65 µmol)添加至實例 54 (16.5 mg，21.6 µmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之經攪拌溶液中。18 min後，使所得混合物升溫至室溫。2 min後，經由注射器添加9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷溶液(0.50 M於四氫呋喃中，100 µL，50 µmol)。22 min後，經由注射器添加9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷溶液(0.50 M於四氫呋喃中，300 µL，150 µmol)。150 min後，將所得混合物冷卻至0℃。依序添加水(0.3 mL)及四水合過硼酸鈉(133 mg，866 µmol)，且使所得混合物升溫至室溫並劇烈攪拌。19.5 h後，添加亞硫酸鈉(300 mg)。5 min後，添加乙酸乙酯(60 mL)。有機層依序用檸檬酸水溶液(10重量%，50 mL)及水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(2.5 mL)中，且在室溫下攪拌所得混合物。依序添加二苯基-2-吡啶基膦(93.0 mg，353 µmol)、咪唑(50.4 mg，740 µmol)及碘(88.6 mg，349 µmol)。105 min後，依序添加乙酸乙酯(20 mL)、二***(40 mL)及鹽酸水溶液(2.0 M，5.0 mL)。有機層用水(2 × 40 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到137-1 。
步驟 2 ：使用137-1 代替135-2 ，以與實例 135 (步驟3)類似之方式合成實例137 及實例138 (四氫哌喃環之C3位置處之2:1差向異構體混合物；主要非對映異構體之立體化學試驗性地指定)。
實例 137 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.14 (dt, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.22 - 3.99 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 3.96 - 3.83 (m, 2H),  3.86 (s, 3H), 3.77 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 15.2, 10.9 Hz, 1H), 2.93 - 1.17 (m, 21H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H50 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：764.3；實測值：764.2。
實例 138 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 0.67H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 0.33H), 4.20 - 2.99 (m, 13H), 3.86 (s, 3H), 3.00 - 0.97 (m, 23H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.7, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H50 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：764.3；實測值：764.3。實例 139
步驟 1 ：在−78℃下向中間物 U (60.0 mg，79.8 µmol)於二氯甲烷(0.8 mL)中之經攪拌溶液中依序添加N -碘丁二醯亞胺(71.8 mg，319 µmol)及乙基乙烯醚(45.8 µL，479 µmol)，且使所得混合物經52 min升溫至0℃，且隨後使其升溫至室溫。45 min後，所得混合物藉由矽膠急驟管柱層析(0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到139-1 。
步驟 2 ：在90℃下經由注射泵經45 min向139-1 (76.0 mg，80.0 µmol)、三丁基錫烷(215 µL，800 µmol)及溴苯(101 µL，960 µmol)於苯(100 mL)中之經攪拌混合物中添加2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈) (26.3 mg，160 µmol)於苯(3.0 mL)中之溶液。15 min後，將所得混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到139-2 。
Figure 02_image448
步驟 3 ：在室溫下經由注射器向139-2 (65.9 mg，80 µmol)於乙腈(4.0 mL)及二甲亞碸(0.2 mL)中之經攪拌溶液中添加鹽酸水溶液(2.0 M，1.0 mL，2.0 mmol)。60 min後，所得混合物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 139 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.86 - 6.82 (m, 6H), 5.56 - 5.14 (m, 1H), 4.36 - 3.12 (m, 18H), 3.11 - 0.97 (m, 22H). LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H50 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：796.3；實測值：796.3。實例 140
Figure 02_image450
在室溫下將過釕酸四丙銨(0.1 mg，0.4 µmol)添加至實例 139 (6.0 mg，7.5 µmol)、4-甲基嗎啉(1.7 µL，15 µmol)、4-甲基嗎啉-4-氧化物(1.8 mg，15 µmol)及4 Å分子篩(10.0 mg)於乙腈(1.0 mL)中之經攪拌混合物中。15 min後，所得混合物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 140 (立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 15.3, 9.7 Hz, 1H), 2.98 - 1.28 (m, 18H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H48 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：794.3；實測值：794.2。實例 141
Figure 02_image452
在−78℃下經由注射器將三氟化硼合二***(12.7 µL，103 µmol)添加至實例 139 (16.4 mg，20.6 µmol)及烯丙基(三甲基)矽烷(81.8 µL，515 µmol)於二氯甲烷(1.8 mL)中之經攪拌混合物中，且使所得混合物經190 min升溫至室溫。50 min後，經由注射器添加乙酸鈉水溶液(25重量%，200 µL)，且將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到141-1 (逆相HPLC之較快溶離非對映異構體，四氫呋喃環之C5位置之立體化學試驗性地指定)及實例 141 (逆相HPLC之較慢溶離非對映異構體，四氫呋喃環之C5位置之立體化學試驗性地指定)。
實例 141 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.94 - 5.77 (m, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 5.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.71 (m, 5H), 4.06 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.31 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 15.1, 10.6 Hz, 1H), 2.97 - 1.22 (m, 21H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H54 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：820.3；實測值：820.3。實例 142 及實例 143
步驟 1 ：使用141-1 代替實例 54 ，以與58-1 類似之方式合成142-1 。
Figure 02_image454
步驟 2 ：在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉(47.1 mg，222 µmol)及二甲胺溶液(2.0 M於四氫呋喃中，68.0 µL，140 µmol)同時添加至142-1 (9.0 mg，11 µmol)及乙酸(7.7 µL，140 µmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之經攪拌混合物中，且使所得混合物升溫至40℃。105 min後，將所得混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 142 (逆相HPLC之較快溶離非對映異構體[四氫呋喃環之C5位置之立體化學試驗性地指定])及實例 143 (逆相HPLC之較慢溶離非對映異構體[四氫呋喃環之C5位置之立體化學試驗性地指定])。
實例 142 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.36 - 3.07 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.86 - 1.27 (m, 21H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H59 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：851.4；實測值：851.4。
實例 143 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.09 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.94 - 1.27 (m, 21H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C44 H59 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：851.4；實測值：851.4。實例 144 、實例 145 、實例 146 、實例 147 及實例 148
Figure 02_image456
步驟 1 ：在120℃下經由注射泵經60 min將1-[(1-氰基環己基)偶氮基]環己烷甲腈(22.7 mg，93.0 µmol)及硫酚(14.3 µL，140 µmol)於甲苯(1.8 mL)中之混合物添加至79-1 (36.9 mg，46.6 µmol)及硫酚(14.7 µL，140 µmol)於甲苯(22 mL)中之經攪拌混合物中。30 min後，依序添加1-[(1-氰基環己基)偶氮基]環己烷甲腈(34.1 mg，140 µmol)及硫酚(100 µL，979 µmol)，且使所得混合物升溫至130℃。20 h後，將所得混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到144-1 與144-2 之混合物。
步驟 2 ：在0℃下經1 min向144-1 與144-2 之混合物(42.0 mg，46.5 µmol)及氯化鎳(II) (130 mg，1.00 mmol)於甲醇(1.0 mL)、乙醇(2.0 mL)及四氫呋喃(0.5 mL)中之經攪拌混合物中分兩等份添加硼氫化鈉(38.0 mg，1.00 mmol)。1 min後，使所得混合物升溫至室溫。15 min後，經由矽藻土過濾所得混合物，且用丙酮萃取濾餅。減壓濃縮合併之濾液。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 144 、實例 145 (逆相HPLC之較快溶離非對映異構體[四氫呋喃環之C4位置之立體化學試驗性地指定])、實例 146 (逆相HPLC之較慢溶離非對映異構體[四氫呋喃環之C4位置之立體化學試驗性地指定])、實例 147 (逆相HPLC之較快溶離非對映異構體[四氫呋喃環之C4位置之立體化學試驗性地指定])及實例 148 (逆相HPLC之較慢溶離非對映異構體[四氫呋喃環之C4位置之立體化學試驗性地指定])。
實例 144 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.22 - 3.24 (m, 10H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.0, 10.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.97 - 1.25 (m, 16H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H52 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：794.3；實測值：794.3。
實例 145 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 15.0, 9.3 Hz, 1H), 4.25 - 3.12 (m, 10H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.92 - 1.24 (m, 18H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H52 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：794.3；實測值：794.2。
實例 146 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.9, 10.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.91 - 3.62 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.91 - 1.21 (m, 18H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H52 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：794.3；實測值：794.3。
實例 147 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 - 6.87 (m, 7H), 4.41 - 3.00 (m, 11H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.00 - 1.35 (m, 18H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H53 N5 O7 S之[M+H]+ 計算值：760.4；實測值：760.3。
實例 148 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.07 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.9, 10.9 Hz, 1H), 4.20 - 3.29 (m, 9H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.13 - 1.36 (m, 18H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H53 N5 O7 S之[M+H]+ 計算值：760.4；實測值：760.3。實例 149
Figure 02_image458
在−78℃下經由注射泵經9 min將二異丙胺基鋰溶液(1.5 M於四氫呋喃/甲苯/乙苯中，64.7 µL，97 µmol)添加至135-2 (17.6 mg，19.4 µmol)及1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H )-嘧啶酮(47.0 µL，388 µmol)於四氫呋喃(5.0 mL)中之經攪拌混合物中。90 min後，經由注射器添加乙酸(22.2 µL，388 µmol)，且使所得混合物升溫至室溫，並且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 149 (新的碳立體中心之立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 16.1, 7.3 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 11.7, 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.53 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.48 (qd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 1.58 (m, 9H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H48 ClN5 O7 S之[M+Na]+ 計算值：800.3；實測值：800.3。實例 150
Figure 02_image460
使用中間物 W 代替中間物 U ，以與實例 139 類似之方式合成實例 150 (四氫呋喃環之C2位置處之差向異構體混合物)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.07 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.33 (d, J = 5.2 Hz, 0.33H), 5.19 (d, J = 4.6 Hz, 0.67H), 4.24 - 2.91 (m, 12H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.91 - 1.16 (m, 21H), 1.12 - 0.99 (m, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H48 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：766.3；實測值：766.3。實例 151
Figure 02_image462
使用實例 150 代替實例 139 ，以與實例 140 類似之方式合成實例 151 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.9, 9.3 Hz, 1H), 2.94 - 1.11 (m, 21H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：764.3；實測值：764.2。實例 152
使用實例 150 代替實例 139 ， 使用與實例 141 類似之程序，接著使用與實例 142 類似之程序來合成實例 152 (四氫呋喃環之C5位置之立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.72 (m, 6H), 4.06 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.43 - 3.08 (m, 3H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.98 - 1.15 (m, 21H), 2.91 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.15 - 1.10 (m, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H57 ClN6 O6 S之[M+H]+ 計算值：821.4；實測值：821.3。
Figure 02_image464
實例 153 及實例 154
Figure 02_image466
在0℃下經由注射器將三氟甲烷磺酸(10.0 µL，113 µmol)添加至135-1 (23.0 mg，28.9 µmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之經攪拌溶液中。16 min後，經由注射器添加三氟甲烷磺酸(25.0 µL，283 µmol)。11 min後，添加三乙胺(100 µL)。1 min後，使所得混合物升溫至室溫，且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到實例 153 (逆相HPLC之較早溶離非對映異構體[1,4-二㗁烷環上之C3位置之立體化學試驗性地指定])及實例 154 (逆相HPLC之較晚溶離非對映異構體[1,4-二㗁烷環上之C3位置之立體化學試驗性地指定])。
實例 153 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 15.8, 4.3 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 15.5, 7.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 15.4, 11.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.90 - 1.20 (m, 14H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：764.3；實測值：764.2。
實例 154 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.7, 6.7 Hz, 1H), 4.39 - 3.00 (m, 13H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.97 - 1.19 (m, 14H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：764.3；實測值：764.1。實例 155
Figure 02_image468
步驟 1 ：使用58-1 代替88-1 ，以與135-1 類似之方式合成155-1 。
步驟 2 ：在室溫下經由注射器將氯(三異丙基)矽烷(254 µL，1.19 mmol)添加至155-1 (135 mg，176 µmol)及咪唑(120 mg，1.76 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之經攪拌混合物中。80 min後，依序添加乙酸乙酯(60 mL)及檸檬酸水溶液(10重量%，10 mL)。有機層依序用水(40 mL)及水與鹽水之混合物(1:1，40 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至7%甲醇/二氯甲烷)純化，得到155-2 。
步驟 3 ：使用155-2 代替68-1 ，以與實例 68 類似之方式合成155-3 。
步驟 4 ：在室溫下經由注射器將氟化四丁銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，591 µL，590 µmol)添加至155-2 (113 mg，118 µmol)及碳酸氫鈉(29.8 mg，355 µmol)於四氫呋喃(6.0 mL)中之經攪拌混合物中。40 min後，經由注射器添加氟化四丁銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，2.50 mL，2.5 mmol)。20 min後，使所得混合物升溫至70℃。29 min後，將所得混合物冷卻至室溫，且依序添加檸檬酸水溶液(10重量%，10 mL)、飽和氯化銨水溶液(5 mL)、乙酸乙酯(40 mL)及二***(40 mL)。有機層依序用水(2 × 50 mL)及水與鹽水之混合物(1:1 v:v，50 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到155-4 。
步驟 5 ：使用155-4 代替135-1 ，以與實例 135 (步驟2至3)類似之方式合成實例 155 (經甲氧基取代之立體中心處之4:1差向異構體混合物[展示主要差向異構體，試驗性地指定])。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.13 (s, 0.8H), 8.12 (s, 0.2H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 4.21 - 3.10 (m, 14H), 3.87 (s, 2.4 H), 3.86 (s, 0.6 H), 3.26 (s, 0.6 H), 3.20 (s, 2.4 H), 2.94 - 1.16 (m, 19H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 0.6H), 1.03 (d, J = 7.1 Hz, 2.4H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H50 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：780.3；實測值：780.2。實例 156 及實例 157
步驟 1 ：將4-溴丁酸(0.013 mL，0.062 mmol)、EDCI (16 mg，0.083 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌5 min。隨後添加中間物 W (30 mg，0.042 mmol)，接著添加DMAP (10 mg，0.083 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用EtOAc (40 mL)稀釋，用水(20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，乾燥，且濃縮至乾。粗殘餘物藉由管柱層析使用0-10% MeOH/DCM純化，得到156-1 。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H49 BrClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：870.2；實測值：869.8。
Figure 02_image470
步驟 2 ：使用156-1 ，以與中間物 M 類似之方式製備156-2 ，且得到立體異構體混合物。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H49 BrClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：886.2；實測值：886.1。
步驟 3 ：將碳酸銫(31 mg，0.096 mmol)添加至含156-2 (17 mg，0.019 mmol)之DMF (5 mL)中。將反應混合物在60℃下加熱隔夜。濾出固體，且濾液藉由逆相HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到兩種非對映異構產物實例 156 (第二溶離非對映異構體，立體化學試驗性地指定)及實例 157 (第一溶離非對映異構體，立體化學試驗性地指定)。
實例 156 (第二溶離非對映異構體)：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.78 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.86 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.91 (d,J = 16.1, 1H), 5.64 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 4H), 3.88 - 3.73 (m, 3H), 3.72- 3.63 (m, 1H), 3.27 (s, 6H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.13 (q,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H48 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：806.3；實測值：806.0。
實例 157 (第一溶離非對映異構體)：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 6.07 - 5.92 (m, 1H), 5.92 - 5.77 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 6H), 3.91 - 3.55 (m, 6H), 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.65 - 2.34 (m, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 3H), 1.79 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.66 - 1.41 (m, 4H), 1.15 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H48 ClN5 O8 S之[M+H]+ 計算值：806.3；實測值：805.9。實例 158 及實例 159
Figure 02_image472
使用68-2 代替中間物 U ，使用與實例 79 (步驟1至2)類似之程序，接著使用與實例 135 類似之程序來合成實例 158 及實例 159 。
實例 158 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.04 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.09 - 5.66 (m, 2H), 4.50 - 4.00 (m, 5H), 4.00 - 3.59 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.58 - 3.16 (m, 2H),  3.19 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.96 - 1.00 (m, 19H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H52 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：794.3；實測值：794.3。
實例 159 ：1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dt, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.36 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 2.91 - 1.22 (m, 21H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H52 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：794.3；實測值：794.3。實例 160
Figure 02_image474
使用中間物 L ，使用與中間物 T 類似之程序，接著使用與中間物 M 類似之程序，接著使用與實例 159 類似之程序來合成實例 160 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.11 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.01 - 3.65 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.40 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.91 - 1.10 (m, 23H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H48 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：766.3；實測值：766.2。實例 161
Figure 02_image476
依序將中間物 M (60 mg，0.082 mmol)、RuCl3 (2 mg，0.008 mmol)、10 mg 4Å分子篩及NFSI (36 mg，0.114 mmol)添加至甲苯(8 mL)中。脫氣且用氮氣脫氣若干次之後，將反應混合物在50℃下加熱16 h。隨後用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，乾燥且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(ISCO)使用0-10% MeOH/DCM純化，接著藉由逆相HPLC純化，得到實例 161 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 6.78 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.19 (m, 4H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.92 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.31 (s, 1H), 1.10 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (m, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H45 ClFN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：754.3；實測值：754.1。實例 162
Figure 02_image478
以與實例 161 類似之方式，由中間物 V 合成實例 162 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.86 (m, 2H), 4.21 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 6H), 3.88 - 3.77 (m, 5H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 3H), 2.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.20 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H47 ClFN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：784.3；實測值：784.1。實例 163
Figure 02_image480
使用中間物 O 及2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)乙酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 163 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 4H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.09 (m, 3H), 2.47 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 4H), 1.89 - 1.66 (m, 5H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.25 - 1.11 (m, 4H), 0.59 (q, J = 4.8 Hz, 1H)。LCMS-ESI+ ：C40 H50 ClN3 O7 S之[M+H]+ 計算值：752.3；實測值：752.0。實例 164
使用中間物 O 及1-乙基吡唑-4-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 164 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.57 - 2.35 (m, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.59 (m, 5H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.25 - 1.08 (m, 4H), 0.63 - 0.51 (m, 1H)。LCMS-ESI+ ：C39 H46 ClN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：732.3；實測值：731.9。
Figure 02_image482
實例 165
Figure 02_image484
使用環丙基甲胺、中間物 O ，使用乙腈代替DCM，且省略TEA之使用，以與實例 42 (步驟2)類似之方式製備實例 165 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 - 6.01 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.87 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 - 3.03 (m, 4H), 2.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.10 (m, 3H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.89 - 1.63 (m, 5H), 1.31 (s, 1H), 1.16 (dd, J = 24.4, 5.7 Hz, 4H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.58 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 0.55 - 0.47 (m, 2H), 0.25 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 2H)。LCMS-ESI+ ：C38 H47 ClN4 O5 S之[M+H]+ 計算值：707.3；實測值：706.7。實例 166
Figure 02_image486
使用環丙胺代替環丙基甲胺，以與實例 165 類似之方式製備實例 166 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.03 (dt, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.81 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.55 (m, 2H), 1.29 (s, 1H), 1.18 (td, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.61 - 0.45 (m, 3H)。LCMS-ESI+：C37 H45 ClN4 O5 S之[M+H]+ 計算值：693.3；實測值：693.9。實例 167
Figure 02_image488
使用中間物 O 及1-甲基吡唑-4-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 167 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.06 (dt,J = 14.4, 6.7 Hz, 1H), 5.61 (dd,J = 15.3, 8.8 Hz, 1H), 4.32 (dd,J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.78 (dd,J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.69 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 4H), 1.29 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 1.19 (dt,J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.58 (d,J = 5.0 Hz, 1H)。LCMS-ESI+：C38 H44 ClN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：718.3；實測值：718.0。實例 168
Figure 02_image490
使用中間物 O 及3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-7-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 168 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.98 (dt, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.7, 7.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 5H), 3.93 - 3.73 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.21 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.9, 9.9 Hz, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.26 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.01 (dt, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.55 (m, 7H), 1.28 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (q, J = 4.9 Hz, 1H)。LCMS-ESI+：C41 H47 ClN4 O6 S之[M+H]+ 計算值：759.3；實測值：759.1。實例 169
Figure 02_image492
使用O-9 代替I-1-3 ，且使用中間物 A 代替46-7 ，以與實例 46 (步驟7至10)類似之方式製備實例 169 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.93 (dt, J = 11.7, 4.5 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 3H), 3.23 (s, 4H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), 2.53 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 3H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 5H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.18 (td, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.60 - 0.44 (m, 1H)。LCMS-ESI+：C41 H52 ClN3 O7 S之[M+H]+ 計算值：766.3；實測值：766.7。實例 170
Figure 02_image494
使用O-9 代替I-1-3 ，使用中間物 A 代替46-7 ，且使用1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸代替2-四氫哌喃-4-基氧乙酸，以與實例 46 (步驟7至10)類似之方式製備實例 170 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 19.1, 8.4, 2.2 Hz, 2H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 6.02 - 5.76 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.47 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.17 (m, 4H), 2.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.29 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 4H), 0.55 (q, J = 4.8 Hz, 1H)。LCMS-ESI+：C40 H48 ClN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：746.3；實測值：746.0。實例 171
Figure 02_image496
使用O-9 代替I-1-3 ，使用中間物 A 代替46-7 ，且使用1-甲基吡唑-4-甲酸代替2-四氫哌喃-4-基氧乙酸，以與實例 46 (步驟7至10)類似之方式製備實例 171 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 5.94 (ddd, J = 13.7, 8.8, 4.2 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.04 (td, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 4H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.55 (q, J = 4.9 Hz, 1H)。LCMS-ESI+：C39 H46 ClN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：732.3；實測值：732.0。實例 172
使用O-9 代替I-1-3 ，使用中間物 A 代替46-7 ，且使用3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-7-甲酸代替2-四氫哌喃-4-基氧乙酸，以與實例 46 (步驟7至10)類似之方式製備實例 172 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.06 - 5.91 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.85 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 8.9, 3.3 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.89 - 1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (td, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.57 (q, J = 4.9 Hz, 1H)。LCMS-ESI+：C42 H49 ClN4 O6 S之[M+H]+ 計算值：773.3；實測值：773.3。
Figure 02_image498
實例 173
Figure 02_image500
使用中間物 P 及1-甲基吡唑-4-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 173 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.31 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.07 (dt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.83 - 1.46 (m, 5H), 1.32 - 1.04 (m, 3H), 0.95 - 0.57 (m, 1H), 0.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 0.07 (s, 1H)。LCMS-ESI+：C37 H42 ClN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：704.3；實測值：704.1。實例 174
Figure 02_image502
使用中間物 P 及3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-7-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 174 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.93 - 5.79 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.8, 7.7 Hz, 1H), 4.83 - 4.65 (m, 2H), 4.17 - 3.87 (m, 5H), 3.79 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 7.6, 3.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.47 - 2.20 (m, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.81 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 1H), 0.93 - 0.77 (m, 1H), 0.63 (d, J = 4.6 Hz, 1H)。LCMS-ESI+：C40 H45 ClN4 O6 S之[M+H]+ 計算值：745.3；實測值：745.0。實例 175
Figure 02_image504
在室溫下將中間物 P (0.025 mmol，15 mg)於CH2 Cl2 (0.25 mL)中之溶液用三乙胺(0.10 mmol，0.014 mL)及異氰酸基環丙烷(0.075 mmol，6.3 mg)處理，並攪拌3小時。濃縮反應混合物，藉由製備型HPLC (60-100 MeCN/水，0.1% TFA)純化，得到實例 175 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 15.8, 8.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 3.53 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.41 - 2.13 (m, 3H), 2.08 (td, J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.68 (qd, J = 19.6, 9.1 Hz, 4H), 1.15 (td, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 0.64 (h, J = 4.9 Hz, 2H), 0.52 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 0.43 (d, J = 3.1 Hz, 2H)。LCMS-ESI+：C36 H43 ClN4 O5 S之[M+H]+ 計算值：679.3；實測值：679.5。實例 176
Figure 02_image506
使用中間物 Q 及1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 176 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.29 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 5.6, 4.3 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 5H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C36 H43 ClN5 O5 S2 之[M+H]+ 計算值：724.2；實測值：723.8。實例 177
Figure 02_image508
使用中間物 Q 代替中間物 P ，以與實例 175 類似之方式製備實例 177 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.09 - 5.90 (m, 1H), 5.61 - 5.40 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.86 - 1.59 (m, 4H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.51 - 0.34 (m, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C35 H43 ClN4 O5 S2 之[M+H]+ 計算值：699.3，實測值：698.8。實例 178
Figure 02_image510
使用中間物 Q 及1-乙基-1H -吡唑-4-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 178 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 - 5.99 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 15.2, 8.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.61 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H44 ClN5 O5 S2 之[M+H]+ 計算值：738.4，實測值：737.9。實例 179
Figure 02_image512
使用中間物 Q 及3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-7-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 179 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.09 - 5.99 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.37 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 6H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H45 ClN4 O6 S2 之[M+H]+ 計算值：765.4，實測值：764.9。實例 180
Figure 02_image514
使用Q-15 代替I-1-3 ，使用中間物 A 代替46-7 ，且使用1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸代替3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-7-甲酸，以與實例 46 (步驟7至10)類似之方式製備實例 180 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.86 - 5.77 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 15.1, 9.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 4H), 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 6H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 4H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H44 ClN5 O5 S2 之[M+H]+ 計算值：738.4，實測值：737.9。實例 181
Figure 02_image516
使用3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-7-甲酸代替1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸，以與實例 180 類似之方式製備實例 181 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.92 - 5.79 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 4H), 3.86 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 6H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.42 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 38.4 Hz, 4H), 1.91 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H47 ClN4 O6 S2 之[M+H]+ 計算值：779.4，實測值：779.0。實例 182
Figure 02_image518
使用中間物 R 及1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 182 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 8.47 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.01 - 5.84 (m, 2H), 4.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 5H), 3.71 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 4H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.40 - 2.14 (m, 5H), 1.99 - 1.79 (m, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C35 H40 ClN5 O5 S2 之[M+H]+ 計算值：710.3，實測值：708.0。實例 183
Figure 02_image520
使用中間物 R 代替中間物 P ，以與實例 175 類似之方式製備實例 183 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.02 - 5.81 (m, 2H), 4.29 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 3H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.81 - 2.21 (m, 8H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 0.65 (d, J = 29.0 Hz, 4H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C34 H41 ClN4 O5 S2 之[M+H]+ 計算值：685.3，實測值：684.8。實例 184
Figure 02_image522
使用中間物 R 及3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-7-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 184 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.01 - 5.83 (m, 2H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 7H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 4H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.41 - 2.13 (m, 6H), 1.91 (dt, J = 36.4, 8.9 Hz, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H43 ClN4 O6 S2 之[M+H]+ 計算值：751.4，實測值：750.9。實例 185
使用中間物 S 及1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 185 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 4.28 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 4.14 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 4H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.44 (dd,J = 14.1, 5.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.89 - 2.67 (m, 3H), 2.58 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 2.20 (dt,J = 15.2, 3.5 Hz, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m,2H), 1.75 - 1.46 (m, 4H), 1.16 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C36 H43 ClN6 O5 S之[M+H]+ 計算值：707.3；實測值：707.2。
Figure 02_image524
實例 186
Figure 02_image526
使用中間物 S 及3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-7-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 186 。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H46 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：748.3；實測值：748.2。實例 187
Figure 02_image528
使用中間物 S 代替42-1 ，以與實例 42 (步驟2)類似之方式製備實例 187 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.69 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.45 (dd,J = 15.4, 7.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 3H), 3.85 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.46 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.03 - 2.68 (m, 5H), 2.66 - 2.27 (m, 5H), 2.08 (t,J = 13.6 Hz, 3H), 1.99 - 1.61 (m, 5H), 1.38 (d,J = 80.8 Hz, 2H), 1.13 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.70 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 0.51 (s, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C35 H44 ClN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：682.3；實測值：682.1。實例 188
Figure 02_image530
在室溫下向外消旋-(1S*,2S*)-2-甲氧基環丙烷-1-甲酸(23.2 mg，0.2 mmol)於乙腈(2 mL)中之混合物中添加三乙胺(88.38 μL，0.63 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(43 μL，0.2 mmol)。將混合物在60℃下加熱2 h。使反應混合物冷卻至室溫。向此混合物中添加中間物 S ，且在60℃下攪拌24 h。將反應物濃縮，再溶解於MeOH中，過濾，且藉由Gilson逆相製備型HPLC純化，用60-100% ACN/H2 O + 0.1% TFA溶離，得到實例 188 (呈非對映異構體混合物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.61 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (dd,J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.30 - 3.87 (m, 3H), 3.69 (d,J = 14.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.18 - 3.02 (m, 3H), 2.97 - 2.60 (m, 2H), 2.45 - 2.15 (m, 3H), 2.11 - 1.90 (m, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.60 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.42 (s, 1H), 1.00 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 0.71 (q,J = 6.3 Hz, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C36 H46 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：712.3；實測值：711.9。實例 189
Figure 02_image532
使用中間物 S 及反-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 189 (立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.61 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 3H), 5.78 (dt,J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 5.45 (dd,J = 15.2, 8.5 Hz, 1H), 4.37 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.18 (dd,J = 14.7, 6.9 Hz, 1H), 4.06 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.91 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.79 (dd,J = 14.8, 5.3 Hz, 1H), 3.68 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 3.52 (dd,J = 8.6, 3.4 Hz, 2H), 3.27 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.87 - 2.60 (m, 4H), 2.31 (s, 2H), 2.21 - 1.95 (m, 6H), 1.85 (s, 2H), 1.65 (d,J = 35.1 Hz, 4H), 1.49 - 1.28 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H47 ClN4 O6 S之[M+H]+ 計算值：711.3；實測值：711.2。實例 190
Figure 02_image534
使用中間物 S 及順-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 190 (立體化學試驗性地指定)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.61 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 2.7 Hz, 3H), 5.85 - 5.71 (m, 1H), 5.46 (dd,J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 4.18 (dd,J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.06 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.91 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.80 (dd,J = 14.7, 5.1 Hz, 1H), 3.68 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.51 (d,J = 9.0 Hz, 3H), 3.27 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 - 2.59 (m, 3H), 2.29 (d,J = 17.6 Hz, 4H), 2.14 (tt,J = 13.6, 7.1 Hz, 4H), 1.99 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.65 (d,J = 34.7 Hz, 4H), 1.36 (s, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H47 ClN4 O6 S之[M+H]+ 計算值：711.3；實測值：711.2。實例 191 及實例 192
Figure 02_image536
使用中間物 S (呈反式烯烴與順式烯烴之混合物)及3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 191 及實例 192 。
實例 191 ：1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.72 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.61 - 5.43 (m, 2H), 4.30 - 4.06 (m, 3H), 4.05 - 3.85 (m, 6H), 3.76 (s, 4H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 3.18 (q,J = 18.2, 16.5 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.96 - 2.76 (m, 6H), 2.26 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.11 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H45 ClN6 O6 S之[M+H]+ 計算值：737.3；實測值：737.2。
實例 192 ：1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.71 (dt,J = 11.5, 7.6 Hz, 1H), 5.50 - 5.38 (m, 1H), 4.29 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 4.10 (dd,J = 29.2, 13.5 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 5H), 3.63 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 3.41 (dd,J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 3.02 (s, 4H), 2.88 - 2.71 (m, 3H), 2.63 - 2.42 (m, 2H), 2.39 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.49 (m, 4H), 1.11 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H45 ClN6 O6 S之[M+H]+ 計算值：737.3；實測值：737.1。實例 193
Figure 02_image538
步驟 1 ：將5-甲醯基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(500 mg，3.27 mmol)、(S )-2-甲基環氧乙烷(458 µL，6.53 mmol)及碳酸銫(2.13 g，6.53 mmol)於乙腈(6.0 mL)及甲醇(2.0 mL)中之劇烈攪拌混合物加熱至60℃。45 min後，使反應混合物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯(60 mL)。有機層用水與鹽水之混合物(1:1 v:v，40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至70%乙酸乙酯/己烷)純化，得到193-1 。
步驟 2 ：在0℃下經由注射器向193-1 (150 mg，0.710 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(163 µL，2.13 mmol)。2 min後，經由注射器添加三乙基矽烷(343 µL，2.15 mmol)，且使所得混合物升溫至室溫。45 min後，經由注射器添加三乙胺(1.0 mL)，且將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化，得到193-2 。
步驟 3 ：在室溫下經由注射器向193-2 (53.6 mg，0.275 mmol)於四氫呋喃(1.0 mL)及甲醇(3.0 mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鈉水溶液(2.0 M，800 µL，1.6 mmol)，且將所得混合物加熱至60℃。3 h後，使所得混合物冷卻至室溫，且依序添加鹽酸水溶液(2.0 M，1.0 mL)及乙酸乙酯(30 mL)。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到193-3 。
步驟 4 ：使用193-3 及中間物 S ，以與中間物 T 類似之方式製備實例 193 。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6 ) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.71 - 5.57 (m, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 14.3, 0.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.46 - 3.11 (m, 11H), 3.07 (s, 3H), 2.98 - 1.43 (m, 16H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H48 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：762.3；實測值：762.2。實例 194
Figure 02_image540
將中間物 S (20 mg，0.033 mmol)、4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(22.5 mg，0.13 mmol)及Cs2 CO3 精細粉末(54.3 mg，0.16 mmol)於DMSO中之溶液在120℃下輻照2 h。將反應物冷卻至室溫，且添加4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(22.5 mg)。將此混合物在120℃下輻照2 h。將反應混合物冷卻至室溫且添加MeOH (2 mL)，過濾，且藉由Gilson逆相製備型HPLC (60-100% ACN/H2 O + 0.1% TFA)純化，得到實例 194 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 7.8, 3.0 Hz, 3H), 7.19 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.54 (dt,J = 15.5, 8.8 Hz, 2H), 4.41 - 3.90 (m, 8H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 3.23 (dd,J = 14.6, 6.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.54 (s, 9H), 2.26 - 2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.21 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。C37 H43 ClN8 O4 S之[M+H]+ 計算值：731.2；實測值：731.3。實例 195
使用中間物 S 及3-甲氧基氮雜環丁烷，以與實例 42 (步驟2)類似之方式製備實例 195 。LCMS-ESI+ (m/z)：C36 H46 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：712.3；實測值：711.9。
Figure 02_image542
實例 196
Figure 02_image544
向裝有實例 191 (15 mg)及二氧化硒(9 mg，4當量)之閃爍瓶中添加1 mL二㗁烷。將小瓶在100℃下加熱同時攪拌60 min。使小瓶冷卻至環境溫度，隨後濃縮，且將殘餘物再溶解於DMF/DMSO中，過濾，且藉由HPLC純化，得到實例 196 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 6.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 21.9, 8.2 Hz, 3H), 7.14 (s, 1H), 5.86 - 5.41 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.99 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.14 (d, J = 40.2 Hz, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 5H), 1.78 - 1.56 (m, 2H), 1.52 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.21 (q, J = 8.1, 7.1 Hz, 4H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H45 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：753.3；實測值：753.3。實例 197 及實例 198
Figure 02_image546
在0℃下向實例 196 (5.5 mg，呈OH處之非對映異構體混合物)於DMF (1 mL)中之溶液中添加於礦物油中之60%氫化鈉分散液(3 mg，10當量)，接著添加碘甲烷(2 mg，2當量)。使小瓶升溫至環境溫度同時攪拌60 min。過濾反應物，且藉由逆相HPLC層析純化，得到作為兩種非對映異構產物中之較早溶離非對映異構產物的實例 197 以及作為較晚溶離非對映異構產物的實例 198 。
實例 197 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 3H), 5.29 - 5.14 (m, 1H), 4.39 (d, J = 26.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.90 - 2.52 (m, 2H), 2.24 - 1.98 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 4H), 1.77 - 1.44 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H47 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：767.3；實測值：767.3。
實例 198 ：1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.13 (m, 2H), 4.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 3H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.69 (dq, J = 17.4, 9.1 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 3.5 Hz, 0H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H47 ClN6 O7 S之[M+H]+ 計算值：767.3；實測值：767.4。實例 199
Figure 02_image548
使用S-1-6 代替I-1-3 ，使用中間物 A 代替46-7 ，且使用1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸代替2-四氫哌喃-4-基氧乙酸，以與實例 46 類似之方式製備實例 199 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1H), 5.26 - 5.14 (m, 1H), 4.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H47 ClN6 O5 S之[M+H]+ 計算值：735.3；實測值：735.1。實例 200
Figure 02_image550
使用1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸代替1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸，以與實例 199 類似之方式製備實例 200 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 1H), 5.10 (tt, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 - 2.59 (m, 3H), 2.49 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 10.5, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.83 (m, 4H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H45 ClN6 O5 S之[M+H]+ 計算值：721.3；實測值：721.1。實例 201
Figure 02_image552
使用1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸代替1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸，以與實例 199 類似之方式製備實例 201 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.53 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 1H), 4.96 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 4.55 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 3.57 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 - 2.64 (m, 3H), 2.51 (dt, J = 17.8, 9.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 5H), 1.63 (dd, J = 18.2, 8.7 Hz, 2H), 1.53 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H47 ClN6 O6 S之[M+H]+ 計算值：763.3；實測值：763.1。實例 202
Figure 02_image554
使用3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-7-甲酸代替1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸，以與實例 199 類似之方式製備實例 202 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.33 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 5H), 3.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.88 - 2.58 (m, 3H), 2.49 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J = 10.5, 7.0, 3.3 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 5H), 1.78 - 1.56 (m, 3H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H48 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：762.3；實測值：762.0。實例 203
Figure 02_image556
使用S-1-6 代替I-1-3 ，且使用中間物 A 代替46-7 ，以與實例 46 類似之方式製備實例 203 。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d3 ) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.41 (dt, J = 15.2, 2.3 Hz, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.18 - 3.95 (m, 4H), 3.89 (dt, J = 11.8, 4.3 Hz, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.40 (tdd, J = 10.2, 2.7, 1.0 Hz, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.61 (p, J = 8.5, 8.1 Hz, 1H), 2.44 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 14.2, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 6H), 1.71 - 1.54 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H51 ClN4 O7 S之[M+H]+ 計算值：755.3；實測值：755.4。實例 204
Figure 02_image558
步驟 1 ：在室溫下將第三丁基氯二甲基矽烷(9.26 g，61.5 mmol)添加至(R)-(6-氯-1-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲醇(15.1 g，55.9 mmol)及咪唑(4.57 g，67.1 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(140 mL)中之經攪拌混合物中。90 min後，添加乙酸乙酯(600 mL)，且有機層用水(3 × 200 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到204-1 。
步驟 2 ：在0℃下將重鉻酸吡錠(76.1 g，202 mmol)及過氧化第三丁基水溶液(70重量%，27.8 mL，202 mmol)依序添加至204-1 (19.5 g，50.5 mmol)及矽藻土(19.5 g)於苯(595 mL)中之經攪拌兩相混合物中，且使所得混合物升溫至室溫。2.5天之後，傾析所得混合物，且用乙酸乙酯與己烷之混合物(1:4 v:v，150 mL)萃取沈澱。合併之上清液依序用硫代硫酸鈉水溶液(1.0 M，2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到204-2 。
步驟 3 ：在−78℃下經由注射器將雙(三甲基矽基)胺基鋰溶液(1.0 M於四氫呋喃中，25.1 mL，25 mmol)添加至204-2 (10.0 g，25.1 mmol)於四氫呋喃(84 mL)中之經攪拌溶液中。45 min後，經由套管添加N -苯基三氟甲烷磺醯亞胺(9.04 g，25.3 mmol)於四氫呋喃(12.7 mL)中之溶液。3 h後，依序添加水(50 mL)、二***(120 mL)及水(100 mL)，且用二***(3 × 70 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到204-3 。
步驟 4 ：在室溫下將204-3 (11.0 g，20.7 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (1.51 g，2.07 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(100 mL)中之經攪拌混合物用氬氣鼓泡20 min。使所得混合物升溫至60℃，且經由注射器添加三乙基矽烷(16.5 mL，103 mmol)。139 min後，將所得混合物冷卻至室溫，且添加二***。用水洗滌有機層，且用二***萃取水層。合併之有機層依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到204-4 。
步驟 5 ：在0℃下經由套管將204-4 (6.76 g，17.7 mmol)於乙腈(59 mL)中之溶液添加至四氟硼酸鋰(1.82 g，19.4 mmol)於乙腈(177 mL)中之經攪拌溶液中，且使所得混合物升溫至室溫。2 h後，將所得混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且依序用二***萃取水層三次。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到204-5 。
步驟 6 ：在0℃下將硼氫化鈉(583 mg，15.4 mmol)添加至204-5 (4.72 g，14.0 mmol)於四氫呋喃(11 mL)及甲醇(7.0 mL)中之經攪拌溶液中，且使所得混合物升溫至室溫。60 min後，添加乙酸乙酯，且有機層依序用水與鹽水之混合物(1:1 v:v)洗滌兩次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到204-6 。
步驟 7 ：在0℃下經由注射器將二碘甲烷(2.99 mL，37.1 mmol)添加至二乙基鋅溶液(15重量%於甲苯中，12.7 mL，19 mmol)及二氯甲烷(28 mL)之經攪拌混合物中。20 min後，經由注射器添加204-6 (2.93 g，8.66 mmol)於二氯甲烷(18 mL)中之經脫氣溶液。10 min後，使所得混合物升溫至室溫。110 min後，將所得混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和碳酸鈉水溶液之混合物中，且添加乙酸乙酯。有機層依序用水洗滌兩次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至15%乙酸乙酯/己烷)純化，得到204-7 。
步驟 8 ：在0℃下經由注射器將偶氮二甲酸二異丙酯(145 µL，737 µmol)及疊氮磷酸二苯酯(152 µL，708 µmol)依序添加至204-7 (100 mg，283 µmol)及三苯膦(171 mg，652 µmol)於四氫呋喃(2.8 mL)中之經攪拌混合物中。1 min後，使所得混合物升溫至室溫。20 h後，減壓濃縮所得混合物，且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到204-8 。
步驟 9 ：在室溫下經由注射器將氟化四丁銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，328 µL，328 µmol)添加至204-8 (62.0 mg，164 µmol)於四氫呋喃(1.6 mL)中之經攪拌溶液中。135 min後，將所得混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層依序用水洗滌三次且用鹽水洗滌一次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到204-9 。
步驟 10 ：在-40℃下經由注射器將雙(三甲基矽基)醯胺鉀溶液(1.0 M於四氫呋喃中，2.07 mL，2.07 mmol)添加至204-9 (437 mg，1.66 mmol)及5,6-二氟吡啶甲酸甲酯(373 mg，2.15 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之經攪拌混合物中，且使所得混合物經180 min緩慢升溫至0℃。添加水，且用乙酸乙酯萃取水層。有機層依序用水洗滌四次且用鹽水洗滌一次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至25%乙酸乙酯/己烷)純化，得到204-10 。
步驟 11 ：在室溫下經由注射器將三甲膦溶液(1.0 M於四氫呋喃中，1.75 mL，1.8 mmol)添加至204-10 (364 mg，873 µmol)於四氫呋喃(3.5 mL)中之經攪拌溶液中。60 min後，添加O-7 (539 mg，1.75 mmol)。3 min後，使所得混合物升溫至40℃。30 min後，將所得混合物冷卻至0℃，且依序添加硼氫化鈉(264 mg，6.99 mmol)及甲醇。5 min後，使所得混合物升溫至室溫。10 min後，添加乙酸乙酯(10 mL)，且有機層用水(2 × 15 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至8%甲醇/二氯甲烷)純化，得到204-11 。
步驟 12 ：將204-11 (208 mg，393 µmol)、N ,N -二異丙基乙胺(342 µL，1.97 mmol)於二甲亞碸(2.2 ml)中之經攪拌混合物升溫至120℃。18 h後，將所得混合物冷卻至室溫，且經由注射器添加氫氧化鋰水溶液(2.1 M，1.85 mL，3.9 mmol)。50 min後，添加甲醇(1.0 mL)，且使所得混合物升溫至40℃。58 min後，使所得混合物升溫至45℃。17 h後，添加三氟乙酸(100 µL)，且所得混合物藉由逆相製備型HPLC (含0.1%三氟乙酸之乙腈/水)純化，得到204-12 。
實例 204 之製備 ：使用204-12 代替Q-15 ，且使用中間物 C 代替中間物 A ，以與實例 180 類似之方式製備實例 204 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.77 - 5.64 (m, 1H), 5.47 (dd,J = 15.3, 7.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.21 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.96 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (dd,J = 14.9, 5.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.70 - 1.17 (m, 15H), 1.15 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.67 - 0.57 (m, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C37 H43 ClN6 O5 S之[M+H]+ 計算值：719.3；實測值：719.3。實例 205
Figure 02_image560
使用204-12 代替Q-15 ，以與實例 180 類似之方式合成實例 205 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.20 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.13 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.73 - 1.11 (m, 15H), 1.54 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.65 - 0.54 (m, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H45 ClN6 O5 S之[M+H]+ 計算值：733.3；實測值：733.3。實例 206
Figure 02_image562
使用204-12 代替Q-15 ，且使用3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤-7-甲酸代替1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，以與實例 180 類似之方式合成實例 206 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.63 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.51 - 5.38 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.14 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.89 (m, 6H), 3.52 - 3.10 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.80 - 1.11 (m, 15H), 1.55 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 1.15 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 0.61 (d,J = 5.0 Hz, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H48 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：774.3；實測值：774.3。實例 207
Figure 02_image564
步驟 1 ：使用5-甲氧羰基-1-甲基-吡咯-3-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備207-1 。LCMS-ESI+ (m/z)：C40 H47 ClN4 O7 S之[M+H]+ 計算值：763.3，實測值：763.1。
步驟 2 ：將含207-1 (25 mg)之甲醇(5 mL)用1 N氫氧化鈉水溶液處理，且在環境溫度下攪拌24小時。將所得混合物用1 N鹽酸水溶液淬滅且真空濃縮。將所得粗產物分配於水與二氯甲烷之間，且有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化，得到207-2 。LCMS-ESI+ (m/z)：C39 H45 ClN4 O7 S之[M+H]+ 計算值：749.3，實測值：749.2。
步驟 3 ：向207-2 (10 mg)於CH2 Cl2 中之經攪拌溶液中添加EDCI (4.1 mg，2當量)及DMAP (3.3 mg，2當量)，接著添加嗎啉(5.8 mg，5當量)。將所得混合物在20℃下攪拌24小時，隨後在45℃下攪拌5小時。濃縮反應物，用二氯甲烷萃取，且真空濃縮有機相。藉由製備型逆相HPLC (乙腈/水，0.1% TFA)純化，得到實例 207 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 6.10 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 4.17 - 3.61 (m, 10H), 3.29 (s, 2H), 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 15.2, 9.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.68 (m, 3H), 2.50 (d, J = 35.3 Hz, 2H), 2.33 - 2.06 (m, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H52 ClN5 O7 S之[M+H]+ 計算值：818.3，實測值：818.1。實例 208
Figure 02_image566
使用1,3-二甲基-2-側氧基-咪唑-4-甲酸，以與中間物 T 類似之方式製備實例 208 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.00 (dt, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 14.8, 6.3 Hz,1H), 4.08 (s, 2H), 3.89 - 3.61 (m, 5H), 3.54 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 15.4, 10.3Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.49 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 2.37 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23 (dt, J = 12.4, 6.5Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.79 (tt, J = 17.2, 9.4 Hz, 4H), 1.17 (d, J = 6.4Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C38 H46 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：736.3，實測值：736.1。實例 209
Figure 02_image568
步驟 1 ：將3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(150 mg)與2-甲基丁-3-炔-2-醇(95 mg，2.0當量)、雙(三苯膦)二氯化鈀(40 mg，0.1當量)、碘化銅(I) (22 mg，0.2當量)、三乙胺(0.16 mL，2.0當量)及DMF (5 mL)混合。將混合物脫氣，隨後攪拌1小時。將混合物真空濃縮，隨後溶解於乙酸乙酯中，且用水、5% LiCl水溶液及鹽水洗滌。所得粗產物藉由矽膠急驟管柱層析(0至100% (含10%甲醇之二氯甲烷)/己烷)純化，隨後藉由製備型逆相層析(乙腈/水，0.1% TFA)純化，得到209-1 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.85 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)。
步驟 2 ：將209-1 (125 mg)、含1 M氫氧化鋰之水(0.25 mL，4.5當量)及甲醇(6 mL)之混合物加熱至60℃後保持2小時。將混合物用2 N HCl水溶液酸化，隨後萃取至乙酸乙酯中。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到209-2 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。
步驟 3 ：使用209-2 ，以與中間物 T 類似之方式製備實例 209 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.19 (dt, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.94 (td, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.02 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 26.7, 9.6 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.94 (q, J = 6.7, 6.1 Hz, 2H), 1.77 (ddt, J = 28.3, 18.5, 9.3 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 1.51 (s, 1H), 1.42 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C42 H50 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：788.3，實測值：788.6。實例 210
Figure 02_image570
使用3-甲氧基丙-1-炔，以與實例 209 類似之方式製備實例 210 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.19 (dt, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 5H), 3.83 (dd, J = 9.4, 3.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 3.01 (dd, J = 15.1, 10.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 2.42 (dq, J = 27.6, 9.2, 8.4 Hz, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.94 (q, J = 9.1, 8.2 Hz, 2H), 1.76 (ddt, J = 28.5, 18.4, 9.4 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C41 H48 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：774.3，實測值：774.8。實例 211
Figure 02_image572
步驟 1 ：將5-甲醯基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(200 mg)、4-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(242 mg，1.5當量)及二異丙基乙胺(0.34 mL，1.5當量)於THF (24 mL)及甲醇(20 mL)中之混合物在20℃下攪拌3天。隨後添加硼氫化鈉(148 mg，3.0當量)，且將反應物在20℃下再攪拌3小時。反應物用水及三氟乙酸處理，隨後藉由製備型逆相HPLC純化，得到211-1 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.82 (s, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.27 (s, 0H), 4.37 (d, J = 5.3 Hz, 0H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.61 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。
步驟 2 ：使用211-1 ，以與中間物 T 類似之方式製備實例 211 。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 35.4 Hz, 4H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.96 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 15.7, 6.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.86 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 17.1, 11.0, 6.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.85 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.46 - 1.29 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI+ (m/z)：C43 H54 ClN5 O6 S之[M+H]+ 計算值：804.4，實測值：804.6。 MCL1/Bim結合AlphaLISA分析.
在以下AlphaLISA分析中量測MCL1及Bim相互作用之抑制。材料
重組人類MCL1蛋白(含有殘基171-327之C末端6xHis標籤MCL1)係在Gilead Sciences, Inc. (Foster City, CA)處生成。來源於人類Bim (殘基51-76)之生物素標記肽係購自CPC Scientific (Sunnyvale, CA)。(CPC 834113)。AlphaLISA抗6His受體微珠(AL128R)、AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體微珠(6760002B)及Proxiplate-384 Plus (6008289)係購自PerkinElmer。方法
AlphaLISA分析係在總體積為40 μL之384孔Proxiplate中進行。反應混合物含有0.0625 nM 6x His-MCL1 (171-327)、0.0625 nM生物素標記-Bim肽、10 µg/mL AlphaLISA抗6xHis-AlphaLISA受體微珠、40 µg/mL AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體微珠及含經連續稀釋之測試化合物之結合緩衝液(20 mM Hepes，pH 7.5 (Teknova H1035)；150 mM NaCl (Promega V4221)；0.002% Brij 35 (Thermo Scientific 20150)；1 mM二硫蘇糖醇(DTT)溶液(Affymetrix 70726)；0.01% BSA (BioLabs B9000S))。藉由Echo 555液體處置器(Labcyte Inc., San Jose, CA)將1,000×測試化合物預點樣至384孔Proxiplate (Labcyte Echo)上，繼而培育5 µL MCL1 (171-327)達1小時。隨後，添加5 µL Bim (51-76)且培育2小時。隨後，添加5 µL AlphaLISA抗6His-AlphaLISA受體微珠達1小時，繼而添加5 µL AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體微珠達1小時。隨後，在Envision多模讀取器(PerkinElmer)上使用AlphaScreen配置讀取反應盤。計算IC50 值且報導在表 1 中。如下文所示計算抑制百分比： 抑制% = 100% × (良好 - Neg)/(Pos - Neg) Neg：陰性對照，DMSO Pos：陽性對照，無MCL1蛋白，無生物素標記-Bim肽表 1. MCL1/Bim IC50 (nM)
實例 IC50 (nM) 實例 IC50 (nM) 實例 IC50 (nM) 實例 IC50 (nM) 實例 IC50 (nM)
1 0.221 44 0.648 87 0.19 130 0.46 173 0.1
2 1.89 45 0.088 88 0.055 131 0.087 174 0.25
3 0.957 46 0.521 89 0.53 132 0.833 175 0.24
4 0.196 47 0.167 90 2.19 133 0.643 176 0.06
5 0.584 48 0.693 91 0.177 134 0.069 177 0.09
6 0.891 49 0.194 92 2.594 135 0.057 178 0.05
7 1.737 50 0.124 93 0.457 136 0.096 179 0.07
8 0.061 51 0.222 94 0.084 137 1.767 180 0.06
9 0.11 52 0.081 95 4.395 138 1.538 181 0.27
10 0.084 53 0.105 96 0.075 139 0.071 182 0.06
11 0.183 54 0.092 97 0.047 140 0.067 183 0.24
12 0.129 55 0.332 98 0.031 141 0.677 184 0.26
13 2.119 56 0.16 99 0.034 142 0.06 185 0.04
14 0.965 57 0.089 100 0.038 143 0.037 186 0.07
15 1.011 58 0.098 101 0.026 144 0.202 187 0.04
16 3.175 59 0.076 102 0.026 145 0.189 188 0.06
17 2.386 60 0.07 103 0.074 146 0.177 189 0.07
18 0.042 61 0.136 104 0.034 147 0.394 190 0.15
19 0.066 62 0.069 105 0.112 148 0.426 191 0.02
20 0.313 63 0.034 106 0.038 149 0.378 192 0.03
21 0.156 64 0.37 107 0.036 150 0.035 193 0.22
22 0.121 65 0.56 108 0.048 151 0.056 194 0.10
23 0.083 66 0.039 109 0.028 152 0.027 195 0.05
24 0.026 67 0.06 110 0.045 153 0.189 196 0.04
25 0.224 68 0.2 111 0.211 154 0.321 197 0.35
26 0.233 69 2.074 112 0.086 155 0.072 198 0.05
27 0.103 70 0.198 113 0.132 156 0.393 199 0.17
28 0.12 71 0.894 114 0.319 157 0.366 200 0.05
29 0.038 72 0.309 115 0.029 158 3.86 201 0.10
30 0.03 73 0.047 116 0.102 159 0.689 202 0.20
31 0.054 74 0.06 117 0.067 160 0.214 203 0.12
32 0.057 75 0.217 118 0.634 161 0.089 204 0.05
33 0.019 76 0.048 119 0.035 162 0.053 205 0.06
34 0.088 77 0.905 120 0.034 163 0.072 206 0.23
35 0.043 78 0.679 121 0.047 164 0.105 207 0.08
36 0.257 79 0.062 122 0.03 165 0.18 208 0.13
37 0.04 80 0.253 123 0.135 166 0.171 209 0.04
38 0.11 81 0.011 124 0.033 167 0.101 210 0.05
39 0.201 82 0.041 125 0.051 168 0.233 211 0.04
40 0.101 83 0.1 126 0.13 169 0.048   
41 0.146 84 0.099 127 0.059 170 0.155   
42 0.253 85 0.085 128 0.562 171 0.176   
43 1.671 86 0.088 129 0.142 172 0.605   
SKBR3細胞生存力分析材料
SKBR3細胞(ATCC HTB-30)係獲自ATCC (Manassas，VA)，且在McCoy 5A培養基(ATCC 30-2007) + 10%胎牛血清(SH30071.03，HyClone，Pittsburgh，PA)加上1×青黴素-鏈黴素L-麩醯胺酸(Corning 30-009-Cl，Corning，NY)中培養。方法
細胞生存力分析係在總體積為70 µL之384孔組織培養盤(Grenier 781086，Monroe，NC)中進行。測試化合物係以1,000×種製備，連續稀釋，且藉由Echo 555液體處置器(Labcyte Inc., San Jose, CA)預點樣至384孔組織培養盤中。將70 µL 6,000個SKBR3細胞分配至該盤之各孔中，且在37℃下在5% CO2 之情況下培育72小時。在培育結束時，製備2× CellTiter Glo (CTG)試劑(1份緩衝液及2份受質) (Promega, Madison, WI)，且將該盤及試劑平衡至室溫達30分鐘。在移液5次之情況下藉由Biomek FX以20 μL/孔將CTG試劑添加至各盤中，且混合以誘導細胞溶解。藉由Envision多模讀取器(PerkinElmer)讀取發光。計算EC50 值且報導在表 2 中。如下計算抑制百分比： 抑制% = 100% × (良好 - Neg)/(Pos - Neg) Neg，陰性對照，DMSO Pos，陽性對照，10 μM嘌呤黴素表 2. MCL1 CV SKBR3 EC50 (nM)
實例 EC50 (nM) 實例 EC50 (nM) 實例 EC50 (nM) 實例 EC50 (nM) 實例 EC50 (nM)
1 1393.1 44    87 1090.7 130 2561.0 173 309.8
2    45    88 170.3 131 546.1 174 353.9
3    46 1602.2 89    132 1021.1 175 637.9
4 239.6 47 81.9 90    133 1370.3 176 72.5
5 4181.5 48 173.0 91 88.4 134 100.6 177   
6 4391.1 49 524.7 92 796.5 135 92.2 178 25.9
7    50 361.3 93 556.2 136 67.2 179 24.1
8 26.5 51 432.8 94    137 560.6 180 24.9
9 169.5 52 9.5 95 3631.8 138 1046.5 181 57.0
10 47.6 53 21.7 96 1409.8 139 198.5 182   
11    54 103.1 97 15.8 140 137.9 183 454.3
12 38.7 55 426.2 98 73.3 141 882.0 184 261.5
13    56 93.6 99 14.2 142 105.6 185 17.2
14    57    100 35.4 143 37.5 186 26.6
15 1402.8 58 38.3 101 27.0 144    187 47.8
16 8142.6 59    102 16.1 145 178.4 188 31.9
17 4550.9 60 19.2 103 34.6 146 293.5 189 71.8
18 19.6 61 19.6 104 54.0 147 531.8 190 306.0
19 37.8 62 17.5 105 162.8 148 1716.1 191 36.6
20 41.3 63 25.2 106 133.0 149 287.2 192 136.2
21 882.5 64 372.8 107    150 113.8 193 57.3
22 168.8 65 374.5 108 6.0 151 421.6 194   
23 17.3 66 8.6 109 35.3 152 51.4 195 23.8
24 10.3 67    110 27.6 153 1000.0 196 81.4
25    68 93.8 111 26.3 154 1465.5 197 516.5
26 118.7 69 999.7 112 10.4 155 88.9 198 22.3
27 40.0 70 92.9 113 35.4 156 368.0 199   
28    71 192.0 114 51.0 157 229.3 200 21.1
29 15.3 72 293.8 115 16.0 158 1953.2 201 85.0
30 930.3 73 13.8 116 13.4 159 380.6 202   
31 4386.4 74 187.3 117 23.9 160 330.7 203 156.5
32 18.5 75 170.6 118 2519.3 161 33.8 204 115.0
33 30.1 76 24.1 119 243.7 162 27.7 205 81.3
34 25.4 77 477.3 120 35.2 163 100.1 206 141.5
35    78 1064.1 121 67.9 164 88.1 207 87.7
36 1074.8 79 42.9 122 17.7 165 368.7 208 140.0
37 57.7 80 27.5 123 69.7 166 190.4 209 127.3
38    81 6.3 124 10.1 167 46.3 210 108.8
39 146.3 82 53.6 125    168 94.0 211 57.1
40 325.5 83 99.1 126    169 215.0   
41 126.2 84 90.0 127    170 113.3   
42 232.7 85 163.6 128    171      
43 3572.2 86 64.6 129 1207.2 172 159.6   
包括公開案、專利及專利文獻之所有參考文獻均以引用之方式併入本文中，如同單獨地以引用之方式併入一般。本發明提供對各種實施例及技術之提及。然而，應理解，可作出許多變化及修改，同時該等變化及修改保持在本發明之精神及範疇內。在理解描述視為所主張主題之例證說明之情況下作出描述，且該描述不意欲將隨附申請專利範圍限於所說明之特定實施例。為方便起見，提供在本發明通篇中使用的標題，且不認為該等標題以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與在任何其他標題下說明之實施例組合。
Figure 109138370-A0101-11-0002-3

Claims (20)

  1. 一種選自式(II)、式(III)、式(IV)及式(V)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 109138370-A0305-02-0415-96
    Figure 109138370-A0305-02-0415-97
    及
    Figure 109138370-A0305-02-0415-98
    其中：Z1係選自CR1a或N；Z2係選自CR2aR2b、S及O；其中各R1a、R2a及R2b獨立地選自氫、鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；R1為-C(O)R15或R16；其中R15係選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、C1-6伸烷基-O-C3-10環烷基、-C1-6伸烷基-O-3員至12員雜環基、C1-6伸烷基-O-C6-10芳基、 -C1-6伸烷基-5員至10員雜芳基及-NR15aR156；其中R15視情況經1至5個RA取代；其中各R15a及R15b獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6伸烷基-C3-10環烷基、-C1-6伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6伸烷基-C6-10芳基及-C1-6伸烷基-5員至10員雜芳基；其中R15a及R15b之各C1-6烷基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6伸烷基-C3-10環烷基、-C1-6伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6伸烷基-C6-10芳基及-C1-6伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、側氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；其中R16為3員至12員雜環基或5員至12員雜芳基；其中R16視情況經1至5個RA取代；R2係選自氫、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基及-C1-4伸烷基-O-C1-6烷基；R3係選自氫、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基及-C1-4伸烷基-O-5員至10員雜芳基；其中R3之各C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基及-C1-4伸烷基-O-5員至10員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6烷氧基； 各R4及R5獨立地選自氫、鹵基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、-NRaaRbb、-NHC(O)-C1-6烷基、-C(O)NH-C1-6烷基、-O-C2-6炔基、-OC(O)-C1-6烷基、-O-(CH2CH2O)n-C1-6烷基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、-O-C3-10環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C1-4伸烷基-C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、-O-C1-4伸烷基-3員至12員雜環基、-O-5員至10員雜芳基及-O-C1-4伸烷基-5員至10員雜芳基；其中R4及R5之各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、-NHC(O)-C1-6烷基、-C(O)NH-C1-6烷基、-O-C2-6炔基、-OC(O)-C1-6烷基、-O-(CH2CH2O)n-C1-6烷基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、-O-C3-10環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C1-4伸烷基-C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、-O-C1-4伸烷基-3員至12員雜環基、-O-5員至10員雜芳基及-O-C1-4伸烷基-5員至10員雜芳基視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、-NRaaRbb、C3-10環烷基及3員至12員雜環基；各R6及R7獨立地選自氫、鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；R8係選自氫、鹵基、羥基、側氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-C2-6烯基、-O-C2-6炔基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O- C1-4伸烷基-C3-10環烷基、-O-C1-4伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4伸烷基-C6-10芳基及-O-C1-4伸烷基-5員至10員雜芳基；R9不存在或選自氫、鹵基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-C2-6烯基、-O-C2-6炔基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4伸烷基-C3-10環烷基、-O-C1-4伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4伸烷基-C6-10芳基及-O-C1-4伸烷基-5員至10員雜芳基；其中R8及R9之各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-C2-6烯基、-O-C2-6炔基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、-O-C3-10環烷基、-O-3員至12員雜環基、-O-C6-10芳基、-O-5員至10員雜芳基、-O-C1-4伸烷基-C3-10環烷基、-O-C1-4伸烷基-3員至12員雜環基、-O-C1-4伸烷基-C6-10芳基及-O-C1-4伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經1至5個RA取代；R10係選自氫、鹵基、羥基、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；各R11、R12、R13及R14獨立地選自氫、鹵基、羥基、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基；或R11及R13與其所連接之原子一起形成C3-6環烷基或3員至6員雜環基；其中該3員至6員雜環基具有一至三個雜原子；且其中各C3-6環烷基及3員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C1-6鹵烷基及C1-6鹵烷氧基；各RA獨立地選自鹵基、羥基、側氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基及-NRaaRbb；其中RA之各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基獨立地經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基及-NRaaRbb；各Raa及Rbb獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6伸烷基-C3-10環烷基、-C1-6伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6伸烷基-C6-10芳基及-C1-6伸烷基-5員至10員雜芳基；其中Raa及Rbb之各C1-6烷基、C3-10環烷基、3員至12員雜環基、C6-10芳基、5員至10員雜芳基、-C1-6伸烷基-C3-10環烷基、-C1-6伸烷基-3員至12員雜環基、-C1-6伸烷基-C6-10芳基及-C1-6伸烷基-5員至10員雜芳基獨立地視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基；其中該3員至12員雜環基為具有一至四個獨立地選自以下之雜原子的單環或多環：氮、硫、磷、-N(O)-、-S(O)-及-S(O)2-；且 其中該多環可稠合、橋連或螺接；且其中該5員至10員雜芳基為具有單環或多環之芳族基；其中該5員至10員雜芳基含有一至四個獨立地選自以下之雜原子：氮、氧、硫、-N(O)-、-S(O)-及-S(O)2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係如式(IIIb)：
    Figure 109138370-A0305-02-0420-2
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係如式(IVb)：
    Figure 109138370-A0305-02-0420-3
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係如式(Vb)：
    Figure 109138370-A0305-02-0421-4
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R1為- C(O)R15；且其中R15係選自
    Figure 109138370-A0305-02-0421-5
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0421-6
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0421-8
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0421-11
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0421-12
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0421-13
    及
    Figure 109138370-A0305-02-0421-14
    ；且其中各R15視情況經一至三個獨立地選自以下之RA取代：F、Cl、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、- OC(CH3)3、
    Figure 109138370-A0305-02-0421-15
    及
    Figure 109138370-A0305-02-0421-16
    。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15 為
    Figure 109138370-A0305-02-0421-95
    。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自
    Figure 109138370-A0305-02-0421-17
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0421-18
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0421-19
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0421-20
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0421-21
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-22
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-23
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-24
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-25
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-26
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-27
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-28
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-29
    及
    Figure 109138370-A0305-02-0422-30
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自氫、羥基、F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH3、- OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-31
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-32
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-33
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-34
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-35
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-36
    Figure 109138370-A0305-02-0422-37
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-38
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-39
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-40
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-41
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-42
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-43
    及
    Figure 109138370-A0305-02-0422-44
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5係選自氫、羥基及-OCH3。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，各R8及 R9獨立地選自OH、F、-CH3、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-45
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0422-46
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0423-47
    Figure 109138370-A0305-02-0423-48
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0423-49
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0423-50
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0423-51
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0423-52
    、
    Figure 109138370-A0305-02-0423-53
    及
    Figure 109138370-A0305-02-0423-54
    。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R8為
    Figure 109138370-A0305-02-0423-55
  12. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure 109138370-A0305-02-0423-57
    Figure 109138370-A0305-02-0424-59
    Figure 109138370-A0305-02-0425-60
    Figure 109138370-A0305-02-0426-61
    Figure 109138370-A0305-02-0427-62
    Figure 109138370-A0305-02-0428-63
    Figure 109138370-A0305-02-0429-64
    Figure 109138370-A0305-02-0430-65
    Figure 109138370-A0305-02-0431-66
    Figure 109138370-A0305-02-0432-67
    Figure 109138370-A0305-02-0433-68
    Figure 109138370-A0305-02-0434-69
    Figure 109138370-A0305-02-0435-70
    Figure 109138370-A0305-02-0436-71
    Figure 109138370-A0305-02-0437-72
    Figure 109138370-A0305-02-0438-73
    Figure 109138370-A0305-02-0439-74
    Figure 109138370-A0305-02-0440-75
    Figure 109138370-A0305-02-0441-76
    Figure 109138370-A0305-02-0442-77
    Figure 109138370-A0305-02-0443-78
    Figure 109138370-A0305-02-0444-79
    Figure 109138370-A0305-02-0444-80
    ；
    Figure 109138370-A0305-02-0444-81
    及
    Figure 109138370-A0305-02-0444-82
  13. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure 109138370-A0305-02-0445-83
    Figure 109138370-A0305-02-0446-84
    Figure 109138370-A0305-02-0447-85
    Figure 109138370-A0305-02-0448-86
    Figure 109138370-A0305-02-0449-88
    Figure 109138370-A0305-02-0450-89
    Figure 109138370-A0305-02-0451-90
    Figure 109138370-A0305-02-0452-91
    Figure 109138370-A0305-02-0453-92
    Figure 109138370-A0305-02-0453-93
    及
    Figure 109138370-A0305-02-0453-94
    。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項14之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以抑制MCL1之藥劑。
  16. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項14之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療癌症之藥劑。
  17. 如請求項16之用途，其中該癌症係選自乳癌、大腸直腸癌、皮膚癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤及白血病。
  18. 如請求項16或17之用途，其中該藥劑進一步包含額外治療化合物或與額外治療化合物組合使用；其中該額外治療化合物為免疫檢查點抑制劑。
  19. 如請求項18之用途，其中該免疫檢查點抑制劑係選自抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體及抗PD-1/PD-L1相互作用抑制劑。
  20. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項14之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療與MCL1抑制作用有關之疾病或病況的藥劑。
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