CN115819417A

CN115819417A - 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途

Info

Publication number: CN115819417A
Application number: CN202211268174.7A
Authority: CN
Inventors: 叶海芬; O·维克尔金; 潘俊; 刘恺; A·索科尔斯基; 王安来; 叶钦达; 姚文庆
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2016-09-09
Filing date: 2017-09-08
Publication date: 2023-03-21
Also published as: UA125650C2; US20210380581A1; JP7432655B2; KR20190067795A; KR20230038807A; US11795166B2; EA201990665A1; ES2927104T3; CN109923114B; EP4119558A1; AU2017322427A1; JP7076432B2; US10934288B2; TWI771319B; TW202241895A; CA3036358A1; TW201811784A; JP2022110095A; IL265215B; WO2018049200A1

Abstract

公开了式(I)的化合物，使用该化合物抑制HPK1活性的方法和包含此类化合物的药物组合物。该化合物可用于治疗、预防或改善与HPK1活性相关的疾病或障碍，如癌症。

Description

作为HPK1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途

本申请是申请号为2017800687222的中国发明专利申请(申请日：2017年9月8日，发明名称：作为HPK1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途)的分案申请。

技术领域

本公开文本提供了化合物以及它们的组合物和使用方法。该化合物调节造血祖细胞激酶1(HPK1)活性，并且可用于治疗包括癌症在内的多种疾病。

背景技术

最初从造血祖细胞克隆的造血祖细胞激酶1(HPK1)是MAP激酶激酶激酶激酶(MAP4K)家族的成员，该家族包括MAP4K1/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS和MAP4K6/MINK(Hu,M.C.等人,Genes Dev,1996.10(18):第2251-64页)。HPK1特别令人感兴趣，因为它主要在诸如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞等造血细胞中表达(Hu,M.C.等人,Genes Dev,1996.10(18):第2251-64页；Kiefer,F.等人,EMBO J,1996.15(24):第7013-25页)。已经显示HPK1激酶活性在T细胞受体(TCR)(Liou,J.等人,Immunity,2000.12(4):第399-408页)、B细胞受体(BCR)(Liou,J.等人,Immunity,2000.12(4):第399-408页)、转化生长因子受体(TGF-βR)(Wang,W.等人,J BiolChem,1997.272(36):第22771-5页；Zhou,G.等人,J Biol Chem,1999.274(19):第13133-8页)或G_s偶联的PGE₂受体(EP2和EP4)(Ikegami,R.等人,J Immunol,2001.166(7):第4689-96页)活化后被诱导。因此，HPK1调节多种免疫细胞的不同功能。

HPK1在调节多种免疫细胞的功能方面是重要的，并且它已经牵涉于自身免疫性疾病和抗肿瘤免疫中(Shui,J.W.等人,Nat Immunol,2007.8(1):第84-91页；Wang,X.等人,JBiol Chem,2012.287(14):第11037-48页)。HPK1敲除小鼠更容易诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(Shui,J.W.等人,Nat Immunol,2007.8(1):第84-91页)。在人体中，HPK1在银屑病性关节炎患者的外周血单核细胞或***性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中下调(Batliwalla,F.M.等人,Mol Med,2005.11(1-12):第21-9页)。这些观察结果表明，HPK1活性的减弱可能有助于患者的自身免疫。此外，HPK1还可以经由T细胞依赖性机制控制抗肿瘤免疫。在产生PGE2的Lewis肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，肿瘤在HPK1敲除小鼠中发展得更慢(参见US 2007/0087988)。另外，显示HPK1缺陷型T细胞的过继转移在控制肿瘤生长和转移方面比野生型T细胞更有效(Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother,2010.59(3):第419-29页)。类似地，与野生型BMDC相比，来自HPK1敲除小鼠的BMDC更有效地产生T细胞应答以根除Lewis肺癌(Alzabin,S.等人,J Immunol,2009.182(10):第6187-94页)。这些数据连同HPK1在造血细胞中的表达受限以及对免疫细胞的正常发育缺乏影响表明，HPK1可能是增强抗肿瘤免疫的优良药物靶标。因此，需要调节HPK1活性的新化合物。

发明内容

本公开文本尤其提供了一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中组成变量如本文所定义。

本公开文本还提供了一种药物组合物，其包含本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

本公开文本还提供了抑制HPK1活性的方法，其包括向个体给予本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐。

本公开文本还提供了治疗患者的疾病或障碍的方法，其包括向该患者给予治疗有效量的本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐。

具体实施方式

化合物

本公开文本提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自Cy¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)R^b、C(＝NOR^a)R^b、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d和S(O)₂NR^cR^d；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

Cy¹选自C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中每个4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中该N和S任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

Cy^A是任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的取代基取代的C_6-10芳基；

R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、CN、OR^a7、SR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7、NR^c7C(O)OR^a7、NR^c7S(O)R^b7、NR^c7S(O)₂R^b7、NR^c7S(O)₂NR^c7R^d7、S(O)R^b7、S(O)NR^c7R^d7、S(O)₂R^b7和S(O)₂NR^c7R^d7；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基和5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R³⁰的取代基取代；

每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)R^b1、C(＝NOR^a1)R^b1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基和5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

或者两个R¹⁰取代基与它们所附接的碳原子一起形成螺3-7元杂环烷基环或螺C_3-6环烷基环；其中每个螺3-7元杂环烷基环具有至少一个成环碳原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中每个螺3-7元杂环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该螺3-7元杂环烷基环和螺C_3-6环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R¹¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基和5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)OR^a5、NR^c5S(O)R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5和S(O)₂NR^c5R^d5；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)R^b2、C(＝NOR^a2)R^b2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基和5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代；

或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中该稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代；

每个R²¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、CN、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4和S(O)₂NR^c4R^d4；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基和5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²²的取代基取代；

或者两个R²¹取代基与它们所附接的碳原子一起形成螺C_3-7环烷基环；其中该螺C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该螺C_3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R²²的取代基取代；

每个R²²独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤基、CN、OR^a6、SR^a6、C(O)R^b6、C(O)NR^c6R^d6、C(O)OR^a6、NR^c6R^d6、NR^c6C(O)R^b6、NR^c6C(O)OR^a6、NR^c6S(O)R^b6、NR^c6S(O)₂R^b6、NR^c6S(O)₂NR^c6R^d6、S(O)R^b6、S(O)NR^c6R^d6、S(O)₂R^b6和S(O)₂NR^c6R^d6；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R³⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤基、CN、OR^a8、SR^a8、C(O)R^b8、C(O)NR^c8R^d8、C(O)OR^a8、NR^c8R^d8、NR^c8C(O)R^b8、NR^c8C(O)OR^a8、NR^c8S(O)R^b8、NR^c8S(O)₂R^b8、NR^c8S(O)₂NR^c8R^d8、S(O)R^b8、S(O)NR^c8R^d8、S(O)₂R^b8和S(O)₂NR^c8R^d8；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^a和R^c独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^d独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

或者与同一个N原子附接的任何R^c和R^d与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的4-10元杂环烷基；

每个R^b独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^e独立地选自H、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基和二(C_1-6烷基)氨基磺酰基；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

或者与同一个N原子附接的任何R^c1和R^d1与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；

每个R^b1独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^e1独立地选自H、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基和二(C_1-6烷基)氨基磺酰基；

每个R^a2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代；

或者与同一个N原子附接的任何R^c2和R^d2与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；

每个R^b2独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代；

每个R^e2独立地选自H、CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基和二(C_1-6烷基)氨基磺酰基；

每个R^a3、R^c3和R^d3独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

或者与同一个N原子附接的任何R^c3和R^d3与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R¹²的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；

每个R^b3独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^a4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²²的取代基取代；

或者与同一个N原子附接的任何R^c4和R^d4与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R²²的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；

每个R^b4独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²²的取代基取代；

每个R^a5、R^c5和R^d5独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^b5独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^a6、R^c6和R^d6独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^b6独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^a7、R^c7和R^d7独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R³⁰的取代基取代；

或者与同一个N原子附接的任何R^c7和R^d7与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R³⁰的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；

每个R^b7独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R³⁰的取代基取代；

每个R^a8、R^c8和R^d8独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

或者与同一个N原子附接的任何R^c8和R^d8与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R^g的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；

每个R^b8独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；并且

每个R^g独立地选自OH、NO₂、CN、卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-2亚烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷氧基、HO-C_1-3烷氧基、HO-C_1-3烷基、氰基-C_1-3烷基、H₂N-C_1-3烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、硫代、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C_1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C_1-6烷基氨基羰基氨基和二(C_1-6烷基)氨基羰基氨基；

条件是

1)R¹不是CH₃；

2)R^b不是未取代或取代的哌啶；

3)R^b不是未取代或取代的丙基；

4)当R^b是苯基时，则R¹⁰不是吡咯烷-1-基甲基；并且

5)当Cy^A是苯基或卤代苯基时，则R^b不是环丙基和环戊基。

在一些实施方案中，Cy^A是任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代的C_6-10芳基。

在一些实施方案中，Cy^A是任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，Cy^A是任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代的苯基。

在一些实施方案中，Cy^A是任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的取代基取代的苯基；其中任选地该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2和NR^c2C(O)NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2和NR^c2C(O)OR^a2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、卤基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2和NR^c2C(O)NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基和4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、卤基和OR^a2；其中所述C_1-6烷基和C_3-10环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基和卤基；其中所述C_1-6烷基、4-10元杂环烷基和4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R²⁰独立地选自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，每个R²¹独立地选自4-10元杂环烷基或NR^c4R^d4。在一些实施方案中，每个R^c4和R^d4独立地选自H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R²⁰是CH₂-NH(C_1-6烷基)、4-6元杂环烷基、CH₂-(4-6元杂环烷基)。在一些实施方案中，R²⁰是CH₂NHCH₃、CH₂NH(异丙基)、CH₂-氮杂环丁烷基、CH₂NH(CH₂)CH₃或CH(CH₃)(NHCH₃)。

在一些实施方案中，R²⁰是卤基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、CH₂-NH(C_1-6烷基)、4-6元杂环烷基或CH₂-(4-6元杂环烷基)。在一些实施方案中，R²⁰是氟、甲基、三氟甲基、CH₂NHCH₃、CH₂NH(异丙基)、CH₂-氮杂环丁烷基、CH₂NH(CH₂)CH₃或CH(CH₃)(NHCH₃)。

在一些实施方案中，每个R²⁰独立地选自甲基、三氟甲基、被甲胺取代的环丙基、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、C(O)NH(CH₂)₂OCH₃、CO-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)、NHC(O)-环丁基、NHC(O)-苄基、甲基氨基、二甲基氨基、NHC(O)CH₂-(吡咯烷-1-基)、NHC(O)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)、NH(CO)CH₂-(环戊基)、NHC(O)CH₂-(吡啶-3-基)、NHC(O)CH₂-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)、NHC(O)-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)、NHC(O)CH(CH₃)-(吡咯烷-1-基)、NHC(O)NH(CH₂)₂OCH₃、NHC(O)CH₂-(氮杂环丁烷-1-基)、NHC(O)CH₂-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)、NHC(O)O-(1-甲基哌啶-4-基)、NHC(O)CH₂-(二甲基氨基)、NHC(O)CH₂-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、NHC(O)(CH₂)₂-(二甲基氨基)、NHC(O)CH₂CN、(甲基氨基)甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、CH₂NH-(四氢-2H-吡喃-4-基)、(异丙基氨基)甲基、环丁基-NHCH(CH₃)₂、(甲基氨基)乙基、(CH₂)₂NH-(四氢-2H-吡喃-4-基)、(CH₂)₂NH-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)、OCH₂-(氮杂环丁烷-2-基)、四氢-2H-吡喃-4-基氧基、OCH₂-(吡啶-4-基)、OC(O)N(CH₃)₂、OC(O)-(吗啉-4-基)、CH₂NH-(吡啶-5-基)、CH₂NH-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)、CH₂NH(CH₂)₂OH、CH₂NH-环丙基、(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基、(乙基氨基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、CH₂NHCH₂CF₃、CH₂NH-(3-环丁-1-醇)、(1-吡咯烷-3-醇)甲基、CH₂NHCH₂C(CH₃)₂OH、CH₂NHCH₂-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)、CH₂NHCH₂-(噁唑-4-基)、CH₂NHCH₂CN、CH(CH₃)NH(CH₃)、CH₂NHC(O)CH₃、CH₂NHC(O)O(CH₃)、二氟甲氧基、氰基甲基、氨基甲基、(羟基)甲基、氨基、CH₂(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)、CH₂NH-(3-甲氧基环丁基)、CH₂NHCH₂-(1-甲基环丙基)和吗啉基。

在一些实施方案中，每个R²⁰独立地选自甲基、三氟甲基、被甲胺取代的环丙基、氟、氯、羟基、甲氧基和乙氧基。例如，每个R²⁰独立地是甲氧基或氟。

在一些实施方案中，Cy^A选自2-氟-6-甲氧基苯基、1-[1-(3-氟-5-苯基)环丙基]甲胺、2,6-二氟苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三氟苯基、2-氯-6-氟苯基、1-羟基-3,5-二氟-苯-4-基、2-氟-6-甲基苯基、2-乙氧基-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基和2-氟-6-(三氟甲基)苯基。

在一些实施方案中，R¹选自Cy¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d和S(O)₂NR^cR^d；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹选自Cy¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、OR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b和NR^cC(O)OR^a；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹选自Cy¹、C_2-6烯基、C(O)NR^cR^d、NR^cR^d和NR^cC(O)R^b；其中所述C_2-6烯基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹选自Cy¹、C(O)NR^cR^d、NR^cR^d和NR^cC(O)R^b。在一些实施方案中，R¹选自苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、C(O)NR^cR^d和NR^cC(O)R^b；其中该苯基、吡啶基、吡唑基和噻唑基各自任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施方案中：

每个R^c独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^d独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和C_6-10芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_6-10芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且

每个R^b独立地选自7-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述7-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施方案中：

每个R^c是H；

每个R^d独立地选自C_1-6烷基和C_6-10芳基；其中所述C_1-6烷基和C_6-10芳基各自任选地被1或2个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且

每个R^b独立地选自7-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述7-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹是NR^cC(O)R^b。例如，R^c可以是H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6卤代烷基；其中R^c的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且R^b可以选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中R^b的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在某些实施方案中，R^c是H或C_1-6烷基；并且R^b选自C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在某些实施方案中，R^c是H；并且R^b选自4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在某些实施方案中，R¹是Cy¹。在某些实施方案中，Cy¹选自4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中每个4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中该N和S任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施方案中，Cy¹是噻唑基、异噁唑基、哌嗪酮基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、咪唑基或嘧啶基；每个任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施方案中，Cy¹是任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁰的取代基取代的吡唑基。在一些实施方案中，Cy¹是任选地被1个独立地选自R¹⁰的取代基取代的吡唑基。在一些实施方案中，R¹⁰是C_1-6烷基。在一些实施方案中，Cy¹是任选地被C_1-6烷基(例如，甲基或乙基)取代的吡唑基。在一些实施方案中，Cy¹是1-甲基-1H-吡唑-4-基。在一些实施方案中，Cy¹是1-乙基-1H-吡唑-4-基。

在某些实施方案中，Cy¹是噻唑基、异噁唑基、哌嗪酮基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基或苯基；每个任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在某些实施方案中，R¹是C(O)NR^cR^d。在某些实施方案中，R^c选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中R^c的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且R^d选自C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中R^d的所述C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在某些实施方案中，R^c是H；并且R^d是任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_6-10芳基。

在某些实施方案中，R¹是NR^cR^d。在某些实施方案中，R^c选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中R^c的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且R^d选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中R^d的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在某些实施方案中，R^c是H；并且R^d是任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基。

在某些实施方案中，每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。

在某些实施方案中，每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、NR^c1R^d1和NR^c1C(O)R^b1；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a1、C(O)NR^c1R^d1和NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R¹¹的取代基取代。

在某些实施方案中，每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN和OR^a1；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R¹¹的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R¹¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3和NR^c3C(O)OR^a3；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基和5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R¹¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、NR^c3R^d3和NR^c3C(O)R^b3；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R¹¹独立地选自C_1-6烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a3、C(O)OR^a3；其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R¹²的取代基取代。

在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地选自甲基、溴、氟、CN、乙基、甲氧基、4-吗啉基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-环丙基-3-氧代哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、4-溴-苯基、4-氰基苯基、4-吡啶基、甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-甲氧基哌啶-1-基、1-甲基哌啶-4-基、乙基甲基氨基、环丙基、乙基、2-氰基苯基、四氢-2H-吡喃-4-基、氮杂环丁烷-3-基、羟基乙基、4-甲氧基哌啶-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、4-甲基羰基哌嗪-1-基、和4-羟基哌啶-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基、氨基、2-羟基丙基氨基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基氨基和3-氰基环戊基氨基。

在某些实施方案中，每个R¹⁰独立地选自甲基、溴、氟、CN、乙基、甲氧基、4-吗啉基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-环丙基-3-氧代哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、4-溴-苯基、4-氰基苯基和4-吡啶基。

在某些实施方案中，R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、卤基、OR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7和NR^c7C(O)OR^a7；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R³⁰的取代基取代。

在某些实施方案中，R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、OR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7和NR^c7C(O)OR^a7；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R³⁰的取代基取代。

在某些实施方案中，R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和卤基。

在某些实施方案中，R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基和OR^a7。

在某些实施方案中，R²是H。

在一些实施方案中，本文提供了具有式II的化合物：

其中Cy^A和R¹如本文所述，或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了具有式III的化合物：

其中n是1、2、3或4；并且R¹、R²和R²⁰如本文所述；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了具有式IV的化合物：

其中n是1、2、3或4；并且R¹和R²⁰如本文所述；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了具有式Va、式Vb、式Vc或式Vd的化合物：

其中n是1、2、3或4；并且R²⁰、Cy¹、R^b、R^c和R^d如本文所述；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了具有式Va的化合物：

其中n是1、2、3或4；并且R²⁰和Cy¹如本文所述；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了具有式Vb的化合物：

其中n是1、2、3或4；并且R²⁰、R^b和R^c如本文所述；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了具有式Vc的化合物：

其中n是1、2、3或4；并且R²⁰、R^c和R^d如本文所述；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文提供了具有式Vd的化合物：

在一些实施方案中，本文提供了具有式Va1的化合物：

其中n是1、2、3或4；并且R²⁰和R¹⁰如本文所述；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd和式Va1的n是2。在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc和式Vd的n是2。

在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd和式Va1的n是1。在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc和式Vd的n是1。

在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd和式Va1的n是3。在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc和式Vd的n是3。

在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd和式Va1的n是4。

在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc和式Vd的每个R²⁰独立地是甲氧基或氟。在一些实施方案中，式III、式IV、式Va、式Vb、式Vc、式Vd和式Va1的每个R²⁰独立地是甲氧基或氟。

在一些实施方案中，本文所述的任何式的一个或多个氢被氘替代或取代。

在一些实施方案中：

R¹选自Cy¹、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cC(O)NR^cR^d、C(＝NR^e)R^b、C(＝NOR^a)R^b、C(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cC(＝NR^e)NR^cR^d、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、NR^cS(O)₂NR^cR^d、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d和S(O)₂NR^cR^d；其中所述C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、6-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)R^b1、C(＝NOR^a1)R^b1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、6-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基和5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^b独立地选自C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、7-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_2-6烯基、C_2-6炔基、7-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^b7独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^g独立地选自OH、NO₂、CN、卤基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-2亚烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷氧基、HO-C_1-3烷氧基、HO-C_1-3烷基、氰基-C_1-3烷基、H₂N-C_1-3烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、硫代、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C_1-6烷基氨基磺酰基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C_1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C_1-6烷基氨基羰基氨基和二(C_1-6烷基)氨基羰基氨基。

在一些实施方案中：

R¹选自Cy¹、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b和NR^cC(O)OR^a；其中所述C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a7、SR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7、NR^c7C(O)OR^a7、NR^c7S(O)R^b7、NR^c7S(O)₂R^b7、NR^c7S(O)₂NR^c7R^d7、S(O)R^b7、S(O)NR^c7R^d7、S(O)₂R^b7和S(O)₂NR^c7R^d7；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R³⁰的取代基取代；

每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1和NR^c1C(O)OR^a1；其中所述C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R¹¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)OR^a5、NR^c5S(O)R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5和S(O)₂NR^c5R^d5；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2和NR^c2C(O)OR^a2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代；

每个R²¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4和NR^c4C(O)OR^a4；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²²的取代基取代；

每个R²²独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、卤基、CN、OR^a6、SR^a6、C(O)R^b6、C(O)NR^c6R^d6、C(O)OR^a6、NR^c6R^d6、NR^c6C(O)R^b6和NR^c6C(O)OR^a6；

每个R³⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^a和R^c独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^d独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和C_6-10芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_6-10芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^a2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^b2独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^a3、R^c3和R^d3独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^b3独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和苯基；

每个R^a4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和苯基；

每个R^b4独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基和苯基；

每个R^a5、R^c5和R^d5独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^b5独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^a6、R^c6和R^d6独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^b6独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^a7、R^c7和R^d7独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R³⁰的取代基取代；

每个R^b7独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R³⁰的取代基取代；

在一些实施方案中：

R¹选自Cy¹、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、OR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b和NR^cC(O)OR^a；其中所述C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

Cy¹选自4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中每个4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中该N和S任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和卤基；

每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN和OR^a1；其中所述C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R¹¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a3、C(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和卤基；

每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基和OR^a2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代；

每个R²¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和卤基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²²的取代基取代；

每个R²²独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、卤基、NR^c6R^d6和NR^c6C(O)R^b6；

每个R^a和R^c独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^a1独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^a2独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^c6和R^d6独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；并且

每个R^b6独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基。

在一些实施方案中：

R¹选自Cy¹、C(O)NR^cR^d、和NR^cR^d、NR^cC(O)R^b；

Cy¹选自4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中每个4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中该N和S任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

Cy^A是任选地被1或2个独立地选自R²⁰的取代基取代的C_6-10芳基；

R²是H；

每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN和OR^a1；其中所述C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R¹¹独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、4-10元杂环烷基、卤基、CN和S(O)₂R^b3；其中所述C_1-6烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R¹²是C_1-6烷基；

每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、卤基和OR^a2；其中所述C_1-6烷基和C_3-10环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；

每个R²¹是任选地被1或2个独立地选自R²²的取代基取代的C_1-6烷基；

每个R²²独立地是NR^c6R^d6；

每个R^a和R^c是H；

每个R^d独立地选自C_1-6烷基和C_6-10芳基；其中所述C_1-6烷基和C_6-10芳基各自任选地被1或2个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^b独立地选自7-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述7-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^a1是C_1-6烷基；

每个R^a2独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b3是C_1-6烷基；并且

每个R^c6和R^d6是H。

在一些实施方案中：

每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2和NR^c2C(O)OR^a2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代；

每个R²¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4和NR^c4C(O)OR^a4；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²²的取代基取代；

每个R²²独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤基、CN、OR^a6、SR^a6、C(O)R^b6、C(O)NR^c6R^d6、C(O)OR^a6、NR^c6R^d6、NR^c6C(O)R^b6和NR^c6C(O)OR^a6；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和5-6元杂芳基各自任选地被1个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和C_3-10环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_3-10环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^a2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和4-10元杂环烷基；所述C_1-6烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；

每个R^b2独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；

每个R^a4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²²的取代基取代；

或者与同一个N原子附接的任何R^c4和R^d4与它们所附接的N原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环烷基；

在一些实施方案中：

R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基和OR^a7；

每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a1、C(O)NR^c1R^d1和NR^c1R^d1；其中所述C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R¹¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a3、C(O)OR^a3、C(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、S(O)₂R^b3和S(O)₂NR^c3R^d3；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R¹²独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基和CN；

每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、卤基、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2和NR^c2C(O)NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代；

每个R²¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4和NR^c4C(O)OR^a4；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、和C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²²的取代基取代；

每个R²²独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、卤基、CN、OR^6a、NR^c6R^d6和NR^c6C(O)R^b6；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和5-6元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^a和R^c独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^a1、R^c1和R^d1独立地选自H、C_1-6烷基和C_3-10环烷基；其中所述C_1-6烷基和C_3-10环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^a2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和4-10元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和4-10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；

每个R^b2独立地选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；

每个R^a4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²²的取代基取代；

每个R^b4独立地选自C_1-6烷基；

每个R^a6独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^c6和R^d6独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；

每个R^a7独立地选自H和C_1-6烷基；并且

每个R^g独立地选自C_1-6烷基。

在一些实施方案中：

R¹选自Cy¹、C_2-6烯基、C(O)NR^cR^d、和NR^cR^d、NR^cC(O)R^b；其中所述C_2-6烯基任选地被1个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

R²是H、卤基或OR^a7；

每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a1、C(O)NR^c1R^d1和NR^c1R^d1；其中所述C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R¹¹独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤基、CN、OR^a3、C(O)OR^a3和S(O)₂R^b3；其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R¹²是C_1-6烷基、卤基或CN；

每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、卤基、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2和NR^c2C(O)NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基和4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；

或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；

每个R²¹是C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4和NR^c4C(O)OR^a4；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R²²的取代基取代；

每个R²²独立地选自C_1-6烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、CN、OR^a6和NR^c6R^d6；其中所述C_1-6烷基和5-6元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R^g的取代基取代；

每个R^a和R^c是H；

每个R^d独立地选自C_1-6烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1或2个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^a2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和4-10元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；

或者与同一个N原子附接的任何R^c2和R^d2与它们所附接的N原子一起形成任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；

每个R^a3独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b3是C_1-6烷基；

每个R^a4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²²的取代基取代；

每个R^b4独立地选自C_1-6烷基；

每个R^a6独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^c6和R^d6是H；

每个R^a7独立地选自H和C_1-6烷基；并且

每个R^g独立地选自C_1-6烷基。

还应理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供(而该实施方案旨在被组合，如同以多重依赖的方式书写的那样)。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。因此，预期作为式(I)的化合物的实施方案描述的特征能以任何合适的组合进行组合。

在本说明书中的各个地方，化合物的某些特征以组或以范围公开。特别地，这样的公开文本旨在包括此类组和范围的成员的每个单独的子组合。例如，术语“C_1-6烷基”特别地旨在单独公开(但不限于)甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

术语“n元”(其中n是整数)通常描述部分中的成环原子数，其中成环原子数为n。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的例子，吡唑基是5元杂芳基环的例子，吡啶基是6元杂芳基环的例子，并且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的例子。

在本说明书中的各个地方，可以描述定义二价连接基团的变量。特别地，每个连接取代基旨在包括连接取代基的前向和后向两种形式。例如，-NR(CR'R”)_n-包括-NR(CR'R”)_n-和-(CR'R”)_nNR-两者，并且旨在单独地公开每种形式。在结构需要连接基团的情况下，为该基团列出的马库什变量被理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团并且该变量的马库什基团定义列出了“烷基”或“芳基”，则应理解“烷基”或“芳基”分别表示连接亚烷基或亚芳基。

术语“取代的”意指原子或原子团在形式上替代氢作为与另一基团附接的“取代基”。除非另有说明，术语“取代的”是指任何取代水平，例如单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，只要允许这种取代。独立地选择取代基，并且取代可以在任何化学上可及的位置处。应理解，给定原子处的取代受化合价的限制。应理解，给定原子处的取代导致化学稳定的分子。短语“任选取代的”意指未取代的或取代的。术语“取代的”意指氢原子被除去并被取代基替代。单个二价取代基(例如，氧代)可以替代两个氢原子。

术语“C_n-m”表示包括端点的范围，其中n和m是整数并表示碳数。例子包括C_1-4、C_1-6等。

单独采用或与其他术语组合采用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃基。术语“C_n-m烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于一个C-H键被烷基与化合物其余部分的附接点替代的烷烃。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的例子包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基等化学基团；诸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等高级同系物等。

单独采用或与其他术语组合采用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个双碳-碳键的烷基的直链或支链烃基。烯基在形式上对应于一个C-H键被烯基与化合物其余部分的附接点替代的烯烃。术语“C_n-m烯基”是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6、2至4或2至3个碳原子。示例性烯基包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。

单独采用或与其他术语组合采用的术语“炔基”是指对应于具有一个或多个三碳-碳键的烷基的直链或支链烃基。炔基在形式上对应于一个C-H键被烷基与化合物其余部分的附接点替代的炔烃。术语“C_n-m炔基”是指具有n至m个碳的炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6、2至4或2至3个碳原子。

单独采用或与其他术语组合采用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上对应于两个C-H键被亚烷基与化合物其余部分的附接点替代的烷烃。术语“C_n-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。亚烷基的例子包括但不限于乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基等。

单独采用或与其他术语组合采用的术语“烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基如上文所定义。术语“C_n-m烷氧基”是指如下烷氧基，其烷基具有n至m个碳。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。

术语“氨基”是指式-NH₂的基团。

单独采用或与其他术语组合采用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其也可以写为C(O)。

术语“氰基”或“腈”是指式-C≡N的基团，其也可以写为-CN。

单独使用或与其他术语组合使用的术语“卤基(halo)”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，“卤基”是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方案中，卤基是F。

如本文所用的术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子已被卤素原子替代的烷基。术语“C_n-m卤代烷基”是指具有n至m个碳原子和至少一个到至多{2(n至m)+1}个可以相同或不同的卤素原子的C_n-m烷基。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，卤代烷基具有1至6或1至4个碳原子。示例性卤代烷基包括CF₃、C₂F₅、CHF₂、CH₂F、CCl₃、CHCl₂、C₂Cl₅等。在一些实施方案中，卤代烷基是氟代烷基。

单独采用或与其他术语组合采用的术语“卤代烷氧基”是指式-O-卤代烷基的基团，其中卤代烷基如上文所定义。术语“C_n-m卤代烷氧基”是指如下卤代烷氧基，其卤代烷基具有n至m个碳。示例性卤代烷氧基包括三氟甲氧基等。在一些实施方案中，卤代烷氧基具有1至6、1至4或1至3个碳原子。

术语“氧代”是指作为二价取代基的氧原子，当与碳附接时形成羰基，或当与杂原子附接时形成亚砜或砜基，或N-氧化物基团。在一些实施方案中，杂环基团可以任选地被1或2个氧代(＝O)取代基取代。

术语“硫代(sulfido)”是指作为二价取代基的硫原子，当与碳附接时形成硫代羰基(C＝S)。

术语“芳族”是指具有一个或多个具有芳族特征的多不饱和环(即，具有(4n+2)个离域π(pi)电子，其中n是整数)的碳环或杂环。

单独采用或与其他术语组合采用的术语“芳基”是指如下芳族烃基，其可以是单环的或多环的(例如，具有2个稠合环)。术语“C_n-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基等。在一些实施方案中，芳基具有6至约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有10个碳原子。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是萘基。

单独采用或与其他术语组合采用的术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环N可以是N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基具有5-14个环原子，包括碳原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子，包括碳原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-6个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基是五元或六元杂芳基环。在其他实施方案中，杂芳基是八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-和2,6-萘啶)、吲哚基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基等。在一些实施方案中，杂芳基是吡啶酮(例如，2-吡啶酮)。

五元杂芳基环是具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。示例性五元环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-***基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-***基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-***基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。

六元杂芳基环是具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。示例性六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。

单独采用或与其他术语组合采用的术语“环烷基”是指非芳族烃环系(单环的、双环的或多环的)，包括环化的烷基和烯基。术语“C_n-m环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可以包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。环烷基可以具有3、4、5、6或7个成环碳(C_3-7)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环的。环烷基是单环的或双环的。在一些实施方案中，环烷基是C_3-6单环环烷基。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧化以形成氧代或硫代基团。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即，与其具有共同键)的芳族环的部分，例如环戊烷、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的环烷基可以通过任何成环原子(包括稠合芳族环的成环原子)附接。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基等。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

单独采用或与其他术语组合采用的术语“杂环烷基”是指如下非芳族环或环系，其可以任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员，并且其具有4-10个环成员、4-7个环成员或4-6个环成员。术语“杂环烷基”内包括单环4元、5元、6元和7元杂环烷基。杂环烷基可以包括单环或双环(例如，具有两个稠合或桥接环)或螺环环系。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧化以形成氧代或硫代基团或其他氧化连接(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)₂、N-氧化物等)，或者氮原子可以被季铵化。杂环烷基可以通过成环碳原子或成环杂原子附接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合(即，与其具有共同键)的芳族环的部分，例如哌啶、吗啉、吖庚因等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的杂环烷基可以通过任何成环原子(包括稠合芳族环的成环原子)附接。杂环烷基的例子包括氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、吗啉代、3-氧代哌嗪-1-基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、氧代哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、托烷基、苯并二氧杂环戊烯和硫代吗啉代。

在某些地方，定义或实施方案涉及特定的环(例如，氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另有说明，这些环可以附接至任何环成员上，条件是不超过原子的化合价。例如，氮杂环丁烷环可以附接在环的任何位置处，而氮杂环丁烷-3-基环附接在3位处。

本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，预期了所有立体异构体(如对映异构体和非对映异构体)。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能以光学活性或外消旋形式分离。关于如何由光学惰性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且在本发明中预期了所有此类稳定的异构体。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为分开的异构形式分离。

化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任何一种来进行。一种方法包括使用手性拆分酸进行分级重结晶，该手性拆分酸是光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适的拆分剂是例如光学活性酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其他拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如，S和R形式、或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。

外消旋混合物的拆分也可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。

在一些实施方案中，本发明的化合物具有(R)构型。在其他实施方案中，该化合物具有(S)构型。在具有多于一个手性中心的化合物中，除非另有说明，化合物中的每个手性中心可以独立地为(R)或(S)。

本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移产生的。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化态。示例性质子移变互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对以及质子可以占据杂环***的两个或更多个位置的环状形式，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-***，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代处于平衡或在空间上锁定成一种形式。

本发明的化合物还可以包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本发明化合物的一个或多个组成原子可以被天然或非天然丰度的原子的同位素替代或取代。在一些实施方案中，该化合物包括至少一个氘原子。例如，本公开文本的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘替代或取代。在一些实施方案中，该化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，该化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。用于将同位素包括在有机化合物中的合成方法是本领域已知的(Alan F.Thomas的Deuterium Labeling inOrganic Chemistry(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971；Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey和Jochen Zimmermann的The Renaissance of H/DExchange,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765)。同位素标记的化合物可以用于多种研究，如NMR光谱法、代谢实验和/或测定。

用较重的同位素(如氘)进行取代可以赋予由更好的代谢稳定性引起的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情况下可能是优选的。(A.Kerekes等人J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xu等人J.LabelCompd.Radiopharm.2015,58,308-312)。如本文所用的术语“化合物”意在包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。该术语还意在指本发明的化合物，无论它们如何制备，例如合成地制备、通过生物过程(例如，代谢或酶转化)制备或其组合。

所有化合物及其药学上可接受的盐可以与其他物质如水和溶剂(例如，水合物和溶剂化物)一起发现，或者可以分离。当处于固态时，本文所述的化合物及其盐能以多种形式存在，并且可以例如采取溶剂化物的形式，包括水合物。该化合物可以处于任何固态形式(如多晶型物或溶剂化物)，因此除非另有明确说明，在本说明书中提及化合物及其盐应该理解为包括该化合物的任何固态形式。

在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐是实质上分离的。所谓“实质上分离的”意指化合物至少部分地或实质上与形成或检测到它的环境分开。部分分开可以包括例如富含本发明化合物的组合物。实质分开可以包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明化合物或其盐的组合物。

本文采用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用的表达“环境温度”和“室温”在本领域中是理解的，并且通常是指约为进行反应的房间的温度的温度，例如反应温度，例如从约20℃至约30℃的温度。

本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基(如胺)的矿物盐或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。合适的盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页，Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19和Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse,(Wiley,2002)。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括N-氧化物形式。

合成

本发明的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据多种可能的合成途径中的任何一种(如下面的方案中的那些)来合成。

用于制备本发明的化合物的反应可以在可由有机合成领域的技术人员容易选择的合适的溶剂中进行。合适的溶剂可以在进行反应的温度(例如，可以在从溶剂的冰点至溶剂的沸点范围内的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于具体的反应步骤，技术人员可以选择用于具体的反应步骤的合适溶剂。

本发明化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定对保护和脱保护的需要以及对适当的保护基团的选择。保护基团的化学描述于例如Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,Protecting GroupChemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等人,March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版(Wiley,2007)；Peturssion等人,“Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,”J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；以及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,(Wiley,2006)。

可以根据本领域已知的任何合适的方法来监测反应。例如，可以通过光谱手段监测产物形成，如核磁共振光谱法(例如，¹H或¹³C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV可见光)、质谱法或通过色谱方法(如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))。

下面的方案提供了与制备本发明化合物有关的一般指导。本领域技术人员应理解，可以使用有机化学的一般知识来修改或优化方案中所示的制备，以制备本发明的各种化合物。

可以例如使用如下面的方案中所示的方法来制备式(I)的化合物。

可以使用如方案1中所示的方法制备在位置R¹处具有各种取代(如本文所述的那些)的式(I)的化合物。在方案1中描绘的方法中，在用合适的保护基团(例如，SEM或Boc)保护式1-1的化合物的NH基团之后，形成式1-2的化合物。式1-2的化合物中的氯取代基可以经由许多不同的交叉偶联反应转化为Cy^A，包括Suzuki(例如，在钯催化剂如Xphos Pd G2和碱如磷酸钾的存在下)或Stille(例如，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)的存在下)等，以给出式1-3的化合物。保护基团的脱保护(例如，在酸性条件下，如用HCl或TFA处理)导致形成式1-4的化合物。这些化合物可以用一种卤化剂(例如，NIS或碘)进一步卤化，以形成式1-5的化合物。用合适的保护基团(如Boc或SEM)保护式1-5的化合物的吡唑环的NH基团，以形成式1-6的化合物。式1-6的化合物中的卤素取代基可以经由许多不同的交叉偶联反应转化为R¹，包括Stille(ACS Catalysis 2015,5,3040-3053)、Suzuki(Tetrahedron 2002,58,9633-9695)、Sonogashira(Chem.Soc.Rev.2011,40,5084-5121)、Negishi(ACS Catalysis2016,6,1540-1552)、Buchwald-Hartwig胺化(Chem.Sci.2011,2,27-50)、Cu催化的胺化(Org.React.2014,85,1-688)等，以给出式1-7的化合物。最后，保护基团在酸性条件下(例如，用HCl或TFA处理)的脱保护导致形成所需的式(I)的化合物。

方案1

可替代地，为了探索位置Cy^A处的取代，可以使用方案2中所示的方法制备式(I)的化合物。用一种碘化剂(如碘或NIS)碘化式1-1的化合物形成式2-2的化合物。用合适的保护基团(例如，Boc或SEM)保护式2-2的化合物的吡唑环的NH基团，以形成式2-3的化合物。式2-3的化合物中的碘取代基可以经由许多不同的交叉偶联反应转化为R¹，包括Suzuki、Sonogashira、Negishi、Buchwald-Hartwig胺化、Cu催化的胺化等，以给出式2-4的化合物。式2-4的化合物中的氯取代基可以经由许多不同的交叉偶联反应进一步转化为Cy^A，包括Suzuki、Stille等，以给出式2-5的化合物。最后，保护基团的脱保护(例如在酸性条件下，如用HCl或TFA处理)导致形成所需的式(I)的化合物。

方案2

可以使用方案3中所示的方法制备式(Ia)的化合物(式I的化合物，其中R¹是NR^cC(O)R^b)。在方案3中描绘的方法中，使式3-1的化合物与盐酸羟胺反应以形成肟中间体，使其在标准条件下(例如用氰尿酰氯处理)进一步转化为式3-2的化合物。用水合肼处理式3-2的化合物后的环化产生式3-3的化合物。用合适的保护基团(例如，Boc)保护式3-3的化合物的吡唑环的NH基团，以形成式3-4的化合物。式3-4的化合物中的卤基取代基可以经由许多不同的交叉偶联反应进一步转化为Cy^A，包括Suzuki、Stille等，以给出式3-5的化合物。使式3-5的化合物在碱(如三乙胺或DIPEA)的存在下与不同的酰氯反应，以形成式3-6的化合物。最后，保护基团的脱保护(例如在酸性条件下，如用HCl或TFA处理)导致形成所需的式(Ia)的化合物。可替代地，可以将式3-6的化合物烷基化或芳基化，然后脱保护，以制备其中R^c不是氢的酰胺。

方案3

可以使用方案4中所示的方法制备式(Ib)的化合物(式I的化合物，其中R¹是C(O)NR^cR^d)。在方案4中描绘的方法中，在一氧化碳气氛下在Pd催化的羰基化条件下(如在Pd催化剂(例如，Pd(dppf)Cl₂*DCM)和碱(例如，三乙胺)的存在下)将式1-6的化合物转化为式4-2的化合物。酯基在碱性条件下(如LiOH或NaOH)的水解形成式4-3的化合物。可以使用标准酰胺偶联剂(例如，HBTU、HATU或EDC)将式4-3的化合物与胺HNR^cR^d偶联，以给出式4-4的化合物。最后，保护基团的脱保护(例如在酸性条件下，如用HCl或TFA处理)导致形成所需的式(Ib)的化合物。

方案4

可以使用方案5中所示的方法制备式(Ic)的化合物(式I的化合物，其中R²是F)。如方案5中所描绘，与2-溴-3,5-二氟吡啶的交叉偶联反应(例如，Suzuki和Stille)提供式5-2的化合物。在-78℃下用LDA处理5-2然后用甲酸甲酯淬灭给出5-3，随后通过用肼处理将其转化为5-4。用NIS处理后，5-4转化为5-5。用合适的保护基团(例如，Boc)保护5-5的吡唑环的NH基团，以形成式5-6的化合物。5-6中的碘取代基可以经由许多交叉偶联反应(例如，Suzuki、Stille、Buchwald-Hartwig等)进一步转化为R¹，以给出式5-7的化合物。最后，保护基团的脱保护提供所需的式(Ic)的化合物。

方案5

可替代地，可以使用方案6中所示的方法制备式(Ic)的化合物(式I的化合物，其中R²是F)。如方案6中所描绘，在-78℃下用LDA处理2-溴-3,5-二氟吡啶然后用甲酸甲酯淬灭给出2-溴-3,5-二氟异烟醛，然后通过用NaBH₄处理将其还原成(2-溴-3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇。然后经由交叉偶联反应(例如，Suzuki或Stille)将(2-溴-3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇转化为式6-3的化合物。氧化后(例如，用戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane))，将6-3转化为5-3，随后通过用肼处理将其转化为5-4。用NIS处理5-4给出5-5。用合适的保护基团(例如，Boc)保护5-5的吡唑环的NH基团，以形成式5-6的化合物。5-6中的碘取代基可以经由许多交叉偶联反应(例如，Suzuki、Stille、Buchwald-Hartwig等)进一步转化为R¹，以给出式5-7的化合物。最后，保护基团的脱保护提供所需的式(Ic)的化合物。

方案6

可以使用方案7中所示的方法制备在位置R²处具有多种取代(环、烷基和烯基链和各种官能团)的式(I)的化合物。在方案7中描绘的方法中，用溴化剂(例如，溴或NBS)溴化5-氯-4-甲基吡啶-3-胺7-1形成式7-2的化合物。用酰化剂(例如，Ac₂O或AcCl)酰化式7-2的化合物中的NH₂基团然后用亚硝酸戊酯处理形成式7-3的化合物。这些化合物可以用一种碘化剂(例如，NIS或碘)进一步碘化，以形成式7-4的化合物。用合适的保护基团(如Boc或SEM)保护式7-4的化合物中的吡唑环的NH基团，以形成式7-5的化合物。式7-5的化合物中的碘取代基可以经由许多不同的交叉偶联反应转化为R¹，包括Suzuki、Stille、Negishi、Cu催化的胺化等，以给出式7-6的化合物。式7-6的化合物中的溴取代基可以经由许多不同的交叉偶联反应进一步转化为Cy^A，包括Suzuki、Stille、Negishi等，以给出式7-7的化合物。式7-7的化合物中的氯取代基可以经由许多不同的交叉偶联反应进一步转化为R²，包括Suzuki、Stille、Negishi等，以给出式7-8的化合物。最后，保护基团的脱保护(例如在酸性条件下，如用HCl或TFA处理)导致形成所需的式(I)的化合物。

方案7

HPK1激酶

大量研究已经确定HPK1是T细胞和B细胞活化的负调节物(Hu,M.C.等人,GenesDev,1996.10(18):第2251-64页；Kiefer,F.等人,EMBO J,1996.15(24):第7013-25页)。HPK1缺陷型小鼠T细胞在抗CD3刺激后显示出TCR近端信号传导的活化显著增加，IL-2产生增强和体外过度增殖(Shui,J.W.等人,Nat Immunol,2007.8(1):第84-91页)。与T细胞相似，HPK1敲除B细胞在KLH免疫后产生高得多的水平的IgM和IgG同种型，并且可能由于增强的BCR信号传导而显示出过度增殖。Wang,X.等人,J Biol Chem,2012.287(14):第11037-48页。在机制上，在TCR或BCR信号传导过程中，HPK1被LCK/ZAP70(T细胞)或SYK/LYN(B细胞)介导的Tyr379磷酸化活化，并且随后与衔接蛋白SLP-76(T细胞)或BLNK(B细胞)结合(Wang,X.等人,J Biol Chem,2012.287(14):第11037-48页)。活化的HPK1使Ser376上的SLP-76磷酸化或使Thr152上的BLNK磷酸化，导致信号传导分子14-3-3的募集和最终泛素化介导的SLP-76或BLNK降解(Liou,J.等人,Immunity,2000.12(4):第399-408页；Di Bartolo,V.等人,JExp Med,2007.204(3):第681-91页)。由于SLP-76和BLNK为TCR/BCR介导的信号传导活化(例如ERK、磷脂酶Cγ1、钙通量和NFAT活化)所必需，HPK1介导的这些衔接蛋白的下调提供了负反馈机制以减弱T细胞或B细胞活化过程中的信号传导强度(Wang,X.等人,J BiolChem,2012.287(14):第11037-48页)。

来自HPK1敲除小鼠的骨髓来源的树突细胞(BDMC)显示出共刺激分子(例如CD80/CD86)的更高表达和促炎细胞因子(IL-12、TNF-α等)的增强产生，并且与野生型DC相比，表现出优异的在体外和在体内刺激T细胞增殖的能力(Alzabin,S.等人,J Immunol,2009.182(10):第6187-94页)。这些数据表明HPK1也是树突细胞活化的重要负调节物(Alzabin,S.等人,J Immunol,2009.182(10):第6187-94页)。然而，HPK-1介导的DC活化负调节的信号传导机制仍有待阐明。

相比之下，HPK1似乎是调节性T细胞(Treg)的抑制功能的正调节物(Sawasdikosol,S.等人,The journal of immunology,2012.188(增刊1):第163页)。HPK1缺陷型小鼠Foxp3+Treg在抑制TCR诱导的效应T细胞增殖方面存在缺陷，并且在TCR接合后矛盾地获得了产生IL-2的能力(Sawasdikosol,S.等人,The Journal of Immunology,2012.188(增刊1):第163页)。这些数据表明HPK1是Treg功能和外周自身耐受的重要调节物。

HPK1还参与PGE2介导的CD4+T细胞活化的抑制(Ikegami,R.等人,J Immunol,2001.166(7):第4689-96页)。US 2007/0087988中公开的研究表明，通过暴露于CD4+T细胞中的生理浓度的PGE2增加了HPK1激酶活性，并且此作用由PEG2诱导的PKA活化介导。HPK1缺陷型T细胞的增殖对PGE2的抑制作用具有抗性(参见US 2007/0087988)。因此，PGE2介导的HPK1活化可能代表调节免疫应答的新颖调节途径。

化合物的用途

本公开文本提供了调节(例如，抑制)HPK1活性的方法，所述方法包括向患者给予本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗性给予以增强、刺激和/或增加癌症中的免疫。例如，治疗与抑制HPK1相互作用相关的疾病或障碍的方法可以包括向有需要的患者给予治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。本公开文本的化合物可以单独使用，与其他药剂或疗法组合使用，或作为辅助剂或新辅助剂使用，用于治疗疾病或障碍，包括癌症。对于本文所述的用途，可以使用本公开文本(包括其任何实施方案)的任何化合物。

可使用本公开文本的化合物治疗的癌症的例子包括但不限于骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌(carcinoma of the endometrium)、子宫内膜癌(endometrialcancer)、***、***癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、慢性或急性白血病(包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病)、儿童实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或尿道癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱导的那些)以及所述癌症的组合。

在一些实施方案中，可用本公开文本的化合物治疗的癌症包括黑色素瘤(例如，转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、***癌(例如激素难治性***腺癌)、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠癌和肺癌(例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)。另外，本公开文本包括使用本公开文本的化合物可以抑制其生长的难治性或复发性恶性肿瘤。

在一些实施方案中，可使用本公开文本的化合物治疗的癌症包括但不限于实体瘤(例如，***癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌症(例如，淋巴瘤、白血病如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL和复发性滤泡淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤)以及所述癌症的组合。

在一些实施方案中，可使用本公开文本的化合物治疗的疾病和适应症包括但不限于血液癌症、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌症、肝癌、骨癌、神经***癌症、妇科癌症和皮肤癌。

示例性血液癌症包括淋巴瘤和白血病，如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括复发性或难治性NHL和复发性滤泡淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如，原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET))、骨髓异常增生综合征(MDS)、T细胞急性淋巴细胞性淋巴瘤(T-ALL)、多发性骨髓瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。

示例性肉瘤包括软骨肉瘤、尤文肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤(rhabdosarcoma)、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤和畸胎瘤。

示例性肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、支气管癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤错构瘤和间皮瘤。

示例性胃肠癌包括食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤(vipoma))、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)和结直肠癌。

示例性泌尿生殖道癌症包括肾癌(腺癌、肾母细胞瘤[肾胚细胞瘤])、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***癌(腺癌、肉瘤)和睾丸癌(***瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)。

示例性肝癌包括肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤和血管瘤。

示例性骨癌包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤。

示例性神经***癌症包括颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)以及神经母细胞瘤和Lhermitte-Duclos病。

示例性妇科癌症包括子宫癌(子宫内膜癌)、子***(***、肿瘤前期宫颈发育不良)、卵巢癌(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒细胞-卵泡膜细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、***癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)和输卵管癌(癌)。

示例性皮肤癌包括黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、梅克尔细胞皮肤癌、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕疙瘩。在一些实施方案中，可使用本公开文本的化合物治疗的疾病和适应症包括但不限于镰状细胞病(例如，镰状细胞贫血)、三阴性乳腺癌(TNBC)、骨髓增生异常综合征、睾丸癌、胆管癌、食道癌和尿路上皮癌。

示例性头颈癌包括胶质母细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌和鼻旁癌、甲状腺癌和甲状旁腺癌。

在一些实施方案中，HPK1抑制剂可以用于治疗产生PGE2(例如Cox-2过表达肿瘤)和/或腺苷(CD73和CD39过表达肿瘤)的肿瘤。已经在许多肿瘤中检测到Cox-2的过表达，如结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和肺癌，在该肿瘤中其与预后不良相关。已经在血液癌症模型如RAJI(伯基特淋巴瘤)和U937(急性原单核细胞性(promonocytic)白血病)以及患者的胚细胞中报道了COX-2的过表达。CD73在多种人癌(包括结肠癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌)中上调。重要的是，CD73的较高表达水平与肿瘤新血管形成、侵袭性和转移相关，并且在乳腺癌中与较短的患者存活时间相关。

可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，最优选人。

短语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂的引发组织、***、动物、个体或人的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医师或其他临床医生所寻求。

如本文所用，术语“治疗(treating或treatment)”是指以下中的一种或多种：(1)抑制该疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的该疾病、病症或障碍(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；以及(2)改善该疾病；例如，改善正在经历或表现出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的该疾病、病症或障碍(即，逆转病理学和/或症状学)，如降低疾病的严重程度。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于预防本文提及的任何疾病或降低患上该疾病的风险；例如，预防可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或表现出该疾病的病理学或症状学的个体的该疾病、病症或障碍或降低患上该疾病、病症或障碍的风险。

联合疗法

癌细胞生长和存活可能受多种信号传导途径的影响。因此，组合不同的酶/蛋白质/受体抑制剂是有用的，在它们调节其活性的靶标中表现出不同的偏好，以治疗此类病症。可以与本公开文本的化合物组合的药剂的例子包括PI3K-AKT-mTOR途径的抑制剂、Raf-MAPK途径的抑制剂、JAK-STAT途径的抑制剂、β连环蛋白途径的抑制剂、notch途径的抑制剂、hedgehog途径的抑制剂、Pim激酶的抑制剂以及蛋白伴侣和细胞周期进程的抑制剂。靶向多于一种信号传导途径(或参与给定信号传导途径的多于一种生物分子)可以降低细胞群中出现的耐药性的可能性，和/或降低治疗的毒性。

本公开文本的化合物可以与一种或多种其他酶/蛋白质/受体抑制剂组合使用，用于治疗疾病，如癌症。癌症的例子包括实体瘤和液体瘤(如血癌)。例如，本公开文本的化合物可以与以下激酶的一种或多种抑制剂组合用于治疗癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。在一些实施方案中，本公开文本的化合物可以与一种或多种以下抑制剂组合用于治疗癌症。可以与本公开文本的化合物组合用于治疗癌症的抑制剂的非限制性例子包括FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如AZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、德立替尼(lucitanib)、多韦替尼(dovitinib)、TAS-120、JNJ-42756493、Debio1347、INCB54828、INCB62079和INCB63904)、JAK抑制剂(JAK1和/或JAK2，例如鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制剂(例如，艾卡哚司他(epacadostat)和NLG919)、LSD1抑制剂(例如，GSK2979552、INCB59872和INCB60003)、TDO抑制剂、PI3K-δ抑制剂(例如，INCB50797和INCB50465)、PI3K-γ抑制剂如PI3K-γ选择性抑制剂、CSF1R抑制剂(例如，PLX3397和LY3022855)、TAM受体酪氨酸激酶(Tyro-3、Axl和Mer)、血管生成抑制剂、白介素受体抑制剂、溴和超末端家族成员抑制剂(例如，溴结构域抑制剂或BET抑制剂如OTX015、CPI-0610、INCB54329和INCB57643)以及腺苷受体拮抗剂或其组合。HDAC的抑制剂如帕比司他(panobinostat)和伏立诺他(vorinostat)。c-Met的抑制剂如奥纳珠单抗(onartumzumab)、替伐尼布(tivantnib)和INC-280。BTK的抑制剂如依鲁替尼。mTOR的抑制剂如雷帕霉素、西罗莫司、替西罗莫司和依维莫司。Raf的抑制剂如威罗菲尼(vemurafenib)和达拉菲尼(dabrafenib)。MEK的抑制剂如曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)和GDC-0973。Hsp90(例如，坦螺旋霉素(tanespimycin))、细胞周期蛋白依赖性激酶(例如，帕博西尼(palbociclib))、PARP(例如，奥拉帕尼)和Pim激酶(LGH447、INCB053914和SGI-1776)的抑制剂也可以与本公开文本的化合物组合。

本公开文本的化合物可以与一种或多种免疫检查点抑制剂组合使用。示例性免疫检查点抑制剂包括针对诸如CD20、CD27、CD28、CD39、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称为4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1和PD-L2等免疫检查点分子的抑制剂。在一些实施方案中，该免疫检查点分子是选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR和CD137的刺激性检查点分子。在一些实施方案中，该免疫检查点分子是选自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3和VISTA的抑制性检查点分子。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以与选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂的一种或多种药剂组合使用。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是抗PD1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1的抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，该抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475)、匹利珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些实施方案中，该抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，该抗PD1抗体是派姆单抗。在一些实施方案中，该抗PD-1抗体是SHR-1210。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，该抗PD-L1单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)或MSB0010718C。在一些实施方案中，该抗PD-L1单克隆抗体是MPDL3280A或MEDI4736。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，该抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CSF1R的抑制剂，例如抗CSF1R抗体。在一些实施方案中，该抗CSF1R抗体是IMC-CS4或RG7155。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3的抑制剂，例如抗LAG3抗体。在一些实施方案中，该抗LAG3抗体是BMS-986016、LAG525、IMP321或GSK2831781。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是GITR的抑制剂，例如抗GITR抗体。在一些实施方案中，该抗GITR抗体是TRX518、MK-4166、MK1248、BMS-986156、MEDI1873或GWN323。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是OX40的抑制剂，例如抗OX40抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，该抗OX40抗体是MEDI0562、MEDI6469、MOXR0916、PF-04518600或GSK3174998。在一些实施方案中，该OX40L融合蛋白是MEDI6383。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是TIM3的抑制剂，例如抗TIM3抗体。在一些实施方案中，该抗TIM3抗体是MBG-453。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CD20的抑制剂，例如抗CD20抗体。在一些实施方案中，该抗CD20抗体是奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)或利妥昔单抗。

在一些实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种代谢酶抑制剂组合使用。在一些实施方案中，该代谢酶抑制剂是IDO1、TDO或精氨酸酶的抑制剂。IDO1抑制剂的例子包括艾卡哚司他和NGL919。精氨酸酶抑制剂的例子是CB-1158。

本公开文本的化合物可以与双特异性抗体组合使用。在一些实施方案中，双特异性抗体的结构域之一靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受体。

本公开文本的化合物可以与一种或多种药剂组合使用，用于治疗疾病，如癌症。在一些实施方案中，该药剂是烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷基化剂的例子包括苯达莫司汀、氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯、乌拉莫司汀、双氯乙基甲胺、环磷酰胺(CytoxanTM)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺。在一些实施方案中，该蛋白酶体抑制剂是卡非佐米。在一些实施方案中，该皮质类固醇是***(DEX)。在一些实施方案中，该免疫调节剂是来那度胺(LEN)或泊马度胺(POM)。

本公开文本的化合物还可以与其他治疗癌症的方法组合使用，例如通过化学疗法、放射疗法、肿瘤靶向疗法、辅助疗法、免疫疗法或手术。免疫疗法的例子包括细胞因子治疗(例如，干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫疗法、癌症疫苗、单克隆抗体、过继性T细胞转移、溶瘤病毒疗法和免疫调节小分子，包括沙利度胺或JAK1/2抑制剂等。该化合物可以与一种或多种抗癌药物(如化学治疗剂)组合给予。示例性化学治疗剂包括以下中的任何一种：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、巴瑞替尼(baricitinib)、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、布立尼布(brivanib)、布帕里斯(buparlisib)、静脉注射白消安、口服白消安、卡普睾酮、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西地尼布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达克替尼、放线菌素、达肝素钠、达沙替尼、放线菌素、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-白喉毒素连接物(denileukin diftitox)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、右丙亚胺、多西他赛、多柔比星、屈洛昔芬(droloxafine)、丙酸屈他雄酮、依库珠单抗(eculizumab)、恩扎鲁胺(enzalutamide)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、表柔比星、埃罗替尼、雌氮芥、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、柠檬酸芬太尼、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星、艾代拉里斯(idelalisib)、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、诺维本(navelbene)、奈昔木单抗(necitumumab)、奈拉滨(nelarabine)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼、尼鲁米特、若莫单抗(nofetumomab)、奥舍瑞林(oserelin)、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、匹拉利塞(pilaralisib)、哌泊溴烷、普卡霉素、帕纳替尼(ponatinib)、强的松、丙卡巴肼、喹吖因、拉布立酶、瑞格非尼(regorafenib)、雷洛昔芬(reloxafine)、利妥昔单抗、鲁索利替尼、索拉非尼、链脲佐菌素、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬、替加氟、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、曲普瑞林、乌拉莫司汀、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他和唑来膦酸。

其他一种或多种抗癌剂包括抗体治疗剂，如曲妥珠单抗(赫赛汀(Herceptin))，针对共刺激分子如CTLA-4(例如，伊匹单抗或曲美木单抗(tremelimumab))、4-1BB的抗体，针对PD-1和PD-L1的抗体，或针对细胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗体。可以与本公开文本的化合物组合用于治疗癌症或感染(如病毒、细菌、真菌和寄生虫感染)的针对PD-1和/或PD-L1的抗体的例子包括但不限于纳武单抗、派姆单抗、MPDL3280A、MEDI-4736和SHR-1210。

其他抗癌剂包括与细胞增殖性障碍相关的激酶的抑制剂。这些激酶包括但不限于Aurora-A、CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、肝配蛋白受体激酶、CHK1、CHK2、SRC、Yes、Fyn、Lck、Fer、Fes、Syk、Itk、Bmx、GSK3、JNK、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PDK1、PKA、PKC、Rsk和SGK。

其他抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，如趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂。

本公开文本的化合物还可以与一种或多种抗炎剂、类固醇、免疫抑制剂或治疗性抗体组合使用。

式(I)或如本文所述的任何式的化合物、如权利要求中任一项所述和本文所述的化合物或其盐可以与另一种免疫原性剂组合，该另一种免疫原性剂是例如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和用编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞。可以使用的肿瘤疫苗的非限制性例子包括黑色素瘤抗原的肽(如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI和/或酪氨酸酶的肽)或转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。

式(I)或如本文所述的任何式的化合物、如权利要求中任一项所述和本文所述的化合物或其盐可以与疫苗接种方案组合使用，用于治疗癌症。在一些实施方案中，该肿瘤细胞被转导以表达GM-CSF。在一些实施方案中，肿瘤疫苗包括来自牵涉在人类癌症中的病毒的蛋白质，该病毒是例如人***瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西疱疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些实施方案中，本公开文本的化合物可以与肿瘤特异性抗原(如从肿瘤组织本身分离的热休克蛋白)组合使用。在一些实施方案中，式(I)或如本文所述的任何式的化合物、如权利要求中任一项所述和本文所述的化合物或其盐可以与树突细胞免疫组合以激活有效力的抗肿瘤应答。

本公开文本的化合物可以与双特异性大环肽组合使用，该双特异性大环肽将表达Feα或Feγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞。本公开文本的化合物还可以与激活宿主免疫应答性的大环肽组合。

本公开文本的化合物可以与骨髓移植组合使用，用于治疗多种造血来源的肿瘤。

预期与本公开文本的化合物组合使用的合适的抗病毒剂可以包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其他抗病毒药物。

示例性的合适的NRTI包括齐多夫定(AZT)；地达诺新(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他滨(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称为β-L-D4C并命名为β-L-2',3'-二去氧(dicleoxy)-5-氟-胞苷(cytidene))；DAPD((-)-β-D-2,6,-二氨基-嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(lodenosine)(FddA)。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；德拉维定(delaviradine)(BHAP，U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐素(calanolide)A(NSC-675451)和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；尼非那韦(nelfnavir)(AG-1343)；安普那韦(141W94)；拉西那韦(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1 549。其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)和Yissum Project第11607号。

当向患者给予多于一种药剂时，它们可以同时、分开、依次或组合给予(例如，对于多于两种药剂)。

配制品、剂型和给予

当用作药物时，本公开文本的化合物能以药物组合物的形式给予。因此，本公开文本提供了组合物，其包含式(I)或如本文所述的任何式的化合物、如权利要求中任一项所述和本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或其任何实施方案以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物能以药学领域熟知的方式制备，并且可以通过多种途径给予，这取决于是指示局部治疗还是全身治疗以及待治疗的区域。给予可以是局部的(包括透皮的、表皮的、眼科的和给予至粘膜，包括鼻内、***和直肠递送)、肺部的(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过雾化器；气管内的或鼻内的)、口服的或肠胃外的。肠胃外给予包括静脉内的、动脉内的、皮下的、腹膜内的、肌肉内的或注射或输注；或颅内的(例如，鞘内的或心室内的)给予。肠胃外给予可以呈单次推注剂量的形式，或者可以是例如通过连续灌注泵。用于局部给予的药物组合物和配制品可以包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和散剂。常规的药物载体、水基、粉基或油基、增稠剂等可能是必要的或希望的。

本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的组合。在一些实施方案中，该组合物适用于局部给予。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或以例如胶囊、小药囊、纸或其他容器的形式包封在这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，该组合物可以呈片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如按重量计高达10％的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装散剂的形式。

在制备配制品时，可以在与其他成分组合之前研磨活性化合物以提供适当的粒度。如果活性化合物基本上不溶，则可以将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，则可以通过研磨调节粒度，以在配制品中提供基本上均匀的分布，例如约40目。

可以使用已知的研磨程序(如湿磨)研磨本发明的化合物，以获得适于片剂形成和其他配制品类型的粒度。本发明化合物的细碎(纳米颗粒)制剂可以通过本领域已知的方法制备，参见例如WO 2002/000196。

合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。该配制品可以另外包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；保护剂，如甲基苯甲酸酯和丙基羟基苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。可以配制本发明的组合物，以便在通过采用本领域已知的程序给予患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。

在一些实施方案中，该药物组合物包含硅化微晶纤维素(SMCC)和至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该硅化微晶纤维素包含约98％的微晶纤维素和约2％的二氧化硅(w/w)。

在一些实施方案中，该组合物是持续释放组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，该组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自微晶纤维素、乳糖一水合物、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷的组分。在一些实施方案中，该组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及微晶纤维素、乳糖一水合物和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，该组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及微晶纤维素、乳糖一水合物和聚环氧乙烷。在一些实施方案中，该组合物还包含硬脂酸镁或二氧化硅。在一些实施方案中，该微晶纤维素是AvicelPH102^TM。在一些实施方案中，该乳糖一水合物是Fast-flo 316^TM。在一些实施方案中，该羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素2208K4M(例如，Methocel K4 M Premier^TM)和/或羟丙基甲基纤维素2208 K100LV(例如，Methocel K00LV^TM)。在一些实施方案中，该聚环氧乙烷是聚环氧乙烷WSR 1105(例如，Polyox WSR 1105^TM)。

在一些实施方案中，使用湿法制粒方法生产组合物。在一些实施方案中，使用干法制粒方法生产组合物。

该组合物可以被配制成单位剂型，每个剂量含有约5至约1,000mg(1g)、更通常约100mg至约500mg的活性成分。在一些实施方案中，每个剂量含有约10mg的活性成分。在一些实施方案中，每个剂量含有约50mg的活性成分。在一些实施方案中，每个剂量含有约25mg的活性成分。术语“单位剂型”是指对于人类受试者和其他哺乳动物适合作为单一剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算与合适的药物赋形剂结合可产生所需的治疗效果的预定量的活性材料。

用于配制药物组合物的组分具有高纯度并且基本上不含潜在有害的污染物(例如，至少是国家食品级，通常至少是分析级，更通常至少是药用级)。特别是对于人类消费，该组合物优选地在如美国食品和药物管理局的适用法规中定义的优质生产规范标准下制造或配制。例如，合适的配制品可以是无菌的和/或基本上等渗的和/或完全符合美国食品和药物管理局的所有优质生产规范法规。

活性化合物可以在宽剂量范围内有效，并且通常以治疗有效量给予。然而，应理解，实际给予的化合物的量通常由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病症、所选给予途径、给予的实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。

本发明化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的给予方式、患者的健康和状况以及开处方医生的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可以根据许多因素而变化，包括剂量、化学特性(例如，疏水性)和给予途径。例如，本发明的化合物可以提供在含有约0.1％至约10％w/v的化合物的水性生理缓冲溶液中，用于肠胃外给予。一些典型的剂量范围是每天约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围是每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量可能取决于诸如疾病或障碍的类型和进展程度、具体患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方及其给予途径等变量。可以从源自体外或动物模型测试***的剂量-反应曲线外推有效剂量。

为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将此固体预配制品细分为上述类型的单位剂型，其含有例如约0.1至约1000mg的本发明的活性成分。

可以将本发明的片剂或丸剂包衣或以其他方式混合，以提供具有延长作用优点的剂型。例如，该片剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者呈前者上的包膜的形式。这两种组分可以通过肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用作此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。

可以掺入本发明化合物和组合物用于口服地或通过注射给予的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液以及含有诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油等食用油的调味乳液以及酏剂和类似的药物媒介物。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。液体或固体组合物可以含有合适的药学上可接受的赋形剂，如上文所述。在一些实施方案中，该组合物通过口服或鼻呼吸途径给予以产生局部或全身作用。可以通过使用惰性气体雾化组合物。雾化溶液可以直接从雾化装置呼吸，或者雾化装置可以连接到面罩、伞状物(tent)或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送配制品的装置口服地或经鼻给予。

局部配制品可以含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏剂可以含有水和一种或多种疏水性载体，其选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等。乳膏剂的载体组合物可以基于水与甘油和一种或多种其他组分(例如，甘油单硬脂酸酯、PEG-甘油单硬脂酸酯和十六烷基硬脂醇)的组合。凝胶剂可以使用异丙醇和水配制，适当地与其他组分(例如像甘油、羟乙基纤维素等)组合。在一些实施方案中，局部配制品含有至少约0.1wt％、至少约0.25wt％、至少约0.5wt％、至少约1wt％、至少约2wt％或至少约5wt％的本发明的化合物。该局部配制品可以适当地包装在例如100g的管中，其任选地与所选适应症(例如，牛皮癣或其他皮肤病症)的治疗的说明书相关。

向患者给予的化合物或组合物的量将根据给予的内容、给予的目的(如预防或治疗)、患者的状态、给予方式等而变化。在治疗应用中，可以将组合物以足以治愈或至少部分地阻止疾病及其并发症的症状的量给予已经患有该疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治临床医生的判断，这取决于诸如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。

向患者给予的组合物可以呈上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以无菌过滤。水溶液可以包装按原样使用或者冻干，冻干制剂在给予前与无菌水性载体合并。化合物制剂的pH通常在3与11之间，更优选为5至9，最优选为7至8。应理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致药用盐的形成。

标记化合物和测定方法

本公开文本的化合物还可以用于研究正常和异常组织中的生物过程。因此，本发明的另一个方面涉及本文提供的荧光染料、自旋标记、重金属或放射性标记的化合物，其不仅可用于成像技术，而且可用于体外和体内的测定，用于定位和定量组织样品(包括人)中的HPK1蛋白，以及用于通过抑制标记化合物的结合来鉴定HPK1配体。因此，本发明包括含有此类标记化合物的HPK1结合测定。

本发明还包括本公开文本的同位素取代的化合物。“同位素取代的”化合物是本发明的如下化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但不同原子质量或质量数的原子替代或取代。本发明的化合物可以含有如在自然界中发现的天然丰度的同位素。本发明的化合物还可以具有与在自然界中发现的量相比更大量的同位素，例如，将低天然丰度同位素合成地掺入本发明的化合物中，使得它们富含特别有用的同位素(例如，²H和¹³C)。应理解，“放射性标记的”化合物是掺入了至少一种放射性同位素(例如，放射性核素)(例如，³H和¹⁴C)的化合物。可以掺入本发明化合物中的合适的放射性核素包括但不限于³H(也写作T，氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。掺入本发明放射性标记的化合物中的放射性核素将取决于该放射性标记的化合物的具体应用。在一些实施方案中，放射性核素选自³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br。对于体外HPK1标记和竞争测定，掺入了³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I或³⁵S的化合物通常是最有用的。对于放射性成像应用，¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br通常是最有用的。用于将放射性同位素掺入有机化合物中的合成方法是本领域已知的。

具体地，本发明的标记化合物可以用于筛选试验以鉴定和/或评价化合物。例如，通过跟踪标记，可以通过监测与HPK1接触时其浓度变化来评价标记的新合成或鉴定的化合物(即，测试化合物)结合HPK1蛋白的能力。例如，可以评价测试化合物(标记的)降低已知与HPK1蛋白结合的另一种化合物(即，标准化合物)的结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争与HPK1蛋白结合的能力直接与其结合亲和力相关。相反，在一些其他筛选测定中，标记标准化合物并且未标记测试化合物。因此，监测标记的标准化合物的浓度以评价标准化合物与测试化合物之间的竞争，从而确定测试化合物的相对结合亲和力。

试剂盒

本公开文本还包括可用于例如治疗或预防与HPK1活性相关的疾病或障碍(如癌症或感染)的药物试剂盒，其包括一个或多个容器，该一个或多个容器含有包含治疗有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案的药物组合物。此类试剂盒还可以包括一种或多种各种常规药物试剂盒组分，例如像含一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。该试剂盒中还可以包括作为插页或作为标签的说明，指示待给予的组分的量、给予指南和/或混合组分的指导。

将通过具体实施例更详细地描述本发明。提供以下实施例是为了说明的目的，而不是以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本上相同的结果。已经发现实施例的化合物根据本文所述的至少一种测定抑制HPK1的活性。

实施例

下面提供了本发明化合物的实验程序。制备的一些化合物的制备型LC-MS纯化在Waters质量指导的分级***上进行。用于操作这些***的基本设备设置、方案和控制软件已在文献中详细描述。参见例如“Two-Pump At Column Dilution Configuration forPreparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；“Optimizing PreparativeLC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；以及“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。通常使分离的化合物在以下条件下经受分析型液相色谱质谱(LCMS)以进行纯度检查：仪器；Agilent 1100系列，LC/MSD，柱：Waters Sunfire^TM C₁₈ 5μm粒度，2.1x5.0mm，缓冲液：流动相A：0.025％ TFA水溶液和流动相B：乙腈；梯度在3分钟内2％至80％ B，流速为2.0mL/min。

如实施例中所示，通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)和MS检测器或快速色谱(硅胶)，制备的一些化合物也以制备规模分离。典型的制备型反相高效液相色谱(RP-HPLC)柱条件如下：

pH＝2纯化：Waters Sunfire^TM C₁₈ 5μm粒度，19x100mm柱，用流动相A(0.1％ TFA(三氟乙酸)水溶液)和流动相B(乙腈)洗脱；流速为30mL/min，使用文献中描述的化合物特异性方法优化方案对每种化合物优化分离梯度(参见“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。通常，30x100mm柱使用的流速为60mL/min。

pH＝10纯化：Waters XBridge C₁₈ 5μm粒度，19x100mm柱，用流动相A(0.15％NH₄OH水溶液)和流动相B(乙腈)洗脱；流速为30mL/min，使用文献中描述的化合物特异性方法优化方案对每种化合物优化分离梯度(参见“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。通常，30x100mm柱使用的流速为60mL/min。

脱气水是指通过将氮气鼓泡通过水15分钟的程序使氮气置换溶解氧的水。

实施例1.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

步骤1. 2-溴-5-氟异烟腈

将盐酸羟胺(2.73g，39.2mmol)添加到2-溴-5-氟异烟醛(Combi-Blocks，2.0g，9.80mmol)在2-丙醇(19.61mL)中的溶液中。将反应混合物回流2h，然后在真空中除去溶剂。将残余物再溶于EtOAc中。将有机相用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，以给出肟。

在0℃下将氰尿酰氯(2.41g，13.04mmol)缓慢添加到DMF(19.61mL)中。在其完全溶解后，将得到的肟在0℃下缓慢添加到此溶液中，并且将反应在室温下搅拌1h。然后将反应用水淬灭。将产物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发溶剂。将得到的粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤(1g，51％)。

步骤2. 5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺

将肼的水溶液(0.6mL，10mmol)添加到2-溴-5-氟异烟腈(1.0g，4.98mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中。在回流下搅拌2h后，蒸发溶剂，并且将得到的粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。C₆H₆BrN₄的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝213.0；实测值213.1。

步骤3. 3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将二碳酸二叔丁酯(1.127g，5.16mmol)添加到5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺(1.0g，4.69mmol)和三乙胺(0.785mL，5.63mmol)在CH₂Cl₂(15mL)中的溶液中。在室温下搅拌1h后，添加水，并且将混合物用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(1.4g，87％)。C₁₁H₁₄BrN₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝313.0；实测值313.0。

步骤4. 3-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.19mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(0.814g，4.79mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(Pd XPhos G2)(0.251g，0.319mmol)和磷酸钾(1.356g，6.39mmol)置于烧瓶中，并且将烧瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气水(2mL)，并且将反应在90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(1.05g，92％)。C₁₈H₂₀FN₄O₃的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝359.2；实测值359.2。

步骤5.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

将苯甲酰氯(6.47mg，0.046mmol)添加到3-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.042mmol)和DIPEA(10.97μl，0.063mmol)在THF(1mL)中的溶液中。在60℃下搅拌2h后，将反应用甲醇淬灭，并且在真空中蒸发溶剂。将DCM(1mL)和三氟乙酸(1mL)添加到得到的残余物中，并且将反应在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₀H₁₆FN₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝363.1；实测值：363.2。

实施例2.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用4-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₁₈FN₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝377.1；实测值：377.2。

实施例3. 4-溴-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用4-溴苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₁₅BrFN₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝441.0；实测值：441.1。

实施例4. 3-溴-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用3-溴苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₁₅BrFN₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝441.0；实测值：441.1。

实施例5. 4-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用4-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₁₅F₂N₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝381.1；实测值：381.2。

实施例6. 3-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用3-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₁₅F₂N₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝381.1；实测值：381.2。

实施例7. 3-氰基-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用3-氰基苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₁₅FN₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝388.1；实测值：388.2。

实施例8. 4-乙基-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用4-乙基苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₂₀FN₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝391.2；实测值：391.3。

实施例9.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用3-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₁₈FN₄O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝393.1；实测值：393.2。

实施例10. 4-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用4-氟-3-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₁₇F₂N₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝395.1；实测值：395.2。

实施例11. 3,5-二氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用3,5-二氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₁₄F₃N₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝399.1；实测值：399.2。

实施例12. 3,4-二氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用3,4-二氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₁₄F₃N₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝399.1；实测值：399.2。

实施例13.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-碳酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₁₆FN₄O₄的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝407.1；实测值：407.2。

实施例14.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₁₈H₁₆FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝367.1；实测值：367.2。

实施例15.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

根据实施例1中描述的程序，使用1-甲基-1H-吡唑-3-碳酰氯代替苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₁₈H₁₆FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝367.1；实测值：367.2。

实施例16.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-吗啉代苯甲酰胺

步骤1. 3-(3-溴苯甲酰胺基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将3-溴苯甲酰氯(206mg，0.939mmol)添加到3-氨基-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1，步骤4，306mg，0.854mmol)和DIPEA(224μL，1.281mmol)在THF(6mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌2h。然后添加甲醇(1mL)，并且在真空中蒸发溶剂。将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(360mg，87％)。C₂₅H₂₃BrFN₄O₄的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝541.1；实测值：541.2。

步骤2.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-吗啉代苯甲酰胺

将3-(3-溴苯甲酰胺基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.028mmol)、吗啉(3.62mg，0.042mmol)、碳酸铯(18.1mg，0.055mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G2，2.2mg，2.77μmol)置于小瓶中，并且将小瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(2mL)，并且将反应混合物在100℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，并且将固体滤出。将滤液在真空中浓缩。

将DCM(1mL)和三氟乙酸(1mL)添加到得到的残余物中，并且将反应在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₄H₂₃FN₅O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝448.2；实测值：448.3。

实施例17.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例16中描述的程序，使用哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₂FN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝461.2；实测值：461.2。

实施例18.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例16中描述的程序，使用1-甲基哌嗪代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₆FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝461.2；实测值：461.2。

实施例19.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例16中描述的程序，使用1-甲基哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₄FN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝475.2；实测值：475.3。

实施例20. 3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

根据实施例16中描述的程序，使用1-乙基哌嗪代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₆H₂₈FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝475.2；实测值：475.2。

实施例21.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例16中描述的程序，使用1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₆H₂₃F₄N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝543.2；实测值：543.3。

实施例22.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例16中描述的程序，使用1-(甲基磺酰基)哌嗪代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₆FN₆O₄S的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝525.2；实测值：525.1。

实施例23.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例16中描述的程序，使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₄FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝447.2；实测值：447.2。

实施例24.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-吗啉代苯甲酰胺

步骤1. 3-(4-溴苯甲酰胺基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例16步骤1中描述的程序，使用4-溴苯甲酰氯代替3-溴苯甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₃BrFN₄O₄的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝541.1；实测值：541.2。

步骤2.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-吗啉代苯甲酰胺

将3-(4-溴苯甲酰胺基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.028mmol)、吗啉(3.62mg，0.042mmol)、碳酸铯(18.1mg，0.055mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G2，2.2mg，2.77μmol)置于小瓶中，并且将小瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(2mL)，并且将反应混合物在100℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，并且将固体滤出。将滤液在真空中浓缩。

将DCM(1mL)和三氟乙酸(1mL)添加到得到的残余物中，并且将反应在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₄H₂₃FN₅O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝448.2；实测值：448.2。

实施例25.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例24中描述的程序，使用哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₂FN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝461.2；实测值：461.3。

实施例26.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例24中描述的程序，使用1-甲基哌嗪代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₆FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝461.2；实测值：461.3。

实施例27.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例24中描述的程序，使用1-甲基哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₄FN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝475.2；实测值：475.3。

实施例28. 4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

根据实施例24中描述的程序，使用1-乙基哌嗪代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₆H₂₈FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝475.2；实测值：475.3。

实施例29.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例24中描述的程序，使用1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₆H₂₃F₄N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝543.2；实测值：543.2。

实施例30.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例24中描述的程序，使用1-异丙基哌嗪代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₇H₃₀FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝489.2；实测值：489.3。

实施例31. 4-(4-环丙基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

根据实施例24中描述的程序，使用1-环丙基哌嗪-2-酮代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₇H₂₆FN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝501.2；实测值：501.3。

实施例32.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例24中描述的程序，使用1-(甲基磺酰基)哌嗪代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₆FN₆O₄S的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝525.2；实测值：525.2。

实施例33.N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺

根据实施例24中描述的程序，使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₄FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝447.2；实测值：447.1。

实施例34. 4-(5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)噻唑-2-基)吗啉

步骤1. 5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

将矿物油中的NaH(510mg，13mmol)在0℃下缓慢添加到5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(Astatech，2.1g，11mmol)和[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(2.30mL，13mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中。在室温下搅拌1h后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(2.5g，70％)。C₁₂H₁₉BrN₃OSi的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝328.1；实测值328.1。

步骤2. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

将5-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.36g，4.16mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(0.85g，5.0mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)(Pd XPhos G2)(400mg，0.5mmol)、磷酸钾(3.6g，17mmol)和磁棒置于烧瓶中。将烧瓶用橡胶盖密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加二噁烷(20mL)和脱气水(2mL)后，将混合物在90℃下加热1h。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并且分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(0.7g，45％)。C₁₉H₂₅FN₃O₂Si的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝374.2；实测值374.1。步骤3. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.70g，1.9mmol)在1.0M氯化氢水溶液(8mL，8mmol)和4.0M氯化氢二噁烷溶液(8mL，33.6mmol)的混合物中的溶液在80℃下搅拌1h。然后添加甲醇(8mL)，并且将反应混合物在80℃下进一步搅拌30min。冷却至室温后，将反应中和至pH 7。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。将得到的粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。C₁₃H₁₁FN₃O的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝244.1；实测值244.0。

步骤4. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

将氢氧化钾(0.39g，6.9mmol)和碘(0.88g，3.4mmol)添加到5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(来自前一步骤)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，添加水，并且将反应中和至pH 7。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相用饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。将得到的粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。C₁₃H₁₀FIN₃O的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝370.0；实测值370.0。

步骤5. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

将矿物油中的NaH(95mg，2.4mmol)在0℃下缓慢添加到5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.80g，2.2mmol)和[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(0.42mL，2.4mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌1h后，将反应混合物用水淬灭，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(650mg，59％)。C₁₉H₂₄FIN₃O₂Si的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝500.1；实测值500.0。

步骤6. 4-(5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)噻唑-2-基)吗啉

将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(15mg，0.030mmol)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑-2-基)吗啉(13.3mg，0.045mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)(Pd XPhos G2)(2.4mg，0.0030mmol)、磷酸钾(13mg，0.062mmol)和磁棒置于带有隔片的小瓶中，然后将其抽空并用氮气回填三次。添加1,4-二噁烷(1.5mL)和脱气水(0.2mL)，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。然后添加1MHCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。这之后，添加甲醇(1mL)，并且将反应在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₀H₁₉FN₅O₂S的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝412.1；实测值：412.1。

实施例35. 5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲基异噁唑

根据实施例34中描述的程序，使用3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑代替4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑-2-基)吗啉作为起始材料制备此化合物。C₁₇H₁₄FN₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝325.1；实测值：325.1。

实施例36. 5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲基噻唑

根据实施例34中描述的程序，使用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑代替4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑-2-基)吗啉作为起始材料制备此化合物。C₁₇H₁₄FN₄OS的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝341.1；实测值：341.2。

实施例37. 1-(4-溴苯基)-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)哌嗪-2-酮

将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(实施例34，步骤5，15mg，0.030mmol)、1-(4-溴苯基)哌嗪-2-酮(11mg，0.042mmol)、碳酸铯(18.1mg，0.055mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G2，2.2mg，2.77μmol)置于小瓶中，并且将小瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(2mL)，并且将反应混合物在100℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，将固体滤出，并且在真空中蒸发滤液的溶剂。

然后将1M HCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并且将所得反应混合物在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₃H₂₀BrFN₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝496.1；实测值：496.2。

实施例38. 2-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈

根据实施例37中描述的程序，使用1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈代替1-(4-溴苯基)哌嗪-2-酮作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₁₉FN₅O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝400.2；实测值：400.1。

实施例39. 4-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈

根据实施例37中描述的程序，使用4-哌嗪-1-基苯甲腈代替1-(4-溴苯基)哌嗪-2-酮作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₂FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝429.2；实测值：429.2。

实施例40. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例37中描述的程序，使用1-(吡啶-4-基)哌嗪代替1-(4-溴苯基)哌嗪-2-酮作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₂₂FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝405.2；实测值：405.2。

实施例41. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺

根据实施例37中描述的程序，使用(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺代替1-(4-溴苯基)哌嗪-2-酮作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₈FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝447.2；实测值：447.2。

实施例42. 1-[1-(3-氟-5-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基}苯基)环丙基]甲胺

步骤1. 5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

向5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.012g，13.10mmol)在DMF(40.0mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(4.47g，19.9mmol)。然后将混合物加热至80℃持续1h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将所得残余物在硅胶(120g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈白色固体的所需产物(3.16g，86％)。C₆H₄ClIN₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝279.9；实测值279.9。

步骤2. 5-氯-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

在0℃下，向NaH(60％在矿物油中，348.2mg，8.706mmol)在DMF(10.0mL)中的悬浮液中经10min的时间滴加5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.488g，5.324mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液。然后允许将混合物温热至室温并搅拌20min。将反应冷却至0℃后，经10min的时间滴加[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(1184mg，7.102mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液。允许将反应温热至室温并搅拌16h。将反应用饱和NH₄Cl(水性)淬灭，并且用EtOAc萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(120g，在己烷中的0-50％ EtOAc)上纯化，以给出呈淡黄色固体的所需产物(1.429g，66％)。C₁₂H₁₈ClIN₃OSi的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝410.0；实测值410.0。

步骤3. 5-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.429g，3.488mmol)、[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]硼酸(1.147g，5.212mmol)、与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(310.2mg，0.3798mmol)和K₃PO₄(2.424g，11.42mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加1,4-二噁烷(15.0mL)，然后添加脱气水(5.00mL)。将反应在100℃下搅拌3h。冷却至室温后，将反应用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。将所得残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc，然后是在CH₂Cl₂中的10％ MeOH)上纯化，以给出呈深色固体的所需产物(1.379g，86％)。C₂₃H₃₃ClN₅OSi的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝458.2；实测值458.3。

步骤4. 1-[1-(3-溴-5-氟苯基)环丙基]甲胺

向1-(3-溴-5-氟苯基)环丙烷甲腈(1.005g，4.186mmol)中添加1.0M硼烷THF溶液(13.0mL，13.0mmol)。将混合物加热至70℃持续2h。冷却至室温后，将混合物用6.0M HCl(水性)(14.0mL，84.0mmol)处理。将混合物在60℃下搅拌5h。将混合物用EtOAc稀释，并且用4NNaOH(水性)调节至pH 12。将分离的水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以给出呈黄色油状物的粗产物，将其不经进一步纯化而直接用于下一步骤(2.11g)。C₁₀H₁₂BrFN的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝244.0；实测值244.0。

步骤5.{[1-(3-溴-5-氟苯基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

向1-[1-(3-溴-5-氟苯基)环丙基]甲胺(1.022g，4.187mmol)在CH₂Cl₂(10.0mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.531g，7.015mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，然后浓缩。将混合物在硅胶(120g，在己烷中的0-100％EtOAc)上纯化，以给出呈白色固体的所需产物(1.252g，87％)。C₁₅H₂₀BrFNO₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝344.1；实测值344.0。

步骤6.({1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丙基}甲基)氨基甲酸叔丁酯

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加{[1-(3-溴-5-氟苯基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(589.7mg，1.713mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](672.2mg，2.647mmol)、与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(389.8mg，0.4773mmol)和KOAc(509.0mg，5.186mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加1,4-二噁烷(10.0mL)。将反应在100℃下搅拌3h。冷却至室温后，将反应用CH₂Cl₂稀释并过滤。将滤液浓缩。将所得残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈浅黄色油状物的所需产物(571.4mg，85％)。C₂₁H₃₁BFNNaO₄的LCMS计算值(M+Na)⁺:m/z＝414.2；实测值414.3。

步骤7. 1-[1-(3-氟-5-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基}苯基)环丙基]甲胺

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(30.0mg，0.0655mmol)、({1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丙基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(49.5mg，0.126mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯基-2-基)膦-(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)钯(1:1)(XPhos Pd G2，5.0mg，0.0063mmol)和K₃PO₄(54.2mg，0.255mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加1,4-二噁烷(1.50mL)，然后添加水(150.0μL)。将反应在80℃下搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物用CH₂Cl₂稀释，过滤并浓缩。将残余物溶于MeOH(3.00mL)中并用4.0MHCl二噁烷溶液(2.00mL，8.00mmol)处理。将混合物在65℃下搅拌2h。冷却至室温后，将混合物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供呈黄色固体的所需产物(17.9mg)。C₂₇H₃₀FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝457.3；实测值：457.3。

实施例43. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(实施例42，步骤3，30.1mg，0.066mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(22.9mg，0.135mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，5.0mg，0.0063mmol)和K₃PO₄(51.4mg，0.242mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加1,4-二噁烷(1.50mL)，然后添加水(150.0μL)。将反应在65℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用CH₂Cl₂稀释，过滤并浓缩。将残余物溶于MeOH(3.00mL)中并用4.0M HCl二噁烷溶液(2.00mL，8.00mmol)处理。将混合物在65℃下搅拌2h。冷却至室温后，将混合物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供呈黄色固体的所需产物(19.4mg)。C₂₄H₂₅FN₅O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝418.2；实测值：418.3。

实施例44. 5-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例43中描述的程序，使用(2,6-二氟苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₂F₂N₅的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝406.2；实测值：406.2。

实施例45. 5-(2,6-二甲基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例43中描述的程序，使用(2,6-二甲基苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₈N₅的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝398.2；实测值：398.1。

实施例46. 3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例43中描述的程序，使用(2,4,6-三氟苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₁F₃N₅的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝424.2；实测值：424.2。

实施例47. 5-(2-氯-6-氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例43中描述的程序，使用(2-氯-6-氟苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₂ClFN₅的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝422.2；实测值：422.2。

实施例48. 3,5-二氟-4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚

根据实施例43中描述的程序，使用(2,6-二氟-4-羟基苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₂F₂N₅O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝422.2；实测值：422.2。

实施例49. 5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例43中描述的程序，使用(2-氟-6-甲基苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₅FN₅的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝402.2；实测值：402.2。

实施例50. 5-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例43中描述的程序，使用(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₂ClF₃N₅的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝472.2；实测值：472.2。

实施例51. 5-(2-乙氧基-6-氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例43中描述的程序，使用(2-乙氧基-6-氟苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₇FN₅O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝432.2；实测值：432.2。

实施例52. 5-(2-氯-6-甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例43中描述的程序，使用(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₅ClN₅O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝434.2；实测值：434.2。

实施例53. 5-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例43中描述的程序，使用(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)硼酸代替2-氟-6-甲氧基苯基硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₂F₄N₅的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝456.2；实测值：456.2。

实施例54. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

步骤1. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯

将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(实施例34，步骤5，1.0g，2mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(170mg，0.2mmol，Combi-Blocks)的混合物置于带有隔片的烧瓶中。然后将烧瓶抽空并用氮气回填三次。添加甲醇(20mL)和三乙胺(0.57mL，4mmol)后，将烧瓶抽空并用一氧化碳气体回填三次。然后将含一氧化碳气体的气球连接到反应烧瓶上，并且将反应混合物在85℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗材料通过Biotage Isolera纯化，以给出所需产物(440mg，51％)。C₂₁H₂₇FN₃O₄Si的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝432.2；实测值432.2。

步骤2. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸

将1M氢氧化钠水溶液(5mL，5mmol)添加到5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(450mg，1mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(3mL)中的溶液中。在室温下搅拌2h后，通过添加1M HCl溶液将pH调节至5。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将分离的有机相用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发溶剂。将得到的固体产物不经进一步纯化而用于下一步骤(396mg，95％)。C₂₀H₂₅FN₃O₄Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝418.2；实测值418.3。步骤3. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

向5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(15mg，0.035mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(10mg，0.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL，0.07mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲鎓(15mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。然后将1M HCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并且将反应混合物在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridgeC18柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₅H₂₆FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝461.2；实测值：461.3。

实施例55. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

根据实施例54中描述的程序，使用4-吗啉代苯胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₃FN₅O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝448.2；实测值：448.3。

实施例56.N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

根据实施例54中描述的程序，使用4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺作为起始材料制备此化合物。C₂₆H₂₈FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝475.2；实测值：475.2。

中间体1. 5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

步骤1. 5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将NIS(10.57g，47.0mmol)添加到5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(7.07g，46.0mmol)在DMF(115ml)中的溶液中。在70℃下搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温，并且添加三乙胺(9.63ml，69.1mmol)，然后添加boc-酸酐(15.07g，69.1mmol)。在室温下再搅拌2h后，添加水并且将沉淀的产物通过过滤收集，干燥并不经进一步纯化而用于下一步骤(17g，97％)。C₁₁H₁₂ClIN₃O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝380.0；实测值380.0。

步骤2. 5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(6.64g，17.49mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(1.429g，1.749mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.64g，17.49mmol)和磷酸钾(7.43g，35.0mmol)置于烧瓶中，并且将烧瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(100ml)和脱气水(10.0ml)，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。冷却至室温后，添加水，并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂。将粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(4.7g，81％)。C₁₅H₁₇ClN₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝334.1；实测值334.2。

中间体2. 5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例42(步骤1-3)中描述的程序，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]硼酸作为起始材料制备此化合物。C₁₆H₂₃ClN₅OSi的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝364.1；实测值：364.1。

实施例57. 3,5-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酰胺

步骤1. 3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯

将5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(348mg，0.956mmol，中间体2)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(342mg，1.148mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(Pd XPhos G2)(75mg，0.096mmol)和磷酸钾(406mg，1.91mmol)置于烧瓶中，并且将烧瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气水(2mL)，并且将反应混合物在90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(440mg，92％)。C₂₄H₂₈F₂N₅O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝500.2；实测值500.2。

步骤2. 3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酸

将1M氢氧化钠水溶液(5mL，5mmol)添加到3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(440mg，0.881mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(3mL)中的溶液中。在室温下搅拌2h后，通过添加1M HCl溶液将pH调节至5。然后将所得混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。将得到的固体产物不经进一步纯化而用于下一步骤(403mg，94％)。C₂₃H₂₆F₂N₅O₃Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝486.2；实测值486.3。

步骤3. 3,5-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酰胺

向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酸(15mg，0.031mmol)和2-甲氧基乙-1-胺(4.64mg，0.062mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL，0.07mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲鎓(15mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂。然后将1M HCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将反应在80℃下搅拌1h。然后添加甲醇(1mL)，并且将反应混合物在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₀H₁₉F₂N₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝413.2；实测值：413.3。

实施例58.(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮

根据实施例57中描述的程序，使用3-甲氧基氮杂环丁烷代替2-甲氧基乙-1-胺作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₁₉F₂N₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝425.2；实测值：425.2。

实施例59.N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺

步骤1. 2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

在氮气下，向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](1.831g，7.21mmol)、乙酸钾(1.415g，14.42mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(0.785g，0.962mmol)的混合物中添加3-溴-2,4-二氟苯胺(1.0g，4.81mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用DCM稀释并通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过Biotage Isolera^TM纯化(740mg，60％)。C₁₂H₁₇BF₂NO₂的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝256.1；实测值256.1。

步骤2. 2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺

将5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(348mg，0.956mmol，中间体2)、2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(293mg，1.148mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(Pd XPhos G2)(75mg，0.096mmol)和磷酸钾(406mg，1.91mmol)置于烧瓶中，并且将烧瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气水(2mL)，并且将反应混合物在90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(380mg，87％)。C₂₂H₂₇F₂N₆OSi的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝457.2；实测值457.2。

步骤3.N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺

向2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺(15mg，0.033mmol)和环丁烷甲酸(3.29mg，0.033mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL，0.07mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲鎓(15mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。然后将1M HCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将反应在80℃下搅拌1h。这之后，添加甲醇(1mL)，并且将反应在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₁H₁₉F₂N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝409.2；实测值：409.1。

实施例60.N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-苯基乙酰胺

根据实施例59中描述的程序，使用2-苯基乙酸代替环丁烷甲酸作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₁₉F₂N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝445.2；实测值：445.3。

实施例61. 2,4-二氟-N-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺

实施例62. 2,4-二氟-N,N-二甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺

将氢化钠(2mg，0.049mmol，60％在矿物油中)添加到2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺(15mg，0.033mmol，实施例59，步骤2)和碘甲烷(13.99mg，0.099mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。然后将1M HCl水溶液(1mL)和4MHCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将反应在80℃下搅拌1h。然后添加甲醇(1mL)，并且将反应混合物在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出两种产物实施例61和实施例62。

实施例61.C₁₇H₁₅F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝341.1；实测值：341.2。

实施例62.C₁₈H₁₇F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝355.2；实测值：355.2。

实施例63. 3,5-二氟-N,N-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺

步骤1. 3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

在氮气下，向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](2.75g，10.8mmol)、乙酸钾(2.1g，21.6mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(0.785g，0.962mmol)的混合物中添加4-溴-3,5-二氟苯胺(1.5g，7.21mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用DCM稀释并通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过BiotageIsolera^TM纯化(1.4g，76％)。C₁₂H₁₇BF₂NO₂的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝256.1；实测值256.2。

步骤2. 3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺

将5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(348mg，0.956mmol，中间体2)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(293mg，1.148mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(Pd XPhos G2)(75mg，0.096mmol)和磷酸钾(406mg，1.91mmol)置于烧瓶中，并且将烧瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气水(2mL)，并且将反应在90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(354mg，81％)。C₂₂H₂₇F₂N₆OSi的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝457.2；实测值457.2。

步骤3. 3,5-二氟-N,N-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺

将氢化钠(2mg，0.049mmol，60％在矿物油中)添加到3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺(15mg，0.033mmol)和碘甲烷(13.99mg，0.099mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。然后将1M HCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将所得混合物在80℃下搅拌1h。这之后，添加甲醇(1mL)，并且将反应在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₁₈H₁₇F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝355.2；实测值：355.3。

实施例64.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺

向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺(15mg，0.033mmol，实施例63，步骤2)和2-(吡咯烷-1-基)乙酸(4.24mg，0.033mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL，0.07mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲鎓(15mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。然后将1MHCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将所得混合物在80℃下搅拌1h。然后添加甲醇(1mL)，并且将反应在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₂H₂₂F₂N₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝438.2；实测值：438.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.12(s,1H),9.15(s,1H),8.48(s,1H),8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.47(d,J＝9.2Hz,2H),4.34(s,2H),3.93(s,3H),3.66(s,2H),3.17(s,2H),1.99(d,J＝50.3Hz,4H)ppm。

实施例65.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

根据实施例64中描述的程序，使用1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸代替2-(吡咯烷-1-基)乙酸作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₁₇F₂N₈O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝435.2；实测值：435.1。

实施例66. 2-环戊基-N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

根据实施例64中描述的程序，使用2-环戊基乙酸代替2-(吡咯烷-1-基)乙酸作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₃F₂N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝437.2；实测值：437.2。

实施例67.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺

根据实施例64中描述的程序，使用2-(吡啶-3-基)乙酸代替2-(吡咯烷-1-基)乙酸作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₁₈F₂N₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝446.2；实测值：446.2。

实施例68. 2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

步骤1. 5-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例63(步骤1-2)中描述的程序，使用中间体1代替中间体2作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₁F₂N₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝427.2；实测值：427.2。

步骤2. 5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

向5-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(385mg，0.903mmol)和2-氯乙酸(85mg，0.903mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(315μL，1.8mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲鎓(515mg，1.35mmol)。在室温下搅拌2h后，添加水并且将沉淀的产物通过过滤收集，干燥并不经进一步纯化而用于下一步骤(427mg，94％)。C₂₃H₂₂ClF₂N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝503.1；实测值503.1。

步骤3. 2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

将7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(4.4mg，0.045mmol)添加到5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.030mmol)和DIPEA(0.01mL，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₄H₂₄F₂N₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝464.2；实测值：464.3。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.12(s,1H),9.14(s,1H),8.48(s,1H),8.22(s,1H),8.12–8.00(m,1H),7.48(d,J＝9.3Hz,2H),4.26(s,2H),4.15(d,J＝4.9Hz,2H),3.93(s,3H),2.05(d,J＝7.5Hz,4H),1.76(dd,J＝19.6,8.2Hz,4H)ppm。

实施例69.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺

根据实施例68中描述的程序，使用7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷代替7-氮杂双环[2.2.1]庚烷作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₆F₂N₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝494.2；实测值：494.3。

实施例70.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺

步骤1. 5-(4-(2-氯丙酰胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

向5-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(385mg，0.903mmol，实施例68，步骤1)和2-氯丙酸(98mg，0.903mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(315μL，1.8mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲鎓(515mg，1.35mmol)。在室温下搅拌2h后，添加水并且将沉淀的产物通过过滤收集，干燥并不经进一步纯化而用于下一步骤(427mg，88％)。C₂₄H₂₄ClF₂N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝517.2；实测值517.2。步骤3.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺

将吡咯烷(4mg，0.06mmol)添加到5-(4-(2-氯丙酰胺基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.029mmol)和DIPEA(0.01mL，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₃H₂₄F₂N₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝452.2；实测值：452.3。

实施例71. 1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲

将双(三氯甲基)碳酸酯(14.62mg，0.049mmol)添加到3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺(15mg，0.033mmol，实施例63，步骤2)和三乙胺(0.018mL，0.131mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌1h后，添加2-甲氧基乙-1-胺(5mg，0.06mmol)，并且将所得混合物再搅拌1h。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。然后将1M HCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将所得混合物在80℃下搅拌1h。然后添加甲醇(1mL)，并且将反应在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridgeC18柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₀H₂₀F₂N₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝428.2；实测值：428.1。

实施例72. 2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

步骤1. 1-(二氟甲氧基)-3-氟-5-硝基苯

向氯二氟乙酸钠(5.82g，38.2mmol)和碳酸钾(2.64g，19.10mmol)在DMF(17ml)和水(2ml)中的混合物中添加3-氟-5-硝基苯酚(1.5g，9.55mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌6h(小心！产生大量CO₂)。冷却下来后，将混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。然后将分离的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过Biotage Isolera^TM纯化(1.3g，66％)。

步骤2. 3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺

将1-(二氟甲氧基)-3-氟-5-硝基苯(1.3g，6.28mmol)、铁(2.454g，43.9mmol)和氯化铵(2.02g，37.7mmol)在四氢呋喃(5ml)、水(7ml)和甲醇(5ml)中的混合物回流3h。冷却至室温后，将固体滤出，并且在真空中蒸发溶剂。将粗产物浓缩物通过Biotage Isolera^TM纯化(1.27g，99％)。C₇H₇F₃NO的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝178.1；实测值：178.1。

步骤3. 4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺

在0℃下，将NBS(1.3g，7.3mmol)添加到3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺(1.27g，7.17mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。在室温下搅拌1h后，添加水，并且将反应混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层用盐水洗涤并通过Biotage Isolera^TM纯化(0.91g，50％)。C₇H₆BrF₃NO的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝256.0；实测值：256.0。

步骤4. 3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

在氮气下，向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](1.35g，5.33mmol)、乙酸钾(1.05g，10.6mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(0.29g，0.36mmol)的混合物中添加4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺(0.909g，3.55mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用DCM稀释并通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过Biotage Isolera^TM纯化(540mg，50％)。C₁₃H₁₈BF₃NO₃的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝304.1；实测值304.2。

步骤5. 5-(4-氨基-2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.989mmol，中间体1)、3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(360mg，1.186mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(Pd XPhos G2)(75mg，0.096mmol)和磷酸钾(406mg，1.91mmol)置于烧瓶中，并且将烧瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气水(2mL)，并且将反应混合物在90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(291mg，62％)。C₂₂H₂₂F₃N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝475.2；实测值475.2。

步骤6. 5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

向5-(4-氨基-2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(188mg，0.396mmol)和2-氯乙酸(37mg，0.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(138μL，0.79mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲鎓(226mg，0.59mmol)。在室温下搅拌2h后，添加水并且将沉淀的产物通过过滤收集，干燥并不经进一步纯化而用于下一步骤(209mg，96％)。C₂₄H₂₃ClF₃N₆O₄的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝551.1；实测值551.2。

步骤7. 2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

将氮杂环丁烷(3mg，0.05mmol)添加到5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.027mmol)和DIPEA(0.01mL，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₂H₂₁F₃N₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝472.2；实测值：472.2。

实施例73.N-(3-氯-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺

步骤1. 5-(2-氯-4-(2-氯乙酰胺基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例72(步骤3-6)中描述的程序，使用3-氯-5-氟苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₂Cl₂FN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝519.1；实测值：519.1。

步骤2.N-(3-氯-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺

将吡咯烷(4mg，0.06mmol)添加到5-(2-氯-4-(2-氯乙酰胺基)-6-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.029mmol)和DIPEA(0.01mL，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₂H₂₂ClFN₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝454.2；实测值：454.2。

实施例74.N-(3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺

步骤1. 5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例72(步骤3-6)中描述的程序，使用3-氟-5-甲氧基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₅ClFN₆O₄的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝515.2；实测值：515.2。

步骤2.N-(3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺

将吡咯烷(4mg，0.06mmol)添加到5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.029mmol)和DIPEA(0.01mL，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₃H₂₅FN₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝450.2；实测值：450.3。

实施例75. 2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

根据实施例74中描述的程序，使用3,3-二甲基氮杂环丁烷代替吡咯烷作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₇FN₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝464.2；实测值：464.3。

实施例76. 1-甲基哌啶-4-基3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基氨基甲酸酯

步骤1. 5-(4-氨基-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例72(步骤3-5)中描述的程序，使用3-氟-5-甲氧基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₂₄FN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝439.2；实测值：439.2。

步骤2. 1-甲基哌啶-4-基3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基氨基甲酸酯

将双(三氯甲基)碳酸酯(15.23mg，0.051mmol)添加到5-(4-氨基-2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.034mmol)和三乙胺(0.019mL，0.137mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液中。在室温下搅拌30min后，添加1-甲基哌啶-4-醇(3.94mg，0.034mmol)，并且将反应混合物再搅拌1h。用甲醇淬灭后，蒸发溶剂，并且添加TFA(1mL)。在室温下搅拌30min后，将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₄H₂₇FN₇O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝480.2；实测值：480.1。

实施例77. 2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2,3,5-三氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

步骤1. 5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2,3,6-三氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例72(步骤3-6)中描述的程序，使用2,3,5-三氟苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₁ClF₃N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝521.2；实测值：521.2。

步骤2. 2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2,3,5-三氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

将氮杂环丁烷(2.2mg，0.04mmol)添加到5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2,3,6-三氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.019mmol)和DIPEA(0.01mL，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₁H₁₉F₃N₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝442.2；实测值：442.1。

实施例78.N-(3-氯-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺

步骤1. 5-(2-氯-4-(2-氯乙酰胺基)-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例72(步骤3-6)中描述的程序，使用3-氯-5-甲基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₅Cl₂N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝515.1；实测值：515.2。

步骤2.N-(3-氯-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺

将二甲胺HCl盐(2mg，0.04mmol)添加到5-(2-氯-4-(2-氯乙酰胺基)-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.019mmol)和DIPEA(0.01mL，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₁H₂₃ClN₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝424.2；实测值：424.2。

实施例79. 2-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

步骤1. 5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例72(步骤4-6)中描述的程序，使用4-溴-3-甲基苯胺代替4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₆ClN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝481.2；实测值：481.2。

步骤2.(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮

将Pd/C(0.583g，5wt％)添加到(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2.39g，21.90mmol)在MeOH(15.0mL)中的溶液中。在氢气下在室温下搅拌2h后，将催化剂滤出，并且在真空中蒸发溶剂。将得到的粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。C₆H₁₀NO的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝112.1；实测值：112.1。

步骤3.(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷HCl盐

将LAH(25.4mL，25.4mmol)溶液(1.0M在THF中)添加到(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(2.35g，21.14mmol)在THF(15.0mL)中的溶液中。将反应回流3h。然后将反应小心地用水和NaOH溶液淬灭。将固体滤出，并且将4M HCl二噁烷溶液添加到得到的溶液中。在真空中蒸发溶剂后，将得到的所需产物的粗HCl盐不经进一步纯化而用于下一步骤。C₆H₁₂N的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝98.1；实测值：98.1。

步骤4. 2-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

将(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(4mg，0.04mmol)添加到5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.021mmol)和DIPEA(0.01mL，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₅H₂₈N₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝442.2；实测值：442.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.69–10.58(m,1H),9.55(s,1H),9.22(s,1H),8.53(s,1H),8.18(s,1H),8.09(s,1H),7.63–7.53(m,2H),7.54–7.45(m,1H),4.36–4.04(m,3H),3.93(s,3H),3.63–2.58(m,3H),2.35(s,3H),2.09–1.36(m,6H)ppm。

实施例80.N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺

步骤1. 5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例72(步骤3-6)中描述的程序，使用3-氟-5-甲基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₅ClFN₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝499.2；实测值：499.2。

步骤2.N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺

将吡咯烷(5μl，0.06mmol)添加到5-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)和DIPEA(0.01mL，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₃H₂₅FN₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝434.2；实测值：434.2。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.78(s,1H),9.15(s,1H),8.49(s,1H),8.08(s,1H),8.07–8.01(m,1H),7.54(dd,J＝11.4,1.6Hz,1H),7.27(s,1H),4.30(d,J＝3.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.66(br,2H),3.17(br,2H),2.17(s,3H),2.04(br,2H),1.94(br,2H)ppm。

实施例81. 2-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

根据实施例80中描述的程序，使用二甲胺代替吡咯烷作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₃FN₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝408.2；实测值：408.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.84(s,1H),9.20(s,1H),8.51(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.61–7.49(m,1H),7.28(s,1H),4.20(s,2H),3.92(s,3H),2.92(s,6H),2.18(s,3H)ppm。

实施例82. 2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

根据实施例80中描述的程序，使用7-氮杂双环[2.2.1]庚烷代替吡咯烷作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₇FN₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝460.2；实测值：460.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.90(s,1H),9.23(s,1H),8.52(s,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.57(d,J＝11.3Hz,1H),7.31(s,1H),4.25(s,2H),4.13(d,J＝4.3Hz,2H),3.92(s,3H),2.18(s,3H),2.05(s,4H),1.76(dd,J＝20.9,8.2Hz,4H)ppm。

实施例83. 2-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

根据实施例80中描述的程序，使用7-(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(实施例79，步骤3)代替吡咯烷作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₇FN₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝460.2；实测值：460.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.84–10.71(m,1H),9.15(s,1H),8.49(s,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.53(d,J＝11.5Hz,1H),7.28(s,1H),4.40–4.04(m,3H),3.92(s,3H),3.65–2.84(m,2H),2.70–2.59(m,1H),2.17(s,3H),2.06–1.37(m,6H)ppm。

实施例84. 3-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)丙酰胺

步骤1. 5-(4-氨基-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例72(步骤3-5)中描述的程序，使用3-氟-5-甲基苯胺代替3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₂₄FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝423.2；实测值：423.2。

步骤2. 3-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)丙酰胺

向5-(4-氨基-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.024mmol)和3-(二甲基氨基)丙酸(2.77mg，0.024mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL，0.07mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲鎓(15mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。然后添加TFA(1mL)，并且将混合物在室温下搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₂H₂₅FN₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝422.2；实测值：422.3。

实施例85. 2-氰基-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺

根据实施例84中描述的程序，使用2-氰基乙酸代替3-(二甲基氨基)丙酸作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₁₇FN₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝390.2；实测值：390.3。

实施例86.N-甲基-1-(2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺

步骤1.(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇

在氮气下，向4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](2.05g，8.1mmol)、乙酸钾(1.05g，10.7mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(0.44g，0.54mmol)的混合物中添加(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(1.08g，5.37mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用DCM稀释并通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过Biotage Isolera^TM纯化(446mg，36％)。C₁₄H₂₀BO₂的LCMS计算值(M+H-H₂O)⁺m/z＝231.2；实测值231.2。

步骤2. 5-(3-(羟基甲基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.498mmol，中间体1)、(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(446mg，1.798mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(Pd XPhos G2)(118mg，0.15mmol)和磷酸钾(636mg，3mmol)置于烧瓶中，并且将烧瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(15mL)和脱气水(1.5mL)。将混合物在90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(190mg，30％)。C₂₃H₂₆N₅O₃的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝420.2；实测值420.3。

步骤3. 5-(3-甲酰基-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将戴斯马丁氧化剂(231mg，0.544mmol)添加到5-(3-(羟基甲基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.453mmol)和吡啶(44.0μl，0.544mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。在室温下搅拌1h后，在真空中蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(170mg，90％)。C₂₃H₂₄N₅O₃的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝418.2；实测值418.2。

步骤4.N-甲基-1-(2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺

将三乙酰氧基硼氢化钠(10.15mg，0.048mmol)添加到甲胺(2M在THF中，12μl，0.024mmol)、乙酸(2.74μl，0.048mmol)和5-(3-甲酰基-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.024mmol)在DCE(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。然后添加TFA(1mL)，并且将反应在室温下搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₁₉H₂₁N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝333.2；实测值：333.2。

实施例87.N-甲基-1-(4-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺

根据实施例86中描述的程序，使用(3-溴-4-甲基苯基)甲醇代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₂₁N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝333.2；实测值：333.2。

中间体3.(3-溴-2-(三氟甲基)苯基)甲醇

向3-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸(0.97g，3.61mmol)和三乙胺(0.528mL，3.79mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物中添加氯甲酸异丁酯(0.491mL，3.79mmol)。在室温下搅拌30min后，将固体滤出，并且将四氢硼酸钠(0.273g，7.21mmol)在水(1.300mL)中的溶液缓慢添加到滤液中。在室温下搅拌30min后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(550mg，64％)。

实施例88.N-甲基-1-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)甲胺

根据实施例86中描述的程序，使用(3-溴-2-(三氟甲基)苯基)甲醇(中间体3)代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₁₈F₃N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝387.2；实测值：387.1。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.10–9.00(m,2H),8.48(s,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),8.06(d,J＝0.6Hz,1H),7.86(t,J＝7.7Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),4.41(s,2H),3.92(s,3H),2.75(t,J＝5.2Hz,3H)ppm。

实施例89. 5-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例86和88中描述的程序，使用氮杂环丁烷代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₀F₃N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝413.2；实测值：413.2。

实施例90.N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苄基)四氢-2H-吡喃-4-胺

根据实施例86和88中描述的程序，使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₄F₃N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝457.2；实测值：457.1。

实施例91.N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苄基)丙-2-胺

根据实施例86和88中描述的程序，使用丙-2-胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₂F₃N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝415.2；实测值：415.3。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.06(d,J＝1.0Hz,1H),8.91(br,1H),8.46(s,1H),8.14–8.04(m,2H),7.92–7.81(m,2H),7.68(t,J＝4.4Hz,1H),4.39(br,2H),3.93(s,3H),3.52(dq,J＝11.9,5.9Hz,1H),1.35(d,J＝6.5Hz,6H)ppm。

中间体4.(3-溴-4-氟-2-甲基苯基)甲醇

将LAH溶液(5.75mL，5.75mmol，1.0M在THF中)添加到3-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸乙酯(Enamine，1.25g，4.79mmol)在THF(15.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应小心地用水和NaOH溶液淬灭。将固体滤出后，在真空中蒸发滤液的溶剂。将得到的粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。C₈H₇BrF的LCMS计算值(M+H-H₂O)⁺:m/z＝201.0；实测值：201.0。

实施例92. 1-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例86中描述的程序，使用(3-溴-4-氟-2-甲基苯基)甲醇(中间体4)代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₂₀FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝351.2；实测值：351.2。

实施例93.N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺

根据实施例86和92中描述的程序，使用丙-2-胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₄FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝379.2；实测值：379.3。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.16(s,1H),8.67(br,1H),8.48(s,1H),8.04(s,2H),7.58(dd,J＝8.5,5.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,1H),4.30–4.16(m,2H),3.92(s,3H),3.48(dp,J＝12.4,6.3Hz,1H),2.15(s,3H),1.34(d,J＝6.5Hz,6H)ppm。

实施例94. 5-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例86和92中描述的程序，使用氮杂环丁烷代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₂FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝377.2；实测值：377.3。

实施例95. 3-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-异丙基环丁胺

步骤1. 3-(3,5-二氟苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯

将二碳酸二叔丁酯(4.77g，21.83mmol)添加到3-(3,5-二氟苯基)环丁-1-胺(2.5g，13.65mmol)和三乙胺(4.14g，40.9mmol)在THF(25ml)中的溶液中。在室温下搅拌1h后，在真空中蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(3.2g，90％)。C₁₁H₁₂F₂NO₂的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺m/z＝228.1；实测值228.1。

步骤2. 3-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯

在-78℃下，向3-(3,5-二氟苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(3.2g，11.29mmol)在THF(35mL)中的溶液中添加正丁基锂2.5M己烷溶液(13.55mL，33.9mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.3g，33.9mmol)。将所得溶液在-78℃下再搅拌1小时，然后温热至室温，并且用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(2.7g，65％)。C₁₇H₂₃BF₂NO₄的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺m/z＝354.2；实测值354.2。

步骤3. 5-(4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(600mg，1.8mmol，中间体1)、(3-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.177g，2.88mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(Pd XPhosG2)(280mg，0.36mmol)和磷酸钾(626mg，2.9mmol)置于烧瓶中，并且将烧瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气水(2mL)。将反应混合物在90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(753mg，72％)。C₃₀H₃₅F₂N₆O₄的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝581.3；实测值581.3。

步骤4. 3-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)环丁胺

将4M HCl二噁烷溶液(2mL，8mmol)添加到5-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，0.9mmol)中，并且将反应混合物为在室温下搅拌1h。然后在真空中蒸发溶剂，将得到的粗产物干燥并不经进一步纯化而用于下一步骤。C₂₀H₁₉F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝381.2；实测值381.1。

步骤5. 3-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-异丙基环丁胺

将三乙酰氧基硼氢化钠(16.7mg，0.08mmol)添加到丙-2-酮(2.290mg，0.039mmol)、乙酸(2.74μl，0.048mmol)和3-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)环丁-1-胺(15.0mg，0.039mmol)在DCE(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₃H₂₅F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝423.2；实测值：423.3。

实施例96. 2-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺

步骤1. 5-(2,6-二氟-4-(2-羟基乙基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例95(步骤2-3)中描述的程序，使用2-(3,5-二氟苯基)乙醇代替3-(3,5-二氟苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₄F₂N₅O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝456.2；实测值：456.2。

步骤2. 5-(2,6-二氟-4-(2-氧代乙基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将戴斯马丁氧化剂(870mg，2.05mmol)添加到5-(2,6-二氟-3-(2-羟基乙基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.78g，1.713mmol)和吡啶(166.0μl，2.05mmol)在DCM(15ml)中的溶液中。在室温下搅拌1h后，在真空中蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(653mg，84％)。C₂₃H₂₂F₂N₅O₃的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝454.2；实测值454.2。

步骤3. 2-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺

将三乙酰氧基硼氢化钠(10.15mg，0.048mmol)添加到甲胺(2M在THF中，12μl，0.024mmol)、乙酸(2.74μl，0.048mmol)和5-(2,6-二氟-4-(2-氧代乙基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(11.0mg，0.024mmol)在DCE(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。然后添加TFA(1mL)，并且将混合物在室温下搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₁₉H₁₉F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝369.2；实测值：369.2。

实施例97. 2-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺

根据实施例96中描述的程序，使用2-(2,4-二氟苯基)乙醇代替2-(3,5-二氟苯基)乙醇作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₁₉F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝369.2；实测值：369.1。

实施例98.N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯乙基)四氢-2H-吡喃-4-胺

根据实施例97中描述的程序，使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₅F₂N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝439.2；实测值：439.2。

实施例99.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯乙基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-胺

根据实施例96中描述的程序，使用1-异丙基氮杂环丁烷-3-胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₈F₂N₇的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝452.2；实测值：452.2。

中间体5. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例34(步骤1-5)中描述的程序，使用Boc₂O代替SEM-Cl作为试剂制备此化合物。C₁₈H₁₈FIN₃O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝470.0；实测值：470.0。

实施例100. 2-氟-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

步骤1. 3-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.131mmol，中间体5)、(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.506g，2.56mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(Pd XPhosG2)(280mg，0.36mmol)和磷酸钾(626mg，2.9mmol)置于烧瓶中，并且将烧瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(20mL)和脱气水(2mL)，并且将反应在90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(835mg，79％)。C₂₆H₂₄F₂N₃O₅的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝496.2；实测值496.1。

步骤2. 2-氟-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酸

将氢氧化锂(0.149g，6.23mmol)3-(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(618mg，1.246mmol)在甲醇(4ml)、THF(6.00ml)和水(2.0ml)中的溶液中。在45℃下搅拌3h后，将反应混合物用HCl溶液中和，并且在真空中蒸发溶剂。将得到的粗产物干燥并不经进一步纯化而用于下一步骤。C₂₀H₁₄F₂N₃O₃的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝382.1；实测值382.1。

步骤3. 2-氟-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

向2-氟-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酸(10mg，0.026mmol)和甲胺(2M在THF中，24μl，0.048mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL，0.07mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲鎓(15mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，然后将其用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₁H₁₇F₂N₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝395.1；实测值：395.2。

实施例101. 5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲酰胺

根据实施例100中描述的程序，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酸甲酯代替(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₁₇FN₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝378.1；实测值：378.1。

实施例102. 4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

根据实施例100中描述的程序，使用3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸代替(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₂₀FN₄O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝407.2；实测值：407.2。

实施例103. 4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺

根据实施例100中描述的程序，使用4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基硼酸代替(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₂₀FN₄O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝391.2；实测值：391.2。

实施例104. 1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺

步骤1. 1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯

将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(200mg，0.400mmol，实施例34，步骤5)、8-羟基喹啉(11.63mg，0.080mmol)、碳酸钾(111mg，0.801mmol)和碘化铜(I)(15.2mg，0.080mmol)置于带有隔片的小瓶中。将小瓶抽空并用氮气回填3次。添加1H-咪唑-4-甲酸甲酯(76mg，0.601mmol)在DMSO(2ml)中的溶液后，将反应混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，添加水，将混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂。将粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化。C₂₄H₂₉FN₅O₄Si的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝498.2；实测值498.3。

步骤2. 1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸

将1M氢氧化钠水溶液(1mL，1mmol)添加到1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(25mg，0.049mmol)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)中的溶液中。在室温下搅拌2h后，通过添加1MHCl溶液将pH调节至5。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发溶剂。将得到的固体产物不经进一步纯化而用于下一步骤。C₂₃H₂₇FN₅O₄Si的LCMS计算值(M+H)+m/z＝484.2；实测值484.1。

步骤3. 1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺

向1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸(0.01g，0.02mmol)和异丙胺(4.43μl，0.052mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(13μL，0.07mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲鎓(15mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，并且在真空中蒸发溶剂。然后将1M HCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。然后添加甲醇(1mL)，并且将反应混合物在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₀H₂₀FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝395.2；实测值：395.2。

实施例105. 1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

根据实施例104中描述的程序，使用甲胺代替异丙胺作为起始材料制备此化合物。C₁₈H₁₆FN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝367.1；实测值：367.1。

实施例106. 5-(4-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

步骤1. 3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚

根据实施例57(步骤1)中描述的程序，使用(2,6-二氟-4-羟基苯基)硼酸代替3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₂₆F₂N₅O₂Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝458.2；实测值：458.2。

步骤2. 5-(4-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚(30mg，0.066mmol)在DMF(1ml)中的溶液中添加2-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(24.60mg，0.098mmol)和碳酸铯(32.0mg，0.098mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂。然后将1M HCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并且将反应混合物在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₀H₁₉F₂N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝397.2；实测值：397.2。

实施例107. 5-(2,6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例106中描述的程序，使用4-氯四氢-2H-吡喃代替2-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₀F₂N₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝412.2；实测值：412.2。

实施例108. 5-(2,6-二氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例106中描述的程序，使用4-(溴甲基)吡啶代替2-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₁₇F₂N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝419.1；实测值：419.1。

实施例109. 3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基二甲基氨基甲酸酯

向3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚(30mg，0.066mmol，实施例106，步骤1)在THF(1ml)中的溶液中添加二甲基氨基甲酰氯(10.58mg，0.098mmol)和三乙胺(0.018ml，0.131mmol)。在室温下搅拌30min后，添加1-甲基哌啶-4-醇(3.94mg，0.034mmol)，并且将反应混合物搅拌1h。将反应混合物在室温下搅拌1h后，将其用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂。然后将1M HCl水溶液(1mL)和4MHCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并且将反应混合物在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₁₉H₁₇F₂N₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝399.1；实测值：399.1。

实施例110. 3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯

根据实施例109中描述的程序，使用吗啉-4-碳酰氯代替二甲基氨基甲酰氯作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₁₉F₂N₆O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝441.2；实测值：441.1。

实施例111.N-甲基-1-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺

根据实施例86中描述的程序，使用(4-溴-3-甲基苯基)甲醇代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₂₁N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝333.2；实测值：333.1。

实施例112.N-甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)甲胺

根据实施例86中描述的程序，使用(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲醇代替(3-溴-2-甲基苯基)甲醇作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₁₈F₃N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝387.2；实测值：387.1。

实施例113. 1-(5-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇

步骤1. 4-溴-3-氟-5-甲基苯胺

将N-溴代琥珀酰亚胺(15.8g，89mmol)添加到在冰浴中冷却至0℃的3-氟-5-甲基苯胺(Combi-Blocks，11g，88mmol)在DMF(80mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。温热至室温后，将反应物再搅拌1小时。然后添加水和EtOAc，并且将有机相用饱和水性NaHCO₃和盐水洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，并且在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(17.2g，96％)。C₇H₈BrFN的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝203.9；实测值204.0。

步骤2. 2-溴-1-氟-5-碘-3-甲基苯

向在冰浴中冷却至0℃的4-溴-3-氟-5-甲基苯胺(7.28g，36mmol)在乙腈(190mL)中的溶液中添加溶于H₂O(10mL)中的硫酸(4.75mL，89mmol)。搅拌5分钟后，滴加亚硝酸钠(4.92g，71.4mmol)在水(10mL)中的溶液，并且将反应混合物在0℃下再搅拌15分钟。然后添加碘化钾(23.7g，143mmol)的水(20mL)溶液，并且除去冰浴。温热至室温后，将反应混合物再搅拌20分钟，然后通过添加水性Na₂S₂O₃将反应淬灭。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物通过BiotageIsolera^TM纯化(10.3g，94％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39(br s,1H),7.29(m,1H),2.38(s,3H)ppm。

步骤3. 2-溴-1-氟-3-甲基-5-乙烯基苯

向2-溴-1-氟-5-碘-3-甲基苯(10.3g，32.8mmol)在1,4-二噁烷(80mL)和水(13.3mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(Aldrich，6.16mL，34.5mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂)(2.40g，3.3mmol)和磷酸三钾(13.9g，65.7mmol)。将反应混合物脱气，用氮气回填，并且加热至70℃持续1h。冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤。将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物通过BiotageIsolera^TM纯化(5.46g，77％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.05(br s,1H),7.01(dd,J＝2.0,9.4Hz,1H),6.60(dd,J＝10.9,17.5Hz,1H),5.75(d,J＝17.5Hz,1H),5.31(d,J＝10.9Hz,1H),2.42(s,3H)ppm。

步骤4. 4-溴-3-氟-5-甲基苯甲醛

向2-溴-1-氟-3-甲基-5-乙烯基苯(5.46g，25.4mmol)在丙酮(46mL)和水(4.6mL)中的溶液中依次添加高碘酸钠(21.7g，102mmol)和4％四氧化锇水溶液(8.07mL，1.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物经硅藻土垫过滤。将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(3.22g，58％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),2.52(s,3H)ppm。

步骤5. 1-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺

在配备有磁力搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，将4-溴-3-氟-5-甲基苯甲醛(1.46g，6.70mmol)溶于MeOH(6.70mL)中，并且将反应混合物置于氮气环境下。这之后，添加甲胺(3.15g，33.5mmol)在乙醇中的33％溶液和异丙醇钛(IV)(0.982mL，3.35mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3个小时。然后将硼氢化钠(1.01g，26.8mmol)分批添加到反应混合物中，并且在室温下再继续搅拌1.5小时。将NH₄OH(30％水溶液)添加到反应混合物中并且再继续搅拌15分钟。然后将反应混合物用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。然后使水层呈碱性并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩，以提供呈浅黄色油状物的1-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺(1.32g，85％)。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。C₉H₁₂BrFN的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝232.0；实测值231.9。

步骤6. 4-溴-3-氟-5-甲基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向1-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺(1.32g，5.67mmol)和三乙胺(1.58mL，11.34mmol)在THF(18.9mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.58mL，6.80mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。然后将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(1.42g，78％)。C₁₀H₁₂BrFNO₂的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺m/z＝276.0；实测值276.0。

步骤7. 3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在带有搅拌棒的烘箱干燥的20mL闪烁小瓶中，将(4-溴-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(573mg，1.73mmol)溶于THF(11.5mL)中。将反应混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并且滴加BuLi(1.6M己烷溶液，1.19mL，1.90mmol)。然后允许将反应混合物搅拌3分钟，然后滴加2-异丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(427μL，2.25mmol)。将混合物温热至室温并再搅拌5小时。然后通过添加水将反应混合物淬灭，用1N HCl酸化至pH5-6，并且用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且浓缩，以提供3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(679mg，定量产率)。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。C₁₆H₂₄BrFNO₄的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺m/z＝324.2；实测值324.1。

步骤8. 5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

在配备有磁力搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，将5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.649g，2.56mmol)和(3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(970mg，2.56mmol)溶于1,4-二噁烷(8.0mL)和水(2.0mL)中。向此混合物中添加氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)(Pd XPhos G2)(400mg，0.51mmol)和磷酸三钾(1.6g，7.67mmol)。将反应混合物脱气(通过将氮气鼓泡通过它)，密封并加热至75℃持续1小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化(300mg，25％)。C₂₅H₃₂FN₄O₄的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝471.2；实测值471.2。

步骤9. 5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

在带有搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，将5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.30g，0.638mmol)和碳酸钾(0.441g，3.19mmol)溶于1,4-二噁烷(5mL)和水(5mL)中。将反应混合物加热至80℃持续2小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将粗中间体溶于DMF(10mL)中，并且添加N-碘代琥珀酰亚胺(0.15g，0.7mmol)，并且将反应混合物加热至60℃持续1小时。将三乙胺(0.15ml，1mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.168ml，0.72mmol)添加到反应混合物中，将其在室温下再搅拌1h。然后将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化。C₂₅H₃₁FIN₄O₄的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝597.1；实测值597.1。

步骤10. 5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.503mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.082g，0.101mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(0.103g，0.654mmol)和磷酸钾(320mg，1.51mmol)置于烧瓶中，并且将烧瓶抽空并用氮气回填三次。添加二噁烷(5ml)和脱气水(0.5ml)，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。冷却至室温后，添加水，并且将混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化。C₃₀H₃₄ClFN₅O₄的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝582.2；实测值582.2。

步骤11. 1-(5-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇

将吡咯烷-3-醇(8.98mg，0.103mmol)添加到5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.020g，0.034mmol)在2-甲氧基乙-1-醇(0.5mL)中的溶液中。在120℃下搅拌过夜后，将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₄H₂₆FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝433.2；实测值：433.2。

实施例114. 1-(3-氟-4-(3-(6-(3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例113中描述的程序，使用3-甲氧基哌啶代替吡咯烷-3-醇作为起始材料制备此化合物。C₂₆H₃₀FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝461.2；实测值：461.2。

实施例115. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

步骤1. 3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.3g，0.6mmol，实施例34，步骤5)、三苯基膦氯化钯(50mg，0.07mmol)和2-溴-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.6g，1.34mmol)置于烧瓶中，并且将烧瓶抽空并回填用氮气三次。然后添加DMF(4ml)，并且将反应混合物在110℃下搅拌5h。冷却至室温后，添加水，将混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂。将粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化。C₂₄H₂₇BrFN₄O₂Si的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝529.1；实测值529.1。

步骤2. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

将3-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(50mg，0.09mmol)、(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸(20mg，0.14mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(Pd XPhos G2)(5mg，0.006mmol)和磷酸钾(40mg，0.18mmol)置于烧瓶中，并且将烧瓶抽空并用氮气回填三次。添加二噁烷(1mL)和脱气水(0.1mL)，并且将反应混合物在90℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化。C₃₀H₃₇FN₅O₂Si的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝546.3；实测值546.2。

步骤3. 5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

将Pd/C(20mg，5wt％)添加到5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(16mg，0.03mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中。在氢气下在室温下搅拌2h后，将催化剂滤出。在真空中蒸发滤液的溶剂。然后将1M HCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)添加到得到的粗产物中，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并且将反应混合物在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₄H₂₅FN₅O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝418.2；实测值：418.2。

实施例116. 3-(4-溴苯乙烯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

将5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(50mg，0.1mmol)、1-溴-4-乙烯基苯(55mg，0.3mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(Pd XPhos G2)(5mg，0.006mmol)和磷酸钾(20mg，0.1mmol)置于小瓶中，并且将小瓶抽空并用氮气回填三次。然后添加二噁烷(1mL)和脱气水(0.1mL)，并且将反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将所得混合物用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂。然后将1M HCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并且将反应混合物在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridgeC18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₁H₁₆BrFN₃O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝424.1；实测值：424.1。

实施例117. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(6-吗啉代吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

步骤1. 4-(3-(6-氯吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例115(步骤1)中描述的程序，使用3-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸并且使用2-氯-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替2-溴-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶作为起始材料制备此化合物。C₃₁H₄₀ClFN₅O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝612.2；实测值：612.2。

步骤2. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(6-吗啉代吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

将(4-(3-(6-氯吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.016mmol)、吗啉(14mg，0.163mmol)、碳酸铯(5.3mg，0.016mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G2，5mg，6.3μmol)置于小瓶中，并且将小瓶抽空并用氮气回填三次。添加二噁烷(2mL)，并且将反应混合物在100℃下搅拌过夜。冷却下来至室温后，将固体滤出，并且在真空中蒸发滤液的溶剂。然后将1M HCl水溶液(1mL)和4M HCl二噁烷溶液(1mL)添加到粗残余物中，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。添加甲醇(1mL)，并且将反应混合物在80℃下进一步搅拌30min。然后将反应混合物用乙腈稀释，并且用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化。C₂₄H₂₆FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝433.2；实测值：433.3。

实施例118.N-乙基-6-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺

根据实施例117中描述的程序，使用N-甲基乙胺代替吗啉作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₆FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝405.2；实测值：405.3。

实施例119. 1-(3-氟-4-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺

步骤1. 3-氟-5-(三氟甲基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(20.0g，104mmol)在MeOH(500ml)中的溶液中添加甲胺溶液(104ml，208mmol，2M在THF中)，并且将反应在室温下搅拌1小时。此后，添加硼氢化钠(7.88g，208mmol)，并且将反应混合物再搅拌30min。将反应混合物浓缩至干，并且添加300mL DCM。添加碳酸氢钠水溶液，并且将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤，并且浓缩至干。向所得残余物的DCM(521ml)溶液中添加三乙胺(14.5ml，104mmol)和二碳酸二叔丁酯(22.7g，104mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将溶液浓缩至干，并且将残余物通过硅胶色谱(使用在己烷中的0-70％乙酸乙酯)纯化，以提供呈无色油状物的所需产物(15.1g，47.0％)。C₁₀H₁₀F₄NO₂的LC-MS计算值(M+H-C₄H₈)⁺:252.1；实测值252.2。

步骤2. 5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

在-78℃下向(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，7.5mmol)在THF(33.3ml)中的溶液中滴加正丁基锂(8.98ml，22.5mmol)，并且将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.57g，29.9mmol)，并且允许将混合物经1小时温热至室温。将所得溶液用水淬灭，中和至pH＝6，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩至干。向所得残余物在二噁烷(33.3ml)和水(8.32ml)中的溶液中添加磷酸钾(1.30g，7.48mmol)和5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.94mmol)。将混合物用N₂脱气，添加氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(0.118g，0.150mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱(使用在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，以提供呈微黄色油状物的所需产物。C₂₅H₂₉F₄N₄O₄的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝525.2；实测值525.2。

步骤3. 5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

向5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.30g，0.572mmol)在二噁烷(5ml)和水(5ml)中的溶液中添加碳酸钾(0.395g，2.86mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用DCM稀释，并且用水、碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，然后浓缩至干。

将NIS(0.143g，0.636mmol)添加到得到的残余物在DMF(6ml)中的溶液中。在70℃下搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温，并且添加三乙胺(0.089ml，0.636mmol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(0.148ml，0.636mmol)。在室温下再搅拌2h后，添加水。将混合物用EtOAc萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂。将粗产物通过BiotageIsolera^TM纯化。C₂₅H₂₈F₄IN₄O₄的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝651.1；实测值651.1。

步骤4. 1-(3-氟-4-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(38.4mg，0.059mmol)、1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(18mg，0.059mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，7.0mg，8.90μmol)和碳酸铯(59.7mg，0.183mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。然后经由注射器添加1,4-二噁烷(2.00ml)，然后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至60℃持续16h。将反应混合物浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₂₅H₂₆F₄N₇的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝500.2；实测值：500.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.17(d,J＝1.2Hz,1H),9.05(br,1H),8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.24(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),4.50(d,J＝13.0Hz,2H),4.35(t,J＝5.6Hz,2H),3.54(d,J＝11.8Hz,2H),3.27–3.15(m,2H),3.12(s,2H),2.87(s,3H),2.66(t,J＝5.2Hz,3H)ppm。

实施例120. 1-(4-(3-(6-环丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例119中描述的程序，使用2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶代替1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₀F₄N₅的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝442.2；实测值：442.2。

实施例121. 1-(3-氟-4-(3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例119中描述的程序，使用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉代替1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₃F₄N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝487.2；实测值：487.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.16(d,J＝1.2Hz,1H),8.98(br,1H),8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.24–8.15(m,2H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝9.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,1H),4.35(t,J＝5.8Hz,2H),3.77–3.69(m,4H),3.58–3.50(m,4H),2.66(t,J＝5.3Hz,3H)ppm。

实施例122. 1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

步骤1.(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇

向3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(4.0g，14.92mmol)在四氢呋喃(149ml)中的溶液中添加硼氢化钠(0.677g，17.91mmol)。2h后，将反应用饱和碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤2. 1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例86(步骤2-4)中描述的程序，使用(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇代替(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇作为起始材料制备此化合物。C₁₈H₁₇F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝355.2；实测值：355.2。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.16(d,J＝1.2Hz,1H),9.09(br,1H),8.49(s,1H),8.24(s,1H),8.07(d,J＝0.6Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),4.27(t,J＝5.5Hz,2H),3.93(s,3H),2.64(t,J＝5.1Hz,3H)ppm。

实施例123.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺

根据实施例86(步骤2-4)和实施例122中描述的程序，使用丙-2-胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₂₁F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝383.2；实测值：383.3。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.17(d,J＝1.2Hz,1H),9.02(br,1H),8.48(s,1H),8.23(s,1H),8.07(d,J＝0.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),4.38–4.19(m,2H),3.93(s,3H),3.37(dt,J＝12.3,6.0Hz,1H),1.33(d,J＝6.5Hz,6H)ppm。

实施例124.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)吡啶-2-胺

根据实施例86(步骤2-4)和实施例122中描述的程序，使用吡啶-2-胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₁₈F₂N₇的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝418.2；实测值：418.2。

实施例125.N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺

根据实施例86(步骤2-4)和实施例122中描述的程序，使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₁₉F₂N₈的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝421.2；实测值：421.2。

实施例126. 2-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基)乙醇

根据实施例86(步骤2-4)和实施例122中描述的程序，使用2-氨基乙醇代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₁₉F₂N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝385.2；实测值：385.2。

实施例127. 1-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

步骤1.(2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇

根据实施例122(步骤1)中描述的程序，使用2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛代替3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛制备此化合物。

步骤2. 1-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例86(步骤2-4)中描述的程序，使用(2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇代替(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇作为起始材料制备此化合物。C₁₈H₁₇F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝355.2；实测值：355.1。

实施例128.N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺

根据实施例86(步骤2-4)和实施例127中描述的程序，使用丙-2-胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₂₁F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝383.2；实测值：383.2。

实施例129.N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)环丙胺

根据实施例86(步骤2-4)和实施例127中描述的程序，使用环丙胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₁₉F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝381.2；实测值：381.2。

实施例130. 5-(2,6-二氟-3-((3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例86(步骤2-4)和实施例127中描述的程序，使用3-甲氧基哌啶代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₅F₂N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝439.2；实测值：439.2。

实施例131. 1-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例119中描述的程序，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₁₇F₄N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝405.2；实测值：405.2。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ9.22–9.03(m,2H),8.46(s,1H),8.21–8.14(m,1H),8.04(d,J＝0.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),4.36(t,J＝5.5Hz,2H),3.92(s,3H),2.66(t,J＝5.0Hz,3H)ppm。

实施例132. 1-(3-氟-4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例119中描述的程序，使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸代替1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪作为起始材料制备此化合物。C₂₆H₂₇F₄N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝499.2；实测值：499.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.20(br,1H),9.16(s,1H),8.14(s,1H),8.02–7.91(m,3H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),4.36(s,2H),4.01–3.87(m,2H),3.66–3.45(m,2H),3.28–3.14(m,2H),3.12–2.98(m,2H),2.88(s,3H),2.66(s,3H)ppm。

实施例133. 1-(4-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(300.0mg，0.503mmol，实施例113，步骤9)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(106mg，0.754mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，40mg，50μmol)和磷酸钾(213mg，1.006mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。然后经由注射器添加1,4-二噁烷(5.00ml)，然后添加水(500.0μl)。将反应混合物加热至80℃持续2h。将反应混合物浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₂₀H₂₂FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝365.2；实测值：365.3。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.17(s,1H),8.99(br,1H),8.53(s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J＝0.6Hz,1H),7.38–7.17(m,2H),4.28–4.08(m,4H),2.63(t,J＝5.3Hz,3H),2.18(s,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H)ppm。

实施例134. 1-(4-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例133中描述的程序，使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₂FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝377.2；实测值：377.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.17(s,1H),9.02(br,1H),8.54(s,1H),8.18(s,1H),8.05(s,1H),7.36–7.14(m,2H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.80(tt,J＝7.5,3.8Hz,1H),2.63(t,J＝5.2Hz,3H),2.18(s,3H),1.19–1.12(m,2H),1.06–0.94(m,2H)ppm。

实施例135. 2-(4-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈

根据实施例133中描述的程序，使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈代替(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₁FN₇的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝438.2；实测值：438.1。

实施例136. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例133中描述的程序，使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₆FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝421.2；实测值：421.2。

实施例137. 1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基环丙胺

根据实施例95中描述的程序，使用1-(3,5-二氟苯基)环丙胺代替3-(3,5-二氟苯基)环丁-1-胺并且使用甲醛代替丙-2-酮作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₁₉F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝381.2；实测值：381.2。

实施例138. 1-(4-氟-2-甲氧基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

步骤1.叔丁基(4-氟-2-甲氧基苄氧基)二甲基硅烷

向(4-氟-2-甲氧基苯基)甲醇(1.21g，7.75mmol)在DCM(38.7ml)中的溶液中添加咪唑(0.791g，11.62mmol)和TBS-Cl(9.30ml，9.30mmol)。在室温下1h后，将反应用水淬灭，并且分离各层。将水层用DCM萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过Biotage Isolera^TM(快速纯化***，用比例从0至20％的乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供呈棕色固体的所需产物。C₁₄H₂₄FO₂Si的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:271.2，实测值271.2。

步骤2. 1-(4-氟-2-甲氧基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺。

根据实施例96中描述的程序，使用叔丁基(4-氟-2-甲氧基苄氧基)二甲基硅烷代替2-(3,5-二氟苯基)乙醇作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₂₀FN₆O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:367.2，实测值367.2。

实施例139.N-(4-氟-2-甲氧基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺

用乙胺代替甲胺，使用类似于实施例138的那些程序的程序制备此化合物。C₂₀H₂₂FN₆O的LCMS计算值[M+H]⁺m/z:381.1；实测值：381.2。

实施例140.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

步骤1.N-(5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

向4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(528mg，2.395mmol)在DCM(8ml)中的悬浮液中添加DMF(12.36μl，0.160mmol)和草酰氯(419μl，4.79mmol)，并且搅拌反应混合物直至细白色悬浮液取代原始的橙色悬浮液(约2h)。然后将混合物浓缩并在真空下干燥以除去过量的草酰氯。添加THF(8ml)，然后添加胡宁氏碱(hunig's base)(837μl，4.79mmol)。搅拌5min后，一次性添加作为固体的3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.597mmol)，并且将反应混合物加热至85℃持续3h。冷却至室温后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过Biotage Isolera^TM(快速纯化***，用比例从0至10％的甲醇/二氯甲烷)纯化，以提供呈棕色固体的所需产物(342mg，46％)。C₁₈H₂₀BrN₆O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:415.2/417.2，实测值415.2/417.2。

步骤2. 3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯。

向3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(2.5g，9.33mmol)在DCE(46.6ml)中的溶液中添加丙-2-胺(1.621ml，18.65mmol)和乙酸(1.602ml，28.0mmol)。在室温下搅拌30min后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.95g，18.65mmol)，并且将反应物在室温下再搅拌1h。然后将反应混合物浓缩并再溶于DCM(37mL)中，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。将三乙胺(2.60ml，18.65mmol)和boc-酸酐(3.25ml，13.99mmol)添加到滤液中，并且将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤3. 5-(4-((叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

向5-溴-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(239mg，0.464mmol)、(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(763mg，1.855mmol)、XPhos Pd G2(36.5mg，0.046mmol)和磷酸钾(246mg，1.159mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(2ml)和水(500μl)，并且将反应烧瓶抽空，用氮气回填，然后在80℃下搅拌1h。然后将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过Biotage Isolera^TM(快速纯化***，用比例从2％至10％的甲醇/二氯甲烷)纯化，以提供呈棕色固体的所需产物。C₃₈H₄₈F₂N₇O₅的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:720.3，实测值720.3。

步骤4.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

将5-(4-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(253mg，0.351mmol)在DCM(900μl)和TFA(900μl)中的溶液在室温下搅拌30min，然后浓缩并在prep-LCMS(XBridgeC18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上直接纯化，以提供所需产物。C₂₈H₃₂F₂N₇O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:520.2，实测值520.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ13.57(s,1H),10.94(s,1H),10.10(s,1H),9.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.94(s,2H),8.03(d,J＝9.0Hz,2H),7.97(s,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝9.1Hz,2H),4.32–4.23(m,2H),4.08(d,J＝11.4Hz,2H),3.54(s,2H),3.37(dt,J＝12.2,5.9Hz,1H),3.12(m,2H),2.88(s,3H),1.32(s,3H),1.30(s,3H)。

实施例141.N-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

步骤1. 5-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

向5-溴-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(319mg，0.619mmol，实施例140，步骤1)、(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(585mg，2.166mmol，实施例122，步骤1)、XPhos Pd G2(48.7mg，0.062mmol)和磷酸三钾(263mg，1.238mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(5ml)和水(1ml)，并且将反应烧瓶抽空并用氮气回填。将反应混合物在80℃下搅拌1h。然后将混合物冷却至室温，用DCM稀释并通过硅藻土塞过滤。将滤液浓缩并再溶于DCM(4mL)中。添加二氧化锰(538mg，6.19mmol)，并且将反应混合物加热至60℃过夜。然后将混合物通过硅藻土塞过滤，并且将固体用大量DCM洗涤。将滤液浓缩，并且将残余物通过Biotage Isolera^TM(快速纯化***，用比例从20％至100％的乙酸乙酯/己烷，然后是比例从0至10％的甲醇/二氯甲烷)纯化，以提供呈棕色固体的所需产物。C₃₀H₃₁F₂N₆O₄的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:577.2，实测值577.2。

步骤2.N-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

向5-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(53mg，0.092mmol)和吡咯烷(13.07mg，0.184mmol)在DCE(919μl)中的溶液中添加乙酸(15.79μl，0.276mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(48.7mg，0.230mmol)。在室温下搅拌2h后，将混合物用饱和碳酸氢钠淬灭并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于1:1的TFA/DCM混合物(1mL)中并在室温下搅拌30min，然后用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上直接纯化，以提供所需产物。C₂₉H₃₂F₂N₇O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:532.2，实测值532.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ13.59(s,1H),10.95(s,1H),10.32(s,1H),10.17(s,1H),9.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,2H),7.98(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝9.1Hz,2H),4.45(d,J＝4.3Hz,2H),4.08(d,J＝10.6Hz,2H),3.54(s,2H),3.48(s,2H),3.14(s,4H),2.88(s,3H),2.07(s,2H),1.90(d,J＝5.8Hz,2H)。

实施例142.N-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

用盐酸氮杂环丁烷代替吡咯烷，使用类似于实施例141的那些程序的程序制备此化合物。C₂₈H₃₀F₂N₇O的LCMS计算值[M+H]⁺m/z:518.2；实测值：518.2。

实施例143.N-(5-(2,6-二氟-4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

用4-甲氧基氮杂环丁烷代替吡咯烷，使用类似于实施例141的那些程序的程序制备此化合物。C₂₉H₃₂F₂N₇O₂的LCMS计算值[M+H]⁺m/z:548.2；实测值：548.2。

实施例144.N-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

步骤1. 3,5-二氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。

向3,5-二氟苯甲醛(5.0g，35.2mmol)在MeOH(176ml)中的溶液中添加甲胺(21.11ml，42.2mmol，2M THF溶液)，并且将反应混合物搅拌30min，然后添加硼氢化钠(1.730g，45.7mmol)。继续搅拌直至鼓泡平息(约15min)。然后将混合物浓缩，再溶于DCM中并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并过滤。添加三乙胺(7.36ml，52.8mmol)和boc-酸酐(9.80ml，42.2mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过Biotage Isolera^TM(快速纯化***，用比例从0至40％的乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供呈固体的所需产物(9.0g，99％)。C₁₃H₁₈F₂NO₂的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:258.2，实测值258.2。

步骤2. 3-氨基-5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

在-78℃下，向(3,5-二氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1849mg，7.18mmol)在THF(16ml)中的溶液中滴加n-BuLi(5.75ml，14.37mmol，2.5M在己烷中)。将反应混合物在-78℃下搅拌45min，并且滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.204ml，10.78mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后温热至室温。然后将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。向残余物中添加1,4-二噁烷(10ml)，然后添加3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(750mg，2.395mmol，实施例1，步骤3)、磷酸钾(1271mg，5.99mmol)和XPhos Pd G2(188mg，0.239mmol)的固体混合物。添加水(2.0ml)，并且将反应烧瓶抽空，用氮气回填。将混合物在80℃下搅拌1h。冷却后，将混合物用水和乙酸乙酯稀释，并且分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过Biotage Isolera^TM(快速纯化***，用比例从0至100％的乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供呈固体的所需产物(280mg，24％)。C₂₄H₃₀F₂N₅O₄的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:490.2，实测值490.2。

步骤3.N-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(19.36mg，0.154mmol)在DCM(0.5ml)中的悬浮液中添加DMF(0.396μl，5.12μmol)和草酰氯(0.013ml，0.154mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加3-氨基-5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.051mmol)和胡宁氏碱(0.045ml，0.256mmol)在THF(0.500ml)中的溶液。将反应混合物加热至80℃持续3h。然后将混合物冷却下来并浓缩。将残余物溶于1:1的TFA/DCM混合物中。将所得混合物在室温下搅拌30min，用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridgeC18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上直接纯化，以提供所需产物。C₁₉H₁₈F₂N₇O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:398.2，实测值398.2。

实施例145.N-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

用3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸代替1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，使用类似于实施例144的那些程序的程序制备此化合物。反应在90℃下进行。C₂₆H₂₈F₂N₇O的LCMS计算值[M+H]⁺m/z:492.2；实测值：492.2。

实施例146.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺

步骤1. 3-氨基-5-(4-((叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

用异丙胺代替甲胺，使用类似于实施例144步骤1-2的那些程序的程序制备此化合物。C₂₆H₃₄F₂N₅O₄的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:518.2，实测值518.2。步骤2.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺

向3-氨基-5-(4-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.048mmol)和胡宁氏碱(42.2μl，0.242mmol)在THF(966μl)中的溶液中添加3-甲氧基苯甲酰氯(24.72mg，0.145mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2h，然后浓缩。将残余物溶于1:1的TFA/DCM混合物中。将所得溶液在室温下搅拌1h，用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C₂₄H₂₄F₂N₅O₂的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:452.2，实测值452.2。

实施例147. 4-(4-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯

步骤1. 4-(4-(苄氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸

向4-溴苯甲酸甲酯(1.0g，4.65mmol)、哌嗪-1-甲酸苄酯(1.348ml，6.98mmol)、Ruphos Pd G2(0.181g，0.233mmol)和碳酸铯(4.55g，13.95mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(15ml)，并且将反应烧瓶抽空，用氮气回填。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。然后将混合物用水和乙酸乙酯稀释，并且分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过Biotage Isolera^TM(快速纯化***，用比例从0至100％的乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供所需产物。

将得到的产物溶于1:1的THF/水混合物(20mL)中，并且添加氢氧化锂(0.334g，13.95mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并用1N HCl和盐水洗涤，然后将有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗固体不经进一步纯化而用于下一步骤。C₁₉H₂₁N₂O₄的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:341.2，实测值341.2。

步骤2. 5-(4-((叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸(165mg，0.484mmol)在DCM(968μl)中的溶液中添加DMF(1.5μl，0.019mmol)和草酰氯(85μl，0.968mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后浓缩。添加甲苯，并且将所得混合物浓缩。将所得泡沫在高真空下干燥2h。然后将所得固体溶于THF(968μl)中，并且添加胡宁氏碱(169μl，0.968mmol)。添加3-氨基-5-(4-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.194mmol，实施例122，步骤1)在THF中的溶液，并且将所得混合物在85℃下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过BiotageIsolera^TM(快速纯化***，用比例从0至100％的乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供呈固体的所需产物。

将得到的固体溶于甲醇(2mL)中，并且添加钯碳(41.2mg，0.039mmol)。将反应烧瓶抽空并用来自气球的氢气气体回填。在室温下搅拌1h后，将混合物通过硅藻土塞过滤，并且将滤液浓缩。将粗产物(71mg，52％)不经进一步纯化而用于下一步骤。C₃₇H₄₆F₂N₇O₅的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:706.3，实测值706.3。

步骤3. 4-(4-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯。

向5-(4-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(14mg，0.020mmol)和胡宁氏碱(17.32μl，0.099mmol)在DCM(400μl)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(4.61μl，0.060mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，添加TFA，并且再继续搅拌30min。然后将混合物用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C₂₉H₃₂F₂N₇O₃的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:564.2，实测值564.2。

实施例148. 4-(4-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基氨基甲酰基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯

在步骤1中用4-溴-2-氟苯甲酸甲酯代替4-溴苯甲酸甲酯，以与实施例147类似的方式制备此化合物。C₂₉H₃₁F₃N₇O₃的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:582.2，实测值582.2。

实施例149.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

步骤1. 5-(4-((叔丁氧基羰基(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

用4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯代替4-溴苯甲酸甲酯，使用实施例147步骤1-2中概述的程序制备此化合物。C₃₈H₄₈F₂N₇O₆的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:736.3，实测值736.3。

步骤2.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

向5-(4-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-(2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(17mg，0.023mmol)、多聚甲醛(10.51μl，0.116mmol)和乙酸(3.97μl，0.069mmol)的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.69mg，0.069mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加TFA(0.5mL)，并且在室温下继续搅拌30min。将混合物用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C₂₉H₃₄F₂N₇O₂的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:550.2，实测值550.2。

实施例150.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

在步骤1中用3-溴-2-氟苯甲酸甲酯代替4-溴苯甲酸甲酯，以与实施例149类似的方式制备此化合物。C₂₈H₃₁F₃N₇O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:538.2，实测值538.2。

实施例151.N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

在步骤1中用3-溴-4-氟苯甲酸甲酯代替4-溴苯甲酸甲酯，以与实施例149类似的方式制备此化合物。C₂₈H₃₁F₃N₇O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:538.2，实测值538.2。

实施例152.N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

向5-溴-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.039mmol，实施例140，步骤1)、(2-氟-6-甲基苯基)硼酸(9mg，0.058mmol)、XPhos Pd G2(3.05mg，3.88μmol)和磷酸钾(16.47mg，0.078mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(323μl)和水(64μl)。将反应烧瓶抽空并用氮气回填。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温并用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于1:1的DCM/TFA混合物中。将所得混合物在室温下搅拌30min，用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C₂₅H₂₆FN₆O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:445.2，实测值445.2。¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.50(s,1H),10.89(s,1H),9.87(s,1H),9.12(d,J＝1.1Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,2H),7.81(s,1H),7.36(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.15(dd,J＝24.4,8.3Hz,2H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),4.08(d,J＝12.6Hz,2H),3.54(d,J＝11.1Hz,2H),3.12(dt,J＝24.9,10.5Hz,4H),2.87(s,3H),2.15(s,3H)。

实施例153.N-(5-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

用(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(2-氟-6-甲基苯基)硼酸，以与实施例152类似的方式制备此化合物。C₂₅H₂₃F₄N₆O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:499.2，实测值499.2。

实施例154.N-(5-(4-((乙基氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

步骤1.乙基(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯

用3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛代替3,5-二氟苯甲醛并且用乙胺代替甲胺，以与实施例144(步骤1-2)类似的方式制备此化合物。C₂₁H₃₁BF₄NO₄的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:448.2，实测值448.2。

步骤2.N-(5-(4-((乙基氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

用乙基(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氟-6-甲基苯基)硼酸，以与实施例152类似的方式制备此化合物。C₂₈H₃₀F₄N₇O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:556.2，实测值556.2。

实施例155. 5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

步骤1. 5-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯

将5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.157g，7.71mmol，实施例42，步骤2)溶于DMF(11.56ml)和乙醇(7.71ml)中。添加三乙胺(3.22ml，23.12mmol)，然后添加dppf-PdCl₂(0.629g，0.771mmol)。将反应烧瓶抽空并用来自气球的CO气体回填。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过BiotageIsolera^TM(快速纯化***，用比例从0至75％的乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供所需产物。C₁₅H₂₃ClN₃O₃Si的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:356.2，实测值356.2。

步骤2. 5-氯-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

向5-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(82mg，0.230mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(88mg，0.461mmol)在THF(1152μl)中的混合物中添加叔丁醇钾(922μl，0.922mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过Biotage Isolera^TM(快速纯化***，用比例从2％至10％的甲醇/二氯甲烷)纯化，以提供所需产物。C₂₄H₃₄ClN₆O₂Si的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:501.2，实测值501.2。

步骤3. 5-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

向5-氯-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(250mg，0.499mmol)、(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(202mg，0.748mmol)、Xphos Pd G2(39.3mg，0.050mmol)和磷酸钾(212mg，0.998mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(2079μl)和水(416μl)，并且将反应烧瓶抽空并用氮气回填。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于DCM(4mL)中，并且添加二氧化锰(434mg，4.99mmol)。将反应混合物加热至60℃持续1h，然后通过硅藻土塞过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过Biotage Isolera^TM(快速纯化***，用比例从2％至10％的甲醇/二氯甲烷)纯化，以提供所需产物。C₃₁H₃₇F₂N₆O₃Si的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:607.2，实测值607.2。

步骤4. 5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

向5-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.082mmol)和丙-2-胺(13.49μl，0.165mmol)在甲苯(824μl)中的溶液中添加乙酸(14μl，0.247mmol)，并且将混合物加热至80℃。1h，将其冷却至室温，并且添加甲醇(1mL)。然后在室温下添加硼氢化钠(6.24mg，0.165mmol)。5min后，添加4N HCl二噁烷溶液(1mL)，并且将反应混合物加热至80℃持续1h。然后将混合物冷却至室温，用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C₂₈H₃₂F₂N₇O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:520.2，实测值520.2。

实施例156.N-(5-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

步骤1. 5-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

向5-溴-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.388mmol，实施例140，步骤1)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(198mg，0.776mmol，实施例63，步骤1)、XPhos Pd G2(28.0mg，0.039mmol)和磷酸钾(206mg，0.970mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(3234μl)和水(647μl)，并且将反应烧瓶抽空，用氮气回填。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，用DCM稀释并通过硅藻土塞过滤。将滤液浓缩并不经进一步纯化而用于下一步骤。C₂₉H₃₂F₂N₇O₃的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:564.2，实测值564.2。

步骤2.N-(5-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

在0℃下，向5-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(21mg，0.037mmol)和胡宁氏碱(19.52μl，0.112mmol)在DCM(745μl)中的溶液中添加2-氯乙酰氯(4.45μl，0.056mmol)，并且将反应混合物温热至室温并搅拌1h。然后将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。

将残余物溶于DMF(745μl)中，并且添加吡咯烷(15.41μl，0.186mmol)。将混合物在50℃下搅拌1h，然后冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于1:1的DCM:TFA混合物中并在室温下搅拌1h。将混合物用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C₃₀H₃₃F₂N₈O₂的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:575.2，实测值575.2。

实施例157. 2-氨基-N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

步骤1. 3-氨基-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

向3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.79g，5.72mmol)、(2-氟-6-甲基苯基)硼酸(1.320g，8.57mmol)、XPhos Pd G2(0.225g，0.286mmol)和磷酸钾(2.427g，11.43mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(15.24ml)和水(3.81ml)，并且将反应烧瓶抽空并用氮气回填。将反应混合物在80℃下搅拌1h。然后将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并且分离各层。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过Biotage Isolera^TM(快速纯化***，用比例从0至100％的乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供呈棕色粉末的所需产物(1.7g，87％)。C₁₈H₂₀FN₄O₂的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:343.2，实测值343.2。

步骤2. 3-(4-氟-2-硝基苯甲酰胺基)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

向4-氟-2-硝基苯甲酸(595mg，3.21mmol)在DCM(7mL)中的悬浮液中添加DMF(11.31μl，0.146mmol)和草酰氯(281μl，3.21mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌直至均匀(约1h)。向混合物中添加3-氨基-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.460mmol)和宁氏碱(765μl，4.38mmol)在THF(7mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。添加1-甲基哌嗪(488μl，4.38mmol)，并且将反应混合物在室温下再搅拌1h。将混合物通过硅藻土塞过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过Biotage Isolera^TM(快速纯化***，用比例从0至100％的乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供呈淡黄色固体的所需产物(524mg，70％)。C₂₅H₂₂F₂N₅O₅的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:510.2，实测值510.2。

步骤3. 2-氨基-N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

向3-(4-氟-2-硝基苯甲酰胺基)-5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(524mg，1.029mmol)和胡宁氏碱(539μl，3.09mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(229μl，2.057mmol)，并且将反应混合物加热至90℃持续3h。将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以提供所需产物。将粗产物溶于甲醇(10mL)中，并且添加钯碳(386mg，0.363mmol)。将反应烧瓶抽空并用来自气球的氢气气体回填。将反应混合物在55℃下搅拌1h。将混合物通过硅藻土塞过滤，并且将滤液在prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C₂₅H₂₇FN₇O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:460.2，实测值460.2。

实施例158.N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(2-羟基丙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

向2-氨基-N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(15mg，0.033mmol，实施例157)、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(42.9mg，0.163mmol)和TFA(12.57μl，0.163mmol)在DCE(653μl)中的溶液中添加2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(18.4mg，0.098mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min，用TFA(0.5mL)淬灭，并且允许搅拌过夜。将反应混合物用甲醇稀释并在prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)上纯化，以提供所需产物。C₂₈H₃₃FN₇O₂的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:518.2，实测值518.2。

实施例159.N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

用1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛代替2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛，以与实施例158类似的方式制备此化合物。C₃₀H₃₃FN₉O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:554.2，实测值554.2。

实施例160. 2-(3-氰基环戊基氨基)-N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

用3-氧代环戊烷-1-甲腈代替2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛，以与实施例158类似的方式制备此化合物。C₃₁H₃₄FN₈O的LC-MS计算值[M+H]⁺m/z:553.2，实测值553.2。

实施例161. 2-(4-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈

步骤1. 5-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例119步骤1-3中描述的程序，使用3,5-二氟苯甲醛代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₈F₂IN₄O₄的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝601.1；实测值：601.0。

步骤2. 2-(4-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈

将5-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2,6-二氟苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.033mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(29.5mg，0.100mmol)、与二氯甲烷络合的(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(1:1)(2.72mg，3.33μmol)和碳酸钾(13.81mg，0.100mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的混合物在70℃下搅拌2h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。然后将粗混合物溶于DCM(2.0mL)中，并且在室温下滴加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物溶于MeOH(3.5mL)和10％水性NH₄OH(1.5mL)中。将混合物用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₂₄H₁₈F₂N₇的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝442.2；实测值：442.2。

实施例162. 1-(4-(3-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例161步骤7中描述的程序，使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₂₀F₂N₇的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝396.2；实测值396.2。

实施例163. 1-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例161步骤7中描述的程序，使用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₆F₂N₇的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝450.2；实测值450.2。

实施例164. 2-(4-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇

根据实施例161步骤7中描述的程序，使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₁₉F₂N₆O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝385.2；实测值385.2。

实施例165. 1-(3,5-二氟-4-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例161步骤7中描述的程序，使用(4-甲氧基苯基)硼酸代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₁₉F₂N₄O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝381.2；实测值381.1。

实施例166. 1-(5-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇

步骤1. 3,5-二氟-4-(3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，向(3,5-二氟-4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.80g，7.60mmol，实施例161，步骤5)在THF(38mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.99mL，11.4mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.42mL，7.98mmol)。搅拌18h后，将混合物用水(60mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发分离的有机层的溶剂，以给出粗产物。将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化，以给出所需产物。C₂₅H₃₄F₂IN₄O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝631.1；实测值：631.2。

步骤2. 4-(3-(6-氯吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将(3,5-二氟-4-(3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(176mg，0.279mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(48.3mg，0.307mmol)、与二氯甲烷络合的(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(1:1)(22.80mg，0.028mmol)和碳酸钾(77mg，0.558mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)中的混合物在70℃下搅拌2h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化，以给出所需产物。C₃₀H₃₇ClF₂N₅O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝616.2；实测值：616.3。

步骤3. 1-(5-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇

将(4-(3-(6-氯吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.024mmol)、哌啶-4-醇(4.92mg，0.049mmol)、RuPhos Pd G3(2.0mg，2.43μmol)和碳酸铯(23.8mg，0.073mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物在90℃下搅拌3h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物溶于DCM(2.0mL)中，并且在室温下滴加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物溶于MeOH(3.5mL)和10％水性NH₄OH(1.5mL)中。将所得混合物用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₂₄H₂₅F₂N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝451.2；实测值：451.2。

实施例167. 1-(3,5-二氟-4-(3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

步骤1. 4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将(3,5-二氟-4-(3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(874mg，1.39mmol，实施例166，步骤1)、5-氯-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(614mg，1.53mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(160mg，0.139mmol)和CuI(52.8mg，0.277mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化，以给出所需产物。C₃₀H₃₇ClF₂N₅O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝616.2；实测值：616.1。

步骤2. 1-(3,5-二氟-4-(3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

将(4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.036mmol)、3-氟吡咯烷(6.36mg，0.071mmol)、RuPhos Pd G3(2.98mg，3.57μmol)和碳酸铯(34.9mg，0.107mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物在90℃下搅拌3h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。然后将粗混合物溶于DCM(2.0mL)中，并且在室温下滴加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物溶于MeOH(3.5mL)和10％水性NH₄OH(1.5mL)中。将混合物用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₂₃H₂₂F₃N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝439.2；实测值：439.2。

实施例168. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

将(4-溴-3-氟-5-甲基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.181mmol，实施例113，步骤1-6)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(68.8mg，0.271mmol)、乙酸钾(53.2mg，0.542mmol)和与二氯甲烷络合的(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(1:1)(29.5mg，0.036mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在110℃下搅拌24h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将此粗材料5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(21.8mg，0.060mmol，中间体2)、XPhos Pd G2(4.42mg，6.00μmol)和碳酸铯(58.6mg，0.180mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在70℃下搅拌18h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。然后将粗混合物溶于DCM(2.0mL)中，并且在室温下滴加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物溶于MeOH(3.5mL)和10％水性NH₄OH(1.5mL)中。将混合物用prep-LCMS(XBridgeC18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₁₉H₂₀FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝351.2；实测值：351.1。¹H NMR(TFA盐,600MHz,(CD₃)₂SO)δ9.16(d,J＝1.3Hz,1H),9.01(br s,2H),8.49(d,J＝0.8Hz,1H),8.10(t,J＝1.1Hz,1H),8.05(d,J＝0.8Hz,1H),7.34–7.27(m,2H),4.19(t,J＝5.7Hz,2H),3.91(s,3H),2.62(t,J＝5.2Hz,3H),2.17(s,3H)。

实施例169. 4-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

步骤1. 4-(5-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

将5-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(215mg，0.525mmol，实施例42，步骤2)、(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(94mg，0.525mmol)、与二氯甲烷络合的(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(1:1)(42.9mg，0.052mmol)和碳酸钾(145mg，1.05mmol)在二噁烷(3.0mL)和水(0.5mL)中的溶液在70℃下搅拌5h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将得到的粗产物通过BiotageIsolera^TM纯化，以给出所需产物。C₂₀H₂₆ClN₄O₂Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝417.2；实测值：417.2。

步骤2. 4-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

根据实施例168中描述的程序，使用4-(5-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺代替5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₃FN₅O的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝404.2；实测值404.1。

实施例170. 4-(5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

步骤1. 4-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯

在-40℃下，向2-溴-1-氟-5-碘-3-甲基苯(1.34g，4.25mmol，实施例168，步骤2)在THF(30mL)中的溶液中滴加异丙基氯化镁的THF溶液(2.13mL，4.25mmol，2M)。在-40℃下搅拌1h后，将混合物冷却至-78℃，并且添加2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.726mL，4.25mmol)。将所得混合物经1.5h缓慢温热至室温。将混合物用1M HCl淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层在真空中浓缩。将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化，以给出所需产物。C₁₁H₁₄BrFNO的LCMS计算值(M-C₅H₈O₂+H)⁺:m/z＝274.0；实测值：274.0。

步骤2. 2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向4-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯(1.30g，3.47mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加15mL TFA，并且将混合物在室温下搅拌30min。将混合物在真空中浓缩并溶于30mL THF中。向此溶液中添加三乙胺(0.593mL，4.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.80g，8.51mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，然后用1M NaOH淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层在真空中浓缩。将得到的粗产物溶于THF(20mL)中。在室温下，向此溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.86g，8.51mmol)和三乙胺(0.513mL，3.68mmol)。搅拌1h后，在减压下蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化，以给出所需产物。C₁₂H₁₄BrFNO₂的LCMS计算值(M-C₄H₈+H)⁺:m/z＝302.0；实测值：302.0。

步骤3. 4-(5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

将2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.181mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(69.1mg，0.272mmol)、乙酸钾(53.4mg，0.544mmol)和与二氯甲烷络合的(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(1:1)(29.6mg，0.036mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在110℃下搅拌24h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将此粗材料4-(5-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(23.41mg，0.056mmol，实施例169，步骤1)、XPhos Pd G2(4.14mg，5.61μmol)和碳酸铯(54.9mg，0.168mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在70℃下搅拌18h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。然后将粗混合物溶于DCM(2.0mL)中，并且在室温下滴加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物溶于MeOH(3.5mL)和10％水性NH₄OH(1.5mL)中。将混合物用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₂₅H₂₅FN₅O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝430.2；实测值：430.2。

实施例171. 5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

步骤1. 2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在-78℃下，向2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(850mg，2.37mmol，实施例170，步骤2)在THF(10mL)中的溶液中添加nBuLi(1.56mL，2.491mmol，1.6M)。搅拌1h后，滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(629μL，3.08mmol)，并且将混合物经6h缓慢温热至室温。将混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发分离的有机层的溶剂，以给出粗材料。将粗材料5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(691mg，1.90mmol，中间体2)、XPhos Pd G2(93mg，0.119mmol)、碳酸铯(1.55g，4.75mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)中的混合物在60℃下搅拌18h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化，以给出所需产物。将两种对映异构体用手性prep-HPLC(Phenomenex Lux Amylose-1 21.2x250mm，5微米，用己烷中的15％ EtOH洗脱，流速为18mL/min，t_R，峰1＝8.67min，t_R，峰2＝12.75min)分离。峰1：C₃₂H₄₄FN₆O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝607.3；实测值607.3。峰2：C₃₂H₄₄FN₆O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝607.3；实测值607.3。

步骤2. 5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

将2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(峰1，200mg)溶于DCM(2.0mL)中，并且在室温下滴加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物溶于MeOH(3.5mL)和10％水性NH₄OH(1.5mL)中。将混合物用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₂₁H₂₂FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝377.2；实测值：377.3。¹H NMR(TFA盐,500MHz,(CD₃)₂SO)δ9.50(br s,1H),9.14(d,J＝1.3Hz,1H),8.79(br s,1H),8.48(s,1H),8.11–8.01(m,2H),7.37–7.29(m,2H),4.63(m,1H),3.92(s,3H),3.44(m,1H),3.36(m,1H),2.44(m,1H),2.20(s,3H),2.20–1.98(m,3H)。

实施例172. 5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例171中描述的程序，使用2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(峰2，实施例171，步骤1)代替2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(峰1)作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₂FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝377.2；实测值：377.3。¹H NMR(TFA盐,500MHz,(CD₃)₂SO)δ9.50(br s,1H),9.14(d,J＝1.3Hz,1H),8.79(br s,1H),8.48(s,1H),8.11–8.01(m,2H),7.37–7.29(m,2H),4.63(m,1H),3.92(s,3H),3.44(m,1H),3.36(m,1H),2.44(m,1H),2.20(s,3H),2.20–1.98(m,3H)。

实施例173. 5-(2-氟-6-甲基-4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

在室温下，向5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(10mg，0.027mmol，峰1，实施例171，步骤2)在THF中的溶液中添加甲醛溶液(37％在水中，20μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(22.5mg，0.106mmol)。搅拌1h后，在减压下蒸发溶剂，并且将得到的粗产物用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₂₂H₂₄FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝391.2；实测值：391.3。

实施例174. 5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

步骤1. 6-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

将2-溴-1-氟-5-碘-3-甲基苯(526mg，1.67mmol，实施例168，步骤2)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(516mg，1.67mmol)、与二氯甲烷络合的(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(1:1)(136mg，0.167mmol)和碳酸钾(461mg，3.34mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液在65℃下搅拌18h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将得到的粗产物通过BiotageIsolera^TM纯化，以给出所需产物。C₁₃H₁₄BrFNO₂的LCMS计算值(M-C₄H₈+H)⁺:m/z＝314.0；实测值：313.9。

步骤2. 2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向6-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(530mg，1.42mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加10mL TFA，并且将混合物在室温下搅拌30min。将混合物在真空中浓缩，然后溶于20mL THF中。向此溶液中添加三乙胺(0.233mL，1.67mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(707mg，3.34mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，然后用1M NaOH淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层在真空中浓缩。将得到的粗产物溶于THF(20mL)中。在室温下，向此溶液中添加二碳酸二叔丁酯(364mg，1.67mmol)。搅拌3h后，在减压下蒸发溶剂，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化，以给出所需产物。C₁₃H₁₆BrFNO₂的LCMS计算值(M-C₄H₈+H)⁺:m/z＝316.0；实测值：315.9。

步骤3. 2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在-78℃下，向2-(4-溴-3-氟-5-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(258mg，0.693mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加nBuLi(0.48mL，0.762mmol，1.6M)。搅拌1h后，滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(184μL，0.901mmol)，并且将所得混合物经6h缓慢温热至室温。将混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发分离的有机层，以给出粗材料。将粗材料5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(202mg，0.554mmol，中间体2)、XPhos Pd G2(27.3mg，0.035mmol)、碳酸铯(452mg，1.39mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)中的混合物在60℃下搅拌18h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将得到的粗产物通过BiotageIsolera^TM纯化，以给出所需产物。将两种对映异构体用手性prep-HPLC(PhenomenexAmylose-2 21.1x250mm，5微米，用己烷中的45％ EtOH洗脱，流速为18mL/min，t_R，峰1＝6.33min，t_R，峰2＝9.98min)分离。峰1：C₃₃H₄₆FN₆O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝621.3；实测值621.3。峰2：C₃₃H₄₆FN₆O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝621.3；实测值621.3。

步骤4. 5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

将2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(峰1，100mg)溶于DCM(2.0mL)中，并且在室温下滴加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物溶于MeOH(3.5mL)和10％水性NH₄OH(1.5mL)中。将混合物用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₂₂H₂₄FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝391.2；实测值：391.2。¹H NMR(TFA盐,500MHz,(CD₃)₂SO)δ9.14(d,J＝1.3Hz,1H),9.05(m,1H),8.76(m,1H),8.49(s,1H),8.14–8.01(m,2H),7.37–7.26(m,2H),4.31(t,J＝11.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.42(m,1H),3.09(m,1H),2.53(m,1H),2.19(s,3H),2.02(m,1H),1.96–1.80(m,2H),1.80–1.58(m,2H)。

实施例175. 5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例174中描述的程序，使用2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(峰2，实施例174，步骤3)代替2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(峰1)作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₂₄FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝391.2；实测值：391.2。

实施例176.N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺

步骤1. 5-(2-氟-6-甲基-4-乙烯基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

在-78℃下，向2-溴-1-氟-3-甲基-5-乙烯基苯(1.03g，4.79mmol，实施例168，步骤3)在THF(40mL)中的溶液中添加nBuLi(3.14mL，5.03mmol，1.6M)。搅拌1h后，滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.27mL，6.23mmol)，并且将所得混合物经6h缓慢温热至室温。将混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层在减压下浓缩，以给出粗材料。将粗材料5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.39g，3.83mmol，中间体2)、XPhos Pd G2(188mg，0.239mmol)、碳酸铯(3.12g，9.58mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)中的混合物在60℃下搅拌18h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化，以给出所需产物。C₂₅H₃₁FN₅OSi的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝464.2；实测值：464.2。

步骤2. 3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲醛

向5-(2-氟-6-甲基-4-乙烯基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.82g，3.93mmol)，高碘酸钠(3.36g，15.7mmol)在丙酮(20mL)和水(2mL)中的混合物中添加四氧化锇溶液(4％在水中，2.49g，0.393mmol)。在室温下搅拌5h后，将混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩分离的有机层，并且将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化，以给出所需产物。C₂₄H₂₉FN₅O₂Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝466.2；实测值：466.3。

步骤3.N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺

向3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲醛(80mg，0.172mmol)、乙胺溶液(2M在THF中，0.258mL，0.515mmol)和乙酸(0.030mL，0.515mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(109mg，0.515mmol)。搅拌18h后，将混合物在真空中浓缩。然后将粗混合物溶于DCM(2.0mL)中，并且在室温下滴加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物溶于MeOH(3.5mL)和10％水性NH₄OH(1.5mL)中。将混合物用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₂₀H₂₂FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝365.2；实测值：365.3。¹H NMR(TFA盐,600MHz,(CD₃)₂SO)δ13.64(br s,1H),9.13(d,J＝1.4Hz,1H),8.82(br s,2H),8.47(s,1H),8.14–7.94(m,2H),7.38–7.24(m,2H),4.21(m,2H),3.91(s,3H),3.02(m,2H),2.18(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。

根据实施例176中描述的程序，使用指定的s.m.代替乙胺制备实施例177-188。

实施例189. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺

步骤1. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酮

根据实施例176中描述的程序，使用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₃₁FN₅O₂Si的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝480.2；实测值480.3。

步骤2. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，向1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙-1-酮(1.06g，2.21mmol)、盐酸甲胺(0.448g，6.63mmol)和异丙醇钛(IV)(1.94mL，6.63mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.167g，4.42mmol)。搅拌1h后，将混合物用1M NaOH淬灭，用乙酸乙酯萃取并在真空中浓缩。然后将粗产物溶于THF(20mL)中，并且添加二碳酸二叔丁酯(965mg，4.42mmol)。搅拌2h后，将混合物在真空中浓缩。将得到的粗产物通过Biotage Isolera^TM纯化，以给出所需产物。然后，将两种对映异构体用手性prep-HPLC(Phenomenex LuxCellulose-1，21.2x250mm，5微米，用己烷中的3％ EtOH洗脱，流速为18mL/min，t_R，峰1＝22.02min，t_R，峰2＝24.22min)分离。峰1：C₃₁H₄₄FN₆O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝595.3；实测值：595.4。峰2：C₃₁H₄₄FN₆O₃Si的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝595.3；实测值：595.4。

步骤3. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺

将1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(峰2，100mg)溶于DCM(2.0mL)中，并且在室温下滴加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物溶于MeOH(3.5mL)和10％水性NH₄OH(1.5mL)中。将混合物用prep-LCMS(XBridgeC18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₂₀H₂₂FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝365.2；实测值：365.1。¹H NMR(TFA盐,500MHz,(CD₃)₂SO)δ9.20–9.04(m,2H),8.92(br s,1H),8.50(s,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.38–7.25(m,2H),4.38(m,1H),3.92(s,3H),2.52(m,3H),2.19(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H)。

实施例190. 1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺

根据实施例189中描述的程序，使用1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(峰1，实施例189，步骤2)代替1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(峰2)作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₂₄FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝391.2；实测值：391.2。

实施例191.N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙酰胺

步骤1.(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺

向3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲醛(100mg，0.215mmol，实施例176，步骤2)、乙酸铵(331mg，4.30mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(27.0mg，0.430mmol)。搅拌18h后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₂₄H₃₂FN₆OSi的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝467.2；实测值：467.2。

步骤2.N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙酰胺

在室温下，向(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺(10mg，0.021mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加吡啶(0.017mL，0.214mmol)和乙酸酐(10.9mg，0.107mmol)。搅拌18h后，将混合物在真空中浓缩。将粗产物溶于DCM(2.0mL)中，并且在室温下滴加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物溶于MeOH(3.5mL)和10％水性NH₄OH(1.5mL)中。将混合物用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₂₀H₂₀FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝379.2；实测值：379.2。

实施例192. 3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基甲酸甲酯

根据实施例191中描述的程序，使用氯甲酸甲酯代替乙酸酐作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₂₀FN₆O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝395.2；实测值395.2。

实施例193. 1-(4-(6-(5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮

步骤1. 4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例168中描述的程序，使用3-(二氟甲氧基)-5-氟苯胺(实施例72，步骤3)代替3-氟-5-甲基苯胺作为起始材料制备此化合物。C₁₀H₁₀BrF₃NO₃的LC-MS计算值(M-C₄H₈+H)⁺:m/z＝328.0；实测值327.9。

步骤2. 4-(3-(5-氯吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例167中描述的程序，使用4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替3,5-二氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₃₁H₃₈ClF₃N₅O₄Si的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝664.2；实测值664.3。

步骤3. 1-(4-(6-(5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮

根据实施例167中描述的程序，使用1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮代替3-氟吡咯烷作为起始材料制备此化合物。C₂₆H₂₇F₃N₇O₂的LC-MS计算值(M+H)⁺:m/z＝526.2；实测值526.0。

实施例194. 2-(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙腈

步骤1. 5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据中间体1中描述的程序，使用(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₂₇ClN₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝428.2；实测值428.2。

步骤2. 2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈

向2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯(1.755g，6.55mmol)和KCN(674.5mg，10.36mmol)的混合物中添加EtOH(100.0ml)，然后添加水(30.00ml)。将所得均匀溶液在70℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO₃(水性)洗涤。将分离的有机层分离经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-50％ EtOAc)上纯化，以给出呈白色固体的所需产物(726.8mg，52％)。

步骤3. 2-(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙腈

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](997.2mg，3.93mmol)、乙酸钾(1138mg，11.60mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(416.3mg，0.510mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈(726.9mg，3.40mmol)在1,4-二噁烷(15.0mL)中的溶液。将反应混合物在100℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用CH₂Cl₂稀释，并且用盐水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出所需产物(622.9mg，70％)。C₁₄H₁₈BFNO₂的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝262.1；实测值262.2。

步骤4. 2-(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙腈

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(34.4mg，0.080mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，9.5mg，0.012mmol)和碳酸铯(88.2mg，0.271mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加2-(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙腈(35.5mg，0.136mmol)在1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，然后添加水(200.0μL)。将反应加热至50℃持续16h。将反应混合物浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₂₅H₂₄FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝427.2；实测值：427.2。

实施例195.(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺

步骤1. 2-溴-3-氟苄基氨基甲酸叔丁酯

在室温下，向2-溴-3-氟苯甲腈(2.460g，12.30mmol)在THF(50.0ml)中的溶液中添加1.0M硼烷-THF络合物的THF溶液(52.0ml，52.0mmol)。将混合物在70℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用4.0M HCl水溶液(50.0ml，200mmol)淬灭。将混合物在50℃下搅拌3h，然后冷却至0℃。将混合物用2M K₂CO₃(水性)处理直至pH达到10。将混合物用Et₂O萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶于CH₂Cl₂(100ml)中。添加二碳酸二叔丁酯(4.07g，18.65mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，然后浓缩。将残余物在硅胶(120g，在己烷中的0-50％ EtOAc)上纯化，以给出呈白色固体的所需产物(2.497g，67％)。C₈H₈BrFNO₂的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺m/z＝248.0；实测值248.0。

步骤2.(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺

根据实施例194中描述的程序，使用2-溴-3-氟苄基氨基甲酸叔丁酯代替2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₆FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝417.2；实测值：417.2。

实施例196.(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲醇

根据实施例195中描述的程序，使用2-氟-6-(羟基甲基)苯基硼酸代替(3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₅FN₅O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝418.2；实测值：418.2。

实施例197. 4,6-二氟-N-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺

步骤1. 4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(Ark Pharm，4.015g，23.88mmol)在2-丙醇(90.0ml)中的溶液中添加甲胺(2.0M在甲醇中)(60.0ml，120mmol)，然后添加异丙醇钛(IV)(15.31ml，51.7mmol)。将混合物在35℃下搅拌16h，然后将其冷却至室温。添加硼氢化钠(1.312g，34.7mmol)。将反应在室温下搅拌1h，并且用HCl(6.0N在水中)(60.0ml，360mmol)淬灭。将混合物在室温下搅拌2h，并且用NaOH(4.0N在水中)处理直至pH达到10。将混合物用Et₂O萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂(100mL)中，并且用Boc-酸酐(5.21g，23.88mmol)处理。在室温下搅拌30min后，将反应浓缩。将残余物在硅胶(120g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈油状物的所需产物(5.27g，78％)。C₁₁H₁₂F₂NO₂的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺:m/z＝228.1；实测值：228.1。

步骤2. 4,6-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂下，在-78℃下，向(4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.27g，18.60mmol)在THF(100.0ml)中的溶液中经20min的时间缓慢添加n-BuLi溶液(2.5M在己烷中)(15.00ml，37.5mmol)。允许将反应温热至-60℃并搅拌90min。然后将反应冷却回到-78℃。经20min的时间缓慢添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(10.79g，58.0mmol)。在-78℃下再搅拌10min后，将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应用饱和NaHCO₃淬灭，并且用Et₂O萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(120g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈油状物的所需产物(1.74g，23％)。C₁₇H₂₃BF₂NO₄的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺:m/z＝354.2；实测值：354.1。

步骤3. 4,6-二氟-N-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(31.4mg，0.073mmol，实施例194，步骤1)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhosPd G2，8.3mg，10.55μmol)和碳酸铯(76.3mg，0.234mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加(4,6-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(28.8mg，0.070mmol)在1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，然后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃持续16h，然后浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₂₇H₂₉F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝475.2；实测值：475.3。

实施例198. 4,6-二氟-N-甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺

根据实施例197中描述的程序，使用5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1)代替5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₁₉F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝381.2；实测值：381.2。¹H NMR(TFA盐,500MHz,DMSO-d₆)δ9.14(d,J＝1.2Hz,1H),9.09(br,2H),8.46(s,1H),8.19(s,1H),8.04(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),4.88(m,1H),3.91(s,3H),3.13(m,1H),3.05–2.90(m,1H),2.66(t,J＝5.3Hz,3H),2.62–2.52(m,1H),2.27(m,1H)。

实施例199. 6,8-二氟-N-甲基-7-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺

根据实施例197中描述的程序，使用6,8-二氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(Ark Pharm)代替4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮作为起始材料制备此化合物。C₂₈H₃₁F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝489.3；实测值：489.3。

实施例200. 6,8-二氟-N-甲基-7-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺

根据实施例199中描述的程序，使用5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₁F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝395.2；实测值：395.2。

实施例201. 4-(5-(1,3-二氟-5-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

步骤1. 5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例197中描述的程序，使用5,7-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(Ark Pharm)代替4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮作为起始材料制备此化合物。C₂₂H₃₂BF₂NNaO₄的LCMS计算值(M+Na)⁺:m/z＝446.2；实测值：446.2。

步骤2. 5-氯-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据中间体1中描述的程序，使用N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₂₀ClN₄O₃的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝387.1；实测值387.1。

步骤3. 4-(5-(1,3-二氟-5-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(30.3mg，0.078mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，8.5mg，10.80μmol)和碳酸铯(77.7mg，0.238mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加(5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(29.7mg，0.070mmol)在1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，然后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃持续16h，然后浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₂₅H₂₄F₂N₅O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝448.2；实测值：448.3。

实施例202. 5,7-二氟-N-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺

根据实施例201中描述的程序，使用5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替5-氯-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₁F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝395.2；实测值：395.2。

实施例203. 5,7-二氟-6-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺

步骤1. 5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯

根据实施例201中描述的程序，使用乙酸铵代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₃₀BF₂NNaO₄的LCMS计算值(M+Na)⁺:m/z＝432.2；实测值：432.2。

步骤2. 5-氯-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据中间体1中描述的程序，使用1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₆ClN₆O₂的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝429.2；实测值429.1。

步骤3. 5,7-二氟-6-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(28.9mg，0.067mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，7.5mg，9.53μmol)和碳酸铯(72.7mg，0.223mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加(5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(26.0mg，0.064mmol)在1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，然后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃持续16h，然后浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₂₆H₂₈F₂N₇的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝476.2；实测值：476.3。

实施例204. 4-(5-(4,6-二氟-3-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

根据实施例201中描述的程序，使用5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺HCl盐(AstaTech)代替5,7-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₂F₂N₅O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝434.2；实测值：434.3。

实施例205. 5,7-二氟-N-甲基-6-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺

根据实施例204中描述的程序，使用5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替5-氯-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₂₇H₂₉F₂N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝475.2；实测值：475.3。

实施例206. 5-氟-7-甲氧基-6-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺

根据实施例197中描述的程序，使用5-氟-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(NetChem)代替4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮作为起始材料制备此化合物。C₂₇H₃₀FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝473.2；实测值：473.3。

实施例207. 5-氟-7-甲氧基-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺

根据实施例206中描述的程序，使用5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₂₀FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝379.2；实测值：379.2。

实施例208. 5-(5-(2-氟-5-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲酰胺

步骤1. 5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向5-溴-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(Ark Pharm，352.6mg，1.451mmol)在2-丙醇(10.0ml)中的溶液中添加甲胺(2.0M在甲醇中)(2.50ml，5.00mmol)，然后添加异丙醇钛(IV)(596.0mg，2.097mmol)。将混合物在35℃下搅拌16h，然后将其冷却至室温。添加硼氢化钠(53.4mg，1.412mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并且用HCl(1.0N在水中)(30.0ml，30mmol)淬灭。将混合物在室温下搅拌2h，并且用NaOH(4.0N在水中)处理直至pH达到10。将混合物用Et₂O萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂(10ml)中，并且用Boc-酸酐(426.4mg，1.954mmol)处理。在室温下搅拌30min后，将反应混合物浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出所需产物(461.0mg，89％)。C₁₂H₁₄BrFNO₂的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺:m/z＝302.0；实测值：302.1。

步骤2. 6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](517.4mg，2.037mmol)、乙酸钾(416.8mg，4.25mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(210.2mg，0.257mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。经由注射器添加(5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(461.0mg，1.287mmol)在1,4-二噁烷(6.0ml)中的溶液。将混合物在100℃下加热16h。冷却至室温后，将反应混合物用CH₂Cl₂稀释并过滤。将滤液浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％EtOAc)上纯化，以给出所需产物(337.4mg，65％)。C₂₂H₃₃BFNNaO₄的LCMS计算值(M+Na)⁺m/z＝428.2；实测值428.2。

步骤3. 5-氯-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据中间体1中描述的程序，使用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酰胺代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑作为起始材料制备此化合物。

C₁₈H₁₉ClN₅O₃的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝388.1；实测值388.1。

步骤4. 5-(5-(2-氟-5-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲酰胺

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(30.3mg，0.078mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，8.5mg，10.80μmol)和碳酸铯(77.2mg，0.237mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(28.1mg，0.069mmol)在1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，然后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃持续16h，然后浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₂₄H₂₄FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝431.2；实测值：431.3。

实施例209. 6-氟-N-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺

根据实施例208中描述的程序，使用5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替5-氯-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₂₈H₃₂FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝471.3；实测值：471.3。

实施例210. 6-氟-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺

步骤1. 6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯

根据实施例208中描述的程序，使用乙酸铵代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₁₇H₂₄BFNO₄的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺:m/z＝336.2；实测值：336.3。

步骤2. 6-氟-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(24.9mg，0.075mmol，中间体1)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，7.5mg，9.53μmol)和碳酸铯(72.4mg，0.222mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。经由注射器添加(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，0.064mmol)在1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，然后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至60℃持续16h。将反应混合物浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₂₇H₃₀FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝457.2；实测值：457.2。

实施例211. 2-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙腈

步骤1. 4-(4-溴-3,5-二氟苯基)异噁唑

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加2-溴-1,3-二氟-5-碘苯(1360.8mg，4.27mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(828.0mg，4.25mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(727.0mg，0.890mmol)和碳酸铯(2843mg，8.73mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。经由注射器添加1,4-二噁烷(12.0ml)，然后添加水(2.0ml)。将反应加热至50℃持续16h。冷却至室温后，将有机层分离并浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈淡黄色固体的所需产物(502.9mg，46％)。

步骤2. 2-(4-溴-3,5-二氟苯基)乙腈

向4-(4-溴-3,5-二氟苯基)异噁唑(489.4mg，1.882mmol)和氟化钾(584.8mg，10.07mmol)的混合物中添加DMF(5.0ml)，然后添加水(5.0ml)。将反应加热至90℃持续3h。冷却至室温后，将混合物用CH₂Cl₂稀释，并且用盐水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈灰白色固体的所需产物(363.4mg，83％)。

步骤3. 2-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙腈

根据实施例194中描述的程序，使用2-(4-溴-3,5-二氟苯基)乙腈代替2-(2-溴-3-氟苯基)乙腈作为起始材料制备此化合物。C₁₄H₁₇BF₂NO₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝280.1；实测值：280.0。

步骤4. 5-氯-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据中间体1中描述的程序，使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₂₅ClN₇O₂的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝430.2；实测值430.2。

步骤5. 2-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙腈

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(40.9mg，0.095mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，11.2mg，0.014mmol)和碳酸铯(95.2mg，0.292mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。经由注射器添加2-(3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙腈(66.8mg，0.239mmol)在1,4-二噁烷(2.0ml)中的溶液，然后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃持续16h。将反应混合物浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₂₃H₂₁F₂N₈的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝447.2；实测值：447.2。

实施例212. 5,7-二氟-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇

步骤1. 5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇

向5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.134g，6.74mmol)在MeOH(24.0ml)中的溶液中添加NaBH₄(773.2mg，20.44mmol)。在室温下搅拌10min后，将混合物用CH₂Cl₂稀释并用饱和NaHCO₃(水性)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈无色油状物的所需产物(981.4mg，86％)。

步骤2. 5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇

在N₂下，在-78℃下，经由注射器向5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(981.4mg，5.77mmol)在THF(40.0ml)中的溶液中经20min的时间缓慢添加n-BuLi溶液(2.5M在己烷中)(7.00ml，17.50mmol)。允许将反应混合物温热至-60℃并搅拌60min。然后将反应冷却回到-78℃。经由注射器经20min的时间缓慢添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.64ml，22.73mmol)。在-78℃下搅拌20min后，将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应用饱和NaHCO₃淬灭，并且用Et₂O萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈无色油状物的所需产物(1.085g，64％)。

步骤3. 5,7-二氟-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(26.4mg，0.079mmol，中间体1)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，10.0mg，0.013mmol)和碳酸铯(86.3mg，0.265mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(25.0mg，0.084mmol)在1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，然后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃持续16h。将反应混合物浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₁₉H₁₆F₂N₅O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝368.1；实测值：368.2。

实施例213. 5,7-二氟-6-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇

根据实施例212中描述的程序，使用5-氯-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯代替5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₂₅H₂₅F₂N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝463.2；实测值：463.2。

实施例214. 6,8-二氟-7-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺

步骤1. 6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，经由注射器向6-氯-5-甲氧基吡啶-3-胺(1.992g，12.56mmol)在THF(100.0mL)中的溶液中经10min的时间缓慢添加KHMDS溶液(1.0M在THF中)(28.0mL，28.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。经由注射器经20min的时间缓慢添加Boc-酸酐(3.28g，15.03mmol)在THF(10.0mL)中的溶液。允许将混合物温热至室温。搅拌2h后，将反应混合物用饱和NaHCO₃(水性)淬灭并用Et₂O萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(120g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈黄色泡沫状固体的所需产物(2.162g，67％)。C₁₁H₁₆ClN₂O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝259.1；实测值：259.1。

步骤2. 6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

在N₂下，在-78℃下，向(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.102g，8.13mmol)在THF(80.0ml)中的溶液中添加TMEDA(3.81ml，25.3mmol)。经由注射器经30min的时间缓慢添加n-BuLi溶液(2.5M在己烷中)(9.00ml，22.50mmol)。允许将反应温热至-30℃并搅拌2h。然后将反应混合物冷却回到-78℃。经由注射器经30min的时间滴加MeI(2.0M在MTBE中)(7.00ml，14.00mmol)。在-78℃下搅拌1h后，允许将白色悬浮液温热至-20℃并搅拌2h。将反应用水淬灭。将混合物用Et₂O萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(120g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈白色固体的所需产物(2.055g，93％)。C₁₂H₁₈ClN₂O₃的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝273.1；实测值：273.1。

步骤3. 6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺

向(6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.055g，7.53mmol)在CH₂Cl₂(20.0ml)中的溶液中添加TFA(20.0ml)。将混合物在室温下搅拌50min，然后浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂中，用饱和NaHCO₃(水性)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈白色固体的所需产物(1.110g，85％)。C₇H₁₀ClN₂O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝173.0；实测值：173.1。

步骤4. 5-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

向6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺(1.104g，6.40mmol)在乙酸(22.0mL)中的溶液中添加亚硝酸戊酯(1.096mL，8.16mmol)。在室温下搅拌5min后，将混合物加热至80℃持续1h。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。C₇H₇ClN₃O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝184.0；实测值：184.1。

步骤5. 5-氯-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据中间体1中描述的程序，使用5-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶代替5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始材料制备此化合物。C₁₆H₁₉ClN₅O₃的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝364.1；实测值364.1。

步骤6. 6,8-二氟-7-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(31.5mg，0.087mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，9.6mg，0.012mmol)和碳酸铯(99.2mg，0.304mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加(6,8-二氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(34.4mg，0.081mmol，实施例199，步骤2)在1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，然后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃持续16h。将反应混合物浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₂₂H₂₃F₂N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝425.2；实测值：425.2。

实施例215. 1-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例214中描述的程序，使用3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替(6,8-二氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₁₉F₂N₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝385.2；实测值：385.2。

实施例216. 5,7-二氟-6-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺

步骤1. 6-氯-5-氟吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

向配备有磁力搅拌棒的烧瓶中添加5-溴-2-氯-3-氟吡啶(5.237g，24.89mmol)、氯[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XantPhosPd G2，2.254g，2.54mmol)、氨基甲酸叔丁酯(3.191g，27.2mmol)和碳酸铯(20.06g，61.6mmol)。将烧瓶用隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加1,4-二噁烷(90.0ml)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物用CH₂Cl₂稀释并过滤。将滤液浓缩。将残余物在硅胶(120g，在己烷中的0-50％ EtOAc)上纯化，以给出呈淡黄色油状物的所需产物(2.745g，45％)。C₁₀H₁₃ClFN₂O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝247.1；实测值：247.1。

步骤2. 6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

在N₂下，在-78℃下，经由注射器向(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.745g，11.13mmol)在THF(30.0ml)中的溶液中经30min的时间缓慢添加n-BuLi溶液(2.5M在己烷中)(12.0ml，30.0mmol)。允许将反应混合物温热至-30℃并搅拌2h。然后将反应混合物冷却回到-78℃。经由注射器经30min的时间滴加MeI(2.0M在MTBE中)(9.00ml，18.00mmol)。在-78℃下搅拌1h后，允许将白色悬浮液温热至-20℃并搅拌2h。将反应混合物用水淬灭。将混合物用Et₂O萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(120g，在己烷中的0-50％ EtOAc)上纯化，以给出呈淡黄色固体的所需产物(2.512g，87％)。C₁₁H₁₅ClFN₂O₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝261.1；实测值：261.1。

步骤3. 6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-胺

向(6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.512g，9.64mmol)在CH₂Cl₂(30.0ml)中的溶液中添加TFA(30.0ml)。将混合物在室温下搅拌50min，然后浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃(水性)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈白色固体的所需产物(1.420g，92％)。C₆H₇ClFN₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝161.0；实测值：161.1。

步骤4. 5-氯-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯

根据实施例214中描述的程序，使用6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-3-胺代替6-氯-5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺作为起始材料制备此化合物。C₁₅H₁₆ClFN₅O₂的LCMS计算值(M+H)⁺m/z＝352.1；实测值352.2。

步骤5. 5,7-二氟-6-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(28.2mg，0.080mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，8.5mg，10.80μmol)和碳酸铯(72.4mg，0.222mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加(5,7-二氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(27.6mg，0.070mmol，实施例204，步骤2)在1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，然后添加水(200.0μl)。将反应混合物加热至50℃持续16h。将反应混合物浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₁₉H₁₆F₃N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝385.1；实测值：385.2。

实施例217. 1-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例161中描述的程序，使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₅F₂N₈的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝451.2；实测值：451.3。¹H NMR(TFA盐,600MHz,DMSO-d₆)δ10.18(br,1H),9.21(d,J＝1.1Hz,1H),9.10(br,2H),9.07(s,2H),8.32(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.79(m,2H),4.24(t,J＝4.5Hz,2H),3.54(m,2H),3.34(m,2H),3.10(m,2H),2.85(s,3H),2.62(t,J＝4.5Hz,3H)。

实施例218. 1-(5-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇

根据实施例161中描述的程序，使用1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₄F₂N₇O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝452.2；实测值：452.2。

实施例219. 1-(3,5-二氟-4-(3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例161中描述的程序，使用5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基硼酸代替2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₆F₂N₇的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝450.2；实测值：450.3。

实施例220. 4-氟-N,6-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺

步骤1. 5-(苄氧基)-4-氟-6-碘-2,3-二氢-1H-茚-1-酮

向4-氟-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.017g，12.14mmol)和NIS(2.742g，12.19mmol)的混合物中添加入DMF(30.0ml)。将混合物在室温下搅拌24h。添加苄基溴(2.820g，16.49mmol)，然后添加K₂CO₃(5.088g，36.8mmol)。将反应在80℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用Et₂O稀释并用盐水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(120g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈黄色固体的所需产物(2.36g，51％)。C₁₆H₁₃FIO₂的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝383.0；实测值：383.0。

步骤2. 5-(苄氧基)-4-氟-6-碘-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向5-(苄氧基)-4-氟-6-碘-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.36g，6.18mmol)在2-丙醇(40.0ml)中的溶液中添加甲胺(2.0M在甲醇中)(16.0ml，32.0mmol)，然后添加异丙醇钛(IV)(3.962g，13.94mmol)。将混合物在35℃下搅拌16h，然后冷却至室温。添加硼氢化钠(351.3mg，9.29mmol)。在室温下搅拌30min后，将反应用HCl(6.0N在水中)(20.0ml，120mmol)淬灭。将所得混合物在40℃下搅拌2h，并且冷却至室温。将混合物用4N NaOH处理直至pH达到10并用Et₂O萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂中。添加Boc-酸酐(1.505g，6.90mmol)。在室温下搅拌30min后，将反应混合物用MeOH淬灭并浓缩。将残余物在硅胶(120g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈固体的所需产物(2.60g，85％)。

步骤3. 5-(苄氧基)-4-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加(5-(苄氧基)-4-氟-6-碘-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1001.4mg，2.013mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯基-2-基)膦-(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)钯(1:1)(XPhos Pd G2，317.1mg，0.403mmol)和磷酸钾(1783mg，8.40mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(830.6mg，6.62mmol)在1,4-二噁烷(10.0ml)中的溶液，然后添加水(2.00ml)。将反应在60℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用CH₂Cl₂稀释，并且用盐水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出所需产物。C₂₃H₂₈FNNaO₃的LCMS计算值(M+Na)⁺:m/z＝408.2；实测值：408.2。

步骤4. 4-氟-5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-(苄氧基)-4-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(776.0mg，2.013mmol)中添加MeOH(25.0mL)，然后添加THF(5.00mL)。添加氢氧化钯碳(20wt％)(566.2mg，0.806mmol)。将混合物用H₂吹扫并在H₂气氛(1atm)下搅拌16h。将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物在硅胶(40％，在己烷中的0-100％EtOAc)上纯化，以给出呈黄色泡沫状固体的所需产物(234.1mg，39％)。

步骤5. 1-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-4-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯

在0℃下，向(4-氟-5-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(234.1mg，0.793mmol)在CH₂Cl₂(5.0ml)中的溶液中添加吡啶(1001.7mg，12.66mmol)。缓慢添加三氟甲磺酸酐(671.2mg，2.379mmol)在CH₂Cl₂(5.0mL)中的溶液。允许将反应混合物温热至室温并搅拌6h。将反应混合物用2M K₂CO₃(水性)淬灭并用CH₂Cl₂萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出所需产物(284.9mg，84％)。C₁₃H₁₄F₄NO₅S的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺:m/z＝372.1；实测值：372.1。

步骤6. 4-氟-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(231.6mg，0.912mmol)、乙酸钾(227.4mg，2.317mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(109.8mg，0.134mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。经由注射器添加1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氟-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(284.9mg，0.667mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液。将混合物在100℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物过滤。将滤液直接用于下一步骤。

步骤7. 4-氟-N,6-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺

根据实施例198中描述的程序，使用4-氟-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4,6-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料制备此化合物。C₂₁H₂₂FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝377.2；实测值：377.2。¹HNMR(TFA盐,600MHz,DMSO-d₆)δ9.13(d,J＝1.0Hz,1H),9.05–8.87(m,2H),8.47(s,1H),8.03(s,1H),8.03(d,J＝0.6Hz,1H),7.38(s,1H),4.80(m,1H),3.90(s,3H),3.10(m,1H),2.99–2.89(m,1H),2.65(t,J＝5.4Hz,3H),2.57–2.50(m,1H),2.24(m,1H),2.14(s,3H)。

实施例221. 5-(3-((3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例86和92中描述的程序，使用3,3-二甲基氮杂环丁烷代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₆FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝405.2；实测值：405.3。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.49(s,1H),8.11(s,1H),8.08–8.03(m,1H),7.60(dd,J＝8.6,5.7Hz,1H),7.29(t,J＝8.7Hz,1H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H),4.09–3.94(m,4H),3.92(s,3H),2.14(s,3H),1.35(s,3H),1.30(s,3H)ppm。

实施例222.反式-N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-3-甲氧基环丁胺

根据实施例86和92中描述的程序，使用反式-3-甲氧基环丁胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₆FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝421.2；实测值：421.2。

实施例223.N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-3,3-二甲基环丁胺

根据实施例86和92中描述的程序，使用3,3-二甲基环丁胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₄H₂₈FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝419.2；实测值：419.2。

实施例224.N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-1-(1-甲基环丙基)甲胺

根据实施例86和92中描述的程序，使用(1-甲基环丙基)甲胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₃H₂₆FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝405.2；实测值：405.2。

实施例225. 1-(4-氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺

根据实施例131中描述的程序，使用4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛代替3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛作为起始材料制备此化合物。C₁₉H₁₇F₄N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝405.2；实测值：405.2。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.14(br,1H),9.10(s,1H),8.46(s,1H),8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.97–7.82(m,2H),4.39(br,2H),3.91(s,3H),2.73(s,3H)ppm。

实施例226和227. 5-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例171中描述的程序，使用1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯代替2-溴-1-氟-5-碘-3-甲基苯作为起始材料制备此化合物。峰1：C₂₁H₁₉F₄N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝431.2；实测值：431.2。¹H NMR(TFA盐,500MHz,(CD₃)₂SO)δ13.70(br s,1H),9.52(br s,1H),9.11(d,J＝1.3Hz,1H),8.95(br s,1H),8.45(s,1H),8.16(d,J＝1.3Hz,1H),8.04(d,J＝0.8Hz,1H),7.92–7.86(m,2H),4.79(m,1H),3.91(s,3H),3.48(m,1H),3.38(m,1H),2.23–2.03(m,4H)。峰2：C₂₁H₁₉F₄N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝431.2；实测值：431.2。

实施例228和229. 1-(4-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基乙胺

根据实施例189中描述的程序，使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑作为起始材料制备此化合物。峰1：C₂₂H₂₄FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝391.2；实测值：391.2。峰2：C₂₂H₂₄FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝391.2；实测值：391.2。

实施例230和231. 3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例174中描述的程序，使用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑作为起始材料制备此化合物。峰1：C₂₃H₂₆FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝405.2；实测值：405.2。峰2：C₂₃H₂₆FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝405.2；实测值：405.2。

实施例232和233. 3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

根据实施例174中描述的程序，使用1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑作为起始材料制备此化合物。峰1：C₂₄H₂₆FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝417.2；实测值：417.2。峰2：C₂₄H₂₆FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝417.2；实测值：417.2。

实施例234. 3-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)吗啉

将3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲醛(40mg，0.086mmol，实施例176，步骤2)和SnAP M试剂(31.3mg，0.086mmol)在甲苯(1mL)中的溶液在120℃下回流1h。将混合物在减压下浓缩，以提供亚胺中间体。单独地，在室温下将Cu(OTf)₂(31.1mg，0.086mmol)在HFIP(0.7mL)中的溶液用2,6-二甲基吡啶(10.01μl，0.086mmol)处理。搅拌1h后，添加亚胺中间体的DCM溶液(1mL)，并且将所得混合物在室温下搅拌16h。将混合物用NH₄OH(水性)处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在减压下浓缩，以给出粗产物。将粗产物溶于DCM(2.0mL)中，并且在室温下滴加TFA(2.0mL)。搅拌2h后，将混合物在真空中浓缩。将粗混合物溶于MeOH(3.5mL)和10％水性NH₄OH(1.5mL)中并用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以给出所需产物。C₂₁H₂₂FN₆O的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝393.2；实测值：393.2。

实施例235. 1-(3-(二氟甲基)-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

步骤1. 3-(二氟甲基)-5-氟苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例113(步骤3-6)中描述的程序，使用1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟苯替2-溴-1-氟-5-碘-3-甲基苯作为起始材料制备此化合物。C₁₀H₁₁F₃NO₂的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺m/z＝234.2；实测值234.1。

步骤2. 3-(二氟甲基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在-78℃下，向(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(256.5mg，0.887mmol)在THF(8.0ml)中的溶液中滴加LDA(2.0M在THF中)(600.0μl，1.200mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30min。滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(336.0mg，1.806mmol)在THF(5.0ml)中的溶液。将反应在-78℃下搅拌15min，然后允许温热至室温。在室温下搅拌20min后，将反应用饱和NaHCO₃(水性)处理并用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(20g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出所需产物(62.6mg，17％)。C₁₆H₂₂BF₃NO₄的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺m/z＝360.2；实测值360.2。

步骤3. 1-(3-(二氟甲基)-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺

向小瓶中装入5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50.5mg，0.151mmol，中间体1)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，11.9mg，0.015mmol)和碳酸铯(156.2mg，0.479mmol)。将小瓶密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。经由注射器添加(3-(二氟甲基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(62.6mg，0.151mmol)在1,4-二噁烷(3.0ml)中的溶液，然后添加水(300.0μl)。将反应混合物加热至50℃持续16h。将反应混合物冷却并浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂(5.0mL)中并用TFA(5.0mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将粗反应残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₁₉H₁₈F₃N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝387.2；实测值：387.1。¹H NMR(TFA盐,500MHz,DMSO)δ13.72(br,1H),9.14(d,J＝1.2Hz,1H),8.96(br,2H),8.46(s,1H),8.22(s,1H),8.04(d,J＝0.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(d,J＝10.2Hz,1H),7.01(t,J＝54.7Hz,1H),4.31(t,J＝5.8Hz,2H),3.91(s,3H),2.63(t,J＝5.2Hz,3H)。

实施例236.N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺

根据实施例86和92中描述的程序，使用乙胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₂₂FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝365.2；实测值：365.2。

实施例237.N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苄基)乙胺

根据实施例86和88中描述的程序，使用乙胺代替甲胺作为起始材料制备此化合物。C₂₀H₂₀F₃N₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝401.2；实测值：401.2。

实施例238. 4-氟-N,6-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(峰1)

将实施例220的两种对映异构体用手性prep-HPLC(Phenomenex Lux Cellulose-4，21,1x250mm，5微米，用己烷中的45％ EtOH洗脱，流速为18mL/min，t_R，峰1＝9.5min，t_R，峰2＝12.8min)分离。峰1：C₂₁H₂₂FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝377.2；实测值：377.2。

实施例239. 4-氟-N,6-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(峰2)

将实施例220的两种对映异构体用手性prep-HPLC(Phenomenex Lux Cellulose-4，21,1x250mm，5微米，用己烷中的45％ EtOH洗脱，流速为18mL/min，t_R，峰1＝9.5min，t_R，峰2＝12.8min)分离。峰2：C₂₁H₂₂FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝377.2；实测值：377.2。

实施例240. 6-氟-N-甲基-5-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺

步骤1. 5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向5-溴-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(Ark Pharm，312.6mg，1.286mmol)在2-丙醇(10.0ml)中的溶液中添加甲胺(2.0M在甲醇中)(2.50ml，5.00mmol)，然后添加异丙醇钛(IV)(596.0mg，2.097mmol)。将混合物在35℃下搅拌16h，然后将其冷却至室温。添加硼氢化钠(53.4mg，1.412mmol)。将反应在室温下搅拌1h，并且用HCl(1.0N在水中)(30.0ml，30mmol)淬灭。将混合物在室温下搅拌2h，并且用NaOH(4.0N在水中)处理直至pH达到10。将混合物用Et₂O萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂(10ml)中，并且用boc-酸酐(426.4mg，1.954mmol)处理。在室温下搅拌30min后，将反应浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出所需产物(461.0mg，89％)。C₁₂H₁₄BrFNO₂的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺:m/z＝302.0；实测值：302.1。

步骤3. 6-氟-N-甲基-5-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(34.0mg，0.079mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，8.0mg，10.17μmol)和碳酸铯(81.4mg，0.250mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。经由注射器添加(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(28.1mg，0.069mmol)在1,4-二噁烷(2.0ml)中的溶液，然后添加水(200.0μl)。将反应加热至50℃持续16h。将反应浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₂₇H₃₁FN₇的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝472.3；实测值：472.3。

实施例241. 6-氟-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺

步骤1. 5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯

向5-溴-6-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(Ark Pharm，309.5mg，1.273mmol)、氰基硼氢化钠(824.0mg，13.11mmol)和乙酸铵(2.184g，28.3mmol)的混合物中添加2-丙醇(10.0ml)。将反应在70℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用2M K₂CO₃(水性)稀释并用Et₂O萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂(20ml)中，并且用Boc-酸酐(425.9mg，1.951mmol)处理。在室温下搅拌30min后，将反应浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出呈白色固体的所需产物(316.3mg，72％)。C₁₁H₁₂BrFNO₂的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺:m/z＝288.0；实测值：288.0。

步骤2. 6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酸叔丁酯

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](319.0mg，1.256mmol)、乙酸钾(272.1mg，2.77mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1:1)(150.1mg，0.184mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。经由注射器添加(5-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(316.3mg，0.919mmol)在1,4-二噁烷(6.0ml)中的溶液。将混合物在100℃下加热16h。冷却至室温后，将反应混合物用CH₂Cl₂稀释并过滤。将滤液浓缩。将残余物在硅胶(40g，在己烷中的0-100％ EtOAc)上纯化，以给出所需产物(200.0mg，56％)。C₁₇H₂₄BFNO₄的LCMS计算值(M+H-C₄H₈)⁺:m/z＝336.2；实测值：336.3。

步骤3. 6-氟-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺

向配备有磁力搅拌棒的螺旋盖小瓶中添加5-氯-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(30.0mg，0.070mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(XPhos Pd G2，8.0mg，10.17μmol)和碳酸铯(72.8mg，0.223mmol)。将小瓶用聚四氟乙烯衬里的隔片密封，抽空并用氮气回填(此过程总共重复三次)。经由注射器添加(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，0.064mmol)在1,4-二噁烷(2.00ml)中的溶液，然后添加水(200.0μl)。将反应加热至50℃持续16h。将反应浓缩。向残余物中添加CH₂Cl₂(2.0mL)，然后添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后浓缩。将残余物使用prep-LCMS(XBridge C18柱，用乙腈/含有0.1％ TFA的水的梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，以提供所需产物。C₂₇H₃₀FN₆的LCMS计算值(M+H)⁺:m/z＝457.3；实测值：457.3。

实施例A.HPK1激酶结合测定

在DMSO中制备1mM测试化合物的储备溶液。通过3倍和11点连续稀释制备化合物板。将0.1μL化合物的DMSO溶液从化合物板转移到白色384孔聚苯乙烯板中。测定缓冲液含有50mM HEPES(pH 7.5)、0.01％ Tween-20、5mM MgCl₂、0.01％ BSA和5mM DTT。将在缓冲液中制备的5μl 4nM活性HPK1(SignalChem M23-11G)添加到板中。给出的酶浓度基于供应商报告的给定储备浓度。添加5μl 18nM示踪剂222(ThermoFisher PV6121)和4nMLanthaScreen Eu-Anti GST抗体(ThermoFisher PV5595)。在25℃下孵育1小时后，在PHERAstar FS读板仪(BMG Labtech)上读板。测定Ki值。

如实施例中所例示的，本公开文本的化合物显示的Ki值在以下范围内：+＝Ki≤100nM；++＝100nM<Ki≤500nM；+++＝500nM<Ki≤2000nM。

表1

实施例B.p-SLP76S376 HTRF测定

可以使用如下描述的p-SLP76S376 HTRF测定来测试本发明的一种或多种化合物。收集Jurkat细胞(在含10％ FBS的RPMI1640培养基中培养)并离心，然后以3x10⁶个细胞/ml重悬于适当的培养基中。将Jurkat细胞(35ul)分配到384孔板中的每个孔中。将测试化合物用细胞培养基稀释40倍稀释(将39ul细胞培养基添加到1ul化合物中)。将孔板中的Jurkat细胞用各种浓度的测试化合物在37℃、5％ CO₂下处理1小时(将5ul稀释的化合物添加到35ul Jurkat细胞中，并从3uM开始，以1:3稀释)，然后用抗CD3(5ug/ml，OKT3克隆)处理30min。制备100x封闭试剂(来自p-SLP76 ser376HTRF试剂盒)与4x裂解缓冲液(LB)的1:25稀释液，并且将15ul含封闭试剂的4xLB缓冲液添加到每个孔中并伴随温和振荡在室温下孵育45min。将细胞裂解物(16ul)添加到Greiner白色板中，用p-SLP76 ser376HTRF试剂(2ul供体，2ul受体)处理并在4℃下孵育过夜。第二天在PHERAstar读板仪上测量均相时间分辨荧光(HTRF)。通过使用GraphPad Prism 5.0软件拟合抑制百分比与抑制剂浓度的对数曲线来进行IC₅₀测定。

实施例C.CD4+或CD8+T细胞的分离和细胞因子测量

从健康供体收集血液样品。使用CD4+或CD8+富集试剂盒(lifetech，美国)通过阴性选择分离CD4+或CD8+T细胞。通过流式细胞术测定分离的CD4+或CD8+T细胞的纯度，并且通常>80％。将细胞在补充有10％ FCS、谷氨酰胺和抗生素(Invitrogen LifeTechnologies，美国)的RPMI 1640中培养。对于细胞因子测量，将Jurkat细胞或原代CD4+或CD8+T细胞以200k个细胞/孔铺板，并且在存在或不存在各种浓度的测试化合物的情况下用抗CD3/抗CD28珠刺激24h。然后将16μL上清液转移到白色检测板中并使用人IL2或IFNγ测定试剂盒(Cisbio)分析。

实施例D.Treg测定

可以使用如下描述的调节性T细胞增殖测定来测试一种或多种化合物。使用来自Thermo Fisher Scientific(11363D)的分离试剂盒从人捐赠的外周血单核细胞中分离原代CD4+/CD25-T细胞和CD4+/CD25+调节性T细胞。按照供应商提供的方案，用CFSE(ThermoFisher Scientific，C34554)标记CD4+/CD25-T细胞。将CFSE标记的T细胞和CD4+/CD25+调节性T细胞以1X106个细胞/ml的浓度重悬于RPMI-1640培养基中。将100μl CFSE标记的T细胞与或不与50μl CD4+/CD25+调节性T细胞混合，用5μl抗CD3/CD28珠(Thermo FisherScientific，11132D)和在50μl RPMI-1640培养基中稀释的各种浓度的化合物处理。将混合的细胞群培养5天(37℃，5％ CO₂)，并且在第5天使用FITC通道通过BD LSRFortessa X-20分析CFSE标记的T细胞的增殖。

综上所述，本申请包括但不限于以下各项：

1.一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Cy^A是任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的取代基取代的C_6-10芳基；R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、CN、OR^a7、SR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7、NR^c7C(O)OR^a7、NR^c7S(O)R^b7、NR^c7S(O)₂R^b7、NR^c7S(O)₂NR^c7R^d7、S(O)R^b7、S(O)NR^c7R^d7、S(O)₂R^b7和S(O)₂NR^c7R^d7；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基和5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R³⁰的取代基取代；

每个R^a和R^c独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；每个R^d独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

或者与同一个N原子附接的任何R^c和R^d与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的4-10元杂环烷基；每个R^b独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^a3、R^c3和R^d3独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代；或者与同一个N原子附接的任何R^c3和R^d3与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R¹²的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；

每个R^a4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²²的取代基取代；或者与同一个N原子附接的任何R^c4和R^d4与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R²²的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；

条件是

1)R¹不是CH₃；

2)R^b不是未取代或取代的哌啶；

3)R^b不是未取代或取代的丙基；

4)当R^b是苯基时，则R¹⁰不是吡咯烷-1-基甲基；并且

5)当Cy^A是苯基或卤代苯基时，则R^b不是环丙基和环戊基。

2.项1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy^A是任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的取代基取代的苯基。

3.项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

4.项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

5.项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2和NR^c2C(O)NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

6.项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2和NR^c2C(O)OR^a2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

7.项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、卤基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2和NR^c2C(O)NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基和4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

8.项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、卤基和OR^a2；其中所述C_1-6烷基和C_3-10环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

9.项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自甲基、三氟甲基、被甲胺取代的环丙基、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、C(O)NH(CH₂)₂OCH₃、CO-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)、NHC(O)-环丁基、NHC(O)-苄基、甲基氨基、二甲基氨基、NHC(O)CH₂-(吡咯烷-1-基)、NHC(O)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)、NH(CO)CH₂-(环戊基)、NHC(O)CH₂-(吡啶-3-基)、NHC(O)CH₂-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)、NHC(O)-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)、NHC(O)CH(CH₃)-(吡咯烷-1-基)、NHC(O)NH(CH₂)₂OCH₃、NHC(O)CH₂-(氮杂环丁烷-1-基)、NHC(O)CH₂-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)、NHC(O)O-(1-甲基哌啶-4-基)、NHC(O)CH₂-(二甲基氨基)、NHC(O)CH₂-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、NHC(O)(CH₂)₂-(二甲基氨基)、NHC(O)CH₂CN、(甲基氨基)甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、CH₂NH-(四氢-2H-吡喃-4-基)、(异丙基氨基)甲基、环丁基-NHCH(CH₃)₂、(甲基氨基)乙基、(CH₂)₂NH-(四氢-2H-吡喃-4-基)、(CH₂)₂NH-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)、OCH₂-(氮杂环丁烷-2-基)、四氢-2H-吡喃-4-基氧基、OCH₂-(吡啶-4-基)、OC(O)N(CH₃)₂、OC(O)-(吗啉-4-基)、CH₂NH-(吡啶-5-基)、CH₂NH-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)、CH₂NH(CH₂)₂OH、CH₂NH-环丙基、(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基、(乙基氨基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、CH₂NHCH₂CF₃、CH₂NH-(3-环丁-1-醇)、(1-吡咯烷-3-醇)甲基、CH₂NHCH₂C(CH₃)₂OH、CH₂NHCH₂-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)、CH₂NHCH₂-(噁唑-4-基)、CH₂NHCH₂CN、CH(CH₃)NH(CH₃)、CH₂NHC(O)CH₃、CH₂NHC(O)O(CH₃)、二氟甲氧基、氰基甲基、氨基甲基、(羟基)甲基、氨基、CH₂(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)、CH₂NH-(3-甲氧基环丁基)、CH₂NHCH₂-(1-甲基环丙基)和吗啉基。

10.项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自甲基、三氟甲基、被甲胺取代的环丙基、氟、氯、羟基、甲氧基和乙氧基。

11.项1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地是甲氧基或氟。

12.项1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy^A选自2-氟-6-甲氧基苯基、1-[1-(3-氟-5-苯基)环丙基]甲胺、2,6-二氟苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三氟苯基、2-氯-6-氟苯基、1-羟基-3,5-二氟-苯-4-基、2-氟-6-甲基苯基、2-乙氧基-6-氟苯基、2-氯-6-甲氧基苯基和2-氟-6-(三氟甲基)苯基。

13.项1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自Cy¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b、NR^cC(O)OR^a、NR^cS(O)R^b、NR^cS(O)₂R^b、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d和S(O)₂NR^cR^d；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

14.项1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自Cy¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、OR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、NR^cR^d、NR^cC(O)R^b和NR^cC(O)OR^a；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

15.项1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自Cy¹、C_2-6烯基、C(O)NR^cR^d、NR^cR^d和NR^cC(O)R^b；其中所述C_2-6烯基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

16.项1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自Cy¹、C(O)NR^cR^d、NR^cR^d和NR^cC(O)R^b。

17.项1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

18.项1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

每个R^c是H；

19.项1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是NR^cC(O)R^b。

20.项19的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^c是H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6卤代烷基；其中R^c的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且R^b选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中R^b的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

21.项19的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^c是H或C_1-6烷基；并且R^b选自C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

22.项19的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^c是H；并且R^b选自4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

23.项1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是Cy¹。

24.项23的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy¹选自4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中每个4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中该N和S任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

25.项23的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy¹是噻唑基、异噁唑基、哌嗪酮基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、咪唑基或嘧啶基；每个任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

26.项23的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy¹是噻唑基、异噁唑基、哌嗪酮基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基或苯基；每个任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

27.项1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是C(O)NR^cR^d。

28.项27的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^c选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中R^c的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且R^d选自C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中R^d的所述C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

29.项27的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^c是H；并且R^d是任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_6-10芳基。

30.项1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是NR^cR^d。

31.项30的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^c选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中R^c的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且R^d选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基；其中R^d的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

32.项30的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^c是H；并且R^d是任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁰的取代基取代的C_1-6烷基。

33.项1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。

34.项1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、NR^c1R^d1和NR^c1C(O)R^b1；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。

35.项1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a1、C(O)NR^c1R^d1和NR^c1R^d1；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R¹¹的取代基取代。

36.项1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN和OR^a1；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R¹¹的取代基取代。

37.项1-36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R¹¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基、卤基、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3和NR^c3C(O)OR^a3；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基-C_1-3亚烷基和5-10元杂芳基-C_1-3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

38.项1-36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R¹¹独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、NR^c3R^d3和NR^c3C(O)R^b3；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

39.项1-36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R¹¹独立地选自C_1-6烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a3、C(O)OR^a3；其中所述C_1-6烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R¹²的取代基取代。

40.项1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R¹⁰独立地选自甲基、溴、氟、CN、乙基、甲氧基、4-吗啉基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-环丙基-3-氧代哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、4-溴-苯基、4-氰基苯基、4-吡啶基、甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-甲氧基哌啶-1-基、1-甲基哌啶-4-基、乙基甲基氨基、环丙基、乙基、2-氰基苯基、四氢-2H-吡喃-4-基、氮杂环丁烷-3-基、羟基乙基、4-甲氧基哌啶-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、4-甲基羰基哌嗪-1-基、和4-羟基哌啶-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基、氨基、2-羟基丙基氨基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基氨基和3-氰基环戊基氨基。

41.项1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R¹⁰独立地选自甲基、溴、氟、CN、乙基、甲氧基、4-吗啉基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-环丙基-3-氧代哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、4-溴-苯基、4-氰基苯基和4-吡啶基。

42.项1-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-10环烷基-C_1-3亚烷基、卤基、OR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7和NR^c7C(O)OR^a7；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R³⁰的取代基取代。

43.项1-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基、OR^a7、C(O)R^b7、C(O)NR^c7R^d7、C(O)OR^a7、NR^c7R^d7、NR^c7C(O)R^b7和NR^c7C(O)OR^a7；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R³⁰的取代基取代。

44.项1-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基和OR^a7。

45.项1-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和卤基。

46.项1-41中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是H。

47.项1的化合物，其具有式IV：

其中n是1、2、3或4；或其药学上可接受的盐。

48.项1的化合物，其具有式Va、式Vb、式Vc或式Vd：

其中n是1、2、3或4；或其药学上可接受的盐。

49.项1的化合物，其具有式Va1：

其中n是1、2、3或4；或其药学上可接受的盐。

50.项47-49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是3。

51.项47-49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。

52.项47-49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地是氟、甲基、三氟甲基、CH₂NHCH₃、CH₂NH(异丙基)、CH₂-氮杂环丁烷基、CH₂NH(CH₂)CH₃或CH(CH₃)(NHCH₃)。

53.项1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

或者与同一个N原子附接的任何R^c和R^d与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的4-10元杂环烷基；每个R^b独立地选自C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、7-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C_2-6烯基、C_2-6炔基、7-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

54.项1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Cy¹选自C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中每个4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中该N和S任选地被氧化；

其中5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

55.项1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Cy¹选自4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，其中每个4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中该N和S任选地被氧化；其中5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并

且其中该4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

Cy^A是任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的取代基取代的C_6-10芳基；R²选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、卤基和OR^a7；每个R¹⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、OR^a1、C(O)NR^c1R^d1和NR^c1R^d1；其中所述C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^a和R^c独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b4独立地选自C_1-6烷基；

每个R^a6独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^a7独立地选自H和C_1-6烷基；并且

每个R^g独立地选自C_1-6烷基。

56.项1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Cy^A是任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的取代基取代的C_6-10芳基；R²是H、卤基或OR^a7；

每个R¹²是C_1-6烷基、卤基或CN；

每个R^a和R^c是H；

每个R^a3独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^b3是C_1-6烷基；

每个R^b4独立地选自C_1-6烷基；

每个R^a6独立地选自H和C_1-6烷基；

每个R^c6和R^d6是H；

每个R^a7独立地选自H和C_1-6烷基；并且

每个R^g独立地选自C_1-6烷基。

57.项1的化合物，其选自

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酰胺；

4-溴-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；

3-溴-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；

4-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；

3-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；

3-氰基-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；

4-乙基-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；

4-氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；

3,5-二氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；

3,4-二氟-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-吗啉代苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-吗啉代苯甲酰胺

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

4-(4-环丙基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

N-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

4-(5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)噻唑-2-基)吗啉；

5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲基异噁唑；

5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲基噻唑；

1-(4-溴苯基)-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)哌嗪-2-酮；

2-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲腈；

4-(4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯甲腈；

5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺；

1-[1-(3-氟-5-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基}苯基)环丙基]甲胺；

5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

5-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

5-(2,6-二甲基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

5-(2-氯-6-氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

3,5-二氟-4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚；

5-(2-氟-6-甲基苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

5-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

5-(2-乙氧基-6-氟苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

5-(2-氯-6-甲氧基苯基)-3-(4-(4a-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

5-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；以及

N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

或其药学上可接受的盐。

58.项1的化合物，其选自：

3,5-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯甲酰胺，

(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮，

N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)环丁烷甲酰胺，

N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-苯基乙酰胺，

2,4-二氟-N-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺，

2,4-二氟-N,N-二甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺，

3,5-二氟-N,N-二甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺，

N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，

N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

2-环戊基-N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，

N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，

N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酰胺，

N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺，

1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲，

2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，

N-(3-氯-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，

N-(3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，

2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，

1-甲基哌啶-4-基3-氟-5-甲氧基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基氨基甲酸酯，

2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2,3,5-三氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，

N-(3-氯-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺，

2-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，

N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，

2-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，

2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，

2-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，

3-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)丙酰胺，

2-氰基-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，

N-甲基-1-(2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺，

N-甲基-1-(4-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺，

N-甲基-1-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)甲胺，

5-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苄基)四氢-2H-吡喃-4-胺，

N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苄基)丙-2-胺，

1-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺，

5-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

3-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-异丙基环丁胺，

2-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺，

2-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺，

N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯乙基)四氢-2H-吡喃-4-胺，

N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯乙基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-胺，

2-氟-4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，

5-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲酰胺，

4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，

4-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺，

1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺，

1-(5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺，

5-(4-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

5-(2,6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

5-(2,6-二氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基二甲基氨基甲酸酯，

3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯，

N-甲基-1-(3-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺，

N-甲基-1-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)甲胺，

1-(5-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇，

1-(3-氟-4-(3-(6-(3-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺，

5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

3-(4-溴苯乙烯基)-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(6-吗啉代吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

N-乙基-6-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺，

1-(3-氟-4-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺，

1-(4-(3-(6-环丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺，

1-(3-氟-4-(3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺，

1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺，

N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)吡啶-2-胺，

N-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺，

2-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基)乙醇，

1-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺，

N-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)环丙胺，

5-(2,6-二氟-3-((3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

1-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺，

1-(3-氟-4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺，

1-(4-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺，

1-(4-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基甲胺，

2-(4-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，

1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

1-(3,5-二氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基环丙胺，

1-(4-氟-2-甲氧基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

N-(4-氟-2-甲氧基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺，

N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

N-(5-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

N-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

N-(5-(2,6-二氟-4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

N-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，

4-(4-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基氨基甲酰基)-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯，

N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

N-(5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

N-(5-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

N-(5-(4-((乙基氨基)甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

5-(2,6-二氟-4-((异丙基氨基)甲基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，

N-(5-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

2-氨基-N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(2-羟基丙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

2-(3-氰基环戊基氨基)-N-(5-(2-氟-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，

2-(4-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，

1-(4-(3-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3,5-二氟苯基)-N-甲基甲胺，

1-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

2-(4-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，

1-(3,5-二氟-4-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

1-(5-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇，

1-(3,5-二氟-4-(3-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

4-(5-(2-氟-6-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，

4-(5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，

5-(2-氟-6-甲基-4-(吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

5-(2-氟-6-甲基-4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(对映异构体1)，

5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(对映异构体2)，

N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺，

N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)环丙胺，

N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)丙-2-胺，

2,2,2-三氟-N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺，

2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基)乙醇，

3-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基)环丁醇，

5-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-氟-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)吡咯烷-3-醇，

1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基)-2-甲基丙-2-醇，

5-(2-氟-4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲胺，

N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-1-(噁唑-4-基)甲胺，

2-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基)乙腈，

1-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基乙胺，

N-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙酰胺，

3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基氨基甲酸甲酯，

1-(4-(6-(5-(2-(二氟甲氧基)-6-氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮，

2-(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙腈，

(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲胺，

(3-氟-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)甲醇，

4,6-二氟-N-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，

4,6-二氟-N-甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，

6,8-二氟-N-甲基-7-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺，

6,8-二氟-N-甲基-7-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺，

4-(5-(1,3-二氟-5-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，

5,7-二氟-N-甲基-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，

5,7-二氟-6-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，

4-(5-(4,6-二氟-3-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺，

5,7-二氟-N-甲基-6-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，

5-氟-7-甲氧基-6-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，

5-氟-7-甲氧基-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，

5-(5-(2-氟-5-(甲基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲酰胺，

6-氟-N-甲基-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，

6-氟-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，

2-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)乙腈，

5,7-二氟-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇，

5,7-二氟-6-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇，

6,8-二氟-7-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺，

1-(3,5-二氟-4-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

5,7-二氟-6-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，

1-(3,5-二氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

1-(5-(5-(2,6-二氟-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇，

1-(3,5-二氟-4-(3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

4-氟-N,6-二甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺，

5-(3-((3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-氟-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

反式-N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-3-甲氧基环丁胺，

N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-3,3-二甲基环丁胺，

N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)-1-(1-甲基环丙基)甲胺，

1-(4-氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺，

5-(2-氟-4-(吡咯烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

1-(4-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-氟-5-甲基苯基)-N-甲基乙胺，

3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟-6-甲基-4-(哌啶-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，

3-(3-氟-5-甲基-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)吗啉，

1-(3-(二氟甲基)-5-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯基)-N-甲基甲胺，

N-(4-氟-2-甲基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苄基)乙胺，

N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)苄基)乙胺，

6-氟-N-甲基-5-(3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，以及

6-氟-5-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，

或其药学上可接受的盐。

59.一种药物组合物，该药物组合物包含项1-58中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

60.一种抑制HPK1活性的方法，所述方法包括向患者给予项1-58中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

61.一种治疗与抑制HPK1相互作用相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的项1-58中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

62.一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向该患者给予治疗有效量的项1-58中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

63.项62的方法，其中该癌症选自乳腺癌、结直肠癌，肺癌、卵巢癌和胰腺癌。

除了本文所述的那些修改之外，对于本领域的技术人员而言本发明的各种修改将从前述的说明书变得清楚。此类修改也旨在落入所附权利要求书的范围内。本申请中引用的每个参考文献(包括但不限于所有专利、专利申请和出版物)均通过引用以其整体并入本文。

Claims

1.一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

每个R^b8独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任

选地被1、2、3或4个独立地选自R^g的取代基取代；并且

条件是

1)R¹不是CH₃；

2)R^b不是未取代或取代的哌啶；

3)R^b不是未取代或取代的丙基；

4)当R^b是苯基时，则R¹⁰不是吡咯烷-1-基甲基；并且

5)当Cy^A是苯基或卤代苯基时，则R^b不是环丙基和环戊基。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy^A是任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的取代基取代的苯基。

3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

4.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

5.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2和NR^c2C(O)NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

6.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、卤基、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2和NR^c2C(O)OR^a2；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；其中每个稠合的C_3-7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

7.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、卤基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基、OR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2和NR^c2C(O)NR^c2R^d2；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4-10元杂环烷基和4-10元杂环烷基-C_1-3亚烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

8.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、卤基和OR^a2；其中所述C_1-6烷基和C_3-10环烷基各自任选地被1或2个独立地选自R²¹的取代基取代；或者该Cy^A环上的两个相邻的R²⁰取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C_3-7环烷基环；并且其中该稠合的C_3-7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R²¹的取代基取代。

9.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自甲基、三氟甲基、被甲胺取代的环丙基、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、C(O)NH(CH₂)₂OCH₃、CO-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)、NHC(O)-环丁基、NHC(O)-苄基、甲基氨基、二甲基氨基、NHC(O)CH₂-(吡咯烷-1-基)、NHC(O)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)、NH(CO)CH₂-(环戊基)、NHC(O)CH₂-(吡啶-3-基)、NHC(O)CH₂-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)、NHC(O)-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)、NHC(O)CH(CH₃)-(吡咯烷-1-基)、NHC(O)NH(CH₂)₂OCH₃、NHC(O)CH₂-(氮杂环丁烷-1-基)、NHC(O)CH₂-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)、NHC(O)O-(1-甲基哌啶-4-基)、NHC(O)CH₂-(二甲基氨基)、NHC(O)CH₂-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、NHC(O)(CH₂)₂-(二甲基氨基)、NHC(O)CH₂CN、(甲基氨基)甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、CH₂NH-(四氢-2H-吡喃-4-基)、(异丙基氨基)甲基、环丁基-NHCH(CH₃)₂、(甲基氨基)乙基、(CH₂)₂NH-(四氢-2H-吡喃-4-基)、(CH₂)₂NH-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)、OCH₂-(氮杂环丁烷-2-基)、四氢-2H-吡喃-4-基氧基、OCH₂-(吡啶-4-基)、OC(O)N(CH₃)₂、OC(O)-(吗啉-4-基)、CH₂NH-(吡啶-5-基)、CH₂NH-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)、CH₂NH(CH₂)₂OH、CH₂NH-环丙基、(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基、(乙基氨基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、CH₂NHCH₂CF₃、CH₂NH-(3-环丁-1-醇)、(1-吡咯烷-3-醇)甲基、CH₂NHCH₂C(CH₃)₂OH、CH₂NHCH₂-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)、CH₂NHCH₂-(噁唑-4-基)、CH₂NHCH₂CN、CH(CH₃)NH(CH₃)、CH₂NHC(O)CH₃、CH₂NHC(O)O(CH₃)、二氟甲氧基、氰基甲基、氨基甲基、(羟基)甲基、氨基、CH₂(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)、CH₂NH-(3-甲氧基环丁基)、CH₂NHCH₂-(1-甲基环丙基)和吗啉基。

10.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²⁰独立地选自甲基、三氟甲基、被甲胺取代的环丙基、氟、氯、羟基、甲氧基和乙氧基。