CN102206172B

CN102206172B - 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用

Info

Publication number: CN102206172B
Application number: CN201010275476.8A
Authority: CN
Inventors: 蒋建东; 李卓荣; 李艳萍; 李玉环; 彭宗根; 郝兰虎; 仲兆金
Original assignee: Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Current assignee: Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2010-09-08
Publication date: 2015-02-25
Anticipated expiration: 2030-09-08
Also published as: CN102206172A

Abstract

本发明提供一组如通式(I)取代双芳基化合物或其药学上可接受的盐，还提供了其制备方法，通过构效关系以及活性化合物的作用机制研究，筛选获得一类新的以细胞因子为靶点的广谱抗病毒化合物及其药用盐，该类化合物不仅具有显著的抗广泛病毒的活性，还具有低毒，药学性质好等优点。

Description

一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用

技术领域

本发明涉及一组取代双芳基化合物，还涉及所述化合物的制备方法，和在广谱抗病毒，尤其是抗肝炎病毒、抗呼吸道病毒和肠道病毒及抗艾滋病病毒中的应用。

背景技术

目前，临床上应用的抗病毒药物，其作用靶点均为病毒蛋白，作用机制为抑制病毒的复制或阻断病毒的侵入。病毒是“移动的靶”，依靠不断变异逃避药物攻击。以病毒蛋白为靶点的药物均造成病毒变异和耐药，已成为世界性难题。同样，目前临床应用的治疗乙型病毒性肝炎的6个药物，除干扰素外，其结构类型均为核苷类似物，作用靶点均为病毒蛋白DNA多聚酶，长期用药后会产生严重耐药问题，导致治疗失败。多药联合应用(鸡尾酒疗法)可大大降低患者病毒载量，减缓耐药发生，但最终还是难免发生耐药；新上市品种在抗耐药毒株上会有一定优势，但随着临床使用时间的延长，耐药性还是无法避免。因此，对付病毒耐药是当前要解决的主要课题。另外，一些RNA病毒(如柯萨奇病毒、流感病毒和EV71病毒等)引起的病毒性疾病仍缺乏有效的临床治疗药物，因此，目前急需开发一些更加方便、有效和副作用较少的新药，以补充现有抗病毒药物的治疗应用。

从1998年批准干扰素和利巴韦林联合应用治疗丙型肝炎后至今仍无新抗病毒药物上市，且干扰素和利巴韦林联合应用治疗效果有限，有近半数患者在联合治疗后无应答，同时很多患者不能耐受该联合疗法的副作用，如贫血、疲劳、抑郁症等，而且有很高的复发率。因此，目前急需开发一些更加方便、有效和副作用较少的新药，以补充现有的治疗方案。

随着病毒学和细胞生物学研究的不断深入，大量研究成果表明，在生物进化的漫长过程中，宿主细胞普遍形成针对不同病原病毒的防御体系，而病毒也会形成特异性的拮抗机制，来实现对宿主细胞抑制作用的逃避。病毒和宿主细胞之间相互依存和相互拮抗关系，特别是病毒复制相关细胞因子已经成为目前国际上医学生物学基础和应用研究中最为前沿的方向和发展最为迅速的领域。

发明人在广谱抗病毒药物筛选研究中，发现并证实取代双芳基化合物具有广谱抑制病毒的活性，尤其是抑制乙型肝炎及丙型肝炎病毒复制、抑制呼吸道病毒和肠道病毒及抗艾滋病病毒的作用。发明化合物的作用靶点可能不同于现存的抗病毒药物，后者多作用于病毒酶，而本发明所述化合物则可能是基于新型的细胞机制而发挥广谱抗病毒作用。本发明所述化合物及其作用，迄今为止未见有国内外相关文献的报道。发展针对细胞因子为靶点的新型抗病毒化合物，对于解决病毒耐药性问题可望取得突破性进展，从而为临床提供更有效的新型广谱抗病毒药物。

发明内容

本发明的主要目的在于，通过对一组取代双芳基化合物的构效研究，以及活性化合物的作用机制研究，筛选获得一类新的以细胞因子为靶点的广谱抗病毒化合物及其药用盐，该类化合物不仅具有显著的广谱抗病毒活性，还具有低毒，药学性质好等优点。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一组取代双芳基化合物或其药用盐，具有以下通式(I)所示结构：

其中：

X代表-C(O)-、-CH₂C(O)-、-OCH₂C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(OH)(R₁₀)-或-CH(R₁₀)-，Y代表-O-、-S-、-CH(R₁₁)-、-N(R₁₂)-或单键；所述R₁₀，R₁₁代表氢、烃基、芳烷基、芳氧烷基或芳硫烷基，R₁₂代表氢、烃基、卤代烃基、酰基、羟基烃基、氨基烃基、磺酰基。

其中，当X代表-C(O)-、-CH₂C(O)-、-OCH₂C(O)-时，Y代表-O-、-CH(R₁₁)-、-N(R₁₂)-或单键；当X代表-S(O)-、-S(O)₂-时，Y代表-O-或-N(R₁₂)-；当X代表-C(OH)(R₁₀)-时，Y代表-CH(R₁₁)-或单键；当X代表-CH(R₁₀)-时，Y代表-O-、-S-或-N(R₁₂)-。

或者，当X代表-C(O)-、-CH₂C(O)-、-OCH₂C(O)-、-S(O)₂-、-C(OH)(R₁₀)-或-CH(R₁₀)-，Y代表-N(R₁₂)-、-O-、-S-、-CH(R₁₁)-或单键。

在本发明较佳实施例中，X代表-C(O)-或-S(O)₂-，Y代表-O-或-NH-。

W₁、W₂、W₃、W₄、W₅各代表一个独立的碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，并且任意分子中至少有4个同时存在，且至少1个代表碳原子；当W代表杂原子时，该位置不存在取代基；

所述W₁、W₂、W₃、W₄和W₅与R₃、R₄或R₅组成取代或未取代的苯环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、噻唑环、呋喃环或吡咯环，更优选苯环、嘧啶环、噻唑环或呋喃环；

当R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自独立存在时可以相同也可以不同，分别代表氢、烃基、卤代烃基、羟基烃基、卤素、硝基、氰基、酰基、羧基、磺酸基、磷酸基、芳基、杂芳基、C(O)OR₁₃、CONR₁₃R₁₄、S(O)₂NR₁₃R₁₄、SR₁₃、OR₁₄或NR₁₃R₁₄，所述R₁₃、R₁₄分别代表氢、烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、磺酰基、酰基、或

其中，优选的，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅分别代表氢、烃基、卤代烃基、卤素、硝基、芳基、CONR₁₃R₁₄、S(O)₂NR₁₃R₁₄、SR₁₃、OR₁₄或NR₁₃R₁₄，所述R₁₃、R₁₄分别代表氢、烃基、芳基、苯磺酰胺取代的芳基、对甲苯磺酰胺取代的芳基、酰基或磺酰基，氢、烃基、卤代烃基、卤素、硝基、烃氧基或NR₁₃R₁₄，所述R₁₃、R₁₄分别代表氢、烃基或酰基；

在本发明较佳实施例中，更优选的，所述R₁、R₂、R₃、R₄、R₅分别代表氢、烃基、硝基、芳基、SR₁₃、OR₁₄或NR₁₃R₁₄，所述R₁₃、R₁₄分别代表氢、烃基、芳基、酰基或磺酰基；

或者，R₃和R₄或R₄和R₅可以相互连接，与母核稠合形成五元或六元芳香环状结构M，其结构特征如式(IIa和IIb)所示，M的骨架中允许含有0-3个杂原子，并且在化学理论上允许的位置可能连有一个或多个相同或不同的取代基R₁₅，另外，杂原子代表氮，氧或硫；

优选所述M与母核共同组成取代或未取代的苯并噻唑、苯并呋喃、吲哚、喹啉或萘啶等，所述R₁₅代表卤素、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或磺酰氨基；

Z₁、Z₂、Z₃、Z₄、Z₅各代表一个独立的碳原子或氮原子，并且任意分子中至少有4个同时存在，且至少一个代表碳原子；当Z代表氮原子时，该位置不存在取代基；

所述Z₁、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅与R₆、R₇、R₈和R₉组成取代或未取代的苯环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、噻唑环、呋喃环、吡咯环、咪唑环或***环，更优选苯环、吡啶环、嘧啶环、噻唑环或***环；所述R₆、R₇、R₈和R₉各自独立存在时可以相同也可以不同，分别代表氢、烃基、卤代烃基、羟基烃基、卤素、硝基、氨基、烃基氨基、羟基、氰基、烃氧基、酰基、酰氨基、酯基、羧基、磺酸基、磷酸基、芳基、苯磺酰胺取代的芳基、对甲苯磺酰胺取代的芳基、杂芳基、CONR₁₆R₁₇、S(O)₂NR₁₆R₁₇、SR₁₆、OR₁₇或NR₁₆R₁₇等；

所述R₁₆、R₁₇分别代表氢、烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、磺酰基、酰基，另外，R₁₆与R₁₇也可连接成氮杂环状结构；

另外，R₆和R₇，R₇和R₈或R₈和R₉均可能相互连接形成与母核稠和的结构如IIIa、IIIb和IIIc所示的芳香五元或六元环状结构N，N的骨架中允许含有0-3个杂原子，并且在化学理论上允许的位置可能连有一个或多个相同或不同的取代基R₁₅，另外，杂原子代表氮，氧或硫

优选N与母核共同组成取代或未取代的苯并噻唑、苯并呋喃、吲哚、嘌呤、喹啉或萘啶等，所述R₁₅代表氢，烃基，烃氧基、卤素、氧代、酰基、酰氨基、磺酰氨基取代；

其中，优选的所述Z₁、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅与R₆、R₇、R₈和R₉组成取代或未取代的苯环、嘧啶环或吡啶环，所述R₆、R₇、R₈和R₉分别代表氢、烃基、芳基、苯磺酰胺取代的芳基、对甲苯磺酰胺取代的芳基、卤代烃基、卤素、CONR₁₆R₁₇、S(O)₂NR₁₆R₁₇、SR₁₆、OR₁₇或NR₁₆R₁₇，所述R₁₆、R₁₇分别代表氢、烃基、芳基或磺酰基。

以上定义中所述的：

“烃基”可以是指碳原子数在1-8的直链或支链的烷基或环烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等或其相应的环烷基。更优选为C1-C6的低级烷基。

“芳基”是指芳烃部分并且可以被取代或未被取代，芳烃选自苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、菲基、芴基、苊基或亚菲基等，所述取代是指单位或多位的卤素、烃基、羟基、硝基、氨基、酰基、烃氧基、CONH₂、CONH(烃基)、CON(烃基)₂、三氟甲基、三氟甲氧基、磺酸基、SO₂NH₂、SO₂NH(烃基)、SO₂N(烃基)₂、SO₂N(环烃基)、酯基、腈基、氧芳基、硫芳基或烃基芳基等；优选的芳基取代基包括：烃基、卤素、硝基、氨基、CONH₂、烃氧基、三氟甲基、SO₂NH(烃基)、腈基、氧芳基、硫芳基或烃基芳基；

“杂芳基”可以是指被取代或未被取代的芳香杂环体系(单环或双环)，其中芳杂环部分为含有1-4个选自N、O或S杂原子的五元或六元环，并且包括但不限于：如呋喃、噻吩、吲哚、噁唑、噻唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、1，2，4-***等单环芳香体系或由苯、吡啶、嘧啶或哒嗪与其它五元或六元杂环稠合形成的双环芳香体系，如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑及喹唑啉等；所述取代是指单位或多位的卤素、烃基、羟基、硝基、氨基、酰基、烃氧基、CONH₂、CONH(烃基)、CON(烃基)₂、三氟甲基、三氟甲氧基、磺酸基、SO₂NH₂、SO₂NH(烃基)、SO₂N(烃基)₂、SO₂N(环烃基)、酯基、腈基、氧芳基、硫芳基或烃基芳基等；优选的芳基取代基包括：烃基、卤素、硝基、氨基、CONH₂、烃氧基、三氟甲基、SO₂NH(烃基)、腈基、氧芳基、硫芳基或烃基芳基；

“烃氧基”可以是碳原子数在1-8的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。更优选为C1-C6的低级烷氧基。

“酰基”可以是具有1-8个碳的烃取代酰基或芳基酰基或杂芳基酰基，例如甲酰基、乙酰基、异丙基酰基、正丙基酰基、烯丙基酰基、环丙基酰基、正丁基酰基、异丁基酰基、仲丁基酰基、叔丁基酰基、正戊基酰基、异戊基酰基、正己基酰基、异己基酰基、苯基酰基、甲苯基酰基、2-吡啶酰基等，还可以为卤代烃基取代酰基。更优选为C1-C6的低级烷基取代酰基或卤代烃基取代酰基。

“酯基”可以是具有1-8个碳的烃取代酯基(烃基酰氧基)或芳基酯基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、异丙基酰氧基、正丙基酰氧基、烯丙基酰氧基、环丙基酰氧基、正丁基酰氧基、异丁基酰氧基、仲丁基酰氧基、叔丁基酰氧基、正戊基酰氧基、异戊基酰氧基、正己基酰氧基、异己基酰氧基、苯基酰氧基、甲苯基酰氧基等。更优选为C1-C6的低级烷基取代酯基(烃基酰氧基)。

“酰氨基”可以是具有1-8个碳的烃取代酰氨基或芳基酰氨基，例如甲基酰氨基、乙基酰氨基、异丙基酰氨基、正丙基酰氨基、烯丙基酰氨基、环丙基酰氨基、正丁基酰氨基、异丁基酰氨基、仲丁基酰氨基、叔丁基酰氨基、正戊基酰氨基、异戊基酰氨基、正己基酰氨基、异己基酰氨基、苯基酰氨基、甲苯基酰氨基等。更优选为C1-C6的低级烷基取代酰氨基。

“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。

“磺酰基”可以是具有1-8个碳的烃取代磺酰基或芳基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丙基磺酰基、烯丙基磺酰基、环丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基、苯基磺酰基、甲苯基磺酰基等。在本发明较佳实施方式中，优选为取代苯基磺酰基，所述取代是单位或多位的烃基、氨基、硝基、卤素、羟基所取代。

本发明的取代双芳基化合物或其药用盐结构式的取代基中，所述卤代烃基、羰基烃基、羟基烃基、氨基烃基中的烃基为C1-C6的烃基。

本发明所述药用盐是按照上述定义通式(I)的取代双芳基化合物还包括其与酸发生成盐反应的产物，即其药学上可接受的盐，包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或对甲苯甲酸盐等。

本发明优选的代表性化合物包括如下化合物，其中：

(A)具有以下通式(IV)所示结构：

其中：X代表-C(O)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-CH(OH)-或-CH₂-，Y代表-O-、-CH₂-、-N(R₁₂)-；所述R₁₂代表氢、取代的苯基磺酰基或取代的苯基酰基，所述取代是单位或多位的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、硝基、C1-C6烷基酰氨基所取代；

R₂为氨基、硝基、C1-C6烷基酰氧基或NR₁₃R₁₄，所述R₁₃、R₁₄分别代表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基、卤代C1-C6烷基酰基、

R₃为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(O)₂NH₂或苯基-S-；

R₆、R₇、R₈和R₉各自独立存在时可以相同也可以不同，分别代表氢、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯磺酰胺取代的芳基、对甲苯磺酰胺取代的芳基、卤代C1-C6烷基或甲硫基，或R₇与R₈共同组成-O-CH₂-CH₂-O-。

本发明优选的化合物包括(A)的那些化合物，其中：

(B)X代表-C(O)-、-S(O)₂-、-S(O)-，Y代表-O-或-NH-；

R₂为氨基、硝基或NR₁₃R₁₄，所述R₁₃、R₁₄分别代表氢、C1-C6烷基酰基、三氟乙酰基；

R³为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；

R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地代表H、卤素或C1-C6烷氧基。

本发明优选的化合物包括(B)的那些化合物，其中：

(C)X代表-C(O)-、-S(O)₂-，Y代表-O-或-NH-；

R₂为氨基、硝基或NR₁₃R₁₄，所述R₁₃为氢时R₁₄为丙酰基或三氟乙酰基，或R₁₃和R₁₄均为丙酰基；

R₃为甲基或甲氧基；

R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地代表H、卤素或甲氧基。

在本发明较佳实施例中，通式(IV)中的部分化合物尤其具有抗HIV病毒的活性，其中

(D)X代表-C(O)-，Y代表-O-或-NH-；

R₂为氨基或NHR₁₄，所述R₁₄为丙酰基或三氟乙酰基；

R₃为甲氧基；

R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地代表H、卤素或甲氧基。

或者本发明优选的化合物包括如下化合物，其中

(E)具有以下通式(V)所示结构：

其中：X代表-C(O)-、-S(O)₂-、-S(O)-，Y代表-N(R₁₂)-；所述R₁₂代表氢或取代的苯基酰基，所述取代是单位或多位的硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰氨基所取代；

R₂为氨基、硝基或NHR₁₃，所述R₁₃代表C1-C6烷基酰基或卤代C1-C6烷基酰基；

R₃为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；

Q1选自

本发明优选的化合物包括(E)的那些化合物，其中：

X代表-C(O)-、-S(O)₂-，Y代表-NH-；

R₂为NO₂；

R₃为C1-C6烷基；

Q1为

或者本发明优选的化合物包括如下化合物，其中

(G)具有以下通式(VI)所示结构：

其中：X代表-C(O)-、-S(O)₂-或-S(O)-，Y代表-NH-

R₆、R₇、R₈和R₉各自独立存在时可以相同也可以不同，分别代表氢、卤素、苯磺酰胺取代的芳基、对甲苯磺酰胺取代的芳基、C1-C6烷氧基，优选氯或甲氧基；

Q2选自取代或未取代的吡啶基或噻吩基，所述取代是被硝基或甲硫基单取代。

或者本发明优选的化合物包括如下化合物，其中

(H)具有以下通式(VII)所示结构：

其中，X代表-C(O)-、-S(O)₂-或-S(O)-，Y代表-NH-；

Q1和Q2分别选自取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、噻吩基或苯并呋喃基，所述取代是被卤素或氨基酰基所取代。

本发明还提供所述取代双芳基化合物或其药用盐的制备方法，可以根据目的化合物中的X、Y的结构设计来确定起始物和反应物，具体可以按照五种方法进行：

方法一：式(I)化合物的X为-C(O)-、-CH₂C(O)-或-OCH₂C(O)-，Y为-O-、-N(R₁₂)-时，采用如下路线方法合成：将A与缩合剂(如，1-羟基苯并***，HOBT；N，N′-二异丙基碳二亚胺，DIC等)按适当比例混合溶于极性非质子性溶剂(如：N，N-二甲基甲酰胺)中，搅拌0.5-5h后加入B，室温下反应，分离纯化得产物

其中，X＝-C(O)-、-CH₂C(O)-或-OCH₂C(O)-；Y＝-O-或-N(R₁₂)-；其它取代基定义同前；

方法二：式(I)化合物的X为-C(O)-、-CH₂C(O)-、-OCH₂C(O)-、-S(O)₂-或-S(O)-时，Y为-O-、-N(R₁₂)-时，亦可采用如下方法合成：将A用适当的卤化试剂(如，二氯亚砜，五氯化磷等)转化为酰氯，在用碱(如，三乙胺)作缚酸剂的条件下，低温下向B的极性非质子性溶液中缓慢加入所得酰氯，加毕，回复室温至反应完全，分离纯化得到目标物；

其中，X＝-C(O)-、-CH₂C(O)-、-OCH₂C(O)-、-S(O)₂-或-S(O)-；Y＝-O-或-N(R₁₂)-；其它取代基定义同前；

方法三：式(I)化合物的X为-C(OH)(R₁₀)-，Y为-CH(R₁₁)-或单键时，采用如下方法合成：将含(杂)芳基的卤代烃制成格氏试剂或直接在金属有机碱(如，丁基锂等)的催化下，与芳基酮(醛)反应生成二芳基醇类目标物；

方法四：式(I)化合物的X为-C(O)-，Y为-CH(R₁₁)-或单键时，采用的合成方法为：将二芳基仲醇类目标物经过铬酸氧化生成二芳基酮类目标物；

方法五：式(I)化合物的X为-CH(R₁₀)-，Y为-O-、-N(R₁₂)-或-S-时，采用如下方法合成：将A通过卤(如溴)代反应生成卤代物，在极性非质子性溶剂(如，二氯甲烷)中，碱性(如，无水碳酸钾)条件下与B缩合得到目标物；

其中，Y＝O，N(R₁₂)或S；G代表氯、溴或碘；其它取代基定义同前。

本发明另一方面还提供了一种抗病毒药物组合物，其包括治疗有效量的上述取代双芳基化合物或其药用盐为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的药用辅料。本发明提供的药物组合物可以是按照药学领域的常规生产方法制备的各种给药剂型，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。例如可将化合物本身或其与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药可将化合物本身或其与可药用的赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式制备成口服药物组合物，或以注射剂的形式制备成非口服药物组合物。

本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。

上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；***胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)；粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)；崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)；润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)；矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)；稀释剂和注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。

本发明还提供了所述一组取代双芳基化合物或其药用盐和所述抗病毒药物组合物在广谱抗病毒领域的应用，尤其是在***和丙肝病毒感染中的应用，包括与其它抗病毒化疗药物的联合应用。

本发明还提供了所述化合物的药效学实验研究。采用HepG2.2.15细胞培养，用CPE法测定化合物对细胞的毒性，用qPCR法测定化合物对HBV复制的抑制作用；采用Huh7.5细胞培养，用MTT染色法测定化合物对细胞的毒性，用qRT-PCR法测定化合物对HCV感染的抑制作用。测定结果见表2。

本发明还采用MT-4P24抗原法，测定了发明化合物的抗HIV-1活性，结果见表3。本发明化合物对HIV也具有抑制作用。

本发明还提供了所述一组取代双芳基化合物或其药用盐和所述抗病毒药物组合物在治疗呼吸道病毒和肠道病毒感染中的应用，包括与其它抗病毒化疗药物的联合应用。

本发明还提供了所述化合物的药效学实验研究。采用MDCK细胞培养，用CPE法测定化合物对细胞的毒性及化合物对流感病毒的抑制作用，测定结果见表4；采用Vero细胞培养，用CPE法测定化合物对细胞的毒性及化合物对EV71病毒和柯萨奇病毒的抑制作用，测定结果见表4。

以上研究结果初步验证了本发明化合物或其药用盐在抑制肝炎病毒及HIV方面、在抑制呼吸道病毒和肠道病毒方面的作用。由于其广谱抗病毒作用是基于新型的细胞机制，具有治疗后不易产生耐药、与其它抗病毒药物具有潜在的联合治疗作用、安全性更好等可能优势，为本产品作为广谱抗病毒药物的开发应用奠定了基础。

具体实施方式

以下实施例可以进一步帮助本领域技术人员了解本发明，但不以任何方式限制本发明。

<实施例1>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰(3’，4’，5’-三甲氧基苯)胺(1)的合成

在25ml的烧瓶中，将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(1.0g，6mmol)溶于干燥的THF(四氢呋喃)后，加入三乙胺(1.2ml，12mmol)得到黄色透明溶液，氮气保护，搅拌，冰水浴条件下向其中滴加丙酰氯(0.78ml，9mmol)，滴加完毕后自然恢复室温反应。过滤反应液，滤液蒸干后上硅胶柱分离得到3-丙酰氨基-4-甲氧基苯甲酸1.3g(收率67％)。

将上述产物100mg(0.45mmol)在冰水浴条件下与HOBT 136mg(0.6mmol)，DIC0.1ml(0.8mmol)混合在干燥DMF中，N₂保护，搅拌30min后加入3，4，5-三甲氧基苯胺72mg(mmol)，自然恢复至室温搅拌过夜。减压蒸干反应液，残余物用乙酸乙酯溶解后过滤，滤液蒸干后采用硅胶柱分离得到化合物1 120mg(收率68％)，¹H NMR数据见表1。

<实施例2>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰(4’-氯代苯)胺(2)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和对氯苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物2，收率23％，¹H NMR数据见表1。

<实施例3>(3-三氟乙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰(4’-氯代苯)胺(4)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、三氟乙酸酐和对氯苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物4，收率26％，¹H NMR数据见表1。

<实施例4>(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰(3’，4’，5’-三甲氧苯)胺(5)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、(BOC)₂O和3，4，5-三甲氧基苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物5，收率18％，¹H NMR数据见表1。

<实施例5>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺(6)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物6，收率34％，¹H NMR数据见表1。

<实施例6>(3-丙酰氨基-4-甲氢基苯)甲酰-(4’-甲基苯)胺(7)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和对甲基苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物7，收率32％，¹H NMR数据见表1。

<实施例7>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-三氟甲基苯)胺(8)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和对三氟甲基苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物8，收率38％，¹H NMR数据见表1。

<实施例8>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(2’-氯代苯)胺(9)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和2-氯苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物9，收率32％，¹H NMR数据见表1。

<实施例9>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰(4’-氟代苯)胺(10)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和对氟苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物10，收率35％，¹H NMR数据见表1。

<实施例10>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰(4’-溴代苯)胺(11)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和对溴苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物11，收率16％，¹H NMR数据见表1。

<实施例11>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(3’-氯代苯)胺(12)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和3-氯苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物12，收率31％，¹H NMR数据见表1。

<实施例12>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(2’，4’-二氯代苯)胺(13)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和2，4-二氯苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物13，收率30％，¹H NMR数据见表1。

<实施例13>(3-(N-Cbz-缬氨酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺(16)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、(BOC)₂O、苯胺和N-Cbz-缬氨酸为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物16，收率30％，¹H NMR数据见表1。

<实施例14>(3-缬氨酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺(18)的合成

以16为起始原料，氢化脱除保护，合成得到化合物18，收率90％，¹H NMR数据见表1。

<实施例15>(3-(2’-溴丙酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺(22)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、2-溴丙酰氯和苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物22，收率37％，¹H NMR数据见表1。

<实施例16>(3-(2’-氯丙酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺(23)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、2-氯丙酰氯和苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物23，收率35％，¹H NMR数据见表1。

<实施例17>(3-三氟乙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-4’-三氟甲基苯胺(24)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、三氟乙酸酐和对三氟甲基苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物24，收率30％，¹H NMR数据见表1。

<实施例18>(3-(2’-溴丙酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-三氟甲基苯)胺(25)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、2-溴丙酰氯和对三氟甲基苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物25，收率30％，¹H NMR数据见表1。

<实施例19>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰氧基-(3’，4’，5’-三甲氧基)苯(34)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和3，4，5-三甲氧基苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物34，收率21％，¹H NMR数据见表1。

<实施例20>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-甲氧基苯)胺(35)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和4-甲氧基苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物35，收率25％，¹H NMR数据见表1。

<实施例21>(3-三氟乙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰(3’，4’，5’-三甲氧基)胺(36)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、三氟乙酸酐和3，4，5-三甲氧基苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物36，收率27％，¹H NMR数据见表1。

<实施例22>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰氧基-(4’-甲氧基)苯(39)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和4-甲氧基苯酚为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物39，收率25％，¹H NMR数据见表1。

<实施例23>(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰氧基-(3’，4’，5’-三甲氧基)苯(40)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、(BOC)₂O和3，4，5-三甲氧基苯酚为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物40，收率21％，¹H NMR数据见表1。

<实施例24>(3-三氟乙酰基-4-甲氧基苯)甲酰氧基-(3’，4’，5’-三甲氧基)苯(41)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、三氟乙酸酐和3，4，5-三甲氧基苯酚为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物41，收率24％，¹H NMR数据见表1。

<实施例25>(3-三氟乙酰基-4-甲氧基苯)甲酰氧基-(4’-甲氧基)苯(42)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、三氟乙酸酐和4-甲氧基苯酚为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物42，收率24％，¹H NMR数据见表1。

<实施例26>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(3’-甲硫基苯)胺(45)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和3-甲硫基苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物45，收率21％，¹H NMR数据见表1。

<实施例27>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(3’，4’-二氧乙撑基苯)胺(46)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、丙酰氯和3，4-二氧乙撑苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物46，收率26％，¹H NMR数据见表1。

<实施例28>3-氨基-4-甲氧基苯甲酰苯胺(67)的合成

以3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、(BOC)₂O和苯胺为起始原料，按照实施例1类似方法，合成得到化合物67，收率29％，¹H NMR数据见表1。

<实施例29>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)磺酰(4’-氯代苯)胺(33)的合成

将3-硝基-4-甲氧基苯磺酸(5.0g，21mmol)溶于SOCl₂中，加热回流3小时，常压蒸除二氯亚砜，得到苯磺酰氯粗品；

再取对氯苯胺(1.0g，7.8mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(2ml，20mmol)，冰水浴条件下，向其中逐渐加入粗品苯磺酰氯(3.5g)，加毕搅拌半小时后自然恢复室温，搅拌至反应完全，反应液用硅胶吸附，柱层析分离产物得到3-硝基取代物1.6克。

将上述硝基化合物(0.5g)溶于甲醇中，加入10％Pd/C，中压氢化还原，5小时后原料消失，过滤，滤液蒸干得到3-氨基取代物0.42g；此3-氨基取代物在二氯甲烷中，在三乙胺作敷酸剂的条件下，用丙酰氯进行酰化得到目标物330.47g。

<实施例30>(3-二丙酰氨基-4-甲氧基苯)磺酰(3’，4’，5’-三甲氧基苯)胺(3)的合成

以3-硝基-4-甲氧基苯磺酸、二氯亚砜、3，4，5-三甲氧基苯胺和丙酰氯为起始原料，按照实施例29类似方法，合成得到化合物3，¹H NMR数据见表1。

<实施例31>(3-硝基-4-甲基苯)磺酰-3’-(2’-氯-5’-甲基吡啶)胺(14)的合成

以3-硝基-4-甲基苯磺酸和2-氯-3-氨基-5-甲基吡啶为起始原料，按照实施例29类似方法，合成得到化合物14，¹H NMR数据见表1。

<实施例32>(3-硝基-4-甲基苯)磺酰氧-4’-甲氧基苯(15)的合成

以3-硝基-4-甲基苯磺酸和4-甲氧基苯酚为起始原料，按照实施例29类似方法，合成得到化合物15，¹H NMR数据见表1。

<实施例33>(3-丙酰氨基-4-甲基苯)磺酰氧-4’-甲氧基苯(17)的合成

以3-硝基-4-甲基苯磺酸和4-甲氧基苯酚，丙酰氯为起始原料，按照实施例29类似方法，合成得到化合物17，¹H NMR数据见表1。

<实施例34>(3-硝基-4-甲基苯)磺酰-2’-(4’，6’-二甲氧基嘧啶)胺(19)的合成

以3-硝基-4-甲基苯磺酸和2-氨基-4，6-二甲氧基吡啶为起始原料，按照实施例29类似方法，合成得到化合物19，¹H NMR数据见表1。

<实施例35>(3-氨基-4-甲基苯)磺酰-2’-(4’，6’-二甲氧基嘧啶)胺(20)的合成以化合物19为原料，钯碳做催化剂，氢化还原得到20，¹H NMR数据见表1。

<实施例36>(3-丙酰氨基-4-甲基苯)磺酰-2’-(4’，6’-二甲氧基嘧啶)胺(21)的合成

以化合物20为原料，用丙酰氯酰化得到21，¹H NMR数据见表1。

<实施例37>(3-硝基-4-甲基苯)磺酰-(3’-甲硫基苯)胺(43)的合成

以3-硝基-4-甲基苯磺酸和3-甲硫基苯胺为起始原料，按照实施例29类似方法，合成得到化合物43，¹H NMR数据见表1。

<实施例38>(3-硝基-4-甲基苯)磺酰(3’，4’，5’-三甲氧基苯)胺(47)的合成

以3-硝基-4-甲基苯磺酸、3，4，5-三甲氧基苯胺为起始原料，按照实施例29类似方法，合成得到化合物47，¹H NMR数据见表1。

<实施例39>(3-氨基-4-甲基苯)磺酰(3’，4’，5’-三甲氧基苯)胺(48)的合成

以47为起始原料，以钯碳做催化剂，氢化合成得到化合物48，¹H NMR数据见表1。

<实施例40>(3-丙酰氨基-4-甲基苯)磺酰(3’，4’，5’-三甲氧基苯)胺(49)的合成

以48和丙酰氯为起始原料，按照实施例29中的酰化方法，合成得到化合物49，¹H NMR数据见表1。

<实施例41>(3-甲氨基-4-甲基苯)磺酰(3’，4’，5’-三甲氧基苯)胺(50)的合成

以48和碘甲烷为起始原料，以三乙胺为缚酸剂，通过卤代反应合成得到化合物50，¹H NMR数据见表1。

<实施例42>(3-乙酰氨基-4-甲基苯)磺酰(3’，4’，5’-三甲氧基苯)胺(51)的合成

以48和乙酰氯为起始原料，按照实施例29中的酰化方法，合成得到化合物51，¹H NMR数据见表1。

<实施例43>(3-硝基-4-甲基苯)磺酰(4’-氯代苯)胺(54)的合成

以3-硝基-4-甲基苯磺酸、对氯苯胺为起始原料，按照实施例29类似方法，合成得到化合物54，¹H NMR数据见表1。

<实施例44>(3-N，N’-丙酰氨基-4-甲基苯)磺酰(4’-氯代苯)胺(57)的合成

以54和丙酰氯为起始原料，按照实施例29类似还原和酰化方法，合成得到化合物57，¹H NMR数据见表1。

<实施例45>(3-硝基-4-甲基苯)磺酰3’-三氮唑胺(58)的合成

以3-硝基-4-甲基苯磺酸、3-氨基三氮唑为起始原料，按照实施例29类似方法，合成得到化合物58，¹H NMR数据见表1。

<实施例46>N，N’-(3-硝基-4-甲基苯)磺酰-(4’-氯代苯)胺(62)的合成

以3-硝基-4-甲基苯磺酸和对氯苯胺为起始原料，按照实施例29类似方法，在第二步反应中当磺酰氯过量三倍时合成得到化合物62，¹H NMR数据见表1。

<实施例47>N，N’-(3-硝基-4-甲基苯)磺酰-(3’-甲硫基苯)胺(63)的合成

以3-硝基-4-甲基苯磺酸和3-甲硫基苯胺为起始原料，按照实施例46类似方法，合成得到化合物63，¹H NMR数据见表1。

<实施例48>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-4’-氨基嘧啶(52)的合成

将3-硝基-4-甲氧基苯甲酸(5.0g，25mmol)溶于SOCl₂中，加热回流3小时，常压蒸除二氯亚砜，得到苯甲酰氯粗品；

再取4-氨基嘧啶(1.0g，10mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺-毫升，冰水浴条件下，向其中逐渐加入粗品苯甲酰氯3.8g，加毕搅拌半小时后自然恢复室温，搅拌至反应完全，反应液用硅胶吸附，柱层析分离产物得到3-硝基取代物2.2克。

将上述硝基化合物(0.5g)溶于甲醇中，加入10％Pd/C，中压氢化还原，5小时后原料消失，过滤，滤液蒸干得到3-氨基取代物0.43g；此3-氨基取代物在二氯甲烷中，在三乙胺作敷酸剂的条件下，用丙酰氯进行酰化，反应液用柱层析分离得到目标物520.51g。

<实施例49>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’，6’-二甲氧基嘧啶)胺(26)的合成

以28为起始原料，按实施例48的方法丙酰化合成得到化合物26，¹H NMR数据见表1。

<实施例50>(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’，6’-二甲氧基嘧啶)胺(27)的合成

以3-硝基-4-甲氧基苯甲酸和2-氨基-4，6二甲氧基嘧啶为起始原料，按实施例48的方法合成得到化合物27，¹H NMR数据见表1。

<实施例51>(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’，6’-二甲氧基嘧啶)胺(28)的合成

以27为起始原料，按实施例48的氢化还原方法合成得到化合物28，¹H NMR数据见表1。

<实施例52>(3-(2”-溴代丙酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’，6’-二甲氧基嘧啶)胺(29)的合成

以28为起始原料，按实施例48的方法酰化合成得到化合物29，¹H NMR数据见表1。

<实施例53>(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-硝基苯)胺(30)的合成

以3-硝基-4-甲氧基苯甲酸和对硝基苯胺为起始原料，按实施例48的方法合成得到化合物30，¹H NMR数据见表1。

<实施例54>(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-氨基苯)胺(31)的合成

以30为起始原料，按实施例48的氢化方法合成得到化合物31，¹H NMR数据见表1。

<实施例55>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-氨基苯)胺(32)的合成

以31为起始原料，按实施例48的酰化方法合成得到化合物32，¹H NMR数据见表1。

<实施例56>(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-三氟甲基苯)胺(37)的合成

以3-硝基-4-甲氧基苯甲酸和对三氟甲基苯胺为起始原料，按实施例48的方法合成得到化合物37，¹H NMR数据见表1。

<实施例57>(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’-腈基吡啶)胺(38)的合成

以3-硝基-4-甲氧基苯甲酸和2-氨基-5-腈基吡啶为起始原料，按实施例48的方法合成得到化合物38，¹H NMR数据见表1。

<实施例58>N，N’-(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’-腈基吡啶)胺(44)的合成

以3-硝基-4-甲氧基苯甲酸和2-氨基-5-腈基吡啶为起始原料，当制备的酰氯加入量超过杂芳胺的三倍量时易合成得到化合物44，¹H NMR数据见表1。

<实施例59>(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-4’-嘧啶胺(53)的合成

以3-硝基-4-甲氧基苯甲酸和4-氨基嘧啶为起始原料，按照实施例48类似方法，合成得到化合物53，¹H NMR数据见表1。

<实施例60>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’-腈基吡啶)胺(55)的合成

以3-硝基-4-甲氧基苯甲酸和2-氨基-5-腈基吡啶为起始原料，按照实施例48类似方法，合成得到化合物55，¹H NMR数据见表1。

<实施例61>N，N’-(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’-腈基吡啶)胺(56)的合成

以44为起始原料，经过氢化还原及酰化合成得到化合物56，¹H NMR数据见表1。

<实施例62>1-(3’-硝基-4’-甲氧基)苯基-2-(3”，4”，5”-三甲氧基)苯基乙醇(61)的合成

将200mg镁丝至于15ml无水四氢呋喃溶液中，升温至65度，向其中滴加5滴溴苄(0.5ml)的四氢呋喃溶液及微量碘，引发后持续滴加溴苄，滴毕保持微沸温度5小时至镁丝大量消耗，再滴加1g 3-硝基-4甲氧基-苯乙酮四氢呋喃溶液，回流8小时，加入25％氯化铵溶液终止反应，柱层析分离得到目标物61，¹H NMR数据见表1，(收率20％)。

<实施例63>(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰亚甲-(3’，4’，5’-三甲氧基)苯(59)的合成

向200mg化合物61的丙酮溶液中冰浴条件下缓慢滴加20％铬酸溶液10ml，滴毕室温反应过夜，次日反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后上柱分离得到目标物59，¹H NMR数据见表1，(收率31％)。

<实施例64>(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰亚甲-(3’，4’，5’-三甲氧基)苯(60)的合成

将上述硝基化合物59(0.1g)溶于甲醇中，加入10％Pd/C，中压氢化还原，5小时后原料消失，过滤，滤液蒸干得到3-氨基取代物600.062g；¹H NMR数据见表1。

<实施例65>(3-硝基-4-甲氧基苯)亚甲氨基-(3’，4’，5’-三甲氧基)苯(64)的合成

将3-硝基-4-甲氧基甲苯(5g，30mmol)溶于四氯化碳中，向其中加入NBS，加入少量硫，加热至回流，8小时后，恢复至室温，反应液减压蒸干，残余物用二氯甲烷溶解后用水，稀盐酸溶液，水依次洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂得到粗品3-硝基-4-甲氧基溴甲苯；

取3，4，5-三甲氧基苯胺(0.4g，2.4mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺0.25ml，冰水浴条件下，缓慢向其中加入上述粗品溴甲苯约1.0g，加毕恢复室温搅拌过夜，次日反应液依次用水，稀酸溶液，稀碱溶液，水洗，有机层干燥后浓缩上硅胶柱分离得到纯品(3-硝基-4-甲氧基苯)亚甲氨基-3’，4’，5’-三甲氧基苯640.42g(收率：55％)；¹H NMR数据见表1。

<实施例66>(3-氨基-4-甲氧基苯)亚甲氨基-3’，4’，5’-三甲氧基苯(65)的合成

将上述硝基化合物64(0.15g)溶于甲醇中，加入10％Pd/C，中压氢化还原，5小时后原料消失，过滤，滤液蒸干得到3-氨基取代物650.10g(收率：73％)；¹H NMR数据见表1。

<实施例67>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)亚甲氨基-3’，4’，5’-三甲氧基苯(66)的合成

此3-氨基取代物65在二氯甲烷中，在三乙胺作敷酸剂的条件下，用丙酰氯进行酰化后柱分离得到目标物66 0.10g(收率：85％)。¹H NMR数据见表1。

<实施例68>(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰亚甲-(3’，4’，5’-三甲氧基)苯(68)的合成

将3-氨基取代物60溶解在二氯甲烷中，在三乙胺作敷酸剂的条件下，用丙酰氯进行酰化并用柱分离得到目标物68 0.065g，¹H NMR数据见表1。

<实施例69>N，N’-对甲苯磺酰-(4，4’-联苯二)胺(69)的合成

以4，4’-联苯二胺及对甲苯磺酰氯为原料，按照实施例29第二步类似的方法，合成得到化合物69，¹H NMR数据见表1。

<实施例70>二(N，N’-二对甲苯磺酰)-(4，4’-联苯二)胺(70)的合成

以4，4’-联苯二胺及对甲苯磺酰氯为原料，按照实施例29第二步类似的方法，在合成得到化合物69的同时得到化合物70，¹H NMR数据见表1。

<实施例71>2-硝基苯氧乙酰-(4’-磺酰-(1”-哌啶)氨基苯)胺(71)的合成

以对硝基苯磺酸及哌啶为起始原料，按照实施例29类似方法合成得到对硝基苯磺酰哌啶胺；再以实施例48中类似的催化氢化的方法还原得到对氨基苯磺酰哌啶胺；最后以对硝基苯氧乙酸及对氨基苯磺酰哌啶胺为原料，按照实施例48中类似的方法合成得到化合物71，¹H NMR数据见表1。

<实施例72>2-氨基苯氧乙酰-(4’-磺酰-(1”-哌啶)氨基苯)胺(72)的合成

以化合物71为起始原料，按照实施例48类似的催化氢化的方法还原得到化合物72，¹H NMR数据见表1。

<实施例73>2-乙酰氨基苯氧乙酰-(4’-磺酰-(1”-哌啶)氨基苯)胺(73)的合成

以化合物72及乙酰氯为起始原料，按照实施例48类似的酰化方法还原得到化合物73，¹H NMR数据见表1。

<实施例74>4-磺酰氨基苯甲酰-(4’-氯苯)胺(74)的合成

以对磺酰氨基苯甲酸和对氯苯胺为起始原料，按照实施例1类似的缩合方法，合成得到化合物74，¹H NMR数据见表1。

<实施例75>4-苯硫基苯甲酰-(4’-氯苯)胺(75)的合成

以对苯硫基苯甲酸和对氯苯胺为起始原料，按照实施例1类似的缩合方法，合成得到化合物75，¹H NMR数据见表1。

<实施例76>6-氯烟酰-(-4’-嘧啶)胺(76)的合成

以6-氯烟酰氯和4-氨基嘧啶为起始原料，按照实施例48类似的方法，合成得到化合物76，¹H NMR数据见表1。

<实施例77>2-甲硫基烟酰-(-3’，4’，5’-三甲氧基苯)酯(77)的合成

以2-甲硫基烟酰氯和3，4，5-三甲氧基苯酚为起始原料，按照实施例48类似的方法，合成得到化合物77，¹H NMR数据见表1。

<实施例78>(3’-甲基苯并噻吩-2-基)乙酰-(4”-氯代苯)胺(78)的合成

以2-(3-甲基)苯并噻吩乙酸和对氯苯胺为起始原料，按照实施例48类似的方法，合成得到化合物78，¹H NMR数据见表1。

<实施例79>5-氯代苯并呋喃-2-甲酰-(4’-甲酰氨基噻吩)-2-胺(79)的合成

以2-羧基-5-氯-苯并呋喃和2-氨基-4-甲酰氨基噻吩为起始原料，按照实施例48类似的方法，合成得到化合物79，¹H NMR数据见表1。

<实施例80>5-硝基噻吩-2-甲酰-(4’-氯代苯)胺(80)的合成

以2-羧基-5-硝基噻吩和对氯苯胺为起始原料，按照实施例48类似的方法，合成得到化合物80，¹H NMR数据见表1。

<实施例81>3-丙酰氧基-4-甲氧基苯甲酰-(3’，4’，5’-三甲氧基苯)胺(81)的合成

以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸，丙酰氯和3，4，5-三甲氧基苯胺为起始原料，按照实施例1类似的方法，合成得到化合物81，¹H NMR数据见表1。

<实施例82>3-硝基-苯亚磺酰-(3’，4’，5’-三甲氧基苯)胺(84)的合成

以3-硝基-苯亚磺酰氯、3，4，5-三甲氧基苯胺为起始原料，按照实施例29类似方法，合成得到化合物84，¹H NMR数据见表1。

<实施例83>3-氨基-苯亚磺酰-(3’，4’，5’-三甲氧基苯)胺(83)的合成

以84为起始原料，按照实施例29类似的还原方法，合成得到化合物83，¹H NMR数据见表1。

<实施例84>3-丙酰氨基-苯亚磺酰-(3’，4’，5’-三甲氧基苯)胺(82)的合成

以83和丙酰氯为起始原料，按照实施例29类似的酰化方法，合成得到化合物82，¹H NMR数据见表1。

<实施例85>(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰-4’-嘧啶胺(85)的合成

以(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-4’-嘧啶胺为原料，按实施例48的氢化还原方法合成得到化合物85，¹H NMR数据见表1。

作为非限定性示例，本发明所述的取代双芳基化合物可以选自下列具体化合物：

表1发明化合物

<实施例85>、抑制HBV活性实验

HepG2.2.15细胞培养瓶长满细胞后，经消化，配制成每毫升20万个细胞，接种96孔培养板，每孔100μl，37℃5％CO₂培养24小时，细胞长成单层后进行实验。本发明化合物样品用培养液配制成不同浓度后，加入96孔细胞培养板，37℃5％CO₂培养，细胞培养至第3天用倒置显微镜观察，以细胞病变(CPE)为细胞毒性指标。记录细胞病变，完全破坏为4；75％为3；50％为2；25％为1；无病变为0。按Reed-Muench法计算半数有毒浓度(TC₅₀)和最大无毒浓度(TC₀)。板内细胞用小量快速提取DNA试剂盒提取细胞内DNA，加入引物，用qPCR试剂盒和iQ5定量PCR仪定量检测细胞内DNA的水平(HVB Ct值)和细胞内对照基因GAPDH的水平(GAPDH Ct值)。按下列公式计算抑制百分率。抑制百分％＝1/2^((HBV Ct_细胞对照-HBV Ct_药物组)/(GAPDH Ct_细胞对照-GAPDHCt_药物组)×100％，用Reed-Muench法计算半数抑制浓度(IC₅₀)。

结果列入表2。

<实施例86>、抑制HCV活性测定实验

化合物对Huh7.5细胞的毒性：1×10⁵/mL Huh7.5细胞接种100μL于96孔细胞培养板内，于37℃、5％CO₂和饱和湿度条件下的培养箱内培养6hrs后，分别加不同浓度的本发明化合物药液和阳性对照药(α-干扰素)，继续培养96hrs后，每孔加10μL 5mg/mL的MTT，继续培养4小时，用DMSO裂解后，在酶标仪上测定OD 570nm值，与细胞对照组OD值相比较，计算每浓度对细胞的毒性抑制率，用Reed-Muench法计算药物对细胞的半数有毒浓度。

化合物在细胞培养内抗HCV活性：1×10⁵/mL Huh7.5细胞接种100μL于96孔细胞培养板内，于37℃、5％CO₂和饱和湿度条件下的培养箱内培养6hrs后，用含重组全基因HCV病毒颗粒的病毒液感染Huh7.5细胞的同时，分别加不同浓度的本发明化合物药液或阳性对照药，继续培养96hrs后，分别提取细胞内总RNA，用一步法定量RT-PCR测定细胞内HCV RNA的含量，与病毒对照组RNA水平相比较，计算每浓度对HCV的抑制率，用Reed-Muench法计算药物抑制HCV作用的半数有效浓度。结果参见表2。

表2发明化合物对HBV及HCV的抑制活性

<实施例87>、抑制HIV-1活性测定实验

在96孔细胞培养中加入8个不同稀释浓度的本发明化合物药液和阳性对照药液，每个稀释度重复2孔，设细胞对照；再将2×10⁵细胞/ml 100μl接种于含药96孔细胞培养板内。置37℃、5％CO₂和饱和湿度培养箱内培养，每天观察细胞病变。按HIV-1P24抗原试剂盒提供的操作步骤，测定加药后第4天(96小时)细胞培养上清HIV-1P24抗原含量，计算药物对病毒的抑制活性，本发明化合物起始浓度为1μg/ml，测定结果参见表3。对照药齐多夫啶的浓度为0.15ng/ml，其测定结果IC₅₀＜0.0005μM。

表3发明化合物的抗HIV活性

NO.

X

Y

R₂

R₃

R₆

R₇

R₈

R₉

IC₅₀(μM)

1

CO

NH

COCH₂CH₃

OCH₃

H

OCH₃

0.058

5

CO

NH

H

OCH₃

H

OCH₃

0.073

36

CO

NH

COCF₃

OCH₃

H

OCH₃

＜0.032

35

CO

NH

COCH₂CH₃

OCH₃

H

OCH₃

H

0.053

2

CO

NH

COCH₂CH₃

OCH₃

H

Cl

H

0.041

67

CO

NH

H

OCH₃

H

＜0.0566

34

CO

O

COCH₂CH₃

OCH₃

H

OCH₃

0.077

40

CO

O

H

OCH₃

H

OCH₃

0.166

41

CO

O

COCF₃

OCH₃

H

OCH₃

0.128

39

CO

O

COCH₂CH₃

OCH₃

H

OCH₃

H

0.091

<实施例88>、抗EV71病毒及柯萨奇(Coxaskies)病毒活性测定

Vero细胞种96孔培养板，24小时后感染病毒(EV71病毒、柯萨奇A16、B3或B6病毒)约100TCID₅₀，吸附2小时，弃病毒液，加入含有不同浓度的本发明化合物样品及阳性对照药利巴韦林(RBV)的维持液，同时设不加药的病毒对照和无病毒感染的细胞对照，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对病毒的半数抑制浓度(IC₅₀)，对照药RBV对三株柯萨奇病毒的IC₅₀为412.26μg/ml，本发明化合物结果列入表4。

<实施例89>、抗流感病毒活性测定

MDCK细胞接种96孔培养板，置5％CO₂，37℃培养24小时。MDCK细胞加入流感病毒(A/H1N1、A/H3N2或B/13/79型)约100TCID₅₀，37℃吸附2小时后倾去病毒液，分别加入不同稀释度的本发明化合物或阳性对照药利巴韦林的维持液。同时设不加药的病毒对照和无病毒感染的细胞对照，37℃培养待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)(约36小时)，计算各样品抗流感病毒半数抑制浓度(IC₅₀)，对照药RBV对流感病毒A/H1N1、A/H3N2或B/13/79型的IC₅₀分别为1.43，1.71和5.75μg/ml，本发明化合物结果参见表4。

表4发明化合物对多株病毒的抑制活性

*ND代表未测定。

由表4可以看出，其中有49个化合物对至少3个毒株有抑制活性；有55个化合物对上述两大类病毒中至少各1个毒株同时具有抑制活性；有34个化合物对以上4株胃肠道病毒中的至少1株病毒显示出体外抑制活性；有54个化合物对至少1株流感病毒有抑制活性。可见这类化合物普遍具有抗病毒的活性。

Claims

1.具有以下通式(Ⅳ)所示结构的取代双芳基化合物或其药用盐在制备广谱抗病毒药物中的应用，所述病毒为乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、呼吸道病毒或肠道病毒：

其中：X代表-C(O)-，Y代表-N(R₁₂)-；所述R₁₂代表氢、取代的苯基磺酰基或取代的苯基酰基，所述取代是单位或多位的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、硝基、C1-C6烷基酰氨基所取代；

R₂为NR₁₃ R₁₄，所述R₁₃、R₁₄分别代表氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基酰基、卤代C1-C6烷基酰基、或

R₃为甲氧基；

R₆、R₇、R₈和R₉各自独立存在时可以相同也可以不同，分别代表氢、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯磺酰胺取代的芳基、对甲苯磺酰胺取代的芳基、卤代C1-C6烷基或苯基-S-，或R₇与R₈共同组成-O-CH₂-CH₂-O-。

2.如权利要求1所述的应用，其中：

X代表-C(O)-、Y代表-NH-；

R₂为NR₁₃ R₁₄，所述R₁₃、R₁₄分别代表氢、C1-C6烷基酰基、三氟乙酰基；

R₃为甲氧基；

R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地代表H、卤素或C1-C6烷氧基。

3.如权利要求2所述的应用，其中：

X代表-C(O)-、Y代表-NH-；

R₂为NR₁₃ R₁₄，所述R₁₃为氢时R₁₄为丙酰基或三氟乙酰基，或R₁₃和R₁₄均为丙酰基；

R₃为甲氧基；

R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地代表H、卤素或甲氧基。

4.如权利要求1所述的应用，所述的化合物为

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(3’,4’,5’-三甲氧基苯)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-氯代苯)胺

(3-三氟乙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-氯代苯)胺

(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(3’,4’,5’-三甲氧苯)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-甲基苯)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-三氟甲基苯)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(2’-氯代苯)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-氟代苯)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-溴代苯)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(3’-氯代苯)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(2’,4’-二氯代苯)胺

(3-(N-Cbz-缬氨酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺

(3-缬氨酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺

(3-(2’-溴丙酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺

(3-(2’-氯丙酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺

(3-三氟乙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-4’-三氟甲基苯胺

(3-(2’-溴丙酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-三氟甲基苯)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰氧基-(3’,4’,5’-三甲氧基)苯

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-甲氧基苯)胺

(3-三氟乙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(3’,4’,5’-三甲氧基)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(3’-甲硫基苯)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(3’,4’-二氧乙撑基苯)胺

3-氨基-4-甲氧基苯甲酰苯胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-4’-氨基嘧啶

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’,6’-二甲氧基嘧啶)胺

(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’,6’-二甲氧基嘧啶)胺

(3-(2”-溴代丙酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’,6’-二甲氧基嘧啶)胺

(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-氨基苯)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’-氨基苯)胺

N,N’-(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’-腈基吡啶)胺

(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’-腈基吡啶)胺

N,N’-(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’-(4’-腈基吡啶)胺

3-丙酰氧基-4-甲氧基苯甲酰-(3’,4’,5’-三甲氧基)苯胺

(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰-4’-嘧啶胺。

5.如权利要求1-4任一项所述的应用，所述药用盐是指所述取代双芳基化合物与酸发生成盐反应的产物，包括无机酸盐和有机酸盐。

6.如权利要求5所述的应用，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐；有机酸盐为乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或对甲苯甲酸盐。

7.如权利要求1所述的应用，所述呼吸道病毒是指流行性感冒病毒。

8.如权利要求7所述的应用，所述流行性感冒病毒包括甲、乙、丙三型流感病毒和禽流感病毒。

9.如权利要求1所述的应用，所述肠道病毒是指柯萨奇病毒。

10.如权利要求9所述的应用，所述柯萨奇病毒包括柯萨奇病毒A16型、柯萨奇病毒B3型和柯萨奇病毒B6型。

11.如权利要求1所述的应用，所述肠道病毒是指新肠道病毒。

12.如权利要求11所述的应用，所述新肠道病毒为EV71病毒。