KR102181365B1 - 단백질 키나아제 억제제로서 새로운 피롤로피리미딘 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특정 피롤로피리미딘 유도체, 이들을 포함하는 약학적 조성물, 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것으로, 증식 질환 및 키나아제(EGFR(HER를 포함하는), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3(D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC 및 TXK와 같은, 그러나 제한하지 않는) 및/또는 각각의 경로의 조절 장애와 관련된 기타 질환의 치료를 위한 방법을 포함한다.

Description

단백질 키나아제 억제제로서 새로운 피롤로피리미딘 화합물{NOVEL Pyrrolopyrimidine Compounds as Inhibitors of Protein Kinases}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2012년 8월 6일자로 출원된 미국 가출원 제61/680,231호, 새로운 EGFR 조절물질 및 이의 용도(NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF), 및 2013년 4월 19일자로 출원된 미국 가출원 제 61/814,147, 단백질 키나아제 억제제로서 새로운 피롤로피리미딘 화합물(NOVEL PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES), 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 특허출원 제13/843,554, 새로운 EGFR 조절물질 및 이의 용도(NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF) 및 2013년 6월 13일자로 출원된 미국 특허출원 제 13/917,514, 새로운 EGFR 조절물질 및 이의 용도(NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF)은 우선권을 주장의 기초로 한다. 상기 출원은 특정 측면에서 2012년 1월 13일에 출원된 미국 가출원 제 61/586,718, 헤테로고리 화합물 및 항암제로서의 용도(Heterocyclic Compounds and Uses as Anticancer Agents) 및 2013년 1월 12일에 출원된 미국 특허출원 제13/740,182, 헤테로고리 화합물 및 항암제로서의 용도(HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES AS ANTICANCER AGENTS))와 관련이 있다. 상기 언급한 출원의 내용은 전체적으로 본원에 참고문헌으로 인용된다.

기술분야

본 발명은 약학적 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것으로, 특히 증식 질환(proliferation disorder) 및 키나아제(EGFR(HER를 포함), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3(D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC 및 TXK일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다) 및/또는 각각의 경로의 조절 장애와 관련된 기타 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

단백질 키나아제는 세포 성장, 증식, 생존, 침입 및 분화, 기관 형성, 조직 복구 및 재생 등을 포함하는 다양하고 중요한 생물학적 과정을 조절하는 효소의 그룹이다. 단백질 키나아제는 단백질의 인산화를 촉매함으로써 생리적 기능을 발휘하고, 세포 활성을 조절한다. 단백질 키나아제는 세포에 심각한 영향을 미치므로, 이들의 활성은 엄격히 조절된다. 키나아제는 인산화에 의해 (때로는 자가인산화에 의해), 활성화 단백질 또는 억제 단백질, 또는 작은 분자의 결합에 의해, 또는 이들의 기질에 관한 세포 내 위치 조절에 의해 작동되거나 해제될 수 있다. 유전적 이상 또는 환경적 요인으로부터 발생하는 키나아제 활성 장애는 많은 질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 암 및 만성 염증을 포함하는 일부 심각한 병태는 세포 내 신호의 자극과 관계되어 있으며, 키나아제가 적극적으로 신호 발생을 전달하기 때문에, 이들의 억제는 신호 전달 캐스케이드를 억제 또는 조절하기 위한 강력한 방법을 제공한다.

표피 성장 인자 수용체 (EGFR; ErbB-1; 인간에서 HER1)는 수용체의 ErbB류, 4개의 밀접하게 관련된 수용체 티로신 키나아제: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) 및 Her 4 (ErbB-4)의 하위류의 일종이다. EGFR는 세포외 단백질 리간드의 표피 성장 인자 군 (EGF-류)의 세포 표면 수용체이다. EGFR 발현 또는 활성을 유발하는 돌연변이는 암을 야기할 수 있다. EGFR는 예를 들어 폐암, 유방암 및 뇌종양과 같은 대부분의 고형암의 억제하는 것으로 보고된다. 이는 EGFR 또는 그 류의 돌연변이, 증폭 또는 조절이상(misregulation)이 모든 상피암(epithelial cancer)의 약 30%와 관련되어 있는 것으로 추정된다. 치료적 접근은 항체의약품 또는 제피티닙(gefitinib) 및 엘로티닙(erlotinib)과 같은 저분자 억제 약물에 의한 EGFR의 억제에 기반하여 발전되었다. 비-소세포 폐암의 경우, 제피티닙 및 엘로티닙은 환자의 약 10-40%에서 효과를 나타내었다. 그러나, 치료 기간 후 제피티닙 또는 엘로티닙에 대한 내성이 생기는 것은 중요한 임상적 문제가 되었다. 연구는 내성이 생기는 하나의 주된 이유가 EGFR의 게이트키퍼(gatekeeper)인 T790M의 새로운 돌연변이의 존재로 인한 것임을 확인하였다. 이어서, BIBW2992와 같이 T790M을 극복할 수 있는 억제제가 개발되었으며, 임상에서 장점을 나타내었다. 그러나, 이러한 T790M을 타겟으로 한 EGFR 억제제는 임상 적용을 제한하는 야생형 EGFR에 대한 억제 활성과 여전히 관련이 있다. 실질적으로 야생형 단백질이 아닌 실질적으로 돌연변이를 타겟팅하는 더욱 효율적인 유형의 EGFR 억제제의 개발이 더욱 필요하다.

저분자 약품을 타겟으로 하는 유용한 다른 단백질 키나아제는 B 림프성 티로신 키나아제 (BLK), 야누스 키나아제 1 (janus jubase 1; JAK1), X 염색체의 골수 키나아제(BMX/ETK), Bruton 티로신 키나아제 (BTK), 야누스 키나아제 2 (JAK2), 야누스 키나아제 3 (JAK3), 간세포 암종에서 발현되는 티로신 키나아제(TEC), 휴면 림프구 키나아제(resting lymphocyte kinase; TXK, 또한 RLK로 알려진), FMS-유사 티로신 키나아제 3 (FLT3), 및 FLT3 (D835Y)를 포함한다.

본 발명은 특정 피롤로피리미딘(pyrrolopyrimidine) 유도체, 약학적 조성물, 및 증식 및 기타 장애를 치료하기 위하여 이들 화합물 및 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(VIII)

여기서

X¹은 O, NH, S, CH₂, 또는 CF₂이고;

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R³은 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

n은 0 내지 4의 숫자이고;

R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되며;

여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노기로 치환 또는 비치환되며;

여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다;

R⁵은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

Q는 CR⁹ 또는 N이며;

R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹²은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 아실, SO₂-C_{1 - 6}알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며,

여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록시, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환되며;

-NR¹⁸R¹⁹은

또는

이고;

여기서 R¹⁰ 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹⁵는 비치환된 메틸이거나, 히드록시, 메톡시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된 C_{2 - 4}알킬이며;

m은 1 또는 2이고;

또는 R¹⁹ 및 R⁹는 5- 또는 6-원자 헤테로아릴고리 형태를 함께 형성하며 아미노, 히드록실, 또는 할로로 치환 또는 비치환된 C_{1 - 6}알킬로 선택적으로 치환되며; R¹⁸은 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이거나, 헤테로아릴 고리의 원자가(valency)를 만족시키기 위해 부존재하며;

NR¹⁸R¹⁹ 이

일 때 R⁶ 또는 R⁷은 모두 메톡시가 아니다.

본 발명은 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(Ia),

(Ib)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R³는 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노 및 니트로로부터 선택되고;

n은 0 내지 4의 숫자이고;

R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되며;

여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노기로 치환 또는 비치환되며;

여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다;

R⁵는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

Q는 CR⁹ 또는 N이며;

R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

a는 하나 또는 둘이고;

고리 A는 방향족 고리이고;

R²⁰ 및 R²¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 알킬은 아미노, 히드록실, 또는 할로로 치환 또는 비치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며; 여기서 R²¹은 원자가를 만족시키기 위해 부존재할 수 있다;

R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹²는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되며;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 아실, SO₂-C_{1 - 6}알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되고,

여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록시, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다.

본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(II)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R³은 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

n은 0 내지 4의 숫자이고;

R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되며;

여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노기로 치환 또는 비치환되며;

여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다;

R⁵은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

Q는 CR⁹ 또는 N이며;

R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹²는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되며;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다.

본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(III)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R³은 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

n은 0 내지 4의 숫자이고;

R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되며;

여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노기로 치환 또는 비치환되며;

여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다;

R⁵은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹²은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되며;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다.

본 발명은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(IV)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R³은 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

n은 0 내지 4의 숫자이고;

R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되며;

여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노기로 치환 또는 비치환되며;

여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다;

R⁵은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹²은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되며;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다.

본 발명은 화학식 (V)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(V)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

Q는 CR⁹ 또는 N이며;

R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹²은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되며;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다.

본 발명은 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(VI)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

Q는 CR⁹ 또는 N이며;

R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되며;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다;

특정 구현예에서, 본 발명은 기술된 바와 같이 화학식 (VII)의 화합물을 제공한다.

특정 구현예에서, 화학식 (I)-(VIII)의 화합물은 하기의 상세한 설명에서 기술되거나 예시된 것들로부터 선택된 화합물이다.

다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 증식 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 치료에 사용되기 위한 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 증식 질환의 치료에 사용되기 위한 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 증식 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 야생형 EGFR가 아닌 돌연변이된 EGFR을 타겟팅하는 EGFR 억제 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 돌연변이된 EGFR는 T790M 돌연변이를 포함한다. 본 발명은 상기 질병 및 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 화학식 (I)-(VIII)의 화합물의 용도 및 상기 질병 및 질환의 치료를 위한 상기 화합물 및 염의 용도를 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 염, 및/또는 구현예의 하나 이상의 약학적 조성물과 세포를 접촉하는 단계를 포함하는 세포 내 돌연변이된 EGFR를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 접촉은 in vitro(시험관 내), ex vivo(생체 외), 또는 in vivo(생체 내)이다. 일부 구현예에서, 돌연변이된 EGFR는 T790M 돌연변이를 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 키나아제 억제 활성과 관련된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 키나아제는 EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3, 및 FLT3 (D835Y)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명은 상기 질병 및 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 화학식 (I)-(VIII)의 화합물의 용도, 및 상기 질병 및 질환의 치료를 위한 상기 화합물 및 염의 용도를 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 염, 및/또는 구현예의 하나 이상의 약학적 조성물과 세포를 접촉하는 단계를 포함하는 세포 내 돌연변이된 키나아제를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 접촉은 in vitro, ex vivo, 또는 in vivo이다. 일부 구현예에서, 돌연변이된 키나아제는 D835Y 돌연변이가 있는 FLT3이다.

본 기술분야에서 통상의 지식을 가진자는 화학식 (II)-(VI)의 화합물이 화학식 (I)의 화합물이며, 화학식 (I)-(VII)의 화합물이 화학식 (VIII)의 화합물이라는 것을 인지할 것이다.

추가적 구현예에서, 본 발명의 특징 및 이점은 하기 본 발명의 상세한 설명 및 실시를 통해 명백해 질 것이다.

간결함을 위하여, 특허를 포함한 본 명세서에서 인용된 출판물은 본원에 참고로 인용된다.

도 1은 다양한 농도의 화합물 3이 처리된 H1975 폐암 세포의 특정 반응기(effector)의 SDS-PAGE를 나타낸다.
도 2는 다양한 시간 간격으로 화합물 3이 처리된 종양에서 특정 반응기의 면역블롯(immunoblots)을 나타낸다.
도 3은 NCI-H1975 모델에서 다른 그룹들간의 마우스 체중 변화 도표를 나타낸다.
도 4는 HCC827 모델에서 다른 그룹들간의 마우스 체중 변화 도표를 나타낸다.
도 5는 A431 모델에서 다른 그룹들간의 마우스 체중 변화 도표를 나타낸다..
도 6은 NCI-H1975 모델에서 다른 그룹들간의 마우스 종양 크기 도표를 나타낸다.
도 7은 HCC827 모델에서 다른 그룹들간의 마우스 종양 크기 도표를 나타낸다.
도 8은 A431 모델에서 다른 그룹들간의 마우스 종양 크기 도표를 나타낸다.
도 9A-9F는 다양한 농도의 화합물 3(9A, 9B), 제피티닙(9C, 9D), 및 WZ4002(9E, 9F)로 처리된 H1975 폐암 세포에서 EGFR-Tyr1068 인산화 및 다운스트림(downstream) 신호의 SDS-PAGE (9A, 9C, 9E) 및 억제 그래프(9B, 9D, 9F)를 나타낸다.
도 10A-10F는 다양한 농도의 화합물 3(10A, 10B), 제피티닙(10C, 10D), 및 WZ4002(10E, 10F)로 처리된 HCC-827 EGFR 돌연변이 세포에서 EGFR-Tyr1068 인산화 및 다운스트림(downstream) 신호의 SDS-PAGE (10A, 10C, 10E) 및 억제 그래프(10B, 10D, 10F)를 나타낸다.
도 11A-11F는 다양한 농도의 화합물 3(11A, 11B), 제피티닙(11C, 11D), 및 WZ4002 (11E, 11F)로 처리된 WT EGFR 발현 A431 세포에서 EGFR-Tyr1068 인산화 및 다운스트림(downstream) 신호의 SDS-PAGE (11A, 11C, 11E) 및 억제 그래프(11B, 11D, 11F)를 나타낸다.
도 12는 12.5, 50, 및 200 mg/kg의 화합물 3을 1회 투여한 경우 H1975 종양 조직의 EGFR 인산화 억제를 나타낸다.
도 13은 12.5 및 50 mg/kg의 화합물 3을 8회 투여한 경우, 100 mg/kg의 제피티닙을 투여한 경우와 비교하여 H1975 종양 조직의 EGFR 인산화 억제를 나타낸다.
도 14는 화합물 3이 EGFR T790M 돌연변이를 가진 H1975 세포의 증식 비가역 억제제임을 증명하는 세포-기반 파동-추적 에세이(pulse-chase assay) 결과를 나타낸다.
도 15A는 BLK 에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 적정 곡선을 나타낸다. 도 15B는 BLK에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 적정 곡선을 나타낸다.
도 16은 BMX/ETK 에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 적정 곡선을 나타낸다.
도 17은 BTK 에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 적정 곡선을 나타낸다.
도 18은 FLT3 (D835Y) 에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 적정 곡선을 나타낸다.
도 19는 ITK 에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 적정 곡선을 나타낸다.
도 20은 JAK2 에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 적정 곡선을 나타낸다.
도 21은 JAK3 에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 적정 곡선을 나타낸다.
도 22는 TEC 에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 적정 곡선을 나타낸다.
도 23은 TXK에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 적정 곡선을 나타낸다.

본 발명은 특정 피롤로피리미딘 유도체, 약학적 조성물, 및 증식 질환을 치료하기 위하여 이들 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 본원에 설명한 바와 같이 항-종양, 항암, 항-염증, 항-감염, 및 항-증식 활성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 실질적으로 야생형 단백질이 아닌 실질적으로 돌연변이를 타겟팅하는 매우 효율적인 EGFR 억제 활성을 나타내는 다양한 암 세포주를 이용하여 본원에서 설명한 바와 같이 세포 기반 분석시 항암 활성을 가지는 것을 보였다. 일부 구현예에서, 돌연변이된 EGFR는 T790M 돌연변이를 포함한다. 따라서, 상기 구현예의 화합물을 포함하는 화합물 및 조성물은 이들 돌연변이된 암 세포에 의해 특징지어지는 질환을 치료하기에 유용하다. 어떤 경우에는, 상기 화합물은 육종(sarcoma), 표피암(epidermoid cancer), 섬유육종(fibrosarcoma), 자궁경부암(cervical cancer), 위암(gastric carcinoma), 피부암(skin cancer), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 폐암(lung cancer), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 대장암(colon cancer), 중추신경계암(CNS cancer), 흑색종(melanoma), 난소암(ovarian cancer), 신장암(renal cancer), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 간암(liver cancer), 두부(head) 및 경부암(neck cancer), 및 췌장암(pancreatic cancer)을 치료하는데 유용하다.

다른 구현예에서, 상기 화합물은 EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3, 및 FLT3 (D835Y)를 포함하는 단백질 키나아제의 범위에 대하여 활성을 가진다는 것을 보였다. 어떤 경우에는, 상기 화합물은 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 면역 관련 질환을 치료하는데 유용하다. 다른 구현예에서, 이러한 질환들은 BTK, JAK3, ITK, 및 BMX로부터 선택되는 하나 이상의 키나아제에 의해 매개된다. 다른 구현예에서, 상기 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 면역 관련 질환은 비정상적으로 활성화된 B-림프구, T-림프구, 또는 모두에 의해서 매개된다. 다른 구현예에서, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 면역 관련 질환은 관절염(arthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 척추 관절증(spondyloarthropathy), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 소아관절염(juvenile arthritis), 기타 관절염 증상(other arthritic conditions), 루푸스(lupus), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus; SLE), 피부-관련 질환(skin-related disease), 건선(psoriasis), 안구건조증(dry eye), 습진(eczema), 피부염(dermatitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 통증(pain), 폐질환(pulmonary disorder), 폐염증(lung inflammation), 성인 호흡 곤란 증후근(adult respiratory distress syndrome; ARDS), (pulmonary sarcoidosis), 만성 폐 염증성 질환(chronic pulmonary inflammatory disease), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 동맥경화증(artherosclerosis), 심근경색(myocardial infarction), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 심장 재관류 손상(cardiac reperfusion injury), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 크론병(Crohns disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome), 천식(asthma), 쇼그렌 증후근(Sjogrens syndrome), 자가면역 갑상선 질환(autoimmunity thyroid disease), 두드러기(urticaria (cnidosis)), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 경피증(scleroderma), 장기이식 거부(organ transplantation rejection), 이종간 이식(heteroplastic graft), 특발성 혈소판 감소성 자반병(idiopathic thrombocytopenic purpura; ITP), 파킨슨병(Parkinsons disease), 알츠하이머병(Alzheimers disease), 당뇨병 관련 질환(diabetic associated diseases), 염증, 골반 염증성 질환(pelvic inflammatory disease), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 알레르기성 기관지염(allergic bronchitis), 알레르기성 부비동염(allergic sinusitis), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), B 세포 림프종(B-cell lymphoma), T 세포 림프종(T-cell lymphoma), 골수종(myeloma), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoid leukemia; ALL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphoid leukemia; CLL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia; AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia; CML), 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 호지킨병(Hodgkins disease), 비호지킨 림프종(non-Hodgkins lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS), 골수 증식성 종양(myeloproliferative neopla는; MPN), 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 육종(sarcoma), 표피암(epidermoid cancer), 섬유육종(fibrosarcoma), 자궁경부암(cervical cancer), 위암(gastric carcinoma), 피부암(skin cancer), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 폐암(lung cancer), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 대장암(colon cancer), 중추신경계암(CNS cancer), 흑색종(melanoma), 난소암(ovarian cancer), 신장암(renal cancer), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 간암(liver cancer), 두부(head) 및 경부암(neck cancer), 및 췌장암(pancreatic cancer)이다.

다른 구현예에서, 상기 질환은 자가면역 질환 또는 이식에 의한 염증성 질환으로, 타가이식(allotransplantation), 이식편대숙주병(Graft versus host disease), 또는 자가면역성 당뇨병(autoimmune diabetes)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본 발명을 더 기술하기 전에 본 발명은 설명된 특정 구현예에 한정되지 않으며, 당연히 달라질 수 있다. 본 발명의 범위는 오직 첨부된 청구항에 의하여 제한되는바, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며 제한하기 위한 의도가 아니다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 단수형 "a," "an," 및 "the"는 문맥상 달리 명확하게 지정하지 않는한 복수형을 포함한다. 또한 상기 청구범위는 선택적 요소를 제외하고 작성될 수 있다. 따라서, 이 언급은 청구 요소의 인용과 관련된 "단지(solely)," "오직(only)"과 같은 배타적인 용어 및 그밖에 유사한 것의 사용, 또는 "부정적인(negative)" 제한의 사용을 위하여 미리 기초를 제공하는 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 포함하다(including, containing, 및 comprising)는 개방된, 비-제한적인 의미로 사용된다.

더욱 간결한 설명을 위하여, 본원에서 사용된 일부 정량적 표현은 용어 약(about)으로 규정되지 않는다. 용어 약(about)은 명시적이거나 또는 그렇지 않게 사용되고, 본원에서 사용된 모든 양은 실제 제시된 값을 뜻하며, 또한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건에 의한 당량 및 근사치를 포함하여 본 기술분야의 통상의 지식에 기초하여 합리적으로 추정된 근사치를 뜻한다. 수득률을 백분율로 제시할 경우, 이러한 수득률은 특정 화학량적 조건하에 수득될 수 있는 동일한 엔티티의 최대량에 대하여 부여되는 엔티티의 질량을 말한다. 백분율로 주어진 농도는 달리 명시되지 않는한 질량비를 나타낸다.

다르게 정의되지 않는한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 임의의 방법 및 본원에 기재된 것과 유사 또는 동량의 물질 또한 본 발명의 실시 또는 실험에 사용될 수 있으나, 바람직한 방법 및 물질을 기술한다. 본원에 언급된 모든 출판물은 인용되는 출판물과 관련된 방법 및/또는 물질을 설명하기 위해 본원에 참고로 인용된다.

달리 언급된 것을 제외하고, 본 구현예의 방법 및 기술은 일반적으로 본 기술 분야에서 잘 알려진 통상적인 방법 및 본 명세서 전반에 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 구부피인 문헌에 설명된 바에 따라 수행된다. 이를 보면, 예를 들어, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, 및 Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001이다.

대상 화합물을 명명하기 위하여 본원에서 사용된 명명법은 본원 예시에 설명되어 있다. 상기 명명법은 일반적으로 시판되는 AutoNom software (MDL, San Leandro, Calif.)를 이용해 도출된다.

명확성을 위하여, 독립된 구현예들의 맥락으로 설명되는 본 발명의 어떠한 특징은, 또한 일 구현예로 조합되어 제공될 수 있다고 이해된다. 반대로, 간략함을 위하여, 독립된 구현예들의 맥락으로 설명되는 본 발명의 다양한 특징은 또한 독립적으로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수 있다. 변수에 의해 나타나는 화학적 작용기와 관련된 구현예의 모든 조합은 본 발명에 의해 명확하게 포함되며, 각 조합 및 모든 조합이 안정한 화합물 (예를 들어, 분리될 수 있는, 특징지어질 수 있는, 그리고 생물학적 활성이 확인될 수 있는 화합물)을 포함할 정도까지 개별적으로 및 명쾌하게 개시된 것과 같이 본원에 개시된다. 또한, 이러한 변수들을 설명하는 구현예에 기재된 화학적 작용기의 모든 하위조합은 또한 본 발명에 의해 명확하게 포함되며, 화학적 작용기의 각 조합 및 모든 하위조합이 개별적으로 및 명쾌하게 개시된 것과 같이 본원에 개시된다.

화학적 용어(Chemical Terms)

용어 알킬(alkyl)은 사슬 내 1 내지 12개의 탄소를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 본 기술분야의 통상의 지식 및 기술에 비추어 앞선 예시 중 어느 하나와 상응한다고 고려되는 작용기를 포함한다.

용어 알콕시(alkoxy)는 산소 원자에 결합된, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 알콕시기는 산소 원자를 통해 모핵(parent structure)에 연결된다.

용어 아미노(amino)는 NH₂ 기, 또는 모노- 또는 디알킬아미노기를 나타낸다.

용어 시클로알킬(cycloalkyl)은 카보시클(carbocycle) 당 3 내지 12 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된, 모노시클릭(monocyclic), 융합된 폴리시클릭(fused polycyclic), 브릿지된 폴리시클릭(bridged polycyclic), 또는 스피로 폴리시클릭 카보시클(spiro polycyclic carbocycle)을 나타낸다. 시클로알킬기의 대표적인 예는 적절하게 결합된 모이어티(moiety) 형태로, 하기 엔티티를 포함한다:

용어 헤테로아릴(heteroaryl)은 헤테로시클 당 3 내지 12 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 융합된 비시클릭(fused bicyclic), 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 헤테로시클(fused polycyclic aromatic heterocycle)(탄소 원자로부터 선택된 원자 및 질소, 산소, 및 황로부터 선택된 4개까지의 헤테로 원자를 가지는 고리 구조)를 나타낸다. 헤테로아릴기의 대표적인 예는 적절하게 결합된 모이어티 형태로 하기 엔티티를 포함한다:

용어 할로겐(halogen)은 염소(chlorine), 불소(fluorine), 브롬(bromine), 또는 요오드(iodine)를 나타낸다. 용어 할로(halo)는 클로로(chloro), 플루오로(fluoro), 브로모(bromo), 또는 요오도(iodo)를 나타낸다. 용어 할로알킬(haloalkyl)은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 용어 할로알콕시(haloalkoxy)는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기에서 정의된 바와 같은 알콕시를 의미한다.

용어 아실(acyl)은 1 내지 10 탄소 원자의 직쇄, 측쇄, 또는 고리 구조 또는 이들의 조합의 R-C(O)- 작용기를 나타내며, 카보닐 작용기를 통해 모핵에 연결된다. 이러한 작용기는 포화 또는 불포화, 및 지방족 또는 방향족일 수 있다.

용어 시아노(cyano) 는CN 작용기를 나타낸다.

용어 니트로(nitro)는 NO₂ 작용기를 나타낸다.

용어 히드록실(hydroxyl)은 OH 작용기를 나타낸다.

본 기술분야의 숙련된 자는 상기에서 나열된 또는 설명된 종류가 모두가 아니며, 이들 정의된 용어의 범위 내의 추가적 종류가 또한 선택될 수 있음을 인지할 것이다.

용어 치환된(substituted)은 특정 작용기 또는 부분이 하나 또는 그 이상의 치환기를 가지는 것을 의미한다. 용어 비치환된(unsubstituted)은 특정 작용기 또는 부분이 치환기를 가지지 않는 것을 의미한다. 용어 선택적으로 치환된(optionally substituted)은 특정 작용기가 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환됨을 의미한다. 용어 치환된(substituted)이 구조적 체계를 설명하기 위해 사용될 때, 상기 치환은 상기 체계상 허용된 위치의 임의의 원자가에서 일어남을 의미한다.

본원에 설명된 모든 화학식은 특정 변형 또는 형태뿐만 아니라 구조식 또한 화합물을 나타내기 위한 것이다. 예를 들어, 본원에 주어진 화학식은 라세미형(racemic form), 또는 하나 또는 그 이상의 거울상(enantiomeric), 부분입체(diastereomeric), 또는 기하(geometric) 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하고자 한다. 또한, 본원에 주어진 모든 화학식은 또한 이러한 화합물의 수하물(hydrate), 용매화물(solvate), 또는 동질이상(polymorph), 또는 이들의 혼합물을 나타내고자 한다.

본원에 주어진 모든 화학식은 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내고자 한다. 동의원소 표지된 화합물은 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 하나 또는 그 이상의 원자를 제외하고, 본원에 주어진 화학식에 의해 설명되는 구조를 가진다. 구현예의 화합물에 적용될 수 있는 동의원소의 예로는 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, 및 ¹²⁵I 와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드를 포함한다. 이러한 동의원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포도 분석을 포함하는 대사 연구(바람직하게는 ¹⁴C를 이용하는), 반응 속도 연구(reaction kinetic studies) (예를 들어 ²H 또는 ³H를 이용하는), 검출 또는 이미징 기술[양전자방출단층촬영술(positron emission tomography; PET) 또는 단일광자방출단층촬영술(single-photon emission computed tomography; SPECT)과 같은], 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F 또는 ¹¹C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특별히 바람직하다. 또한, 중수소(deuterium)(예를 들어, ²H)와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 큰 대사 안정성으로부터 비롯되는 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 제공할 것이다. 상기 구현예의 동위원소 표지된 화합물 및 이들의 전구약물은 일반적으로 동위원소 비-표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여, 도식 또는 예시로 개시된 절차 및 하기에 기술된 제조를 수행함으로써 제조될 수 있다.

본원의 치환기의 종류에 적용될 때 명명법 C_{i -j} (j > i) 는, 구현예에서 i 및 j를 포함하는 i 내지 j의 각각 및 모든 구성 탄소 원자 수는 독립적으로 인식된다는 것을 의미한다. 예로서, 용어 C_{1 -3}는 일 탄소 원자(C₁)를 갖는 구현예, 이 탄소 원자(C₂)를 갖는 구현예, 및 삼 탄소 원자(C₃)를 갖는 구현예를 독립적으로 나타낸다.

본원에 언급된 임의의 이치환체는 하나 이상의 가능성이 허용되는 경우 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환체 A-B-를 참조하면, A B일 때, 본원에서 첫번째 치환된 원자에 부착된 A 및 두번째 치환된 원자에 부착된 B로 이치환되는 것을 의미하며, 이는 또한 두번째 치환된 원자에 부착된 A 및 첫번째 치환된 원자에 부착된 B로 이치환되는 것을 의미한다.

본 발명은 화학식 (I)-(VIII)으로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 상기에서 설명된 것들 및 본원에서 예시된 특정 화합물, 및 상기 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 염을 사용하는 방법을 제공한다.

약학적으로 허용가능한 염은 비-독성의 생물학적으로 허용된 본원에서 나타낸 화합물 또는 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 다른 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 나타내고자 한다. 일반적으로, S.M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19을 참고한다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 과도한 독성, 자극, 또는 알러지 반응이 없는 대상의 조직에 접촉하기에 약학적으로 효과적이고 적합한 것들이다. 본원에 기술도 화합물은 충분한 산성기, 충분한 염기성기, 작용기의 양쪽 유형, 또는 하나 이상의 각 유형을 가질 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위하여 많은 무기 또는 유기염기, 및 무기 및 유기산과 반응할 것이다.

약학적으로 허용가능한 염의 예는 황산염(sulfates), 피로황산염(pyrosulfates), 중황산염(bisulfates), 아황산염(sulfites), 중아황산염(bisulfites), 인산염(phosphates), 일수소-인산염(monohydrogen-phosphates), 이수소인산염(dihydrogenphosphates), 메타인산염(metaphosphates), 피로인산염(pyrophosphates), 염화물(chlorides), 브롬화물(bromides), 요오드화물(iodides), 아세트산염(acetates), 프로피온산염(propionates), 데카논산염(decanoates), 카프릴산염(caprylates), 아크릴산염(acrylates), 포름산염(formates), 이소부틸산염(isobutyrates), 카프론산염(caproates), 헵타논산염(heptanoates), 프로피올산염( propiolates), 옥살산염(oxalates), 말론산염(malonates), 숙신산염(succinates), 수베르산염(suberates), 세바스산염(sebacates), 푸마르산염(fumarates), 말레인산염(maleates), 부틴-1,4-디올염(butyne-1,4-diolates), 헥신-1,6-디올염(hexyne-1,6-diolates), 벤조산염(benzoates), 염화벤조산염(chlorobenzoates), 메틸벤조산염(methylbenzoates), 디니트로벤조산염(dinitrobenzoates), 히드록시벤조산염(hydroxybenzoates), 메톡시벤조산염(methoxybenzoates), 프탈산염(phthalates), 술폰산염(sulfonates), 메틸술폰산염(methylsulfonates), 프로필술폰산염(propylsulfonates), 베실산염(besylates), 크실렌술폰산염(xylenesulfonates), 나프탈렌-1-술폰산염(naphthalene-1-sulfonates), 나프탈렌-2-술폰산염(naphthalene-2-sulfonates), 페닐아세트산염(phenylacetates), 페닐프로피온산염(phenylpropionates), 페닐부티르산염(phenylbutyrates), 시트르산염(citrates), 젖산염(lactates), -히드록시부티르산염(-hydroxybutyrates, glycolates), 타르타르산염(tartrates), 및 만델산염(mandelates)을 포함한다.

염기성 질소를 포함하는 화학식 (I)-(VIII)의 화합물의 경우, 약학적으로 허용가능한 염은 본 기술분야에서 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 술팜산(sulfamic acid), 질산(nitric acid), 붕산(boric acid), 인산(phosphoric acid), 및 이와 유사한 무기산, 또는 아세트산(acetic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 프로피온산(propionic acid), 스테아르산(stearic acid), 락트산(lactic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 말레인산(maleic acid), 히드록시말레인산(hydroxymaleic acid), 이세티온산(isethionic acid), 숙신산(succinic acid), 발레르산(valeric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말론산(malonic acid), 피루브산(pyruvic acid), 옥살산(oxalic acid), 글리콜산(glycolic acid), 살리실산(salicylic acid), 올레산(oleic acid), 팔미트산(palmitic acid), 라우르산(lauric acid)과 같은 유기산, 글루쿠론산(glucuronic acid) 또는 갈라투론산(galacturonic acid)과 같은 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 만델산(mandelic acid), 시트르산(citric acid), 또는 타르타르산(tartaric acid)과 같은 알파-히드록시산(alpha-hydroxy acid), 아스파트르산(aspartic acid) 또는 글루탐산(glutamic acid)과 같은 아미노산(amino acid), 벤조산(benzoic acid), 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 나프토산(naphthoic acid), 또는 신남산(cinnamic acid)과 같은 방향족산(aromatic acid), 라우릴술폰산(laurylsulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 또는 에탄술폰산(ethanesulfonic acid)과 같은 술폰산(sulfonic acid), 또는 본원에 예시로 주어진 것들과 같은 산의 임의의 호환가능한 혼합물, 및 본 기술분야에서 통상의 수준에 비추어 동등하거나 허용가능한 치환기로 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물과 유리 염기를 처리하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 HCl 염, 말레인산염, HBr 염, 히드록시부탄이산염(hydroxybutanedioic acid salt), 푸마르산염, 락트산염, 타르타르산염, 또는 메탄술폰산염이다.

본 발명은 화학식 (I)-(VIII)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 및 상기 약학적으로 허용가능한 전구약물을 사용한 치료 방법을 제공한다. 용어 "전구약물(prodrug)"은 대상에게 투여된 후, 가용매분해(solvolysis) 또는 효소절단(enzymatic cleavage)과 같은 화학적 또는 생리적 과정을 통해서, 또는 생리학적 조건 하에서(예를 들어, 생리학적 산도에서 전구약물은 화학식 (I)-(VIII))의 화합물로 전환된다) 생체 내 상기 화합물로 얻어지는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다. "약학적으로 허용가능한 전구약물은 비-독성의 생물학적으로 허용된 전구약물 및 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 다른 화합물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 대표적인 절차는, 예를 들어, Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 설명되어 있다.

본 발명은 화학식 (I)-(VIII)의 화합물의 약학적으로 활성이 있는 대사산물, 및 구현예의 방법 내 이러한 대사산물의 용도를 제공한다. "약학적으로 활성이 있는 대사산물(phamaceutically active metabolite)은 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 염의 약학적으로 활성이 있는 체내 대사 물질을 의미한다. 전구약물 및 화합물의 활성 대사산물은 본 기술분야에서 공지된 또는 사용가능한 통상적인 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, Bertolini et al., J. Med . Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm . Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev . Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv . Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)를 참고한다.

대표적인 구현예 (Representative Embodiments)

화학식 (VIII)

본 발명은 화학식 (VIII)의 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, X¹는 O 또는 NH이다. 다른 구현예에서, X¹는 CH₂ 또는 CF₂이다. 또 다른 구현예에서, X¹는 O이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, -NR¹⁸R¹⁹은

이다. 다른 구현예에서, -NR¹⁸R¹⁹은

이다. 일부 구현예에서, R¹⁵은 메틸, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 또는 플루오로에틸이다. 다른 구현예에서, R¹⁵은 플루오로에틸이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 다른 구현예에서, m은 2이다.

일부 구현예에서, R⁹ 및 R¹⁹은 함께 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원자 헤티로아릴 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁹ 및 R⁹는 함께 아미노로 치환 또는 비치환된 C_{1 - 6}알킬로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원자 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 고리는 디메틸아미노메틸 또는 피페리디닐메틸로 치환된다. 다른 구현예에서, R⁹ 및 R¹⁹은 함께 피롤 또는 피리딘을 형성한다. 일부 구현예에서, R¹⁸은 디메틸아미노에틸이다.

일부 구현예에서, R⁶은 메톡시이다. 다른 구현예에서, R⁷은 메톡시이다. 어떤 경우에는, R⁷은 수소 또는 메톡시이다.

화학식 (VIII)의 일부 구현예에서, 내부의 각 변수는 화학식 (I)-(VII) 중 어느 하나 또는 이의 구현예에 대하여 하기에 설명한 바와 같이 정의된다. 특히, 화학식 (VIII)의 특정 구현예는 하기 화학식 (I)에 대한 각 변수에 대해 정의되며, 상기 정의는 본원에 참조로서 인용된다.

화학식 (I)

본 발명은 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(Ia),

(Ib)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R³은 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노 및 니트로로부터 선택되고;

n은 0 내지 4의 숫자이고;

R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되며;

여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노기로 치환 또는 비치환되며;

여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다;

R⁵는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

Q는 CR⁹ 또는 N이며;

R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

a는 하나 또는 둘이고;

고리 A는 방향족 고리이고;

R²⁰ 및 R²¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 알킬은 아미노, 히드록실, 또는 할로로 치환 또는 비치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며; 여기서 R²¹은 원자가를 만족시키기 위해 부존재할 수 있다;

R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹²는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되며;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 아실, SO₂-C_{1 - 6}알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되고,

여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록시, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다.

화학식 (I)은 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)임을 의미한다.

화학식 (I)에서, R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 경우에는, R¹은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹은 메틸 또는 에틸이다. 어떤 경우에는, R²는 수소이다. 어떤 경우에는, R²는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²는 메틸 또는 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹ 및 R²는 각각 수소이다.

화학식 (I)에서, n은 0 내지 4의 숫자이다. 어떤 경우에는, n은 0이다. 어떤 경우에는, n은 1이다. 어떤 경우에는, n은 2이다. 어떤 경우에는, n은 3이다. 어떤 경우에는, n은 4이다.

화학식 (I)에서, R³은 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R³은 할로이다. 어떤 경우에는, R³은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R³은C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R³은 C_{1 - 6}알콕시이다. 어떤 경우에는, R³은 시아노이다. 어떤 경우에는, R³은 니트로이다.

화학식 (I)에서, R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되고; 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노기로 치환 또는 비치환되며; 여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R⁴는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁴는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 C_{3 -7} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 NR²²R²³이다.

어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 히드록실로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 히드록실로 치환된 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 아미노로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 NH₂로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 N(CH₃)₂로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는NH₂로 치환된 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는N(CH₃)₂ 로 치환된 C_{1 -3} 알킬이다.

어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C₃ 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C₄ 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C_{5 -6} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C₇ 시클로알킬이다.

어떤 경우에는, R⁴는 NR²²R²³이고, 여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 수소이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 메틸이다.

어떤 경우에는, R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있고, 이러한 R⁴는

이며, 여기서 w는 1 내지 8의 숫자이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³이 3-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³이 4-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³이 5-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³이 6-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³이 7-원자 고리의 일부일 수 있다.

화학식 (I)에서, R⁵는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁵는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁵는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁵는 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁵는 에틸이다. 어떤 경우에는, R⁵는 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁵는 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (I)에서, R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁶은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_1-6 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{2 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁶은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁶은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁶은 니트로이다.

화학식 (I)에서, R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁷은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁷은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_1-6 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{2 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁷은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁷은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁷은 니트로이다.

화학식 (I)에서, R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁸은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_1-6 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁸은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁸은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁸은 니트로이다.

화학식 (I)에서, Q는 CR⁹ 또는 N이다. 어떤 경우에는, Q는 CR⁹이다. 어떤 경우에는, Q는 N이다.

화학식 (I)에서, R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁹는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁹는 할로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_1-6 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁹는 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁹는 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁹는 니트로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 수소 또는 플루오로이다.

화학식 (I)에서, R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (I)에서, a는 하나 또는 둘이고 고리 A는 방향족 고리이다. 어떤 경우에는, a는

와 같이 하나이다. 어떤 경우에는, a는

와 같이 둘이다.

화학식 (I)에서, R²⁰ 및 R²¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 알킬은 아미노, 히드록실, 또는 할로로 치환 또는 비치환되며; 여기서 R²¹ 은 원자가를 만족시키기 위해 부존재할 수 있다. 어떤 경우에는, R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 수소이다. 어떤 경우에는, R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 비치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 아미노로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²⁰ and R²¹은 독립적으로 NR²⁴R²⁵로 치환된 C_{1 -6} 알킬이며, 여기서 R²⁴ 및 R²⁵는 수소 및 C_{1 - 6}알킬로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 경우에는, R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 NR²⁴R²⁵로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고, 여기서 R²⁴ 및 R²⁵는 수소 및 C_{1 - 3}알킬로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 경우에는, R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 NR²⁴R²⁵로 치환된 C_{1 -6} 알킬이며, 여기서 R²⁴ 및 R²⁵는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 경우에는, R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 NR²⁴R²⁵로 치환된 C_{1 -3} 알킬이며, 여기서 R²⁴ 및 R²⁵는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 경우에는, R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 히드록실로 치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²⁰ 및 R²¹은 할로로 치환된 C_1-6 알킬이다.

화학식 (I)에서, R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹¹은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (I)에서, R¹²는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹²는 수소이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹²는 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹²는 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (I)에서, R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 아실, SO₂-C_{1 - 6}알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다. 어떤 경우에는, R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 아실이다. 어떤 경우에는, R¹³은 SO₂-C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{3 -7} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{6 -20} 아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실 또는 할로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다.

어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mOH이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다.

어떤 경우에는, R¹³은 할로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mX이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이고 X는 할로이다. 어떤 경우에는, R¹³은 플루오로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)₂F이다.

어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 아실이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C₁ 아실이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C₂ 아실이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C₃ 아실이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{4 -6} 아실이다.

어떤 경우에는, R¹³은 SO₂-C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 SO₂-C₁알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 SO₂-C₂알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 SO₂-C₃알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 SO₂-C_{4 - 6}알킬이다.

어떤 경우에는, R¹³은 C_{3 -7} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C₃ 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C₄ 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{5 -6} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C₇ 시클로알킬이다.

어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{6 -20} 아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 할로로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고 R⁹는 할로이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고 R⁹는 플루오로이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸은 수소이며; R⁹는 할로고; R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸은 수소이고; R⁹는 플루오로이며; R¹⁰은 메틸이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 플루오로이며; R¹³은 수소이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 플루오로이며; R¹³은 CH₂OH이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이고; R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 플루오로이고; R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다.

화학식 (II)

본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(II)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R³는 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노 및 니트로로부터 선택되고;

n은 0 내지 4의 숫자이고;

R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되며;

여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노기로 치환 또는 비치환되며;

여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다;

R⁵는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

Q는 CR⁹ 또는 N이며;

R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹²는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C1-6 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다.

화학식 (II)에서, R¹ 및 R²는 수소, 할로, C₁₆ 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 경우에는, R¹은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹은 메틸 또는 에틸이다. 어떤 경우에는, R²는 수소이다. 어떤 경우에는, R²는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²는 메틸 또는 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹ 및 R²는 수소이다.

화학식 (II)에서, n은 0 내지 4의 숫자이다. 어떤 경우에는, n은 0이다. 어떤 경우에는, n은 1이다. 어떤 경우에는, n은 2이다. 어떤 경우에는, n은 3이다. 어떤 경우에는, n은 4이다.

화학식 (II)에서, R³은 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R³은 할로이다. 어떤 경우에는, R³은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R³은 C_{1 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R³은 시아노이다. 어떤 경우에는, R³은 니트로이다.

화학식 (II)에서, R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되고; 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노로 치환 또는 비치환되며; 여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R⁴는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁴는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 C_{3 -7} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 NR²²R²³이다.

어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 히드록실로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 히드록실로 치환된 C_{1 - 3}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 아미노로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는NH₂로 치환된 C_1-6알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 N(CH₃)₂ 로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는NH₂로 치환된 C_{1 - 3}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는N(CH₃)₂로 치환된 C_{1 - 3}알킬이다.

어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C₃ 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C₄ 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C_{5 -6} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C₇ 시클로알킬이다.

어떤 경우에는, R⁴는 NR²²R²³이며, 여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 수소이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 메틸이다.

어떤 경우에는, R²² 및 R²³이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있고, 이러한 R⁴는

이며, 여기서 w는 1 내지 8의 숫자이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³이 3-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 4-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 5-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 6-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 7-원자 고리의 일부일 수 있다.

화학식 (II)에서, R⁵는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁵는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁵는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁵는 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁵는 에틸이다. 어떤 경우에는, R⁵는 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁵는 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (II)에서, R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁶은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{2 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁶은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁶은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁶은 니트로이다.

화학식 (II)에서, R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁷은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁷은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{2 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁷은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁷은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁷은 니트로이다.

화학식 (II)에서, R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁸은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁸은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁸은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁸은 니트로이다.

화학식 (II)에서, Q는 CR⁹ 또는 N이다. 어떤 경우에는, Q는 CR⁹이다. 어떤 경우에는, Q는 N이다.

화학식 (II)에서, R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁹는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁹는 할로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁹는 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁹는 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁹는 니트로이다.

화학식 (II)에서, R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (II)에서, R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹¹은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (II)에서, R¹²는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹²는 수소이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹²는 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹²는 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (II)에서, R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다. 어떤 경우에는, R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{6 -20} 아릴이다.

어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mOH이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다.

어떤 경우에는, R¹³은 할로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mX이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자 and X는 할로이다. 어떤 경우에는, R¹³은 플루오로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)₂F이다.

어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{6 -20} 아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 할로로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고 R⁹는 할로이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고 R⁹는 플루오로이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸은 수소이고; R^{9 는} 플루오로이며; R¹⁰은 메틸이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 플루오로이며; R¹³은 수소이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R^{9 는} 할로이며; R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R^{9 는} 플루오로이며; R¹³은 CH₂OH이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R^{9 는} 할로이고; R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R^{9 는} 플루오로이고; R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다.

화학식 (III)

본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(III)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R³는 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노 및 니트로로부터 선택되고;

n은 0 내지 4의 숫자이고;

R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되며;

여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노로 치환 또는 비치환되며;

여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다;

R⁵는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹²은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C1-6 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다.

화학식 (III)에서, R¹ 및 R²는 수소, 할로, C₁₆ 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 경우에는, R¹은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹은 메틸 또는 에틸이다. 어떤 경우에는, R²는 수소이다. 어떤 경우에는, R²는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²는 메틸 또는 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹ 및 R²는 수소이다.

화학식 (III)에서, n은 0 내지 4의 숫자이다. 어떤 경우에는, n은 0이다. 어떤 경우에는, n은 1이다. 어떤 경우에는, n은 2이다. 어떤 경우에는, n은 3이다. 어떤 경우에는, n은 4이다.

화학식 (III)에서, R³은 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R³은 할로이다. 어떤 경우에는, R³은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R³은 C_{1 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R³은 시아노이다. 어떤 경우에는, R³은 니트로이다.

화학식 (III)에서, R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되고; 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노로 치환 또는 비치환되며; 여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²¹이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R⁴는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁴는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 C_{3 -7} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 NR²²R²³이다.

어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 히드록실로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 히드록실로 치환된 C_{1 - 3}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 아미노로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 NH₂로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는N(CH₃)₂로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는NH₂로 치환된 C_{1 - 3}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 N(CH₃)₂로 치환된 C_{1 - 3}알킬이다.

어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C₃ 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C₄ 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C_{5 -6} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C₇ 시클로알킬이다.

어떤 경우에는, R⁴는 NR²²R²³이며, 여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 수소이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 메틸이다.

어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 3 내지 10 원자 고리의 일부일 수 있으며, 이러한 R⁴는

이며, 여기서 w는 1 내지 8의 숫자이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 3-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 4-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 5-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 6-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 7-원자 고리의 일부일 수 있다.

화학식 (III)에서, R⁵는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁵는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁵는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁵는 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁵는 에틸이다. 어떤 경우에는, R⁵는 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁵는 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (III)에서, R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁶은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{2 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁶은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁶은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁶은 니트로이다.

화학식 (III)에서, R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁷은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁷은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{2 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁷은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁷은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁷은 니트로이다.

화학식 (III)에서, R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁸은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁸은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁸은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁸은 니트로이다.

화학식 (III)에서, R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁹는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁹는 할로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁹는 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁹는 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁹는 니트로이다.

화학식 (III)에서, R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (III)에서, R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹¹은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (III)에서, R¹²는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹²는 수소이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹²는 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹²는 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (III)에서, R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다. 어떤 경우에는, R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{6 -20} 아릴이다.

어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mOH이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다.

어떤 경우에는, R¹³은 할로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mX이고, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이며 X는 할로이다. 어떤 경우에는, R¹³은 플루오로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)₂F이다.

어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{6 -20} 아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 할로로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이며 R⁹는 할로이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이며 R⁹는 플루오로이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸은 수소이고; R^{9 는} 할로이며; R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸은 수소이고; R^{9 는} 플루오로이며; R¹⁰은 메틸이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 플루오로이며; R¹³은 수소이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R^{9 는} 플루오로이며; R¹³은 CH₂OH이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 플루오로이고; R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다.

화학식 (IV)

본 발명은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(IV)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R³는 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노 및 니트로로부터 선택되고;

n은 0 내지 4의 숫자이고;

R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되며;

여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노기로 치환 또는 비치환되며;

여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다;

R⁵는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹²는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되며;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다.

화학식 (IV)에서, R¹ 및 R²는 수소, 할로, C₁₆ 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 경우에는, R¹은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹은 메틸 또는 에틸이다. 어떤 경우에는, R²는 수소이다. 어떤 경우에는, R²는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²는 메틸 또는 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹ 및 R²는 수소이다.

화학식 (IV)에서, n은 0 내지 4의 숫자이다. 어떤 경우에는, n은 0이다. 어떤 경우에는, n은 1이다. 어떤 경우에는, n은 2이다. 어떤 경우에는, n은 3이다. 어떤 경우에는, n은 4이다.

화학식 (IV)에서, R³은 할로, 히드록실, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R³은 할로이다. 어떤 경우에는, R³은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R³은 C_{1 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R³은 시아노이다. 어떤 경우에는, R³은 니트로이다.

화학식 (IV)에서, R⁴는 수소, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, 및 NR²²R²³로부터 선택되고; 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 히드록실 또는 아미노로 치환 또는 비치환되며; 여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R⁴는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁴는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 C_{3 -7} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 NR²²R²³이다.

어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 히드록실로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 히드록실로 치환된 C_{1 - 3}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 아미노로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는NH₂로 치환된 C_1-6알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는N(CH₃)₂로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 NH₂로 치환된 C_{1 - 3}알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 N(CH₃)₂로 치환된 C_{1 - 3}알킬이다.

어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C₃ 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C₄ 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C_{5 -6} 시클로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁴는 비치환된 C₇ 시클로알킬이다.

어떤 경우에는, R⁴는 NR²²R²³이며, 여기서 각 R²² 및 R²³은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 수소이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 메틸이다.

어떤 경우에는, R²² 및 R²³ 이 3 내지 10원자 고리의 일부일 수 있고, 이러한 R⁴는

이며, 여기서 w는 1 내지 8의 숫자이다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 3-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 4-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 5-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 6-원자 고리의 일부일 수 있다. 어떤 경우에는, R²² 및 R²³은 7-원자 고리의 일부일 수 있다.

화학식 (IV)에서, R⁵는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁵는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁵는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁵는 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁵는 에틸이다. 어떤 경우에는, R⁵는 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁵는 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (IV)에서, R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁶은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{2 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁶은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁶은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁶은 니트로이다.

화학식 (IV)에서, R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁷은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁷은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{2 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁷은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁷은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁷은 니트로이다.

화학식 (IV)에서, R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁸은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁸은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁸은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁸은 니트로이다.

화학식 (IV)에서, R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (IV)에서, R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹²은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (IV)에서, R¹²는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹²는 수소이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹²는 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹²는 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (IV)에서, R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다. 어떤 경우에는, R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{6 -20} 아릴이다.

어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mOH이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다.

어떤 경우에는, R¹³은 할로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mX이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이며 X는 할로이다. 어떤 경우에는, R¹³은 플루오로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)₂F이다.

어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{6 -20} 아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 할로로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이며 R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이며 R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이며 R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이며 R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이며 R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다.

화학식 (V)

본 발명은 화학식 (V)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(V)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

Q는 CR⁹ 또는 N이며;

R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹²는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되며;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되고, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다.

화학식 (V)에서, R¹ 및 R²는 수소, 할로, C₁₆ 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 경우에는, R¹은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹은 메틸 또는 에틸이다. 어떤 경우에는, R²는 수소이다. 어떤 경우에는, R²는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²는 메틸 또는 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹ 및 R²은 수소이다.

화학식 (V)에서, R⁶은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁶은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁶은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_2-6 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁶은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁶은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁶은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁶은 니트로이다.

화학식 (V)에서, R⁷은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{2 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁷은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁷은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁷은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_2-6 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁷은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁷은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁷은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁷은 니트로이다.

화학식 (V)에서, R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁸은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_1-6 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁸은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁸은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁸은 니트로이다.

화학식 (V)에서, Q는 CR⁹ 또는 N이다. 어떤 경우에는, Q는 CR⁹이다. 어떤 경우에는, Q는 N이다.

화학식 (V)에서, R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁹는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁹는 할로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_1-6 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁹는 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁹는 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁹는 니트로이다.

화학식 (V)에서, R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (V)에서, R¹¹은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹¹은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹¹은 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (V)에서, R¹²는 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹²는 수소이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹²는 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹²는 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹²는 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (V)에서, R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다. 어떤 경우에는, R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{6 -20} 아릴이다.

어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mOH이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다.

어떤 경우에는, R¹³은 할로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mX이고, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이며 X는 할로이다. 어떤 경우에는, R¹³은 플루오로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)₂F이다.

어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{6 -20} 아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 할로로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이며 R⁹는 할로이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이며 R⁹는 플루오로이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸은 수소이고; R⁹는 플루오로이며; R¹⁰은 메틸이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R^{9 는} 할로이며; R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R^{9 는} 플루오로이며; R¹³은 수소이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R^{9 는} 할로이며; R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 플루오로이며; R¹³은 CH₂OH이다.

어떤 경우에는, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R⁶, R⁷, 및 R⁸은 수소이고; R⁹는 플루오로이며; R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다.

화학식 (VI)

본 발명은 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(VI)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

Q는 CR⁹ 또는 N이며;

R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고;

R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다.

화학식 (VI)에서, R¹ 및 R²는 수소, 할로, C₁₆ 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 어떤 경우에는, R¹은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹은 메틸 또는 에틸이다. 어떤 경우에는, R²는 수소이다. 어떤 경우에는, R²는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R²는 메틸 또는 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹ 및 R²은 수소이다.

화학식 (VI)에서, R⁸은 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁸은 할로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁸은 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁸은 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁸은 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁸은 니트로이다.

화학식 (VI)에서, Q는 CR⁹ 또는 N이다. 어떤 경우에는, Q는 CR⁹이다. 어떤 경우에는, Q는 N이다.

화학식 (VI)에서, R⁹는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R⁹는 수소이다. 어떤 경우에는, R⁹는 할로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 플루오로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 클로로이다. 어떤 경우에는, R⁹는 브로모이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 할로알킬이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁹는 C_{1 -6} 할로알콕시이다. 어떤 경우에는, R⁹는 히드록실이다. 어떤 경우에는, R⁹는 시아노이다. 어떤 경우에는, R⁹는 니트로이다.

화학식 (VI)에서, R¹⁰은 수소 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택된다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 에틸이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{1 -3} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹⁰은 C_{4 -6} 알킬이다.

화학식 (VI)에서, R¹³은 수소, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{6 -20} 아릴로부터 선택되며, 여기서 각 알킬 또는 아릴은 히드록실, C_{1 -6} 알콕시, 또는 할로로 치환 또는 비치환된다. 어떤 경우에는, R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{6 -20} 아릴이다.

어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{1 -6} 알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mOH이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다.

어떤 경우에는, R¹³은 할로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mX이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자 and X는 할로이다. 어떤 경우에는, R¹³은 플루오로로 치환된 C_{1 - 6}알킬이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R¹³은 (CH₂)₂F이다.

어떤 경우에는, R¹³은 비치환된 C_{6 -20} 아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 히드록실로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다. 어떤 경우에는, R¹³은 할로로 치환된 C_{6 - 20}아릴이다.

어떤 경우에는, R⁸ 및 R⁹은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이며 R⁹는 할로이다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이며 R⁹는 플루오로이다.

어떤 경우에는, R⁸ 및 R⁹는 수소이고 R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹⁰은 메틸이다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이고; R⁹는 플루오로이며; R¹⁰은 메틸이다.

어떤 경우에는, R⁸ 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹³은 수소이다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이고; R⁹는 플루오로이며; R¹³은 수소이다.

어떤 경우에는, R⁸ 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹³은 CH₂OH이다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이고; R^{9 는} 플루오로이며; R¹³은 CH₂OH이다.

어떤 경우에는, R⁸ 및 R⁹는 수소이고 R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이고; R⁹는 할로이며; R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다. 어떤 경우에는, R⁸은 수소이고; R^{9 는} 플루오로이며; R¹³은 (CH₂)_mF이며, 여기서 m은 1 내지 3의 숫자이다.

화학식 (VII)

본 발명은 화학식 (VII)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(VII)

여기서

R¹ 및 R²는 수소, 할로, C_{1 -6} 알킬, 및 C_{1 -6} 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁸은 할로, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 할로알콕시, 히드록실, 시아노, 및 니트로로부터 선택되고;

R¹⁰은 C_{1 -6} 알킬이며;

R¹³은 수소 또는 C_{1 -6} 알킬이다.

화학식 (VII)의 일부 구현예에서, R¹ 및 R²는 각각 수소이다. 다른 구현예에서, R⁸은 할로, 메틸, 메톡시, 또는 시아노이다. 또 다른 구현예에서, R⁸은 할로이다. 또 다른 구현예에서, R⁸은 플루오로이다. 일부 구현예에서, R¹⁰은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, R¹⁰은 메틸이다. 일부 구현예에서, R¹³은 수소, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 다른 구현예에서, R¹³은 수소이다.

화학식 (I)-(VI)의 화합물의 일부 구현예에서, R¹⁰이 메틸일 때 R⁶ 및 R⁷이 모두 메톡시가 아니라면, R⁶ 및 R⁷은 또한 메톡시일 수 있다. 화학식 (I)-(VII)의 다른 구현예에서,

기는

로 대체되며, 여기서 m 및 R¹⁵는 본원에 정의된다.

화학식 ( XX )

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XX의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:

(XX)

여기서:

R³⁰ 및 R³¹은 각각 독립적으로 H 또는 C_{1 - 4}알킬이고;

R³²는 H이며 R³³은

이거나, R³² 및 R³³ 은 질소와 함께, 결합된 형태인

를 형성하고;

여기서 R³⁶은 H, C_{1 - 4}알킬, 또는 C_{1 - 4}할로알킬이며;

R³⁷는 H 또는 C_{1 - 4}알킬이며;

Q는 CH, CF, 또는 N이고;

R³⁴는 H 또는 메톡시이고;

R³⁵는 H, -CH₂OH, 또는 CH₂CH₂F이다;

여기서 Q가 CH이고, NR³²R³³가

이며, R³⁷가 메틸일 때 R³⁴는 메톡시가 아니다.

화학식 (XX)의 일부 구현예에서, R³⁰ 및 R³¹은 모두 H이다. 일부 구현예에서 R³²은 H이며 R³³ 은

이다. 일부 구현예에서, R³⁶은 CH₂CH₂F이다. 다른 구현예에서, R³² 및 R³³ 은 그들이 결합하고 있는 질소와 함께

를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R³⁷은 메틸이다. 다른 구현예에서, Q는 N이며 R³⁴는 H이다. 또 다른 구현예에서, Q는 CH이며 R³⁴는 메톡시이다. 또 다른 구현예에서, Q는 CF이며 R³⁴는 H이다. 다른 구현예에서, R³⁵는 H이다.

특정 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

특정 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

특정 구현예에서, 본 발명은 화합물 3, N-(3-((2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드(N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)acrylamide),

,

및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 화합물 3, N-(3-((2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드의 말레인산염을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 화합물 3, N-(3-((2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드의 염산염(hydrochloride salt)을 제공한다.

개시된 약학적 조성물은 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 유리 염기의 바람직한 약학적 활성을 갖는 화합물의 유리 염기 형태의 비-독성의 염이다. 이들 염은 무기 또는 유기산으로부터 유도될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예는 황산염(sulfates), 피로황산염(pyrosulfates), 중황산염(bisulfates), 아황산염(sulfites), 중아황산염(bisulfites), 인산염(phosphates), 일수소-인산염(monohydrogen-phosphates), 이수소인산염(dihydrogenphosphates), 메타인산염(metaphosphates), 피로인산염(pyrophosphates), 염화물(chlorides), 브롬화물(bromides), 요오드화물(iodides), 아세트산염(acetates), 프로피온산염(propionates), 데카논산염(decanoates), 카프릴산염(caprylates), 아크릴산염(acrylates), 포름산염(formates), 이소부틸산염(isobutyrates), 카프론산염(caproates), 헵타논산염(heptanoates), 프로피올산염( propiolates), 옥살산염(oxalates), 말론산염(malonates), 숙신산염(succinates), 수베르산염(suberates), 세바스산염(sebacates), 푸마르산염(fumarates), 말레인산염(maleates), 부틴-1,4-디올염(butyne-1,4-diolates), 헥신-1,6-디올염(hexyne-1,6-diolates), 벤조산염(benzoates), 염화벤조산염(chlorobenzoates), 메틸벤조산염(methylbenzoates), 디니트로벤조산염(dinitrobenzoates), 히드록시벤조산염(hydroxybenzoates), 메톡시벤조산염(methoxybenzoates), 프탈산염(phthalates), 술폰산염(sulfonates), 메틸술폰산염(methylsulfonates), 프로필술폰산염(propylsulfonates), 베실산염(besylates), 크실렌술폰산염(xylenesulfonates), 나프탈렌-1-술폰산염(naphthalene-1-sulfonates), 나프탈렌-2-술폰산염(naphthalene-2-sulfonates), 페닐아세트산염(phenylacetates), 페닐프로피온산염(phenylpropionates), 페닐부티르산염(phenylbutyrates), 시트르산염(citrates), 젖산염(lactates), -히드록시부티르산염(-hydroxybutyrates, glycolates), 타르타르산염(tartrates), 및 만델산염(mandelates)을 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용가능한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 찾을 수 있다.

약학적 조성물(Pharmaceutical Compositions)

치료 목적을 위하여, 본원에 개시된 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 하나 또는 그 이상의 약학적으로-허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 약학적으로-허용가능한 부형제는 비-독성이고 그 외에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본원에 기술된 상기 화합물의 투여를 용이하게 하고 활성 성분과 호환이 된다. 약학적으로-허용가능한 부형제의 예는 안정화제(stabilizers), 윤활제(lubricants), 계면활성제(surfactants), 희석제(diluents), 항-산화제(anti-oxidants), 결합제(binders), 착색제(coloring agents), 증량제(bulking agents), 유화제(emulsifiers), 또는 미각 변형제(taste-modifying agents)를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 구현예에 따른 약학적 조성물은 멸균 조성물이다. 약학적 조성물은 본 기술분야의 숙련된 자에게 공지된 또는 사용가능한 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있다.

조성물을 포함하는 본 발명 내의 멸균 조성물은 이러한 조성물을 관리하는 국가 및 지역의 규정에 따른다.

본원에 기술된 약학적 조성물 및 화합물은 다양한 제형의 제조를 위하여 본 기술분야에서 공지된 기존의 방법에 따라, 용액(solutions), 에멀젼(emulsions), 현탁액(suspensions), 또는 적합한 약학적 용매 또는 담체 내 분산형(dispersions), 또는 알약(pills), 정제(tablets), 로젠(lozenges), 좌약(suppositories), 봉지(sachets), 당제(dragees), 과립(granules), 분말(powders), 재조합 분말(powders for reconstitution), 또는 고체 담체와 캡슐(capsules)로서 조제될 수 있다. 상기 구현예의 약학적 조성물은 경구(oral), 비경구(parenteral), 직장(rectal), 비강(nasal), 국소(topical), 또는 안구 경로와 같이 적합한 경로의 전달에 의해, 또는 흡입(inhalation)에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 정맥 또는 경구투여용으로 조제된다.

경구 투여를 위하여, 상기 구현예의 화합물은 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액과 같이 제공될 수 있다. 구강 조성물을 제조하기 위하여, 상기 구현예의 화합물은 예를 들어, 매일 약 0.01 내지 약 50 mg/kg, 또는 매일 약 0.05 내지 약20 mg/kg, 또는 매일 약 0.1 내지 10 mg/kg의 투여량을 얻도록 조제될 수 있다. 경구용 정제는 희석제(diluents), 붕해제(disintegrating agents), 결합제(binding agents), 윤활제(lubricating agents), 감미제(sweetening agents), 향미제(flavoring agents), 착색제(coloring agents) 및 보존제(preservative agents)와 같은 호환가능한 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 필러(inert fillers)는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 젖당(lactose), 전분(starch), 설탕(sugar), 포도당(glucose), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 및 이의 유사물을 포함한다. 액상 경구 부형제의 예는 에탄올, 글리세롤, 물, 및 이의 유사물을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(polyvinyl-pyrrolidone; PVP), 전분글리콜산나트륨 (sodium starch glycolate), (microcrystalline cellulose), 및 알긴산(alginic acid)은 붕해제의 예이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재하는 경우, may be 스테아린산 마그네슘, 스테아린산(stearic acid), 또는 탈크(talc)일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 위장관(gastrointestinal tract) 내 흡수 지연을 위해, (glyceryl monostearate) 또는 글리세릴디스테아레이트(glyceryl distearate)와 같은 물질로 코팅되거나, 또는 장용성 코팅으로 코팅될 수 있다.

경구 투여를 위한 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 활성 성분(들)은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 땅콩유(peanut oil) 또는 올리브유(olive oil)와 같은 오일, 액체 파라핀(liquid paraffin), 짧은 사슬 지방산(short chain fatty acids)의 모노- 및 디-글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌글리콜 400(polyethylene glycol 400), 또는 프로필렌글리콜(propylene glycol)과 혼합함으로써 제조될 수 있다.

경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼, 또는 시럽의 형태일 수 있으며, 또는 동결건조되거나 사용에 앞서 물 또는 다른 적합한 비히클(vehicle)과 재조합을 위한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 조성물은 하기를 선택적으로 포함할 수 있다: 현탁화제(suspending agents)(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 스테아르산 알루미늄 겔 및 이의 유사물)와 같은 약학적으로-허용가능한 부형제; 비-수성 비히클(non-aqueous vehicles), 예를 들어, 오일(oil)(예를 들어, 아몬드 오일(almond oil) 또는 분별 코코넛오일(fractionated coconut oil)), 프로필렌 글리콜, 에틸알코올, 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산(sorbic acid)); 레시틴(lecithin)과 같은 습윤제(wetting agents); 및, 원한다면, 향미제 또는 착색제.

조성물은 좌약(suppository)으로서 직장투여를 위해 조제될 수 있다. 정맥 내(intravenous), 근육 내(intramuscular), 복강 내(intraperitoneal), 비강 내(intranasal), 또는 피하(subcutaneous) 경로를 포함하는 비경구적 사용을 위하여, 상기 구현예의 화합물은 멸균 수용액 또는 적절한 pH 및 등장성(isotonicity)이 완충된 현탁액, 또는 비경구적으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 앰플 또는 일회용 주입 장치와 같은 단일-투여 형태, 적절한 양이 배출되는 바이알(vial)과 같은 다회-투여 형태, 또는 주사 가능한 제형을 제조하는데 사용될 수 있는 고체형태 또는 사전-농축형태로 존재할 수 있다. 대표적인 주입 용량은 몇 분에서 며칠까지의 기간 동안 약 1 내지 1000 g/kg/분에 이르는 약학적 담체와 혼합된 제제로서 다양하다.

비강, 흡입, 또는 경구 투여의 경우, 약학적 조성물은 예를 들어, 또한 적합한 담체를 포함하는 스프레이 제형을 사용하여 투여될 수 있다.

국소 적용의 경우, 상기 구현예의 화합물은 바람직하게는 크림(cream) 또는 연고(ointment) 또는 국소 투여에 적합한 유사한 비히클로서 조제될 수 있다. 국소 투여의 경우, 상기 구현예의 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 역 10%의 약물 농도에서 약학적 담체와 혼합될 수 있다. 투여하는 상기 구현예의 화합물의 또다른 방식은 경피 전달을 수행하기 위한 패치 제형을 이용할 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 및 메틸셀룰로오스를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 메틸셀룰로오스는 현탁액 중 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 또는 0.5 내지 약 1%이다. 특정 구현예에서, 메틸셀룰로오스는 현탁액 중 약 0.1 내지 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1%이다. 특정 구현예에서, 메틸셀룰로오스는 현탁액 중 약 0.1 내지 약 1%이다. 특정 구현예에서, 메틸셀룰로오스는 현탁액 중 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.8, 또는 1%이다. 특정 구현예에서, 메틸셀룰로오스는 현탁액 중 약 0.5%이다.

본원에서 사용되는, 용어 치료(treat 또는 treatment)는 예방적(preventative) 및 치유적(curative) 치료를 모두 포함한다. 예방적 치료는 질환, 질환의 증상, 또는 건강 상태의 악화를 연기, 증상이 사라지도록 억제, 또는 질환 또는 증상이 악화되거나 재발할 위험을 감소시킴을 의미한다. 치유적 치료는 존재하는 질환, 증상, 또는 상태의 심각도를 감소시키거나 악화를 억제하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 존재하는 질환의 증상의 심각도를 완화 또는 예방, 추가적 증상이 발생하는 것을 예방, 증상의 근본적인 조직적 원인을 완화 또는 예방, 장애 또는 질환을 억제, 예를 들어, 장애 또는 질환의 발전을 저지, 장애 또는 질환을 경감, 장애 또는 질환의 퇴행을 유발, 질환 또는 장애에 의해 유발된 상태를 경감, 또는 질환 또는 장애의 증상을 중지시키는 것을 포함한다.

본 기술분야에서 통상의 지식을 가진자는 특정 투여 경로에 적합한 많은 제형을 제공하기 위해 본 상세한 설명에 개시된 바 내에서 제형을 변형할 수 있다. 특히, 상기 화합물은 물 또는 다른 비히클 내에서 더욱 용해되도록 만들기 위해 변형될 수 있다. 또한 환자에게 최대의 유리한 효과를 위한 본 화합물의 약물 동태를 조절하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 방법을 변형하는 것은 본 기술분야에서 통상적인 기술 내에서 잘 알려져 있다.

용어 대상(subject)은 인간과 같은 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자를 나타낸다.

상기 화합물은 증식 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 증식 질환의 예는 암이다. 어떤 경우에는, 상기 화합물은 육종(sarcoma), 표피암(epidermoid cancer), 섬유육종(fibrosarcoma), 자궁경부암(cervical cancer), 위암(gastric carcinoma), 피부암(skin cancer), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 폐암(lung cancer), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 대장암(colon cancer), 중추신경계암(CNS cancer), 흑색종(melanoma), 난소암(ovarian cancer), 신장암(renal cancer), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 간암(liver cancer), 두부(head) 및 경부암(neck cancer), 및 췌장암(pancreatic cancer)을 치료하는데 유용하다.

상기 화합물은 또한 EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3, 및 FLT3 (D835Y)로 구성되는 군으로부터 선택된 단백질 키나아제에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 대상에게 투여될 수 있다. 어떤 경우에는, 상기 화합물은 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 면역 관련 질환을 치료하는데 유용하다. 다른 구현예에서, 이러한 질환들은 BTK, JAK3, ITK, 및 BMX로부터 선택되는 하나 이상의 키나아제에 의해 매개된다. 다른 구현예에서, 상기 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 면역 관련 질환은 비정상적으로 활성화된 B-림프구, T-림프구, 또는 모두에 의해서 매개된다. 다른 구현예에서, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 면역 관련 질환은 관절염(arthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 척추 관절증(spondyloarthropathy), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 소아관절염(juvenile arthritis), 기타 관절염 증상(other arthritic conditions), 루푸스(lupus), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus; SLE), 피부-관련 질환(skin-related disease), 건선(psoriasis), 안구건조증(dry eye), 습진(eczema), 피부염(dermatitis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 통증(pain), 폐질환(pulmonary disorder), 폐염증(lung ), 성인 호흡 곤란 증후근(adult respiratory distress syndrome; ARDS), (pulmonary sarcoidosis), 만성 폐 염증성 질환(chronic pulmonary inflammatory disease), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 동맥경화증(artherosclerosis), 심근경색(myocardial infarction), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 심장 재관류 손상(cardiac reperfusion injury), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 크론병(Crohns disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome), 천식(asthma), 쇼그렌 증후근(Sjogrens syndrome), 자가면역 갑상선 질환(autoimmunity thyroid disease), 두드러기(urticaria (cnidosis)), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 경피증(scleroderma), 장기이식 거부(organ transplantation rejection), 이종간 이식(heteroplastic graft), 특발성 혈소판 감소성 자반병(idiopathic thrombocytopenic purpura; ITP), 파킨슨병(Parkinsons disease), 알츠하이머병(Alzheimers disease), 당뇨병 관련 질환(diabetic associated diseases), 염증, 골반 염증성 질환(pelvic inflammatory disease), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 알레르기성 기관지염(allergic bronchitis), 알레르기성 부비동염(allergic sinusitis), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), B 세포 림프종(B-cell lymphoma), T 세포 림프종(T-cell lymphoma), 골수종(myeloma), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoid leukemia; ALL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphoid leukemia; CLL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia; AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia; CML), 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 호지킨병(Hodgkins disease), 비호지킨 림프종(non-Hodgkins lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS), 골수 증식성 종양(myeloproliferative neopla는; MPN), 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 육종(sarcoma), 표피암(epidermoid cancer), 섬유육종(fibrosarcoma), 자궁경부암(cervical cancer), 위암(gastric carcinoma), 피부암(skin cancer), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 폐암(lung cancer), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 대장암(colon cancer), 중추신경계암(CNS cancer), 흑색종(melanoma), 난소암(ovarian cancer), 신장암(renal cancer), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 간암(liver cancer), 두부(head) 및 경부암(neck cancer), 및 췌장암(pancreatic cancer)이다. 다른 구현예에서, 상기 질환은 자가면역 질환 또는 이식에 의한 염증성 질환으로, 타가이식(allotransplantation), 이식편대숙주병(Graft versus host disease), 또는 자가면역성 당뇨병(autoimmune diabetes)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

일 측면에서, 상기 구현예의 화합물 및 약학적 조성물은 실질적으로 야생형 EGFR이 아닌 실질적으로 돌연변이된 EGFR를 타겟팅하는 EGFR 억제 활성과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 돌연변이된 EGFR는 T790M 돌연변이를 포함한다. 본 발명은 상기 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 화학식 (I)-(VIII)의 화합물의 용도 및 상기 질환의 치료를 위한 상기 화합물 및 염의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물 및 약학적 조성물은 실질적으로 야생형 FLT3이 아닌 실질적으로 돌연변이된 FLT3를 타겟팅하는 FLT3 억제 활성과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 돌연변이된 FLT3는 D835Y 돌연변이를 포함한다. 본 발명은 상기 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 화학식 (I)-(VIII)의 화합물의 용도 및 상기 질환의 치료를 위한 상기 화합물 및 염의 용도를 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 염, 및/또는 구현예의 하나 이상의 약학적 조성물과 세포를 접촉하는 단계를 포함하는 세포 내 돌연변이된 EGFR를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 접촉은 in vitro(시험관 내), ex vivo(생체 외), 또는 in vivo(생체 내)이다. 일부 구현예에서, 상기 EGFR는 T790M 돌연변이를 포함한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이들의 염, 및/또는 구현예의 하나 이상의 약학적 조성물과 세포를 접촉하는 단계를 포함하는 세포 내 돌연변이된 FLT3를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 접촉은 in vitro(시험관 내), ex vivo(생체 외), 또는 in vivo(생체 내)이다.

상기 구현예의 억제 방법에서, 유효량(effective amount)은 타겟 수용체, 예를 들어, 야생형 EGFR이 아닌 돌연변이된 EGFR, 또는 야생형 FLT3이 아닌 돌연변이된 FLT3를 억제하기에 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 상기돌연변이된 EGFR은 T790M 돌연변이를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 돌연변이된 FLT3는 D835Y 돌연변이를 포함한다. 억제 정도를 측정하는 것은 하기에 설명된 바와 같이 통상적인 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 변형은 시험관 내 분석을 포함하여 다양한 설정에 유용하다. 기타 설정은 생체 외 및 생체 내를 포함한다.

상기 구현예에 따른 치료 방법에 있어서, 유효량은 일반적으로 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 바람직한 치료 효과를 내기에 충분한 양 또는 투여량을 의미한다. 상기 구현예의 화합물의 유효량 또는 투여량은 통상적인 요인, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 제제의 약물 동태, 감염의 심각도 및 과정, 대상의 건강 상태, 환경, 및 무게 및 치료하는 의사의 판단을 고려하여, 모델링, 투여량 단계적 확대, 또는 임상 시험과 같은 통상적인 방법에 의해 확인될 수 있다. 예시적 투여량은 일(day) 당 대상의 체중 킬로그램당 약 1 g 내지 2 mg의 활성제제의 범위이며, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/day, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/day, 또는 약 0.1 내지 10 mg/kg/day이다. 총 투여량은 단일 또는 분할 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 제공될 수 있다.

환자의 질환이 악화되면, 투여량은 예방 또는 유지 치료에 적합하게 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 양자 모두 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준까지 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 단계까지 완화되었다면 치료는 중단될 수 있다. 그러나 환자는 증상의 임의의 재발에 기초한 장기적 간헐 치료가 필요할 수 있다. 환자는 또한 장기적으로 만성 치료가 필요할 수 있다.

약물 조합(Drug combinations)

상기 구현예의 방법은 하나 이상의 화학식 (I)-(VIII)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계 또는 그 구현예를 포함한다; 상기 화합물은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가 치료제, 특히 대상을 괴롭히는 증식성 질환 또는 암을 치료하는데 유용한 것으로 알려진 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 하나 또는 그 이상의 치료제는 항암제(세포 신호 전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사체, 삽입 항암제, 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제, 면역 치료제, 또는 항 호르몬제와 같은), 스테로이드 약물(steroid drugs), 메토트렉사트(methotrexates), 레플루노마이드(leflunomides), 항-TNF제, 칼시뉴린 억제제, 및 항히스타민 약물로부터 선택된다.

추가 활성 성분은 상기 구현예의 화합물로부터 분리된 약학적 조성물로 투여될 수 있거나 상기 구현예의 화합물과 함께 단일 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 추가 활성 성분은 상기 구현예의 화합물 투여와 동시에, 이전에 또는 이 후 투여될 수 있다.

화학적 합성(Chemical Synthesis)

상기 구현예의 방법에 유용한 예시적인 화학적 엔티티를 하기 그들의 일반적 제조를 위한 예시적 합성 도식 및 이에 따른 특정 구현예를 참조하여 지금 기술할 것이다. 본원에서 다양한 화합물을 얻기 위하여, 당업자들은 원하는 생성물을 얻기 위해 적절하게 보호기가 있거나 없는 반응 도식을 통해 가장 바람직한 치환기가 수행될 수 있기 위하여, 출발물질을 적절히 선택할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로 가장 바람직한 치환기를 대신하여, 바람직한 치환기를 적절하게 대체할 수 있고, 반응 도식을 통해서 수행될 수 있는 적합한 그룹을 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 또한, 당업자들은 하기 도식에 나타난 변환이 특정 펜던트 기(pendant group)의 작용과 호환되는 임의의 순서로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일반적인 도식에 묘사된 각각의 반응은 약 0 C로 부터 사용되는 유기 용매의 환류 온도까지 실행되는 것이 바람직하다. 달리 명시되지 않는 한, 변수들은 화학식 (I)을 참조하여 상기 정의된 것과 같다. 당업자들은 이러한 예시적인 도식에 기술된 방법이 화학식 (II)-(VII)의 화합물뿐만 아니라, 화학식 (VIII)의 화합물의 제조에 또한 적용 가능하다는 것을 또한 인식할 것이다.

본 발명의 화합물의 대표적인 합성을 도식 1에 나타낸다.

도식 1

도식 1에서, 변수들은 본원에 정의된 바와 같다. 하기 설명된 것처럼, X^2a 및 X^2b 는 이탈기를 포함한다. 출발 물질은 상업적 출처 또는 잘-확립된 합성 절차를 통해 얻어질 수 있다.

도식 1을 참조하면, 친핵성 반응을 통한 화합물 1-A 및 화합물 1-B의 반응은 화합물 1-C을 형성한다. 화합물 1-A에서, 하이드록실기는 화합물 1-C에 에테르 결합을 제공할 수 있는 친핵체이다. 친핵체는 다른 반응물의 이탈기를 대체하는 친핵성 치환 반응을 할 수 있다. 대안적인 구현예에서, 아닐린 또는 1-A의 티오페놀 유사체가 X¹이 NH 또는 S인 화합물에 접근하기 위해 사용된다. 화합물 1-B에서, X^2a 는 이탈기를 포함한다. 이탈기의 예는 할로, 트리플레이트, 플루오로설폰네이트, 토실레이트, 또는 메실레이트를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

도식 1의 계속적인 참조에서, 부흐발트-하트위그(Buchwald-Hartwig) 크로스-커플링 반응 하에 화합물 1-C 및 화합물 1-D의 반응은 화합물 1-E를 제공한다. 화합물 1-D에서, 아미노기는 화합물 1-E에 아미노 결합을 제공할 수 있는 친핵체이다. 친핵체는 다른 반응물의 이탈기를 대체하는 친핵성 방향족 치환 반응을 할 수 있다. 화합물 1-C에서 X^2b 는 이탈기를 포함한다. 이탈기의 예는 할로, 트리플레이트, 플루오로설폰네이트, 토실레이트, 또는 메실레이트를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

도식 1의 계속적인 참조에서, 화합물 1-E에 있는 니트로기는 화합물 1-F에 있는 아미노기로 환원된다. 니트로기의 환원은 산 촉매 및 금속을 이용하거나, 또는 수소 가스 하에 금속성 촉매를 이용하여 수행될 수 있다. 산 촉매 반응에서, 철, 아연, 리튬, 소듐 또는 주석(일반적으로 염화 주석)이 금속으로 사용될 수 있고, 염산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기 산; 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기 카르복실 산; 염화 암모늄과 같은 아민 산 염이 산 촉매로서 사용될 수 있다. 또한, 수소 가스 하에 금속성 촉매를 이용한 환원에서, 팔라듐, 니켈, 백금, 루테늄, 또는 로듐이 금속성 촉매로서 사용될 수 있다.

도식 1의 계속적인 참조에서, 화합물 1-F의 아미드화는 식(I)의 화합물을 제공한다. 아미드화 반응에서, 화합물 1-F은 이탈기를 포함하는 아크릴로일 유도체와 반응한다. 이탈기의 예는 할로, 트리플레이트, 플루오로설폰네이트, 토실레이트, 또는 메실레이트를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 아미드화 반응은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 용매에서 수행될 수 있다. 아미드화 반응은 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBT)과 함께 예를 들어, 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미디 (EDC), 또는 N-[디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]-피리딘-1-일 메틸렌]-N-메틸-메탄아민늄 (HATU)와 같은, 커플링제를 이용하여 수행될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 합성을 도식 2에 나타낸다.

도식 2

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 합성을 도식 3에 나타낸다.

도식 3

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 합성을 도식 4에 나타낸다.

도식 4

특정 구현예에서, 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 합성을 도식 5에 나타낸다.

도식 5

예시적인 화합물 35에 나타난 것처럼, X¹가 NH인 화합물이 도식 5-1에 따라 제조된다.

도식 5-1

따라서, 본원에 더욱 상세히 기술된 것처럼, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

화학식

및

의 화합물을 반응시키는 단계,

이에 화학식

의 화합물을 생성하는 단계, 여기서 R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, Q, 및 n은 본원에서 정의되고, X²는 이탈기이다.

따라서, 본원에 더욱 상세히 기술된 것처럼, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

화학식

및

의 화합물을 반응시키는 단계,

이에 화학식

의 화합물을 생성하는 단계, 여기서 X¹, R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁸, R¹⁹, Q, 및 n은 본원에서 정의되고, X²는 이탈기이다.

따라서, 본원에 더욱 상세히 기술된 것처럼, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

화학식

의 화합물의 니트로기를 환원시키는 단계; 및

이탈기를 포함하는 아크릴로일 유도체와 아미드화 반응을 수행하는 단계;

이에 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계.

따라서, 본원에 더욱 상세히 기술된 것처럼, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

화학식

의 화합물의 니트로기를 환원시키는 단계; 및

이탈기를 포함하는 아크릴로일 유도체와 아미드화 반응을 수행하는 단계;

이에 화학식 (VIII)의 화합물을 생성하는 단계.

특정 예에서, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 구현예는 본원에 기술된 다른 방법에 관한 것이고; 본원에 기술된 임의의 방법에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.

실시예 (Examples)

하기 실시예는 대표적으로 제공되지만, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

실시예 1: 화합물 1 내지 4의 합성:

도식 6

N-(3-((7-(하이드록시메틸)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드(N-(3-((7-(hydroxymethyl)-2-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)acrylamide)(화합물 4) 및 N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드(N-(3-((2-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)acrylamide)(화합물 1) 및 이들의 중간체의 합성을 도식 6에 나타내고, 하기에 설명하였다.

2,4- 디클로로 -7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로 [2,3-d]피리미딘(2,4- dichloro -7-((2-( trimethylsilyl ) ethoxy )methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)(화합물 6-B)의 합성:

수소화나트륨 (60%, 46.7mg, 3.06 mmol)을 0 ℃에서 교반하면서 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 있는 화합물 2-A (575mg, 3.06 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (561 mg, 3.37 mmol)의 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물(5 mL)로 급냉하기 전 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x3)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여 담황색 고체로서 화합물 6-B (520 mg, 수율 53.4%, M+H⁺ = 319.27)를 얻었다.

2- 클로로 -4-(3- 니트로페녹시 )-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로 [2,3-d]피리미딘(2-chloro-4-(3- nitrophenoxy )-7-((2-( trimethylsilyl ) ethoxy )methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)(화합물 6-C)의 합성:

디메틸포름아미드 (2 mL)에 있는 화합물 6-B (200 mg, 0.628 mmol) 및 3-니트로페놀 (96.2 g, 0.691 mmol)의 혼합물에 K₂CO₃ (173.7 mg, 1.26 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 물로 희석하고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조하였다. 여과 및 진공에서 휘발성 물질을 제거한 후, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 6-C (200 mg, 수율 75.6%, M+H⁺ = 421.92)를 얻었다.

N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-4-(3- 니트로페녹시 )-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 아민 (N-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-4-(3- nitrophenoxy )-7-((2-( trimethylsilyl ) ethoxy )methyl)-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-2-amine)(화합물 6-D)의 합성:

tert-부탄올 (8 mL)에 있는 화합물 6-C (150 mg, 0.356 mmol), (70 mg, 0.356 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (36 mg, 0.0356 mmol), 디사이클로헥실 (2',4',6'- 트리이소프로필바이페닐-2-일) 포스핀 (100 mg, 0.214 mmol) 및 탄산 칼륨 (197 mg, 1.424 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 메탄올로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 황색 고체로서 화합물 6-D (180 mg, M+H⁺ = 576.23)를 얻었다.

4-(3- 아미노페녹시 )-N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 아민 (4-(3-aminophenoxy)-N-(4-(4- methylpiperazin -1- yl )phenyl)-7-((2-( trimethylsilyl ) ethoxy )methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine)(화합물 6-E)의 합성:

화합물 6-D (180mg, 0.312 mmol)를 에탄올 (6 mL)에 용해하고, 물 (2 mL)을 가하였다. 철 분말 (90 mg, 1.61 mmol) 및 염화 암모늄 (230 mg, 4.3 mmol)을 가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 에탄올을 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 중탄산 나트륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨을 이용하여 건조, 농축시키고, 20:1 디클로로메탄-메탄올의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 화합물 6-E (170 mg, M+H⁺ = 546)를 얻었다.

N-(3-(2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-7-((2-(트 리메틸 실릴) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(2-(4-(4- methylpiperazin -1- yl ) phenylamino )-7-((2-( trimethylsilyl ) ethoxy )methyl)-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 6-F)의 합성:

아크릴로일 클로라이드 (33.8 mg, 0.374 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (3 mL)에 있는 화합물 6-E (170 mg, 0.312 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (55 mg, 0.426 mmol)의 용액에 0 ℃에서 방울방울 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종결하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조하였다. 여과하고, 진공에서 휘발성 물질의 제거를 수행하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 6- F (125 mg, yield 66.9 %, M+H⁺ = 600.8)를 얻었다.

N-(3-(7-( 하이드록시메틸 )-2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(7-(hydroxymethyl)-2-(4-(4- methylpiperazin -1- yl ) phenylamino )-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 4)의 합성:

메틸렌 클로라이드(3 mL)에 있는 화합물 6-F (125 mg, 0.208 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의한 관찰은 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 그 후, 포화 수성 NaHCO₃을 0 ℃에서 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 4 (70 mg, yield 71.5%, M+H⁺ = 500.5)를 얻었다.

N-(3-(2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘 -4-일 옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(2-(4-(4- methylpiperazin -1- yl ) phenylamino )-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 1)의 합성:

메탄올 (2 mL)에 있는 화합물 4 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액을 암모니아로 포화하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LC-MS에 의한 관찰은 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 용매를 농축하고, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 담황색 고체로서 화합물 1 (60 mg, yield 63.8%, M+H⁺ = 470.5)을 얻었다.

실시예 2: 화합물 2 및 5의 합성:

도식 7

N-(3-(7-(하이드록시메틸)-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(N-(3-(7-(hydroxymethyl)-2-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 5) 및 N-(3-(2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(N-(3-(2-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 2) 및 이들의 중간체의 합성을 도식 7에 나타내고, 하기에 설명하였다.

N-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피린딘 -3-일)-4-(3- 니트로페녹시 )-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 아민 (N-(6-(4-methylpiperazin-1- yl ) pyridin -3- yl )-4-(3- nitrophenoxy )-7-((2-( trimethylsilyl ) ethoxy )methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine)(화합물 7-B)의 합성:

4-(4-메틸피페라지노)아닐린(4-(4-Methylpiperazino)aniline) 대신에 3-아미노-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘 하이드로클로라이드를 이용하여 화합물 7-B (3으로부터 수율 62%, M+H⁺ = 577.3)를 화합물 6-D의 절차에 따라 제조하였다.

4-(3- 아미노페녹시 )-N-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피린딘 -3-일)-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 아민 (4-(3-aminophenoxy)-N-(6-(4- methylpiperazin -1- yl ) pyridin -3- yl )-7-((2-( trimethylsilyl ) ethoxy )methyl)-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-2-amine)(화합물 7-C)의 합성:

화합물 7-C (화합물 7-B로부터 수율 80%, M+H⁺ = 547.3)를 화합물 6-E의 절차에 따라 제조하였다.

N-(3-(2-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피린딘 -3- yl 아미노)-7-((2-( 트리메틸실릴 )에톡시) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- yloxy ) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(2-(6-(4- methylpiperazin -1- yl ) pyridin -3- ylamino )-7-((2-( trimethylsilyl ) ethoxy )methyl)-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 7-D)의 합성:

화합물 7-D (수율 67% from 화합물 7-C, M+H⁺ = 601.3)를 화합물 6-F의 절차에 따라 제조하였다.

N-(3-(7-( 하이드록시메틸 )-2-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피린딘 -3- 일아미노 )-7H-피 롤로[2,3-d]피리미 딘-4- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(7-(hydroxymethyl)-2-(6-(4- methylpiperazin -1- yl ) pyridin -3- ylamino )-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 5)의 합성:

화합물 7-E (화합물 5로부터 수율 70%, M+H⁺ = 501.6)를 화합물 4의 절차에 따라 제조하였다.

N-(3-(2-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피린딘 -3- 일아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(2-(6-(4- methylpiperazin -1- yl ) pyridin -3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 2)의 합성:

화합물 2 (화합물 5로부터 수율 62%, M+H⁺ = 471.5)을 화합물 1의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 3: 화합물 3 및 6의 합성:

도식 8

N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-7-(하이드록시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-7-(hydroxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 6) 및 N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 3) 및 이들의 중간체의 합성을 도식 8에 나타내고, 하기에 설명하였다.

N-(3- fluoro -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-4-(3-니트로페녹시)-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 아민 (N-(3-fluoro-4-(4- methylpiperazin -1- yl )phenyl)-4-(3- nitrophenoxy )-7-((2-( trimethylsilyl ) ethoxy )methyl)-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-2-amine)(화합물 8-B)의 합성:

4-(4-메틸피페라지노)아닐린(4-(4-Methylpiperazino)aniline) 대신에 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 이용하여 화합물 8-B (화합물 8-A로부터 수율 %, M+H⁺ = 594.3)를 화합물 6-D의 절차에 따라 제조하였다.

4-(3- 아미노페녹시 )-N-(3- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘 -2- 아민 (4-(3-aminophenoxy)-N-(3- fluoro -4-(4- methylpiperazin -1- yl )phenyl)-7-((2-( trimethylsilyl ) ethoxy )methyl)-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-2-amine)(화합물 8-C)의 합성:

화합물 8-C (화합물 8-B로부터 수율 85%, M+H⁺ = 564.3)를 화합물 6-E의 절차에 따라 제조하였다.

N-(3-(2-(3- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(2-(3- fluoro -4-(4- methylpiperazin -1- yl ) phenylamino )-7-((2-( trimethylsilyl ) ethoxy )methyl)-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 8-D)의 합성:

화합물 8-D (화합물 8-C로부터 수율 75%, M+H⁺ =618.3)를 화합물 6-F의 절차에 따라 제조하였다.

N-(3-(2-(3- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-7-( 하이드록시메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일 옥 시) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4- methylpiperazin -1- yl ) phenylamino )-7-( hydroxymethyl )-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 6)의 합성:

화합물 6 (화합물 8-D로부터 수율 78%, M+H⁺ = 518.6)을 화합물 4의 절차에 따라 제조하였다.

N-(3-(2-(3- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1- yl ) phenylamino )-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 3)의 합성:

화합물 3 (화합물 6으로부터 수율 83%, M+H⁺ = 488.5)을 화합물 1의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 4: N-(3-(7-(2- 플루오로에틸 )-2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일옥시) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(7-(2-fluoroethyl)-2-(4-(4- methylpiperazin -1- yl ) phenylamino )-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 7)

도식 9

N-(3-(7-(2-플루오로에틸)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드 (화합물 7) 및 이들의 중간체의 합성을 도식 9에 나타내고, 하기에 설명하였다.

2,4- 디클로로 -7-(2- 플루오로에틸 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2,4- dichloro -7-(2-fluoroethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)(화합물 9-B)의 합성:

아세토니트릴 (10 mL)에 있는 화합물 9-A (1g, 5.3 mmol) 및 BrCH₂CH₂F (1.519 g, 11.9 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (60%, 424 mg, 10.6 mmol)을 실온에서 가하였다. 물로 반응을 종결하기 전 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여 담황색 고체로서 화합물 9-B (1.1 g, 수율 90%, M+H⁺ = 234.0)를 얻었다.

2- 클로로 -7-(2- 플루오로에틸 )-4-(3- 니트로페녹시 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2- chloro -7-(2- fluoroethyl )-4-(3-nitrophenoxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)(화합물 9-C)의 합성:

화합물 9-C (화합물 9-B로부터 수율 82%, M+H⁺ = 337.0)를 화합물 6-C의 절차에 따라 제조하였다.

7-(2- 플루오로에틸 )-N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-4-(3- 니트로페녹시 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 아민 (7-(2-fluoroethyl)-N-(4-(4-methylpiperazin-1- yl )phenyl)-4-(3- nitrophenoxy )-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-2-amine)(화합물 9-D)의 합성:

화합물 9-D (화합물 9-C로부터 수율 73%, M+H⁺ = 492.2)를 화합물 6-D의 절차에 따라 제조하였다.

4-(3- 아미노페녹시 )-7-(2- 플루오로에틸 )-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 아민 (4-(3-aminophenoxy)-7-(2-fluoroethyl)-N-(4-(4- methylpiperazin -1- yl )phenyl)-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-2-amine)(화합물 9-E)의 합성:

화합물 9-E (화합물 9-D로부터 수율 81%, M+H⁺ = 462.2)를 화합물 6-E의 절차에 따라 제조하였다.

N-(3-(7-(2- 플루오로에틸 )-2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(7-(2-fluoroethyl)-2-(4-(4- methylpiperazin -1- yl ) phenylamino )-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 7)의 합성:

화합물 7 (화합물 9-E로부터 수율 77%, M+H⁺ = 516.6)를 화합물 6-F의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 5: N-(3-(2-(4-(1-(2- 플루오로에틸 ) 아제티딘 -3- 일아미노 )-2- 메톡시페닐아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(2-(4-(1-(2- fluoroethyl ) azetidin -3- ylamino )-2- methoxyphenylamino )-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 34)의 합성

tert -부틸 3-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐아미노 ) 아제티닌 -1-카르복실레이트( tert -butyl 3-(3- methoxy -4- nitrophenylamino ) azetidine -1- carboxylate )의 합성

환류 응축기가 장착된 100 mL 3-구 둥근-바닥 플라스크에 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 (4.086 g) 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-l-카르복실레이트 (4.4 g), 트리아텔아민 (9.6 mL), 및 디메틸 설폭사이드 (20 mL)를 넣었다. 상기 반응 혼합물을 8시간 동안 95 ℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 물(200 mL)을 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL x3)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL x2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 40 ℃에서 감압 하에 완전히 농축하여 추가적인 정제 없이 사용되는 표제 화합물(9 g)을 얻었다.

N-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 아제티딘 -3-아민(N-(3- methoxy -4-nitrophenyl)azetidin-3-amine)의 합성

tert-부틸 3-(3-메톡시-4-니트로페닐아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (9 g)에 실온에서 TFA (18 mL)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 40 ℃에서 감압 하에 농축하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 얻었다(7.24 g).

1-(2- 플루오로에틸 )-N-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 ) 아제티딘 -3-아민(1-(2-fluoroethyl)-N-(3-methoxy-4-nitrophenyl)azetidin-3-amine)의 합성

N-(3-메톡시-4-니트로페닐)아제티딘-3-아민 (3 g)에 DMF (30 mL)에 있는 Cs₂CO₃(12 g) 및 1,2-브로모플루오로에탄 (1.5 g)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x3)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL x2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (1.35 g, 3단계에 대한 수율 51 %)을 얻었다.

N1 -(1-(2- 플루오로에틸 ) 아제티딘 -3-일)-3- 메톡시벤젠 -1,4-디아민( N1 -(1-(2-fluoroethyl)azetidin-3-yl)-3-methoxybenzene-1,4-diamine)의 합성

1-(2-플루오로에틸)-N-(3-메톡시-4-니트로페닐)아제티딘-3-아민 (2.6 g) 및 1,4-디오산 (50 mL)에 있는 Pd/C (1 g)의 용액을 실온에서 4시간 동안 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 표제 화합물 (1.57g, 수율 68%, M+H⁺ = 240.2)을 제공하였다.

(2-(4-(1-(2- 플루오로에틸 ) 아제티딘 -3- 일아미노 )-2- 메톡시페닐아미노 )-4-(3-니트로페녹시)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 메틸 피발레이트 ((2-(4-(1-(2- fluoroethyl ) azetidin -3- ylamino )-2- methoxyphenylamino )-4-(3- nitrophenoxy )-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methyl pivalate )(화합물 34-A)의 합성

N1-(1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)-3-메톡시벤젠-1,4-디아민 (870 mg, 3.64 mmol) 및 (2-클로로-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (1.55 g, 3.83 mmol), 탄산 칼륨 (1.35 g, 9.77 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (173 mg, 0.19 mmol) 및 디사이클로헥실 (2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (222 mg, 0.47mmol), 자철석, 및 t-BuOH (35 mL)의 혼합물을 환류하며 가열하고, 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 40~50 ^oC로 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (1.7 g, 수율 74 %, M+H⁺ = 608.3)을 얻었다.

N1 -(4-(3- 아미노페녹시 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일)- N4 -(1-(2- 플루오로에틸 ) 아제티딘 -3-일)-2- 메톡시벤젠 -1,4- 디아민 (N1-(4-(3-aminophenoxy)-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-2- yl )- N4 -(1-(2- fluoroethyl ) azetidin -3- yl )-2-methoxybenzene-1,4-diamine)의 합성

(2-(4-(1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일아미노)-2-메톡시페닐아미노)-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (530 mg, 0.87 mmol), NH₂NH₂H₂O (98%, 2.5 mL), Pd/C (110 mg), 자철석, 및 MeOH (10 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고, MeOH (20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. NaHCO₃ (aq)을 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (125 mg, 수율 31 %, M+H⁺ = 464.2)을 얻었다.

N-(3-(2-(4-(1-(2- 플루오로에틸 ) 아제티딘 -3- 일아미노 )-2- 메톡시페닐아미노 )-7H-피 롤로[2,3-d]피리미 딘-4- 일옥시 ) 페닐 ) 아크릴아미드 (N-(3-(2-(4-(1-(2- fluoroethyl ) azetidin -3- ylamino )-2- methoxyphenylamino )-7H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide)(화합물 34)의 합성

자철석을 가진 50mL-둥근-바닥 플라스크에 N1-(4-(3-아미노페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-N4-(1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)-2-메톡시벤젠-1,4-디아민 (125mg, 0.27 mmol), 디이소프로필에틸아민 (43 mg, 0.33 mmol) 및 DCM (20 mL)을 넣었다. 상기 혼합물을 0 ^oC 미만의 온도까지 얼음 욕조로 냉각하고, THF (2 mL)에 있는 아크릴로일 클로라이드 (33 mg, 0.33 mmol) 용액을 5분 동안 방울방울 가하였다. 표제 화합물을 분리하고, 정제용 HPLC 또는 정제용 LC/MS, 또는 다른 표준 정제 기술로 정제하였다. 일부 실험예에서는, 표제 화합물울 분리하고, 정제용 LC/MS로 정제하였다.

화합물 34 또한 하기의 대안적인 합성 루트를 이용하여 합성되었다:

화합물 34-B 의 합성:

100 mL 둥근-바닥 플라스크에 있는 화합물 34-A (0.6g)에, EtOH (60 mL)에 있는 Fe 분말 (0.3 g) 및 NH₄Cl (0.5 g)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 90~100 에서 3~4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 반응은 완성되어 TLC (DCM:MeOH=8:1)로 표시되었다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 추가적으로 MeOH (~60 mL)로 세척하였다. 결합된 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물(오일)을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 용해하고, 염수(50 mL x2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=30:1)로 추가적으로 정제하여 목적 생성물 34-B (420 mg, M+H⁺= 578.5)를 얻었다.

화합물 34-C 의 합성:

100 ml 둥근-바닥 플라스크에 있는 화합물 34-B (288 mg)에, DCM (30 mL)에 있는 아크릴 산 (41 mg) 및 EDCI (176 mg)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 0^oC(얼음-욕조)에서 1~1.5 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC (DCM:MeOH=7:1)는 반응이 완성되었음을 나타내었다. 소량의 물(0.5 mL)을 반응을 종결하기 위하여 가하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 용해하였다. 유기층을 염수(10 mL x2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 조 생성물을 얻기 위해 감압 하에 농축하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=30:1)로 추가적으로 정제하여 목적 생성물 34-C (79 mg, M+H⁺=632.5)를 얻었다.

화합물 34 의 합성:

100 ml 둥근-바닥 플라스크 내 MeOH (15 mL)에 있는 화합물 34-C (79 mg)에, NaOH 수성 용액(2.5 mol/L)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 0^oC(얼음-욕조)에서 4~5 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, LC-MS는 반응이 완성되었음을 나타내었다. 상기 반응 혼합물에 물(100 mL)을 부은 후, 에틸 아세테이트 (50 mL x3)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL x2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=25:1)로 추가적으로 정제하여 목적 생성물 34 (32 mg, M+H⁺= 464.5)를 얻었다.

이러한 합성 실시예에 나타나지 않은 추가적인 예시적인 화합물이 선행하는 도식 및 실시예에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 적절한 출발 물질로부터 제조된다.

생물학적 실시예 A:

실-시간 세포 전자 센싱 (RT- CES ) 시스템을 이용한 체외(In vitro) 세포-기반 스크리닝

실시예의 화합물의 항-암 효과를 증명하는 일부 분석 및 실시예를 하기에 기술하였다.

실시예에 있는 피롤로피리미딘 화합물은 특정 분자 표적, 즉 EGFR (표피 성장 인자 수용체)을 갖는 암 세포에 대한 항암 활성을 위해 개발된다. 피롤로피리미딘 화합물의 항암 효능은 항암제에 노출된 후 동적 세포 반응 정보를 제공하는, ACEA 생명과학 사(또는 로슈 응용 과학/ACEA 생명과학 사로부터의 xCELLigence 시스템)로부터의 실 시간 전자 세포 센싱 (RT-CES) 시스템에 의한 EGFR 암 세포주의 패널을 사용하여 주로 체외에서 스크리닝될 수 있다.

이러한 세포 전자 센싱 기술의 세부 사항, 즉 실-시간 세포 전자 센싱(RT-CES^®) 및 관련 장치, 시스템 및 사용방법이 미국 특허 번호 7,732,127; 특허 번호 7,192,752; 특허 번호 7,459,303; 특허 번호 7,468,255; 특허 번호 7,470,533; 특허 번호 7,560,269; 2002년 7월 20일에 제출된, 미국 가출원 번호 60/397,749; 2002년 12월 20일에 제출된, 미국 가출원 번호 60/435,400; 2003년 3월 9일에 제출된, 미국 가출원 60/469,572; 2003년 7월 18일에 제출된, PCT 출원 번호 PCT/US03/22557; 2003년 7월 18일에 제출된, PCT 출원 번호 PCT/US03/22537; 2004년 11월 12일에 제출된, PCT 출원 번호 PCT/US04/37696; 2005년 2월 9일에 제출된, PCT 출원 번호 PCT/US05/04481; 2003년 11월 10일에 제출된, 미국 특허 출원 번호 10/705,447; 2003년 11월 10일에 제출된, 미국 특허 출원 번호 10/705,615; 2004년 11월 12일에 제출된, 미국 특허 출원 번호 10/987,732; 2005년 2월 9일에 제출된, 미국 특허 출원 번호 11/055,63에 개시되었고, 이들 각각은 참조로서 포함된다. RT-CES 기술의 추가적인 세부사항은, 2003년 11월 12일에 제출된, 미국 가출원 번호 60/519,567 및 2004년 2월 9일에 제출된, 미국 가출원 번호 60/542,927, 2004년 2월 27일에 제출된, 미국 가출원 번호 60/548,713, 2004년 8월 4일에 제출된, 미국 가출원 번호 60/598,608; 2004년 8월 4일에 제출된, 미국 가출원 번호 60/598,609; 2004년 9월 27일에 제출된, 미국 가출원 번호 60/613,749; 2004년 9월 27일에 제출된, 미국 가출원 번호 60/613,872; 2004년 9월 29일에 제출된, 미국 가출원 번호 60/614,601; 2004년 11월 22일에 제출된, 미국 가출원 번호 60/630,071; 2004년 11월 22일에 제출된, 미국 가출원 번호 60/630,131에 추가로 개시되고, 이들 각각은 본원에 참조로서 포함된다.

RT-CES 기술을 이용한 세포-기질 또는 세포-전극 임피던스의 측정을 위하여, 적합한 형상을 갖는 마이크로전극이 웰(well)에 직면하는, 미세적정 플레이트(microtiter plate) 또는 유사한 장치의 바닥면 위에 제조된다. 세포는 장치의 웰 속으로 도입되고, 전극 표면에 접촉하고, 부착된다. 세포 특성의 존재, 부재 또는 변화가 전극 센서 표면 위의 전자 및 이온 통로에 영향을 끼친다. 전극들 중 또는 사이의 임피던스를 측정하는 것은 센서에 존재하는 세포의 생물학적 상태에 대한 정보를 제공한다. 세포의 생물학적 상태에 변화가 있을 때, 아날로그의 전자 판독 신호가 실시간으로, 자동적으로 측정되고, 처리 및 분석을 위해 디지털 신호로 변환된다.

RT-CES 시스템에서, 세포 인덱스는 측정된 전극 임피던스 값에 기반하여 자동적으로 유래되고, 제공된다. 주어진 웰에 대해 얻어진 세포 인덱스는 1)얼마나 많은 세포들이 이 웰에 있는 전극 표면에 부착되는지; 및 2) 어떻게 웰 세포가 이 웰에 있는 전극 표면에 부착되는지를 반영한다. 따라서, 유사한 생리학적 조건에서 전극 표면에 부착되는 동일한 유형의 세포가 더욱 많을수록, 세포 인덱스는 더 크다. 그리고, 세포가 전극 표면에 더욱 잘 부착될수록(예로, 세포가 더 큰 접촉 면적을 가지기 위해 널리 퍼져 있거나, 또는 세포가 전극 표면에 더욱 단단하게 부착될 수록), 세포 인덱스는 더 크다. 양성 대조군 EGFR(표피 성장 인자 수용체) 억제제로 처리될 때, cMet-중독적 세포주는 과도적 임피던스 응답 프로파일을 생성할 것이라는 것을 발견하였다.

RT-CES 시스템의 사용을 통해, 상기 실시예에서 기술된 피롤로피리미딘 화합물이 양성 대조군 억제제에 의해 발생한 그것과 RT-CES 시스템에서 유사한 세포 응답 임피던스 프로파일을 생산한다는 것을 나타내었다. 또한, 이러한 화합물은 여러 세포주에서 EGFR( 표피 성장 인자 수용체)-유도된 세포 이동을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 이러한 화합물은 비-cMet-중독적 암 세포주를 처리하기 위해 사용될 때, 무시할 만한 영향을 나타내거나 또는 어떤 영향도 나타내지 않았다.

RT-CES 시스템 (또는 xCELLigence RTCA 시스템)은 3개의 구성요소, 전자 센서 분석기, 장치 스테이션 및 16X 또는 96X 미세적정 플레이트 장치(측, E-플레이트 16 또는 E-플레이트 96)을 포함한다. 마이크로전극 센서 배열은 리소그래피 마이크로제조 방법으로 유리 슬라이드 상에 제조되었고, 전극-포함 슬라이드는 전극-포함 웰을 형성하기 위하여 플라스틱 트레이에 조립된다. RT-CES 시스템에서 사용된 각 16X (또는 96X) 미세적정 플레이트 장치는 그러한 전극-포함 웰을 16 (또는 96)까지 포함한다. 장치 스테이션은 16X 또는 96X 미세적정 플레이트 장치를 수신하고, 임피던스 측정을 위하여 어느 하나의 웰을 센서 분석기로 전자적으로 전환할 수 있다. 작동에 있어서, 웰에 배양된 세포를 갖는 장치가 배양기 내부에 위치한, 장치 스테이션(xCELLigence RTCA SP 스테이션 또는 RT-CES SP 스테이션)에 배치된다. 전기 케이블은 장치 스테이션을 센서 분석기(xCELLigence RTCA 분석기 또는 RT-CES analyzer)에 연결한다. RT-CES 또는 xCELLigence RTCA 소프트웨어 제어 하에서, 센서 분석기는 측정되는 웰을 자동적으로 선택하여, 임피던스 측정을 연속적으로 수행할 수 있다. 분석기로부터의 임피던스 데이터는 컴퓨터로 전송되고, 통합된 소프트웨어에 의해 분석되고, 처리된다.

개개의 웰내 전극 사이에서 측정된 임피던스는 전극 형상, 웰에서 이온 농도 및 전극에 부착된 세포가 있는지 여부에 의존적이다. 세포의 부재시에, 전극 임피던스는 주로 전극/용액 계면에서 및 벌크 용액에서의 이온 환경에 의해 결정된다. 세포의 존재시에, 전극 센서 표면에 부착된 세포는 전극/용액 계면에서의 로컬 이온 환경을 변경할 수 있고, 임피던스에서 증가를 유도한다. 전극에 세포가 더욱 많을수록, 세포-전극 임피던스에서 더 크게 증가한다. 또한, 임피던스 변화는 세포 형상 및 전극에 부착된 세포의 정도에 따라 달라진다.

측정된 세포-전극 임피던스에 기초하여 세포 상태를 정량화하기 위해, 세포 인덱스로 정의된 파라미터가 하기에 따라 유도된다.

여기서

및

는 각각 세포 부재시 또는 세포 존재시의 전극 저항(임피던스의 구성요소)에 의존하는 주파수이다. N은 임피던스가 측정되는 주파수 지점의 수이다. 따라서, 세포 인덱스는 전극-포함 웰에서 세포 상태의 정량 측정이다. 동일한 생리학적 조건 하에, 전극에 더욱 많은 세포가 부착될수록, 더 큰

값을 유도하고, 세포 인덱스에 대한 더 큰 값을 유도한다. 또한, 웰에 존재하는 동일한 수의 세포에 대해, 형상과 같은 세포 상태에의 변화는 세포 인덱스에서의 변화를 유도할 수 있다. 예를 들어, 세포 부착 또는 세포 확장은 더 큰 세포-전극 접촉 면적을 유도하여,

에서의 증가를 유도할 수 있고, 따라서, 세포 인덱스의 더 큰 값을 유도할 수 있다. 세포 인덱스는 또한 본원에 기술된 것과 다른 식을 이용하여 계산될 수 있다. 임피던스 측정에 기반한 세포 인덱스를 계산하기 위한 다른 방법은 미국 특허 번호 7,732,127; 특허 번호 7,192,752; 특허 번호 7,459,303; 특허 번호 7,468,255; 특허 번호 7,470,533; 특허 번호 7,560,269; 2004년, 11월 12일에 제출된, PCT 출원 번호 PCT/US04/37696, 2005년, 2월 9일에 제출된, PCT 출원 번호 PCT/US05/04481, 2004년, 11월 12일에 제출된, US 특허 출원 번호 10/987,732, 및 2005년, 2월 9일에 제출된, US 특허 출원 번호에서 발견할 수 있다.

생물학적 실시예 B-1

EGFR 돌연변이 세포주에 대한 피롤로피리미딘 화합물의 생물활성

물질 및 방법

세포 배양 및 시약

모든 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 걸렉션(American Type Culture Collection)으로부터 얻었고, 10% 소 태아 혈청 및 1% L-글루타민-페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 배지에서, 5% CO₂ 갖는 37C에서 유지하였다. H1975 및 HCC827 세포를 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. A431 세포를 둘베코의 변형된 이글 배지에서 유지하였다. EGF (R&D), EGF 억제제를 제조업체의 지시에 따라, 재현탁하고, 저장하였다.

세포 증식 및 성장 억제 분석

세포 증식을 제조업체의 지시에 따라, WST 분석법 (로슈, 인디아나폴리스, IN)으로 분석하였다. H1975, HCC827 및 A431 세포를 96-웰 플레이트상의 웰마다 3,000, 3,000 및 4,000 세포로 접종하고, 24-시간 배양 후, 세포를 72시간 동안 시험 화합물로 처리하였다. 세포 생존율을 WST-1 시약과 함ㄲ 2시간 동안 세포를 배양하여 분석하였고, 그 후, 450nm 파장에서의 흡광도를 측정하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 4.0을 이용하여 계산하였다. IC₅₀ 값을 S-형 투여량 반응(sigmoidal dose response)을 갖는 비-선형 회귀 모델을 이용하여 피팅하였다.

웨스턴 블로팅 (Western blotting)

H1975 및 A431 세포를 웰 당 1×10⁶ 세포 농도로 6-웰 플레이트에 접종하였다. 혈청-함유 배지에서 24시간 성장시킨 후, 1시간 동안 무-혈청 배지에서 배양하였고, 그 후 2시간 동안 시험 화합물로 처리하였다. A431 세포를 화합물 처리의 마지막 20분 동안 30ng/mL EGF로 자극하였다. 웨스턴 블롯은 인산화-특이적 EGFR (pY1068), 총 EGFR, 인산화-Akt (Ser-473), 총 Akt, 인산화-ERK1/2 (pT202/pY204) 및 총 ERK1/2 항체(Cell Signaling Technology)를 이용하여 전체-세포 추출물에 행해졌다.

단백질 분리를 위하여 종양 부분을 액체 질소에서 스냅-결빙하였고, EGFR 신호 전달을 하기를 포함하는 1차 항체를 웨스턴 블롯으로 평가하였다: 인산화-특이적 EGFR (pY1068), 총 EGFR, 인산화-Akt (Ser-473), 총 Akt, 인산화-ERK1/2 (pT202/pY204) 및 총 ERK1/2.

ELISA 분석법

H1975 및 A431 세포를 웰 당 4×10⁴ 세포 농도로 96-웰 플레이트의 각 웰에 접종하였다. 혈청-함유 배지에서 24시간 성장시킨 후, 2시간 동안 무-혈청 배지에서 시험 화합물로 처리하였다. A431 세포를 화합물 처리의 마지막 15분 동안 30ng/mL EGF로 자극하였다. 세포를 빙냉(ice cold) PBS로 세척하고, 웰 당 100 l 세포 용해 완충용액로 추출하였다. EGFR의 인산화를 한 쌍의 인산화-특이적 EGFR (pY1068) 및 총 EGFR 항체를 갖는 샌드위치 ELISA 분석법을 이용하여 측정하였다.

결과

화합물 3은 EGFR -돌연변이 세포의 증식을 억제한다

하기의 화합물을 평가하였다.

화합물 3

화합물 A

화합물 B (WZ4002)

제피티닙(Gefitinib)

EGFR WT, Exon 19 Del, L858R/T790M 및 delE746-A750를 발현하는 암세포의 화합물 3, 화합물 B 및 제피티닙에 대한 민감도. 세포 증식 분석법은 WST를 이용하여 72시간 동안 화합물의 농도를 증가시키며 수행하였다. IC₅₀ 값을 그래프패드 소프트웨어로 결정하였다. 화합물 3는 제피티닙보다 더욱 강력하게 T790M- 양성 H1975 세포의 증식을 억제한다.

화합물	H1975 세포 (T790M/L858R)	A431 세포 (WT)	HCC827 세포 (delE746-A750)
화합물 3	0.61 M	10.8 M	0.019 M
화합물 B	1.1 M	4.5 M	0.013 M
제피티닙	>10 M	ND	0.024 M

화합물 3은 H1975 세포에서 EGFP 인산화를 억제한다

화합물 3으로 처리된 H1975 세포내 EGFR 인산화 및 증식 억제. H1975 및 A431 세포를 다양한 농도의 화합물 3 또는 화합물 B로 2시간 동안 배양하였고, 전체 세포 추출물을 직접 수거하고, ELISA로 pEGFR에 대해 시험하였다. IC₅₀ 값을 그래프패드 소프트웨어로 결정하였다.

화합물	H1975 세포 (T790M/L858R)	A431 세포 (WT)
화합물 3	0.031 M	12.7 M
화합물 B	0.063 M	8.9 M

화합물 3은 H1975 세포에서 EGFR 신호 전달 경로를 억제한다

기하급수적으로 성장하는 H1975 폐암 세포를 2시간 동안 무-혈청 배지에서 지시된 농도의 화합물 3으로 처리하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, 전체 세포 추출물을 니트로세포 막에 블로팅하기 전, SDS-PAGE로 용해하였다. EGFR 인산화의 억제는 p-Akt 및 p-ERK의 다운스트림 반응기(effector)의 억제를 유도한다. 모든 항체를 Cell Signaling으로부터 얻었다.

화합물 3은 H1975 종양에서 EGFR 신호 전달 경로를 억제한다

화합물 3을 100mg/kg에서 PO 투여하고, 종양을 단일 투여, 1, 4, 8, 18 및 25 시간 후 수거하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, 면역블롯은 pEGFR, 총 EGFR, pAkt, 총 Akt, p-ERK 및 총 ERK에 대해 조사되었다. 화합물 3은 시간-의존적으로 EGFR의 인산화를 억제하였고, EGFR에서의 억제는 p-Akt 및 p-ERK의 다운스트림 반응기(effector)의 억제를 유도하였다.

화합물 3 및 화합물 A의 비교

WST 결과

화합물	H1975 세포 ( T790M / L858R )	A431 세포 (WT)	HCC827 세포 ( delE746 -A750)
화합물 3	0.73 M	0.62 M	0.011 M
화합물 A	1.63 M	4.17 M	0.023 M

ELISA 결과

화합물	H1975 세포 ( T790M / L858R )	A431 세포 (WT)	H1975 세포 ( T790M / L858R ) EGF 자극
화합물 3	0.0032 M	0.4737 M	0.025 M
화합물 A	0.0088 M	1.0270 M	0.091 M

생물학적 실시예 B-2

세포 배양 및 시약

모든 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 걸렉션으로부터 얻었고, 10% 소 태아 혈청 및 1% L-글루타민-페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 배지에서, 5% CO₂, 37℃에서 유지하였다. H1975 및 HCC827 세포를 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. A431 세포를 둘베코의 변형된 이글 배지에서 유지하였다. GTL-16 세포, T47D 세포 및 BxPC3 세포를 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. NIH-3T3 세포, H460 세포 및 HepG2 세포를 둘베코의 변형된 이글 배지에서 배양하였다. A549 세포를 F-12K 영양소 혼합물 배지에서 배양하였다. H295R을 DMEM: F12 배지에서 배양하였다. WST-1 시약을 로슈로부터 얻었다. EGF (R&D), EGF 억제제를 제조업체의 지시에 따라, 재현탁하고, 저장하였다.

세포 증식 및 성장 억제 분석

세포 증식을 제조업체의 지시에 따라, WST 분석법 (로슈, 인디아나폴리스, IN)으로 분석하였다. H1975, HCC-827 및 A431 세포를 96-웰 플레이트상의 웰마다 3,000, 3,000 및 4,000 세포로 접종하고, 24-시간 배양 후, 세포를 72시간 동안 시험 화합물로 처리하였다. NIH-3T3 세포, A549 세포, H295R 세포, GTL-16 세포, H460 세포, HepG2 세포, Hela 세포, T47D 세포 및 BxPC3 세포를 96-웰 플레이트상의 웰마다 2,000, 2,000, 5,000, 5,000, 2,500, 5,000, 2,000, 5,000 및 5,000 세포로 접종하였다. 세포 생존율을 WST-1 시약과 함께 3시간 동안 세포를 배양하여 분석하였다. Beckman DTX880를 이용하여 OD450-620에서 흡광도를 측정하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 4.0을 이용하여 계산하였다. IC₅₀ 값을 S-형 투여량 반응(sigmoidal dose response)을 갖는 비-선형 회귀 모델을 이용하여 피팅하였다.

ELISA 분석법

H1975, HCC-827 및 A431 세포를 웰 당 40,000, 40,000 및 60,000 세포 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 혈청-함유 배지에서 24시간 성장시킨 후, 세포를 2시간 동안 무-혈청 배지에서 시험 화합물로 처리하였다. A431 세포를 화합물 처리의 마지막 15분 동안 50ng/mL EGF로 자극하였다. 세포를 빙냉 PBS로 세척하고, 웰 당 100 l 세포 용해 완충용액으로 추출하였다. EGFR의 인산화를 한 쌍의 인산화-특이적 EGFR (pY1068) 및 총 EGFR 항체를 갖는 샌드위치 ELISA 분석법을 이용하여 측정하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 4.0을 이용하여 계산하였다. IC₅₀ 값을 S-형 투여량 반응(sigmoidal dose response)을 갖는 비-선형 회귀 모델을 이용하여 피팅하였다.

웨스턴 블로팅

H1975, HCC-827 및 A431 세포를 웰 당 1×10⁶ 세포 농도로 6-웰 플레이트에 접종하였다. 혈청-함유 배지에서 24시간 성장시킨 후, 1시간 동안 무-혈청 배지에서 배양하였고, 그 후 2시간 동안 시험 화합물로 처리하였다. A431 세포를 화합물 처리의 마지막 20분 동안 30ng/mL EGF로 자극하였다. 웨스턴 블롯을 인산화-특이적 EGFR (pY1068), 총 EGFR, 인산화-Akt (Ser-473), 총 Akt, 인산화-ERK1/2 (pT202/pY204) 및 총 ERK1/2 항체(Cell Signaling Technology)를 이용하여 전체-세포 추출물에 수행하였다. 블로팅 밴드의 밀도를 ImageJ 소프트웨어를 이용하여 얻었고, EGFR Tyr1068 인산화의 IC₅₀을 그래프패드 프리즘 버전 4.0에 의한 비-선형 회귀 모델을 이용하여 피팅하였다.

화합물 3을 지시된 양(12.5, 50, 200mg/kg)으로 경구 투여하고, 제피티닙 (GF)를 100mg/kg로 경구 투여하였다. 종양 조직은 단일 투여 후, 1일에서 1, 4, 8, 및 24 시간에서 수거하였고, 또는 복용량 (12.5, 50 mg/kg)으로 8 연속 투여 후, 8일째에 수거하였다. 단백질 분리를 위하여 종양 부분을 액체 질소에서 스냅-결빙하였고, EGFR 신호 전달을 하기를 포함하는 1차 항체를 갖는 웨스턴 블롯으로 평가하였다: 인산화-특이적 EGFR (pY1068), 총 EGFR.

화합물의 비가역성 평가를 위한 세포-기반 펄스 체이스 분석법

H1975를 RTCA 시스템 (xCELLigence SP 기구, ACEA 생명과학)에서 웰 당 3000 세포로 접종하였다. 하루 배양 후, 세포를 10M의 농도에서 화합물 3, WZ4002의 화합물로 22시간 동안 처리하고 제거한 후, 초과 시간을 유지하며 약물과 비교하였다. 회복 후 약 60 시간에, 세포를 WST 생존 측정하였다.

결과

화합물 3은 EGFR 돌연변이를 갖는 암 세포의 증식을 억제하였다.

화합물 3은 9160nM에서 IC50을 갖는 H1975 (T790M/L858R) 세포, 및 198 nM에서 IC50을 갖는 HCC827(Del E746-A750) 세포의 증식 억제를 달성하였고, 반면에 A431(WT) 세포에 대한 민감도는 훨씬 더 낮았다(IC₅₀= 2113±1660 nM). 대조적으로, 제 1세대 EGFR 억제제인, 제피티닙는 A431 세포에 대한 민감도를 나타냈으나, T790M 돌연변이를 갖는 세포의 증식 억제에는 어떠한 활성을 나타내지 않았다(IC₅₀ >20uM).

화합물 3은 EGFR 돌연변이 세포에서 EGFR Tyr1068 인산화를 상당히 감소시켰다

H1975 및 A431 세포를 다양한 농도의 화합물 3 또는 WZ4002로 2시간 동안 배양하였고, 전체 세포 추출물을 직접 수거하고, ELISA 에 의해 pEGFR에 대해 시험하였다. IC₅₀ 값을 그래프패드 소프트웨어로 결정하였다.

세포-기반 ELISA 분석법은 화합물 3이 EGFR 돌연변이 세포주에서 EGFR Tyr1068 인산화를 상당히 감소시키나, 반면에 제피티닙는 훨씬 작은 정도의 인산화 억제를 나타냈다는 것을 증명하였다.

하기 표에 나타난 바와 같이, 화합물 3은 EGFR 돌연변이 세포에서 EGFR Tyr1068 인산화 다운스트림 신호 전달을 상당히 감소시키고, 이는 야생형 EGFR을 발현하는 세포주에서 덜 효과적이다.

도 9A 및 9B에 나타난 바와 같이, 화합물 3은 H1975 EGFR 돌연변이 세포에서 EGFR-Tyr1068 인산화 및 다운스트림 신호 전달을 억제하였다. 제피티닙 및 WZ4002에 대한 비교 데이터를 도 9C-9F에 나타내었다.

도 10A 및 10B에 나타난 바와 같이, 화합물 3은 HCC-827 EGFR 돌연변이 세포에서 EGFR-Tyr1068 인산화 및 다운스트림 신호 전달을 억제하였다. 제피티닙 및 WZ4002에 대한 비교 데이터를 도 10C-10F에 나타내었다.

도 11A 및 11B에 나타난 바와 같이, 화합물 3은 WT EGFR을 발현하는 A431 세포에서 EGFR-Tyr1068 인산화 및 다운스트림 신호 전달을 억제하는데 덜 효과적이었다. 제피티닙 및 WZ4002에 대한 비교 데이터를 도 11C-11F에 나타내었다.

화합물 3은 H1975 종양에서 EGFR 의 인산화를 억제하였다.

화합물 3은 H1975 암 조직에서 12.5, 50 및 200 mg/kg 의 모두 3번의 복용량에서 EGFR의 인산화를 상당히 억제하였다. 화합물 3에 의한 EGFR 인산화의 억제는 용량- 및 시간-의존적이었다. 대조적으로, EGFR의 인산화의 억제는 제피티닙에 대해 100mg/kg의 복용량에서 감지되지 않았다.

도 12에 나타난 바와 같이, 화합물 3은 화합물 3의 단일 투여량에서 H1975 암 조직에서 EGFR의 인산화를 억제한다.

도 13에 나타난 바와 같이, 화합물 3은 화합물 3의 8 연속 투여량 후에, H1975 암 조직에서 EGFR의 인산화를 억제한다.

도 14에 나타난 바와 같이, 화합물 3은 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 H1975 세포의 증식을 비가역적으로 억제하였다. 화합물 3의 가역성을 세포-기반 펄스 체이스 분석법에 의해 평가하였다. 도 14에 나타난 바와 같이, 22 시간 처리 후에 화합물 3을 회수한 경우, H1975 증식의 억제는 60시간 까지(7.8±1.3%) 유지되었다. 대조적으로, WZ4002 처리로부터의 회복은 27±10%이었다. 이 연구의 결과는 화합물 3이 EGFR의 비가역적 억제제이고, WZ4002에 비해 더 강한 결합 특성을 나타낸다는 것을 증명하였다.

비히클 대조군과 생존율 비교(%)

1. WST 결과

*주의: 화합물 A에 대한 A431 값은 종전 9.14 uM로 잘못 보고되었다.

2. ELISA 결과

생물학적 실시예 B-3

새로운 H1975 세포주 및 상기(생물학적 실시예 B-2에서) 기술된 ELISA 프로토콜을 이용한 결과를 하기와 같이 수득하였다:

ELISA 분석

새로운 H1975 세포주 및 상기(5% 소 태아 혈정의 존재를 갖는 생물학적 실시예 B-2에서) 기술된 WST 프로토콜을 이용한 결과를 하기와 같이 수득하였다:

WST 분석 (세포 생존율 분석)

* p 값 1) <0.05 (굵은 검은색으로 표시된)은 유의한 차이를 의미하고; 2) 0.05-0.15는 유의하진 않지만, 중요한 차이/ 개선을 의미하고; 3) >0.15은 유의한 차이가 없음을 의미한다.

상기 두 표에서 실험 데이타 및 P 값에 기반하여, 화합물 3은 열(10) 개의 <0.05 P 값 및 두 (2) 개의 0.05 내지 0.15의 P값을 갖고, WST 및 ELSA 분석 모두에서 화합물 A 및 B보다 훨씬 더 큰 효능을 증명하였다. 선택도의 관점에서, 화합물 3은 <0.05 두(2) 개의 P값, 0.05-0.15 사이의 두(2) 개의 P값 및 0.15 이상의 네(4) 개의 p 값을 갖고 WST 및 ELISA 분석 모두에서 화합물 A 및 B보다 일반적으로 더 높은 선택도의 경향을 나타내었다.

생물학적 실시예 C

H1975 , HCC827 , 및 A431 이종이식 마우스 모델의 처리에서 화합물 3의 효능 평가

본 실시예는 누드 마우스에서 NCI-H1975 (L858R/T790M) 인간 비-소 세포 폐 선암종, HCC827 (L858R) 인간 폐 선암종 및 A431 (WT) 인간 피부 표피 암종 이종이식 종양 모델의 처리에서 화합물 3의 효능을 평가한다. 제피티닙, 제 1세대의 가역적 EGFR 티로신 키나아제 억제제가 상기 3개의 마우스 이종이식 종양 모델에서 양성 대조군으로 사용되었다.

실험 설계 및 투약 일정

실험 설계 및 투약 일정을 하기와 나타내었다.

NCI-H1975 모델

그룹	n	처리	용량 (mg/kg)	복용양 (l/g)	투여 경로	용매	복용 날짜	일정
1	8	비히클	-	16.7	PO	PEG 시스템	14	QD
2	8	화합물 3	25	10	PO	PEG 시스템	14	QD
3	8	화합물 3	50	10	PO	PEG 시스템	14	QD
4	8	화합물 3	100	16.7	PO	PEG 시스템	14	QD
5	8	제피티닙	100	10	PO	1% tween80	14	QD

HCC827 모델

그룹	n	처리	용량 (mg/kg)	복용 양 (l/g)	투여 경로	용매	복용 날짜	일정
1	8	비히클	-	10	PO	-	35	QD
2	8	화합물 3	50	10	PO	PEG 시스템	35	QD
3	8	화합물 3	50	10	PO	0.5%MC	35	QD
4	8	제피티닙	100	10	PO	1% tween80	7	QD

A431 모델

그룹	n	처리	용량 (mg/kg)	복용 양 (l/g)	투여 경로	용매	복용 날짜	일정
1	8	비히클	-	16.7	PO	PEG 시스템	14	QD
2	8	화합물 3	100	16.7	PO	PEG 시스템	14	QD
3	8	제피티닙	100	10	PO	1% tween80	14	QD

유의: n: 동물의 수; 복용 양: 체중에 기반해 복용량을 조정; PEG 시스템: PEG200: 알코올: 5% 텍스트로으스= 4:1:5; 체중 손실> 15%의 경우에는 처리 일정을 조정하였다.

동물 주거

동물

동물의 세부사항은 하기와 같다.

종: 마우스

스트레인(Strain): Nu/Nu 누드

나이: 7-8 주

성별: 암컷

체중: 20-25 g

동물 공급처: 바이탈 리버 실험실, 베이징, 중국

주거 조건

마우스를 일정한 온도 및 습도에서 각각의 케이지에 4개의 동물을 갖는 ACEA 생명과학 항주 사의 개별 통풍되는 케이지(Cage)에 보관하였다.

- 온도: 약 20-26℃.

- 습도: 약 40-70%.

IVC 케이지: 폴리카보네이트로 제조. 크기는 300 mm x 180 mm x 150 mm이다. 침구 재료는 옥수수 속이고, 매주마다 두 번 교환한다.

식사: 동물은 전체 연구 기간 동안 방사선 멸균된 살균 건조 과립 음식에 자유롭게 접근할 수 있다.

물: 동물은 살균 식수에 자유롭게 접근할 수 있다.

케이지 식별: 각 케이지에 대한 식별 라벨을 하기의 정보를 포함한다: 동물의 수, 성별, 스트레인, 수신 날짜, 처리, 연구 번호, 그룹 번호 및 처리의 시작 날짜.

동물 식별: 동물을 귀 절단으로 표시하였다.

실험 방법 및 절차

세포 배양

NCI-H1975, HCC827 및 A431 종양 세포를 ATCC의 권장에 따라, 10% 소 태아 혈청, 100U/ml 페닐실린 및 100g/ml 스트렙토마이신으로 보충된 배지에서 5% CO₂ 분위기, 37℃에서 단층 배양으로 체외(in vitro)에서 유지하였다. 종양 세포를 트립신-EDTA 처리에 의해 주마다 2번 정기적으로 계대배양하였다. 종양접종을 위하여 지수발육기(exponential growth phase)에서 성장 세포를 거두고 계수하였다.

종양 접종

각 마우스를 종양 발생을 위해 각각 H1975 세포 (5 x 10⁶), HCC827 (5 x 10⁶) 및 A431 (5 x 10⁶)를 가지고 0.2 ml의 배지에서 오른쪽 측면에 피하 접종하였다. 종양 크기가 약 200-250 mm³에 도달했을 때 치료를 시작하였다. 실험 설계 표에 나타난 바와 같이 시험 물품을 소정의 처방에 따라 마우스에 투여하였다.

관찰

본 연구에서의 동물 취급, 관리 및 처리에 관련된 모든 절차는 실험 동물 관리의 평가 및 인증 협회(AAALAC)의 안내에 따라 기관 동물 관리 및 사용위원회 (IACUC)의 승인 지침에 따라 수행되었다. 일상적인 모니터링시에는, 이동성, 음식 및 물 소비 (관찰), 체중 증가/손실 (체중은 주 2회 측정되었다), 눈/헤어 매트와 같은 정상행동에 대한 종양 성장 및 임의 처리의 영향 및 기타 비정상적인 효과에 대하여 기록하였다. 사망 및 관찰된 임상적 징후를 각 서브세트 내의 동물의 수에 근거하여 기록하였다. 계속 악화 상태에 있는 것으로 관찰된 동물은 혼수 상태에 도달하기 전에 안락사시켰다.

종양 측정 및 종말점

주요 종말점은 종양 성장이 지연되거나, 마우스가 치유될 수 있는지를 확인하기 위한 것이다. 종양 크기를 캘리퍼를 이용하여 매주 2번 2차원적으로 측정하였고, 부피를 식: V = 0.5 a x b ² (여기서 a 및 b는 각각 종양의 장단 직경이다)를 이용하여 mm³ 로 표시하였다. 그 후, 종양의 크기를 T-C 및 T/C 값 모두를 계산하는데 이용하였다. T-C는 처리군의 종양이 소정의 크기(예로, 1,000 mm³)에 도달하기 위하여 요구되는 중앙 시간 (일(day))으로 T, 및 동일한 크기에 도달하기 위한 대조군 종양을 위한 중앙 시간 (일(day))으로 C를 가지고 계산하였다. T/C 값(백분율)은 항종양 효과의 표시이다; T 및 C는 소정 일에서 각각 처리군 및 대조군의 평균 부피이다. 종양 무게는 본 연구의 종결시 측정하였다. T/C 값(백분율)을 T 및 C가 각각 처리군 및 대조군의 평균 종양 무게인 곳에서 계산하였다.

통계 분석

평균 및 평균의 표준편차(SEM)를 포함하는, 요약 통계를 각 시점에서 각 그룹의 종양 부피에 대해 제공하였다.

각 그룹간의 종양 부피 및 종양 무게 차이의 통계학적 분석을 최종 복용 후(종양 접종 후 15일) 최상의 치료 시점에서 얻어진 데이터에 대해 수행하였다.

일-방향 ANOVA를 그룹간의 종양 부피 및 종양 무게를 비교하기 위하여 수행하였고, 상당한 F -통계 (오차 분산에 대한 처리 분산의 비율)가 얻어졌을 때, 그룹간의 비교를 LSD 및 게임즈-하웰(Games-Howell) 시험으로 수행하였다. 모든 데이터를 SPSS 16.0를 이용하여 분석하였다. p < 0.05는 통계학적으로 유의성 있는 것으로 고려되었다.

결과

체중(Body Weight)

NCI-H1975, HCC827 및 A431 모델에 대한 종양이 있는 마우스에서의 체중 변화의 결과를 도 3, 도 4 및 도 5에 각각 나타내었다.

NCI-H1975, HCC827 및 A431에 대한 처리의 끝에서 종양이 있는 마우스의 상이한 그룹간의 마우스 체중을 표 8, 표 9 및 표 10에 각각 나타내었다.

NCI-H1975 모델에 대한 상이한 그룹에서 마우스 체중

처리	마우스 무게(g) a	p
	하루에 23(14)
비히클	22.99±0.26	-
화합물 3 25 mg/kg po qd	22.28±0.55	0.364
화합물 3 50 mg/kg po qd	22.73±0.33	0.737
화합물 3 100 mg/kg po qd	22.53±0.66	0.555
제피티닙 100 mg/kg po qd	20.43±0.71	0.002

HCC827 모델에 대한 상이한 그룹에서 마우스 체중

처리	마우스 무게(g) a	p
	하루에 25(14)
비히클	23.83±0.71	-
화합물 3 (PEG) 50 mg/kg po qd	23.26±0.47	0.523
화합물 3 (MC) 50 mg/kg po qd	23.54±0.67	0.743
제피티닙 100 mg/kg po qd	23.70±0.43	0.887

모델에 대한 상이한 그룹에서 마우스 체중

처리	마우스 무게(g) a	p
	하루에 25(14)
비히클	25.64±0.53	-
화합물 3 100 mg/kg po qd	25.66±0.72	0.979
제피티닙 100 mg/kg po qd	21.56±0.51	0.000

유의: a. 평균 SEM

종양 부피

NCI-H1975, HCC827 및 A431 모델에 대한 상이한 시점에서 상이한 그룹의 종양 크기를 표 11, 표 12, 및 표 13에 각각 나타내었다.

NCI-H1975 모델에 대한 상이한 처리 그룹에서 종양 크기

일(Days)	종양 부피 (mm3)a
	비히클, PO, QD	화합물 3, PO, QD	화합물 3, PO, QD	화합물 3, PO, QD	제피티닙, PO, QD
	-	25mpk	50mpk	100mpk	100mpk
9	215.01±20.88	219.91±22.33	215.95±21.58	220.64±22.95	215.95±22.36
12	387.98±45.76	284.09±32.64	255.85±34.44	181.40±21.15	379.15±46.00
16	828.95±58.76	393.95±42.09	268.23±47.77	180.18±26.25	737.84±80.06
19	1425.22±101.9	514.88±55.57	346.01±62.50	207.28±42.54	1195.5±67.91
23	2169.9±170.8	670.36±54.19	373.01±63.35	232.25±37.11	1702.5±101.8

HCC827 모델에 대한 상이한 처리 그룹에서 종양 크기

일(Days)	종양 부피 (mm3)a
	Vehicle, PO,QD	화합물 3, PO, QD	화합물 3, PO, QD	제피티닙, PO, QD
	비히클	50mpk(PEG)	50mpk(0.5%MC)	100mpk
14	215.94±25.70	211.90±23.00	211.14±25.11	212.28±26.35
18	291.15±24.42	188.72±28.03	216.63±27.69	59.55±25.20
21	353.24±25.64	136.96±16.40	245.14±33.44	4.61±3.16
25	453.43±24.72	95.73±15.38	216.42±28.06	1.25±1.25
28	519.39±22.26	111.96±22.05	231.08±30.81	1.25±1.25
32	638.78±32.70	82.28±24.08	277.59±42.02	1.25±1.25
35	762.43±47.22	67.63±24.22	293.64±43.98	1.88±1.32
39	1092.53±99.28	69.44±30.35	328.53±43.51	1.88±1.32
42	1324.76±141.54	79.71±28.86	302.31±35.83	10.95±6.13
46	1736.94±217.03	84.26±35.62	284.44±27.00	23.71±11.84
49	1920.11±256.36	77.59±42.07	299.28±31.79	41.00±20.52

A431 모델에 대한 상이한 처리 그룹에서 종양 크기

일(Days)	종양 volume (mm3)a
	비히클, PO,QD	화합물 3, PO, QD	제피티닙 , PO, QD
	-	100mpk	100mpk
11	241.34±28.69	240.95±26.46	239.83±23.30
14	472.09±71.50	399.68±42.62	203.74±22.97
18	860.82±120.62	867.62±70.54	139.70±26.94
21	1211.0±157.77	1166.1±94.08	139.70±22.07
25	1666.6±233.36	1627.7±146.0	154.79±32.62

유의: a. 평균 SEM

종양 성장 억제

NCI-H1975, HCC827 및 A431 모델에 대한 종양 성장 억제를 표 14, 표 15, 및 표 16에 각각 요약하였다.

EH1975 이종 이식 종양 모델의 처리에서 화합물의 효과

처리	종양 크기 (mm3)a	T/C	T-C (일)	p
	하루에 23(14)	(%)	300mm3
비히클	2170 171	-	-	-
화합물 3 25 mg/kg po qd	670±54	28.5%	2.11	0.000
화합물 3 50 mg/kg po qd	373±63	16.0%	6.76	0.000
화합물 3 100 mg/kg po qd	232±37	9.9%	>14	0.000
제피티닙 100 mg/kg po qd	1702±102	77.4%	0.08	0.345

EHCC827 이종 이식 종양 모델의 처리에서 화합물의 효과

처리	종양 크기 (mm3)a	T/C	TRR b	T-C (일)	P
	하루에 49(35)	(%)	하루에 49(35)	300mm3
비히클	1920±256	-	-	-	-
화합물 3 (PEG) 50 mg/kg po qd	78±42	2.8%	71.4%	>35	0.001
화합물 3 (MC) 50 mg/kg po qd	299±32	14.3%	-45.0%	17.3	0.002
제피티닙 100 mg/kg po qd	41±21	2.4%	75.7%	>35	0.001

A431 이종 이식 종양 모델의 처리에서 화합물의 효과

처리	종양 크기 (mm3)a	T/C	T-C (일)	p
	하루에 25(14)	(%)	300mm3
비히클	1667±233	-	-	-
화합물 3 100 mg/kg po qd	1628±146	98.3%	0.35	0.999
제피티닙 100 mg/kg po qd	154±33	8.7%	>14	0.001

유의: a. 평균 SEM

b. 종양 퇴행율 (%) = (1- 처리후의 종양 부피/ 전처리의 종양 부피) * 100%

종양 성장 곡선

NCI-H1975, HCC827 및 A431 모델에 대한 종양이 있는 마우스의 상이한 그룹에서 종양 크기 곡선을 도 6, 도 7, 및 도 8에 각각 나타내었다.

종양 무게

NCI-H1975, HCC827 및 A431 모델에 대한 상이한 그룹에서 마우스 종양 무게를 표 17, 표 18, 및 표 19에 각각 나타내었다.

NCI-H1975 모델에 대한 처리에서 화합물의 항종양 활성

처리	종양 무게 (g)	IR a	p
	하루에 23(14)	하루에 23(14)
비히클	1.99±0.16	-	-
화합물 3 25 mg/kg po qd	0.70±0.04	65.0%	0.001
화합물 3 50 mg/kg po qd	0.34±0.08	82.8%	0.000
제피티닙 100 mg/kg po qd	1.69±0.11	15.1%	0.717

HCC827 모델에 대한 처리에서 화합물의 항종양 활성

처리	종양 무게 (g)	IR a	p
	하루에 49(35)	하루에 49(35)
비히클	1.94±0.32	-	-
화합물 3 (PEG) 50 mg/kg po qd	0.06±0.02	96.7%	0.004
화합물 3 (MC) 50 mg/kg po qd	0.26±0.04	86.5%	0.008
제피티닙 100 mg/kg po qd	0.03±0.02	98.3%	0.004

A431 모델에 대한 처리에서 화합물의 항종양 활성

처리	종양 무게 (g)	IR a	p
	하루에 23(14)	하루에 23(14)
비히클	1.67±0.29	-	-
화합물 3 100 mg/kg po qd	1.60±0.22	4.0%	0.817
제피티닙 100 mg/kg po qd	0.13±0.03	92.5%	0.000

a: IR (억제 율) = (TW_대조 - TW_처리)/TW_대조×100

생물학적 실시예 D

화합물 3의 말레이트 염 및 염산 염의 합성 및 약동학적 연구

화합물 3의 유리 염기로부터 말레이트 및 염산 염의 합성을 하기에 나타내었다.

40에서 에탄올/물 (5:95, 22 mL)에 있는 화합물 3 (2 g)의 유리 염기에 말레 산(1.2 eq.) 또는 HCl (2.2 eq.)을 한방울씩 첨가하였다. 고체를 용해한 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 하룻밤 동안 정치시켰다. 얻어진 결정(담황색 또는 백색)을 수집하고, 냉수로 세척하고, 하룻밤 동안 건조하였다. (85% 이상의 수율).

랫트에서 유리 염기, 말레이트 염 및 HCl 염 형태 화합물 3의 약동학적 연구:

유리 염기, 말레이트 염 및 HCl 염 형태의 화합물 3을 이용하여 암컷 랫트에서 약동학적 비교 연구를 수행하였다. 실험 결과와 함께 세부 연구 조건을 하기 표 20에 나타내었다:

화합물	제제	용량 (mg/kg)	경로	F%	AUClast (ng/mL*h)	t (h)	Cmax(po) 또는 C0 (iv) (ng/ml)
화합물 3 유리 염기	PEG200:D5W (50:50, v/v)	4.7	i.v.	n/a	2195+ 140.2	1.6+0.04	4102.1+ 675.8
화합물 3 유리 염기	0.5% MC	30.56	p.o.	10.7+2.6	1526.8+ 364.6	2.4+0.6	242.0+ 37.6
화합물 3 HCl 염	0.5% MC	40.88	p.o.	30.6+8.2	5853.8+ 1565.4	2.4+1.0	1259.3+ 359.0
화합물 3 말레이트염	0.5% MC	42.00	p.o.	32.7+9.8	6412.2+ 1917.8	2.3+0.4	1540.0+ 528.5
화합물 3 유리 염기	PEG200:D5W (50:50, v/v)	37.6	p.o.	23.0+10.8	4041.0+ 1892.3	2.8+0.3	1263.3+ 270.2

이 결과는 0.5% 메틸셀룰로오즈 (MC)의 동일한 제제에서 염 형태(말레이트 염 및 HCl 염 모두)가 유리 염기 형태에 비해 3-배 더 좋은 생체이용율을 갖는 것을 보여준다.

생물학적 실시예 E

화합물 3을 단백질 키나아제의 범위에 대해 시험하였다.

분석 기술. 체외(In vitro) 프로파일 단백질 키나아제를 핫스팟(HotSpot) 분석 플랫폼을 이용하여 수행하였다. 간략하게, 필수 보조인자와 함께 특정 키나아제/기질 쌍을 반응 완충액에서 제조하였다. 화합물을 반응에 전달한 후, 15-20분 후에 10 M의 최종 농도까지 ATP (Sigma, St. Louis MO) 및 ³³P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA)의 혼합물을 가하였다. 반응을 120분 동안 실온에서 수행하고, P81 이온 교환 필터 페이퍼(Whatman Inc., Piscataway, NJ) 위에 반응 혼합물을 스포팅(spotting)하였다. 결합되지 않은 포스페이트를 0.75% 인산에서 필터를 광범위하게 세척하여 제거하였다.

비활성 효소를 포함하는 조정된 반응으로부터 유도된 배경의 감산 후에, 키나아제 활성 데이터를 비히클(디메틸 설폭사이드)과 비교하여 시험 샘플에서 잔존하는 키나아제 활성의 백분율로 표시하였다. IC₅₀ 값 및 곡선 피트(fit)를 프리즘 (그래프패드 소프트웨어)를 이용하여 얻었다.

반응 조건: 완충용액 조건: 20 mM 헤페스(Hepes) (pH 7.5), 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na₃VO₄, 2 mM DTT, 및 1% DMSO. ATP 농도: 10 M. 반응 시간: 2 시간. 다음과 같이, 화합물 3을 10개의 농도에서 시험하였고, 일반적인 키나아제 억제제 기준 화합물인 스타우로스포린(staurosporine)과 비교하였다. 화합물을 10 uM에서 시작하여 3-배 연속의 희석을 통해 10-지점 IC₅₀ 모드에서 시험하였다. 대조군 화합물을 20 uM에서 시작하여 3-배 연속의 희석을 통해 10-지점 IC₅₀ 모드에서 시험하였다. 모든 키나아제 반응을 10 uM ATP에서 수행하였다. 시험 농도를 몰(M) 단위로 하기에 제공하였다.

하기의 키나아제 효소를 시험하였다:

결과: 키나아제 대상 각각에 대한 IC₅₀ 값을 하기에 요약하였다:

각각의 개별 대상 효소에 대한 IC₅₀ 값 및 로우(raw) 데이터의 목록을 하기에 제공하였다.

활성의 백분율은 오직 완충 용액과 비교해서 상대적인 값이다. DMSO가 기준으로 목록되었다. BLK에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 값은 0.23 nM이었다. 화합물 3에 대한 상응하는 곡선을 각각 도 15A 및 15B에 나타내었다.

%활성

BMX/ETK에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 값은 0.35 nM이었다. 화합물 3에 대한 곡선을 도 16에 나타내었다.

%활성

BTK에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 값은 0.40 nM이었다. 화합물 3에 대한 곡선을 도 17에 나타내었다.

%활성

FLT3 (D835Y)에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 값은 10.90 nM이었다. 화합물 3에 대한 곡선을 도 18에 나타내었다.

%활성

ITK에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 값은 0.52 nM이었다. 화합물 3에 대한 곡선을 도 19에 나타내었다.

%활성

JAK2에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 값은 50 nM이었다. 화합물 3에 대한 곡선을 도 20에 나타내었다.

%활성

JAK3 억제를 평가하기 위하여, 화합물 3을 다른 분석법과 함께 평가하였으나 100 nM의 농도에서 시작하였다. 희석 인자는 다른 분석법과 같이 3-배수였고, 100 nM 내지 5.08 pM의 시험 농도 범위를 얻었다. JAK3에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 값은 91.1 pM이었다. 화합물 3에 대한 곡선을 도 21에 나타내었다.

%활성

TEC에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 값은 0.67 nM이었다. 화합물 3에 대한 곡선을 도 22에 나타내었다.

%활성

TXK에 대한 화합물 3의 IC₅₀ 값은 0.70 nM이었다. 화합물 3에 대한 곡선을 도 23에 나타내었다.

%활성

다른 화합물에 대한 데이터

ELISA 분석 (EGFR):

생물학적 실시예 B-2에 기술된 프로토콜을 이용하여, 하기의 화합물을 또한 ELISA 분석 (EGFR)으로 시험하였다. 얻어진 결과를 하기 표 21에 나타내었다.

ELISA 분석 (EGFR)

Cpd / EGFR	IC50 (uM) H1975 T790M/L858R (EGF 자극 없음)	IC50 (uM) A431 WT (EGF 자극)	선택도 A431/ H1975
Cpd 1	0.0063	0.6470	102.70
Cpd 2	0.0010	0.3000	300.00
Cpd 4	0.0670	10.9000	162.69
Cpd 5	0.2430	27.5000	113.17
Cpd 6	0.0398	9.2700	232.91
Cpd 7	12.4100	>20	N/A
Cpd 34	0.0217	2.0170	92.95

다른 카나제-효소 분석

생물학적 실시예 E에 기술된 프로토콜을 이용하여, 하기의 화합물을 또한 다른 키나아제에 대해 시험하였다 (BTK, Jak1, Jak2 및 Jak3) (하기 표 22).

Cpd＼키나아제	효소 분석 IC50
	BTK	JAK3	JAK2	JAK1
Cpd 1	5.79E-10	3.66E-11	5.70E-07	3.22E-06
Cpd 2	3.62E-10	3.65E-11	2.06E-06	1.40E-05
Cpd 3	3.99E-10	9.11E-11	5.01E-07	3.27E-06
대조군 스타우로스포린	4.97E-09	1.92E-11	1.96E-10	3.65E-10

다른 키나아제 ( BTK 및 JAK3 ) 세포-기반 분석

ClariCELL™ JAK3 및 BTK 분석에 대한 프로토콜을 하기에 기술한다:

_● HEK293 인간 배아 신장 세포를 인간 wt BTK, 인간 wt JAK3, 또는 키나아제-활성이 없는 인간 JAK3 (JAK3에 대한 음성 대조군)로 일시적으로 형질 감염시켰다. BTK 음성 대조군으로 1uM Ibrutinib로 추가 처리한 wt BTK 형질감염을 이용하였다.

_● 세포를 BTK에 대해 약 8,000 세포/웰 또는 JAK3에 대해 웰 당 20,000 세포로 96-웰 플레이트에 분주하였다.

_● 8개의 3-배 연속의 희석 (또는 tofacitinib에 대해서 2-배)을 100% DMSO내에서 각각의 화합물에 대해 준비하였다.

_● 그 후, 화합물을 물로 희석하여 10x 최종분석 농도 및 6% DMSO을 얻었다.

_● 최종 농도 1x 화합물 및 0.6% DMSO를 위하여 96-웰 플레이트(조직 배양 배지에서 10-배 희석)내 세포에 화합물을 가했다.

_● 세포를 37℃에서 2시간 동안 화합물과 함께 배양하였다.

_● 세포를 용해하고, 용해물을 기질 (인간 BTK 또는 인간 JAK3)을 포획하기 위하여 미리 항체로 코팅된 ELISA 플레이트에 이전하였다.

_● 플레이트를 세척하고, 총 티로신 인산화를 검출하기 위하여 항체와 배양하였다*.

_● 플레이트를 세척하고, HRP로 표지된 이차 항체와 배양하였다.

_● HRP 기질을 가하고, 흡광도를 450nm에서 판독하였다.

* 판 -안티포스포티로신 항체를 이용했기 때문에, BTK 또는 JAK3뿐 만 아니라 티로신 키나아제 활성이 측정될 수 있는 가능성이 있다는 것을 유의하라.

BTK 세포-기반 분석에 대한 시험 결과를 하기 표 23에 나타내었다.

Cpd＼키나아제	세포 기반 분석 (CAI) IC50(M)
	BTK
Cpd 2	0.012 0.059
Cpd 3	0.026 0.036 0.059
Control (Ibrutinib)	0.013 0.013 0.067 0.012

JAK3 세포-기반 분석에 대한 시험 결과를 하기 표 24에 나타내었다.

Cpd＼키나아제	세포 기반 분석 (CAI) IC50(M)
	JAK3
Cpd 2	0.20 0.36
Cpd 3	0.23 0.28 0.25 0.36
Control (Tofacitinib)	2.3 2.3 1.2 3.7

Claims (32)

1. 화합물 N-(3-((2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드(N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)acrylamide) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3-((2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드 염산염 또는 말레인산염인 것인 화합물.
3. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는, 증식 질환, 암, 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환, 건선, 안구건조증 또는 면역 관련 질병 치료용 약학적 조성물.
4. 제3항에 있어서, 화합물은 HCl 염, 말레인산염, HBr 염, 히드록시부탄이산염 및 푸마르산염으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 염인 것인 약학적 조성물.
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