CN105646496B - 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及应用 - Google Patents

一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其合成方法及应用，首次实现了钯催化一锅法合成7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物的工艺路线，建立了一种新颖、温和、环保、兼容多种官能团的通量合成嘧啶衍生物的高效方法，大大简化了该类嘧啶衍生物的合成路线，降低了环境污染，减少能耗，产品易于提纯；得到的新型嘧啶衍生物对现有的小分子蛋白激酶抑制剂数据库起到了有力的补充。

Description

一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及应用
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及应用，尤其是作为小分子激酶抑制剂的应用。
背景技术
蛋白激酶抑制剂的研究是当前抗肿瘤药物研究的热点之一。其中小分子蛋白激酶抑制剂在当前抗肿瘤药物研究领域中尤为活跃。各种各样的小分子蛋白激酶抑制剂被研究者合成，并对其活性进行测试和筛选。据报道，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物是一类小分子蛋白激酶抑制剂。目前该类小分子蛋白激酶抑制剂的合成方法一直沿用的是传统的分步合成法，由于此类化合物普遍存在反应位点多，分子结构较为复杂的特点，分步合成法存在反应步骤复杂、反应总收率低、合成时间长、合成效率低、反应成本高的缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及应用，在2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶的基础上，首次实现钯催化一锅法合成多系列嘧啶衍生物，建立了一种新颖、温和、环保、兼容多种官能团的通量合成嘧啶衍生物的高效方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：
一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成方法，所述合成方法为一锅法，包括：
室温下，将有机溶剂、2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶(如式Ⅰ所示)、钯催化剂、第一缚酸剂及第一反应物R1-B(OH)2混合，升温至80～100℃反应6～12h且R1-B(OH)2反应完全后；加入第二反应物R2、第二缚酸剂和配体，在95～105℃反应2～5h且R2反应完全后；加入第三反应物R3，100～110℃反应4～6h且R3反应完全后，将反应产物降温至室温，对有机相进行分离，即得所述之7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，其结构如下式所示；
其中，所述R1为5员、6员杂芳环、苯环或脂肪环，R2为环脂肪胺、直链脂肪胺或芳胺，R3为取代苯酰胺杂环胺；所述2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、钯催化剂、R1-B(OH)2、第一缚酸剂、R2、第二缚酸剂、R3及有机溶剂的摩尔比为1：1.0×10-5～1.0×10-2：0.8～1：1.2～1.5：0.8～1：2～3：1～1.5：20～40；
一实施例中：所述钯催化剂为环钯催化剂。
一实施例中：所述R1、R2及R3如下表所示：
一实施例中：所述有机溶剂为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一种。
一实施例中：所述第一缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钾中的至少一种；所述第二缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钾中的至少一种；两次加入的缚酸剂相同或不同。
一实施例中：所述配体为卡宾配体或三苯基膦。
一实施例中：所述分离方法为薄层色谱分离，且展开剂为体积比1:3～5的乙酸乙酯-***混合液。
上述反应原理为由于杂原子的存在，使得母核上各反应位点活性不同。将碘化后的母核，在合适的条件下，通过Suzuki、Heck、Sonogashira偶联反应在2,6-二氯嘌呤的C7上分别引入芳基、烯基和炔基；然后通过Heck反应、胺基化反应在C6上引入烯基和胺基；最后在C2上引入胺基或醚基。具体原理如式Ⅱ所示。
其中，式Ⅰ所示的2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶可以由2,9-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶碘化而得，如式Ⅲ所示；此为本领域现有技术，在此不加以详细描述。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：
一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的结构如下式所示：
其中，所述R1为5员、6员杂芳环、苯环或脂肪环，R2为环脂肪胺、直链脂肪胺或芳胺，R3为取代苯酰胺杂环胺。
一实施例中：所述R1、R2、R3及相应7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的结构如下表所示：
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之三是：
一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物作为小分子激酶抑制剂的用途，所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物为根据技术方案之一的合成方法得到的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，或为技术方案之二的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。
本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：
本发明通过采用钯催化剂，首次实现了一锅法合成7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的工艺路线，建立了一种新颖、温和、环保、兼容多种官能团的通量合成嘧啶衍生物的高效方法，大大简化了现有7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成路线，降低了环境污染，减少能耗；而且反应后处理步骤也大大简化，产品易于提纯；得到的新型嘧啶衍生物对现有的小分子蛋白激酶抑制剂数据库起到了有力的补充；同时，对钯催化剂在医药研发中的应用和医药研发中化合物库构建思路方面提供了相关的思路。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容：
实施例1
室温下，在配有磁力搅拌的25ml反应瓶中，加入17ml有机溶剂1,4-二氧六环、312mg的2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4.8mg二茂铁亚胺环钯化合物、80mg第一缚酸剂N,N-二异丙基乙胺及123mg第一反应物R1-B(OH)2即4-吡啶硼酸混合，升温至80℃反应12h，HPLC检测4-吡啶硼酸反应完全后；加入71mg第二反应物R2即环丙基甲胺、40mg第二缚酸剂叔丁醇钾和4mg卡宾配体，升温至100℃反应4h，HPLC检测环丙基甲胺反应完全后；加入330mg第三反应物R3即4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯胺，100℃反应6h，HPLC检测4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯胺反应完全后，将反应产物降温至室温，加入乙酸乙酯稀释反应产物，水洗后，干燥浓缩有机相，再采用体积比1:4的乙酸乙酯-***混合液作为展开剂对干燥浓缩后的有机相进行薄层色谱分离，旋干，即得如下式所示的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，产率76％。
实施例2
室温下，在配有磁力搅拌的25ml反应瓶中，加入16ml有机溶剂1,4-二氧六环、281mg的2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4mg二茂铁亚胺环钯化合物、175mg第一缚酸剂N,N-二异丙基乙胺及111mg第一反应物R1-B(OH)2即4-吡啶硼酸混合，升温至100℃反应8h，HPLC检测4-吡啶硼酸反应完全后；加入64mg第二反应物R2即环丙基甲胺、35mg第二缚酸剂氢氧化钾和3.3mg卡宾配体，升温至100℃反应3h，HPLC检测环丙基甲胺反应完全后；加入331mg第三反应物R3即2-氨基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]吡啶，100℃反应4h，HPLC检测2-氨基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]吡啶反应完全后，将反应产物降温至室温，加入乙酸乙酯稀释反应产物，水洗后，干燥浓缩有机相，再采用体积比1:4的乙酸乙酯-***混合液作为展开剂对干燥浓缩后的有机相进行薄层色谱分离，旋干，即得如下式所示的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，产率78％。
实施例3
室温下，在配有磁力搅拌的25ml反应瓶中，加入15ml有机溶剂1,4-二氧六环、265mg的2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4mg二茂铁亚胺环钯化合物、165mg第一缚酸剂N,N-二异丙基乙胺及105mg第一反应物R1-B(OH)2即4-吡啶硼酸混合，升温至100℃反应7h，HPLC检测4-吡啶硼酸反应完全后；加入61mg第二反应物R2即环丙基甲胺、165mg第二缚酸剂叔丁醇钾和3.3mg卡宾配体，升温至100℃反应4h，HPLC检测环丙基甲胺反应完全后；加入316mg第三反应物R3即4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-2三氟甲基苯胺，100℃反应4h，HPLC检测4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-2甲胺基苯胺反应完全后，将反应产物降温至室温，加入乙酸乙酯稀释反应产物，水洗后，干燥浓缩有机相，再采用体积比1:4的乙酸乙酯-***混合液作为展开剂对干燥浓缩后的有机相进行薄层色谱分离，旋干，即得如下式所示的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，产率73％。
实施例4
室温下，在配有磁力搅拌的25ml反应瓶中，加入18ml有机溶剂甲苯、312mg的2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5mg二茂铁亚胺环钯化合物、30mg第一缚酸剂三乙胺及123mg第一反应物R1-B(OH)2即4-吡啶硼酸混合，升温至90℃反应+h，HPLC检测4-吡啶硼酸反应完全后；加入71mg第二反应物R2即环丙基甲胺、45mg第二缚酸剂叔丁醇钾和4.1mg卡宾配体，升温至100℃反应5h，HPLC检测环丙基甲胺反应完全后；加入351mg第三反应物R3即3-甲基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯胺，110℃反应4h，HPLC检测3-甲基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯胺反应完全后，将反应产物降温至室温，加入乙酸乙酯稀释反应产物，水洗后，干燥浓缩有机相，再采用体积比1:4的乙酸乙酯-***混合液作为展开剂对干燥浓缩后的有机相进行薄层色谱分离，旋干，即得如下式所示的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，产率70％。
本领域技术人员可知，当本发明的技术参数在如下范围内变化时，可以预期得到与上述实施例相同或相近的技术效果：
一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成方法，所述合成方法为一锅法，包括：
室温下，将有机溶剂、2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、钯催化剂、第一缚酸剂及第一反应物R1-B(OH)2混合，升温至80～100℃反应6～12h且检测R1-B(OH)2反应完全后；加入第二反应物R2、第二缚酸剂和配体，在95～105℃反应2～5h且检测R2反应完全后；加入第三反应物R3，100～110℃反应4～6h且检测R3反应完全后，将反应产物降温至室温，乙酸乙酯稀释反应产物，水洗，干燥浓缩有机相并进行分离，即得所述之7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。
其中，所述R1为5员、6员杂芳环、苯环或脂肪环，R2为环脂肪胺、直链脂肪胺或芳胺，R3为取代苯酰胺杂环胺；所述2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、钯催化剂、R1-B(OH)2、第一缚酸剂、R2、第二缚酸剂、R3及有机溶剂的摩尔比为1：1.0×10-5～1.0×10-2：0.8～1：1.2～1.5：0.8～1：2～3：1～1.5：20～40；
所述钯催化剂为环钯催化剂。
所述有机溶剂为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一种。
所述第一缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钾中的至少一种；所述第二缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钾中的至少一种；两次加入的缚酸剂相同或不同。
所述配体为卡宾配体或三苯基膦。
所述分离方法为薄层色谱分离，且展开剂为体积比1:3～5的乙酸乙酯-***混合液。
具体地，所述R1、R2及R3及对应产物及其参考收率如表1所示：
表1 R1，R2，R3的种类，其对应产物7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及参考收率
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (4)

1.一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述合成方法为一锅法，包括：
室温下，将有机溶剂、2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、环钯催化剂二茂铁亚胺环钯化合物、第一缚酸剂及第一反应物R1-B(OH)2混合，升温至80～100℃反应6～12h且R1-B(OH)2反应完全后；加入第二反应物R2、第二缚酸剂和卡宾配体，在95～105℃反应2～5h且R2反应完全后；加入第三反应物R3，100～110℃反应4～6h且R3反应完全后，将反应产物降温至室温，对有机相进行分离，即得所述之7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；
其中，所述2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、环钯催化剂、R1-B(OH)2、第一缚酸剂、R2、第二缚酸剂、R3及有机溶剂的摩尔比为1：1.0×10-5～1.0×10-2：0.8～1：1.2～1.5：0.8～1：2～3：1～1.5：20～40；所述R1、R2及R3以及对应的产物结构式如下表所示：
2.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述第一缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钾中的至少一种；所述第二缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钾中的至少一种；两次加入的缚酸剂相同或不同。
4.根据权利要求1所述的一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于：所述分离方法为薄层色谱分离，且展开剂为体积比1:3～5的乙酸乙酯-***混合液。
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