CN106749266B

CN106749266B - 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的高效制备方法

Info

Publication number: CN106749266B
Application number: CN201610997641.8A
Authority: CN
Inventors: 刘新泳; 黄伯世; 展鹏; 康东伟
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2016-11-14
Filing date: 2016-11-14
Publication date: 2019-01-22
Anticipated expiration: 2036-11-14
Also published as: CN106749266A

Abstract

本发明公开了一种吡咯并[2,3‑d]嘧啶类化合物的高效制备方法。该方法以化合物II和化合物III为初始原料，在碱的作用下发生亲核反应生成中间体化合物IV；中间体化合物IV与化合物4‑羟基‑3,5‑二甲基苯甲腈在碱的作用下发生芳香亲核取代反应生成中间体化合物V；中间体化合物V与4‑氨基苯甲腈在碱和催化剂/配体的作用下，经布赫瓦尔德‑哈特维希偶联反应生成关键中间体化合物VI；关键中间体化合物VI在三氟乙酸作用下生成中间体化合物VII，最后经碱解生成目标产物。本方法反应选择性高，操作简单，原子经济性好，且避免了剧毒试剂和易爆试剂的使用，降低了生产能耗，并将总收率提高至39％。

Description

吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的高效制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及到一种治疗艾滋病的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的高效制备方法。

背景技术

RDEA427，化学名为4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈，是阿斯利康公司旗下Ardea Biosciences公司正在开发的新一代HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂。RDEA427对HIV-1野生株和多种临床常见耐药株具亚纳摩尔或纳摩尔抑制活性，且不易诱导CYP代谢酶，代谢稳定性优于新近上市的同类药物利匹韦林，潜在共价结合能力弱(不易产生“脱靶效应”而引起毒性)，药代动力学性质良好(半衰期41小时，清除率0.24L/h/kg)，成药性表现优异，有望最终上市。

然而，目前关于RDEA427的合成方法仅有一种：

专利WO2006122003A2公开了以2,6-二氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮为起始原料制备的合成路线：

上述合成RDEA427的方法中，存在以下问题：1)总收率过低(小于1.9％)；2)频繁使用高温和低温条件，生产能耗大；3)使用剧毒试剂氟化氢-吡啶溶液和易爆试剂亚硝酸丁酯；

4)后六步均需柱层析处理，不环保，也不经济。故此合成路线不适合大规模工业化生产。因此需要寻找一种更加高效、具有工业化生产价值的方法来合成RDEA427。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈的高效制备方法。该方法操作简便、绿色环保、总收率高、具有工业化生产价值。

术语说明：

本发明所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物，名称为4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈，英文名RDEA427，具有式I所示的结构：

布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应：此反应是利用金属钯作为催化剂催化的卤代芳烃与胺(可以为伯胺或者仲胺)或者醇(可以为脂肪醇或者苯酚)之间的偶联反应。

本发明的技术方案如下：

一种吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的高效制备方法，包括如下步骤：

(1)以化合物II和化合物III为初始原料，在碱的作用下发生亲核反应生成中间体化合物IV；

(2)上述中间体化合物IV与化合物4-羟基-3,5-二甲基苯甲腈在碱的作用下发生芳香亲核取代反应生成中间体化合物V；

(3)中间体化合物V与4-氨基苯甲腈在碱和催化剂/配体的作用下，经过布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应生成关键中间体化合物VI；

(4)关键中间体化合物VI在三氟乙酸作用下生成中间体化合物VII；

(5)中间体化合物VII经碱解生成式I的目标产物；

根据本发明优选的，步骤(1)中所述的碱是氢化钠。

根据本发明优选的，步骤(2)中所述的碱是碳酸钾。

根据本发明优选的，步骤(3)中所述的碱是碳酸铯，所述的催化剂/配体是三(二亚苄基丙酮)二钯/4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。

根据本发明优选的，步骤(5)中，所述的碱是氢氧化钠。

本发明更为详细的，一种吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的高效制备方法，包括如下步骤：

(1)将起始原料化合物II和化合物III溶解在非质子性溶剂中，在氢化钠的作用下发生亲核反应生成中间体化合物IV；其中，化合物II：化合物III：氢化钠三者的摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.0-2.0，所述的非质子性溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为20-30℃；

(2)将中间体化合物IV和4-羟基-3,5-二甲基苯甲腈溶于非质子性溶剂中，在碳酸钾作用下发生芳香亲核取代反应生成中间体化合物V；其中，化合物IV:4-羟基-3,5-二甲基苯甲腈：碳酸钾三者的摩尔比为1.0:0.9-1.5:1.0-2.0，所述的非质子性溶剂为丙酮、乙腈、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为20-80℃；

(3)将中间体化合物V与4-氨基苯甲腈加入到非质子性溶剂中，在碳酸铯以及催化剂/配体分别为三(二亚苄基丙酮)二钯/4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的作用下发生布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应得到化合物VI；其中，化合物V：4-氨基苯甲腈：碳酸铯：三(二亚苄基丙酮)二钯：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:1.0-1.5:1.5-2.0:0.015-0.2:0.015-0.2，所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者1,4-二氧六环，反应温度80-140℃；

(4)将中间体化合物VI溶于非质子性溶剂中，在三氟乙酸作用下，生成中间体化合物VII；其中，化合物VI：三氟乙酸的摩尔比为1:5.0-100.0，非质子性溶剂为四氢呋喃、三氯甲烷或二氯甲烷，反应温度为20-30℃；

(5)将中间体化合物VII溶于反应介质中，加入氢氧化钠水溶液进行中间体化合物的碱解得到最终产物RDEA427(I)；其中化合物VII与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0-5.0，反应介质为与水互溶性溶剂，反应温度为20-30℃。

根据本发明，优选的，

步骤(1)中所述的化合物II:化合物III:氢化钠的摩尔比为1.0:1.1:1.1；所述的非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为25℃。

步骤(2)中，化合物IV:4-羟基-3,5-二甲基苯甲腈:碳酸钾的摩尔比为1.0:1.0:2.0；所述的非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为60℃。

步骤(3)中，化合物V：4-氨基苯甲腈：碳酸铯：三(二亚苄基丙酮)二钯：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:1.0:1.5:0.015:0.015；所述的非质子性溶剂为1,4-二氧六环；反应温度为80℃。

步骤(4)中，化合物VI：三氟乙酸的摩尔比为1:55.0；所述的非质子性溶剂为二氯甲烷；反应温度为25℃。

步骤(5)中，化合物VII与氢氧化钠的摩尔比为1:5.0，所述的反应介质为甲醇，反应温度为25℃。

本发明以化合物II和化合物III为初始原料，在碱的作用下发生亲核反应生成中间体化合物IV；然后中间体化合物IV与4-羟基-3,5-二甲基苯甲腈在碱的作用下发生芳香亲核取代反应生成中间体化合物V；中间体化合物V与4-氨基苯甲腈在碱以及催化剂/配体作用下生成关键中间体化合物VI；关键中间体化合物VI在三氟乙酸作用下生成中间体化合物VII，中间体化合物VII经碱解反应生成目标产物4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(I)。

本发明合成路线如下：

本发明提供了一种4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈的高效制备方法。本方法反应选择性高，操作简单，原子经济性好，且相比于原来的合成方法，避免了剧毒试剂和易爆试剂的使用，降低了生产能耗，极大提高了反应总收率，总收率达到39％。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。实施例中所述的室温是25℃±5℃。

实施例1：

(1)化合物2,4-二氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(IV)的合成

将2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.00g,5.32mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下逐滴加入到3mL氢化钠60％(溶解在矿物油中,0.23g,5.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺悬浮液中，0℃下反应15min，随即向反应液中缓慢滴入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1mL,5.85mmol)，室温下反应4h。反应结束后，向反应液中加入150mL水，乙酸乙酯萃取三次(3×40mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，柱层析得1.35g中间体化合物IV，为透明油状物，收率80％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.99(d,J＝3.68Hz,1H,pyrrole-H),6.82(d,J＝3.68Hz,1H,pyrrole-H),5.72(s,2H,NCH₂),3.64(d,J＝8.08Hz,2H,OCH₂),0.94(d,J＝8.08Hz,2H,SiCH₂),0.00(s,9H,CH₃×3)。¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:153.26,152.33,151.77,133.38,117.24,100.82,74.17,67.08,18.13,-0.50。ESI-MS:m/z 318.2[M+H]⁺,C₁₂H₁₇Cl₂N₃OSi(317.05)。

(2)化合物4-((2-氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(V)的合成

将4-羟基-3,5-二甲基苯甲腈(0.37g,2.52mmol)溶于6mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钾(0.70g,5.04mmol)，室温下搅拌10min。随即向上述反应液中缓慢滴加中间体化合物IV(0.80g,2.52mmol)的3mL N,N-二甲基甲酰胺溶液，然后60℃反应3h。反应结束后加入50mL水，析出大量白色沉淀，过滤，水洗，真空干燥，得1.00g中间体化合物V，为白色固体，收率92％。熔点139.5-140.1℃。ESI-MS:m/z 429.4[M+H]⁺,451.4[M+Na]⁺,C₂₁H₂₅ClN₄O₂Si(428.14)。

(3)化合物4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(VI)的合成

将上步制备的中间体化合物V(1.00g,2.34mmol)，4-氨基苯甲腈(0.28g,2.34mmol)，碳酸铯(1.14g,3.51mmol)，催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯(32.1mg,0.0351mmol)和配体4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(20.3mg,0.0351mmol)置于40mL1,4-二氧六环中，氮气保护下，80℃回流4h。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，柱层析，无水乙醇重结晶，得0.80g关键中间体化合物VI，为白色固体，收率67％。熔点190.0-191.0℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.03(s,1H,NH),7.93(s,2H,OPh-H),7.83(d,J＝8.72Hz,2H,CN-Ph-H),7.63(d,J＝8.84Hz,2H,CN-Ph-H),7.55(d,J＝3.64Hz,1H,pyrrole-H),6.69(d,J＝3.60Hz,1H,pyrrole-H),5.69(s,2H,NCH₂),3.70(d,J＝8.08Hz,2H,OCH₂),2.27(s,6H,CH₃×2),0.97(d,J＝8.08Hz,2H,SiCH₂),0.00(s,9H,CH₃×3)。¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:161.63,155.59,155.20,154.77,146.22,133.87,133.74,133.59,127.63,120.64,119.66,118.76,109.57,102.68,99.85,99.79,73.66,66.57,18.11,16.83,-0.50。ESI-MS:m/z511.4[M+H]⁺,533.4[M+Na]⁺,C₂₈H₃₀N₆O₂Si(510.22).

(4)化合物4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7-(羟甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(VII)的合成

中间体化合物VI(0.50g,0.98mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，室温反应2h。减压蒸除溶剂，后反复加入二氯甲烷并蒸除，得0.40g中间体化合物VII，为淡灰色固体，收率100％。221.5℃分解。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.97(s,1H,NH),7.86(s,2H,OPh-H),7.68(d,J＝8.64Hz,2H,CN-Ph-H),7.52(d,J＝8.68Hz,2H,CN-Ph-H),7.41(d,J＝3.56Hz,1H,pyrrole-H),6.66(s,1H,OH),6.59(d,J＝3.48Hz,1H,pyrrole-H),5.59(d,J＝3.12Hz,2H,CH₂),2.18(s,6H,CH₃×2)。¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:160.93,154.42,154.27,154.14,145.74,133.34,133.15,133.00,126.40,120.12,119.11,118.03,108.94,101.94,99.22,98.90,67.22,16.27。ESI-MS:m/z 411.4[M+H]⁺,433.3[M+Na]⁺,C₂₃H₁₈N₆O₂(410.15)。

(5)化合物4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(RDEA427，I)的合成

将中间体化合物VII(0.40g，0.98mmol)溶于5mL甲醇：2M氢氧化钠＝1：1的混合溶液中，室温搅拌4h。反应停止后，向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次(3×30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，柱层析，无水甲醇重结晶，得0.29g纯品RDEA427，为白色固体，收率79％。熔点280.3-282.2℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.87(s,1H,pyrrole-NH),9.75(s,1H,NH),7.79(s,2H,OPh-H),7.66(d,J＝8.80Hz,2H,CN-Ph-H),7.49(d,J＝8.84Hz,2H,CN-Ph-H),7.25(dd,J₁＝3.44Hz,J₂＝2.32Hz,1H,pyrrole-H),6.46(dd,J₁＝3.40Hz,J₂＝1.76Hz,1H,pyrrole-H),2.14(s,6H,CH₃×2)。¹³CNMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:160.87,155.29,154.35,154.34,145.88,133.38,133.11,132.98,123.63,120.16,119.13,117.91,108.86,101.74,99.04,98.60,16.31。ESI-MS:m/z 379.5[M-H]^-,C₂₂H₁₆N₆O(380.14)。

此合成路线的总收率为80％×92％×67％×100％×79％＝39％。

Claims

1.吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(5)将中间体化合物VII溶于反应介质中，加入氢氧化钠水溶液进行中间体化合物的碱解得到最终产物I；其中化合物VII与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0-5.0，反应介质为与水互溶性溶剂，反应温度为20-30℃；所述化合物I至化合物VII的结构式如下所示：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的化合物II:化合物III:氢化钠的摩尔比为1.0:1.1:1.1；所述的非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为25℃。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物IV:4-羟基-3,5-二甲基苯甲腈:碳酸钾的摩尔比为1.0:1.0:2.0；所述的非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为60℃。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物V：4-氨基苯甲腈：碳酸铯：三(二亚苄基丙酮)二钯：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:1.0:1.5:0.015:0.015；所述的非质子性溶剂为1,4-二氧六环；反应温度为80℃。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，化合物VI：三氟乙酸的摩尔比为1:55.0；所述的非质子性溶剂为二氯甲烷；反应温度为25℃。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，化合物VII与氢氧化钠的摩尔比为1:5.0，所述的反应介质为甲醇，反应温度为25℃。