MX2015001715A - Compuestos de pirrolopirimidina novedosos como inhibidores de proteinas quinasas. - Google Patents

Compuestos de pirrolopirimidina novedosos como inhibidores de proteinas quinasas.

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Abstract

La presente invención se relaciona con determinados derivados de pirrolopirimidina, composiciones farmacéuticas que los contienen, y métodos para utilizarlos, que incluyen métodos para el tratamiento de trastornos de proliferación y otras enfermedades relacionadas con la desregulación de quinasa (tal como, pero no limitada a, EGFR (que incluye HER), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3 (D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC y TXK) y/o las respetivas rutas.

Description

COMPUESTOS DE PIRROLOPIRIMIDINA NOVEDOSOS COMO INHIBIDORES DE PROTEÍNAS QÜINASAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad para la Solicitud Provisional Estadounidense No.61/680,231, otorgada el 6 de agosto de 2012, titulada "MODULADORES DE EGFR NOVEDOSOS Y USOS DE LOS MISMOS", Solicitud Provisional Estadounidense No. 61/814,147, otorgada el 19 de abril de 2013, titulada "COMPUESTOS DE PIRROLOPIRIMIDINA NOVEDOSOS COMO INHIBIDORES DE PROTEÍNAS QÜINASAS", Solicitud de Patente Estadounidense No. 13/843,554, otorgada el 15 de marzo de 2013, titulada "MODULADORES DE EGFR NOVEDOSOS Y USOS DE LOS MISMOS", y Solicitud de Patente Estadounidense No. 13/917,514, otorgada el 13 de junio de 2013, titulada "MODULADORES DE EGFR NOVEDOSOS Y USOS DE LOS MISMOS". Esta solicitud, en determinados aspectos, se relaciona con la Solicitud Provisional Estadounidense No.61/586,718, otorgada el 13 de enero de 2012, titulada "Compuestos Heterocíclicos y Usos como Agentes Antineoplásicos", y con la Solicitud de Patente Estadounidense No. 13/740,182, otorgada el 12 de enero de 2013, titulada "COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS Y USOS COMO AGENTES ANTINEOPLÁSICOS". Los contenidos de las solicitudes mencionadas anteriormente se incorporan aquí mediante referencia en sus totalidades.
CAMPO TÉCNICO El campo de esta invención son los compuestos farmacéuticos, composiciones y métodos, especialmente los que se relacionan con composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de proliferación y otras enfermedades relacionadas con la desregulación de quinasa (tal como, pero no limitadas a, EGFR (que incluyen HER), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3(D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC y TXK) y/o las rutas respetivas.
TÉCNICA ANTECEDENTE Las proteínas quinasas son un grupo de enzimas que regulan diversos procesos biológicos importantes, que incluyen crecimiento, proliferación, supervivencia, invasión y diferenciación celular, formación de órganos, reparación y regeneración de tejidos, etc. Las proteínas quinasas ejercen sus funciones fisiológicas al catalizar la fosforilación de proteínas y de esta manera modular las actividades celulares. Debido a que las proteínas quinasas tienen profundos efectos sobre células, sus actividades están altamente reguladas. Las quinasas se activan o desactivan mediante fosforilación (a veces mediante autofosforilación), por la unión de proteínas activadoras o proteínas inhibidoras, o pequeñas moléculas, o al controlar su ubicación en la célula en relación con sus sustratos. Se sabe que las disfunciones en las actividades de las quinasas,. surgen de las anomalías genéticas o factores ambientales, que se asocian con muchas enfermedades. Diversos estados patológicos graves, que incluyen cáncer e inflamación crónica, se asocian con la estimulación de la señalización intracelular, y dado que las quinasas positivamente retransmiten eventos de señalización, su inhibición ofrece una poderosa manera de inhibir o controlar las cascadas de transducción de señal.
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR; ErbB-1; HERI en humanos) es un miembro de la familia ErbB de receptores, una subfamilia de cuatro receptores de tirosina quinasas estrechamente relacionados: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) y Her 4 (ErbB-4). El EGFR es el receptor de superficie celular para los miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (familia EGF) de ligandos de proteínas extracelulares. Las mutaciones que afectan la expresión o actividad de EGFR podrían resultar en cáncer. Se reporta que el EGFR se desregula en la mayoría de tipos de tumores sólidos es decir, cáncer de pulmón, cáncer de mama y tumor cerebral. Se estima que las mutaciones, amplificaciones o errores de regulaciones de EGFR o miembros de la familia están implicados en aproximadamente 30% de todos los cánceres epiteliales. Se han desarrollado métodos terapéuticos con base en la inhibición de EGFR por cualquiera de los fármacos de anticuerpo o fármaco inhibidor molecular pequeño, tales como gefitinib y erlotinib. En el caso del cáncer de pulmón de células no microciticas, el gefitinib y erlotinib han mostrado beneficio para aproximadamente 10 a 40% de los pacientes. Sin embargo, la resistencia adquirida a gefitinib o erlotinib después de un periodo de tratamiento se convierte en un problema clínico importante. La investigación ha confirmado que una razón principal para la resistencia desarrollada se debe a la presencia de una nueva mutación de T790M, que es el guardián de EGFR. Posteriormente, se han desarrollado inhibidores que pueden superar este T790M y mostrar ventaja en el ensayo clínico, tales como BIBW2992. Sin embargo, estos T790M dirigidos al inhibidor de EGFR aún tienen actividad inhibidora relativa hacia EGFR tipo natural que limitan la aplicación clínica. Es necesario desarrollar aún más el tipo eficiente del inhibidor de EGFR que tendrá como objetivo sustancialmente la mutación y no sustancialmente la proteína de tipo natural.
Otras proteínas quinasas que son objetivos útiles para productos farmacéuticos de moléculas pequeñas incluyen tirosina quinasa de linfoide B (BLK), quinasa janus 1 (JAK1), quinase de médula ósea en el cromosoma X (BMX/ETK), tirosina quinasa de Bruton (BTK), quinasa janus 2 (JAK2), quinasa Janus 3 (JAK3), tirosina quinasa expresada en el carcinoma hepatocelular (TEC), quinada de linfocitos en reposo (TXK, también conocida como RLK), tirosina quinasa 3 similar a FMS (FLT3), y FLT3 (D835Y ).
SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención se dirige a determinados derivados de pirrolopirimidina, composiciones farmacéuticas, y métodos para utilizar estos compuestos y composiciones para tratar proliferación y otros trastornos.
La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (VIII): en donde XI es 0, NH, S, CH2, o CF2 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, ciano, y nitro; n es un número de cero a 4; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; Q es CR9 o N; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, acilo Cl-6 S02-alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; y en donde RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R15 es metilo no sustituido, o es alquilo C2-4 no sustituido o sustituido con hidroxi, metoxi, o halo; y m es 1 o 2; o R19 y R9 tomados juntos forman un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Cl-6 que es no sustituido o sustituido con amino, hidroxilo, o halo; y R18 es hidrógeno o alquilo Cl-6, o está ausente para satisfacer la valencia del anillo heteroarilo; dado que ni R6 o R7 es metoxi cuando -NR18R19 es - o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (la) y (Ib) en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6 alcoxi Cl-6, ciano, y nitro; n es un número de cero a 4; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6 cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; Q es CR9 o N; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; a es uno o dos; El Anillo A es un anillo aromático; R20 y R21 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6; en donde alquilo es no sustituido o sustituido con amino, hidroxilo, o halo; en donde R21 puede no estar presente para satisfacer la valencia; Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, acilo Cl-6, S02-alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (II): en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, ciano, y nitro; n es un número de cero a 4; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; Q es CR9 o N; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (III): en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, ciano, y nitro; n es un número de cero a 4; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-b, hidroxilo, ciano, y nitro; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (IV): en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, ciano, y nitro; n es un número de cero a 4; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (V): en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6; R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; Q es CR9 o N; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (VI): 1 en donde Rl y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; Q es CR9 o N; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (VII) como se describe adelante.
En determinadas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) es un compuesto seleccionado de aquellas especies descritas o ejemplificadas en la descripción detallada adelante.
En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. composiciones farmacéuticas puede comprender adicionalmente un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente descripción también proporciona un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar y/o evitar un trastorno de proliferación que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia. En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno de proliferación. En otro aspecto, la presente descripción proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de proliferación.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar una afección asociada con actividad inhibidora EGFR que se dirige a un EGFR mutado pero no el EGFR tipo natural que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el EGFR mutado comprende una mutación T790M. La presente descripción proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dichas enfermedades y afecciones médicas, y el uso de dichos compuestos y sales para el tratamiento de dichas enfermedades y afecciones médicas.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para inhibir el EGFR mutado en una célula que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) o un sal del mismo, y/o con por lo menos una composición farmacéutica de las realizaciones, en donde el contacto es in vitro, ex vivo, o ín vivo. En algunas realizaciones, el EGFR mutado comprende una mutación T790M.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar una enfermedad o afección médica asociada con la actividad inhibidora de quinasa que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la quinasa se selecciona del grupo que consiste de EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3, y FLT3 (D835Y). La presente descripción se proporciona para el uso de un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dichas enfermedades y afecciones médicas, y el uso de dichos compuestos y sales para el tratamiento de dichas enfermedades y afecciones médicas. En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para inhibir una quinasa mutada en una célula que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) o un sal del mismo, y/o con por lo menos una composición farmacéutica de las realizaciones, en donde el contacto es in vitro, ex vivo, o in vivo. En algunas realizaciones, la quinasa mutada es FLT3 con una mutación D835Y.
Una persona medianamente versada en la téenica reconocerá que los compuestos de la Fórmula (II)-(VI) son compuestos de la Fórmula (I), y que los compuestos de la Fórmula (I)-(VII) son compuestos de la Fórmula (VIII).
Realizaciones adicionales, características, y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.
En aras de brevedad, las descripciones de las publicaciones citadas en esta especificación, que incluyen patentes, se incorporan aquí mediante referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el SDS-PAGE de determinados efectores de células de cáncer de pulmón H1975 tratadas con concentraciones que varían del Compuesto 3.
La Figura 2 muestra inmunotransferencias de determinados efectores en tumores tratados con el Compuesto 3 en diversos intervalos de tiempo.
La Figura 3 muestra un diagrama de cambios en el peso corporal del ratón en los diferentes grupos en el modelo NCI-H1975.
La Figura 4 muestra un diagrama de cambios en el peso corporal del ratón en los diferentes grupos en el modelo HCC827.
La Figura 5 muestra un diagrama de cambios en el peso corporal del ratón en los diferentes grupos en el modelo A431.
La Figura 6 muestra un diagrama del volumen del tumor de ratones en los diferentes grupos en el modelo NCI-H1975.
La Figura 7 muestra un diagrama del volumen del tumor de ratones en los diferentes grupos en el modelo HCC827.
La Figura 8 muestra un diagrama del volumen del tumor de ratones en los diferentes grupos en el modelo A431.
Las Figuras 9A-9F muestran el SDS-PAGE (9A, 9C, 9E) y las gráficas de inhibición (9B, 9D, 9F) de fosforilación EGFR-Tyrl068 y señalización en dirección 3' en células de cáncer de pulmón H1975 tratadas con concentraciones que varían del Compuesto 3 (9A, 9B), Gefitinib (9C, 9D), y WZ4002 (9E, 9F).
Las Figuras 10A-10F muestran el SDS-PAGE (10A, 10C, 10E) y las gráficas de inhibición (10B, 10D, 10F) de fosforilación EGFR-Tyrl068 y señalización en dirección 3' en células mutantes EGFR HCC-827 tratadas con concentraciones que varían del Compuesto 3 (10A, 10B), Gefitinib (10C, 10D), y WZ4002 (10E, 10F).
Las Figuras 11A-11F muestran el SDS-PAGE (HA, 11C, 11E) y las gráficas de inhibición (11B, 11D, 11F) de fosforilación EGFR-Tyrl068 y señalización en dirección 3' en células A431 que expresan EGFR WT que se tratan con concentraciones que varían del Compuesto 3 (11A, 11B), Gefitinib (11C, 11D), y WZ4002 (11E, 11F).
La Figura 12 muestra la inhibición de la fosforilación de EGFR en tejidos de tumor H1975 cuando se trata con una dosis única del Compuesto 3 a 12,5, 50, y 200 mg/kg.
La Figura 13 muestra la inhibición de la fosforilación de EGFR en tejidos de tumor H1975 cuando se trata con ocho dosis del Compuesto 3 a 12,5 y 50 mg/kg, cuando se compara con Gefitinib a 100 mg/kg.
La Figura 14 muestra los resultados de un ensayo "pulse-chase" con base en células que demuestra que el Compuesto 3 es un inhibidor irreversible de la proliferación de células H1975 con la mutación T790M de EGFR.
La Figura 15A muestra la curva de titulación IC50 para el Compuesto 3 contra BLK. La Figura 15B muestra la curva de titulación IC50 para estaurosporina contra BLK.
La Figura 16 muestra la curva de titulación IC50 para el Compuesto 3 contra BMX/ETK.
La Figura 17 muestra la curva de titulación IC50 para el Compuesto 3 contra BTK.
La Figura 18 muestra la curva de titulación IC50 para el Compuesto 3 contra FLT3 (D835Y).
La Figura 19 muestra la curva de titulación IC50 para el Compuesto 3 contra ITK.
La Figura 20 muestra la curva de titulación IC50 para el Compuesto 3 contra JAK2.
La Figura 21 muestra la curva de titulación IC50 para el Compuesto 3 contra JAK3.
La Figura 22 muestra la curva de titulación IC50 para el Compuesto 3 contra TEC.
La Figura 23 muestra la curva de titulación IC50 para el Compuesto 3 contra TXK.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a determinados derivados de pirrolopirimidina, composiciones farmacéuticas, y métodos para utilizar estos compuestos y composiciones para tratar trastornos de proliferación. Los compuestos como se describen aquí exhiben actividad anti-tumor, antineoplásica, de antiinflamación, anti-infecciosa, y de anti-proliferación. En algunas realizaciones, se ha mostrado que los compuestos poseen actividad antineoplásica en ensayos con base en células como se describe aquí utilizando diversas estirpes celulares de cáncer, lo que demuestra una actividad inhibidora del EGFR muy eficiente que se dirige sustancialmente a la mutación y no sustancialmente a la proteina natural. En algunas realizaciones, el EGFR mutado comprende una mutación T790M. De acuerdo con lo anterior, los compuestos y composiciones que comprenden los compuestos de las realizaciones son útiles para tratar afecciones caracterizadas por aquellas células de cáncer mutadas. En determinados casos, los compuestos son útiles para tratar sarcoma, cáncer epidermoide, fibrosarcoma, cáncer de cuello uterino, carcinoma gástrico, cáncer de piel, leucemia, linfoma, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de célula no microcitica, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de hígado, cánceres de cabeza y cuello, y cáncer pancreático.
En otras realizaciones, se ha mostrado que los compuestos tienen actividad contra un rango de proteínas quinasas, que incluyen EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3, y FLT3 (D835Y). En determinados casos, los compuestos son útiles para tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades inmunológicamente relacionadas. En otras realizaciones, dichas enfermedades son mediadas mediante por lo menos una quinasa seleccionada de BTK, JAK3, ITK, y BMX. En otras realizaciones, los cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades inmunológicamente relacionadas son mediados por linfocitos B activados anormalmente, linfocitos T, o ambos. En otras realizaciones, las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades inmunológicamente relacionadas son artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatia, artritis gotosa, osteoartritis, artritis juvenilo, otras afecciones artríticas, lupus, lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedad relacionada con la piel, soriasis, ojos secos, eczema, dermatitis, dermatitis atópica, dolor, trastorno pulmonar, inflamación del pulmón, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), sarcoidosis pulmonar, enfermedad pulmonar crónica inflamatoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPO), enfermedad cardiovascular, arterosclerosis, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión por reperfusión cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, asma, síndrome de Sjogren, enfermedad autoinmunitaria de tiroides, urticaria (enidosis), esclerosis múltiple, escleroderma, rechazo de transplante de órgano, injerto heteroplástico, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedades asociadas con la diabetes, inflamación, enfermedad inflamatoria pélvica, rinitis alérgica, bronquitis alérgica, sinusitis alérgica, leucemia, linfoma, linfoma de célula B, linfoma de célula T, mieloma, leucemia linfoide aguda (ALL), leucemia linfoide crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), tricoleucemia, enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasmas mieloproliferativos (MPN), linfoma de célula B grande difusa, linfoma folicular, sarcoma, cáncer epidermoide, fibrosarcoma, cáncer de cuello uterino, carcinoma gástrico, cáncer de piel, leucemia, linfoma, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de célula no microcítica, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de hígado, cánceres de cabeza y cuello, o cáncer pancreático. En otras realizaciones, las enfermedades son enfermedades autoin unitarias o trastornos inflamatorios inducidos por transplante que incluyen, pero no se limitan a, alotrasplante, enfermedad del injerto contra el huésped, o diabetes autoimmune.
Antes de la presente invención que se describe adicionalmente, se debe entender que esta invención no está limitada a las realizaciones particulares descritas, como tal, por supuesto, puede variar. También se debe entender que la terminología utilizada aquí tiene el propósito de solo describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención solo estará limitado por las reivindicaciones adjuntas.
Cabe señalar que, como se utiliza aquí y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Se observa adicionalmente, que las reivindicaciones se pueden redactar, para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración está destinada a servir como base antecedente para el uso de dicha terminología exclusiva como "solamente", "solo" y similares en relación con la mención de los elementos de la reivindicación, o el uso de una "limitación negativa".
Como se utiliza aquí, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se utilizan en su sentido abierto, no limitativo.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas aquí no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, si se utiliza explícitamente o no el término "aproximadamente", cada cantidad dada aquí significa que se refiere al valor real dado, y también pretende referirse a la aproximación a dicho valor dado que razonablemente se infiere con base en la experiencia habitual en la téenica, que incluye equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Cada vez que se da un rendimiento como un porcentaje, tal rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que se podría obtener en condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique de una forma diferente.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos téenicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por una persona medianamente versada en la técnica a la que esta invención pertenece. Aunque también se pueden utilizar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen ahora los métodos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas aquí se incorporan aquí mediante referencia para revelar y describir los métodos y/o materiales en- relación con los cuales se citan las publicaciones.
Salvo que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones generalmente se desarrollan de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y discuten a lo largo de la presente descripción. Véase, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, Cuarta Edición, New York: Oxford University Press, 2002; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edición, Wilcy-Interscience, 2001.
La nomenclatura utilizada aquí para nombrar los compuestos objeto se ilustra en los Ejemplos del presente documento. Esta nomenclatura generalmente se ha derivado utilizando el software AutoNom comercialmente disponible (MDL, San Leandro, Calif.).
Se aprecia que determinadas características de la invención, que, por claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una única realización. Por el contrario, diversas características de la invención, que por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones que pertenecen a los grupos químicos representados por las variables se abarcan específicamente por la presente invención y se describen aquí tal como si todas y cada una de las combinaciones se diera a conocer de forma individual y explícitamente, en la medida en que dichas combinaciones abarcan compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que se pueden aislar, caracterizar, y probar para la actividad biológica). Adicionalmente, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen dichas variables también se abarcan específicamente por la presente invención y se describen aquí como si cada una de dichas sub-combinaciones de grupos químicos se diera a conocer individualmente y explícitamente aquí.
Términos Químicos El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que a la luz de la experiencia habitual en la téenica y las enseñanzas proporcionadas aquí serían considerados equivalentes a uno cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente, unido a un átomo oxígeno. El grupo alcoxi se conecta a la estructura progenitora a través del átomo oxígeno.
El término "amino" se refiere a un grupo-NH2, o un grupo mono- o dialquilamino.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo policíclico puenteado o policíclico espiro, policíclico fusionado, monocíclico saturado o parcialmente saturado que tiene desde 3 hasta 12 átomos en el anillo por carbociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en la forma de grupos funcionales unidos de forma adecuada.
El término "heteroarilo" se refiere a heterociclo aromático monocíclico, bicíclico fusionado o policiclico fusionado (estructura de anillo que tiene átomos en el anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre) que tienen desde 3 hasta 12 el átomos en el anillo por heterociclo. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en la forma de grupos funcionales unidos de forma adecuada: El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo, o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo, o yodo. El término "haloalquilo" significa un alquilo como se definió anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalcoxi" significa un alcoxi como se definió anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "acilo" se refiere a un grupo R-C(O)- de 1 a 10 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, o cíclica o una combinación de las mismas, adheridas a la estructura progenitora a través de la funcionalidad carbonilo. Dicho grupo puede ser saturado o no saturado, alifático o aromático.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "nitro" se refiere al grupo -N02.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
Aquellos expertos en la téenica reconocerán que las especies enumeradas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas, y que también se pueden seleccionar especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
El término "sustituido" significa que el grupo o grupo funcional especificado lleva uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando se utiliza el término "sustituido" para describir un sistema estructural, significa que la sustitución se produce en cualquier posición de valencia permitida en el sistema.
Cualquier fórmula descrita aquí se destina a representar un compuesto que tiene la fórmula estructural, asi como ciertas variaciones o formas. Por ejemplo, se pretende que una fórmula dada aquí incluya una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoisméricos, o geométricos, o una mezcla de los mismos. Adicionalmente, cualquier fórmula dada aquí pretende referirse también a un hidrato, solvato o polimorfo de dicho compuesto, o una mezcla de los mismos.
También se pretende que cualquier fórmula dada aquí represente formas no marcadas, asi como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen las estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de las realizaciones incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 36C1, y 1251, respectivamente.
Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), detección o téenicas de formación de imágenes [tales como tomografia por emisión de positrones (PET) o tomografia computarizada por emisión de fotón único (SPECT)], que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, se puede preferir particularmente un compuesto marcado con 18F o 11C o para estudios PET o SPECT. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento en la semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente al llevar a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritas adelante al sustituir un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible para un reactivo no marcado isotópicamente.
La nomenclatura "Ci-j" con j> i, cuando se aplica aquí a una clase de sustituyentes, significa que se refiere a realizaciones de esta invención para las cuales todos y cada uno del número de miembros de carbono, de i a j que incluyen i y j, se realiza de forma independiente. A modo de ejemplo, el término Cl-3 se refiere independientemente a realizaciones que tienen un miembro de carbono (Cl), realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C2), y realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C3).
Se entiende que cualquier disustituyente mencionado aquí abarca las diversas posibilidades de fijación cuando se admite más de una de dichas posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A ¹ B, se refiere aquí a dicho disustituyente con A fijado a un primer miembro sustituido y B fijado a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dichos disustituyentes con A fijado al segundo miembro sustituido y B fijado al primer miembro sustituido.
La presente descripción también proporciona sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por las Fórmulas (I) a (VIII), preferiblemente de aquellos descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados aquí, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichas sales y métodos para utilizar dichas sales.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado aquí que no es tóxico, es biológicamente tolerable, o de otra manera biológicamente adecuado para administración al sujeto.
Véase, en general, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de sujetos sin toxicidad indebida, irritación o respuesta alérgica. Un compuesto descrito aquí puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, ambos tipos de grupos funcionales, o más de uno de cada tipo, y de acuerdo con lo anterior, reaccionan con un número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, fosfatos monohidrogenados, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, aleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, g-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, y mandelatos.
Para un compuesto de las Fórmulas (I) a (VIII) que contiene un nitrógeno básico, se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante cualquier método adecuado disponible en la téenica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido alónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico, o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico, o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos tales como aquellas dadas como ejemplos aquí, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideran equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel habitual de experiencia en esta teenología. En determinadas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de HCl, la sal de ácido maleico, sal de HBr, sal de ácido hidroxibutanedioico, sal de ácido fumárico, sal de ácido láctico, sal de ácido tartárico, o sal de ácido metanosulfónico.
La presente descripción proporciona profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas (I) a (VIII), y métodos de tratamiento que emplean dichos profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico tal como solvólisis o división enziática, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco que se lleva a pH fisiológico se convierte en el compuesto de las Fórmulas (I) a (VIII)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, es biológicamente tolerable, y de otra manera biológicamente adecuado para administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs ", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La presente descripción proporciona metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de las Fórmulas (I) a (VIII), y los usos de dichos metabolitos en los métodos de la invención. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de las Fórmulas (I) a (VIII), o sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto se puede determinar utilizando téenicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al·., J. Pharm. Sci . 1997, 86 (7) , 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design de Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Realizaciones Representativas Fórmula (VIII) La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (VIII). En algunas realizaciones, XI es 0 o NH. En otras realizaciones, XI es CH2 o CF2. En aún otras realizaciones, XI es 0.
En algunas realizaciones de la Fórmula (VIII), -NR18R19 En otras realizaciones, -NR18R19 es En algunas realizaciones, R15 es metilo, hidroxietilo, metoxietilo, o fluoroetilo. En otras realizaciones, R15 es fluoroetilo. En algunas realizaciones, m es 1. En otras realizaciones, m es 2.
En algunas realizaciones, R9 y R19 tomados juntos forman un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, R19 y R9 juntos forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Cl-6 que es no sustituido o sustituido con.amino. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo se sustituye con dimetilaminometilo o piperidinilmetilo. En otras realizaciones, R9 y R19 tomados juntos forman pirrol o piridina. En algunas realizaciones, R18 es dimetilaminoetilo.
En algunas realizaciones, R6 es metoxi. En otras realizaciones, R7 es metoxi. En determinados casos, R7 es hidrógeno o metoxi.
En algunas realizaciones de la Fórmula (VIII), cada variable aquí se define como se describe adelante para una cualquiera de las Fórmulas (I) a (VII) o realizaciones de las mismas. En particular, determinadas realizaciones de la Fórmula (VIII) son como se define para cada variable para la Fórmula (I) adelante, y dichas definiciones se incorporan aquí mediante referencia.
Fórmula (I) La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (la) y (Ib): _ en donde Rl y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6, alcoxi Cl-b, ciano, y nitro; n es un número de cero a 4; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros;- R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; Q es CR9 o N; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; a es uno o dos; el Anillo A es un anillo aromático; R20 y R21 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-b; en donde alquilo es no sustituido o sustituido con amino, hidroxilo, o halo; en donde R21 puede no estar presente para satisfacer la valencia; Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, acilo Cl-6, S02-alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La Fórmula (I) significa que se refiere a la Fórmula (la) y Fórmula (Ib).
En la Fórmula (I), R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R1 es hidrógeno. En determinados casos, R1 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R1 es metilo o etilo. En determinados casos, R2 es hidrógeno. En determinados casos, R2 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R2 es metilo o etilo. En determinados casos, R1 y R2 son cada uno hidrógeno.
En la Fórmula (I), n es un número de cero a 4. En determinados casos, n es cero. En determinados casos, n es uno. En determinados casos, n es 2. En determinados casos, n es 3. En determinados casos, n es 4.
En la Fórmula (I), R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6, alcoxi Cl-b, ciano, y nitro. En determinados casos, R3 es halo. En determinados casos, R3 es hidroxilo. En determinados casos, R3 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R3 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R3 es ciano. En determinados casos, R3 es nitro.
En la Fórmula (I), R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R21 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En determinados casos, R4 es hidrógeno. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C3-7. En determinados casos, R4 es -NR22R23.
En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 no sustituido. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-3 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con amino. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con -NH2. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con -N(CH3)2. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-3 que se sustituye con -NH2. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-3 que se sustituye con -N(CH3)2.
En determinados casos, R4 es cicloalquilo C3-7 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C3 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C4 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C5-6 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C7 no sustituido.
En determinados casos, R4 es -NR22R23, en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En determinados casos, R22 y R23 son hidrógeno. En determinados casos, R22 y R23 son alquilo Cl-6. En determinados casos, R22 y R23 son alquilo Cl-3. En determinados casos, R22 y R23 son metilo.
En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros, de tal manera que R4 es , cuando w es un número de 1 a 8. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 4 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 5 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 6 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 7 miembros.
En la Fórmula (I), R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, R5 es hidrógeno. En determinados casos, R5 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R5 es metilo. En determinados casos, R5 es etilo. En determinados casos, R5 es alquilo Cl-3. En determinados casos, R5 es alquilo C4-6.
En la Fórmula (I), R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R6 es hidrógeno. En determinados casos, R6 es halo. En determinados casos, R6 es flúor. En determinados casos, R6 es cloro. En determinados casos, R6 es bromo. En determinados casos, R6 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R6 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R6 es alcoxi C2-6. En determinados casos, R6 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R6 es hidroxilo. En determinados casos, R6 es ciano. En determinados casos, R6 es nitro.
En la Fórmula (I), R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R7 es hidrógeno. En determinados casos, R7 es halo. En determinados casos, R7 es flúor. En determinados casos, R7 es cloro. En determinados casos, R7 es bromo. En determinados casos, R7 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R7 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R7 es alcoxi C2-6. En determinados casos, R7 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R7 es hidroxilo. En determinados casos, R7 es ciano. En determinados casos, R7 es nitro.
En la Fórmula (I), R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R8 es hidrógeno. En determinados casos, R8 es halo. En determinados casos, R8 es flúor. En determinados casos, R8 es cloro. En determinados casos, R8 es bromo. En determinados casos, R8 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R8 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R8 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R8 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R8 es hidroxilo. En determinados casos, R8 es ciano. En determinados casos, R8 es nitro.
En la Fórmula (I), Q es CR9 o N. En determinados casos, Q es CR9. En determinados casos, Q es N.
En la Fórmula (I), R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R9 es hidrógeno. En determinados casos, R9 es halo. En determinados casos, R9 es flúor. En determinados casos, R9 es cloro. En determinados casos, R9 es bromo. En determinados casos, R9 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R9 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R9 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R9 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R9 es hidroxilo. En determinados casos, R9 es ciano. En determinados casos, R9 es nitro. En determinados casos, R9 es hidrógeno o flúor.
En la Fórmula (I), RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, RIO es hidrógeno. En determinados casos, RIO es alquilo Cl-6. En determinados casos, RIO es metilo. En determinados casos, RIO es etilo. En determinados casos, RIO es alquilo Cl-3. En determinados casos, RIO es alquilo C4-6.
En la Fórmula (I), a es uno o dos y el anillo A es un anillo aromático. En determinados casos, a es uno, como se muestra: . En determinados casos, a es dos, como se muestra: En la Fórmula (I), R20 y R21 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6; en donde alquilo es no sustituido o sustituido con amino, hidroxilo, o halo; en donde R21 puede no estar presente para satisfacer la valencia. En determinados casos, R20 y R21 son independientemente hidrógeno. En determinados casos, R20 y R21 son independientemente alquilo Cl-6 no sustituido. En determinados casos, R20 y R21 son independientemente alquilo Cl-6, sustituido con amino. En determinados casos, R20 y R21 son independientemente alquilo Cl-6, sustituido con -NR24R25, en donde R24 y R25 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, R20 y R21 son independientemente alquilo Cl-6, sustituido con -NR24R25, en donde R24 y R25 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-3. En determinados casos, R20 y R21 son independientemente alquilo Cl-6, sustituido con -NR24R25, en donde R24 y R25 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo. En determinados casos, R20 y R21 son independientemente alquilo Cl-3, sustituido con -NR24R25, en donde R24 y R25 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo. En determinados casos, R20 y R21 son independientemente alquilo Cl-6, sustituido con hidroxilo. En determinados casos, R20 y R21 son alquilo Cl-6, sustituido con halo.
En la Fórmula (I), Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, Rll es hidrógeno. En determinados casos, Rll es alquilo Cl-6. En determinados casos, Rll es metilo. En determinados casos, Rll es etilo. En determinados casos, Rll es alquilo Cl-3. En determinados casos, Rll es alquilo C4-6.
En la Fórmula (I), R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, R12 es hidrógeno. En determinados casos, R12 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R12 es metilo. En determinados casos, R12 es etilo. En determinados casos, R12 es alquilo Cl-3. En determinados casos, R12 es alquilo C4-6.
En la Fórmula (I), R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, acilo Cl-6, S02-alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo. En determinados casos, R13 es hidrógeno. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R13 es acilo Cl-6. En determinados casos, R13 es S02-alquilo Cl-6.
En determinados casos, R13 es cicloalquilo C3-7. En determinados casos, R13 es arilo C6-20. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 sustituido con hidroxilo o halo.
En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 no sustituido. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R13 es -(CH2)mOH, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R13 es -CH20H. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con alcoxi Cl-6.
En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con halo. En determinados casos, R13 es -(CH2)mX, en donde m es un número de uno a 3 y X es halo. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con flúor. En determinados casos, R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R13 es -(CH2)2F.
En determinados casos, R13 es acilo Cl-6. En determinados casos, R13 es acilo Cl. En determinados casos, R13 es acilo C2. En determinados casos, R13 es acilo C3. En determinados casos, R13 es acilo C4-6.
En determinados casos, R13 es S02-alquilo Cl-6. En determinados casos, R13 es S02-Clalquilo. En ciertos casos, R13 es S02-C2alquilo. En determinados casos, R13 es S02-C3alquilo. En determinados casos, R13 es S02- alquilo C4-6.
En determinados casos, R13 es cicloalquilo C3-7. En determinados casos, R13 es cicloalquilo C3 no sustituido. En determinados casos, R13 es cicloalquilo C4 no sustituido. En determinados casos, R13 es cicloalquilo C5-6 no sustituido. En determinados casos, R13 es cicloalquilo C7 no sustituido.
En determinados casos, R13 es arilo C6-20 no sustituido. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con alcoxi Cl-6. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con halo.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y R9 es halo. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y R9 es flúor.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y RIO es metilo. En determinados casos, R6, R7, R8 son hidrógeno; R9 es halo; y RIO es metilo. En determinados casos, R6, R7, R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y RIO es metilo.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y R13 es hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es halo; y R13 es hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es hidrógeno.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y R13 es -CH20H. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es halo; y R13 es -CH20H. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es -CH20H.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es halo; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3.
Fórmula (II) La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (II): en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno halo alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6 alcoxi Cl-6,.ciano, y nitro; n es un número de cero a 4; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R21 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; Q es CR9 o N; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la Fórmula (II), Rl y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6. En determinados casos, Rl es hidrógeno. En determinados casos, Rl es alquilo Cl-6. En determinados casos, Rl es metilo o etilo. En determinados casos, R2 es hidrógeno. En determinados casos, R2 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R2 es metilo o etilo. En determinados casos, Rl y R2 son hidrógeno.
En la Fórmula (II), n es un número de cero a 4. En determinados casos, n es cero. En determinados casos, n es uno. En determinados casos, n es 2. En determinados casos, n es 3. En determinados casos, n es 4.
En la Fórmula (II), R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, ciano, y nitro. En determinados casos, R3 es halo. En determinados casos, R3 es hidroxilo. En determinados casos, R3 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R3 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R3 es ciano.
En determinados casos, R3 es nitro.
En la Fórmula (II), R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-b o R22 y R21 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En determinados casos, R4 es hidrógeno. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-b. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C3-7. En determinados casos, R4 es -NR22R23.
En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 no sustituido. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-3 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con amino. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con -NH2. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con -N(CH3)2. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-3 que se sustituye con -NH2. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-3 que se sustituye con -N(CH3)2.
En determinados casos, R4 es cicloalquilo C3-7 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C3 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C4 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C5-6 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C7 no sustituido.
En determinados casos, R4 es -NR22R23, en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En determinados casos, R22 y R23 son hidrógeno. En determinados casos, R22 y R23 son alquilo Cl-6. En determinados casos, R22 y R23 son alquilo Cl-3. En determinados casos, R22 y R23 son metilo.
En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros, de tal manera que R4 es N-^)w , donde w es un número de 1 a 8. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 4 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 5 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 6 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 7 miembros.
En la Fórmula (II), R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, R5 es hidrógeno. En determinados casos, R5 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R5 es metilo. En determinados casos, R5 es etilo. En determinados casos, R5 es alquilo Cl-3. En determinados casos, R5 es alquilo C4-6.
En la Fórmula (II), R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R6 es hidrógeno. En determinados casos, R6 es halo. En determinados casos, R6 es flúor. En determinados casos, R6 es cloro. En determinados casos, R6 es bromo. En determinados casos, R6 es alquilo Cl-b. En determinados casos, R6 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R6 es alcoxi C2-6. En determinados casos, R6 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R6 es hidroxilo. En determinados casos, R6 es ciano. En determinados casos, R6 es nitro.
En la Fórmula (II), R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R7 es hidrógeno. En determinados casos, R7 es halo. En determinados casos, R7 es flúor. En determinados casos, R7 es cloro. En determinados casos, R7 es bromo. En determinados casos, R7 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R7 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R7 es alcoxi C2-6. En determinados casos, R7 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R7 es hidroxilo. En determinados casos, R7 es ciano. En determinados casos, R7 es nitro.
En la Fórmula (II), R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R8 es hidrógeno. En determinados casos, R8 es halo. En determinados casos, R8 es flúor. En determinados casos, R8 es cloro. En determinados casos, R8 es bromo. En determinados casos, R8 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R8 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R8 es alcoxi Cl-6..En determinados casos, R8 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R8 es hidroxilo. En determinados casos, R8 es ciano. En determinados casos, R8 es nitro.
En la Fórmula (II), Q es CR9 o N. En determinados casos, Q es CR9. En determinados casos, Q es N.
En la Fórmula (II), R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R9 es hidrógeno. En determinados casos, R9 es halo. En determinados casos, R9 es flúor. En determinados casos, R9 es cloro. En determinados casos, R9 es bromo. En determinados casos, R9 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R9 es haloalquilo Cl-6.
En determinados casos, R9 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R9 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R9 es hidroxilo. En determinados casos, R9 es ciano. En determinados casos, R9 es nitro.
En la Fórmula (II), RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, RIO es hidrógeno. En determinados casos, RIO es alquilo Cl-6. En determinados casos, RIO es metilo. En determinados casos, RIO es etilo. En determinados casos, RIO es alquilo Cl-3. En determinados casos, RIO es alquilo C4-6.
En la Fórmula (II), Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, Rll es hidrógeno. En determinados casos, Rll es alquilo Cl-6. En determinados casos, Rll es metilo. En determinados casos, Rll es etilo. En determinados casos, Rll es alquilo Cl-3. En determinados casos, Rll es alquilo C4-6.
En la Fórmula (II), R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, R12 es hidrógeno. En determinados casos, R12 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R12 es metilo. En determinados casos, R12 es etilo. En determinados casos, R12 es alquilo Cl-3. En determinados casos, R12 es alquilo C4-6.
En la Fórmula (II), R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo. En determinados casos, R13 es hidrógeno. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R13 es arilo C6-20.
En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 no sustituido. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R13 es (CH2)mOH, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R13 es -CH20H. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con alcoxi Cl-6.
En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con halo. En determinados casos, R13 es -(CH2)mX, en donde m es un número de uno a 3 y X es halo. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con flúor. En determinados casos, R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R13 es -(CH2)2F.
En determinados casos, R13 es arilo C6-20 no sustituido. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con alcoxi Cl-6. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con halo.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y R9 es halo. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y R9 es flúor.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y RIO es metilo. En determinados casos, R6, R7, R8 son hidrógeno; R9 es halo; y RIO es metilo. En determinados casos, R6, R7, R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y RIO es metilo.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y R13 es hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es halo; y R13 es hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es hidrógeno.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y R13 es -CH20H. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es halo; y R13 es -CH20H. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es -CH20H.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es halo; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3.
Fórmula (III) La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (III): en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, ciano, y nitro; n es un número de cero a 4; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalq.uilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la Fórmula (III), Rl y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6. En determinados casos, Rl es hidrógeno. En determinados casos, Rl es alquilo Cl-6. En determinados casos, Rl es metilo o etilo. En determinados casos, R2 es hidrógeno. En determinados casos, R2 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R2 es metilo o etilo. En determinados casos, Rl y R2 son hidrógeno.
En la Fórmula (III), n es un número de cero a 4. En determinados casos, n es cero. En determinados casos, n es uno. En determinados casos, n es 2. En determinados casos, n es 3. En determinados casos, n es 4.
En la Fórmula (III), R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, ciano, y nitro. En determinados casos, R3 es halo. En determinados casos, R3 es hidroxilo. En determinados casos, R3 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R3 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R3 es ciano. En determinados casos, R3 es nitro.
En la Fórmula (III), R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R21 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En determinados casos, R4 es hidrógeno. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C3-7. En determinados casos, R4 es -NR22R23.
En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 no sustituido. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-3 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con amino. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con -NH2. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con -N(CH3)2. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-3 que se sustituye con -NH2. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-3 que se sustituye con -N(CH3)2.
En determinados casos, R4 es cicloalquilo C3-7 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C3 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C4 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C5-6 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C7 no sustituido.
En determinados casos, R4 es -NR22R23, en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En determinados casos, R22 y R23 son hidrógeno. En determinados casos, R22 y R23 son alquilo Cl-6. En determinados casos, R22 y R23 son alquilo Cl-3. En determinados casos, R22 y R23 son metilo.
En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros, de tal manera que R4 es .N-)w , donde w es un número de 1 a 8. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 miembros.
En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 4 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 5 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 6 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 7 miembros.
En la Fórmula (III), R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, R5 es hidrógeno. En determinados casos, R5 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R5 es metilo. En determinados casos, R5 es etilo. En determinados casos, R5 es alquilo Cl-3. En determinados casos, R5 es alquilo C4-6.
En la Fórmula (III), R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-b, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R6 es hidrógeno. En determinados casos, R6 es halo. En determinados casos, R6 es flúor. En determinados casos, R6 es cloro. En determinados casos, R6 es bromo. En determinados casos, R6 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R6 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R6 es alcoxi C2-6. En determinados casos, R6 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R6 es hidroxilo. En determinados casos, R6 es ciano. En determinados casos, R6 es nitro.
En la Fórmula (III), R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R7 es hidrógeno. En determinados casos, R7 es halo. En determinados casos, R7 es flúor. En determinados casos, R7 es cloro. En determinados casos, R7 es bromo. En determinados casos, R7 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R7 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R7 es alcoxi C2-6. En determinados casos, R7 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R7 es hidroxilo. En determinados casos, R7 es ciano. En determinados casos, R7 es nitro.
En la Fórmula (III), R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R8 es hidrógeno. En determinados casos, R8 es halo. En determinados casos, R8 es flúor. En determinados casos, R8 es cloro. En determinados casos, R8 es bromo. En determinados casos, R8 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R8 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R8 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R8 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R8 es hidroxilo. En determinados casos, R8 es ciano. En determinados casos, R8 es nitro.
En la Fórmula (III), R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R9 es hidrógeno. En determinados casos, R9 es halo. En determinados casos, R9 es flúor. En determinados casos, R9 es cloro. En determinados casos, R9 es bromo. En determinados casos, R9 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R9 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R9 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R9 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R9 es hidroxilo. En determinados casos, R9 es ciano. En determinados casos, R9 es nitro.
En la Fórmula (III), RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, RIO es hidrógeno. En determinados casos, RIO es alquilo Cl-6. En determinados casos, RIO es metilo. En determinados casos, RIO es etilo. En determinados casos, RIO es alquilo Cl-3. En determinados casos, RIO es alquilo C4-6.
En la Fórmula (III), Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, Rll es hidrógeno. En determinados casos, Rll es alquilo Cl-6. En determinados casos, Rll es metilo. En determinados casos, Rll es etilo. En determinados casos, Rll es alquilo Cl-3. En determinados casos, Rll es alquilo C4-6.
En la Fórmula (III), R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, R12 es hidrógeno. En determinados casos, R12 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R12 es metilo. En determinados casos, R12 es etilo. En determinados casos, R12 es alquilo Cl-3. En determinados casos, R12 es alquilo C4-6.
En la Fórmula (III), R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo. En determinados casos, R13 es hidrógeno. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R13 es arilo C6-20.
En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 no sustituido. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R13 es -(CH2)mOH, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R13 es -CH20H. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con alcoxi Cl-6.
En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con halo. En determinados casos, R13 es -(CH2)mX, en donde m es un número de uno a 3 y X es halo. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con flúor. En determinados casos, R13 es -(CH2)F, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R13 es -(CH2)2F.
En determinados casos, R13 es arilo C6-20 no sustituido. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con alcoxi Cl-6. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con halo.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y R9 es halo. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y R9 es flúor.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y RIO es metilo. En determinados casos, R6, R7, R8 son hidrógeno; R9 es halo; y RIO es metilo. En determinados casos, R6, R7, R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y RIO es metilo En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y R13 es hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es halo; y R13 es hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es hidrógeno.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y R13 es -CH20H. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es halo; y R13 es -CH20H. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es -CH20H.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es halo; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3.
Fórmula (IV) La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (IV): ' en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-b, y haloalquilo Cl-6; R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, ciano, y nitro; n es un número de cero a 4; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o amino; y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-b; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-b, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la Fórmula (IV), R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R1 es hidrógeno. En determinados casos, R1 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R1 es metilo o etilo. En determinados casos, R2 es hidrógeno. En determinados casos, R2 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R2 es metilo o etilo. En determinados casos, R1 y R2 son hidrógeno.
En la Fórmula (IV), n es un número de cero a 4. En determinados casos, n es cero. En determinados casos, n es uno. En determinados casos, n es 2. En determinados casos, n es 3. En determinados casos, n es 4.
En la Fórmula (IV), R3 se selecciona de halo, hidroxilo, alquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, ciano, y nitro. En determinados casos, R3 es halo. En determinados casos, R3 es hidroxilo. En determinados casos, R3 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R3 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R3 es ciano.
En determinados casos, R3 es nitro.
En la Fórmula (IV), R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-7, y -NR22R23; en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o amino/ y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-b o R22 y R21 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En determinados casos, R4 es hidrógeno. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C3-7. En determinados casos, R4 es -NR22R23.
En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 no sustituido. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-3 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con amino. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con -NH2. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-6 que se sustituye con -N(CH3)2. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-3 que se sustituye con -NH2. En determinados casos, R4 es alquilo Cl-3 que se sustituye con -N(CH3)2.
En determinados casos, R4 es cicloalquilo C3-7 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C3 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C4 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C5-6 no sustituido. En determinados casos, R4 es cicloalquilo C7 no sustituido.
En determinados casos, R4 es -NR22R23, en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo Cl-6 o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros. En determinados casos, R22 y R23 son hidrógeno. En determinados casos, R22 y R23 son alquilo Cl-6. En determinados casos, R22 y R23 son alquilo Cl-3. En determinados casos, R22 y R23 son metilo.
En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros, de tal manera que R4 es , donde w es un número de 1 a 8. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 4 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 5 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 6 miembros. En determinados casos, R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 7 miembros.
En la Fórmula (IV), R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, R5 es hidrógeno. En determinados casos, R5 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R5 es metilo. En determinados casos, R5 es etilo. En determinados casos, R5 es alquilo Cl-3. En determinados casos, R5 es alquilo C4-6.
En la Fórmula (IV), R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-b, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R6 es hidrógeno. En determinados casos, R6 es halo. En determinados casos, R6 es flúor. En determinados casos, R6 es cloro. En determinados casos, R6 es bromo. En determinados casos, R6 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R6 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R6 es alcoxi C2-6. En determinados casos, R6 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R6 es hidroxilo. En determinados casos, R6 es ciano. En determinados casos, R6 es nitro.
En la Fórmula (IV), R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R7 es hidrógeno. En determinados casos, R7 es halo. En determinados casos, R7 es flúor. En determinados casos, R7 es cloro. En determinados casos, R7 es bromo. En determinados casos, R7 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R7 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R7 es alcoxi C2-6. En determinados casos, R7 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R7 es hidroxilo. En determinados casos, R7 es ciano. En determinados casos, R7 es nitro.
En la Fórmula (IV), R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R8 es hidrógeno. En determinados casos, R8 es halo. En determinados casos, R8 es flúor. En determinados casos, R8 es cloro. En determinados casos, R8 es bromo. En determinados casos, R8 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R8 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R8 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R8 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R8 es hidroxilo. En determinados casos, R8 es ciano. En determinados casos, R8 es nitro.
En la Fórmula (IV), RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, RIO es hidrógeno. En determinados casos, RIO es alquilo Cl-6. En determinados casos, RIO es metilo. En determinados casos, RIO es etilo. En determinados casos, RIO es alquilo Cl-3. En determinados casos, RIO es alquilo C4-6.
En la Fórmula (IV), Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, R12 es hidrógeno. En determinados casos, Rll es alquilo Cl-6. En determinados casos, Rll es metilo. En determinados casos, Rll es etilo. En determinados casos, Rll es alquilo Cl-3. En determinados casos, Rll es alquilo C4-6.
En la Fórmula (IV), R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, R12 es hidrógeno. En determinados casos, R12 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R12 es metilo. En determinados casos, R12 es etilo. En determinados casos, R12 es alquilo Cl-3. En determinados casos, R12 es alquilo C4-6.
En la Fórmula (IV), R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo. En determinados casos, R13 es hidrógeno. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R13 es arilo C6-20.
En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 no sustituido. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R13 es - (CH2)mOH, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R13 es -CH20H. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con alcoxi Cl-6.
En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con halo. En determinados casos, R13 es -(CH2)mX, en donde m es un número de uno a 3 y X es halo. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con flúor. En determinados casos, R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R13 es -(CH2)2F.
En determinados casos, R13 es arilo C6-20 no sustituido. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con alcoxi Cl-6. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con halo.
En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y RIO es metilo. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y R13 es hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y R13 es -CH20H. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y R13 es hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3.
Fórmula (V) La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (V): en donde Rl y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6; R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6 haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo ciano, y nitro; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-b, hidroxilo, ciano, y nitro; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; Q es CR9 o N; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la Fórmula (V), R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R1 es hidrógeno. En determinados casos, R1 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R1 es metilo o etilo. En determinados casos, R2 es hidrógeno. En determinados casos, R2 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R2 es metilo o etilo. En determinados casos, R1 y R2 son hidrógeno.
En la Fórmula (V), R6 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R6 es hidrógeno. En determinados casos, R6 es halo. En determinados casos, R6 es flúor. En determinados casos, R6 es cloro. En determinados casos, R6 es bromo. En determinados casos, R6 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R6 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R6 es alcoxi C2-6. En determinados casos, R6 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R6 es hidroxilo. En determinados casos, R6 es ciano. En determinados casos, R6 es nitro.
En la Fórmula (V), R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi C2-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R7 es hidrógeno. En determinados casos, R7 es halo. En determinados casos, R7 es flúor. En determinados casos, R7 es cloro. En determinados casos, R7 es bromo. En determinados casos, R7 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R7 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R7 es alcoxi C2-6. En determinados casos, R7 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R7 es hidroxilo. En determinados casos, R7 es ciano. En determinados casos, R7 es nitro.
En la Fórmula (V), R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R8 es hidrógeno. En determinados casos, R8 es halo. En determinados casos, R8 es flúor. En determinados casos, R8 es cloro. En determinados casos, R8 es bromo. En determinados casos, R8 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R8 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R8 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R8 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R8 es hidroxilo. En determinados casos, R8 es ciano. En determinados casos, R8 es nitro.
En la Fórmula (V), Q es CR9 o N. En determinados casos, Q es CR9. En determinados casos, Q es N.
En la Fórmula (V), R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R9 es hidrógeno. En determinados casos, R9 es halo. En determinados casos, R9 es flúor. En determinados casos, R9 es cloro. En determinados casos, R9 es bromo. En determinados casos, R9 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R9 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R9 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R9 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R9 es hidroxilo. En determinados casos, R9 es ciano. En determinados casos, R9 es nitro.
En la Fórmula (V), RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, RIO es hidrógeno. En determinados casos, RIO es alquilo Cl-b. En determinados casos, RIO es metilo. En determinados casos, RIO es etilo. En determinados casos, RIO es alquilo Cl-3. En determinados casos, RIO es alquilo C4-6.
En la Fórmula (V), Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-b. En determinados casos, Rll es hidrógeno. En determinados casos, Rll es alquilo Cl-6. En determinados casos, Rll es metilo. En determinados casos, Rll es etilo. En determinados casos, Rll es alquilo Cl-3. En determinados casos, Rll es alquilo C4-6.
En la Fórmula (V), R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, R12 es hidrógeno. En determinados casos, R12 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R12 es metilo. En determinados casos, R12 es etilo. En determinados casos, R12 es alquilo Cl-3. En determinados casos, R12 es alquilo C4-6.
En la Fórmula (V), R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo. En determinados casos, R13 es hidrógeno. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R13 es arilo C6-20.
En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 no sustituido. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-b que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R13 es -(CH2)mOH, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R13 es -CH20H. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con alcoxi Cl-6.
En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con halo. En determinados casos, R13 es -(CH2)mX, en donde m es un número de uno a 3 y X es halo. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con flúor. En determinados casos, R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R13 es -(CH2)2F.
En determinados casos, R13 es arilo C6-20 no sustituido. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con alcoxi Cl-6. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con halo.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y R9 es halo. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno y R9 es flúor.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y RIO es metilo. En determinados casos, R6, R7, R8 son hidrógeno; R9 es halo; y RIO es metilo. En determinados casos, R6, R7, R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y RIO es metilo.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y R13 es hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es halo; y R13 es hidrógeno. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es hidrógeno.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y R13 es -CH20H. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es halo; y R13 es -CH20H. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es -CH20H.
En determinados casos, R6, R7, R8, y R9 son hidrógeno y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es halo; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R6, R7, y R8 son hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3.
Fórmula (VI) La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (VI): en donde Rl y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-b, y haloalquilo Cl-6; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; Q es CR9 o N; R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6; y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la Fórmula (VI), R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6 Y haloalquilo Cl-6. En determinados casos, Rl es hidrógeno. En determinados casos, Rl es alquilo Cl-b. En determinados casos, Rl es metilo o etilo. En determinados casos, R2 es hidrógeno. En determinados casos, R2 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R2 es metilo o etilo. En determinados casos, Rl y R2 son hidrógeno.
En la Fórmula (VI), R8 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-b, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R8 es hidrógeno. En determinados casos, R8 es halo. En determinados casos, R8 es flúor. En determinados casos, R8 es cloro. En determinados casos, R8 es bromo. En determinados casos, R8 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R8 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R8 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R8 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R8 es hidroxilo. En determinados casos, R8 es ciano. En determinados casos, R8 es nitro.
En la Fórmula (VI), Q es CR9 o N. En determinados casos, Q es CR9. En determinados casos, Q es N.
En la Fórmula (VI), R9 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro. En determinados casos, R9 es hidrógeno. En determinados casos, R9 es halo. En determinados casos, R9 es flúor. En determinados casos, R9 es cloro. En determinados casos, R9 es bromo. En determinados casos, R9 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R9 es haloalquilo Cl-6. En determinados casos, R9 es alcoxi Cl-6. En determinados casos, R9 es haloalcoxi Cl-6. En determinados casos, R9 es hidroxilo. En determinados casos, R9 es ciano. En determinados casos, R9 es nitro.
En la Fórmula (VI), RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6. En determinados casos, RIO es hidrógeno. En determinados casos, RIO es alquilo Cl-6. En determinados casos, RIO es metilo. En determinados casos, RIO es etilo. En determinados casos, RIO es alquilo Cl-3. En determinados casos, RIO es alquilo C4-6.
En la Fórmula (VI), R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo Cl-6, y arilo C6-20, en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo, alcoxi Cl-6, o halo. En determinados casos, R13 es hidrógeno. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6. En determinados casos, R13 es arilo C6-20.
En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 no sustituido. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R13 es - (CH2)mOH, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R13 es -CH20H. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con alcoxi Cl-6.
En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con halo. En determinados casos, R13 es -(CH2)mX, en donde m es un número de uno a 3 y X es halo. En determinados casos, R13 es alquilo Cl-6 que se sustituye con flúor. En determinados casos, R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R13 es -(CH2)2F.
En determinados casos, R13 es arilo C6-20 no sustituido. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con hidroxilo. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con alcoxi Cl-6. En determinados casos, R13 es arilo C6-20 que se sustituye con halo.
En determinados casos, R8 y ‘R9 son hidrógeno. En determinados casos, R8 es hidrógeno y R9 es halo. En determinados casos, R8 es hidrógeno y R9 es flúor.
En determinados casos, R8 y R9 son hidrógeno y RIO es metilo. En determinados casos, R8 es hidrógeno; R9 es halo; y RIO es metilo. En determinados casos, R8 es hidrógeno; R9 es flúor; y RIO es metilo.
En determinados casos, R8 y R9 son hidrógeno y R13 es hidrógeno. En determinados casos, R8 es hidrógeno; R9 es halo; y R13 es hidrógeno. En determinados casos, R8 es hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es hidrógeno.
En determinados casos, R8 y R9 son hidrógeno y R13 es -CH20H. En determinados casos, R8 es hidrógeno; R9 es halo; y R13 es -CH20H. En determinados casos, R8 es hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es -CH20H.
En determinados casos, R8 y R9 son hidrógeno y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R8 es hidrógeno; R9 es halo; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3. En determinados casos, R8 es hidrógeno; R9 es flúor; y R13 es -(CH2)mF, en donde m es un número de uno a 3.
Fórmula (VII) La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (VII): en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo Cl-6, y haloalquilo Cl-6; R8 se selecciona de halo, alquilo Cl-6, haloalquilo Cl-6, alcoxi Cl-6, haloalcoxi Cl-6, hidroxilo, ciano, y nitro; RIO es alquilo Cl-6; y R13 es hidrógeno o alquilo Cl-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de la Fórmula (VII), R1 y R2 son cada uno hidrógeno. En otras realizaciones, R8 es halo, metilo, metoxi, o ciano. En aún otras realizaciones, R8 es halo. En aún otras realizaciones, R8 es flúor. En algunas realizaciones, RIO es metilo, etilo, o isopropilo. En otras realizaciones, RIO es metilo. En algunas realizaciones, R13 es hidrógeno, metilo, etilo, o isopropilo. En otras realizaciones, R13 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de los compuestos de las Fórmulas (I)-(VI), R6 y R7 también pueden ser metoxi, dado que ni R6 ni R7 es metoxi cuando RIO es metilo.
En otras realizaciones de las Fórmulas (I)-(VII), el grupo se reemplaza con donde m y R15 se definen aquí.
Fórmula XX En algunas realizaciones, un compuesto de la invención es un compuesto de la Fórmula XX: en donde : R30 y R31 son cada uno independientemente H o alquilo Cl-4 ; R32 es H y R33 es o R32 y R33 tomados juntos R37-N N-1- con el nitrógeno al cual se adhieren forman en donde R36 es H, alquilo Cl-4, o haloalquilo Cl-4; y R37 es H o alquilo Cl-4; 10 Q es CH, CF, o N; R34 es H o metoxi; R35 es H, -CH20H, o -CH2CH2F; en donde R34 no es metoxi cuando Q es CH, -NR32R33 es y R37 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de la Fórmula (XX), R30 y R31 son ambos H. En algunas realizaciones R32 es H y R33 es R3e-N/ ^Y|- . En algunas realizaciones, R36 es -CH2CH2F. En 20 otras realizaciones, R32 y R33 tomados juntos con el ,7 ~~l S R37-N N-f- nitrógeno al cual se adhieren forman ^— f . En aún otras realizaciones, R37 es metilo. En otras realizaciones, Q es N y R34 es H. En aún otras realizaciones, Q es CH y R34 es metoxi. En aún otras realizaciones, Q es CF y R34 es H. En otras realizaciones, R35 es H.
En determinadas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto seleccionado de: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto seleccionado de: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, la presente descripción proporciona el Compuesto 3, N- (3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, la presente descripción proporciona la sal de maleato del Compuesto 3, N-(3-((2-((3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida. En determinadas realizaciones, la presente descripción proporciona the sal de clorhidrato del Compuesto 3, N- (3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida.
Se pueden formular composiciones farmacéuticas como una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas de una forma de una base libre de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre. Estas sales se pueden derivar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,b-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, y mandelatos. Listas de otras sales sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Para propósitos de tratamiento, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos aquí pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia que no es tóxica y de otra manera es biológicamente adecuada para administración a un sujeto. Dichos excipientes facilitan la administración de los compuestos descritos aquí y son compatibles con el ingrediente activo. Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen estabilizadores, lubricantes, tensoactivos, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes espesantes, emulsionantes, o agentes modificadores del sabor. En las realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con las realizaciones son composiciones estériles. Se pueden preparar composiciones farmacéuticas utilizando téenicas de composición conocidas o que están disponibles para aquellos expertos en la técnica.
Las composiciones estériles están dentro de la presente descripción, que incluyen las composiciones que están de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales que rigen dichas composiciones.
Las composiciones farmacéuticas y compuestos descritos aquí se pueden formular como soluciones, emulsiones, suspensiones o dispersiones en disolventes o portadores farmacéuticos adecuados, o como pildoras, comprimidos, pastillas, supositorios, bolsitas, grageas, gránulos, polvos, polvos para reconstitución o cápsulas, junto con portadores sólidos, de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la téenica para la preparación de diversas formas de dosificación. Las composiciones farmacéuticas de las realizaciones se pueden administrar por una ruta de suministro adecuada, tal como ruta oral, parenteral, rectal, nasal, tópica, ocular, o mediante inhalación. Preferiblemente, las composiciones se formulan para administración intravenosa u oral.
Para administración oral, se pueden proporcionar los compuestos de las realizaciones en una forma sólida, tal como un comprimido o cápsula, o como una solución, emulsión, o suspensión. Para preparar las composiciones orales, se pueden formular los compuestos de las realizaciones para producir una dosificación de, por ejemplo, desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 50 mg/kg a diario, o desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 20 mg/kg a diario, o desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg a diario. Los comprimidos orales pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Los rellenos inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares. Excipientes orales líquidos de ejemplo incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, polivinil-pirrolidona (PVP), almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina, y el ácido algínico son agentes desintegrantes de ejemplo. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Si se desea, se pueden recubrir los comprimidos con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden recubrir con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina duras y blandas. Para preparar cápsulas de gelatina dura, el ingrediente activo se puede mezclar con un diluyente sólido, semi-sólido o líquido. Se pueden preparar cápsulas de gelatina blanda al mezclar el ingrediente activo con agua, un aceite tal como aceite de maní o aceite de oliva, parafina liquida, una mezcla de mono y di-glicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400, o propilenglicol.
Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, o jarabes o se pueden liofilizar o presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico, o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes.
Se pueden formular las composiciones para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo ruta intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, o subcutánea, los compuestos de las realizaciones se pueden proporcionar en soluciones o suspensiones acuosas estériles, reguladas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Se pueden presentar dichas formas en forma de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis tales como frascos desde los cuales se puede retirar la dosis apropiada, o en una forma sólida o pre-concentrado que se puede utilizar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas varían desde aproximadamente 1 a 1000 mg/kg/minuto de agente mezclado con un portador farmacéutico durante un período que varía desde varios minutos hasta varios días.
Para administración nasal, de inhalado, u oral, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar utilizando, por ejemplo, una formulación de pulverización que también contiene un portador adecuado.
Para aplicaciones tópicas, los compuestos de las realizaciones se formulan preferiblemente como cremas o pomadas o un vehículo similar adecuado para administración tópica. Para administración tópica, los compuestos de las realizaciones se pueden mezclar con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 10% de fármaco a vehículo. Otro modo de administrar los compuestos de las realizaciones puede utilizar una formulación de parche para efectuar el suministro transdérmico.
En determinadas realizaciones, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas (I) a (VIII) y metilcelulosa. En determinadas realizaciones, la metilcelulosa está en una suspensión de aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, o 0,5 a aproximadamente 1%. En determinadas realizaciones, la metilcelulosa está en una suspensión de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, o 1%. En determinadas realizaciones, la metilcelulosa está en una suspensión de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1%. En determinadas realizaciones, la metilcelulosa está en una suspensión de aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,8, o 1%. En determinadas realizaciones, la metilcelulosa está en una suspensión de aproximadamente 0,5%.
Como se utiliza aquí, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan tanto el tratamiento "preventivo" como el "curativo". Se entiende que el tratamiento "preventivo" indica un aplazamiento del desarrollo de una enfermedad, un síntoma de una enfermedad o afección médica, supresión de síntomas que pueden aparecer, o reducir el riesgo de desarrollar o la reaparición de una enfermedad o síntoma. El tratamiento "curativo" incluye reducir la gravedad de o suprimir el empeoramiento de una enfermedad, síntoma o afección existente. Por lo tanto, el tratamiento incluye mejorar o prevenir el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad existente, prevenir los síntomas adicionales que se producen, mejorar o prevenir las causas sistémicas subyacentes de los síntomas, inhibir el trastorno o enfermedad, por ejemplo, detener el desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno o enfermedad, provocar la regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección provocada por la enfermedad o trastorno, o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno.
Una persona medianamente versada en la téenica puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta de administración particular. En particular, los compuestos se pueden modificar para hacerlos más solubles en agua u otro vehículo. También dentro de la experiencia habitual de la técnica para modificar la ruta de administración y régimen de dosificación de un compuesto particular con el fin de controlar la farmacocinética de los presentes compuestos para el máximo efecto beneficioso en un paciente .
El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, tal como un humano.
Los compuestos se pueden administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento para un trastorno de proliferación. Un ejemplo de un trastorno de proliferación es cáncer. En determinados casos, los compuestos son útiles para tratar sarcoma, cáncer epidermoide, fibrosarcoma, cáncer de cuello uterino, carcinoma gástrico, cáncer de piel, leucemia, linfoma, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de célula no microcitica, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de hígado, cánceres de cabeza y cuello, y cáncer pancreático.
Los compuestos también se pueden administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento para una enfermedad o afección médica que es mediada por una proteína quinasa seleccionada del grupo que consiste de EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3, y FLT3 (D835Y). En determinados casos, los compuestos son útiles para tratar cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades inmunológicamente relacionadas. En otras realizaciones, dichas enfermedades son mediadas por lo menos una quinasa seleccionada de BTK, JAK3, ITK, y BMX. En otras realizaciones, los cánceres, tumores, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades inmunológicamente relacionadas son mediadas por linfocitos B activados anormalmente, linfocitos T, o ambos.
En otras realizaciones, las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, o enfermedades inmunológicamente relacionadas son artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatia, artritis gotosa, osteoartritis, artritis juvenilo, otras afecciones artríticas, lupus, lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedad relacionada con la piel, soriasis, eczema, dermatitis, dermatitis atópica, dolor, trastorno pulmonar, inflamación del pulmón, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), sarcoidosis pulmonar, enfermedad pulmonar crónica inflamatoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPO), enfermedad cardiovascular, arterosclerosis, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión por reperfusión cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, asma, síndrome de Sjogren, enfermedad autoinmunitaria de tiroides, urticaria (enidosis), esclerosis múltiple, escleroderma, rechazo de transplante de órgano, injerto heteroplástico, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedades asociadas -con la diabetes, inflamación, enfermedad inflamatoria pélvica, rinitis alérgica, bronquitis alérgica, sinusitis alérgica, leucemia, linfoma, linfoma de célula B, linfoma de célula T, mieloma, leucemia linfoide aguda (ALL), leucemia linfoide crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), tricoleucemia, enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasmas mieloproliferativos (MPN), linfoma de célula B grande difusa, linfoma folicular, sarcoma, cáncer epidermoide, fibrosarcoma, cáncer de cuello uterino, carcinoma gástrico, cáncer de piel, leucemia, linfoma, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de célula no microcitica, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de hígado, cánceres de cabeza y cuello, o cáncer pancreático. En otras realizaciones, las enfermedades son enfermedad autoinmunitaria o trastornos inflamatorios inducidos por transplante que incluye, pero no limitada a, alotrasplante, enfermedad del injerto contra el huésped, o diabetes autoimmune.
En un aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas de las realizaciones se pueden administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento de una afección asociada con actividad inhibidora EGFR que se dirige sustancialmente a un EGFR mutado pero no sustancialmente al EGFR tipo natural. En algunas realizaciones, el EGFR mutado comprende una mutación T790M. La presente descripción proporciona el uso de un compuesto de Fórmulas (I) a (VIII) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dichas afecciones, y el uso de dichos compuestos y sales para el tratamiento de dichas afecciones. En otros aspectos, los compuestos y composiciones farmacéuticas se pueden administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento de una afección asociada con actividad inhibidora FLT3 que se dirige sustancialmente a un FLT3 mutado pero no sustancialmente al FLT3 tipo natural. En algunas realizaciones, el FLT3 mutado comprende una mutación D835Y. La presente descripción proporciona el uso de un compuesto de Fórmulas (I) a (VIII) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dichas afecciones, y el uso de dichos compuestos y sales para el tratamiento de dichas afecciones.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para inhibir EGFR mutado en una célula que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmulas (I) a (VIII) o un sal del mismo, y/o con por lo menos una composición farmacéutica de las realizaciones, en donde el contacto es in vitro, ex vivo, o in vivo. En algunas realizaciones, el EGFR mutado comprende una mutación T790M. En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para inhibir FLT3 mutado en una célula que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmulas (I) a (VIII) o un sal del mismo, y/o con por lo menos una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o sal, en donde el contacto es in vitro, ex vivo, o in vivo.
En los métodos inhibidores de las realizaciones, una "cantidad efectiva" significa una cantidad suficiente para inhibir el receptor objetivo, por ejemplo, el EGFR mutado pero no el EGFR tipo natural, o FLT3 mutado pero no el FLT3 tipo natural. En algunas realizaciones, el EGFR mutado comprende una mutación T790M. En otras realizaciones, el FLT3 mutado comprende una mutación D835Y. Se puede realizar el grado de inhibición mediante métodos analíticos de rutina tales como aquellos descritos adelante. Dicha modulación es útil en una variedad de configuraciones, que incluyen ensayos in vitro. Otras configuraciones incluyen ex vivo y in vivo.
En los métodos de tratamiento de acuerdo con las realizaciones, una "cantidad efectiva" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente aproximadamente el beneficio terapéutico deseado en sujetos que necesitan dicho tratamiento. Las cantidades efectivas o dosis de los compuestos de las realizaciones se pueden determinar mediante métodos de rutina, tales como el modelado, escalada de dosis, o ensayos clínicos, teniendo en cuenta los factores de rutina, por ejemplo, el modo o ruta de administración o suministro de fármacos, la farmacocinética del agente, la gravedad y curso de la infección, el estado de salud, condición y peso del sujeto, y el juicio del médico tratante. Una dosis de ejemplo está en el rango de aproximadamente 1 pg a 2 mg de agente activo por kilogramo de peso corporal del sujeto por dia, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/dia, o aproximadamente 1 a 35 mg/kg/dia, o aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg/dia. La dosificación total se puede administrar en unidades de dosis únicas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID).
Una vez se ha producido la mejora de la enfermedad del paciente, la dosis se puede ajustar para tratamiento o mantenimiento preventivo. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir como una función de los síntomas, a un nivel en el que se mantiene el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si se han aliviado los síntomas a un nivel adecuado, puede cesar el tratamiento. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo luego cualquier recurrencia de los síntomas. Los pacientes también pueden requerir tratamiento crónico sobre una base a largo plazo Combinaciones de Fármaco Los métodos de las realizaciones comprenden administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) a (VIII) o las realizaciones del mismo; opcionalmente el compuesto se puede administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, particularmente agentes terapéuticos conocidos por ser útiles para tratar un trastorno proliferativo o cáncer que aflige al sujeto. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos se seleccionan de agentes antineoplásicos (tales como inhibidores de transducción de señal celular, inhibidores de mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, intercalación de agentes antineoplásicos, inhibidores de topoisomerasa, agentes inmunoterapéuticos, o agentes antihormonales), fármacos esferoides, metotrexatos, leflunomidas, agentes anti-TNFa, inhibidores de calcineurina, y fármacos antihistaminicos.
Se pueden administrar ingredientes activos adicionales en una composición farmacéutica separada de un compuesto de las realizaciones o se pueden incluir con un compuesto de las realizaciones en una única composición farmacéutica. Se pueden administrar ingredientes activos adicionales simultáneamente con, antes de, o después de administración de un compuesto de las realizaciones.
Síntesis Química Entidades químicas de ejemplo útiles en los métodos de las realizaciones se describirán ahora con referencia al Esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general adelante y los ejemplos específicos que siguen. Los artesanos reconocerán que, para obtener los diferentes compuestos aquí, se pueden seleccionar de forma adecuada los materiales de partida de tal manera que los sustituyentes deseados en última instancia, se llevarán a cabo a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para dar el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que puede ser llevado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado con el sustituyente deseado. Adicionalmente, un experto en la téenica reconocerá que las transformaciones mostradas en los siguientes esquemas se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones descritas en los esquemas generales preferiblemente se ejecuta a una temperatura desde aproximadamente 0o C hasta temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definió anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Una persona medianamente versada en la técnica reconocerá que los métodos descritos en estos esquemas de ejemplo son también aplicables a la preparación de los compuestos de fórmula (VIII), así como compuestos de las Fórmulas (II) - (VII).
Síntesis Químicas Una síntesis representativa para compuestos objetivo se muestra en el Esquema 1.
Esquema 1 Foimula (la) En el Esquema 1, las variables son como se define aquí.
Como se discute adelante, X2a y X2b comprenden un grupo saliente. Se pueden obtener materiales de partir a partir de fuentes comerciales o a través de procedimientos sintéticos bien establecidos.
Con referencia al Esquema 1, la reacción de Compuesto 1-A con el Compuesto 1-B a través de una reacción nucleofílica forma el Compuesto 1-C. En el Compuesto 1-A, el grupo hidroxilo es un nucleófilo que puede proporcionar el enlace de éter en el Compuesto 1-C. El nucleófilo puede reaccionar en una sustitución nucleofilica en la que el nucleófilo desplaza un grupo saliente sobre el reactivo. En realizaciones alternativas, análogos de anilina o tiofenol de 1-A se utilizan para tener acceso a los compuestos en los que XI es NH o S. en el Compuesto 1-B, X2a comprende un grupo saliente. Ejemplos de grupo salientes incluyen, pero no se limitan a, halo, triflato, fluorosulfonato, tosilato, o mesilato.
Con referencia continua al Esquema 1, la reacción del Compuesto 1-C con el Compuesto 1-D bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado Buchwald-Hartwig proporciona el Compuesto 1-E. en el Compuesto 1-D, el grupo amino es un nucléofilo que puede proporcionar el enlace amino en el Compuesto 1-E. El nucleófilo puede reaccionar en una sustitución aromática nucleofilica en la que el nucleófilo desplaza un grupo saliente sobre el reactivo, en el Compuesto 1-C, X2b comprende un grupo saliente. Ejemplos de grupo salientes incluyen, pero no se limitan a, halo, triflato, fluorosulfonato, tosilato, o mesilato.
Con referencia continua al Esquema 1, el grupo nitro en el Compuesto 1-E se reduce para dar un grupo amino en el Compuesto 1-F. La reducción del grupo nitro se puede llevar a cabo utilizando un catalizador ácido y un metal, o utilizando un catalizador metálico bajo gas hidrógeno. En la reacción de catalizador de ácido, hierro, zinc, litio, sodio, o estaño (normalmente, cloruro de estaño) se puede utilizar como el metal, y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, o ácido fosfórico; ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético o ácido trifluoroacético; sales de ácido amina tales como cloruro de amonio, se puede utilizar como el catalizador de ácido. También, en la reducción utilizando un catalizador metálico bajo gas hidrógeno, paladio, níquel, platino, rutenio, o rodio, se puede utilizar como el catalizador metálico.
Con referencia continua al Esquema 1, la amidación del Compuesto 1-F proporciona un compuesto de la Fórmula (I). En la reacción de amidación, el Compuesto 1-F reacciona con un derivado de acriloilo que comprende un grupo saliente. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halo, triflato, fluorosulfonato, tosilato, o mesilato. Se puede llevar a cabo una reacción de amidación en un disolvente, tal como dimetilformamida o diclorometano, en la presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Se puede realizar la reacción de amidación utilizando un agente de acoplamiento, tal como por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), o N-[dimetilamino-1H- 1,2,3-triazol[4,5-b]-piridin-1-ilmetileno]-N-metil-metanoaminio (HATU) junto con 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT).
En determinadas realizaciones, se muestra una síntesis representativa para compuestos objetivo en el Esquema 2.
Esquema 2 l , En determinadas realizaciones, se muestra una síntesis representativa para compuestos objetivo en el Esquema 3.
Esquema 3 Compuesto 36 En determinadas realizaciones, se muestra una síntesis representativa para compuestos objetivo en el Esquema 4.
Esquema 4 I En determinadas realizaciones, se muestra una síntesis representativa para compuestos objetivo en el Esquema 5 Esquema 5 I Los compuestos en los que X1 es NH se preparan de acuerdo con el Esquema 5-1, como se muestra para el compuesto de ejemplo 35.
Esquema 5-1 , De acuerdo con lo anterior y como se describe en más detalle aquí, la presente descripción proporciona un proceso para preparar un compuesto de la presente descripción, el proceso implica: hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula ;on produciendo de esta manera un compuesto de la Fórmula en donde R3, R6, R7, R8, RIO, Rll R12, R13, Q, y n se definen aquí y X2 es un grupo saliente.
De acuerdo con lo anterior y como se describe en más detalle aquí, la presente descripción proporciona un proceso para preparar un compuesto de la presente descripción, el proceso implica: hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula , on produciendo de esta manera un compuesto de la Fórmula , en donde XI, R3, R6, R7, R8, RIO Rll, R12, R13, R18, R19, Q, y n se definen aquí y X2 grupo saliente De acuerdo con lo anterior y como se describe en más detalle aquí, la presente descripción proporciona un proceso para preparar un compuesto de la presente descripción, el proceso implica: reducir el grupo nitro del compuesto de la Fórmula ; y desarrollar una reacción de amidación con un derivado de acriloilo que comprende un grupo saliente; produciendo de esta manera un compuesto de la Fórmula (I).
De acuerdo con lo anterior y como se describe en más detalle aquí, la presente descripción proporciona un proceso para preparar un compuestode la presente descripción, el proceso implica: reducir el grupo nitro del compuesto de la Fórmula desarrollar una reacción de amidación con un derivado de acriloilo que comprende un grupo saliente; produciendo de esta manera un compuesto de la Fórmula (VIII).
En determinados casos, los procesos anteriores involucran adicionalmente la etapa de formar una sal de un compuesto de la presente descripción. Las realizaciones se dirigen a los otros procesos descritos aquí; y al producto preparado por cualquiera de los procesos descritos aquí.
Ejemplos Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar pero no limitar la invención.
Ejemplo 1: Síntesis de los compuestos 1 y 4: Esquema 6 i ' Una síntesis de N- (3-((7-(hidroximetil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida (Compuesto 4) y N—(3—((2—((4—(4— metilpiperazin-l-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida (Compuesto 1) y sus intermedios se muestra en el Esquema 6 y se describe adelante.
Síntesis de 2,4-dicloro-7-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Compuesto 6-B): Se agrega hidruro de sodio (60%, 46.7mg, 3.06 mmol) a una mezcla del Compuesto 2-A (575mg, 3.06 mmol) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (561 mg, 3.37 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0o C con agitación. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas antes de apagar con agua (5 mL). La mezcla se extrae con acetato de etilo (10 mL x3). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con solución salina, se secan sobre Na2S04 y se filtran. El filtrado se concentra, y el material crudo se purifica mediante cromatografía de columna (PE/EA = 20/1) para dar el Compuesto 6-B (520 mg, rendimiento 53,4%, M+H+ = 319,27) como un sólido amarillo pálido.
Síntesis de 2-cloro-4-(3-nitrofenoxi)-7-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3—d]pirimidina (Compuesto 6-C): A una mezcla del Compuesto 6-B (200 mg, 0,628 m ol) y 3-nitrofenol (96,2 g, 0,691 mmol) en dimetilformamida (2 mL) se agrega K2C03 (173.7 mg, 1.26 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción luego se filtra.- El filtrado se diluye con agua, luego se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, y se seca sobre Na2S04. Después de filtración y eliminación de los volátiles in vacuo, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna flash (PE/EA = 20/1) lo gue produce el Compuesto 6-C (200 mg, rendimiento 75.6%, M+H+ = 421.92) como un sólido blanco.
Síntesis de N- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-(3-nitrofenoxi)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Compuesto 6-D): Una mezcla del Compuesto 6-C (150 mg, 0,356 ol), 4-(4-metilpiperazino) anilina (70 mg, ,356 mmol), tris (dibecilidenoacetona)dipaladio (36 mg, 0,0356 mmol), diciclohexilo (2',4',6'- triisopropilbifenil-2-il) fosfina (100 mg, 0,214 mmol) y carbonato de potasio (197 mg, 1.424 mmol) en terc-butanol (8 mL) se agita bajo argón a 80° C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celita. La almohadilla de Celita se lava con metanol y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash (DCM/MeOH = 20/1) para dar el Compuesto 6-D (180 mg, M+H+ = 576,23) como sólido amarillo.
Síntesis de 4-(3-aminofenoxi)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Compuesto 6-E): El Compuesto b-D (180mg, 0,312 m ol) se disuelve en etanol (6 mL) y se agrega agua (2 mL). Luego se agregan polvo de hierro (90 mg, 1.61 mmol) y cloruro de amonio (230 mg, 4.3 mmol), y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtran a través de una almohadilla de Celita. El etanol se elimina in vacuo, y el residuo resultante se basifica con bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se seca utilizando sulfato de sodio anhidro, se concentra, y purifica mediante cromatografía flash con 20:1 diclorometano-metanol para producir el Compuesto 6-E (170 mg, M+H+ = 546) como un sólido blanco.
Síntesis de N- (3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 6-F) Se agrega en forma de gotas cloruro de acriloilo (33.8 mg, 0,374 mmol) a una solución del compuesto 6-E (170 mg, 0,312 mmol) y diisopropietilamina (55 mg, 0,426 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) a 0o C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora. Se agrega agua para apagar la reacción. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, y se seca sobre Na2S04. Después de filtración, se realiza la eliminación de volátiles in vacuo. El producto crudo purificado mediante cromatografía flash (DCM/MeOH = 20/1) produce el Compuesto 6-F (125 mg, rendimiento 66.9 %, M+H+ = 600.8) como un sólido blanco.
Síntesis de N- (3-(7-(hidroximetil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 4) E1 Compuesto 6-F (125 mg, 0,208 mmol) en cloruro de metileiio (3 mL) y ácido trufluoroacético (1 mL) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El monitoreo mediante cromatografía de capa fina indica que se ha consumido todo el material de partida. NaHC03 acuoso saturado luego se agrega a la mezcla de reacción a 0o C. La mezcla de reacción se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre Na2S04 y se filtra. El filtrado se concentra y el material crudo se purifica mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH = 20/1) para dar el Compuesto 4 (70 mg, rendimiento 71.5%, M+H+ = 500.5) como un sólido blanco.
Síntesis de N- (3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 1) Una solución del Compuesto 4 (100 mg, 0,2 mmol) en metanol (2 mL) se satura con amoniaco. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El monitoreo mediante LC-MS indica que se ha consumido todo el material de partida. El disolvente se concentra y el material crudo se purifica mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH = 20/1) para dar el Compuesto 1 (60 mg, rendimiento 63.8%, M+H+ = 470.5) como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 2: Síntesis de los compuestos 2 y 5 Esquema 7 Una síntesis de N- (3-(7-(hidroximetil)-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 5) y N-(3-(2-(6-(4-metilpiperazin-l-il)iridin- 3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 2) y sus intermedios se muestra en el Esquema 7 y se describe adelante.
\ Síntesis de N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-4-(3-nitrofenoxi)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Compuesto 7-B): Se prepara el compuesto 7-B (rendimiento 62% de 3, M+H+ = 577.3) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 6-D utilizando clorhidrato de 3-amino-6-(4-Metil-l-piperazinil)piridina en lugar de 4-(4- etilpiperazino) anilina.
Síntesis de 4-(3-aminofenoxi)-N-(6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Compuesto 7-C): Se prepara el Compuesto 7-C (rendimiento 80% de Compuesto 7-B, +H+ = 547.3) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 6-E.
Síntesis de N-(3-(2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 7-D) Se prepara el compuesto 7-D (rendimiento 67% de Compuesto 7-C, M+H+ = 601.3) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 6-F.
Síntesis de N- (3-(7-(hidroximetil)-2-(6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 5) Se prepara el compuesto 7-E (rendimiento 70% de Compuesto 5, M+H+ = 501.6) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 4.
Síntesis de N-(3-(2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3— ]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 2): Se prepara el Compuesto 2 (rendimiento 62% de Compuesto 5, M+H+ = 471.5) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 1.
Ejemplo 3: Síntesis de los compuestos 3 y 6 Esquema 8 Una síntesis de N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7-(hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 6) y N-(3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 3) y sus intermedios se muestra en el Esquema 8 y se describe adelante.
Síntesis de N-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-4-(3-nitrofenoxi)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Compuesto 8-B) Se prepara el Compuesto 8-B (rendimiento % de Compuesto 8-A, M+H+ = 594.3) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 6-D utilizando 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de 4-(4-metilpiperazino) anilina.
Síntesis de 4- (3-aminofenoxi)-N-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Compuesto 8-C): Se prepara el Compuesto 8-C (rendimiento 85% de Compuesto 8-B, M+H+ = 564.3) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto -E.
Síntesis de N- (3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenila ino) 7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 8-D) Se prepara el Compuesto 8-D (rendimiento 75% de Compuesto 8-C, M+H+ =618.3) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 6-F.
Síntesis de N- (3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7-(hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 6): Se prepara el Compuesto 6 (rendimiento 78% de Compuesto 8-D, M+H+ 518.6) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 4.
Síntesis de N- (3-(2-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 3): Se prepara el Compuesto 3 (rendimiento 83% de Compuesto 6, M+H+ 488.5) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 1.
Ejemplo 4: N- (3-(7-(2-fluoroetil)-2-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 7) Esquema 9 , Compu eessttoo 7 í Una síntesis de N- (3-(7-(2-fluoroetil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 7) y sus intermedios se muestra en el Esquema 9 y se describe adelante.
Síntesis de 2, 4-dicloro-7- (2-fluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Compuesto 9-B) \ Se agrega hidruro de sodio (60%, 424 mg, 10.6 mmol) a una mezcla del Compuesto 9-A (lg, 5.3 mmol) y BrCH2CH2F (1.519 g, 11.9 mmol) en acetonitrilo (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas antes de apagar con agua y luego se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre Na2S04 y se filtra. El filtrado se concentra y el material crudo se purifica mediante cromatografía de columna (PE/EA = 20/1) para dar el Compuesto 9-B (1.1 g, rendimiento 90%, M+H+ = 234.0) como un sólido amarillo pálido.
Síntesis de 2-cloro-7-(2-fluoroetil)-4-(3-nitrofenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Compuesto 9-C) Se prepara el Compuesto 9-C (rendimiento 82% de Compuesto 9-B, M+H+ 337.0) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 6-C.
Síntesis de 7- (2-fluoroetil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-(3-nitrofenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Compuesto 9-D) Se prepara el Compuesto 9-D (rendimiento 73% de Compuesto 9-C, M+H+ = 492.2) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 6-D.
Síntesis de 4-(3-aminofenoxi)-7-(2-fluoroetil)-N-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Compuesto 9-E) Se prepara el Compuesto 9-E (rendimiento 81% de Compuesto 9-D, M+H+ = 462.2) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 6-E.
Síntesis de N- (3-(7-(2-fluoroetil)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 7) Se prepara el Compuesto 7 (rendimiento 77% de Compuesto 9-E, M+H+ = 516.6) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto 6-F.
Ejemplo 5: Sintesis de N—(3—(2—(4—(1—(2— fluoroetil)azetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-7H-pirrolo [2,3—d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 34’ Síntesis de 3- (3-metoxi-4-nitrofenilamino)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL equipado con condensador de reflujo se cargan 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (4.086 g) y 3-aminoazetidina-l-carboxilato de tere-butilo (4.4 g), trietila ina (9.6 mL), y sulfóxido de dimetilo (20 mL). La mezcla de reacción se calienta a 95° C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (200 mL) y se extrae con acetato de etilo (50 mL x3). La capa orgánica se lava con solución salina (50 L x2), se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra completamente bajo presión reducida a 40° C para dar el compuesto del título (9 g) que se utiliza sin purificación adicional.
Síntesis de N-(3-metoxi-4-nitrofenil)azetidin-3-amina A 3- (3-metoxi-4-nitrofenilamino)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (9 g) se agrega TFA (18 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 15 min a temperatura ambiente y luego se concentra bajo presión reducida a 40° C para dar el compuesto del titulo como sal de TFA (7.24 g).
Síntesis de 1-(2-fluoroetil)-N-(3-metoxi-4-nitrofenil)azetidin-3-amina A N-(3-metoxi-4-nitrofenil)azetidin-3-amina (3 g) se agregan Cs2C03 (12 g) y 1,2-bromofluoroetano (1.5 g) en DMF (30 mL). La mezcla de reacción se calienta a 50° C durante 8 h. La mezcla de reacción sen vierte en agua y se extrae en acetato de etilo (100 mL x3). La capa orgánica se lava con solución salina (100 mL x2), se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH = 50/1 como elución) para dar el compuesto del título (1,35 g, rendimiento 51 % sobre 3 etapas) como un sólido amarillo.
Síntesis de NI- (1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-3 metoxibenceno-1,4-diamina Una solución de 1- (2-fluoroetil)-N-(3-metoxi-4-nitrofenil)azetidin-3-amina (2.6 g) y Pd/C (1 g) en 1,4-dioxano (50 mL) se hidrogena durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomáceas, se lava con MeOH. El filtrado se concentra y purifica mediante cromatografía de columna (DCM/ eOH = 50/1 como elución) para proporcionar el compuesto del título (1.57g, rendimiento 68%, M+H+ = 240.2).
Síntesis de pivalato de (2-(4-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-4-(3-nitrofenoxi)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il)metilo (Compuesto 34-A) Una mezcla de NI- (1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-3-metoxibenceno-1,4-diamina (870 mg, 3.64 mmol) y pivalato de (2-cloro-4-(3-nitrofenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metilo (1.55 g, 3.83 mmol), carbonato de potasio (1.35 g, 9.77 mmol), tris(dibecilidenoacetona)dipaladio (173 mg, 0,19 mmol) y diciclohexilo (2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (222 mg, 0,47mmol), una magnetita, y t-BuOH (35 mL) se calienta a reflujo y se agita bajo nitrógeno durante 2 h. La mezcla se enfria a 40~50° C y se filtra a través de tierra de diatomáceas, se lava con acetato de etilo (50 mL). El filtrado se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH = 50/1 como elución) para dar el compuesto del título (1.7 g, rendimiento 74 %, M+H+ = 608.3) como un sólido amarillo claro.
Síntesis de NI- (4-(3-aminofenoxi)-7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-2-il)-N4- (1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-2-metoxibenceno-1,4-diamina Una mezcla de pivalato de (2—(4—(1—(2— fluoroetil)azetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-4-(3-nitrofenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metilo (530 mg, 0,87 mmol), NH2NH2·H20 (98%, 2.5 mL), Pd/C (110 mg), una magnetita, y MeOH (10 mL) se agita a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla se enfria a temperatura ambiente, y se filtra a través de tierra de diatomáceas, se lava con MeOH (20 mL). El filtrado se concentra bajo presión reducida. Se agrega NaHC03(aq), y la mezcla se extrae con acetato de etilo (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se concentran bajo presión reducida. El material crudo se purifica mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH = 40/1 como elución) para dar el compuesto del título (125 mg, rendimiento 31 %, M+H+ = 464.2) como un sólido blanco.
Síntesis de N- (3-(2-(4-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acrilamida (Compuesto 34) Un matraz de fondo redondo de 50 mL con una magnetita se carga con NI-(4-(3-aminofenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]irimidin-2- il)-N4-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-2-metoxibenceno-l,4-diamina (125mg, 0,27 mmol), diisopropiletilamina (43 mg, 0,33 mmol) y DCM (20 mL). La mezcla se enfria con un baño de hielo hasta gue la temperatura está por debajo de 0o C, y una solución de cloruro de acriloilo (33 mg, 0,33 mmol) en THF (2 mL) se agrega en forma de gotas durante 5 minutos. El compuesto del titulo se aísla y purifica mediante HPLC preparativo o LC/MS preparativo, o mediante otras téenicas de purificación estándar. En algunos experimentos, el compuesto del título se aísla y purifica mediante LC/MS preparativo.
También se sintetiza el Compuesto 34 utilizando una ruta sintética alternativa adelante: - 34 -C 34 Síntesis del compuesto 34-B: Al compuesto 34-A (0.6g,) en un matraz de fondo redondo de 100 mi, se agregan Fe en polvo (0.3 g) y NH4C1 (0.5 g) en EtOH (60 mL). La mezcla de reacción se agita a 90~100 °C durante 3~4 h. En este punto, la reacción se completa indicado por TLC (DCM:MeOH=8:1). La mezcla de reacción se filtra a través de celita, y se lava adicionalmente con MeOH (~60 mL). El filtrado combinado se concentra bajo presión reducida. El residuo (aceite) se disuelve en acetato de etilo (100 mL), se lava con solución salina (50 mL x2) y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El crudo obtenido se purifica adicionalmente con cromatografía de columna (DCM: MeOH=30:l) para producir el producto deseado 34-B (420 mg, M+H+= 578.5).
Síntesis del compuesto 34-C: Al compuesto 34-B (288 mg) en un matraz de fondo redondo de 100 mi, se agregan ácido acrílico (41 mg) y EDCI (176 mg), en DCM (30 mL). La mezcla de reacción se agita a 0o C (baño de hielo) durante 1~1.5 h. En este punto, el TLC (DCM:MeOH=7:1) muestra la terminación de la reacción. Una pequeña cantidad de agua (0.5 mL) se agrega para apagar la reacción. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se disuelve en acetato de etilo (30 mL). La capa orgánica se lava con solución salina (10 mL x2), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir el producto crudo, que se purifica adicionalmente con cromatografía de columna (DCM:MeOH=30:1) para producir el producto deseado 34-C (79 mg, M+H+=632.5).
Síntesis del compuesto 34: Al compuesto 34-C (79 mg) en MeOH (15 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mi, se agrega solución acuosa de NaOH (2.5 mol/L). La mezcla de reacción se agita a 0o C (baño de hielo) durante 4~5 h. En este punto, LC-MS indica la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se vierte en agua (100 mL), se extrae con acetato de etilo (50 mL x3). La capa orgánica se lava con solución salina (30 mL x2), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El crudo se purifica adicionalmente con cromatografía de columna (DCM:MeOH=25:1) para producir el producto deseado 34 (32 mg, M+H+= 464.5).
Los compuestos de ejemplo adicionales no mostrados en estos ejemplos sintéticos se preparan de materiales de partida adecuados utilizando métodos análogos a aquellos descritos en los esquemas y ejemplos precedentes.
Ejemplo Biológico A: Selección con base en células In vitro utilizando sistema de detección electrónica de células en tiempo real (RT-CES) Se describen adelante algunos ensayos y ejemplos los efectos antineoplásicos de los compuestos de las realizaciones.
Los compuestos de pirrolopirimidina en las realizaciones se desarrollan para actividades antineoplásicas para células de cáncer con determinados objetivos moleculares, es decir, EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). La eficacia antineoplásica de los compuestos de pirrolopirimidina se puede seleccionar preliminarmente in vitro utilizando un panel de estirpes celulares de cáncer de EGFR mediante sistema de detección de células electrónico en tiempo real (RT-CES) de ACEA Biosciences, Inc. (o sistema xCELLigence de Roche Applied Sciences/ACEA Biosciences Inc . ) , que proporciona información de respuesta celular dinámica después de la exposición a un agente anticancerigeno.
Los detalles de esta teenología de detección electrónica de células, denominada detección electrónica de células en tiempo real (RT-CES®) y dispositivos, sistemas y métodos de uso se describen en patente Estadounidense número 7,732,127; patente número 7,192,752; patente número 7,459,303; patente número 7,468,255; patente número 7,470,533; patente número 7,560,269; solicitud provisional Estadounidense número 60/397,749, otorgada el 20 de julio de 2002; solicitud provisional Estadounidense número 60/435,400, otorgada el so de diciembre de '2002; solicitud provisional Estadounidense 60/469,572, otorgada el 9 de mayo de 2003, solicitud PCT número PCT/US03/22557, otorgada el 18 de julio de 2003; solicitud PCT número PCT/US03/22537, otorgada el 18 de julio de 2003; solicitud PCT número PCT/US04/37696, otorgada el 12 de noviembre de 2004; solicitud PCT número PCT/US05/04481, otorgada el 9 de febrero de 2005; solicitud de patente Estadounidense número 10/705,447, otorgada el 10 de noviembre de 2003; solicitud de patente Estadounidense número 10/705,615, otorgada el 10 de noviembre de 2003; solicitud de patente Estadounidense número 10/987,732, otorgada el 12 de noviembre de 2004; solicitud de patente Estadounidense número 11/055,639, otorgada el 9 de febrero de 2005, cada una de las cuales se incorpora mediante referencia. Detalles adicionales de la teenología se describen adicionalmente en la solicitud provisional Estadounidense número 60/519,567, otorgada el 22 de noviembre de 2003, y solicitud provisional Estadounidense número 60/542,927, otorgada el 9 de febrero de 2004, solicitud provisional Estadounidense número 60/548,713, otorgada el 27 de febrero de 2004, solicitud provisional Estadounidense número 60/598,608, otorgada el 4 de agosto de 2004; solicitud provisional Estadounidense número 60/598,609, otorgada el 4 de agosto de 2004; solicitud provisional Estadounidense número 60/613,749, otorgada el 27 de septiembre de 2004; solicitud provisional Estadounidense número 60/613,872, otorgada el 27 de septiembre de 2004; solicitud provisional Estadounidense número 60/614,601, otorgada el 29 de septiembre de 2004; solicitud provisional Estadounidense número 60/630,071, otorgada el 22 de noviembre de 2004; solicitud provisional Estadounidense número 60/630,131, otorgada el 22 de noviembre de 2004, cada una de las cuales se incorpora aguí mediante referencia.
Para medición de impedancia de célula-sustrato o célula-electrodo utilizando teenología de RT-CES, microelectrodos que tienen geometrías adecuadas se fabrican sobre las superficies inferiores de placa de microtitulación o un dispositivo similar, frente a los pozos. Las células se introducen en los pozos de los dispositivos, y hacen contacto con y se adhieren a las superficies de los electrodos. La presencia, ausencia o cambio de propiedades de las células afecta el paso electrónico e iónico sobre las superficies del sensor del electrodo. La medición de la impedancia entre dos o más electrodos proporciona información a cerca del estado biológico de las células presentes en los sensores. Cuando se producen cambios en el estado biológico del análogo de células, las señales de lectura electrónicas se miden de forma automática y en tiempo real, y se convierten en señales digitales para el procesamiento y análisis.
En un sistema de RT-CES, un indice celular se deriva automáticamente y se proporcionan con base en valores de impedancia de electrodos medidos. El indice celular obtenido para un pozo dado refleja: 1) cuántas células se adhieren a las superficies de los electrodos en este pozo; y 2) cómo las células se adhieren a las superficies de los electrodos en este pozo. Por lo tanto, a mayor células del mismo tipo en condiciones fisiológicas similares que se adhieren a las superficies del electrodo, mayor es el indice celular. Y, a mejores células adheridas a las superficies de los electrodos (por ejemplo, las células se extienden fuera para tener áreas de contacto más grandes, o las células se adhieren más fuertemente superficies del electrodo), mayor será el indice celular. Hemos encontrado que las estirpes celulares adictivas cMet producirían un perfil de respuesta de impedancia transitorio cuando se tratan con inhibidores de EGFR de control positivo (receptor del factor de crecimiento epidérmico).
A través del uso del sistema RT-CES, se ha mostrado que los compuestos de pirrolopirimidina descritos en los ejemplos anteriores producen un perfil de impedancia respuesta de células similar en el sistema RT-CES a aquel generado por los inhibidores de control positivo. Adicionalmente, se ha mostrado que estos compuestos inhiben la migración celular inducida por EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) en varias estirpes celulares. Adicionalmente, estos compuestos no han mostrado efectos o tienen efectos insignificantes cuando se utilizan para tratar estirpes celulares de cáncer adictivas no Cmet.
El sistema de RT-CES (o sistema xCELLigence RTCA) comprende tres componentes, un analizador de sensor electrónico, una estación de dispositivo y dispositivos de placas de microtitulación 16X o 96X (por ejemplo, E-Plate 16 o E-Plate 96). La matriz de sensores de microelectrodos se fabrica en portaobjetos de vidrio con métodos de microfabricación litográficos y los portaobjetos que contiene electrodos se ensamblan a bandejas de plástico para formar pozos que contiene electrodos. Cada dispositivo de placa de microtitulación 16X (o 96X) utilizado en el sistema de RT-CES comprende hasta 16 (o 96) dichos pozos que contiene electrodos. La estación de dispositivo recibe los dispositivos de placas de microtitulación 16X o 96X y es capaz de conmutar electrónicamente uno cualquiera de los pozos con el analizador sensor para la medición de impedancia. En funcionamiento, los dispositivos con células cultivadas en los pozos se colocan en una ubica de dispositivo (estación xCELLigence RTCA SP o estación SP RT- CES) que se ubica dentro de una incubadora. Los cables eléctricos conectan la estación de dispositivo al analizador de sensor (analizador xCELLigence RTCA o analizador RT-CES). Bajo el control del software RT-CES o xCELLigence RTCA, el analizador de sensor puede seleccionar automáticamente los pozos que se deben medir y llevan a cabo de forma continua mediciones de impedancia. Los datos de impedancia del analizador se transfieren a un ordenador, se analizan y procesan por el software integrado.
La impedancia medida entre electrodos en un pozo individual depende de la geometría del .electrodo, la concentración iónica en el pozo y si hay células adheridas a los electrodos. En ausencia de las células, la impedancia del electrodo se determina principalmente por el medio de iones tanto en la interfaz de electrodo/ solución y en la solución por volumen. En presencia de las células, las células adheridas a las superficies del sensor del electrodo alterarán el ambiente iónico local en la interfaz de electrodo/ solución, lo que lleva a un aumento de la impedancia. A más células presentes en los electrodos, mayor será el aumento en la impedancia célula-electrodo. Adicionalmente, el cambio de impedancia también depende de la morfología celular y el grado en el que las células se adhieren a los electrodos.
Para cuantificar estado de las células con base en la impedancia célula-electrodo medida, se deriva un parámetro llamado índice Celular, de acuerdo con - donde Rb(f) son las resistencias de electrodos dependientes de frecuencia (un componente de impedancia) sin células o con células presentes, respectivamente. N es el número de los puntos de frecuencia en los que se mide la impedancia. Por lo tanto, el índice Celular es una medida cuantitativa del estado de las células en un pozo que contiene electrodo. Bajo las mismas condiciones fisiológicas, más células adheridas a los electrodos conduce a un valor R céiuia (\J fi1> mayor, lo que conduce a un valor mayor para el índice Celular.
Adicionalmente, para el mismo número de células presentes en el pozo, un cambio en el estado de la célula tal como la morfología conducirá a un cambio en el índice Celular. Por ejemplo, un aumento en la adhesión celular o propagación celular conduce a una mayor área de contacto célula-electrodo que conducirá a un aumento en y p0r ]_0 tanto un valor mayor para el índice Celular. También se puede calcular el índice Celular utilizando una fórmula diferente de la descrita aquí. Otros métodos para calcular el índice Celular con base en la medición de impedancia se pueden encontrar en la patente Estadounidense número 7,732,127; patente número 7,192,752; patente número 7,459,303; patente número 7,468,255; patente número 7,470,533; patente número 7,560,269; solicitud PCT número PCT/US04/37696, presentada el 12 de noviembre de 2004, solicitud PCT número PCT/US05/04481, otorgada el 9 de febrero de 2005, solicitud de patente Estadounidense número 10/987,732, otorgada el 12 de noviembre de de 2004, y solicitud de patente Estadounidense número 11/055,639, otorgada el 9 de febrero de 2005 Ejemplo Biológico B-l Bioactividad de los compuestos de pirrolopirimidina en estirpes celulares de EGFR mutado Materiales y Métodos Cultivo de células y reactivos Todas las estirpes celulares se obtienen de la American Type Culture Collection y se mantienen a 37° C con 5% de C02, en un medio suplementado con 10% de suero bovino fetal y 1% de L-glutamina-penicilina-estreptomicina. Se cultivan células H1975 y HCC827 con medio RPMI 1640. Se mantienen células A431 en Medio Eagle de Modificación de Dulbecco de EGF (I + D), los inhibidores de EGF se resuspenden y se almacenan de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Proliferación celular y ensayo de inhibición crecimiento Se evalúa la proliferación celular mediante el ensayo WST (Roche, Indianapolis, IN) según las instrucciones del fabricante. Las células H1975, HCC827 y A431 se siembran a 3.000, 3.000 y 4.000 células por pozo en placas de 96 pozos, y después de una incubación de 24 horas, las células se tratan con compuestos de ensayo durante 72 horas. La viabilidad celular se ensaya mediante incubación de células con reactivo WST-1 durante 2 horas, y luego con la medición de la absorbancia a una longitud de onda de 450 nm. Los datos se calculan utilizando GraphPad Prism versión 4.0. Los valores IC50 se ajustan utilizando un modelo de regresión no lineal con una respuesta a dosis sigmoidal.
Transferencias Western Las células H1975 y A431 se siembran en placas de 6 pozos a una concentración de 1 x 106 células por pozo. Después de 24 horas de crecimiento en medios que contienen suero, las células se incuban en medio libre de suero durante 1 hora, y luego se tratan con el compuesto de ensayo durante 2 horas. Las células A431 se estimularon con 30 ng/mL de EGF durante los últimos 20 minutos de tratamiento con compuesto. Las transferencias Western se realizan en los extractos de células enteras utilizando anticuerpos EGFR fosfoespecifico (pYl068), EGFR total, fosfo-Akt (Ser-473), Akt total, fosfo- ERK1/2 (pT202/pY204) y ERK1/2 (Cell Signaling Technology).
Las secciones de tumor se congelan rápidamente en nitrógeno liquido para el aislamiento de proteínas, y la transducción de señales de EGFR se evalúa mediante transferencia Western con anticuerpos primarios que incluyen los siguientes: EGFR-específico a fosfo (pYl068), EGFR total, fosfo-Akt (Ser-473), Akt total, fosfato ERK1/2 (pT202/ pY204) y ERK1/2 total.
Ensayo ELISA Las células H1975 y A431 se siembran en cada pozo de una placa de 96 pozos a una densidad de 4 c 104 células por pozo. Después de 24 horas de crecimiento en medio que contiene suero, las células se tratan con el compuesto de ensayo en medio libre de suero durante 2 horas. Se estimulan las células A431 con 30 ng/mL de EGF durante los últimos 15 minutos de tratamiento con compuesto. Las células se lavan con PBS enfriado con hielo antes de extracción con 100 ml por regulador de lisis celular de pozo. La fosforilación de EGFR se mide utilizando un ensayo ELISA intercalado con el par de anticuerpos EGFR específico a fosfo (pY1068) y EGFR total.
RESULTADOS El Compuesto 3 inhibe la proliferación de las células de EGFR mutante Se prueban los siguientes compuestos.
Compuesto 3 Compuesto A 1 Compuesto B (WZ4002 ) Sensibilidad de las estirpes celulares de cáncer que expresan EGFR WT, Exon 19 Del, L858R/T790M y delE746-A750 con el Compuesto 3, el Compuesto B y gefitinib. Se realizan ensayos de proliferación celular con aumento de concentraciones de los compuestos durante 72 horas utilizando WST. Se determinan los valores IC50 valúes mediante el software GraphPad. El Compuesto 3 inhibe la proliferación de las células H1975 positivas a T790M de forma más potente que el gefitinib.
Tabla 1 El Compuesto 3 inhibe la fosforilación de EGFR en células H1975 Inhibición de fosforilación de EGFR y proliferación en células H1975 tratadas con el Compuesto 3. Las células H1975 y A431 se incuban con diversas concentraciones del Compuesto 3 o Compuesto B durante 2 horas, y los extractos de células completos se cosechan directamente y se prueban para pEGFR mediante ELISA. Se determinan los valores IC50 mediante el software GraphPad.
Tabla 2 El Compuesto 3 inhibe la ruta de señalización de EGFR en células H1975 Se tratan células de cáncer de pulmón H1975 con crecimiento exponencial con el Compuesto 3 en concentraciones indicadas durante 2 horas en medio libre de suero. Como se muestra en la Figura 1, extractos de células completos se resuelven por SDS-PAGE antes de transferencia sobre membranas nitrocelulares. La inhibición de la fosforilación de EGFR conduce a la inhibición de sus efectores en dirección 3' p- Akt y p-ERK. Todos los anticuerpos se obtienen de Cell Signaling.
El Compuesto 3 inhibe la ruta de señalización de EGFR en tumores H1975 El Compuesto 3 se administra PO a 100mg/kg, y los tumores se cosechan at 1, 4, 8, 18 y 25 horas después de la única dosis. Como se muestra en la Figura 2, inmunotransferencias se prueban para pEGFR, EGFR total, pAkt, Akt total, p -ERK y ERK total. El Compuesto 3 inhibe la fosforilación de EGFR en una forma dependiente de tiempo, y la inhibición a EGFR conduce a la inhibición de sus efectores descendentes p-Akt y p-ERK.
Comparación entre el Compuesto 3 y el Compuesto A Resultado WST Tabla 3 Resultado de ELISA Tabla 4 Cultivo celular y reactivos Todas las estirpes celulares se obtienen de American Type Culture Collection y se mantienen a 37° C con 5% de C02, en medio complementado con 10% de suero de bovino fetal y 1% de L-glutamina-penicilina-estreptomicina. Células H1975 y HCC827 se cultivan con medio RPMI 1640. las células A431 se mantienen en Medio Eagle con Modificación de Dulbecco. Se cultivan células GTL-16, células T47D y células BxPC3 con medio RPMI 1640. Se cultivan células N1H-3T3, células H460 y células HepG2 se cultivan con Medio Eagle con Modificación de Dulbecco. Se cultivan células A549 con medio de Mezcla Nutriente F-12K. H295R se cultivan con Medio DMEM: F12. Se obtiene el reactivo WST-1 de Roche. Los EGF (R&D), inhibidores de EGF se resuspenden y almacenan de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Proliferación celular y ensayo de inhibición de crecimiento Se evalúa la proliferación celular mediante ensayo WST (Roche, Indianapolis, IN) según las instrucciones del fabricante. Las células H1975, HCC-827 y A431 se siembran a 3,000, 3,000 y 4,000 células por pozo sobre placas de 96 pozos, y después de una incubación de 24 h, las células se tratan con compuestos de prueba durante 72 hrs. Las células N1H-3T3, células A549, células H295R, células GTL-16, células H460, células HepG2, células Hela, células T47D y células BxPC3 se siembran a 2.000, 2.000, 5.000, 5.000, 2.500, 5.000, 2.000, 5.000 y 5.000 células por pozo sobre placas de 96 pozos. Se ensaya la viabilidad celular al incubar las células con reactivo WST-1 durante 3 hrs. Se mide la absorbancia a OD450-620 utilizando el Beckman DTX880. Los datos se calculan utilizando GraphPad Prism versión 4.0. El IC50 se ajustan utilizando un modelo de regresión no lineal con una respuesta de dosis sigmoidal.
Ensayos ELISA Las células H1975, HCC-827 y A431 se siembran sobre una placa de 96 pozos a una densidad de 40.000, 40.000 y 60.000 células por pozo respectivamente. Después de 24 h de crecimiento en medio que contiene suero, las células se tratan con compuesto prueba en medio libre de suero durante 2 h. Las células A431 se estimulan con 50ng/mL de EGF durante los últimos 15 min del tratamiento con compuesto. Las células se lavan con PBS enfriado con hielo antes de extracción con 100 ml por regulador de lisis celular en pozo. Se mide la fosforilación de EGFR utilizando un ensayo ELISA intercalado con el par de anticuerpos EGFR especifico a fosfo (pY1068) y EGFR total. Los datos se calculan utilizando GraphPad Prism versión 4.0. El IC50 se ajusta utilizando un modelo de regresión no lineal con una respuesta de dosis sigmoidal.
Transferencia Western Las células^H1975, HCC-827 y A431 se siembran sobre placas de 6 pozos sobre placas de 6 pozos a una concentración de 1 x 106 células por pozo. Después de 24 h de crecimiento en medio que contiene suero, las células se incuban en medio libre de suero durante 1 h, y luego se tratan con compuesto prueba durante 2 h. Las células A431 se estimulan con 30 ng/mL de EGF durante los últimos 20 min de tratamiento con compuesto. Las transferencias Western se realizan sobre los extractos de célula completa utilizando EGFR especifico a anticuerpos fosfo (pY1068), EGFR total, fosfo-Akt (Ser-473), Akt total, fosfo-ERKl/2 (pT202/pY204) y ERK totall/2 (Cell Signaling Technology). La densidad de la banda de transferencia se adquiere utilizando software ImageJ, y el IC50 de la fosforilación de EGFR Tyrl068 se agita utilizando un modelo de regresión no lineal mediante GraphPad Prism versión 4.0.
El Compuesto 3 se administra oralmente en la dosis indicada (12.5, 50 de 200mg/kg), y Gefitinib (GF) se administra oralmente a 100mg/kg. Los tejidos tumorales se cosechan en 1, 4, 8, y 24 h en el Dia 1 y después de dosis única, o se cosecha en el dia 8 y después de 8 dosis consecutivas de dosis (12,5, 50 mg/kg). Las secciones de tumor se congelan rápidamente en nitrógeno liquido para el aislamiento de proteínas, y la transducción de señales de EGFR se evalúa mediante transferencia Western con anticuerpos primarios que incluyen los siguientes: EGFR específico fosfo (pY1068), EGFR total.
Ensayo de "pulse chase" con base en células para evaluación de irreversibilidad del compuesto El H1975 se siembra a 3000 células por pozo en el sistema RTCA (instrumento xCELLigence SP, ACEA Biosciences). Después de un día de cultivo, las células se tratan con el compuesto del Compuesto 3, WZ4002 a una concentración de 10 mM durante 22hrs, luego se retira en comparación con los fármacos que se mantienen con el tiempo. Aproximadamente 60 horas después de recuperación, las células se someten a medición de viabilidad WST.
Resultados El Compuesto 3 inhibe la proliferación de mutación de EGFR que alberga células cancerosas.
El Compuesto 3 logra la inhibición de la proliferación de las células H1975 (T790M/L858R) con el IC50 a 91 ± 60 nM, y con IC50 en 19 ± 8 nM para células HCC827 (Del E746-A750), mientras que la sensibilidad para las células A431 (WT) es mucho menor (IC50 = 2113 ± 1660 nM). En contraste, el gefitinib, la primera generación de inhibidor de EGFR, exhibe sensibilidad a las células A431, pero no tiene actividad en la inhibición de la proliferación de células que albergan la mutación T790M (IC50> 20um).
El Compuesto 3 reduce significativamente la fosforilación EGFR Tyrl068 en células mutantes EGFR Las células H1975 y A431 se incuban con varias concentraciones del Compuesto 3 o WZ4002 durante 2 h, y los extractos de células completos se cosechan directamente y se prueban para pEGFR mediante ELISA. Se determinan los valores IC50 mediante el software GraphPad.
Los Ensayos ELISA con base en células verifican que el Compuesto 3 reduzca significativamente la fosforilación EGFR Tyrl068 en las estirpes celulares mutantes de, mientras que el Gefitinib muestra la inhibición de la fosforilación a un grado mucho menor.
Como se muestra en la tabla adelante, el Compuesto 3 reduce significativamente la fosforilación EGFR Tyrl068 y la señalización descendente en las células mutantes EGFR, y es menos efectivo en estirpe celular que expresa EGFR tipo natural.
Como se muestra en las Figuras 9A y 9B, el Compuesto 3 inhibe la fosforilación EGFR-Tyrl068 y la señalización descendente en células mutantes EGFR H1975. Los datos comparativos par Gefitinib y WZ4002 se muestran en las Figuras 9C-9F.
Como se muestra en las Figuras 10A y 10B, el Compuesto 3 inhibe la fosforilación EGFR-Tyrl068 y la señalización descendente en células mutantes EGFR HCC-827. Los datos comparativos para Gefitinib y WZ4002 se muestran en las Figuras 10C-10F.
Como se muestra en las Figuras 11A y 11B, el Compuesto 3 es menos efectivo sobre la inhibición de la fosforilación EGFR-Tyrl068 y señalización descendente en células A431 que expresan WT EGFR. Los datos comparativos para Gefitinib y WZ4002 se muestran en las Figuras 11C-11F.
El Compuesto 3 inhibe la fosforilación del EGFR en tumores H1975.
El Compuesto 3 significativamente inhibe ··la fosforilación del EGFR en tejidos de tumor H1975, en todas las tres dosificaciones de 12,5, 50 y 200 mg/kg. La inhibición de fosforilación de EGFR por el Compuesto 3 es dependiente de dosis y tiempo. En contraste, la inhibición de la fosforilación del EGFR no se detecta para gefitinib con la dosificación a 100mg/kg.
Como se muestra en la Figura 12, el Compuesto 3 inhibe la fosforilación del EGFR en tejidos de tumor H1975 en dosis única del compuesto 3.
Como se muestra en la Figura 13, el Compuesto 3 inhibe la fosforilación del EGFR en tejidos de tumor H1975 después de 8 dosis consecutivas del compuesto 3.
Como se muestra en la Figura 14, el Compuesto 3 inhibe de forma irreversible la proliferación de células H1975 que alojan mutación T790M de EGFR. La capacidad de reversión del compuesto 3 se evalúa mediante un ensayo "pulse chase" con base en células. Como se muestra en la Figura 14, luego de retiro del compuesto 3 sigue un tratamiento de 22 h, la inhibición de proliferación de H1975 sostenida (7.8±1.3%) hasta 60 hrs. En contraste, la recuperación del tratamiento de WZ4002 es en 27±10%. Los resultados de este estudio demuestran que el compuesto 3 es un inhibidor irreversible de EGFR, y exhibe fuerte propiedad de unión que el WZ4002.
Viabilidad en comparación con control de vehículo (%) *Nota: El valor A431 para el Compuesto A se reportó previamente de forma incorrecta como 9,14 uM. 2. Resultado de ELISA Ejemplo Biológico B-3 Utilizando una nueva estirpe celular H1975 y se obtienen los resultados del protocolo ELISA descrito anteriormente en el Ejemplo Biológico B—2) como adelante: Ensayo ELISA IC50 (uM) IC50 (uM) IC50 H1975 Hcc827 (uM) Selecti T790M/L85 (delE746- Select 8R A750) A431 WT vidad vidad (estimu (sin (sin A431/ A431/ lación H1975 Hcc827 estimulac estimulac EGF) ión EGF) ión EGF) 0,0018 0,0076 0,1233 68,5000 16,2237 0,0016 0,0072 0,1300 81,2500 18,0556 Cpd 3 0,0010 0,0072 0,0901 90,1000 12,5139 Pro ± 0,1145 79,9500 15,5977 0,0015 ± 0,0073 DE 0,0004 0,0002 ± ± 0,0174 10,8585 ,8233 0,0299 0,0419 0,6184 20,6823 14,7589 0,0257 0,0385 0,6592 25,6498 17,1221 Cpd B (WZ400 2) 0,0212 0,0391 0,6097 28,7594 15,5934 0,6291 Pro ± 0,0256 ± 0,0399 ± 25,0305 15,8248 DE 0,0043 0,0018 ± ±4,0740 ±1,1984 0,0264 Valores P (Cpd 0,00001 0,0007 0,000007 0,0012 0,9042 Utilizando una nueva estirpe celular H1975 y se obtienen los resultados del protocolo WST descrito anteriormente (en los Ejemplos Biológicos B-2 con la presencia de 5% de suero de bovino fetal), como adelante: Ensayo de WST (Ensayo de Viabilidad Celular) IC50 IC50 (uM) (uM) IC50 Selectivi Selectivi H19755% Hcc827 (uM) dad dad FBS (delE7 A431 A431/ A431/ T790M/L8 46- WT H1975 Hcc827 58R A750) 0,019 0,003 0,692 36,42 230,67 0,018 0,008 0,526 29,22 65,75 Cpd 3 0,019 0,005 0,694 36,53 138,80 Promedio 0,019 ± 0,005± 0,637± 34,057 145,072 ± ± DE 0,001 0,002 0,096 4,187 82,637 0,053 0,007 0,901 17,00 128,71 0,080 0,021 1,027 12,84 48 , 90 Cpd B (WZ 4002) 0,106 0,013 1,025 9,67 78 , 85 0 , 014 Promedio 0,080 ± ,984± 13,169± 85,488± ± DE 0,026 ± 0 0,072 3,676 40,317 0 ,007 Valores P (Cpd 0,0163 0,1251 0,0075 0,0029 0,3245 3 & Cpd B) 0,106 0,028 2,914 27,491 104,071 0,111 0,059 2,617 23,577 44,356 Cpd A 0,067 0,035 2,809 41,925 80,257 Promed 2,780 0,095± 0 ,041± ± 76,228 ± io ± 0,024 0,016 ± 30,998 9,664 30,061 DE 0,151 Valores P * 3,1853 0,0055 0,0205 0,6414 0,2466 (Cpd 3 & Cpd A) 9E-05 * valores p 1) <0,05 (marcado con negrilla) significa diferencia significativa; 2) 0,05-0,15 significa la diferencia importante/mejora aunque no significativa; 3) >0,15 significa sin diferencia significativa.
Con base en los datos experimentales y valores p en las dos tablas anteriores, el Compuesto 3 demuestra significativamente mayor potencia que los Compuestos A y B en ambos ensayos WST y ELISA con diez (10) valores p <0.05 y dos (2) valores p entre 0,05 - 0,15. En términos de selectividad, el Compuesto 3 muestra una tendencia general de mayor selectividad que los Compuestos A y B en ambos ensayos WST y ELISA con dos (2) valores p <0.05, dos (2) valores p entre 0,05-0,15 y cuatro (4) valores p sobre 0,15.
Ejemplo Biológico C Evaluación de la Eficacia del Compuesto 3 en el tratamiento de Modelos de Ratón de Xenoinjerto H1975, HCC827, y A431 Este ejemplo evalúa la eficacia del Compuesto 3 en el tratamiento de adenocarcinoma de pulmón de células no microcticas humano NCI-H1975 (L858R/T790M), adenocarcinoma de pulmón humano HCC827 (L858R), modelos de tumor de xenoinjerto de carcinoma epidermoide de la piel humanos A431 y (WT) en ratones sin pelo. El Gefitinib, una primera generación de inhibidores de la tirosina quinasa EGFR reversible, se utiliza como control positivo en aquellos tres modelos de tumor de xenoinjerto de ratón.
Diseño experimental y esquema de dosificación Se muestran adelante el diseño experimental y esquema de dosificación.
Tabla 5: modelo NCI-H1975 Tabla 6: modelo HCC827 Tabla 7: modelo A431 Nota: n.: número de animal; volumen de dosificación: ajusta volumen de dosificación con base en el peso corporal; Sistema PEG: PEG200: alcohol: 5% de dextrosa= 4:1:5; el esquema se tratamiento se ajusta si se pierde peso corporal > Alojamiento de Animales Animales Los detalles sobre los animales se muestran adelante.
Especie: Ratón Cepa: Nu/Nu sin pelo Edad: 7-8 semanas Sexo: Hembra Peso corporal: 20-25 g Proveedor de Animales: Vital River Laboratories, Beijing, China Condiciones de Alojamiento Los ratones se mantienen en jaulas individuales de ventilación a temperatura y humedad constantes con 4 animales en cada jaula en ACEA Bioscience Hangzhou Inc.
- Temperatura: aproximadamente 20-26° C.
- Humedad aproximadamente 40-70%.
Jaulas IVC: Elaboradas de policarbonato. El tamaño es de 300 mm x 180 mm x 150 m. El material de lecho es mazorca, que se cambia dos veces por semana.
Dieta: Los animales tuvieron libre acceso a alimentos gránulos secos esterilizados por radiación durante todo el periodo de estudio.
Agua: Los animales tuvieron libre acceso al agua potable estéril.
Identificación de Jaula: Las etiquetas de identificación para cada jaula contienen la siguiente información: número de animales, sexo, raza, fecha de recepción, tratamiento, número de estudio, número de grupo y fecha de inicio del tratamiento.
Identificación animal: Los animales se marcan mediante corte de la oreja.
Métodos y Procedimientos Experimentales Cultivo Celular Las células tumorales NCI-H1975, HCC827 y A431 se mantienen in vitro como un cultivo monocapa en medio complementado con 10% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina y 100pg/ml de estreptomicina a 37° C en una atmósfera de 5% de C02 en aire como se recomienda por ATCC. Las células tumorales se subcultivan de forma rutinaria dos veces por semana mediante tratamiento con tripsina-EDTA. Las células que crecen en una fase de crecimiento exponencial se cosechan y se cuentan para inoculación del tumor.
Inoculación de Tumor Cada ratón se inocula por vía subcutánea en el flanco derecho con células H1975 (5 x 106), HCC827 (5 x 106) y A431 (5 x 106), respectivamente, en 0,2 mi de medio para el desarrollo del tumor. Los tratamientos se inician cuando el tamaño del tumor alcanza aproximadamente 200-250 mm3. Los artículos de ensayo se administran a los ratones de acuerdo con el régimen predeterminado como se muestra en la tabla de diseño experimental.
Observaciones Todos los procedimientos relacionados con el manejo, cuidado y tratamiento de animales en este estudio se llevan a cabo de acuerdo con las directrices aprobadas por el Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales (IACUC) siguiendo la guía de la Asociación Internacional para la Evaluación y Acreditación del Cuidado de Animales de Laboratorio (AAALAC). En el momento de monitoreo de rutina, se revisan los animales para cualesquier efectos de crecimiento del tumor y tratamientos en el comportamiento normal tales como movilidad, alimentación y consumo de agua (por observación), peso corporal ganancia/pérdida (los pesos corporales se miden dos veces por semana), ojo/estera de pelo y cualquier otro efecto anormal. La muerte y signos clínicos observados se registran sobre la base de la cantidad de animales dentro de cada subgrupo. Los animales que se observan están en una situación de deterioro continuo se sacrifican antes de muerte o antes de llegar a un estado de coma.
Mediciones de Tumor y Variables de Valoración La principal variable de valoración es ver si el crecimiento del tumor se puede retrasar o se pueden curar los ratones. El tamaño del tumor se mide dos veces por semana en dos dimensiones utilizando un calibrador, y el volumen se expresa en m3 utilizando la fórmula: V = 0,5 axb2 donde a y b son los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente. Luego se utiliza el tamaño del tumor para los cálculos tanto de los valores T-C y T/C. El T-C se calcula con T como la mediana del tiempo (en días) requerido para que los tumores del grupo de tratamiento alcancen un tamaño predeterminado (por ejemplo, 1.000 mm3), y C como la mediana del tiempo (en días) para que los tumores del grupo control alcancen el mismo tamaño. El valor T/C (en porcentaje) es una indicación de eficacia antitumoral; T y C son el volumen medio de los grupos tratados y de control, respectivamente, en un día dado. El peso del tumor se mide a la terminación del estudio. El valor T/C (en porcentaje) se calcula donde T y C son los pesos tumorales medios de los grupos tratados y de control, respectivamente.
Análisis Estadístico Se proporciona el resumen estadístico, que incluye la media y el error estándar de la media (EEM), para el volumen del tumor de cada grupo en cada punto de tiempo.
Se realiza un análisis estadístico de la diferencia en el volumen tumoral y el peso del tumor entre los grupos en los datos obtenidos en el mejor punto de tiempo terapéutico después de la dosis final (el día 15 después de la inoculación del tumor).
Un ANOVA de una vía se realiza para comparar el volumen del tumor y el peso del tumor entre los grupos, y cuando se obtiene una estadística F significativa (una relación de la varianza de tratamiento para la varianza del error), se llevan a cabo comparaciones entre grupos con LSD y prueba Games-Howell. Todos los datos se analizan con el programa SPSS 16.0. p <0,05 se considera estadísticamente significativo .
Resultados 5.1. Pesos Corporales Los resultados de los cambios de peso corporal en los ratones portadores de tumores para los modelos A431 NCI- H1975, HCC827 y se muestran en las Figuras 3, Figura 4, y la Figura 5, respectivamente.
Los pesos corporales de ratones en diferentes grupos de ratones portadores de tumores al final del tratamiento en NCI-H1975, HCC827 y A431 se muestran en la Tabla 8, Tabla 9 y en la Tabla 10, respectivamente.
Tabla 8. Los Pesos Corporales de Ratones en los Diferentes Grupos en el modelo NCI-H1975 Peso del ratón (g)a Tratamiento en el dia 23(14) p Vehículo 22,99 ± 0,26 Compuesto 325 mg/kg po qd 22,28+ 0,55 0,364 Compuesto 350 mg/kg po qd 22,73 ± 0,33 0,737 Compuesto 3100 mg/kg po qd 22,53+ 0,66 0,555 Gefitinib 100 mg/kg po qd 20,43+0,71 0,002 Tabla. 9. Loa Pesos Corporales de Ratones en los Diferentes Grupos en el modelo HCC827 Peso del ratón (g)a Tratamiento en el día 25(14) p Vehículo 23,83 ±0,71 Compuesto 3 (PEG) 50 mg/kg po qd 23,26 ± 0,47 0,523 Compuesto 3 (MC) 50 mg/kg po qd 23,54± 0,67 0,743 Gefitinib 100 mg/kg po qd 23,70 ± 0,43 0,887 Tabla 10. Los Pesos Corporales de Ratones en los Diferentes Grupos en el modelo A 431 Peso del ratón (g) a Tratamiento en el día 25 (14) p Vehículo 25, 64 ± 0, 53 Compuesto 3100 mg/kg po qd 25,66+ 0,72 0,979 Gefitinib 100 mg/kg po qd 21,56 ± 0,51 0,000 Nota: a. Media ± EEM Volúmenes de Tumor Los tamaños del tumor de los diferentes grupos en diferentes puntos de tiempo en NCI-H1975, HCC827 y A431 se muestran en la Tabla 11, Tabla 12, y Tabla 13, respectivamente.
Tabla. 11. Tamaños de Tumor en los Diferentes Grupos de Tratamiento Grupos en el modelo NCI-H1975 Volumen de tumor (mm3) Dias Vehículo, Compuesto Compuesto Compuesto Gefitinib, PO, QD 3, PO, QD 3, PO, QD 3, PO, QD PO, QD 25mpk 50mpk lOOmpk lOOmpk 215,01± 219,91 ± 215,95± 220,64± 215,95 9 20,88 22,33 21,58 22,95 ±22,36 387,98 284,09± 255,85± 181,40 379,15 12 ±45,76 32,64 34,44 ±21,15 ±46,00 828,95 ± 393,95+ 268,23± 180,18 ± 737,84± 16 58,76 42,09 47,77 26.25 80,06 1425,22± 514,88 ± 346.01 ± 207,28 ± 1195,5 19 101.9 55,57 62,50 42,54 ±67,91 2169.9 ± 670,36 373.01 232.25 ± 1702,5± 23 170,8 ±54,19 ±63,35 37,11 101,8 Tabla 12. Tamaños de Tumor en los Diferentes Grupos de Tratamiento en el modelo HCC827 Volumen de tumor (mm3)a Vehículo, Compuesto 3, Compuesto 3, Gefitinib, PO, Dias PO,QD PO, QD PO, QD QD Vehículo 50mpk(PEG) 50mpk(0,5%MC) lOOmpk 215,94± 211,90 14 211.14 ±25,11 212,28 ±26,35 25,70 ±23,00 291,15 188,72 ± 18 216,63 ± 27,69 59,55 ±25,20 ±24,42 28,03 353,24 ± 136,96 21 245.14 ±33,44 4,61± 3,16 25,64 ±16,40 453,43± 25 95,73 ±15,38 216,42 ±28,06 1,25 ± 1,25 24,72 519,39 ± 111,96 28 231,08 ±30,81 1,25 ± 1,25 22,26 ±22,05 638,78± 32 82,28 ±24,08 277,59 ±42,02 1,25 ± 1,25 32,70 762,43 67,63 ± 293,64 ± 35 1,88 ±1,32 ±47,22 24,22 43,98 1092,53 ± 39 69,44 ±30,35 328,53 ±43,51 1,88 ±1,32 99,28 1324,76± 42 79,71 ±28,86 302,31 ±35,83 10,95 ± 6,13 141,54 1736,94 ± 46 84,26 ±35,62 284,44 ±27,00 23,71± 11,84 217,03 1920,11 ± 49 77,59 ±42,07 299,28 ±31,79 41,00± 20,52 256,36 Tabla 13. Tamaños de Tumor en los Diferentes Grupos de Tratamiento en el modelo A431 Volumen de tumor (mmJ)a Compuesto 3, PO, Dias Vehículo, PO,QD Gefitinib, PO, QD QD lOOmpk 11 241,34± 28,69 240,95 ±26,46 239,83 ±23,30 14 472,09 ±71,50 399,68 ± 42,62 203,74 ±22,97 18 860,82 ± 120,62 867,62+70,54 139,70+26,94 21 1211,0± 157,77 1166,1 ±94,08 139,70 ± 22,07 25 1666,6 ± 233,36 1627,7 ±146,0 154,79± 32,62 Nota: a. Media ± EEM Inhibición del Crecimiento de Tumor Se resume la inhibición del crecimiento de tumor en los modelos NCI-H1975, HCC827 y A431 en la Tabla 14, Tabla 15, y Tabla 16, respectivamente.
Tabla 14. Efecto de los compuestos en el tratamiento de modelo de Tumor de Xenoinjerto H1975 Tamaño de T-C tumor (mm3)* T/C (días) en el día Tratamiento 23(14) (%) a 300m3 P Vehículo 2170 ± 171 Compuesto 3 0,000 25 mg/kg po qd 670± 54 28,5% 2,11 Compuesto 3 0,000 50 mg/kg po qd 373 ± 63 16,0% 6,76 Compuesto 3 0,000 100 mg/kg po qd 232± 37 9,9% >14 Gefitinib 0,345 100 mg/kg po qd 1702 +102 77,4% 0,08 Tabla 15. Efecto de los compuestos en el tratamiento de Modelo de Tumor de Xenoinjertos HCC827 Tamaño de T-C tumor (mm3)a T/C TRR b (días) en el dia en el día a Tratamiento 49(35) (%)_ 49(35) 300mm3 P Vehículo 1920+ 256 Compuesto 3 0,001 (PEG) 50 mg/kg po qd 78 + 42 2,8% 71,4% >35 Compuesto 3 (MC) 0,002 50 mg/kg po qd 299± 32 14,3% -45,0% 17,3 Gefitinib 0,001 100 mg/kg po qd 41± 21 _ 2,4% 75,7% >35 Tabla 16. Efecto de loa compuestos en el tratamiento de A431 Modelo de Tumor de Xenoinjerto Tamaño tumor T/C TC (días) en el día a 300 Tratamiento 25(14) (¾) mm3 p Vehículo 1667± 233 Compuesto 3 0, 999 100 mg/kg po qd 1628 ± 146 98,3% 0,35 Gefitinib 0, 001 100 mg/kg po qd 154± 33 8,7% >14 Nota: a. Media ± EEM b. índice de regresión de tumor (%) = (1-volumen de tumor después del tratamiento/volumen de tumor del pretratamiento) * 100% Curva de Crecimiento de Tumor La curva de crecimiento de tumor en diferentes grupos de ratones que portan tumor en modelos NCI-H1975, HCC827 y A431 se muestra en la Figura 6, la Figura 7, y la Figura 8, respectivamente.
Pesos del Tumor Los pesos de tumor de ratones en diferentes grupos en los modelos NCI-H1975, HCC827 y A431 se muestran en la Tabla 17, Tabla 18, y Tabla 19, respectivamente.
Tabla 17. La Actividad Antitumor de loa compuestos en el tratamiento de modelo NCI-H1975 Peso del tumor (g) IR a en el día en el día Tratamiento 23 (14) 23 (14) P Vehículo 1, 99 ± 0, 16 -Compuesto 3 0,001 25 mg/kg po qd 0, 70± 0, 04 65, 0% Compuesto 3 0,000 50 mg/kg po qd 0, 34 ± 0, 08 82, 8% Gefitinib 0,717 100 mg/kg po qd 1, 69 ± 0, 11 15, 1% Tabla 18. La actividad anti tumor de loa compuestos en el tratamiento de modelo HCC827 Peso del tumor (g) IR a en el día en el día Tratamiento 49(35) 49(35) P Vehículo 1,94+ 0,32 Compuesto 3 (PEG) 004 50 g/kg po qd 0,06 ± 0,02 96,7% Compuesto 3 (MC) ,008 50 mg/kg po qd 0,26 ± 0,04 86,5% Gefitinib 004 100 mg/kg po qd 0,03+ 0,02 98,3% Tabla 19. La actividad an ti tumor de los compuestos en el tratamiento de modelo A431 Peso del tumor (g) IR a en el dia en el día Tratamiento 23 (14) 23 (14) p Vehículo 1 , 67± 0, 29 Compuesto 3 0 , 817 100 mg/kg po qd 1, 60 ± 0, 22 4, 0% Gef itinib 0, 000 100 mg/kg po qd 0, 13± 0, 03 92, 5% a : IR ( índice de Inhibición) = (TWC0ntroi TWTratamiento) /TWcontrol x 100 /O Ejemplo Biológico D Síntesis de la sal de aleato y Sal de clorhidrato del Compuesto 3 y Estudio Farmacocinético La síntesis de las sales de maleato y clorhidrato de la base libre del Compuesto 3 se muestra adelante: Sal A610 (sai de Maleato o HCI] Base Ubre A610 Para la base libre del Compuesto 3 (2 g) en etanol/agua (5:95, 22 mi) a 40° C, ácido maleico (1,2 eq.) O HCI (2,2 eq.) se agrega en forma se gotas. Después se disuelve el sólido, la solución se enfrió a temperatura ambiente, y se deja durante la noche. Se recogen los cristales resultantes (de color amarillo claro o blancuzco), se lavan con agua fría y se secan durante la noche (rendimiento de más del 85%).
Estudios farmacocinéticos en ratas con el Compuesto 3 en base libre, formas de sal de maleato y sal de HCl: Un estudio de comparación farmacocinético se realiza en ratas hembras (Zhe Jiang A S) utilizando el Compuesto 3 en forma de base libre, sal maleato, y formas de sal de HC1. Las condiciones seestudio detallado junto con los resultados experimentales se muestran en la Tabla 20 adelante: Tabla 20 Ejemplo Biológico E El Compuesto 3 se prueba contra una variedad de otras proteínas quinasas.
Descripción de Ensayo. Se realizan perfiles de proteínas quinasas in Vitro utilizando la plataforma de ensayo "HotSpot". En pocas palabras, los pares de quinasa/sustrato específicos junto con cofactores requeridos se preparan en regulador de reacción. Los compuestos se suministran en la reacción, seguidos de 15-20 minutos después de la adición de una mezcla de ATP (Sigma, St. Louis MO) y 33P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA) a una concentración final de 10 mM. Las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente durante 120 min, seguido por tinción de las mezclas de reacción sobre papel de filtro de intercambio iónico P81 (Whatman Inc., Piscataway, NJ). El fosfato no unido se elimina mediante lavado extensivo de los filtros en ácido fosfórico al 0,75%. Después de la sustracción del derivado del fondo de las reacciones de control que contienen enzima inactiva, los datos de actividad de quinasa se expresan como el porcentaje restante de actividad de quinasa en muestras de prueba en comparación con reacciones de vehículo (sulfóxido de dimetilo) . Los valores C50 y de ajuste de la curva se obtienen utilizando Prisma (GraphPad Software).
Condiciones de reacción: condiciones de regulador: Hepes 20 mM (pH 7,5), MgC1210 mM, EGTA 1 mM, 0,02% de Brij35, 0,02 mg/ml de BSA, 0,1 mM de Na3V04, DTT 2 mM, y 1% de DMSO. Concentración de ATP: 10 mM. Tiempo de reacción: 2 horas. El Compuesto 3 se prueba a concentraciones de 10 como sigue, con una comparación con el compuesto de estaurosporina del inhibidor de quinasa de referencia común. Los compuestos se prueban en un modo IC50 de 10 puntos con 3 veces en serie de dilución de partida en 10 uM. El Compuesto de control se prueba en un IC50 de 10 puntos con 3 veces en serie de dilución de partida en 20 uM. Todas las reacciones de quinasa se realizan a 10 uM de ATP. Las concentraciones de prueba se proporcionan a continuación en unidades molares (M).
Se prueban las siguientes enzimas quinasas Resultados: Los valores IC50 para cada uno de los objetios de quinasa se resume como sigue: Adelante se proporcionan listas del valor de IC50 y datos en bruto para cada enzima especifica individual.
El porcentaje de la actividad es un valor relativo en comparación con solo solución reguladora. El DMSO se enumera como referencia. El valor de CI50 para el Compuesto 3 para BLK ea de 0,23 nM. Las curvas correspondientes para el Compuesto 3 se muestran en las Figuras 15A y 15B, respectivamente. % de Actividad El IC50 para el Compuesto 3 para BMX/ETK es 0,35 nM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 16 % de Actividad El IC50 para el Compuesto 3 para BTK es 0,40 nM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 17.
Actividad El IC50 para el Compuesto 3 para FLT3 (D835Y) es 10.90 nM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 18. % de Actividad El IC50 para el Compuesto 3 para ITK es 0,52 nM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 19. % de Actividad El IC50 para el Compuesto 3 para JAK2 es 501 nM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 20. % de Actividad Para evaluar la inhibición de JAK3, el Compuesto 3 se evalúa como en los otros ensayos, pero a partir de una concentración de 100 nM. El factor de dilución es 3 veces como en los otros ensayos, lo que resulta en un rango de concentración de ensayo de 100 nM a 5,08. La IC50 para el Compuesto 3 para JAK3 es 91,1 pM. La curva para el Compuesto 3 se muestra en la Figura 21. % de Actividad El IC50 para el Compuesto 3 para TEC es 0,67 nM. La curva para Compuesto 3 se muestra en la Figura 22. % de Actividad El IC50 para el Compuesto 3 para TXK es 0,70 nM. La curva para Compuesto 3 se muestra en la Figura 23. % de Actividad Datos para otros compuestos Ensayo ELISA (EGFR): Utilizando el protocolo descrito en el ejemplo Biológico B-2, los siguientes compuestos también se prueban en el ensayo ELISA (EGFR). Los resultados se muestran en la Tabla 21 adelante.
Tabla 21 Ensayo ELISA (EGFR) IC50 (uM) H1975 IC50 (uM) T790M/L858R A431 WT Selectividad Cpd/EGFR (sin (estimulación A431/ H1975 estimulación EGF) EGF) Cpd 1 0,0063 0,6470 102,70 Cpd 2 0,0010 0,3000 300,00 Cpd 4 0,0670 10,9000 162,69 Cpd 5 0,2430 27,5000 113,17 Cpd 6 0,0398 9,2700 232,91 Cpd 7 12,4100 >20 N/? Cpd 34 0,0217 2,0170 : 92,95 Otros Ensayos Enzimáticos de Quinasas Utilizando el protocolo descrito en el ejemplo Biológico E, los siguientes compuestos también se prueban contra otros quinasas (BTK, Jakl, Jak2 y Jak3) (Tabla 22 adelante).
Tabla 22 Se describe el Protocolo para los ensayos ClariCELL™ JAK3 y BTK adelante: • Se transfectan as células de riñón embrionario humano HEK293 transitoriamente con BTK en peso humano, JAK3 en peso humano, o JAK3 humana de quinasa muerta (JAK3 para controles negativos). Para los controles negativos BTK, transfección de BTK en peso se utiliza más el tratamiento con luM de Ibrutinib.
• Las células se distribuyen en placas de 96 pozos a aproximadamente 8.000 células/pozo para BTK, o 20.000 células por pozo para JAK3.
• Ocho diluciones en serie de tres veces (o de dos veces para tofacitinib) se preparan para cada compuesto en DMSO al 100%.
• Los compuestos luego se diluyen en agua a 10 veces la concentración de ensayo final y 6% de DMSO.
• Los compuestos se agregan a las células en placas de 96 pozos (dilución de 10 veces en medio de cultivo de tejidos) para una concentración final de compuesto lx y 0,6% de DMSO.
• Las células se incuban con compuesto a 37° C durante 2 horas.
• Las células se lisan, y el U sado se transfieren a una placa ELISA que se ha recubierto previamente con anticuerpo para capturar el sustrato (ya sea BTK humano o JAK3 humano).
• Se lavan las placas, luego se incuban con anticuerpos para detectar la fosforilación de tirosina total*.
• Las placas se lavan, luego se incuban con el anticuerpo secundario marcado con HRP.
• Se agrega sustrato HRP, y se lee la absorbancia a 450 nm.
*Tenga en cuenta que debido a que se utiliza un anticuerpo pan-antifosfotirosina, existe la posibilidad de que se pueden medir las actividades de tirosina quinasa, además de BTK o JAK3.
Los resultados para BTK ensayos con base en células se muestran en la siguiente Tabla 23.
Tabla 23 Los resultados para JAK3 ensayos con base en células se muestran en la siguiente Tabla 24.
Tabla 24

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la invención como se considera como una novedad por lo se reclama como propiedad lo contenido en las REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula en donde XI es o Rl y R2 se seleccionan independientemente de alquilo y haloalquilo R3 se selecciona de alquilo alcoxi y n es un número de cero a R4 se selecciona de alquilo cicloalquilo y en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo R6 se selecciona de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi y R7 se selecciona de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi y R8 se selecciona de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi y Q es CR9 o R9 se selecciona de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi y Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo R13 se selecciona de alquilo acilo cicloalquilo y arilo en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con alcoxi o y en donde RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo R15 es metilo no o es alquilo no sustituido o sustituido con o y m es 1 o o R19 y R9 tomados juntos forman un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo que es no sustituido o sustituido con o y R18 es hidrógeno o alquilo o está ausente para satisfacer la valencia del anillo dado que ni R6 o R7 es metoxi cuando o una sal farmacéuticamente aceptable del El compuesto de la reivindicación en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula o en donde Rl y R2 se seleccionan independientemente de alquilo y haloalquilo R3 se selecciona de alquilo alcoxi y n es un número de cero a R4 se selecciona de alquilo cicloalquilo y en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo R6 se selecciona de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi y R7 se selecciona de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi y R8 se selecciona de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi y Q es CR9 o R9 se selecciona de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi y RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo a es uno o El Anillo A es un anillo R20 y R21 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo en donde alquilo es no sustituido o sustituido con o en donde R21 puede no estar presente para satisfacer la Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo y R13 se selecciona de alquilo acilo cicloalquilo y arilo en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con alcoxi o o una sal farmacéuticamente aceptable del El compuesto de la reivindicación en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo y haloalquilo R3 se selecciona de alquilo alcoxi y n es un número de cero a R4 se selecciona de alquilo cicloalquilo y en donde el alquilo o cicloalquilo es no sustituido o sustituido con hidroxilo o y en donde cada R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo o R22 y R23 se pueden unir para formar un anillo de 3 a 10 R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo R6 se selecciona de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi y R7 se selecciona de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi y R8 se selecciona de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi y Q es CR9 o R9 se selecciona de alquilo haloalquilo alcoxi haloalcoxi y RIO se selecciona de hidrógeno y alquilo Rll se selecciona de hidrógeno y alquilo R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo y R13 se selecciona de alquilo y arilo en donde cada alquilo o arilo es no sustituido o sustituido con alcoxi o o una sal farmacéuticamente aceptable del El compuesto de la reivindicación en donde XI es O o El compuesto de la reivindicación en donde Rll es El compuesto de la reivindicación en donde R12 es El compuesto de la reivindicación en donde R1 y R2 son cada uno El compuesto de la reivindicación en donde n es El compuesto de la reivindicación en donde El compuesto de la reivindicación en donde RIO es El compuesto de la reivindicación en donde R13 es El compuesto de la reivindicación en donde R13 es alquilo sustituido con hidroxilo o El compuesto de la reivindicación en donde es El compuesto de la reivindicación en donde R7 es hidrógeno o El compuesto de la reivindicación en donde R8 es El compuesto de la reivindicación en donde Q es El compuesto de la reivindicación en donde Q es El compuesto de la reivindicación en donde R9 es hidrógeno o El compuesto de la reivindicación en donde R19 y R9 juntos forman un anillo de 5 o miembros opcionalmente sustituido con alquilo que es no sustituido o sustituido con Un compuesto seleccionado del grupo que consiste y sales farmacéuticamente aceptables de los El compuesto de la reivindicación en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno alquilo y haloalquilo R8 se selecciona de alquilo haloalquilo C1 alcoxi haloalcoxi y RIO es alquilo y R13 es hidrógeno o alquilo o una sal farmacéuticamente aceptable del composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del y un portador o excipiente farmacéuticamente Un método para tratar evitar un trastorno de un una enfermedad una enfermedad ojos secos o una enfermedad inmunológicamente que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del El método de la reivindicación en donde el trastorno de proliferación se selecciona del grupo que consiste de cáncer cáncer de cuello carcinoma cáncer de cáncer de cáncer de pulmón de célula no cáncer de cáncer del cáncer de cáncer cáncer de cáncer de cáncer de cánceres de cabeza y y cáncer El método de la reivindicación comprende adicionalmente administrar una cantidad efectiva de un segundo agente profiláctico o terapéutico para tratar evitar un trastorno de proliferación en un El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del El compuesto de la reivindicación en donde el compuesto es sal de clorhidrato o sal de alato de La composición farmacéutica de la reivindicación en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de una sal de una sal de una sal de ácido hidroxibutanedioico o una sal de ácido El método de la reivindicación en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de una sal de una sal de una sal de ácido hidroxibutanedioico o una sal de ácido Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y 27 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un Una combinación para tratar evitar un trastorno de un un una enfermedad una enfermedad ojos secos o una enfermedad inmunológicamente relacionada en un cuya combinación comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y o una sal farmacéuticamente aceptable del y una cantidad efectiva de un segundo agente profiláctico o terapéutico para tratar evitar un trastorno de un un una enfermedad una enfermedad ojos secos o una enfermedad inmunológicamente relacionada en un Un método para tratar evitar un trastorno de un un una enfermedad una enfermedad ojos secos o una enfermedad inmunológicamente relacionada en un cuyo método comprende administrar a un sujeto en necesidad de este una cantidad efectiva de la combinación de la reivindicación RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con determinados derivados de composiciones farmacéuticas que los y métodos para que incluyen métodos para el tratamiento de trastornos de proliferación y otras enfermedades relacionadas con la desregulación de quinasa pero no limitada EGFR incluye TEC y las respetivas insufficientOCRQuality
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