BR112015002709B1

BR112015002709B1 - Compostos, composição farmacêutica, uso dos mesmos e uso de uma combinação de composto ou composição farmacêutica e um segundo agente profilático ou agente terapêutico

Info

Publication number: BR112015002709B1
Application number: BR112015002709-1A
Authority: BR
Inventors: Xiao Xu; Xiaobo Wang; Long Mao; Li Zhao; Biao Xi
Original assignee: Acea Biosciences Inc
Priority date: 2012-08-06
Filing date: 2013-07-11
Publication date: 2022-09-20
Also published as: ES2618007T3; WO2014025486A1; ZA201600648B; SG11201500872SA; KR102181365B1; EP2880035B9; IN2015DN00914A; CN103748096B; ZA201500762B; AU2013300106B2; MX361992B; CA2881275C; JP2017061581A; RU2645672C2; CY1120844T1; CN103748096A; MX2015001715A; DK2880035T3; JP6215938B2; KR20150068949A

Abstract

NOVOS COMPOSTOS DE PIRROLOPIRIMIDINA COMO INIBIDORES DE PROTEÍNAS QUINASES. A presente invenção refere-se a certos derivados de pirrolopirimidina, composições farmacêuticas contendo-as, e métodos para a sua utilização, incluindo os métodos para o tratamento de distúrbios da proliferação e outras doenças relacionadas com a desregulação da quinase (tais como, mas não limitados a, EGFR (incluindo HER), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3 (D835Y), ITK, JAKl, JAK2, JAK3, TEC e TXK) e/ou os respectivos caminhos.

Description

Referência Cruzada para Pedidos Relacionados

[001] Esse pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido Provisório US No. 61/680,231, depositado em 06 de Agosto de 2012, intitulado "NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF" — "NOVOS MODULADORES EGFR E USOS DESTES," Pedido Provisório US No. 61/814,147, depositado em 19 de abril de 2013, intitulado "NOVEL PIRROLOPIRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES" - "NOVOS COMPOSTOS DE PIRROLOPIRIMIDINA COMO INIBIDORES DE PROTEÍNAS QUINASES", Pedido de Patente US No. 13/843,554, depositado em 15 de março de 2013, intitulado "NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF" - "NOVOS MODULADORES EGFR E USOS DESTES", e pedido de patente US No. 13/917,514, depositado em 13 de junho de 2013, intitulado "NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF - NOVOS MODULADORES EGFR E USOS DESTES." Esse pedido, em certos aspectos, refere-se ao Pedido Provisório US No. 61/586,718, depositado em 13 de Janeiro de 2012, intitulado "Heterocyclic Compounds and Uses as Anticancer Agents" - "Os compostos heterocíclicos e usos como agentes anticancerígenos", e para Pedido de Patente US No. 13/740,182, depositado em 12 de Janeiro de 2013, intitulado "Heterocyclic Compounds and Uses as Anticancer Agents" - "Os compostos heterocíclicos e usos como agentes anticancerígenos". Os conteúdos dos pedidos acima mencionados são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

Campo Técnico

[002] O campo da presente invenção está relacionado aos compostos farmacêuticos, composições e métodos, especialmente quando eles estão relacionados com composições e métodos para o tratamento de distúrbios da proliferação e outras doenças relacionadas com a desregulação da quinase (tais como, mas não limitados a, EGFR (incluindo HER), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3 (D835Y), ITK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC e TXK) e/ou os respectivos caminhos.

Estado da Técnica

[003] As proteínas quinases são um grupo de enzimas que regulam diversos processos biológicos importantes incluindo o crescimento celular, a proliferação, a sobrevivência, a invasão e a diferenciação, a formação de órgãos, a reparação e a regeneração de tecidos, etc. As proteínas quinases exercem as suas funções fisiológicas por catalisar a fosforilação da proteína e modular, assim, as atividades celulares. Porque as proteínas quinases têm profundos efeitos nas células, as suas atividades são altamente reguladas. As quinases estão ligadas ou desligadas por fosforilação (por vezes autofosforilação), por meio da ligação das proteínas ativadoras ou proteínas inibidoras, ou moléculas pequenas, ou por controlar sua localização na célula em relação aos seus substratos. Disfunções nas atividades de quinases, proveniente das anormalidades genéticas ou dos fatores ambientais, são conhecidas por estarem associadas com muitas doenças. Vários estados patológicos graves, incluindo câncer e inflamação crônica, estão associados à estimulação da sinalização intracelular, e uma vez que as quinases retransmitem positivamente eventos de sinalização, a sua inibição oferece uma maneira poderosa para inibir ou controlar as cascatas de transdução de sinal.

[004] O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR; ErbB-1; HER1 em humanos) é um membro da família ErbB de receptores, uma subfamília de quatro quinases de tirosina receptora intimamente relacionada: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) e Her 4 (ErbB-4). O EGFR é o receptor de superfície celular para os membros da família do fator de crescimento epidérmico (EGF- família) de ligantes protéicos extracelulares. As mutações afetando a expressão ou atividade EGFR podem resultar em câncer. EGFR é relatado desregulado na maioria dos tipos de tumores sólidos, ou seja, o câncer de pulmão, câncer de mama e tumor cerebral. Estima-se que mutações, amplificações ou desregulações de EGFR ou membros da família estão implicadas em cerca de 30% de todos os cânceres epiteliais. As abordagens terapêuticas têm sido desenvolvidas com base na inibição do EGFR por um ou outro fármaco de anticorpo ou pequeno fármaco de inibidor molecular, tais como gefitinibe e erlotinibe. No caso de câncer do pulmão de células não pequenas, gefitinib e erlotinib demonstraram benefício para cerca de 10 a 40% dos pacientes. No entanto, resisência adquirida para gefitinib ou erlotinib após um período de tratamento tornar-se um problema clínico importante. A pesquisa confirmou que uma razão principal da resistência desenvolvida é devido à presença de uma nova mutação de T790M, a qual é o guardião de EGFR. Subsequentemente, os inibidores que podem superar este T790M têm sido desenvolvidos e mostraram vantagem no ensaio clínico, tal como BIBW2992. No entanto, este inibidor de EGFR alvo T790M ainda tem uma atividade inibidora em relação ao EGFR do tipo selvagem, o qual limita à aplicação clínica. Ele é necessário para desenvolver tipo extra mais eficiente de inibidor EGFR, o qual terá como alvo substancialmente a mutação e não substancialmente a proteína do tipo selvagem.

[005] Outras proteínas quinases que são alvos úteis para produtos farmacêuticos de pequenas moléculas incluem tirosina quinase de linfoide B (BLK), Janus quinase 1 (JAK1), quinase na medula óssea no cromossoma X (BMX/ETK), tirosina quinase de Bruton (BTK), Janus quinase 2 (JAK2), Janus quinase 3 (JAK3), tirosina quinase expressa no carcinoma hepatocelular (TCE), quinase de linfócitos remanescentes (TXK, também conhecido como RLK), tirosina quinase 3 semelhante FMS (FLT3), e FLT3 (D835Y).

Sumário

[006] A presente invenção é direcionada a certos derivados de pirrolopirimidina, composições farmacêuticas, e métodos de utilização destes compostos e composições para tratar a proliferação e outras doenças.

[007] A presente descrição proporciona um composto de Fórmula (VIII):

em que X1 é O, NH, S, CH2 ou CF2; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro; n é um número de zero a 4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e -NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; Q é CR9 ou N; R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 acila, SO2-C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e C6-20 arila, em que cada alquilaa ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; e -NR18R19 é

em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R15 é metil não substituído, ou é C2-4 alquila não substituído ou substituído com hidróxi, metóxi, ou halo; e m é 1 ou 2; ou R19 e R9, tomados em conjunto, formam um anel heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com C1-6 alquila que é não substituído ou substituído por amino, hidroxila, ou halo; e R18 é hidrogênio ou C1-6 alquila, ou está ausente para satisfazer valência do anel de heteroarila; desde que nenhum de R6 ou R7 seja um grupo metóxi quando

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[008] A presente invenção proporciona um compost de Fórmula (Ia) e (Ib):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro; n é um número de zero a 4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e -NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; Q é CR9 ou N; R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; a é um ou dois; Anel A é um anel aromático; R20 e R21 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; em que o alquila é não substituído ou substituído com amino, hidroxila, ou halo; em que R21 pode não estar presente para satisfazer a valência; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 acila, SO2-C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e C620 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[009] A presente invenção proporciona um compost de Fórmula (II):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro; n é um número de zero a 4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e -NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; Q é CR9 ou N; R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[010] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula (III):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e haloalquila C1-6; R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro; n é um número de zero a 4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e -NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[011] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula (IV):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro; n é um número de zero a 4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e -NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[012] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula (V):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; Q é CR9 ou N; R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[013] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula (VI):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; Q é CR9 ou N; R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou aril é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[014] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula (VII) tal como descrito abaixo.

[015] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) - (VIII) é um composto selecionado a partir daquelas espécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada abaixo.

[016] Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) - (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. As composições farmacêuticas podem ainda compreender um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também proporciona um composto de Fórmula (I) - (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para utilização como um medicamento.

[017] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento e/ou prevenção de uma doença de proliferação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) - (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um indivíduo em necessidade de tal tratamento.

[018] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula (I) - (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para utilização em terapia. Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula (I) - (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para utilização no tratamento de um distúrbio da proliferação. Em outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de Fórmula (I) - (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio de proliferação.

[019] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma condição associada com a atividade inibidora de EGFR almejando um EGFR em mutação, mas não EGFR do tipo selvagem compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) - (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um indivíduo em necessidade de tal tratamento. Em algumas modalidades, o EGFR mutante compreende uma mutação T790M. A presente divulgação proporciona o uso de um composto de Fórmula (I) - (VIII) na preparação de um medicamento para o tratamento de tais doenças e condições médicas, e o uso desses compostos e sais para o tratamento de tais doenças e condições médicas.

[020] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de inibição de EGFR mutante em uma célula compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) - (VIII) ou um sal deste, e/ou com pelo menos uma composição farmacêutica das modalidades, em que o contato é in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, o EGFR mutante compreende uma mutação T790M.

[021] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma doença ou condição médica associada com atividade inibidora de quinase compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) - (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um sujeito em necessidade de tal tratamento, em que a quinase é selecionada a partir do grupo consistindo em EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3, e FLT3 (D835Y). A presente descrição proporciona o uso de um composto de Fórmula (I) - (VIII) na preparação de um medicamento para o tratamento de tais doenças e condições médicas, e o uso desses compostos e sais para o tratamento de tais doenças e condições médicas. Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de inibição de uma quinase mutante em uma célula compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) - (VIII) ou um sal deste, e/ou com pelo menos uma composição farmacêutica das modalidades, em que o contato é in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, a quinase mutante é FLT3 com uma mutação D835Y.

[022] Um perito na técnica reconhecerá que os compostos de Fórmula (II) - (VI) são compostos de Fórmula (I), e que os compostos de Fórmula (I) - (VII) são compostos de Fórmula (VIII).

[023] Modalidades adicionais, características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e através da prática da invenção.

[024] Por razões de brevidade, as descrições das publicações citadas neste pedido, incluindo patentes, são aqui incorporadas por referência.

Breve Descrição dos Desenhos

[025] A Figura 1 mostra SDS-PAGE de certos efetores de células de câncer do pulmão H1975 tratadas com várias concentrações do Composto 3.

[026] A Figura 2 mostra imunomanchas de certos efetores em tumores tratados com o Composto 3 em diferentes intervalos de tempo.

[027] A Figura 3 mostra um gráfico das variações do peso corporal do camundongo nos diferentes grupos no modelo NCI-H1975.

[028] A Figura 4 mostra um gráfico das variações do peso corporal do camundongo nos diferentes grupos no modelo HCC827.

[029] A Figura 5 mostra um gráfico das variações do peso do corpo do camundongo nos diferentes grupos no modelo A431.

[030] A Figura 6 mostra um gráfico do volume do tumor do camundongo nos diferentes grupos no modelo de NCI- H1975.

[031] A Figura 7 mostra um gráfico do volume de tumor do camundongo nos diferentes grupos no modelo HCC827.

[032] A Figura 8 mostra um gráfico do volume de tumor do camundongo nos diferentes grupos no modelo A431.

[033] As Figuras 9A-9F mostram SDS-PAGE (9A, 9C, 9E) e gráficos de inibição (9B, 9D, 9F) de fosforilação EGFR-Tyr1068 e de sinalização a jusante em células H1975 de câncer do pulmão tratadas com concentrações variáveis do Composto 3 (9A, 9B), Gefitinib (9C, 9D) e WZ4002 (9E, 9F).

[034] As Figuras 10A-10F mostram SDS-PAGE (10A, 10C, 10E) e gráficos de inibição (10B, 10D, 10F) de fosforilação EGFR-Tyr1068 e de sinalização a jusante em células mutantes HCC-827 EGFR tratadas com diferentes concentrações do composto 3 (10A, 10B), Gefitinib (10C, 10D), e WZ4002 (10E, 10F).

[035] As Figuras 11A-11F mostram SDS-PAGE (11A, 11C, 11E) e gráficos de inibição (11B, 11D, 11F) de fosforilação EGFR-Tyr1068 e de sinalização a jusante em células A431 expressando WT EGFR que foram tratadas com diferentes concentrações do composto 3 (11A, 11B), Gefitinib (11C, 11D), e WZ4002 (11E, 11F).

[036] A Figura 12 mostra a inibição da fosforilação do EGFR em tecidos H1975 tumorais quando tratados com uma dose única de composto 3 em 12,5, 50, e 200 mg/kg.

[037] A Figura 13 mostra a inibição da fosforilação do EGFR em tecidos H1975 tumorais quando tratados com oito doses de composto 3 em 12,5 e 50 mg/kg, em comparação com o Gefitinib de 100 mg/kg.

[038] A Figura 14 mostra os resultados de um ensaio de pulso-caça à base de células que demonstram que o Composto 3 é um inibidor irreversível da proliferação das células H1975 com a mutação do EGFR T790M.

[039] A Figura 15A mostra a curva de titulação de IC50 para o composto 3 contra BLK. A Figura 15B mostra a curva de titulação de IC50 para a estaurosporina contra BLK.

[040] A Figura 16 mostra a curva de titulação de IC50 para o Composto 3 contra BMX/ETK.

[041] A Figura 17 mostra a curva de titulação de IC50 para o Composto 3 contra BTK.

[042] A Figura 18 mostra a curva de titulação de IC50 para o Composto 3 contra FLT3 (D835Y).

[043] A Figura 19 mostra a curva de titulação de IC50 para o Composto 3 contra ITK.

[044] A Figura 20 mostra a curva de titulação de IC50 para o Composto 3 contra JAK2.

[045] A Figura 21 mostra a curva de titulação de IC50 para o Composto 3 contra JAK3.

[046] A Figura 22 mostra a curva de titulação de IC50 para o Composto 3 contra TEC.

[047] A Figura 23 mostra a curva de titulação de IC50 para o Composto 3 contra TXK.

Descrição Detalhada

[048] A presente invenção é direcionada a certos derivados de pirrolopirimidina, composições farmacêuticas, e métodos de utilização destes compostos e composições para o tratamento de distúrbios da proliferação. Os compostos como aqui descritos exibem atividade antitumoral, atividade anticancerígena, atividade anti-inflamatória, atividade anti-infecciosa, e atividade antiproliferativa. Em algumas modalidades, os compostos têm demonstrado possuir atividade anticancerígena em ensaios baseados em células, como aqui descritos usando várias linhas celulares de câncer, as quais demonstram atividade inibidora EGFR muito eficiente almejando substancialmente a mutação e não substancialmente a proteína do tipo selvagem. Em algumas modalidades, o EGFR mutante compreende uma mutação T790M. Por conseguinte, os compostos e as composições compreendendo os compostos das modalidades são úteis para tratar condições caracterizadas por estas células cancerosas mutantes. Em certos casos, os compostos são úteis para o tratamento de sarcoma, câncer epidermóide, fibrossarcoma, câncer cervical, câncer gástrico, câncer da pele, leucemia, linfoma, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer do cólon, câncer do SNC, melanoma, câncer do ovário, câncer renal, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de fígado, câncer de cabeça e câncer de pescoço, e câncer de pâncreas.

[049] Em outras modalidades, os compostos têm demonstrado possuir atividade contra uma variedade de proteínas quinases, incluindo EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3, e FLT3 (D835Y). Em certos casos, os compostos são úteis para o tratamento de cânceres, tumores, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças imunologicamente relacionadas. Em outras modalidades, tais doenças são mediadas por pelo menos uma quinase selecionada a partir de BTK, JAK3, ITK, e BMX. Em outras modalidades, os cânceres, tumores, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças mediadas imunologicamente são mediadas anormalmente ativadas por linfócitos B, linfócitos T, ou ambos. Em outras modalidades, as doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças mediadas imunologicamente são a artrite, artrite reumatóide, espondiloartropatia, artrite gotosa, osteoartrite, artrite juvenil, outras condições artríticas, lúpus, lúpus eritematoso sistémico (LES), doença relacionada com a pele, psoríase, olho seco, eczema, dermatite, dermatite atópica, dor, doença pulmonar, inflamação pulmonar, síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), sarcoidose pulmonar, doença inflamatória pulmonar crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença cardiovascular, arterosclerose, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, lesão de reperfusão cardíaca, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, síndrome do intestino irritável, asma, síndrome de Sjogren, doença de autoimunidade da tiróide, urticária (cnidose), esclerose múltipla, esclerodermia, rejeição do transplante de órgãos, enxerto heteroplástico, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doenças diabéticas associadas, inflamação, doença inflamatória pélvica, rinite alérgica, bronquite alérgica, sinusite alérgica, leucemia, linfoma, linfoma de células B, linfoma de célula T, mieloma, leucemia linfóide aguda (ALL), leucemia linfóide crônica (CLL), leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia mielóide crônica (LMC), leucemia de células pilosas, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica (SMD), neoplasmas mieloproliferativos (NMP), linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, sarcoma, câncer epidermóide, fibrossarcoma, câncer do cervical, carcinoma gástrico, câncer da pele, leucemia, linfoma, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer do cólon, câncer do SNC, melanoma, câncer de ovário, câncer renal, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de fígado, câncer de cabeça e câncer de pescoço, ou câncer de pâncreas. Em outras modalidades, as doenças são doenças autoimunes ou doenças inflamatórias induzidas por transplante, incluindo, mas não limitado a, transplantes alógenos, enxerto versus doença do hospedeiro, ou diabetes autoimunes.

[050] Antes da presente invenção ser ainda descrita, é para ser entendido que esta invenção não está limitada às modalidades particulares descritas, como tal, pode, obviamente, variar. É também para ser compreendido que a terminologia utilizada aqui é para o propósito de descrever apenas modalidades particulares, e não se destina a ser limitativa, uma vez que o escopo da presente invenção será apenas limitado pelas reivindicações anexas.

[051] Deve ser notar que, tal como aqui e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. É ainda notado que os pedidos podem ser redigidos para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração destina-se a servir de base antecedente para o uso de tal terminologia exclusiva como "exclusiva", "somente" e similares em conexão com a recitação de elementos reivindicados ou uso de uma limitação "negativa".

[052] Como aqui utilizados, os termos "incluindo", "contendo", e "compreendendo" são utilizados no seu sentido não limitativo aberto.

[053] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui fornecidas não são qualificadas com o termo "cerca de". Entende-se que, se o termo "cerca de" é usado explicitamente ou não, cada quantidade aqui apresentada pretende referir-se ao valor real fornecido, e isso também pretende referir-se a uma aproximação para tal valor fornecido que seria razoavelmente inferido baseado na perícia comum na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medida para tal valor fornecido. Sempre que um rendimento é dado como uma percentagem, tal rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é determinado com respeito ao valor máximo da mesma entidade que poderia ser obtida nas condições estequiométricas particulares. As concentrações que são dadas como percentagens referem-se a razões de massa, a menos que indicado de maneira diferente.

[054] A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por um perito ordinário na técnica à qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aqueles descritos também podem ser utilizados na prática ou no teste da presente invenção, os métodos e os materiais preferidos são agora descritos. Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência para revelar e descrever os métodos e/ou materiais em conexão com os quais as publicações são citadas.

[055] Salvo indicação em contrário, os métodos e as técnicas das presentes modalidades são, geralmente, realizadas de acordo com os métodos convencionais bem conhecidos na técnica e tal como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo do presente relatório descritivo. Veja- se, por exemplo, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry: Mechanisms, and Estrutura, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.

[056] A nomenclatura aqui utilizada para designar os compostos da presente invenção é ilustrada nos Exemplos aqui apresentados. Esta nomenclatura foi geralmente derivada utilizando o software AutoNom disponível comercialmente (MDL, San Leandro, Calif.).

[057] Reconhece-se que certas características da invenção, as quais são, para clareza, descritas no contexto das modalidades separadas, podem também ser proporcionadas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, várias características da invenção, que são, para brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das modalidades que pertencem aos grupos químicos representados pelas variáveis são especificamente abrangidas pela presente invenção e são aqui divulgadas como se cada combinação fosse individualmente e explicitamente descrita, na medida em que tais combinações abrangem compostos que são compostos estáveis (isto é, os compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados para a atividade biológica). Além disso, todas as subcombinações dos grupos químicos listados nas modalidades que descrevem tais variáveis são também abrangidas especificamente pela presente invenção e são aqui divulgadas como se cada e cada uma de tal subcombinação de grupos químicos fosse individualmente e explicitamente aqui divulgado.

Termos Químicos

[058] O termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Exemplos de grupos alquila incluem metil (Me), etil (Et), n-propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc-butil (tBu), pentil, isopentil, terc-pentil, hexil, isohexil, e os grupos que a luz do perito na técnica e ensinamentos aqui fornecidos seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores.

[059] O termo "alcóxi" refere-se a um grupo alquila como definido acima, ligado a um átomo de oxigênio. O grupo alcóxi está ligado à estrutura principal através do átomo de oxigênio.

[060] O termo "amino" refere-se a um grupo -NH2, ou um grupo mono- ou dialquilamino.

[061] O termo "cicloalquila" refere-se a um grupo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido, policíclico em ponte, ou carbociclo policíclico espiro tendo de 3 a 12 átomos de anel por carbociclo. Exemplos ilustrativos de grupos de cicloalquila incluem as seguintes entidades, na forma de porções ligadas corretamente:

[062] O termo "heteroaril" refere-se a um grupo monocíclico, bicíclico fundido, ou heterociclo aromático policíclico fundido (estrutura de anel tendo átomos de anel selecionados a partir de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos de anel por heterociclo. Exemplos ilustrativos de grupos heteroaril incluem as seguintes entidades, na forma de porções ligadas corretamente:

[063] O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo, ou iodo. O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo, ou iodo. O termo "haloalquila" significa um alquila como definido acima, substituído com um ou mais átomos de halogênio. O termo "haloalcóxi" significa um grupo alcóxi como definido acima, substituído com um ou mais átomos de halogênio.

[064] O termo "acila" refere-se a um grupo R-C(O)- de 1 a 10 átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada ou cíclica ou uma combinação destas, ligada à estrutura principal através de uma funcionalidade carbonila. Tal grupo pode ser saturado ou insaturado, e alifático ou aromático.

[065] O termo "ciano" refere-se ao grupo -CN.

[066] O termo "nitro" refere-se ao grupo -NO2.

[067] O termo "hidroxila" refere-se ao grupo -OH.

[068] Os peritos na técnica reconhecerão que as espécies listadas ou ilustradas acima não são exaustivas, e que as espécies adicionais dentro do escopo dos termos definidos também podem ser selecionadas.

[069] O termo "substituído" significa que o grupo ou porção especificado suporta um ou mais substituintes. O termo "não substituído" significa que o grupo especificado não suporta substituintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Sempre que o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição permitida a valência sobre o sistema.

[070] Qualquer fórmula aqui descrita destina-se a representar um composto da fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Por exemplo, uma fórmula aqui apresentada destina-se a incluir uma forma racêmica, ou um ou mais enantiômeros, diasterômeros, ou isômeros geométricos, ou uma mistura dos mesmos. Além disso, qualquer fórmula aqui apresentada pretende referir-se também a um hidrato, solvato ou polimorfo de tal composto, ou uma mistura dos mesmos.

[071] Qualquer fórmula aqui apresentada também se destina a representar as formas não marcadas bem como as formas marcadas isotopicamente dos compostos. Os compostos marcados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui indicadas, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica selecionada ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos das modalidades incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, tais 2 3 11 13 14 15 18 17 31 32 35 18 como H, H, C, C, C, N, O, O, P, P, S, F, 36Cl, e 125I, respectivamente. Tais compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (de preferência, com 14C), estudos cinéticos de reação (por exemplo, com 2H e 3H), ou técnicas de detecção ou técnicas de imagem [como a tomografia por emissão de pósitron (PET) ou tomografia computorizada de emissão de fóton único (SPECT)], incluindo ensaios de distribuição ao tecido de fármacos ou substrato, ou em tratamento radioativo dos pacientes. Em particular, um composto marcado 18F ou 11C pode ser particularmente preferido para estudos de PET ou SPECT. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como o deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento na meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzida. Os compostos marcados isotopicamente das modalidades e pró-fármacos dos mesmos podem, geralmente, ser preparados realizando os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo substituindo um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente.

[072] A nomenclatura "Ci-j" com j>i, quando aqui aplicada a uma classe de substituintes, destina-se a referir-se às modalidades em que cada e cada um do número de membros de carbono, a partir de i até j incluindo i e j, é independentemente realizado. A título de exemplo, o termo C1-3 refere-se independentemente às modalidades que têm um membro de carbono (C1), modalidades que têm dois membros de carbono (C2) e modalidades que possuem três membros de carbono (C3).

[073] Qualquer disubstituinte referido aqui pretende abranger as várias possibilidades de fixação, quando mais do que uma de tais possibilidades são permitidas. Por exemplo, a referência para disubstituinte - A-B-, onde A ± B, refere-se aqui a tal disubstituinte com A ligado a um primeiro membro substituído e B ligado a um segundo membro substituído, e também se refere a tal disubstituinte com A ligado ao segundo membro substituído e B ligado ao primeiro membro substituído.

[074] A presente invenção proporciona sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos representados pelas Fórmulas (I) - (VIII), preferencialmente, um dos descritos acima e dos compostos específicos aqui exemplificados, e composições farmacêuticas que compreendem tais sais, e métodos de utilização de tais sais.

[075] Um "sal farmaceuticamente aceitável" pretende significar um sal de um ácido ou base livre de um composto aqui representado, que é não tóxico, biologicamente tolerável, ou de outra forma biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Veja, geralmente, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados para contato com os tecidos de pacientes sem indevida toxicidade, irritação, ou resposta alérgica. Um composto aqui descrito pode possuir um grupo suficientemente acídico, um grupo suficientemente básico, ambos os tipos de grupos funcionais, ou mais do que um de cada tipo, e consequentemente reagem com um número de bases inorgânicas ou bases orgânicas e um número de ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável destes.

[076] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4- dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonates, besilatos, xilenossulfonatos, naftaleno- 1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y- hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, e mandelatos.

[077] Para obter um composto de Fórmulas (I) - (VIII) que contém um nitrogênio básico, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, e outros semelhantes, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido piranosidílico, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidróxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico, ou ácido tartárico, aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico, ácido 2- acetoxibenzóico, ácido naftóico, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilssulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou qualquer mistura compatível de ácidos, tais como os indicados como exemplos aqui apresentados, e qualquer outro ácido e suas misturas que são considerados como equivalentes ou substitutos aceitáveis em vista do nível de habilidade comum nesta tecnologia. Em certas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é o sal de HCl, sal de ácido maléico, sal de HBr, sal hidroxibutanodióico, sal do ácido fumárico, sais do ácido lático, sal de ácido tartárico, ou sal de ácido metanossulfônico.

[078] A presente invenção proporciona pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I) - (VIII), e métodos de tratamento empregando tais pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "pró- fármaco" significa um precursor de um composto designado que, após administração a um indivíduo, origina o composto in vivo através de um processo químico ou fisiológico, tal como a solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um pró-fármaco ao ser trazido ao pH fisiológico é convertido para o composto de Fórmulas (I) - (VIII)). Um "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" é um pró-fármaco que é não tóxico, biologicamente tolerável, e de outra forma biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados pró-fármacos apropriados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[079] A presente invenção proporciona metabolitos farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmulas (I) - (VIII), e usos de tais metabolitos nos métodos das modalidades. Um "metabolito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo no corpo de um composto de Fórmulas (I) -(VIII) ou um sal deste. Os pró-fármacos e metabolitos ativos de um composto podem ser determinados utilizando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Vide, por exemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 20112016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86(7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985), e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design e Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

Modalidades representativas Fórmula (VIII)

[080] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula (VIII). Em algumas modalidades, X1 é O ou NH. Em outras modalidades, X1 é CH2 ou CF2. Em ainda outras modalidades, X1 é O.

[081] Em algumas modalidades da Fórmula (VIII),

Em outras modalidades,

Em algumas modalidades, R15 é metil, hidroxietil, metoxietil, ou flúoretil. Em outras modalidades, R15 é flúoretil. Em algumas modalidades, m é 1. Em outras modalidades, m é 2.

[082] Em algumas modalidades, R9 e R19 tomados em conjunto formam um anel heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos. Em algumas modalidades, R19 e R9 em conjunto formam um anel de 5 ou 6 membros no anel, opcionalmente substituído com C1-6 alquila que é não substituído ou substituído com amino. Em algumas modalidades, o anel de heteroaril está substituído com dimetilaminometil ou piperidinilmetil. Em outras modalidades, R9 e R19 tomados em conjunto formam pirrol ou piridina. Em algumas modalidades, R18 é dimetilaminoetil.

[083] Em algumas modalidades, R6 é metóxi. Em outras modalidades, R7 é metóxi. Em outras modalidades, R7 é hidrogênio ou metóxi.

[084] Em algumas modalidades da fórmula (VIII), cada variável nela é definida como descrito abaixo para qualquer uma das Fórmulas (I) - (VII) ou modalidades da mesma. Em particular, certas modalidades da fórmula (VIII) são como definidos para cada variável para a Fórmula (I) abaixo, e as referidas definições são aqui incorporadas por referência.

Fórmula (I)

[085] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula (Ia) e (Ib):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro; n é um número de zero a 4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e -NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; Q é CR9 ou N; R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; a é um ou dois; Anel A é um anel aromático; R20 e R21 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila C1-6; em que o alquila é não substituído ou substituído com amino, hidroxila, ou halo; em que R21 pode não estar presente para satisfazer a valência; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 acilo, SO2-C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e C620 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[086] Fórmula (I) é utilizada para se referir a Fórmula (Ia) e Fórmula (Ib).

[087] Na fórmula (I), R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila. Em certos casos, R1 é hidrogênio. Em certos casos, R1 é C1-6 alquila. Em certos casos, R1 é metil ou etil. Em certos casos, R2 é hidrogênio. Em certos casos, R2 é C1-6 alquila. Em certos casos, R2 é metil ou etil. Em certos casos, cada R1 e R2 são um hidrogênio.

[088] Na fórmula (I), n é um número de zero a 4. Em certos casos, n é zero. Em certos casos, n é um. Em certos casos, n é 2. Em certos casos, n é 3. Em certos casos, n é 4.

[089] Na fórmula (I), R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro. Em certos casos, R3 é halo. Em certos casos, R3 é hidroxila. Em certos casos, R3 é C1-6 alquila. Em certos casos, R3 é C1-6 alcóxi. Em certos casos, R3 é ciano. Em certos casos, R3 é nitro.

[090] Na fórmula (I), R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e -NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R21 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros. Em certos casos, R4 é hidrogênio. Em certos casos, R4 é C1-6 alquila. Em certos casos, R4 é C37 cicloalquila. Em certos casos, R4 é -NR22R23.

[091] Em certos casos, R4 é C1-6 alquila não substituído. Em certos casos, R4 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R4 é um grupo C1-3 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R4 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com amino. Em certos casos, R4 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com -NH2. Em certos casos, R4 representa um grupo C1-6 alquila que é substituído por -N(CH3)2.

[092] Em certos casos, R4 é C3-7 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C3 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C4 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C5-6 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C7 cicloalquila não substituído.

[093] Em certos casos, R4 é -NR22R23, em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros. Em certos casos, R22 e R23 são hidrogênio. Em certos casos, R22 e R23 são C1-6 alquila. Em certos casos, R22 e R23 são C1-3 alquila. Em certos casos, R22 e R23 são metil.

[094] Em certos casos, o R22 e o R23 podem ser unidos para formar anel de 3 a 10 membros, de tal modo que o R4 é ^N^)w onde w é um número de 1 a 8. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel com 3 membros. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 4 membros. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 5 membros. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 6 membros. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 7 membros.

[095] Na fórmula (I), R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R5 é hidrogênio. Em certos casos, R5 é C1-6 alquila. Em certos casos, R5 é metil. Em certos casos, R5 é etil. Em certos casos, R5 é C13 alquila. Em certos casos, R5 é C4-6 alquila.

[096] Na fórmula (I), R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R6 é hidrogênio. Em certos casos, R6 é halo. Em certos casos, R6 é flúor. Em certos casos, R6 é cloro. Em certos casos, R6 é bromo. Em certos casos, R6 é C1-6 alquila. Em certos casos, R6 é C1-6 haloalquila. Em certos casos, R6 é C2-6 alcóxi. Em certos casos, R6 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R6 é hidroxila. Em certos casos, R6 é ciano. Em certos casos, R6 é nitro.

[097] Na fórmula (I), R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R7 é hidrogênio. Em certos casos, R7 é halo. Em certos casos, R7 é flúor. Em certos casos, R7 é cloro. Em certos casos, R7 é bromo. Em certas instâncias, o R7 é C1-6 alquila. Em certos casos, R7 é um grupo C1-6 haloalquila. Em certos casos, R7 é C2-6 alcóxi. Em certos casos, R7 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R7 é hidroxila. Em certos casos, o R7 é ciano. Em certos casos, R7 é um grupo nitro.

[098] Na fórmula (I), R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R8 é hidrogênio. Em certos casos, R8 é halo. Em certos casos, R8 é flúor. Em certos casos, R8 é cloro. Em certos casos, R8 é bromo. Em certos casos, R8 é um grupo C1-6 alquila. Em certos casos, R8 é um grupo C1-6 haloalquila. Em certos casos, R8 é um grupo C1-6 alcóxi. Em certos casos, R8 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R8 é hidroxila. Em certos casos, R8 é ciano. Em certos casos, R8 é nitro.

[099] Na Fórmula (I), Q é CR9 ou N. Em certos casos, Q é CR9. Em certos casos, o Q é N.

[100] Na fórmula (I), R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R9 é hidrogênio. Em certos casos, R9 é halo. Em certos casos, R9 é flúor. Em certos casos, R9 é cloro. Em certos casos, R9 é bromo. Em certos casos, R9 é C1-6 alquila. Em certos casos, R9 é C1-6 haloalquila. Em certos casos, R9 é C1-6 alcóxi. Em certos casos, R9 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R9 é hidroxila. Em certos casos, R9 é ciano. Em certos casos, R9 é nitro. Em certos casos, R9 é hidrogênio ou flúor.

[101] Na fórmula (I), R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é hidrogênio. Em certos casos, R10 é C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é metil. Em certos casos, R10 é etil. Em certos casos, R10 é C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é C4-6 alquila.

[102] Na fórmula (I), a é um ou dois e o Anel A é um anel aromático. Em certos casos, a é um, como mostrado:

Em certos casos, a é dois, como mostrado:

[103] Na fórmula (I), R20 e R21 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; em que o alquila é não substituído ou substituído com amino, hidroxila, ou halo; em que R21 pode não estar presente para satisfazer a valência. Em certos casos, R20 e R21 são, independentemente, hidrogênio. Em certos casos, R20 e R21 são, independentemente, C1-6 alquila não substituído. Em certos casos, R20 e R21 são, independentemente, C1-6 alquila substituído com amino. Em certos casos, R20 e R21 são, independentemente C1-6 alquila, substituído com -NR24R25, em que R24 e R25 são, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R20 e R21 são, independentemente, C1-6 alquila, substituído com -NR24R25, em que R24 e R25 são, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio e C1-3 alquila. Em certos casos, R20 e R21 são, independentemente, C1-6 alquila, substituído com -NR24R25, em que R24 e R25 são selecionados, independentemente, de hidrogênio e metil. Em certos casos, R20 e R21 são, independentemente, C1-3 alquila, substituído com -NR24R25, em que R24 e R25 são selecionados independentemente de hidrogênio e metil. Em certos casos, R20 e R21 são, independentemente, C1-6 alquila, substituído com hidroxila. Em certos casos, R20 e R21 são C1-6 alquila, substituído com halo.

[104] Na fórmula (I), R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R11 é hidrogênio. Em certos casos, R11 é C1-6 alquila. Em certos casos, R11 é metil. Em certos casos, R11 é etil. Em certos casos, R11 é C1-3 alquila. Em certos casos, R11 é C4-6 alquila.

[105] Na fórmula (I), R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R12 é hidrogênio. Em certos casos, R12 é C1-6 alquila. Em certos casos, R12 é metil. Em certos casos, R12 é etil. Em certos casos, R12 é C1-3 alquila. Em certos casos, R12 é alquila C46.

[106] Na Fórmula (I), R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 acila, SO2-C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e C6-20 arila, em que cada grupo alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo. Em certos casos, R13 é hidrogênio. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila. Em certos casos, R13 é C1-6 acila. Em certos casos, R13 é SO2-C1-6 alquila. Em certos casos, R13 é C3-7 cicloalquila. Em certos casos, R13 é um grupo C6-20 arila. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila substituído com hidroxila ou halo.

[107] Em certos casos, R13 é C1-6 alquila não substituído. Em certos casos, R13 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R13 é - (CH2)mOH, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R13 é -CH2OH. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que está substituído com C1-6 alcóxi.

[108] Em certos casos, R13 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com halo. Em certos casos, R13 é -(CH2)mX, em que m é um número de um a 3 e X é halo. Em certos casos, R13 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com flúor. Em certos casos, R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R13 é -(CH2)2F.

[109] Em certos casos, R13 é C1-6 acila. Em certos casos, R13 é C1 acila. Em certos casos, R13 é C2 acila. Em certos casos, R13 é C3 acila. Em certos casos, R13 é C4-6 acila.

[110] Em certos casos, R13 é SO2-C1-6 alquila. Em certos casos, R13 é SO2-C1 alquila. Em certos casos, R13 é SO2-C2 alquila. Em certos casos, R13 é SO2-C3 alquila. Em certos casos, R13 é SO2-C4 alquila.

[111] Em certos casos, R13 é C3-7 cicloalquila. Em certos casos, R13 é C3 cicloalquila. Em certos casos, R13 é C4 cicloalquila. Em certos casos, R13 é C5-6 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R13 é C7 cicloalquila.

[112] Em certos casos, R13 é C6-20 arila não substituído. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que está substituído com C1-6 alcóxi. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que está substituído com halo.

[113] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são R9 é halo. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio e R9 é flúor.

[114] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R10 é metil. Em certos casos, R6, R7, R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R10 é metil. Em certos casos, R6, R7, R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R10 é metil.

[115] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R13 é hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R13 é hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é hidrogênio.

[116] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R13 é -CH2OH. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R13 é -CH2OH. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é -CH2OH.

[117] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é - (CH2)mF, em que m é um número de um a 3.

Fórmula (II)

[118] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula (II):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro; n é um número de zero a 4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e -NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R21 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; Q é CR9 ou N; R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[119] Na Fórmula (II), R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila. Em certos casos, R1 é hidrogênio. Em certos casos, R1 é C1-6 alquila. Em certos casos, R1 é metil ou etil. Em certos casos, R2 é hidrogênio. Em certos casos, R2 é C1-6 alquila. Em certos casos, R2 é metil ou etil. Em certos casos, R1 e R2 são hidrogênio.

[120] Na Fórmula (II), n é um número de zero a 4. Em certos casos, n é zero. Em certos casos, n é um. Em certos casos, n é 2. Em certos casos, n é 3. Em certos casos, n é 4.

[121] Na Fórmula (II), R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro. Em certos casos, R3 é halo. Em certos casos, R3 é hidroxila. Em certos casos, R3 é C1-6 alquila. Em certos casos, R3 é C1-6 alcóxi. Em certos casos, R3 é ciano. Em certos casos, R3 é nitro.

[122] Na Fórmula (II), R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e -NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 são, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R21 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros. Em certos casos, R4 é hidrogênio. Em certos casos, R4 é C1-6 alquila. Em certos casos, R4 é C37 cicloalquila. Em certos casos, R4 é -NR22R23.

[123] Em certos casos, R4 é C1-6 alquila não substituído. Em certos casos, R4 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R4 é um grupo C1-3 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R4 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com amino. Em certos casos, R4 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com -NH2. Em certos casos, R4 é um grupo C1-6 alquila que é substituído por -N(CH3)2. Em certos casos, R4 é um grupo C1-3 alquila que é substituído com -NH2. Em certos casos, R4 é um grupo C1-3 alquila que é substituído por -N(CH3)2.

[124] Em certos casos, R4 é C3-7 cicloalquila não substituído. Em certas instâncias, R4 é C3 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C4 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C5-6 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C7 cicloalquila não substituído.

[125] Em certos casos, R4 é -NR22R23, em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros. Em certos casos, R22 e R23 são hidrogênio. Em certos casos, R22 e R23 são C1-6 alquila. Em certos casos, R22 e R23 são C1-3 alquila. Em certos casos, R22 e R23 são metil.

[126] Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar de 3 a 10 membros no anel, de tal modo que o R4 é %N^)w , onde w é um número de 1 a 8. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel com 3 membros. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 4 membros. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 5 membros. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 6 membros. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 7 membros.

[127] Na Fórmula (II), R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R5 é hidrogênio. Em certos casos, R5 é C1-6 alquila. Em certos casos, R5 é metil. Em certos casos, R5 é etil. Em certos casos, R5 é C1-3 alquila. Em certos casos, R5 é C4-6 alquila.

[128] Na Fórmula (II), R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R6 é hidrogênio. Em certos casos, R6 é halo. Em certos casos, R6 é flúor. Em certos casos, R6 é cloro. Em certos casos, R6 é bromo. Em certos casos, R6 é C1-6 alquila. Em certos casos, R6 é C1-6 haloalquila. Em certos casos, R6 é C2-6 alcóxi. Em certos casos, R6 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R6 é hidroxila. Em certos casos, R6 é ciano. Em certos casos, R6 é nitro.

[129] Na Fórmula (II), R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R7 é hidrogênio. Em certos casos, R7 é halo. Em certos casos, R7 é flúor. Em certos casos, R7 é cloro. Em certos casos, R7 é bromo. Em certos casos, R7 é C1-6 alquila. Em certos casos, R7 é um grupo C1-6 haloalquila. Em certos casos, R7 é C2-6 alcóxi. Em certos casos, R7 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R7 é hidroxila. Em certos casos, R7 é ciano. Em certos casos, R7 é um grupo nitro.

[130] Na Fórmula (II), R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R8 é hidrogênio. Em certos casos, R8 é halo. Em certos casos, R8 é flúor. Em certos casos, R8 é cloro. Em certos casos, R8 é bromo. Em certos casos, R8 é um C1-6 alquila. Em certos casos, R8 é um C1-6 haloalquila. Em certos casos, R8 é um grupo C1-6 alcóxi. Em certos casos, R8 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R8 é hidroxila. Em certos casos, R8 é ciano. Em certos casos, R8 é nitro.

[131] Na Fórmula (II), Q é CR9 ou N. Em certos casos, Q é CR9. Em certos casos, o Q é N.

[132] Na Fórmula (II), R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R9 é hidrogênio. Em certos casos, R9 é halo. Em certos casos, R9 é flúor. Em certos casos, R9 é cloro. Em certos casos, R9 é bromo. Em certos casos, R9 é C1-6 alquila. Em certos casos, R9 é C1-6 haloalquila. Em certos casos, R9 é C1-6 alcóxi. Em certos casos, R9 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R9 é hidroxila. Em certos casos, R9 é ciano. Em certos casos, R9 é nitro.

[133] Na Fórmula (II), R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é hidrogênio. Em certos casos, R10 é C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é metil. Em certos casos, R10 é etil. Em certos casos, R10 é C1-3 alquila. Em certos casos, R10 é C4-6 alquila.

[134] Na Fórmula (II), R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R11 é hidrogênio. Em certos casos, R11 é C1-6 alquila. Em certos casos, R11 é metil. Em certos casos, R11 é etil. Em certos casos, R11 é C1-3 alquila. Em certos casos, R11 é C4-6 alquila.

[135] Na Fórmula (II), R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R12 é hidrogênio. Em certos casos, R12 é C1-6 alquila. Em certos casos, R12 é metil. Em certos casos, R12 é etil. Em certos casos, R12 é C1-3 alquila. Em certos casos, R12 é C4-6 alquila.

[136] Na Fórmula (II), R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo. Em certos casos, R13 é hidrogênio. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila. Em certos casos, R13 é um grupo C6-20 arila.

[137] Em certos casos, R13 é C1-6 alquila não substituído. Em certos casos, R13 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R13 é - (CH2)mOH em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R13 é -CH2OH. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que está substituído com C1-6 alcóxi.

[138] Em certos casos, R13 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com halo. Em certos casos, R13 é -(CH2)mX, em que m é um número de um a 3 e X é halo. Em certos casos, R13 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com flúor. Em certos casos, R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R13 é -(CH2)2F.

[139] Em certos casos, R13 é C6-20 arila não substituído. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que está substituído com C1-6 alcóxi. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que está substituído com halo.

[140] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio e R9 é halo. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio e R9 é flúor.

[141] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R10 é metil. Em certos casos, R6, R7, R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R10 é metil. Em certos casos, R6, R7, R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R10 é metil.

[142] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R13 é hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R13 é hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é hidrogênio.

[143] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R13 é -CH2OH. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R13 é -CH2OH. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é -CH2OH.

[144] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é - (CH2)mF, em que m é um número de um a 3.

Fórmula (III)

[145] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula (III):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro; n é um número de zero a 4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e -NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[146] Na fórmula geral (III), R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila. Em certos casos, R1 é hidrogênio. Em certos casos, R1 é C1-6 alquila. Em certos casos, R1 é metil ou etil. Em certos casos, R2 é hidrogênio. Em certos casos, R2 é C1-6 alquila. Em certos casos, R2 é metil ou etil. Em certos casos, R1 e R2 são hidrogênio.

[147] Na Fórmula (III), n é um número de zero a 4. Em certos casos, n é zero. Em certos casos, n é um. Em certos casos, n é 2. Em certos casos, n é 3. Em certos casos, n é 4.

[148] Na fórmula geral (III), R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro. Em certos casos, R3 é halo. Em certos casos, R3 é hidroxila. Em certos casos, R3 é C1-6 alquila. Em certos casos, R3 é C1-6 alcóxi. Em certos casos, R3 é ciano. Em certos casos, R3 é nitro.

[149] Na fórmula geral (III), R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e - NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R21 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros. Em certos casos, R4 é hidrogênio. Em certos casos, R4 é C1-6 alquila. Em certos casos, R4 é C3-7 cicloalquila. Em certos casos, R4 é -NR22R23.

[150] Em certos casos, R4 é C1-6 alquila não substituído. Em certos casos, R4 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R4 é um grupo C1-3 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R4 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com amino. Em certos casos, R4 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com -NH2. Em certos casos, R4 é um grupo C1-6 alquila que é substituído por -N(CH3)2. Em certos casos, R4 é um grupo C1-3 alquila que é substituído com -NH2. Em certos casos, R4 é um grupo C1-3 alquila que é substituído por -N(CH3)2.

[151] Em certos casos, R4 é C3-7 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C3 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C4 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C5-6 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C7 cicloalquila não substituído.

[152] Em certos casos, R4 é -NR22R23, em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros. Em certos casos, R22 e R23 são hidrogênio. Em certos casos, R22 e R23 são C1-6 alquila. Em certos casos, R22 e R23 são C1-3 alquila. Em certos casos, R22 e R23 são metil.

[153] Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar de 3 a 10 membros no anel, de tal modo que o R4

onde w é um número de 1 a 8. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel com 3 membros. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 4 membros. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 5 membros. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 6 membros. Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 7 membros.

[154] Na Fórmula (III), R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R5 é hidrogênio. Em certos casos, R5 é C1-6 alquila. Em certos casos, R5 é metil. Em certos casos, R5 é etil. Em certos casos, R5 é C1-3 alquila. Em certos casos, R5 é C4-6 alquila.

[155] Na Fórmula (III), R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R6 é hidrogênio. Em certos casos, R6 é halo. Em certos casos, R6 é flúor. Em certos casos, R6 é cloro. Em certos casos, R6 é bromo. Em certos casos, R6 é C1-6 alquila. Em certos casos, R6 é C1-6 haloalquila. Em certos casos, R6 é C2-6 alcóxi. Em certos casos, R6 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R6 é hidroxila. Em certos casos, R6 é ciano. Em certos casos, R6 é nitro.

[156] Na fórmula geral (III), R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R7 é hidrogênio. Em certos casos, R7 é halo. Em certos casos, R7 é flúor. Em certos casos, R7 é cloro. Em certos casos, R7 é bromo. Em certos casos, R7 é C1-6 alquila. Em certos casos, R7 é um grupo C1-6 haloalquila. Em certos casos, R7 é C2-6 alcóxi. Em certas instâncias, R7 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R7 é hidroxila. Em certos casos, R7 é ciano. Em certos casos, R7 é um grupo nitro.

[157] Na Fórmula (III), R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R8 é hidrogênio. Em certos casos, R8 é halo. Em certos casos, R8 é flúor. Em certos casos, R8 é cloro. Em certos casos, R8 é bromo. Em certos casos, R8 é um C1-6 alquila. Em certos casos, R8 é um C1-6 haloalquila. Em certos casos, R8 é um C1-6 alcóxi. Em certos casos, R8 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R8 é hidroxila. Em certos casos, R8 é ciano. Em certos casos, R8 é nitro.

[158] Na Fórmula (III), R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R9 é hidrogênio. Em certos casos, R9 é halo. Em certos casos, R9 é flúor. Em certos casos, R9 é cloro. Em certos casos, R9 é bromo. Em certos casos, R9 é C1-6 alquila. Em certos casos, R9 é C1-6 haloalquila. Em certos casos, R9 é C1-6 alcóxi. Em certos casos, R9 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R9 é hidroxila. Em certos casos, R9 é ciano. Em certos casos, R9 é nitro.

[159] Na Fórmula (III), R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é hidrogênio. Em certos casos, R10 é C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é metil. Em certos casos, R10 é etil. Em certos casos, R10 é C1-3 alquila. Em certos casos, R10 é C4-6 alquila.

[160] Na Fórmula (III), R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R11 é hidrogênio. Em certos casos, R11 é C1-6 alquila. Em certos casos, R11 é metil. Em certos casos, R11 é etil. Em certos casos, R11 é C1-3 alquila. Em certos casos, R11 é C4-6 alquila.

[161] Na Fórmula (III), R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R12 é hidrogênio. Em certos casos, R12 é C1-6 alquila. Em certos casos, R12 é metil. Em certos casos, R12 é etil. Em certos casos, R12 é C1-3 alquila. Em certos casos, R12 é C4-6 alquila.

[162] Na Fórmula (III), R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo. Em certos casos, R13 é hidrogênio. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila. Em certos casos, R13 é um grupo C6-20 arila.

[163] Em certos casos, R13 é C1-6 alquila não substituído. Em certos casos, R13 é um C1-6 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R13 é -(CH2)mOH, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R13 é - CH2OH. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que está substituído com C1-6 alcóxi.

[164] Em certos casos, R13 é um C1-6 alquila que é substituído por halo. Em certos casos, R13 é -(CH2)mX, em que m é um número de um a 3 e X é halo. Em certos casos, R13 é um C1-6 alquila que é substituído com flúor. Em certos casos, R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R13 é -(CH2)2F.

[165] Em certos casos, R13 é C6-20 arila não substituído. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que está substituído com C1-6 alcóxi. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que está substituído com halo.

[166] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio e R9 é halo. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio e R9 é flúor.

[167] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R10 é metil. Em certos casos, R6, R7, R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R10 é metil. Em certos casos, R6, R7, R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R10 é metil.

[168] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R13 é hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R13 é hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é hidrogênio.

[169] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R13 é -CH2OH. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R13 é -CH2OH. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é -CH2OH.

[170] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é - (CH2)mF, em que m é um número de um a três.

Fórmula (IV)

[171] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula (IV) :

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro; n é um número de zero a 4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e -NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou aril é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[172] Na Fórmula (IV), R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila. Em certos casos, R1 é hidrogênio. Em certos casos, R1 é C1-6 alquila. Em certos casos, R1 é metil ou etil. Em certos casos, R2 é hidrogênio. Em certos casos, R2 é C1-6 alquila. Em certos casos, R2 é metil ou etil. Em certos casos, R1 e R2 são hidrogênio.

[173] Na Fórmula (IV), n é um número de zero a 4. Em certos casos, n é zero. Em certos casos, n é um. Em certos casos, n é 2. Em certos casos, n é 3. Em certos casos, n é 4.

[174] Na Fórmula (IV), R3 é selecionado a partir de halo, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, e nitro. Em certos casos, R3 é halo. Em certos casos, R3 é hidroxila. Em certos casos, R3 é C1-6 alquila. Em certos casos, R3 é C1-6 alcóxi. Em certos casos, R3 é ciano. Em certos casos, R3 é nitro.

[175] Na Fórmula (IV), R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e -NR22R23; em que o alquila ou cicloalquila é não substituído ou substituído com hidroxila ou amino; e em que cada R22 e R23 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R21 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros. Em certos casos, R4 é hidrogênio. Em certos casos, R4 é C1-6 alquila. Em certos casos, R4 é C37 cicloalquila. Em certos casos, R4 é -NR22R23.

[176] Em certos casos, R4 é C1-6 alquila não substituído. Em certos casos, R4 é um C1-6 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R4 é C1-3 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R4 é um C1-6 alquila que é substituído com amino. Em certos casos, R4 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com - NH2. Em certos casos, R4 é um C1-6 alquila que é substituído por -N(CH3)2. Em certos casos, R4 é um C1-3 alquila que é substituído com -NH2. Em certos casos , R4 é um C1-3 alquila que é substituído

[177] Em por -N(CH3)2. certos casos, R4 é C3-7 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C3 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C4 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C5-6 cicloalquila não substituído. Em certos casos, R4 é C7 cicloalquila não substituído.

[178] Em certos casos, R4 é -NR22R23, em que cada R22 e R23 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1-6 alquila, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros. Em certos casos, R22 e R23 são hidrogênio. Em certos casos, R22 e R23 são C1-6 alquila. Em certos casos, R22 e R23 são C1-3 alquila. Em certos casos, R22 e R23 são metil.

[179] Em certos casos, R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros, de tal modo que o R4

[180] Na Fórmula (IV), R5 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R5 é hidrogênio. Em certos casos, R5 é C1-6 alquila. Em certos casos, R5 é metil. Em certos casos, R5 é etil. Em certos casos, R5 é C1-3 alquila. Em certos casos, R5 é C4-6 alquila.

[181] Na Fórmula (IV), R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R6 é hidrogênio. Em certos casos, R6 é halo. Em certos casos, R6 é flúor. Em certos casos, R6 é cloro. Em certos casos, R6 é bromo. Em certos casos, R6 é C1-6 alquila. Em certos casos, R6 é C1-6 haloalquila. Em certos casos, R6 é C2-6 alcóxi. Em certos casos, R6 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R6 é hidroxila. Em certos casos, R6 é ciano. Em certos casos, R6 é nitro.

[182] Na Fórmula (IV), R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R7 é hidrogênio. Em certos casos, R7 é halo. Em certos casos, R7 é flúor. Em certos casos, R7 é cloro. Em certos casos, R7 é bromo. Em certas instâncias, R7 é C1-6 alquila. Em certos casos, R7 é um C1-6 haloalquila. Em certos casos, R7 é C2-6 alcóxi. Em certos casos, R7 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R7 é hidroxila. Em certos casos, R7 é ciano. Em certos casos, R7 é um nitro.

[183] Na Fórmula (IV), R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R8 é hidrogênio. Em certos casos, R8 é halo. Em certos casos, R8 é flúor. Em certos casos, R8 é cloro. Em certos casos, R8 é bromo. Em certos casos, R8 é um C1-6 alquila. Em certos casos, R8 é um C1-6 haloalquila. Em certos casos, R8 é um C1-6 alcóxi. Em certos casos, R8 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R8 é hidroxila. Em certos casos, R8 é ciano. Em certos casos, R8 é nitro.

[184] Na Fórmula (IV), R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é hidrogênio. Em certos casos, R10 é C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é metil. Em certos casos, R10 é etil. Em certos casos, R10 é C1-3 alquila. Em certos casos, R10 é C4-6 alquila.

[185] Na Fórmula (IV), R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R12 é hidrogênio. Em certos casos, R11 é C1-6 alquila. Em certos casos, R11 é metil. Em certos casos, R11 é etil. Em certos casos, R11 é C1-3 alquila. Em certos casos, R11 é C4-6 alquila.

[186] Na Fórmula (IV), R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R12 é hidrogênio. Em certos casos, R12 é C1-6 alquila. Em certos casos, R12 é metil. Em certos casos, R12 é etil. Em certos casos, R12 é C1-3 alquila. Em certos casos, R12 é C4-6 alquila.

[187] Na Fórmula (IV), R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo. Em certos casos, R13 é hidrogênio. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila. Em certos casos, R13 é um C6-20 arila.

[188] Em certos casos, R13 é C1-6 alquila não substituído. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R13 é -(CH2)mOH, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R13 é - CH2OH. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que está substituído com C1-6 alcóxi.

[189] Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que é substituído com halo. Em certos casos, R13 é -(CH2)mX, em que m é um número de um a 3 e X é halo. Em certos casos, R13 é um grupo C1-6 alquila que é substituído com flúor. Em certos casos, R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R13 é -(CH2)2F.

[190] Em certos casos, R13 é C6-20 arila não substituído. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que está substituído com C1-6 alcóxi. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que está substituído com halo.

[191] Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio e R10 é metil. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio e R13 é hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio e R13 é -CH2OH. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio e R13 é hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio e R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3.

Fórmula (V)

[192] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula (V):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; Q é CR9 ou N; R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[193] Na Fórmula (V), R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila. Em certos casos, R1 é hidrogênio. Em certos casos, R1 é C1-6 alquila. Em certos casos, R1 é metil ou etil. Em certos casos, R2 é hidrogênio. Em certos casos, R2 é C1-6 alquila. Em certos casos, R2 é metil ou etil. Em certos casos, R1 e R2 são hidrogênio.

[194] Na Fórmula (V), R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R6 é hidrogênio. Em certos casos, R6 é halo. Em certos casos, R6 é flúor. Em certos casos, R6 é cloro. Em certos casos, R6 é bromo. Em certos casos, R6 é C1-6 alquila. Em certos casos, R6 é C1-6 haloalquila. Em certos casos, R6 é C2-6 alcóxi. Em certos casos, R6 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R6 é hidroxila. Em certos casos, R6 é ciano. Em certos casos, R6 é nitro.

[195] Na fórmula geral (V), R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R7 é hidrogênio. Em certos casos, R7 é halo. Em certos casos, R7 é flúor. Em certos casos, R7 é cloro. Em certos casos, R7 é bromo. Em certos casos, R7 é C1-6 alquila. Em certos casos, R7 é um C1-6 haloalquila. Em certos casos, R7 é C2-6 alcóxi. Em certos casos, R7 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R7 é hidroxila. Em certos casos, R7 é ciano. Em certos casos, R7 é um nitro.

[196] Na fórmula geral (V), R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R8 é hidrogênio. Em certos casos, R8 é halo. Em certos casos, R8 é flúor. Em certos casos, R8 é cloro. Em certos casos, R8 é bromo. Em certos casos, R8 é um C1-6 alquila. Em certos casos, R8 é um grupo C1-6 haloalquila. Em certos casos, R8 é um grupo C1-6 alcóxi. Em certos casos, R8 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R8 é hidroxila. Em certos casos, R8 é ciano. Em certos casos, R8 é nitro.

[197] Na Fórmula (V), Q é CR9 ou N. Em certos casos, Q é CR9. Em certos casos, Q é N.

[198] Na Fórmula (V), R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R9 é hidrogênio. Em certos casos, R9 é halo. Em certos casos, R9 é flúor. Em certos casos, R9 é cloro. Em certos casos, R9 é bromo. Em certos casos, R9 é C1-6 alquila. Em certos casos, R9 é C1-6 haloalquila. Em certos casos, R9 é C1-6 alcóxi. Em certos casos, R9 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R9 é hidroxila. Em certos casos, R9 é ciano. Em certos casos, R9 é nitro.

[199] Na fórmula geral (V), R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é hidrogênio. Em certos casos, R10 é C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é metil. Em certos casos, R10 é etil. Em certos casos, R10 é C1-3 alquila. Em certos casos, R10 é C4-6 alquila.

[200] Na Fórmula (V), R11 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R11 é hidrogênio. Em certos casos, R11 é C1-6 alquila. Em certos casos, R11 é metil. Em certos casos, R11 é etil. Em certos casos, R11 é C1-3 alquila. Em certos casos, R11 é C4-6 alquila.

[201] Na Fórmula (V), R12 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R12 é hidrogênio. Em certos casos, R12 é C1-6 alquila. Em certos casos, R12 é metil. Em certos casos, R12 é etil. Em certos casos, R12 é C1-3 alquila. Em certos casos, R12 é C4-6 alquila.

[202] Na fórmula geral (V), R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo. Em certos casos, R13 é hidrogênio. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila. Em certos casos, R13 é C6-20 arila.

[203] Em certos casos, R13 é C1-6 alquila não substituído. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R13 é -(CH2)mOH, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R13 é - CH2OH. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que está substituído com C1-6 alcóxi.

[204] Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que é substituído por halo. Em certos casos, R13 é -(CH2)mX, em que m é um número de um a 3 e X é halo. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que é substituído com flúor. Em certos casos, R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R13 é -(CH2)2F.

[205] Em certos casos, R13 é C6-20 arila não substituído. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que está substituído com C1-6 alcóxi. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que está substituído com halo.

[206] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio e R9 é halo. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio e R9 é flúor.

[207] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R10 é metil. Em certos casos, R6, R7, R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R10 é metil. Em certos casos, R6, R7, R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R10 é metil.

[208] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R13 é hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R13 é hidrogênio. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é hidrogênio.

[209] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R13 é -CH2OH. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R13 é -CH2OH. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é -CH2OH.

[210] Em certos casos, R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio e R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é halo; e R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R6, R7, e R8 são hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é - (CH2)mF, em que m é um número de um a 3.

Fórmula (VI)

[211] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula (VI):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; Q é CR9 ou N; R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[212] Na Fórmula (VI), R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila. Em certos casos, R1 é hidrogênio. Em certos casos, R1 é C1-6 alquila. Em certos casos, R1 é metil ou etil. Em certos casos, R2 é hidrogênio. Em certos casos, R2 é C1-6 alquila. Em certos casos, R2 é metil ou etil. Em certos casos, R1 e R2 são hidrogênio.

[213] Na Fórmula (VI), R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R8 é hidrogênio. Em certos casos, R8 é halo. Em certos casos, R8 é flúor. Em certos casos, R8 é cloro. Em certos casos, R8 é bromo. Em certos casos, R8 é C1-6 alquila. Em certos casos, R8 é um grupo C1-6 haloalquila. Em certos casos, R8 representa um grupo C1-6 alcóxi. Em certos casos, R8 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R8 é hidroxila. Em certos casos, R8 é ciano. Em certos casos, R8 é nitro.

[214] Na Fórmula (VI), Q é CR9 ou N. Em certos casos, Q é CR9. Em certos casos, Q é N.

[215] Na Fórmula (VI), R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro. Em certos casos, R9 é hidrogênio. Em certos casos, R9 é halo. Em certos casos, R9 é flúor. Em certos casos, R9 é cloro. Em certos casos, R9 é bromo. Em certos casos, R9 é C1-6 alquila. Em certos casos, R9 é C1-6 haloalquila. Em certos casos, R9 é C1-6 alcóxi. Em certos casos, R9 é C1-6 haloalcóxi. Em certos casos, R9 é hidroxila. Em certos casos, R9 é ciano. Em certos casos, R9 é nitro.

[216] Na Fórmula (VI), R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é hidrogênio. Em certos casos, R10 é C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é metil. Em certos casos, R10 é etil. Em certos casos, R10 é C1-6 alquila. Em certos casos, R10 é C4-6 alquila.

[217] Na Fórmula (VI), R13 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, e C6-20 arila, em que cada alquila ou arila é não substituído ou substituído com hidroxila, C1-6 alcóxi, ou halo. Em certos casos, R13 é hidrogênio. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila. Em certos casos, R13 é um grupo C6-20 arila.

[218] Em certos casos, R13 é C1-6 alquila não substituído. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R13 é -(CH2)mOH em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R13 é - CH2OH. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que está substituído com C1-6 alcóxi.

[219] Em certos casos, R13 é um grupo C1-6 alquila que é substituído por halo. Em certos casos, R13 é -(CH2)mX, em que m é um número de um a três e X é halo. Em certos casos, R13 é C1-6 alquila que é substituído com flúor. Em certos casos, R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R13 é -(CH2)2F.

[220] Em certos casos, R13 é C6-20 arila não substituído. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que é substituído com hidroxila. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que está substituído com C1-6 alcóxi. Em certos casos, R13 é C6-20 arila que está substituído com halo.

[221] Em certos casos, R8 e R9 são hidrogênio. Em certos casos, R8 é hidrogênio e R9 é halo. Em certos casos, R8 é hidrogênio e R9 é flúor.

[222] Em certos casos, R8 e R9 são hidrogênio e R10 é metil. Em certos casos, R8 é hidrogênio; R9 é halo; e R10 é metil. Em certos casos, R8 é hidrogênio; R9 é flúor; e R10 é metil.

[223] Em certos casos, R8 e R9 são hidrogênio e R13 é hidrogênio. Em certos casos, R8 é hidrogênio; R9 é halo; e R13 é hidrogênio. Em certos casos, R8 é hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é hidrogênio.

[224] Em certos casos, R8 e R9 são hidrogênio e R13 é -CH2OH. Em certos casos, R8 é hidrogênio; R9 é halo; e R13 é -CH2OH. Em certos casos, R8 é hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é -CH2OH.

[225] Em certos casos, R8 e R9 são hidrogênio e R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R8 é hidrogênio; R9 é halo; e R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3. Em certos casos, R8 é hidrogênio; R9 é flúor; e R13 é -(CH2)mF, em que m é um número de um a 3.

Fórmula (VII)

[226] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula (VII):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila; R8 é selecionado a partir de halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxila, ciano e nitro; R10 é C1-6 alquila; e R13 é hidrogênio ou C1-6 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[227] Em algumas modalidades da Fórmula (VII), R1 e R2 são cada um hidrogênio. Em outras modalidades, R8 é halo, metil, metóxi, ou ciano. Em ainda outras modalidades, R8 é halo. Em ainda outras modalidades, R8 é flúor. Em algumas modalidades, R10 é metil, etil, ou isopropil. Em outras modalidades, R10 é metil. Em algumas modalidades, R13 é hidrogênio, metil, etil, ou isopropil. Em outras modalidades, R13 é hidrogênio.

[228] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas (I)-(VI), R6 e R7 podem também ser metóxi, desde que nem R6 nem R7 sejam metóxi quando R10 for metil. Em outras modalidades das Fórmulas (I)-(VII), o grupo

substituído com

em que m e R15 são como aqui definidos.

Fórmula XX

[229] Em algumas modalidades, um composto da invenção é um composto de Fórmula XX:

em que: R30 e R31 são cada um, independentemente, H ou C1-4 alquila; R32 é H e R33 é

tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam

em que R36 é H, C1-4 alquila, ou C1-4 haloalquila; e R37 é H ou C1-4 alquila; Q é CH, CF, ou N; R34 é H ou metóxi; R35 é H, -CH2OH, ou -CH2CH2F; em que o R34 não é o metóxi quando o Q é CH, o -NR32R33

e R37 é metil; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[230] Em algumas modalidades da fórmula geral (XX), R30 e R31 são ambos H. Em algumas modalidades R32 é H e R33 é

Em algumas modalidades, R36 é -CH2CH2F. Em outras modalidades, R32 e R33 tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam

N -. Em ainda outras modalidades, R37 é metil. Em outras modalidades, Q é N e R34 é H. Em ainda outras modalidades, Q é CH e R34 é metóxi. Em ainda outras modalidades, Q é CF e R34 é H. Em outras modalidades, R35 é H.

[231] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto selecionado a partir de:

e sais farmaceuticamente aceitáveis.

[232] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um composto selecionado a partir de:

e sais farmaceuticamente aceitáveis.

[233] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona o Composto 3,N-(3-((2-((3-flúor-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida,

e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em certas modalidades, a presente invenção proporciona o sal maleato do Composto 3,N-(3-((2-((3-flúor-4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida. Em certas modalidades, a presente invenção proporciona o sal de cloridrato do Composto 3,N- (3-((2-((3-flúor-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida.

[234] As composições farmacêuticas descritas podem ser formuladas como um sal farmaceuticamente aceitável de um composto divulgado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são sais não tóxicos de uma forma de base livre de um composto que possui a atividade farmacológica desejada da base livre. Estes sais podem ser derivados de ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Exemplos de não limitativos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos,dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4- dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilssulfonatos, propilssulfonatos, besilatos, xilenossulfonatos, naftaleno- 1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y- hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, e mandelatos. Listas de outros sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.

Composições Farmacêuticas

[235] Para fins de tratamento, composições farmacêuticas compreendendo os compostos aqui descritos podem ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Um excipiente farmaceuticamente aceitável é uma substância que não é tóxica e de outra forma biologicamente adequada para administração a um indivíduo. Tais excipientes facilitam a administração dos compostos aqui descritos e são compatíveis com o princípio ativo. Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem estabilizadores, lubrificantes, tensoativos, diluentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes corantes, agentes espessantes, emulsificantes, ou agentes modificadores de sabor. Em modalidades preferidas, as composições farmacêuticas de acordo com as modalidades são composições estéreis. As composições farmacêuticas podem ser preparadas utilizando as técnicas de formulação conhecidas ou que se tornar disponível para os peritos na técnica.

[236] As composições estéreis estão dentro da presente divulgação, incluindo composições que estão de acordo com os regulamentos nacionais e locais que regem tais composições.

[237] As composições farmacêuticas e os compostos aqui descritos podem ser formulados como soluções, emulsões, suspensões ou dispersões em solventes ou veículos farmacêuticos apropriados, ou como pílulas, comprimidos, pastilhas, supositórios, sachês, drágeas, grânulos, pós, pós para reconstituição ou cápsulas juntamente com veículos sólidos de acordo com métodos convencionais conhecidos na técnica para a preparação de várias formas de dosagem. As composições farmacêuticas das modalidades podem ser administradas por uma via adequada de distribuição, tal como oral, parentérica, retal, nasal, tópica, ou rotas oculares, ou por inalação. De preferência, as composições são formuladas para administração intravenosa ou oral.

[238] Para a administração oral, os compostos das modalidades podem ser fornecidos em uma forma sólida, tal como um comprimido ou cápsula, ou como uma solução, emulsão, ou suspensão. Para preparar as composições orais, os compostos das modalidades podem ser formulados para se obter uma dosagem de, por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg por dia, ou de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg por dia, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg por dia. Os comprimidos orais podem incluir o princípio(s) ativo(s) misturado(s) com excipientes compatíveis farmaceuticamente aceitáveis, tais como diluentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes. As cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e carbonato de cálcio, fosfato de sódio e fosfato de cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol, e outros semelhantes. Exemplos de excipientes líquidos orais incluem etanol, glicerol, água e outros semelhantes. Amido, polivinil pirrolidona (PVP), amido glicolato de sódio, celulose microcristalina, e ácido algínico são agentes desintegrantes exemplares. Os agentes aglutinantes podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser o estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril para atrasar a absorção no trato gastrointestinal, ou pode ser revestido com um revestimento entérico.

[239] As cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina duras e macias. Para preparar cápsulas de gelatina dura, o(s) princípio(s) ativo(s) pode(m) ser misturado(s) com um diluente sólido, semissólido, ou líquido. As cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas por misturar o princípio ativo com água, um óleo, tal como óleo de amendoim ou azeite, parafina líquida, uma mistura de mono e di-glicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietilenoglicol 400 ou propilenoglicol.

[240] Os líquidos para administração oral podem estar na forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes, ou podem ser liofilizados ou estar presentes como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais composições líquidas podem conter opcionalmente: excipientes suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e outros semelhantes); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoas ou óleo de coco fracionado), propilenoglicol, álcool etílico, ou água; conservantes (por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoato ou ácido sórbico); agentes de umidificação, tais como lecitina; e, se desejado, agentes aromatizantes ou corantes.

[241] As composições podem ser formuladas para administração retal como um supositório. Para utilização parentérica, incluindo administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal ou subcutânea, os compostos das modalidades podem ser proporcionados em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH apropriado e isotonicidade ou em óleo parentericamente aceitável. Os veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Tais formas podem estar presentes na forma de dose unitária tal como ampolas ou dispositivos descartáveis de injeção, em formas de múltiplas doses, tais como frascos a partir dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser utilizada para preparar uma formulação injetável. Doses de infusão ilustrativas variam de cerca de 1 a 1000 μg/kg/minuto do agente misturado com um veículo farmacêutico durante um período variando de vários minutos a vários dias.

[242] Para administração nasal, inalação, ou oral, as composições farmacêuticas podem ser administradas utilizando, por exemplo, uma formulação por pulverização contendo também um veículo adequado.

[243] Para aplicações tópicas, os compostos das modalidades são, de preferência, formulados como cremes ou pomadas ou um veículo similar adequado para administração tópica. Para administração tópica, os compostos das modalidades podem ser misturados com um veículo farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% do fármaco no veículo. Outro modo de administrar os compostos das modalidades pode utilizar uma formulação adesiva (emplastros) para efetuar a administração transdérmica.

[244] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona a composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmulas (I) - (VIII) e metilcelulose. Em certas modalidades, metilcelulose está em uma suspensão de cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, ou 0,5 a cerca de 1%. Em certas modalidades, metilcelulose está em uma suspensão de cerca de 0,1 a cerca de 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou 1%. Em certas modalidades, metilcelulose está em uma suspensão de cerca de 0,1 a cerca de 1%. Em certas modalidades, metilcelulose está em uma suspensão de cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,8, ou 1%. Em certas modalidades, metilcelulose está em uma suspensão de cerca de 0,5%.

[245] Como aqui utilizados, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem tanto tratamento "preventivo" quanto tratamento "curativo". Tratamento "preventivo" pretende indicar um adiamento do desenvolvimento de uma doença, um sintoma de uma doença, ou condição médica, supressão dos sintomas que podem aparecer, ou redução do risco de desenvolvimento ou recorrência de uma doença ou sintoma. Tratamento "curativo" inclui a redução da gravidade ou a supressão do agravamento de uma doença, sintoma, ou condição existente. Assim, o tratamento inclui melhorar ou prevenir o agravamento dos sintomas existentes da doença, evitando os sintomas adicionais a partir da ocorrência, melhora ou prevenção das causas sistémicas inerentes de sintomas, inibir o distúrbio ou doença, por exemplo, interromper o desenvolvimento do distúrbio ou da doença, aliviar o distúrbio ou a doença, causar regressão do distúrbio ou da doença, aliviar uma condição causada pela doença ou distúrbio, ou paralisar os sintomas da doença ou do distúrbio.

[246] Um perito na técnica pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos do relatório descritivo para proporcionar numerosas formulações para uma rota particular de administração. Em particular, os compostos podem ser modificados para tornar-los mais solúveis em água ou outro veículo. É também bem dentro da perícia comum da técnica modificar a rota de administração e o regime de dosagem de um composto particular de modo a gerir a farmacocinética dos presentes compostos para um efeito benéfico máximo no paciente.

[247] O termo "indivíduo" refere-se a um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, tal como um humano.

[248] Os compostos podem ser administrados a um indivíduo em necessidade de tratamento para um distúrbio de proliferação. Um exemplo de um distúrbio da proliferação é o câncer. Em certos casos, os compostos são úteis para o tratamento de sarcoma, câncer epidermóide, fibrossarcoma, câncer do colo do útero, câncer gástrico, câncer da pele, leucemia, linfoma, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer do cólon, câncer do SNC, melanoma, câncer do ovário, câncer renal, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de fígado, câncer de cabeça e câncer de pescoço, como o câncer de pâncreas.

[249] Os compostos também podem ser administrados a um indivíduo em necessidade de tratamento para uma doença ou condição médica que é mediada por uma proteína quinase selecionada a partir do grupo consistindo em EGFR, EGFR (T790M), BLK, BMX/ETK, BTK, JAK1, JAK2, JAK3, TEC, TXK, FLT3 e FLT3 (D835Y). Em certos casos, os compostos são úteis para o tratamento de cânceres, tumores, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças imunologicamente relacionadas. Em outras modalidades, essas doenças são mediadas por, pelo menos, um selecionado a partir de quinase BTK, JAK3, ITK, e BMX. Em outras modalidades, os cânceres, tumores, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças mediadas imunologicamente são anormalmente ativadas mediadas por linfócitos B, linfócitos T, ou ambos. Em outras modalidades, as doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doenças mediadas imunologicamente são a artrite, artrite reumatóide, espondiloartropatia, artrite gotosa, osteoartrite, artrite juvenil, outras condições artríticas, lúpus, lúpus eritematoso sistémico (LES), doença relacionada com a pele, psoríase, eczema, dermatite, dermatite atópica, dor, doença pulmonar, inflamação pulmonar, síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), sarcoidose pulmonar, doença inflamatória pulmonar crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença cardiovascular, arterosclerose, enfarte do miocárdio, falha cardíaca congestiva, lesão de reperfusão cardíaca, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, síndrome do intestino irritável, asma, síndrome de Sjogren, doença autoimune da tiróide, urticária (cnidose), esclerose múltipla, esclerodermia, rejeição de transplante de órgãos, enxerto heteroplástico, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doenças diabéticas associadas, inflamação, doença inflamatória pélvica, rinite alérgica, bronquite alérgica, sinusite alérgica, leucemia, linfoma, linfoma de células B, linfoma de célula T, mieloma, leucemia linfóide aguda (LLA), leucemia linfóide crônica (CLL), leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia mielóide crônica (LMC), leucemia de células pilosas, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica (SMD), neoplasias mieloproliferativas (NMP), linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, sarcoma, câncer epidermóide, fibrossarcoma, câncer de colo do útero, carcinoma gástrico, câncer de pele, leucemia, linfoma, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer do cólon, câncer do SNC, melanoma, câncer de ovário, câncer renal, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de fígado, câncer de cabeça e câncer de pescoço, ou câncer de pâncreas. Em outras modalidades, as doenças são doenças autoimunes ou doenças inflamatórias induzidas por transplante, incluindo, mas não limitado a, transplantes alógenos, enxerto versus doença do hospedeiro, ou diabetes autoimune.

[250] Em um aspecto, os compostos e as composições farmacêuticas das modalidades podem ser administrados a um indivíduo em necessidade de tratamento de uma condição associada com atividade inibidora de EGFR almejando substancialmente EGFR mutante, mas não substancialmente EGFR do tipo selvagem. Em algumas modalidades, EGFR mutante compreende uma mutação T790M. A presente divulgação proporciona a utilização de um composto de Fórmulas (I) - (VIII) na preparação de um medicamento para o tratamento de tais condições, e o uso desses compostos e sais para o tratamento de tais condições. Em outros aspectos, os compostos e as composições farmacêuticas podem ser administrados a um indivíduo em necessidade de tratamento de uma condição associada com atividade inibidora de FLT3 almejando substancialmente um FLT3 mutante, mas não substancialmente o FLT3 do tipo selvagem. Em algumas modalidades, o FLT3 mutante compreende uma mutação D835Y. A presente divulgação proporciona a utilização de um composto de Fórmulas (I) - (VIII) na preparação de um medicamento para o tratamento de tais condições, e o uso desses compostos e sais para o tratamento de tais condições.

[251] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de inibição de EGFR mutante em uma célula compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmulas (I) - (VIII) ou um sal deste, e/ou com pelo menos uma composição farmacêutica das modalidades, em que o contato é in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, o EGFR mutante compreende uma mutação T790M. Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de inibição de FLT3 mutante em uma célula compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmulas (I) - (VIII) ou um sal deste, e/ou com pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto ou sal, em que o contato é in vitro, ex vivo ou in vivo.

[252] Nos métodos inibidores das modalidades, uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficiente para inibir o receptor alvo, por exemplo, EGFR mutante, mas não do tipo selvagem de EGFR, ou FLT3 mutante, mas não FLT3 do tipo selvagem. Em algumas modalidades, o EGFR mutante compreende uma mutação T790M. Em outras modalidades, o FLT3 mutante compreende uma mutação D835Y. Medição do grau de inibição pode ser realizada por métodos analíticos de rotina, tais como os descritos abaixo. Essa modulação é útil em uma variedade de configurações, incluindo ensaios in vitro. Outras configurações incluem ex vivo e in vivo.

[253] Em métodos de tratamento de acordo com as modalidades, uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para trazer geralmente sobre o benefício terapêutico desejado em indivíduos necessitando de tal tratamento. As quantidades eficazes ou doses dos compostos das modalidades podem ser determinadas por métodos de rotina, tais como a modelação, o escalonamento da dose, ou ensaios clínicos, tendo em conta fatores de rotina, por exemplo, o modo ou rota de administração ou distribuição de fármaco, a farmacocinética do agente, a gravidade e curso da infecção, estado de saúde do paciente, condição, e peso, e o julgamento do médico assistente. Uma dose exemplar está na faixa de cerca de 1 μg a 2 mg de agente ativo por quilograma de peso corporal do indivíduo por dia, preferencialmente, cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 a 10 mg/kg/dia. A dosagem total pode ser administrada em unidades de dosagem única ou dosagem dividida (por exemplo, BID, TID, QID).

[254] Uma vez que a melhora da doença do paciente tenha ocorrido, a dose pode ser ajustada para o tratamento preventivo ou tratamento de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas como uma função dos sintomas, para um nível em que o efeito terapêutico ou profilático desejado é mantido. É claro que, se os sintomas forem aliviados para um nível adequado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, contudo, necessitar de tratamento intermitente em uma base de longo prazo sobre qualquer recorrência dos sintomas. Os pacientes também podem necessitar do tratamento crônico em uma base em longo prazo.

Combinações de Fármacos

[255] Os métodos das modalidades compreendem a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I) - (VIII) ou as suas modalidades; opcionalmente, o composto pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, particularmente, agentes terapêuticos conhecidos como sendo úteis para o tratamento de uma doença proliferativa ou câncer que aflige o indivíduo. Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados a partir de agentes anticancerígenos (tal como inibidores de transdução de sinal celular, inibidores da mitose, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes anticancerígenos intercalantes, inibidores da topoisomerase, agentes imunoterapêuticos, ou agentes anti-hormonais), fármacos esteroidais, metotrexatos, leflunomidas, agentes anti-TNFα, os inibidores de calcineurina, e fármacos anti- histamínicos.

[256] Os princípios ativos adicionais podem ser administrados em uma composição farmacêutica em separado a partir de um composto das modalidades ou podem ser incluídos com um composto das modalidades em uma composição farmacêutica única. Os princípios ativos adicionais podem ser administrados em simultâneo com, antes de, ou após a administração de um composto das modalidades.

Síntese Química

[257] Exemplos de entidades químicas úteis nos métodos das modalidades irão agora ser descritos com referência aos esquemas ilustrativos de síntese para a sua preparação geral abaixo e os exemplos específicos que se seguem. Os artesãos reconhecerão que para se obter os vários compostos aqui, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes desejados em última instância serão realizados através do esquema reacional com ou sem proteção, conforme apropriado, para se obter o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte final desejado, um grupo adequado que pode ser carregado através do esquema de reação e substituído, se apropriado, com o substituinte desejado. Além disso, um perito na técnica irá reconhecer que as transformações mostradas nos esquemas abaixo podem ser realizadas em qualquer ordem que seja compatível com a funcionalidade dos grupos pendentes particulares. Cada uma das reações descritas nos esquemas gerais é preferencialmente realizada a uma temperatura de cerca de 0°C até à temperatura de refluxo do solvente orgânico utilizado. Salvo indicação em contrário, as variáveis são como definidas acima em referência à Fórmula (I). Um perito comum na técnica também reconhecerá que os métodos descritos nestes esquemas exemplificativos são também aplicáveis para a preparação de compostos de fórmula geral (VIII), bem como os compostos de Fórmulas (II) - (VII).

[258] Uma síntese representativa dos compostos em questão é mostrada no Esquema 1.Esquema 1

[259] No esquema 1, as variáveis são como aqui definidas. Como discutido abaixo, X2a e X2b compreendem um grupo de saída. Os materiais de partida podem ser obtidos de fontes comerciais ou por meio de procedimentos de síntese bem estabelecidos.

[260] Com referência ao Esquema 1, a reação do Composto 1-A com o Composto 1-B através de uma reação nucleofílica forma Composto 1-C. No Composto 1-A, o grupo hidroxila é um nucleófilo que pode proporcionar a ligação de éter em composto 1-C. O nucleófilo pode reagir em uma substituição nucleofílica em que o nucleófilo desloca um grupo de saída, por outro reagente. Em modalidades alternativas, análogos de anilina ou de tiofenol de 1-A são utilizados para ter acesso aos compostos em que X1 é NH ou S. Composto 1-B, X2a compreende um grupo de saída. Exemplos de grupos elimináveis incluem, mas não estão limitados a, halo, triflato, fluorossulfonato, tosilato, ou mesilato.

[261] Com referência continuada ao Esquema 1, a reação de Composto 1-C com o Composto 1-D sob condições de reação de acoplamento cruzado Buchwald-Hartwig proporciona o composto 1-E. No composto 1-D, o grupo amino é um nucleófilo pode proporcionar a ligação amino no composto 1- E. O nucleófilo pode reagir em uma substituição nucleofílica aromática, na qual o nucleófilo desloca um grupo de saída por outro reagente. No composto 1-C, X2b compreende um grupo de saída. Exemplos de grupos de saída incluem, mas não estão limitados a, halo, triflato, fluorossulfonato, tosilato, ou mesilato.

[262] Com referência continuada ao Esquema 1, o grupo nitro no composto 1-E é reduzido para fornecer um grupo amino no Composto 1-F. A redução do grupo nitro pode ser realizada utilizando um catalisador ácido e um metal, ou utilizando um catalisador metálico sob atmosfera de gás de hidrogênio. Na reação do catalisador ácido, ferro, zinco, lítio, sódio, ou de estanho (tipicamente, cloreto de estanho) pode ser usado como o metal, e ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ou ácido fosfórico; ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácido acético ou ácido trifluoroacético; sais de ácidos de amina, tais como cloreto de amônio, pode ser usado como o catalisador ácido. Além disso, na redução utilizando um catalisador metálico sob atmosfera de hidrogênio, paládio, níquel, platina, rutênio, ou ródio, pode ser utilizado como o catalisador metálico.

[263] Com referência continuada ao Esquema 1, a amidação do composto 1-F fornece um composto de Fórmula (I). Durante a reação de amidação, o Composto 1-F reage com um derivado de acriloil compreendendo um grupo de saída. Exemplos de grupos de saída incluem, mas não estão limitados a, halo, triflato, fluorossulfonato, tosilato, ou mesilato. Uma reação de amidação pode ser realizada em um solvente, tal como dimetilformamida ou diclorometano, na presença de uma base, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina. A reação de amidação pode ser conduzida utilizando um agente de acoplamento, tal como, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), ou N-[dimetilamino- 1H-1,2,3-triazol[4,5-b]-piridin-1-ilmetileno]-N-metil- metanoamino (HATU) em conjunto com 1-hidroxi-1H- benzotriazol (HOBT).

[264] Em certas modalidades, uma síntese representativa de compostos em questão é mostrado no Esquema 2.Esquema 2

[265] Em certas modalidades, uma síntese representativa dos compostos em questão é mostrada no Esquema 3.Esquema 3

[266] Em certas modalidades, uma síntese compostos em questão é mostrado no Esquema 4. Esquema 4

[267] Em certas modalidades, uma síntese representativa de compostos em questão é mostrada no Esquema 5. Esquema 5

[268] Os compostos em que X1 é NH são preparados de acordo com o Esquema 5-1, como mostrado para o Composto 35 de exemplo.Esquema 5-1

[269] Assim, e tal como descrito em maiores detalhes, a presente invenção proporciona um processo de preparação de um composto da presente divulgação, o processo envolve: reagir um composto de formula

desse modo produzir um composto de formula

em que R , R , R , R , R , R , R , R , Q, e n são como aqui definidos e X2 é um grupo de saída.

[270] Assim, e tal como descrito em maiores detalhes, a presente invenção proporciona um processo de preparação de um composto da presente divulgação, o processo envolve: reagir um composto de formula

desse modo produzir um composto de formula

em ue X1 R3 R6 R7 R8 R10 R11 R12 R13 R18 R19 Q em que X, R, R, R, R, R , R , R , R , R , R , Q, e n são como aqui definido e X2 é um grupo de saída.

[271] Assim, e tal como descrito em maiores detalhes, a presente invenção proporciona um processo de preparação de um composto da presente descrição, o processo envolve: reduzir o grupo nitro do composto de formula

realizar uma reação de amidação com um derivado de acriloil compreendendo um grupo de saída; produzir, desse modo, um composto de Fórmula (I).

[272] Assim, e tal como descrito em maiores detalhes, a presente invenção proporciona um processo de preparação de um composto da presente descrição, o processo envolve:reduzir o grupo nitro do composto de formula

realizar uma reação de amidação com um derivado de acriloil compreendendo um grupo de saída; produzir, desse modo, um composto de Fórmula (VIII).

[273] Em certos casos, os processos acima envolvem ainda a etapa de formar um sal de um composto da presente divulgação. As modalidades são direcionadas para os outros processos descritos aqui; e o produto preparado por qualquer um dos processos aqui descritos.

Exemplos

[274] Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar, mas não para limitar a invenção. Exemplo 1: Síntese dos Compostos 1 e 4: Esquema 6

[275] Uma síntese de N-(3-((7-(hidroximetil)-2- ((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida (Composto 4) e N-(3- ((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida (Composto 1) e seus intermediários está ilustrada no Esquema 6 e descrita abaixo.Síntese de 2,4-dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Composto 6-B):

[276] Hidreto de sódio (60%, 46,7mg, 3,06 mmols) foi adicionado a uma mistura do Composto 2-A (575 mg, 3,06 mmols) e cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetil (561 mg, 3,37 mmols) em tetrahidrofurano (5 mL), em 0°C com agitação. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas antes de ser resfriada bruscamente com água (5 mL). A mistura foi extraída com acetato de etil (10 mL x3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado, e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA = 20/1) para fornecer o composto 6-B (520 mg, rendimento de 53,4%, M+H+ = 319,27) como um sólido amarelo pálido.Síntese de 2-cloro-4-(3-nitrofenóxi)-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina(composto 6-C):

[277] A uma mistura de Composto 6-B (200 mg, 0,628 mmol) e 3-nitrofenol (96,2 g, 0,691 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi adicionado K2CO3 (173,7 mg, 1,26 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi, em seguida, filtrada. O filtrado foi diluído com água, então extraído com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, e seca sobre Na2SO4. Após filtração e a remoção dos voláteis em vácuo, o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (PE/EA = 20/1) obtendo-se o Composto 6-C (200 mg,rendimento de 75,6%, M+H+ = 421,92) como um sólido branco. Síntese de N- (4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil) -4- (3- nitrofenóxi)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2 -amina (Composto 6-D) :

[278] Uma mistura do Composto 6-C (150 mg, 0,356 mmol), 4-(4-metilpiperazino)anilina (70 mg, 0,356 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (36 mg, 0,0356 mmol), diciclohexil(2',4',6'-tri-isopropilfenil-2-il)fosfina (100 mg, 0,214 mmol) e carbonato de potássio (197 mg, 1,424 mmol) em terc-butanol (8 mL) foi agitada sob argônio em 80° C durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. A almofada de Celite foi lavada com metanol e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (DCM/MeOH = 20/1) para fornecer o composto 6-D (180 mg, M+H+ = 576,23) como um sólido amarelo.Síntese de 4-(3-aminofenóxi)-N-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-amina (Composto 6-E):

[279] O composto 6-D (180 mg, 0,312 mmol) foi dissolvido em etanol (6 mL) e água (2 mL) foi adicionado. Pó de ferro (90 mg, 1,61 mmol) e cloreto de amônio (230 mg, 4,3 mmols) foram, então, adicionados, e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite. O etanol foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi basificado com bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etil. A camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio anidro, concentrada, e purificada por cromatografia flash com 20:1 diclorometano-metanol para obter o composto 6-E (170 mg, M+H+ = 546) como um sólido branco.Síntese de N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 6-F)

[280] Cloreto de acriloil (33,8 mg, 0,374 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução do Composto 6-E (170 mg, 0,312 mmol) e di-isopropietilamina (55 mg, 0,426 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora. Água foi adicionada para resfriar bruscamente a reação. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, e seca sobre Na2SO4. Após filtração, a remoção dos voláteis foi efetuada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH = 20/1) obtendo o composto 6-F (125 mg,rendimento de 66,9%, M+H+ = 600,8) como um sólido branco.Síntese de N-(3-(7 -(hidroximetil)-2-(4-(4-'metilpiperazin-1- il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 4)

[281] O composto 6-F (125 mg, 0,208 mmol) em cloreto de metileno (3 ml) e ácido trifluoroacético (1 mL) foi agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. Monitoramento por cromatografia em camada fina indicou que todo o material de partida tinha sido consumido. NaHCO3 aquoso saturado foi, então, adicionado à mistura de reação em 0°C. A mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água, solução salina, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 20/1) para fornecer o Composto 4 (70 mg, rendimento de 71,5%, M+H+ = 500,5) como um sólido branco.Síntese de N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 1)

[282] Uma solução do Composto 4 (100 mg, 0,2 mmol) em metanol (2 mL) foi saturada com amônia. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Monitoramento por LC-MS indicou que todo o material de partida tinha sido consumido. O solvente foi concentrado e o material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 20/1) para produzir o Composto 1 (60 mg, rendimento de 63,8%, M+H+ = 470,5) como um sólido amarelo pálido.Exemplo 2: Síntese de Compostos 2 e 5:

[283] Uma síntese de N-(3-(7-(hidroximetil)-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 5) e N-(3- (2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 2) e dos seus intermediários está ilustrada no Esquema 7 e descrito a seguir.Síntese de N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-4-(3- nitrofenóxi)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Composto 7-B):

[284] O composto 7-B (rendimento de 62% a partir de 3, M+H+ = 577,3) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 6-D utilizando cloridrato de 3- amino-6-(4-metil-1-piperazinil)piridina em vez de 4-(4- Metilpiperazino)anilina.Síntese de 4-(3-aminofenóxi)-N-(6-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Composto 7-C) :

[285] O composto 7-C (rendimento de 80% a partir do Composto 7-B, M+H+ = 547,3) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 6-E.Síntese de N- (3- (2- (6- (4-'metilpiperazin-1 - il) piridin-3-ilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 7-D)

[286] O composto 7-D (rendimento 67% a partir do Composto 7-C, M+H+ = 601,3) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 6-F.Síntese de N-(3-(7 -(hidroximetil)-2-(6 -(4-'metilpiperazin-1- il)piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 5):

[287] O composto 7-E (rendimento 70% a partir do Composto 5, M+H+ = 501,6) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4.Síntese de N-(3-(2-(6-(4-'metilpiperazin-1-il)piridin-3- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 2):

[288] O composto 2 (62% de rendimento a partir do Composto 5, M+H+ = 471,5) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 1.Exemplo 3: Síntese de Compostos 3 e 6: Esquema 8

[289] Uma síntese de N-(3-(2-(3-flúor-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7-(hidroximetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 6) e N-(3-(2-(3-flúor-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 3) e dos seus intermediários está ilustrada no Esquema 8 e descrita abaixo.Síntese de N-(3-flúor-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-(3- nitrofenóxi)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Composto 8-B)

[290] O composto 8-B (rendimento % a partir do Composto 8-A, M+H+ = 594,3) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 6-D utilizando 3-flúor-4-(4- metilpiperazin -1-il)anilina em vez de 4-(4-metilpiperazino)anilina.Síntese de 4-(3-aminofenóxi)-N-(3-flúor-4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Composto 8-C) :

[291] O composto 8-C (rendimento de 85% a partir do Composto 8-B, M+H+ = 564,3) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 6-E.Síntese de N- (3- (2- (3-flúor-4- (4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 8-D)

[292] O composto 8-D (rendimento 75% a partir do Composto 8-C, M+H+ = 618,3) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 6-F.Síntese de N- (3- (2- (3-flúor-4- (4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)-7-(hidróximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 6):

[293] Composto 6 (rendimento de 78% a partir do Composto 8-D, M+H+ = 518,6) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4.Síntese de N- (3- (2- (3-flúor-4- (4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 3):

[294] O composto 3 (rendimento de 83% a partir doComposto 6, M+H+ = 488,5) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 1.Exemplo 4: N-(3-(7-(2-fluoroetil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 7) Esquema 9

[295] Uma síntese de N-(3-(7-(2-fluoroetil)-2-(4- (4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 7) e seus intermediários está ilustrada no Esquema 9 e descrita abaixo.Síntese de 2,4-dicloro-7-(2-fluoroetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (Composto 9-B)

[296] Hidreto de sódio (60%, 424 mg, 10,6 mmols) foi adicionado a uma mistura do Composto 9-A (1 g, 5,3 mmols) e BrCH2CH2F (1,519 g, 11,9 mmols) em acetonitrila (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante 4 horas antes de resfriamento brusco com água e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA = 20/1) para fornecer o Composto 9-B (1,1 g, rendimento de 90%, M+H+ = 234,0) como um sólido amarelo pálido.Síntese de 2-cloro-7-(2-fluoroetil)-4 -(3-nitrofenóxi)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (Composto 9-C)

[297] Composto 9-C (rendimento de 82% a partir do Composto 9-B, M+H+ = 337,0) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 6-C.Síntese de 7-(2-fluoroetil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- amina (Composto 9-D)

[298] Composto 9-D (rendimento 73% a partir do Composto 9-C, M+H+ = 492,2) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 6-D.Síntese de 4-(3-aminofenóxi)-7-(2-fluoroetil)-N-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (Composto 9-E)

[299] Composto 9-E (rendimento 81% a partir do Composto 9-D, M+H+ = 462,2) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 6-E.Síntese de N-(3-(7-(2-fluoroetil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 7)

[300] Composto 7 (rendimento de 77% a partir doComposto 9-E, M+H+ = 516,6) foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 6-F.Exemplo 5: Síntese de N-(3-(2-(4-(1-(2-fluoroetil)azetidin- 3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 34)

Síntese de terc-butil-3-(3-metóxi-4-nitrofenilamino)azetidina-1-carboxilato

[301] Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos equipados com condensador de refluxo foram carregados 4-flúor-2-metóxi-1-nitrobenzeno (4,086 g) e terc-butil-3-amino-azetidina-l-carboxilato (4,4 g),trietilamina (9,6 mL), e dimetilssulfóxido (20 mL). A mistura de reação foi aquecida em 95°C durante 8 horas. A mistura de reação foi vertida em água (200 ml) e extraída com acetato de etil (50 mL x3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml x2), seca sobre sulfato de sódio, e concentrada completamente sob pressão reduzida a 40°C para fornecer o composto título (9 g) que foi utilizado sem purificação adicional. Síntese de N-(3-metóxi-4-nitrofenil)azetidin-3-amina

[302] A terc-butil-3-(3-metóxi-4- nitrofenilamino)azetidina-1-carboxilato (9 g) foi adicionado TFA (18 mL) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente e depois foi concentrada sob pressão reduzida em 40°C para fornecer o composto título como sal de TFA (7,24 g).Síntese de 1-(2-fluoroetil)-N-(3-metóxi-4-nitrofenil)azetidin-3-amina

[303] A N-(3-metóxi-4-nitrofenil)azetidin-3-amina (3 g) foram adicionados Cs2CO3 (12 g) e 1,2- bromofluoroetano (1,5 g) em DMF (30 mL). A mistura de reação foi aquecida em 50°C durante 8 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída em acetato de etil (100 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com solução salina (100 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 50/1 como eluente) para fornecer o composto título (1,35 g, rendimento de 51% nos 3 etapas) como um sólido amarelo.Síntese de N1- (1- (2-fluoroetil) azetidin-3-il) - 3- metoxibenzeno-1,4 –diamina

[304] Uma solução de 1-(2-fluoroetil)-N-(3-metóxi- 4-nitrofenil)azetidin-3-amina (2,6 g) e Pd/C (1 g) em 1,4- dioxano (50 ml) foi hidrogenada durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas, lavando com MeOH. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 50/1 como eluente) para fornecer o composto título (1,57 g, rendimento de 68%, M+H+= 240,2).Síntese de pivalato de (2-(4-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3- ilamino)-2-metoxifenilamino)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7- il)metil (Composto 34-.A)

[305] Uma mistura de N1-(1-(2-fluoroetil)azetidin- 3-il)-3-metoxibenzeno-1,4-diamina (870 mg, 3,64 mmols) e pivalato de (2-cloro-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil (1,55 g, 3,83 mmols), carbonato de potássio (1,35 g, 9,77 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (173 mg, 0,19 mmol) e diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (222 mg, 0,47 mmol), magnetita, e t-BuOH (35 mL) foi aquecida ao refluxo e agitada sob nitrogênio durante 2 h. A mistura foi resfriada para 40~50°C e foi filtrada através de terra de diatomáceas, lavando com acetato de etil (50 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 50/1 como eluente) para fornecer o composto título (1,7 g, rendimento de 74%, M+H+ = 608,3) como um sólido amarelo claro.Síntese de N1- (4- (3-aminofenóxi) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-2-il)-N4-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-2-metoxibenzeno-1,4-diamina

[306] Uma mistura de pivalato de fluoroetil)azetidin-3-ilamino)-2-metoxifenilamino)-4-(3-nitrofenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil (530 mg, 0,87 mmol), NH2NH2^H2O (98%, 2,5 mL), Pd/C (110 mg),magnetita, e MeOH (10 mL) foi agitada em temperatura de refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, e foi filtrada através de terra de diatomáceas, lavando com MeOH (20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. NaHCO3(aq) saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etil (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 40/1 como eluente) para fornecer o composto título (125 mg, rendimento de 31%, M+H+ = 464,2) como um sólido branco. Síntese de N-(3-(2-(4-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-ilamino)- 2-metoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilóxi)fenil)acrilamida (Composto 34)

[307] Um frasco de 50 mL de fundo redondo com uma magnetita foi carregado de N1- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-N4-(1-(2-fluoroetil)azetidin- 3-il)-2-metoxibenzeno-1,4-diamina (125 mg, 0,27 mmol), diisopropiletilamina (43 mg, 0,33 mmol) e DCM (20 mL). A mistura foi resfriada com um banho de gelo até a temperatura inferior a 0°C, e uma solução de cloreto de acriloil (33 mg, 0,33 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 5 minutos. O composto título é isolado e purificado por HPLC preparativa ou LC/MS preparativa, ou por outras técnicas de purificação convencionais. Em algumas experiências, o composto título foi isolado e purificado por LC/MS preparativa.

[308] O composto 34 também foi sintetizado utilizando uma via de síntese alternativa abaixo:

A síntese do composto 34-B:

[309] Para o composto 34-A (0,6 g,) em um frasco de 100 ml de fundo redondo, Fe em pó (0,3 g) e NH4Cl (0,5 g) em EtOH (60 mL) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 90 ~ 100 por 3 ~ 4 h. Neste ponto, a reação foi concluída indicada por TLC (DCM: MeOH = 8:1). A mistura de reação foi filtrada através de celite, e lavada ainda mais com MeOH (~ 60 mL). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (óleo) foi dissolvido em acetato de etil (100 mL), lavado com solução salina (50 mL x 2) e seco sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi ainda purificado por cromatografia em coluna (DCM: MeOH = 30: 1) para produzir o produto desejado 34-B (420 mg, M+H+ = 578,5).

A síntese do composto 34-C:

[310] Para o composto 34-B (288 mg) em um frasco de 100 ml de fundo redondo, ácido acrílico (41 mg) e EDCI (176 mg), em DCM (30 mL) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada em 0°C (banho de gelo) durante 1 ~ 1,5 h. Neste ponto, TLC (DCM: MeOH = 7:1) mostrou a conclusão da reação. Uma pequena quantidade de água (0,5 mL) foi adicionada para resfriar bruscamente a reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etil (30 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina (10 ml x2), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto em bruto, o qual foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna (DCM: MeOH = 30:1) para se obter o produto desejado 34-C (79 mg, M+H+ = 632,5).

A síntese do composto 34:

[311] Para o composto 34-C (79 mg) em MeOH (15 mL) em um frasco de 100 ml de fundo redondo, uma solução aquosa de NaOH (2,5 mol/L) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada em 0°C (banho de gelo) por 4 ~ 5 h. Neste ponto, LC-MS indicou a conclusão da reação. A mistura de reação foi vertida em água (100 mL), extraída com acetato de etil (50 ml x3). A camada orgânica foi lavada com solução salina (30 ml x2), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna (DCM: MeOH = 25:1) para produzir o produto desejado 34 (32 mg, M+H+ = 464,5).

[312] Os compostos exemplares adicionais não mostrados nestes exemplos sintéticos são preparados a partir de materiais de partida apropriados utilizando métodos análogos aos descritos nos esquemas e nos exemplos anteriores.

Exemplo Biológico A: Triagem à base de células in vitro utilizando sistema de sensor eletrônico de células em tempo real (RT-CES)

[313] Alguns ensaios e exemplos demonstrando os efeitos anticancerígenos dos compostos das modalidades são descritos abaixo.

[314] Os compostos de pirrolopirimidina das modalidades são desenvolvidos para as atividades anticancerígenas para as células cancerosas com determinados alvos moleculares, ou seja, EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico). A eficácia anticancerígena dos compostos da pirrolopirimidina pode fazer preliminarmente triagem in vitro utilizando um painel de linhas celulares de câncer EGFR pelo sistema de sensor de células eletrônicas em tempo real (RT-CES) a partir de ACEA Biosciences, Inc. (ou sistema xCELLigence a partir de Roche Applied Sciences/ACEA Biosciences Inc.), o qual fornece informações de resposta celular dinâmica após a exposição a um agente anticancerígeno.

[315] Os detalhes desta tecnologia de sensor eletrônico celular, chamado sensor eletrônico celular em tempo real (RT-CES®) e dispositivos associados, sistemas e métodos de uso estão descritos na patente dos Estados Unidos número 7,732,127; patente número 7,192,752; patente número 7,459,303; patente número 7,468,255; patente número 7,470,533; patente número 7,560,269; Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/397,749, depositado em 20 de julho de 2002; Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/435,400, depositado em 20 de dezembro de 2002; Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/469.572, depositado em 9 de maio de 2003, pedido PCT número PCT/US03/22557, depositado em 18 de julho de 2003; pedido PCT número PCT/US03/22537, depositado em 18 de julho de 2003; pedido PCT número PCT/US04/37696, depositado em 12 de novembro de 2004; pedido PCT número PCT/US05/04481, depositado em 09 de fevereiro de 2005; pedido de patente dos Estados Unidos número 10/705,447, depositado em 10 de novembro de 2003; pedido de patente dos Estados Unidos número 10/705,615, depositado em 10 de novembro de 2003; pedido de patente dos Estados Unidos número 10/987,732, depositado em 12 de novembro de 2004; pedido de patente dos Estados Unidos número 11/055,639, depositado em 9 de fevereiro de 2005, cada um dos quais é aqui incorporado por referência. Detalhes adicionais da tecnologia RT-CES são ainda descritos no Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/519,567, depositado em 12 de novembro de 2003, e Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/542,927, depositado em 09 de fevereiro de 2004, Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/548,713, depositado em 27 de fevereiro de 2004, Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/598,608, depositado em 4 de agosto de 2004; Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/598,609, depositado em 04 de agosto de 2004; Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/613,749, depositado em 27 de setembro de 2004; Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/613,872, depositado em 27 de setembro de 2004; Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/614,601, depositado em 29 de setembro, 2004; Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/630,071, depositado em 22 de novembro de 2004; Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/630,131, depositado em 22 de novembro de 2004, cada um dos quais é aqui incorporado por referência.

[316] Para a medição de impedância da célula- substrato ou célula-eletrodo utilizando tecnologia de RT- CES, microeletrodos tendo geometrias adequadas são fabricados sobre as superfícies de fundo das placas de microtitulação ou outro dispositivo similar, voltado para o interior das cavidades. As células são introduzidas nas cavidades dos dispositivos, e fazem contato e fixam-se às superfícies do eletrodo. A presença, ausência ou alteração das propriedades das células afeta a passagem eletrônica e passagem iônica sobre as superfícies do sensor do eletrodo. Medir a impedância entre ou no meio de eletrodos fornece informações sobre o estado biológico de células presentes nos sensores. Quando há alterações no estado biológico do análogo de células, os sinais de leitura eletrônica são medidos de forma automática e em tempo real, e são convertidos em sinais digitais para processamento e análise.

[317] Em um sistema RT-CES, um índice de célula é automaticamente derivado e fornecido com base nos valores de impedância do eletrodo medido. O índice de células obtido para uma cavidade fornecida reflete: 1) quantas células estão ligadas às superfícies de eletrodos nesta cavidade; e 2) como as células da cavidade estão ligadas às superfícies de eletrodos nesta cavidade. Assim, quanto mais as células do mesmo tipo em condições fisiológicas similares se fixarem a superfície do eletrodo, maior o índice de células. E, quanto melhor as células se fixarem a superfície do eletrodo (por exemplo, as células se espalharem mais para ter as áreas maiores de contato, ou as células se fixarem mais apertadas às superfícies do eletrodo), maior o índice de células. Verificou-se que as linhas celulares de cMet-addictive produziria um perfil de resposta transiente de impedância quando tratado com os inibidores EGFR de controle positivo (receptor do fator de crescimento epidérmico).

[318] Através da utilização do sistema RT-CES, os compostos de pirrolopirimidina descritos nos exemplos acima foram mostrados para produzir um perfil de impedância de resposta celular similar no sistema RT-CES àquele gerado por inibidores de controle positivo. Além disso, estes compostos têm sido mostrados inibir a migração celular induzida por EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) nas várias linhas celulares. Além disso, estes compostos demonstraram nenhum efeito ou efeitos insignificantes quando foram usados para tratar linhas celulares de câncer não-cMet-addictive.

[319] O sistema RT-CES (ou sistema xCELLigence RTCA) compreende três componentes, um analisador de sensor eletrônico, uma estação de dispositivo e dispositivos de placas de microtitulação 16X ou 96X (ou seja, E-Placa 16 ou E-Placa de 96). Matriz de sensores de microeletrodos foi fabricada em lâminas de vidro com métodos de microfabricação de litografia e os slides contendo eletrodos são montados para bandejas de plástico para formar cavidades contendo eletrodos. Cada dispositivo de placa de microtitulação 16X (ou 96X) usado no sistema de RT-CES compreende até 16 (ou 96) tais cavidades contendo eletrodos. A estação do dispositivo recebe os dispositivos de placa da microtitulação 16X ou 96X e é capaz de comutação eletrônica de qualquer uma das cavidades para o analisador de sensor para a medição da impedância. Em funcionamento, os dispositivos com células cultivadas nas cavidades são colocados em uma estação de dispositivo (estação xCELLigence RTCA SP ou estação RT-CES SP) que está localizada dentro de uma incubadora. Cabos elétricos ligam a estação de dispositivo ao analisador de sensor (analisador xCELLigence RTCA ou analisador RT-CES). Sob o controle de software xCELLigence RTCA ou RT-CES, o analisador de sensor pode selecionar automaticamente cavidades para ser medidas e conduzidas continuamente as medições de impedância. Os dados de impedância do analisador são transferidos para um computador, analisado e processado pelo software integrado.

[320] A impedância medida entre os eletrodos em uma cavidade individual depende da geometria do eletrodo, a concentração iônica no poço e se existem células ligadas aos eletrodos. Na ausência das células, a impedância do eletrodo é determinada principalmente pelo meio de íons, tanto na interface do eletrodo/solução quanto na solução volumosa. Na presença das células, as células ligadas às superfícies do sensor do eletrodo alterarão o ambiente iônico local na interface do eletrodo/solução, conduzindo a um aumento na impedância. Quanto mais células existem nos eletrodos, maior o aumento da impedância do eletrodo celular. Além disso, a alteração da impedância também depende da morfologia da célula e na extensão em que as células fixam aos eletrodos.

[321] Para quantificar o estado de células com base na impedância do eletrodo da célula medida, um parâmetro denominado Índice Celular é derivado de acordo com

onde Rb(f) e Rcélula(f) são as resistências de elétrodo dependentes da frequência (um componente de impedância) sem células ou com células presentes, respectivamente. N é o número dos pontos de frequência na qual a impedância é medida. Assim, o Índice celular é uma medida quantitativa do estado das células em uma cavidade contendo eletrodo. Sob as mesmas condições fisiológicas, mais células fixadas nos eletrodos conduzem o maior valor de Rcélula(f), levando a um maior valor para o Índice Celular. Além disso, para o mesmo número de células presentes na cavidade, uma mudança no estado celular, tal como morfologia conduzirá a uma alteração no Índice Celular. Por exemplo, um aumento na adesão celular ou espalhamento de células leva a área maior de contato do eletrodo-célula, que irá conduzir a um aumento em Rcélula(f) e, portanto, um maior valor para o Índice Celular. O Índice Celular pode também ser calculado utilizando uma fórmula diferente da descrita aqui. Outros métodos de cálculo do Índice Celular baseados na medição de impedância podem ser encontrados na patente dos Estados Unidos número 7,732,127; patente número 7,192,752; patente número 7,459,303; patente número 7,468,255; patente número 7,470,533; patente número 7,560,269; pedido PCT número PCT/US04/37696, depositado em 12 de novembro de 2004, pedido PCT número PCT/US05/04481, depositado em 9 de fevereiro de 2005, pedido de patente US número 10/987,732, depositado em 12 de novembro de 2004, e pedido de patente US número do 11/055,639, depositado em 9 de fevereiro de 2005.

Exemplo Biológico B-1 A bioatividade dos compostos de pirrolopirimidina em linhas celulares EGFR mutantes Material e Métodos Cultura de células e reagentes

[322] Todas as linhas celulares foram obtidas da American Type Culture Collection e foram mantidas em 37°C com 5% de CO2, em meio suplementado com 10% de soro fetal de L-glutamina-penicilina-estreptomicina.Células H1975 e HCC827 foram cultivadas com RPMI 1640. As células A431 foram mantidas em Modificação de Dulbecco de Meio de Eagle. EGF (R&D), inibidores de EGF foram novamente suspensos e armazenados de acordo com as instruções dos fabricantes.

A proliferação celular e ensaio de inibição de crescimento

[323] A proliferação celular foi avaliada por ensaio de WST (Roche, Indianapolis, IN), segundo as instruções do fabricante. As células H1975, HCC827 e A431 foram semeadas em 3000, 3000 e 4000 células por cavidade em placas de 96 cavidades, e após uma incubação de 24 horas, as células foram tratadas com compostos de teste durante 72 horas. A viabilidade celular foi avaliada através da incubação das células com o reagente WST-1 durante 2 horas, e em seguida com a medição da absorvência em um comprimento de onda de 450 nm. Os dados foram calculados utilizando o GraphPad Prism Versão 4.0. Os valores de IC50 foram ajustados utilizando um modelo de regressão não linear com uma resposta a dose sigmoidal.

Ensaio de Western blotting

[324] As células H1975 e A431 foram semeadas em placas de 6 cavidades em uma concentração de 1 x 106 células por cavidade. Após 24 horas de crescimento em meio contendo soro, as células foram incubadas em meio isento de soro durante 1 hora, e, em seguida, tratadas com o composto de ensaio durante 2 horas. As células A431 foram estimuladas com 30 ng/mL EGF durante os últimos 20 minutos de tratamento do composto. Os ensaios de Western blot foram feitos em extratos de células inteiras usando anticorpos EGFR fosfo específico (pY1068), EGFR total, fosfo-Akt (Ser- 473), Akt total, fosfo-ERK1/2 (pT202/pY204) e ERK1/2 total (Cell Signaling Technology).

[325] As seções de tumor foram congeladas em nitrogênio líquido para o isolamento de proteína, e a transdução de sinal de EGFR foi avaliada por ensaio de Western blot com anticorpos primários, incluído o seguinte: EGFR fosfo específico (pY1068), EGFR total, fosfo-Akt (Ser- 473), Akt total, fosfo-ERK1/2 (pT202/pY204) e ERK1/2 total.

Ensaio ELISA

[326] As células H1975 e A431 foram semeadas em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades em uma densidade de 4 x 104 células por cavidade. Após 24 horas de crescimento em meio contendo soro, as células foram tratadas com o composto teste em meio livre de soro durante 2 horas. As células A431 foram estimuladas com 30 ng/mL de EGF durante os últimos 15 minutos do tratamento com o composto. As células foram lavadas com PBS resfriado em gelo antes da extração com 100 μl por cavidade de tampão de lise celular. A fosforilação do EGFR foi medida usando um ensaio de ELISA de sanduíche com o par de anticorpos EGFR fosfo específico (pY1068) e EGFR total.

Resultados Composto 3 inibe a proliferação de células EGFR mutantes

[327] Os seguintes compostos foram testados.

[328] A sensibilidade das linhas celulares de câncer que expressam EGFR WT, Exon 19 Del, L858R/T790M e delE746-A750 no Composto 3, Composto B e gefitinib. Os ensaios de proliferação celular foram realizados com concentrações crescentes de compostos durante 72 horas, utilizando WST. Os valores de IC50 foram determinados por GraphPad software. Composto 3 inibe a proliferação das células T790M-positivo H1975 mais potente do que o gefitinib.

Composto 3 inibe a fosforilação do EGFR em células H1975

[329] A inibição da fosforilação do EGFR e proliferação em células H1975 tratadas com o Composto 3. As células H1975 e A431 foram incubadas com várias concentrações do Composto 3 ou Composto B durante 2 horas, e os extratos celulares totais foram diretamente coletados e testados por ELISA para pEGFR. Os valores de IC50 foram determinados por GraphPad software.

Composto 3 inibe o caminho de sinalização do EGFR em células H1975

[330] As células H1975 de câncer do pulmão em crescimento exponencial foram tratadas com o Composto 3 em concentrações indicadas, durante 2 horas em meio isento de soro. Como mostrado na Figura 1, os extratos das células completas foram resolvidos por SDS-PAGE antes do borrão (blotting) para membranas nitrocelular. A inibição da fosforilação do EGFR leva a inibição de seus efetores p-Akt e p-ERK à jusante. Todos os anticorpos foram obtidos a partir de Cell Signaling.

Composto 3 inibe o caminho de sinalização de EGFR em tumores H1975

[331] O composto 3 foi administrado PO em 100 mg/kg, e os tumores foram coletados em 1, 4, 8, 18 e 25 horas após a dose única. Como mostrado na Figura 2, imunoblots foram provados para pEGFR, EGFR total, pAkt, Akt total, o p-ERK e ERK total. Composto 3 inibiu a fosforilação do EGFR em uma maneira dependente do tempo, e a inibição do EGFR leva à inibição de seus efetores p-Akt e ERK-p à jusante. Comparação entre o Composto 3 e o Composto A 1. Resultado WST

2. Resultado ELISA

Exemplo Biológico B-2 Cultura de células e reagentes

[332] Todas as linhas celulares foram obtidas da American Type Culture Collection e foram mantidas em 37°C com 5% de CO2, em meio suplementado com 10% de soro fetal bovino e 1% de L-glutamina-penicilina-estreptomicina. As células H1975 e HCC827 foram cultivadas com meio RPMI 1640. As células A431 foram mantidas em Modificação de Dulbecco de Meio de Eagle. As células GTL-16, células T47D e células BxPC3 foram cultivadas com meio RPMI 1640. Células NIH-3T3, células H460 e células HepG2 foram cultivadas com Modificação de Dulbecco de Meio de Eagle. As células A549 foram cultivadas com meio F-12K de mistura de nutriente. H295R foram cultivadas com DMEM: Meio F12. Reagente WST-1 foi obtido a partir de Roche. EGF (R&D), inibidores de EGF foram novamente suspensos e armazenados de acordo com as instruções dos fabricantes.

A proliferação celular e ensaio de inibição de crescimento

[333] A proliferação celular foi avaliada por ensaio de WST (Roche, Indianapolis, IN) pelas instruções do fabricante. As células H1975, HCC-827 e A431 foram semeadas em 3000, 3000 e 4000 células por cavidade em placas de 96 cavidades, e após uma incubação de 24h, as células foram tratadas com compostos de teste durante 72 horas. Células NIH-3T3, células A549, células H295R, células GTL-16, células H460, células HepG2, células Hela, células T47D e células BxPC3 foram semeadas em 2000, 2000, 5000, 5000, 2500, 5000, 2000, 5000 e 5000 células por cavidade em placas de 96 cavidades. A viabilidade celular foi avaliada através da incubação das células com o reagente WST-1 durante 3 horas. A absorvância foi medida em OD450-620 utilizando o Beckman DTX880. Os dados foram calculados utilizando o GraphPad Prism Versão 4,0. As IC50 foram ajustadas usando um modelo de regressão não linear com uma resposta em dose sigmoidal.

Os ensaios de ELISA

[334] As células H1975, HCC-827 e A431 foram semeadas em uma placa de 96 cavidades em uma densidade de 40.000, 40.000 e 60.000 células por cavidade, respectivamente. Após 24 h de crescimento em meios contendo soro, as células foram tratadas com o composto teste em meio livre de soro durante 2 h. As células A431 foram estimuladas com 50 ng/mL de EGF durante o último 15 min do tratamento com o composto. As células foram lavadas com PBS resfriado em gelo antes da extração com 100 μl por cavidade de tampão de lise celular. A fosforilação do EGFR foi medida usando um ensaio de ELISA de sanduíche com o par de anticorpos EGFR fosfo específico (pY1068) e EGFR total. Os dados foram calculados utilizando o GraphPad Prism Versão 4.0. As IC50 foram ajustadas usando um modelo de regressão não linear com uma resposta em dose sigmoidal.

Ensaio de Western Blotting

[335] As células H1975, HCC-827 e A431 foram semeadas em placas de 6 cavidades em uma concentração de 1 x 106 células por cavidade. Após 24h de crescimento em meios contendo soro, as células foram incubadas em meio isento de soro, durante 1h, e depois tratadas com composto de teste durante 2h. As células A431 foram estimuladas com 30 ng/mL de EGF durante o tratamento com o composto nos últimos 20 min. Os ensaios de Western blots foram realizados em extratos celulares totais utilizando anticorpos EGFR fosfo específico (pY1068), EGFR total, fosfo-Akt (Ser-473), Akt total, fosfo-ERK1/2 (pT202/pY204) e ERK1/2 total (Cell Signaling Technology). A densidade da banda borrada (blotting) foi adquirida utilizando o software ImageJ, e o IC50 da fosforilação EGFR Tyr1068 foi ajustado utilizando um modelo de regressão não linear pelo software GraphPad Prism 4.0.

[336] O composto 3 foi administrado por via oral na dose indicada (12,5, 50, 200 mg/kg), e Gefitinib (GF) foi administrado por via oral em 100 mg/kg. Os tecidos tumorais foram coletados em 1, 4, 8, e 24 horas no Dia 1 e após a dose única, ou coletados no Dia 8 e depois de 8 doses consecutivas para dose (12,5, 50 mg/kg). Seções de tumor foram congeladas em nitrogênio líquido para o isolamento de proteína, e a transdução de sinal de EGFR foi avaliada por ensaio Western blot com anticorpos primários incluídos os seguintes: EGFR fosfo específico (pY1068), EGFR total.

Ensaio de pulso-caça baseada em célula para avaliação irreversibilidade do Composto

[337] A célula H1975 foi semeada em 3000 células por cavidade em sistema RTCA (instrumento xCELLigence SP, ACEA Biosciences). Depois de um dia de cultura, células foram tratadas com composto de composto 3, WZ4002 na concentração de 10 μM para 22 horas, em seguida, removido em comparação com fármacos manteve as horas extraordinárias. Cerca de 60 horas após a recuperação, a célula sujeita à medição da viabilidade de WST.

Resultados Composto 3 inibiu a proliferação de mutação EGFR hospedando as células cancerosas.

[338] O Composto 3 alcançou a inibição da proliferação de células H1975 (T790M/L858R) com o IC50 em 91±60 nM, e com IC50 em 19±8 nM para células HCC827 (Del E746-A750), ao passo que a sensibilidade para as células A431 (WT) é muito inferior (IC50 = 2113±1660 nM). Em contraste, gefitinib, o inibidor EGFR de primeira geração, exibiu sensibilidade para as células A431, mas não teve atividade em inibir a proliferação de células hospedando mutação T790M (IC50> 20uM).

Composto 3 reduziu significativamente a fosforilação do EGFR Tyr1068 em células mutantes de EGFR

[339] As células H1975 e A431 foram incubadas com várias concentrações do composto 3 ou WZ4002 durante 2 h, e os extratos celulares totais foram coletados e testados diretamente para pEGFR por ELISA. Os valores de IC50 foram determinados por GraphPad software.

[340] Os ensaios de ELISA à base de células verificaram que o composto 3 reduziu significativamente a fosforilação do EGFR Tyr1068 nas linhas de células de mutante de EGFR, enquanto Gefitinib mostrou inibição da fosforilação para uma extensão muito menor.

[341] Como mostrado na tabela abaixo, o Composto 3 reduziu significativamente a fosforilação do EGFR Tyr1068 e a sinalização à jusante nas células mutantes de EGFR, e é menos eficaz na linha de células expressando EGFR do tipo selvagem.

[342] Como mostrado nas Figuras 9A e 9B, o Composto 3 inibiu a fosforilação do EGFR-Tyr1068 e a sinalização à jusante em células H1975 mutantes do EGFR. Dados comparativos para o Gefitinib WZ4002 e estão mostrados nas Figuras 9C-9F.

[343] Conforme mostrado nas Figuras 10A e 10B, o Composto 3 inibiu a fosforilação do EGFR-Tyr1068 e a sinalização à jusante em células mutantes HCC-827 de EGFR. Dados comparativos para o Gefitinib e WZ4002 são mostrados nas Figuras 10C-10F.

[344] Conforme mostrado nas Figuras 11A e 11B, o Composto 3 foi menos eficaz na inibição da fosforilação do EGFR-Tyr1068 e a sinalização à jusante em células A431 que expressam EGFR WT. Dados comparativos para o Gefitinib e WZ4002 são mostrados nas Figuras 11C-11F.

Composto 3 inibiu a fosforilação do EGFR em tumores H1975.

[345] Composto 3 inibiu significativamente a fosforilação do EGFR em tecidos tumorais H1975, em todas as três dosagens de 12,5, 50 e 200 mg/kg. A inibição da fosforilação de EGFR pelo Composto 3 foi dependente de dose e de tempo. Em contraste, a inibição da fosforilação do EGFR não foi detetada por gefitinib com a dosagem em 100 mg/kg.

[346] Como mostrado na Figura 12, o Composto 3 inibe a fosforilação do EGFR em tecidos tumorais H1975 em dose única do composto 3.

[347] Como mostrado na Figura 13, o Composto 3 inibe a fosforilação do EGFR em tecidos tumorais H1975 após 8 doses consecutivas de composto 3.

[348] Como mostrado na Figura 14, o Composto 3 irreversivelmente inibiu a proliferação das células H1975 hospedando com mutações de EGFR T790M. A reversibilidade do composto 3 foi avaliada por um ensaio de pulso-caça com base em células. Como mostrado na Figura 14, com a retirada do composto 3 após um tratamento de 22 horas, a inibição da proliferação de H1975 sustentou (7,8±1,3%) até 60 horas. Em contraste, a recuperação de tratamento WZ4002 foi em 27±10%. Os resultados deste estudo demonstraram que o composto 3 é um inibidor irreversível de EGFR, e exibiram forte propriedade de ligação do que WZ4002.Viabilidade em comparação com controle de veículo (%)

1. Resultado WST

*Nota: O valor de A431 para o Composto A foi incorretamente e previamente relatado como 9,14 uM. 2. Resultado ELISA

Exemplo Biológico B-3

[349] Utilizando uma nova linha de célula H1975 e o protocolo ELISA descrito acima no Exemplo Biológico B-2) os resultados foram obtidos como a seguir:

[350] Utilizando uma nova linha de células H1975 e o protocolo WST acima descrito (nos Exemplos Biológicos B-2, com a presença de 5% de soro fetal bovino), os resultados foram obtidos como a seguir

* valores p 1) <0,05 (marcado como negrito) significa diferença significante; 2) 0,05-0,15 significa diferença importante/melhora embora não significante; 3) >0,15 significa nenhuma diferença.

[351] Com base nos dados experimentais e os valores de p em duas tabelas acima, o Composto 3 demonstrou significativamente maior potência do que os Compostos A e B em ambas as análises WST e ELISA com valores de dez (10) p <0,05 e valores de dois (2) p entre 0,05-0,15. Em termos de seletividade, o Composto 3 mostrou uma tendência geral de maior seletividade do que os compostos A e B, em ambos os ensaios WST e ELISA com valores de dois (2) p <0,05, com valores de dois (2) p entre 0,05-0,15 e com valores de quatro (4) p mais de 0,15.

Exemplo Biológico C Avaliação da Eficácia de Composto 3 no tratamento de Modelos de camundongo Xenoenxertado H1975, HCC827 e A431

[352] Este exemplo avalia a eficácia do Composto 3 no tratamento de modelos de tumor de xenoenxerto de adenocarcinoma do pulmão humano de células não-pequenas NCI-H1975 (L858R/T790M), de adenocarcinoma do pulmão humano HCC827 (L858R) A431 e de carcinoma epidermóide da pele humana (WT) em camundongos nus. Gefitinib, uma primeira geração de inibidor de tirosina quinase reversível EGFR, foi utilizada como um controle positivo nos três modelos de tumor de xenoenxerto de camundongo.

Projeto Experimental e esquema de administração

[353] Desenho Experimental e esquema de administração são mostrados abaixo. Tabela 5: Modelo NCI-H1975

Tabela 6: Modelo HCC827

Tabela 7: Modelo A431

Nota: n: número de animal; volume de dosagem:ajuste de volume de dosagem com base no peso corporal; Sistema PEG: PEG200:álcool:dextrose a 5% = 4:1:5; Programação de tratamento foi ajustado se o peso corporal for > 15%

Alojamento animal Animais

[354] Detalhes nos animais são mostrados abaixo. Espécies: Camundongo Cepa: Nu/Nu nu Idade: 7-8 semanas Sexo: fêmea Peso corporal: 20-25 g Abastecimento do animal: Vital River Laboratories, Beijing, China

Condições de Alojamento

[355] Os camundongos foram mantidos em gaiolas individuais de ventilação em temperatura e umidade constante com 4 animais em cada gaiola em ACEA Bioscience Hangzhou Inc. - Temperatura: cerca de 20-26°C. - Umidade cerca de 40-70%.

[356] Gaiolas IVC: Feita de policarbonato. O tamanho de 300 mm x 180 mm x 150 mm. O material da cama é espiga de milho, que é trocado duas vezes por semana.

[357] Dieta: os animais tiveram livre acesso aos alimentos de grânulos secos esterilizados por irradiação durante todo o período do estudo.

[358] Água: os animais tiveram livre acesso à água potável estéril.

[359] Identificação da gaiola: As etiquetas de identificação para cada gaiola continha as seguintes informações: número de animais, sexo, cepa, data de recepção, tratamento, número de estudo, número do grupo e a data de início do tratamento.

[360] Identificação do Animal: Animais foram marcados por corte na orelha.

Métodos e Procedimentos Experimentais Cultura celular

[361] As células tumorais NCI-H1975, HCC827 e A431 foram mantidas in vitro como uma cultura em monocamada em meio suplementado com 10% de soro fetal bovino, 100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina em 37°C em uma atmosfera de 5% de CO2 em ar, tal como ATCC recomendada. As células tumorais foram rotineiramente subcultivadas duas vezes por semana por tratamento com tripsina-EDTA. As células que crescem em uma fase de crescimento exponencial foram coletadas e contadas para a inoculação do tumor. Inoculação do Tumor

[362] Cada camundongo foi inoculado por via subcutânea no flanco direito com células H1975 (5 x 106), HCC827 (5 x 106) e A431 (5 x 106), respectivamente, em 0,2 ml de meio para desenvolvimento do tumor. Os tratamentos foram iniciados quando o tamanho do tumor atingiu cerca de 200-250 mm3. Os artigos de teste foram administrados aos camundongos de acordo com o regime predeterminado como mostrado na tabela projetada experimentalmente.

Observações

[363] Todos os procedimentos relacionados ao manejo dos animais, cuidados e tratamento neste estudo foram realizados de acordo com as diretrizes aprovadas pelo Institutional Animal Care and Use Committee - Comitê de Cuidados e Uso de Animais Institucional (IACUC) seguindo a diretriz de Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care - Associação para Avaliação e Acreditação do Laboratório Animal Care (AAALAC). No momento do monitoramento de rotina, os animais foram observados para verificação dos efeitos do crescimento do tumor e tratamentos sobre o comportamento normal, como a mobilidade, alimentação e consumo de água (por observação), o ganho/perda do peso corporal (pesos corporais foram medidos duas vezes por semana), olho/revestimento do cabelo, bem como qualquer outro efeito anormal. Morte e sinais clínicos observados foram registrados com base no número de animais em cada subconjunto. Animais que foram observados para estar em uma condição de deterioração contínua foram sacrificados antes da morte ou antes de chegar a um estado de coma.

Medições do tumor e os Critérios

[364] O principal critério era ver se o crescimento do tumor poderia ser atrasado ou se camundongos poderiam ser curados. O tamanho do tumor foi medido duas vezes por semana em duas dimensões, utilizando um paquímetro, e o volume foi expresso em mm3 utilizando a fórmula: V = 0,5 a x b2 onde a e b são os diâmetros longos e curtos do tumor, respectivamente. O tamanho do tumor foi, em seguida, utilizado para os cálculos tanto de valores T-C quanto T/C. T-C foi calculado com T como o tempo médio (em dias) necessário para os tumores do grupo de tratamento alcançar um tamanho predeterminado (por exemplo, 1000 mm3), e C como o tempo médio (em dias) para os tumores do grupo de controle atingir o mesmo tamanho. O valor T/C (em porcentagem) foi uma indicação da eficácia antitumoral; T e C foram o volume médio dos grupos tratados e de controle, respectivamente, em um determinado dia. O peso do tumor foi medido no fim do estudo. O valor T/C (em porcentagem) foi calculado em que T e C foram os pesos de tumor médios dos grupos tratados e de controle, respectivamente. Análise Estatística

[365] Resumos estatísticos, incluindo erro médio e o erro padrão da média (SEM), são fornecidos para o volume do tumor de cada grupo em cada ponto de tempo.

[366] A análise estatística de diferença no volume do tumor e peso do tumor entre os grupos foi realizada com os dados obtidos com o melhor ponto de tempo terapêutico após a dose final (15° dia após a inoculação do tumor).

[367] Um ANOVA de uma via foi realizada para comparar o volume do tumor e peso do tumor entre os grupos, e quando Estatística F significativa - (uma razão de variância para o tratamento da variância de erro) foi obtida, as comparações entre os grupos foram realizadas com teste LSD e Games-Howell. Todos os dados foram analisados usando SPSS 16,0. p <0,05 foi considerado para ser estatisticamente significativo.

Resultados 5.1. Pesos do corpo

[368] Os resultados das alterações de peso corporal em camundongos portadores de tumor para modelos NCI-H1975, HCC827 e A431 são mostrados nas Figuras 3, Figura 4 e Figura 5, respectivamente.

[369] Os pesos corporais dos camundongos nos diferentes grupos de camundongos portadores de tumor no final do tratamento em NCI-H1975, HCC827 e A431 são mostrados na Tabela 8, Tabela 9 e na Tabela 10, respectivamente. Tabela 8. Os pesos corporais dos camundongos nos Diferentes Grupos no Modelo NCI-H1975

Tabela 9. Os pesos corporais dos camundongos nos Modelo HCC827 Diferentes Grupos no

Tabela 10. Os pesos corporais dos camundongos nos Diferentes Grupos no Modelo A431

Volumes de tumor

[370] Os tamanhos dos tumores dos diferentes grupos em diferentes pontos no tempo em NCI-H1975, HCC827 e A431 estão apresentados na Tabela 11, Tabela 12, e na Tabela 13, respectivamente. Tabela 11. Os tamanhos tumorais nos Diferentes Grupos de Tratamento no Modelo NCI-H1975

Tabela 12. Os tamanhos tumorais nos Diferentes Grupos de Tratamento no Modelo HCC827

Tabela 13. Os tamanhos tumorais nos Diferentes Grupos de Tratamento no Modelo Tumor A431

Inibição do Crescimento de Tumores

[371] A inibição do crescimento do tumor em modelos NCI-H1975, HCC827 e A431 está resumida na Tabela 14, Tabela 15, e na Tabela 16, respectivamente. Tabela 14. Efeito de Compostos no Tratamento de Modelo de Xenoenxertos de Tumor H1975

Tabela 15. Efeito de Compostos no Tratamento de Modelo de Xenoenxertos de Tumor HCC827

Tabela 16. Efeito de Compostos no Tratamento de Modelo de Xenoenxertos de Tumor A431

b. Taxa de regressão de tumor (%) = (1-volume de tumor de após tratamento / volume de tumor de pré-tratamento) * 100%

Curva de Crescimento do Tumor

[372] A curva de crescimento do tumor nos diferentes grupos de camundongos portadores de tumor em modelos NCI-H1975, HCC827 e A431 são mostrados na Figura 6, Figura 7, e Figura 8, respectivamente.

Os pesos dos tumores

[373] Os pesos dos tumores de camundongo em diferentes grupos de modelos NCI-H1975, HCC827 e A431 são mostrados na Tabela 17, Tabela 18, e na Tabela 19, respectivamente. Tabela 17. A Atividade Antitumoral de Compostos no Tratamento do Modelo NCI-H1975

Tabela 18. A Atividade Antitumoral de Compostos no Tratamento do Modelo HCC827

Tabela 19. A Atividade Antitumoral de Compostos no Tratamento do Modelo A431

Exemplo Biológico D Síntese do Sal de Maleato e o Sal Cloridrato do Composto 3 e Estudo Farmacocinético

[374] A síntese do maleato e sais de cloridrato a partir da base livre do Composto 3 é mostrado a seguir:

[375] Para a base livre do composto 3 (2 g) em etanol/água (5:95, 22 mL) em 40°C, o ácido maleico (1,2 eq.) ou HCl (2,2 eq.) foi adicionado gota a gota. Após o sólido ser dissolvido, a solução foi resfriada em temperatura ambiente, e ficou a noite inteira. Os cristais amarelos resultantes (luz ou fora do branco) foram coletados, lavados com água fria e secos durante a noite (cerca de 85% de rendimento).

Os estudos de farmacocinética em camundongos com o Composto 3 em base livre, sal maleato e formas de sal HCL:

[376] Um estudo farmacocinético de comparação foi realizado em camundongos fêmeas (Zhe Jiang AMS) utilizando o Composto 3 em base livre, sal maleato, e formas de sal HCl. As condições do estudo detalhados em conjunto com os resultados experimentais são apresentados na Tabela 20 abaixo:

[377] Os resultados mostram que, na mesma formulação de 0,5% de metilcelulose (MC), as formas de sal (tanto do sal de maleato quanto do sal de HCl) tinha cerca de 3 vezes melhor biodisponibilidade em comparação com a forma de base livre.

Exemplo Biológico E

[378] O composto 3 foi testado contra uma faixa de outras proteínas quinases.

[379] Descrição do Ensaio. Em proteínas quinases de perfil in vitro foi realizada utilizando a plataforma de ensaio "HotSpot". Resumidamente, pares de quinase/substrato específicos juntamente com cofatores requeridos foram preparados em tampão de reação. Os compostos foram distribuídos na reação seguidos de 15-20 minutos mais tarde por adição de uma mistura de ATP (Sigma, St. Louis, MO) e ATP 33P (Perkin Elmer, Waltham MA) em uma concentração final de 10 μM. As reações foram realizadas em temperatura ambiente durante 120 min seguidas por manchas das misturas reacionais para papel de filtro de troca de íon P81 (Whatman Inc., Piscataway, NJ). Fosfato não ligado foi removido por lavagem exaustiva dos filtros em ácido fosfórico a 0,75%. Após subtração do fundo derivado a partir das reações de controle contendo enzima inativa, os dados da atividade da quinase foram expressos como a percentagem restante de atividade de quinase em amostras de teste em relação às reações do veículo (dimetil sulfóxido). Os valores de IC50 e ajustes de curva foram obtidos utilizando Prism (GraphPad Software).

[380] Condições de reação: condições de tampão: 20 mM de Hepes (pH 7,5), MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, 0,02% de Brij35, 0,02 mg/mL de BSA, 0,1 mM de Na3VO4, 2 mM de DTT, e DMSO a 1%. Concentração de ATP: 10 μM. Tempo de reação: 2 horas. O composto 3 foi testado em 10 concentrações do seguinte modo com uma comparação com a estaurosporina do composto de referência inibidor de quinase comum. Os compostos foram testados em um modo de IC50 de 10 pontos com 3 vezes em série de diluição iniciando em 10 uM. Composto de controle foi testado em um IC50 de 10 pontos com 3 vezes em série de diluição iniciando em 20 uM. Todas as reações de quinase foram realizadas em 10 uM de ATP. As concentrações dos testes são apresentadas abaixo nas unidades molares (M).

[381] As seguintes enzimas quinase foram testadas:

[382] Resultados: Os valores de IC50 para cada um dos alvos quinase é resumida como segue:

[383] Abaixo são fornecidas listas do valor de IC50 e os dados brutos para cada enzima alvo individual.

[384] A percentagem da atividade é um valor relativo em comparação com a solução de tampão apenas. DMSO é listado como uma referência. O valor de IC50 para o composto 3 para BLK foi de 0,23 nM. As curvas correspondentes para o Composto 3 são mostradas nas Figuras 15A e 15B, respectivamente.

[385] O IC50 para Composto 3 de BMX/ETK foi de 0,35 nM. A curva para o Composto 3 é mostrado na Figura 16.

[386] O IC50 para o composto 3 para BTK foi de 0,40 nM. A curva para o Composto 3 é mostrado na Figura 17.

[387] O valor IC50 para o composto 3 para FLT3 (D835Y) foi 10,90 nM. A curva para o Composto 3 é mostrado na Figura 18.

[388] O valor IC50 para o composto 3 para ITK foi 0,52 nM. A curva para o Composto 3 é mostrada na Figura 19.

[389] O valor IC50 para o composto 3 para JAK2 foi 501 nM. A curva para o Composto 3 é mostrado na Figura 20.

[390] Para avaliar a inibição de JAK3, o Composto 3 foi avaliado tal como nos outros ensaios, mas iniciando de uma concentração de 100 nM. O fator de diluição foi de 3 vezes como nas outros ensaios, resultando em uma faixa de concentração de 100 nM a 5,08 pM. O IC50 para o composto 3 para JAK3 foi de 91,1 pM. A curva para o Composto 3 é mostrada na Figura 21.

[391] O IC50 para o composto 3 para TEC foi de 0,67 nM. A curva para o Composto 3 é mostrada na Figura 22.

[392] O valor IC50 para o composto 3 para TXK foi de 0,70 nM. A curva para o Composto 3 é mostrada na Figura 23.

Os dados para outros compostos 1. Ensaio ELISA (EGFR):

[393] Utilizando o protocolo descrito no exemplo biológico B-2, os seguintes compostos foram também testados no ensaio de ELISA (EGFR). Os resultados são mostrados na Tabela 21 abaixo.Tabela 21 Ensaio ELISA (EGFR)

2. Outros Ensaios Enzimáticos das Quinases

[394] Utilizando o protocolo descrito no exemplo biológico E, os seguintes compostos foram também testados contra outras quinases (BTK, JAK1, JAK2 e JAK3) (Tabela 22 abaixo).

Outras quinases (BTK e JAK3) - Ensaios baseados em células

[395] Protocolo para ClariCELL™ JAK3 e Ensaios BTK está descrito abaixo: • Células embrionárias de rim humano HEK293 foram transfetadas transitoriamente quer com wt BTK humano, wt JAK3 humano, ou JAK3 humano com quinase morta (para controles negativos de JAK3). Para controles negativos de BTK, transfecção wt BTK foi utilizado mais o tratamento com 1uM Ibrutinibe. • As células foram dispensadas em placas de 96 cavidades em aproximadamentre 8.000 células/cavidade para BTK, ou 20.000 células por cavidade para JAK3. • Oito diluições em série de três vezes (ou duas vezes por tofacitinibe) foram preparadas para cada composto em 100% de DMSO. • Os compostos foram, então, diluídos em água para 10x concentração de ensaio final e DMSO a 6%. • Os compostos foram adicionados às células em placas de 96 cavidades (diluição de 10 vezes em meio de cultura de tecido) para uma concentração final de 1x composto e de DMSO a 0,6%. • As células foram incubadas com compostos em 37°C durante 2 horas. • As células foram lisadas, e o lisado foi transferido para uma placa de ELISA que tinha sido previamente revestida com anticorpo para capturar o substrato (ou BTK humano ou JAK3 humano). • As placas foram lavadas, em seguida, incubadas com o anticorpo para detectar a fosforilação da tirosina total*. • As placas foram lavadas, em seguida, incubadas com o anticorpo secundário marcado com HRP. • Substrato de HRP foi adicionado, e a absorvância foi lida em 450 nm. • * Note que porque um anticorpo pan-fosfotirosina foi utilizado, há uma possibilidade de que a atividade da tirosina quinase em adição a BTK ou JAK3 pode ser medida.

[396] Os resultados de teste para ensaios baseados em células BTK são mostrados na seguinte Tabela 23.

[397] Os resultados de teste para ensaios baseados em células JAK3 são mostrados na seguinte Tabela 24.

Claims

1. Composto caracterizado por ser da Fórmula (VIII):

em que: X1 é O, NH, S, CH2 ou CF2; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, e haloalquil C1-6; R3 é selecionado a partir de halo, hidroxil, alquil C1 6, alcóxi C1-6, ciano, e nitro; n é um número de zero a 4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, alquil C1-6, cicloalquil C3-7, e -NR22R23; em que o alquil ou cicloalquil é não substituído ou substituído com hidroxil ou amino; e em que cada R22 e R23 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquil C1-6, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-6; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; Q é CR9 ou N; em que R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-6; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-6; R13 é selecionado a partir de hidrogênio, alquil C1-6, acil C1-6, SO2-alquil C1-6, cicloalquil C3-7, e aril C6-20; em que cada alquil ou aril é não substituído ou substituído com hidroxil, alcóxi C1-6, ou halo; e

em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-6; R15 é metil não substituído, ou é alquil C2-4 não substituído ou substituído com hidróxi, metóxi, ou halo; e m é 1 ou 2; ou é em que R19 e R9, tomados em conjunto, formam um anel heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquil C1-6 que é não substituído ou substituído por amino, hidroxil, ou halo; e R18 é hidrogênio ou alquil C1-6, ou está ausente para satisfazer valência do anel de heteroaril; desde que nenhum dos R6 ou R7 seja um metóxi quando

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (Ia) ou (Ib):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, e haloalquil C1-6; R3 é selecionado a partir de halo, hidroxil, alquil C1- 6, alcóxi C1-6, ciano, e nitro; n é um número de zero a 4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, alquil C1-6, cicloalquil C3-7, e -NR22R23; em que o alquil ou cicloalquil é não substituído ou substituído com hidroxil ou amino; e em que cada R22 e R23 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquil C1-6, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-6; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C2-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C2-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; Q é CR9 ou N; em que R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-6; a é um ou dois; anel A é um anel aromático; R20 e R21 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e alquil C1-6; em que o alquil é não substituído ou substituído com amino, hidroxil, ou halo; em que R21 pode estar ausente para satisfazer valência; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-6; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-6; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, alquil C1-6, acil C1-6, SO2-alquil C1-6, cicloalquil C3-7, e aril C6-20, em que cada alquil ou aril é não substituído ou substituído com hidroxil, alcóxi C1-6, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que o composto é um composto de Fórmula (II):

em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, e haloalquil C1-6; R3 é selecionado a partir de halo, hidroxil, alquil C16, alcóxi C1-6, ciano, e nitro; n é um número de zero a 4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, alquil C1-6, cicloalquil C3-7, e -NR22R23; em que o alquil ou cicloalquil é não substituído ou substituído com hidroxil ou amino; e em que cada R22 e R23 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquil C1-6, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 10 membros; R5 é selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-6; R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C2-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; R7 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C2-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; Q é CR9 ou N; em que R9 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; R10 é selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-6; R11 é selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-6; R12 é selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-6; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio, alquil C1-6, e aril C6-20, em que cada alquil ou aril é não substituído ou substituído com hidroxil, alcóxi C1-6, ou halo; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que X1 é O ou NH.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado em que R1 e R2 são cada um hidrogênio.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado em que n é zero.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado em que R10 é metil.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado em que Q é CR9.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado em que R9 é hidrogênio ou flúor.

11. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo consistindo em:

e um sal farmaceuticamente aceitável deste.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que o composto é um composto de Fórmula (VII):

em que: R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, alquil C1-6, e haloalquil C1-6; R8 é selecionado a partir de halo, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alcóxi C1-6, haloalcóxi C1-6, hidroxil, ciano e nitro; R10 é alquil C1-6; e R13 é hidrogênio ou alquil C1-6; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado em que o composto é sal cloridrato ou sal maleato de N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi)fenil)acrilamida.

15. Composição farmacêutica caracterizada por compreender (a) pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (b) um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

16. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 15, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de um distúrbio de proliferação, câncer, um tumor, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, psoríase, olho seco ou uma doença relacionada imunologicamente.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado em que o distúrbio de proliferação é selecionado a partir do grupo consistindo em sarcoma, câncer epidermóide, fibrossarcoma, câncer cervical, carcinoma gástrico, câncer de pele, leucemia, linfoma, câncer do pulmão, câncer do pulmão com células não pequenas, câncer do cólon, câncer do SNC, melanoma, câncer de ovário, câncer renal, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, e câncer de pâncreas.

18. Uso de uma combinação do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um segundo agente profilático ou agente terapêutico caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio da proliferação, um câncer, um tumor, uma doença inflamatória, uma doença autoimune, psoríase, olho seco ou uma doença relacionada imunologicamente em um indivíduo.