CN110407840A - 一种艾维替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾维替尼的制备方法，包括以下步骤：A、将2,4‑二氯吡咯并嘧啶与XPhos、Pd2(dba)3和3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯胺溶解于丙醇溶剂中，反应得到中间体I；B、将tBu保护的3‑硝基苯酚溶解于乙醇溶剂中，加入铁粉和氯化铵，得到tBu保护的3‑胺基苯酚；C、将tBu保护的3‑胺基苯酚和二异丙基乙胺溶解于二氯甲烷中，滴加异戊烯酰氯，反应得到中间体Ⅱ；D、中间体Ⅱ在三氟乙酸溶剂中回流，脱tBu保护，得到中间体Ⅲ；E、将中间体I、中间体Ⅲ和二甲基甲酰胺混合反应，得到终产物。该方法操作简单，产率高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体来说，涉及一种艾维替尼的制备方法。
背景技术
肺癌被分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中NSCLC占肺癌发病率的85％，大多数NSCLC患者就诊时已处于不可切除的局部晚期或远端转移。表皮生长因子受体(EGFR)是目前治疗非小细胞肺癌药物领域最受瞩目的靶点之一。已上市的EGFR抑制剂共有三代。第一代EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼与EGFR不可逆结合，特异性针对EGFR19和21外显子的敏感性突变，但也与野生型EGFR结合，造成腹泻皮疹等毒副作用。使用第一代EGFR 的患者通常在1～2年内产生耐药，其中50％的耐药源于T790M突变。第二代 EGFR抑制剂能与EGFR不可逆结合，但是对T790M突变效果不佳，且仍能与野生型结合产生毒性。第三代EGFR抑制剂奥希替尼于2015年在美国、2017年在中国上市，能够治疗T790M突变引发的耐药。
马来酸艾维替尼是中国自主研发的一种第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够特异性地抑制EGFR19和21外显子的敏感突变以及第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生的T790M耐药性突变，同时其也是Bruton＇s酪氨酸(BTK)激酶抑制剂。目前艾维替尼已完成II期临床试验，准备申报上市。但目前仅少量文献报道了艾维替尼的制备方法。
发明内容
针对艾维替尼制备的技术问题，本发明提供了一种艾维替尼的制备方法，方法简单，产率高。
为实现上述目的，本发明采用的技术发方案是：
一种艾维替尼的制备方法，包括以下步骤：
A、将2,4-二氯吡咯并嘧啶与XPhos、Pd2(dba)3和3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺溶解于丙醇溶剂中，反应得到中间体I；
B、将tBu保护的3-硝基苯酚溶解于乙醇溶剂中，加入铁粉和氯化铵，得到tBu保护的3-胺基苯酚；
C、将tBu保护的3-胺基苯酚和二异丙基乙胺溶解于二氯甲烷中，滴加异戊烯酰氯，反应得到中间体Ⅱ；
D、中间体Ⅱ在三氟乙酸溶剂中回流，脱tBu保护，得到中间体Ⅲ；
E、将中间体I、中间体Ⅲ和二甲基甲酰胺混合反应，得到终产物。
本发明所述的A步骤和E步骤中，均加入Na2CO3参加反应。
优选地，所述Na2CO3的加入质量与中间体I相同。
本发明所述的A步骤中，在100℃的氮气保护下搅拌反应。
本发明所述的B步骤的乙醇溶剂中含水，且乙醇与水的体积比为1：1。
本发明所述D步骤的三氟乙酸溶剂中含10％的水。
本发明的有益效果在于：本发明优化了反应路线，简化了反应步骤，产率更高，操作更简单，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将对本发明的实施例进行详细说明。
实施例1
一种艾维替尼的制备方法，反应路线如下：
包括以下步骤：
A、将2,4-二氯吡咯并嘧啶与XPhos、Pd2(dba)3和3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺溶解于丙醇溶剂中，反应得到中间体I；
B、将tBu保护的3-硝基苯酚溶解于乙醇溶剂中，加入铁粉和氯化铵，得到tBu保护的3-胺基苯酚；
C、将tBu保护的3-胺基苯酚和二异丙基乙胺溶解于二氯甲烷中，滴加异戊烯酰氯，反应得到中间体Ⅱ；
D、中间体Ⅱ在三氟乙酸溶剂中回流，脱tBu保护，得到中间体Ⅲ；
E、将中间体I、中间体Ⅲ和二甲基甲酰胺混合反应，得到终产物。通过制备的HPLC或制备的LC/MS，或通过其他标准的纯化技术，分离并纯化终产物。(产率为70％。M+H+＝479.5.1H NMR(500MHz,MeOD) δ8.07(s,1H),7.69(t,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H), 7.43(t,J＝8.2Hz,1H),7.30(dd,J＝15.2,2.5Hz,1H),7.03–6.88(m,2H),6.78(t,J＝9.5Hz,1H),6.45(dd,J＝17.0,9.9Hz,1H),6.37(dd,J＝ 17.0,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝9.9,2.0Hz,1H),3.94(s,3H),2.99(br s,4H),2.62(brs,4H),2.35(s,J＝6.2Hz,3H)13C NMR(126MHz,MeOD) δ166.29(s),162.07(s),158.04(s),156.11(s),155.29(s),154.60(s),144.75(s), 141.44(s),138.09(d,J＝11.1Hz),137.15(s),134.70(d,J＝9.8Hz), 132.55(s),131.07(s),128.26(s),120.31(d,J＝4.1Hz),118.88(s), 118.28(s),115.45–115.14(m),107.96(d,J＝26.4Hz),58.81(s),56.19(s, 2C),51.83(d,J＝2.6Hz,2C),46.25(s).)
实施例2
本实施例在实施例1的基础上：
所述的A步骤和E步骤中，均加入Na2CO3参加反应，且Na2CO3的加入质量与中间体I相同。产率为72％。
实施例3
本实施例在实施例1的基础上：
所述的A步骤和E步骤中，均加入Na2CO3参加反应，且Na2CO3的加入质量与中间体I相同。
所述的A步骤中，在100℃的氮气保护下搅拌反应。产率为71％。
实施例4
本实施例在实施例1的基础上：
所述的A步骤和E步骤中，均加入Na2CO3参加反应，且Na2CO3的加入质量与中间体I相同。
所述的A步骤中，在100℃的氮气保护下搅拌反应。
所述的B步骤的乙醇溶剂中含水，且乙醇与水的体积比为1：1。产率为73％。
实施例5
本实施例在实施例1的基础上：
所述的A步骤和E步骤中，均加入Na2CO3参加反应，且Na2CO3的加入质量与中间体I相同。
所述的A步骤中，在100℃的氮气保护下搅拌反应。
所述的B步骤的乙醇溶剂中含水，且乙醇与水的体积比为1：1。
所述D步骤的三氟乙酸溶剂中含10％的水。产率为72％。
实施例6
tBu保护的3-硝基苯酚原料制备：将3-硝基苯酚溶解于乙醇溶剂，加入DMAP 和叔丁醇，在惰性气氛下，加入EDCI，搅拌反应2小时，真空浓缩，溶解于乙酸乙酯中，用水萃取两次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次，将有机溶液干燥并真空浓缩，得到tBu保护的3-硝基苯酚。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种艾维替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将2,4-二氯吡咯并嘧啶与XPhos、Pd2(dba)3和3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺溶解于丙醇溶剂中，反应得到中间体I；
B、将tBu保护的3-硝基苯酚溶解于乙醇溶剂中，加入铁粉和氯化铵，得到tBu保护的3-胺基苯酚；
C、将tBu保护的3-胺基苯酚和二异丙基乙胺溶解于二氯甲烷中，滴加异戊烯酰氯，反应得到中间体Ⅱ；
D、中间体Ⅱ在三氟乙酸溶剂中回流，脱tBu保护，得到中间体Ⅲ；
E、将中间体I、中间体Ⅲ和二甲基甲酰胺混合反应，得到终产物。
2.根据权利要求1所述艾维替尼的制备方法，其特征在于，所述的A步骤和E步骤中，均加入Na2CO3参加反应。
3.根据权利要求2所述艾维替尼的制备方法，其特征在于，所述Na2CO3的加入质量与中间体I相同。
4.根据权利要求1所述艾维替尼的制备方法，其特征在于，所述的A步骤中，在100℃的氮气保护下搅拌反应。
5.根据权利要求1所述艾维替尼的制备方法，其特征在于，所述的B步骤的乙醇溶剂中含水，且乙醇与水的体积比为1：1。
6.根据权利要求1所述艾维替尼的制备方法，其特征在于，所述D步骤的三氟乙酸溶剂中含10％的水。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN103748096A (zh) * | 2012-08-06 | 2014-04-23 | 美国艾森生物科学公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的新型吡咯并嘧啶化合物 |
| CN107949388A (zh) * | 2015-10-09 | 2018-04-20 | 艾森生物科学公司 | 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法 |
| WO2018184206A1 (en) * | 2017-04-07 | 2018-10-11 | ACEA Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same |
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2019
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