KR20170024120A - 치환된 피롤로피리미딘 화합물을 사용한 암의 치료방법, 이의 조성물 - Google Patents

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수산 쉬
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앤드류 부름저
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Abstract

화학식(I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 고형 종양 및 혈액암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다.

Description

치환된 피롤로피리미딘 화합물을 사용한 암의 치료방법, 이의 조성물 {METHODS OF TREATING A CANCER USING SUBSTITUTED PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS, COMPOSITIONS THEREOF}
본 출원은 2014년 7월 14일에 출원된 미국 가출원번호 제62/024,158호를 기초로 우선권 주장하며, 이들 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 원용된다.
유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양 및 혈액암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 또한, 상기 방법에 사용될 수 있는 피롤로피리미딘 화합물이 본원에 제공된다.
암은 주로 정상 조직으로부터 유래된 비정상 세포의 수의 증가, 이러한 비정상 세포에 의한 인접한 조직의 침입, 또는 악성 세포의 국소 림프절 또는 원위부로의 림프 또는 혈액을 통한 확산(전이)을 특징으로 한다. 임상적 데이터 및 분자 생물학 연구는 암이 미미한 종양전 변화로 개시되는 다단계 과정임을 나타내는데, 이는 종양형성(neoplasia)으로 진행하는 특정 조건하에서 일어날 수 있다. 종양형성 병변은 클론에 의한 것을 포함할 수 있고 침입, 성장, 전이 및 이종(heterogeneity)에 대한 증가 능력을, 특히 종양형성 세포가 숙주의 면역 감시를 벗어나는 조건하에서 발전시킬 수 있다((Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)).
암은 2012년에 820만 명의 사망자를 발생시킨 것으로서, 전 세계적인 주요 사망 원인 중 하나이다. 연간 암 발생 건수는 2012년 1400만 건에서 향후 20년 동안 2200만 건으로 증가할 것이다(참조: Cancer Fact sheet N°297, World Health Organization, February 2014, retrieved 10 June 2014 and Globocan 2012, IARC).
암 치료에 사용되는 현재 약물은 매우 독성이고 종종 비특이적이다. 현재의 항암 요법 전략은 일반적으로 급속 증식 세포에 초점이 맞춰져 있는데, 이는 원발성 및 전이성 종양은 수축시키나 이러한 효과는 보통 일시적이고 대부분의 전이성 암의 종양 재발이 흔히 일어난다. 이러한 실패의 한 가지 이유는 암 줄기세포의 존재이다. 암 줄기세포는 종양 내 대부분의 세포와는 달리 명확한 화학요법에 내성이고, 치료 후, 상기 세포는 이들의 주로 휴지 상태 특성(quiescent nature)의 줄기세포 유사 행태 및 이들의 약물 전달자의 풍부한 발현을 통해 종양 내의 모든 세포 유형을 재생시킬 수 있다.
의학 문헌에 암의 방대한 다양성이 자세히 기술되어 있다. 암의 발병률은 일반 인구가 노령화되고, 새로운 암이 진행됨에 따라, 또한 암에 걸리기 쉬운 인구(예를 들어, AIDS에 감염되거나 햇빛에 과도하게 노출된 인구)가 증가함에 따라 계속 증가하고 있다. 그러나, 암 치료 선택권은 제한적이다. 따라서, 암을 가진 환자를 치료하는데 사용될 수 있는 새로운 방법 및 조성물에 대한 막대한 수요가 존재한다.
본원에 제공된 방법에 사용될 수 있는 피롤로피리미딘 화합물이 본원에 제공된다.
암, 특히 고형 종양 또는 혈액암의 치료 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 피롤로피리미딘 화합물은 암, 특히 고형 종양 또는 혈액암의 치료 또는 예방 방법에 사용될 수 있다. 상기 방법은 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본원에 제공된 바와 같은 피롤로피리미딘 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암 전이 예방 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 피롤로피리미딘 화합물은 암 전이 예방 방법에 사용될 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 바와 같은 피롤로피리미딘 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암 줄기세포의 파괴(eradicate) 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 피롤로피리미딘 화합물은 대상체에서의 암 줄기세포의 파괴 방법에 사용될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 바와 같은 피롤로피리미딘 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암 줄기세포의 분화를 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 피롤로피리미딘 화합물은 대상체에서의 암 줄기세포의 분화를 유도하는 방법에 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 피롤로피리미딘 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암 줄기세포 사멸의 유도 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 피롤로피리미딘 화합물은 대상체에서의 암 줄기세포 사멸의 유도 방법에 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성을 억제하는 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 고형 종양 또는 혈액암의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성을 억제하는 화합물은 암, 특히 고형 종양 또는 혈액암의 치료 또는 예방 방법에 사용될 수 있다. 또한, TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성을 억제하는 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, TTK, CLK1 및 CLK2, 및 이의 돌연변이체 또는 이소폼(isoform)을 포함하는 경로와 관련된 암의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성을 억제하는 화합물은 TTK, CLK1 및 CLK2, 및 이의 돌연변이체 또는 이소폼을 포함하는 경로와 관련된 암의 치료 또는 예방 방법에 사용될 수 있다.
TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성을 억제하는 화합물은 본원에 제공된 바와 같은 피롤로피리미딘 화합물이다.
본원에 제공된 방법에 유용한 화합물은 본원에 제공된 바와 같은 피롤로피리미딘 화합물, 예를 들어, 표 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체(tautomer), 입체이성질체(stereoisomer), 거울상이성질체(enantiomer) 또는 동위이성질체(isotopologue)이다.
본원의 실시양태는 상세한 설명 및 비제한적 실시양태를 예시하고자 하는 실시예를 참고로 보다 상세히 이해될 수 있다.
도 1: 피롤로피리미딘 화합물은 다양한 고형 종양, 즉 방광, 유방, CNS, 대장, 내분비계, 여성 GU, 두부 및 경부, 신장, 간, 폐, 췌장, 전립선, 피부 및 연조직의 암에서의 항증식 활성을 나타냈다(도 1에서 화합물 38로 예시됨).
도 2: 피롤로피리미딘 화합물은 다양한 혈액암, 즉 다양한 림프종(ST486, CRO-AP2, Faji, MHH-PREB-1, BC-1, DOHH-2, DB, SR, RamosRA1, Daudi, HT, EB-3, SKO-007) 및 백혈병(MOLT-16, BV-173, J-RT3-T3-5, Jurkat, NALM-6, MX1, ARH-77, CML-T1, CCRF-CEM, MV-4-11, EM-2, MOLT-3, CEM-C1, HEL-92-1-7, MEG-01, K-562, THP-1/골수종(RPMI-8226, U266B1)에서의 항증식 활성을 나타냈다(도 2에서 화합물 38로 예시됨).
도 3: 피롤로피리미딘 화합물은 1 내지 2μM 범위의 IC50을 갖는 몇몇 간엽(mesenchymal) GBM CSC(8311, 32612, 81611)에 대해 효능을 나타냈다. 데이터는 화합물 38로 예시된 피롤로피리미딘 화합물이 50 내지 190nM 범위의 IC50을 갖는 전신경(proneural) 서브타입 GBM 환자(52810 및 1912)로부터 유래된 2개의 GBM CSC 구(sphere) 모델에 대해 특히 효능이 있다.
도 4: 피롤로피리미딘 화합물(예를 들어, 화합물 38)에 의한 GBM-CSC 분화의 유도를 도 4에 나타냈다(왼쪽 페널: DMSO, 오른쪽 패널: 화합물 38). 약어: DMSO = 디메틸 설폭사이드; Oct4 = 옥타머-결합 전사 인자 4; Tuj1 = 튜불린 β3; DAPI= 4',6-디아미디노-2-페닐인돌. 8311 GBM CSC 및 HUAEC 세포는 화합물 투여 전에 하루 동안 함께 배양하였다. 화합물 또는 mock/DMSO 처리한지 3일 후, 세포를 고정시키고 간접 면역형광에 의한 Oct4 및 Tuj1의 발현을 모니터링하였다. 피롤로피리미딘 화합물(예를 들어, 화합물 38)은 HUAEC 공동 배양 모델의 맥락에서 GBM CSC의 분화를 유도하였다.
"알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 또는, 일부 실시양태에서, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형 비-사이클릭 탄화수소이다. 대표적인 알킬 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하며; 한편 포화 분지형 알킬은 -이소프로필, -2급-부틸, -이소부틸, -3급-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, -3급-펜틸, -2-메틸펜틸, -3-메틸펜틸, -4-메틸펜틸, -2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 불포화 알킬 기의 예는, 그 중에서도, 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH2CH3)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 본원에 기재된 알킬 기가 "치환된" 것으로 언급되는 경우에, 이들은 할로겐(클로로, 아이오도, 브로모 또는 플루오로); 알킬; 하이드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카보닐; 아실아미노; 포스포네이트; 포스핀; 티오카보닐; 설피닐; 설폰; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록실 아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라지드; 하이드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; B(OH)2 또는 O(알킬)아미노카보닐 뿐만 아니라 본원에 개시된 예시적 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들과 같은 임의의 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 기는 1 내지 3개의 알킬 기로 선택적으로 치환될 수 있는 단일 사이클릭 고리 또는 다중 축합된 또는 가교된 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 포화 사이클릭 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리원(ring member)을 가지며, 한편 다른 실시양태에서, 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5개, 3 내지 6개, 또는 3 내지 7개의 범위이다. 이러한 사이클로알킬 기는, 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 등과 같은 다중 또는 가교된 고리 구조를 포함한다. 불포화 사이클로알킬 기의 예는, 그 중에서도, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐을 포함한다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 치환된 사이클로알킬기는, 예로서, 사이클로헥산올 등을 포함한다.
"아릴" 기는 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합된 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 카보사이클릭 기이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 이의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소, 및 다른 실시양태에서, 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 아릴은 페닐, 바이페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 어구 "아릴 기"는 또한 융합된 방향족-지방족 고리계(예를 들어, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)와 같은 융합된 고리를 함유한 기를 포함한다.
"헤테로아릴" 기는 헤테로방향족 고리계에 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리계이며, 상기 고리 원자의 나머지는 탄소 원자이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 이의 고리 부분에 3 내지 6개의 고리 원자, 및 다른 실시양태에서, 6 내지 9개 또는 심지어 6 내지 10개의 원자를 함유한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리계는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 비제한적 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴(예를 들어, 벤조[d]이속사졸릴), 티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴(예를 들어, 인돌릴-2-오닐 또는 이소인돌릴-1-오닐), 아자인돌릴(피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 이미다조피리딜(예를 들어, 아자벤즈이미다졸릴 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈옥사졸릴(예를 들어, 벤조[d]옥사졸릴), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 퓨리닐(purinyl), 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐(예를 들어, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐), 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기와 같은 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클릴"은 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터의 헤테로원자로 독립적으로 대체된 것인 방향족(또한 헤테로아릴로도 지칭됨) 또는 비방향족 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 3 내지 10개의 고리원을 포함하며, 한편 다른 이러한 기는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 8개의 고리원을 갖는다. 헤테로사이클릴은 또한 임의의 고리 원자(즉, 헤테로사이클릭 고리의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자)에서 다른 기에 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 불포화, 부분 포화 및 포화 고리계, 예를 들어, 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-4-온 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐) 기를 포함한다. 어구 헤테로사이클릴은 융합된 방향족 및 비방향족 기를 포함하는 것들을 비롯한 융합된 고리 종, 예를 들어, 1- 및 2-아미노테트랄린, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴을 포함한다. 상기 어구는 또한 퀴누클리딜과 같은 헤테로원자를 함유하는 가교된 폴리사이클릭 고리계를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴 기의 대표적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세타닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-4-오닐 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐), 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴(예를 들어, 벤조[d]이속사졸릴), 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-2-오닐), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 테트라하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티아닐, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴(예를 들어, 인돌릴-2-오닐 또는 이소인돌릴-1-오닐), 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 아자인돌릴(피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴 또는 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐), 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤조디티이닐, 벤즈옥사티이닐, 벤조티아지닐, 벤즈옥사졸릴(즉, 벤조[d]옥사졸릴), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜(예를 들어, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딜), 이미다조피리딜(예를 들어, 아자벤즈이미다졸릴 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐(예를 들어, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐), 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온 및 테트라하이드로퀴놀리닐 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 비방향족 헤테로사이클릴 기는 융합된 방향족 기를 포함하는 융합 환 종은 포함하지 않는다. 비방향족 헤테로사이클릴 기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-4-오닐 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐), 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-2-오닐), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 테트라하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜 또는 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온을 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴 기는 일치환될 수 있거나 1회를 초과하여 치환될 수 있고, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 하기 열거된 것들과 같은 다양한 치환기로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환되거나, 이치환된(disubstituted) 피리딜 또는 모르폴리닐 기일 수 있다.
"사이클로알킬알킬" 기는 식: -알킬-사이클로알킬의 라디칼이며, 알킬 및 사이클로알킬은 위에 정의된 바와 같다. 치환된 사이클로알킬알킬 기는 이의 알킬 부분, 사이클로알킬 부분, 또는 알킬 및 사이클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 사이클로알킬알킬 기는 메틸사이클로프로필, 메틸사이클로부틸, 메틸사이클로펜틸, 메틸사이클로헥실, 에틸사이클로프로필, 에틸사이클로부틸, 에틸사이클로펜틸, 에틸사이클로헥실, 프로필사이클로펜틸, 프로필사이클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"아르알킬" 기는 식: -알킬-아릴의 라디칼이며, 알킬 및 아릴은 위에 정의되어 있다. 치환된 아르알킬 기는 이의 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬 및 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬 기는 벤질 및 페네틸 기, 및 4-에틸-인다닐과 같은 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬 기를 포함하나, 이에 제한되지않는다.
"헤테로사이클릴알킬" 기는 식: -알킬-헤테로사이클릴의 라디칼이며, 알킬 및 헤테로사이클릴은 위에 정의되어 있다. 치환된 헤테로사이클릴알킬 기는 이의 알킬 부분, 헤테로사이클릴 부분, 또는 알킬 및 헤테로사이클릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴알킬 기는 4-에틸모르폴리닐, 4-프로필모르폴리닐, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 테트라하이드로푸란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"할로겐"은 클로로, 아이오도, 브로모 또는 플루오로이다.
"하이드록시알킬" 기는 1개 이상의 하이드록시 기로 치환된 위에 기재된 바와 같은 알킬 기이다.
"알콕시" 기는 -O-(알킬)이며, 알킬은 위에 정의되어 있다.
"알콕시알킬" 기는 -(알킬)-O-(알킬)이며, 알킬은 위에 정의되어 있다.
"아민" 기는 식: -NH2의 라디칼이다.
"하이드록실아민"은 식: -N(R#)OH 또는 -NHOH의 라디칼이고, R#는 위에 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 기이다.
"알콕시아민" 기는 식: -N(R#)O-알킬 또는 -NHO-알킬의 라디칼이고, R#는 위에 정의된 바와 같다.
"아르알콕시아민" 기는 식: -N(R#)O-아릴 또는 -NHO-아릴의 라디칼이고, R#는 위에 정의된 바와 같다.
"알킬아민" 기는 식: -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼이고, 각각의 알킬은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"아미노카보닐" 기는 식: -C(=O)N(R#)2, -C(=O)NH(R#) 또는 -C(=O)NH2의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"아실아미노" 기는 식: -NHC(=O)(R#) 또는 -N(알킬)C(=O)(R#)의 라디칼이고, 각각의 알킬 및 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"O(알킬)아미노카보닐" 기는 식: -O(알킬)C(=O)N(R#)2, -O(알킬)C(=O)NH(R#) 또는 -O(알킬)C(=O)NH2의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"N-옥사이드" 기는 식: -N+-O-의 라디칼이다.
"카복시" 기는 식 -C(=O)OH의 라디칼이다.
"케톤" 기는 식: -C(=O)(R#)의 라디칼이고, R#은 위에 정의된 바와 같다.
"알데히드" 기는 식: -CH(=O)의 라디칼이다.
"에스테르" 기는 식: -C(=O)O(R#) 또는 -OC(=O)(R#)의 라디칼이고, R#은 위에 정의된 바와 같다.
"우레아" 기는 식: -N(알킬)C(=O)N(R#)2, -N(알킬)C(=O)NH(R#), -N(알킬)C(=O)NH2, -NHC(=O)N(R#)2, -NHC(=O)NH(R#) 또는 -NHC(=O)NH2의 라디칼이고, 각각의 알킬 및 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"이민" 기는 식: -N=C(R#)2 또는 -C(R#)=N(R#)의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"이미드" 기는 식: -C(=O)N(R#)C(=O)(R#) 또는 -N((C=O)(R#))2의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"우레탄" 기는 식: -OC(=O)N(R#)2, -OC(=O)NH(R#), -N(R#)C(=O)O(R#) 또는 -NHC(=O)O(R#)의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"아미딘" 기는 식: -C(=N(R#))N(R#)2, -C(=N(R#))NH(R#), -C(=N(R#))NH2, -C(=NH)N(R#)2, -C(=NH)NH(R#), -C(=NH)NH2, -N=C(R#)N(R#)2, -N=C(R#)NH(R#), -N=C(R#)NH2, -N(R#)C(R#)=N(R#), -NHC(R#)=N(R#), -N(R#)C(R#)=NH 또는 -NHC(R#)=NH의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"구아니딘" 기는 식: -N(R#)C(=N(R#))N(R#)2, -NHC(=N(R#))N(R#)2, -N(R#)C(=NH)N(R#)2, -N(R#)C(=N(R#))NH(R#), -N(R#)C(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)N(R#)2, -NHC(=N(R#))NH(R#), -NHC(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)NH(R#), -NHC(=NH)NH2, -N=C(N(R#)2)2, -N=C(NH(R#))2 또는 -N=C(NH2)2의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"엔아민" 기는 식: -N(R#)C(R#)=C(R#)2, -NHC(R#)=C(R#)2, -C(N(R#)2)=C(R#)2, -C(NH(R#))=C(R#)2, -C(NH2)=C(R#)2, -C(R#)=C(R#)(N(R#)2), -C(R#)=C(R#)(NH(R#)) 또는 -C(R#)=C(R#)(NH2)의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"옥심" 기는 식: -C(=NO(R#))(R#), -C(=NOH)(R#), -CH(=NO(R#)) 또는 -CH(=NOH)의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"하이드라지드" 기는 식: -C(=O)N(R#)N(R#)2, -C(=O)NHN(R#)2, -C(=O)N(R#)NH(R#), -C(=O)N(R#)NH2, -C(=O)NHNH(R#)2 또는 -C(=O)NHNH2의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"하이드라진" 기는 식: -N(R#)N(R#)2, -NHN(R#)2, -N(R#)NH(R#), -N(R#)NH2, -NHNH(R#)2 또는 -NHNH2의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"하이드라존" 기는 식: -C(=N-N(R#)2)(R#)2, -C(=N-NH(R#))(R#)2, -C(=N-NH2)(R#)2, -N(R#)(N=C(R#)2) 또는 -NH(N=C(R#)2)의 라디칼이고, 각각의 R#은 독립적으로 위에 정의된 바와 같다.
"아지드" 기는 식: -N3의 라디칼이다.
"이소시아네이트" 기는 식: -N=C=O의 라디칼이다.
"이소티오시아네이트" 기는 식: -N=C=S의 라디칼이다.
"시아네이트" 기는 식: -OCN의 라디칼이다.
"티오시아네이트" 기는 식: -SCN의 라디칼이다.
"티오에테르" 기는 식: -S(R#)의 라디칼이고, R#은 위에 정의된 바와 같다.
"티오카보닐" 기는 식: -C(=S)(R#)의 라디칼이고, R#은 위에 정의된 바와 같다.
"설피닐" 기는 식: -S(=O)(R#)의 라디칼이고, R#은 위에 정의된 바와 같다.
"설폰" 기는 식: -S(=O)2(R#)의 라디칼이고, R#은 위에 정의된 바와 같다.
"설포닐아미노" 기는 식: -NHSO2(R#) 또는 -N(알킬)SO2(R#)의 라디칼이고, 각각의 알킬 및 R#은 위에 정의된 바와 같다.
"설폰아미드" 기는 식: -S(=O)2N(R#)2 또는 -S(=O)2NH(R#) 또는 -S(=O)2NH2의 라디칼이고, 각각의 R#은 위에 정의된 바와 같다.
"포스포네이트" 기는 식: -P(=O)(O(R#))2, -P(=O)(OH)2, -OP(=O)(O(R#))(R#) 또는 -OP(=O)(OH)(R#)의 라디칼이고, 각각의 R#은 위에 정의된 바와 같다.
"포스핀" 기는 식: -P(R#)2의 라디칼이고, 각각의 R#은 위에 정의된 바와 같다.
알킬 기를 제외하고 본원에 기재된 기들이 "치환된" 것으로 지칭되는 경우, 이들은 임의의 적합한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기들의 실례는 할로겐(클로로, 아이오도, 브로모 또는 플루오로); 알킬; 하이드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아민; 알킬아미노; 카복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카보닐; 아실아미노; 포스포네이트; 포스핀; 티오카보닐; 설피닐; 설폰; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록실 아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라지드; 하이드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소(=O); B(OH)2, O(알킬)아미노카보닐; 모노사이클릭 또는 융합되거나 비융합된 폴리사이클릭일 수 있는 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 또는 모노사이클릭 또는 융합되거나 비융합된 폴리사이클릭일 수 있는 헤테로사이클릴(예를 들어, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티아지닐); 모노사이클릭 또는 융합되거나 비융합된 폴리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐); 아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로사이클릴옥시; 및 헤테로사이클릴알콕시 뿐만 아니라 예시 화합물 및 본원에 기재된 실시양태에서 볼 수 있는 것들이다.
본원에 사용된 용어 "피롤로피리미딘 화합물"은 화학식(I)의 화합물뿐만 아니라 본원에 제공된 추가의 실시양태를 지칭한다. 한 실시양태에서, "피롤로피리미딘 화합물"은 표 1에 기재된 화합물이다. 용어 "피롤로피리미딘 화합물"은 본원에 제공된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 동위이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 비독성 산 또는 염기, 예를 들어, 무기산 및 염기, 및 유기산 및 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 화학식(I)의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸-글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다. 적합한 비독성 산은 무기 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 피로피온산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔설폰산을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다. 특정의 비독성 산은 염산, 브롬화수소산, 말레산, 인산, 황산 및 메탄설폰산을 포함한다. 따라서 특정 염의 예는 하이드로클로라이드 및 메실레이트 염을 포함한다. 다른 것들도 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)" 또는 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)"를 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 피롤로피리미딘 화합물의 한 입체 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 가지는 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 이 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 이 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80중량% 초과의 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체이성질체, 약 90중량% 초과의 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체이성질체, 약 95중량% 초과의 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 97중량% 초과의 상기 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 피롤로피리미딘 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 개개의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로서 발생할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태는 이들의 혼합물을 비롯하여 본원에 개시된 실시양태 안에 포함된다.
피롤로피리미딘 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 사용은 본원에 개시된 실시양태들에 포함된다. 예를 들어, 특정 피롤로피리미딘 화합물의 거울상이성질체를 동량 또는 비-동량으로 포함하는 혼합물이 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 키랄 칼럼 또는 키랄 분해제와 같은 표준 기법을 사용하여 비대칭적으로 합성되거나 또는 분해될 수 있다. 예를 들어, "Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)"를 참조한다.
또한 피롤로피리미딘 화합물은 E 및 Z 이성질체 또는 이의 혼합물, 및 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있음에 주목해야 한다. 특정 실시양태에서, 피롤로피리미딘 화합물은 E 또는 Z 이성질체로 단리된다. 다른 실시양태에서, 피롤로피리미딘 화합물은 E 및 Z 이성질체의 혼합물이다.
"호변이성질체"는 서로 평형 상태인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 상기 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이며, 예를 들어, 화합물이 고체인지 또는 유기 용액 또는 수용액 중에 있는지에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 수용액 중에서, 피라졸은 서로의 호변이성질체로서 지칭되는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pct00001
당업계의 기술자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 다양한 관능기 및 다른 구조는 호변이성(tautomerism)을 나타낼 수 있고, 화학식(I)의 화합물의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범주 내에 있다.
또한 피롤로피리미딘 화합물은 하나 이상의 원자에서 비자연적 비율의 원자적 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 황-35(35S) 또는 탄소-14(14C)에 의해 방사성 표지되거나, 또는 예를 들어 중수소(2H), 탄소-13(13C) 또는 질소-15(15N)에 의해 동위원소가 풍부할 수 있다. 본원에 사용된 "동위이성질체"는 동위원소가 풍부한 화합물이다. "동위원소 풍부"라는 용어는 그 원자의 자연 동위원소 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 의미한다. "동위원소가 풍부한"은 그 원자의 자연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 주어진 원자에 존재하는 각 동위원소의 양을 의미한다. 방사성 표지된 및 동위원소가 풍부한 화합물은 치료제, 예를 들어, 유방암 치료제, 연구 시약 예컨대 결합 분석 시약, 및 진단제, 예컨대 생체내 조영제로서 유용하다. 본원에 기재된 피롤로피리미딘 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성 여부에 관계없이, 본원에 제공된 실시양태의 범주 내에 포함된 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 피롤로피리미딘 화합물의 동위이성질체가 제공되며, 예를 들면, 상기 동위이성질체는 중수소, 탄소-13 또는 질소-15 풍부 피롤로피리미딘 화합물이다.
도시된 구조와 그 구조의 명칭 사이에 불일치가 있는 경우, 도시된 구조에 더 가중치가 있음에 유의해야 한다.
본원에 사용된 "치료"는 장애, 질환 또는 병태, 또는 장애, 질환 또는 병태와 관련된 증상 중 하나 이상을, 전체적으로 또는 부분적으로, 완화시키는 것, 또는 상기 증상의 추가적인 진행 또는 악화를 둔화시키거나 정지시키는 것, 또는 장애, 질환 또는 병태 자체의 원인을 완화시키거나 제거하는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 장애는 암, 특히 고형 종양 또는 혈액암이다. 일부 실시양태에서, "치료"는암, 또는 암, 특히 고형 종양 또는 혈액암과 관련된 증상을, 전체적으로 또는 부분적으로, 완화시키는 것, 또는 이들 증상의 추가적인 진행 또는 악화를 둔화시키거나 정지시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "예방"은 암, 특히 고형 종양 또는 혈액암의, 전체적으로 또는 부분적으로, 개시, 재발 또는 확산을 지연 및/또는 배제하는 방법; 대상체의 암, 특히 고형 종양 또는 혈액암 획득을 배제하는 방법; 또는 대상체의 암, 특히 고형 종양 또는 혈액암 획득 위험을 감소시키는 방법을 의미한다.
피롤로피리미딘 화합물과 관련된 용어 "유효량"은 본원에 개시된 바와 같은 암, 특히 고형 종양 또는 혈액암 또는 이의 증상을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다. 예를 들어 약학 조성물 중의 피롤로피리미딘 화합물의 유효량은 목적하는 효과를 발휘하는 수준으로 존재할 수 있으며; 예를 들면, 비경구 투여를 위한 단위 투여량으로 약 0.005mg/kg 환자 체중 내지 약 100mg/kg 환자 체중일 수 있다. 당업계의 기술자에게 명백한 바와 같이, 본원에 개시된 피롤로피리미딘 화합물의 유효량은 치료할 증상의 중증도에 따라 달라질 수 있음을 예상할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자" 및 "대상체"는 동물, 예를 들어, 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추리, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그와 같은 동물, 한 실시양태에서는 포유동물, 다른 실시양태에서는 인간을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 대상체는 암, 특히 고형 종양 또는 혈액암 또는 이의 증상을 갖거나 이를 가질 위험이 있는 인간이다. 한 실시양태에서, 환자는, 표준 항암 요법 진행 중인(또는 견딜 수 없는) 대상체 또는 표준 항암 요법이 존재하지 않는 대상체를 비롯하여 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 고형종양 또는 혈액암을 갖는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "암"은, 달리 특정되지 않는 한, 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 증상을 지칭하거나 나타낸다. 암의 예는 고형 종양 및 혈액암이다. 일부 실시양태에서, 암은 원발성 암이고, 다른 실시양태에서, 암은 전이된 암이다.
본원에 사용된 용어 "고형 종양"은 방광암(표재성 방광암(superficial bladder)을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 유방암(루미날(luminal) B 타입, ER+, PR+ 및 Her2+ 유방암을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 중추신경계암(교모세포종(glioblastoma multiforme: GBM), 신경교종, 수모세포종 및 성상세포종을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 대장암, 위장관암(위암, 식도암 및 직장암을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 내분비계 암(갑성선암 및 부신암을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 안암(망막아세포종을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 여성 비뇨생식기암(태반암, 자궁암, 외음부암, 난소암, 자궁경부암을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 두부 및 경부 암(인후암, 식도암 및 설암을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 간암, 폐암(비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC), 소세포 폐암(small cell lung cancer: SCLC), 점막표피모양암, 기관지암, 편평상피암(squamous cell carcinoma: SQCC) 및 역형성/NSCLC을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 피부암(흑색종 및 SQCC을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 연조직암(육종, 유잉육종(Ewing's sarcoma) 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 뼈암(육종, 유잉육종 및 골육종을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 편평세포암(폐암, 식도암, 자궁경부암, 두부 및 경부 암을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 췌장암, 신장암(신장 빌름스 종양(renal Wilm's tumor) 및 신세포암을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 및 전립선암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 트리플 네거티브 유방암(triple negative breast cancer: TNBC)이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 유방암, 대장암, 폐암 또는 방광암이다. 이러한 한 실시양태에서, 고형 종양은 표재성 방광암이다. 다른 실시양태에서, 고형 종양은 폐 편평상피암이다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 루미날 B 타입 유방암이다.
본원에 사용된 "혈액암"은 백혈병(급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia: ALL), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid　leukemia: CML), 급성 T 세포 백혈병, B 세포 전구 백혈병, 급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia:　APML), 형질구성 백혈병(plasma cell leukemia), 골수 단구성(myelomonoblastic)/T-ALL, B 골수단핵구 백혈병(myelomonocytic leukemia), 적백혈병(erythroleukemia) 및 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 림프종(호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma: NHL), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma: BL), B 세포 림프종, 림프모구 림프종(lymphoblastic lymphoma), 소포성 림프종(follicular lymphoma: FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL), 거대 세포 면역모세포 림프종(large cell immunoblastic lymphoma) 및 다발성 골수종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
암의 문맥에서, 억제는, 다른 것들 보다도, 질환 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양 관련 증상의 완화, 종양 분비 인자(카르시노이드 증후군(carcinoid syndrome)에 기여하는 것과 같은 종양 분비 호르몬 포함)의 억제, 원발성 또는 이차 종양의 지연된 출현, 원발성 또는 이차 종양의 저속 진행, 원발성 또는 이차 종양의 감소된 출현, 질환의 이차 효과의 감소된 또는 저하된 중증도, 억제된 종양 성장 및 종양의 퇴행, 증가된 종양 진행까지의 시간(Time To Progression: TTP), 증가된 무진행 생존율(Progression Free Survival: PFS), 증가된 전체 생존율(Overall Survival: OS)에 의해 평가될 수 있다. 본원에 사용된 OS는 랜덤화로부터 어떤 이유에 의한 사망까지의 시간을 의미하고, 치료 의도 집단(intent-to-treat population) 내에서 측정된다. 본원에 사용된 TTP는 랜덤화로부터 목적 종양 진행까지의 시간을 의미하고, TTP는 사망은 포함하지 않는다. 본원에 사용된 PFS는 랜덤화로부터 목적 종양 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 한 실시양태에서, PFS율은 카플란-마이어 평가(Kaplan-Meier estimates) 사용하여 계산될 것이다. 단적인 경우, 완전 억제는 본원에서 예방 또는 화학예방으로 지칭된다. 이 문액에서, 용어 "예방"은 임상적으로 확실한 암의 개시의 완전한 예방 또는 암의 분명한 임상전 단계의 개시의 예방을 포함한다. 또한, 이 정의는 악성 세포로의 변형의 예방, 또는 전암 상태 세포의 악성 세포로의 진행의 억제나 반전을 포함하고자 한다. 이는 암이 진행될 위험성이 있는 대상체의 예방적 치료를 포함한다.
특정 실시양태에서, 림프종의 치료는 아래 나타낸 반응 및 엔드포인트 정의를 사용하여 비호지킨 림프종(NHL)에 대한 국제 워크숍 기준(International Workshop Criteria: IWC)에 의해 평가될 수 있다(참조: Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586).
Figure pct00002
약어: CR(complete remission), 완전 차도; FDG, [18F]플루오로데옥시글루코즈; PET(positron emission tomography), 양전자방출단층촬영; CT(computed tomography), 컴퓨터 단층촬영; PR(partial remission), 부분 차도; SPD(sum of the product of the diameters), 직경의 곱의 합; SD(stable disease), 안정한 질환; PD(progressive disease), 진행성 질환.
Figure pct00003
약어: CR, 완전 차도; PR, 부분 차도
한 실시양태에서, 림프종의 엔드 포인트는 임상적 이점의 증거이다. 임상적 이점은 삶의 질의 개선 또는 환자 증상, 수혈 필요성, 빈번한 감염 또는 다른 파라미터의 감소를 반영할 수 있다. 림프종 관련 증상의 재출현 또는 진행까지의 시간이 또한 이 엔드포인트에서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, CLL의 치료는 CLL의 국제 워크숍 가이드라인(International Workshop Guidelines)에 의해 거기에 나타낸 반응 및 엔드포인트 정의, 특히 아래의 것을 사용하여 평가될 수 있다(참조: Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood, 2008; (111) 12: 5446-5456).
Figure pct00004
그룹 A 기준은 종양 로드를 정의하고; 그룹 B 기준은 혈액 시스템(또는 골수)의 기능을 정의한다. CR(완전 차도): 모든 기준을 만족해야 하고, 환자는 질환 관련 전신증상이 없어야 한다; PR(부분 차도): 그룹 A 기준 중 적어도 2개 + 그룹 B 기준 중 1개를 만족해야 한다; SD는 진행성 질환(PD)이 없는 것이고 적어도 PR을 성취하지 못한 것이다; PD: 그룹 A 또는 그룹 B의 상기 가준 중 적어도 1개를 만족해야 한다. 다수의 림프절의 합계(임상 실험시 CT 스캔에 의해 또는 일반적 관행으로 신체검사에 의해 평가). 이들 파라미터는 몇몇 반응 카테고리와는 무관하다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종의 치료는 아래에 나타낸 반응 및 엔드포인트 정의를 사용하여 다발성 골수종에 대한 국제 균일 반응 기준(International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma; IURC)에 의해 평가될 수 있다(참조: Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7).
Figure pct00005
약어: CR, 완전 반응; FLC(free light chain), 유리 경쇄; PR, 부분 반응; SD, 안정한 질환; sCR(stringent complete response), 엄중 완전 반응; VGPR(very good partial response), 매우 양호한 부분 반응; a모든 반응 카테고리는 임의의 새로운 치료 기관 전에 임의의 시간에 이루어진 2가지의 연속 평가를 필요로 함; 모든 카테고리는 방사선 연구가 수행된 경우 진행성 또는 새로운 뼈 병변의 알려지지 않은 증거가 또한 필요하다. 방사선 연구는 이들 반응 요건을 만족시킬 필요는 없다; b반복 골수 생검을 사용한 확인은 필요하지 않다; c클론 세포의 존재/부재는 κ/λ 비율을 기초로 한다. 면역조직화학 및/또는 면역형광법에 의한 비정상적인 κ/λ 비율은 분석을 위해 최소 100개의 형질 세포를 필요로 한다. 비정상적 클론의 존재를 반영하는 비정상적 κ/λ 비율은 >4:1 또는 <1:2이다. d적어도 하나의 다음 측정치에 의해 정의되는 측정가능한 질환: 골수 형질 세포 ≥30%; 혈청 M-단백질 ≥1g/dl (≥10gm/l)[10g/l]; 뇨 M-단백질 ≥200mg/24 h; 혈청 FLC 검정: 관련된 FLC 수준 ≥10mg/dl(≥100mg/l); 제공된 혈청 FLC 비율은 비정상이다.
특정 실시양태에서, 암의 치료는 고형 종양에서의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST 1.1)에 의해 평가될 수 있다(참조: Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216; Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247). 새로운 병변이 출현하거나 하지 않는 표적 및 비표적 병변에서의 종양 반응의 모든 가능한 조합에 대한 전체 반응은 다음과 같다:
Figure pct00006
표적 병변의 평가에 대해, 완전 반응(CR)은 모든 표적 병변이 사라지는 것이고, 부분 반응(PR)은 기준선 합계 최장 직경을 레퍼런스(reference)로 하여 표적 병변의 최장 직경의 합계가 적어도 30% 감소되는 것이고, 진행성 질환(PD)은 치료 개시 또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현 이후 기록된 최소 합계의 최장 직경을 레퍼런스로 하여 표적 병변의 최장 직경의 합계가 적어도 20% 증가되는 것이고, 안정한 질환(SD)은 치료 개시 이후 최소 합계의 최장 직경을 레퍼런스로 하여 부분 반응이 되기 위해 충분히 수축하지도 않고 진행성 질환이 되기 위해 충분히 증가하지도 않은 것이다.
비표적 병변의 평가에 대해, 완전 반응(CR)은 비표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정상화이고, 불완전 반응/안정한 질환(SD)은 하나 이상의 비표적 병변(들)의 존재 및/또는 종양 마커 수준이 정상 한계보다 높게 유지되는 것이고, 진행성 질환(PD)은 하나 이상의 새로운 병변의 출현 및/또는 존재하는 비표적 병변의 명백한 진행이다.
아래 기재된 절차, 관례 및 정의는 고악성도 신경아교종(high-grade gliomas)의 반응 기준에 대한 신경종양학에 대한 반응 평가(Response Assessment for Neuro-Oncology: RANO) 워킹 그룹(Working Group)으로부터의 권유를 시행하기 위한 가이드라인을 제공한다(Wen　P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972).
시점 반응(Time Point Responses: TPR)의 기준을 위한 RANO 기준에 대한 일차 수정은 글루코코르티코이드 용량의 변화를 한정하기 위한 작업 관례의 추가, 및 목적한 방사선 평가에 촛점을 맞춘 대상체의 임상적 악화 성분의 제거를 포함할 수 있다. 기준선 MRI 스캔은 화합물 치료의 개시 전에 수술후 휴식기의 종결시에 수행된 평가로서 정의된다. 기준선 MRI는 완전 반응(CR) 및 부분 반응(PR)의 평가를 위한 레퍼런스로서 사용된다. 반면, 기준선에서 또는 후속적인 평가에서 수득된 최소 SPD(sum of the products of perpendicular diameters, 수직 직경의 곱의 합)는 최하점(nadir) 평가로 지정될 것이고 진행 측정을 위한 레퍼런스로서 사용될 것이다. 프로토콜 한정된 MRI 스캔 전 3일 동안, 대상체는 글루코코르티코이드를 수용받지 못하거나 안정한 용량의 글루코코르티코이드를 수용받는다. 안정한 용량은 MRI 스캔 전 연속 5일 동안의 동일한 1일 용량으로서 정의된다. 규정된 글루코코르티코이드 용량이 기준선 스캔 전에 5일 내에 변하면, 위에 기재된 기준을 만족시키는 글루코코르티코이드를 사용한 새로운 기준선이 필요하다. 다음 정의가 사용될 것이다.
측정가능한 병변: 측정가능한 병변은 이차원으로 측정될 수 있는 콘트라스트 증가 병변이다. 측정은 최대 증가 종양 직경(최장 직경, LD라고도 알려져 있음)으로 이루어진다. 최대 수직 직경이 동일한 이미지에서 측정된다. 이차원 측정의 십자선은 교차해야 하고 이들 직경의 곱이 계산될 것이다.
최소 직경: 단면이 1mm 간격으로 5mm인 T1 가중(T1-weighted) 이미지. 측정가능한 병변의 최소 LD는 5mm×5mm로 고정된다. 보다 큰 직경이 표적 병변으로서의 포함 및/또는 규정을 위해 필요할 수 있다. 기준선 후, 측정을 위해 최소 요건보다 작게 되거나 이차원 측정으로 더 이상 보정할 수 없게 되는 표적 병변이 5mm 미만의 각각의 직경에 대해 5mm의 디폴트값(default value)으로 기록될 것이다. 소멸되는 병변은 0mm×0mm로 기록될 것이다.
다중심(multicentric) 병변: 다중심(연속의 반대 개념)으로 간주되는 병변은 2개의(또는 그보다 많은) 병변들 사이의 정상 뇌조직 병변이다. 별개의 초점이 증가되는 다중심 병변의 경우, 접근법은 포함 기준을 만족시키는 각각의 증가되는 병변을 별도로 측정하는 것이다. 2개의(또는 그보다 많은) 병변들 사이에 정상 뇌조직이 없으면, 상기 병변은 동일한 병변으로 간주될 것이다.
측정 불가능한 병변: 모든 비증가 병변 및 다른 진정한 측정 불가능한 병변뿐만 아니라 위에 정의한 바와 같은 측정가능한 질환에 대한 기준을 만족시키지 않는 모든 병변이 측정 불가능한 병변으로 간주될 것이다. 측정 불가능한 병변은 특정된 최소 직경보다 작은(즉, 5mm×5mm보다 작은) 증가되는 초점, 비확장성 병변(즉, T1 가중 포스트-콘트라스트, T2 가중 또는 유체 감쇠 반전 회복(Fluid Attenuated Inversion Recovery: FLAIR) 이미지에서 보이는 바와 같은), 출혈 병변 또는 대부분의 포낭(cystic) 또는 괴저성(necrotic) 병변, 및 연수막(leptomeningeal) 종양을 포함한다. 출혈 병변은 종종 증강 종양으로 오판될 수 있는 고유의 T1 가중 과집중(hyperintensity)을 갖고, 이러한 이유로 프리-콘트라스트 T1 가중 이미지는 기준선 또는 간격 아급성 출혈(interval sub-acute hemorrhage)을 제외하도록 검정될 수 있다.
기준선에서 병변은 다음과 같이 분류될 것이다: 표적 병변: 5개 이하의 측정가능한 병변이 대상체의 질환을 대표하는, 각각 적어도 10mm×5mm로 측정되는 표적 병변으로서 선택될 수 있다; 비표적 병변: 모든 측정 불가능한 병변을 포함하는(매스 효과 및 T2/FLAIR 결과를 포함하는) 모든 다른 병변 및 표적 병변으로서 선택되지 않은 임의의 측정가능한 병변. 기준선에서 표적 병변은 측정가능한 병변에 대한 정의에 기재된 바와 같이 측정되어야 하고 모든 표적 병변의 SPD가 측정되어야 한다. 모든 다른 병변의 존재는 기록되어야 한다. 모든 치료전 평가에서, 표적 및 비표적 병변으로서의 병변의 기준선 분류는 유지될 것이고 병변은 시간에 따라 일정한 방식으로 기록되고 기재될 것이다(예를 들어, 원문서(source document) 및 eCRF에 동일한 순서로 기록). 모든 측정가능한 병변 및 측정 불가능한 병변이 변화 해석의 어려움을 줄이기 위한 연구 기간 동안 기준선에서와 동일한 기술을 사용하여 평가되어야 한다(예를 들어, 대상체는 동일한 MRI 스캐너로 또는 적어도 동일한 자기 강도를 사용하여 영상화되어야 한다). 각각의 평가에서, 표적 병변은 측정될 것이고 SPD 계산될 것이다. 비표적 병변은 정성 평가될 것이고, 새로운 병변은, 존재하는 경우, 별도로 기록될 것이다. 각각의 평가에서, 시점 반응이 표적 병변, 비표적 병변 및 새로운 병변에 대해 측정될 것이다. 단지 병변 서브셋만이 평가되더라도 종양 진행은 수립될 수 있다. 그러나, 진행이 관찰되지 않는 한, 목적한 상태(안정한 질환, PR 또는 CR)는 모든 병변이 평가될 때만 측정될 수 있다.
CR 및 PR의 전체 시점 반응에 대한 확인 평가가 다음 스케줄의 평가로 수행될 것이나, 확인은 28일 미만의 간격으로 스캔되는 경우에는 하지 않을 것이다. 확인 요건이 도입된 치상의 반응은 일련의 시점들로부터 유래될 것이다.
TTK(Mps1, hMps1 또는 PYT로도 알려져 있음)는 티로신, 세린 및 트레오닌을 포스포릴화하는 능력을 갖는 이중특이성(dual specificity) 단백질 키나제이다. 세포 증식과 관련된 이 단백질은 유사분열 동안 동원체(centromere)에서 염색체 정렬에 필수이고, 동원체 복제에 필요하다. 유사분열 동안 동원체의 정확한 분리를 위한 중요한 유사분열 체크포인트 단백질인 것으로 밝혀졌다. 종양형성은 이 단백질이 분해되지 않고 과잉의 동원체를 생성하여 비정상적인 유사분열 방추체를 생성할 때 일어날 수 있다. 대안 스플라이싱(splicing)은 다중의 전사 변형체를 초래한다[RefSeq, Nov 2009]. TTK는 방추체 체크포인트 기능에 필수이고 이의 억제는 유사분열을 통한 세포 진행을 촉진한다. TTK는 또한 암 줄기세포 생존에 중요한 역할을 한다.
CLK1은 이중특이성 단백질 키나제의 CDC2-유사(또는 LAMMER) 패밀리의 구성원이다. 핵에서, 코드화된 단백질은 프리-mRNA 프로세싱에 관련된 세린/아르기닌-풍부(SR) 단백질을 포스포릴화하고, 상기 단백질을 핵질 속으로 단리한다. 프리-mRNA 프로세싱 동안의 스플라이싱 위치의 선택은 세린/아르시닌-풍부(SR) 단백질을 포함한 스플라이싱 인자의 농도 및 위치에 의해 조잘될 수 있다. 따라서, 코드화된 단백질은 스플라이싱 위치 선택을 지배하는 데에 간접적인 역할을 할 수 있다. 상이한 이소폼을 코드화하는 다중 전사 변형체가 이 유전자를 위해 밝혀졌다[RefSeq, Jun 2009에 의해 제공됨].
CLK2는 이중특이성 단백질 키나제의 CLK 패밀리의 구성원이다. CLK 패밀리 구성원은, SR 단백질이 RNA 스플라이싱을 조절하도록 할 수 있는 조절 메카니즘의 부분인 스플라이시오솜 복합체(spliceosomal complex)의 세린/아르기닌-풍부(SR) 단백질과 반응하고 이를 포스포릴화하는 것으로 나타났다. 이 단백질 키나제는 몇몇 세포 과정의 조절에 관련되고 세포 주기, 진행, 아폽토시스 및 텔로미어(telomere) 길이 조절간의 링크로서 제공될 수 있다[RefSeq, Jul 2008]. CLK2의 억제는 단백질 이소폼의 발현을 변화시키고, 이들 중 다수가 종양성 표현형에 기여한다.
CAMKK2는 세린/트레오닌 특이적 단백질 키나제 패밀리에 속하고, Ca++/칼로듈린(calmodulin) 의존적 단백질 키나제 서브패밀리에 속한다. 이 단백질은 다운스트림 키나제 CaMK1 및 CaMK4를 포스포릴화함으로써 칼슘/칼로듈린 의존적(CaM) 키나제 케스케이드에 관여한다[RefSeq, Jul 2012]. CAMKK2는 전하는 바에 의하면 종양 에너지 항상성에 관여한다.
피롤로피리미딘 화합물
하기 화학식(I)을 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 동위이성질체가 본원에 제공된다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R3은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
L은 NH 또는 O이고;
단, L이 NH인 경우, R3은 피리딜이 아니다.
하기 화학식(I)을 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 동위이성질체가 본원에 제공된다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R3은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
L은 NH 또는 O이고;
단, L이 NH이거나 R2가 피라졸릴인 경우, R3은 피리딜이 아니고,
상기 화합물은 N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드; 또는 N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드가 아니다.
본원에 기재된 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물이 아니다:
Figure pct00009
본원에 기재된 바와 같이, 상기 화합물은 하기 화합물이 아니다:
Figure pct00010
한 실시양태에서, 상기 화합물은 N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드(또한 N-메틸-N-((1r,3r)-3-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)사이클로부틸)아크릴아미드라고도 함)
Figure pct00011
또는
N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드(또한 N-메틸-N-((1r,3r)-3-((5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)옥시)사이클로부틸)아크릴아미드라고도 함)
Figure pct00012
가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00013
가 아니다.
한 실시양태에서, L이 O인 화학식(I)의 화합물이 본원에 제공된다.
화학식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 알킬, 예를 들어, R1은 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 2급-펜틸, 3급-펜틸 또는 2,2-디메틸프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 이소프로필, 2급-부틸, t-부틸 또는 2,2-디메틸프로필이다. R1이 알킬인 화학식(I)의 일부 실시양태에서, 알킬은 하나 이상의 -OR 또는 -NR2로 치환되며, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이다. 예를 들어, R1은 -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2NHCH3이다. 화학식(I)의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 예를 들면 R1은 치환되거나 비치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이들 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬은 하나 이상의 -CN, 할로겐, -OR 또는 치환되거나 비치환된 C1-3 알킬로 치환되며, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 하나 이상의 -CN, -F, -OH 또는 -CH3로 치환된다. 화학식(I)의 화합물의 일부 다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고, 예를 들어, R1은 치환되거나 비치환된 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 피페리디닐이다.
화학식(I)의 몇몇 다른 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬,
Figure pct00014
이고,
여기서, 각각의 R'는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OR 또는 C1-3 알킬이고;
R"는 -H 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이고;
n은 0 내지 2이다.
이러한 몇몇 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 이소프로필, 2급-부틸, t-부틸 또는 2,2-디메틸프로필,
Figure pct00015
이고,
R'는 -CN, -F, -OH 또는 -CH3이고;
R"는 -CH3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
q는 0 또는 1이다.
또한, R2가 치환된 페닐인 화학식(I)의 화합물이 본원에 제공된다. 이러한 일부 실시양태에서, R2는, 하나 이상의 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -CN, -OR5, -C(=O)NR5 2, -C(=O)(치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴), -C(=O)(치환되거나 비치환된 알킬헤테로사이클릴), -NHC(=O)R5, -SO2NR5 2 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 치환된 페닐이고, 이때 각각의 R5는 독립적으로 -H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 알킬헤테로사이클릴이다. 예를 들어, R2는 하나 이상의 -(C1-3 알킬), -(C1-3 알킬)NR2, -CF, -Cl, -F, -CN, -OCH, -OCF3, -C(=O)NR, -C(=O)NR(치환되거나 비치환된 사이클로알킬), -C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR, -C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2, -C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(=O)NR2, -C(=O)N(치환되거나 비치환된 사이클로알킬)(CH2)0-2OR, -C(=O)NR(CH2)0-3(치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴), -C(=O)(CH2)0-3(치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴), -C(=NR)NR2, -NRC(=O)R, -SO2NR2, -SO2R, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 치환된 페닐이고, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -CH3이다.
화학식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는, 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2NH2, -CF3, -Cl, - F, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NC(CH3)3, -C(=O)NHCH2CH2F, -C(=O)NHCH2CHF2, -C(=O)NHCH2CF3, -C(=O)NHCH2CF2CH3, -C(=O)NHCH2CN, -C(=O)N(CH3)CH2CN, -C(=O)NHCH2CH2CN, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CN, C(=O)NH-사이클로부틸, -C(=O)NH-(하이드록시-사이클로부틸), -C(=O)NH-사이클로펜틸, -C(=O)NH-(하이드록시-사이클로펜틸), -C(=O)NHCH2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2OCH3, -C(=O)N(CH3)CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2OCH3, -C(=O)NHCH2CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, -C(=O)NHCH2CH(CH3)OH, -C(=O)NHCH2C(CH3)2OH, -C(=O)NHCH(CH3)CH2OH, -C(=O)NHC(CH3)2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2NH2, -C(=O)NHCH2CH2NH(CH3), -C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(=O)NHCH2C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)CH2C(=O)NH2, -C(=O)NHCH2CH2C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)CH2CH2C(=O)NH2, -C(=O)N(사이클로프로필)CH2CH2OH, -C(=O)NH-옥세타닐, -C(=O)N(CH3)-옥세타닐, -C(=O)NH-(메틸-옥세타닐), -C(=O)NH-아제티디닐, -C(=O)NH-(메틸아제티디닐), -C(=O)NH-(1-아세틸아제티디닐), -C(=O)NH-피롤리딜, -C(=O)NH-피페리딜, -C(=O)NH-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)N(CH3)-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)NH-테트라하이드로피라닐, -C(=O)N(CH3)-테트라하이드로피라닐, -C(=O)NHCH2-옥세타닐, -C(=O)N(CH3)CH2-옥세타닐, -C(=O)NHCH2-(메틸-옥세타닐), -C(=O)N(CH3)CH2-(메틸-옥세타닐), -C(=O)NHCH2-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)NHCH2-테트라하이드로피라닐, -C(=O)NHCH2-디옥사닐, -C(=O)아지리디닐, -C(=O)(메틸-아지리디닐), -C(=O)(디메틸-아지리디닐), -C(=O)(하이드록시메틸-아지리디닐), -C(=O)아제티디닐, -C(=O)피롤리디닐, -C(=O)(하이드록실-피롤리디닐), -C(=O)(하이드록실, 메톡시피롤리디닐), -C(=O)(디메톡시피롤리디닐), -C(=O)모르폴리닐, -C(=O)피페라지닐, -C(=O)(메틸피페라지닐), -C(=O)(하이드록시-피페리딜), -C(=O)(플루오로피페리디닐), -(C=O)(메톡시-피페리딜), -C(=NH)NH2, -NHC(=O)CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, 또는 치환되거나 비치환된 피라졸릴로 치환된 페닐이다. 일부 다른 실시양태에서, R2는, 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2NH2, -CF3, -Cl,- F, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NC(CH3)3, -C(=O)NHCH2CH2F, -C(=O)NHCH2CF2CH3, -C(=O)N(CH3)CH2CN, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CN, -C(=O)NH-(3-하이드록시-사이클로부틸), -C(=O)NH-사이클로펜틸, -C(=O)NH-(2-하이드록시사이클로펜틸), -C(=O)NHCH2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2OCH3, -C(=O)N(CH3)CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2OCH3, -C(=O)NHCH2CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH(CH3)OH, -C(=O)NHCH2C(CH3)2OH, -C(=O)NHCH(CH3)CH2OH, -C(=O)NHC(CH3)2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2NH2, -C(=O)NHCH2CH2NH(CH3), -C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(=O)N(CH3)CH2C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)CH2CH2C(=O)NH2, -C(=O)N(사이클로프로필)CH2CH2OH, -C(=O)NH-옥세타닐, -C(=O)N(CH3)-옥세타닐, -C(=O)NH-(3-메틸-옥세타닐), -C(=O)NH-(1-메틸아제티디닐), -C(=O)NH-(1-아세틸아제티디닐), -C(=O)NH-피페리딜, -C(=O)NH-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)NH-테트라하이드로피라닐, -C(=O)N(CH3)-테트라하이드로피라닐, -C(=O)NHCH2-옥세타닐, -C(=O)N(CH3)CH2-(3-메틸-옥세타닐), -C(=O)NHCH2-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)NHCH2-테트라하이드로피라닐, -C(=O)NHCH2-디옥사닐, -C(=O)아지리디닐, -C(=O)(2-메틸-아지리디닐), -C(=O)(2,2-디메틸-아지리디닐), -C(=O)(2-(하이드록시메틸)아지리디닐), -C(=O)아제티디닐, -C(=O)피롤리디닐, -C(=O)(3-하이드록시-4-메톡시피롤리디닐), -C(=O)(3,4-디메톡시피롤리디닐), -C(=O)모르폴리닐, -C(=O)피페라지닐, -C(=O)(4-메틸피페라지닐), -C(=O)(4-하이드록시-피페리딜), -C(=O)(4,4-디플루오로피페리디닐), -(C=O)(4-메톡시-피페리딜), -C(=NH)NH2,-NHC(=O)CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, 또는 치환되거나 비치환된 피라졸릴로 치환된 페닐이다.
화학식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는, 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 치환되거나 비치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 인다졸릴, 또는 치환되거나 비치환된 이소인돌리논이다. 일부 이러한 실시양태에서, R2는 하나 이상의 할로겐, 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬, -OR, -C(=O)NR2, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 치환되고, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이다. 예를 들어, R2는, 하나 이상의 -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2C(CH3)2OH 또는 테트라하이드로피라닐로 치환된 피라졸릴이다. 다르게는, R2는, 하나 이상의 -OCH3, C(=O)NHCH3 또는 테트라하이드로피라닐로 치환된 피리딜이다. 또 다른 실시양태에서, R2는, 하나 이상의 -CH3으로 치환된 인다졸릴 또는 이소인돌리논이다.
R2의 상기 일부 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬,
Figure pct00016
이고,
각각의 R'는 독립적으로 -OR 또는 C1-3 알킬이고;
R"눈 -H 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이고;
n은 0 내지 2이다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸로닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀릴이다. 일부 이러한 실시양태에서, 헤테로사이클릴은, 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬, 할로겐, -OR, -CN, -NR2, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 또는 치환되거나 비치환된 트리아졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이다. 예를 들어, 헤테로사이클릴은, -CH3, -CH(CH3)2, -F, -Cl, -OH, -OCH3, 　-OCH2CH3, -CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)NH(CH3), -NHC(=O)CH3, 또는 치환되거나 비치환된 트리아졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, 피라졸릴은 하나 이상의 -CH3 또는 -Cl로 치환된다. 다른 실시양태에서, 피리딜은 하나 이상의 -CH3, -F, -Cl, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)NH(CH3) 또는 -NHC(=O)CH3로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 벤즈옥사졸릴은 하나 이상의 -CH3, -CH(CH3)2, -F 또는 -OCH2CH3로 치환된다.
화학식(I)의 화합물의 다른 실시양태에서, R3은 치환되거나 비치환된 아릴, 예를 들어, R3은 치환되거나 비치환된 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, 페닐은, 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -NRSO2R', -NR(C=O)NR2, -NR(C=O)R', -COOR, -(C=O)NR2, -C(=NH)NR2, -SO2R', 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고, 이때 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이고, R'는 C1-3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 페닐은, -CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -CN, -F, -Cl, -OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)CH3, -COOCH3, -(C=O)NHCH3, -C(=N)NH2, -SO2CH3, 치환되거나 비치환된 트리아졸릴, 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 또는 치환되거나 비치환된 이미다졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다.
R3의 일부 이러한 실시양태에서, R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬,
Figure pct00017
이고,
각각의 R'는 독립적으로 -OR 또는 C1-3 알킬이고;
R"눈 -H 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이고;
n은 0 내지 2이다.
일부 이러한 실시양태에서, R2는, 하나 이상의 -(C1-3　알킬), -(C1-3 알킬)NR2, -CF3, -Cl, -F, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)NR2, -C(=O)NR(치환되거나 비치환된 사이클로알킬), -C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR, -C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2, -C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(=O)NR2, -C(=O)N(치환되거나 비치환된 사이클로알킬)(CH2)0-2OR, -C(=O)NR(CH2)0-3(치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴), -C(=O)(CH2)0-3(치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴), -C(=NR)NR2, -NRC(=O)R, -SO2NR2, -SO2R, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 치환된 페닐이고, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이다.
본원에 제공된 추가의 실시양태는 상기 개시된 하나 이상의 특정 실시양태의 조합을 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 동위 이성질체로부터 선택된다.
표 A에 나타낸 피롤로피리미딘 화합물은 본원에 기재된 분석으로 시험하였고 암 치료제로서, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양 및 혈액암의 치료에 대해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 방광암(표재성 방광암 포함), 유방암(루미날 B 타입, ER+, PR+ 및 Her2+ 유방암 포함), 중추신경계암(교모세포종(GBM), 신경교종, 수모세포종 및 성상세포종 포함), 대장암, 위장관암(위암, 식도암 및 직장암 포함), 내분비계 암(갑성선암 및 부신암 포함), 안암(망막아세포종 포함), 여성 비뇨생식기암(태반암, 자궁암, 외음부암, 난소암, 자궁경관암 포함), 두부 및 경부 암(인후암, 식도암 및 설암 포함), 간암, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 점막표피모양암, 기관지암, 편평상피암(SQCC) 및 역형성/NSCLC 포함), 피부암(흑색종 및 SQCC 포함), 연조직암(육종, 유잉육종 및 횡문근육종 포함), 뼈암(육종, 유잉육종 및 골육종 포함), 편평세포암(폐암, 식도암, 자궁경부암, 두부 및 경부 암 포함), 췌장암, 신장암(신장 빌름스 종양 및 신장세포암 포함), 및 전립선암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 유방암, 대장암, 폐암 또는 방광암이다. 이러한 한 실시양태에서, 고형 종양은 표재성 방광암이다. 다른 실시양태에서, 고형 종양은 폐 편평상피암이다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 루미날 B 타입 유방암이다.
일부 실시양태에서, 혈액암은 백혈병(급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 T 세포 백혈병, B 세포 전구 백혈병, 급성 전골수성 백혈병(APML), 형질구성 백혈병, 골수 단구성/T-ALL, B 골수단핵구 백혈병, 적백혈병 및 급성 골수성 백혈병(AML) 포함), 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 버킷 림프종(BL), B 세포 림프종, 림프모구 림프종, 소포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 거대 세포 면역모세포 림프종 포함) 및 다발성 골수종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물로서, 이 화합물은 10μM의 농도에서 암 세포 증식, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양 또는 혈액암 세포 증식을 적어도 약 50% 이상 억제한다.
표 A
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피롤로피리미딘 화합물의 제조 방법
본원에 기재된 피롤로피리미딘 화합물은 통상의 유기 합성 및 시판중인 출발 물질을 사용하여 수득할 수 있다.
따라서, 화학식(I)의 화합물의 제조에 유용한 출발 물질 및 중간체는 시판중이거나, 시판중인 물질로부터 공지된 합성 방법 및 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 특별한 제조 방법은 2014년 1월 15일에 출원된 미국 특허원 제14/155,485호 및 2014년 1월 15일에 출원된 미국 특허원 제14/155,498호에 기재되어 있는데, 이들 각각은 그 전문이 본원에 원용된다.
사용방법
피롤로피리미딘 화합물은 동물 또는 인간의 암을 치료, 예방 또는 개선하기위한 약제로서의 유용성을 갖는다. 따라서, 본원에 제공된 피롤로피리미딘 화합물은 본원에 제공된 모든 방법에서 사용될 수 있다. 특히, 본원에 제공된 피롤로피리미딘 화합물은 본원에 제공된 모든 질환, 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 개선에 사용될 수 있다. 따라서, 하기에 제시된 암의 치료 또는 예방을 포함하는, 피롤로피리미딘 화합물의 용도가 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법은 유효량의 하나 이상의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암이다. 일부 실시 양태에서, 상기 암은 트리플 네거티브 유방암(TNBC)이 아니다.
일부 실시 양태에서, 상기 고형 종양은 방광암(표재성 방광암 포함), 유방암(루미날 B 타입, ER +, PR + 및 Her2 + 유방암 포함), 중추 신경계암(교모세포종(glioblastoma multiforme: GBM), 신경교종, 수모세포종 및 성상세포종을 포함), 대장암, 위장관암(위암, 식도암 및 직장암 포함), 내분비계 암(갑상선암 및 부신암 포함), 안암(망막아세포종 포함), 여성 비뇨생식기암(태반암, 자궁암, 외음부암, 난소암 및 자궁경부암 포함), 두부 및 경부암(인두암, 식도암 및 설암 포함), 간암, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 점막표피모양암, 기관지암, 편평상피암(SQCC), 및 역형성/비소세포 폐암 포함), 피부암(흑색종 및 SQCC 포함), 연조직암(육종, 유잉육종 및 횡문근육종 포함), 뼈암(육종, 유잉육종 및 골육종 포함), 편평세포암(폐암, 식도암, 자궁경관암 및 두부 및 경부암 포함), 췌장암, 신장암(신장 빌름스 종양 및 신세포암종 포함) 또는 전립선암이다. 일부 실시 양태에서, 상기 고형 종양은 유방암, 결장암, 폐암 또는 방광암이다. 하나의 실시 양태에서, 상기 고형 종양은 표재성 방광암이다. 다른 양태에서, 상기 고형 종양은 폐 편평상피암이다. 또 다른 실시 양태에서, 상기 고형 종양은 루미날 B 타입 유방암이다.
일부 실시 양태에서, 상기 혈액암은 백혈병(급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 T세포 백혈병, B세포 전구체 백혈병, 급성 전골수성 백혈병(APML), 형질 세포 백혈병, 골수모세포성/T-ALL, B 골수 단핵구 백혈병, 적백혈병 및 급성 골수성 백혈병(AML) 포함), 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 버킷 림프종(BL), B세포 림프종, 림프모구 림프종, 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 및 거대세포 면역 림프종) 또는 다발성 골수종이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 암 전이를 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시 양태에서, 암은 전이성 암, 특히 전이성 고형 종양 또는 전이성 혈액암이며, 상기 고형 종양 및 혈액암은 본원에 기재된 바와 같다. 다른 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 암 전이를 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 유효량의 피롤로피리 미딘화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 암 줄기세포를 파괴하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 암 줄기세포의 분화를 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 암 줄기세포 사멸을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시 양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 CNS 암(예를 들어, GBM) 또는 유방암, 또는 백혈병과 같은 혈액암이다.
또 다른 양태에서, 유효량의 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성을 억제하는 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양 또는 혈액암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 유효량의 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성을 억제하고 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양 또는 혈액암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 상기 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성은 세포에서 억제된다. 일부 실시 양태에서, 상기 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성은 생체 내에서 억제된다. 일부 실시 양태에서, 상기 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성을 억제하는 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 피롤로피리미딘 화합물이다. 다른 양태에서, 유효량의 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성을 억제하는 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, TTK, CLK1 및 CLK2, 및 선택적으로 CAMKK2, 및 이의 변이체 또는 동형체(isoform)를 포함하는 경로와 관련된 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 상기 TTK, CLK1 및 CLK2, 및 선택적으로 CAMKK2 경로와 관련된 암은 본원에 기재된 고형 종양 또는 혈액암을 포함한다. 일부 실시 양태에서, TTK, CLK1 및 CLK2, 및 선택적으로 CAMKK2 경로는 세포에서 억제된다. 일부 실시 양태에서, TTK, CLK1 및 CLK2, 및 선택적으로 CAMKK2 경로는 생체 내에서 억제된다. 일부 실시 양태에서, TTK, CLK1 및 CLK2, 및 선택적으로 CAMKK2 경로를 억제하는 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 피롤로피리미딘 화합물이다.
특정 실시 양태에서, 암, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 고형 종양 또는 혈액암을 갖는 환자에서 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성의 억제를 측정하기 위한 방법으로서, 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 상기 환자에게 투여하고, 상기 환자에서 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성의 양을 측정하고, 상기 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성의 양을 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하기 전의 환자의 활성의 양과 비교하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물의 투여 전에 수득된 생물학적 샘플에서의 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성의 양에 비해, 상기 피롤로피리미딘 화합물의 투여 후에 수득된 생물학적 샘플에서의 더 적은 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성은 억제를 나타낸다.
하나의 실시 양태에서, 키나제 활성은 기질, 예를 들어 펩타이드 기질로, 방사성 표지된 포스페이트 잔기(예를 들어, 33P로 표지된 포스페이트)의 도입을 측정하는 방사성 기반 키나제 분석을 사용하여 측정된다. 기질로 방사성 표지된 포스페이트 도입 수준의 감소는 키나제 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 실시 양태에서, 키나제 활성은 기질 인산화의 결과, 예를 들어 펩타이드 기질의 형광 손실을 측정하는 시간-분해-형광 공명 에너지 전달(TR-FRET)에 기초한 키나제 분석을 사용하여 측정된다(예를 들어 Invitrogen Z'-Lyte assay® 참조). 증가된 형광 수준은 키나제 활성의 억제를 나타낸다. 또 다른 실시 양태에서, 키나제 활성은 트레이서 결합(예를 들어 ATP 사이트 결합)의 결과로서 형광을 측정하는 경쟁 트레이서 결합 분석(예를 들어, Invitrogen Lanthascreen® Eu 결합 분석)을 사용하여 측정된다. 감소된 형광은 키나제 활성의 억제를 나타내는 트레이서 결합의 변위를 나타낸다. 또 다른 실시 양태에서, 키나제 활성은 Western Blot, ELISA 또는 Mesoscale을 사용하여 기질, 예를 들어 하류 기질의 인산화를 측정하는 세포 바이오 마커 분석을 사용하여 측정된다. 감소된 기질의 인산화는 키나제 활성의 억제를 나타낸다.
일부 실시 양태에서, TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성의 억제는 순환 혈액 세포, 종양 또는 피부 생검과 같은 환자의 생물학적 샘플에서 평가된다. 하나의 실시 양태에서, 키나제 활성 억제의 양은 피롤로피리미딘 화합물을 환자에게 투여하기 전후에 인산화된 기질(예를 들어, TTK에 대한: p-TTK T686, 또는 인산화 보레알린, BubR1, Chk2, c-Abl, p53, Mip1 또는 TACC2와 같은 포스포-TTK; 및 CLK2에 대한 포스포-SRp75, 또는 인산화 PP2A조절 서브유닛 B56β(PPP2R5B, B'β) 또는 PGC-1α)의 양을 비교하여 평가한다. 일부 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물의 투여 전에 수득된 생물학적 샘플에서의 인산화된 TTK 기질 및 인산화된 CLK2 기질의 양에 비해, 상기 피롤로피리미딘 화합물의 투여 후에 수득된 생물학적 샘플에서의 더 적은 인산화된 TTK 기질 및 더 적은 인산화된 CLK2 기질은 억제를 나타낸다. 일부 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물의 투여 전에 수득된 생물학적 샘플에서의 포스포-TTK(예를 들어 p-TTK T686) 및 포스포-SRp75의 양에 비해, 상기 피롤로피리미딘 화합물의 투여 후에 수득된 생물학적 샘플에서의 더 적은 포스포-TTK(예를 들어 p-TTK T686) 및 포스포-SRp75는 억제를 나타낸다.
특정 실시 양태에서, 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양 또는 혈액암을 갖는 환자에서 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 상기 방법은 피롤로피리미딘 화합물의 투여 전후에 수득된 환자의 생물학적 샘플에서의 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성 및 선택적으로 CAMKK2 활성의 양을 비교하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 피롤로피리미딘 화합물의 투여 전에 수득된 생물학적 샘플에서의 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성의 양에 비해, 상기 피롤로피리미딘 화합물의 투여 후에 수득된 생물학적 샘플에서의 더 적은 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성 및 선택적으로 CAMKK2 활성은 억제를 나타낸다.
일부 실시 양태에서, 상기 방법은 피롤로피리미딘 화합물의 투여 전후에 수득된 환자의 생물학적 샘플에서의 인산화된 기질(예를 들어, TTK에 대한: p-TTK T686, 또는 인산화 보레알린, BubR1, Chk2, c-Abl, p53, Mip1 또는 TACC2와 같은 포스포-TTK; 및 CLK2에 대한 포스포-SRp75, 또는 인산화 PP2A조절 서브유닛 B56β(PPP2R5B, B'β) 또는 PGC-1α)의 양을 비교하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 상기 피롤로피리미딘 화합물의 투여 전에 수득된 생물학적 샘플에서의 인산회된 기질의 양에 비해, 상기 피롤로피리미딘 화합물의 투여 후에 수득된 생물학적 샘플에서의 더 적은 인산화된 기질은 억제를 나타낸다. 다른 실시 양태에서, 상기 방법은 피롤로피리미딘 화합물의 투여 전후에 수득된 환자의 생물학적 샘플에서의 포스포-TTK(예를 들어, p-TTK T686) 및 포스포-SRp75의 양을 비교하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 상기 피롤로피리미딘 화합물의 투여 전에 수득된 생물학적 샘플에서의 포스포-TTK(예를 들어, p-TTK T686) 및 포스포-SRp75의 양에 비해, 상기 피롤로피리미딘 화합물의 투여 후에 수득된 생물학적 샘플에서의 더 적은 포스포-TTK(예를 들어, p-TTK T686) 및 포스포-SRp75은 억제를 나타낸다.
일부 실시 양태에서, TTK 키나제 활성은 약 20nM 이하의 IC50으로 억제된다. 또 다른 양태에서, TTK 키나제 활성은 약 0.01nM 내지 약 20nM 사이의 IC50으로 억제된다. 다른 양태에서, TTK 키나제 활성은 약 0.01nM 내지 약 100nM 사이의 IC50으로 억제된다. 또 다른 양태에서, TTK 키나제 활성은 약 0.01nM 내지 약 200nM 사이의 IC50으로 억제된다. 또 다른 양태에서, TTK 키나제 활성은 약 0.1nM 내지 약 500nM 사이의 IC50으로 억제된다. 일부 실시 양태에서, CLK1 키나제 활성은 약 300nM 이하의 IC50으로 억제된다. 일부 실시 양태에서, CLK1 키나제 활성은 약 1nM 내지 약 100nM 사이의 IC50으로 억제된다. 다른 양태에서, CLK1 키나제 활성은 약 1nM 내지 약 500nM 사이의 IC50으로 억제된다. 또 다른 양태에서, CLK1 키나제 활성은 약 1nM 내지 약 1000nM 사이의 IC50으로 억제된다. 일부 실시 양태에서, CLK2 키나제 활성은 약 10nM 이하의 IC50으로 억제된다. 또 다른 양태에서, CLK2 키나제 활성은 약 0.01nM 내지 약 20nM 사이의 IC50으로 억제된다. 다른 양태에서, CLK2 키나제 활성은 약 0.01nM 내지 약 100nM 사이의 IC50으로 억제된다. 또 다른 양태에서, CLK2 키나제 활성은 약 0.01nM 내지 약 200nM 사이의 IC50으로 억제된다. 또 다른 양태에서, CLK2 키나제 활성은 약 0.1nM 내지 약 500nM 사이의 IC50으로 억제된다. 일부 실시 양태에서, CAMKK2 키나제 활성은 약 1000nM 이하의 IC50으로 억제된다. 다른 양태에서, CAMKK2 키나제 활성은 약 1nM 내지 약 500nM 사이의 IC50으로 억제된다. 다른 양태에서, CAMKK2 키나제 활성은 약 1nM 내지 약 1000nM 사이의 IC50으로 억제된다. 또 다른 양태에서, CAMKK2 키나제 활성은 약 1nM 내지 약 2000nM 사이의 IC50으로 억제된다. 또 다른 양태에서, CAMKK2 키나제 활성은 약 1nM 내지 약 5000nM 사이의 IC50으로 억제된다.
하나의 실시 양태에서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질병의 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST 1.1)을 달성하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 실시 양태에서, 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정에 의해 결정된 바와 같은 진행 없는 생존(Progression Free Survival) 비율을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다.
하나의 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 진행성 질병의 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST 1.1)을 예방 또는 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 실시 양태에서, 진행성 질병의 예방 또는 지연은 전치료와 비교하여, 예를 들어 -30% 내지 +20%의 표적 병변의 전체 크기의 변화에 의해 특징화되거나 달성된다. 또 다른 실시 양태에서, 표적 병변의 크기의 변화는 전치료와 비교하여 30% 초과의 전체 크기의 감소, 예를 들어 표적 병변 크기의 50% 초과의 감소이다. 또 다른 양태에서, 예방은 전치료와 비교하여 비표적 병변의 크기 감소 또는 진행 지연에 의해 특징화되거나 달성된다. 하나의 실시 양태에서, 예방은 전치료와 비교하여 표적 병변의 수의 감소에 의해 달성되거나 특징화된다. 또 다른 양태에서, 예방은 전치료와 비교하여 비표적 병변의 수 또는 품질의 감소에 의해 달성되거나 특징화된다. 하나의 실시 양태에서, 예방은 전치료와 비교하여 표적 병변의 부재 또는 소멸에 의해 달성되거나 특징화된다. 또 다른 양태에서, 예방은 전치료와 비교하여 비표적 병변의 부재 또는 소멸에 의해 달성되거나 특징화된다. 또 다른 실시 양태에서, 예방은 전치료와 비교하여 새로운 병변의 예방에 의해 달성되거나 특징화된다. 또 다른 실시 양태에서, 예방은 암 관련 악액질 또는 증가된 통증과 같은, 전치료와 비교하여 임상적 징후 또는 질병 진행 증상의 예방에 의해 달성되거나 특징화된다.
특정 실시 양태에서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 전치료와 비교하여 환자에서 표적 병변의 크기를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시 양태에서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 전치료와 비교하여 환자에서 비표적 병변의 크기를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시 양태에서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 전치료와 비교하여 환자에서 표적 병변의 수의 감소를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시 양태에서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 전치료와 비교하여 환자에서 비표적 병변의 수의 감소를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시 양태에서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 전치료와 비교하여 환자에서 모든 표적 병변의 부재를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시 양태에서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 전치료와 비교하여 환자에서 모든 비표적 병변의 부재를 달성하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시 양태에서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 암, 특히 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 치료는 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST 1.1)에 의해 결정된 바와 같은 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질병으로 귀결된다.
특정 실시 양태에서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 치료는 전치료와 비교하여 표적 병변 크기의 감소, 비표적 병변 크기의 감소 및/또는 새로운 표적 및/또는 비표적 병변의 부재로 귀결된다.
특정 실시 양태에서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 치료하기위한 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 치료는 전치료와 비교하여 암 관련 악액질 또는 증가된 통증과 같은 임상 진행의 예방 또는 지연으로 귀결된다.
또 다른 실시 양태에서, 본원은 환자의 NHL에 대한 국제 워크숍 기준(IWC)을 특징으로 하는 치료 반응(Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007:(25) 579-586 참조)을 유도하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 암, 특히 림프종과 같은 혈액암을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원은 환자에서 NHL에 대한 국제 워크숍 기준(IWC)으로 결정되는 바와 같은 완전 소멸, 부분 소멸 또는 안정한 질병을 달성하가 위한 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 암, 특히 림프종과 같은 혈액암을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원은 환자에서 NHL에 대한 국제 워크숍 기준(IWC)으로 결정되는 바와 같은 전체 생존, 진행 없는 생존, 사건 없는 생존, 진행까지의 시간, 병 없는 생존 또는 림프종 없는 생존의 증가를 달성하기 위한 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 암, 특히 림프종과 같은 혈액암을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시 양태에서, 본원은 환자의 다발성 골수종에 대한 국제 통일 반응 기준(IURC)으로 평가되는 치료 반응(Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006;(10) 10: 1-7 참조)을 유도하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 암, 특히 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원은 환자에서 다발성 골수종에 대한 국제 통일 반응 기준(IURC)으로 결정되는 바와 같은 엄격한 완전 반응, 완전 반응 또는 매우 양호한 부분 반응을 달성하기 위한 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 암, 특히 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원은 환자에서 전체 생존, 진행 없는 생존, 사건 없는 생존, 진행까지의 시간, 병 없는 생존 또는 림프종 없는 생존의 증가를 달성하기 위한 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 암, 특히 다발성 골수종을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시 양태에서, 본원은 환자의 GBM에 대한 신경 종양에 대한 반응 평가(RANO) 작업 그룹으로 평가되는 치료 반응(Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 1963-1972 참조)을 유도하는 방법으로서, 암, 특히 교모세포종(GMB)을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 하나의 실시 양태에서, RANO는 GBM 유형의 효능 평가 대상에 대해 1일부터 6개월에 진행 없는 대상의 비율을 확립하는데 사용될 것이다.
또 다른 실시 양태에서, 본원은 환자의 동부 종양학 협력군(Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG) 수행 상태를 개선시키는 방법으로서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양 또는 혈액암을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시 양태에서, 본원은 환자의 양전자 방출 단층 촬영(PET) 결과로 평가되는 치료 반응을 유도하는 방법으로서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양 또는 혈액암을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정 실시 양태에서, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양 또는 혈액암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양 또는 혈액암을 갖는 환자에게 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 치료는 종양 대사 활성(예를 들어 PET 이미징으로 측정된 바와 같은)의 감소로 귀결된다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 본원에 기재된 화합물이다. 하나의 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 화학식(I)의 화합물이다. 또 다른 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 표 A의 화합물이다. 하나의 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 본원에 제시된 분자식 C26H24N6O4를 갖는 피롤로피리미딘 화합물이다. 또 다른 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 본원에 제시된 분자식 C26H26N6O4를 갖는 피롤로피리미딘 화합물이다. 또 다른 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 본원에 제시된 분자식 C26H27N5O4를 갖는 피롤로피리미딘 화합물이다. 또 다른 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 본원에 제시된 분자식 C28H28N6O4를 갖는 피롤로피리미딘 화합물이다. 또 다른 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 본원에 제시된 분자식 C28H30N6O4를 갖는 피롤로피리미딘 화합물이다. 또 다른 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 본원에 제시된 분자식 C29H30N6O5를 갖는 피롤로피리미딘 화합물이다. 하나의 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 4-((4-(사이클로펜틸옥시)-5-(4-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(화합물 3)이다. 또 다른 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 4-((4-사이클로프로폭시-5-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(화합물 152)이다. 또 다른 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 4-((4-이소프로폭시-5-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(화합물 125)이다. 또 다른 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 4-((4-(사이클로펜틸옥시)-5-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(화합물 38)이다. 또 다른 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 4-((4-(사이클로펜틸옥시)-5-(4-(메틸카르바모일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-yl)아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(화합물 79)이다. 또 다른 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 4-((4-(사이클로펜틸옥시)-5-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-yl)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시벤즈아미드(화합물 101)이다.
본원은 이전에 치료받지 않았던 환자뿐만 아니라, 암, 특히 본원에 기재된 바와 같은 고형 종양 또는 혈액암에 대해 이전에 치료받았던 환자를 치료하는 방법을 또한 제공한다. 암 환자는 이종 임상 증상 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에 환자에게 주어진 치료 방법은 예후에 따라 다를 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험없이 개별적인 암 환자를 효과적으로 치료할 수 있는 특정 2차 작용제, 수술 유형 및 비약물 기반 표준 치료법을 쉽게 결정할 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 경로
피롤로피리미딘 화합물은 주사제, 현탁액, 용액 및 유화액과 같은 통상적인 형태의 제제로 비경구적으로 대상에 투여될 수 있다. 피롤로피리미딘 화합물의 정맥내 제형을 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예로서 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 주사 용수 USP; 이에 제한되지는 않으나 염화나트륨 주사 및 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사 및 락테이트 링거 주사와 같은 수성 비히클; 이에 제한되지는 않으나 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 수혼화성 비히클; 이에 제한되지는 않으나 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 비수성 비히클. 정맥내 제형은 이러한 적합한 액체 비히클로 피롤로피리미딘 화합물을 재구성함으로써 제조될 수 있다. 바람직한 농도의 정맥내 제형은 적절한 양의 피롤로피리미딘 화합물을 적절한 부피의 액체 비히클로 재구성함으로써 수득 될 수 있다. 바람직한 농도의 정맥내 제형은 치료학적 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 정맥내 제형을 필요로 하는 환자에게 제공하고, 환자 내에서 피롤로피리미딘 화합물의 치료학적 유효 수준을 유지한다. 치료학적으로 유효한 투여량은 정맥내 제형이 환자에게 전달되는 속도 및 정맥내 제형의 농도에 좌우될 것이다.
약제학적 조성물 중의 피롤로피리미딘 화합물의 유효량은 원하는 효과를 발휘할 수 있는 수준, 예를 들어, 비경구 투여의 단위 투여량에서 대상의 체중 1kg당 약 0.005mg 내지 약 100mg일 수 있다.
대상에 투여되는 피롤로피리미딘의 투여량은 상당히 광범위하게 가변적이며, 건강 관리 종사자의 판단을 받을 수 있다. 일반적으로, 피롤로피리미딘 화합물은 1주일에 1 내지 7회, 2주에 1회, 3주에 1회 또는 4주에 1회, 대상의 체중 1kg당 약 0.005mg 내지 약 10mg의 투여량으로 투여될 수 있지만, 상기 투여량은 대상의 연령, 체중 및 건강 상태 및 투여 형태에 따라 적절하게 변화될 수 있다. 하나의 실시 양태에서, 상기 투여량은 대상의 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 5mg, 약 0.05mg 내지 약 1mg, 약 0.1mg 내지 약 0.75mg 또는 0.25mg 내지 약 0.5mg이다. 하나의 실시 양태에서, 1주일당 1회 투여량이 주어진다. 다른 양태에서, 1주일당 1회 투여량이 2회, 3회 또는 4회 주어진다. 또 다른 양태에서, 1회 투여량이 2주일당, 3주일당 또는 4주일당 주어진다. 임의의 주어진 경우에, 투여되는 피롤로피리미딘 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자에 좌우될 것이다.
또 다른 실시 양태에서, 투여량 당 약 0.375mg 내지 약 750mg, 약 0.75mg 내지 약 375mg, 약 3.75mg 내지 75mg, 약 7.5mg 내지 약 55mg 또는 약 18mg 내지 약 37mg의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 실시 양태에서, 투여량 당 1mg 내지 약 1200mg, 약 10mg 내지 약 1200mg, 약 1mg 내지 약 1200mg, 약 400mg 내지 약 1200mg, 약 600mg 내지 약 1200mg, 약 400mg 내지 약 800mg 또는 약 600mg 내지 약 800mg의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 상기 방법은 투여량 당 약 400mg, 약 600mg 또는 약 800mg의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 약 1mg 내지 200mg, 약 35mg 내지 약 1400mg, 약 125mg 내지 약 1000mg, 약 250mg 내지 약 1000mg 또는 약 500mg 내지 약 1000mg의 피롤로피리미딘 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.
특정 실시 양태에서, 약 100mg 또는 400mg의 피롤로피리미딘 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.
또 다른 실시 양태에서, 1mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 30mg, 35mg, 50mg, 70mg, 100mg, 125mg, 140mg, 175mg, 200mg, 250mg, 280mg, 350mg, 500mg, 560mg, 700mg, 750mg, 1000mg 또는 1400mg의 피롤로피리미딘 화합물을 포함하는 단위 투여 제형이 본원에 제공된다.
피롤로피리미딘 화합물은 하루에 1회, 2회, 3회, 4회 이상 투여될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 1일 1회 투여량으로서 600mg 이하의 투여량을 투여할 수 있고, 600mg 초과의 투여량을 총 1일 투여량의 절반과 동일한 양으로 1일 2회 투여할 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 유효량의 피롤로피리미딘 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물이 본원에 제공되고, 여기서 약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함 할 수 있다. 하나의 실시 양태에서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이다.
상기 조성물은 용액, 비경구 용액 및 현탁액 등의 형태 일 수있다. 조성물은 단일 바이알 또는 액체의 편리한 부피일 수 있는 투여 단위로, 단일 투여량 또는 단일 투여량의 편리한 일부를 함유하도록 제형화될 수 있다. 하나의 실시 양태에서, 상기 용액은 염산염과 같은 수용성 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 상기 조성물은 제약 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다.
상기 피롤로피리미딘 화합물의 효과는 적절한 제형에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 비경구 제제는 피롤로피리미딘 화합물을 유성의 비히클 또는 유화된 비히클에 용해 또는 현탁시켜서 혈청 내에서 천천히 분산되도록 함으로써 장시간 지속될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 제한을 위한 것이 아니고, 설명을 위해 제시되는 것이다.
효소 분석
CLK1 키나제 분석. CLK1 키나제 활성의 억제에 대한 IC50 값을 측정하기 위해 형광 공명 에너지 전달에 기초한 Z'-LYTE® 키나제 분석 키트-Ser/Thr09(Invitrogen, Carlsbad, CA, cat. # PV3324)를 사용하였다. 반응은, 50mM의 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPES), pH 7.5, 0.01% Brij-35, 10mM의 염화 마그네슘(MgCl2), 1mM의 에틸렌글리콜테트라아세트산(EGTA) 완충용액 중의 CLK1 효소(16.2 - 128ng), 25μM의 아데노신트리포스페이트(ATP), 2μM의 Z'-Lyte® Ser/Thr 9 펩티드 기질을 함유한 웰 당 10㎕ 반응 부피로 384-웰 플레이트에서 3배 연속 희석(serial 3-fold dilution)된 시험 화합물로 수행되었다. 1시간 배양 후, 5㎕의 개발 시약(Development Reagent) A(1:256 희석)를 첨가하고 형광비를 계산하였다. 용량-반응 곡선은 IDBS의 XLfit을 사용하여 S자형 용량-반응 모델에 맞추었다. IC50 값은 잔류 효소 활성의 50%로 귀결되는 화합물의 농도로 측정되었다. 특정 피롤로피리미딘 화합물의 결과를 표 B 및 C에 나타내었다.
CLK2 키나제 분석. CLK2 키나제 활성의 억제에 대한 IC50 값을 측정하기 위해 형광 공명 에너지 전달에 기초한 Z'-LYTE® 키나제 분석 키트-Ser/Thr6(Invitrogen, Carlsbad, CA, cat. # PV3179)를 사용하였다. 반응은, 50 mM의 HEPES, pH 7.5, 0.01% Brij-35, 10mM의 MgCl2, 1mM의 EGTA 완충용액 중의 CLK2 효소(0.97-11.5ng 범위), 25μM의 ATP, 2μM의 Z'-Lyte® Ser/Thr6 펩티드 기질을 함유한 웰 당 10㎕ 반응 부피로 384-웰 플레이트에서 3배 연속 희석된 시험 화합물로 수행되었다. 1시간 배양 후, 5㎕의 개발 시약 A(1:2048 희석)를 첨가하고 형광비를 계산하였다. 용량-반응 곡선은 IDBS의 XLfit을 사용하여 S 자형 용량-반응 모델에 맞추었다. IC50 값은 잔류 효소 활성의 50%로 귀결되는 화합물의 농도로 측정되었다. 특정 피롤로피리미딘 화합물의 결과를 표 B 및 C에 나타내었다.
TTK 키나제 분석. LanthaScreen® Eu 키나제 결합 분석(Invitrogen, Carlsbad, CA cat. #)을 사용하여 TTK 키나제 활성의 억제에 대한 IC50 값을 측정하였다. 반응은, 50mM의 HEPES, pH 7.5, 0.01% Brij-35, 10mM의 MgCl2, 1 mM의 EGTA 완충용액 중의 5nM의 TTK 효소, 30nM의 트레이서 236(Invitrogen PV5592) 및 2nM LanthaScreen® Eu-항-GST 항체를 함유한 웰 당 16㎕ 반응 부피로 384-웰 플레이트에서 3배 연속희석된 시험 화합물로 수행되었다. 반응은 1시간 동안 상온에서 배양된 다음, 형광 플레이트 리더(여기(Excitation) 340nm, 키나제 트레이서 236 방출: 665nm, LanthaScreen™ Eu-항-태그 항체: 방출 615nm) 상에서 판독되었다. TR-FRET 비는 수용체 신호(665nm)의 강도를 공여체 신호(615nm)의 강도로 나눈 값으로 계산되었다. 용량-반응 곡선은 IDBS의 XLfit을 사용하여 S자형 용량-반응 모델에 맞추었다. IC50 값은 변위된 트레이서 236(ATP 경쟁 억제제)의 50%로 귀결되는 화합물의 농도로 측정되었다. 특정 피롤로피리미딘 화합물의 결과를 표 B 및 C에 나타내었다.
CAMKK2 키나제 분석. LanthaScreen® Eu 키나제 결합 분석(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 CAMKK2 키나제 활성의 억제에 대한 IC50 값을 측정하였다. 반응은, 50mM의 HEPES, pH 7.5, 0.01% Brij-35, 10mM의 MgCl2, 1mM의 EGTA 완충용액 중의 5nM의 CAMKK2 효소, 10nM의 카나아제 트레이서 236 및 2nM LanthaScreen® Eu-항-GST 항체를 함유한 웰 당 16 ㎕ 반응 부피로 384-웰 플레이트에서 3배 연속 희석된 시험 화합물로 수행되었다. 반응은 1시간 동안 상온에서 배양된 다음, 형광 플레이트 리더(여기(Excitation) 340nm, 키나제 트레이서 236 방출: 665nm, 및 LanthaScreen™ Eu-항-태그 항체: 방출 615nm) 상에서 판독되었다. TR-FRET 비는 수용체 신호(665nm)의 강도를 공여체 신호(615nm)의 강도로 나눈 값으로 계산되었다. 용량-반응 곡선은 IDBS의 XLfit을 사용하여 S자형 용량-반응 모델에 맞추었다. IC50 값은 변위된 트레이서 236(ATP 경쟁 억제제)의 50%로 귀결되는 화합물의 농도로 측정되었다.
대안적인 CAMKK2 키나제 분석 . CAMKK2 효소를 반응 완충용액(20mM의 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPES), 10mM의 염화마그네슘(MgCl2), 1 mM의 에틸렌글리콜테트라아세트산(EGTA), 0.02% Brij-35, 0.02mg/ml의 소 혈청 알부민(BSA), 0.1mM 나트륨 오르토바나데이트, 2mM 디티오트레이톨(DTT), pH 7.5의 1% 디메틸설폭사이드(DMSO)) 중의 1μM의 Ca2+-칼모듈린 및 10μM의 Mylein Basic Protein(MBP) 기질과 혼합하였다. 화합물이 반응으로 인도되고, 20분 후 ATP(Sigma) 및 33P ATP(PerkinElmer)의 혼합물을 최종 농도 10μM이 되도록 첨가하였다. 반응을 25℃에서 120분 동안 수행한 후, 반응물을 P81 이온 교환 필터지(Whatman) 상에 스포팅시켰다. 0.75% 인산으로 필터를 광범위하게 세척하여 비결합 포스페이트를 제거하였다. 불활성 효소를 함유하는 대조군 반응으로부터 유래된 배경(background)을 뺀 후에, 키나제 활성 데이터는 DMSO 비히클 반응과 비교하여 시험 샘플에 남아있는 키나제 활성 퍼센트로 표현되었다. Prism(GraphPad Software)을 사용하여 IC50 값 및 커브핏(curve fit)을 수득하였다. 특정 피롤로피리미딘 화합물에 대한 결과를 표 C에 나타내었다.
표 B. 피롤로피리미딘 화합물에 의한 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성의 억제(3 μM 에서 억제%)
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
표 C. 피롤로피리미딘 화합물에 의한 TTK, CLK1, CLK2 및 CAMKK2 키나제 활성의 억제
Figure pct00097
결론. 표 B 및 표 C는 TTK, CLK1 및 CLK2의 키나제 활성을 억제하는 본원에 기재된 바와 같은 피롤로피리미딘 화합물을 나타낸다. 일부 실시 양태에서, 상기 피롤로피리미딘 화합물은 또한 CAMKK2의 키나제 활성을 억제한다.
세포 분석
유방암 세포주 성장 억제. 연구에 사용된 49개의 유방암 세포주를 표 1에 나타내었다. 루미날 및 기저 서브타입 분류는 내부적으로 확인된 공개 정보를 기반으로 하였다. 각 세포주의 에스트로젠 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 상태는 내부적으로 확인된 공개 정보를 기반으로 하였다.
표 1: 유방암 세포주
Figure pct00098
Figure pct00099
실험 절차. 모든 유방암 세포주를 표 1에 표시된 배양 배지에서 유지하고 시험하였다. 각 세포주의 파종 밀도(seeding density)는 384-웰 플레이트에서의 분석 선형성을 보장하도록 최적화되었다. 증가하는 농도의 화합물을 어쿠스틱 디스펜서(EDC ATS-100)를 통해 빈 384-웰 플레이트에 스포팅하였다. 화합물을 플레이트 내에서 이중으로 10-포인트 연속 희석 방식(3배 희석)으로 스포팅하였다. 디메틸설폭사이드(DMSO) 농도는 0.1% DMSO의 최종 분석 농도를 위해 일정하게 유지하였다. 플레이트를 상이한 세포주 및 시험 기간에 대해 사용하기 위해 복제하였다. 화합물 플레이트 복제 후, 모든 플레이트를 밀봉(Agilent ThermoLoc)하고 -20℃에서 최대 1개월 동안 보관하였다. 시험 준비가 되면 플레이트를 냉동고에서 꺼내어, 해동하고, 시험 세포를 추가하기 직전에 개봉하였다. 시험하기 전에, 세포를 배양 플라스크에서 성장시키고 팽창시켜 충분한 양의 출발 물질을 제공하였다. 다음으로 세포를 원하는 밀도로 희석하고 화합물-스포팅된 384-웰 플레이트에 직접 첨가하였다. 세포를 37℃/5% CO2에서 96시간 동안 성장시켰다. 셋업 시간(t0)에 초기 세포수를 생존력 분석(Cell Titer-Glo)을 통해 평가하고 발광을 판독하였다. 96시간 후, 화합물-처리된 세포의 생존력을 Cell Titer-Glo를 통해 평가하고 발광을 판독하였다.
적어도 2개의 독립적인 시험에 대해 피롤로피리미딘 화합물에 의한 성장억제에 대해 세포주를 분석하였다. 모든 49개의 세포주를 완료하기 위한 분석 기간 동안 비교가능한 화합물 반응을 보장하기 위해, 대조군 세포주(A549)가 각 분석에 포함되었다. 모든 데이터를 정규화하고, DMSO-처리된 대조군 세포의 백분율로 나타내었다. 그 결과를 IC50으로 나타내었다(표 2). 또한, GI50을 계산하였다(표 3).
모든 통계적 분석은 R 소프트웨어(R Development Core Team, 2009)를 사용하여 수행하였다.
억제 농도 및 성장 억제(IC 50 및 GI 50 )의 측정. IC50은 DMSO 대조군의 Y=50% 일 때 화합물의 농도이다. GI50은 Y=(YMax + Yt0)/2일 때 화합물의 농도이다. 모든 성장 억제 곡선을 Activity Base XE(IDBS)를 사용하여 처리하고 평가하였다.
표 2. 성장 억제 IC50(μM)
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
표 3. 성장 억제 GI50(μM)n/a: 해당 사항 없음
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
결론. 표 2 및 표 3에서 볼 수 있듯이, IC50 및 GI50으로 측정된 바와 같이 피롤로피리미딘 화합물이 유방암 세포주의 성장을 억제하였다. 세포 증식 억제는 ER+/PR+ 및 Her2+ 뿐만 아니라, TNBC에서도 다양하게 나타났다.
비소세포 폐암 세포주 성장 억제 . 16개의 비소세포 폐암(NSCLC) 세포주를 American Tissue Culture Collection에서 구입하여 90% RPMI1640(Invitrogen) 및 10% 태아 소 혈청(Hyclone)으로 구성된 성장 배지에서 유지하였다. 모든 세포를 37℃, 95% 공기 및 5% CO2에서 배양하였다. 100μL의 성장 배지의 96-웰 플레이트의 웰 당 각 세포주(표 5 참조)에 대해 최적 밀도로 세포를 플레이팅하였다. 하룻밤 동안 배양한 후, 화합물 스톡 용액(30 mM)을 DMSO에서 연속 희석하고, 추가로 성장 배지에서 희석하고, 11㎕ 부피의 10배 농축 용액으로 각 웰에 첨가하고, 혼합하고, 세포와 함께 배양시켰다. 화합물 비히클(DMSO)은 모든 웰에서 0.2%의 최종 농도로 유지되었다. 72시간 후, 100μL의 Cell Titer Glo 용액(Promega)을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 2분 동안 진탕기에 두었다. 10분 배양 후, Envision microplate reader(Perkin Elmer)를 사용하여 발광 신호를 검출하였다. IC50값은 발광 신호의 수준이 신호 윈도우의 50%로 감소되는 화합물의 농도로 계산되었다. 표 4는 화합물 3에 대한 결과를 나타낸다. 화합물은 이 분석에서 0.01 내지 30μM 범위의 IC50 값을 나타내거나 나타낼 것이다.
표 4. 성장 억제 IC50값 및 성장 조건
Figure pct00106
결론. 표 4에 나타난 바와 같이, 피롤로피리미딘 화합물은 비소세포 폐암 세포(NSCLC)주의 패널에 대해 강력한 성장 억제를 나타낸다. 대부분의 NSCLC 주(16개 중 14개)는 IC50 값이 2 μM 이하인 피롤로피리미딘 화합물(예를 들어, 화합물 3)에 의한 성장 억제에 민감하다.
다중 세포 독성 분석. 세포를 RPMI1640, 10% FBS, 2mM L-알라닐-L-글루타민, 1mM 피루브산나트륨 또는 37℃, 5% CO2의 가습 대기 특수 배지에서 성장시켰다. 세포를 384-웰 플레이트에 파종하고, 37℃ 5% CO2의 가습 대기에서 배양하였다. 화합물을 세포 파종 24시간 후에 첨가하였다. 동시에, 시간 제로(time zero) 비처리 세포 플레이트를 생성하였다. 72시간의 배양 기간 후, 세포를 고정시키고 형광 표시된 항체 및 핵 염료로 염색하여 핵, 세포사멸세포(apoptotic cell) 및 유사분열세포(mitotic cell)를 시각화하였다. 항-활성 카스파제-3 항체를 사용하여 세포사멸세포를 검출하였다. 항포스포-히스톤-3-항체를 사용하여 유사분열세포를 검출하였다. 화합물을 3.16배 연속 희석하고 10μM의 최고 시험 농도로부터 0.1% DMSO의 최종 분석 농도에서 10가지 농도 이상으로 분석하였다. GE Healthcare IN Cell Analyzer 1000을 사용하여 자동화된 형광 현미경 검사를 수행하고, 4X 대물렌즈로 이미지를 수집하였다.
데이터 분석. InCell Analyzer 1000 3.2를 사용하여 12비트 TIFF 이미지를 획득하고, Developer Toolbox 1.6 소프트웨어로 분석하였다. 세포 증식은 통합 핵 염료(incorporated nuclear dye)의 신호 강도에 의해 측정되었다. 화합물 38에 대한 결과를 표 6에 나타내었다. 세포 증식 분석 결과는 상대 세포수(relative cell count)로 지칭된다. 세포 증식 종말점을 측정하기 위해, 세포 증식 데이터 결과는 다음 공식을 사용하여 대조 백분율(POC)로 변형된다:
POC = 상대 세포수(화합물 웰) / 상대 세포수(비히클 웰) × 100
상대 세포수 IC50은 DMSO 대조군에 비해 최대 가능한 반응의 50%에서의 시험 화합물 농도이다. GI50은 관측된 성장을 절반으로 줄이는데 필요한 농도이다. 이것은 비처리된 세포의 성장과 웰에 파종된 세포의 수(시간 제로 값)의 중간 수준으로 성장을 억제하는 농도이다. IC50 값은 S자형 4포인트, 4 매개 변수 단일-부위 투여량 반응 모델(One-Site dose response model)에 데이터를 맞추기 위해 비선형 회귀를 사용하여 계산되었고, 여기서:
y(fit) = A + [(B - A)/(1 +((C/x) ^ D))].
활성화된 카스파제-3 마커는 초기 단계부터 후기 단계 세포사멸까지의 세포를 표지한다. 결과는 각 웰에서 상대 세포수로 정규화된 비히클 배경에 대해 세포사멸세포의 증가 배수로 나타내었다. 카스파제-3 신호(Cal_X5)에서 5배 유도를 유발하는 시험 화합물의 농도는 중요한 세포사멸유도를 나타낸다. DMSO 대조군과 비교하여 화합물에 의한 카스파제 3의 최대 유도는 Max_Fold_Change로 보고된다.
표 5. 세포주
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
결론. 표 6과 도 1 및 2에서 보는 바와 같이, 화합물 38로 예시되는 피롤로피리미딘(pyrrolopyrimidine) 화합물은, 예를 들어, 방광암, 유방암, CNS암, 결장암, 내분비암, 여성 GU암, 두부 및 경부 암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 피부암, 골암, 연조직암과 같은 고형종양(도 1)과, 예를 들어, 림프종, 백혈병, 복수의 골수종과 같은 혈액암(도 2)을 포함하는 다양한 암에서 항증식성 활동을 보여준다.
GBM 암 줄기세포 생존도 측정(viability assay) . 앞서 기술된 바와 같이(Mao P, et al. Proc Nat Acad Sci 2013; 110(21): 8644-9), GBM-CSC 종양 소분획물이 풍부한 정의된 무혈청 배지안에 5개의 고등급 교모세포종 유도 배양이 확립되었다. 임상 진단 및 줄기세포 마커 분석이 수행되었다. 암 줄기세포(CSC)(8311, 81611, 32612, 1912, 및 52810)가 800 세포/웰 밀도로 384-웰(well) 포맷으로 20μL/웰 부피의 무혈청 성장 배지에 플레이팅되었다. GBM CSC은 계산 및 플레이팅 전에 분쇄(trituration)에 의해 기계적으로 분리되었다. 정상 세포 대조군(controll)로서, 내피 성장 배지 미세혈관-2(Endothelial Growth Media Microvascular-2)에서 384-웰 플레이트의 웰당 20μL에 1200 HUVECs가 플레이팅되었다. 1일 배양 후, 각 세포 타입에 대하여 20μL/웰의 각각 신선한 배지가 추가되었고, 세포들은 3일 동안 5% CO2/37℃ 배양 조건에서 복수의 농도 또는 0.04μL DMSO의 피롤로피리미딘 화합물로 처리되었다. 3일의 화합물 처리 후, 상대적 세포 밀도를 평가하기 위하여 30μL의 CellTiter-Glo(CTG) 시약을 첨가하여 세포를 용해하였다. 플레이트를 30분 동안 상온에 배치하였고, 이 30분 후에 발광 신호가 모니터링되었다.
결과. 표 7은 활용된 각 GBM-CSC 모델의 GBM 서브타입의 관계(affiliation)를 도시한다. GBM-CSC 성장에 대한 피롤로피리미딘 화합물의 영향이 CTG에 의한 정의된 무혈청 배양 조건하에서 테스트되었다. 세포 성장을 50% 억제하는 화합물의 농도는 5개 모델(화합물 38에 대한 데이터는 도 3에 요약됨)에서 판단되었다. 화합물 38로 예시되는 피롤로피리미딘은 1-2μM 범위의 IC50을 갖는 간엽(mesenchymal) GBM CSC에 대한 효능을 보였다. 이 데이터는 또한 피롤로피리미딘 화합물(화합물 38로 보여진 바와 같이)이 50-190　nM 범위의 IC50을 갖는 전신경(proneural) 서브타입 GBM 환자로부터 유도된 2개의 GBM CSC 구형(sphere) 모델에 대해 특히 효능이 있음을 보여준다.
Figure pct00120
줄기세포 마커 Oct-4 측정 . 1200 HUAECs가 384-웰 플레이트의 웰마다 플레이트되었다. 1일 후, 8311 GBM CSC가 분쇄(trituration)에 의해 기계적으로 분리되고 웰당 600 세포의 밀도로 추가되었다. 세포들은 1일 동안 공동배양(co-culture)되고 이후 다양한 농도의 피롤로피리미딘 화합물 또는 DMSO로 3일 동안 5% CO2 및 37℃로 처리되도록 허용되었다. 화합물로 배양한 후, 40μL의 4% 파라포름알데하이드가 추가되었다. 세포 고정(cell fixation)이 상온에서 1시간 진행되도록 하였고, 각 웰이 50μL 부피의 PBS로 5회 세척되었다. 각 웰은 3% 염소 혈청 및 0.25% 트리톤 X-100이 보충된 50μL 부피의 PBS로 4℃에서 밤새 처리된다. PBS/3% 염소 혈청/0.25% 트리톤에서 각각 1:100 및 1:1000으로 희석된 항(anti) Oct4 및 항 Tuj1 항체로 세포들을 4℃에서 밤새 배양한다. 세포들이 PBS/0.25% 트리톤으로 세척되고 알렉사플루오르(AlexaFluor)-라벨 2차 항원들로 3시간 동안 상온에서 배양된 후, PBS/0.25% 트리톤으로 5회 세척된다. 4개의 임의로 선정된 필드들의 이미지들이 EVOS 세포 이미징 시스템을 사용하여 10X 확대로 획득되었다. 어도비 포토샵(어도비 시스템즈 인코포레이트)를 사용하여 미가공(raw) 이미지를 처리하고 채널들을 할당하고 머지하였다. 대표 이미지들이 도 4에 도시되었다.
결과. 줄기세포의 정의된 특성은 분화된 자손(differentiated progeny)을 생성하는 능력이다. GBM CSC은 성장 인자를 철회하거나 이후 BMP-4에 노출될 때 뉴런(neuronal) 및 성상(astrocytic) 분화하는 능력을 보여준다[Pollard et al Cell Stem Cell 2009; 4(6):568-80]. 병리학적으로 관련된 GBM-CSC/HUAEC 공생배양 모델에서 피롤로피리미딘 화합물의 8311 신경교종(glioma) 줄기세포에 대한 영향을 평가하였다. 내피 세포들은 이들 세포들을 줄기세포와 유사한 상태로 유지하는 비밀 인자 및 자기 재생 GBM-CSC와 밀접하게 상호작용하는 것으로 알려져 있다[Calabrese et al. Cancer cell 2007;11(1):69-82]. 이러한 분석에서, GBM-CSC 및 분화된 뉴런 세포 개체군을 위해 각각 Oct 4가 줄기세포 마커로 사용되었고, Tuj-1이 뉴론 마커로서 사용되었다. 도 4에 도시된 바와 같이, 화합물 38로 보여진 바와 같이 피롤로피리미딘 화합물 처리시, Oct4 양성GBM CSC 개체군은 감소하고 Tuj-1 양성 뉴런 세포의 비율은 증가하였다. 이 데이터는 피롤로피리미딘 화합물이 8311/HUAEC 공생 모델에서 Oct-4 양성 암 줄기세포 개체군을 제거하고 신경 분화를 유도할 수 있다는 것을 보여준다.
결론. 피롤로피리미딘 화합물은 GBM CSC 모델의 증식에 손상을 주는 것으로 보여진다. 피롤로피리미딘 화합물의 GBM CSC에 대한 활동도를 테스트하기 위하여 간엽 및 전신경 GBM 서브클래스를 대표하는 1차 GBM 환자 시료에서 분리된 5개의 모델들을 사용하였다. 화합물 38로 예시되는 피롤로피리미딘 화합물이 각각 0.048 및 0.19μM 의 IC50 값을 갖는 전신경 52810 및 1912 세포들의 증식을 강력하게 억제하였다. 화합물 38로 예시되는 피롤로피리미딘 화합물은 각각 1.6 및 1.8μM의 IC50 값을 갖는 간엽 모델 8311 및 32612 세포들의 억제에서는 덜한 효능을 보여주었다. 또한, 화합물 38로 예시되는 피롤로피리미딘은 HUAEC 공생 배양 모델의 콘텍스트(context)에서 GBM CSC의 분화를 유도하였다. 따라서, 이 데이터는 GBM CSC의 신경 분화 유도 및 증식 억제를 모두 할 수 있다는 점을 보여준다.
동물 모델
암 이종이식(xenograft) 모델. 　 이종이식 모델 연구를 위하여, 인간 암세포 주를 SCID(severe combined immunodeficiency: 중증복합면역결핍증) 쥐에 주입하였다. 암 세포주는 체외 배양에서 번식되었다. 종양 보유 동물은 정확히 결정된 수의 세포를 쥐에 주입하여 생성되었다. 동물을 접종한 후, 무작위 추출(randomization)전에 종양이 특정 크기로 성장하도록 허용하였다. 전형적으로 100 내지 400mm3 범위의 이종이식 종양을 보유한 쥐들이 함께 풀링(pool)되어 다양한 처리 그룹으로 무작위 추출되었다. 1차 종양이식(primary tumorgrafts)이 생체내에서 번식되었다(propagated). 도너 쥐로부터의 종양 절편이 유지를 위해 작은 수의 쥐, 또는 연구 개시를 위해 많은 수의 쥐로 이식되었다. 전형적인 효능 연구 설계는 하나 이상의 화합물을 다양한 투여 레벨로 종양 보유 쥐에 투약하는 것을 포함한다. 참조 화학 치료제(양성 대조군) 및 음성 대조군에 유사하게 투약하고 유지한다. 투약 경로는 피하(SC), 복강내(IP), 정맥(IV), 근육내(IM) 및 구강 (PO)을 포함할 수 있다. 종양 측정 및 체중이 연구 동안 측정되었고 질병과 사망이 기록되었다. 또한, 부검, 조직병리학 및 PCR이 질병과 약 작용에 대한 이해를 증대시키기 위해 수행될 수 있다.
예를 들어, 이행 세포 암종과 같은, 위에서 이종이식 모델에서 사용되었거나 사용될 수 있는 일부 전형적인 인간 방광암 세포주는 HT-1376, HT-1197, UMUC-3, KU-7, 및 KU-19-19 세포주이다.
위에서 이종이식 모델에서 사용되었거나 사용될 수 있는 일부 전형적인 인간 유방암 세포주에는 내강(luminal)-B형 세포주, 예를 들어, BT-474 또는 ZR-75, 및 기저형 세포주, 예를 들어, MDA-MB-231, T47D 및 Cal-51 세포주가 있다.
위의 이종이식 모델에서 사용되었거나 사용될 수 있는 일부 전형적인 인간 폐 편평 상피세포 암종 세포주는 SK-MES-1, NCI-H1703, HCC-15 및 Calu-1 세포주이다.
위의 이종이식 모델에서 사용되었거나 사용될 수 있는 일부 전형적인 인간의 식도 편평 상피 암 세포주는 Kyse-140 및 KYSE-510 세포주이다.
위의 이종이식 모델에서 사용되었거나 사용될 수 있는 일부 전형적인 인간의 편평 자궁 경부암 세포주는 A-431 및 SiHa 세포주이다.
위의 이종이식 모델에서 사용되었거나 사용될 수 있는 일부 전형적인 인간의 편평 두부 및 경부 암세포주는 FaDu 및 SCC-15 세포주이다.
위의 이종이식 모델에서 사용되었거나 사용될 수 있는 일부 전형적인 인간의 백혈병 세포주는 CCRF-CEM 및 MOLT-4이다.
위의 이종이식 모델에서 사용되었거나 사용될 수 있는 일부 전형적인 인간의 림프종 세포주는 WSU-DLCL2 및 OCI-Ly10이다.
위의 이종이식 모델에서 사용되었거나 사용될 수 있는 일부 전형적인 인간의 대장암(CRC) 세포주는 HCT-116, HT-29 및 LOVO이다.
위의 이종이식 모델에서 사용되었거나 사용될 수 있는 일부 전형적인 인간의 갑상선암 세포주는 TT 및 8305C이다.
위의 이종이식 모델에서 사용되었거나 사용될 수 있는 일부 전형적인 인간의 중추신경계(CNS) 암 세포주는 U87MG 및 U-118이다.
위의 이종이식 모델에서 사용되었거나 사용될 수 있는 일부 전형적인 인간의 췌장암 세포주는 PANC-1 및 BxPC3이다.
전형적인 이종이식 연구를 위하여, 종양 보유 SCID 마우스가 임의 추출되어, 서로 다른 투여량 스케쥴로, 예를 들어, 100mg/kg 내지 0.1mg/kg 범위의 화합물이 투여되었다. 마우스에 2 내지 4주 동안 투여하였다. 종양은 1주에 2번 칼리퍼(caliper)를 사용하여 측정되었고, 종양 부피는 W2 x L / 2 식을 사용하여 계산되었다.
이러한 이종이식 암 모델에서, 피롤로피리미딘 화합물은 <100mg/kg의 ED50 값을 가지거나 가질 것으로 예상된다. 어떤 화합물은 <10mg/kg의 ED50 값을 갖고, 다른 화합물은 <1mg/kg의 ED50 값을 가진다.
많은 수의 참조문헌이 인용되었는데, 이들의 전문은 본원에 원용된다.

Claims (68)

  1. 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 암이 고형 종양 또는 혈액암이고, 상기 피롤로피리미딘 화합물이 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체(tautomer), 입체이성질체(stereoisomer), 거울상이성질체(enantiomer) 및 동위이성질체(isotopologue)인 방법.
    Figure pct00121

    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    L은 NH 또는 O이고;
    단, L이 NH이거나 R2가 피라졸릴인 경우, R3은 피리딜이 아니고,
    상기 화합물은 N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드; 또는
    N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고형 종양이 방광암, 유방암, 중추신경계암, 대장암, 위장관암, 내분비계 암, 안암, 여성 비뇨생식기암, 두부 및 경부 암, 간암, 폐암, 피부암, 연조직암, 뼈암, 편평세포암, 췌장암, 신장암 및 전립선암인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 고형 종양이 대장암, 폐암 또는 방광암인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 혈액암이 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia: ALL), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid　leukemia: CML), 급성 T 세포 백혈병, B 세포 전구 백혈병, 급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia:　APML), 형질구성 백혈병(plasma cell leukemia), 골수 단구성(myelomonoblastic)/T-ALL, B 골수단핵구 백혈병(myelomonocytic leukemia), 적백혈병(erythroleukemia) 및 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)으로부터 선택되는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 림프종이 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma: NHL), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma: BL), B 세포 림프종, 림프모구 림프종(lymphoblastic lymphoma), 소포성 림프종(follicular lymphoma: FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL) 및 거대 세포 면역모세포 림프종(large cell immunoblastic lymphoma)으로부터 선택되는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 혈액암이 다발성 골수종인 방법.
  8. 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 전이의 예방 방법으로서, 상기 피롤로피리미딘 화합물이 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위이성질체인 방법.
    Figure pct00122

    상기 식에서,
    ?LR1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    L은 NH 또는 O이고;
    단, L이 NH이거나 R2가 피라졸릴인 경우, R3은 피리딜이 아니고,
    상기 화합물은 N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드; 또는
    N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드가 아니다.
  9. 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암 줄기세포의 파괴(eradicate) 방법으로서, 상기 피롤로피리미딘 화합물이 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 동위이성질체인 방법.
    Figure pct00123

    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    L은 NH 또는 O이고;
    단, L이 NH이거나 R2가 피라졸릴인 경우, R3은 피리딜이 아니고,
    상기 화합물은 N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드; 또는
    N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드가 아니다.
  10. 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암 줄기세포에서의 분화 유도 방법으로서, 상기 피롤로피리미딘 화합물이 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 동위이성질체인 방법.
    Figure pct00124

    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    L은 NH 또는 O이고;
    단, L이 NH이거나 R2가 피라졸릴인 경우, R3은 피리딜이 아니고,
    상기 화합물은 N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드; 또는
    N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드가 아니다.
  11. 유효량의 피롤로피리미딘 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암 줄기세포 사멸의 유도 방법으로서, 상기 피롤로피리미딘 화합물이 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 동위이성질체인 방법.
    Figure pct00125

    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    L은 NH 또는 O이고;
    단, L이 NH이거나 R2가 피라졸릴인 경우, R3은 피리딜이 아니고,
    상기 화합물은 N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드; 또는
    N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드가 아니다.
  12. 제8항, 제9항, 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 암이 고형 종양 또는 혈액암인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 고형 종양이 방광암, 유방암, 중추신경계암, 대장암, 위장관암, 내분비계 암, 안암, 여성 비뇨생식기암, 두부 및 경부 암, 간암, 폐암, 피부암, 연조직암, 뼈암, 편평세포암, 췌장암, 신장암 및 전립선암인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 고형 종양이 중추신경계암 또는 유방암인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 혈액암이 백혈병인 방법.
  16. TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성을 억제하는 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법.
  17. TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성을 억제하는 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, TTK, CLK1 및 CLK2, 및 이의 돌연변이체 또는 이소폼(isoform)을 포함하는 경로와 관련된 암의 치료 또는 예방 방법.
  18. 제12항 또는 제17항에 있어서, 상기 암이 고형 종양 또는 혈액암인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 고형 종양이 방광암, 유방암, 중추신경계암, 대장암, 위장관암, 내분비계 암, 안암, 여성 비뇨생식기암, 두부 및 경부 암, 간암, 폐암, 피부암, 연조직암, 뼈암, 편평세포암, 췌장암, 신장암 및 전립선암인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 고형 종양이 대장암, 폐암 또는 방광암인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 혈액암이 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 T 세포 백혈병, B 세포 전구 백혈병, 급성 전골수성 백혈병(APML), 형질구성 백혈병, 골수 단구성/T-ALL, B 골수단핵구 백혈병, 적백혈병 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 림프종이 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 버킷 림프종(BL), B 세포 림프종, 림프모구 림프종, 소포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 및 거대 세포 면역모세포 림프종으로부터 선택되는 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 혈액암이 다발성 골수종인 방법.
  25. 제12항 또는 제17항에 있어서, TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성을 억제하는 상기 화합물이 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 동위이성질체인 방법.
    Figure pct00126

    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    L은 NH 또는 O이고;
    단, L이 NH이거나 R2가 피라졸릴인 경우, R3은 피리딜이 아니고,
    상기 화합물은 N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드; 또는
    N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드가 아니다.
  26. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L이 O인 방법.
  27. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 알킬인 방법.
  28. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 2급-펜틸, 3급-펜틸 또는 2,2-디메틸프로필인 방법.
  29. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 2,2-디메틸프로필인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 알킬이 하나 이상의 -OR 또는 -NR2로 치환되며, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬인 방법.
  31. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬인 방법.
  32. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 사이클로알킬이 하나 이상의 -CN, 할로겐, -OR 또는 치환되거나 비치환된 C1-3 알킬로 치환되며, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬인 방법.
  34. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴인 방법.
  35. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 피페리디닐인 방법.
  36. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬,
    Figure pct00127
    이고,
    여기서, 각각의 R'는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OR 또는 C1-3 알킬이고;
    R"는 -H 또는 C1-3 알킬이고;
    각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이고;
    n은 0 내지 2인 방법.
  37. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환된 페닐인 방법.
  38. 제37항에 있어서, R2가 하나 이상의 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -CN, -OR5, -C(=O)NR5 2, -C(=O)(치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴), -C(=O)(치환되거나 비치환된 알킬헤테로사이클릴), -NHC(=O)R5, -SO2NR5 2 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 치환된 페닐이고, 이때 각각의 R5는 독립적으로 -H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 알킬헤테로사이클릴인 방법.
  39. 제37항에 있어서, R2가 하나 이상의 -(C1-3 알킬), -(C1-3 알킬)NR2, -CF, -Cl, -F, -CN, -OCH, -OCF3, -C(=O)NR, -C(=O)NR(치환되거나 비치환된 사이클로알킬), -C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR, -C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2, -C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(=O)NR2, -C(=O)N(치환되거나 비치환된 사이클로알킬)(CH2)0-2OR, -C(=O)NR(CH2)0-3(치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴), -C(=O)(CH2)0-3(치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴), -C(=NR)NR2, -NRC(=O)R, -SO2NR2, -SO2R, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 치환된 페닐이고, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 각각의 R이 독립적으로 -H 또는 -CH3인 방법.
  41. 제37항에 있어서, R2가 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2NH2, -CF3, -Cl, - F, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NC(CH3)3, -C(=O)NHCH2CH2F, -C(=O)NHCH2CHF2, -C(=O)NHCH2CF3, -C(=O)NHCH2CF2CH3, -C(=O)NHCH2CN, -C(=O)N(CH3)CH2CN, -C(=O)NHCH2CH2CN, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CN, C(=O)NH-사이클로부틸, -C(=O)NH-(하이드록시-사이클로부틸), -C(=O)NH-사이클로펜틸, -C(=O)NH-(하이드록시-사이클로펜틸), -C(=O)NHCH2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2OCH3, -C(=O)N(CH3)CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2OCH3, -C(=O)NHCH2CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, -C(=O)NHCH2CH(CH3)OH, -C(=O)NHCH2C(CH3)2OH, -C(=O)NHCH(CH3)CH2OH, -C(=O)NHC(CH3)2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2NH2, -C(=O)NHCH2CH2NH(CH3), -C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(=O)NHCH2C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)CH2C(=O)NH2, -C(=O)NHCH2CH2C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)CH2CH2C(=O)NH2, -C(=O)N(사이클로프로필)CH2CH2OH, -C(=O)NH-옥세타닐, -C(=O)N(CH3)-옥세타닐, -C(=O)NH-(메틸-옥세타닐), -C(=O)NH-아제티디닐, -C(=O)NH-(메틸아제티디닐), -C(=O)NH-(1-아세틸아제티디닐), -C(=O)NH-피롤리딜, -C(=O)NH-피페리딜, -C(=O)NH-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)N(CH3)-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)NH-테트라하이드로피라닐, -C(=O)N(CH3)-테트라하이드로피라닐, -C(=O)NHCH2-옥세타닐, -C(=O)N(CH3)CH2-옥세타닐, -C(=O)NHCH2-(메틸-옥세타닐), -C(=O)N(CH3)CH2-(메틸-옥세타닐), -C(=O)NHCH2-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)NHCH2-테트라하이드로피라닐, -C(=O)NHCH2-디옥사닐, -C(=O)아지리디닐, -C(=O)(메틸-아지리디닐), -C(=O)(디메틸-아지리디닐), -C(=O)(하이드록시메틸-아지리디닐), -C(=O)아제티디닐, -C(=O)피롤리디닐, -C(=O)(하이드록실-피롤리디닐), -C(=O)(하이드록실, 메톡시피롤리디닐), -C(=O)(디메톡시피롤리디닐), -C(=O)모르폴리닐, -C(=O)피페라지닐, -C(=O)(메틸피페라지닐), -C(=O)(하이드록시-피페리딜), -C(=O)(플루오로피페리디닐), -(C=O)(메톡시-피페리딜), -C(=NH)NH2, -NHC(=O)CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, 또는 치환되거나 비치환된 피라졸릴로 치환된 페닐인 방법.
  42. 제37항에 있어서, R2가 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2NH2, -CF3, -Cl,- F, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NC(CH3)3, -C(=O)NHCH2CH2F, -C(=O)NHCH2CF2CH3, -C(=O)N(CH3)CH2CN, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CN, -C(=O)NH-(3-하이드록시-사이클로부틸), -C(=O)NH-사이클로펜틸, -C(=O)NH-(2-하이드록시사이클로펜틸), -C(=O)NHCH2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2OCH3, -C(=O)N(CH3)CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2OCH3, -C(=O)NHCH2CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH(CH3)OH, -C(=O)NHCH2C(CH3)2OH, -C(=O)NHCH(CH3)CH2OH, -C(=O)NHC(CH3)2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2NH2, -C(=O)NHCH2CH2NH(CH3), -C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(=O)N(CH3)CH2C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)CH2CH2C(=O)NH2, -C(=O)N(사이클로프로필)CH2CH2OH, -C(=O)NH-옥세타닐, -C(=O)N(CH3)-옥세타닐, -C(=O)NH-(3-메틸-옥세타닐), -C(=O)NH-(1-메틸아제티디닐), -C(=O)NH-(1-아세틸아제티디닐), -C(=O)NH-피페리딜, -C(=O)NH-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)NH-테트라하이드로피라닐, -C(=O)N(CH3)-테트라하이드로피라닐, -C(=O)NHCH2-옥세타닐, -C(=O)N(CH3)CH2-(3-메틸-옥세타닐), -C(=O)NHCH2-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)NHCH2-테트라하이드로피라닐, -C(=O)NHCH2-디옥사닐, -C(=O)아지리디닐, -C(=O)(2-메틸-아지리디닐), -C(=O)(2,2-디메틸-아지리디닐), -C(=O)(2-(하이드록시메틸)아지리디닐), -C(=O)아제티디닐, -C(=O)피롤리디닐, -C(=O)(3-하이드록시-4-메톡시피롤리디닐), -C(=O)(3,4-디메톡시피롤리디닐), -C(=O)모르폴리닐, -C(=O)피페라지닐, -C(=O)(4-메틸피페라지닐), -C(=O)(4-하이드록시-피페리딜), -C(=O)(4,4-디플루오로피페리디닐), -(C=O)(4-메톡시-피페리딜), -C(=NH)NH2,-NHC(=O)CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, 또는 치환되거나 비치환된 피라졸릴로 치환된 페닐인 방법.
  43. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 치환되거나 비치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 인다졸릴, 또는 치환되거나 비치환된 이소인돌리논인 방법.
  44. 제43항에 있어서, R2가 하나 이상의 할로겐, 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬, -OR, -C(=O)NR2, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 치환되고, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬인 방법.
  45. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴이 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸로닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀릴인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴이 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬, 할로겐, -OR, -CN, -NR2, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 또는 치환되거나 비치환된 트리아졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬인 방법.
  48. 제45항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴이 -CH3, -CH(CH3)2, -F, -Cl, -OH, -OCH3, 　-OCH2CH3, -CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)NH(CH3), -NHC(=O)CH3, 또는 치환되거나 비치환된 트리아졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 방법.
  49. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환되거나 비치환된 아릴인 방법.
  50. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환되거나 비치환된 페닐인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 페닐이 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -NRSO2R', -NR(C=O)NR2, -NR(C=O)R', -COOR, -(C=O)NR2, -C(=NH)NR2, -SO2R', 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고, 이때 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이고, R'는 C1-3 알킬인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 상기 페닐이 -CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -CN, -F, -Cl, -OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)CH3, -COOCH3, -(C=O)NHCH3, -C(=N)NH2, -SO2CH3, 치환되거나 비치환된 트리아졸릴, 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 또는 치환되거나 비치환된 이미다졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 방법.
  53. 제1항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 표 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위이성질체로부터 선택되는 방법.
  54. 암의 치료 또는 예방 방법에 사용되는 피롤로피리미딘 화합물로서, 상기 암이 고형 종양 또는 혈액암이고, 상기 피롤로피리미딘 화합물이 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 동위이성질체인, 피롤로피리미딘 화합물.
    Figure pct00128

    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    L은 NH 또는 O이고;
    단, L이 NH이거나 R2가 피라졸릴인 경우, R3은 피리딜이 아니고,
    상기 화합물은 N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드; 또는
    N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드가 아니다.
  55. 제54항에 있어서, 상기 고형 종양이 방광암, 유방암, 중추신경계암, 대장암, 위장관암, 내분비계 암, 안암, 여성 비뇨생식기암, 두부 및 경부 암, 간암, 폐암, 피부암, 연조직암, 뼈암, 편평세포암, 췌장암, 신장암 및 전립선암이거나;
    상기 고형 종양이 대장암, 폐암 또는 방광암이거나;
    상기 혈액암이 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종이고; 바람직하게는
    상기 백혈병이 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 T 세포 백혈병, B 세포 전구 백혈병, 급성 전골수성 백혈병(APML), 형질구성 백혈병, 골수 단구성/T-ALL, B 골수단핵구 백혈병, 적백혈병 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되거나;
    상기 림프종이 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 버킷 림프종(BL), B 세포 림프종, 림프모구 림프종, 소포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 및 거대 세포 면역모세포 림프종으로부터 선택되거나;
    상기 혈액암이 다발성 골수종인 피롤로피리미딘 화합물.
  56. 암 전이 예방 방법,
    대상체에서의 암 줄기세포 파괴 방법,
    대상체에서의 암 줄기세포에서의 분화 유도 방법, 또는
    대상체에서의 암 줄기세포의 사멸 유도 방법에 사용되는 피롤로피리미딘 화합물로서,
    상기 피롤로피리미딘 화합물이 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 동위이성질체인, 피롤로피리미딘 화합물.
    Figure pct00129

    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    L은 NH 또는 O이고;
    단, L이 NH이거나 R2가 피라졸릴인 경우, R3은 피리딜이 아니고,
    상기 화합물은 N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드; 또는
    N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드가 아니다.
  57. 제56항에 있어서, 상기 암이 고형 종양 또는 혈액암이고, 선택적으로
    상기 고형 종양이 방광암, 유방암, 중추신경계암, 대장암, 위장관암, 내분비계 암, 안암, 여성 비뇨생식기암, 두부 및 경부 암, 간암, 폐암, 피부암, 연조직암, 뼈암, 편평세포암, 췌장암, 신장암 및 전립선암이고; 바람직하게는 상기 고형 종양이 중추신경계암 또는 유방암이거나;
    상기 혈액암이 백혈병인, 피롤로피리미딘 화합물.
  58. 암의 치료 또는 예방 방법에 사용되는 화합물로서, 상기 화합물이 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성을 억제하는 화합물.
  59. TTK, CLK1 및 CLK2, 및 이의 돌연변이체 또는 이소폼을 포함하는 경로와 관련된 암의 치료 또는 예방 방법에 사용되는 화합물로서, 상기 화합물이 TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성, 및 선택적으로 CAMKK2 키나제 활성을 억제하는 화합물.
  60. 제57항 또는 제59항에 있어서, 상기 고형 종양이 방광암, 유방암, 중추신경계암, 대장암, 위장관암, 내분비계 암, 안암, 여성 비뇨생식기암, 두부 및 경부 암, 간암, 폐암, 피부암, 연조직암, 뼈암, 편평세포암, 췌장암, 신장암 및 전립선암이거나;
    상기 고형 종양이 대장암, 폐암 또는 방광암이거나;
    상기 혈액암이 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종이고; 바람직하게는
    상기 백혈병이 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 T 세포 백혈병, B 세포 전구 백혈병, 급성 전골수성 백혈병(APML), 형질구성 백혈병, 골수 단구성/T-ALL, B 골수단핵구 백혈병, 적백혈병 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되거나;
    상기 림프종이 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), 버킷 림프종(BL), B 세포 림프종, 림프모구 림프종, 소포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 및 거대 세포 면역모세포 림프종으로부터 선택되거나;
    상기 혈액암이 다발성 골수종인 화합물.
  61. 제57항 또는 제59항에 있어서, TTK, CLK1 및 CLK2 키나제 활성을 억제하는 상기 화합물이 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 동위이성질체인 화합물.
    Figure pct00130

    상기 식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    L은 NH 또는 O이고;
    단, L이 NH이거나 R2가 피라졸릴인 경우, R3은 피리딜이 아니고,
    상기 화합물은 N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드; 또는
    N-메틸-N-[트랜스-3-[[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시]사이클로부틸]-2-프로펜아미드가 아니다.
  62. 제54항, 제56항 또는 제61항 중 어느 한 항에 있어서, L이 O인 화합물.
  63. 제54항, 제56항 또는 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환되거나 비치환된 알킬이고, 바람직하게는 상기 알킬은 하나 이상의 -OR 또는 -NR2로 치환되며, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이거나;
    R1이 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 2급-펜틸, 3급-펜틸 또는 2,2-디메틸프로필이거나;
    R1이 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 2,2-디메틸프로필이거나;
    R1이 치환되거나 비치환된 C3-8　사이클로알킬이고, 바람직하게는 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 -CN, 할로겐, -OR 또는 치환되거나 비치환된 C1-3 알킬로 치환되며, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이거나;
    R1이 치환되거나 비치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이거나;
    R1이 치환되거나 비치환된 비방향족 헤테로사이클릴이거나;
    R1이 치환되거나 비치환된 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 피페리디닐이거나;
    R1이 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬,
    Figure pct00131
    이고,
    여기서, 각각의 R'는 독립적으로 -CN, 할로겐, -OR 또는 C1-3 알킬이고;
    R"는 -H 또는 C1-3 알킬이고;
    각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이고;
    n은 0 내지 2인 화합물.
  64. 제54항, 제56항 또는 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환된 페닐인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, R2가 하나 이상의 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -CN, -OR5, -C(=O)NR5 2, -C(=O)(치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴), -C(=O)(치환되거나 비치환된 알킬헤테로사이클릴), -NHC(=O)R5, -SO2NR5 2 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 치환된 페닐이고, 이때 각각의 R5는 독립적으로 -H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 알킬헤테로사이클릴이거나;
    R2가 하나 이상의 -(C1-3 알킬), -(C1-3 알킬)NR2, -CF, -Cl, -F, -CN, -OCH, -OCF3, -C(=O)NR, -C(=O)NR(치환되거나 비치환된 사이클로알킬), -C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR, -C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2, -C(=O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(=O)NR2, -C(=O)N(치환되거나 비치환된 사이클로알킬)(CH2)0-2OR, -C(=O)NR(CH2)0-3(치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴), -C(=O)(CH2)0-3(치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴), -C(=NR)NR2, -NRC(=O)R, -SO2NR2, -SO2R, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 치환된 페닐이고, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이고, 바람직하게는 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -CH3이거나;
    R2가 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2NH2, -CF3, -Cl, - F, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NC(CH3)3, -C(=O)NHCH2CH2F, -C(=O)NHCH2CHF2, -C(=O)NHCH2CF3, -C(=O)NHCH2CF2CH3, -C(=O)NHCH2CN, -C(=O)N(CH3)CH2CN, -C(=O)NHCH2CH2CN, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CN, C(=O)NH-사이클로부틸, -C(=O)NH-(하이드록시-사이클로부틸), -C(=O)NH-사이클로펜틸, -C(=O)NH-(하이드록시-사이클로펜틸), -C(=O)NHCH2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2OCH3, -C(=O)N(CH3)CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2OCH3, -C(=O)NHCH2CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, -C(=O)NHCH2CH(CH3)OH, -C(=O)NHCH2C(CH3)2OH, -C(=O)NHCH(CH3)CH2OH, -C(=O)NHC(CH3)2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2NH2, -C(=O)NHCH2CH2NH(CH3), -C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(=O)NHCH2C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)CH2C(=O)NH2, -C(=O)NHCH2CH2C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)CH2CH2C(=O)NH2, -C(=O)N(사이클로프로필)CH2CH2OH, -C(=O)NH-옥세타닐, -C(=O)N(CH3)-옥세타닐, -C(=O)NH-(메틸-옥세타닐), -C(=O)NH-아제티디닐, -C(=O)NH-(메틸아제티디닐), -C(=O)NH-(1-아세틸아제티디닐), -C(=O)NH-피롤리딜, -C(=O)NH-피페리딜, -C(=O)NH-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)N(CH3)-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)NH-테트라하이드로피라닐, -C(=O)N(CH3)-테트라하이드로피라닐, -C(=O)NHCH2-옥세타닐, -C(=O)N(CH3)CH2-옥세타닐, -C(=O)NHCH2-(메틸-옥세타닐), -C(=O)N(CH3)CH2-(메틸-옥세타닐), -C(=O)NHCH2-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)NHCH2-테트라하이드로피라닐, -C(=O)NHCH2-디옥사닐, -C(=O)아지리디닐, -C(=O)(메틸-아지리디닐), -C(=O)(디메틸-아지리디닐), -C(=O)(하이드록시메틸-아지리디닐), -C(=O)아제티디닐, -C(=O)피롤리디닐, -C(=O)(하이드록실-피롤리디닐), -C(=O)(하이드록실, 메톡시피롤리디닐), -C(=O)(디메톡시피롤리디닐), -C(=O)모르폴리닐, -C(=O)피페라지닐, -C(=O)(메틸피페라지닐), -C(=O)(하이드록시-피페리딜), -C(=O)(플루오로피페리디닐), -(C=O)(메톡시-피페리딜), -C(=NH)NH2, -NHC(=O)CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, 또는 치환되거나 비치환된 피라졸릴로 치환된 페닐이거나;
    R2가 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2NH2, -CF3, -Cl,- F, -CN, -OCH3, -OCF3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NC(CH3)3, -C(=O)NHCH2CH2F, -C(=O)NHCH2CF2CH3, -C(=O)N(CH3)CH2CN, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CN, -C(=O)NH-(3-하이드록시-사이클로부틸), -C(=O)NH-사이클로펜틸, -C(=O)NH-(2-하이드록시사이클로펜틸), -C(=O)NHCH2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2OCH3, -C(=O)N(CH3)CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2OCH3, -C(=O)NHCH2CH2CH2OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH(CH3)OH, -C(=O)NHCH2C(CH3)2OH, -C(=O)NHCH(CH3)CH2OH, -C(=O)NHC(CH3)2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2NH2, -C(=O)NHCH2CH2NH(CH3), -C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(=O)N(CH3)CH2C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)CH2CH2C(=O)NH2, -C(=O)N(사이클로프로필)CH2CH2OH, -C(=O)NH-옥세타닐, -C(=O)N(CH3)-옥세타닐, -C(=O)NH-(3-메틸-옥세타닐), -C(=O)NH-(1-메틸아제티디닐), -C(=O)NH-(1-아세틸아제티디닐), -C(=O)NH-피페리딜, -C(=O)NH-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)NH-테트라하이드로피라닐, -C(=O)N(CH3)-테트라하이드로피라닐, -C(=O)NHCH2-옥세타닐, -C(=O)N(CH3)CH2-(3-메틸-옥세타닐), -C(=O)NHCH2-테트라하이드로푸라닐, -C(=O)NHCH2-테트라하이드로피라닐, -C(=O)NHCH2-디옥사닐, -C(=O)아지리디닐, -C(=O)(2-메틸-아지리디닐), -C(=O)(2,2-디메틸-아지리디닐), -C(=O)(2-(하이드록시메틸)아지리디닐), -C(=O)아제티디닐, -C(=O)피롤리디닐, -C(=O)(3-하이드록시-4-메톡시피롤리디닐), -C(=O)(3,4-디메톡시피롤리디닐), -C(=O)모르폴리닐, -C(=O)피페라지닐, -C(=O)(4-메틸피페라지닐), -C(=O)(4-하이드록시-피페리딜), -C(=O)(4,4-디플루오로피페리디닐), -(C=O)(4-메톡시-피페리딜), -C(=NH)NH2,-NHC(=O)CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, 또는 치환되거나 비치환된 피라졸릴로 치환된 페닐인 화합물.
  66. 제54항, 제56항 또는 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 치환되거나 비치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 인다졸릴, 또는 치환되거나 비치환된 이소인돌리논이고, 바람직하게는
    R2가 하나 이상의 할로겐, 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬, -OR, -C(=O)NR2, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 치환되고, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H, 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬인 화합물.
  67. 제54항, 제56항 또는 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고, 바람직하게는
    상기 헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸로닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀릴이거나;
    상기 헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬, 할로겐, -OR, -CN, -NR2, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 또는 치환되거나 비치환된 트리아졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고, 이때 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이거나;
    상기 헤테로사이클릴은 -CH3, -CH(CH3)2, -F, -Cl, -OH, -OCH3, 　-OCH2CH3, -CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)NH(CH3), -NHC(=O)CH3, 또는 치환되거나 비치환된 트리아졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나;
    R3이 치환되거나 비치환된 아릴이거나;
    R3이 치환되거나 비치환된 페닐이고, 바람직하게는
    상기 페닐은 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -NRSO2R', -NR(C=O)NR2, -NR(C=O)R', -COOR, -(C=O)NR2, -C(=NH)NR2, -SO2R', 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고, 이때 R은 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 (C1-4)알킬이고, R'는 C1-3 알킬이거나;
    상기 페닐은 -CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -CN, -F, -Cl, -OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)CH3, -COOCH3, -(C=O)NHCH3, -C(=N)NH2, -SO2CH3, 치환되거나 비치환된 트리아졸릴, 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 또는 치환되거나 비치환된 이미다졸릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 화합물.
  68. 제54항, 제56항 또는 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 표 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위이성질체로부터 선택되는 화합물.
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