JP7216105B2 - Ｅｒｋキナーゼ阻害活性を有する化合物及びその使用 - Google Patents

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Description

本発明は、製薬化学の分野に属する。具体的には、本発明は、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)経路のモジュレーターとして、特に、ERK1及び/又はERK2キナーゼなどのERKキナーゼの阻害剤として有用である、新規化合物若しくはその薬学的に許容される塩、並びに前記化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
Ras-Raf-MEK-ERK経路は、***促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路であり、複数の機能、例えば、細胞の増殖、分化、及びアポトーシスを調節する。この経路の変異は、全てのヒトの癌の3分の1超に存在する。したがって、この経路上の中核タンパク質は、近年抗癌剤を標的とする開発のためのホットスポットとなっている。特異的B-Raf阻害剤ベムラフェニブ(vemurafenib)及びダブラフェニブ(dabrafenib)は、それぞれ2011年及び2013年に黒色腫の治療について米国FDAによって承認された。MEK1/2阻害剤トラメチニブ(trametinib)は、2013年に黒色腫の治療について米国FDAによって承認された。ベムラフェニブ(vemurafenib)とMEK阻害剤コビメチニブ(cobimetinib)の組み合わせは、2015年にB-Raf V600E又はV600K変異型黒色腫の治療について米国FDAによって承認された。米国FDAはまた、2017年にB-Raf V600E変異型非小細胞肺癌の治療についてダブラフェニブ(dabrafenib)とトラメチニブ(trametinib)の組み合わせを承認した。しかし、これらの上流経路中核の阻害には限界がある。腫瘍は、B-Raf及びMEK阻害剤に対して急速に耐性となる可能性があり、耐性のメカニズムとしては、様々な方法、例えば、点変異、タンパク質の多量体型の変化、及びタンパク質のペプチド鎖長の変化が挙げられる。これは、Raf及びMEKに対する次世代の薬物の開発にとって大きな課題である。一方、MAPKの終端の重要な中核として、活性化されたERKは、細胞外シグナルを細胞核に伝え、細胞質標的タンパク質のリン酸化を促進し、又は他のタンパク質キナーゼの活性を調節し、それにより、遺伝子発現を調節することができる。それは疑う余地なく抗腫瘍薬の開発に重要である。とりわけ、現在のMAPK上流標的化療法の大部分が最終的に薬物耐性を示す場合、ERK阻害剤は、後天性薬物耐性を生じにくいため、おそらくより有効な治療手段になるであろう。ERKが1990年代に発見されて以来、それに関して非常に広範にわたる、集中的な研究が実施されてきたが、現在までのところ、ERK阻害剤は、医薬品としての販売について承認されていない。現在、第2相臨
床試験における選択性の高いERK阻害剤BVD-523(ウリキセルチニブ(Ulixertinib))は、世界で先導的レベルにある。2017年の初めに、1日2回600mgの用量でのBVD-523は、患者に許容可能な安全性を示し、NRAS変異を有する黒色腫、並びにBRAF V600変異を有する及びV600変異を有しない固形腫瘍(例えば、黒色腫、多形膠芽腫、脳転移性癌、胆嚢腺癌、及び頭頸部腫瘍)を有する患者において持続的効力をもたらしたことが報告されている。これらのデータは、ERK阻害剤の臨床開発をさらに支持する。
結論として、ERK阻害剤は、単独で又は組み合わせて、抗腫瘍分野で幅広い可能性を有することが期待でき、新規ERK阻害剤の開発は、この分野において緊急に必要とされる。特許出願WO2017/114510A1は、一連のERK阻害剤を開示するが、本出願の発明者らは、前記特許出願において、いくつかの化合物、とりわけ、
Figure 0007216105000001
 の構造を有する化合物が、不十分な化学安定性を有し、とりわけアルカリ性条件下で、不純物を容易に生成すること(これらの化合物のこれらの特性は、薬物開発に特定の困難をもたらす); 及び
Figure 0007216105000002
[式中、Rは、アミノ、カルボキシル又はアミドなどである]
の構造を有するいくつかの化合物が、予備的なインビトロ(in vitro)試験において有効であるが、不満足な薬物動態パラメーターを有すること(これは、薬物開発に特定の困難をもたらす)を見出した。要するに、(例えば、化学安定性及び/又は薬物動態特性などに関する)包括的な評価は、特許出願WO2017/114510A1に開示されたいくつかの化合物が、薬物開発において困難を示すことを明らかにした。したがって、包括的な評価を通じて、薬物開発により適した、ERKキナーゼ阻害活性を有する選択性の高い化合物を探す必要性がある。
発明の説明
多くの実験的研究を通じて、本発明者らは、最終的に、コア構造
Figure 0007216105000003
 [式中、R3は、ハロゲン、非置換アルキル、ハロアルキル、重水素化アルキル又は同様のものである]
を有する化合物が、良好な化学安定性、並びにより良好な溶解性及び透過性を有し、全てが、酵素及び細胞アッセイにおいてERKキナーゼ阻害活性を示し、良好な薬物動態パラメーターを有し、そのため、それらが薬物開発に特に適していることを見出した。
実施形態
一態様では、本発明は、新規ERKキナーゼ阻害剤を提供する。具体的には、本発明は、以下の実施形態を提供する:
実施形態1. 式(I)
Figure 0007216105000004
 [式中、
X1は、CR9a及びNからなる群から選択され;
X2は、CR9b及びNからなる群から選択され;
X3は、CR9c及びNからなる群から選択され; 及びX1、X2及びX3の最大で1つは、Nであり;
Y1及びY2は、それぞれ独立して、CR9'及びNからなる群から選択され;
R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、H、D、ハロ、-OH、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているアルキルカルボニル、任意選択で置換されているアルコキシカルボニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アミノ、任意選択で置換されているモノ-若しくはジ-(アルキル)アミノ並びに-CONRaRbからなる群から選択され;
R9'は、H、D、ハロ、-OH、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているアルキルカルボニル、任意選択で置換されているアルコキシカルボニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アミノ、任意選択で置換されているモノ-若しくはジ-(アルキル)アミノ並びにCONRaRbからなる群から選択され;
R1は、H及びDからなる群から選択され;
R2は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、X1と一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し;
R3は、ハロ及び任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され;
R4は、H、D、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、-CO(CR10R11)mR12、-SO2(CR10R11)mR12、-CONR13(CR10R11)mR12、-COO(CR10R11)mR12、-CR13R13'(CR10R11)mR12及びC1-8アルキルカルボニル-からなる群から選択され; mは、0、1、2又は3であり、及び
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、D、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、及び任意選択で置換されているアルコキシからなる群から選択され; 又はR10及びR11は、一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルを形成し; 及び
R12は、それぞれ独立して、H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され; 及び
R13及びR13'は、それぞれ独立して、H及び任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され; 又はR13及びR13'は、隣接する炭素と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルを形成し;
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、-H、-D、ハロ、-OH、アミノ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、-(CH2)0-3CONRaRb、-(CH2)0-3COOH、任意選択で置換されているシクロアルキル、及び任意選択で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択され; 又はR5、R6、R7及びR8の任意の2つは、隣接する炭素と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルを形成し; 及び
Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、D及び任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され;
任意選択の置換基は、独立して、重水素(D)、ハロ、-OH、メルカプト、シアノ、-CD3、-C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、3～8員のシクロアルキル、アリール、3～8員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-C1-C6アルキル、ヘテロアリール-C1-C6アルキル-、C1-C6ハロアルキル-、-OC1-C6アルキル、-OC2-C6アルケニル、-OC1-C6アルキルフェニル、-C1-C6アルキル-OH、-C1-C6アルキル-SH、-C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-OC1-C6ハロアルキル、-NH2、-C1-C6アルキル-NH2、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキルフェニル)、-NH(C1-C6アルキルフェニル)、ニトロ、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6アルキル、-CONRiRii(式中、Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、D及びC1-6アルキルからなる群から選択される)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C6アルキル、-C(O)-5～7員のヘテロアリール)、-C(O)C1-C6アルキルフェニル、-C(O)C1-C6ハロアルキル、-OC(O)C1-C6アルキル、-S(O)2-C1-C6アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2-フェニル、-S(O)2-C1-C6ハロアルキル、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(フェニル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(フェニル)、及び-NHS(O)2(C1-C6ハロアルキル)からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、-OH、-NH2、シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル、-C1-C4アルキル-OH、-C1-C4アルキル-O-C1-C4アルキル、-OC1-C4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6アルキル、-CON(C1-C6アルキル)2、-CONH(C1-C6アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NH(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-SO2(C1-C6アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C6ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C6ハロアルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意選択でさらに置換され、
ただし、化合物は、2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-5-(2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オンではない]
の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態2. X1は、CR9a及びNからなる群から選択され;
X2は、CR9b及びNからなる群から選択され;
X3は、CR9c及びNからなる群から選択され; 及びX1、X2及びX3の最大で1つは、Nであり;
Y1及びY2は、それぞれ独立して、CR9'及びNからなる群から選択され;
R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、H、D、ハロ、-OH、シアノ、任意選択で置換されているC1-3アルキル、任意選択で置換されているC1-3アルコキシル、任意選択で置換されているC1-3アルキルカルボニル、任意選択で置換されているC1-3アルコキシルカルボニル、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、アミノ、任意選択で置換されているモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、及び-CONRaRbからなる群から選択され;
R9'は、H、D、ハロ、-OH、シアノ、任意選択で置換されているC1-3アルキル、任意選択で置換されているC1-3アルコキシル、任意選択で置換されているC1-3アルキルカルボニル、任意選択で置換されているC1-3アルコキシルカルボニル、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、アミノ、任意選択で置換されているモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、及びCONRaRbからなる群から選択され;
R1は、H及びDからなる群から選択され;
R2は、任意選択で置換されているC1-8アルキル、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、任意選択で置換されている3～8員のヘテロシクリル、任意選択で置換されている6～12員のアリール、及び任意選択で置換されている5～12員のヘテロアリール、例えば、5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、X1と一緒になって、任意選択で置換されている3～8員のヘテロシクリルを形成し;
R3は、ハロ、並びにD及びハロからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているC1-8アルキルからなる群から選択され;
R4は、H、D、任意選択で置換されているC1-8アルキル、任意選択で置換されているC1-8アルコキシル、-CO(CR10R11)mR12、-SO2(CR10R11)mR12、-CONR13(CR10R11)mR12、-COO(CR10R11)mR12、-CR13R13'(CR10R11)mR12及びC1-8アルキルカルボニル-からなる群から選択され; mは、0、1、2又は3であり、及び
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、D、ハロ、任意選択で置換されているC1-8アルキル、及び任意選択で置換されているC1-8アルコキシルからなる群から選択され、又はR10及びR11は、一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルを形成し; 及び
R12は、それぞれ独立して、H、任意選択で置換されているC1-3アルキル、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、任意選択で置換されている3～8員のヘテロシクリル、任意選択で置換されている6～12員のアリール、及び任意選択で置換されている5～12員のヘテロアリール、例えば、5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され; 及び
R13及びR13'は、それぞれ独立して、H及び任意選択で置換されているC1-3アルキルからなる群から選択され; 又はR13及びR13'は、隣接する炭素と一緒になって、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル及びC5-8ヘテロシクリルを形成し;
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、-H、-D、ハロ、-OH、アミノ、シアノ、任意選択で置換されているC1-3アルキル、任意選択で置換されているC1-3アルコキシル、-(CH2)0-3CONRaRb、-(CH2)0-3COOH、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、及び任意選択で置換されている3～8員のヘテロシクリルからなる群から選択され; 又はR5、R6、R7及びR8の任意の2つは、隣接する炭素と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルを形成し; 及び
Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、D及び任意選択で置換されているC1-3アルキルからなる群から選択されることを特徴とする、実施形態1に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態3. 化合物が、式Ia、Ib、Ic又はId:
Figure 0007216105000005
 [R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、H、D、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシル、-OH、シアノ、ハロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-3アルキルカルボニル、C1-3アルコキシルカルボニル及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択され; 好ましくは、R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、H、D及びC1-3アルキルからなる群から選択され; より好ましくは、R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、H及びDからなる群から選択され; 及び
他の可変要素は、実施形態1又は2に定義される通りである]
によって表されることを特徴とする、実施形態1～2のいずれか1つに記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態4. Y1は、CR9'であり、Y2は、CR9'であり、及びR9'は、H、D、ハロ及びC1-3アルキルからなる群から選択され; より好ましくは、Y1は、CR9'であり、Y2は、CR9'であり、及びR9'は、H、D、F又はメチルであり;
又は
Y1は、CR9'であり、Y2は、Nであり、及びR9'は、H、D、ハロ及びC1-3アルキルからなる群から選択され; より好ましくは、Y1は、CR9'であり、Y2は、Nであり、及びR9'は、H、D、F又はメチルであり;
又は
Y1は、Nであり、Y2は、CR9'であり、及びR9'は、H、D、ハロ及びC1-3アルキルからなる群から選択され; より好ましくは、Y1は、Nであり、Y2は、CR9'であり、及びR9'は、H、D、F又はメチルであり;
又は
Y1は、Nであり、及びY2は、Nであることを特徴とする、実施形態1～3のいずれか1つに記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態5. 化合物が、式Ie:
Figure 0007216105000006
 [式中、可変要素は、請求項1に定義される通りである]
によって表されることを特徴とする、実施形態1に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態6. X1は、CR9a及びNからなる群から選択され、R9aは、H、D、ハロ、-OH、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシル、C1-3アルキルカルボニル、C1-3アルコキシルカルボニル、C3-8シクロアルキル、アミノ、並びにモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノからなる群から選択され; 好ましくは、X1は、CR9a及びNからなる群から選択され、R9aは、H、D及びC1-3アルキルからなる群から選択され; より好ましくは、X1は、CH、CD及びNからなる群から選択されることを特徴とする、実施形態1、2及び5のいずれか1つに記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態7. R2は、任意選択で置換されているC1-6アルキル、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、任意選択で置換されている3～8員のヘテロシクリル、及び任意選択で置換されている5～12員のヘテロアリール、例えば、5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロ、ヒドロキシル、-CD3、C1-6アルキル及びヒドロキシルC1-6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり、好ましくは、D、ハロ、ヒドロキシル、-CD3、-CH3及び-CH2OHからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり;
又は
R2は、1つ以上のヒドロキシルにより任意選択で置換されているC1-6アルキル、1つ以上のヒドロキシルにより任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、並びに-CD3、C1-6アルキル及びヒドロキシルC1-6アルキルから選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されている5～12員のヘテロアリール、例えば、5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され;
又は
R2は、D、ハロ、ヒドロキシル、C1-4アルキル、-CD3及びヒドロキシルC1-4アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により、好ましくは、D、ハロ、ヒドロキシル、-CH3、-CD3及び-CH2OHからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されている、C1-4アルキル、
Figure 0007216105000007
 からなる群から選択され;
又は
R2は、イソプロピル、
Figure 0007216105000008
 からなる群から選択され;
又は
R2は、
Figure 0007216105000009
 からなる群から選択され;
又は
R2は、
Figure 0007216105000010
 からなる群から選択されることを特徴とする、実施形態1及び5のいずれか1つに記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態8. R3は、ハロ、並びにD及びハロからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され; 又はR3は、ハロ、並びにD及びハロからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているC1-3アルキルからなる群から選択され; 又はR3は、ハロ及びC1-6アルキルからなる群から選択され; 又はR3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CF3、-CHF2、CF3CH2-、及びCD3-からなる群から選択され; 又はR3は、フルオロ、クロロ、及び-CH3からなる群から選択され; 又はR3は、フルオロであることを特徴とする、実施形態1～7のいずれか1つに記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態9. R4は、-CO(CR10R11)mR12及び-CR13R13'(CR10R11)mR12からなる群から選択され; mは、0、1、2又は3であり、及び
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、D、及びヒドロキシルにより任意選択で置換されているC1-4アルキルからなる群から選択され;
R12は、それぞれ独立して、任意選択で置換されている6～12員のアリール、及び任意選択で置換されている5～12員のヘテロアリール、例えば、5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R13及びR13'は、それぞれ独立して、H、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から選択されることを特徴とする、実施形態1～8のいずれか1つに記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態10. R12は、それぞれ独立して、任意選択で置換されている6～12員のアリール、及び任意選択で置換されている5～12員のヘテロアリール、例えば、5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロ、C1-4アルキル、シアノ、及びC3-8ヘテロシクリル-(CH2)0-4-(例えば、モルホリニル、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、例えば、テトラヒドロピラン-4-イル、モルホリニルメチル、例えば、モルホリノメチル、又はピペラジニルメチル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり;
又はR12は、任意選択で置換されているフェニル及び任意選択で置換されているピリジニル、例えば、ピリジン-3-イルからなる群から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロ、C1-4アルキル(例えば、メチル又はエチル)、シアノ、及びC3-8ヘテロシクリル-(CH2)0-4-(例えば、モルホリニル、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、例えば、テトラヒドロピラン-4-イル、モルホリニルメチル、例えば、モルホリノメチル、又はピペラジニルメチル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり;
又はR12は、
Figure 0007216105000011
 [式中、Rcは、ハロ、例えば、フルオロ又はクロロ、C1-4アルキル、例えば、メチル、
Figure 0007216105000012
 からなる群から選択される];
Figure 0007216105000013
 [式中、Rdは、H、C1-4アルキル、例えば、メチル又はエチル、及び
Figure 0007216105000014
 からなる群から選択される];
Figure 0007216105000015
 [式中、Reは、ハロ、例えば、フルオロ及びクロロからなる群から選択され、及びpは、1又は2である]; 及び
Figure 0007216105000016
 [式中、Rfは、
Figure 0007216105000017
 からなる群から選択される]
からなる群から選択されることを特徴とする、実施形態9に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態11. R4は、-CO(CR10R11)mR12からなる群から選択され、mは、0、1、2又は3であり、及び
R10及びR11は、それぞれ独立して、Hからなる群から選択され; 及び
R12は、
Figure 0007216105000018
 からなる群から選択されることを特徴とする、実施形態1～8のいずれか1つに記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態12. R4は、-CO(CR10R11)mR12からなる群から選択され、mは、0、1、2又は3であり、及びR10及びR11は、それぞれ独立して、Hからなる群から選択され; R12は、2-シアノフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-3-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3-クロロピリジン-2-イル、6-クロロピリジン-2-イル、3-クロロピリジン-4-イル、又は4-クロロピリジン-3-イルからなる群から選択されることを特徴とする、実施形態1～8のいずれか1つに記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態13. R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、-H、-D、ハロ、-OH、アミノ、シアノ、任意選択で置換されているC1-6アルキル、任意選択で置換されているC1-6アルコキシル、-(CH2)0-3CONRaRb、-(CH2)0-3COOH、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、及び任意選択で置換されている3～8員のヘテロシクリルからなる群から選択され、任意選択の置換基は、D、-OH、-OC1-C6アルキル及びNH2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり、及びRa及びRbは、それぞれ独立して、H、D及びC1-3アルキルからなる群から選択され;
又はR5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、並びにヒドロキシル若しくは-OC1-C6アルキルにより任意選択で置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され;
又はR5及びR6は、それぞれ独立して、H及びC1-6アルキルからなる群から選択され; 及びR7及びR8は、それぞれ独立して、H、並びにヒドロキシル若しくは-OC1-C6アルキルにより任意選択で置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され;
又はR5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、-H、-CH3及び-CH2OHからなる群から選択され;
又はR5、R6及びR7は、Hであり、及びR8は、H、-CH3又は-CH2OHであることを特徴とする、実施形態1～12のいずれか1つに記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態14. 実施例P1～P20、P23～P25、P28～51、P53～P64からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩:
Figure 0007216105000019
Figure 0007216105000020
Figure 0007216105000021
Figure 0007216105000022
Figure 0007216105000023
Figure 0007216105000024
Figure 0007216105000025
Figure 0007216105000026
Figure 0007216105000027
別の態様では、本発明は、上記の新規化合物を含む医薬組成物、上記の新規化合物の使用、及び上記の新規化合物を使用する治療方法を提供する:
実施態様15. 医薬として使用するための、実施態様1～14のいずれか1つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態16. 実施形態1～14のいずれか1つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、並びに任意選択で薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施形態17. ERKキナーゼに関連する疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造における、実施形態1～14のいずれか1つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又はERKキナーゼ阻害剤としての製品として使用するための、実施形態1～14のいずれか1つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態18. 有効量の、請求項1～14のいずれか1つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、ERKキナーゼと接触させ、それにより、ERKキナーゼを阻害することを含む、ERKキナーゼ活性を阻害する非治療的方法。
別の態様では、本発明は、上記の新規化合物を調製するための、中間体(例えば、本明細書に開示される中間体1～82、特に中間体25)及び方法(例えば、図1～4に示される方法、特に図3に示される方法)を提供する:
実施形態19.
式
Figure 0007216105000028
 によって表される化合物t-ブチル(4-(7-フルオロインドリン-5-イル)ピリジン-2-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバメート、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態20. 実施形態1に記載の式(I)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を調製する方法であって、式(I)の前記化合物は、式C3:
Figure 0007216105000029
 [式中、X1、R2、R3、R10、R11、R12及びmは、実施形態1に定義される通りである]
の化合物であり、該方法は、以下のステップ:
(a) 式C1
Figure 0007216105000030
 の化合物、及び化合物
Figure 0007216105000031
 を、アミドカップリング反応に供して、式C2
Figure 0007216105000032
 の化合物を得るステップ; 及び
(b) 式C2の化合物がBoc保護されている場合、それを脱保護して、式C3
Figure 0007216105000033
 の化合物を得るステップを含む、方法。
実施形態21. アミドカップリング反応が、不活性溶媒中の縮合剤及び塩基の存在下で実施される、実施形態20に記載の方法。
実施形態22. 脱保護が、不活性溶媒中の酸の存在下で実施される、実施形態20に記載の方法。
実施形態23. 不活性溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N-メチル-2-ピロリドン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態21又は22に記載の方法。
実施形態24. 縮合剤が、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBT)、1-ヒドロキシル-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)、1-プロピルホスホン酸無水物(T3P)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、無水酢酸、塩化アセチル、塩化オキサリル、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)からなる群から選択される1つ以上である、実施形態21に記載の方法。
実施形態25. 塩基が、トリエチルアミン、DIPEA、ピリジン、2,4-ジメチルピリジン、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、Na3PO4、又はK3PO4からなる群から選択される1つ以上である、実施形態21に記載の方法。
実施形態26. アミドカップリング反応が、室温から還流までの温度で0.5～24時間実施される、実施形態20に記載の方法。
実施形態27. 酸が、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、及びリン酸からなる群から選択される1つ以上である、実施形態22に記載の方法。
実施形態28. 脱保護が、-10℃～80℃の温度で0.5～24時間実施される、実施形態20に記載の方法。
図1は、本発明の化合物の合成のための一般的合成スキームAを示す(個々の可変要素は、本明細書で定義される通りである)。 図2は、本発明の化合物の合成のための一般的合成スキームBを示す(個々の可変要素は、本明細書で定義される通りである)。 図3は、本発明の化合物の合成のための一般的合成スキームCを示す(個々の可変要素は、本明細書で定義される通りである)。 図4は、本発明の化合物の合成のための一般的合成スキームDを示す(個々の可変要素は、本明細書で定義される通りである)。
定義
本出願において使用される以下の用語及び記号は、文脈において別段指定されない限り、以下に記載される意味を有する。
2つの文字又は記号の間にないダッシュ(「-」)は、置換基の結合点を示す。例えば、-O(C1-3アルキル)は、酸素原子を介して分子の残部に結合しているC1-3アルキルを指す。しかし、置換基の結合点が当業者に明らかである場合、例えば、ハロゲン置換基の場合、ダッシュ「-」は省略してもよい。
基が波線「
Figure 0007216105000034
 」を有する場合、波線は、分子の残部への基の結合点を示す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、1～8個の炭素原子、例えば1～6個の炭素原子、例えば1～4個の炭素原子、例えば1、2又は3個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和一価炭化水素基を指す。例えば、「C1-8アルキル」は、1～8個の炭素原子を有するアルキルを指す。同様に、「C1-4アルキル」は、1～4個の炭素原子を有するアルキルを指し、及び「C1-3アルキル」は、1～3個の炭素原子を有するアルキルを指す。アルキルの例としては、以下に限定されないが、メチル(「Me」)、エチル(「Et」)、n-プロピル(「n-Pr」)、イソプロピル(「i-Pr」)、n-ブチル(「n-Bu」)、イソブチル(「i-Bu」)、sec-ブチル(「s-Bu」)、t-ブチル(「t-Bu」)などが挙げられる。用語「アルキル」が単独で使用されようと、又はハロアルキル、アルコキシルなどの別の基の一部として使用されようと、この定義が適用される。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、2～8個の炭素原子、例えば2～6個の炭素原子、例えば2、3又は4個の炭素原子を有し、且つ1つ以上、例えば1、2又は3個の炭素-炭素二重結合(C=C)を含有する、直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を指す。例えば、「C2-6アルケニル」は、2～6個の炭素原子を有し、且つ1又は2個、好ましくは1個の炭素-炭素二重結合を含有するアルケニルを示す。同様に、「C2-3アルケニル」は、2～3個の炭素原子を有し、且つ1個の炭素-炭素二重結合を含有するアルケニルを示す。アルケニルの例としては、以下に限定されないが、エテニル、2-プロペニル、及び2-ブテニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、2～8個の炭素原子、例えば2～6個の炭素原子、例えば2～4個の炭素原子を有し、且つ1つ以上、例えば1、2又は3個の炭素-炭素三重結合(C≡C)を含有する、直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を指す。例えば、「C2-6アルキニル」は、2～6個の炭素原子を有し、且つ1又は2個、好ましくは1個の炭素-炭素三重結合を含有するアルキニルを指す。同様に、「C2-3アルキニル」は、2～3個の炭素原子を有し、且つ1個の炭素-炭素三重結合を含有するアルキニルを指す。アルキニルの例としては、以下に限定されないが、エチニル、2-プロピニル及び2-ブチニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシル」は、基-O-アルキル(アルキルは上に定義される通りである)を指す。例えば、「C1-8アルコキシル」は、-O-C1-8アルキル、すなわち、1～8個の炭素原子を有するアルコキシルを指す。同様に、「C1-3アルコキシル」は、-O-C1-3アルキル、すなわち、1～3個の炭素原子を有するアルコキシルを指す。アルコキシルの例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシなどが挙げられる。用語「アルコキシル」が単独で使用されようと、又は別の基の一部として使用されようと、この定義が適用される。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)及びヨード(I)、好ましくはフルオロ及びクロロ、最も好ましくはフルオロを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキルであって、1つ以上の水素原子、例えば1、2、3、4又は5個の水素原子がハロゲンによって置き換えられ、2つ以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられる場合、前記ハロゲン原子は互いに同じでも又は異なっていてもよい、アルキルを指す。ハロアルキルの例としては、以下に限定されないが、-CF3、-CHF2及び-CH2CF3などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシル」は、基-OHを指す。
本明細書で使用される場合、用語「メルカプト」は、基-SHを指す。
本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、基-CNを指す。
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシル」は、基-C(O)-OHを指し、-COOHによって表してもよい。
本明細書で使用される場合、用語「カルボニル」は、基-C(O)-を指し、-CO-によって表してもよい。
本明細書で使用される場合、用語「水素」は、基-Hを指す。
本明細書で使用される場合、記号「D」は、重水素を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は、基-NH2を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキルアミノ」又は「モノ-アルキルアミノ」は、基アルキル-NH-(アルキルは、本明細書で定義される通りである)を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ジ-アルキルアミノ」は、基(アルキル)2-N-(アルキルは、本明細書で定義される通りである)を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキルカルボニル」は、カルボニルを介して別の基に結合しているアルキル、すなわち、アルキル-C(O)-(アルキルは、本明細書で定義される通りである)を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシルカルボニル」は、カルボニルを介して別の基に結合しているアルコキシル、すなわち、アルコキシル-C(O)-(アルコキシルは、本明細書で定義される通りである)を指す。
本明細書で使用される場合、用語「オキソ」は、基=Oを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ニトロ」は、基-NO2を指す。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、3～12個の環炭素原子、例えば3～8個の環炭素原子、例えば3～6個の環炭素原子を有する、飽和、一価単環式又は二環式炭化水素基を指す。例えば、「C3-8シクロアルキル」は、3～8個の環炭素原子を有するシクロアルキルを指す。同様に、「C3-6シクロアルキル」は、3～6個の環炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、1つ以上の二重結合、例えば、1、2、3又は4個の二重結合を含有する、本明細書で定義されるシクロアルキルであって、その環が非芳香族である、シクロアルキルを指す。例えば、「C3-8シクロアルケニル」は、3～8個の環炭素原子を有するシクロアルケニルを指す。同様に、「C3-6シクロアルケニル」は、3～6個の環炭素原子を有するシクロアルケニルを指す。シクロアルケニルの例としては、以下に限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」又は「複素環」は、O、S及びNからなる群から選択される1～4個、例えば1～3個、例えば1又は2個、例えば1個のヘテロ原子に加えて、少なくとも1つの炭素原子を含有する、3～20個の環原子、例えば3～12個の環原子、例えば3～8個の環原子、例えば3～6個の環原子を有する、単環式、二環式又は三環式の、飽和及び部分的に不飽和の非芳香族環を指す。一例では、前記「ヘテロシクリル」又は「複素環式」又は「複素環」は、単環式であり、且つO、S及びNからなる群から選択される1～4個、例えば1～3個、例えば1又は2個、例えば1個のヘテロ原子に加えて、少なくとも1つの炭素原子を含有する、3～8個の環原子、例えば3、4、5又は6個の環原子を有する。一例では、前記「ヘテロシクリル」又は「複素環式」又は「複素環」は、0、1、2又は3個の二重結合を含有する。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく(例えば、NO、SO、SO2)、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択で第四級化されていてもよい(例えば、[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。3～8個の環原子を有するヘテロシクリルはまた、単に3～8員のヘテロシクリルと称してもよく、他の数の炭素原子を有するヘテロシクリルは、同様に略すことができる。ヘテロシクリルの例としては、以下に限定されないが、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2-ジチエタニル、1,3-ジチエタニル、ピロリジニル(ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル)、ジヒドロ-1H-ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル(例えば、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-4-イル)、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、ピペラジン-4-イル)、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル(例えば、モルホリノ(すなわち、モルホリン-1-イル)、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル)、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル)、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジル、オキサジタニル(oxazitanyl)、チアジナニル(thiazinanyl)、チオキサンチル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、アゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、1,4-ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,1-ジオキソイソチアゾリドニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、4,5,6,7-テトラヒドロ[2H]インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イミダゾリル、1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトラジニル(oxatrazinyl)、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、チオピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン-2,4-ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザスピロ[3.5]ノナニル、アザスピロ[2.5]オクタニル、アザスピロ[4.5]デカニル、1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オニル、アザ
スピロ[5.5]ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが挙げられる。硫黄若しくは酸素原子並びに1～3個の窒素原子を含有する5員のヘテロシクリルの例は、チアゾリル、例えば、チアゾール-2-イル及びチアゾール-2-イルN-オキシド; チアジアゾリル、例えば、1,3,4-チアジアゾール-5-イル及び1,2,4-チアジアゾール-5-イル; オキサゾリル、例えば、オキサゾール-2-イル; 及びオキサジアゾリル、例えば、1,3,4-オキサジアゾール-5-イル及び1,2,4-オキサジアゾール-5-イルである。2～4個の窒素原子を含有する5員のヘテロシクリルの例としては、イミダゾリル、例えば、イミダゾール-2-イル; トリアゾリル、例えば、1,3,4-トリアゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル; 及びテトラゾリル、例えば、1H-テトラゾール-5-イルが挙げられる。ベンゾ縮合の5員のヘテロシクリルの例は、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル及びベンゾイミダゾール-2-イルである。1～3個の窒素原子並びに任意選択で硫黄若しくは酸素原子を含有する、例示的な6員のヘテロシクリルは、ピリジニル、例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル及びピリジン-4-イル; ピリミジニル、例えば、ピリミジン-2-イル及びピリミジン-4-イル; トリアジニル、例えば、1,3,4-トリアジン-2-イル及び1,3,5-トリアジン-4-イル; ピリダジニル、とりわけピリダジン-3-イル; 及びピラジニルである。ヘテロシクリルのさらなる例は、ピリジンN-オキシド及びピリダジンN-オキシド、並びにピリジニル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリダジニル及び1,3,4-トリアジン-2-イルである。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシルアルキル」は、ヒドロキシルにより置換されているアルキル、すなわち、-アルキル-OH(アルキルは、本明細書で定義される通りである)を指す。前記基の例としては、以下に限定されないが、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシルエチル(例えば、2-ヒドロキシルエチル、1-ヒドロキシルエチル)、ヒドロキシルプロピル(例えば、1-ヒドロキシルプロパ-2-イル、1-ヒドロキシルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシルプロパ-1-イルなど)、ヒドロキシルブチル(例えば、4-ヒドロキシルブタ-2-イルなど)が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、1つの環又は縮合環(少なくとも1つの環が芳香族である)からなり、且つ6～14個の環炭素原子、例えば6～12個の環炭素原子、例えば6～10個の環炭素原子を有する、炭素環式炭化水素基を指す。アリールの例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インデニル、好ましくはフェニル及びナフチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、以下を指す:
5、6又は7個の環原子を有し、例えば6個の環原子を有し、且つ環にN、O及びS(例えば、N)からなる群から独立して選択される1つ以上、例えば1、2又は3個、例えば1又は2個の環ヘテロ原子を含有する(残りの環原子は炭素原子である)、単環式芳香族炭化水素基; 及び
8～12個の環原子を有し、例えば9又は10個の環原子を有し、且つ環にN、O及びS(例えば、N)からなる群から独立して選択される1つ以上、例えば1、2、3又は4個、例えば1又は2個の環ヘテロ原子を含有する(残りの環原子は炭素原子である)、二環式芳香族炭化水素基(環の少なくとも1つは芳香族である)。
ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数が、1を超える場合、ヘテロ原子は、互いに隣接しない。
ヘテロアリール基はまた、Nヘテロ原子がN-オキシドとして生じるもの、例えば、ピリミジニルN-オキシドを含む。
いくつかの実施形態では、環(複数可)におけるヘテロ原子(複数可)がN原子(複数可)である、上記のヘテロアリールは、本明細書において「窒素含有ヘテロアリール」と定義される。窒素含有ヘテロアリールはまた、Nヘテロ原子がN-オキシドとして生じるもの、例えば、ピリジルN-オキシドを含む。例えば、窒素含有ヘテロアリールは、5個の環原子を有し、且つ環に1又は2個のNヘテロ原子を含有する(残りの環原子は炭素原子である)単環式ヘテロアリールであり; 及び別の例として、窒素含有ヘテロアリールは、6個の環原子を有し、且つ環に1、2又は3個のヘテロ原子を含有する(残りの環原子は炭素原子である)単環式ヘテロアリールである。
ヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、ピリジル(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-5-イル、ピリジン-6-イル)、ピリジルN-オキシド; ピラジニル; ピリミジニル; ピラゾリル(例えば、ピラゾール-5-イル、ピラゾール-1-イル、ピラゾール-2-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル); イミダゾリル; オキサゾリル; イソオキサゾリル; チアゾリル; イソチアゾリル; チアジアゾリル; テトラゾリル; トリアゾリル; チエニル; フリル; ピラニル; ピロリル; ピリダジニル; ベンゾ[d]チアゾリル; ベンゾジオキソリル、例えば、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル; ベンゾオキサゾリル、例えば、ベンゾ[d]オキサゾリル; イミダゾピリジル、例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリジル; トリアゾロピリジル、例えば、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジル及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジル; インダゾリル、2H-インダゾリル; ピロロピリミジニル、例えば、ピロロ[3,4-d]ピリミジニル、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジニル; ピラゾロピリミジニル、例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル; テトラゾロピリジル、例えば、テトラゾロ[1,5-a]ピリジル; ベンゾチエニル; ベンゾフリル; ベンゾイミダゾリニル; インドリル; インドリニル; プリニル、例えば、9H-プリニル及び7H-プリニル; キノリニル; イソキノリニル; 1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル; 及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
窒素含有ヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、ピロリル; ピラゾリル; イミダゾリル; ピリジル; ピラジニル; ピリミジニル、ピリミジニルN-オキシド; ピリダジニル; ピロロピリミジニル、例えば、ピロロ[3,4-d]ピリミジニル、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジニル; プリニル、例えば、9H-プリニル及び7H-プリニル; キノリニル; インドリル; 及びインダゾリルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」又は「芳香族」は、π電子の数が4n+2に等しく、nがゼロ又は6までの任意の正の整数である、ヒュッケル則に従う。
本明細書で使用される場合、用語「任意選択の」又は「任意選択で」は、その後に記載される置換パターン、事象、又は状況が、生じてもよく又は生じなくてもよく、記載が、置換パターンが生じる場合と生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されているアルキル」は、本明細書で定義される「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を包含する。1つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、立体的に実際的でなく、化学的に正しくなく、合成的に実現不可能であり、及び/又は本質的に不安定である基は、いずれの置換又は置換パターンも導入することが意図されないことが当業者に理解される。
本明細書で使用される場合、用語「置換されている」又は「～により置換されている」は、指定された原子の通常の価数を超えないことを条件として、指定された原子又は基上の1つ以上の水素原子が、置換基の指定された基から選択される1つ以上の置換基により置き換えられることを意味する。置換基がオキソ(すなわち、=O)である場合、単一原子上の2つの水素は、オキソによって置き換えられる。置換基及び/又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に正しく安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。化学的に正しく安定な化合物は、化合物の化学構造の同定のための反応混合物からの単離に耐え、その後、少なくとも1つの実用的な有用性を有する製剤に調製されるのに十分頑強な化合物を意味する。例えば、置換基が具体的に示されていない状況下で、用語「置換されている」又は「～により置換されている」は、本明細書で使用される場合、所定の原子又は基上の1つ以上の水素原子が、以下からなる群から独立して選択される1つ以上、例えば1、2、3又は4個の置換基によって独立して置き換えられることを意味する: 重水素(D)、ハロ、-OH、メルカプト、シアノ、-CD3、-C1-C6アルキル(好ましくは、-C1-3アルキル)、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル(好ましくは、3～8員のシクロアルキル)、アリール、ヘテロシクリル(好ましくは、3～8員のヘテロシクリル)、ヘテロアリール、アリール-C1-C6アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6アルキル-、C1-C6ハロアルキル-、-OC1-C6アルキル(好ましくは、-OC1-C3アルキル)、-OC2-C6アルケニル、-OC1-C6アルキルフェニル、-C1-C6アルキル-OH(好ましくは、-C1-C4アルキル-OH)、-C1-C6アルキル-SH、-C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-OC1-C6ハロアルキル、-NH2、-C1-C6アルキル-NH2(好ましくは、-C1-C3アルキル-NH2)、-N(C1-C6アルキル)2(好ましくは、-N(C1-C3アルキル)2)、-NH(C1-C6アルキル)(好ましくは、-NH(C1-C3アルキル))、-N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキルフェニル)、-NH(C1-C6アルキルフェニル)、ニトロ、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6アルキル(好ましくは、-C(O)OC1-C3アルキル)、-CONRiRii(式中、Ri及びRiiは、H、D及びC1-6アルキル(好ましくはC1-3アルキル)からなる群から選択される)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C6アルキル、-C(O)ヘテロアリール(好ましくは、-C(O)-5～7員のヘテロアリール)、-C(O)C1-C6アルキルフェニル、-C(O)C1-C6ハロアルキル、-OC(O)C1-C6アルキル(好ましくは、-OC(O)C1-C3アルキル)、-S(O)2-C1-C6アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2-フェニル、-S(O)2-C1-C6ハロアルキル、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(フェニル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(フェニル)、及び-NHS(O)2(C1-C6ハロアルキル)(式中、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、ハロ、-OH、-NH2、シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル、-C1-C4アルキル-OH、-C1-C4アルキル-O-C1-C4アルキル、-OC1-C4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6アルキル、-CON(C1-C6アルキル)2、-CONH(C1-C6アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NH(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-SO2(C1-C6アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C6ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1-C6ハロアルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ任意選択でさらに置換されている)。原子又は基が2つ以上の置換基により置換されている場合、置換基は、同じでも又は異なっていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、非毒性で、生物学的に許容可能であり、対象への投与に適していることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、非毒性で、生物学的に許容可能であり、対象への投与に適している式(I)の化合物の塩基又は酸付加塩を指す。「薬学的に許容される塩」としては、以下に限定されないが、無機酸(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、及び同様のもの)及び有機酸(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩)と共に式(I)の化合物によって形成される酸付加塩、及び式HOOC-(CH2)n-COOH(式中、nは、0～4である)のアルカン-ジカルボン酸との塩などが挙げられる。また、「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容されるカチオン(例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウム)と共に、酸性部分を有する式(I)の化合物によって形成される塩基付加塩を含む。
さらに、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な溶媒中に溶解させ、溶液を酸で処理することによって、生成してもよい。当業者は、過度の実験なしに、非毒性の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される様々な合成方法を決定することができる。
本発明の化合物は、溶媒和物の形態で存在してもよい。用語「溶媒和物」は、化学量論的量の溶媒又は非化学量論的量の溶媒のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、水の1つ以上の分子と、その中で水がその分子状態をH2Oとして保持する物質の1つの分子との組み合わせによって形成される。そのような組み合わせは、1つ以上の種類の水和物、例えば、半水和物、一水和物、及び二水和物を形成してもよい。
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、対象へ投与すると、インビボ(in vivo)における生理学的作用、例えば、加水分解、代謝及び同様のものによって、化学的に改変されて、本発明の化合物を形成する活性又は不活性化合物を指す。プロドラッグの調製及び使用に関与する適合性及び技術は、当業者に周知である。例示的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステル、チオールのS-アシル誘導体、並びにアルコール若しくはフェノールのO-アシル誘導体である。適切なプロドラッグは、一般に、生理学的条件下で加溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当技術分野で一般的な、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ-又はジ-置換低級アルキルエステル、例えば、ω-(アミノ、モノ-又はジ-低級アルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシルカルボニル)-低級アルキルエステル、α-(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシルカルボニル又はジ-低級アルキルアミノカルボニル)-低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル及び同様のものである。
式(I)の化合物のいくつかは、1つ以上のキラル中心を含有し、したがって、2つ以上の立体異性形態で存在し得ることは当業者に認識される。したがって、本発明の化合物は、個々の立体異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー)及び任意の割合のそれらの混合物、例えば、ラセミ体として、及び適切な場合には、互変異性体及び幾何異性体として存在してもよい。
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、同じ化学構成を有するが、原子又は基の空間配置において異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体及び同様のものを含む。
本明細書で使用される場合、用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物学的活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順、例えば、電気泳動及びクロマトグラフィー、例えば、HPLCで分離し得る。
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載では、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心(複数可)の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の合図を示すために使用され、(-)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdが前につく化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれ、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性がない、2つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
ラセミ体は、それ自体使用することができ、又はそれらの個々の異性体に分割することができる。分割により、立体化学的に純粋な化合物、又は1つ以上の異性体において富化された混合物を得ることができる。異性体の分離方法は周知であり("Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971中のAllinger N. L. and Eliel E. L.を参照)、物理的方法、例えば、キラル吸着剤を使用するクロマトグラフィーを含む。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル形態で調製することができる。あるいは、個々の異性体は、キラル酸(例えば、10-カンファースルホン酸、カンファー酸、アルファ-ブロモカンファー酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン-5-カルボン酸及び同様のものの個々のエナンチオマー)を用いてジアステレオマー塩を形成し、塩を分別結晶化し、次いで、分割された塩基の一方又は両方を解放し、任意選択で、このプロセスを繰り返して、実質的に他方のない、すなわち、例えば、少なくとも91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%又は99.5重量%の光学純度の所望の立体異性体を有する形態におけるいずれか又は両方を得ることによって、混合物から化学的に分離することができる。あるいは、当業者に公知なように、ラセミ体は、キラル化合物(補助剤)に共有結合させて、ジアステレオマーを生成し、これをクロマトグラフィー又は分別結晶化によって分離し、その後、キラル補助剤を化学的に除去して、純粋なエナンチオマーを得ることができる。
本明細書で使用される場合、用語「配座異性体」は、共有結合化合物分子における単結合の周りの原子又は基の異なる空間的位置に起因して形成される異性体、例えば、シクロペンタンの半椅子型配座異性体及び封筒型配座異性体を指す。
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁により相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られている)は、プロトンの移動による相互転換、例えば、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
本明細書で使用される場合、用語「幾何異性体」は、環炭素原子の二重結合又は単結合が自由に回転できないことによって引き起こされる異性体であり、シス異性体及びトランス異性体としても知られている。置換基が平面の同じ側に位置する場合にシス異性体が生じ、置換基が平面の反対側に位置する場合にトランス異性体が生じる。
本明細書で使用される場合、疾患を「治療すること」、「治療する」、又は「治療」という用語は、その疾患又はその疾患の症状を治癒する、緩和する、軽減する、変更する、治す、良くする、改善する、又はそれに影響することを目的として、1つ以上の医薬物質、とりわけ、本明細書に記載の式(I)の化合物及び/又はその薬学的に許容される塩を、その疾患又はその疾患の症状を有する対象に投与することを指す。いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。
本明細書で使用される場合、疾患を「予防すること」、「予防する」又は「予防」という用語は、対象におけるその疾患の発症を予防することを目的として、1つ以上の医薬物質、とりわけ、本明細書に記載の式(I)の化合物及び/又はその薬学的に許容される塩を、その疾患に対する素因を有する対象に投与することを指す。いくつかの実施形態では、疾患は、ERK1及び/又はERK2キナーゼなどのERKキナーゼに関連する疾患である。さらなる実施形態では、疾患は、ERK1及び/又はERK2キナーゼなどのERKキナーゼの高発現又は高活性に関連する疾患である。さらなる実施形態では、疾患は、癌又は腫瘍である。
本明細書で使用される場合、用語「癌」、「癌腫」及び「腫瘍」は、哺乳動物における無制御な細胞増殖を典型的に特徴とする生理学的状態を指す。癌の例としては、芽細胞腫、神経膠腫、肉腫、精上皮腫、膠芽腫、黒色腫、白血病、並びに骨髄性若しくはリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。癌のより具体的な例としては、扁平細胞癌(例えば、上皮扁平細胞癌)及び肺癌、例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、及び肺扁平細胞癌が挙げられる。追加の癌としては、皮膚癌、角化棘細胞腫、濾胞癌腫、有毛細胞性白血病、口腔(buccal cavity)、咽頭癌、***癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、食道癌、喉頭癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、小腸癌、大腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、泌尿生殖器系癌、胆道癌、胆嚢腺癌、甲状腺癌、乳頭癌、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、精巣癌、陰門癌、腹膜癌、肛門癌、陰茎癌、骨癌、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、中枢神経系癌、脳癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫が挙げられる。例としては、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、例えば、原発性骨髄線維症、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病(CML)も挙げられる。
化学反応の文脈における用語「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」は、適切な条件下で2つ以上の試薬を添加又は混合して、示された及び/又は所望の生成物を生成することを意味する。示された及び/又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に添加された2つの試薬の組み合わせから直接生じなくてもよく、すなわち、示された及び/又は所望の生成物の形成を最終的にもたらす、混合物において生成される1つ以上の中間体があってもよいことを認識すべきである。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、対象において有益な効果を一般にもたらすのに十分な量を指す。本発明の化合物の有効量は、従来の方法(例えば、モデリング、用量漸増試験又は臨床試験)によって、及び従来の影響因子(例えば、投与様式、化合物の薬物動態、疾患の重症度及び経過、対象の病歴、対象の健康状態及び薬物への応答)を考慮することによって、確認し得る。
用語「阻害」、「阻害性の」又は「阻害すること」は、生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の減少を示す。用語「ERK活性の阻害」又は「ERK活性を阻害すること」は、式(I)の化合物及び/又はその薬学的に許容される塩の非存在下でのERKの活性と比較した、本明細書に記載の式(I)の化合物及び/又はその薬学的に許容される塩の存在に対する直接又は間接応答としてのERKの活性の減少を指す。活性の減少は、本明細書に記載の式(I)の化合物及び/又はその薬学的に許容される塩とERKとの直接相互作用によるものであり得るか、又は本明細書に記載の式(I)の化合物及び/又はその薬学的に許容される塩と、ERK活性に影響を与える1つ以上の他の因子との相互作用によるものであり得る。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を指す。哺乳動物は、哺乳動物クラスの任意のメンバーを意味し、例えば、以下に限定されないが、ヒト; 非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種; 家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ; 飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ; 実験動物、例えば、げっ歯類、例えば、ラット、マウス、及びモルモット及び同様のものが挙げられる。非哺乳動物の例としては、以下に限定されないが、鳥類及び同様のものが挙げられる。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
一般に、用語「約」は、記載された値を上回って及び下回って20%の変動で数値を変更するために本明細書で使用される。
本明細書で使用され、具体的に定義されていない技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている意味を有する。
一般的合成方法
本発明による式(I)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩は、以下に示される方法、実施例に例示される方法、又はそれらに類似する方法を含む様々な方法によって調製し得る。適切な一般的合成スキームを以下に示す。各反応ステップに適した反応条件は、当業者に公知である。調製のための出発材料は、市販されているか、又は以下に示される方法若しくはそれに類似する方法、又は当業者に周知の方法を使用して調製し得る。一般式中の可変要素は、別段示されない限り、上記と同じ意味を有する。
本発明の化合物を調製するための一般的合成方法を図1～4に示す。
図1は、本発明の化合物の合成のための一般的合成スキームAを示す。
図2は、本発明の化合物の合成のための一般的合成スキームBを示す。
図3は、本発明の化合物の合成のための一般的合成スキームCを示す。
図4は、本発明の化合物の合成のための一般的合成スキームDを示す。
これらのスキームでは、望ましくない化学反応を防ぐために、必要な場合、一般的原理又は化学に従って、敏感な基又は反応性の基(例えば、アミノ、ヒドロキシル及びカルボキシル)に対する保護基が使用されることはよく理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って処理される(T. W. Greenee and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 5th Edition, Wiley, New York 2014.)。これらの基は、当業者に周知の方法を使用して、化合物の合成の都合のよい段階で除去される。プロセス、反応条件及び作業順序の選択は、式(I)の化合物の調製に従うべきである。
アミノ保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、イミン、並びに除去されて所望のアミン基を再生することができる多くのN-ヘテロ原子誘導体が挙げられる。具体的なアミノ保護基は、Pmb(p-メトキシベンジル)、Boc(t-ブチルオキシカルボニル)、Fmoc(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)及びCbz(カルボベンジルオキシ)である。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999に見出される。
ヒドロキシル保護基の例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル(例えば、TBS、TBDPS)基が挙げられる。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999に見出される。
カルボキシ保護基の例としては、エステル基及びヘテロシクリル基が挙げられる。カルボン酸基のエステル誘導体を使用して、化合物の他の官能基に対して反応が実施されている間、カルボン酸基をブロック又は保護し得る。そのようなエステル基の例としては、置換アリールアルキル、例えば、置換ベンジル、例えば、4-ニトロベンジル、4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、2,4,6-トリメトキシベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4-メチレンジオキシベンジル; アルキル又は置換アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、t-ブチルアリル又はt-アミル、トリフェニルメチル(トリチル)、4-メトキシトリチル、4,4'-ジメトキシトリチル、4,4',4"-トリメトキシトリチル、2-フェニルプロパ-2-イル; チオエステル、例えば、t-ブチルチオエステル; シリルエステル、例えば、トリメチルシリルエステル、t-ブチルジメチルシリルエステル(TBSO)、及び同様のものが挙げられる。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 5th Edition, Wiley, New York, 2014に見出される。
当業者は、立体中心が式(I)の化合物に存在するかどうかを認識する。したがって、化合物が単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして望まれる場合、立体特異的合成によって、又は最終生成物若しくは任意の適切な中間体の分割によって、それを得ることができる。最終生成物、中間体又は出発材料の分割は、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して実施し得る。例えば、E. L. Eliel, S. H. Wilen and L. N. Mander, “Stereochemistry of Organic Compounds” (Wiley-Interscience, 1994)を参照のこと。
図3及び実施形態20の方法では、化合物C2の調製は、化合物C1とカルボン酸
Figure 0007216105000035
 とのアミドカップリング反応によって達成される。
好ましくは、アミドカップリング反応は、不活性溶媒中で実施される。より好ましくは、アミドカップリング反応は、不活性溶媒中の縮合剤及び塩基の存在下で実施される。
不活性溶媒は、好ましくは、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N-メチル-2-ピロリドン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。
縮合剤は、好ましくは、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBT)、1-ヒドロキシル-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)、1-プロピルホスホン酸無水物(T3P)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、無水酢酸、塩化アセチル、塩化オキサリル、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)からなる群から選択される1つ以上であり、より好ましくはT3Pである。
塩基は、好ましくは、トリエチルアミン、DIPEA、ピリジン、2,4-ジメチルピリジン、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、Na3PO4又はK3PO4からなる群から選択される1つ以上であり; より好ましくはDIPEAである。
好ましくは、アミドカップリング反応は、室温から還流までの温度で実施される。
好ましくは、アミドカップリング反応は、0.5～24時間実施される。
図3及び実施形態20の方法では、化合物C2がBoc保護されている場合、化合物C2は、化合物C3をもたらすために脱保護に供されてもよい。
好ましくは、脱保護は、不活性溶媒中で実施される。不活性溶媒は、好ましくは、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N-メチル-2-ピロリドン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。
好ましくは、脱保護は、酸の存在下で実施される。酸は、好ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、及びリン酸からなる群から選択される1つ以上である。
好ましくは、脱保護は、-10℃～80℃の温度で実施される。
好ましくは、脱保護は、0.5～24時間実施される。
有用性及び投与
本発明の化合物は、ERK1及び/又はERK2キナーゼなどのERKキナーゼに関連する疾患、例えば、ERK1及び/又はERK2キナーゼなどのERKキナーゼの高発現又は高活性に関連する疾患、例えば、腫瘍及び癌の治療に有用である。より具体的には、腫瘍及び癌は、例えば、芽細胞腫、神経膠腫、肉腫、精上皮腫、膠芽腫、黒色腫、白血病、並びに骨髄性若しくはリンパ性悪性腫瘍からなる群から選択される。癌のより具体的な例としては、扁平細胞癌(例えば、上皮扁平細胞癌)及び肺癌、例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、及び肺扁平細胞癌が挙げられる。追加の癌としては、皮膚癌、角化棘細胞腫、濾胞癌腫、有毛細胞性白血病、口腔、咽頭癌、***癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、食道癌、喉頭癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、小腸癌、大腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、泌尿生殖器系癌、胆道癌、胆嚢腺癌、甲状腺癌、乳頭癌、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、精巣癌、陰門癌、腹膜癌、肛門癌、陰茎癌、骨癌、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、中枢神経系癌、脳癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫が挙げられる。例としては、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、例えば、原発性骨髄線維症、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病(CML)も挙げられる。
本発明の化合物は、医薬組成物として対象に投与してもよく、医薬組成物は、任意選択で1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
本発明の化合物は、様々な公知の経路、例えば、経口、直腸、胃内、頭蓋内及び非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内、鼻腔内、皮内、皮下、及び同様の投与経路によって投与することができる。経口、鼻腔内及び非経口投与が特に好ましい。投与経路に応じて、異なる医薬製剤が必要とされ、それらのいくつかは、例えば消化管における、本発明の化合物の分解を防ぐために、薬物製剤に保護コーティングを適用することを必要とし得る。
本発明の化合物は、シロップ、注入又は注射溶液、スプレー、錠剤、カプセル、ロゼンジ、リポソーム、坐剤及び同様のものとして製剤化してもよい。
本発明の化合物の投与に特に好ましい医薬形態は、注射可能な使用に適した形態であり、無菌の水溶液若しくは分散液、並びに無菌の注射可能な溶液若しくは分散液の即時調製用の無菌粉末を含む。全ての場合において、最終的な溶液又は分散液の形態は、無菌であり、流動的でなければならない。典型的には、そのような溶液又は分散液は、例えば水で緩衝された水溶液、例えば生体適合性緩衝液、エタノール、ポリオール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、それらの適切な混合物、界面活性剤又は植物油を含有する溶媒又は分散媒を含む。本発明の化合物は、特に非経口投与のために、リポソームに製剤化することもできる。リポソームは、遊離薬物と比較した場合の循環における半減期の増加、及び封入された薬物のより均一な放出の延長という利点を提供する。
注入又は注射溶液の滅菌は、防腐剤、例えば、抗細菌剤又は抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸又はチメロサールの添加を含むがこれらに限定されない、当技術分野で認識されている任意の技術によって達成することができる。さらに、等張剤、例えば糖又は塩、特に塩化ナトリウムを、注入又は注射溶液に組み込んでもよい。
本発明の化合物の1つ以上を含有する無菌の注射可能な溶液の製造は、適切な溶媒中の必要な量のそれぞれの化合物を、必要に応じて上に列挙した様々な成分と合わせ、続いて滅菌することによって達成される。無菌粉末を得るために、上記の溶液は、必要に応じて真空乾燥又は凍結乾燥される。本発明の好ましい希釈剤は、水、生理学的に許容される緩衝液、生理学的に許容される緩衝塩溶液又は塩溶液である。好ましい担体は、カカオバター及びビテベソール(vitebesole)である。
本発明の化合物の様々な医薬形態と共に使用することができる賦形剤は、以下の非限定的なリストから選択することができる:
a)結合剤、例えば、ラクトース、マンニトール、結晶性ソルビトール、二塩基性リン酸塩、糖、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン及び同様のもの;
b)潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、水添植物油、ロイシン、グリセリド、及びステアリルフマル酸ナトリウム、
c)崩壊剤、例えば、デンプン、クロスカルメロース、メチルセルロースナトリウム、寒天、ベントナイト、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及び同様のもの。
一実施形態では、製剤は経口投与用であり、製剤は以下の成分の1つ以上又は全てを含む: アルファ化デンプン、タルク、ポビドンK30、クロスカルメロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ゼラチン、二酸化チタン、ソルビトール、クエン酸一ナトリウム、キサンタンガム、二酸化チタン、香味剤、安息香酸ナトリウム及びサッカリンナトリウム。
一実施形態では、本発明の化合物は鼻腔内投与され、それは、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ハイドロフルオロ-アルカン、例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134A(商標))又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA(商標))、二酸化炭素、又は別の適切なガスを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーから、乾燥粉末吸入器又はエアロゾルスプレーの形態で投与してもよい。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、例えば、エタノール及び噴射剤の混合物を溶媒として使用する、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有してよく、これは、潤滑剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンをさらに含有してもよい。
本発明の化合物の典型的な投与量は、0.001～1000mg/kg体重/日の範囲である。1日の投与量は、単回投与又は複数の分割投与で投与してもよい。適切な投与量は、治療される疾患の種類及び重症度、個体の健康状態及び過去の病歴、コドラッグ(co-drug)、投与されるべき具体的な化合物、及び投与経路に応じて、適切に、担当医によって決定される。所望の場合、本発明の化合物の投与量は、前記の投与量範囲を超えてもよい。
本発明の範囲内で、上記の個々の技術的解決策で定義された技術的特徴を、以下に(例えば、実施例に)具体的に記載される技術的特徴と組み合わせて、新しい又は好ましい技術的解決策を形成できることが理解される。そのような技術的解決策は、本出願の長さのために、本明細書に1つずつ繰り返されていない。
式が明らかに間違っていない限り、本発明の任意の化合物の化学名と、その式との間に矛盾がある場合、式を信頼するものとする。
当業者には明確に理解されるように、単純化のために、全ての水素原子が、本発明のいくつかの化合物の構造式に明示的に描かれているわけではない。化合物中の炭素原子又は窒素原子が空の原子価を有する場合、それは、明示的に描かれていない水素がそこに存在することを意味する。例えば、実施例P12の化合物は、以下の式
Figure 0007216105000036
 によって表され、ピリミジン環とピラゾール環の間の窒素原子上の1つの水素原子は省略されている。当業者は、前記式が、式
Figure 0007216105000037
 と同じ化合物を表すことを理解することができる。
以下の実施例は、本発明の実例のために単に提供されるにすぎず、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
具体的な条件が示されていない以下の実施例における実験手順は、そのような反応についての従来の条件下で、又は製造業者によって推奨される条件下で実施することができる。別段指定されない限り、パーセンテージ及び部は、重量で示される。
以下の実施例で使用される材料及び試薬は、別段指定されない限り、市販されている。
以下の実施例では、1H-NMRスペクトルは、Bluker AVHD 400MHz又はBluker AVHD 500 MHz核磁気共鳴分光計を使用して記録し、13C-NMRスペクトルは、Bluker AVHD 500MHz又はBluker AVHD 600MHz核磁気共鳴分光計を使用して記録し(化学シフトはδ(ppm)で示される); 質量スペクトルは、Waters UPLC H-Class+QDa(ESI)及びAgilent 1260_6120(ESI)質量分析計を使用して記録し; 逆相分取HPLC分離は、Waters UV誘導完全自動精製システム(Xbridge Prep C185μm OBDカラム)を使用して実施した。
実施例で使用される略語は、以下の意味を有する:
Figure 0007216105000038
Figure 0007216105000039
Figure 0007216105000040
中間体の合成
中間体4: 7-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン(4)の合成
Figure 0007216105000041
ステップ1. 7-フルオロインドリン(2)の合成
Figure 0007216105000042
乾いた50mLの丸底フラスコに、化合物1(5000mg、37mmol)及びAcOH(30mL)を室温で添加し、NaBH3CN(5813mg、92.49mmol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。TLCプレートによって検出されるように反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮し、100mLの水を添加し、0℃で2mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH=9に調整した。混合物を1時間撹拌し、次いで、25℃まで温め、1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させた。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル/石油エーテル=1/50～1/10)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体2である7-フルオロインドリン(4.0g、オフホワイトの固体)を得た。収率: 78.4%. LCMS: m/z 138.1 (M + H).
ステップ2. 5-ブロモ-7-フルオロインドリン(3)の合成
Figure 0007216105000043
方法I:
NBS(5.2g、29.19mmol)を、0℃で乾いた50mLの丸底フラスコ中のアセトニトリル(100mL)中の中間体2(4.0g、29.19mmol)の溶液にゆっくりと添加した。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮し、100mLの水を添加し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和ブライン(100mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:8)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体3(5.0g、薄紫色の固体)を得た。収率: 80.6%. LCMS: m/z 215.9 (M+H).
方法II:
氷水浴中の100mLのフラスコに、化合物2(9.8g、0.072mol)及びジクロロメタン(100mL)を添加し、テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(34.5g、0.072mol)を少しずつ添加した。混合物を自然に室温まで温め、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加してpHを6～7に調整し、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:15)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-7-フルオロインドリン3(9.5g、オフホワイトの固体)を得た。LCMS: m/z 215.9 (M+H).
ステップ3. 7-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-インドリン(4)の合成
Figure 0007216105000044
乾いた50mLの一つ口フラスコに、中間体3(600mg、2.777mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1410mg、5.554mmol)、Pd(dppf)Cl2(243mg、0.333mmol)、酢酸カリウム(545mg、5.554mmol)及び1,4-ジオキサン(4mL)を室温で添加した。混合物を窒素ガスで3回パージし、窒素ガス下で3時間撹拌しながら110℃まで加熱した。LCMSによって検出されるように反応が完了した後、反応をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(EA/PE=2%～10%)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体4、7-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(600mg、黄色の固体)を得た。収率: 82.1%. 純度: 約90%. LCMS: m/z 264.1 (M+H).
中間体7: 4-ブロモ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリジン-2-アミン(7)の合成
Figure 0007216105000045
乾いた250mLの丸底フラスコに、化合物6(4.2g、23.86mmol)、化合物5(2.8g、28.83mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(4.6g、47.8mmol)及びDMSO(60mL)を室温で添加した。混合物を窒素ガスで3回パージし、還流下で125℃で24時間撹拌した。LC/MSによって検出されるように反応が完了した後、反応をEA(50mL×3)で抽出し、飽和生理食塩水(30mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(PE:EA=3:7)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体7(2.1g、淡黄色の固体)を得た。収率: 40%. LCMS: m/z 253.0/255.0 (M+H).
中間体8: t-ブチル(4-ブロモピリジン-2-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバメート(8)の合成
Figure 0007216105000046
乾いた100mLの丸底フラスコに、中間体7(500mg、1.976mmol)、DMAP(67mg、0.593mmol)、DIPEA(766mg、5.928mmol)及びDMF(5mL)を室温で添加した。室温で撹拌しながら溶解させた後、Boc2O(1299mg、5.928mmol)をゆっくりと添加し、室温で3時間反応させた。反応が完了した後、反応をEAで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル/石油エーテル=15/85～70/30)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体8(626mg、淡黄色の固体)を得た。収率: 88%. LCMS: m/z 352.9 (M+H).
中間体13: 1-(5-(2-ブロモピリミジン-4-イル)-7-フルオロインドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(13)の合成
Figure 0007216105000047
ステップ1. 1-(5-ブロモ-7-フルオロインドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(10)の合成
Figure 0007216105000048
乾いた250mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、中間体3(1.7g、0.0079mol)、化合物9(1.23g、0.007mol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.69g、0.028mol)を室温で添加した。混合物を窒素ガスで3回パージし、徐々に50℃まで温めた。1-プロピルホスホン酸無水物(56mL、酢酸エチル中50%溶液)を添加し、0.5時間反応させた。TLCによって検出されるように反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣を氷水に注ぎ、沈殿させた。固体をろ過して、中間体10(2.7g、黄白色の固体)を得た。収率: 93%. LCMS: m/z 368.8/370.8 (M+H).
ステップ2. 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(11)の合成
Figure 0007216105000049
乾いた100mLの丸底フラスコに、中間体10(2g、0.0054mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.0g、0.0079mol)、酢酸カリウム(1.59g、0.016mol)及び1,4-ジオキサン(36mL)を添加した。混合物を窒素ガスで1回パージし、Pd(dppf)Cl2(442mg、0.0005mol)を添加した。反応を窒素ガスで3回パージし、90℃まで加熱し、4時間撹拌した。LCMSによって検出されるように反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体11(1.5g、黄白色の固体)を得た。収率: 68%. LCMS: m/z 417.1 (M+H).
ステップ3. 1-(5-(2-ブロモピリミジン-4-イル)-7-フルオロインドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(13)の合成
Figure 0007216105000050
乾いた100mLの丸底フラスコに、中間体11(200mg、0.48mmol)、2,4-ジブロモピリミジン(126mg、0.53mmol)、炭酸カリウム(200mg、1.44mmol)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(70mg、0.096mmol)、並びに1,4-ジオキサン及び水(4:1、10.0mL)の混合溶媒を室温で添加した。反応を窒素ガスで3回パージし、60℃まで温め、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮し、100mLの水を添加し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物13(140mg、淡黄色の固体)を得た。収率: 65.0%. LCMS: m/z 446.8 (M+H).
中間体17: 4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(17)の合成
Figure 0007216105000051
ステップ1. 2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ-ピリミジン-4(3H)-オン(16)の合成
Figure 0007216105000052
乾いた50mLの丸底フラスコに、化合物14(7.8g、80mmol)、化合物15(5.72g、40mmol)及びトリメチル酢酸(28.6g)を添加した。混合物を撹拌しながら150℃までゆっくりと加熱し、40時間反応させた。LCMSによって検出されるように反応が完了した後、反応を室温まで低下させ、30mLのジクロロメタン及び5mLのメタノールを添加して、反応混合物を完全に溶解させ、続いて、シリカゲルを添加した。溶離液システム(ジクロロメタン:メタノール=3:2)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、中間体16(5g、黄色の固体)を得た。収率: 65.8%. LCMS: m/z 191.9 (M+H).
ステップ2. 4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(17)の合成
Figure 0007216105000053
乾いた250mLの丸底フラスコに、中間体16(5g、26.1mmol)、オキシ塩化リン(10mL、109.2mmol)及びアセトニトリル(100.0mL)を室温で添加した。反応を100℃まで温め、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮し、100mLの水の添加によってクエンチし、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=3:2)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体17(2.9g、黄白色の固体)を得た。収率: 53.7%. LCMS: m/z 209.9 (M+H).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.27 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.53 (br, 1H), 7.48 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.28 (d, J = 5.6Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
中間体23: 1-(7-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(23)の合成
Figure 0007216105000054
ステップ1. 1-(5-ブロモ-インドリン-1-イル)エタン-1-オン(19)の合成
Figure 0007216105000055
乾いた50mLの丸底フラスコに、化合物18(1500mg、7.57mmol)、DCM(20mL)、Et3N(1915mg、18.93mmol)及びDMAP(30mg)を室温で添加し、塩化アセチル(1188mg、15.14mmol)を0℃で少しずつ添加した。添加後、反応を室温で3時間撹拌し、0℃で水に注ぎ、1時間撹拌した。反応をDCMで抽出し、乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、中間体19(1.75g、黄色の固体)を得た。収率: 96.3%. LCMS: m/z 240.0/242.0 (M+H).
ステップ2. 1-(5-ブロモ-7-クロロ-インドリン-1-イル)エタン-1-オン(20)
Figure 0007216105000056
乾いた50mLの丸底フラスコに、中間体19(1600mg、14.58mmol)、アセトニトリル(30mL)及びNCS(979mg、7.33mmol)を室温で添加した。添加後、反応を70℃で18時間撹拌し、水(20mL)に注ぎ、EAで抽出し、乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させた。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル/石油エーテル=1/50～1/10)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体20(1.2g、黄色の液体)を得た。収率: 65.6%. LCMS: m/z 274.0/276.0 (M+H).
ステップ3. 5-ブロモ-7-クロロ-インドリン(21)の合成
Figure 0007216105000057
乾いた50mLの一つ口フラスコに、中間体20(1200mg、4.37mmol)、水酸化リチウム一水和物(550mg、13.11mmol)、並びにメタノール(15mL)及び水(8mL)を室温で添加した。混合物を撹拌しながら70℃まで加熱し、18時間反応させた。LCMSによって検出されるように反応が完了した後、反応をEAで抽出し、洗浄し、乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(EA/PE=2%～10%)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体21(700mg、黄色の固体)を得た。収率: 68.9%. 純度: 約80%. LCMS: m/z 232.0 (M+H).
ステップ4. 7-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-インドリン(22)の合成
Figure 0007216105000058
乾いた50mLの一つ口フラスコに、中間体21(600mg、2.581mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(852mg、3.354mmol)、Pd(dppf)Cl2(188mg、0.2581mmol)、酢酸カリウム(329mg、3.354mmol)及び1,4-ジオキサン(5mL)を室温で添加した。混合物を窒素ガスで3回パージし、撹拌しながら100℃まで加熱し、3時間反応させた。LCMSによって検出されるように反応が完了した後、反応をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(EA/PE=2%～10%)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体22(480mg、黄色の固体)を得た。収率: 66.67%. 純度: 約80%. LCMS: m/z 280.1 (M+H).
ステップ5. 中間体1-(7-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(23)の合成
Figure 0007216105000059
乾いた25mLの一つ口フラスコに、中間体22(440mg、1.574mmol)、化合物9(540mg、3.147mmol)、Et3N(318mg、3.147mmol)、HATU(1193mg、3.147mmol)及びTHF(8mL)を室温で添加し、窒素ガス下で32℃で18時間撹拌した。LCMSによって検出されるように反応が完了した後、反応をEAで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液システム(EA/PE 10～40%)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体23(290mg、黄色の固体)を得た。収率: 42.58%. LCMS: m/z 434.1 (M+H).
中間体31: 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(31)の合成
Figure 0007216105000060
ステップ1. 7-メチルインドリン(28)の合成
Figure 0007216105000061
乾いた250mLの丸底フラスコに、化合物27である7-メチル-1H-インドール(2.0g、15.27mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.9g、45.81mmol)及び氷酢酸(40mL)を0℃で添加した。反応を室温まで温め、3時間撹拌した。TLCプレートによって検出されるように反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮し、100mLの水を添加し、2mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、中間体28である7-メチルインドリン(1.5g、オフホワイトの固体)を得た。収率: 75.3%. LCMS: m/z 134.1 (M+H).
ステップ2. 5-ブロモ-7-メチルインドリン(29)の合成
Figure 0007216105000062
乾いた100mLの丸底フラスコに、中間体28である7-メチルインドリン(120mg、0.902mmol)、テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(464mg、0.902mmol)及びジクロロメタン(10.0mL)を室温で添加した。反応を30分間撹拌した。LCMSによって検出されるように反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮し、100mLの水を添加し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体29である5-ブロモ-7-メチルインドリン(200mg、薄紫色の固体)を得た。収率: 80.6%. LCMS: m/z 211.9 (M+H).
ステップ3. 1-(5-ブロモ-7-メチルインドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(30)の合成
Figure 0007216105000063
乾いた100mLの丸底フラスコに、中間体29(80mg、0.38mmol)、化合物9である2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸(67mg、0.38mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.52mmol)、T3P(1.208g、酢酸エチル中50%(重量%)溶液(1.9mmol))及びN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)を添加した。反応を室温で30分間撹拌した。反応が完了した後、反応に100mLの水を添加し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(100mL×6)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体30である1-(5-ブロモ-7-メチルインドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(50mg、オフホワイトの固体)を得た。収率: 36.3%. LCMS: m/z 364.8 (M+H).
ステップ4. 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(31)の合成
Figure 0007216105000064
乾いた100mLの丸底フラスコに、中間体30である1-(5-ブロモ-7-メチルインドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(400mg、1.09mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.38g、5.43mmol)、酢酸カリウム(233mg、3.27mmol)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(70mg、0.11mmol)及び1,4-ジオキサン(20.0mL)を室温で添加し、窒素ガスで5回パージし、90℃まで温め、一晩撹拌した。LCMSによって検出されるように反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮し、100mLの水を添加し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:10)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体31である2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(200mg、白色の固体)を得た。収率: 44.0%. LCMS: m/z 413.0 (M+H).
中間体53: 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オンの合成
Figure 0007216105000065
ステップ1. エチル2-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)-3-オキソブチレート(47)の合成
Figure 0007216105000066
乾いた100mLの丸底フラスコに、アセト酢酸エチル(46)(6.1g、0.047mol)、炭酸カリウム(8.7g、0.063mol)、1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(5g、0.031mol)、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を連続して室温で添加し、50℃まで温め、2時間撹拌した。TLCによってモニターされるように反応が完了した後、反応を水(100mL)の添加によって希釈し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(300mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:100)によって精製して、エチル2-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)-3-オキソブチレート47(2.8g、黄白色の油状物)を得た。収率: 33%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 13.07 (s, 1H), 7.58-7.40 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 1H), 7.16-7.01 (m, 1H), 4.31-4.00 (m, 2H), 1.87 (s, 3H).1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ2. 1-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)プロパン-2-オン(48)の合成
Figure 0007216105000067
乾いた100mLの丸底フラスコに、エチル2-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)-3-オキソブチレート(2.8g、0.01mol)、酢酸(20mL)、50%硫酸(20mL)を室温で添加し、100℃まで温め、4時間撹拌した。TLCによってモニターされるように反応が完了した後、反応を水(100mL)の添加によって希釈し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)による精製によって、1-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)プロパン-2-オン48(1.86g、黄白色の油状物)を得た。収率: 91%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.73-7.63 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.51 (s, 2H).
ステップ3. 7-フルオロ-2-メチル-1H-インドール(49)の合成
Figure 0007216105000068
乾いた100mLの丸底フラスコに、蒸留水(32mL)及びハイドロサルファイトナトリウム(13.2g、0.076mol)を連続して添加し、次いで、1,4-ジオキサン(3.4mL)中の1-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)プロパン-2-オン(1.5g、0.0076mmol)の溶液を滴下して添加した。反応を室温で2時間撹拌した。TLCによってモニターされるように反応が完了した後、反応を水(80mL)の添加によって希釈し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(純粋な石油エーテル)による精製によって、7-フルオロ-2-メチル-1H-インドール49(250mg、白色の固体)を得た。収率: 22%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 11.34 (s, 1H), 7.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93-6.72 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
ステップ4. 7-フルオロ-2-メチルインドリン(50)の合成
Figure 0007216105000069
氷浴中の乾いた100mLの丸底フラスコに、7-フルオロ-2-メチル-1H-インドール49(1.8g、12.08mmol)、酢酸(20mL)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.28g、36.19mmol)を連続して添加した。反応を室温まで温め、2時間撹拌した。TLCによってモニターされるように反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。酢酸エチル(100mL)を残渣に添加して、それを溶解させた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(80mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:70)によって精製して、7-フルオロ-2-メチルインドリン50(1.4g、無色の油状物)を得た。収率: 77%. LCMS: m/z 152.1 (M+H).
ステップ5. 5-ブロモ-7-フルオロ-2-メチルインドリン(51)の合成
Figure 0007216105000070
氷浴中の乾いた100mLの丸底フラスコに、7-フルオロ-2-メチルインドリン50(1.4g、9.27mmol)、アセトニトリル(20mL)、N-ブロモスクシンイミド(1.65g、9.27mmol)を連続して添加した。反応を室温まで徐々に温め、2時間撹拌した。TLCによってモニターされるように反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:70)によって精製して、生成物5-ブロモ-7-フルオロ-2-メチルインドリン51(1.5g、黄白色の油状物)を得た。収率: 71%. LCMS: m/z 229.9/231.9 (M+H).
ステップ6. 1-(5-ブロモ-7-フルオロ-2-メチルインドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(52)の合成
Figure 0007216105000071
乾いた100mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-7-フルオロ-2-メチルインドリン7(1.0g、4.35mmol)、2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸(748mg、4.35mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.24g、17.36mmol)を連続して室温で添加し、窒素ガスで3回パージし、50℃まで温め、1-プロピルホスホン酸無水物(26mL、酢酸エチル中50%溶液)を添加し、0.5時間撹拌した。TLCによってモニターされるように反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。残渣を氷水に注いだ。固体を沈殿させ、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、1-(5-ブロモ-7-フルオロ-2-メチルインドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン52(1.5g、薄茶色の固体)を得た。収率: 90%. LCMS: m/z 382.8/384.8(M+H).
ステップ7. 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(53)の合成
Figure 0007216105000072
乾いた100mLの丸底フラスコに、1-(5-ブロモ-7-フルオロ-2-メチルインドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(52)(500mg、1.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(496mg、1.95mmol)、酢酸カリウム(383mg、3.9mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を連続して室温で添加し、窒素ガスで1回パージし、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(10.6mg、0.013mol)を添加し、窒素ガスで3回パージし、90℃まで加熱し、3時間撹拌した。LCMSによってモニターされるように反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)によって精製して、2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン53(450mg、無色の油状物)を得た。収率: 80%. LCMS: m/z 430.9 (M+H).
中間体70: 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(4,7-ジフルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(70)の合成
Figure 0007216105000073
ステップ1. 5-ブロモ-4,7-ジフルオロ-1H-インドール(67)の合成
Figure 0007216105000074
ビニルマグネシウムブロミド(45.6mL、45.6mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)に添加した。混合物を窒素ガス下で-78℃まで冷却し、化合物66(3.9g、15.2mmol、50mLのテトラヒドロフラン中に溶解)を滴下して添加した。添加の完了後、反応を2時間撹拌した。反応が完了した後、反応に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)をゆっくりと添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:8)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-4,7-ジフルオロ-1H-インドール67(1.47g、淡黄色の油状物)を得た。収率: 38.7%.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz):7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.01-6.97(m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H).
ステップ2. 5-ブロモ-4,7-ジフルオロ-インドリン(68)の合成
Figure 0007216105000075
氷水浴中の50mLの丸底フラスコに、化合物67(1.45g、6.28mmol)及び氷酢酸(20mL)を連続して添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.87g、12.6mol)を約30分にわたって少しずつ添加した。反応を室温で16時間撹拌した。反応が完了した後、反応を氷水浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加してpHを6～7に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:6)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-4,7-ジフルオロ-インドリン68(0.43g、淡黄色の油状物)を得た。収率: 30.0%. LCMS: m/z 234.0/236.0 (M+H).
ステップ3. 1-(5-ブロモ-4,7-ジフルオロ-インドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(69)の合成
Figure 0007216105000076
100mLのフラスコに、化合物68(0.43mg、0.1.85mol)、酢酸エチル(10mL)、化合物9(0.35g、2.04mmol)、T3P(酢酸エチル中50%溶液、W/W、2.83g、3.71mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.48g、3.71mmol)を連続して室温で添加した。反応を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応に飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加してpHを6～7に調整し、酢酸エチル(10mL×4)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-(5-ブロモ-4,7-ジフルオロ-インドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン69(0.56g、淡黄色の油状物)を得た。収率: 78.2%. LCMS: m/z 386.9/388.9 (M+H).
ステップ4. 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(4,7-ジフルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(70)の合成
Figure 0007216105000077
化合物69(0.27g、0.69mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.23g、0.89mol)、酢酸カリウム(0.10g、1.02mmol)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(0.028g、0.89mmol)を、乾いた100mLの丸底フラスコ中の1,4-ジオキサン(10mL)に連続して添加した。反応を窒素ガスで3回パージし、90℃まで温め、16時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(4,7-ジフルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン70(0.18g、淡黄色の固体)を得た。LCMS: m/z 434.7/436.8 (M+H).
中間体77: 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(6,7-ジフルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(77)の合成
Figure 0007216105000078
ステップ1. 4-ブロモ-2,3-ジフルオロ-6-ヨードフェニルアミン(72)の合成
Figure 0007216105000079
100mLの丸底フラスコに、化合物71(0.85g、4.1mmol)、氷酢酸(15mL)、N-ヨードスクシンイミド(0.97g、4.31mmol)を連続して添加した。添加の完了後、反応を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してpHを6～7に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:10)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-ブロモ-2,3-ジフルオロ-6-ヨードフェニルアミン72(1.30g、淡黄色の固体)を得た。収率: 95%. LCMS: m/z 333.9/335.8 (M+H).
ステップ2. 4-ブロモ-2,3-ジフルオロ-6-((トリメチルシリル)エチニル)フェニルアミン(73)の合成
Figure 0007216105000080
100mLの丸底フラスコに、化合物72(1.30g、3.91mmol)、トリエチルアミン(20mL)、ヨウ化第一銅(37.2mg、0.20mol)、エチニルトリメチルシラン(460mg、4.69mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(137mg、0.20mmol)を連続して添加した。反応を室温で16時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:10)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4-ブロモ-2,3-ジフルオロ-6-((トリメチルシリル)エチニル)フェニルアミン73(1.02g、黄白色の油状物)を得た。収率: 86.2%. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.32 (d, J = 7.2, 1H), 5.86 (s, 2H), 0.25 (s, 9H).
ステップ3. 5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1H-インドール(74)の合成
Figure 0007216105000081
50mLのナス型フラスコに、化合物73(0.85g、2.80mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)、ヨウ化第一銅(1.07g、5.61mmol)を添加した。反応を窒素ガス下で100℃まで加熱し、4時間撹拌した。反応が完了した後、反応を室温まで冷却し、水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:6)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1H-インドール74(560mg、淡黄色の油状物)を得た。収率: 86%. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.46 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.36(d, J = 5.6 Hz, 1H).
ステップ4. 5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-インドリン(75)の合成
Figure 0007216105000082
氷水浴中の50mLの丸底フラスコに、化合物74(0.56g、2.42mmol)及び氷酢酸(10mL)を連続して添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.35g、4.85mmol)を約30分にわたって少しずつ添加した。反応を室温で16時間撹拌した。反応が完了した後、反応を氷水浴中に置き、飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加してpHを6～7に調整し、次いで、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:6)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-インドリン75(0.23g)を淡黄色の油状物として得た。LCMS: m/z 233.9/235.9 (M+H); RT = 1.470分(2.5分).
ステップ5. 1-(5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-インドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(76)の合成
Figure 0007216105000083
100mLのフラスコに、化合物75(0.23mg、0.99mmol)、酢酸エチル(10mL)、化合物9(0.20g、1.18mmol)、T3P(酢酸エチル中50%溶液、W/W、1.26g、1.98mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.38g、2.96mmol)を連続して室温で添加した。反応を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応に飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加してpHを6～7に調整し、酢酸エチル(10mL×4)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-(5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-インドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン76(0.10g、淡黄色の油状物)を得た。収率: 26.2%. LCMS: m/z 386.9/388.9 (M+H); RT = 1.427分(2.5分).
ステップ6. 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(6,7-ジフルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(77)の合成
Figure 0007216105000084
化合物76(0.10g、0.26mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.079g、0.31mmol)、酢酸カリウム(0.038g、0.39mmol)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(0.011g、0.013mmol)を、乾いた50mLの丸底フラスコ中の1,4-ジオキサン(10ml)に連続して添加した。反応を窒素ガスで3回パージし、90℃まで温め、5時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(6,7-ジフルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン77(0.065g、淡黄色の固体)を得た。LCMS: m/z 435.1/437.1 (M+H).
中間体89: 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(89)の合成
Figure 0007216105000085
ステップ1. 7-フルオロ-3-メチル-1H-インドール(85)の合成
Figure 0007216105000086
化合物84(200.0mg、1.23mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に添加した。混合物を窒素ガスで3回パージし、0℃まで冷却し、水素化リチウムアルミニウム(140.0mg、3.69mmol)を添加した。添加の完了後、反応を自然に室温まで温め、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応に水(20mL)を滴下して添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:8)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、7-フルオロ-3-メチル-1H-インドール85(130.0mg、淡黄色の油状物)を得た。収率: 71.0%.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ11.21 (s,1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s,1H), 6.97-6.87 (m, 2H).
ステップ2. 7-フルオロ-3-メチル-インドリン(86)の合成
Figure 0007216105000087
氷水浴中の50mLの丸底フラスコに、化合物85(819.0mg、5.49mmol)及び氷酢酸(20mL)を連続して添加し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(691.0mg、10.99mol)を約30分にわたって少しずつ添加した。反応を室温まで温め、16時間撹拌した。反応が完了した後、反応を氷水浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加してpHを6～7に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:6)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、7-フルオロ-3-メチル-インドリン86(49.0mg、淡黄色の油状物)を得た。LCMS: m/z 152.0 (M+H).
ステップ3. 5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチル-インドリン(87)の合成
Figure 0007216105000088
氷水浴中の50mLのフラスコに、化合物86(49.0mg、0.324mmol)及びジクロロメタン(5mL)を添加し、N-ブロモスクシンイミド(63mg、0.356mmol)を少しずつ添加した。反応を室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応を室温で減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加してpHを6～7に調整し、酢酸エチル(10mL×4)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチル-インドリン87(61.0mg、淡黄色の固体)を得た。収率: 82.0%. LCMS: m/z 229.8/231.8 (M+H).
ステップ4. 1-(5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチル-インドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(88)の合成
Figure 0007216105000089
50mLのフラスコに、化合物87(61.0mg、0.266mol)、酢酸エチル(5mL)、T3P(酢酸エチル中50%溶液、W/W、406.0mg、0.53mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(103.0mg、0.80mmol)を室温で連続して添加した。反応を3時間撹拌した。反応が完了した後、反応に飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加してpHを6～7に調整し、酢酸エチル(10mL×4)で抽出した。溶媒を合わせた有機相から減圧下で除去した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-(5-ブロモ-7-フルオロ-3-メチル-インドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン88(79.0mg、淡黄色の油状物)を得た。収率: 78.0%. LCMS: m/z 382.5/384.6 (M+H).
ステップ5. 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(89)の合成
Figure 0007216105000090
化合物88(45.0mg、0.12mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(36.0mg、0.14mmol)、酢酸カリウム(17.3mg、0.18mmol)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(4.8mg、0.0058mmol)を、乾いた50mLの丸底フラスコ中の1,4-ジオキサン(10ml)に連続して添加した。反応を窒素ガスで3回パージし、90℃まで温め、3時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン89(36.0mg、薄茶色の固体)を得た。収率: 76.0%. LCMS: m/z 430.8/432.8 (M+H).
中間体57: 2-(2-クロロ-4-フルオロ-ピリジン-3-イル)酢酸(57)の合成
Figure 0007216105000091
ステップ1. エチル2-(2-クロロ-4-フルオロピリジン-3-イル)アセテート(56)の合成
Figure 0007216105000092
50mLの丸底フラスコに、化合物54(1.0g、5.71mmol)、ジクロロメタン(25mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を室温で連続して添加し、次いで、ジクロロメタン(10mL)中の塩化オキサリル(0.90g、7.14mmol)の溶液を滴下して添加した。添加の完了後、反応を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。15mLの無水テトラヒドロフランを残渣に添加した。混合物を、氷水浴中のアセトニトリル及びテトラヒドロフラン(20mL:20mL)中の化合物55(n-ヘキサン中の2M溶液、5.2mL、10.3mmol)及びトリエチルアミン(1.04g、10.3mmol)の溶液に滴下して添加した。次に、反応を0℃で1時間撹拌し、次いで、冷蔵庫の冷凍室に16時間置き、酢酸エチル(100mL)の添加によって希釈し、水で洗浄した。有機相を0.5mmol/Lの塩酸を用いてpH4～5に調整し、室温で5分間撹拌し、次いで、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH8～9に調整し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を20mLのエタノール中に溶解させ、トリエチルアミン(692mg、6.85mmol)を添加し、室温で安息香酸銀(197mg、0.86mmol)を少しずつ添加し、10分間撹拌し、80℃まで加熱し、10分間撹拌し、室温まで冷却した。吸引ろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:7)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル2-(2-クロロ-4-フルオロピリジン-3-イル)アセテート56(250mg、無色の油状物)を得た。収率: 20.0%. LCMS: m/z 217.8/219.8 (M+H).
ステップ2. 2-(2-クロロ-4-フルオロ-ピリジン-3-イル)酢酸(57)の合成
Figure 0007216105000093
室温で、化合物56(250mg、1.15mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解させ、水酸化リチウム水溶液(10mL、0.5mol/L)を添加した。反応を室温で1時間撹拌した。LCMSによって検出されるように反応が完了した後、酢酸エチル(10mL)を添加した。水相を、0.5mol/Lの希塩酸を用いてpH3～4に調整した。吸引ろ過後、ろ過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、2-(2-クロロ-4-フルオロ-ピリジン-3-イル)酢酸57(220mg、粗生成物、淡黄色の油状物)を得た。LCMS: m/z 189.9/191.9 (M+H).
中間体65及び83を、以下の表に示される対応する出発材料から中間体57の調製と同様にして得た:
Figure 0007216105000094
中間体82: 3-(2-クロロピリジン-3-イル)プロピオン酸(82)の合成
Figure 0007216105000095
ステップ1. エチル(E)-3-(2-クロロピリジン-3-イル)アクリレート(80)の合成
Figure 0007216105000096
氷浴中の乾いた100mLの丸底フラスコに、化合物79(634mg、4.46mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)、水素化ナトリウム(357mg、8.93mmol)を添加した。反応を氷浴中で0.5時間撹拌し、化合物78(1000mg、4.46mmol)を添加し、室温まで徐々に温め、1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニタリング下で実施し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、エチル(E)-3-(2-クロロピリジン-3-イル)アクリレート80(300mg、白色の固体)を得た。収率: 20%. LCMS: m/z 212.0(M+H).
ステップ2. エチル3-(2-クロロピリジン-3-イル)プロピオネート(81)の合成
Figure 0007216105000097
乾いた100mLの丸底フラスコに、化合物80(300mg、1.4mmol)、メタノール(12mL)、水(3mL)、塩化第一銅(140mg、1.4mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(54mg、1.4mmol)を室温で添加した。反応を0℃で1時間撹拌した後、追加の水素化ホウ素ナトリウム(54mg、1.4mmol)を添加した。反応を室温まで徐々に温め、1時間撹拌した。反応はLCMSによってモニターされるように完了した。反応を氷水でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、エチル3-(2-クロロピリジン-3-イル)プロピオネート81(260mg、白色の固体)を得た。収率: 86%. LCMS: m/z 214.0(M+H).
ステップ3. 3-(2-クロロピリジン-3-イル)プロピオン酸(82)の合成
Figure 0007216105000098
乾いた100mLの丸底フラスコに、化合物81(260mg、1.21mmol)、水酸化リチウム一水和物(153mg、3.64mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(4mL)、水(4mL)を室温で添加した。反応を2時間撹拌した。TLCによってモニターされるように反応が完了した後、反応を濃縮し、凍結乾燥させて、3-(2-クロロピリジン-3-イル)プロピオン酸82(300mg、白色の固体)を得て、これを精製せずに次のステップに直接使用した。LCMS: m/z 185.9(M+H).
実施例:
実施例P1:
化合物2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-ヒドロキシルプロパ-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(P1)の合成
Figure 0007216105000099
乾いた100mLの丸底フラスコに、中間体13(100mg、0.22mmol)、DL-アミノプロパノール(84mg、1.10mmol)及びDMSO(0.5mL)を室温で添加した。反応を90℃まで温め、1時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮し、100mLの水を添加し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物P1(10mg、白色の固体)を得た。収率: 10.0%. LCMS: m/z 441.9 (M+H).
1H-NMR (DMSO -d6, 400 MHz): δ 8.334 (s, 1H), 8.333 (d, J = 10.4 Hz,1H), 7.91(s,1H), 7.76 (m, 3H), 7.84 (m, 1H), 7.83 (d, J = 10.4 Hz,1H), 7.43 (dd, J = 7.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
実施例P2～P7を、中間体13及び対応するアミンから、図1に示される一般的スキームAに従って、実施例P1の調製と同様にして得た。
Figure 0007216105000100
Figure 0007216105000101
実施例P8:
2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-ヒドロキシルプロパ-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(P8)の合成
Figure 0007216105000102
ステップ1. 2-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)プロパン-1-オール(24)の合成
Figure 0007216105000103
乾いた20mLのマイクロ波バイアルに、ジメチルスルホキシド(8mL)、化合物4-ブロモ-2-フルオロピリジン(1g、0.0057mol)、化合物2-アミノプロパノール(0.65g、0.0085mol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.1g、0.0085mol)を添加した。反応を140℃まで温め、0.5時間撹拌した。LCMSによってモニターされるように反応が完了した後、反応を水(10mL)に注ぎ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物24である2-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)プロパン-1-オール(0.8g、黄色の固体)を得た。収率: 61%. LCMS: m/z 230.8/232.8 (M+H).
ステップ2. 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-ヒドロキシルプロパ-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(P8)の合成
Figure 0007216105000104
乾いた100mLの丸底フラスコに、中間体24(0.05g、0.00021mol)、K2CO3(0.058g、0.00042mol)、中間体11(0.108g、0.00026mol)、Pd(dppf)Cl2(15mg、0.000021mol)、1,4-ジオキサン(20mL)及び蒸留水(2mL)を室温で添加した。混合物を窒素ガスで3回パージし、80℃まで温め、窒素ガス下で5時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。粗生成物を、薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、化合物P8(0.04g、白色の固体)を得た。収率: 43%. LCMS: m/z 440.7 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 6.96 (br s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.28 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例P10～P16、P32、P34、P36、P44、P47～51、P53及びP58～59を、中間体11、53、又は中間体11に類似のホウ酸塩中間体から、図2に示される一般的スキームBに従って、実施例P8の調製と同様にして得た。
Figure 0007216105000105
Figure 0007216105000106
Figure 0007216105000107
Figure 0007216105000108
Figure 0007216105000109
Figure 0007216105000110
Figure 0007216105000111
実施例P9:
2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(P9)の合成
Figure 0007216105000112
ステップ1. t-ブチル(4-(7-フルオロインドリン-5-イル)ピリジン-2-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバメート(25)の合成
Figure 0007216105000113
方法I: 乾いた50mLの丸底フラスコに、中間体4(600mg、2.279mmol)、1,4-ジオキサン(4mL)及び水(0.8mL)、中間体8(563mg、1.595mmol)、Pd(dppf)Cl2(167mg、0.2279mmol)及び重炭酸ナトリウム(383mg、4.56mmol)を室温で添加した。混合物を窒素ガスで3回パージし、75℃まで温め、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応を熱いままでろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを溶離液システム(酢酸エチル/石油エーテル=1/5～3/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体25t-ブチル(4-(7-フルオロインドリン-5-イル)ピリジン-2-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバメート(620mg、固体)を得た。収率: 60.45%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 6.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).LCMS: m/z 410.2(M+H).
方法II: 室温で、乾いた250mLの丸底フラスコに、中間体8(0.984g、2.80mmol)、中間体4(0.88g、2.90mol)、トリエチルアミン(1.19g、12mmol)、1,4-ジオキサン(15mL)、蒸留水(3mL)を連続して添加し、次いで、Pd(dppf)Cl2(240mg、0.3mol)を添加した。反応を窒素ガスで3回パージし、70℃まで温め、16時間撹拌した。LCMSによってモニターされるように反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:3～1:5)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体25t-ブチル(4-(7-フルオロインドリン-5-イル)ピリジン-2-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバメート(1.0g、固体)を得た。収率 88%. LCMS: m/z 410.1 (M+H).
方法III: 丸底フラスコ(50mL)に、中間体8(1.80g)、中間体4(2.15g)、メチルテトラヒドロフラン(15mL)、トリエチルアミン(2.06g)、純水(3.6g)及びPd(ddpf)Cl2(1.25g)を連続して添加した。混合物を窒素ガスで3回パージし、温度を65～75℃に維持しながら約15時間反応させた。HPLCによって検出されるように反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。残渣にMTBE及び水道水を添加して、撹拌しながら溶解させた。溶液を珪藻岩上で吸引ろ過した。ろ過ケーキを洗浄した。合わせたろ液に層を形成させた。有機層を水道水で2回洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣にn-ヘプタンを滴下して添加し、低下させた温度で撹拌した。減圧下での吸引ろ過後、ろ過ケーキをメチルt-ブチルエステルで洗浄し、減圧下でオーブン乾燥させて、中間体25t-ブチル(4-(7-フルオロインドリン-5-イル)ピリジン-2-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバメート1.72gを得た。LCMS: m/z 410.1 (M+H).
ステップ2: t-ブチル(4-(1-(2-(2-クロロピリジン-3-イル)アセチル)-7-フルオロインドリン-5-イル)ピリジン-2-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバメート(26)の合成
Figure 0007216105000114
方法I: 乾いた25mLの丸底フラスコに、化合物9である2-クロロピリジン-3-酢酸(493mg、2.876mmol)、Ac2O(285mg、2.80mmol)及びTHF(3mL)を室温で添加した。反応を75℃で1時間実施し、追加の中間体25(620mg、1.514mmol)、THF(2mL)、DMF(1mL)及びピリジン(240mg、3.028mmol)を添加した。反応を窒素ガスで3回パージし、70℃まで温め、3時間撹拌した。反応が完了した後、反応にメタノール(2mL)を添加し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル/石油エーテル=1/4～DCM:MeOH=30/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体26(400mg、淡黄色の固体)を得た。収率: 46.9%. LCMS: m/z 564.2(M+H).
方法II: 1000mLの丸底フラスコに、化合物25(1.682g、4.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.121g、16.4mmol)、化合物9(0.843g、4.9mol)、酢酸エチル(20mL)、1-プロピルホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%溶液、6.54g、10mmol)を室温で連続して添加した。添加の完了後、反応を室温で5時間撹拌した。LCMSによってモニターされるように反応が完了した後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってpH7～8に中和し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、t-ブチル(4-(1-(2-(2-クロロピリジン-3-イル)アセチル)-7-フルオロインドリン-5-イル)ピリジン-2-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバメート(26)(2.033g、黄白色の油状物、粗生成物)を得た。LCMS: m/z 562.5/564.5(M+H).
ステップ3. 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(P9)の合成
Figure 0007216105000115
方法I: 乾いた25mLの一つ口フラスコに、中間体26(350mg、0.622mmol)、TFA(709mg、6.22mmol)、アセトニトリル(5mL)及びH2O(0.5mL)を室温で添加した。反応を40℃で窒素ガス下で8時間撹拌した。LCMSによって検出されるように反応が完了した後、粗生成物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物P9である2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(135mg、黄色の固体)を得た。収率: 46.9%. LCMS: m/z 463.1(M+H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
方法II: 乾いた50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(15mL)及び中間体26(2.033g、3.6mmol)を連続して添加し、次いで、トリフルオロ酢酸(4ml)をゆっくりと添加した。反応を室温で一晩撹拌した。LCMSによってモニターされるように反応が完了した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を滴下して添加して、pHを7～8に調整した。反応に層を形成させ、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた懸濁液に撹拌しながら水(20mL)を添加し、氷浴中で1～2時間撹拌した。吸引ろ過後、ろ過ケーキを水(10mL)で1回洗浄し、減圧下でオーブン乾燥させて、P9(2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン)1.63gを得た。LCMS: m/z 463.1(M+H).
実施例P45～46及びP61を、中間体25又は類似の中間体を用いて、図3に示される一般的スキームCに従って、実施例P9の調製と同様にして得た。
Figure 0007216105000116
実施例P17:
1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)インドリン-1-イル)-2-(2-フルオロフェニル)エタン-1-オン(P17)の合成
Figure 0007216105000117
ステップ1. N-4-(7-フルオロインドリン-5-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イルアミン(32)の合成
Figure 0007216105000118
乾いた100mLの丸底フラスコに、化合物4である7-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン(900mg、3.80mmol)、化合物17である4-クロロ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(800mg、3.80mmol)、炭酸カリウム(1.1g、7.60mmol)、(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(278mg、0.38mmol)及び1,4-ジオキサン(20.0mL)を室温で添加した。反応を窒素ガスで5回パージし、80℃まで温め、一晩撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮し、100mLの水を添加し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:10)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体32N-4-(7-フルオロインドリン-5-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イルアミン(150mg、白色の固体)を得た。収率: 12.0%.
LCMS: m/z 311.0 (M+H).
ステップ2. 1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)インドリン-1-イル)-2-(2-フルオロフェニル)エタン-1-オン(P17)の合成
Figure 0007216105000119
乾いた100mLの丸底フラスコに、化合物32N-4-(7-フルオロインドリン-5-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イルアミン(50mg、0.16mmol)、化合物33である2-(2-フルオロフェニル)酢酸(25mg、0.16mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.64mmol)、1-プロピルホスホン酸無水物(407mg、酢酸エチル中50%(重量%)溶液(0.64mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)を室温で添加した。反応を30分間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮し、100mLの水を添加し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(50mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物P17である1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)インドリン-1-イル)-2-(2-フルオロフェニル)エタン-1-オン(16.7mg、淡黄色の固体)を得た。収率: 20.0%. LCMS: m/z 447.0 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.48 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.19 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
実施例P18～P20、P23～P25、P28～31、P33、P37～39及びP54～57を、中間体32又は類似の中間体を用いて、図3に示される一般的スキームCに従って得た。
Figure 0007216105000120
Figure 0007216105000121
Figure 0007216105000122
Figure 0007216105000123
Figure 0007216105000124
Figure 0007216105000125
実施例P35:
Figure 0007216105000126
ステップ1. メチル1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(59)の合成
Figure 0007216105000127
氷水浴中の100mLの丸底フラスコに、化合物58(5.0g、12.74mmol)、炭酸カリウム(1.94g、14.0mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)を連続して添加し、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のヨードメタン(3.80g、26.75mmol)の溶液を滴下して添加した。滴下添加の完了後、反応を16時間撹拌した。反応が完了した後、反応に水(150mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:20)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート59(1.0g、白色の固体)を得た。収率: 17.0%. LCMS: m/z 185.9 (M+H)
ステップ2. メチル5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(60)の合成
Figure 0007216105000128
室温で、化合物59(200mg、1.081mmol)をメタノール(10mL)中に溶解させ、Pd/C(10%、90mg)を添加した。反応を1atmの水素ガス下で4時間撹拌した。LCMSによってモニターされるように反応が完了した後、反応を吸引ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、メチル5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート60(145mg、淡黄色の油状物)を得た。収率: 87.0%. LCMS: m/z 156 (M+H).
ステップ3. メチル5-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(61)の合成
Figure 0007216105000129
室温で、50mLの丸底フラスコに、化合物60(650mg、4.19mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を連続して添加し、水素化ナトリウム(335mg、8.38mmol)を少しずつ添加した。反応を0.5時間撹拌し、2-ブロモ-4-フルオロピリジン(1.47g、8.387mmol)を添加し、16時間撹拌した。LCMSによってモニターされるように反応が完了した後、反応に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(10mL×5)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:4)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル5-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート61(130mg、黄白色の固体)を得た。収率: 10%. LCMS: m/z 310.9/312.9 (M+H).
ステップ4. (5-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(62)の合成
Figure 0007216105000130
室温で、化合物61(130mg、0.418mmol)を無水メタノール(25mL)中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(156mg、4.18mmol)を少しずつ添加した。添加の完了後、反応を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=4:1)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、(5-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール62(100mg、白色のゴム状物)を得た。収率: 85%. LCMS: m/z 282.9/284.9 (M+H).
ステップ5. N-(3-(((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-(4-ブロモピリジン-2-イル)-アミン(63)の合成
Figure 0007216105000131
50mLの丸底フラスコに、化合物62(100mg、0.355mmol)、t-ブチルジメチルシリルクロリド(532mg、3.55mmol)、トリエチルアミン(358mg、3.55mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(4.33mg、0.036mmol)、ジクロロメタン(10mL)を室温で連続して添加した。反応を窒素ガスで3回パージし、室温で16時間撹拌した。反応が完了した後、反応に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、N-(3-(((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-(4-ブロモピリジン-2-イル)-アミン63(50mg、淡黄色の油状物)を得た。収率: 33.0%. LCMS: m/z 396.9/398.9 (M+H).
ステップ6. 1-(5-(2-((3-(((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)-7-フルオロインドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(64)の合成
Figure 0007216105000132
50mLの丸底フラスコに、化合物63(50mg、0.126mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)、PdCl2(dppf)(9.2mg、0.0126mmol)、炭酸カリウム(26.1mg、0.189mmol)、化合物11(52.5mg、0.126mmol)を室温で連続して添加した。反応を窒素ガスで3回パージし、80℃まで温め、3時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液システム(酢酸エチル:石油エーテル=5:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-(5-(2-((3-(((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)-7-フルオロインドリン-1-イル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン64(60mg、黄白色の油状物)を得た。収率: 78.5%. LCMS: m/z 606.5/608.5, (M+H)
ステップ7. 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((3-(ヒドロキシルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(P35)の合成
Figure 0007216105000133
50mLのフラスコに、化合物64(60mg、0.099mmol)、トリフルオロ酢酸(2mL)、ジクロロメタン(10mL)を室温で連続して添加した。反応を室温で1時間撹拌した。反応が完了した後、反応を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)をゆっくりと添加し、酢酸エチル(10mL×5)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取液体クロマトグラフィー(カラム:-Gemini-C18 150 x 21.2 mm、5um; 移動相: ACN-H2O(0.1%FA)、勾配: 10～60)によって精製して、2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((3-(ヒドロキシルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オンP35(12mg、黄白色の固体)を得た。収率: 25%.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 8.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.28(t, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z 492.9/494.9 (M+H)
実施例P60: 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)-2-ヒドロキシルエタン-1-オン(P60)の合成
Figure 0007216105000134
ステップ1. エチル2-(2-クロロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシルアセテート(91)の合成
Figure 0007216105000135
氷浴中の乾いた250mLの丸底フラスコに、化合物90(6.0g、0.031mol)、テトラヒドロフラン(100mL)、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体(31mL、40.3mol)を添加した。反応を窒素ガスで3回パージし、室温まで自然に温め、3時間撹拌した。反応を氷水浴中で冷却し、化合物2(3.2g、0.031mol)を添加し、室温まで徐々に温め、2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:10)によって精製して、エチル2-(2-クロロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシルアセテート91(1.4g、黄白色の油状物)を得た。収率: 21%. LCMS: m/z 216.0 (M+H).
ステップ2. エチル2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)アセテート(92)の合成
Figure 0007216105000136
乾いた100mLの丸底フラスコに、化合物91(800mg、3.7mmol)、ジクロロメタン(50mL)、t-ブチルジメチルシリルクロリド(2796mg、18.5mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(452mg、3.7mmol)、トリエチルアミン(3740mg、37.0mmol)を室温で添加した。反応を窒素ガスで3回パージし、室温で18時間撹拌した。反応が完了した後、反応を氷水(100mL)の添加によってクエンチし、ジクロロメタン(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:20)によって精製して、エチル2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)アセテート92(640mg、無色の油状物)を得た。収率: 52%. LCMS: m/z 330.0 (M+H).
ステップ3. 2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸(93)の合成
Figure 0007216105000137
乾いた100mLの丸底フラスコに、化合物92(640mg、1.94mmol)、水酸化リチウム一水和物(244mg、5.81mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)、水(4mL)を室温で添加した。反応を2時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、1Nの塩酸水溶液を用いてpH7に調整した。固体を沈殿させ、ろ過し、乾燥させて、2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸93(180mg、白色の固体)を得た。収率: 31%. LCMS: m/z 302.0 (M+H).
ステップ4. t-ブチルN-(4-(1-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)アセチル)-7-フルオロインドール-5-イル)ピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバメート(94)の合成
Figure 0007216105000138
氷浴中の乾いた100mLの丸底フラスコに、化合物93(243mg、0.6mmol)、化合物25(180mg、0.6mmol)、オキシ塩化リン(273mg、1.8mmol)及びピリジン(20mL)を添加した。反応を室温まで徐々に温め、3時間撹拌し、氷水(50mL)の添加によって希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取TLC(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)で精製して、t-ブチルN-(4-(1-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)アセチル)-7-フルオロインドール-5-イル)ピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバメート94(250mg)を得た。収率: 61%. LCMS: m/z 692.5 (M+H).
ステップ5. 2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン(95)の合成
Figure 0007216105000139
乾いた100mLの丸底フラスコに、化合物94(250mg、0.36mmol)、ジクロロメタン(20mL)及びトリフルオロ酢酸(5mL)を室温で添加した。反応を室温で2時間撹拌し、氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で中和し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オン95(200mg、無色の油状物)を得た。収率: 93%. LCMS: m/z 593.1 (M+H)
ステップ6. 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)-2-ヒドロキシルエタン-1-オン(P60)の合成
Figure 0007216105000140
乾いた100mLの丸底フラスコに、化合物95(200mg、0.34mmol)、テトラヒドロフラン(4mL)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1N溶液、4mL)を室温で添加した。反応を室温で1時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:20)によって精製して、2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)-2-ヒドロキシルエタン-1-オンP60(120mg、白色の固体)を得て、これを、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2から再結晶化して、2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-5-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)インドリン-1-イル)-2-ヒドロキシルエタン-1-オンP60(55mg、白色の固体)を得た。収率: 34%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H).
LCMS: m/z 479.0 (M+H).
実施例P64を、中間体25に類似した中間体を用いて、実施例60の調製と同様にして得た。
Figure 0007216105000141
ステップ7: 化合物P60の分割による化合物P62及びP63の調製
Figure 0007216105000142
分割条件:
キラルカラム: AD-H、0.46cm I.D.X15cm L
移動相: HEP:IPA(0.1%DEA)=60:40
流速: 0.5mL
検出波長: UV 254nm
カラム温度: 25℃
最初に溶出された化合物(ピーク1)をP62と番号付けした
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 2H).
.LCMS: m/z 479.0 (M+H).
2番目に溶出された化合物(ピーク2)をP63と番号付けした
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 2H).
LCMS: m/z 479.0 (M+H).
実施例P40及びP41. 化合物P53の分割による化合物P40及びP41の調製
Figure 0007216105000143
分割条件:
キラルカラム: chiralpak-OJ、0.46cm I.D. × 25cm L
移動相: HEX-EtOH(0.2%DEA)=50:50
流速: 0.8mL
検出波長: UV 214/254nm
カラム温度: 40℃
最初に溶出された化合物(ピーク1)をP40と番号付けした
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.94-6.92(m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H).
LCMS: m/z 452.8/454.9 (M+H)
2番目に溶出された化合物(ピーク2)をP41と番号付けした
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 6.96(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.29 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.91-2.85 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H).
LCMS: m/z 452.8/454.9 (M+H)
実施例P42及びP43. 化合物P16の分割による化合物P42及びP43の調製
Figure 0007216105000144
分割条件:
キラルカラム: OJ、0.46cm I.D.*25cm L
移動相: n-ヘキサン:エタノール(0.2%ジエチルアミン)=50:50
流速: 0.8mL
検出波長: UV 214/254nm
カラム温度: 40℃
最初に溶出された化合物(ピーク1)をP42と番号付けした
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 1H), 2.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: m/z 476.9 (M+H).
2番目に溶出された化合物(ピーク2)をP43と番号付けした
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 1H), 2.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LCMS: m/z 476.9 (M+H).
効果例I: 化学安定性アッセイ
1. 化学安定性アッセイに使用した検出手段及び条件
Figure 0007216105000145
2. 本発明の化合物の化学安定性に関する研究
(1). 試験化合物P9の溶液の調合
化合物P9を、共溶媒としてPEG400を用いて0.2mg/mlの濃度の異なる緩衝液系における溶液として調合した。これらの溶液を、化学安定性研究に使用した。様々なpH値を有する溶液を、以下の通りに調合した:
Figure 0007216105000146
化学安定性アッセイの条件: 様々なpH値を有する化合物P9の溶液を、37℃で24時間保存した。化合物P9の含有量を、0、4、8、12、14及び24時間でHPLCによって決定した。
(2). 様々なpH値を有する溶液中の試験化合物P9の化学安定性アッセイから得られた結果
Figure 0007216105000147
(3). 結論
この研究の結果は、化合物P9をpH2.0、pH6.8、及びpH7.4を有する溶液中に37℃で24時間保存した後、不純物が著しく増加せず、化合物P9が良好な化学安定性を有することを示した。
3. 参照化合物の化学安定性に関する研究
同様に、pH1.2、pH6.8、pH7.4を有する溶液中のWO2017/114510A1の化合物A107の化学安定性を、上記の方法を使用して調べた。
(1). 化合物A107の溶液の調合
(1.1). 化合物A107溶液(pH1.2)の調合:
溶液組成: 10%PEG400+5%ソルトール(Solutol)HS-15+85%pH1.2希塩酸
濃度: 0.2mg/ml
調合方法: 化合物A107を計量し、上記の指定量のPEG400及びソルトールHS-15を添加し、ボルテックスして透明な溶液を得た。前記溶液に、上記の指定量の希塩酸pH1.2を添加し、均一に混合した。
(1.2). 化合物A107溶液(pH6.8)の調合:
溶液組成: 10%PEG400+5%ソルトールHS-15+85%pH6.8リン酸塩緩衝液
濃度: 0.2mg/ml
調合方法: 化合物A107を計量し、上記の指定量のPEG400及びソルトールHS-15を添加し、ボルテックスして透明な溶液を得た。前記溶液に、上記の指定量のリン酸塩緩衝液pH6.8を添加し、均一に混合した。
(1.3). 化合物A107溶液(pH7.4)の調合:
溶液組成: 10%PEG400+5%ソルトールHS-15+85%pH7.4リン酸塩緩衝液
濃度: 0.2mg/ml
調合方法: 化合物A107を計量し、上記の指定量のPEG400及びソルトールHS-15を添加し、ボルテックスして透明な溶液を得た。前記溶液に、上記の指定量のリン酸塩緩衝液pH7.4を添加し、均一に混合した。
(2) 様々なpH値における化合物A107の化学安定性アッセイから得られた結果:
Figure 0007216105000148
上記の表の結果は、WO2017/114510A1の化合物A107をpH1.2、pH6.8、及びpH7.4を有する溶液中に37℃で24時間保存した後、不純物が著しく増加し、化合物A107が、酸性、中性、及び弱アルカリ性の条件下で不十分な化学安定性を有することを示した。
効果例II: インビトロ酵素活性アッセイ
この実施例では、ERK2キナーゼに対する本発明の化合物の半数阻害活性(IC50値)を決定した。
(1). 材料及び装置:
Figure 0007216105000149
(2). アッセイプロトコール:
基質Z'-LYTE(商標)Ser/Thr 3ペプチド、リン酸化基質Z'-LYTE(商標)Ser/Thr 3ホスホ-ペプチド、1×キナーゼ緩衝液(5×キナーゼ緩衝液を超純水で5倍希釈した)、ATP、顕色試薬A(Development Reagent A)、顕色緩衝液(Development Buffer)、停止試薬は、使用するために室温に調整した。ERKキナーゼ活性に対する本発明の化合物の効果を検出するためのスクリーニング濃度は、共溶媒として4%DMSOを使用した、1μMから(陽性薬物対照については0.2μMから)始まる7個の3倍連続希釈であった。5μLの酵素系(50mM HEPES pH7.5、1mM EGTA、10mM MgCl2、0.01%Brij-35、4uM基質、0.8ng/μL酵素)、2.5μLの化合物、2.5uLの400μM ATPを384ウェルマイクロプレートに添加し、続いて、室温で60分間、暗所でインキュベートした。反応が完了した後、顕色させる緩衝液(顕色緩衝液)で希釈した5μlの顕色剤(顕色試薬A)を全ての反応ウェルに添加し、続いて、室温で60分間、暗所でインキュベートした。5μLの停止剤を各ウェルに添加して反応を停止させた。蛍光を、マルチモードマイクロプレートリーダーPerkinElmer EnVision(登録商標)(励起波長400nm、発光波長460nm及び528nm)を使用して決定した。
各ウェルの阻害率は、以下のデータ分析方法を使用して、100%リン酸化基質ウェル及び0%リン酸化基質ウェルから算出した:
リン酸化%=1-{(発光率×F100%-C100%)/[C0%-C100%+発光率×(F100%-F0%)]}×100
阻害%=100×(1-試験化合物ウェルのリン酸化%/0%阻害対照のリン酸化%)
[式中:
発光率=445nmにおけるサンプルの蛍光発光/520nmにおけるサンプルの蛍光発光
F100%=520nmにおける100%リン酸化基質の対照ウェルの平均蛍光発光
F0%=520nmにおける0%リン酸化基質の対照ウェルの平均蛍光発光
C100%=445nmにおける100%リン酸化基質の対照ウェルの平均蛍光発光
C0%=445nmにおける0%リン酸化基質の対照ウェルの平均蛍光発光]
試験を2重で実施した。IC50値を、異なる濃度の範囲における試験化合物によるキナーゼの阻害から算出した。
(3). 結果
ERK2キナーゼ活性に対する本発明の化合物の阻害活性データ(IC50)を、以下の表に示した:
Aは、化合物のIC50が10nM以下であることを表した;
Bは、化合物のIC50が10nMを超え、且つ100nM未満であることを表した;
Cは、化合物のIC50が100nM以上且つ1μM未満であることを表した。
Figure 0007216105000150
Figure 0007216105000151
より具体的には、この実施例における化合物P5、P9、P10、P18、P42、P59及びP60のIC50値は、それぞれ、8.2nM、3.3nM、6.1nM、3.0nM、2.7nM、4.8nM及び10nMであった。
効果例III: インビトロ細胞研究
この実施例では、ヒト黒色腫細胞株A375の増殖に対する本発明の化合物P9及びWO2017/114510A1の代表的な化合物の阻害活性(IC50値)を決定した。
(1). 材料及び装置:
細胞: ヒト黒色腫細胞株A375(CRL-1619(商標)、ATCC)
検出試薬: スルホローダミンB SRB(S9012、Sigma)
マイクロプレート: 96ウェルマイクロプレート(3599、Corning)
マイクロプレートリーダー: 全波長マイクロプレートリーダー(SpectraMax 190、Molecular Devices)
(2). アッセイプロトコール:
対数増殖期の細胞を、ウェルあたり90μLの体積で、96ウェルマイクロプレートに適切な密度(3500個/ウェル)で播種した。CO2インキュベーターで37℃で一晩インキュベートした後、10μLの様々な濃度の化合物、又は培地対照用の生理食塩水を、3重で添加し、72時間インキュベートし、ブランクウェルをセットした。作用終了後、培養液を細胞から除去し、10%(w/v)トリクロロ酢酸(100μL/ウェル)を添加し、4℃で1時間固定し、続いて、蒸留水で5回洗浄した。オーブンで乾燥させた後、100μLのSRB溶液(4mg/mL、1%氷酸(glacial acid)に溶解)を各ウェルに添加した。染色のために室温で15分間インキュベートした後、未結合のSRBを1%氷酸で5回洗浄して除去した。マイクロプレートをオーブンで乾燥させ、150μLの10mM Tris溶液を各ウェルに添加した。波長560nmにおける光学密度(OD値)を、全波長マイクロプレートリーダーSpectraMax 190を使用して測定した。腫瘍細胞の増殖に対する薬物の阻害率を、以下の式に従って算出した:
Figure 0007216105000152
IC50値を、マイクロプレートリーダーに付属のソフトウェアを使用して、4パラメーター法による回帰によって得た。アッセイを2回繰り返した。
アッセイ結果を以下の表に示した。
Figure 0007216105000153
アッセイ結果は、本発明の化合物P9が、WO2017/114510A1の代表的な化合物よりも著しく高い活性を有することを示した。
効果例IV: 透過性研究
この実施例では、本発明の化合物P9及びWO2017/114510A1の化合物A107の透過性を、Caco-2細胞インビトロ薬物吸収モデルを使用して決定した。
(1). 材料及び装置:
Figure 0007216105000154
(2). アッセイプロトコール:
Caco-2細胞単層モデルの確立
1) Caco-2細胞を回復させ、10cmペトリ皿中で5～6%CO2及び95%RHインキュベーターで37℃でインキュベートした。培地は、10%ウシ胎児血清、1%グルタミン、1%非必須アミノ酸、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを補充した高グルコースDMEM培地であった。
2) 細胞が80～90%コンフルエンシーまで増殖した時、細胞をトリプシンで消化し、遠心分離した。上清を捨てた。細胞を6mlの完全培地に再懸濁し、3回カウントした。
3) 細胞を1000rpmで5分間遠心分離することにより採取し、懸濁状態で希釈した。細胞を、ウェルあたり400μLの体積で2×105個/mLの濃度でミリセル(Millicell)-24ウェルマイクロプレートに播種した。800μLの培養液を基質側に添加し、5%CO2インキュベーターで37℃でインキュベートした。
4) 細胞を播種してから72時間後、その後は1日おきに培地を交換した。細胞を21日間インキュベートした。
Caco-2単層細胞の評価
1) 21日間のインキュベーション後、各ウェルにおけるCaco-2単層細胞の完全性を、細胞増殖中の膜を横断する電気抵抗を測定することによって評価した。
2) マーカー漏出検査
Caco-2細胞単層の完全性を、蛍光マーカーであるルシファーイエロー(Lucifer Yellow)によって確認した。細胞単層の増殖の21日目に、200μLのルシファーイエロー(100μg/ml)を細胞層の上側(頂端側、AP側)に添加し、800μLのHBSS液を基底側(基底外側、BL側)に添加した。5%CO2インキュベーターで37℃で1.5時間インキュベートした後、サンプルを採取し、波長485～535nmで吸光度を測定した。漏出量を算出し、一般に0.4%以下であった。ブランクHBSS溶液をブランク対照として使用した。
両側輸送実験
同じ条件下で、Caco-2細胞層の上側(頂端側、AP側)→基底側(基底外側、BL側)、及びBL側→AP側の薬物輸送を同時に決定した。
1) 化合物の母液をDMSO中に10mMの濃度で調製した。
2) 母液をHBSS溶液で20μmの作業濃度に希釈した。
3) 細胞をHBSSで3回洗浄し、TEER値を細胞電位差計で測定した。
4) 参照化合物若しくは試験化合物並びにHBSSを、AP側で400μL/ウェル及びBL側で800μL/ウェルで細胞の両側にそれぞれ添加した。
5) 5%CO2インキュベーターで37℃で1.5時間インキュベートした後、サンプルをAP側及びBL側からそれぞれ採取した。
(3). データ分析:
Caco-2細胞モデルを横断する薬物の見かけの透過係数Pappを、以下の式(1)に従って算出した:
Papp=(VA/(面積×時間))×([薬物]アクセプター/[薬物]最初のドナー) (1)
[式中、VAは、アクセプター側における体積であり、面積は、薄膜面積(cm2)であり、時間は、反応時間であり、[薬物]アクセプターは、アクセプター側における薬物濃度であり、[薬物]最初のドナーは、ドナー側における薬物濃度である。]
アッセイ結果を以下の表に示した。
Figure 0007216105000155
透過性パラメーターのアッセイ結果から、本発明の化合物P9は、Caco-2透過性アッセイにおいて、WO2017/114510A1の化合物A107よりも著しく高い見かけの透過係数(Papp、頂端から基底)を有することが分かった。薬物がPapp>2×10-6を有する場合、薬物は良好な透過性を有すると考えられることが知られている(例えば、Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 44 (2000) 235 - 249を参照)。化合物P9の見かけの透過係数は、この指標よりも著しく高かったが、化合物A107の見かけの透過係数は、この指標よりも低かった。さらに、化合物A107はより高い流出比を有し、一方、化合物P9の流出比はより低かった。したがって、化合物P9は、より良好な透過性を有し、インビボでのより良好な腸吸収特性及びより良好な経口吸収度を有することが期待される。
効果例V: 溶解性アッセイ
この実施例では、本発明の化合物の熱力学的溶解性を決定した。
(1). 試薬及び材料:
Figure 0007216105000156
(2) 装置及び設備:
Figure 0007216105000157
(3) アッセイプロトコール:
異なるpH値を有するブランクビヒクル:
PH7.4: DPBS
PH6.8: 9900μL HBSS+100μL HEPS+5μL 2N NaOH
PH7.4: 2N HClでpH2.0に調整したDPBS
インキュベーション:
約3mgの化合物を計量し、500μLのブランクビヒクルを添加し、37℃で24時間振とうした。
サンプル処理:
インキュベーション後、サンプルを30分間遠心分離し、上清を新しいEPチューブに移し、さらに30分間遠心分離した。
遠心分離後、サンプルをACN/H2O(V/V、1:1)で100倍希釈した。
12.5nMから1mMまでの直線的濃度範囲を、ACN/H2O(V/V、1:1)で構成した。
生物学的分析:
全てのサンプルを水と体積比1:1で混合し、4000rpmで5分間遠心分離し、LC-MS/MSによって分析した。
分析方法:
クロマトグラフィー条件:
分析カラム: Acquity BEH C18 (1.7μm; 2.1×50mm、Waters)
移動相A: H2O中0.1%FA
移動相B: CAN/MEOH(9:1、V/V)中0.1%FA
勾配: 以下の表に示す通り。
Figure 0007216105000158
MS/MSシステム
多重反応モニタリング(MRM)モードを使用した:
Figure 0007216105000159
(4) 結果:
Figure 0007216105000160
上記の結果は、調べた3つのpH値で、本発明の化合物P9が、WO2017/114510A1の化合物よりもはるかに高い溶解性を有し、医薬への製剤化に有利であることを示した。
効果例VI: 動物モデルにおける薬物動態研究
この実施例では、マウスにおける本発明の化合物P9及びWO2017/114510A1の代表的な化合物の薬物動態パラメーターを決定した。
(1) ICRマウスへの単回静脈内(IV)及び経口(PO)投与のためのインビボ薬物動態プロトコール
(1.1) 試験物質の調合
試験物質の調合中の濃度を、純粋な遊離塩基に基づいて算出した。
静脈内注射(IV)
試験物質を正確に計量し、指定量の賦形剤(5%DMSO+5%ソルトール+90%生理食塩水)を添加した。完全に溶解した後、静脈内注射用の投与溶液を0.2mg/mLの濃度で得た。
強制経口投与(PO)
試験化合物を正確に計量し、指定量の賦形剤(0.4%メチルセルロース(粘度: 400cps))を添加した。十分に混合した後、経口投与用の投与溶液を1mg/mLの濃度で得た。
(1.2) 動物の受領及び適応
40匹の雄性SPFグレードICRマウスをShanghai Xipuer-Bikai Laboratory Animal Co., Ltd.から購入し、そのうち30匹の正常な健康ICRマウスが身体検査に合格し、この研究で使用された。動物の体重: 20.12～25.56g。
(1.3)動物への投与
以下の表に示す通りに、実験を30匹の雄性ICRマウスで実施した。
Figure 0007216105000161
(1.4) サンプルの採取及び処理
血液を、眼窩により又は二酸化炭素(CO2)安楽死後の心臓穿刺により採取した。約0.20ミリリットル(mL)の血液を、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用いて、各サンプルについて採取した。採取後、サンプルを氷上に置いた。
静脈内及び経口投与群の採血時点: 下の表に示す通り、投与前並びに投与から5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、及び24時間後。
Figure 0007216105000162
採取したら血液サンプルを氷上に置いた。血漿を遠心分離によって分離した(遠心分離条件: 8000rpm、6分、2～8℃)。採取した血漿を分析のために-80℃で保存した。
試験物質の生物学的サンプルをLC-MS/MSによって分析した。使用した分析方法は(1.7)に記載した。サンプルの検出についてのLLOQは1ng/mLであった。標準曲線及び品質管理のためのサンプル分析も、試験物質の検出中に実施した。
(1.5) 動物の処分
実験の終了後、全ての動物を施設のSOPに従って安楽死させた。
(1.6) 薬物動態分析
薬物動態パラメーターを、WinNonlin 7.0を使用して薬物の血中濃度データから算出し、AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-∞、Cmax、Tmax、及びT1/2、並びにそれらの平均値及び標準偏差などのパラメーターを提供した。
定量下限未満の濃度を有するサンプルの場合、薬物動態パラメーターを算出する場合に、Cmaxの前に採取されたサンプルは、ゼロとして算出され、Cmaxの後の時点で採取されたサンプルは、定量限界未満(BLQ)として算出されるべきである。
(1.7)分析方法
a. 装置及び設備
LC-MS/MS
二成分溶媒マネージャー(ACQUITY UPLC Binary Solvent Manager)、サンプルマネージャー(ACQUITY UPLC Autosampler Mod.)、ハイスループットサンプルオーガナイザー(ACQUTIY UPLC Sample Organizer)、高温カラムオーブン(ACQUITY UPLC Column Heater HT)を含む、超高速液体クロマトグラフィーシステム(Waters、ACQUITY UPLC)。
質量分析計(API 4000、Applied Biosystems)、エレクトロスプレーイオン化源(ESI)、タンデム四重極質量分析計。
データ処理システムは、Analystソフトウェア(Applied Biosystems、ソフトウェアバージョン番号1.5.1)であった。
微量分析天秤(XP26、METTLER TOLEDO Instruments (Shanghai) Co., Ltd.); ボルテックスオシレーター(SI-A256、Scientific Industries, Inc.); 小型デスクトップ高速冷却遠心分離機(5417R、Eppendorf); 超純水機(Millipore); ピペット(Eppendorf)。
試薬
メタノール(Burdick&Jackson、HPLC)、アセトニトリル(Burdick&Jackson、HPLC)、ギ酸(J&K)、超純水。
b. LC-MS/MS条件
液体クロマトグラフィー条件は、以下の通りである:
Figure 0007216105000163
質量分析条件は、以下の通りである:
Figure 0007216105000164
c. 標準曲線用サンプル及び品質管理用サンプルの調合
一定量の試験物質を計量し、メタノールを添加してそれを完全に溶解させ、569,000ng/mLの濃度を有する保存溶液を調製した。一定量の保存溶液を取り、メタノールで希釈して、200,000ng/mLの濃度を有する作業溶液とした。200,000ng/mLの標準溶液を1:39の比でブランク血漿に添加して、5000ng/mLの濃度を有する標準曲線用サンプルを調製した。5000ng/mLの標準曲線サンプルをブランク血漿で連続的に希釈して、1000、500、100、50、10、5、1ng/mLの標準曲線サンプル、及び800、200、2.5ng/mLの品質管理サンプルを得た。具体的な調合プロセスを表Iに示した。
Figure 0007216105000165
内部標準の作業溶液: 767,000ng/mLの濃度を有する一定量のトルブタミド保存溶液をメスフラスコにピペットで入れ、メタノールで体積を調整し、よく混合して内部標準の作業溶液を得た。
d. 血漿サンプルの処理
50μLのサンプル(標準曲線用サンプル/品質管理用サンプル/生物学的サンプル)を1.5mLの遠心分離チューブに取り、250μLの内部標準溶液を添加し(ブランク対照については、内部標準の代わりに、同じ体積のメタノールを添加し)、ボルテックスによってよく混合した。混合物を14000rpmで5分間遠心分離した。200μLの上清を取り、LC-MS/MS分析用の対応する96ウェルサンプルプレートに添加した。
(2)結果
WO2017/114510A1の代表的な化合物及び本発明の化合物P9の薬物動態データを、以下の通り比較した。
Figure 0007216105000166
これらのマウスにおけるインビボ薬物動態パラメーターの測定結果から、本発明の化合物P9は、WO2017/114510A1の化合物と比較して、著しく大きい曲線下面積(AUC)、低いインビボクリアランス(CLz)、及びマウスにおける良好なバイオアベイラビリティを有することが分かった。したがって、この化合物は、経口投与後のより良好な吸収及びより良好な薬物可能性(druggability)を有することが期待される。
調合例I
一定量の化合物P9を正確に計量し、5%DMSO+5%ソルトール+90%生理食塩水又は同様のものを添加して完全にそれを溶解させ、0.2mg/mLの濃度を有する投与溶液を得て、これを静脈内注射投与のために滅菌ろ過した。
調合例II
一定量の化合物P9を正確に計量し、0.4%メチルセルロース(粘度: 400cps)を最終体積まで添加した。十分に混合した後、経口投与用の投与溶液を1mg/mLの濃度で得た。
本開示で言及される全ての文書は、あたかもそれらが個別に列挙されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示に基づいて、本発明に対する様々な変更又は改変が当業者には明らかであり、これらの同等の形態もまた、本出願に添付された特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることに留意されたい。
（付記）
（付記１）
式(I)
Figure 0007216105000167
 [式中、
X1は、CR9a及びNからなる群から選択され;
X2は、CR9b及びNからなる群から選択され;
X3は、CR9c及びNからなる群から選択され; 及びX1、X2及びX3の最大で1つは、Nであり; Y1及びY2は、それぞれ独立して、CR9'及びNからなる群から選択され;
R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、H、D、ハロ、-OH、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシル、任意選択で置換されているアルキルカルボニル、任意選択で置換されているアルコキシルカルボニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アミノ、任意選択で置換されているモノ-若しくはジ-(アルキル)アミノ並びに-CONRaRbからなる群から選択され;
R9'は、H、D、ハロ、-OH、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシル、任意選択で置換されているアルキルカルボニル、任意選択で置換されているアルコキシルカルボニル、任意選択で置換されているシクロアルキル、アミノ、任意選択で置換されているモノ-若しくはジ-(アルキル)アミノ並びにCONRaRbからなる群から選択され;
R1は、H及びDからなる群から選択され;
R2は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、X1と一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し;
R3は、ハロ及び任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され;
R4は、H、D、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシル、-CO(CR10R11)mR12、-SO2(CR10R11)mR12、-CONR13(CR10R11)mR12、-COO(CR10R11)mR12、-CR13R13'(CR10R11)mR12及びC1-8アルキルカルボニル-からなる群から選択され; mは、0、1、2又は3であり、及び
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、D、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、及び任意選択で置換されているアルコキシルからなる群から選択され; 又はR10及びR11は、一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルを形成し; 及び
R12は、それぞれ独立して、H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され; 及び
R13及びR13'は、それぞれ独立して、H及び任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され; 又はR13及びR13'は、隣接する炭素と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルを形成し;
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、-H、-D、ハロ、-OH、アミノ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシル、-(CH2)0-3CONRaRb、-(CH2)0-3COOH、任意選択で置換されているシクロアルキル、及び任意選択で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択され; 又はR5、R6、R7及びR8の任意の2つは、隣接する炭素と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルを形成し; 及び
Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、D及び任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され;
任意選択の置換基は、独立して、重水素(D)、ハロ、-OH、メルカプト、シアノ、-CD3、-C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、3～8員のシクロアルキル、アリール、3～8員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-C1-C6アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6アルキル-、C1-C6ハロアルキル-、-OC1-C6アルキル、-OC2-C6アルケニル、-OC1-C6アルキルフェニル、-C1-C6アルキル-OH、-C1-C6アルキル-SH、-C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-OC1-C6ハロアルキル、-NH2、-C1-C6アルキル-NH2、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキルフェニル)、-NH(C1-C6アルキルフェニル)、ニトロ、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6アルキル、-CONRiRii(式中、Ri及びRiiは、それぞれ独立して、H、D及びC1-6アルキルから選択される)、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C6アルキル、-C(O)-5～7員のヘテロアリール、-C(O)C1-C6アルキルフェニル、-C(O)C1-C6ハロアルキル、-OC(O)C1-C6アルキル、-S(O)2-C1-C6アルキル、-S(O)-C1-C6アルキル、-S(O)2-フェニル、-S(O)2-C1-C6ハロアルキル、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6アルキル)、-S(O)2NH(フェニル)、-NHS(O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(O)2(フェニル)、及び-NHS(O)2(C1-C6ハロアルキル)からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、-OH、-NH2、シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル、-C1-C4アルキル-OH、-C1-C4アルキル-O-C1-C4アルキル、-OC1-C4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6アルキル、-CON(C1-C6アルキル)2、-CONH(C1-C6アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6アルキル)、-NH(C1-C6アルキル)C(O)(C1-C6アルキル)、-SO2(C1-C6アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C6ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C6アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C6ハロアルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意選択でさらに置換され、
ただし、化合物は、2-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(7-フルオロ-2-(ヒドロキシルメチル)-5-(2-(イソプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル)インドリン-1-イル)エタン-1-オンではない]
の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記２）
X1は、CR9a及びNからなる群から選択され;
X2は、CR9b及びNからなる群から選択され;
X3は、CR9c及びNからなる群から選択され; 及びX1、X2及びX3の最大で1つは、Nであり; Y1及びY2は、それぞれ独立して、CR9'及びNからなる群から選択され;
R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、H、D、ハロ、-OH、シアノ、任意選択で置換されているC1-3アルキル、任意選択で置換されているC1-3アルコキシル、任意選択で置換されているC1-3アルキルカルボニル、任意選択で置換されているC1-3アルコキシルカルボニル、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、アミノ、任意選択で置換されているモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、及び-CONRaRbからなる群から選択され;
R9'は、H、D、ハロ、-OH、シアノ、任意選択で置換されているC1-3アルキル、任意選択で置換されているC1-3アルコキシル、任意選択で置換されているC1-3アルキルカルボニル、任意選択で置換されているC1-3アルコキシルカルボニル、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、アミノ、任意選択で置換されているモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、及びCONRaRbからなる群から選択され;
R1は、H及びDからなる群から選択され;
R2は、任意選択で置換されているC1-8アルキル、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、任意選択で置換されている3～8員のヘテロシクリル、任意選択で置換されている6～12員のアリール、及び任意選択で置換されている5～12員のヘテロアリール、例えば、5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、X1と一緒になって、任意選択で置換されている3～8員のヘテロシクリルを形成し;
R3は、ハロ、並びにD及びハロからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているC1-8アルキルからなる群から選択され;
R4は、H、D、任意選択で置換されているC1-8アルキル、任意選択で置換されているC1-8アルコキシル、-CO(CR10R11)mR12、-SO2(CR10R11)mR12、-CONR13(CR10R11)mR12、-COO(CR10R11)mR12、-CR13R13'(CR10R11)mR12及びC1-8アルキルカルボニル-からなる群から選択され; mは、0、1、2又は3であり、及び
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、D、ハロ、任意選択で置換されているC1-8アルキル、及び任意選択で置換されているC1-8アルコキシルからなる群から選択され、又はR10及びR11は、一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルを形成し; 及び
R12は、それぞれ独立して、H、任意選択で置換されているC1-3アルキル、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、任意選択で置換されている3～8員のヘテロシクリル、任意選択で置換されている6～12員のアリール、及び任意選択で置換されている5～12員のヘテロアリール、例えば、5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され; 及び
R13及びR13'は、それぞれ独立して、H及び任意選択で置換されているC1-3アルキルからなる群から選択され; 又はR13及びR13'は、隣接する炭素と一緒になって、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル及びC5-8ヘテロシクリルを形成し;
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、-H、-D、ハロ、-OH、アミノ、シアノ、任意選択で置換されているC1-3アルキル、任意選択で置換されているC1-3アルコキシル、-(CH2)0-3CONRaRb、-(CH2)0-3COOH、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、及び任意選択で置換されている3～8員のヘテロシクリルからなる群から選択され; 又はR5、R6、R7及びR8の任意の2つは、隣接する炭素と一緒になって、任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルを形成し; 及び
Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、D及び任意選択で置換されているC1-3アルキルからなる群から選択されることを特徴とする、付記１に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記３）
化合物が、式Ia、Ib、Ic又はId:
Figure 0007216105000168
 [R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、H、D、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシル、-OH、シアノ、ハロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-3アルキルカルボニル、C1-3アルコキシルカルボニル及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択され; 好ましくは、R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、H、D及びC1-3アルキルからなる群から選択され; より好ましくは、R9a、R9b及びR9cは、それぞれ独立して、H及びDからなる群から選択され; 及び
他の可変要素は、付記１又は２に定義される通りである]
によって表されることを特徴とする、付記１～２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記４）
Y1は、CR9'であり、Y2は、CR9'であり、及びR9'は、H、D、ハロ及びC1-3アルキルからなる群から選択され; より好ましくは、Y1は、CR9'であり、Y2は、CR9'であり、及びR9'は、H、D、F又はメチルであり;
又は
Y1は、CR9'であり、Y2は、Nであり、及びR9'は、H、D、ハロ及びC1-3アルキルからなる群から選択され; より好ましくは、Y1は、CR9'であり、Y2は、Nであり、及びR9'は、H、D、F又はメチルであり;
又は
Y1は、Nであり、Y2は、CR9'であり、及びR9'は、H、D、ハロ及びC1-3アルキルからなる群から選択され; より好ましくは、Y1は、Nであり、Y2は、CR9'であり、及びR9'は、H、D、F又はメチルであり;
又は
Y1は、Nであり、及びY2は、Nであることを特徴とする、付記１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記５）
化合物が、式Ie:
Figure 0007216105000169
 [式中、可変要素は、付記１に定義される通りである]
によって表されることを特徴とする、付記１に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記６）
X1は、CR9a及びNからなる群から選択され、R9aは、H、D、ハロ、-OH、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシル、C1-3アルキルカルボニル、C1-3アルコキシルカルボニル、C3-8シクロアルキル、アミノ、並びにモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノからなる群から選択され; 好ましくは、X1は、CR9a及びNからなる群から選択され、R9aは、H、D及びC1-3アルキルからなる群から選択され; より好ましくは、X1は、CH、CD及びNからなる群から選択されることを特徴とする、付記１、２及び５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記７）
R2は、任意選択で置換されているC1-6アルキル、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、任意選択で置換されている3～8員のヘテロシクリル、及び任意選択で置換されている5～12員のヘテロアリール、例えば、5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロ、ヒドロキシル、-CD3、C1-6アルキル及びヒドロキシルC1-6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり、好ましくは、D、ハロ、ヒドロキシル、-CD3、-CH3及び-CH2OHからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり;
又は
R2は、1つ以上のヒドロキシルにより任意選択で置換されているC1-6アルキル、1つ以上のヒドロキシルにより任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、3～8員のヘテロシクリル、並びに-CD3、C1-6アルキル及びヒドロキシルC1-6アルキルから選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されている5～12員のヘテロアリール、例えば、5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され;
又は
R2は、D、ハロ、ヒドロキシル、C1-4アルキル、-CD3及びヒドロキシルC1-4アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により、好ましくは、D、ハロ、ヒドロキシル、-CH3、-CD3及び-CH2OHからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されている、C1-4アルキル、
Figure 0007216105000170
 からなる群から選択され;
又は
R2は、イソプロピル、
Figure 0007216105000171
 からなる群から選択され;
又は
R2は、
Figure 0007216105000172
 からなる群から選択され;
又は
R2は、
Figure 0007216105000173
 からなる群から選択されることを特徴とする、付記１及び５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記８）
R3は、ハロ、並びにD及びハロからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され; 又はR3は、ハロ、並びにD及びハロからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているC1-3アルキルからなる群から選択され; 又はR3は、ハロ及びC1-6アルキルからなる群から選択され; 又はR3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CF3、-CHF2、CF3CH2-、及びCD3-からなる群から選択され; 又はR3は、フルオロ、クロロ、及び-CH3からなる群から選択され; 又はR3は、フルオロであることを特徴とする、付記１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記９）
R4は、-CO(CR10R11)mR12及び-CR13R13'(CR10R11)mR12からなる群から選択され; mは、0、1、2又は3であり、及び
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、D、及びヒドロキシルにより任意選択で置換されているC1-4アルキルからなる群から選択され;
R12は、それぞれ独立して、任意選択で置換されている6～12員のアリール、及び任意選択で置換されている5～12員のヘテロアリール、例えば、5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R13及びR13'は、それぞれ独立して、H、C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルからなる群から選択されることを特徴とする、付記１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記１０）
R12は、それぞれ独立して、任意選択で置換されている6～12員のアリール、及び任意選択で置換されている5～12員のヘテロアリール、例えば、5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロ、C1-4アルキル、シアノ、及びC3-8ヘテロシクリル-(CH2)0-4-(例えば、モルホリニル、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、例えば、テトラヒドロピラン-4-イル、モルホリニルメチル、例えば、モルホリノメチル、又はピペラジニルメチル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり;
又はR12は、任意選択で置換されているフェニル及び任意選択で置換されているピリジニル、例えば、ピリジン-3-イルからなる群から選択され、任意選択の置換基は、D、ハロ、C1-4アルキル(例えば、メチル又はエチル)、シアノ、及びC3-8ヘテロシクリル-(CH2)0-4-(例えば、モルホリニル、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、例えば、テトラヒドロピラン-4-イル、モルホリニルメチル、例えば、モルホリノメチル、又はピペラジニルメチル)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり;
又はR12は、
Figure 0007216105000174
 [式中、Rcは、ハロ、例えば、フルオロ又はクロロ、C1-4アルキル、例えば、メチル、
Figure 0007216105000175
 からなる群から選択される];
Figure 0007216105000176
 [式中、Rdは、H、C1-4アルキル、例えば、メチル又はエチル、及び
Figure 0007216105000177
 からなる群から選択される];
Figure 0007216105000178
 [式中、Reは、ハロ、例えば、フルオロ及びクロロからなる群から選択され、及びpは、1又は2である]; 及び
Figure 0007216105000179
 [式中、Rfは、
Figure 0007216105000180
 からなる群から選択される]
からなる群から選択されることを特徴とする、付記９に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記１１）
R4は、-CO(CR10R11)mR12からなる群から選択され、mは、0、1、2又は3であり、及び
R10及びR11は、それぞれ独立して、Hからなる群から選択され; 及び
R12は、
Figure 0007216105000181
 からなる群から選択されることを特徴とする、付記１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記１２）
R4は、-CO(CR10R11)mR12からなる群から選択され、mは、0、1、2又は3であり、及びR10及びR11は、それぞれ独立して、Hからなる群から選択され; R12は、2-シアノフェニル、5-クロロ-2-フルオロフェニル、2-クロロ-3-フルオロフェニル、2-クロロ-4-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3-クロロピリジン-2-イル、6-クロロピリジン-2-イル、3-クロロピリジン-4-イル、又は4-クロロピリジン-3-イルからなる群から選択されることを特徴とする、付記１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記１３）
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、-H、-D、ハロ、-OH、アミノ、シアノ、任意選択で置換されているC1-6アルキル、任意選択で置換されているC1-6アルコキシル、-(CH2)0-3CONRaRb、-(CH2)0-3COOH、任意選択で置換されているC3-8シクロアルキル、及び任意選択で置換されている3～8員のヘテロシクリルからなる群から選択され、任意選択の置換基は、D、-OH、-OC1-C6アルキル及びNH2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基であり、及びRa及びRbは、それぞれ独立して、H、D及びC1-3アルキルからなる群から選択され;
又はR5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、並びにヒドロキシル若しくは-OC1-C6アルキルにより任意選択で置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され;
又はR5及びR6は、それぞれ独立して、H及びC1-6アルキルからなる群から選択され; 及びR7及びR8は、それぞれ独立して、H、並びにヒドロキシル若しくは-OC1-C6アルキルにより任意選択で置換されているC1-6アルキルからなる群から選択され;
又はR5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、-H、-CH3及び-CH2OHからなる群から選択され;
又はR5、R6及びR7は、Hであり、及びR8は、H、-CH3又は-CH2OHであることを特徴とする、付記１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記１４）
実施例P1～P20、P23～P25、P28～51、P53～P64からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１５）
医薬として使用するための、付記１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１６）
付記１～１４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、並びに任意選択で薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（付記１７）
ERKキナーゼに関連する疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造における、付記１～１４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又はERKキナーゼ阻害剤としての製品として使用するための、付記１～１４のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
（付記１８）
有効量の、付記１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、ERKキナーゼと接触させ、それにより、ERKキナーゼを阻害することを含む、ERKキナーゼ活性を阻害する非治療的方法。
（付記１９）
式
Figure 0007216105000182
 によって表される化合物t-ブチル(4-(7-フルオロインドリン-5-イル)ピリジン-2-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバメート、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
（付記２０）
付記１に記載の式(I)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を調製する方法であって、式(I)の前記化合物は、式C3:
Figure 0007216105000183
 [式中、X1、R2、R3、R10、R11、R12及びmは、付記１に定義される通りである]
の化合物であり、該方法は、以下のステップ:
(a) 式C1
Figure 0007216105000184
 の化合物、及び化合物
Figure 0007216105000185
 を、アミドカップリング反応に供して、式C2
Figure 0007216105000186
 の化合物を得るステップ; 及び
(b) C2の化合物がBoc保護されている場合、それを脱保護して、式C3
Figure 0007216105000187
 の化合物を得るステップを含む、方法。
（付記２１）
アミドカップリング反応が、不活性溶媒中の縮合剤及び塩基の存在下で実施される、付記２０に記載の方法。
（付記２２）
脱保護が、不活性溶媒中の酸の存在下で実施される、付記２０に記載の方法。
（付記２３）
不活性溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N-メチル-2-ピロリドン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記２１又は２２に記載の方法。
（付記２４）
縮合剤が、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBT)、1-ヒドロキシル-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)、1-プロピルホスホン酸無水物(T3P)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、無水酢酸、塩化アセチル、塩化オキサリル、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)からなる群から選択される1つ以上である、付記２１に記載の方法。
（付記２５）
塩基が、トリエチルアミン、DIPEA、ピリジン、2,4-ジメチルピリジン、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、Na3PO4、又はK3PO4からなる群から選択される1つ以上である、付記２１に記載の方法。
（付記２６）
アミドカップリング反応が、室温から還流までの温度で0.5～24時間実施される、付記２０に記載の方法。
（付記２７）
酸が、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、及びリン酸からなる群から選択される1つ以上である、付記２２に記載の方法。
（付記２８）
脱保護が、-10℃～80℃の温度で0.5～24時間実施される、付記２０に記載の方法。

Claims (25)

  1. 式(Ie)
    Figure 0007216105000188
     [式中、
    X1は、CR9a及びNからなる群から選択され;
    R9a は、それぞれ独立して、H、D、及びC 1-3 アルキルからなる群から選択され;
    R1は、H及びDからなる群から選択され;
    R2は、任意選択で置換されている
    Figure 0007216105000189
     、及び任意選択で置換されている5～7員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択の置換基は、D、-CD 3 、及びC 1-6 アルキルからなる群から選択され;
    R3は、フルオロであり;
    R4は、-CO(CR10R11)mR12 であり; mは、1であり、R10及びR11は、それぞれ独立して、Hであり、及びR12は、
    Figure 0007216105000190
     からなる群から選択され; 及び
    R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、-H、-D、及び-OC 1-6 アルキルで任意選択で置換されているC 1-6 アルキルからなる群から選択される]
    の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
  2. X1は、CH及びCDからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
  3. R2は、D、C1-4アルキル、及び-CD3 からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されている、
    Figure 0007216105000191
     からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
  4. R 2 は、
    Figure 0007216105000192
     からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
  5. R5及びR6は、それぞれ独立して、H及びC1-6アルキルからなる群から選択され; 及びR7及びR8は、それぞれ独立して、H、並びに-OC1-C6アルキルにより任意選択で置換されているC1-6アルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
  6. R 5 、R 6 、R 7 及びR 8 は、それぞれ独立して、-H、-CH 3 及び-CH 2 OCH 3 からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
  7. R 5 、R 6 及びR 7 は、Hであり、及びR 8 は、H、-CH 3 又は-CH 2 OCH 3 であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
  8. X 1 は、CH及びCDからなる群から選択され、
    R 1 は、H及びDからなる群から選択され;
    R 2 は、D、C 1-4 アルキル、及び-CD 3 からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されている、
    Figure 0007216105000193
     であり、
    R 3 は、フルオロであり;
    R 4 は、-CO(CR 10 R 11 ) m R 12 であり; mは、1であり、R 10 及びR 11 は、それぞれ独立して、Hであり、及びR 12 は、
    Figure 0007216105000194
     からなる群から選択され; 及び
    R 5 、R 6 、R 7 及びR 8 は、それぞれ独立して、-H及び-Dからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
  9. 化合物が、以下
    Figure 0007216105000195
    Figure 0007216105000196
    Figure 0007216105000197
    Figure 0007216105000198
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 腫瘍又は癌の治療のための医薬組成物であって、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  11. 腫瘍又は癌が、芽細胞腫、神経膠腫、肉腫、精上皮腫、膠芽腫、黒色腫、白血病、並びに骨髄性若しくはリンパ性悪性腫瘍；扁平細胞癌、肺癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、濾胞癌腫、有毛細胞性白血病、口腔、咽頭癌、***癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、食道癌、喉頭癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、小腸癌、大腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、泌尿生殖器系癌、胆道癌、胆嚢腺癌、甲状腺癌、乳頭癌、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、精巣癌、陰門癌、腹膜癌、肛門癌、陰茎癌、骨癌、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、中枢神経系癌、脳癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫；骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、例えば、原発性骨髄線維症、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病(CML)からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、並びに任意選択で薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  13. ERKキナーゼに関連する疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
  14. ERKキナーゼ阻害剤としての製品として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
  15. 有効量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、ERKキナーゼと接触させ、それにより、ERKキナーゼを阻害することを含む、ERKキナーゼ活性を阻害する非治療的方法。
  16. 式
    Figure 0007216105000199
     によって表される化合物t-ブチル(4-(7-フルオロインドリン-5-イル)ピリジン-2-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバメート、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
  17. 請求項１に記載の式(I)の化合物、又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を調製する方法であって、式(I)の前記化合物は、式C3:
    Figure 0007216105000200
     [式中、X1、R2、R3、R10、R11、R12及びmは、請求項１に定義される通りである]
    の化合物であり、該方法は、以下のステップ:
    (a) 式C1
    Figure 0007216105000201
     の化合物、及び化合物
    Figure 0007216105000202
     を、アミドカップリング反応に供して、式C2
    Figure 0007216105000203
     の化合物を得るステップ; 及び
    (b) C2の化合物がBoc保護されている場合、それを脱保護して、式C3
    Figure 0007216105000204
     の化合物を得るステップを含む、方法。
  18. アミドカップリング反応が、不活性溶媒中の縮合剤及び塩基の存在下で実施される、請求項１７に記載の方法。
  19. 脱保護が、不活性溶媒中の酸の存在下で実施される、請求項１７に記載の方法。
  20. 不活性溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N-メチル-2-ピロリドン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８又は１９に記載の方法。
  21. 縮合剤が、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBT)、1-ヒドロキシル-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)、1-プロピルホスホン酸無水物(T3P)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、無水酢酸、塩化アセチル、塩化オキサリル、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)からなる群から選択される1つ以上である、請求項１８に記載の方法。
  22. 塩基が、トリエチルアミン、DIPEA、ピリジン、2,4-ジメチルピリジン、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、Na3PO4、又はK3PO4からなる群から選択される1つ以上である、請求項１８に記載の方法。
  23. アミドカップリング反応が、室温から還流までの温度で0.5～24時間実施される、請求項１７に記載の方法。
  24. 酸が、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、及びリン酸からなる群から選択される1つ以上である、請求項１９に記載の方法。
  25. 脱保護が、-10℃～80℃の温度で0.5～24時間実施される、請求項１７に記載の方法。
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