JP2002514158A

JP2002514158A - Ｎａａｌａｄアーゼ酵素活性の阻害剤

Info

Publication number: JP2002514158A
Application number: JP50191298A
Authority: JP
Inventors: エフ．ジャクソン，ポール; エス．スラッシャー，バーバラ; エル．テイズ，ケビン; エム．マクリン，ケイス
Original assignee: Guilford Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Eisai Corp of North America
Priority date: 1997-05-27
Filing date: 1997-08-15
Publication date: 2002-05-14
Also published as: CA2291258A1; AU739443B2; ID20347A; AU3982197A

Abstract

(57)【要約】本開示はジペプチダーゼ阻害剤に関し、そしてより詳しくは、Ｎ−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤアーゼ）酵素活性を阻害するために、ホスホネート誘導休、ヒドロキシホスフィニル誘導体およびホスホルアミデート誘導体を使用する新規方法、および前立腺ガン細胞の増殖を阻害するために本発明の化合物を特に使用する、前立腺障害の治療に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】ＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性の阻害剤関連出願本出願は以下の米国特許出願の一部継続出願（ＣＩＰ）である：発明の名称「ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を用いるガンの治療方法」の１９９６年６月１７日出願の米国特許出願第０８／６６５７７５号のＣＩＰである発明の名称「ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を用いるガンの治療方法」の１９９７年５月２８日出願の米国特許出願；発明の名称「ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤」の１９９６年６月１７日出願の米国特許出願第０８／６６５７７６号のＣＩＰである発明の名称「ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤」の１９９７年５月２７日出願の米国特許出願、およびこれもまた米国特許出願第０８／６６５７７６号のＣＩＰである発明の名称「ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤」の１９９７年５月２７日出願の米国特許出願。発明の背景１．発明の分野本発明は、新規ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤ならびに有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の投与によるガンの治療、腫瘍細胞増殖の予防、前立腺腫瘍細胞増殖の阻害およびＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性の阻害のために上記阻害剤を使用する方法に関するものである。２．従来技術の説明前立腺ガン前立腺ガンはガンの主要な形態であり、そして米国において男性のガンによる死亡原因の第２位である。米国ガン協会の見積りでは、１９９６年だけでも、３１７１００件の前立腺ガンの新たな症例が診断を受け、そして４１４００件の死が前立腺ガンを原因としていた。前立腺ガンの発生率は１９８０年と１９９０年との間で６５％増加し、そして改良された検定試験とより長い平均寿命とで増加し続けるであろう。前立腺ガンの以前に他の病気で死亡していた多くの男性が発見の機会を得たことにより、より高い前立腺ガンの死亡率が男性の高齢化につれて予測され、そしてこの疾病は進行により多くの時間を要している。１９９３年に前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の分子クローニングが可能性のある前立腺ガン腫マーカーとして報告され、そして前立腺ガンの画像化および細胞毒性治療モダリティのための標的として作用することが仮定された。ＰＳＭＡ抗体、特にインジウム−１１１標識およびトリチウム標識されたＰＳＭＡ抗体は前立腺ガンの臨床的な診断および治療のために記載および試験されている。ＰＳＭＡは前立腺管上皮に発現され、そして***プラズマ、前立腺液および尿中に存在する。１９９６年、ＰＳＭＡｃＤＮＡの発現がＮＡＡＬＡＤアーゼの活性を与えることが見出された。ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤ＮＡＡＧおよびＮＡＡＬＡＤアーゼはグルタメート異常および神経毒性に関連するヒトおよび動物のいくつかの病態に関係する。例えば、ＮＡＡＧの海馬内注入が延長された発作活性を誘導することが示されている。ごく最近、遺伝的に癲癇性発作の傾向があるラットはＮＡＡＬＡＤアーゼ活性の基礎レベルにおいて持続的な増加を有することが報告された。これらの観察は、シナプスのグルタメートの高められた利用性が発作感受性を高めるという仮説に支持を与え、そしてＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が抗癲癇活性を提示し得ることを示唆する。ＮＡＡＧおよびＮＡＡＬＡＤアーゼはまた、ＡＬＳの病因および遺伝性イヌ脊髄筋萎縮（ＨＣＳＭＡ）と呼ばれる原因の類似する動物の疾病に関係する。ＮＡＡGおよびその代謝物−−ＮＡＡ，グルタメートおよびアスパルテート−−の濃度がＡＬＳ患者およびＨＣＳＭＡイヌの髄液中で２ないし３倍増加することが示されている。また、ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性はＡＬＳ患者およびＨＣＳＭＡイヌからの死後の脊髄組織において顕著に高められている（２ないし３倍）。このように、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、ＮＡＡＧの高められた代謝が上記酸性アミノ酸およびペプチドのＣＳＦレベルの変更に関連するならば、ＡＬＳの進行の抑制において臨床的に有用であるかもしれない。ＮＡＡＧレベルおよびＮＡＡＬＡＤアーゼ活性における異常はまた、死後の精神***病者の脳、特に前頭葉前部および辺縁系脳領域に報告されている。上記の発見は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤がグルタメート異常の治療に有用であることを示唆する。しかしながら、本発明は、本発明の新規化合物が有効なＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤であるばかりでなく、前立腺障害、特に前立腺ガンの治療に有効であるという、驚くべき、かつ、予測できなかった発見に関するものである。ガンについてのデータは前立腺ガン細胞に関するけれども、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素が存在する他の組織、例えば脳、腎臓および精巣（睾丸）のガンの治療に同様に有効であることが予測される。数種のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が同定されているが、それらは非臨床的な探究において使用されてきたにすぎない。そのような阻害剤の例は一般的なメタロペプチダーゼ阻害剤、例えばｏ−フェナントロリン、金属キレーター、例としてＥＧＴＡおよびＥＤＴＡ、およびペプチド類似体、例えばキスカル酸およびβ− ＮＡＡＧを包含する。従って、同定されるべきより多くのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤に対し、そして特に前立腺障害、例えば前立腺ガンの治療に対する要望が存在する。発明の要旨本発明は、新規ＮＡＡＬＡＤアーゼ(NAALADase)阻害剤ならびに有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を投与することからなる、動物における、ガンの治療、腫瘍細胞増殖の予防、前立腺腫瘍細胞増殖の阻害およびＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性の阻害のために上記阻害剤を使用する方法に関するものである。好ましいＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は次式Ｉ：（式中、Ｒ₁は水素原子、炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし９の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはＡｒ₁を表し、Ｒ₂は炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし９の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはＡｒ₁を表すが、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基は場合によりカルボン酸で置換されていてもよく、Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルケニル基、ジアルキル基、ハロゲン原子、またはＡｒ₁を表すが、ただしＲ₂およびＲ₄の両方は水素原子を表さない）で表される化合物を包含する。好ましくは、式Ｉで表される化合物はＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性を阻害するか、または動物における前立腺障害を治療するのに有効である量で存在する。本発明はさらに、式Ｉで表される化合物の有効量を動物に投与することからなる動物においてＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性を阻害する方法に関する。図面の簡単な説明図１は、種々の濃度のキスカル酸、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤に対して前立腺ガン細胞株、ＬＮＣＡＰの増殖をプロットした棒グラフである。図１はＬＮＣＡＰ細胞の増殖に対するキスカレートでの処理７日目の効果を示す。キスカレートの１０ｎＭないし１μＭに及ぶ濃度は、〔３Ｈ〕チミジン取込みの顕著な低下により示されるように、ＬＮＣＡＰ細胞増殖の鋭い投与量依存減少を示す。図２は、種々の濃度の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤に対して前立腺ガン細胞株、ＬＮＣＡＰの増殖をプロットした棒グラフである。図２はＬＮＣＡＰ細胞の増殖に対する２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸での処理７日目の効果を示す。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸の１００ｐＭないし１０ｎＭに及ぶ濃度は、〔３Ｈ〕チミジン取込みの顕著な低下により示されるように、ＬＮＣＡＰ細胞増殖の鋭い投与量依存減少を示す。図３は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸での毎日の処理に対するＬＮＣＡＰヒト前立腺腫瘍の応答の線グラフである。個々の腫瘍体積の平均値（中間値）が処理開始後の時間の関数としてプロットされている。誤差バーはＳＥＭを示す。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸での６週間の処理により、対照群と薬剤を毎日注射した動物との間（ｐ＝０．０４）、および対照群とポリマーが注入された動物との間（ｐ＝０．０２）に統計学的に有意な差を生じた。図４は、注射（注入）した動物の生き残り百分率を日数に対してプロットした線グラフである。図４は、ポリマーと混合して２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を注射した動物の平均の生き残り百分率が、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸またはビヒクル対照の腫瘍内注射を受けたのみの動物に比較して、より高いことを示す。グラフは、ポリマーで処理した動物の８８％が７２日後に生きており、そしてこれらの動物が小さい腫瘍を有していたことを示す。図５はラットダニング細胞注入(rat dunning cell injection)に続く日々に対する腫瘍増殖をプロットした線グラフである。細胞は８４日間にわたり種々の投与量の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸および対照ビヒクルが注入された。図５は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸投与量の関数として示された腫瘍増殖を示す。図６は、２−〔〔（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸での毎日の処理に対するＲ３３２７ラット前立腺腫瘍の応答の線グラフである。処理開始時の体積に対して表示される個々の腫瘍体積（Ｖ／Ｖ_o）の平均（中間）が時間の関数としてプロットされている。２−〔〔（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸での２．５週間の処理により、対照群と薬剤１μｇが毎日注射された動物との間に統計学的に有意な差を生じた（ｐ＝０．０２）。発明の詳細な説明定義「化合物３」は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を意味する。「阻害」は酵素に関連して、可逆酵素阻害、例えば競合、不競合および非競合阻害を意味する。競合、不競合および非競合阻害は酵素の反応動力学に対する阻害剤の作用により区別され得る。競合阻害は、阻害剤が活性部位に結合するために通常の基質と競合するように酵素と可逆的に結合する場合に生じる。阻害剤と酵素との間の親和性は、次式：（式中、〔Ｅ〕は酵素濃度であり、〔Ｉ〕は阻害剤濃度であり、そして〔ＥＩ〕は阻害剤と酵素との反応により形成される酵素−阻害剤複合体の濃度である）により定義される阻害剤定数Ｋ_iにより測定され得る。特記しない限り、本明細書で使用されるＫ_iは本発明の化合物とＮＡＡＬＡＤアーゼとの間の親和性を意味する。「ＩＣ５０」は標的酵素の５０％阻害を引き起こすのに必要である化合物の濃度または量を規定するために使用される関連用語である。「阻害」という用語は腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖に関連して、特に、一次または二次腫瘍の遅延した出現、一次または二次腫瘍の緩慢な出現、一次または二次腫瘍の減少した発生、疾病の二次的作用の遅延または減少した過酷さ、阻止された腫瘍増殖および腫瘍の緩解により評価され得る。特に、完全阻害は本明細書では防止と表現される。「ＮＡＡＧ」はＮ−アセチル−アスパルチル−グルタメートを意味し、主要な阻害剤神経伝達物質ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に匹敵し得るレベルを有する脳の重要なペプチド成分である。ＮＡＡＧはニューロン特異的であり、シナプスの小嚢に存在し、そしてグルタミン酸系であると予測される種々の系において神経刺激に関連する。研究は、ＮＡＡＧが中枢神経系において神経伝達物質および／またはニューロモジュレーターとして、または神経伝達物質グルタメートの前駆体として機能し得ることを示唆する。「ＮＡＡＬＡＤアーゼ」はＮ−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼを意味し、ＮＡＡＧをＮ−アセチルアスパルテート（ＮＡＡ）およびグルタメートに代謝する膜結合メタロペプチダーゼを意味する：ＮＡＡＬＡＤアーゼによるＮＡＡＧの代謝ＮＡＡＬＡＤアーゼは５４０ｎＭのＫｍというＮＡＡＧに対する高い親和性を示す。ＮＡＡＧが生体活性ペプチドであるならば、ＮＡＡＬＡＤアーゼはＮＡＡＧのシナプス作用を不活性化するように作用し得る。また、ＮＡＡＧがグルタメートに対する前駆体として機能するならば、ＮＡＡＬＡＤアーゼの一次機能はシナプスのグルタメート利用性を調節し得る。「薬学的に許容し得る塩」は所望の薬学的活性を有し、そして生物学的にも、またはその他にも不所望ではない本発明の化合物の塩を意味する。該塩は無機酸とで形成され得、例えば酢酸塩（アセテート）、アジピン酸塩（アジペート）、アルギン酸塩（アルギネート）、アスパラギン酸塩（アスパルテート）、安息香酸塩（ベンゾエート）、ベンゼンスルホン酸塩（ベンゼンスルホネート）、ビスルフェート酪酸塩（ビススルフェートブチレート）、クエン酸塩（シトレート）、カンフォレート、カンフォールスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェートヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリドヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートであってよい。塩基性塩の例はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリジンとの塩を包含する。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド；ジアルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド；およびアルアルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェンエチルブロミドを包含する試薬とで四級化されてもよい。「防止」という用語は腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖に関連して、何も起こっていないならば、腫瘍または腫瘍細胞増殖が全くないこと、既に増殖があるならば、さらなる腫瘍または腫瘍細胞増殖がないことを意味する。「前立腺障害」という用語は、前立腺ガン、例えば腺ガンまたは転移ガン、前立腺上皮細胞の異常増殖により特徴づけられる状態、例えば良性前立腺過形成、および本発明の化合物による治療を必要とする他の状態を意味する。「ＰＳＡ」はよく知られた前立腺ガンマーカーである前立腺特異的抗原を意味する。前立腺細胞により産生されたタンパク質であり、前立腺ガンの男性の血液中に高められたレベルでしはしば存在する。ＰＳＡは腫瘍量と相関し、転移状況の指標（指示薬）として機能し、そして手術、照射および男性ホルモン置換治療に対する前立腺ガン患者の応答を追跡するためのパラメーターを提供する。「ＰＳＭＡ」は前立腺ガンの画像化および細胞毒性治療モダリティのための標的として作用することが仮定されていた可能性のある前立腺ガン腫マーカーである前立腺特異的膜抗原を意味する。ＰＳＭＡは前立腺管上皮に発現され、そして精液プラズマ、前立腺液および尿中に存在する。ＰＳＭＡｃＤＮＡの発現がＮＡＡＬＡＤアーゼの活性を与えることが見出されている。「治療」という用語はあらゆる方法、操作、適用、処置等を意味し、この場合、ヒトを含む動物が動物の状態を直接的または間接的に改善する目的で医学的手段が施される。本発明の好ましいＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤本発明は次式Ｉ：（式中、Ｒ₁は水素原子、炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし９の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはＡｒ₁を表し、Ｒ₂は炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし９の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはＡｒ₁を表すが、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基は場合によりカルボン酸で置換されていてもよく、Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルケニル基、ジアルキル基、ハロゲン原子、またはＡｒ₁を表すが、ただしＲ₃およびＲ₄の両方は水素原子を表さない）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または混合物に関する。本発明はまた、Ｒ₃およびＲ₄以外の前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基が場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数３または５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基、ハロ基(halo)、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基またはＡｒ₁で置換されてもよく、そしてＡｒ₁は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２ −インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、テトラヒドロフラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４−チエニル基、２−、３−または４−ピリジル基またはフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基または炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基およびベンジルオキシ基からなる群から独立して選択される１ないし５個の置換基を有する化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または混合物を含有する。好ましい態様において、Ｒ₁およびＲ₂基は直鎖または分岐した脂肪族置換基または炭素環式置換基のいずれかを表し、次式ＩＩ：（式中、Ｒ₁は水素原子、炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし９の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基またはフェニル基を表し、Ｒ₂は炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし９の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基またはフェニル基を表すが、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基またはフェニル基は場合によりカルボン酸で置換されていてもよく、Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルケニル基、ジアルキル基、ハロゲン原子、またはＡｒ₁を表すが、ただしＲ₃およびＲ₄の両方は水素原子を表さない）で表される群から選択される化合物により示される。特に好ましい方法は、式中Ｒ₁が直鎖または分岐した脂肪族基または炭素環式基のいずれかを表し、そしてＲ₂がカルボン酸で置換されたエチル基を表す、以下の群から選択される化合物を利用する：２−〔１−〔メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔エチルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔プロピルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔ブチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−２−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔フェニルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔フェニルヒドロキシホスフィニル〕−１−フルオロメチル〕ペンタン二酸；２−〔２−〔ベンジルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔ベンジルヒドロキシホスフィニル〕−１−フェニルメチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔フェニルエチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔フェニルブチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ブテ−３−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔２−〔（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔〔（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−（１−ホスホノブテ−２−エニル）ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル〕−１−フルオロメチル〕ペンタン二酸；２−〔２−〔（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル〕−１−フェニルメチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−３−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔２−〔（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；および２−〔１−〔（フェニルプロペ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸。特に好ましい方法は、式中Ｒ₁が直鎖または分岐した脂肪族基または炭素環式基のいずれかを表し、そしてＲ₂がカルボン酸で置換されたエチル基を表す、以下の群から選択される化合物を利用する：２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔フェニルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル〕ブテ −２−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−（ブチルヒドロキシホスフィニル）ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル）ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔１−（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）−１−フルオロメチル〕ペンタン二酸；２−〔２−〔（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル〕ペンテ−３− エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル〕−１−フェニルメチル〕ペンタン二酸；２−〔１−（メチルヒドロキシホスフィニル）エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル）ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル）ブテ−３−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−（４−メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル）ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル）ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル）ヘプチル〕ペンタン二酸；２−（２−ホスホノペンテ−４−エニル）ペンタン二酸；および２−〔１−〔（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸。特に好ましい方法は、式中Ｒ₁が直鎖または分岐した脂肪族基または炭素環式基のいずれかを表し、そしてＲ₂がフェニル基を表す、以下の群から選択される化合物を利用する：３−（メチルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−フェニルプロパン酸；３−（エチルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−フェニルプロパン酸；３−（プロピルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−２−エニル−２−フェニルプロパン酸；３−（ブチルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−２−フェニルプロパン酸；３−（シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−フェニルプロパン酸；３−（（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２ −フェニルプロパン酸；３−（（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル）−３−フルオロ−２ −フェニルプロパン酸；３−（フェニルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−３−ブチル−２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルヒドロキシホスフィニル）−２，３−ジフェニルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルブチルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−１−エニル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル〕 −３−ｔ−ブチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−ペンチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−ヘキシル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−メチル−３−ペンチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−メチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル〕−３−エチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル〕−３−プロピル−２− フェニルプロパン酸；３−〔（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕−３−プロペ−２− エニル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル− ２−フェニルプロパン酸；３−〔（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ペンチル−２− フェニルプロパン酸；３−〔（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ヘキシル−２− フェニルプロパン酸；および３−〔フェニルプロペ−２−エニルヒドロキシホスフィニル〕−３−メチル−２ −フェニルプロパン酸。いずれかの１つの化学種に限定されないけれども、式中Ｒ₁が直鎖または分岐した脂肪族基または炭素環式基を表し、そしてＲ₂がカルボン酸で置換されたエチル基を表す、とりわけ好ましい化学種は、２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）エチル〕ペンタン二酸である。本発明の他の好ましい化合物は以下の群から選択される：式中、Ｒ₁が直鎖または分岐した脂肪族基または炭素環式基を表し、そしてＲ₂がカルボン酸で置換された炭素原子数２ないし８のアルキル鎖またはアルケニル鎖を表すヒドロキシホスフィニル誘導体。例示される化学種は以下のものを包含する：２−〔１−（メチルヒドロキシホスフィニル）プロピル〕ヘキサン二酸；２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）ブチル〕ヘキサン二酸；２−〔１−（メチルヒドロキシホスフィニル）ブテ−２−エニル〕ヘプタン二酸；２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）ペンチル〕ヘプタン二酸；２−〔１−（メチルヒドロキシホスフィニル）ヘキシル〕オクタン二酸；２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）ヘプチル〕オクタン二酸；２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−１−フルオロメチル〕オクタン二酸；２−〔３−（メチルヒドロキシホスフィニル）ペンチル〕ノナン二酸；２−〔１−（メチルヒドロキシホスフィニル）−１−フェニルメチル〕ノナン二酸；２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）エチル〕ノナン二酸；２−〔１−（メチルヒドロキシホスフィニル）プロピル〕デカン二酸；および２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）ブチル〕デカン二酸。他の好ましい化合物は以下の群から選択される：式中、Ｒ₁がベンジル基を表し、そしてＲ₂が直鎖または分岐した脂肪族基または炭素環式基を表すヒドロキシホスフィニル誘導体。例示される化学種は以下のものを包含する：３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−２−エニル−２−メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−２−エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−ブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フルオロ−２−ブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−３−プロピル−２−シクロヘキシルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−８−フェニル−２−シクロヘキシルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−（シクロヘキシル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−フェニルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−ベンジルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−１−エニル−２−フェニルエチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−２−フェニルプロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−フェニルブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（２，３，４− トリメトキシフェニル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−３−プロペ−１−エニル−２−（１−ナフチル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−（２−ナフチル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−（１−ナフチル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−（２−ナフチル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−２−エニル−２−（１ −ナフチル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−２−（２−ナフチル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−（１−ナフチル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（２−ナフチル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フルオロ−２−（２−ナフチル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−３−ブチル−２−（１ −ナフチル）ブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フェニル−２−（１−ナフチル）ブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−（２−ナフチル）ブチルプロパン酸；および３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−フェニルプロペ− ２−エニルプロパン酸。特に好ましい方法は、式中Ｒ₁が複素環式基で置換された上記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはアリール基を表し、そしてＲ₂がカルボン酸で置換されたエチル基を表す、以下の群から選択される化合物を使用する：２−〔１−〔（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−２−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕−１−フルオロメチル〕ペンタン二酸；２−〔３−〔（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕オクチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−１− フェニルメチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−３−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔３−〔（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ノニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；および２−〔１−〔（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−２−エニル〕ペンタン二酸。特に好ましい方法は、式中Ｒ₁が複素環式基で置換された上記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはアリール基を表し、そしてＲ₂がフェニルを表す、以下の群から選択される化合物を使用する：３−〔（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ペンチル−２− フェニルプロパン酸；３−〔（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ヘキシル−２− フェニルプロパン酸；３−〔（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−フルオロ−２− フェニルプロパン酸；３−〔（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ジプロピル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル〕−２，３−ジフェニルプロパン酸；３−〔（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕−３−メチル−２− フェニルプロパン酸；３−〔（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−エチル −２−フェニルプロパン酸；３−〔（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル〕−３−プロピル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕−３−プロペ−２−エニル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル− ２−フェニルプロパン酸；３−〔（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ペンチル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ヘキシル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル〕−３−プロピル−３ −ｔ−ブチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕−３−メチル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−エチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−プロピル−２− フェニルプロパン酸；３−〔（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−プロペ−１−エニル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル−２ −フェニルプロパン酸；および３−〔（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕−３−ペンチル−２ −フェニルプロパン酸。特に好ましい方法は、式中Ｒ₁がベンジル基を表し、そしてＲ₂が複素環式基で置換された上記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはアリール基を表す、以下の群から選択される化合物を使用する：３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（２−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フルオロ−２−（２−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−３−ペンチル−２− （３−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フェニル−２−（３−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−（４−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−（３−ピリジル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−（３−ピリジル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−２−エニル−２−（テトラヒドロフラニル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−２−（テトラヒドロフラニル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−（テトラヒドロフラニル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（２−インドリル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−３−ヘキシル−２− （３−インドリル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−（４−インドリル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−（３−インドリル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−（３−インドリル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−１−エニル−２−（２ −チエニル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−２−（３−チエニル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−（４−チエニル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（３−チエニル）エチルプロパン酸；および３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−３−ペンチル−２ −（３−チエニル）プロピルプロパン酸。別の好ましい態様において、次式Ｉを有する群から選択される化合物により例示されるＲ基が複素環式置換基を表す：（式中、Ｒ₁はＡｒ₁を表し、Ｒ₂は炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし９の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはＡｒ₁を表すが、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基は場合によりカルボン酸で置換されていてもよく、Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルケニル基、ジアルキル基、ハロゲン原子、またはＡｒ₁を表すが、ただしＲ₃およびＲ₄の両方は水素原子を表さない）。特に好ましい方法は、式中Ｒ₁が複素環式基を表し、そしてＲ₂がカルボン酸で置換されたエチル基を表す、以下の群から選択される化合物を使用する：２−〔１−〔（２−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル〕ブテ−３−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕−１−フルオロメチル〕ペンタン二酸；２−〔２−〔（２−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕−１−フェニルメチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；および２−〔１−〔（４−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸。Ｒ₁が複素環式基を表し、そしてＲ₂がフェニル基を表す本発明の化合物は以下の群から選択される：３−〔（２−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−プロペ−１−エニル− ２−フェニルプロパン酸；３−〔（３−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（４−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−ペンチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−ヘキシル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−フルオロ−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（２−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル−３−ヘキシル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（２−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕−２，３−ジフェニルプロパン酸；３−〔（３−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−メチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（４−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−エチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（２−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−プロピル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（３−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−プロペ−２−エニル− ２−フェニルプロパン酸；および３−〔（４−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル−２−フェニルプロパン酸。化合物はまた、好ましくは式Ｉの以下の群から選択される：（式中、Ｒ₁は水素原子、炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし９の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはＡｒ₁を表し、Ｒ₂は場合によりカルボン酸で置換されていてもよいＡｒ₁を表し、Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルケニル基、ジアルキル基、ハロゲン原子、またはＡｒ₁を表すが、ただしＲ₃およびＲ₄の両方は水素原子を表さない）。式中Ｒ₂が複素環式基を表す特別な化学種は本明細書に記載された、および当業界で公知である技術に従って当業者により、容易に製造および使用され得る。式中、Ｒ₁がベンジル基を表し、そしてＲ₂が複素環式基を表す化合物は以下の群から選択される：３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−（２−ピリジル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（３−ピリジル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フルオロ−２−（３−ピリジル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−３−ヘキシル−２− （４−ピリジル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フェニル−２−（４−ピリジル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−（テトラヒドロフラニル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−（２−インドリル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−（３−インドリル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−１−エニル−２−（４ −インドリル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−２−（２−チエニル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−（３−チエニル）プロパン酸；および３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（４−チエニル）プロパン酸。化合物の合成本発明の化合物は下に示す一般的合成経路を利用して有識化学の標準的方法により容易に製造され得る（スキームＩ−ＩＸ参照）。前駆体化合物は当業界で公知の方法、例えばJackson等（J．Med．Chem．39(2)，619-622，ニューロペプチダーゼＮ−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼの可能性のある阻害剤の設計，合成および生物学的活性）および例えばFroestl等（J．Med．Chem.，1995，38， 3313-3331，ＧＡＢＡのホスフィン酸アナログ）の方法に記載された方法により製造され得る。Ｒ置換基を含有する化合物の製造は公知方法を利用して容易に行われ得る。ホスフィン酸エステルを合成する他の方法はまた、J．Med．Chem.，1988，31，204 -212に記載され、そして下のスキームＩＩに見出され得る。上記ホスフィン酸エステルから出発して、本発明の化合物を製造するために使用され得る種々の経路がある。例えば、一般的な経路はJ．Med．Chem.，1996，3 9，619-622に記載され、そして下のスキームＩＩＩにまとめられる。本発明の化合物を製造するための別の経路は下のスキームＩＶおよびスキームＶにまとめられる。スキームＩＶおよびスキームＶはまた、本発明の化合物を製造するための出発物質としてホスフィン酸誘導体を示し、そしてＲ基はあらゆる妥当な化学的置換基を包含することが意図され、そしてスキームＩＩに挙げた、および明細書内のＲ基を包含するが、それに限定されない。本発明の化合物を製造するための別の経路はＲ₁への芳香族置換基の導入を可能とし、そして下のスキームＶＩにまとめられる。本発明の化合物を製造するための別の経路はＲ₂への芳香族置換基の導入を可能とし、そして下のスキームＶＩＩにまとめられる。本発明の化合物を製造するための別の経路はＲ₃および／またはＲ₄位へのアルキルまたはアルケニル置換基の導入を可能とし、そして下のスキームＶＩＩＩにまとめられる。本発明の化合物を製造するための別の経路は下のスキームＩＸおよびスキームＸにまとめられている。スキームＩＸおよびスキームＸはまた、本発明の化合物を製造するための出発物質としてホスフィン酸誘導体を示し、そしてＲおよびＲ ’基はあらゆる妥当な化学的置換基を包含することが意図され、そしてスキームＩＩに挙げたＲ基およびスキームＩＩＩに挙げたＲ’基、および明細書内の意味を包含するが、それに限定されない。本発明の化合物を製造する別の経路はＲ₃および／またはＲ₄位へのアルキルまたはアルケニル置換基の導入と共に、Ｒ₁への芳香族置換基の導入を可能とし、そして下のスキームＸＩにまとめられる。本発明の化合物を製造する別の経路はＲ₃および／またはＲ₄位へのアルキルまたはアルケニル置換基の導入と共に、Ｒ₂位への芳香族置換基の導入を可能とし、そして下のスキームＸＩＩにまとめられる。本発明の薬剤組成物本発明はまた、（ｉ）治療有効量の式Ｉで表される化合物；および（ii）薬学的に許容し得る担体からなる薬剤組成物に関するものである。別の好ましい態様において、薬剤組成物はさらに、治療ホルモン、化学療法剤、モノクローナル抗体、抗脈管形成剤、放射標識された化合物、抗新生物剤およびそれらの混合物からなる群から選択される治療剤を含有する。治療ホルモンの例はジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ロイプロリド、フルタミド、シプロテプロンアセテート、ケトコナゾールおよびアミノグルテチミドを包含し、好ましい。抗新生物剤の例は５−フルオロウラシル、ビンブラスチンスルフェート、エストラムスチンホスフェート、スラミンおよびストロンチウム−８９を包含する。化学療法剤の例はブセレリン、クロロトラニセン、クロミックホスフェート、シスプラチン、シクロホスファミド、デキサメタソン、ドキソルビシン、エストラジオール、エストラジオールバレレート、抱合およびエステル化されたエストロゲン、エストロン、エチニルエストラジオール、フロクスウリジン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、メルファラン、メトトレキセート、ミトマイシンおよびプレドニソンを包含する。別の好ましい態様において、式Ｉで表される化合物は動物においてＮＡＡＬＡＤアーゼ活性を阻害するか、または動物において前立腺障害を治療するために有効である量で存在する。薬剤組成物の製造方法別のもう一つの態様には、疾病を治療するための本発明の化合物を含有する薬剤組成物または治療剤の製造方法もまた包含される。本発明の使用の方法ｉ）ＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性の阻害方法本発明はさらに、有効量の式Ｉで表される化合物を動物に投与することからなる、動物におけるＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素活性を阻害する方法に関する。 ii）前立腺障害の治療方法本発明はまた、有効量の式Ｉで表される化合物を動物に投与することからなる、動物における前立腺障害を処置する方法に関する。好ましい態様において、前記前立腺障害は前立腺ガン、例えば前立腺ガン、良性前立腺過形成、または本発明の化合物による治療を必要とする前立腺を包含する他の状態、例えば前立腺上皮内腫瘍形成（ＰＩＮ）である。 iii）ガンの治療方法前立腺ガンの他に、本発明の化合物で処置され得るガンの他の形態は以下のものを包含するが、それらの限定されない：ＡＣＴＨ生成腫瘍，急性リンパ球白血病，急性非リンパ球白血病，副腎皮質のガン，膀胱ガン、脳ガン、乳ガン、子宮頸ガン、慢性リンパ球白血病，慢性骨髄性白血病，結腸直腸ガン，皮膚性Ｔ細胞リンパ腫，子宮内膜ガン，食道ガン，ユーイング肉腫，胆嚢ガン，毛様細胞性白血病，頭部および頸部ガン，ホジキンリンパ腫，カポジ肉腫，腎臓ガン，肝臓ガン，肺ガン（小および／または非小細胞），悪性腹膜滲出，悪性胸膜滲出，黒色腫，中皮腫，多発性骨髄腫，神経芽腫，非ホジキンリンパ腫，骨肉腫，卵巣ガン，卵巣（生殖細胞）ガン，膵臓ガン，陰茎ガン，網膜芽腫，皮膚ガン，柔組織肉腫，扁平上皮細胞ガン腫，胃ガン，精巣ガン，甲状腺ガン，栄養膜新生物，子宮のガン，膣ガン，陰門のガンおよびビィルムス腫。本発明の化合物はＮＡＡＬＡＤアーゼ酵素が存在する組織のガンの処置に特に有用である。そのような組織は前立腺ならびに脳、腎臓および精巣（睾丸）を包含する。最初に進行性または転移性のガンを持たない患者のために、薬剤をベースとするＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は手術および照射治療に先立つ初期治療として使用され、そして再発または転移の危険性（ＰＳＡ，高いグレアソンスコア，局部増加疾病，および／または外科的試料における腫瘍侵入の病理学的発生に基づく）のある患者における連続的な後治療として使用される。これらの患者における目標は手術または照射治療の間の一次腫瘍から可能性のある転移細胞の増殖を阻害すること、および検出できない残りの一次腫瘍から腫瘍細胞の増殖を阻害することである。最初に進行性または転移性のガンを持つ患者のために、薬剤をベースとするＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤はホルモン除去に対する連続的補給として使用されるか、またはホルモン除去のための代替として可能である。これらの患者における目標は未処理の一次腫瘍および存在する転移病変の両方からの腫瘍細胞増殖を遅延させることである。さらに、本発明は術後の回復期において特に有効であり、その場合、本発明の組成物および方法は、外科的処置により除去できない遮蔽された細胞により発生した腫瘍の再発の機会を低下させることにおいて特に有効であり得る。 iv）診断キット本発明はまた、本発明の方法を実施するための診断キットを包含し、そして本発明の化合物および／または該化合物を含有する組成物を含有し得る。放射標識された化合物およびモノクローナル抗体は診断情報を提供するための方法において使用され得る。診断情報および用途の例は疾病のタイプの決定、特定の疾病の進行、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤により標的化された細胞の局在、放射標識された化合物またはモノクローナル抗体、および当業者に公知の同様の診断用途を包含する。投与の経路本発明の方法において、化合物は経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、鼻に、頬に、膣にまたは慣用の非毒性薬学的に許容され得る担体、助剤およびビヒクルを含有する投与剤中の移入容器を介して、投与され得る。本明細書で使用される非経口という用語は皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、小包内、心室内、胸骨内または頭蓋内注射および注入法を包含する。侵入法が好ましく、特に損傷した神経組織への直接投与が好ましい。中枢神経系標的として治療を有効にするために、本発明の化合物は末梢に投与された時、血液脳関門を容易に通過すべきである。血液脳関門を通過できない化合物は心室内経路により有効に投与され得る。該化合物はまた、滅菌注射剤の形態、例えば滅菌注射液または油性懸濁液として投与され得る。これらの懸濁液は適当な分散剤または水和剤および懸濁剤を用いて当業界で公知の方法に従って配合され得る。滅菌注射剤はまた、非毒性の非経口で許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用されてもよい許容され得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム液がある。さらに、滅菌固定油は溶媒または懸濁媒体として慣用である。このために、あらゆるブランドの固定油、例えば合成モノ−またはジ−グリセリドが使用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体、オリーブ油およびヒマシ油（特にそのポリオキシエチル化体）等が注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。また、化合物はカブセル、錠剤、水性懸濁液または溶液の形態で経口投与され得る。錠剤は担体、例えばラクトースおよびコーンスターチ、および／または滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含有し得る。カプセルはラクトースおよび乾燥コーンスターチ等の希釈剤を含有し得る。水性懸濁液は活性成分と一緒にした乳化剤および懸濁剤を含有し得る。経口投与形態はさらに、甘味料および／またはフレーバー剤および／または着色剤を含有し得る。上記化合物はさらに座薬の形態で直腸に投与され得る。これらの組成物は、室温で固体であるが、薬剤が直腸で溶解して薬剤を放出するように、直腸温度で液体である適当な非刺激性の賦型剤と薬剤とを混合することにより製造され得る。そのような賦型剤はココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを包含する。さらに、特に、処置が行われる部位が目、皮膚または下部腸管等の局所適用により容易に接近し得る領域または器官を含む場合、上記化合物は局所に投与され得る。目または眼病用途への局所適用のために、化合物は等張のｐＨ調整滅菌食塩水中に、保存剤、例えばベンジルアルコニウムクロリドを入れて、または入れずに、超微細化した懸濁液として配合され得る。また、化合物は軟膏、例えばペトロラタムに配合されてもよい。皮膚への局所適用のために、化合物は、例えば以下の群：鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の１種またはそれ以上との混合物に懸濁または溶解させた化合物を含有する適当な軟膏に配合され得る。また、化合物は、以下の群：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１種またはそれ以上との混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームに配合され得る。下部腸管への局所適用は直腸座薬（上記参照）または適当な浣腸剤で効果を奏する。本発明の化合物は単一の投与、多数の分離した投与または連続的注入により投与され得る。化合物は小さく、容易に分散し、そして比較的安定しているので、それらは連続的注入に十分に適している。ポンプ手段、特に皮下ポンプ手段は連続注入のために使用される。本発明の組成物および方法はまた、制御された放出技術を利用してもよい。従って、例えば、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は数日間にわたる制御された放出のためのポリマーマトリックス中に配合されてもよい。そのような制御された放出フィルムは当業界で十分に公知である。本発明において使用され得るこの目的に慣用のポリマーの例は非分解異性エチレン−酢酸ビニルコポリマーおよび分解性乳酸−グリコール酸コポリマーである。ある種のハイドロゲル、例えばポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール）もまた有用であり得る。投与量活性成分化合物約０．１ｍｇないし約１００００ｍｇのオーダーの投与レベルが上記の条件の処置において有用であり、好ましいレベルは約０．１ｍｇないし約１０００ｍｇである。ある特別な患者に対する特定の投与レベルは、患者の年齢、体重、全体の健康、性別および食事；投与時間；***の頻度；薬剤組合せ；処置される特定の病気の度合い；および投与形態等の種々の因子に依存して変化する。典型的には、試験管内投与量−効果の結果は患者への投与のために適当な投与量に対する有用な案内を提供する。動物モデルにおける研究はまた、ガン治療のための有効な投与量の決定に特に助けとなる。適当な投与レベルを決定するための考慮は当業界で十分に公知である。好ましい態様において、本発明の化合物は凍結乾燥体で投与される。この場合、本発明の化合物１ないし１００ｍｇは担体および緩衝剤、例えばマンニトールおよびリン酸ナトリウムと一緒になった個々のバイアル中に凍結乾燥されてもよい。上記化合物は投与前に静菌水とでバイアル中に再構成されてもよい。上記したように、本発明の化合物は化学療法剤等の治療剤１種またはそれ以上と組み合わせて投与されてもよい。表１は選択された化学療法剤に対する公知の中間投与量を示す。これらの薬剤に対する特定の投与レベルは本発明の化合物に対して上で同定したような考慮に依存する。投与レジュメ本発明の方法のために、薬剤分配（ドラッグデリバリー）の時期および順序を制御するあらゆる投与レジュメが処置を有効にするために必要なものとして使用され、そして繰り返され得る。そのようなレジュメは前処理および／または追加の治療剤との一緒の投与を包含し得る。進行性でもなく、転移性でもない前立腺ガンの患者に対し、本発明の化合物は（ｉ）転移の危険性を減らすために手術または照射治療の前に；（ii）手術中または照射治療と組み合わせて；および／または（iii）再発の危険を減らすため、およびあらゆる残りの腫瘍性細胞の増殖を阻害するため、手術または照射治療の後に、投与され得る。進行性または転移性の前立腺ガンの患者のために、本発明の化合物は未処理の一次腫瘍および存在する転移病変の両方における腫瘍細胞増殖を遅延させるためにホルモン除去に対する連続補給またはホルモン除去のための代替として投与され得る。本発明の方法は、遮蔽細胞が外科的処置により除去され得ない場合に特に有用である。手術後の回復の後、本発明の方法はそのような遮蔽細胞により発生した腫瘍の再発の機会の低下に有効である。他の治療との組合せ（ｉ）手術および照射治療一般に、手術および照射治療は、７０歳未満であり、かつ少なくとも１０年以上生存することが予測される局部的前立腺ガンの患者に対する可能性のある治癒的治療として用いられる。新たに診断された前立腺ガン患者の約７０％がこの分類に入る。これらの患者の約９０％（全体の患者の６５％）は手術を受け、これらの患者の約１０％（全体の患者の７％）が照射治療を受ける。外科的試料の組織病理学的試験は、手術を行う患者の約６３％（全体の患者の４０％）が局部的に広がった腫瘍を有するか、または最初に診断で検出されなかった部分的（リンパ節）転移を有することを示す。これらの患者は再発の危険性が顕著に高い。これらの患者の約４０％が手術後５年以内で実際に再発している。照射処理後の結果は有望性がより低い。最初の治療として照射治療を受けた患者の約８０％に治療後５年以内で疾病の持続または再発もしくは転移を生じている。現在、手術および照射治療を受ける多くの前立腺ガン患者は即座のフォローアップ治療を何ら受けていない。むしろ、彼らは、再発または転移の一次的指標である高められた前立腺特異的抗原（「ＰＳＡ」）が頻繁に追跡されている。上記の統計に基づくと、手術および／または照射治療と組み合わせて本発明を使用するかなりの機会がある。（ii）ホルモン治療ホルモン除去は転移性前立腺ガン患者の１０％に対して最も有効な緩和性治療である。薬物療法および／または皐丸摘出によるホルモン除去は前立腺ガンのさらなる増殖および転移を促進するホルモンを阻害するために使用される。時間の経過と共に、これらの患者のほとんど全ての一次および転移腫瘍の両方がホルモンと無関係になり、そして治療に対して耐性になる。転移性ガンの患者の約５０％が最初の診断後３年以内に死亡し、そして上記患者の７５％が診断後５年以内に死亡する。本発明の化合物での連続補給はこの可能性のある転移可能な状態を防止または逆転するために使用され得る。（iii）化学療法化学療法がガンのいくつかの形態の治療に成功しているけれども、前立腺ガン治療においてわずかな治療価値を示しているにすぎず、一般に最後の手段として受け取られている。従って、本発明の方法と化学療法を組み合わせることによる前立腺ガン治療の機会は稀である。しかしながら、組み合わせられた場合、そのような治療が前立腺ガンの制御において化学療法単独よりも有効である。（iv）免疫治療本発明の化合物はまた、前立腺ガンを治療するためにモノクローナル抗体と組み合わせて使用されてもよい。そのような組み合わせられた治療は５年後３４％のみが生き残る骨盤リンパ節発生を有する患者に特に有効である。そのようなモノクローナル抗体の例は細胞膜特異的抗前立腺抗体である。本発明はまた、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体誘導試薬をベースとする免疫治療と一緒に使用され得る。モノクローナル抗体誘導試薬が好ましい。これらの試薬は当業界で十分に公知であり、そして放射標識モノクローナル抗体、例えばストロンチウム８９と結合したモノクローナル抗体を包含する。（ｖ）寒冷療法本発明の方法はまた、前立腺ガンの治療のために寒冷療法と組み合わせて使用されてもよい。試験的研究本発明の化合物および構造的に関連する化合物の以下の試験的研究は、本発明の化合物が非毒性であり、そしてＮＡＡＬＡＤアーゼ活性の阻害、グルタメート異常の治療および前立腺障害の治療に有効であるという強い証拠を提示する。ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の生体内毒性ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害の毒性学的効果を生体内で試験するために、マウスの群に、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸、高活性のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を１，５，１０，３０，１００，３００および５００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で注射した。そのマウスを引続き、連続５日間１日２回観察した。上記投与量レベルでの生き残り率は下の表ＩＩに提示されている。結果はＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤がマウスに対して非毒性であることを示し、本発明の化合物が治療有効量で投与された場合にヒトに対して同様に非毒性であることを示唆する。ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性の試験管内アッセイ以下の化合物はＮＡＡＬＡＤアーゼ活性の試験管内阻害に対して試験された。結果は下の表ＩＩＩ（ａ），ＩＩＩ（ｂ）およびＩＩＩ（ｃ）に示されている。表ＩＩＩ（ａ）ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の試験管内活性２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸はＫ_i０．２７ｎＭという高レベルのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害活性を示した（表ＩＩＩ（ａ））。この化合物の活性は、前記阻害剤のものに比べ〉１０００倍高い。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸は本発明の化合物に構造が類似しているので、この結果は、本発明の化合物がまた強力なＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤であることを示唆する。比較により、２− （ホスホノメチル）コハク酸はより低いＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害活性を示し、ホスホン酸に結合したグルタメート類似体はＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害活性に寄与することを示唆する。結果はまた、ＮＡＡＧにおいて見出されたアスパルテート残基に類似の追加のカルボン酸側鎖を有する２−〔〔２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸）が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸に比べ、より低いＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害活性を提示することを示す。表ＩＩＩ（ｂ）ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性の阻害を示す他の化合物は表ＩＩＩ（ｂ）において下にまとめられている。表ＩＩＩ（ｂ）における９種の化合物の結果は本発明の種々の化合物の顕著なＫ_i活性を示す。Ｒ₁が脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基および置換された芳香族基を含有するこれらの化合物はＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害能力を示す。表ＩＩＩ（ｂ）ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の試験管内活性表ＩＩＩ（ｃ）に示された別の結果は、本発明の化合物の顕著なＫ_i活性を示す。Ｒ₁がさらに置換された置換脂肪族（ベンジル）基を含有するこれらの化合物はＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害を示す。表ＩＩＩ（ｃ）ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の試験管内活性類似のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害活性を有する本発明の化合物は下の表ＩＩＩ（ｄ）に見出され得る。表ＩＩＩ（ｄ）本発明の例示化合物ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性の試験管内アッセイのためのプロトコル５０ｍＭトリスＣｌ緩衝液中の〔³Ｈ〕ＮＡＡＧから解放された〔³Ｈ〕Ｇｌｕの量がシナプトソームタンパク質３０−５０μｇを用いて３７℃で１５分間測定された。基質および生成物は陰イオン交換液体クロマトグラフィーにより解析された。ペプチダーゼ活性の直線範囲を示すＮＡＡＧの２０％以下が消化されるように二重アッセイが行われた。キスカレート（１００μＭ）が測定の特異性を確認するためにパラレルアッセイチューブに含められた。ガンに対するＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の試験管内アッセイ次に図１および２に関連して、ガン細胞株へのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の効果が試験された。ＬＮＣＡＰ細胞（前立腺ガン細胞株）がキスカレート酸（１０ｎＭないし１μＭの濃度範囲）および２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（１００ｐＭないし１０ｎＭの濃度範囲）で処理された。キスカレート酸および２− （ホスホノメチル）ペンタン二酸の各濃度に対する３Ｈチミジン測定はまた、下の表ＩＶに示されている。図１および２はこのデータをグラフで示しており、そして特にＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤で処理した細胞の数およびチミジン取込みにおける減少を示している。表ＩＶ３Ｈチミジン取込み（ｄｐｍ／ウエル）結果は、ＬＮＣＡＰ細胞数（３Ｈチミジン取込みにより測定される）がＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の濃度の低下につれて顕著に減少していることを示し、本発明の化合物がガン、特に前立腺ガンの治療に有効であることを示唆している。試験管内ガンアッセイのためのプロトコル１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中の細胞を２４ウエルプレート中にプレーティングし、そして７日間のキスカル酸（１０^-9Ｍないし１０^-6Ｍ）または２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（１０^-11Ｍないし１０^-8Ｍ）の添加前２４時間、固定させる。７日目に、細胞に３Ｈチミジンを４時間適用し、集め、そして放射活性を測定する。数値は各処理に対し６つの別々の細胞ウエルの＋／−ＳＥＭを意味する。全ての実験は少なくとも２回行われる。キスカレートおよび２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸の非特異的細胞増殖抑制効果を制御するために、薬剤は非ＮＡＡＬＡＤアーゼ含有前立腺ガン細胞株，ＤＵ１４５（Carter等，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，(93)749-753，1996）上で同時に評価される。キスカルレートおよび２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸での処置が細胞増殖に顕著な影響を示さないならば、該薬剤のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害活性が前立腺ガン腫細胞株を含有するＮＡＡＬＡＤアーゼへの細胞増殖抑制効果に唯一関連する。細胞株および組織培養ＬＮＣＡＰ細胞はメリーランド州バルチモアにあるジョンス・ホプキンス・スクール・オブ・メディシンのウイリアム・ネルソン博士から入手される。ＤＵ１４５細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州ロックビル）から入手される。１０％熱非活性化ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（パラゴン）を補足したＲＰＭＩ１６４０培地中で細胞を５％ＣＯ₂／９５％Ｏ₂雰囲気中の３７℃の加湿インキュベーター中で増殖させる。〔３Ｈ〕チミジン取込みアッセイ細胞をＲＰＭＩ−１６４０培地中１×１０³細胞／ｍｌで懸濁し、そしてウエルあたり５００μｌで２４ウエルプレートに播種する。２４時間後、種々の濃度のキスカル酸（シグマ）または可能性のあるＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（Jackson等，J．Med．Chem．39(2)619-622の方法に従って合成した）をウエルに添加し、そしてプレートをインキュベーターに戻す。３、５および７日目に、培地および薬剤を取り替える。播種後８日目に、各ウエルに１μＣｉ³Ｈ−チミジン（ニュー・イングランド・ヌクレアー）を４時間適用する。培地を次に除去し、そしてウエルをリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）で２回洗浄する。各ウエルの内容物を０．２ＮＮａＯＨ２５０μｌで次に可溶化し、そしてシンチレーションバイアルに移す。５ｍｌウルチマゴールド（パッカード）シンチレーションカクテルを添加し、そして放射活性をベックマンＬＳ６００１シンチレーションカウンターを用いて定量する。全ての合成化合物の純度および／または同定は薄層クロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、マススペクトロメトリーおよび元素分析により評価される。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）フペクトルはブルッカースペクトロメーターを用いて得られる。化学シフトは内部標準としてのテトラメチルシランに対してミリオンあたりの部で提示される。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は予め層化されたシリカゲルＧＨＬＦプレート（アナルテック，デラウエア州ニューアーク）上で行われる。プレートの可視化はＵＶ線、ホスホモリブテン酸−エタノールおよび／またはヨード白金チャーリング（炭化）により行われる。フラッシュクロマトグラフィーはキーゼルゲル６０，２３０−４００メッシュ（Ｅ．メルク，西ドイツ国ダームシュタット）上で行われる。溶媒は試薬またはＨＰＬＣ規格のいずれかである。反応は特記しない限り、室温および窒素雰囲気下で行われる。溶液はバチ・ロータリーエバポレーターで減圧下に蒸発される。生体内ＬＮＣａＰ腫瘍キセノグラフトアッセイおよび結果次に図３および４に関連して、ＬＮＣａＰヒト前立腺ガン細胞をオスのヌードマウスの右脇腹に皮下注射した。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、腫瘍が約５０−７０ｍｍ³の体積に達した時に始めて、毎日、腫瘍内注射（０．２５μｇ／日）により投与された。別の群は腫瘍に薬剤約０．２５μｇ／日を局部的に放出する２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸含有シリコンポリマーを用いて投与された。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸ポリマーは１週間あたり２回交換された。腫瘍体積は処置開始後４２日間追跡された。実験手順細胞株ＬＮＣａＰは、細胞株が開始される３ヵ月前に５−ＦＵ，ドキソルビシン、メトトレキセートおよびＣＴＸで処理された患者の胸膜滲出液から１９７３年に確立されたヒト前立腺ガン細胞株である。この株はアンドロゲン受容体陽性であり、そしてホルモン拮抗薬として標的化される抗ガン剤のスクリーニングにおいて使用されてきた。ＬＮＣａＰは１．５ｇＮａＨＣＯ₃／Ｌ，１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および２ｍＭＬ−グルタミンを有するＲＰＭＩ中で増殖され、そして加湿された５％ＣＯ₂／Ｏ₂インキュベーター内３７℃に保持された。抗生物質は培地に添加されなかった。動物腫瘍モデルＮＣｒヌード（ｎｕ／ｎｕ）オスマウス、４−５週齢がタコニック（ニューヨーク州ジャーマンタウン）から購入された。この動物を、通風したケージラック内の滅菌フィルタートップケージ中にケージあたり４匹ずつに分けた。到着後、それらは使用前に４日間隔離された。温度は７２±５°Ｆに維持され、そして３５−７０％の相対湿度および１２時間明／暗サイクルが使用される。マウスには滅菌したオートクレーブ可能な保証つきプリナ齧歯動物用エサを自由に摂食させた。飲用水は酸性化およびオートクレーブされ、そして源の水は再循環、脱イオン化、ＵＶ処理、そして５μｍろ過された。動物が隔離から解放された後、マウスに、マトリゲル（登録商標，Matrigel）中の１×１０⁷ＬＮＣａＰ細胞を右側の脇腹に皮下注射した（注射容量０．１ｍｌ）。腫瘍寸法および体重は週に２回測定された。ノギスが３つの面における腫瘍を測定するためにされ、そして腫瘍体積（Ｖ）は以下のようにして計算された：Ｖ＝（ｘ×ｙ×ｚ）／６（式中、ｘ、ｙおよびｚは皮膚の厚さを差し引いた腫瘍寸法である）。試験が終了したら、マウスはＣＯ₂吸入、そして断頭により処理される。薬剤２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸は水中に２．５ｍｇ／ｍｌの濃度に構成された。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含有するポリマーはＮａＣｌ１４０ｍｇを砕いて微粉末とし、次に２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸５ｍｇおよびシリコーンゲル３５０ｍｇと混合することにより作成された。混合物を分散して薄いフィルムとし、そして24時間乾燥させた。その物質を皮下移入のための１−１．５ｍｇ片に切断した。処置プロトコル腫瘍体積が予め決めた大きさ（平均腫瘍体積５０−７０ｍｍ³）に達したら、マウスは各々６ないし８匹のマウスの処理群に無作為に加えられた。全ての処置は少なくとも４週間毎日投与された。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸は注射あたり２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸０．０２５μｇを含有する０．０５ｍｌの容量で毎日腫瘍内に投与された。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含有するポリマー（１０μｇ薬剤／ｍｇポリマー）は皮下内に移入された。マウスをメタファンで麻酔し、そして小さい（＜２ｍｍ）切込みが腫瘍部位近傍に付けられた。移入に続いて、該切込みは傷クリップで閉じられた。ポリマーは週に２回交換された。最初の処置後少なくとも８週間、腫瘍は週に２回測定された。各群の平均腫瘍体積が各時点で計算された。ある時間での群間の比較は非対両側検定ｔ試験を用いて行われ、そして結果は分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて分析された。全体（浸透性）毒性は処置後の体重の減少から評価された。マウスはフォローアップ期間の終了時、またはそれらの腫瘍体積が１６００ｍｍ³に達するか、または腫瘍が潰瘍化したならば、処理された。統計学的分析上記の統計学的分析がＪＭＰ（ＳＡＳインスティチュート・インコーポレイテッド，ノースカロライナ州キャリー）を用いて行われた。生体内ラットダニングＲ３３２７モデル次いで図５および６に関連して、ダニングＲ３３２７−Ｇ前立腺ガン細胞が同系オスラットの両方の脇腹に皮下注射された。第１の研究において、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸の抗腫瘍増殖活性は薬剤の毎日の皮下注射（１，３，１０および３０ｍｇ／ｋｇ）に続いて試験された。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸の注射および腫瘍測定は１２週間継続された。第２の研究において、２ −〔〔フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸の抗腫瘍増殖活性が腫瘍が８０−２９０ｍｍ³の初期体積に達した後、薬剤の毎日の腫瘍内注射（０．１，１，１０および１００μｇ）に続いて試験された。腫瘍体積は引続き、薬剤処置の開始後４２日間追跡された。実験手順細胞株Ｒ３３２７−Ｇは、ラット前立腺に自然に形成する腫瘍から誘導されたアンドロゲン感受性乳頭状腺ガンから誘導された細胞株である。Ｒ３３２７−Ｇ細胞はＲＰＭＩ、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭＬ−グルタミンおよび１０ −８Ｍデキサメタソン中で増殖された。培養物は加湿された５％ＣＯ₂／Ｏ₂インキュベーター内３７℃に保持された。抗生物質は培地に添加されなかった。動物腫瘍モデルコペンハーゲンオスラット、８−１０週齢がハールラン・スプラーグ・ダウレイ（インジアナ州インジアナポリス）から購入された。この動物をケージ毎あたり２匹ずつに分けた。到着後、それらは使用前に４日間隔離された。温度は７２ ±５°Ｆに維持され、そして３５−７０％の相対湿度および１２時間明／暗サイクルが使用された。ラットには滅菌したオートクレーブ可能な保証つきプリナ齧歯動物用エサおよび水を自由に摂食させた。動物が隔離から解放された後、ラットに、１×１０⁷Ｒ３３２７−Ｇ細胞を両側の脇腹に皮下注射した（注射容量０．１ｍｌ）。腫瘍寸法および体重は週に２回測定された。ノギスが３面における腫瘍を測定するためにされ、そして腫瘍体積（Ｖ）は以下のようにして計算された：Ｖ＝（ｘ×ｙ×ｚ）／６（式中、ｘ、ｙおよびｚは皮膚の厚さを差し引いた腫瘍寸法である）。腫瘍細胞注射後４−５週目で腫瘍が出現し始めた。試験が終了したら、マウスはＣＯ₂吸入により処理された。薬剤２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸は注射前の各々の日に新しい生理学的食塩水中に作成された。２−〔〔フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸の貯蔵溶液は２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で水中に作成され；１０倍の連続希釈が注射のために週毎に新たに製造された。処置プロトコル２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸の試験において、ラットは腫瘍細胞移入１４日目に始まる薬剤の毎日の皮下注射が行われ、そして１２週間継続された。２−〔〔フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸の試験において、腫瘍体積が予め決めた大きさ（平均腫瘍体積９０−２９０ｍｍ³）に達するまで、薬剤は投与されなかった。この時点でラットは各５匹の処置群に分割された。２−〔〔フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸の全ての処置は腫瘍内に毎日６週間引続き投与された。腫瘍は週に２回測定された。各群の平均腫瘍体積が各時点で計算された。ある時間での群間の比較は非対両側検定ｔ試験を用いて行われ、そして結果は分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて分析された。２−〔〔フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸の試験に対し、個々の腫瘍体積（Ｖ）は０日目、処置の第１日目の腫瘍体積（Ｖ０）の関数として表記された。各群に対し、比Ｖ／Ｖ０の中間値が処置後の時間の関数としてプロットされた。統計学的分析上記の統計学的分析がＪＭＰ（ＳＡＳインスティチュート・インコーポレイテッド，ノースカロライナ州キャリー）を用いて行われた。実施例以下の実施例は本発明の化合物の使用および製造方法の好ましい態様を例示するものであり、そして本発明を対する限定を構成するものではない。特記しない限り、全ての％は最終配合剤１００％に基づいている。実施例１２−〔（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸の製造スキームＩＶＲ＝ＣＨ₃，Ｒ₁＝ＣＨ₂Ｐｈメチル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸乾燥ジエチルエーテル８０ｍＬ中のジクロロメチルホスフィット（１０．０ｇ，７７ミリモル）を窒素雰囲気下−２０℃まで冷却した。ジエチルエーテル４０ｍＬ中のベンジルアルコール（２３ｇ，２１３ミリモル）およびトリエチルアミン（１０．２ｇ，１００ミリモル）の溶液を１時間にわたり滴下して添加し、その間０℃ないし１０℃の内部温度に維持する。添加が完了したら、混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。混合物をろ過し、そして固体ケーキをジエチルエーテル２００ｍＬで洗浄した。有機相を一緒にし、そして減圧下で蒸発させると、透明および無色の液体２５ｇが得られた。液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１：１ヘキサン／酢酸エチルないし酢酸エチルのグラジエントで溶出させた。所望の画分を集め、そして蒸発させると、メチルＯ−ベンジルホスフィン酸（１，Ｒ＝ＣＨ₃，Ｒ₁＝ＣＨ₂Ｐｈ，６．５ｇ，５０％）が透明および無色油状物として得られた。Ｒｆ０．１（１：１，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），７．１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），５．０ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ），１．５ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）２，４− ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（メチル）Ｏ−ベンジルホスホン酸ジクロロメタン２００ｍＬ中のメチル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸（３．５３ｇ，２０．７ミリモル）を窒素雰囲気下−５℃まで冷却した。トリエチルアミン（３．２ｇ，３２ミリモル）をシリンジを介して添加し、続いてトリメチルシリルクロリド（２．９ｇ，２７ミリモル）を添加した。反応混合物を攪拌し、１時間かけて室温まで温めた。ジクロロメタン１０ｍＬ中のジベンジル２−メチレンペンタンジオエート（２，６．０ｇ，１８．５ミリモル）を添加した。混合物を次に室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてトリメチルアルミニウム（９ｍＬ，１８ミリモル，ジクロロメタン中２．０Ｍ）を添加した。フラスコを温め、そして７２時間攪拌した。透明な淡い黄色溶液を５℃まで冷却し、そして５％塩酸をゆっくり添加することにより冷却した。冷却した反応混合物を室温まで加温し、そして有機相を取り除いた。有機相を５％塩酸および水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で蒸発させ、透明な淡い黄色油状物８ｇを得た。この油状物をシリカゲル上で精製し、そして１：１ヘキサン／酢酸エチルから１００％酢酸エチルまでのグラジエントで溶出した。所望の画分を集め、そして蒸発させると、２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（メチル）−Ｏ−ベンジルホスホン酸（３，Ｒ＝ＣＨ₃，Ｒ₁＝ＣＨ₂Ｐｈ，０．８ｇ，８％）が透明および無色油状物として得られた。Ｒｆ０．５（酢酸エチル）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４ｐｐｍ（ｍ，１５Ｈ），５．１ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ），３．０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．４ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），２．１ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），１．５ｐｐｍ（ｄｄ，３Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｏ₆Ｐ．０．５Ｈ₂Ｏ）：Ｃ６８．０１，Ｈ６．３２実測値：Ｃ６６．８５，Ｈ６．３５２−〔（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを含有する水２０ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（メチル）−Ｏ−ベンジルホスホン酸（０．８ｇ，１．６ミリモル）を４０ｐｓｉで４時間水素添加した。混合物をセライトのパッド上でろ過し、そして高真空で蒸発させると２−〔（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸（４，Ｒ＝ＣＨ₃，０．２８ｇ，７８％）が透明および無色粘性油状物として得られた。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：２．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．２ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），２．０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．７ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），１．３ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₇Ｈ₁₃Ｏ₆Ｐ．０．２Ｈ₂Ｏ）：Ｃ３６．９２，Ｈ５．９３実測値：Ｃ３７．０６，Ｈ６．３１実施例２２−〔（ブチルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸の製造スキームＩＶＲ＝ｎ−ブチル，Ｒ₁＝Ｈブチルホスフィン酸乾燥エーテル６０ｍＬ中のジエチルクロロホスフィット（２５ｇ，０．１６モル）を窒素雰囲気下０℃まで冷却した。塩化ブチルマグネシウム（８０ｍＬ，０．１６モル，エーテル中２．０Ｍ溶液）を２時間にわたり滴下して添加し、その間、内部温度を０℃に維持する。添加が完了したら、濃い白色スラリーを３０℃ まで１時間加熱した。懸濁液を窒素雰囲気下でろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。透明な淡黄色液体を次に水１５ｍＬ中に取り出し、そして室温で攪拌した。次いで濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、そして発熱反応を観察した。混合物をさらに１５分間攪拌し、そして酢酸エチル各回７５ｍＬで２回抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させると、透明および無色の液体が得られた。液体をＮａＯＨ（４０ｍＬ，２０Ｍ）で処理し、そして１時間攪拌した。混合物を次にジエチルエーテルで洗浄し、そしてｐＨ１．０まで酸性化した。所望の物質を酸性化抽出物から酢酸エチル各回１００ｍＬで２回抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で蒸発させると、透明および無色液体としてブチルホスフィン酸（１，Ｒ＝ｎ−ブチル，Ｒ₁ ＝Ｈ，１０ｇ，５１％）が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），１．６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），１．４ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），０．９ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）ブチル〔２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル〕ホスフィン酸乾燥ジクロロメタン８０ｍＬ中のブチルホスフィン酸（２．０ｇ，１６ミリモル）を窒素雰囲気下０℃まで冷却した。トリエチルアミン（６．７ｇ，６６ミリモル）を添加し、続いてトリメチルシリルクロリド（５８ｍＬ，５８ミリモル，ジクロロメタン中１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、そしてジクロロメタン２０ｍＬ中のジベンジル２−メチレンペンタンジオエート（２）（６．４ｇ，２０ミリモル）を添加した。冷浴を除去し、反応物を室温まで加温し、そして一晩攪拌した。混合物を次に０℃まで冷却し、そして５％塩酸をゆっくり添加することにより冷却した。ジクロロメタン相を次に取り出し、そして５％塩酸および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させ、透明な淡い金色油状物を得た。この液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして５％酢酸を含有する３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。所望の画分を一緒にし、そして蒸発させると、２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル〕ホスフィン酸（３，Ｒ＝ｎ−ブチル，Ｒ₁＝Ｈ）（２．９ｇ，４０％）が透明および無色油状物として得られた。Ｒｆ０．１２（３：１，Ｈｅｘ．／ＥｔＯＡｃ５％ＡｃＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．３ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ），５．０ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ），２．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．３ｐｐｍ（ｙ，２Ｈ），１．８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），１．３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），０．８ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）２ −〔（ブチルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸１０％Ｐｄ／Ｃ０．３２ｇを含有する水３０ｍＬ中のブチル〔２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル〕ホスフィン酸（２．９ｇ，６．５ミリモル）を４０ｐｓｉで４．５時間パール・ハイドロジェネレーターにて水素添加した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして高真空で蒸発させると２− 〔（ブチルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸（４，Ｒ＝ｎ−ブチル）（０．７５ｇ，４３％）が透明および無色粘性油状物として得られた。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：２．４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．１ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），１．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．６ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），１．４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），１．１ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），０．６ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₁₀Ｈ₁₉Ｏ₆Ｐ．０．５Ｈ₂Ｏ）：Ｃ４３．６４，Ｈ７．３２実測値：Ｃ４３．２５，Ｈ７．１２実施例３２−〔（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸の製造スキームＩＶＲ＝ＣＨ₂Ｐｈ，Ｒ₁＝Ｈベンジルホスフィン酸乾燥ジエチルエーテル１００ｍＬ中のジエチルクロロホスフィット（２５ｇ，０．１６モル）を窒素雰囲気下０℃まで冷却した。塩化ベンジルマグネシウム（８０ｍＬ，０．１６モル，Ｅｔ₂Ｏ中２．０Ｍ溶液）を２時間にわたり滴下して添加し、その間、温度を１０℃未満に維持する。濃い白色スラリーが形成され、そして攪拌を室温で１時間継続した。混合物を窒素雰囲気下でろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させて、透明および無色の液体を得た。この液体に水１５ｍＬを添加して攪拌し、次いで濃塩酸０．５ｍＬを添加した。発熱反応を観察し、そして攪拌をさらに３０分間継続し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。透明の淡い金色の液体を水酸化ナトリウム（５０ｍＬ，２．０ＭＮａＯＨ）に添加し、１時間攪拌し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。水相を濃塩酸でｐＨ１．０まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させると、透明で淡い金色油状物としてベンジルホスフィン酸（１，Ｒ＝ＣＨ₂Ｐｈ，Ｒ₁＝Ｈ）（８ｇ，３２％）が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．３ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），６．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），３．１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）ベンジル〔２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル〕ホスフィン酸乾燥ジクロロメタン１５０ｍＬ中のベンジルホスフィン酸（２．３ｇ，１５ミリモル）を窒素雰囲気下０℃まで冷却した。トリエチルアミン（６．５ｇ，６５ミリモル）を添加し、続いてトリメチルシリルクロリド（５．８ｇ，５４ミリモル）を添加し、その間の反応温度を０℃に維持した。３０分後、ジクロロメタン２０ｍＬ中のジベンジル２−メチレンペンタンジオエート（２）を５分間かけて添加した。反応混合物を放置して室温まで加温し、そして一晩攪拌した。透明溶液を０℃まで冷却し、そして５％塩酸および塩水で冷却し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして蒸発させ、透明な黄色液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製および１０％酢酸を含有する１：１ヘキサン／酢酸エチルでの溶出により、ベンジル〔２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル〕ホスフィン酸（３，Ｒ＝ＣＨ₂Ｐｈ，Ｒ₁＝Ｈ）２．９ｇ（２８％）が透明な淡黄色油状物として得られた。Ｒｆ０．３７（１：１Ｈｅｘ．／ＥｔＯＡｃ，１０％ＡｃＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ，１５Ｈ），５．０ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ），３．０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．３ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），１．９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），１．７ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）２−〔（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸１０％Ｐｄ／Ｃ１２０ｍｇを含有する水２０ｍＬ中のベンジル〔２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル〕ホスフィン酸（０．５ｇ，１．０ミリモル）を４０ｐｓｉで６時間パール・ハイドロジェネレーターにて水素添加した。セライトパッドを通すろ過および高真空での蒸発により、２−〔（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸（４，Ｒ＝ＣＨ₂Ｐｈ）０．１７ｇ（５７％）が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：７．１ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），２．９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．１ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），１．８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．６ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｏ₆Ｐ）：Ｃ５２．００，Ｈ５．７１実測値：Ｃ５１．４８，Ｈ５．７０実施例４２−〔（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸の製造スキームＩＶＲ＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ，Ｒ₁＝Ｈフェンエチルホスフィン酸乾燥ジエチルエーテル１００ｍＬ中のジエチルクロロホスフィット（１５．６ｇ，０．１モル）を窒素雰囲気下５℃まで冷却した。塩化フェンエチルマグネシウム（１００ｍＬ，０．１モル，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を２時間にわたり滴下して添加し、その間、温度を０−１０℃の間に維持する。濃い白色スラリーが形成され、そして室温で１時間攪拌した。混合物を窒素雰囲気下でろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させて、透明および無色の液体を得た。この液体に水１５ｍＬを添加して攪拌し、次いで濃塩酸０．５ｍＬを添加した。発熱反応を観察し、そして攪拌をさらに１５分間継続し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。透明の液体を水酸化ナトリウム（４０ｍＬ，２．０ＭＮａＯＨ）に添加し、１時間攪拌し、そしてジエチルエーテルで１回洗浄した。水相を濃塩酸でｐＨ１．０まで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させると、透明で淡い黄色油状物としてフェンエチルホスフィン酸（１，Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ，Ｒ₁＝Ｈ（９．８ｇ，５８％）が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），６．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），２．８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），１．９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（フェンエチル）ホスフィン酸乾燥ジクロロメタン５０ｍＬ中のフェンエチルホスフィン酸（１．０ｇ，５．９ミリモル）を窒素雰囲気下−５℃まで冷却した。トリエチルアミン（２．３ｇ，２３ミリモル）を添加し、続いてトリメチルシリルクロリド（２．２ｇ，２１ミリモル）を添加し、その間の反応温度を０℃に維持した。１０分後、ジクロロメタン１０ｍＬ中のジベンジル２−メチレンペンタンジオエート（２）を１０分間かけて添加した。反応混合物を放置して室温まで加温し、そして一晩攪拌した。透明溶液を０℃まで冷却し、そして５％塩酸で冷却し、次に有機相を除去した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させ、透明な淡い金色液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製および５％ＡｃＯＨを含有する１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃでの溶出により、２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（フェンエチル）ホスフィン酸（３，Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ，Ｒ₁＝Ｈ）１．２ｇ（４１％）が透明および無色油状物として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ，１５Ｈ），５．０ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ），３．３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．８ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），２．３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），１．８ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）２，４−〔（フェンエチルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸１０％Ｐｄ／Ｃ１２０ｍｇを含有する水２０ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（フェンエチル）ホスフィン酸（１．１ｇ，２．２ミリモル）を４０ｐｓｉでパール・ハイドロジェネレーターにて水素添加した。セライトパッドを通すろ過および高真空での蒸発により、２−〔（フェンエチルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸（４，Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ）０．８ｇ（１１４％）が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：７．２ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），２．７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），２．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．３ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），１．９ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ），１．５ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｏ₆Ｐ０．７５．Ｈ₂Ｏ，０．５ＡｃＯＨ：Ｃ５０．３５，Ｈ６．３４実測値：Ｃ５０．２６，Ｈ５．７８実施例５２−〔（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸の製造スキームＩＶＲ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ，Ｒ₁＝Ｈ３−フェニルプロピルホスフィン酸窒素雰囲気下にある乾燥ジエチルエーテル２０ｍＬ中のマグネシウム粉末（２．４４ｇ，０．１０モル）をいくつかのヨウ素結晶に添加した。ジエチルエーテル８０ｍＬ中の臭化フェニルプロピル（２０．０ｇ，０．１０モル）を滴下ロート中に入れた。臭化物溶液約１０ｍＬをマグネシウム粉末に添加し、そして攪拌を開始した。数分後、ヨウ素が消費され、そして追加の臭化フェニルプロピルを添加し、その間、温度を３５℃に維持する。添加が完了したら（１．５時間）、混合物を密封し、そして５℃で保存した。乾燥ジエチルエーテル５０ｍＬ中のジエチルクロロホスフィット（１５．７ｇ，０．１モル）を窒素雰囲気下５℃まで冷却した。フェニルプロピルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ，０．１モル，Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ溶液）を２時間かけて滴下して添加し、その間温度を０−１０℃の間に維持した。濃い白色スラリーが形成され、そしてさらに３０分間攪拌した。混合物を窒素雰囲気下でろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させて、透明および無色の液体を得た。この液体に水２０ｍＬを添加し、次いで濃塩酸０．５ｍＬを添加した。発熱反応を観察し、そして攪拌を２０分間継続し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。この透明な液体に水酸化ナトリウム（４０ｍＬ，２．０ＭＮａＯＨ）を添加し、得られた溶液を１時間攪拌し、次いでジエチルエーテルで洗浄した。水相を濃塩酸でｐＨ１．０まで酸性化し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させると、透明の無色油状物として３−フェニルプロピルホスフィン酸（１，Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ，Ｒ₁＝Ｈ（９．８ｇ，５３％）が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），６．９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），２．６ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），１．７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），１．６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（３−フェニルプロピル）ホスフィン酸乾燥ジクロロメタン５０ｍＬ中の３−フェニルプロピルホスフィン酸（１．０ｇ，５．４ミリモル）を窒素雰囲気下−５℃まで冷却した。トリエチルアミン（２．２ｇ，２２ミリモル）を添加し、続いてトリメチルシリルクロリド（２．１ｇ，１９ミリモル）を添加し、その間の反応温度を０℃に維持した。１０分後、ジクロロメタン１０ｍＬ中のジベンジル２−メチレンペンタンジオエート（２）を１０分間かけて添加した。反応混合物を室温まで加温し、そして一晩攪拌した。透明溶液を０℃まで冷却し、そして５％塩酸で冷却し、次に有機相を除去した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させ、透明な黄色液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製および５％酢酸を含有する４：１ヘキサン／酢酸エチルでの溶出により、２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（３−フェニルプロピル）ホスフィン酸（３，Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｐｈ，Ｒ₁＝Ｈ）１．５ｇ（５６％）が透明の淡い黄色油状物として得られた。Ｒｆ０．５８（１：１，Ｈｅｘ．／ＥｔＯＡｃ，５％ＡｃＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ，１５Ｈ），５．０ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ），２．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．５ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），２．２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），１．８ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），１．６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｏ₆Ｐ．１．３Ｈ₂Ｏ）：Ｃ６５．４８，Ｈ６．７５実測値：Ｃ６５．２４，Ｈ６．３９２−〔（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸１０％Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇを含有する水２０ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（３−フェニルプロピル）ホスフィン酸（１５）（１．４ｇ，２．８ミリモル）を４０ｐｓｉで一晩パール・ハイドロジェネレーターにて水素添加した。セライトパッドを通すろ過および高真空での蒸発により、２ − 〔（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）メチル〕ペンタン二酸（４，Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ）０．８ｇ（８９％）が淡い黄色粘性油状物として得られた。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：７．４ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），２．７ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），２．４ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ），１．８ｐｐｍ（ｍ，７Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｏ₆Ｐ０．７５Ｈ₂Ｏ，０．７５ＡｃＯＨ：Ｃ５１．２３，Ｈ６．６４実測値：Ｃ５０．８５，Ｈ６．０２実施例６２−〔〔（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸の製造スキームＶ，化合物５ヘキサメチルジシラザン（２１．１ｍＬ，１００ミリモル）を激しく攪拌したアンモニウムホスフィネート（８．３０ｇ，１００ミリモル）に添加し、そして得られた懸濁液を１０５℃で２時間攪拌した。４−メチルベンジルブロミド（５．００ｇ，２７．０ミリモル）の溶液を次にこの懸濁液に０℃で滴下して添加した。混合物を室温で１９時間攪拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して、白色固体４．７２ｇを得た。これをジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてベンジルアルコール（３．２４ｇ，３０ミリモル）をこの溶液に添加した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（６．１９ｇ，３０ミリモル）を次いでこの溶液に０℃で添加し、そして懸濁液を室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁した。得られた懸濁液をろ過し、そしてろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，４：１ないし１：１）により精製して、４−メチルベンジル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸（２，Ｒ＝４−メチルベンジル）２．４０ｇを白色固体として得た（３４％収率）：Ｒｆ０．４２（ＥｔＯＡｃ）；¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：デルタ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝５４３Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，４Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−メチルベンジル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸（２，Ｒ＝４−メチルベンジル）（２．１６ｇ，８．３ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１０ｇ，油中６０％分散液）を添加し、次いでジベンジル−２ −メチレンペンタンジオエートを０℃で添加し、そして混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）中に注いだ。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，４：１ないし１：１）により精製して、２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（４−メチルベンジル）−ｏ−ベンジルホスフィン酸（４，Ｒ＝４−メチルベンジル）３．４１ｇを無色油状物として得た（７０％収率）：Ｒｆ０．６１（ＥｔＯＡｃ）；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）デルタ１．６−１．８（ｍ，１Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．１−２．４（ｍ，６Ｈ），２．７−２．９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８−５．１（ｍ，６Ｈ），７．０−７．１（ｍ，４Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１５Ｈ）エタノール（３０ｍＬ）中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（４−メチルベンジル）−ｏ−ベンジルホスフィン酸（０．７０ｇ，１．２ミリモル）の溶液にＰｄ／Ｃ（５％，０．１０ｇ）を添加し、そして懸濁液を水素下（５０ｐｓｉ）で１８時間震盪した。次いで懸濁液をセライトのパッドを通してろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を蒸留水（５ｍＬ）に溶解し、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８樹脂（Ｈ⁺体）のカラムに通し、そして凍結乾燥して、２−〔〔（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸（５，Ｒ＝４−メチルベンジル）０．２１ｇを白色固体として得た（５５％収率）：Ｒｆ０．６２（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ₂Ｏ，７．３）；¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：デルタ１．７−１．９（ｍ，３Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０ −７．１（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｏ₆Ｐ^*０．３０Ｈ₂Ｏ）：Ｃ５２．６０，Ｈ６．１８実測値：Ｃ５２．６０，Ｈ６．２８実施例７２−〔〔（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸（Ｒ＝４−フルオロベンジル）の製造スキームＶ，式中Ｒ＝メチルベンジルの上記実施例に記載したように製造：Ｒｆ０．６４（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ₂Ｏ，７：３）；¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：デルタ１．７−１．９（ｍ，３Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₁₃Ｈ₁₆ＦＯ₆Ｐ^*０．２５Ｈ₂Ｏ）：Ｃ４８．３８，Ｈ５．１５実測値：Ｃ４８．３８，Ｈ５．１５実施例８２−〔〔（４−メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸（Ｒ＝４−メトキシベンジル）の製造スキームＶ，式中Ｒ＝メチルベンジルの上記実施例に記載したように製造：Ｒｆ０．５６（１−ＰｒＯＨ：Ｈ₂Ｏ，７：３）；¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：デルタ１．８−１．９（ｍ，３Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｏ₇Ｐ^*０．３０Ｈ₂Ｏ）：Ｃ５０．０９，Ｈ５．８９実測値：Ｃ４９．９８，Ｈ５．８０実施例９２−〔〔（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸（Ｒ＝２−フルオロベンジル）の製造スキームＶ，式中Ｒ＝メチルベンジルの上記実施例に記載したように製造：Ｒｆ０．６７（１−ＰｒＯＨ：Ｈ₂Ｏ，７：３）；¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：デルタ１．８−１．９（ｍ，３Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．５（ｍ，４Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₁₃Ｈ₁₆ＦＯ₆Ｐ^*０．１０Ｈ₂Ｏ）：Ｃ４８．７９，Ｈ５．１０実測値：Ｃ４８．８４，Ｈ５．１４実施例１０２−〔〔（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸（Ｒ＝ペンタフルオロベンジル）の製造スキームＶ，式中Ｒ＝メチルベンジルの上記実施例に記載したように製造：Ｒｆ０．６９（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ₂Ｏ，７：３）；¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：デルタ１．８−２．０（ｍ，３Ｈ），２．１−２．３（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），２．７−２．９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｆ₅Ｏ₆Ｐ^*０．４５Ｈ₂Ｏ）：Ｃ３９．２０，Ｈ３．２６実測値：Ｃ３９．１７，Ｈ３．２８実施例１１２−〔（メチルヒドロキシホスフィニル〕メチル〕ペンタン二酸の製造スキームＶＩ，化合物９２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチルホスフィン酸（６）乾燥ホスフィン酸（１００ｇ，１．５２モル）をクロロホルム１００ｍｌ中に溶解し、そしてトリエチルアミン（１５５ｇ，１．５２モル）と処理した。混合物を蒸発させ、そしてクロロホルム７５０ｍＬを含有する３リットルのフラスコに移した。溶液を機械的攪拌機により攪拌し、そしてフラスコを０℃まで冷却した。透明溶液をトリエチルアミン（２７７ｇ，２．７２モル）で処理し、次いでトリメチルシリルクロリド（２８１ｇ，２．５８モル）で処理した。トリメチルシリルクロリドの添加が終了したら、クロロホルム１５０ｍＬ中のジベンジル２ −メチレンペンタンジオエート（２）を２０分かけて滴下して添加した。低温浴を取外し、そして混合物を室温まで加温した。６時間後、濃いスラリーをろ過し、そしてろ液を０℃まで冷却した。ろ液を次に５％塩酸で冷却し、そして有機相を取り除いた。水相をクロロホルムで抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で蒸発させて、２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチルホスフィン酸（６）５５ｇを淡い黄色液体として得た。この液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして５％トリフルオロ酢酸を含有する３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出すると、所望の生成物４０ｇ（７％）が得られた。Ｒｆ０．２８（３：１Ｈｅｘ．／ＥｔＯＡｃ５％ＴＦＡ）；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．３ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ），７．２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），５．１２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），２．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．４ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），２．２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．０ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチルベンジルホスフィン酸（７）テトラヒドロフラン中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチルホスフィン酸（６）（１９．３ｇ，４９．４ミリモル）の溶液に、ベンジルアルコール（５．３ｇ，４９．３ミリモル）を添加し、そしてテトラヒドロフラン中のジメチルアミノをベンジルアルコール（５．３ｇ，４９．３ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（０．５ｇ）に添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，１２ｇ，５８ミリモル）を添加し、そして白色沈澱を形成した。３０分後、白色懸濁液をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。透明および無色の油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして１：１Ｈｅｘ．／ＥｔＯＡｃで溶出して、２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチルベンジルホスフィン酸（７）（１１．５ｇ，４７％）を透明および無色の油状物として得た。Ｒｆ０．１６（１：１Ｈｅｘ．／ＥｔＯＡｃ）；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．３ｐｐｍ（ｍ，１５Ｈ），７．２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），５．０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ），２．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．２ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），１．９ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル〔ヒドロキシ（フェニル）メチル〕ベンジルホスフィン酸（８）乾燥ＴＨＦ５ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチルベンジルホスフィン酸（７）をＴＨＦ１５ｍＬ中の水素化ナトリウム（０．０９ｇ，２．３ミリモル）の攪拌冷却（０℃）混合物に滴下して添加した。１５分後、ベンズアルデヒド（０．２３ｇ，２．２ミリモル）をシリンジを介して添加し、その間温度を０℃に維持した。３０分後、混合物を水で冷却し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機相を一緒に、そして蒸発させ、無色透明の油状物を得た。この油状物をシリカ上でクロマトグラフィーを行い、そして１：１Ｈｅｘ．／ＥｔＯＡｃ溶媒系で溶出した。所望の爾分を集め、そして蒸発させ、２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル〔ヒドロキシ（フェニル）メチル〕ベンジルホスフィン酸（６）０．４ｇ（３３％）を透明および無色油状物とした得た。Ｒｆ０．１８（１：１Ｈｅｘ．／ＥｔＯＡｃ）； ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．３ｐｐｍ（ｍ，２０Ｈ），５．２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），４．９ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ），２．８ｐｐｍ（ｄｍ，１Ｈ），２．２ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），１．９ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）２−（〔ヒドロキシ（フェニル）メチル〕ヒドロキシホスフィニルメチル）ペンタン二酸（９）１０％Ｐｄ／Ｃ０．１０ｇを含有する水２５ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル〔ヒドロキシ（フェニル）メチル〕ベンジルホスフィン酸（６）（０．３７ｇ，０．６ミリモル）を４０ｐｓｉで６時間水素添加した。混合物ををセライトのパッドを通してろ過し、そして凍結乾燥して、２−（〔ヒドロキシ（フェニル）メチル〕ヒドロキシホスフィニルメチル）ペンタン二酸（９）（０．１４ｇ，７０％）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：７．４ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），５．０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），２．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），２．２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．９ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）元素分析計算値（Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｏ₇Ｐ．０．６Ｈ₂Ｏ）：Ｃ４７．７４，Ｈ５．６１実測値：Ｃ４７．７３，Ｈ５．６８実施例１２ジベンジル２−メチレンペンタンジオエートの製造スキームＩＩＩベンジルアクリレート（５００ｇ，３モル）を窒素雰囲気下で１００℃まで加熱した。加熱を停止し、そしてＨＭＰＴ（１０ｇ，６１ミリモル）を滴下して添加し、その間１３５−１４５℃の内部温度を維持した。添加が完了したら、混合物を室温まで冷却し、そしてシリカと５：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃとのスラリーを添加した。このスラリーを次いでドライシリカのプラグ（栓）を含有するカラムに移した。カラムを次に１：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして溶媒を集め、そして蒸発させた。透明な黄色液体を高真空下（２００μＨｇ）で蒸留して、４５℃で蒸留する最初の画分８ｇを得、次いで１８０−１８５℃で所望の生成物（２１２ｇ，４２％）を透明および無色液体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３ｐｐｍ（ｓ，１０Ｈ），６．２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），５．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），５．２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），５．１ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），２．６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）実施例１３ジベンジル２−〔〔ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル〕メチル〕ペンタンジオエートの製造スキームＩＩＩジクロロメタン３５０ｍｌ中のジベンジルホスフィット（９．５ｇ，３６ミリモル）を０℃まで冷却した。この攪拌溶液にトリメチルアルミニウム（１８．２ｍｌ，ヘキサン中の２．０Ｍ溶液，３６．４ミリモル）を添加した。３０分後、ジクロロメタン９０ｍｌ中の１（６．０ｇ，３７ミリモル）を１０分間かけて滴下して添加した。透明および無色溶液を次いで室温まで加温し、そして攪拌して一晩放置した。混合物を次に５％ＨＣｌをゆっくり添加して冷却した。さらに１．５時間攪拌後、下側の有機相を取り出し、そしてし水相をジクロロメタン１００ｍｌで１回抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させて、透明な淡い金色液体を得た。この液体をシリカ上でのクロマトグラフィーを行い、そしてグラジエント（４：１−１：１）溶媒系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で溶出した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、そして蒸発させると、２（７．１ｇ，４２％）が透明および無色液体として得られた。この液体を次にクーレロル装置にて０．５ｍｍＨｇおよび１９５−２００℃で蒸留した。蒸留物を廃棄し、そして残りの淡い金色の油状物をシリカゲル上（１：１，Ｈｅｘ．／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーを行うと、２が透明および無色の油状物として２．９ｇ得られた。ＴＬＣＲｆ０．５（１：１，Ｈｅｘ．／ＥｔＯＡｃ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．１−７．４（ｍ，２０Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．８−５．０３（ｍ，６Ｈ），２．８（１Ｈ），２．２２−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．０２（ｍ，３Ｈ）実施例１４２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸の製造スキームＩＩＩベンジルペンタンジオエート（２．９ｇ，４．９ミリモル）を１０％Ｐｄ／Ｃを０．２９ｇ（６モル％）含有するメタノール２０ｍｌの混合物に添加した。この混合物をパール・ハイドロジェネレーターにて４０ｐｓｉで２４時間水素添加し、ろ過し、そして蒸発させ、３（１．０ｇ，９０％）を透明なわずかに金色の粘性油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：２．６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．１５（ｍ，４Ｈ）実施例１５ある患者は前立腺の腺ガンと診断される。この患者は次に実施例１ないし３に記載したようなＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を腫瘍への直接注入により投与される。この最初の処置の後、患者は硬膜下ポンプにより断続的または連続的な投与により同一または異なるＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を場合により投与される。腺ガンがさらに発生しないことが予期される。実施例１６ある患者は前立腺の腺ガンと診断される。この患者は次に実施例１ないし３に記載したようなＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を腫瘍への直接注入により投与される。この最初の処置の後、患者は生体適合性ポリマーマトリックスデリバリーシステムの移入による断続的または連続的な投与により同一または異なるＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を場合により投与される。腺ガンがさらに発生しないことが予期される。実施例１７ある患者は良性前立腺過形成と診断される。この患者は次に実施例１ないし３に記載したようなＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を腫瘍への直接注入により投与される。この最初の処置の後、患者は注入、硬膜下ポンプまたはポリマーマトリックス移入により断続的または連続的な投与による同一または異なるＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を場合により投与される。良性前立腺過形成性細胞がガン腫に進展しないことが予期される。実施例１８ある患者は前立腺の腺ガンと診断される。該腺ガンは転移していないことが判明している。その腺ガンは手術により除去される。術後の回復期の後、この患者は注入、硬膜下ポンプまたはポリマーマトリックス移入により断続的または連続的な投与によるＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を局部的に投与される。腺ガンがさらに発生しないことが予期される。実施例１９ある患者は前立腺の転移性腺ガンと診断される。該腺ガンは転移していることが判明しているが、手術は依然として有効な物理的療法であることが示されている。腫瘍組織は手術により除去される。患者はほぼ最初の診断の時から本明細書に記載されたようなＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を局部的に投与され、そして手術後も継続される。術後の回復期の後、この患者は周期的な局部投与のレジュメによりこのレベルのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が維持される。患者はＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤投与の不可避の副作用が注意深く追跡される。腫瘍がさらに発生しないことが予期される。初期の小さい腫瘍性塊状物が手術後に検出されるならば、それらは増殖して大きくならないと予測される。実施例２０ある患者はＡＣＴＨ産生性腫瘍と診断される。この患者は次に実施例１ないし３に記載したようなＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を腫瘍への直接注入により投与される。この最初の処置の後、患者は直接注入、硬膜下ポンプまたは生体適合性ポリマー系マトリックスデリバリーシステムの移入による同一または異なるＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を場合により投与される。腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖が防止または阻害され、そしてＡＣＴＨ産生性腫瘍がさらに発生しないことが予期される。実施例２１急性リンパ球白血病と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例２２急性非リンパ球白血病と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例２３副腎皮質の転移性または非転移性ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例２４転移性または非転移性膀胱ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例２５転移性または非転移性脳ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例２６転移性または非転移性乳ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例２７転移性または非転移性子宮ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例２８転移性または非転移性の慢性リンパ球白血病と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例２９転移性または非転移性の慢性骨髄性白血病と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例３０転移性または非転移性結腸直腸ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例３１転移性または非転移性の皮膚性Ｔ細胞リンパ腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例３２転移性または非転移性子宮内膜ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例３３転移性または非転移性食道ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例３４転移性または非転移性ユーイング肉腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例３５転移性または非転移性胆嚢ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例３６転移性または非転移性毛様細胞性白血病と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例３７転移性または非転移性頭部および頸部ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例３８転移性または非転移性ホジキンリンパ腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例３９転移性または非転移性カポジ肉腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例４０転移性または非転移性腎臓ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例４１転移性または非転移性肝臓ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例４２転移性または非転移性肺ガン（小および／または非小細胞）と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例４３転移性または非転移性悪性腹膜滲出と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例４４転移性または非転移性悪性胸膜滲出と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例４５転移性または非転移性黒色腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例４６転移性または非転移性中皮腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例４７転移性または非転移性多発性骨髄腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例４８転移性または非転移性神経芽腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例４９転移性または非転移性非ホジキンリンパ腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例５０転移性または非転移性骨肉腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例５１転移性または非転移性卵巣ガン（および／または生殖細胞卵巣ガン）と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例５２転移性または非転移性膵臓ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例５３転移性または非転移性陰茎ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例５４転移性または非転移性網膜芽腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例５５転移性または非転移性皮膚ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例５６転移性または非転移性柔組織肉腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例５７転移性または非転移性扁平上皮細胞ガン腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例５８転移性または非転移性胃ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例５９転移性または非転移性精巣ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例６０転移性または非転移性甲状腺ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例６１転移性または非転移性栄養膜新生物と診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例６２転移性または非転移性の子宮のガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例６３転移性または非転移性膣ガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例６４転移性または非転移性の陰門のガンと診断される患者における実施例９に記載のような処置。実施例６５転移性または非転移性ビィルムス腫と診断される患者における実施例９に記載のような処置。ここまで本発明について記載したが、同様のことが多くの態様に変更され得ることは自明である。そのような変更は本発明の精神および範囲から逸脱しないものと見なされ、そして全てのそのような変形は以下の請求の範囲の範囲内に包含されることが意図されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／８６４，５４５ (32)優先日平成９年５月28日(1997．5．28) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／９００，１９４ (32)優先日平成９年７月25日(1997．7．25) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者スラッシャー，バーバラエス. アメリカ合衆国メリーランド 21224 バルチモアトリブュタリーストリート 6611 ギルフォードファーマシューティカルズインコーポレイテッド内 (72)発明者テイズ，ケビンエル. アメリカ合衆国メリーランド 21224 バルチモアトリブュタリーストリート 6611 ギルフォードファーマシューティカルズインコーポレイテッド内 (72)発明者マクリン，ケイスエム. アメリカ合衆国メリーランド 21224 バルチモアトリブュタリーストリート 6611 ギルフォードファーマシューティカルズインコーポレイテッド内

Claims

【特許請求の範囲】１．次式Ｉ：（式中、Ｒ₁は水素原子、炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし９の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはＡｒ₁を表し、Ｒ₂は炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし９の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、またはＡｒ₁を表すが、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基は場合によりカルボン酸で置換されていてもよく、Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルケニル基、ジアルキル基、ハロゲン原子、またはＡｒ₁を表すが、ただしＲ₃およびＲ₄の両方は水素原子を表さず、Ｒ₁およびＲ₂の前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアリール基は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数３または５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、ハロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基またはＡｒ₁で置換されていてもよく、そしてＡｒ₁は１−ナフチル基、２ −ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、２− フリル基、３−フリル基、テトラヒドロフラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４−チエニル基、２−、３−または４−ピリジル基またはフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数２ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基およびベンジルオキシ基からなる群から独立して選択される１ないし５個の置換基を有する）で表される化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、水和物または混合物。２．請求項１記載の化合物の有効量と薬学的に許容され得る担体とからなる薬剤組成物。３．請求項１記載の化合物の有効量を動物に投与することからなる動物におけるガンを処置する方法。４．前記化合物が治療ホルモン、化学療法性ホルモン、抗脈管形成剤、放射標識された化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される追加の治療剤と組み合わせて投与される請求項３記載の方法。５．ガンが脳ガン、副腎皮質のガン、腎臓ガン、睾丸ガンおよび前立腺ガンからなる群から選択請求項３記載の方法。６．以下の群から選択される化合物：２−〔１−〔メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔エチルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔プロピルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔ブチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−２−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔フェニルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔フェニルヒドロキシホスフィニル〕−１−フルオロメチル〕ペンタン二酸；２−〔２−〔ベンジルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔ベンジルヒドロキシホスフィニル〕−１−フェニルメチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔フェニルエチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔フェニルブチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ブテ−３−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔２−〔（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル〕−１−フルオロメチル〕ペンタン二酸；２−〔２−〔（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル〕−１−フェニルメチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−３−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔２−〔（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（フェニルプロペ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル）ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル）プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル）ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル）エチル〕ペンタン二酸；２−（１−ホスホノブテ−２−エニル）ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；３−（メチルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−フェニルプロパン酸；３−（エチルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−フェニルプロパン酸；３−（プロピルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−２−エニル−２−フェニルプロパン酸；３−（ブチルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−２−フェニルプロパン酸；３−（シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−フェニルプロパン酸；３−（（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２ −フェニルプロパン酸；３−（（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル）−３−フルオロ−２ −フェニルプロパン酸；３−（フェニルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−３−ブチル−２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルヒドロキシホスフィニル）−２，３−ジフェニルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルブチルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−１−エニル−２ −フェニルプロパン酸；３−（（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル） −３−ｔ−ブチル−２−フェニルプロパン酸；３−（（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−フェニルプロパン酸；３−（（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−フェニルプロパン酸；３−（（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−３−ペンチル−２−フェニルプロパン酸；３−（（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−フェニルプロパン酸；３−（（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−フェニルプロパン酸；３−（（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２− フェニルプロパン酸；３−（（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−２− エニル−２−フェニルプロパン酸；３−（（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル）−３−ブチル−２− フェニルプロパン酸；３−（（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２− フェニルプロパン酸；３−（（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２− フェニルプロパン酸；３−（フェニルプロペ−２−エニルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−３ −ヘキシル−２−フェニルプロパン酸；２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−（メチルヒドロキシホスフィニル）プロピル〕ヘキサン二酸；２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）ブチル〕ヘキサン二酸；２−〔１−（メチルヒドロキシホスフィニル）ブテ−２−エニル〕ヘプタン二酸；２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）ペンチル〕ヘプタン二酸；２−〔１−（メチルヒドロキシホスフィニル）ヘキシル〕オクタン二酸；２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）ヘプチル〕オクタン二酸；２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−１−フルオロメチル〕オクタン二酸；２−〔３−（メチルヒドロキシホスフィニル）ペンチル〕ノナン二酸；２−〔１−（メチルヒドロキシホスフィニル）−１−フェニルメチル〕ノナン二酸；２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）エチル〕ノナン二酸；２−〔１−（メチルヒドロキシホスフィニル）プロピル〕デカン二酸；２−〔１−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）ブチル〕デカン二酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−２−エニル−２−メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ブチル−２−エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−ブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フルオロ−２−ブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−３−プロピル−２−シクロヘキシルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フェニル−２−シクロヘキシルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−（シクロヘキシル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−フェニルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−ベンジルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−１−エニル−２−フェニルエチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ブチル−２−フェニルプロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−フェニルブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（２，３，４− トリメトキシフェニル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−３−プロペ−１−エニル−２−（１−ナフチル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−（２−ナフチル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−（１−ナフチル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−（２−ナフチル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−２−エニル−２−（１ −ナフチル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−２−（２−ナフチル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−（１−ナフチル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（２−ナフチル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フルオロ−２−（２−ナフチル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−３−ブチル−２−（１ −ナフチル）ブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フェニル−２−（１−ナフチル）ブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−（２−ナフチル）ブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−フェニルプロペ− ２−エニルプロパン酸；２−〔１−〔（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−２−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕−１−フルオロメチル〕ペンタン二酸；２−〔３−〔（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕オクチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−１− フェニルメチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−３−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔３−〔（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕ノニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕ブテ−２−エニル〕ペンタン二酸；３−〔（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ペンチル−２− フェニルプロパン酸；３−〔（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ヘキシル−２− フェニルプロパン酸；３−〔（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−フルオロ−２− フェニルプロパン酸；３−〔（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ジプロピル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル〕−２，３−ジフェニルプロパン酸；３−〔（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕−３−メチル−２− フェニルプロパン酸；３−〔（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−エチル −２−フェニルプロパン酸；３−〔（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル〕−３−プロピル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕−３−プロペ−２−エニル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル− ２−フェニルプロパン酸；３−〔（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ペンチル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ヘキシル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル〕−３−プロピル−３ −ｔ−ブチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕−３−メチル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−エチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−プロピル−２− フェニルプロパン酸；３−〔（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル〕−３−プロペ−１−エニル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル〕−３−ペンチル−２ −フェニルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（２−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フルオロ−２−（２−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−３−ペンチル−２− （３−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フェニル−２−（３−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−（４−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−（３−ピリジル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−（３−ピリジル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−２−エニル−２−（テトラヒドロフラニル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−２−（テトラヒドロフラニル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−（テトラヒドロフラニル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（２−インドリル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−３−ヘキシル−２− （３−インドリル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−（４−インドリル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−（３−インドリル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−（３−インドリル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−１−エニル−２−（２ −チエニル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−２−（３−チエニル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−（４−チエニル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（３−チエニル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−３−ペンチル−２ −（３−チエニル）プロピルプロパン酸；２−〔２−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔フェニルヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル〕ブテ −２−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−（ブチルヒドロキシホスフィニル）ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−[(３−メチルベンジル)ヒドロキシホスフィニル）ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔１−（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）−１−フルオロメチル〕ペンタン二酸；２−〔２−〔（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル〕ペンテ−３− エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル〕−１−フェニルメチル〕ペンタン二酸；２−〔１−（メチルヒドロキシホスフィニル）エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル）ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル）ブテ−３−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−[(４−メトキシベンジル)ヒドロキシホスフィニル]ペンチル〕ペンタン二酸；２−（２−ホスホノペンテ−４−エニル）ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル）エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル）ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル）ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル〕ブチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル〕ブテ−３−エニル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕ペンチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕ヘキシル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕ヘプチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕−１−フルオロメチル〕ペンタン二酸；２−〔２−〔（２−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（２−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕−１−フェニルメチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（３−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕エチル〕ペンタン二酸；２−〔１−〔（４−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕プロピル〕ペンタン二酸；３−〔（２−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−プロペ−１−エニル− ２−フェニルプロパン酸；３−〔（３−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（４−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−ペンチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−ヘキシル−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−フルオロ−２ −フェニルプロパン酸；３−〔（２−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル−３−ヘキシル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（２−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕−２，３−ジフェニルプロパン酸；３−〔（３−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−メチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（４−インドリル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−エチル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（２−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−プロピル−２−フェニルプロパン酸；３−〔（３−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−プロペ−２−エニル− ２−フェニルプロパン酸；３−〔（４−チエニル）ヒドロキシホスフィニル〕−３−ｔ−ブチル−２−フェニルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−（２−ピリジル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（３−ピリジル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フルオロ−２−（３−ピリジル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−３−ヘキシル−２− （４−ピリジル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−フェニル−２−（４−ピリジル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−メチル−２−（テトラヒドロフラニル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−エチル−２−（２−インドリル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロピル−２−（３−インドリル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−プロペ−１−エニル−２−（４ −インドリル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ｔ−ブチル−２−（２−チエニル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ペンチル−２−（３−チエニル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−３−ヘキシル−２−（４−チエニル）プロパン酸；およびその薬学的に許容され得る塩、水和物または混合物。７．請求項６記載の化合物の有効量と薬学的に許容され得る担体とからなる薬剤組成物。８．請求項６記載の化合物の有効量を動物に投与することからなる動物におけるガンを処置する方法。９．前記化合物が治療ホルモン、化学療法性ホルモン、抗脈管形成剤、放射標識された化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される追加の治療剤と組み合わせて投与される請求項８記載の方法。１０．ガンが脳ガン、副腎皮質のガン、腎臓ガン、睾丸ガン、良性前立腺過形成および前立腺ガンからなる群から選択請求項８記載の方法。