JP2015131859A - c−Metモジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
【解決手段】本発明は、増殖、分化、細胞自己死、遊走および化学浸潤のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物を提供する。より具体的には、本発明は、上記のような細胞活動における変化に関連した、キナーゼレセプター、特に、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3およびflt−4のシグナル伝達経路を阻害、調整および/または調節する、キナゾリンおよびキノリン、これらの化合物を含む組成物、ならびにキナーゼ依存性疾患および状態を処置するためにそれらを使用する方法を提供する。本発明はまた、上記の化合物を作製するための方法、およびこれらの化合物を含む組成物を作製するための方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/506,181号(2003年9月26日出願、標題「c−Met Modulators and Method of Use」,発明者:Bannen,Lynneら)、同第60/535,377号(2004年1月9日出願、標題「c−Met Modulators and Method of Use」,発明者:Bannen,Lynneら)および同第60/577,384号(2004年6月4日出願、標題「Synthesis of Quinoline and Quinazoline Kinase Modulators」,発明者:Bannen,Lynneら)に対する優先権を主張する;この仮出願の各々は、全ての目的でその全体が本明細書に参考として援用される。(発明の分野) 本発明は、細胞活動(例えば、増殖、分化、細胞自己死(programmed cell death)、遊走および化学浸潤(chemoinvasion))を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物に関する。さらにより具体的には、本発明は、上記のような細胞活動における変化に関するキナーゼレセプターシグナル伝達経路を阻害、調整および/または調節する、キナゾリンおよびキノリン、これらの化合物を含む組成物、キナーゼ依存性疾患および状態を処置するためのこれらの使用方法、この化合物の合成、ならびに薬学目的でこの化合物を処方するためのプロセスに関する。
癌を処置するために使用される薬剤の特異性における改良は、これらの薬剤の投与と関連した副作用が軽減され得る場合に得られる治療上の利益に起因して、かなり重要である。伝統的には、癌の処置における劇的な改良は、新規な機構を介して作用する治療剤の同定と関連している。
receptor)ともいわれる)は、血小板由来増殖因子レセプターサブファミリーに属する、3型レセプターチロシンキナーゼ(RTK)である。c−Kitは、そのリガンドである幹細胞因子(SCF)に結合し、その複数のシグナル伝達経路のきっかけとなる。そのシグナル伝達経路としては、Srcファミリーキナーゼ、ホスファチジル−イノシトール3キナーゼ、Ras−Raf−Mapキナーゼカスケード、およびホスホリパーゼCが挙げられる(非特許文献11;非特許文献12;非特許文献13;非特許文献14;非特許文献15;非特許文献16;非特許文献17;非特許文献18;非特許文献19)。c−Kitは、正常の造血、メラニン生成、および配偶子形成に必要とされる。c−Kitは、肥満細胞、未成熟骨髄細胞、メラノサイト、***上皮細胞およびカハル間質核(ICC)において発現される。肥満細胞において、これは、分化、成熟、化学走性、および走触性(haptotaxis)についてのみならず、生存および増殖の促進についても必要とされる。
上述の置換パターンを有するキノリンおよびキナゾリンを生成する従来法は、通常、キノリンまたはキナゾリンのテンプレートの直線的な構成を必要とし、その際に、比較的単純な置換が加えられる。このようなキノリンおよびキナゾリン(上記参照)の周りのより複雑な置換の出現に関しては、例えば、複数の官能基を有する環系または二環式環を含む側鎖は、従来の合成方法が、使用される段階的なまたは連続的な反応に起因して、問題になっている。実際に、分子はより複雑になり、このような複雑なグループの有用性が現実化されるので、キノリンおよびキナゾリンの環系は、このようなインヒビターの主な構造よりも部分構造についてより複雑になっている。従って、より効率的な合成方法、特に、本発明の目的であるコンバージェント合成を見出すことが望ましい。
一局面において、本発明は、キナーゼ活性を調節するための化合物、およびこの化合物を利用して、キナーゼ活性によって媒介される疾患を処置する方法、ならびにその薬学的組成物を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患としては、遊走、浸潤、増殖および浸潤性細胞増殖と関連する他の生物学的活性によって一部特徴づけられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特に、本発明に関して、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4の調節、さらに具体的にはこれらの阻害がある。
に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここで、R1は、−H、ハロゲン、−OR3、−NO2、−NH2、−NR3R4、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;A1は、=N−、=C(H)−、および=C(CN)−から選択され;Zは、−S(O)0−2−、−O−、および−NR5−から選択され;Arは、式IIの基または式IIIの基:
のいずれかであり、ここで、R2は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;qは、0〜4であり;Gは、基−B−L−Tであり、ここで、
Bは存在しないか、−N(R13)−、−N(SO2R13)−、−O−、−S(O)0−2−、および−C(=O)−から選択され;
Lは存在しないか、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−N(R13)−、−C(=O)C1−2アルキルN(R13)−、−N(R13)C1−2アルキルC(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)N(R13)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)OR3−、−C(=NR14)C0−1アルキルC(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)−、および、少なくとも1つの窒素を含む1〜3個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され;そして、
Tは、−H、−R13、−C0−4アルキル、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ、−C0−4アルキルOQ、−N(R13)C0−4アルキルQ、−SO2C0−4アルキルQ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルN(R13)Q、および−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択され、ここで上述のC0−4アルキルのそれぞれは必要に応じて置換され;Jは、−S(O)0−2−、−O−、および−NR15−から選択され;R3は、−HまたはR4であるか;R4は、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか;または、R3およびR4は、このR3およびR4が結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルは、N、O、SおよびPから選択される少なくとも1つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み;A2およびA3は、=N−、=C(R2)−からそれぞれ独立して選択され;R5は、−Hまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり;Dは、−O−、−S(O)0−2−、および−NR15−から選択され;R50は、R3であるか、または式IV
に従うかのいずれかであり;ここで、X1、X2、および必要に応じてX3は、架橋された飽和環系の原子を表し、この架橋された飽和環系は、X1、X2、およびX3のうちのいずれかによって表される、4個までの環ヘテロ原子を含み;ここで、
それぞれのX1は、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から独立して選択され;
それぞれのX2は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり;
それぞれのX3は、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から独立して選択され;Yは:
Dと、以下の1)または2):
1)X2が橋頭の窒素である場合にX2を除いて、この架橋された飽和環系の任意の環原子、または
2)R6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子のいずれかとの間の、必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり;ただしDと、この架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはR6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも2つの炭素原子が存在するか;
またはYは存在しないかのいずれかであり、Yが存在しない場合、Dが−SO2−でなければ、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にDに結合され、Dが−SO2−である場合、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の任意の環原子を介してDに直接的に結合され;mおよびpは独立して1〜4であり;nは0〜2であり、n=0である場合、この2つの橋頭のX2の間に1つの単結合が存在し;R6およびR7はそれぞれ、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NH2、−NO2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R4、−SO2NR3R4、−CO2R3、−C(O)NR3R4、−N(R3)SO2R4、−N(R3)C(O)R3、−NCO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、およびYまたはDのいずれかへの結合から独立して選択され;またはR6およびR7は、一緒になる場合にオキソであるか;またはR6およびR7は、このR6およびR7が結合される共通の炭素原子と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員〜七員のスピロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された三員〜七員のスピロシクリルはN、O、S、およびPから選択される少なくとも1つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み;R8は、−R3、Y、−SO2NR3R4、−CO2R4、−C(O)NR3R3、−SO2R4、および−C(O)R3から選択され;R13は、−H、−C(=O)R3、−C(=O)OR3、−C(=O)SR3、−SO2R4、−C(=O)N(R3)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され、2つのR13は、この2つのR13が結合される原子と一緒になって、結合して、1〜4個の間のR60で必要に応じて置換されたヘテロ脂環式を形成し得、このヘテロ脂環式は4個までの環ヘテロ原子を有し得、そしてこのヘテロ脂環式は、このヘテロ脂環式に縮合されるアリールまたはヘテロアリールを有し得、この場合、このアリールまたはヘテロアリールは、さらなる1〜4個のR60で必要に応じて置換され;R14は、−H、−NO2、−NH2、−N(R3)R4、−CN、−OR3、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリシクリルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され;R15は基−M1−M2であり、ここでM1は存在しないか、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−C(=O)C(=O)N(R13)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)−、および、少なくとも1つの窒素を含む1〜3のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された四員〜六員のヘテロシクリル環状から選択され;そしてM2は、−H、−C0−6アルキル、アルコキシ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ−、−N(R13)C0−4アルキルQ−、および−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択され;そしてQは五員〜十員の環系であり、必要に応じて0〜4個のR20によって置換され;R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;R60は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択され;2つのR60は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得;
ただし、
1)Arが式IIに従う場合のみ、YがC1−6アルキレンであり;Zが−NH−または−N(CH3)−であり;R1が、−OH基またはC1−4アルコキシ基で2位において必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;R2が−Hまたはハロゲンであり;n=0であり;そして、その架橋された飽和環系の1つの架橋の原子X1は、その架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子X2と結合されるときに以下:
ピロリジンまたはピペリジンのいずれかを表し、そしてこのピロリジンまたはピペリジンのいずれかのX1またはX2のうちの任意の原子がYに結合されれば、この架橋された飽和環系の他の架橋は、−OC(O)CH2−、−CH2OC(O)−、−OC(O)CH2CH2−、−CH2OC(O)CH2−、−CH2CH2OC(O)−、−OC(O)CH2NH−、−OC(O)CH2N(C1−4アルキル)−、および−OC(O)CH2O−の内のいずれになることもできないか;または
2)Arが式IIに従う場合のみ、YがC1−6アルキレンであり;Zが−NH−または−N(CH3)−であり;R1が、−OH基またはC1−4アルコキシ基で2位において必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;R2が−Hまたはハロゲンであり;n=0であり;そして、その架橋された飽和環系の1つの架橋の原子X1は、この架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子X2と結合されるときに以下:
ピペラジンまたは4−(C1−4アルキル)−ピペラジンのいずれかを表し、そしてこのピペラジンまたは4−(C1−4アルキル)−ピペラジンのいずれかの任意の原子X1またはX2がYに結合されれば、この架橋された飽和環系の他の架橋は、このピペラジンまたは4−(C1−4アルキル)−ピペラジンのいずれかの2位および3位を介して結合された場合にのみ、−CH2OC(O)CH2−、−CH2CH2OC(O)−、および必要に応じて1つまたは2つのC1−2アルキル基によって置換された、この2つの上述の架橋のいずれの1つになることもできないか;または
3)Arが式IIに従う場合のみ、YがC1−6アルキレンであり;Zが−NH−または−N(CH3)−であり;R1が、−OH基またはC1−4アルコキシ基で2位において必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;R2が−Hまたはハロゲンであり;n=0であり;そして、その架橋された飽和環系の1つの架橋の原子X1は、この架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子X2と結合されるときに以下:
ピペラジンを表し、そしてこのピペラジンのX1またはX2のうちのいずれかの原子がYに結合されれば、この架橋された飽和環系の他の架橋は、このピペラジンの3位および4位を介して結合された場合にのみ、−C(O)OCH2CH2−、−CH2OC(O)CH2−になることができず、かつこの2つの上述の架橋のいずれかは、必要に応じて1つまたは2つのC1−2アルキル基によって置換され、そしてこの2つの上述の架橋のいずれかが、このピペラジンの3位に結合された場合にのみ、上に示したように、−C(O)OCH2CH2−、−CH2OC(O)CH2−の左手末端を介して結合されるか;または
4)Arが式IIに従う場合のみ、YがC1−6アルキレンであり;Zが−NH−または−N(CH3)−であり;R1が、−OH基またはC1−4アルコキシ基で2位において必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;R2が−Hまたはハロゲンであり;n=0であり;そして、その架橋された飽和環系の1つの架橋の原子X1は、この架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子X2と結合されるときに以下:
2−オキソモルホリンを表し、この2−オキソモルホリンがその4位を介してYに結合されれば、その上、その架橋された飽和環系の他の架橋は、この2−オキソモルホリンの5位および6位を介して結合された場合にのみ、−(CH2)g−、−CH2WCH2−、−CH2WCH2CH2−、および−CH2CH2WCH2−のいずれになることもできず、ここでWは−O−、−S(O)0−2−、−NH−、または−N(C1−4アルキル)−であり、ここでgは2、3、または4であり、
そして、ただしZが−O−である場合、Arは式IIに従い、そして、Arに直接結合されるGの部分は、以下:
から選択されれば:R50は式IVでなければならず;そして、ただしArがフェニレンまたは置換されたフェニレンであり、Zが−S(O)0−2−または−O−である場合、このArに直接結合されたGの部分は、R70が−H、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシルから選択される場合に
を含むことができない。
から選択され、ここで、Q、R20、およびR13は上に定義される通りであり;それぞれのEは、−O−、−N(R13)−、−CH2−、および−S(O)0−2−から選択され;Mは、−O−、−N(R13)−、−CH2−、および−C(=O)N(R13)−から選択され;それぞれのVは、独立して=N−または=C(H)−のいずれかであり;上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、独立して、必要に応じてR25によって置換され;そして、R25は、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の2つのR25はオキソであり得る。
のうちの1つに従う。
から選択され、ここで、Q、R20、R13、EおよびR60は上に定義される通りであり;上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以外は、独立してR25によって必要に応じて置換され;そして、R25は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
から選択され、ここで、Q、R20、R13、EおよびR60は上に定義される通りであり、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以外は、独立してR25によって必要に応じて置換され;そして、R25は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
から選択され、ここで、Q、R20、R13、EおよびR60は上に定義される通りであり、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、環において示されたもの以外は、独立してR25によって必要に応じて置換され;そして、R25は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;2つのR25は、この2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
であり、ここで、U1は−O−、−S(O)0−2−、−NR8−、−CR6R7−から選択されるか、存在せず;そしてeは、0または1である。
であり、
ここで、R9、R10、およびR11はそれぞれ独立して−H、および−OR12から選択されるか;または
R9は−Hおよび−OR12から選択され、そしてR10およびR11は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり;
R12は−H、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され;
あるいは2つのR12は、一緒になる場合、1)この2つのR12がR10とR11から生ずる場合、対応するスピロ環式ケタール、または2)この2つのR12が、R9と、R10およびR11のうちの1つから生ずる場合、対応する環式ケタールを形成する。
である。
である。
であり、ここで、U2は、−O−、−S(O)0−2−、−NR8−、−CR6R7−から選択されるか、存在しない。
X
に従う。
。
から選択され、そして、Cは以下:
から選択され、ここで、R2は−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NH2、−NO2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;qは0〜2であり;それぞれのR3は独立して、−H、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され;2つのR3は、この2つのR3が結合する窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、この四員〜七員のヘテロ脂環式は必要に応じて、1つのさらなるヘテロ原子を含み;1つのこのさらなるヘテロ原子が窒素である場合、この窒素は、−H、トリハロメチル、−SO2R5、−SO2NR5R5、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)R5、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に応じて置換され;それぞれのR35は独立して、−H、−C(=O)R3、−C(=O)OR3、−C(=O)SR3、−SO2R3、−C(=O)N(R3)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
2つのR35は、この2つのR35が結合する窒素と一緒になって、結合して、1〜4個のR60によって必要に応じて置換されるヘテロ脂環式を形成し得、このヘテロ脂環式は、さらなる環ヘテロ原子を有し得、そしてこのヘテロ脂環式は、そこに縮合されたアリールを有し得、このアリールは、さらなる1〜4個のR60によって必要に応じて置換され得;A1は=N−、=C(H)−、および=C(CN)−から選択され;A2は=N−または=C(H)−のいずれかであり;R5は−Hまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり;R8は、R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択され;R9、R10およびR11は、それぞれ独立して−Hおよび−OR12から選択されるか;またはR9は−Hおよび−OR12から選択され、そしてR10およびR11は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり;そしてR12は−H、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され;あるいは2つのR12は、一緒になる場合、1)この2つのR12がR10とR11から生じる場合、対応するスピロ環式ケタール、または2)この2つのR12がR9と、R10およびR11のうちの1つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成し;E1は−O−、−CH2−、−N(R5)−、および−S(O)0−2−から選択され;Qは五員〜十員の環系であって、必要に応じて0〜4のR20によって置換されており;R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;R60は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択され;2つのR60は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得;上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてR25によって置換され;それぞれのR25は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;2つのR25は、該2つのR25が結合する炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の2つのR25はオキソであり得;ただし、Bが以下:
から選択され、そしてCが
を含み、そしてCの残余の部分が
に直接結合された以下:
のうちの1つを含む場合、Aは以下:
のうちの1つでなければならず、そしてただし、Cが
を含み、そしてBが以下:
から選択される場合、
に直接結合されたこのCの一部分は、R70が−H、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシルから選択される場合に、
を含み得ない。
のいずれかであり、ここでA1は=N−または=C(H)−のいずれかである。
である。
から選択され、ここでR2、R3、R5、R20、R25およびR60は、上に定義されるものである。
それぞれのR1は独立して、ハロゲン、−OR3、−NO2、−NH2、−NR3R4、−D−R50、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
R70は、−H、ハロゲン、−OR3、−S(O)0−2R3、−NO2、−NH2、−NR3R4、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
Qは=N−、=C(H)−、および=C(CN)−から選択され;
Zは−S(O)0−2−、−O−、および−NR5−から選択され;
Arは、五員または六員のアリーレン、あるいは1〜3個のヘテロ原子を含む五員または六員のヘテロアリーレンのいずれかであり;
Gは、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり;
それぞれのR2は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
それぞれのR3は独立して−HまたはR4であり;
それぞれのR4は独立して、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキルから選択されるか;または
R3およびR4は、該R3およびR4が結合される共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルは、N、O、SおよびPから選択される少なくとも1つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R5は−Hまたは必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;
それぞれのDは独立して、−O−、−S(O)0−2−、および−NR5−から選択され;
それぞれのR50は独立して、R3、または式XII:
に従うかのいずれかであり;
ここでX1、X2、および必要に応じてX3は、架橋された飽和環系の原子を表し、該架橋された飽和環系はX1、X2、およびX3のうちのいずれかによって表される、4つまでの環ヘテロ原子を含み;ここで、
それぞれのX1は独立して、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から選択され;
それぞれのX2は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり;
それぞれのX3は独立して、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から選択され;Yは:
Dと、以下の1)または2)のいずれか:
1)X2が橋頭の窒素である場合にX2を除いた、その架橋された飽和環系の任意の環原子、または
2)R6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり;ただしDと、この架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはDと、R6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも2つの炭素原子が存在するか;
またはYは存在しないかのいずれかであり、Yが存在しない場合、Dが−SO2−でなければ、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にDに結合され、Dが−SO2−である場合、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の任意の環原子を介してDに直接的に結合され;
mおよびpはそれぞれ独立して1〜4であり;
nは0〜2であり、n=0である場合、この2つの橋頭のX2の間に単結合が存在し;
R6およびR7はそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NH2、−NO2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R4、−SO2NR3R4、−CO2R3、−C(O)NR3R4、−N(R3)SO2R4、−N(R3)C(O)R3、−NCO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキル、およびYまたはDのいずれかへの結合から選択されるか;あるいは
R6およびR7は、一緒になる場合、オキソであるか;あるいは
R6およびR7は、このR6およびR7が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルは独立して、N、O、SおよびPから選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R8は、−R3、Y、−SO2NR3R4、−CO2R4、−C(O)NR3R3、−SO2R4、および−C(O)R3から選択され;
そしてそれぞれのR30は独立してハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択される。
の段落[0195]に従う化合物であって、ここで、Q1は=N−または=C(H)−のいずれかである。
から選択され、ここで、Jは、0〜5個のR20によって必要に応じて置換された五員〜十員の環であり;
それぞれのR20は独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキルから選択され;
2つのR20は、この2つのR20が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、この必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式は、Jに対してスピロ環を形成する(spiro)か、Jに縮合するかのいずれかであり;
Eは、−O−、−N(R5)−、−CH2−、および−S(O)0−2−から選択され;それぞれのR60は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキルから選択され;
示された環におけるメチレン以外の、上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてR25によって置換され;そして
R25は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択されるか;または
2つのR25は、この2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式ヘテロ脂環式を形成し得;
R3bは、上に定義されたようなR3と等価であり;そして
R4およびR5は上に定義した通りである。
の、段落[0204]〜[0205]に従う化合物である。
であり、ここで、U1は、−O−、−S(O)0−2−、−NR8−、−CR6R7−から選択されるか、存在せず;そしてeは0または1である。
であり、ここでR9、R10およびR11はそれぞれ独立して、−Hおよび−OR12から選択されるか;またはR9は−Hおよび−OR12から選択され、そしてR10およびR11は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり;R12は、−H、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され;あるいは2つのR12は、一緒になる場合、1)この2つのR12がR10とR11から生じる場合、対応するスピロ環式ケタール、または2)この2つのR12がR9と、R10およびR11のうちの1つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成する。
である。
であり、ここで、U2は、−O−、−S(O)0−2−、−NR8−、−CR6R7−から選択されるか、存在しない。
に従う。
。
を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式XXIIの化合物と式XXIIIの化合物:
との反応を包含し、
ここで、
それぞれのR1は独立して、ハロゲン、−OR3、−NO2、−NH2、−NR3R3、−D−R50および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
R70は−H、ハロゲン、−OR3、−S(O)0−2R3、−NO2、−NH2、−NR3R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
Jは=N−、=C(H)−、=C(ハロゲン)−、および=C(CN)−から選択され;Zは−S(O)0−2−、−O−、および−NR5−から選択され;
それぞれのR5は独立して、−H、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキルから選択され;
Arは、五員〜十員のアリーレン、または1〜3個のヘテロ原子を含む五員〜十員のヘテロアリーレンのいずれかであり;
R2は−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
それぞれのR3は独立して、−H、−Si(R5)(R5)R5、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され;
2つのR3は、この2つのR3が結合される窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、この四員〜七員のヘテロ脂環式は、1つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;1つのこのさらなるヘテロ原子が窒素である場合、この窒素は、−H、トリハロメチル、−SO2R5、−SO2NR5R5、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)R5、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に応じて置換され;
Bは存在しないか、−N(R13)−、−N(SO2R13)−、−O−、−S(O)0−2−、および−C(=O)−から選択され;
Lは存在しないか、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−N(R13)−、−C(=O)C1−2アルキルN(R13)−、−N(R13)C1−2アルキルC(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)N(R13)−、−C(=O)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)OR3−、−C(=NR14)C0−1アルキルC(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)−、および、1〜3個の環ヘテロ原子を含みかつ少なくとも1つの窒素を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され;
Tは−H、−R13、−C0−4アルキル、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ、−C0−4アルキルOQ、−N(R13)C0−4アルキルQ、−SO2C0−4アルキルQ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルN(R13)Q、および−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択され、ここでそれぞれの上述のC0−4アルキルは必要に応じて置換されており;
Qは五員〜十員の環系であって、必要に応じて0〜4個のR20によって置換されており;
それぞれのR20は独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキルから選択され;
2つのR20は、この2つのR20が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、この必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式はQに対してスピロ環を形成するか、またはQに縮合されるかのいずれかであり;
Dは−O−、−S(O)0−2−、および−NR15−から選択され;
R50はR3であるか、または式XXIV:
に従うかのいずれかであり;
ここで、X1、X2、および必要に応じてX3は、架橋された飽和環系の原子を表し、この架橋された飽和環系は、X1、X2およびX3のいずれかによって表される4個までの環ヘテロ原子を含み;ここで、
それぞれのX1は独立して、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から選択され;
それぞれのX2は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり;
それぞれのX3は独立して、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から選択され;
Yは、
Dと、以下の1)または2)のいずれか:
1)X2が橋頭の窒素である場合にX2を除いた、その架橋された飽和環系の任意の環原子、または
2)R6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、必要に応じて置換されたC1−6アルキレンリンカーであり;ただしDと、この架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはR6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも2つの炭素原子が存在するか;
またはYは存在しないかのいずれかであり、Yが存在しない場合、Dが−SO2−でなければ、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にDに結合され、Dが−SO2−である場合、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の任意の環原子を介してDに直接的に結合され;
mおよびpはそれぞれ独立して1〜4であり;
nは0〜2であり、nが0である場合、この2つの橋頭のX2の間に1つの単結合が存在し;
R6およびR7はそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NH2、−NO2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−NCO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキル、およびYまたはDのいずれかへの結合から選択され;または、
R6およびR7は、一緒になる場合オキソであり;または、
R6およびR7は、このR6およびR7が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルはN、O、S、およびPから選択される少なくとも1つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R8は−R3、Y、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択され;
R13は−H、−C(=O)R3、−C(=O)OR3、−C(=O)SR3、−SO2R3、−C(=O)N(R3)R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
2つのR13は、この2つのR13が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて1から4個のR60で置換されたヘテロ脂環式を形成し得、このヘテロ脂環式は4個までの環ヘテロ原子を含み、そしてこのヘテロ脂環式は必要に応じて、それらに縮合されたアリールまたはヘテロアリールを含み、この場合、このアリールまたはヘテロアリールは必要に応じてさらなる1〜4個のR60で置換され;
R14は、−H、−NO2、−NH2、−N(R3)R3、−CN、−OR3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロ脂環式C1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキルおよび必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され;
R15は−M1−M2基であり、ここでM1は存在しないか、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−C(=O)C(=O)N(R13)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)−、および、1〜3個のヘテロ原子を含むが、少なくとも1つの窒素を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され;そしてM2は−H、−C0−6アルキル、アルコキシ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ−、−N(R13)C0−4アルキルQ−、および−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択され;
R60は−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキルから選択され;
2つのR60は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得;
P1は適切な脱離基であり;そして
P2は、−H、金属、および、XXIIおよびXXIIIと結合してXXIを生成する場合、インサイチュで除かれる基から選択される。
から選択され、ここで、Q、R20、およびR13は上に定義される通りであり;それぞれのEは−O−、−N(R13)−、−CH2、および−S(O)0−2−から選択され;Mは−O−、−N(R13)−、−CH2−、および−C(=O)N(R13)−から選択され;それぞれのVは独立して、=N−または=C(H)−のいずれかであり;上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてR25によって置換され;そしてR25はハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;2つのR25は、この2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得;単一の炭素上の2つのR25はオキソであり得る。
から選択され、ここで、Q、R20、R13、E、およびR60は上に定義した通りであり;示した環におけるもの以外の、上の式の任意のものにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてR25によって置換され;そしてR25はハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリール C1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して三員から七員の必要に応じて置換された脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
から選択され、ここでR20は上に定義した通りであり、そしてPは五員〜七員の環であって、この環は、Pが縮合されるその芳香環の2つの共有される炭素を含み、Pは、必要に応じて1〜3個のヘテロ原子を含む。
のいずれかであり、ここでR20は上に定義した通りであり;Gは必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり;それぞれのR30は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;そしてR3aおよびR3bはそれぞれ独立して、−Hおよび必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択される。
ここで−B−L−T、Z、J、R50、およびR2は上に定義した通りであり;R70は−H、−NO2、−NH2、および−NR3R3から選択され;ただしZが、R5が−H、C1−3アルキル、およびアリールC1−3アルキルから選択される−N(R5)−である場合;P1がハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル−S(O)0−2−、必要に応じて置換されたアリールスルホネート、必要に応じて置換されたアルキルスルホネート、ホウ素を含む基、アジド、リンを含む基、および金属から選択され;そしてP2は−Hおよび金属から選択される。
ここで、J、R50、R20およびR2は上に定義した通りである。
(定義)
本明細書で使用される場合、以下の用語および語句は、これらが使用される状況が、別のことを示すかまたはいくらか異なることを意味するように明示的に規定される程度までを除いて、以下に記載されるような意味を有することが一般に意図される。
は、この記号が添えられている二重結合の末端上のいずれかの位置を占有するような二重結合上の基をいう;すなわち、幾何構造、E−またはZ−、の二重結合が両方あり得る。基が、その親の式から外されて示されている場合、以下の記号:
は、その親の構造式からその基を外すために、論理的に切断された結合の末端において使用される。
本出願において、いくつかの環構造は、一般的に示され、本文に記載されている。例えば、以下の式において、左側の構造において、環Aが「スピロシクリル」を記載するために使用される場合、そこで環Aがシクロプロピルである場合、環A上には4個以下の水素が存在する(「R」が、−Hでもあり得る場合)。別の例においては、以下の式の右側に示されているように、環Bが、「フェニレン」を記載するために使用される場合、環Bの上に4個以下の水素が存在し得る(描かれた切断された結合は、C−H結合ではないと仮定される)。
基「R」が、環系の上で「どこにでも結合できる(floating)」ように、例えば、以下の式:
のように、描かれている場合、別段規定されなければ、置換基「R」は、その環系の任意の原子上にあり得、安定な構造が形成される限りにおいて、描かれている水素、意味されている水素、または明示的に規定されている水素が、その環原子のうちの1つから置換されていると仮定される。
のように描かれている場合、別段規定されなければ、置換基「R」は、その縮合環系の任意の元素上にあり得、安定な構造が形成される限りにおいて、描かれている水素(例えば、上記の式中の−NH−)、意味されている水素(例えば、上記の式中のように、その水素が示されていないが、存在していると理解される場合)、または明示的に規定されている水素(例えば、上記の式中で「X」が=CH−に等しい)がその環原子のうちの1つから置換されていると仮定される。描かれている例において、「R」基は、その縮合環系の五員環または六員環のいずれかの上に存在し得る。上記の式において、例えば、yが2である場合、2つの「R」は、その環系の任意の2個の原子の上に存在し得る。繰り返すと、各々が、その環上の描かれている水素、意味されている水素または明示的に規定されている水素と置き換わると仮定される。
(ここで2つの基、すなわち「R」および親構造への結合を示す結合が存在する)のように、1個より多く、このような描かれた「どこにでも結合できる」基が存在する場合、別段規定されなければ、その「どこにでも結合できる」基は、その環系の任意の原子の上にあり得る。繰り返すと、各々が、その環上の描かれている水素、意味されている水素または明示的に規定されている水素と置き換わると仮定される。
(ここで、この例において「y」は、1より大きくてもよく、各々が、その環上の描かれている水素、意味されている水素または明示的に規定されている水素と置き換わると仮定される)のように、「R」が飽和炭素を含む環系上に存在しているように描かれている場合、別段規定されなければ、得られた構造が安定である場合、2個の「R」が、同じ炭素の上に存在し得る。単純な例は、Rがメチル基である場合である;その描かれた環の炭素(「環」炭素)上の1つの原子上に対になったジメチル(geminal dimethyl)が存在し得る。別の例において、同じ炭素上の2個のRは、この炭素を含めて、環を形成し、よって、例えば、以下の式:
のような描かれた環を有するスピロシクリル環(「スピロシクリル」基)構造を作りだし得る。
に描かれる二重結合をいう。
。
Union of Biochemistry and Molecular Biology(IUBMB)、およびChemical Abstracts Service(CAS)に適合した命名法の体系的適用に従って命名されている。
Systems」,Vol 14 of the A.C.S.Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug
Design、Edward B.編、Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987(これらはともに、全ての目的で本明細書に参考として援用される)に提供される。
以下の略語および用語は、全体を通して以下に示される意味を有する。
スキーム1および2は、本発明の化合物についての一般的合成経路を示し、限定するとは意図されない。より具体的には、スキーム1は、キナゾリン化合物の合成を示し、スキーム2は、キノリン化合物の合成を示す。特定の例が、当業者が、本発明のキナゾリンまたはキノリンのいずれかを作製および使用できるように、これらの一般的な合成の説明に続いて記載される。
(スキーム1)
スキーム1を参照すると、安息香酸エステル1(ここでRは、必須ではないが、代表的にはメチルラジカルであり、Pは、必須ではないが、代表的にはアルキル基である)を、求電子剤でカルボキシレート基に対してパラ位の酸素でO−アルキル化して、置換された誘導体2を得る。Pは、代表的には、低級アルキル基であるが、合成において後で除去される保護基であり得る。Pが低級アルキル基である場合、それは、はじめから官能基を有し得るか、または合成の種々の段階でこのような官能基を含むように誘導体化され得る。基E1は、保護基(例えば、ベンジル)、または本発明の化合物に存在する部分を有するかもしくはこのような基への前駆体として作用する官能基を有するかのいずれかである基のいずれかを表し得る。芳香族環のニトロ化および対応するニトロ基の還元を、レジオ選択的かつ化学選択的様式で、当該分野で周知の方法によって行って、アントラニル酸誘導体3を得る。キナゾリン−4−オン4の形成を、当該分野で周知の方法によって、例えば、3を蟻酸アンモニウムの存在下で、ホルムアミド溶液中で加熱することによるか、または例えば、塩酸ホルムアミジンで直接官能化することによって、行う。4位の官能基の導入を、当該分野で公知の方法によって行う。例えば、キナゾリン−4−オン4を、中間体キナゾリン5(ここで「L」は、脱離基(例えば、塩素)を表す)に変換する。次いで、キナゾリン5を、ある範囲の求核剤(例えば、アミン、アルコール、およびチオール)との反応によって6に変換する。6の形成の後に、基「Z」は、「そのまま」にされるか、またはその後のある段階でその誘導体に変換されるかのいずれかである。例えば、Zが−NH−である場合、窒素上の水素は、必要に応じて、アルキル基で置換され得るか、またはZが硫黄である場合、その硫黄原子は、例えば、スルホンに酸化され得る。構造6は、本発明の化合物を表し得るか、または例えば、E1が保護基として働く場合、E1は除去されて、フェノール7が提供され得る。基E2の導入は、当該分野で十分に確立された方法によって行われる;例えば、適切に誘導体化されたアルキルハライド(またはメシレートなど)でアルキル化して、8(これもまた本発明の化合物を表す)を与える。
スキーム2は、本発明の例示的なキノリンを作製するために使用される一般的経路を示す。例えば、化合物9は、アルキル基R1、保護基Pを含む。保護されかつアルキル化されたフェノールの酸素の配置は、化合物9に示されるパターンから変化し得る。化合物9をニトロ化して、化合物10を提供する。化合物10のニトロ基を還元して、アニリン11を得る。化合物11を、例えば、塩基性条件下で蟻酸エチルで処理して、続いて、酸化および単離して、4−ヒドロキシキノリン12を形成する。キノリン12を、多くの方法で、本発明の化合物に変換し得る。例えば、その4−酸素を、求核性芳香族の置換反応における求核剤として使用して、キノリン−アリール−エーテル13を形成する。別の例において、化合物13を、保護基Pの除去を介してさらに誘導体化し、化合物14を得る。化合物14の7−ヒドロキシを、例えば、求核剤Eでアルキル化して、本発明の化合物を得る。スキーム1に関連して議論されるように、上記の工程のいずれかに関するバリエーションが考えられ、これらのスキームにおける中間体、例えば、化合物12、13、および14はまた、式Iに従う本発明の化合物であり得る。また、例えば、この4−ヒドロキシキノリン化合物12を、当該分野で公知の化学を使用して、対応する4−窒素キノリンまたは4−硫黄キノリンに変換して、本発明の化合物を作製するか、または代わりに、対応する4−窒素キノリンまたは4−硫黄キノリンを、スキーム1および2に示されるものに類似の経路を介して作製する。
スキーム4は、式XXIIIの化合物を作製するために使用される一般的経路を示す。例えば、芳香族化合物19(ここで「X」は脱離基(例えば、フッ素)であり、「E」は、求電子基(例えば、ニトロ)である)を、ある範囲の求核剤(例えば、アミン、アルコール、およびチオール)(ここで「Z」は酸素、窒素(置換されていてもいなくてもよい)、または硫黄)と反応させることによって、20を変換する。この場合、「R」は、除去可能な基(例えば、ベンジル)を表す。代表的な合成において、20を形成した後、基「E”」は、「そのまま」にされるか、またはその後のある段階で、その誘導体に変換される。示される例において、EはB’(これは、式XXIに従うBへの前駆体)に変換されて、21を作製する。例えば、Eがニトロである場合、B’は、ニトロ基の還元によって生成されたアミノ基であり得る。構造21は、式XXIに従う−B−L−Tの合成によってさらに誘導体化され得る。スキーム4において、これは、連続的プロセスとして示される。それによってL’(Lへの前駆体)を導入して、22を得、続いてT’(Tへの前駆体)を導入して、23を得る。いくつかの場合において、−L−Tの合成が行われ、Bに付加(append)される。当業者は、上記の工程のいずれかに関するバリエーションが考えられることを認識する。化合物23を、T’をTに変換し、P2を導入することによってXXIIIに変換する(例えば、Rがベンジルである場合、−B−L−Tの慣性の後にベンジルが除去される)。
上記で議論されるように、本発明の一局面は、XXIIとXXIIIを結合して、式XXIの化合物を作製することを包含する。キナーゼ調節(上記を参照)について記載される化合物の多様性および複雑さが原因で、本発明の方法は、連続的合成に対する利点を提供する。
(実施例1)
1−(4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−エタノンの合成
1−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−エタノン(200mmol、51.3g)を、DCM(750ml)中に溶解し、その混合物を0℃に冷却した。硝酸(90%、300mmol、14ml)を、その冷却した溶液に20分間かけて滴下した。次いで、硫酸(96.2%、300mmol、8.75ml)を、0℃で40分間かけて滴下した。
1−(2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノンの合成
鉄粉(477mmol、27g)、酢酸アンモニウム(500mmol、31.g)、1−(4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−エタノン(120mmol、36g)、トルエン(500ml)および水(500ml)の混合物を、一晩または完了するまで還流した。その混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。その有機層を、水および飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を得た(90%)。1H NMR(CDCl3): 7.408−7.298(5H、m)、7.130(1H、s)、6.155(2H、br)、6.104(1H、s)、5.134(2H、s)、3.834(3H、s)、2.507(3H、s). LC/MS(M+1 = 272)。
7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−オールの合成
1−(2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(108mmol、29.3g)のDME(700ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(432mmol、23.35g)を添加した。その混合物を30分間攪拌した。蟻酸エチル(540mmol、44ml)を添加し、その混合物を一晩攪拌した。(LC/MSでモニターしたときに反応が完了していなければ、さらなるナトリウムメトキシドを添加し得る)。その反応が完了した後、その混合物を、水で希釈し(40ml)、1M HClで中性に酸性化した。その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、22g(72%)の7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−オールを得た。1H NMR(CDCl3): 10.7(1H、br)、7.703(1H、s)、7.493−7.461(1H、t)、7.431−7.413(2H、br d)、7.372−7.333(2H、t)、7.296−7.283(1H、d)、6.839(1H、s)、6.212−6.193(1H、d)、5.212(2H、s)、3.965(3H、s). LC/MS(M+1 = 282)。
7−ベンジルオキシ−4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−1H−キノリン−4−オン(12.2g、43.3mmol、1.0当量)、アセトニトリル(150ml)、DMF(150ml)および炭酸セシウム(28.2g、86.5mmol、2.0当量)を添加した。その混合物を、室温で30分間攪拌した。その時点で、1,2−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(7.57g、47.6mmol、1.1当量)を10分間かけて添加した。2時間後にその反応が完了し、その時点で、MeCNおよびDMFの75%を除去し、その得られた溶液を、氷水に注いだ。その固体を濾過し、乾燥させ、biotageシステムでさらにカラムに供した。その溶離液は、1:3 酢酸エチル/ヘキサンであった。その溶媒を除去すると、7−ベンジルオキシ−4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリンを淡緑色固体として得た(7.4g、41%収率)を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.53(d、1H)、8.42(dd、1H)、8.16(m、1H)、7.5(m、8H)、6.76(d、1H)、5.31(s、2H)、3.92(s、3H); MS(EI)
C23H27FN2O5: 421(MH+)。
4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−オール
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、7−ベンジルオキシ−4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン(2.9g、6.9mmol、1.0当量)および酢酸(30ml)中の33% HBrを添加した。その混合物を、室温で3時間攪拌し、エーテルで希釈して、淡白色の固体を得た。その固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−オールを淡白色固体として得た(2.74g、97.5%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 11.89(bs、1H)、8.87(d、1H)、8.57(d、1H)、8.30(d、1H)、7.89(m、1H)、7.73(s、1H)、7.55(s、1H)、4.03(s、3H); MS(EI) C16H11FN2O5: 421(M+H+)。
5−[4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−イルオキシメチル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−オール(2.74g、6.7mmol、1.0当量)、DMA(30ml)および炭酸セシウム(6.6g、20.2mmol、3.0当量)を添加した。その混合物を、室温で30分間攪拌した。その時点で、5−メタンスルホニルオキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(2.6g、7.3mmol、1.1当量)を添加した。その反応系を、75℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応系を室温に冷却した後、その反応物を水に注いだ。その固体を濾過し、次いで、EtOAcに溶解し、水で2回洗浄し、ブラインで1回洗浄し、NaSO4で乾燥させた。その溶媒を除去して、5−[4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−イルオキシメチル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステルを乳白色固体として得た(3.7g、94%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.55(d、1H)、8.15(d、1H)、8.09(d、1H)、7.32(m、8H)、6.52(d、1H)、5.11(d、2H)、4.13(d、2H)、3.95(s、3H)、3.57(m、2H)、3.43(m、2H)、2.93(m、3H)、2.16(m、2H)、1.39(m、2H); MS(EI) C32H30FN3O7: 588(M+H+)。
4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、5−[4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−イルオキシメチル]−ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(2.5g、4.1mmol、1.0当量)、酢酸(5ml)中の33% HBrおよび酢酸(5ml)を添加した。その混合物を、室温で1時間攪拌し、EtOAcで希釈して、淡橙色の固体を得た。その固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥させ、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン(2.1g、95%収率)を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.83(d、1H)、8.32(m、2H)、8.02(s、1H)、7.76(t、1H)、7.65(s、1H)、6.89(d、1H)、5.3(d、2H)、4.11(m、3H)、3.26(m、4H)、2.95(m、2H)、2.68(m、3H)、2.36(m、2H)、1.68(m、2H); MS(EI) C24H24FN3O5: 454(M+H+)。
4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン(2.1g、3.9mmol、1.0当量)およびアセトニトリル/水 1:1(5ml、5ml)を添加した。次いで、その反応混合物を、0℃に冷却し、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.2g、7.8mmol、2.0当量)を添加した。0℃で温度を維持しつつ、Na(OAc)3BHを添加した(4.4g、20.7mmol、3.0当量)。1時間後、そのpHを10に調節し、その水溶液を、2×DCM(100ml)で抽出した。DCMを除去すると、白色固体が得られた。その化合物をbiotageシステムで溶離液EtOAcおよび5% MeOHを用いてさらに精製して、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン(0.9g、50%収率)を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.57(d、1H)、8.14(dd、1H)、8.12(dd、1H)、7.41(s、2H)、7.34(t、1H)、6.54(d、1H)、4.19(d、2H)、4.01(s、3H)、2.61(m、4H)、2.43(m、1H)、2.33(s、3H)、2.11(m、4H)、1.32(m、2H); MS(EI) C25H26FN3O5: 468(M+H+)。
3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニルアミン
par水素付加反応容器に、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン(0.800g、1.6mmol、1.0当量)、DMF(50ml)、EtoAc(50ml)、MeOH(50ml)、TEA(5ml)および10% Pd/C(200mg)を添加した。その容器を、35psiで一晩、par水素付加器(hydrogenator)に入れた。このPdを濾過し、その溶媒を除去して、3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニルアミンを淡黄色固体として得た(0.78g、99%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.45(d、1H)、7.57(s、1H)、7.36(s、1H)、7.05(t、1H)、6.54(m、2H)、6.39(d、1H)、4.16(d、2H)、4.01(s、3H)、3.81(m、3H)、2.61(m、3H)、2.41(m、1H)、2.29(s、3H)、2.23(m、2H)、1.32(m、2H); MS(EI) C25H28FN3O3: 438(M+H+)。
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニルアミン(0.78mg、1.7mmol、1.0当量)、トルエン(10ml)、エタノール(10ml)およびフェニル−アセチルイソチオシアネート(1.64g、9.2mmol、4.5当量)を添加した。その反応混合物を、一晩室温で攪拌した。その溶媒を除去した後、その生成物を、溶離液EtOAcと4% TEA(2L)、次いでEtOAc、4% TEA、1% MeOH(1L)を用いてbiotageシステムで精製した。その溶媒を除去して、1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素(0.5g、50%収率)を得た。1H NMR(400 MHz、DMSO): 8.48(d、1H)、7.92(dd、1H)、7.53(s、1H)、7.40(m、4H)、7.33(d、2H)、7.23(m、2H)、6.54(d、2H)、6.39(d、1H)、4.21(d、2H)、4.02(s、3H)、3.81(m、3H)、2.87(d、2H)、2.73(m、4H)、2.53(m、1H)、2.27(m、2H)、2.01(s、3H)、1.36(m、2H); MS(EI) C34H35FN4O4S: 615(M+H+)。
6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾル−2−イルアミン
4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミン(1.00g、3.18mmol)を、AcOH(8.0ml)に溶解し、それに、NH4SCN(486mg、6.38mmol)を添加し、その混合物を氷浴中で冷却した。AcOH(0.33ml)中のBr2(0.33ml、6.42mmol)を、撹拌しながら添加した。添加が完了した後、その反応混合物を室温で攪拌した。1時間後、さらにNH4SCN(1.0g、13.1mmol)を添加し、続いて、さらにAcOH(0.33ml)中のBr2(0.33ml、6.42mmol)を撹拌子ながら滴下した。次いで、その反応混合物を加熱して数分間還流した。室温に冷却する際に、固体を濾過し、AcOH、続いてH2Oで洗浄した。濾液の容積を減圧下で減らして、そのpHを、1.0N NaOHでpH9〜10に調節した。その得られた固体を濾過し、H2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾル−2−イルアミン(568mg、48%)を得た。1H−NMR(400MHz、DMSO): 8.45(d、1H)、7.82(d、1H)、7.73(br s、2H)、7.53(s、1H)、7.38(m、2H)、6.44(d、1H)、3.94(s、6H). LC/MS [M+H]+についての計算値
372.1、実測値 372.2。
N−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾル−2−イル]−2−フェニル−アセトアミド
6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾル−2−イルアミン(95mg、0.25mmol)、Et3N(0.10ml、0.72mmol)、フェニルアセチルクロリド(0.044ml、0.33mmol)、およびTHF(1.0ml)を合わせ、室温で1時間攪拌した。さらにフェニルアセチルクロリド(0.044ml、0.33mmol)を添加し、その混合物を加熱して、1〜2時間還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を1:1 AcCN:H2O(1.0ml)で希釈し、その得られた固体を濾過し、1:1 AcCN:H2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、N−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾル−2−イル]−2−フェニル−アセトアミド(72mgs、59%)を得た。1H−NMR(400MHz、DMSO): 12.80(s、1H)、8.54(d、1H)、8.18(d、1H)、7.91(d、1H)、7.60(s、1H)、7.45(s、1H)、7.34(m、4H)、7.28(m、1H)、6.60(d、1H)、3.98(s、3H)、3.96(s、3H)、3.86(s、2H). LC/MS 計算値[M+H]+ 490.1、実測値 490.0。
5−[4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル
4−アミノ−2−フルオロ−フェノール(1.53g、12.0mmol)を、乾燥DMF(30ml)中に溶解し、それに、60% NaH(774mg、19.3mmol)を添加した。その混合物を、室温で数分間攪拌した後、乾燥DMF(40ml)中の5−(4−クロロ−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(4.70g、6.7mmol)の懸濁液を添加した。その反応混合物を、室温で1〜2時間攪拌し、次いで、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(3×)、H2O(1×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗製5−[4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(5.6g、約100%)を得た。これを、さらに精製せずに、次の反応で使用した。1H−NMR(400MHz、DMSO): 8.50(s、1H)、7.48(s、1H)、7.34(m、5H)、7.28(m、1H)、7.02(t、1H)、6.48(dd、1H)、6.40(dd、1H)、5.40(br s、2H)、5.05(s、2H)、4.16(d、2H)、3.92(s、3H)、3.48(m、2H)、3.30(m、2H)、2.65(m、2H)、2.52(m、1H)、2.10(m、2H)、1.30(m、2H). LC/MS 計算値 [M+H]+ 559.2、実測値 559.4。
5−{4−[2−フルオロ−4−(3−フェニルアセチル−チオウレイド)−フェノキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル}−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル
フェニルアセチルクロリド(2.65ml、20.0mmol)およびAgSCN(4.92g、29.6mmol)を、乾燥トルエン(50ml)中で合わせ、加熱して、2時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、その固体をセライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた油を、1:1 EtOH:トルエン(100ml)中で5−[4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(5.6g、10mmol)と合わせ、その混合物を室温で1〜2時間攪拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(3×)、H2O(1×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー(3:1 EtOAc:ヘキサン)で精製して、5−{4−[2−フルオロ−4−(3−フェニルアセチル−チオウレイド)−フェノキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル}−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(3.61g、49%)を、暗褐色の発泡体として得た。1H−NMR(400MHz、DMSO): 12.44(s、1H)、11.80(s、1H)、8.54(s、1H)、7.90(m、1H)、7.53(s、1H)、7.48(m、2H)、7.38(s、1H)、7.34(m、7H)、7.28(m、3H)、5.05(s、2H)、4.16(d、2H)、3.94(s、3H)、3.72(s、2H)、3.48(m、2H)、3.30(m、2H)、2.65(m、2H)、2.52(m、1H)、2.10(m、2H)、1.30(m、2H). LC/MS 計算値 [M+H]+ 736.2、実測値 736.0。
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素、ジヒドロブロミド塩
5−{4−[2−フルオロ−4−(3−フェニルアセチル−チオウレイド)−フェノキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル}−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸 ベンジルエステル(3.3g、4.5mmol)をAcOH(70ml)中に溶解し、それに、AcOH(12ml)中の33%HBrを添加した。その反応混合物を、室温で1時間攪拌し、Et2O(1000ml)で希釈し、その得られた固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素、ジヒドロブロミド塩(3.4g、100%)を得た。1H−NMR(400MHz、DMSO): 12.42(s、1H)、11.80(s、1H)、8.84(br s、2H)、 8.64(s、1H)、7.92(m、1H)、7.59(s、1H)、7.49(m、2H)、7.41(s、1H)、7.33(m、4H)、7.27(m、1H)、4.17(d、2H)、3.95(s、3H)、3.73(s、2H)、3.17(m、2H)、3.10(m、2H)、2.83(m、2H)、2.45(m、1H)、2.15(m、2H)、1.30(m、2H). LC/MS 計算値 [M+H]+ 602.2、実測値 602.1。
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素、ジヒドロブロミド塩(3.4g、4.5mmol)を、AcCN(100ml)、H2O(30ml)、およびAcOH(2.45ml)と合わせて溶解した。ホルムアルデヒド(H2O中37%、855ml、10.5mmol)を添加し、その混合物を、氷浴中で冷却した。Na(OAC)3BH(2.99g、14.1mmol)を添加し、その反応混合物を0℃で1時間攪拌し、続いて、室温で2時間攪拌した。その反応混合物を、飽和NaHCO3をさらに添加することで中和し、減圧下で濃縮した。得られた水溶性混合物を、CH2Cl2(3×)で抽出した。その合わせた抽出物を、飽和NaHCO3(1×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(100%
EtOAc、続いてEtOAc中4% Et3N)で精製して、1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素(1.13g、40%)の遊離塩基を得た。その遊離塩基を、2〜3当量の1N HClを含む1:1 AcCN:H2Oの混合物中にその遊離塩基を溶解し、凍結乾燥して、1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素のHClを白色固体として得ることによって、そのHCl塩に変換した。1H−NMR(400MHz、DMSO): 12.44(s、1H)、11.83(s、1H)、10.24(br s、1H)、8.59(s、1H)、7.93(m、1H)、7.59(s、1H)、7.50(m、2H)、7.42(s、1H)、7.36(m、4H)、7.30(m、1H)、4.20(m、2H)、3.95(s、3H)、3.73(s、2H)、3.39(m、2H)、3.06(m、2H)、2.95−2.77(m、5H)、2.35(m、1H)、2.15(m、2H)、1.45(m、2H). LC/MS 計算値 [M+H]+ 616.2、実測値 616.2。あるいは、その遊離塩基を、MeOHとCH2Cl2との混合物中に溶解し、それに、3当量の酢酸を添加し、アセテート塩に変換した。その得られた混合物を減圧下で濃縮し、その得られた残渣を、1:1 AcCN:H2Oから凍結乾燥して、1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素のアセテート塩を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3): d 12.45(s、1H)、8.65(s、1H)、7.98(dd、1H)、7.50(s、1H)、7.40(m、4H)、7.29(m、4H)、4.17(d、2H)、4.05(s、3H)、3.75(s、2H)、2.93(m、2H)、2.80(m、2H)、2.72(m、2H)、2.53(s、3H)、2.47(m、1H)、2.25(m、2H)、2.02(s、3H)、1.35(m、2H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 616.2、実測値 616.2。
(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−アミン。4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン(548mg、2.4mmol)、2−フルオロ−4−ニトロ−フェニルアミン(392mg、2.5mmol)、AcCN(10ml)、および濃HCl(0.050ml)の混合物を加熱して、数時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却した後、その得られた固体を濾過し、AcCNで洗浄し、風乾して、(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−アミン(673mgs、80%)を得た。1H−NMR(400MHz、DMSO): 12.18(br s、1H)、8.91(s、1H)、8.45(s、1H)、8.36(dd、1H)、8.24(dd、1H)、7.91(dd、1H)、7.44(s、1H)、4.04(s、3H)、4.02(s、3H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 345.1、実測値 345.4。
N1−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−2−フルオロ−ベンゼン−1,4−ジアミン。(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−アミン(673mg、1.95mmol)を、DMF(20ml)およびMeOH(20ml)の組み合わせ中に溶解し、それに、10% Pd/C(227mg)を添加した。その混合物を、40psiで3時間、Parr水素付加器でH2雰囲気の下、振盪した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、EtOAc/Et2O中で粉砕した。その得られた固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥して、N1−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−2−フルオロ−ベンゼン−1,4−ジアミン(398mg、65%)を得た。これを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。1H−NMR(400MHz、DMSO): 10.80(br s、1H)、10.30(br s、1H)、8.63(s、1H)、8.15(s、1H)、7.33(s、1H)、7.15(m、1H)、6.45(m、1H)、3.96(s、6H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 315.1、実測値 315.4。
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−3−フェニルアセチル−チオ尿素。フェニルアセチルクロリド(0.18ml、1.4mmol)およびAgSCN(338mg、2.0mmol)を、乾燥トルエン(5ml)中で合わせ、加熱して、2時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、その固体を、セライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた油を、1:1:2 EtOH:トルエン:MeOH(30ml)中で、N1−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−2−フルオロ−ベンゼン−1,4−ジアミン(398mg、1.3mmol)と合わせ、その混合物を、室温で一晩攪拌した。その得られた固体を濾過し、トルエンで洗浄し、続いてヘキサンで洗浄した。その固体を、EtOAc/MeOHの混合物中で溶解/懸濁した。不溶性物質を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた固体を、EtOAc/MeOHの混合物中に再び溶解/懸濁した。可溶性物質を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、1−[4−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−3−フェニルアセチル−チオ尿素(105mg、17%)を得た。1H−NMR(400MHz、DMSO): 12.53(s、1H)、11.86(s、1H)、11.44(br s、1H)、8.81(s、1H)、8.25(s、1H)、7.94(dd、1H)、7.54(m、2H)、7.16(m、5H)、7.10(m、1H)、4.02(s、6H)、3.84(s、2H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 492.1、実測値 492.4。
6,7−ジメトキシ−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシ)−キノリン。磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、6,7−ジメトキシ−1H−キノリン−4−オン(1.8g、8.77mmol、1.0当量)、無水アセトニトリル(90mL)およびCs2CO3(3.13g、9.65mmol、1.1当量)を添加した。その反応混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、2−Cl−5−ニトロピリジン(1.53g、9.65mmol、1.1当量)を添加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、その固体を濾過し、その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その得られた物質をEtOAc中にとり、再びその固体を濾過した。そのEtOAc濾液を濃縮した。溶媒系 EtOAc 100%を用いてBiotageで精製を行った。集めた精製画分を濃縮し、減圧下で一晩乾燥して、6,7−ジメトキシ−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシ)−キノリンを黄色発泡固体として得た(0.902g、31.4%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 9.08(d、1H)、8.74(d、1H)、8.60(dd、1H)、7.49(s、1H)、7.26(d、1H)、7.16(s、1H)、7.07(d、1H)、4.06(s、3H)、3.95(s、3H); MS(EI) C16H13N3O5について: 328(M+H+)。
6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イルアミン。磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、6,7−ジメトキシ−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシ)−キノリン(0.46g、1.41mmol、1.0当量)、ならびにTHF(10mL)、MeOH(4mL)、DMF(2mL)、およびTEA(2mL)を添加した。その6,7−ジメトキシ−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシ)−キノリンを上記の溶液混合物中に完全に溶解し、窒素で少なくとも5分間フラッシュした。次いで、Pd/C(10重量%)(0.090g、20重量%)を添加した。H2を満たしたバルーンを、窒素を吸引した後に、フラスコに接続した。その反応混合物を、室温で4時間攪拌した。そのパラジウムを、セライトを通して濾過し、その濾液を集め、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その得られた油様生成物を、5mLの水および1mLのアセトニトリルの中にとり、凍結乾燥して、6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イルアミンを淡褐色固体として得た(0.411g、98.1%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.54(d、1H)、7.85(d、1H)、7.53(s、1H)、7.41(s、1H)、7.18(dd、1H)、6.96(d、1H)、6.61(d、1H)、4.05(s、3H)、4.03(s、3H)、3.73(s、2H); MS(EI) C16H15N3O3について: 298(M+H+)。
1−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−3−フェニルアセチル−チオ尿素。磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イルアミン(85mg、0.0285mmol、1.0当量)を添加し、フェニル−アセチルイソチオシアネート(256mg、1.44mmol、5.0当量)を、EtOAc/MeOH 50:50(2mL)に溶解した。その反応混合物を室温で12時間撹拌し、その溶媒を、ロータリーエバポレーターでエバポレートした。溶媒系 95% EtOAc、4% TEAおよび1% MeOHを用いてBiotageで精製を行った。合わせた精製画分を濃縮し、減圧下で一晩乾燥して、1−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−3−フェニルアセチル−チオ尿素を淡黄色固体として得た(40.4mg、29.7%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.65(d、1H)、8.33(d、1H)、8.27(dd、1H)、7.35(m、7H)、7.15(d、1H)、6.92(d、1H)、4.05(s、3H)、3.99(s、3H)、3.76(s、2H); MS(EI) C25H22N4O4Sについて: 475(M+H+)。
N−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−N’−フェネチル−オキサルアミド。4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミン(263mg、0.83mmol)およびEt3N(0.223ml、1.67mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、エチルオキサリルクロリドのCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。攪拌を室温で0.5時間続けた。次いで、その反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、NaSO4で乾燥させた。その溶媒を除去すると、粗製のオキサメート(oxamate)が得られ、これを、未希釈の(neat)フェネチルアミン(1.0g、8.3mmol)で、80℃で3時間処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:3)により精製すると、N−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−N’−フェネチル−オキサルアミド(310mg、76%)が得られた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) d 9.35(br
s、1 H)、8.70(d、J = 6.3 Hz、1 H)、7.83(dd、J
= 11.9、2.5 Hz、1 H)、7.60−7.54(m、2 H)、7.43(s、1 H)、7.38−7.32(m、3 H)、7.30−7.20(m、4 H)、6.41(d、J = 5.3 Hz、1 H)、4.07(s、3 H)、4.05(s、3 H)、3.67(dt、J = 7.0、7.0 Hz、2 H)、2.92(t、J = 7.2 Hz、2 H)。LC−MS: 490 [M+H]+ (実施例24)
N−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−N’−フェネチル−オキサルアミド。7−ベンジルオキシ−4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン(850mg、2.0mmol)を含むフラスコに、AcOH中の30% HBrを20mL添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌した;このときに、大量の沈殿物が形成した。その粗製生成物を濾過し、Et2Oで洗浄し、風乾して、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−ヒドロキシキノリン(609mg、92%収率)を得た。
= 5.3 Hz、1 H)、4.06(d、J = 6.6 Hz、2 H)、4.04(s、3 H)、3.67(q、J = 6.8 Hz、2 H)、2.98(br
d、J = 11.5 Hz、2 H)、2.92(t、J = 7.0 Hz、2 H)、2.34(s、3 H)、2.10−1.80(m、5 H)、1.60−1.54(m、2 H)。
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸。この標題化合物を、ShihおよびRankinの改変手順[Synthetic Communications、1996、26(4)、833−836]に基づいて調製した: 無水THF(200mL)中のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(21.2g、0.163mol、1.0当量)の混合物に、窒素下で、0℃で30分間撹拌しながら、トリエチルアミン(16.49g、0.163mol、1.0当量)を滴下し、続いて、塩化チオニル(19.39g、0.163mol、1.0当量)を、0℃でさらに30分間撹拌子ながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、4−フルオロアニリン(19.92g、0.179mol、1.1当量)の無水THF(100mL)溶液を、0℃で1.5時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHで洗浄した。その層を分離し、その酢酸エチル層を減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。その褐色固体を少量の冷酢酸エチルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(23.71g、65.18%)。1H NMR(400 MHz、CD3OD): 7.57−7.53(m、2H)、7.05−7.00(m、2H) 1.46−1.43(m、2H)、1.40−1.37(m、2H)。
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロブタンカルボン酸。シクロブタン−1,1−ジカルボン酸(10.0g、69.4mmol、1.0当量)の無水THF(100mL)中の混合物に、窒素下で、トリエチルアミン(7.02g、69.4mmol、1.0当量)を、0℃で30分間攪拌しながら滴下し、続いて、塩化チオニル(8.25g、69.4mmol、1.0当量)を、0℃でさらに30分間攪拌しながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、4−フルオロアニリン(8.48g、76.3mmol、1.1当量)の無水THF(50mL)溶液を、0℃で1.5時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、2N NaOHで抽出した。その水相を、2N HClでpH1〜2に滴定し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロブタンカルボン酸を淡桃色固体として得た(5.75g、34.9%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3 w/1滴 CD3OD): 7.53−7.48(m、2H)、7.06−7.00(m、2H)、2.81−2.63(m、4H)、2.14−2.02(m、2H)。
1−ベンジルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸。この標題化合物を、ShihおよびRankinの改変手順[Synthetic Communications、1996、26(4)、833−836]に基づいて調製した: シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(5.0g、38.4mmol、1.0当量)の無水THF(50mL)中の混合物に、窒素下で、トリエチルアミン(3.89g、38.4mmol、1.0当量)を、0℃で30分間攪拌しながら滴下し、続いて、塩化チオニル(4.57g、38.4mmol、1.0当量)を、0℃でさらに30分間攪拌しながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、ベンジルアミン5(4.53g、42.3mmol、1.1当量)の無水THF(25mL)溶液を、0℃で1.5時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、2N NaOH(pH10まで)抽出した。その水相を、2N HClでpH1〜2に滴定し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−ベンジルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(4.39g、52.15%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.44(br s、1H)、7.37−7.33(m、2H)、7.32−7.26(m、3H)、1.82−1.70(m、4H)。
1−フェニルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(5.29g、40.7mmol、1.0当量)の無水THF(50mL)中の混合物に、窒素下で、トリエチルアミン(4.12g、40.7mmol、1.0当量)を、0℃で30分間攪拌しながら滴下し、続いて、塩化チオニル(4.84g、40.7mmol、1.0当量)を、0℃でさらに30分間攪拌しながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、フェニルアミン9(4.17g、44.8mmol、1.1当量)の無水THF(25mL)溶液を、0℃で1.5時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N NaOHで(pH>10まで)抽出した。その水相を、2N HClでpH1〜2まで滴定し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−フェニルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(5.08g、60.8%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 10.50(br s、1H)、7.56−7.54(m、2H)、7.35−7.31(m、2H)、7.15−7.10(m、1H)、1.94−1.91(m、2H)、1.82−1.79(m、2H)。
7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシ−キノリン。乾燥DMF(8.0ml、103mmol)を乾燥CHCl3(40ml)中に溶解し、氷浴中で冷却した。CH2Cl2(10ml)中の塩化オキサリル(9.0ml、105mmol)を、0℃で攪拌しながら滴下した。その発泡が停止したときに、この溶液を、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3H−キナゾリン−4−オン(10.0g、35.4mmol)の乾燥CHCl3(60ml)氷***液にゆっくりと添加し、次いで、その混合物を加熱して、2〜3時間還流した。室温に冷却した後、H2O(100ml)を添加し、その相を分離した。その水相をCHCl3(2×)でさらに抽出した。その合わせたCHCl3抽出物を、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc、続いて100%EtOAc)により精製すると、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシ−キノリン(5.11g、48%)が得られた。LC/MS 計算値 [M+H]+ 301.1、実測値 301.1。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(1.18g、2.0mmol)のEtOH(20mL)溶液に、1,4−シクロヘキサジエン(2.0mL、20mmol)および10% Pd/C(300mg)を添加した。次いで、その反応混合物を加熱して、還流し、攪拌を2時間続けた。これを室温にまで冷却し、セライトを通して濾過し、MeOHで洗浄した。次いで、そのMeOH溶液を減圧下で濃縮した。その残渣を、EtOAc(200mL)にとった。そのEtOAc溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去すると、900mg(89%)の粗製生成物(分析用HPLCで純度90%)を得た。これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
N−(4−{[7−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}−6−(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(186mg、0.36mmol)のCH2Cl2(10mL)中の混合物に、2−(ジエチルアミノ)エタノール(63mg、0.54mmol)、およびPPh3(141mg、0.54mmol)を添加した。次いで、DIAD(109mg、0.54mmol)を、CH2Cl2(1mL)溶液として添加した。その得られた溶液を、室温で2時間攪拌し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣に、1 N HCl(50mL)を添加し、これをEtOAcで洗浄した(50mL×2)。その水相を、15% NaOH水溶液をpH=11〜13になるまで添加することによって塩基性にし、次いで、エーテル(50mL×2)で抽出した。その合わせた有機層を、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その残渣を、分取用HPLCで精製して、N−(4−{[7−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}−6−(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロ−フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(74mg、34%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ 10.40(br s、1 H)、10.02(br s、1 H)、8.47(d、J = 5.2 Hz、1 H)、7.91(br d、J = 13.9 Hz、1 H)、7.54−7.52(m、2 H)、7.55−7.50(m、1 H)、7.52(s、1 H)、7.50−7.40(m、1 H)、7.41(s、1 H)、7.16(br t、J = 8.7 Hz、2 H)、6.41(br d、J =
4.7 Hz、1 H)、4.18(t、J = 6.0 Hz、2 H)、3.94(s、3 H)、2.87(br t、J = 6.3 Hz、2 H)、2.59(q、J = 7.1 Hz、4 H)、1.47(br s、4 H)、1.00(t、J
= 7.0 Hz、6 H)。
1−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェニル)エタノン。4−ヒドロキシ−3−メトキシアセトフェノン(40g、240mmol)、ベンジルブロミド(31.4mL、260mmol)および炭酸カリウム(99.6g、360mmol)のDMF(800mL)溶液を、40℃まで一晩加熱した。その溶液を室温に冷却し、氷の上に注ぎ、得られた固体を濾過した。この物質を水で洗浄し、乾燥させて、1−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェニル)エタノン(61g、99%)を得た。
s、1H)、7.70(s、1H)、7.49−7.46(t、1H)、7.43−7.41(br d、2H)、7.37−7.33(t、2H)、7.30−7.28(d、1H)、6.84(s、1H)、6.21−6.19(d、1H)、5.21(s、2H)、3.96(s、3H)。LC/MS(M+H = 282)。
トリフルオロメタンスルホン酸 7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルエステル。7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリン−4−オール(75.3g、267mmol)を含む乾燥した2L RBFに、DCM(1L)、4−ジメチルアミノピリジン(3.28g、26.8mmol)および2,6−ルチジン(62mL、534mmol)を添加した。ドライアイスをアセトンバスに調節して入れることで、その混合物を−20℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド(37mL、350mmol)を、マグネチックスターラーで攪拌しながら、25分間かけてその冷却した溶液に滴下した。添加が完了した後、その混合物を、浴中で20分間攪拌し、次いで室温で3時間攪拌した。LCMSで、反応の完了が示された。その反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下に置いて、残留している2,6−ルチジンを除去した。得られた褐色固体に、メタノール(3.5L)を添加した。その得られたスラリーを、水(1.5L)を添加する前に、メカニカルスターラーで30分間攪拌した。この固体を濾過により単離し、続いて、水で洗浄した。その得られた固体を減圧下で一晩乾燥させて、トリフルオロメタンスルホン酸 7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルエステルを淡褐色固体として得た(92.2g、83.8%)。1H NMR(400MHz、DMSO、d6): δ 8.82(d、1H)、7.67(s、1H)、7.59(d、1H)、7.54−7.52(m、2H)、7.46−7.42(m、2H)、7.39−7.36(m、1H)、7.23(s、1H)、5.35(s、2H)、3.97(s、3H)。LC/MS: M+H = 414。
6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オールからのトリフルオロメタンスルホン酸6,7−ジメトキシキノリン−4−イルエステル。6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール(20.9g、102mmol)(これは、Riegel、B.(J.Amer.Chem.Soc.1946、68、1264)の手順に従って調製することができる)を含む乾燥した1L RBFに、DCM(500mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.24g、10mmol)および2,6−ルチジン(24mL、204mmol)を添加した。その混合物を室温で激しく攪拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド(14mL、132mmol)を、その溶液に滴下した。添加が完了した後、その混合物を氷浴中で2〜3時間攪拌した。LC/MSで、反応が完了したことがしめされた。その反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下に置いて、残留する2,6−ルチジンを除去した。得られた褐色固体に、メタノール(250mL)を添加した。得られたスラリーを、水(1L)を添加する前に、30分間攪拌した。その固体を濾過により単離し、続いて、水で洗浄した。その得られた固体を減圧下で一晩乾燥させて、トリフルオロメタンスルホン酸 6、7−ジメトキシ−キノリン−4−イルエステルを淡褐色固体として得た(27g、80%)。1H NMR(400MHz、DMSO、d6): δ 8.82(d、1H)、7.59(m、2H)、7.20(s、1H)、3.97(d、6H)。LC/MS: M+H = 338。
1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン。2−フルオロ−4−ニトロフェノール(50.0g、318mmol)、ベンジルブロミド(42mL、350mmol)および炭酸カリウム(66.0g、478mmol)のDMF(200mL)溶液を、40℃で一晩加熱した。その溶液を室温に冷却し、氷の上に注ぎ、得られた固体を濾過した。この物質を水で洗浄し、乾燥させて、1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(75.0g、95%)を得た。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ8.19−8.11(m、2H)、7.53−7.37(m、6H)、5.36(s、2H); 13C NMR(100 MHz、d6−DMSO): δ152.8、152.4、149.9、140.9、136.1、129.3、129.1、128.7、122.0、115.2、112.8、112.6、71.6; IR(cm−1): 1499、1346、1279、1211、1142、1072、986、885、812、789、754、742、700、648、577。
1510、1454、1277、1215、1126、1007、957、843、800、789、739、694、604; LC/MS (M+H = 218)。
NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ10.72(br s、1H)、9.05(m、1H)、8.78(m、1H)、7.77(m、1H)、7.59(m、1H)、7.46−7.19(m、8H)、5.16(m、2H)、3.45(m、2H)、2.83(m、2H); IR(cm−1): 2980、2883、1653、1522、1506、1441、1385、1221、1122、951、808、746、696、584; LC/MS (M+H = 393)。
(m、3H)、6.97−6.92(t、1H)、5.13(s、2H)、1.65(s、4H)。LC/MS:( M+1) 423。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−ベンジルオキシ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド。4−ベンジルオキシアニリンヒドロクロリド(47.0g、200mmol)および1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(49.1g、220mmol)のCH2Cl2(400mL)0℃懸濁液に、EDCI(38.2g、200mmol)を添加した。攪拌を、反応が完了するまで、室温で2〜4時間続けた。CH2Cl2を減圧下で除去した。H2O(300mL)およびMeOH(200mL)を添加し、その得られた混合物を、室温で30分間攪拌した。濾過およびH2Oでの洗浄の後、その固体を、別の300mLの飽和NaHCO3水溶液を含むフラスコに移した。その混合物を、さらに30分間攪拌した。その固体を濾過し、水で洗浄し、一晩凍結乾燥器で乾燥させ、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−ベンジルオキシ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(75.8g、95%収率)を灰白色固体として得た。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(4−ヒドロキシ−フェニル)−アミドの代替合成。4−アミノフェノール(2.93g、26.9mmol)および1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(5.00g、22.4mmol)のDMA(30mL)溶液に、EDCI(5.15g、26.9mmol)を添加した。その混合物を、反応が完了するまで(約3時間)、激しく攪拌した。激しく攪拌しながら、その反応混合物を次いで、飽和NaHCO3水溶液(200mL)を含むフラスコに注いだ。攪拌を1時間続けた。次いで、その得られた懸濁液を、濾過した。その固体を水(50mL)、クロロホルム(50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(6.22g、88%収率)を粉末として得た(HPLCおよび1H NMRによれば、>95%純度)。
N−{4−[(7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド。7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキノリン(30g、100mmol)、N−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド(32g、106mmol)、DMAP(125g、1.02 mol)およびブロモベンゼン(500mL)の混合物を加熱して、6時間還流した。その混合物を室温に冷却し、そのブロモベンゼンを、減圧下で除去した。メタノール(500mL)を、その残渣に添加し、その混合物を室温で2時間攪拌した。その得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、N−{4−[(7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド(34g、61%)を得た。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ11.05(s、1H)、9.15(s、1H)、8.47(d、1H)、8.05(d、1H)、7.84(d、1H)、7.56−6.36(m、13H)、6.46(d、1H)、5.32(s、2H)、3.97(s、3H)、3.47(q、2H)、2.86(t、2H); 13C NMR(100 MHz、d6−DMSO): δ160.5、160.2、159.9、159.5、155.2、152.7、152.2、150.3、149.6、146.9、139.7、137.4、137.3、137.2、137.1、129.3、129.2、129.1、129.0、128.9、128.7、128.6、126.9、124.8、117.9、115.3、109.9、102.8、99.8、70.6、56.5、41.3、35.2; IR(cm−1): 1657、1510、1481、1433、1416、1352、1310、1252、1215、1609、986、891、868、850、742、696; LC/MS (M+H = 566)。
N−{3−フルオロ−4−[(7−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド。メタノール(200mL)、DMF(100mL)、ジクロロメタン(100mL)、酢酸エチル(100mL)および酢酸(5mL)中のN−{4−[(7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド(32g、56mmol)の溶液に、水素化パラジウム(4.2g)を添加し、その混合物を、45psiの水素圧下で4時間、Parr 水素付加器で攪拌した。得られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、その固体残渣を、沸騰しているジクロロメタン(2L)およびアセトン(2L)で洗浄した。その合わせた濾液をエバポレートして、N−{3−フルオロ−4−[(7−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミドを灰白色固体として得た(25.6g、95%)。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ11.06(s、1H)、10.25(br s、1H)、9.12(t、1H)、8.40(d、1H)、8.01(dd、1H)、7.50−7.44(m、2H)、7.31−7.23(m、6H)、6.39(d、1H)、3.95(s、3H)、2.85(t、2H)、2.50(m、2H); IR(cm−1): 1666、1624、1585、1520、1481、1427、1377、1256、1211、1194、1022、880、850、839、802、750、700; LC/MS (M+H = 476)。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 [4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(2.25g、6.7mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸 7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルエステル(1.87g、4.5mmol)を含むフラスコに、乾燥2,6−ルチジン(9mL)を添加した。その反応混合物を加熱して、激しく攪拌しながら還流した(143oC)。その反応の進行を、LC−MSによりモニターした。2,6−ルチジンを、その反応が完了したとき(約6時間)に、減圧下で除去した。その残渣を、EtOAc(50mL)を15分間還流させた状態で、活性炭(1.5g)で処理し、セライトを通して濾過した。その濾液の容積を、約20mLに減少させ、20mLの1N HClを添加した。その粗製生成物は、HCl塩として沈澱し、この塩を濾過し、EtOAcおよびH2Oで洗浄した(分析用HPLCによれば88% 純度)。そのHCl塩は、飽和NaHCO3水溶液で塩基を遊離させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:4)によりさらに精製すると、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミドが灰白色固体として得られた(1.3g、48%収率)。1H NMR(400 MHz、DMSO、d6): 10.41(s、1H)、10.02(s、1H)、8.48(d、1H)、7.92(dd、1H)、7.65(m、2H)、7.54(m、5H)、7.41(m、4H)、7.17(m、2H)、6.43(d、1H)、5.32(s、2H)、3.97(s、3H)、1.48(m、4H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 596.2、実測値
596.3。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド。そのシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(22.4g、37.6mmol)のEtOH(340mL)溶液に、1,4−シクロヘキサジエン(35mL、376mmol)および10% Pd/C(2.08g)を添加した。次いで、その反応混合物を、攪拌しながら65℃で3時間加熱した(注:H2ガスが、反応系から放出される)。次いで、これを室温に冷却し、セライトを通して濾過し、続いて、MeOHで洗浄した。次いで、その溶液を減圧下で濃縮した。その黄色残渣を、EtOAc(1L)にとった。そのEtOAc溶液を、水(1×)、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミドを、黄色固体として得た(17.3g、91.1%収率)。これを、さらに精製することなく、次の反応に続けた。1H NMR(400 MHz、DMSO、d6): 10.39(s、1H)、10.15(s、1H)、10.00(s、1H)、8.38(d、1H)、7.88(dd、1H)、7.63(m、2H)、7.50(m、2H)、7.40(t、1H)、7.27(s、1H)、7.14(m、2H)、6.33(d、1H)、3.95(s、3H)、1.47(m、4H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 506.2、実測値 506.3。分析用HPLC: 99.4% 純度。
N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。DMF(250mL)中のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(16.6g、32.8mmol)および炭酸カリウム(13.6g、98.6mmol)の機械的に攪拌したスラリーに、4−(3−クロロプロピル)−モルホリンヒドロクロリド(13、7.92g、39.6mmol)を添加した。その得られた混合物を、90℃で5時間(フェノールが完全に消費されるまで)加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水(900mL)の中に入れ、続いて、EtOAc(3×)で抽出した。その合わせた抽出物を、5% LiCl(水溶液)(3×)およびブライン(1×)で洗浄し、続いて、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。褐色固体として得られたその粗製物(18.8g)を、さらにフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、4段階勾配系:1)EtOAc;2)EtOAc:MeOH:7NNH3/MeOH(95:5:0.5);3)DCM:MeOH:7N NH3/MeOH(95:5:0.5);4)DCM:MeOH:7N NH3/MeOH(93:8:1)]によりさらに精製して、N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを灰白色固体として得た(15.0g、72%収率)。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6): 10.41(s、1H)、10.02(s、1H)、8.47(d、1H)、7.91(dd、1H)、7.65(m、2H)、7.53(m、2H)、7.42(t、1H)、7.40(s、1H)、7.16(m、2H)、6.42(d、1H)、4.20(t、2H)、3.96(s、3H)、3.59(t、4H)、2.47(t、2H)、2.39(br、s、4H)、1.98(m、2H)、1.48(m、4H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 633.3、実測値 633.0。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 [4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド:7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシ−キナゾリン(5g、16.67mmol)、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(8.3g、25mmol)、炭酸カリウム(125mmol、17.25g)、およびジメチルアセトアミド(125ml)の混合物を、攪拌しながら50℃で16時間加熱した。反応混合物を、氷/水(600ml)に注ぎ、30分間攪拌し、濾過した。その固体を、酢酸エチル中に溶解し、水(1×)、ブラインで洗浄し、濃縮した。その粗製物を、ヘキサン中30% アセトンで溶出するシリカゲルカラムで精製して、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(7.5g、76%)を得た。1H NMR(CDCl3): 8.64(1H、br. s)、8.55(1H、s)、8.33(1H、br. s)、7.74−7.71(1H、dd)、7.54(1H、s)、7.48−7.33(8H、m)、7.31−7.24(2H、m)、7.06−7.02(2H、m)、5.32(2H、s)、4.06(3H、s)、1.77−1.74(2H、m)、1.63−1.61(2H、m)。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 [3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(7.5g、12.6mmol)、酢酸(数滴)、ジクロロメタン(50ml)およびメタノール(100ml)の混合物に、10% Pd/C(700mg)を添加した。その混合物を、水素ガス(40psi)中で、反応が完了するまで(約4時間)攪拌した。その溶液を、セライトを通して濾過し、濃縮して、粗製生成物を固体として得た。その粗製生成物を、エーテルで粉砕し、濾過した。そのフィルターケーキを、減圧下で乾燥させて、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(6.1g、95%収率)を得た。1H NMR(dmso−d6): 10.86(1H、br. s)、10.34(1H、br. s)、10.04(1H、br. s)、8.46(1H、s)、7.84−7.80(1H、dd)、7.66−7.62(2H、m)、7.55(1H、s)、7.47−7.45(1H、m)、7.41−7.37(1H、m)、7.24(1H、s)、7.18−7.13(2H、t)、3.98(3H、s)、1.46(4H、s)。
N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キナゾリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(1.5g、2.96mmol)、4−(3−ヒドロキシプロピル)モルホリン(0.623mL、4.5mmol)、トリフェニルホスフィン(1.18g、4.5mmol)、およびジクロロメタン(50mL)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.886mL、4.5mmol)を添加した。その混合物を室温で16時間攪拌し、LCMSでモニターした。溶媒を除去した後、その粗製混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ)により分離し、ジクロロメタン中の5% メタノールで溶出して、N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キナゾリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを溶出した(890mg、47%収率)。1HNMR(400MHz、DMSO−d6): d 10.36(br s、1H)、10.05(br s、1H)、8.55(s、1H)、7.83(m、1H)、7.64(m、2H)、7.57(s、1H)、7.44(m、3H)、7.18(t、2H)、4.27(m、2H)、3.99(s、3H)、3.61(m、6H)、2.40(m、4H)、2.01(m、2H)、1.47(m、4H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 634.2、実測値 634.3。
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロ−プロパン−1,1−ジカルボキサミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(6.98g、22.2mmol)の無水2,6−ルチジン(50mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルエステル(5g、14.8mmol)を添加した。その反応混合物を、攪拌しながら密封した圧力チューブ中で165℃で18時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮して、ルチジンを完全に除去した。その得られた固体物質を、DCM(250mL)中に溶解し、数回1N 水酸化ナトリウムで洗浄して、過剰なフェノールを除去した。その粗製混合物を、シリカゲルフラッシュカラムに充填し、75% EtOAc−ヘキサンで溶出し、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを得た(3.2g、44%)。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ 10.2(s、1H)、10.05(s、1H)、8.4(s、1H)、7.8(m、2H)、7.65(m、2H)、7.5(s、1H)、7.35(s、1H)、7.25(m、2H)、7.15(m、2H)、6.4(s、1H)、4.0(d、6H)、1.5(s、4H)。LC/MS: M+H= 502。
4,7−ジクロロキノリン。オキシ塩化リン(4mL、429mmol)を、還流凝縮器を装備した丸底フラスコの中の7−クロロ−4−ヒドロキシキノリン(2.86g、15.9mmol)に添加した。その混合物を加熱して、2時間還流し、次いで、室温に冷却した。その溶液を減圧下で粘稠性の油にまで濃縮して、砕いた氷の中に入れた。その得られた溶液を飽和NaHCO3(水溶液)で中和した。そのスラリーを濾過し、水で洗浄した。その固体を減圧下で乾燥して、4,7−ジクロロキノリンを白色固体として得た(2.79g、88.5%収率)。
4−[4−(2−フルオロ−4−{[1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(325mg、0.64mmol)、4−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(193mg、0.66mmol)、K2CO3(181mg、1.31mmol)を、DMF(5ml)中で合わせ、80℃で一晩加熱した。その反応は完了せず、さらに4−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(90mg、0.31mmol)およびK2CO3(90mg、0.65mmol)を添加し、80℃での加熱をさらに一晩続けた。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、EtOAcで希釈し、H2O(3×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc、続いて、1:3 ヘキサン:EtOAc)により精製して、4−[4−(2−フルオロ−4−{[1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(273mg、60%)を得た。LC/MS 計算値 [M+H]+ 704.3、実測値 704.4。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 {3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド、TFA塩。4−[4−(2−フルオロ−4−{[1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(273mg、0.39mmol)を、CH2Cl2(8ml)中に溶解し、これに、TFA(8ml)を添加し、その混合物を室温で1時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その得られた油状物をEt2Oで粉砕した。その得られた固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 {3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド、TFA塩を得た(222mg、80%)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 604.2、実測値 604.3。
N−{3−フルオロ−4−[(6−(メチルオキシ)−7−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]オキシ}キナゾリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 {3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド、TFA塩(222mg、0.31mmol)、H2O(3ml)、H2O(0.18ml)中の37% ホルムアルデヒドおよび酢酸(27滴)を、アセトニトリル(9ml)中で合わせ、それに、トリアセトキシ水素化ホウ素(561mg、2.65mmol)をゆっくりと添加した。その混合物を、室温で1〜2時間攪拌し、次いで、1N NaOHおよびH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。その合わせたCH2Cl2抽出物を、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、最小限の1:1 ジオキサン:EtOAcに溶解して、これに、ジオキサン(1〜2ml)中の4M HClを添加した。その得られた固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させて、N−{3−フルオロ−4−[(6−(メチルオキシ)−7−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]オキシ}キナゾリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、HCl塩を得た(167mg、83%)。1HNMR(400MHz、DMSO−d6): δ 10.40(s、1H)、10.17(br s、1H) 10.07(s、1H)、8.61(s、1H)、7.85(m、1H)、7.65(m、2H)、7.48(m、2H)、7.42(t、1H)、7.16(t、2H)、4.12(2、2H)、4.00(s、3H)、3.46(m、2H)、2.99(m、2H)、2.73(d、3H)、2.13(m、1H)、2.01(m、2H)、1.63(m、2H)、1.47(m、4H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 618.2、実測値 618.3。
以下は、例えば、アルキル化剤として使用するための、脱離基が付加された架橋された二環の合成を記載する。本発明の状況において、これらのアルキル化剤は、例えば、キナゾリンまたはキノリンを6−酸素または7−酸素でアルキル化して、本発明の化合物を作製するために使用される。本発明は、このような架橋された二環を付加するためのアルキル化化学に限定されず、むしろ、この上述の記載は、本発明の局面の例示に過ぎないことを意味する。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−D−グルシトール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−O−メチル−D−グルシトール(1.19g、7.4mmol)のジクロロメタン溶液に、ピリジン(1mL、12.36mmol)を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド(0.69mL、8.92mmol)を添加し、その混合物を、室温で12時間攪拌した。その溶媒を除去して、その無定形の残渣を、酢酸エチルと0.1M 塩酸水溶液で分配した。その水相を、さらに酢酸エチルで一度抽出し、その合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮し、続いて、減圧下で乾燥させると、1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−D−グルシトール(1.67g、94%収率)が、無色の油として得られた。GC/MS 計算値 C8H14SO6: 238(M+)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトース(2.00g、8.06mmol)、エチレングリコール(5.00g、80.6mmol)、およびp−トルエンスルホン酸(1.53g、8.06mmol)のベンゼン(100mL)溶液を、Dean−Stark Trap装置を用いて90分間還流した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、次いで、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、濃縮およびシリカ(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)でのカラムクロマトグラフィーにより、1.44g(61%収率)の1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタールが、無色の固体として得られた。1H NMR(400 MHz; CDCl3): 8.08(m、2H)、7.58(m、1H)、7.54(m、2H)、5.38(dd、1H)、4.97(t、1H)、4.21−4.02(m、7H)、3.86(d、1H)、3.75(d、1H)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−フルクトースエチレングリコールアセタール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタール(1.44g、4.93mmol)のメタノール(40mL)溶液に、50% 水酸化ナトリウム水溶液(0.38g、4.75mmol)を添加し、その混合物を、室温で30分間攪拌した。1M HClで中和し、続いて、濃縮し、シリカ(1:2 ヘキサン/酢酸エチル)でのカラムクロマトグラフィーを行って、0.74g(80%収率)の1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−フルクトースエチレングリコールアセタールを、無色固体として得た。1H NMR(400 MHz; CDCl3): 4.60(t、1H)、4.32(m、1H)、4.14(d、1H)、4.05−3.98(m、5H)、3.82(s、2H)、3.62(dd、1H)、2.65(d、1H)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−D−アラビノ−ヘキシトール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−5−O−(フェニルカルボニル)−D−アラビノ−ヘキシトール(329mg、1.34mmol)のメタノール(10mL)溶液に、50% 水酸化ナトリウム水溶液(95mg、1.19mmol)を添加し、その混合物を、室温で30分間攪拌した。1,4−ジオキサン中の4M 塩化水素で中和し、続いて、濃縮およびシリカでのカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)により、141mg(74%)の1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−D−アラビノ−ヘキシトールが無色固体として得られた。1H NMR(400 MHz; CDCl3): 5.37(m、1H)、5.20(m、1H)、4.80(m、1H)、4.54(m、2H)、4.43(m、1H)、4.26(m、1H)、3.95(dd、1H)、3.54(dd、1H)、2.70(d、1H)。
5.40(m、1H)、5.23(m、1H)、5.04(m、1H)、4.85(m、1H)、4.73(t、1H)、4.58(m、1H)、4.41(m、1H)、4.08(dd、1H)、3.86(dd、1H)、3.14(s、3H)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−(D)−グリシトール(4.32g、17.3mmol)、トリエチルアミン(4.91mL、35.3mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.63g、5.2mmol)のジクロロメタン(50mL)中の混合物に、−10〜−15℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.48mL、20.7mmol)を、10分間かけて滴下し、その得られた混合物を、この温度で3時間攪拌した。その混合物を、100mLの氷−水に注ぎ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。その粗製トリフレートを、トルエン(50mL)中に懸濁し、続いて、1,8−ジアザビシクロ[4,5,0]ウンデカ−7−エン(5.25mL、34.6mmol)を添加し、その混合物を、室温で18時間攪拌した。その反応混合物を、氷−水に注ぎ、分配し、次いで、その水性部分を、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。その合わせた有機性部分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5−20% 酢酸エチル−ヘキサン)で精製して、1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトールを、白色固体として得た(3.10g、77%収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 8.08−8.06(m、2H)、7.61−7.57(m、1H)、7.56−7.43(m、2H)、6.62−6.61(d、1H)、5.48−5.46(m,1H)、5.32−5.26(m,1H)、5.13−5.10(m、2H)、4.18−4.14(tr,1H)、3.61−3.56(tr、1H)。
メチル3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシド: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトール(1.00g、4.3mmol)のメタノール(17mL)溶液に、−4℃で、3−クロロペルオキシ安息香酸(85%、1.35g、8.6mmol)を添加し、その得られた混合物を、ゆっくりと室温まで加温し、18時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25−60% 酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、メチル3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシドが白色固体として得られた(1.03g、83% 収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 8.11−8.08(d、2H)、7.61−7.56(tr、1H)、7.48−7.44(m、2H)、5.24−5.17(m、2H)、4.96(s、1H)、4.57−4.56(d、1H)、4.27(s、1H)、4.22−4.18(dd、1H)、4.08−4.04(dd、1H) 3.36(s、3H)。
水酸化ナトリウム(248mg、3.1mmol)のメタノール(10mL)溶液を、室温で30分間攪拌した。この物質を、シリカゲル(5g)に吸着させ、短いカラムに通過させて(ヘキサン中15% 酢酸エチルから酢酸エチル中5% メタノールへ)、メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−α−D−イドフラノシドを無色油状物として得た(420mg、85% 収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 5.04(s、1H)、5.84−5.81(tr、1H)、4.44−4.42(tr、1H)、4.25−4.19(m、1H)、3.85−3.75(m、1H)、3.49(s、3H)、3.43(s、3H)、2.75−2.72(d、1H)。
3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース:
四酸化オスミウム(水中4%、0.25mL、0.03mmol)およびN−メチルモルホリン(505mg、4.3mmol)の3mLの水中50% アセトン中の混合物を、60℃に加温した。1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトール(2.00g、8.6mmol)の水中50% アセトン溶液6mLを、3時間かけて添加した。この時間の間に、さらなる量のN−メチルモルホリン(1.01g、8.6mmol)を少量ずつ、規則的に添加した。添加プロセスが完了したときに、その反応系を、さらに1時間攪拌し、室温に冷却した。その粗製混合物を、シリカゲルカラムにアプライし、フラッシュし(1:1 酢酸エチル:ヘキサン中0〜6% メタノール)、3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノースを白色固体として得た(1.5g、65% 収率)。1H NMR(400MHz; DMSO−d6): 8.01−7.95、(m、2H)、7.68−7.66(m、1H)、7.57−7.53(m、2H)、5.18−5.11(m、2H)、4.85−4.81(m、1H、m)、4.37−4.35(m、1H)、4.05−3.96(m、2H)、3.85−3.83(m、1H)。
3,6−アンヒドロ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース: 3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース(1.00g)、2,2−ジメトキシプロパン(0.63mL)、p−トルエンスルホン酸(20mg)およびベンゼン(10mL)の混合物を、還流下で3時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、シリカゲル(10g)で吸着し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜35% 酢酸エチル)により精製して、3,6−アンヒドロ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノースを無色油状物として得た(0.85g、74% 収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 8.08−8.06(d、2H)、7.59−7.56(tr、1H)、7.46−7.42(m、2H)、5.99−5.98(d、1H)、5.35−5.31(tr、1H)、5.10−5.08(d、1H)、4.66−4.65(d、1H)、4.61−4.60(d、1H)、4.20−4.16(dd、1H)、3.91−3.74(tr、1H,)、1.50(s、3H)、1.34(s、3H)。
(3S,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン: (S)−(+)−ピロリノール(6.00g、59.3mmol)を、0℃で、エピクロロヒドリン(47mL、600mmol)に添加した。その溶液を、40℃で0.5時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残留する油状物を、氷浴中で冷却し、濃硫酸(18mL)を、攪拌しながら添加した。その混合物を、170〜180℃で1.5時間加熱し、氷に注ぎ(300mL)、次いで、炭酸ナトリウムでpH約8に塩基性にした。その混合物を酢酸エチル/ヘキサンで分配して、濾過した。その濾液を分離し、その水性部分を酢酸エチルで2回抽出した。その合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(極性の低い生成物のために、酢酸エチルで、次いで、酢酸エチル中の30% メタノールで)により精製した。(3S,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(極性の低い生成物)(1.87g、10.7mmol、18%収率):1H NMR(400 MHz、CDCl3): 4.06(dd、1H)、3.79−3.71(m、1H)、3.60−3.48(m、2H)、3.36(dd、1H)、3.15(dd、1H)、3.13−3.06(m、1H)、2.21−2.01(m、3H)、1.90−1.68(m、3H)、1.39−1.24(m、1H); MS(EI) C8H14NOCl: 176(MH+)。 (3R,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(1.54g、8.77mmol、15%収率): 1H NMR(400 MHz、CDCl3): 3.94−3.77(m、4H)、3.55(dd、1H)、3.02−2.93(m、2H)、2.45(dd、1H)、2.29−2.15(m、2H)、1.88−1.64(m、3H)、1.49−1.38(m、1H); MS(EI) C8H14NOCl: 176(MH+)。
4.05(dd、1H)、3.79−3.70(m、1H)、3.61−3.48(m、2H)、3.35(dd、1H)、3.15(dd、1H)、3.13−3.07(m、1H)、2.21−2.01(m、3H)、1.89−1.67(m、3H)、1.39−1.25(m、1H); C8H14NOClについてのMS(EI): 176(MH+)。
(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート:(3S,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(2.30g、13.1mmol)および酢酸カリウム(12.8g、131mmol)を、ジメチルホルムアミド(25mL)中、140℃で20時間攪拌した。その混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機部分を、水で2回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテートを褐色油状物として得た(2.53g、12.7mmol、97%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 4.14−4.02(m、3H)、3.81−3.72(m、1H)、3.37−3.31(m、1H)、3.09(dt、1H)、3.00(dd、1H)、2.21−2.00(m、3H)、2.10(s、3H)、1.90−1.67(m、3H)、1.39−1.24(m、1H); MS(EI) C10H17NO3について: 200(MH+)。
オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメタノール: エチルオクタヒドロ−2H−キノリジン−3−カルボキシレート(2.35g、11.1mmol)を、水素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフラン中の1M溶液、33mL、33mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)攪拌溶液に、0℃で滴下した。その反応系を、室温で3時間攪拌した。その混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル(6mL)をゆっくりと添加し、続いて水(1.25mL)、15% 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)および水(1.25mL)を添加した。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、エーテルで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、厳密に乾燥させて、オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメタノールを黄色油状物として得た(1.66g、9.82mmol、88%収率)。MS(EI) C10H19NOについて: 170(MH+)。
(3S,8aS)−3−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン: メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−ピロリネート(3.50g、10.4mmol)のメタノール溶液を、メタノール中の5% 炭素担持パラジウム(水中50重量%)に添加し、水素で40psiで1時間処理した。その混合物を濾過し、その濾液を短時間還流して、次いで冷却して、減圧下で濃縮して、(3S,8aS)−3−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オンを無色固体として得た(1.50g、8.83mmol、85%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 7.28−7.22(m、1H)、3.83−3.75(m、1H)、3.69(dd、1H)、3.56(dd、1H)、3.31(t、1H)、3.08(dd、1H)、2.92(dt、1H)、2.76−2.70(m、1H)、2.66(dd、1H)、2.28−2.16(m、1H)、2.02−1.73(m、3H); MS(EI) C8H14N2O2について: 171(MH+)。
185(MH+)。
1,2−ジデオキシ−1−[(2S)−2−(メトキシカルボニル)−1−ピロリジニル]−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−D−グリセロ−ヘキシトール: 2−デオキシ−2−{[(フェニルメチルオキシ) カルボニル]アミノ}−D−グリセロ−ヘキソピラノース(5.0g、0.016mol)のメタノール(500mL)溶液に、L−プロリンメチルエステルヒドロクロリド(2.8g、0.022mol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.4g、0.054mol)を添加した。その溶液を、64℃で14時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮して、1,2−ジデオキシ−1−[(2S)−2−(メトキシカルボニル)−1−ピロリジニル]−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−D−グリセロ−ヘキシトール(6.81g、100%)を透明かつ無色の油状物を得た。MS(EI) C20H31N2O8について: 427(MH+)。
メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−ピロリネート: 1,2−ジデオキシ−1−[(2S)−2−(メトキシカルボニル)−1−ピロリジニル]−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−D−グリセロ−ヘキシトール(6.81g、0.016mol)を水(100mL)にとって、その得られた溶液を、0℃に冷却した。水に溶解した過ヨウ化ナトリウム(sodium periodiate)(14.8g、0.069mol)を滴下し、その得られた混合物を、0℃で2時間攪拌した。その反応混合物を、ジクロロメタン(3×100mL)で分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、メタノール(200mL)にとり、その得られた溶液を、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.98g、0.052mol)を添加し、その反応混合物を、0℃で1時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5% メタノール)により精製して、メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−ピロリネート(4.9g、92%)を白色固体として得た。MS(EI) C17H25N2O5について: 337(MH+)。
1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート: 窒素雰囲気下で、ボランテトラヒドロフラン複合体(THF中1M、42mL、41.9mmol)を、テトラヒドロフラン(42mL)で希釈し、氷浴で冷却した。未希釈の2,3−ジメチルブト−2−エン(5.0mL、41.9mmol)を、0.25時間かけて、少しずつ添加し、その溶液を、0℃で3時間攪拌した。1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−メチリデンヘサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(1.98g、8.88mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液をゆっくりと添加し、その溶液を室温まで加温し、12時間攪拌した。0℃に冷却した後、10% 水酸化ナトリウム水溶液(17mL、41.7mmol)をゆっくりと添加し、続いて30% 過酸化水素(13mL、128mmol)を添加し、その溶液を室温まで加温した。その溶媒を減圧下で除去して、その溶液を、水とジエチルエーテルとの間で分配した。その層を分離し、その水層をさらに抽出した(3×50mL ジエチルエーテル)。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2.04(95%)の1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを得た。これを、精製することなく使用した。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.50(ブロード s、1H)、3.66−3.46(m、3H)、3.20−3.00(m、2H)、2.70−2.59(m、2H)、2.37−2.18(m、1H)、2.04(m、1H)、1.84(ブロード s、1H)、1.70−1.55(m、1H)、1.46(s、9H)、1.17(m、1H)、0.93(m、1H)。
1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシ)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c] ピロール−2(1H)−カルボキシレート: 水素化ホウ素ナトリウム(0.15g、4.00mmol)を、1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.45g、2.00mmol)に10mL メタノール溶液に、0℃で添加し、その反応混合物を、この温度で1時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その粗製混合物を、100mL 酢酸エチルで希釈し、水(30mL)、1M 塩酸およびブラインで洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシ)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.44g、98%)を得た。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): 4.08(m、1H)、3.40(m、2H)、3.30(m、2H)、2.50(m、2H)、1.98(m、2H)、1.40(s、9H)、 1.30(m、2H). MS(EI) C12H21NO3について: 228(MH+)。
3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン: (3R)−モルホリン−3−イルメタノール(4.21g、36.0mmol)の2−(クロロメチル)オキシラン(28.2mL、0.360mol)溶液を、3時間40℃に加熱し、次いで、その溶液を減圧下で濃縮した。その中間体を、氷浴中で冷却し、30.0mLの濃硫酸で処理した。その混合物を、2時間、170℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。その混合物を、氷−水に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムを、その溶液が塩基性になるまで注意深く添加した。酢酸エチル中の10% メタノールを添加し、その二相混合物を濾過した。その層を分離し、その層を抽出した(3×100mL、酢酸エチル中の10% メタノール)。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2:5 ヘキサン:酢酸エチル)により、3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン 2.44g(35%)が2つの別個のジアステレオマーとして得られた。(3R,9aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン: (0.886g、13%収率):1H NMR(400 MHz、CDCl3): 3.91(m、3H)、 3.82(m、1H)、3.68(dt、1H)、3.61(dd、1H)、3.47(dd、1H)、3.35(t、1H)、3.19(t、1H)、2.80(d、1H)、2.54(m、2H)、2.40(m、2H); MS(EI) C8H14NO2Clについて: 192(MH+)。(3S,9aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン:
(1.55g、22%収率):1H NMR(400 MHz、CDCl3): 3.85(m、2H)、3.73(m、3H)、3.50(m、2H)、3.29(t、1H)、3.18(t、1H)、2.85(dd、1H)、2.64(dd、1H)、2.40(m、2H)、2.17(t、1H); MS(EI) C8H14NO2Clについて:192(MH+)。
(8aR)−6−(クロロメチル)テトラヒドロ−1H−[1,3]チアゾロ[4,3−c][1,4]オキサジン: (4R)−1,3−チアゾリジン−4−イルメタノール(0.300g、2.52mmol)の2−(クロロメチル)オキシラン(2.0mL、25.5mmol)溶液を、窒素下で、40℃に12時間加熱した。次いで、その溶液を室温に冷却し、2−(クロロメチル)オキシランを減圧下で除去した。その粗製中間体を氷中で冷却し、2.0mLの濃硫酸中にとった。その得られた混合物を、200℃に0.5時間加熱し、次いで、しめった氷の上に注意深く注ぎ、これを、融解させた。その水溶液を、固体炭酸水素ナトリウムを用いて注意深く塩基性にし、その得られた混合物を、溶離液としての、水および酢酸エチル中の10% メタノールを用いて濾過した。その層を分離し、その水層を、酢酸エチル中で10% メタノールで抽出した。その合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、11.6mg(2.4%収率)の粗製(8aR)−6−(クロロメチル)テトラヒドロ−1H−[1,3]チアゾロ[4,3−c][1,4]オキサジンをジアステレオマーの混合物として得た。これを、次の工程に調節使用した。
1,1−ジメチルエチル(3−エンド)−3−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート: 1,1−ジメチルエチル(3−エンド)−3−(2−ヒドロキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(30.3mg、1.19mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、3.56mmol)を添加し、その溶液を、窒素下で0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.11mL、1.42mmol)をゆっくりと添加し、混合物を、室温に加温し、1時間攪拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。その水相を、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、35.1mg(89%)の1,1−ジメチルエチル(3−エンド)−3−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートを得た。これを、さらに精製することなく、アルキル化を進めた。
N−[3−フルオロ−4−({7−(メチルオキシ)−6−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キナゾリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。 粗製シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(333mg、0.66mmol)、PS−PPh3樹脂、(充填=2.33mmol/g、797mg、1.86mmol)、3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オール(0.26ml、1.88mmol)、およびDEAD(0.31ml、1.91mmol)を、CH2Cl2(10ml)中で合わせて、室温で1〜2時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その樹脂を、CH2Cl2で完全に洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、その得られた残渣を、EtOAcに溶解し、H2O(4×)および飽和NaCl(1×)で洗浄し、次いで、1N HCl(3×)で抽出した。その合わせた1N HCl抽出物を、EtOAcで洗浄した(2×)。次いで、その酸性の水相を、1N NaOHで塩基性にし、EtOAc(3×)で抽出した。その合わせたEtOAc抽出物を、H2O(1×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、分取用逆相HPLC(25mM NH4OAc/アセトニトリル)により精製し、その純粋画分を凍結乾燥して、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸{3−フルオロ−4−[7−メトキシ−6−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(42.6mg、10%)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6): d
10.37(br s、1H)、10.05(br s、1H)、8.55(s、1H)、7.84(m、1H)、7.65(m、2H)、7.58(s、1H)、7.43(m、3H)、7.16(t、2H)、4.27(m、2H)、4.00(s、3H)、3.60(m、6H)、2.39(m、4H)、1.99(m、2H)、1.47(m、4H). LC/MS 計算値 [M+H]+ 634.2、実測値 634.1。
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−シクロプロパンカルボン酸の調製。THF(3.5mL)中のシクロプロピルジ−カルボン酸(449mg、3.45mmol)に、TEA(485μL、3.45mmol)を添加した。その得られた溶液を、窒素雰囲気下で、40分間室温で攪拌し、その後、塩化チオニル(250μL、3.44mmol)を添加した。その反応を、LCMSによりモノ酸クロリドの形成についてモニターした(そのサンプルをMeOHでクエンチし、対応するモノメチルエステルについて探索する)。室温で3時間攪拌した後、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(1.02g、3.44mmol)を固体として添加し、続いて、さらにTHF(1.5mL)を添加した。室温で16時間、攪拌し続けた。その得られた濃いスラリーをEtOAcで希釈し(10mL)、1N NaOHで抽出した。その二相のスラリーを濾過し、その水相を、濃HClでpH=6まで酸性にし、濾過した。両方の固体を合わせ、EtOAcで洗浄し、次いで、減圧下で乾燥した。その望ましい生成物である、1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(962mg、68.7% 収率、97% 純粋)。1H NMR(D2O/NaOH): 7.97(d、1H)、7.18(d、2H)、6.76(m、4H)、6.08(d、1H)、3.73(s、3H)、3.56(s、3H)、1.15(d、4H)。
’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[(4−フルオロフェニル)メチル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−シクロプロパンカルボン酸(74.3mg、0.182mmol)、4−フルオロベンジルアミン(25μL、0.219mmol)、DIEA(90.0μL、0.544mmol)のDMA(1.0mL)溶液に、HATU(203mg、0.534mmol)を添加した。その得られた溶液を、室温で1時間攪拌し、その後、水(10mL)を攪拌しながら滴下した。そのスラリーを超音波処理し、濾過し、その固体を1N NaOH、続いて、水で洗浄した。風乾後、その固体を、分取用HPLCによってさらに精製して、’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[(4−フルオロフェニル)メチル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを白色固体として得た(33mg、35% 収率、98% 純粋)。1H
NMR(DMSO、d6): 10.82(s、1H)、8.80(d、1H)、8.50(t、1H)、7.83(d、2H)、7.74(s、1H)、7.56(s、1H)、7.30−7.38(m、4H)、7.15(t、2H)、6.80(d、1H)、4.32(d、2H)、4.04(s、3H)、4.03(s、3H)、1.42(s、4H)。
(N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)−2−(メチルチオ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成)
市販の5−(ビス−メチルスルファニル−メチレン)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(3.5g、14mmol)および3,4−ジメトキシアニリン(2.2g、14mmol)を、EtOH(20mL)中で2時間還流した。そのEtOHを減圧下で除去し、EtOAcをその残渣に添加した。その生成物を濾過し、冷EtOAc(3×)で洗浄した。5−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチルスルファニル−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンを白色固体として得た(1.7g、47%収率)。これをさらに精製することなく使用した。LCMS: m/z 352(M−H)−。
炭素担持Pt/S(0.050g)、蟻酸アンモニウム(0.40g、6.3mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱し、その混合物を室温に冷却し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、DCM中に溶解し、その混合物を濾過し、その沈殿物を廃棄した。有機溶媒を除去すると、4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルスルファニル−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミンが橙色油状物として得られた(220mg、73%収率)。LCMS: m/z 361(M+H)+。
(N−(4−{[2−アミノ−6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成)
THF(5mL)中の、5−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチルスルファニル−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(1.0g、2.8mmol)、30% 水酸化アンモニウム(8.5mL)、HgCl2(0.76g、2.8mmol)の混合物を、室温で30分間攪拌した。その混合物をDCMおよび水(3×)で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮して、5−[アミノ−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンを白色固体として得た(0.90g、97%収率)。この化合物さらに精製することなく使用した。LCMS: m/z 321(M−H)−。
535(M+H)+。
(’N−(3−フルオロ−4−{[2−(メチルアミノ)−6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成) THF(5mL)中の、5−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチルスルファニル−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(0.50g、1.4mmol)、メチルアミン(THF中2M、0.75mL、1.5mmol)、HgCl2(0.38g、1.4mmol)の混合物を、室温で30分間攪拌した。その混合物を、DCMおよび水(3×)で抽出し、Na2SO4を乾燥させた。減圧下で濃縮して、5−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチルアミノ−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンを黄色固体として得た(0.48g、99%収率)、この化合物さらに精製することなく使用した。LCMS: m/z 335(M−H)−。
’N−(4−{[6−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]オキシ}−7−(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(0.12g、0.23mmol)、ヒドロキシプロピルジエチルアミン(0.090mL、0.61mmol)、トリフェニルホスフィン(0.20g、0.76mmol)のDCM(10mL)中のスラリーに、DIAD(0.17mL、0.86mmol)を添加した。その得られた混合物を、室温で12時間攪拌した。その後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、EtOAcで抽出し、そして1N HCl(6×)およびブライン(1×)、続いて、Na2SO4で乾燥させた。この有機画分を減圧下で濃縮すると、’N−(4−{[6−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]オキシ}−7−(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドが、黄色油状物(0.18g、湿潤、分析HPLCから判断して約95%純度)として得られた。酢酸アンモニウムを用いる分取用HPLCによってさらに精製すると、生成物が、分析HPLCから判断して99%の純度で得られた。LCMS:m/z 619(M+H)+。1H NMR(DMSO−d6)δ 10.37(br s、1H)、10.00(s、1H)、8.44(d、1H)、7.87(d、1H)、7.62(m、2H)、7.49(m、2H)、7.41(m、2H)、7.13(t、2H)、6.40(d、1H)、4.17(t、2H)、3.93(s、3H)、2.59(t、2H)、2.49(m、6H)、1.91(m、4H)、0.94(t、6H)。
(’N−(4−フルオロフェニル)−N’−(4−{[2−メチル−6,7−ビス(メチルオキシ)キナゾリン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)。市販の2−アミノ−4,5−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル(3g、0.014mol)および無水酢酸(4.03mL、0.0426mol)を、ヘプタン中で100oCで3時間加熱した。ヘプタンを減圧下で除去した後に、2−アセチルアミノ−4,5−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルの粗製生成物が得られ、さらに精製せずに使用した。LC/MS: m/z 254(M+H)。
10.15(bs、1H)、10.01(bs、1H)、7.69−7.75(m、2H)、7.61−7.68(m、2H)、7.52(s、1H)、7.32(s、1H)、7.23−7.29(m、2H)、7.12−7.19(m、2H)、3.93(d、6H)、2.43(s、3H)、1.53(s、4H)。
(1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸の調製)。2−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸メチルエステルを、文献の手順(Baldwin、J.E.;Adlington、R.M.;Rawlings、B.J.Tetrahedron Lett.1985、481.)に従って調製した。カルボン酸(700mg、4.4mmol)を、CH2Cl2(10mL)に溶解した。その得られた溶液に、4−フルオロアニリン(590mg、5.3mmol)、HOBt(890mg、6.6mmol)およびEDCI(2.5g、13.2mmol)を添加した。その攪拌を、室温で3時間継続した。CH2Cl2(30mL)を、その反応混合物に添加し、そしてその得られた溶液をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。CH2Cl2を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、635mg(57%)の所望のアミドを得た。
(1S,2R)−N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)−2−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成。4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミン(150mg、0.38mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、DIEA(341mg、2.64mmol)、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸(120mg、0.49mmol)およびPyBOP(686mg、1.32mmol)を添加した。その反応混合物を、室温で6時間攪拌した。標準的な後処理の後、その粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
s、1H)、7.95(br d、J=13.2Hz、1H)、7.8−7.5(m、6H)、7.16(t、J=8.9Hz、2H)、6.82(br s、1H)、4.34(t、J=5.9Hz、2H)、4.02(s、3H)、3.99(br s、2H)、3.77(br t、J=12.0Hz、2H)、3.56−3.30(m、4H)、3.17−3.07(m、2H)、2.40−2.30(m、2H)、2.04−1.95(m、1H)、1.45(dd、J=7.2、4.7Hz、1H)、1.36(dd、J=8.5、4.5Hz、1H)、1.09(d、J=6.2Hz、3H)。
((1R,2R)−N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]−キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)−2−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成)。4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミン(322mg、0.82mmol)および2−メチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸メチルエステル(195mg、1.23mmol)の、CH2Cl2(4mL)溶液に、HOBt(61mg、0.32mmol)およびEDCI(211mg、1.64mmol)を添加した。その攪拌を、室温で12時間続けた。次いで、その反応混合物を、EtOAcで希釈し、そしてブラインで洗浄した。減圧下で有機溶媒を除去し、そしてカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、所望のカップリング生成物(153mg)が得られた。
(’(2R,3R)−N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]−キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジメチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成)。2,3−trans−ジメチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸ジエチルエステルを、文献の手順(Ohishi、J.Synthesis、1980、690)に従って調製した。2,3−trans−ジメチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸ジエチルエステル(6.75g、31.5mmol)のMeOH(30mL)溶液に、33mLの1N NaOH水溶液を添加した。その混合物を、85℃で5時間攪拌した。MeOHを、減圧下で除去した;その残渣を、40mLのH2Oで希釈した。この水溶液を、20mLのエーテルで洗浄し、そして1N HClで酸性化した。濾過および減圧下での乾燥により、4.72g(80%)の所望のカルボン酸が得られた。
(’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−1−(フェニルメチル)アゼチジン−3,3−ジカルボキサミドの合成)。1−ベンジル−アゼチジン−3,3−ジカルボン酸を、文献の手順(Miller、R.A.ら;Syn.Comm.2003、33、3347)に従って調製した。4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(4.2mmol、1当量)および4−フルオロアニリン(4.2mmol、1当量)のDMF(20mL)溶液に、DIEA(12.6mmol、3当量)および1−ベンジル−アゼチジン−3,3−ジカルボン酸(4.2mmol、1当量)のDMF(10mL)溶液を充填した。その反応混合物を室温で攪拌し、そしてLCMSによってモニターした。この反応は、6時間で完了した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして10% LiCl(3×)、ブライン(3×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で減少させた。この粗製生成物を、EtOAc中2%のMeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、精製した。所望の生成物を含有する画分を、分取用HPLCを使用してさらに精製し、’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−1−(フェニルメチル)アゼチジン−3,3−ジカルボキサミド(300mg、12%収率)を、白色固形物として得た。1HNMR(DMSO−d6):10.0(s、1H)、9.90(s、1H)、8.45(d、1H)、7.80(d、2H)、7.70(m、2H)、7.50(s、1H)、7.40(s、1H)、7.48−7.15(m、9H)、3.95(s、6H)、3.70(s、4H)、3.60(s、2H)。LCMS(POS):607.2(M+H)。
(N−{3−フルオロ−4−[(6−(メチルオキシ)−7−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]オキシ}キノリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミドのTFA塩(約500mg、0.71mmol)の、ClCH2H2Cl(8mL)溶液に、30%ホルムアルデヒド(4mL)およびNaBH(OAc)3(752mg、3.55mmol)を添加した。その反応混合物を一晩攪拌した。次いで、これを水性飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。その有機相を、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。乾燥用の塩を濾過し、EtOAcで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、210mgの粗製生成物を得た。その得られた残渣を、EtOAcに再溶解し、そしてあらゆる不溶性物質を濾過した。その濾液に、ジオキサン中4MのHCl(200μl)を添加し、そしてその混合物を、室温で1時間攪拌した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させて、50%水性AcCNに溶解し、そして凍結乾燥して、’N−{3−フルオロ−4−[(6−(メチルオキシ)−7−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]オキシ}キノリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドのHCl塩(113mg、約25%収率)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.51(s、1H)、10.30(br. s、1H)、10.04(s、1H)、8.80(d、1H)、7.99(dd、1H)、7.55(m、2H)、7.67−7.53(m、4H)、7.16(t、2H)、6.89(d、1H)、4.13(d、2H)、4.05(s、3H)、3.47(m、2H)、3.00(m、2H)、2.74(d、3H)、2.17(m、1H)、2.03(m、2H)、1.68(m、2H)、1.49(m、4H)。LC/MS 計算値 [M+H]+
617.3、実測値 617.4。分析HPLC(8分の勾配):98%純粋、3.11分。
((1R,2R,3S)−N−(4−{[7−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}−6−(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジメチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)。2,3−ジメチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 [3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(210mg、0.39mmol)、DMA(2ml)、(2−クロロ−エチル)−ジエチル−アミンHCl塩(73mg、0.42mmol)およびK2CO3(136mg、0.98mmol)を、混合し、そして80℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合物を、H2Oで希釈し、そして超音波処理した。その得られた固体を濾過し、H2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。次いで、この粗製生成物を、酢酸アンモニウム緩衝系を使用する分取用HPLCによって精製し、そして凍結乾燥して、’(1R,2R,3S)−N−(4−{[7−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}−6−(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジメチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(39mg、16%収率)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.14(s、1H)、9.61(s、1H)、8.46(d、1H)、7.87(dd、1H)、7.67(m、2H)、7.57(m、1H)、7.51(s、1H)、7.42(s、1H)、7.39(m、1H)、7.15(t、2H)、6.41(d、1H)、4.20(m、2H)、3.94(s、3H)、2.87(m、2H)、2.60(m、4H)、1.80(m、2H)、1.18(s、3H)、1.17(s、3H)、1.01(m、6H)。注記:NMRから判断すると、0.5当量のAcOHが存在した。LC/MS 計算値 [M+H]+ 633.3、実測値 633.4。分析HPLC(25分の勾配):96%純粋、18.52分。
(N−(4−{[7−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}−6−(メチルオキシ)キナゾリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)。2,2−ジメチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(203mg、0.38mmol)、DMA(2ml)、(2−クロロ−エチル)−ジエチル−アミンHCl塩(73mg、0.42mmol)およびK2CO3(146mg、1.05mmol)を混合し、そして80℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合物を、H2Oで希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を、飽和NaHCO3(1×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、100% EtOAc、次いでEtOAc中10% MeOH、1%トリエチルアミン)によって精製し、次いで、50%水性AcCNに溶解し、そして凍結乾燥して、’N−(4−{[7−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}−6−(メチルオキシ)キナゾリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(70mg、29%収率)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO):δ 10.24(s、1H)、10.00(s、1H)、8.54(s、1H)、7.84(dd、1H)、7.66(m、2H)、7.56(s、1H)、7.51(m、1H)、7.43(m、2H)、7.18(t、2H)、4.26(m、2H)、3.98(s、3H)、2.88(m、2H)、2.59(m、4H)、1.58(m、2H)、1.18(s、6H)、1.00(t、6H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 634.3、実測値 634.4.分析HPLC(25分の勾配):94%純粋、24.08分。
(’N−[3−(アミノメチル)フェニル]−N’−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド.(4−ニトロ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成)。4−ニトロ−ベンジルアミンHCl塩(5.19g、27.5mmol)を、ジオキサン(100ml)に溶解した。H2O(20ml)中のNaOH(3.4g、85.0mmol)を添加し、続いて、Boc無水物(7.6g、34.8mmol)を添加した。その混合物を、室温で攪拌した。3時間後、その反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてH2O(3×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、ヘキサンで粉砕し、その得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、(4−ニトロ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(6.34g、91%収率)を得た。LC/MS 計算値 [M+H]+ 253.1、実測値 197.0(t−ブチルがなくなっている)。
。
キナーゼアッセイを、γ−33P ATPの、固定したミエリン塩基性タンパク質(MBP)への組み込みの測定により行った。高い結合の白い384ウェルプレート(Greiner)を、Tris緩衝化生理食塩水(TBS;50mM Tris pH 8.0、138mM NaCl、2.7mM KCl)中20μg/ml MBPを60μl/ウェルで24時間4℃でインキュベーションすることにより、MBP(Sigma #M−1891)でコーティングした。プレートを、100μl TBSで3回洗浄した。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液(5mM Hepes pH 7.6、15mM NaCl、0.01% ウシγグロビン(Sigma #I−5506)、10mM MgCl2、1mM DTT、0.02% TritonX−100)中で、総容量34μlで行った。化合物の希釈を、DMSOで行い、アッセイウェルに最終DMSO濃度が1%になるように添加した。各データ点を二連で測定し、各個々の化合物の測定について少なくとも2回の2連のアッセイを行った。酵素を、例えば、最終濃度が10nMまたは20nMになるまで添加した。非標識ATPおよびγ−33P ATPの混合物を添加して、反応を開始した(2×106cpmのγ−33P ATP/ウェル(3000Ci/mmol)および代表的には、10μMまたは30μMいずれかの非標識ATP)。その反応を、振盪しながら、室温で1時間行った。プレートを、TBSで7回洗浄し、続いて、50μl/ウェルのシンチレーション液(Wallac)を添加した。プレートを、Wallac Triluxカウンターで読み出した。これは、このようなアッセイのフォーマットの1つであるにすぎず、当業者に既知であるように種々の他のフォーマットが、考えられる。
ここでVは、実測速度であり、Vmaxは、遊離酵素の速度であり、I0は、インヒビター濃度であり、E0は、酵素濃度であり、Kdは、酵素−インヒビター複合体の解離定数である。
キナーゼ活性および化合物阻害を、上記の3つのアッセイフォーマットのうちの1つを用いて調査した。各アッセイについてのATP濃度を選択して、各個々のキナーゼについてのミカエリス−メンテン定数(KM)に近くする。用量応答実験を、384ウェルプレートフォーマットで、10種の異なるインヒビター濃度で行う。このデータを、以下の4つのパラメーターの等式に当てはめる:
Y=Min+(Max−Min)/(1+(X/IC50)^H)
ここでYは、実測シグナルであり、Xは、インヒビター濃度であり、Minは、酵素がない(0% 酵素活性)の場合のバックグラウンドシグナルであり、Maxは、インヒビターがない(100% 酵素活性)の場合のシグナルであり、IC50は、50% 酵素阻害のインヒビター濃度であり、Hは、協同性を測定するための経験的ヒル傾きを表す。代表的には、Hは、協同に近い。
c−Met生化学活性を、上記のように、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを用いて評価した。再び、キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているATP%として測定した。残っているATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、1μM ATP、1μM ポリ−EYおよび10nM c−Met(バキュロウイルスが発現したヒトc−MetキナーゼドメインP948−S1343)とを、20μL アッセイ緩衝液(20mM Tris−HCL pH7.5、10mM MgCl2、0.02% Triton X−100、100mM DTT、2mM MnCl2)中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で2時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Wallac Victor2 リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、50mM HEPES、pH 7.8、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL 補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット光/mLのルシフェラーゼからなる。
KDR生化学的活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを用いて評価した。キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているATP%として測定した。残っているATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、3μM ATP、1.6μM ポリ−EYおよび5nM KDR(バキュロウイルスが発現したヒトKDRキナーゼドメインD807−V1356)とを、20μL アッセイ緩衝液(20mM Tris−HCL pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Triton X−100、1mM DTT、3mM MnCl2)中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で4時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Wallac Victor2 リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、50mM HEPES、pH 7.8、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL 補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット光/mLのルシフェラーゼからなる。
flt−4についての生化学的活性を、Alphascreenチロシンキナーゼプロトコルを用いて行った。AlphaScreenTM(Perkin Elmer)技術は、微粒子を使用する近接アッセイである。レーザー励起後のドナービーズに由来する一重項酸素は、生体分子相互作用によって、アクセプタービーズに対して近く(100Å)にある場合、化学発光を生じる。Flt−4アッセイについては、ストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズおよびPY100 抗ホスホチロシン抗体でコーティングしたアクセプタービーズを使用した(Perkin Elmer)。ビオチン化ポリ(Glu,Tyr) 4:1(Perkin Elmer)を、基質として使用した。基質のリン酸化を、ドナー/アクセプタービーズの添加によるドナー−アクセプタービーズ複合体形成の後の化学発光により、測定した。試験化合物、5μM ATP、3nM ビオチン化ポリ(Glu、Tyr)および1nM Flt−4(バキュロウイルスが発現したヒトFlt−4キナーゼドメインD725−R1298)を、白い、中程度の結合のマイクロタイタープレート(Greiner)である384ウェル中の容量20μL中に合わせた。反応混合物を、周囲温度で1時間インキュベートした。反応を、10μLの15〜30mg/mLのAlphaScreenビーズ懸濁物(75mM Hepes、pH 7.4、300mM NaCl、120mM EDTA、0.3%BSAおよび0.03%
Tween−20を含む)の添加によってクエンチした。2〜16時間の周囲温度でのインキュベーション後、プレートを、AlphaQuestリーダー(Perkin Elmer)を用いて読み取った。IC50値は、放射線測定アッセイによって決定されるものと十分に相関する。
flt−3についての生化学的活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを用いて評価した。キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているATP%として測定した。残っているATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、5μM ATP、3μM ポリ−EYおよび5nM Flt−3(バキュロウイルスが発現したヒトFlt−3キナーゼドメインR571−S993)とを、20μL アッセイ緩衝液(20mM Tris−HCL pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Triton X−100、1mM DTT、2mM MnCl2)中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で3時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Wallac Victor2 リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、50mM HEPES、pH 7.8、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL 補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット光/mLのルシフェラーゼからなる。
c−Kit生化学的活性を、上記のAlphaScreenTM(Perkin Elmer)技術を用いて評価した。試験化合物、ATP、ビオチン化ポリ(Glu、Tyr)およびc−Kitキナーゼを、384ウェルの白い、中程度の結合にマイクロタイタープレート(Greiner)中、容量20μL中で合わせた。反応混合物を、周囲温度で1時間インキュベートした。反応を、10μLの15〜30mg/mL AlphaScreenビーズ懸濁液(75mM Hepes、pH 7.4、300mM NaCl、120mM EDTA、0.3% BSAおよび0.03% Tween−20を含む)を添加することによってクエンチした。周囲温度での16時間のインキュベーションの後、プレートを、AlphaQuestリーダー(Perkin Elmer)を用いて読み出した。
表4は、選択された本発明の化合物についての構造活性関係性のデータを示す。阻害は、以下の記号を有するIC50として示される:A=50nM未満のIC50、B=50nMより大きいが、500nM未満のIC50、C=500nMより大きいが、5000nM未満のIC50、およびD=5,000nMより大きいIC50。キナゾリンまたはキノリンについての機能性に依存して、例示的な本発明の化合物は、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4のいずれかに対する選択性を示す。表2〜3に列挙された酵素についての略語は、以下のように規定される:c−Metとは、肝細胞増殖因子レセプターキナーゼをいう;KDRとは、キナーゼインサートドメインレセプターチロシンキナーゼをいう;flt−4は、fms−様チロシンキナーゼ−4(レセプターチロシンキナーゼのFLKファミリーに代表的);c−Kitは、幹細胞因子レセプターまたはスチールファクターレセプターともいわれる;flt−3(fms−様チロシンキナーゼ−3)。表中の空の欄は、データがないことのみを示す。
(項目1)
式I
に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグであって、ここで、R1は、−H、ハロゲン、−OR3、−NO2、−NH2、−NR3R4、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
A1は、=N−、=C(H)−、および=C(CN)−から選択され;
Zは、−S(O)0−2−、−O−、および−NR5−から選択され;
Arは、式IIの基または式IIIの基
のいずれかであり、ここで、R2は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
qは、0〜4であり;
Gは、基−B−L−Tであり、ここで、
Bは存在しないか、−N(R13)−、−N(SO2R13)−、−O−、−S(O)0−2−、および−C(=O)−から選択され;
Lは存在しないか、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−N(R13)−、−C(=O)C1−2アルキルN(R13)−、−N(R13)C1−2アルキルC(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)N(R13)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)OR3−、−C(=NR14)C0−1アルキルC(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)−、および、少なくとも1つの窒素を含む、1〜3の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され;そして、
Tは、−H、−R13、−C0−4アルキル、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ、−C0−4アルキルOQ、−N(R13)C0−4アルキルQ、−SO2C0−4アルキルQ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルN(R13)Q、および−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択され、ここで上述のC0−4アルキルのそれぞれは必要に応じて置換され;
Jは、−S(O)0−2−、−O−、および−NR15−から選択され;
R3は、−HまたはR4であるか;
R4は、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか;または、
R3およびR4は、該R3およびR4が結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルは、必要に応じて、N、O、SおよびPから選択される少なくとも1つのさらなる環ヘテロ原子を含み;
A2およびA3は、=N−、=C(R2)−からそれぞれ独立して選択され;
R5は、−Hまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり;
Dは、−O−、−S(O)0−2−、および−NR15−から選択され;
R50は、R3であるか、または式IV
に従うかのいずれかであり;
ここで、X1、X2、および必要に応じてX3は、架橋された飽和環系の原子を表し、該架橋された飽和環系はX1、X2、およびX3のうちのいずれかによって表される、4つまでの環ヘテロ原子を含み;
ここで、
それぞれのX1は、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から独立して選択され;
それぞれのX2は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり;
それぞれのX3は、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から独立して選択され;
Yは:
Dと、以下の1)または2):
1)X2が橋頭の窒素である場合にX2を除いた、該架橋された飽和環系の任意の環原子、または
2)R6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子のいずれかとの間の、必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり;
ただしDと、該架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはR6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも2つの炭素原子が存在するか;
またはYは存在しないかのいずれかであり、Yが存在しない場合、Dが−SO2−でなければ、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にDに結合され、Dが−SO2−である場合、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の任意の環原子を介してDに直接的に結合され;
mおよびpは独立して1〜4であり;
nは0〜2であり、n=0である場合、該2つの橋頭のX2の間に1つの単結合が存在し;
R6およびR7はそれぞれ、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NH2、−NO2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R4、−SO2NR3R4、−CO2R3、−C(O)NR3R4、−N(R3)SO2R4、−N(R3)C(O)R3、−NCO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、およびYまたはDのいずれかへの結合から独立して選択され;
またはR6およびR7は、一緒になる場合にオキソであるか;または
R6およびR7は、該R6およびR7が結合される共通の炭素原子と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員〜七員のスピロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された三員〜七員のスピロシクリルは必要に応じて、N、O、S、およびPから選択される、少なくとも1つのさらなる環ヘテロ原子を含み;
R8は、−R3、Y、−SO2NR3R4、−CO2R4、−C(O)NR3R3、−SO2R4、および−C(O)R3から選択され;
R13は、−H、−C(=O)R3、−C(=O)OR3、−C(=O)SR3、−SO2R4、−C(=O)N(R3)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され、2つのR13は、該2つのR13が結合される原子と一緒になって、結合して、1〜4個の間のR60で必要に応じて置換されたヘテロ脂環式を形成し得、該ヘテロ脂環式は4個までの環ヘテロ原子を有し得、そして該ヘテロ脂環式は、該ヘテロ脂環式に縮合されるアリールまたはヘテロアリールを有し得、この場合、該アリールまたはヘテロアリールは、さらなる1〜4個のR60で必要に応じて置換され;
R14は、−H、−NO2、−NH2、−N(R3)R4、−CN、−OR3、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリシクリルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され;
R15は基−M1−M2であり、ここでM1は存在しないか、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−C(=O)C(=O)N(R13)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)−、および、少なくとも1つの窒素を含む1〜3のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された四員〜六員のヘテロシクリル環状から選択され;そして
M2は、−H、−C0−6アルキル、アルコキシ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ−、−N(R13)C0−4アルキルQ−、および−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択され;そして
Qは五員〜十員の環系であり、必要に応じて0〜4個のR20によって置換され;
R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
R60は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択され;
2つのR60は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得;
ただし、
1)Arが式IIに従う場合のみ、YがC1−6アルキレンであり;
Zが−NH−または−N(CH3)−であり;
R1が、−OH基またはC1−4アルコキシ基で2位において必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;
R2が−Hまたはハロゲンであり;
n=0であり;そして、
該架橋された飽和環系の1つの架橋の原子X1は、該架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子X2と結合されるときに以下:
ピロリジンまたはピペリジンのいずれかを表し、そして該ピロリジンまたは該ピペリジンのいずれかのX1またはX2のうちの任意の原子がYに結合されれば、該架橋された飽和環系の他の架橋は、−OC(O)CH2−、−CH2OC(O)−、−OC(O)CH2CH2−、−CH2OC(O)CH2−、−CH2CH2OC(O)−、−OC(O)CH2NH−、−OC(O)CH2N(C1−4アルキル)−、および−OC(O)CH2O−の内のいずれになることもできないか;
または
2)Arが式IIに従う場合のみ、YがC1−6アルキレンであり;
Zが−NH−または−N(CH3)−であり;
R1が、−OH基またはC1−4アルコキシ基で2位において必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;
R2が−Hまたはハロゲンであり;
n=0であり;そして、
該架橋された飽和環系の1つの架橋の原子X1は、該架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子X2と結合されるときに以下:
ピペラジンまたは4−(C1−4アルキル)−ピペラジンのいずれかを表し、そして該ピペラジンまたは該4−(C1−4アルキル)−ピペラジンのいずれかの任意の原子X1またはX2がYに結合されれば、該架橋された飽和環系の他の架橋は、該ピペラジンまたは該4−(C1−4アルキル)−ピペラジンのいずれかの2位および3位を介して結合された場合にのみ、−CH2OC(O)CH2−、−CH2CH2OC(O)−、および必要に応じて1つまたは2つのC1−2アルキル基によって置換された、該2つの上述の架橋のいずれの1つになることもできないか;または
3)Arが式IIに従う場合のみ、YがC1−6アルキレンであり;
Zが−NH−または−N(CH3)−であり;
R1が、−OH基またはC1−4アルコキシ基で2位において必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;
R2が−Hまたはハロゲンであり;
n=0であり;そして、
該架橋された飽和環系の1つの架橋の原子X1は、該架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子X2と結合されるときに以下:
ピペラジンを表し、そして該ピペラジンのX1またはX2のうちのいずれかの原子がYに結合されれば、該架橋された飽和環系の他の架橋は、該ピペラジンの3位および4位を介して結合された場合にのみ、−C(O)OCH2CH2−、−CH2OC(O)CH2−になることができず、かつ該2つの上述の架橋のいずれかは、必要に応じて1つまたは2つのC1−2アルキル基によって置換され、そして該2つの上述の架橋のいずれかが、該ピペラジンの3位に結合された場合にのみ、上に示したように、−C(O)OCH2CH2−、−CH2OC(O)CH2−の左手末端を介して結合されるか;または
4)Arが式IIに従う場合のみ、YがC1−6アルキレンであり;
Zが−NH−または−N(CH3)−であり;
R1が、−OH基またはC1−4アルコキシ基で2位において必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;
R2が−Hまたはハロゲンであり;
n=0であり;そして、
該架橋された飽和環系の1つの架橋の原子X1は、該架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子X2と結合されるときに以下:
2−オキソモルホリンを表し、該2−オキソモルホリンがその4位を介してYに結合されれば、その上、該架橋された飽和環系の他の架橋は、該2−オキソモルホリンの5位および6位を介して結合された場合にのみ、−(CH2)g−、−CH2WCH2−、−CH2WCH2CH2−、および−CH2CH2WCH2−のいずれになることもできず、ここでWは−O−、−S(O)0−2−、−NH−、または−N(C1−4アルキル)−であり、ここでgは2、3、または4であり、
そして、ただしZが−O−である場合、Arは式IIに従い、そして、Arに直接結合されるGの部分は、以下:
から選択されれば:R50は式IVでなければならず;そして、
ただしArがフェニレンまたは置換されたフェニレンであり、Zが−S(O)0−2−または−O−である場合、該Arに直接結合されたGの部分は、R70が−H、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシルから選択される場合に
を含むことができない、化合物。
(項目2)
Zは、−O−または−NR5−である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
項目2に記載の化合物であって、ここで、Gは以下:
から選択され、ここで、Q、R20、およびR13は上に定義される通りであり;
それぞれのEは、−O−、−N(R13)−、−CH2−、および−S(O)0−2−から選択され;
Mは、−O−、−N(R13)−、−CH2−、および−C(=O)N(R13)−から選択され;
それぞれのVは、独立して=N−または=C(H)−のいずれかであり;
上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、独立して、必要に応じてR25によって置換され;そして、
R25は、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の2つのR25はオキソであり得る、化合物。(項目4)
Arは、以下の式IIa、式IIb、および式IIIa:
のうちの1つに従う、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Dは−O−であり、そしてR1は−OR3である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
−O−R50およびR1は、式Iに従う前記キナゾリンまたはキノリンの6位および7位に交換可能に位置する、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R1は−OHまたは−OC1−6アルキルである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
A1は=N−または=C(H)−である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
項目8に記載の化合物であり、ここでGは以下:
上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以外は、独立してR25によって必要に応じて置換され;そして、
R25は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る、化合物。
(項目10)
項目9に記載の化合物であって、ここでQは以下:
から選択され、ここで、R20は上に定義されており、そしてPは、Pが縮合される芳香環の2つの共有される炭素を含む、五員〜七員の環であり、Pは必要に応じて1〜3のヘテロ原子を含む、化合物。
(項目11)
項目10に記載の化合物であって、ここでArは式IIaに従い、そしてGは以下:
から選択され、ここで、Q、R20、R13、EおよびR60は上に定義される通りであり、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以外は、独立してR25によって必要に応じて置換され;そして、
R25は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る、化合物。
(項目12)
項目10に記載の化合物であって、ここでArは式IIbに従い、そしてGは以下:
から選択され、ここで、Q、R20、R13、EおよびR60は上に定義される通りであり、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、環において示されたもの以外は、独立してR25によって必要に応じて置換され;そして、
R25は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る、化合物。
(項目13)
項目12に記載の化合物であって、ここで、示される式の2つのカルボニルの間のメチレンは、必要に応じて置換された低級アルキル、または必要に応じて置換されたスピロ環のいずれかによって二置換される、化合物。
(項目14)
R50は、ヘテロ脂環式またはC1−6アルキル−ヘテロ脂環式である、項目11または項目12に記載の化合物。
(項目15)
少なくとも1つのR2は、ハロゲンである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R50は、式IVに従う、項目14に記載の化合物。
(項目17)
項目16に記載の化合物であって、ここで、式IVに従う前記架橋された飽和環系は、[4.4.0]、[4.3.0]、[4.2.0]、[4.1.0]、[3.3.0]、[3.2.0]、[3.1.0]、[3.3.3]、[3.3.2]、[3.3.1]、[3.2.2]、[3.2.1]、[2.2.2]、および[2.2.1]からなる群より選択される幾何構造を有する、化合物。
(項目18)
Yは、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−、−CH2−から選択されるか、存在しない、項目17に記載の化合物。
(項目19)
項目18に記載の化合物であって、ここでnは0であり、そして式IVに記載の架橋された飽和環系は、[4.4.0]、[4.3.0]、[4.2.0]、[4.1.0]、[3.3.0]、[3.2.0]、および[3.1.0]からなる群より選択される幾何構造を有する、化合物。
(項目20)
前記架橋された飽和環系は、少なくとも1つの環窒素または少なくとも1つの環酸素を含む、項目19に記載の化合物。
(項目21)
前記架橋された飽和環系は、−NR8−を含み、ここで、R8は、−H、必要に応じて置換された低級アルキル、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択される、項目20に記載の化合物。
(項目22)
項目20に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は式V:
であり、ここで、U1は−O−、−S(O)0−2−、−NR8−、−CR6R7−から選択されるか、存在せず;そして
eは、0または1である、化合物。
(項目23)
Yは−CH2−である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
項目23に記載の化合物であって、ここでU1は−NR8−であり、ここでR8は−H、必要に応じて置換された低級アルキル、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択される、化合物。
(項目25)
U1は−O−である、項目23に記載の化合物。
(項目26)
U1は存在しない、項目23に記載の化合物。
(項目27)
Yは、−CH2CH2−、−CH2−から選択されるか、存在しない、項目20に記載の化合物。
(項目28)
項目27に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、式VI:
であり、
ここで、R9、R10、およびR11はそれぞれ独立して−H、および−OR12から選択されるか;または
R9は−Hおよび−OR12から選択され、そしてR10およびR11は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり;
R12は−H、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され;
あるいは2つのR12は、一緒になる場合、1)該2つのR12がR10とR11から生ずる場合、対応するスピロ環式ケタール、または2)該2つのR12が、R9と、R10およびR11のうちの1つから生ずる場合、対応する環式ケタールを形成する、化合物。
(項目29)
項目28に記載の化合物であって、ここでR10およびR11のうちの一方は−OR12であり、ここでR12は、−H、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;そして
R9ならびに、R10およびR11の他方は、双方とも−Hである、化合物。
(項目30)
Yは−CH2−であるか、または存在しないかのいずれかである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R9は、少なくとも1つのフッ素置換を含むアルキル基である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
前記架橋された飽和環系は、式VII:
である、項目21に記載の化合物。
(項目33)
Yは、−CH2−であるか、または存在しないかのいずれかである、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R8は、メチルまたはエチルである、項目33に記載の化合物。
(項目35)
前記架橋された飽和環系は式VIII:
である、項目21に記載の化合物。
(項目36)
Yは−CH2−である、項目35に記載の化合物。
(項目37)
R8は、メチルまたはエチルである、項目36に記載の化合物。
(項目38)
項目20に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、式IX:
であり、ここで、U2は、−O−、−S(O)0−2−、−NR8−、−CR6R7−から選択されるか、存在しない、化合物。
(項目39)
式IXのR3は、−Hおよび必要に応じて置換されたアルキルから選択される、項目38に記載の化合物。
(項目40)
U2は、−CR6R7−であるか、または存在しないかのいずれかである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
U2は、−CH2−であるか、または存在しないかのいずれかである、項目40に記載の化合物。
(項目42)
Yは−CH2−である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
前記架橋された飽和環系は式X:
に従う、項目21に記載の化合物。
(項目44)
R8は、メチルまたはエチルである、項目43に記載の化合物。
(項目45)
表1から選択される、項目1に記載の化合物:
(項目46)
式A−B−Cのキナーゼ活性を調節するための化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグであって、ここでAは以下:
から選択され、Bは以下:
から選択され、そして、Cは以下:
から選択され、ここで、R2は−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NH2、−NO2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
qは0〜2であり;
それぞれのR3は独立して、−H、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され;
2つのR3は、該2つのR3が結合する窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、該四員〜七員のヘテロ脂環式は必要に応じて、1つのさらなるヘテロ原子を含み;
1つの該さらなるヘテロ原子が窒素である場合、該窒素は、−H、トリハロメチル、−SO2R5、−SO2NR5R5、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)R5、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に応じて置換され;
それぞれのR35は独立して、−H、−C(=O)R3、−C(=O)OR3、−C(=O)SR3、−SO2R3、−C(=O)N(R3)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
2つのR35は、該2つのR35が結合する窒素と一緒になって、結合して、1〜4個のR60によって必要に応じて置換されるヘテロ脂環式を形成し得、該ヘテロ脂環式は、さらなる環ヘテロ原子を有し得、そして該ヘテロ脂環式は、そこに縮合されたアリールを有し得、該アリールは、さらなる1〜4個のR60によって必要に応じて置換され得;
A1は=N−、=C(H)−、および=C(CN)−から選択され;
A2は=N−または=C(H)−のいずれかであり;
R5は−Hまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり;
R8は、R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択され;
R9、R10およびR11は、それぞれ独立して−Hおよび−OR12から選択されるか;または
R9は−Hおよび−OR12から選択され、そしてR10およびR11は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり;そして
R12は−H、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され;あるいは
2つのR12は、一緒になる場合、1)該2つのR12がR10とR11から生じる場合、対応するスピロ環式ケタール、または2)該2つのR12がR9と、R10およびR11のうちの1つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成し;
E1は−O−、−CH2−、−N(R5)−、および−S(O)0−2−から選択され;Qは五員〜十員の環系であって、必要に応じて0〜4のR20によって置換されており;R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
R60は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択され;
2つのR60は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得;
上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてR25によって置換され;
それぞれのR25は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
2つのR25は、該2つのR25が結合する炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の2つのR25はオキソであり得;
ただし、Bが以下:
から選択され、そしてCが
を含み、そしてCの残余の部分が
に直接結合された以下:
のうちの1つを含む場合、Aは以下:
のうちの1つでなければならず、そしてただし、Cが
を含み、そしてBが以下:
から選択される場合、
に直接結合された該Cの一部分は、R70が−H、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシルから選択される場合に、
を含み得ない、化合物。
(項目47)
項目46に記載の化合物であって、ここでQは、フェニル、ナフチル(napthyl)、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、インダニル(indanyl)、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキザゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイルおよびオキサジアゾリルから選択され;
それぞれは、1〜4個のR20によって必要に応じて置換され;
ここで、それぞれのR20は、独立して−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される、化合物。
(項目48)
Bは以下:
のいずれかであり、ここでA1は=N−または=C(H)−のいずれかである、項目47に記載の化合物。
(項目49)
Bは、
である、項目48に記載の化合物。
(項目50)
Cは以下:
から選択され、ここでR2、R3、R5、R20、R25およびR60は上に定義されるものである、項目49に記載の化合物。
(項目51)
R2は、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR3、−NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される、項目50に記載の化合物。
(項目52)
R2はハロゲンである、項目51に記載の化合物。
(項目53)
R2はフッ素または塩素のいずれかである、項目52に記載の化合物。
(項目54)
式XI:
に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグであって、ここで、それぞれのR1は独立して、ハロゲン、−OR3、−NO2、−NH2、−NR3R4、−D−R50、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
R70は、−H、ハロゲン、−OR3、−S(O)0−2R3、−NO2、−NH2、−NR3R4、および必要に応じて置換されたC1−5アルキルから選択され;
Qは=N−、=C(H)−、および=C(CN)−から選択され;
Zは−S(O)0−2−、−O−、および−NR5−から選択され;
Arは、五員または六員のアリーレン、あるいは1〜3個のヘテロ原子を含む五員または六員のヘテロアリーレンのいずれかであり;
Gは、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり;
それぞれのR2は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
それぞれのR3は独立して−HまたはR4であり;
それぞれのR4は独立して、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキルから選択されるか;または
R3およびR4は、該R3およびR4が結合される共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルは、N、O、SおよびPから選択される少なくとも1つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R5は−Hまたは必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;
それぞれのDは独立して、−O−、−S(O)0−2−、および−NR5−から選択され;
それぞれのR50は独立して、R3、または式XII:
に従うかのいずれかであり;
ここでX1、X2、および必要に応じてX3は、架橋された飽和環系の原子を表し、該架橋された飽和環系はX1、X2、およびX3のうちのいずれかによって表される、4つまでの環ヘテロ原子を含み;
ここで、
それぞれのX1は独立して、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から選択され;
それぞれのX2は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり;
それぞれのX3は独立して、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から選択され;
Yは:
Dと、以下の1)または2)のいずれか:
1)X2が橋頭の窒素である場合にX2を除いた、該架橋された飽和環系の任意の環原子、または
2)R6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり;
ただしDと、該架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはDと、R6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも2つの炭素原子が存在するか;
またはYは存在しないかのいずれかであり、Yが存在しない場合、Dが−SO2−でなければ、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にDに結合され、Dが−SO2−である場合、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の任意の環原子を介してDに直接的に結合され;
mおよびpはそれぞれ独立して1〜4であり;
nは0〜2であり、n=0である場合、該2つの橋頭のX2の間に単結合が存在し;
R6およびR7はそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NH2、−NO2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R4、−SO2NR3R4、−CO2R3、−C(O)NR3R4、−N(R3)SO2R4、−N(R3)C(O)R3、−NCO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキル、およびYまたはDのいずれかへの結合から選択されるか;あるいは
R6およびR7は、一緒になる場合、オキソであるか;あるいは
R6およびR7は、該R6およびR7が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルは独立して、N、O、SおよびPから選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R8は、−R3、Y、−SO2NR3R4、−CO2R4、−C(O)NR3R3、−SO2R4、および−C(O)R3から選択され;そして
それぞれのR30は独立してハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換されたC1−5アルキルから選択される、化合物。
(項目55)
Zは−O−または−NR5−のいずれかである、項目54に記載の化合物。
(項目56)
R1の少なくとも1つは−D−R50である、項目55に記載の化合物。
(項目57)
Dが−O−であり、そして少なくとも1つの他のR1は−OR3である、項目56に記載の化合物。
(項目58)
式XIIIaまたは式XIIIb:
の、項目57に記載の化合物であって、ここで、Q1は=N−または=C(H)−のいずれかである、化合物。
(項目59)
項目58に記載の化合物であって、ここでR50は、少なくとも1つの必要に応じて置換されたアミノによって必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたC1−6アルキルアミノ、必要に応じて置換されたC1−6ジアルキルアミノ、必要に応じて置換されたヘテロ脂環式、および式XIIの基から選択される、化合物。
(項目60)
R3aはC1−6アルキルである、項目59に記載の化合物。
(項目61)
Zは−O−である、項目60に記載の化合物。
(項目62)
項目61に記載の化合物であって、ここで、Gは、シクロプロピル、アジラジン、シクロブチルおよびアゼチジンから選択され、それぞれ0〜4個のR30で必要に応じて置換される、化合物。
(項目63)
Qは=N−または=C(H)−のいずれかである、項目62に記載の化合物。
(項目64)
R2は、−H、ハロゲン、C1−6アルキル、およびペルフルオロC1−6アルキルから選択される、項目63に記載の化合物。
(項目65)
項目64に記載の化合物であって、ここで−N(R3b)R4は以下:
から選択され、ここで、Jは、0〜5個のR20によって必要に応じて置換された五員〜十員の環であり;
それぞれのR20は独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキルから選択され;
2つのR20は、該2つのR20が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、該必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式は、Jに対してスピロ環を形成する(spiro)か、Jに縮合するかのいずれかであり;
Eは、−O−、−N(R5)−、−CH2−、および−S(O)0−2−から選択され;それぞれのR60は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキルから選択され;
示された環におけるメチレン以外の、該上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてR25によって置換され;そして
R25は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択されるか;または
2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式ヘテロ脂環式を形成し得;
R3bは、上に定義されたようなR3と等価であり;そして
R4およびR5は上に定義した通りである、化合物。
(項目66)
式XIVaまたは式XIVb:
の、項目65に記載の化合物。
(項目67)
項目66に記載の化合物であって、ここでR50は、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアルキルアミノ、必要に応じて置換されたジアルキルアミノ、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択される群によって、必要に応じて置換されたC1−6アルキルである、化合物。
(項目68)
項目67に記載の化合物であって、ここで、R50の前記必要に応じて置換されたヘテロ脂環式の該ヘテロ脂環式部分は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン1−オキシド、チオモルホリン1,1−ジオキシド、2−オキソ−モルホリン、ピロリジンおよびアゼピンからなる群から選択される、化合物。
(項目69)
R50は式XIIに従う、項目67に記載の化合物。
(項目70)
項目69に記載の化合物であって、ここで式XIIに従う該架橋された飽和環系は、[4.4.0]、[4.3.0]、[4.2.0]、[4.1.0]、[3.3.0]、[3.2.0]、[3.1.0]、[3.3.3]、[3.3.2]、[3.3.1]、[3.2.2]、[3.2.1]、[2.2.2]、および[2.2.1]からなる群より選択される幾何構造を有する、化合物。
(項目71)
Yは、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−、−CH2−から選択されるか、存在しない、項目70に記載の化合物。
(項目72)
項目71に記載の化合物であって、ここでnは0であり、そして式XIIに従う前記架橋された飽和環系は[4.4.0]、[4.3.0]、[4.2.0]、[4.1.0]、[3.3.0]、[3.2.0]、および[3.1.0]からなる群より選択される幾何構造を有する、化合物。
(項目73)
前記架橋された飽和環系は、少なくとも1つの環窒素または少なくとも1つの環酸素を含む、項目72に記載の化合物。
(項目74)
項目73に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、−NR8−を含み、ここでR8は、−H、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択される、化合物。
(項目75)
項目73に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は式XVであり、
ここで、U1は、−O−、−S(O)0−2−、−NR8−、−CR6R7−から選択されるか、存在せず;そして
eは0または1である、化合物。
(項目76)
Yは−CH2−である、項目75に記載の化合物。
(項目77)
項目76に記載の化合物であって、ここでU1は−NR8−であり、ここでR8は−H、必要に応じて置換された低級アルキル、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択される、化合物。
(項目78)
U1は−O−である、項目76に記載の化合物。
(項目79)
U1は存在しない、項目76に記載の化合物。
(項目80)
Yは、−CH2CH2−、−CH2−から選択されるか、存在しない、項目71に記載の化合物。
(項目81)
項目80に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、式XVI:
であり、ここでR9、R10およびR11はそれぞれ独立して、−Hおよび−OR12から選択されるか;
またはR9は−Hおよび−OR12から選択され、そしてR10およびR11は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり;
R12は、−H、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され;あるいは
2つのR12は、一緒になる場合、1)該2つのR12がR10とR11から生じる場合、対応するスピロ環式ケタール、または2)該2つのR12がR9と、R10およびR11のうちの1つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成する、化合物。
(項目82)
項目81に記載の化合物であって、ここでR10およびR11の一方は−OR12であり、ここでR12は−H、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;そして
R9と、R10およびR11の他方は、双方とも−Hである、化合物。
(項目83)
Yは、−CH2−であるかまたは存在しないかのいずれかである、項目82に記載の化合物。
(項目84)
R9は、少なくとも1つのフッ素置換を含むアルキル基である、項目81に記載の化合物。
(項目85)
前記架橋された飽和環系は式XVII:
である、項目74に記載の化合物。
(項目86)
Yは、−CH2−であるかまたは存在しないかのいずれかである、項目85に記載の化合物。
(項目87)
R8は、メチルまたはエチルである、項目86に記載の化合物。
(項目88)
R2の少なくとも1つはハロゲンである、項目87に記載の化合物。
(項目89)
上記架橋された飽和環系は式XVIII:
である、項目74に記載の化合物。
(項目90)
Yは−CH2−である、項目89に記載の化合物。
(項目91)
R8は、メチルまたはエチルである、項目90に記載の化合物。
(項目92)
項目73に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、式XIX:
であり、ここで、U2は、−O−、−S(O)0−2−、−NR8−、−CR6R7−から選択されるか、存在しない、化合物。
(項目93)
式XIXのR3は、−Hおよび必要に応じて置換されたアルキルから選択される、項目92に記載の化合物。
(項目94)
U2は、−CR6R7−であるかまたは存在しないかのいずれかである、項目93に記載の化合物。
(項目95)
U2は−CH2−であるかまたは存在しないかのいずれかである、項目94に記載の化合物。
(項目96)
Yは−CH2−である、項目95に記載の化合物。
(項目97)
前記架橋された飽和環系は式XX:
(項目98)
R8は、メチルまたはエチルである、項目97に記載の化合物。
(項目99)
R2は、C1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、およびハロゲンから選択される、項目67〜項目98のいずれかに記載の化合物。
(項目100)
R2は、ペルフルオロC1−3アルキルおよびハロゲンから選択される、項目99に記載の化合物。
(項目101)
項目67〜項目98のいずれかに記載の化合物であって、ここでR20はハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキル、および2つのR20が結合される原子と一緒になった(該2つのR20)、必要に応じて置換された三員〜六員のヘテロ脂環式から選択され、該必要に応じて置換された三員〜六員のヘテロ脂環式は、XIVaまたはXIVbにあるようにフェニルに縮合される、化合物。
(項目102)
項目101に記載の化合物であって、ここでR20は、ハロゲン、−NR3R4、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキル、および2つのR20が結合された原子と一緒になった(該2つのR20)、必要に応じて置換された五員〜六員のヘテロ脂環式から選択され、該必要に応じて置換された五員〜六員のヘテロ脂環式は、XIVaまたはXIVbにあるようにフェニルに縮合される、化合物。
(項目103)
R2は、C1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、およびハロゲンから選択される、項目102に記載の化合物。
(項目104)
R2は、ペルフルオロC1−3アルキルおよびハロゲンから選択される、項目103に記載の化合物。
(項目105)
表2から選択される、項目54に記載の化合物:
。
(項目106)
項目1〜項目105のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目107)
項目1〜項目106のいずれか1項に記載の化合物または薬学的組成物の代謝産物。
(項目108)
キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、該方法は、有効量の項目1〜項目105のいずれかに記載の化合物または薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目109)
前記キナーゼのインビボ活性を調節することは、該キナーゼの阻害を包含する、項目108に記載の方法。
(項目110)
前記キナーゼは、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4のうちの少なくとも1つである、項目108に記載の方法。
(項目111)
前記キナーゼはc−Metである、項目110に記載の方法。
(項目112)
制御されていない細胞活動、異常な細胞活動、および/または所望しない細胞活動に関連する疾患または障害を処置する方法であって、該方法は、その必要のある哺乳動物に、治療有効量の、項目1〜項目106のいずれか1つに記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目113)
キナーゼのモジュレーターについてスクリーニングする方法であって、該キナーゼはc−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4から選択され、該方法は、項目1〜項目105のいずれか1項に記載の化合物と、少なくとも1つの候補因子とを合わせる工程、および該キナーゼの活性に対する該候補因子の効果を決定する工程を包含する、方法。
(項目114)
細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、1つの細胞または複数の細胞に、有効量の、項目1〜項目105のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目115)
式XXIの化合物:
を調製するプロセスであって、該プロセスは、式XXIIの化合物と式XXIIIの化合物との反応を包含し、
ここで、それぞれのR1は独立して、ハロゲン、−OR3、−NO2、−NH2、−NR3R3、−D−R50および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
R70は−H、ハロゲン、−OR3、−S(O)0−2R3、−NO2、−NH2、−NR3R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
Jは=N−、=C(H)−、=C(ハロゲン)−、および=C(CN)−から選択され;Zは−S(O)0−2−、−O−、および−NR5−から選択され;
それぞれのR5は独立して、−H、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキルから選択され;
Arは、五員〜十員のアリーレン、または1〜3個のヘテロ原子を含む五員〜十員のヘテロアリーレンのいずれかであり;
R2は−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
それぞれのR3は独立して、−H、−Si(R5)(R5)R5、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され;
2つのR3は、該2つのR3が結合される窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、該四員〜七員のヘテロ脂環式は、1つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
1つの該さらなるヘテロ原子が窒素である場合、該窒素は、−H、トリハロメチル、−SO2R5、−SO2NR5R5、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)R5、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に応じて置換され;
Bは存在しないか、−N(R13)−、−N(SO2R13)−、−O−、−S(O)0−2−、および−C(=O)−から選択され;
Lは存在しないか、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−N(R13)−、−C(=O)C1−2アルキルN(R13)−、−N(R13)C1−2アルキルC(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)N(R13)−、−C(=O)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)OR3−、−C(=NR14)C0−1アルキルC(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)−、および、1〜3個の環ヘテロ原子を含みかつ少なくとも1つの窒素を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され;
Tは−H、−R13、−C0−4アルキル、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ、−C0−4アルキルOQ、−N(R13)C0−4アルキルQ、−SO2C0−4アルキルQ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルN(R13)Q、および−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択され、ここでそれぞれの該上述のC0−4アルキルは必要に応じて置換されており;
Qは五員〜十員の環系であって、必要に応じて0〜4個のR20によって置換されており;
それぞれのR20は独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキルから選択され;
2つのR20は、該2つのR20が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、該必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式はQに対してスピロ環を形成するか、またはQに縮合されるかのいずれかであり;
Dは−O−、−S(O)0−2−、および−NR15−から選択され;
R50はR3であるか、または式XXIV:
に従うかのいずれかであり;
ここで、X1、X2、および必要に応じてX3は、架橋された飽和環系の原子を表し、該架橋された飽和環系は、X1、X2およびX3のいずれかによって表される4個までの環ヘテロ原子を含み;
ここで、
それぞれのX1は独立して、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から選択され;
それぞれのX2は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり;
それぞれのX3は独立して、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から選択され;
Yは、
Dと、以下の1)または2)のいずれか:
1)X2が橋頭の窒素である場合にX2を除いた、該架橋された飽和環系の任意の環原子、または
2)R6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、必要に応じて置換されたC1−6アルキレンリンカーであり;
ただしDと、該架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはR6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも2つの炭素原子が存在するか; または
Yは存在しないかのいずれかであり、Yが存在しない場合、Dが−SO2−でなければ、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にDに結合され、Dが−SO2−である場合、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の任意の環原子を介してDに直接的に結合され;
mおよびpはそれぞれ独立して1〜4であり;
nは0〜2であり、nが0である場合、該2つの橋頭のX2の間に1つの単結合が存在し;
R6およびR7はそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NH2、−NO2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−NCO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキル、およびYまたはDのいずれかへの結合から選択され;または、
R6およびR7は、一緒になる場合オキソであり;または、
R6およびR7は、該R6およびR7が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルはN、O、S、およびPから選択される少なくとも1つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R8は−R3、Y、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択され;
R13は−H、−C(=O)R3、−C(=O)OR3、−C(=O)SR3、−SO2R3、−C(=O)N(R3)R3、および必要に応じて置換されたC1−5アルキルから選択され;
2つのR13は、該2つのR13が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて1から4個のR60で置換されたヘテロ脂環式を形成し得、該ヘテロ脂環式は4個までの環ヘテロ原子を含み、そして該ヘテロ脂環式は必要に応じて、それらに縮合されたアリールまたはヘテロアリールを含み、この場合、該アリールまたはヘテロアリールは必要に応じてさらなる1〜4個のR60で置換され;
R14は、−H、−NO2、−NH2、−N(R3)R3、−CN、−OR3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロ脂環式C1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキルおよび必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され;
R15は−M1−M2基であり、ここでM1は存在しないか、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−C(=O)C(=O)N(R13)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)−、および、1〜3個のヘテロ原子を含むが、少なくとも1つの窒素を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され;そして
M2は−H、−C0−6アルキル、アルコキシ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ−、−N(R13)C0−4アルキルQ−、および−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択され;
R60は−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−5アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキルから選択され;
2つのR60は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得;
P1は適切な脱離基であり;そして
P2は、−H、金属、および、XXIIおよびXXIIIと結合してXXIを生成する場合、インサイチュで除かれる基から選択される、プロセス。
(項目116)
Arはパラ−フェニレンであって、該パラ−フェニレンは、該フェニレンについて−Z−および−B−L−Tの置換パターンによって定義される、項目115に記載のプロセス。(項目117)
Zは、−O−または−NR5−のいずれかである、項目116に記載のプロセス。
(項目118)
項目117に記載のプロセスであって、ここで−B−L−Tは以下:
から選択され、ここで、Q、R20、およびR13は上に定義される通りであり;
それぞれのEは−O−、−N(R13)−、−CH2、および−S(O)0−2−から選択され;
Mは−O−、−N(R13)−、−CH2−、および−C(=O)N(R13)−から選択され;
それぞれのVは独立して、=N−または=C(H)−のいずれかであり;
上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてR25によって置換され;そして
R25はハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得;
単一の炭素上の2つのR25はオキソであり得る、プロセス。
(項目119)
−D−R50である1つのR1、および−OR3aである別のR1が存在する、項目118に記載のプロセス。
(項目120)
Dは−O−である、項目119に記載のプロセス。
(項目121)
項目120に記載のプロセスであって、ここで−O−R50および−OR3aは交換できるように、式XXIに従うキナゾリンまたはキノリンの6位および7位に位置する、プロセス。
(項目122)
−OR3aは−OH、−OSi(R5)(R5)R5、および必要に応じて置換された−OC1−6アルキルから選択される、項目121に記載のプロセス。
(項目123)
Jは、=N−または=C(H)−である、項目122に記載のプロセス。
(項目124)
項目123に記載のプロセスであって、ここで−B−L−Tは、以下:
から選択され、ここで、Q、R20、R13、E、およびR60は上に定義した通りであり;
示した環におけるもの以外の、上の式の任意のものにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてR25によって置換され;そして
R25はハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して三員から七員の必要に応じて置換された脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る、プロセス。
(項目125)
項目124に記載のプロセスであって、ここでQは以下の3つの式:
から選択され、ここでR20は上に定義した通りであり、そしてPは五員〜七員の環であって、該環は、Pが縮合される該芳香環の2つの共有される炭素を含み、Pは、必要に応じて1〜3個のヘテロ原子を含む、プロセス。
(項目126)
項目125に記載のプロセスであって、ここで−B−L−Tは式XXVまたは式XXVI:
のいずれかであり、ここでR20は上に定義した通りであり;
Gは必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり;
それぞれのR30は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;そして
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して、−Hおよび必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択される、プロセス。
(項目127)
項目126に記載のプロセスであって、ここで、式XXIIaの化合物は、式XXIIIaの化合物と結合して、式XXIaの化合物を生成し、
ここで−B−L−T、Z、J、R50、およびR2は上に定義した通りであり;
R70は−H、−NO2、−NH2、および−NR3R3から選択され;
ただしZが、R5が−H、C1−3アルキル、およびアリールC1−3アルキルから選択される−N(R5)−である場合;
P1がハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル−S(O)0−2−、必要に応じて置換されたアリールスルホネート、必要に応じて置換されたアルキルスルホネート、ホウ素を含む基、アジド、リンを含む基、および金属から選択され;そして
P2は−Hおよび金属から選択される、プロセス。
(項目128)
P2は、−H、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、銅、パラジウム、およびチタンから選択される、項目127に記載のプロセス。
(項目129)
Zは−O−である、項目128に記載のプロセス。
(項目130)
P1は、塩素、臭素、トルエンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートから選択される、項目129に記載のプロセス。
(項目131)
R70は−Hである、項目130に記載のプロセス。
(項目132)
Jは=C(H)−である、項目131に記載のプロセス。
(項目133)
R2は、C1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、およびハロゲンから選択される、項目132に記載のプロセス。
(項目134)
XXIIaおよびXXIIIaは、必要に応じて塩基と、必要に応じてマイクロ波放射によって一緒に熱せられて、XXIaを形成する、項目133に記載のプロセス。
(項目135)
前記塩基は、有機塩基、無機塩基、ならびに有機塩基と無機塩基との組み合わせから選択される、項目134に記載のプロセス。
(項目136)
前記塩基は、2,6−ルチジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジン、および金属カルボネートから選択される、項目135に記載のプロセス。
(項目137)
XXIIaおよびXXIIIaは、前記塩基を含む溶媒中で、約40℃〜約200℃で、約1時間〜約24時間、一緒に熱せられて、XXIaを形成する、項目136に記載のプロセス。
(項目138)
前記溶媒は有機溶媒である、項目137に記載のプロセス。
(項目139)
1モル当量のXXIIaが、約0.25モル当量〜約4モル当量のXXIIIaと合わせられる、項目138に記載のプロセス。
(項目140)
1モル当量のXXIIaが、1モル当量より多いが2モル当量より少ないXXIIIaと合わせられる、項目139に記載のプロセス。
(項目141)
XXIIaは、XXIIIaおよび前記塩基と、芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、そして該混合物は、約100℃〜約200℃で、約1時間〜約10時間熱せられてIaを形成する、項目140に記載のプロセス。
(項目142)
前記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたベンゼンである、項目141に記載のプロセス。
(項目143)
前記芳香族溶媒は、ブロモベンゼンである、項目142に記載のプロセス。
(項目144)
前記塩基は、4−N,N−ジメチルアミノピリジンである、項目143に記載のプロセス。
(項目145)
前記混合物が熱せられて、約3時間〜約7時間還流される、項目144に記載のプロセス。
(項目146)
前記混合物が熱せられて、約4時間〜約6時間還流される、項目145に記載のプロセス。
(項目147)
XXIIaがXXIIIaおよび前記塩基と、非芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、該混合物が約40℃〜約100℃で約1時間〜約20時間熱せられて、XXIaを形成する、項目140に記載のプロセス。
(項目148)
前記非芳香族溶媒は、アミド、およびエーテル、ニトリル、ハライド、エステル、アミン、およびケトンから選択される官能基を含む、項目147に記載のプロセス。
(項目149)
前記非芳香族溶媒は、N,N−ジメチルアセトアミドである、項目148に記載のプロセス。
(項目150)
前記塩基は、炭酸カリウムである、項目149に記載のプロセス。
(項目151)
前記混合物は、約50℃で、約10時間〜約20時間熱せられる、項目150に記載のプロセス。
(項目152)
前記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである、項目151に記載のプロセス。
(項目153)
前記芳香族溶媒は、2,6−ルチジンである、項目152に記載のプロセス。
(項目154)
前記塩基は、2,6−ルチジンである、項目153に記載のプロセス。
(項目155)
前記混合物は、熱せられて、約3時間〜約7時間還流される、項目154に記載のプロセス。
(項目156)
前記混合物は、熱せられて、約4時間〜約6時間還流される、項目155に記載のプロセス。
(項目157)
1モル当量のXXIIIaが、1モル当量より多いが2モル当量より少ないXXIIaと合わせられる、項目139に記載のプロセス。
(項目158)
XXIIaが、XXIIIaおよび前記塩基と芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、該混合物が約100℃〜約200℃で、約10時間〜約20時間熱せられて、XXIaを形成する、項目157に記載のプロセス。
(項目159)
前記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである、項目158に記載のプロセス。
(項目160)
前記芳香族溶媒は、2,6−ルチジンである、項目159に記載のプロセス。
(項目161)
前記塩基は、2,6−ルチジンである、項目160に記載のプロセス。
(項目162)
前記混合物は、約150℃〜約200℃まで、約15時間〜約20時間熱せられる、項目161に記載のプロセス。
(項目163)
項目134〜項目162のいずれかに記載のプロセスであって、ここで式XXIIbの化合物は、式XXIIaの化合物で置換され、式XXIbの化合物または式XXIcの化合物を生成するために、それぞれ式XXIIIbの化合物または式XXIIIcの化合物のいずれかが、式XXIIIaの化合物で置換され、
ここで、J、R50、R20およびR2は上に定義した通りである、プロセス。
(項目164)
R2は、存在する場合にはハロゲンである、項目163に記載のプロセス。
(項目165)
R2は、存在する場合にはフッ素である、項目164に記載のプロセス。
(項目166)
R2は、存在する場合には、R2が結合されるフェニレンの酸素にオルト位にある、2個までのフッ素である、項目165に記載のプロセス。
(項目167)
表1または表2のいずれかに収載された化合物の生成に用いられる、項目115に記載のプロセス。
(項目168)
前記化合物をその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグに変換する工程をさらに包含する、項目115〜項目167のいずれかに記載のプロセス。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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