CN101998951B

CN101998951B - 酰基硫脲化合物或其盐及其用途

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Publication number: CN101998951B
Application number: CN2009801127609A
Authority: CN
Inventors: 须田悦光; 江上浩介; 藤田英宪
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-04-10
Filing date: 2009-04-09
Publication date: 2013-07-17
Anticipated expiration: 2029-04-09
Also published as: CA2720552C; HRP20130984T1; MX2010011097A; DK2287155T3; KR101414931B1; RU2010145526A; BRPI0911679B1; EP2287155A4; AU2009234978B2; CY1114166T1; US20110034439A1; KR20100132023A; BRPI0911679A2; SI2287155T1; TWI438193B; JPWO2009125597A1; CN101998951A; ES2423851T3; RU2503664C2; AU2009234978A1

Abstract

本发明提供一种抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂具有优异的c-Met抑制作用，且选择性作用于c-Met特异性表达的肿瘤细胞，由此减轻副作用。本发明提供一种以通式(I)表示的酰基硫脲化合物或其盐，式中，R¹和R²表示氢原子、烷基、环烷基、芳香族烃基、饱和或不饱和杂环，或者R¹和R²可以一起形成环；R³表示C_1-6烷基；R⁴、R⁵和R⁶表示氢原子、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳香族烃基、饱和或不饱和杂环等。

Description

酰基硫脲化合物或其盐及其用途

技术领域

本发明涉及新的酰基硫脲化合物或其盐及其用途。

背景技术

c-Met是作为原癌基因之一鉴定的受体型酪氨酸激酶，与作为配体的HGF结合而发挥生理功能。在正常组织中，有助于再生、创伤治愈和器官形成，但在多种癌(肾细胞癌、胃癌、肺癌、大肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、头颈部癌、黑色素瘤等)中，c-Met以高频率过量表达、突变或易位，活化状态亢进(非专利文献1)，有报告其有助于细胞增殖、浸润-转移、肿瘤形成、血管新生和抗细胞凋亡(非专利文献2、3、4)。此外，有很多报告，在这样的癌中，c-Met过量表达和活化水平的亢进也与预后逆相关，还已知c-Met作为癌的预后不良因素(非专利文献5、6)。

因此，在c-Met过量表达、活化的癌瘤中，通过投与特异性抑制c-Met的药剂而期待能够更选择性且集中地抑制癌细胞的增殖、浸润-转移，从而预想在癌的治疗和患者生命延长与QOL的提高中有所贡献。而且，在临床上，c-Met的表达和活性水平能够适合用作差别化指标，所以使得患者的选择成为可能，在伦理方面的贡献也很大。

以往，酰基硫脲化合物作为在医药等中有用的化合物得到广泛研究(例如，专利文献1～7)。但是，没有具有氨基羰基作为喹啉环6位取代基、且具有烷氧基作为7位取代基的、以通式(I)表示的本发明的酰基硫脲化合物的报告。

非专利文献1：Cancer Letters.225.p1-26(2005)

非专利文献2：J.Cell Biol.111.p2097-2108(1990)

非专利文献3：Semin Cancer Biol.11.p153-165(2001)

非专利文献4：Am.J.Pathol.，158，p1111-1120(2001)

非专利文献5：Jpn.J.Cancer Res.，87.p1063-1069(1996)

非专利文献6：Cancer，85(9).p1894-1902(1999)

专利文献1：国际公开WO 2001047890号公报

专利文献2：国际公开WO 2002032872号公报

专利文献3：国际公开WO 2003000660号公报

专利文献4：国际公开WO 2005030140号公报

专利文献5：国际公开WO 2005121125号公报

专利文献6：国际公开WO 2006104161号公报

专利文献7：国际公开WO 2006108059号公报

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂具有优异的c-Met抑制作用，选择性作用于c-Met特异性表达的肿瘤细胞，由此减轻副作用。

因此，本发明的发明人为了解决上述课题而进行了反复深入的研究。结果发现，在喹啉环6位具有氨基羰基、且在7位具有烷氧基的、以下述通式(I)表示的酰基硫脲化合物，与现有的具有c-Met抑制作用的化合物相比，(1)在体外试验中，具有于现有的化合物同等或在其以上的c-Met抑制作用，和(2)与c-Met低表达的肿瘤细胞和正常细胞相比，对与c-Met过量表达、高活化的肿瘤细胞具有高选择性，而且，(3)在使用裸鼠的体内试验中，副作用被减轻，且具有强大的肿瘤消退效果。即，以通式(I)表示的酰基硫脲化合物选择性地作用于c-Met特异性表达的肿瘤细胞，所以副作用少，且作为优异的抗肿瘤即是有用的。

本发明就是基于这样的见解而完成的发明。

即，本发明提供一种以通式(I)表示的酰基硫脲化合物或其盐，

(中，R¹和R²相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的C_1-6烷基、可以具有取代基的C_3-10环烷基、可以具有取代基的C_6-14芳香族烃基或者可以具有取代基的饱和或不饱和杂环基，R¹和R²可以与结合的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环；

R³表示C_1-6烷基；

R⁴、R⁵和R⁶相同或不同，表示氢原子、卤原子、可以具有取代基的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、可以具有取代基的芳香族烃基或者可以具有取代基的饱和或不饱和杂环基，R⁵和R⁶可以与结合的苯环一起形成环。)

另外，本发明提供一种医药，其以上述通式(I)所示的酰基硫脲化合物或其盐作为有效成分。

另外，本发明提供一种医药组合物，其含有上述通式(I)所示的酰基硫脲化合物或其盐和药学上可接受的载体。

另外，本发明提供上述通式(I)所示的酰基硫脲化合物或其盐在抗肿瘤剂制造中的使用。

本发明还提供一种癌治疗法，其特征在于，投与有效量的上述通式(I)所示的酰基硫脲化合物或其盐。

发明的效果

例如，在专利文献6中，作为与本发明化合物特别类似的化合物，公开了具有喹啉环和酰基硫脲结构的化合物。但是，完全没有记载如本发明化合物那样的喹啉环6位的取代基是氨基羰基的化合物。如后述的试验例所示，以喹啉环6位的取代基是氨基羰基为特征的本发明化合物，与专利文献6中所公开的类似化合物(比较化合物1)在体外试验中显示同等或其以上的对c-Met磷酸酶的抑制活性。但是，令人惊讶的是，即使在比较化合物1的毒性用量下，本发明化合物也完全不显示毒性(体重减少)，因此，使得增加投与量成为可能，在使用裸鼠的体内试验中，也确认了强大的肿瘤缩小效果。

这样，本发明化合物(I)或其盐，在体外试验中具有优异的c-Met抑制作用，并且该c-Met抑制作用对c-Met特异性表达的肿瘤细胞具有高选择性，而且，在体内试验中显示很强的肿瘤缩小效果，所以，作为减轻副作用的抗肿瘤剂是有用的。

作为能够通过投与含有本发明化合物的药剂而治疗的疾病，例如，对于恶性肿瘤，可以列举头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊-胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、***、子宫癌、肾癌、膀胱癌、***癌、睾丸肿瘤、骨-软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮瘤等。另外，特别是作为因细胞的分化诱导、增殖促进所导致的增殖性疾病，例如，作为银屑病等伴随角化和炎症的增殖性、免疫性的恶性皮肤疾病的治疗、风湿病等免疫性疾病、脏器移植时的免疫抑制剂也是有用的。

附图说明

图1是表示本发明化合物和比较化合物对小鼠的体重带来的影响的图。

图2是表示本发明化合物和比较化合物在体内试验中的抗肿瘤作用的图。

具体实施方式

在本发明中，在关于某结构称为“可以具有取代基”时，意指存在该结构上的化学上可能的位置具有1个或2个以上“取代基”的情况。

在该结构中存在的取代基的种类，取代基个数、取代位置没有特别限定，存在2个以上取代基时，它们既可以相同，也可以不同。作为“取代基”，可以例示卤原子、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷酰基氨基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_6-14芳香族烃基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和杂环羰基、氧代基等，当存在上述取代基时，其个数典型地为1～3个。

通式(I)中，以R¹和R²表示的“可以具有取代基的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”，表示碳原子数1～6的直链状或支链状烷基，可以例示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。

通式(I)中，以R¹和R²表示的“可以具有取代基的C_3-10环烷基”的“C_3-10环烷基”，表示碳原子数3～10的环烷基，可以例示环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

通式(I)中，以R¹和R²表示的“可以具有取代基的C_6-14芳香族烃基”的“C_6-14芳香族烃基”，表示碳原子数6～14的芳香族烃基，可以例示苯基、萘基等。

通式(I)中，以R¹和R²表示的“可以具有取代基的饱和或不饱和杂环基”的“饱和或不饱和杂环基”，表示具有1个或2个氧原子、氮原子、硫原子中的任意原子的单环性或二环性的饱和或不饱和杂环基，例如，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、同质哌啶基(homopiperidinyl)、四氢噻吩基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、亚甲基二氧代苯基、亚乙基二氧代苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。优选具有1个或2个氮原子的5～7元的饱和杂环，例如，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、同质哌啶基、四氢噻吩基等。

通式(I)中，作为R¹与R²与结合的氮原子一起形成的“可以具有取代基的含氮杂环”的“含氮杂环”，例示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基等含氮饱和杂环，优选吡咯烷基、哌啶基。

通式(I)中，作为以R³表示的“C_1-6烷基”，可以例示上述的烷基，优选C_1-3烷基，更优选甲基。

通式(I)中，作为以R⁴、R⁵和R⁶表示的“卤原子”，可以例示氟原子、溴原子、氯原子、碘原子，优选氟原子、氯原子。

通式(I)中，作为以R⁴、R⁵和R⁶表示的“可以具有取代基的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”，可以例示上述的烷基，优选甲基。

通式(I)中，作为以R⁴、R⁵和R⁶表示的“可以具有取代基的C_1-6烷氧基”的“C_1-6烷氧基”，表示碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基，可以例示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基，优选C_1-3烷氧基，更优选甲氧基。

通式(I)中，作为以R⁴、R⁵和R⁶表示的“可以具有取代基的C_1-6烷基氨基”的“C_1-6烷基氨基”，表示以上述的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基，可以例示甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基。

在通式(I)中，所谓以R⁴、R⁵和R⁶表示的“可以具有取代基的芳香族烃基”的“芳香族烃基”，表示上述的碳原子数6～14的芳香族烃基，可以优选列举苯基、萘基。

通式(I)中，所谓以R⁴、R⁵和R⁶表示的“可以具有取代基的饱和或不饱和杂环”的“饱和或不饱和杂环”，可以列举上述的饱和或不饱和杂环基。优选具有1个或2个氮原子的5～7元饱和杂环，例如，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基等。

作为R⁵与R⁶与结合的苯环一起形成的环，可以列举萘环、喹啉环、喹唑啉环、吲哚环、苯并咪唑环、亚甲基二羟基苯环、亚乙基二羟基苯环等。

更详细说明上述取代基。作为卤原子，可以列举上述的卤原子。作为C_1-6烷酰基，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。作为C_1-6烷基，可以列举上述的C_1-6烷基。作为C_3-10环烷基，可以列举上述的C_3-10环烷基。作为C_2-6链烯基，可以列举乙烯基、2-丙烯基等。作为C_1-6烷氧基，可以列举上述的C_1-6烷氧基。作为C_1-6烷基氨基，可以列举上述的C_1-6烷基氨基。作为C_1-6烷酰基氨基，可以列举被上述的C_1-6烷酰基取代的氨基。作为C_1-6烷基氨基羰基，可以列举被上述的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基羰基。作为C_1-6烷基磺酰基，可以列举被上述的C_1-6烷基取代的磺酰基。作为C_6-14芳香族烃基，可以列举上述的C_6-14芳香族烃基。作为饱和或不饱和杂环基，可以列举上述的饱和或不饱和杂环基。

作为R¹，优选氢原子、C_1-3烷基，更优选氢原子、甲基，特别优选氢原子。

作为R²，优选可以具有取代基的C_1-6烷基、可以具有取代基的C_6-14芳香族烃基、可以具有取代基的饱和或不饱和杂环基。

以R²表示的C_1-6烷基，更优选C_1-4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基。在这里，详细说明以R²表示的C_1-6烷基上的取代基。作为该取代基，优选选自羟基、C_3-10环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基、芳香族烃基、饱和或不饱和杂环基、C_1-6烷基氨基羰基、饱和或不饱和杂环羰基的基。作为C_3-10环烷基，更优选环己基。作为C_1-6烷氧基，更优选C_1-3烷氧基，特别优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基。该C_1-6烷氧基还可以具有取代基，作为取代基、优选羟基。作为C_1-6烷基氨基，更优选二乙氨基。作为C_1-6烷酰基氨基，更优选乙酰基氨基。作为C_1-6烷基磺酰基，更优选甲基磺酰基。作为芳香族烃基，更优选苯基。作为饱和或不饱和杂环基，更优选具有1～4个氮原子和/或氧原子的5～7元的杂环基，特别优选吡咯烷基、吗啉代基、二氧杂戊环基、四氢吡喃基、吡啶基、四唑基。该饱和或不饱和杂环基还可以具有取代基，作为取代基，优选C_1-6烷基(特别是甲基)、氧代基。作为C_1-6烷基氨基羰基，更优选乙基氨基羰基、二甲基氨基、甲基丁基氨基。该C_1-6烷基氨基羰基还可以具有取代基，作为取代基，优选羟基、C_1-6烷氧基(特别是甲氧基)。作为饱和或不饱和杂环羰基，更优选具有1～2个氮原子和/或氧原子的5～7元饱和杂环羰基，特别优选吡咯烷基羰基、吗啉代羰基。该饱和或不饱和杂环羰基还可以具有取代基，作为取代基，优选卤原子(特别是氟原子)、可以具有羟基的C_1-6烷基(特别是甲基)。

以R²表示的C_6-14芳香族烃基，更优选苯基。详细说明以R²表示的C_6-14芳香族烃基上的取代基。作为该取代基，优选C_1-6烷基，更优选甲基。

以R²表示的饱和或不饱和杂环基，优选具有1个或2个氮原子或硫原子的5元～7元的饱和杂环，更优选哌啶基、同质哌啶基、四氢噻吩基。详细说明以R²表示的饱和或不饱和杂环基上的取代基。作为该取代基，优选羟基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、氧代基，更优选羟基、乙酰基、乙基氨基羰基、叔丁基氧代羰基、氧代基。

作为R²，特别优选甲基、甲氧基乙基、吗啉代乙基、吗啉代羰基甲基、2-羟基正丁基、2-羟基-2-甲基正丙基、1-羟基正丁烷-2-基，在1-羟基正丁烷-2-基时，特别优选S体。

作为R⁴，优选卤原子，特别优选氟原子、氯原子。作为R⁴的取代位置，优选2位或3位，特别优选2位。

作为R⁵和R⁶，优选氢原子、卤原子、可以具有取代基的C_1-6烷基或C_1-3烷氧基。作为以R⁵和R⁶表示的C_1-6烷基的取代基，优选卤原子，更优选氟原子。

优选R⁵和R⁶的一个是氢原子，另一个是氢原子、卤原子、三氟甲基或甲氧基的情况，更优选R⁵和R⁶的一个是氢原子，另一个是氢原子、卤原子的情况。在R⁵和R⁶的一个是氢原子，另一个是卤原子时，作为R⁶的取代位置，优选是2位或4位。

在本发明中特别优选的化合物，是以下所表示的酰基硫脲化合物或其盐。

·4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺

·4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(甲氧基乙基)喹啉-6-甲酰胺

·4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)喹啉-6-甲酰胺

·4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-吗啉代-2-氧代乙基)喹啉-6-甲酰胺

·4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羟基丁基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺

·4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺

·(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺

·4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)喹啉-6-甲酰胺

·(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺

·(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(2-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺

·(S)-4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)乙酰基)硫脲基)-2-氟苯氧基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺

本发明的通式(I)所示的酰基硫脲化合物，包含立体异构体、光学异构体、水合物等溶剂合物。

本发明的通式(I)所示的酰基硫脲化合物可以是盐，作为盐，优选药学上可接受的盐。作为这些盐，可以列举无机碱的盐、有机碱的盐、和无机酸的盐、和有机酸的盐、和酸性氨基酸的盐、和碱性氨基酸的盐等。

具体而言，作为无机碱的盐，可以例示钠盐、钾盐等碱金属盐，另外，可以例示镁盐、钙盐等碱土金属盐。

作为有机碱的盐，可以例示三甲胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吡啶、N-甲基吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺等。

另外，作为无机酸的例子，可以例示盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸等。

作为有机酸的例子，可以例示甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。

另外，作为酸性氨基酸的例子，可以例示谷氨酸、天冬氨酸等，作为碱性氨基酸的例子、可以例示赖氨酸、天冬氨酸、鸟氨酸等。

本发明的通式(I)所示的酰基硫脲化合物，可以是药学上可接受的药物前体形态。所谓药学上可接受的药物前体，意指只要能够通过机体内的生理学条件，例如由胃酸或酶水解、氧化、还原反应变换为通式(I)的就可以，例如，可以例示修饰羧基的甲酯、乙酯、丙酯、苯基酯、羧基氧代甲酯、乙氧基羰基酯等酯型化合物。形成这些药物前体的代表性化合物可以列举以在广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷、163页至198页中所记载那样的生理学条件变换为化合物(I)的化合物等。

进而，本发明的通式(I)所示的化合物或其盐也包含其各种水合物、各种溶剂合物和结晶多型。

本发明的化合物可以按照后述的流程图制造。本发明化合物的合成中所必须的原料，可以由市售或以文献等记载的制法容易地制造。流程图中的取代基与在通式(I)中所定义的相同。

[化2]

(式中，L表示脱离基，P表示低级烷基、具有取代基的苯甲基，具体表示甲基、乙基、甲氧基甲基、叔丁基、苯甲基、4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基等。其它记号与在通式(I)中所定义的相同。)

第1工序

本工序是从化合物(I-1)得到化合物(I-2)的方法。具体而言，从按照国际公开2002-032872号公报的记载能够制造的化合物(I-1)开始，将亚硫酰氯、磷酰氯等作为溶剂使用，能够将卤化物作为脱离基L导入。温度为从0℃至加热回流的温度，优选从80℃至加热回流温度。反应时间为0.1～100小时，优选为1～24小时。根据需要，也可以添加N，N-二甲基甲酰胺，为化合物(I-1)的0.001～1倍量，优选为0.002～0.1倍量。

上述反应结束后，为了将6位的羧基与上述脱离基L同时也变换为酸卤化物，根据需要，通过在碱存在下使醇P-OH反应而导入保护基P，能够得到化合物(I-2)。作为溶剂，只要是不与酸卤化物反应的溶剂，则没有特别限制，也可以使用碱作为溶剂。作为醇P-OH，可以列举甲醇、乙醇、叔丁醇、苯甲醇、4-硝基苯甲醇、4-甲氧基苯甲醇等，可以使用1当量以上的溶剂量，优选使用10当量以上的溶剂量。作为碱，可以列举三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类和碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾等，相对于化合物(I-1)，可以使用1～200倍量，优选使用1.5～100倍量。反应温度为-30℃至加热回流的温度，优选为0～50℃。反应时间为0.1～100小时，优选为1～24小时。

第2工序

本工序是化合物(I-2)和化合物(I-3)的偶合反应、得到化合物(I-4)的反应。化合物(I-3)能够使用化合物(I-2)的1～100当量，优选使用1.1～10当量。在偶合反应中优选使用碱进行，作为碱，可以列举三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类和碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱，可以使用1～100当量，优选使用2～10当量。在本反应中使用的溶剂，只要是容易与化合物(I-2)、(I-3)、(I-4)等反应的溶剂，则没有特别的限制，可以列举N，N-二甲基乙酰胺、二苯醚、氯苯、1，2-二氯苯、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜等，这些溶剂可以单独使用或混合使用。反应温度为-30～300℃，优选为30～200℃。反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。

第3工序

本工序是还原化合物(I-4)的硝基、得到化合物(I-5)的反应。作为硝基的还原反应的条件，可以列举使用铁-氯化铵、铁-醋酸等还原剂的反应。在化合物(I-4)中，如果不含氯、溴、碘，或作为P不含苯甲基、4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基等官能团，则也可以使用接触加氢反应。使用铁-氯化铵时，作为溶剂，可以单独使用或混合使用水、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、二氯乙烯、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜等。反应温度为0～200℃，优选为30～100℃。反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。

当使用接触加氢反应时，作为使用的催化剂，可以列举5～10％碳担载钯、氢氧化钯等，可以使用化合物(I-4)的0.01～10倍量，优选使用0.02～5倍量。作为氢源，可以使用1～200当量、优选1.1～100当量的甲酸、甲酸铵、环己烯、二环己烯等。使用氢时，可以以0.01～3.0MPa的压力的压力使用，优选0.1～1.0MPa。作为溶剂，可以单独使用或混合使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。

第4工序

本工序是使用硫代异氰酸酯(I-6)由化合物(I-5)得到化合物(I-7)的反应。硫代异氰酸酯(I-6)，例如，按照国际公开2005-082855号公报，可以从酸卤化物或羧酸另行制备。相对于化合物(I-5)，这些化合物(I-6)可以使用1～100当量，优选1.1～30当量。作为在本反应中使用的溶剂，没有特别限制，可以单独使用或混合使用己烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、甲醇、乙醇、异丙醇等。反应温度为-30～200℃，优选为0～100℃。反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。

第5工序

本工序是从酯(I-7)得到羧酸(I-8)的反应。在碱性条件下、酸性条件下或使用接触加氢反应等，可以从酯得到羧酸。

作为P使用甲基、乙基等时，优选在碱性条件下的脱保护。作为碱，可以使用1～100当量、优选使用1.1～30当量的碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。作为溶剂，可以单独使用或混合使用水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等。

作为P使用叔丁基等时，优选在酸性条件下的脱保护，作为酸，可以使用1当量以上、优选使用2当量以上的溶剂量的盐酸、醋酸、三氟醋酸、硫酸、甲苯磺酸等作为溶剂使用。另外，作为溶剂，可以单独使用或混合使用水、甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯乙烯、氯仿等。

P是苯甲基、4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基等时，优选通过使用催化剂的接触加氢添加法得到的脱保护。作为使用的催化剂，可以使用化合物(I-7)0.01～10倍量、优选0.02～5倍量的5～10％碳担载钯、氢氧化钯等。作为氢源，在氢以外，可以使用1～200当量、优选1.1～100当量的甲酸、甲酸铵、环己烯、1，4-二环己烯等。作为溶剂，可以单独使用或混合使用甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等。

另外，各自的反应温度为-30～200℃，优选为0～100℃。各自的反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。

第6工序

本工序是羧酸(I-8)和胺(I-9)的缩合反应。在本工序中，有从羧酸(I-8)经由酸卤化物而得到化合物(I)的方法和使用-般所使用的缩合剂而得到化合物(I)的方法。

作为经由酸卤化物的反应，最初，使用催化剂量的亚硫酰氯、磷酰氯等从(I-8)变换为酸氯化物。此时，反应温度为-30～200℃，优选为0～100℃。反应时间为0.1～100小时，优选为1～24小时。

在这样操作得到的酸卤化物中导入胺(I-9)，能够得到化合物(I)。根据需要可以使用碱，作为碱，可以列举三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类和碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾等无机盐类。胺(I-9)可以使用1～100当量，优选使用1.1～50当量。另外，作为溶剂，可以使用四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。

另外，可以使用缩合剂得到化合物(I)。作为缩合剂，可以列举N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳化二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、苯并***-1-基-氧代三二甲基氨基鏻六氟磷酸酯(BOP)、苯并***-1-基-氧代三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯(PyBOP)、7-氮杂苯并***-1-基-氧代三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯(PyAOP)、溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸酯(BroP)、氯代三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸酯(PyCroP)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、邻-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(5，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)等，作为此时的添加剂，可以列举1-羟基苯并***(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)等，这些可以使用0.1至100当量，优选1至10当量。根据需要，可以使用0.1至100当量、优选1至10当量的三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等碱。胺(I-9)可以使用与上述相同的量，作为溶剂，没有特别限制，可以使用水、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。反应温度为-30～200℃，优选为0～100℃。反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。

在上述以外，也可以将化合物(I-5)按照第5工序、第6工序构筑酰胺后，按照第4工序得到化合物(I)。而且，当P是甲基时，也可以通过通常公知的氨基分解等由化合物(I-5)构筑酰胺后，按照第4工序得到化合物(I)。

以上，这样所制造的本发明化合物和合成中间体，通常可以由公知的分离精制方法，例如再结晶、结晶、蒸馏、柱色谱法等分离、精制。本发明化合物和合成中间体通常能够以公知的方法形成药理学上可接受的盐，另外，能够相互转换。

本发明化合物(I)作为医药使用时，根据需要与药学性载体配合，根据预防或治疗目的能够采用各种剂型，作为该剂型，例如，可以是口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等的任意种类，优选采用口服剂。这些剂型分别可以利用本领域技术人员公知惯用的制剂方法制造。

作为药学性载体，作为制剂原材料，可以使用惯用的各种有机或无机载体物质，作为在固体制剂中的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂而配合；作为在液状制剂中的溶剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、去痛剂配合。另外，根据需要，也可以使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定剂等制剂添加物。

制备口服用固体制剂时，在本发明化合物中加入赋形剂，根据需要加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味-矫臭剂等后，利用通常方法能够制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。

作为赋形剂，可以列举乳糖、白糖、D-甘露糖醇、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、无水硅酸等。

作为粘合剂，可以列举水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、单糖浆、葡萄糖液、α-淀粉液、明胶液、D-甘露糖醇、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等。

作为崩解剂，可以列举干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳酸等。

作为润滑剂，可以列举精制滑石粉、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硼砂、聚乙二醇等。

作为着色剂，可以列举氧化钛、氧化铁等。

作为矫味-矫臭剂，可以列举白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。

制备口服用液体制剂时，在本发明化合物中加入矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，利用通常方法可以制造内服液剂、糖浆剂、甘香酒剂等。此时，作为矫味-矫臭剂，可以是上述所列举的物质，作为缓冲剂，可以列举柠檬酸钠，作为稳定剂，可以列举黄蓍胶、***胶、明胶等。根据需要，以肠溶性包衣或效果持续为目的，可以利用公知的方法对口服制剂施加包衣。在这样的包衣剂中，可以列举羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、Tween80(注册商标)等。

制备注射剂时，在本发明化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，利用通常方法可以制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。作为此时的pH调节剂和缓冲剂，可以列举柠檬酸钠、醋酸钠、磷酸钠等。作为稳定剂，可以列举焦亚硫酸钠、EDTA、巯基羟乙酸、巯基乳酸等。作为局部麻醉剂，可以列举盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等渗剂，可以列举氯化钠、葡萄糖、D-甘露糖醇、甘油等。

制备栓剂时，在本发明化合物中加入本领域公知的制剂用载体，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，进而根据需要加入Tween80(注册商标)这样的表面活性剂等之后，利用通常方法可以制造。

制备软膏剂时，在本发明化合物中根据需要配合通常使用的基剂、稳定剂、湿润剂、保存剂等，利用通常方法混合而制成制剂。作为基剂，可以列举液体石蜡、白色凡士林、白蜂蜡、辛基十二烷基醇、石蜡等。作为保存剂，可以列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。

制备贴剂时，可以在通常的支持体上以通常方法涂布上述软膏、霜剂、凝胶、糊料等。作为支持体，由棉、人造纤维、化学纤维制成的纺织布、无纺布和软质氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的膜或发泡体片是适当的。

在上述各单位剂型中应该配合的本发明化合物的量，根据其所应用的患者的症状或根据其剂形等而不确定，但一般而言，希望每单位剂型在口服剂时为约0.05～1,000mg，注射剂时为约0.01～500mg，栓剂时为约1～1,000mg。

另外，具有上述剂型的药剂的每1日的给药量根据患者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能一概决定，通常成人(体重50kg)可以每1日为约0.05～5,000mg，优选为0.1～1,000mg，优选1日1次或分为2～3次左右给药。

实施例

以下，表示实施例和药理试验例，更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例所限制。

实施例1

叔丁基-4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(1a)

将国际公开2002-032872号公报中记载的4-羟基-7-甲氧基喹啉-6- 羧酸(25g)溶解在亚硫酰氯(100mL)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加热回流2小时。在减压浓缩反应液并以甲苯共沸后，在冰浴下将其加入叔丁氧基钾(150g、6倍量)的叔丁醇(300mL)溶液中，搅拌17小时。减压浓缩反应液，在冰浴下加水(300mL)后，以正己烷(300mL)萃取。以饱和食盐水(300mL)将其洗净后，以硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物1a(10.5g、收率31％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.73(1H，d，J＝4.2Hz)，8.50(1H，s)，7.49(1H，s)，7.38(1H，d，J＝4.8Hz)，4.03(3H，s)，1.64(9H，s)；ESI-MS m/z294(MH⁺).

叔丁基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(1b)

将化合物1a(3.60g)溶解在N-甲基吡咯烷-2-酮(14mL)中，加入二异丙基乙胺(6.55mL)、2-氟-4-硝基苯酚(2.89g)，在140℃加热搅拌4小时。在冰浴下将蒸馏水加入反应液，滤取析出的沉淀，得到化合物1b(4.71g、收率93％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.75(1H，d，J＝4.8Hz)，8.47(1H，dd，J＝10.4Hz，2.8Hz)，8.38(1H，s)，8.23(1H，ddd，J＝8.8Hz，1.2Hz，1.2Hz)，7.74(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，s)，6.78(1H，d，J＝5.2Hz)，3.99(3H，s)，1.54(9H，s)；ESI-MS m/z415(MH⁺).

叔丁基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(1c)

将化合物1b(400mg)溶解在水-乙醇(1∶1)的混合溶液(10mL)中，加入铁粉(1.0g)、氯化铵(1.0g)，在80℃搅拌2小时。通过西莱特(Celite)过滤从反应液中除去铁粉，在滤液中加入水(100mL)，以醋酸乙酯(50mL)萃取。以饱和食盐水(100mL)将其洗净，以硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物1c(335mg、收率93％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.65(1H，d，J＝5.2Hz)，8.40(1H，s)，7.48(1H，s)，7.10(1H，t，J＝9.2Hz)，6.55(1H，dd，J＝13.2Hz，2.8Hz)，6.48-6.44(2H，m)，5.51(2H，s)，3.96(3H，s)，1.55(9H，s)；ESI-MS m/z385(MH⁺).

叔丁基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(1d)

将苯乙酰氯(1.10mL)、硫氰酸钾(1.21g)溶解在乙腈(15mL)中，在70℃搅拌2小时。将反应液冷却到室温，在减压浓缩后，以饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和醋酸乙酯(50mL)分配。以饱和食盐水(100mL)洗净有机层后，以硫酸钠干燥，减压浓缩，得到苯基乙酰基硫代异氰酸酯。不作进一步精制，在甲苯(8mL)中溶解苯基乙酰基硫代异氰酸酯，加入化合物1c的甲苯-乙醇(5∶1)的混合溶液(12mL)，室温下搅拌3小时。通过减压浓缩除去反应液后，以硅胶柱色谱法(洗脱液：100％醋酸乙酯)精制，得到化合物1d(620mg、收率53％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：12.62(1H，s)，8.70(1H，s)，8.58(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝11.8Hz，2.0Hz)，7.81(1H，s)，7.51-7.30(7H，m)，6.71(1H，s)，4.18(3H，s)，3.78(2H，s)，1.64(6H，s)；ESI-MS m/z562(MH⁺).

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸·盐酸盐(1e)

将化合物1d(88.0mg)溶解在4当量盐酸-二噁烷溶液中，在70℃搅拌1小时。滤取在反应液中析出的沉淀，得到化合物1e(67.1mg、收率79％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.54(1H，s)，11.86(1H，s)，8.98(1H，d，J＝6.4Hz)，8.70(1H.s)，8.11(1H，d，J＝12.4Hz)，7.74.-7.73(1H，m)，7.65-7.60(2H，m)，7.37-7.32(4H，m)，7.30-7.25(1H，m)，6.91(1H，d，J＝6.0Hz)，4.04(3H，s)，3.83(2H，s)；ESI-MSm/z506(MH⁺).

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(3-异丙氧基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1)

将化合物1e(13.2mg)、3-异丙氧基丙胺(9.11μL)、4-(5，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐·n水合物(以下称为DMTMM·n水合物)(8.67mg)溶解在四氢呋喃(1mL)中，在室温搅拌2小时。由减压蒸馏除去反应液，在残渣中加水，滤取生成的沉淀，由此得到表记化合物1(11.6mg、收率79％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.51(1H，s)，11.83(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.6Hz)8.54(1H.s)，8.39(1H，t，J＝4.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝12.4Hz，J＝2.0Hz)，7.58-7.49(3H，m)，7.39-7.34(4H，m)，7.32-7.27(1H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，4.02(3H，s)，3.84(2H，s)，3.58-3.50(1H，m)，3.45(2H，t，J＝6.0Hz)，3.40-3.36(2H，m)，1.79-1.68(2H，m)，1.09(6H，d，J＝6.0Hz)；ESI-MS m/z605(MH⁺).

实施例2

N-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(2)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(19.4mg)和(2，2-二甲基-1，3-二氧杂戊环-4-基)甲胺(13.5μL)、DMTMM·n水合物(11.9mg)得到表记化合物2(9.3mg、收率42％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：12.50(1H，s)，9.26(1H，s)，8.66(1H，dd，J＝5.4Hz，0.8Hz)，8.52(1H，s)，8.23(1H，t，J＝5.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝11.2Hz，J＝2.8Hz)，7.53(1H，s)，7.46-7.37(4H，m)，7.32-7.28(3H，m)，6.44(1H，dd，J＝7.2Hz)，4.43-4.38(1H，m)，4.13-4.09(1H，m)，4.12(3H，s)，3.79-3.71(3H，m)，2.42(2H，t，J＝8.0Hz)，3.76(2H，s)，1.49(3H，s)，1.43(1H，s)，1.39(2H，s)；ESI-MS m/z619(MH⁺).

实施例3

N-(2，3-二羟基丙基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(3)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(20.1mg)和3-氨基-1，2-丙二醇(8.45mg)、DMTMM·n水合物(12.3mg)得到表记化合物3(5.1mg、收率24％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.69(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，8.48(1H.t，J＝5.6Hz)，8.39(1H，t，J＝4.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝12.0Hz，J＝2.4Hz)，7.58-7.50(3H，m)，7.37-7.33(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.4Hz)，4.92(1H，br)，4.65(1H，br)，4.03(3H，s)，3.82(2H，s)，3.65(1H，t，J＝5.6Hz)，3.52-3.46(1H，m)，3.43-3.37(3H，m，J＝6.0Hz)；ESI-MS m/z579(MH⁺).

实施例4

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(吡啶-3-基-甲基)喹啉-6-甲酰胺(4)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(16.7mg)和3-吡啶甲基胺(7.79μL)、DMTMM·n水合物(10.2mg)得到表记化合物4(8.1mg、收率44％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.81(1H，s)，9.01(1H，t，J＝7.6Hz)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，8.58(1H，d，J＝1.6Hz)，8.57(1H，s)，8.45(1H，dd，J＝4.8Hz，1.0Hz)， 8.02(1H，dd，J＝12.8Hz，1.6Hz)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56-7.48(4H，m)，7.39-7.33(6H，m)，7.31-7.26(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，4.03(3H，s)，3.82(2H，s)，；ESI-MS m/z596(MH⁺).

实施例5

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)喹啉-6-甲酰胺(5)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(18.8mg)和N-(3’-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(12.2μL)、DMTMM·n水合物(11.5mg)得到表记化合物5(5.5mg、收率25％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：12.53(1H，s)，9.24(1H，s)，8.76(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.6Hz)，8.53(1H，t，J＝6.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝12.0Hz，J＝2.4Hz)，7.52(1H，s)，7.45-7.37(4H，m)，7.32-7.30(2H，m)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，6.42(1H，dd，J＝5.2Hz，1.2Hz)，4.17(3H，s)，3.76(2H，s)，3.52-3.42(6H，m)，2.42(2H，t，J＝8.0Hz)，2.06(2H，tt，J＝7.6Hz)，1.86(2H，tt，J＝6.0Hz)，；ESI-LRMS m/z630(MH⁺).

实施例6

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(6)

和实施例1的合成同样地使化合物1e(20mg)和40％甲胺水溶液(5μL)、DMTMM·n水合物(22mg)溶解在四氢呋喃(1mL)中，在30℃搅拌1小时，由此得到表记化合物6(18.4mg、收率96％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.51(1H，s)，11.83(1H，s)，8.69(1H，d，J＝4.8Hz)，8.60(1H，s)，8.38(1H，d，J＝4.8Hz)，8.03(1H，dd，J＝12.4Hz，J＝2.0Hz)，7.58-7.50(4H，m)，7.39-7.34(4H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，4.03(3H，s)，3.84(2H，s)，2.84(3H，d，J＝4.8Hz)，；ESI-MS m/z518(MH⁺).

实施例7

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(甲氧基乙基)喹啉-6-甲酰胺(7)

和实施例1的合成同样地使化合物1e(20mg)和2-甲氧基亚乙基胺(6mg)、DMTMM·n水合物(22mg)溶解在乙醇(1mL)中，在30℃搅拌1小时，由此得到表记化合物7(17.3mg、收率83％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.51(1H，s)，11.83(1H，s)，8.71-8.69(1H，m)，8.62(1H，s)，8.54-8.44(1H，m)，8.04(1H，dd，J＝12.4Hz，1.6Hz)，7.58-7.50(3H，m)，7.36-7.34(4H，m)，7.32-7.27(1H，m)，6.53(1H，d，J＝4.8Hz)，4.04(3H，s)，3.84(2H，s)，3.50-3.48(4H，m)，3.30(3H，s)；ESI-MS m/z562(MH⁺).

实施例8

N-(2-(二乙胺)乙基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(8)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(22.6mg)和2-(二乙胺)乙胺(14.8μL)、DMTMM·n水合物(13.8mg)得到表记化合物8(12.3mg、收率49％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.83(1H，s)，8.73-8.70(1H，m)，8.72(1H，s)，8.51(1H，t，J＝5.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝12.8Hz，1.6Hz)，7.58-7.50(3H，m)，7.38-7.33(4H，m)，7.31-7.27(1H，m)，6.53(1H，d，J＝6.0Hz)，4.05(3H，s)，3.84(2H，s)，3.42-3.37(2H，m)，2.67-2.53(6H，m)，1.01(6H，t，J＝7.2Hz)；ESI-MS m/z604(MH ⁺).

实施例9

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)喹啉-6-甲酰胺(9)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(9.6mg)和2-吗啉代乙胺(5.77μL)、DMTMM·n水合物(5.88mg)得到表记化合物9(3.3mg、收率30％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：12.53(1H，s)，9.26(1H，s)，9.08(1H，t，J＝3.6Hz)，8.72(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝11.6Hz，2.4Hz)，7.55(1H，s)，7.45-7.36(4H，m)，7.32-7.24(3H，m)，6.44(1H，dd，J＝5.2Hz，0.8Hz)，4.37(2H，d，J＝4.0Hz)，4.18(3H，s)，3.79-3.72(7H，m)，3.77(2H，s)，3.52(2H，t，J＝4.8Hz)；ESI-MS m/z618(MH⁺).

实施例10

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(10)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(9.7mg)和2-(2-氨基乙氧基)乙醇(4.44μL)、DMTMM·n水合物(5.94mg)得到表记化合物10(3.0mg、收率28％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.51(1H，s)，11.83(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，8.64(1H，s)，8.49(1H，t，J＝5.2Hz)，8.04(1H，d，J＝12.2Hz)，7.58-7.50(3H，m)，7.38-7.34(4H，m)，7.31-7.27(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，4.62(1H，t，J＝5.2Hz)，4.04(3H，s)，3.84(2H，s)，3.58(2H，t，J＝5.6Hz)，3.54-3.47(6H，m)；ESI-MS m/z592(MH⁺).

实施例11

N-(2-乙酰胺基乙基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(11)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(20.7mg)和N-乙酰基亚乙基二胺(9.75mg)、DMTMM·n水合物(12.7mg)得到表记化合物11(5.4mg、收率20％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.49(1H，s)，11.82(1H，s)，8.68(1H，dd，J＝5.2Hz，2.8Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.48(1H，t，J＝5.6Hz)，8.02(1H，d，J＝12.4Hz)，7.98(1H，s)，7.56-7.49(3H，m)，7.36-7.32(4H，m)，7.30-7.26(1H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，4.02(3H，s)，3.82(2H，s)，3.38-3.35(2H，m)，3.28-3.22(2H，s)，1.82(3H，s)；ESI-MSm/z590(MH⁺).

实施例12

N-(1，3-二羟基丙烷-2-基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(12)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(37.1mg)和2-氨基-1，3-丙二醇(15.6mg)、DMTMM·n水合物(22.7mg)得到表记化合物12(11.5mg、收率29％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.74(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)，8.03(1H，dd，J＝12.0Hz，2.0Hz)，7.57-7.50(3H，m)，7.35-7.33(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，4.80(2H，t，J＝5.2Hz)，4.04(3H，s)，3.99-3.94(1H，m)，3.83(2H，s)，3.61-3.56(2H，m)，3.54-3.47(2H，m)；ESI-MS m/z579(MH⁺).

实施例13

叔丁基4-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)-6-甲酰胺)哌啶-1-羧酸酯(13)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(750mg)和4-氨基-1-Boc-哌啶(332mg)、三乙胺(230μL)、DMTMM·n水合物(459mg)得到表记化合物13(446mg、收率52％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：12.50(1H，s)，9.24(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.4Hz)，8.49(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝11.6Hz，2.4Hz)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，7.53(1H，s)，7.47-7.37(4H，m)，7.33-7.29(3H，m)，6.44(1H，d，J＝5.0Hz，1.2Hz)，4.23(1H，br)，4.11(3H，s)，4.03-4.01(1H，m)，3.76(2H，s)，3.04(3H，t，J＝12.0Hz)，2.92(1H，t，J＝10.8Hz)，2.09-1.98(3H，m)，1.48(9H，s)；ESI-MS m/z688(MH⁺).

实施例14

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(哌啶-4-基)喹啉-6-甲酰胺·2盐酸盐(14)

使化合物13(446mg)溶解在4当量盐酸-二噁烷溶液中，室温下搅拌1小时。通过减压浓缩除去反应液，将残渣以甲苯共沸，得到表记化合物14(406mg、收率95％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz)，8.44(1H，s)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，dd，J＝12.8Hz，1.6Hz)，7.57-7.44(3H，m)，7.37-7.33(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，6.51(1H，d，J＝5.2Hz)，4.04-3.96(1H，br)，3.99(3H，s)，3.93(2H，s)，3.96-3.79(4H，m)，3.83(2H，s)，2.92(2H，br)，1.83(1H，m)；ESI-MS m/z588(MH⁺).

实施例15

N-(1-(乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(15)

将化合物14(335mg)加入四氢呋喃(5mL)中，使之为悬浊状态，加入三乙胺(212μL)、乙基异氰酸酯(71.2μL)，室温下搅拌15小时。通过减压浓缩除去反应液，滤取生成的固体，得到表记化合物15(271mg、收率81％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.6Hz)，8.44(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，d，J＝12.8)，7.56-7.48(3H，m)，7.35-7.28(5H，m)，6.51(1H，d，J＝4.8Hz)，6.45(1H，t，J＝4.8Hz)，3.99(4H，s)，3.88(2H，d，J＝12.8 Hz)，3.82(2H，s)，3.06-2.99(2H，m)，2.82(3H，t，J＝12.0Hz)，1.43-1.34(3H，m)，0.99(3H，t，J＝7.2Hz)；ESI-MS m/z659(MH⁺).

实施例16

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-氧代氮杂卓-3-基)喹啉-6-甲酰胺(16)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(260mg)和DL-α-氨基-ε-己内酰胺(73.7mg)、三乙胺(134μL)、DMTMM·n水合物(159mg)得到表记化合物16(221mg、收率75％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，9.19(1H，d，J＝6.0Hz)，8.90(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.05-7.96(2H，m)，7.60-7.51(3H，m)，7.37-7.33(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，6.53(1H，d，J＝4.4Hz)，4.65-4.61(1H，m)，4.10(3H，s)，3.96(2H，s)，3.83(2H，s)，2.07(1H，d，J＝12.8Hz)，1.94-1.90(1H，m)，1.79-1.69(2H，m)，147-1.38(1H，m)，1.29-1.20(1H，m)；ESI-MS m/z616(MH⁺).

实施例17

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-6-甲酰胺(17)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(304mg)和2-氨基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮盐酸盐(120mg)、三乙胺(235μL)、DMTMM·n水合物(186mg)得到表记化合物17(220mg、收率64％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.83(2H，d，J＝1.2Hz)，8.71(1H，dd，J＝5.2Hz，1.6Hz)，8.05-7.99(1H，m)，7.60-7.53(3H，m)，7.35-7.33(4H，m)，7.30-7.28(1H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，4.14(2H，d，J＝4.0Hz)，4.08(3H，d，J＝1.2Hz)，3.83(2H，s)，3.48-3.44(2H，m)，3.39-3.24(2H，m)，1.94-1.88(2H，m)，1.83-1.76(2H，m)；ESI-MS m/z616(MH⁺).

实施例18

N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(18)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(14.3mg)和1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮盐酸盐(5.66mg)、三乙胺(9.21μL)、DMTMM·n水合物(8.76mg)得到表记化合物18(6.0mg、收率36％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.67(2H，d，J＝5.2Hz)，8.45(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝12.4Hz，2.4Hz)，7.56-7.49(3H，m)，7.37-7.33(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，4.23(1H，d，J＝13.2Hz)，4.10-3.98(1H，br)，4.00(3H，s)，3.83(2H，s)，3.78(1H，d，J＝14.4Hz)，3.21-3.15(2H，m)，2.78(1H，t，J＝10.8Hz)，2.68-2.65(1H，m)，2.00(3H，s)，1.93-1.88(1H，m)，1.86-1.81(1H，m)，；ESI-MS m/z630(MH⁺).

实施例19

叔丁基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(19a)

在亚硫酰氯(5mL)中使4-氟苯基醋酸(900mg)溶解，加热回流2小时后，减压浓缩反应***，以甲苯进行共沸，得到4-氟苯基醋酸氯化物粗制品。使其在乙腈(20mL)中溶解，加入硫代异氰酸钾(851mg)，在70℃搅拌5小时。将反应液冷却到室温，在减压浓缩后，以饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和醋酸乙酯(50mL)分配，以饱和食盐水(100mL)洗净有机层后，以硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-氟苯基乙酰基硫代异氰酸酯。不再进行进一步的精制，使之溶解在四氢呋喃(20mL)中，加入化合物1c(374mg)的四氢呋喃溶液(20mL)，室温下搅拌12小时。滤取通过减压浓缩除去反应液后生成的固体，得到表记化合物19a(452mg、收率79％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：12.47(1H，s)，11.82(1H，s)，8.73(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.4Hz)，7.95(1H，dd，J＝11.2Hz，2.8Hz)，7.49(1H，s)，7.43-7.40(1H，m)，7.31-7.25(3H，m)，7.15(2H，m)，6.42(1H，dd，J＝5.2Hz，1.2Hz)，4.03(3H，s)，3.74(2H，s)，1.64(9H，s)；ESI-MS m/z580(MH⁺).

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸·盐酸盐(19b)

使化合物19a(385mg)溶解在4当量盐酸-二噁烷溶液(10mL)中，80℃下搅拌4小时。滤取从反应液中析出的沉淀，得到表记化合物19b(245mg、收率66％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.52(1H，s)，11.85(1H，s)，8.94(1H，d，J＝6.0Hz)，8.68(1H，s)，8.11(1H，d，J＝12.4Hz)，7.66(1H，s)，7.62(1H，d，J＝3.4Hz)，7.39(2H，dd，J＝8 .4Hz，5.6Hz)，7.19(2H，t，J＝8.8Hz)，6.85(1H，d，J＝6.0Hz)，4.04(3H，s)，3.84(2H，s)；ESI-MS m/z524(MH⁺).

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-氧代氮杂卓-3-基)喹啉-6-甲酰胺(19)

和实施例1的合成同样地由化合物19b(53.0mg)和DL-α-氨基-ε-己内酰胺(14.3mg)、三乙胺(38.9μL)、DMTMM·n水合物(30.9mg)得到表记化合物19(16.9mg、收率29％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.47(1H，s)，11.81(1H，s)，9.20(1H，d，J＝5.6Hz)，8.90(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.04-7.96(2H，m)，7.60(1H，s)，7.57-7.51(2H，m)，7.39-7.36(2H，m)，7.20-7.15(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，4.65-4.61(1H，m)，4.10(3H，s)，3.83(2H，s)，3.48-3.44(2H，m)，2.08-2.05(1H，m)，1.94-1.90(1H，m)，1.79-1.72(2H，m)，1.44-1.40(1H，m)，1.29-1.19(1H，m)

实施例20

(S)-叔丁基-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酸酯(20a)

在四氢呋喃(5mL)中溶解(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(535mg)和N-Boc甘氨酸(746mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.41g)、1-羟基苯并***(993mg)、三乙胺(1.19mL)，70℃下搅拌1小时。通过减压浓缩除去反应液，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水(20mL)，以醋酸乙酯(10mL)萃取。依次以0.1当量盐酸(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗净有机层，以硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物20a(98.1mg、收率9.3％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.45(1H，br)，5.40-5.19(1H，m)，4.00-3.82(3H，m)，3.72-3.49(3H，m)，4.10(3H，s)，3.83(2H，s)，3.48-3.44(2H，m)，2.41-2.24(1H，m)，2.19-1.91(1H，m)；FAB-MS m/z247(MH⁺).

(S)-2-氨基-1-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酮·盐酸盐(20b)

在4当量盐酸-1，4-二噁烷溶液中溶解化合物20a(98.1mg)，室温下搅拌4小时，得到化合物20b(33.5mg、收率46％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.28(3H，br)，5.48-5.22(1H，m)，3.88-3.27(6H，m)，2.29-1.89(2H，m)

(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(20)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(35.3mg)和化合物20b(14.3mg)、三乙胺(22.7μL)、DMTMM·n水合物(21.6mg)得到表记化合物20(15.1mg、收率37％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.83(1H，t，J＝4.4Hz)，8.81(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，7.59(1H，s)，7.57-7.51(2H，m)，7.37-7.33(5H，m)，7.31-7.25(1H，m)，6.53(1H，d，J＝5.6Hz)，5.49-27(1H，m)，4.27-4.13(2H，m)，4.08(3H，s)，3.82(2H，s)，3.86-3.63(3H，m)，2.32-2.05(3H，m)；ESI-MS m/z634(MH⁺).

实施例21

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-吗啉代-2-氧代乙基)喹啉-6-甲酰胺(21)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(24.2mg)和按照J.Med.Che m.，1988.31(11)，2145-2152合成的2-氨基-1-吗啉代乙酮盐酸盐(9.67mg)、三乙胺(18.7μL)、DMTMM·n水合物(14.8mg)得到表记化合物21(18.4mg、收率65％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.85-8.83(1H，m)，8.82(1H，s)，8.71(1H，dd，J＝5.2Hz)，8.03(1H，d，J＝12.0Hz)，7.60(1H，s)，7.55(1H，s)，7.55-7.50(1H，m)，7.35-7.28(5H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，4.24(2H，d，J＝4.8Hz)，4.08(2H，s)，3.96(3H，s)，3.82(2H，s)，3.59(2H，d，J＝13.2Hz)，3.53-3.48(2H，m)，3.15-3.00(2H，m)；ESI-MS m/z632(MH⁺).

实施例22

N-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(22)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(37.0mg)和2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺·盐酸盐(11.4mg)、DMTMM·n水合物(22.7mg)、三乙胺(23.8μL)得到表记化合物22(6.8mg、收率17％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.51(1H，s)，11.82(1H，s)，8.87-8.84(2H，m)，8.72(1H，dd，J＝5.4Hz，0.6Hz)，7.60-7.52(3H，m)，7.38-7.33(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，6.54(1H，d，J＝4.8Hz)，4.21(2H，d，J＝4.8Hz)，4.09(3H，s)，3.83(2H，s)，3.00(3H，s)，2.89(3H，m)；ESI-MS m/z590(MH⁺).

实施例23

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羟基丁基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(23)

和实施例1的合成同样地由化合物19b(25.0mg)和1-氨基-2-丁醇(10.6μL)、DMTMM·n水合物(14.8mg)得到表记化合物23(14.2mg、收率53％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.47(1H，s)，11.81(1H，s)，8.69(1H，d，J＝4.0Hz)，8.65(1H，s)，8.39(1H，t，J＝8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝11.2Hz)，7.55-7.49(3H，m)，7.37(2H，dd，J＝7.0Hz，6.0Hz)，7.17(2H，t，J＝8.8Hz)，6.52(1H，d，J＝5.4Hz)，4.80(1H，d，J＝4.8Hz)，4.03(3H，s)，3.86(2H，s)，3.82(2H，s)，1.51-1.45(2H，m)，1.39-1.31(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.2Hz)；ESI-MS m/z595(MH⁺).

实施例24

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(24)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(49.1mg)和按照Angew.Chem.Int.Ed.，2007.46(25)，4751-4753合成的1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(20.2mg)、DMTMM·n水合物(30.1mg)得到表记化合物24(36.1mg、收率69％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.80(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.6Hz)，8.66(1H，s)，8.34(1H，t，J＝6.0Hz)，8.02(1H，d，J＝11.2Hz)，7.57-7.52(3H，m)，7.37-7.33(4H，m)，7.30-7.27(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，4.63(1H，s)，4.04(3H，s)，3.83(2H，s)，3.81(1H，d，J＝2.4Hz)，1.55(1H，s)，1.14(6H，s)；ESI-MS m/z577(MH⁺)

实施例25

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-((1-羟基环己基)甲基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(25)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(17.9mg)和按照J.Org.Chem.，1989.54(24)，5651-5654合成的1-(氨基甲基)环己醇·盐酸盐(6.57mg)、DMTMM·n水合物(11.0mg)，得到表记化合物25(8.2mg、收率40％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：12.51(1H，s)，9.25(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.2Hz)，8.55(1H，s) ，8.23(1H，t，J＝5.4Hz)，7.96(1H，dd，J＝11.6Hz，2.4Hz)，7.53(1H，s)，7.46-7.37(4H，m)，7.33-7.23(3H，m)，6.44(1H，dd，J＝5.2Hz，0.8Hz)，4.12(3H，s)，3.76(2H，s)，3.58(1H，d，J＝5.8Hz)，1.65-1.52(10H，m)，1.37(1H，br)；ESI-MS m/z617(MH⁺).

实施例26

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(26)

和实施例1的合成同样地由化合物1e(241mg)和按照美国公开2005-696358号公报合成的4-(氨基乙基)四氢-2H-吡喃-4-醇·盐酸盐(89.4mg)、三乙胺(155μL)、DMTMM·n水合物(147mg)得到表记化合物26(236mg、收率86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：12.51(1H，s)，9.26(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.4Hz)，8.45(1H，s)，8.26(1H，t，J＝6.0Hz)，7.96(1H，d，J＝11.6Hz，2.4Hz)，7.55(1H，s)，7.47-7.38(4H，m)，7.33-7.24(3H，m)，6.52(1H，dd，J＝5.2Hz，0.8Hz)，4.13(3H，s)，3.83-3.78(4H，m)，3.76(2H，s)，3.61(2H，d，J＝6.4Hz)，3.30(1H，br)，1.78(2H，m)，1.64(2H，d，J＝12.8Hz)；ESI-MS m/z619(MH⁺).

实施例27

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)喹啉-6-甲酰胺(27)

和化合物1的合成同样地在乙醇(1mL)中溶解化合物1e(25mg)和2-(甲基磺酰基)乙胺(6mg)、三乙胺(19μL)、DMTMM·n水合物(20mg)，在室温下搅拌1小时，由此得到表记化合物27(20.6mg、收率73％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.83(1H，s)，8.77(1H，t，J＝5.6Hz)，8.70-8.69(2H，m)，8.03(1H，dd，J＝12.2Hz，1.8Hz)，7.57-7.50(4H，m)，7.38-7.34(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，6.53(1H，d，J＝5.6Hz)，4.03(3H，s)，3.83(2H，s)，3.76(2H，dt，J＝6.2Hz)，3.42(2H，d，J＝6.8Hz)，3.07(3H，s)，；ESI-MS m/z611(MH⁺).

实施例28

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-邻甲苯基喹啉-6-甲酰胺(28)

和化合物1的合成同样地由化合物1e(32mg)和邻甲苯胺 (7.59μL)、DMTMM·n水合物(19.6mg)得到表记化合物28(19.8mg、收率56％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.51(1H，s)，11.82(1H，s)，9.96(1H，s)，8.76(1H，s)，8.72(2H，d，J＝5.2Hz)，7.64(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.2Hz)，7.58-7.52(2H，m)，7.36-7.33(4H，m)，7.30-7.21(3H，m)，7.12(1H，t，J＝7.6Hz)，6.55(1H，d，J＝5.6Hz)，4.12(3H，s)，3.83(2H，s)，2.34(3H，s)；ESI-MS m/z595(MH⁺)

实施例29

(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(29)

和化合物1的合成同样地由化合物1e(44mg)和(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(15.5mg)、DMTMM·n水合物(19.1mg)得到表记化合物29(47.0mg、收率86％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.83(1H，d，J＝8.0Hz)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，8.58(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝11.6Hz，1.6Hz)，7.57(1H，s)，7.57-7.49(2H，m)，7.41-7.31(7H，m)，7.29-7.22(3H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，5.09(1H，q，J＝7.6Hz)，5.02(1H，t，J＝5.6Hz)，4.06(3H，s)，3.82(2H，s)，3.70-3.67(2H，m)；ESI-MS m/z625(MH⁺)

实施例30

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羟基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(30)

和化合物1的合成同样地由化合物1e(30.0mg)和2-氨基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙醇(12.7mg)、DMTMM·n水合物(19.7mg)得到表记化合物30(31.2mg、收率83％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.2Hz)，8.64(1H，s)，8.58-8.53(1H，m)，8.03(1H，d，J＝11.6Hz)，7.57-7.52(3H，m)，7.36-7.33(4H，m)，7.30-7.26(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，6.07(1H，d，J＝6.4Hz)，4.34(3H，s)，4.00(3H，s)，3.83-3.82(3H，m)，3.78-3.70(2H，m)；ESI-MS m/z649(MH ⁺)

实施例31

(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(31)

和化合物1的合成同样地由化合物1e(81.7mg)和(S)-2-氨基丁烷-1-醇(22.8μL)、DMTMM·n水合物(53.7mg)得到表记化合物31(89.6mg、收率96％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.1Hz)，8.55(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.6Hz)，8.02(1H，dd，J＝12.0Hz，1.4Hz)，7.58-7.48(3H，m)，7.36-7.25(4H，m)，7.31-7.25(1H，m)，6.51(1H，d，J＝5.4Hz)，4.75(1H，t，J＝5.6Hz)，4.01(3H，s)，3.92-3.85(1H，m)，3.82(2H，s)，3.52-3.47(1H，m)，3.45-3.38(1H，m)，1.78-1.70(1H，m)，1.50-1.40(1H，m)，0.92(3H，t，J＝7.6Hz)；ESI-MS m/z577(MH⁺)

实施例32

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羟基四氢硫代酚-3-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(32)

和化合物1的合成同样地由化合物1e(25.7mg)和4-氨基四氢硫代酚-3-醇盐酸盐(16.9mg)、DMTMM·n水合物(11.5mg)、三乙胺(14.2μL)得到表记化合物32(30.2mg、收率93％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.81(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，8.57(1H，d，J＝7.2Hz)，8.03(1H，dd，J＝13.2Hz，2.4Hz)，7.58(1H，s)，7.57-7.50(2H，m)，7.36-7.25(5H，m)，6.54(1H，dd，J＝5.2Hz，0.8Hz)，4.37(2H，d，J＝4.8Hz)，4.06(3H，s)，3.83(2H，s)，3.10(1H，dd，J＝12.0Hz，4.4Hz)，3.02(1H，dd，J＝9.6Hz，7.2Hz)，2.80-2.62(3H，m)；ESI-MS m/z625(MH⁺)

实施例33

叔丁基-2-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)乙酸酯(33a)

和化合物1的合成同样地由化合物1e(65.2mg)和甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(18.9mg)、DMTMM·n水合物(39.9mg)、三乙胺(42.1μL)得到化合物33a(67.2mg、收率90％)。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ：12.51(1H，s)，9.28(1H，d，J＝4.8Hz)，8.66(1H，d，J＝5.6Hz)，8.59(1H，br)，8.51(1H，dd，J＝4.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝12.0Hz，2.4Hz)，7.46-7.36(5H，m)，7.32-7.23(3H，m)，6.44(1H，d，J＝4.8Hz，1.2Hz)，4.24(2H，d，J＝4.8H z)，4.16(3H，s)，3.76(2H，s)，1.53(9H，s)；ESI-MS m/z619(MH⁺)

2-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)醋酸盐酸盐(33b)

和化合物1e的合成同样地由化合物33a(55.7mg)得到化合物33b(37.2mg、收率63％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.55(1H，s)，11.86(1H，s)，8.98(1H，d，J＝6.0Hz)，8.87(1H，dd，J＝5.6Hz)，8.76(1H，s)，8.12(1H，dd，J＝12.4Hz，1.2Hz)，7.74(1H，s)，7.64-7.62(2H，m)，7.36-7.34(5H，m)，7.32-7.27(1H，m)，6.91(1H，d，J＝6.4Hz)，4.09(3H，s)，4.01(2H，d，J＝5.6Hz)，3.83(2H，s)；ESI-MS m/z563(MH⁺)

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代乙基)喹啉-6-甲酰胺(33)

和化合物1的合成同样地由化合物33b(50mg)、2-甲氧基乙胺(11μL)、DMTMM·n水合物(34.6mg)、N-甲基吗啉(18.4μL)得到表记化合物33(12.0mg、收率23％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.51(1H，s)，11.83(1H，s)，8.76(1H，s)，8.75(1H，t，J＝5.4Hz)，8.71(1H，d，J＝5.4Hz)，8.06-8.00(2H，m)，7.59(1H，s)，7.57-7.50(2H，m)，7.38-7.26(5H，m)，6.53(1H，d，J＝5.4Hz)，4.07(3H，s)，3.97(2H，d，J＝5.4Hz)，3.84(2H，s)，3.39-3.35(2H，m)，3.30-3.27(2H，m)，3.25(3H，s)；ESI-MSm/z620(MH⁺)

实施例34

(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-(2-羟基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(34)

和化合物1的合成同样地由化合物33b(50mg)、(S)-吡咯烷-2-基-甲醇(11μL)、DMTMM·n水合物(30mg)、N-甲基吗啉(24μL)得到表记化合物34(32mg、收率60％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.51(1H，brs)，11.83(1H，brs)，8.88-8.83(2H，m)，8.72(1H，d，J＝5.1Hz)，8.04(1H，d，J＝12.2Hz)，7.63-7.51(3H，m)，7.39-7.26(5H，m)，6.54(1H，d，J＝5.1Hz)，4.74(1H，t，J＝5.5Hz)，4.39-4.22(1H，m)，4.18-4.13(1H，m)，4.10(3H，s)，4.05-3.95(1H，m)，3.84(2H，s)，3.56-3.41(3H，m)，2.02-1.76(5H，m)；ESI-MS m/z646(MH⁺)

实施例35

N-(2-(乙基(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(35)

和化合物1的合成同样地由化合物33b(35.0mg)、1-(乙基氨基)-2-甲基丙烷-2-醇(17.1mg)、DMTMM·n水合物(19.4mg)得到表记化合物35(12.3mg、收率32％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.82(1H，s)，8.86(1H，sbr)，8.84(1H，d，J＝2.7Hz)，8.71(1H，d，J＝5.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝11.7Hz，2.0Hz)，7.59(1H，s)，7.57-7.52(2H，m)，7.37-7.32(4H，m)，7.21-7.25(1H，m)，6.53(1H，d，J＝5.6Hz)，4.32-4.27(2H，m)，4.09，4.07(3H，s)，3.82(2H，s)，3.50-3.20(4H，m)，1.18-1.13(5H，m)，1.09-1.01(5H，m)；ESI-MS m/z662(MH⁺)

实施例36

叔丁基-2-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)丙酸酯(36a)

和化合物1的合成同样地由化合物1e(100mg)、丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(47mg)、DMTMM·n水合物(71mg)得到化合物36a(109mg、收率87％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.57(1H，s)，11.89(1H，s)，8.76(1H，d，J＝5.2Hz)，8.65(1H，s)，8.61(1H，t，J＝5.2Hz)，8.10(1H，d，J＝12.4Hz)，7.60-7.30(8H，m)，6.60(1H，d，J＝5.2Hz)，4.08(3H，s)，3.90(2H，s)，3.57(2H，td，J＝6.5Hz，J＝6.5Hz)，2.57(2H，t，J＝6.5Hz)，1.47(9H，s)；ESI-MS m/z633(MH⁺)

2-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)丙酸酐·盐酸盐(36b)

和化合物1e的合成同样地由化合物36a(95mg)得到化合物36b(92mg、收率100％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ；12.55(1H，s)，11.86(1H，s)，8.94(1H，d，J＝5.9Hz)，8.68(1H，s)，8.65(1H，t，J＝5.9Hz)，8.11(1H，d，J＝12.4Hz)，7.69-7.58(3H，m)，7.38-7.25(5H，m)，6.87(1H，d，J＝5.9Hz)，4.05(3H，s)，3.84(2H，s)，3.54(2H，td，J＝6.7Hz，J＝6.7Hz)，2.55(2H，t，J＝6.7Hz)；ESI-MS m/z577(MH⁺)

N-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(36)

和实施例1的合成同样地由化合物36b(30mg)和二甲胺盐酸盐(6.0mg)、DMTMM·n水合物(20mg)、N-甲基吗啉(16μL)得到表记化合物36(21.2mg、收率68％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.51(1H，s)，11.83(1H，s)，8.72(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，8.66(1H，t，J＝5.9Hz)，8.04(1H，d，J＝12.2Hz)，7.58-7.25(8H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，4.04(3H，s)，3.84(2H，s)，3.54(2H，td，J＝6.4Hz，J＝6.4Hz)，2.97(3H，s)，2.85(3H，s)，2.61(2H，t，J＝6.4Hz)；ESI-MS m/z604(MH⁺)

实施例37

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)喹啉-6-甲酰胺(37)

和实施例1的合成同样地由化合物19b(523mg)和2-吗啉代乙胺(171mg)、DMTMM·n水合物(360mg)得到表记化合物37(462mg、收率73％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.47(1H，s)，11.82(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz)，8.70(1H，s)，8.53-8.48(1H，m)，8.02(1H，d，J＝13.0Hz)，7.59-7.48(3H，m)，7.43-7.33(2H，m)，7.24-7.13(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.2Hz)，4.07(3H，s)，3.84(2H，s)，3.63-3.59(4H，m)，3.49-3.32(6H，m)，2.50-2.40(2H，m)；ESI-MS m/z636(MH⁺)

实施例38

(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(38)

和实施例1的合成同样地由化合物19b(50mg)和(S)-2-氨基丁烷-1-醇(12μL)、DMTMM·n水合物(34mg)得到表记化合物38(25mg、收率45％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.48(1H，sbr)，11.82(1H，sbr)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，8.57(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.3Hz)，8.03(1H，d，J＝13.2Hz)，7.58-7.50(3H，m)，7.39(2H，dd，J＝8.5Hz，J＝5.6Hz)，7.22-7.15(2H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，4.77(1H，t，J＝5.6Hz)，4.03(3H，s)，3.93-3.86(1H，m)，3.84(2H，s)，3.55-3.48(1H，m)，3.45-3.40(1H，m)，1.72-1.63(1H，m)，1.53-1.42(1H，m)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)；ESI-MS m/z595(MH⁺)

实施例39

甲基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(39a)

由按照国际公开WO2005080377号公报合成的甲基-4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(1.00g)、2-氟-4-硝基酚(936mg)、N，N-二异丙基乙胺(1.35mL)，得到化合物39a(1.38g、收率93％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.74(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，7.54(1H，s)，7.45-7.40(3H，m)，6.49(1H，dd，J＝5.0Hz，1.4Hz)，4.06(3H，s)，3.98(3H，s)；ESI-MS m/z373(MH⁺).

甲基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(39b)

和化合物1b的合成同样地由化合物39a(275mg)、铁粉(206mg)、氯化铵(275mg)得到化合物39b(188mg、收率74％)。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ：8.83(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz)，7.48(1H，s)，7.03(1H，t，J＝8.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝11.6Hz，2.8Hz)，6.50(1H，ddd，J＝8.8Hz，2.6Hz，1.0Hz)，6.41(1H，dd，J＝5.0Hz，1.2Hz)，4.04(3H，s)，3.97(3H，s)，3.84(2H，sbr)；ESI-MS m/z343(MH⁺)

4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(39c)

在甲醇(10mL)中投入化合物39b(1.0g)，加入4M氢氧化钠水溶液(650μL)和水(400μL)，室温下搅拌2小时。反应结束后，加入6N盐酸水溶液，将pH制备成为3，滤取析出的沉淀，由此得到化合物39c(862mg、收率90％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：8.66(1H，d，J＝5.4Hz)，8.54(1H，s)，7.48(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝8.8Hz)，6.55(1H，dd，J＝13.0Hz，2.7Hz)，6.48-6.43(2H，m)，5.55(1H，sbr)，3.96(3H，s)；ESI-MS m/z329(MH⁺)

4-(4-(3-(2-(2-氟苯基)乙酰基硫脲基)-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(39d)

和化合物1d的合成同样地通过使用化合物39c(1.79g)、2-氟苯基乙酰基硫代异氰酸酯(1.97g)和N，N-二甲基乙酰胺(30mL)、甲苯(30mL)、乙醇(6mL)的混合溶剂，得到羧酸39d(1.89g、收率89％)的粗产物。不进行进一步的精制，在下一步反应中使用。

4-(2-氟-4-(3-(2-(2-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(39)

和化合物1的合成同样地由化合物39d(126mg)、DMTMM·n水合物(87mg)、1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(37mg)得到表记化合物39 (89mg、收率62％)。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ：12.43(1H，s)，9.26(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.1Hz)，8.59(1H，m)，8.26(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝11.5Hz，2.4Hz)，7.54(1H，s)，7.44-7.15(6H，m)，6.44(1H，dd，J＝5.4Hz，1.2Hz)，4.13(3H，s)，3.79(2H，s)，3.57(2H，d，J＝5.8Hz)，2.57(1H，s)，1.33(6H，s)；ESI-MS m/z595(MH⁺)

实施例40

(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(2-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(40)

和化合物1的合成同样地由化合物39d(121mg)、DMTMM·n水合物(83mg)、(S)-2-氨基丙烷-1-醇(28mg)得到表记化合物40(84mg、收率61％)。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ：12.44(1H，s)，9.25(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.1Hz)，8.64(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.97(1H，dd，J＝11.6Hz，2.6Hz)，7.54(1H，s)，7.44-7.14(6H，m)，6.45(1H，dd，J＝5.1Hz，1.2Hz)，4.12(3H，s)，3.86(1H，m)，3.79(2H，s)，3.75(1H，m)，3.07(1H，t，J＝5.5Hz)，1.82-1.60(2H，m)，1.07(3H，t，J＝7.5Hz)；ESI-MS m/z595(MH⁺).

实施例41

(S)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(41a)

和化合物1的合成同样地由化合物39c(300mg)、DMTMM·n水合物(329mg)、(S)-2-氨基丙烷-1-醇(113μL)得到化合物41a(297mg、收率81％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.64(1H，d，J＝5.1Hz)，8.56(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，s)，7.09(1H，t，J＝9.0Hz)，6.56(1H，dd，J＝13.3Hz，J＝2.3Hz)，6.50-6.43(2H，m)，5.52(2H，s)，4.78(1H，t，J＝5.5Hz)，4.01(3H，s)，3.95-3.85(1H，m)，3.56-3.48(1H，m)，3.46-3.38(1H，m)，1.74-1.62(1H，m)，1.54-1.41(1H，m)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)；ESI-MS m/z400(MH⁺).

(S)-4-(2-氟-4-(3-(2-(3-氯苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(41)

和化合物1d的合成同样地由化合物41a(100mg)、3-氯苯基乙酰基硫代异氰酸酯(73mg)得到表记化合物41(115mg、收率78％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.44(1H，s)，11.83(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.3Hz)，8.57 (1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.3Hz)，8.03(1H，d，J＝12.2Hz)，7.59-7.49(3H，m)，7.44-7.36(1H，m)，7.23-7.09(3H，m)，6.52(1H，d，J＝5.3Hz)，4.77(1H，t，J＝5.5)，4.03(3H，s)，3.93-3.84(1H，m)，3.88(2H，s)，3.54-3.48(1H，m)，3.45-3.38(1H，m)，1.72-1.62(1H，m)，1.54-1.43(1H，m)，0.93(3H，t，7.4Hz)；ESI-MS m/z595(MH⁺)

实施例42

4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(42a)

和化合物1的合成同样地由化合物39c(103mg)、DMTMM·n水合物(104mg)、1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(42mg)得到化合物42a(66.3mg、收率53％)。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ：9.27(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.2Hz)，8.26(1H，sbr)，7.52(1H，s)，7.02(1H，dd，J＝8.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝12.0Hz，2.8Hz)，6.50(1H，ddd，J＝8.8Hz，2.8Hz，0.8Hz)，6.42(1H，dd，J＝5.4Hz，1.2Hz)，4.12(3H，s)，3.82(1H，br)，3.57(2H，d，J＝6.0Hz)，2.70(1H，sbr)，1.33(6H，s)；ESI-MS m/z400(MH⁺)

4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)乙酰基)硫脲基)-2-氟苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(42)

和化合物1d的合成同样地由化合物42a(55mg)、4-氯苯基乙酰基硫代异氰酸酯(43.7mg)得到表记化合物42(41.3mg、收率49％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.45(1H，s)，11.82(1H，s)，8.71(1H，d，J＝5.4Hz)，8.67(1H，s)，8.35(1H，t，J＝6.1Hz)，8.02(1H，d，J＝11.0Hz)，7.58-7.49(3H，m)，7.43-7.32(4H，m)，6.55(1H，d，J＝5.4Hz)，4.04(3H，s)，3.84(2H，s)，3.36-3.30(2H，m)，1.98(1H，br)，1.15(6H，s)；ESI-MS m/z611，613(MH⁺)

实施例43

(S)-4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)乙酰基)硫脲基)-2-氟苯氧基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(43)

和化合物1d的合成同样地由化合物41a(63.0mg)、4-氯苯基乙酰基硫代异氰酸酯(50.1mg)得到表记化合物43(29.9mg、收率31％)。

¹H-NMR(400Hz，CD₃OD)δ：8.85(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.6Hz)，8.07(1H，dd，J＝12.0Hz，2.4Hz)，7.52(1H，s)，7.50-7.30(7H，m)，6.60(1H，dd，J＝5.4Hz，1.0Hz)，4.11(3H，s)，4.08-4.02(1H，mbr)，3.76(2H，s)，3.67(2H，dd，4.6Hz)，3.27-3.22(1H，m)，1.80-1.73(1H，m)，1.65-1.57(1H，m)，1.18(2H，s)，1.04(3H，t，J＝7.6Hz)；ESI-MSm/z611，613(MH⁺)

实施例44

4-(4-(3-(2-(2，6-二氟苯基)乙酰基)硫脲基)-2-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(44a)

和化合物1d的合成同样地使用化合物39c(98mg)、2，6-二氟苯基乙酰基硫代异氰酸酯(128mg)和N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、甲苯(1.5mL)、乙醇(300μL)的混合溶剂，由此得到化合物44a(143mg、收率89％)的粗产物。

4-(4-(3-(2-(2，6-二氟苯基)乙酰基硫脲基)-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)喹啉-6-甲酰胺(44)

和化合物1的合成同样地由化合物44a(143mg)、DMTMM·n水合物(95mg)、2-吗啉代乙胺(51mg)、N，N-二甲基乙酰胺(1mL)得到表记化合物44(103mg、收率60％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.35(1H，sbr)，11.98(1H，sbr)，8.70(1H，d，J＝5.3Hz)，8.70(1H，s)，8.50(1H，t，J＝5.4Hz)，8.03(1H，dbr，J＝13.5Hz)，7.57(1H，s)，7.61-7.39(3H，m)，7.18-7.10(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.3Hz)，4.07(3H，s)，3.98(2H，s)，3.62-3.58(4H，m)，3.50-3.47(2H，m)，3.47-3.20(4H，m)，2.50-2.47(2H，m)；ESI-MS m/z654(MH⁺)

实施例45

4-(4-(3-(2-(2，6-二氟苯基)乙酰基硫脲基)-2-氟苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(45)

和化合物1的合成同样地由化合物44a(101mg)、N，N-二甲基乙酰胺(600μL)、DMTMM·n水合物(68mg)、1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(31mg)得到表记化合物45(74mg、收率65％)。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ：12.38(1H，s)，9.26(1H，s)，8.69(1H，sbr)，8.67(1H，d，J＝5.4Hz)，8.26(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝11.5Hz，2.7Hz)，7.54(1H，s)，7.43-7.32(2H，m)，7.04-6.96(3H，m)，6.44(1H，dd，J＝5.2Hz，1，1Hz)，4.13(3H，s)，3.84(2H，s)，3.57(2H，d，J＝5.9Hz)，2.58(1H，s)，1.33(6H，s)；ESI-MS m/z613(MH⁺).

实施例46

4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(46a)

在N-甲基哌啶-2-酮(250μL)中溶解化合物39b(100mg)，投入40％甲胺甲醇溶液(250μL)，在40℃搅拌16小时。滤取在反应液中投入水而产生的沉淀，由此得到化合物46a(63.7mg、收率64％)。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ：9.28(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.4Hz)，7.84(1H，br)，7.50(1H，s)，7.02(1H，t，J＝8.6Hz)，6.56(1H，dd，J＝12.0Hz，2.4Hz)，6.50(1H，ddd，J＝8.4Hz，2.8Hz，0.8Hz)，6.43(1H，dd，J＝5.2Hz，1.2Hz)，4.11(3H，s)，3.83，3.80(2H，br)，3.08(3H，d，J＝5.0Hz)；ESI-MS m/z342(MH⁺).

4-(2-氟-4-(3-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(46)

和化合物1d的合成同样地由化合物46a(50.0mg)、3-甲氧基苯基乙酰基硫代异氰酸酯(45.5mg)得到表记化合物46(40.1mg、收率50％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.49(1H，s)，11.79(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.4Hz)，8.59(1H，s)，8.37(1H，d，J＝4.2hz)，8.03(1H，dd，J＝12.0Hz，2.4Hz)，7.58-7.49(3H，m)，7.42-7.33(2H，m)，7.22-7.17(2H，m)，6.54(1H，d，J＝4.4Hz)，4.02(3H，s)，3.79(2H，s)，3.75(3H，s)，2.83(3H，d，J＝4.8Hz)；ESI-MS m/z549(MH⁺)

实施例47

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-三氟甲基苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(47)

和化合物1d的合成同样地由化合物46a(50.0mg)、4-三氟甲基苯基乙酰基硫代异氰酸酯(53.9mg)，得到表记化合物47(41.2mg、收率48％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.42(1H，s)，11.87(1H，s)，8.69(1H，d，J＝5.2Hz)，8.59(1H，s)，8.36(1H，d，J＝4.8Hz)，8.02(1H，dd，J＝12.0Hz，2.0Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.47(5H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，4.02(3H，s)，3.96(2H，s)，2.83(3H，d，J＝4.8Hz)：ESI-MS m/z587(MH⁺)

实施例48

甲基-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(48a)

和化合物1a的合成同样地由甲基-4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(350mg)、2-氯-4-硝基酚(240mg)、N，N-二异丙基乙胺(484μL)、N-甲基吡咯烷-2-酮(1.5mL)得到化合物48a(130mg、收率24％)。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ：8.73(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)，8.48(1H，d，J＝2.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.55(1H，s)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，6.42(1H， d，J＝4.8Hz)，4.07(3H，s)，3.98(3H，s)；ESI-MS m/z389，391(MH⁺)

甲基-4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(48b)

和化合物1c的合成同样地由化合物48a(111mg)、水-甲醇-四氢呋喃(1∶1∶1)的混合溶液(5mL)、铁粉(49.7mg)、氯化铵(111mg)，得到化合物48b(31.2mg、收率31％)的粗产物。

ESI-MS m/z359，361(MH⁺)

4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(48c)

和化合物46a的合成同样地由化合物48b(29.0mg)、40％甲胺水溶液(200μL)、N-甲基吡咯烷-2-酮(200μL)得到化合物48c(27.1mg、收率94％)。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ：9.30(1H，s)，8.61(1H，d，J＝5.6Hz)，7.84(1H，br)，7.51(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，6.83(1H，d，J＝2.8Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.4Hz，2.8Hz)，6.32(1H，dd，J＝5.4Hz)，4.11(3H，s)，3.78(2H，br)，3.08(3H，d，J＝6.0Hz)；ESI-MS m/z358、360(MH⁺)

4-(2-氯-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(48)

和化合物1d的合成同样地由化合物48c(24.0mg)、苯基乙酰基硫代异氰酸酯(17.8mg)得到表记化合物48(28.1mg、收率79％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.49(1H，s)，11.85(1H，s)，8.94(1H，d，J＝6.0Hz)，8.69(1H，s)，8.47(1H，d，J＝4.8Hz)，8.21(1H，d，J＝1.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.6Hz，2.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，s)，7.35-7.13(5H，m)，6.69(1H，d，J＝5.8Hz)，4.07(3H，s)，3.83(2H，s)，2.84(3H，d，J＝4.4Hz)；ESI-MS m/z535，537(MH⁺)

实施例49

甲基-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(49a)

和化合物1a的合成同样地由甲基-4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(300mg)、3-氟-4-硝基酚(225mg)、N，N-二异丙基乙胺(415μL)、N-甲基吡咯烷-2-酮(1.5mL)得到化合物49a(112mg、收率25％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：8.82(1H，d，J＝5.1Hz)，8.45(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝12.2Hz，2.7Hz)，7.59(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.8Hz，2.7Hz)，6.83-6.74(1H，m)，3.98(3H，s)，3.84(3H，s)；ESI-MS m/z373(MH⁺).

甲基-4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酯(49b)

和化合物1b的合成同样地由化合物49a(102mg)、铁粉(76.5mg)、氯化铵(100mg)得到化合物49b(59.7mg、收率64％)。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ：8.79(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.2Hz)，7.49(1H，s)，6.91-6.80(3H，m)，6.44(1H，d，J＝5.2Hz)，4.05(3H，s)，3.97(3H，s)，3.78，3.75(2H，br)；ESI-MS m/z343(MH⁺)

4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(49c)

和化合物46a的合成同样地由化合物49b(50.5mg)、40％甲胺水溶液(500μL)、N-甲基吡咯烷-2-酮(500μL)得到化合物49c(31.2mg、收率62％)。

¹H-NMR(400Hz，CDCl₃)δ：9.24(1H，s)，8.62(1H，d，J＝5.6Hz)，7.86(1H，sbr)，7.50(1H，s)，6.90-6.79(3H，m)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，4.11(3H，s)，3.76，3.74(2H，br)，3.08(3H，d，J＝5.0Hz)；ESI-MS m/z342(MH⁺)

4-(3-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(49)

和化合物1d的合成同样地由化合物49c(25.0mg)、苯基乙酰基硫代异氰酸酯(19.5mg)得到表记化合物49(13.5mg、收率36％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.51(1H，s)，11.89(1H，s)，8.71(1H，d，J＝4.8Hz)，8.55(1H，s)，8.34(1H，d，J＝4.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.8Hz)，7.53(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝10.8Hz，2.8Hz)，7.37-7.25(5H，m)，7.19-7.15(1H，m)，6.62(1H，d，J＝5.6Hz)，4.01(3H，s)，3.83(2H，s)，2.82(3H，d，J＝4.8Hz)；ESI-MS m/z519(MH⁺)

实施例50

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-7-甲氧基-N，N-二甲基喹啉-6-甲酰胺(50)

和化合物1的合成同样地由化合物1e(285mg)、50％二甲胺水溶液(147μL)、DMTMM·n水合物(174mg)得到表记化合物50(256mg、收率91％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.49(1H，s)，11.81(1H，s)，8.66(1H，dd，J＝5.4Hz，1.2Hz)，8.06(1H，d，J＝1.0Hz)，8.01(1H，d，J＝12.4Hz)，7.56-7.47(2H，m)，7.52(1H，s)，7.38-7.32(4H，m)，7.31-7.25(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.1Hz)，3.97(3H，d，J＝0. 8Hz)，3.83(2H，s)，3.01(3H，d，J＝1.0Hz)，2.79(3H，d，J＝1.2Hz)；ESI-MS m/z533(MH⁺)

实施例51

N-(3-氟-4-(7-甲氧基-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)喹啉-4-基-氧代)苯基硫代酰胺基)-2-苯基甲酰胺(51)

和化合物1的合成同样地由化合物1e(27.6mg)、4-(吡咯烷-1-基)哌啶(13.8mg)、DMTMM·n水合物(18.1mg)得到表记化合物51(14.1mg、收率39％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.50(1H，s)，11.83(1H，s)，8.68(1H，d，J＝5.1Hz)，8.08(1H，d，J＝14.1)，8.02(1H，d，J＝12.4Hz)，7.58-7.45(2H，m)，7.53(1H，s)，7.40-7.33(4H，m)，7.33-7.26(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝4.6Hz)，4.40(1H，d，J＝11.7Hz)，3.98(3H，d，J＝9.3Hz)，3.84(2H，s)，3.10-2.90(2H，m)，2.75-2.60(4H，m)，2.05-1.92(1H，m)，1.85-1.67(6H，m)，1.55-1.20(3H，m)；ESI-MS m/z656(MH⁺)

实施例52

N-(3-氟-4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-7-甲氧基喹啉-4-基-氧代)苯基氨基硫代酰胺基)-2-苯基甲酰胺(52)

和化合物1的合成同样地由化合物1e(20.0mg)、吡咯烷-3-醇(9.3mg)、DMTMM·n水合物(11.8mg)得到表记化合物52(15.0mg、收率71％)。

¹H-NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ：12.51(1H，s)，11.85(1H，s)，8.93(1H，d，J＝6.4Hz)，8.31(1H，s)，8.10(1H，d，J＝12.4Hz)，7.71(1H，s)，7.61-7.47(2H，m)，7.40-7.18(5H，m)，6.87(1H，d，J＝6.1Hz)，4.33(1H，br)，4.23(1H，br)，4.03(3H，s)，3.83(2H，s)，2.00-1.80(4H，m)，1.77-1.72(2H，m)；ESI-MS m/z575(MH⁺)

比较例1

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-6，7-二甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(比较化合物1)

按照在国际公开2006-104161号公报中记载的方法合成。

试验例1c-Met抑制活性测定试验(体外)

对c-Met磷酸化酶的抑制活性按照以下方法测定。

A法)利用AlphaScreen的测定方法

以在Clin Cancer Res.vol.8，(2)，pp620-7(2002)中作为机体内底物报告的包含Pyk2的磷酸化部位Tyr402的生物素化肽作为底物，在本发明化合物的存在下，在反应用缓冲液(60mM HEPES pH7.5，5mMMgCl₂、5mM MnCl₂、3μM Na₃VO₄、1.25mM DTT)中加入c-Met(08-051，Carna bio Co.，Ltd)和最终浓度20μM的ATP，在室温反应20分钟。加入EDTA，使其最终浓度为50mM，使反应停止。添加按照酪氨酸化磷酸化识别抗体结合的AlphaScreen^TMPhosphotyrosine(P-Tyr-100)Assay Kit(6760620C.Perkin Elmer)调整得到的检测液，以EnVision^TMMulti-Label Counter测定在室温反应1小时后的荧光量。将能够将磷酸化反应抑制50％的化合物浓度定义为IC₅₀值(μM)，在下表中表示。B法)利用DeskTop Profiler的测定方法

制备添加了脱磷酸化酶抑制剂混合物(PhosSTOP，#4906837，Roche)和蛋白分解酶抑制剂混合物(Complete，Mini，EDTA-free，#1836170，Roche)的反应用缓冲液(100mM HEPES pH7.5，10mMMgCl₂，0.003％Brij-35，0.04％Tween，1mM DTT)。在本发明化合物的存在下，在反应用缓冲液中，添加重组c-Met(本公司精制品)、最终浓度1.5μM的荧光标记c-Met底物肽(FL-Peptide2，#760346，Caliper Life Sciences)和最终浓度43μM的ATP，使之在28℃反应90分钟。加入EDTA，使其最终浓度为10mM，使反应停止。使用DeskTopprofiler(#119900，Caliper Life Sciences)测定底物和磷氧化物各自的荧光值，求出生成的磷氧化物量。将能够将磷氧化物的生成抑制50％的化合物浓度定义为IC₅₀值(μM)，在下表中表示。

[表1]

[表2]

[表3]

将作为具有和本发明化合物类似结构的化合物而在专利文献6的实施例中公开、而且报告了作为医药的有用性(Bioorg.Med.Chem.Lett.，18(2008)2793～2798)的比较例化合物1作为对照化合物进行试验，结果确认，本发明化合物显示和比较化合物1同等或其以上的c-Met抑制活性。

试验例2对NUGC4(c-Met过量表达-高活化人胃癌株)的增殖抑制活性的测定试验(体外)

将NUGC4细胞悬浮在包含10％FBS的RPMI1640(和光纯药工业社生产)或DMEM培养基(Nacalai Tesque公司生产)中，将细胞悬液以每孔2×10³个(0.1mL)接种在96孔平底微孔板中，在含有5％二氧化碳气体的培养器中以37℃培养1日。在二甲基亚砜中将本发明化合物和比较化合物1溶解至30mM的浓度，再使用包含10％FBS的RPMI1640或DMEM培养基将被检验化合物的最终浓度分别稀释为60、20、6、2、0.6、0.2μM。在NUGC4细胞的培养板各孔中分别将其加入0.1mL，在含有5％二氧化碳气体的培养器中以37℃培养3日。培养后，在各孔中分别添加25％戊醛水溶液(Nacalai Tesque公司生产)20μL，室温下放置20分钟，固定细胞。此后，用水洗净板，使之干燥。在各孔中分别添加10μL 0.05％结晶紫/20％甲醇水溶液(和光纯药工业社生产)后，在室温放置20分钟，将细胞染色。此后，用自来水洗净板，使之干燥。在各孔中分别加入100μL的0.05M NaH₂PO₄/乙醇(1/1＝v/v)，萃取结晶紫。以酶标仪测定所萃取的结晶紫在540nm的吸光度，作为活细胞数的指标。由下式算出抑制率，求出50％抑制的被检验化合物的浓度(IC₅₀(μM))。

抑制率(％)＝(C-T)/C×100

T：添加了被检验化合物的孔的吸光度

C：未添加被检验化合物的孔的吸光度

[表4]

如根据表4可知，本发明化合物对NUGC4(c-Met过量表达-高活化人胃癌株)显示在比较化合物1以上的强细胞增殖抑制活性，所以，确认具有优异的抗肿瘤活性。

对于c-Met低表达的肿瘤细胞(HCT-116)和正常细胞(HAOSMC)(人大动脉平滑肌细胞)、HMEC(人皮肤微小血管内皮细胞)，也使用同样的方法实施在体外的细胞增殖抑制试验。对这些细胞的IC₅₀，比较化合物1为15～24μM，与此相对，本发明化合物大部分为30μM以上，确认对c-Met低表达株显示与比较化合物1同等或其以下的细胞增殖抑制活性。即，对c-Met过量表达的癌细胞的细胞增殖抑制效果和对c-Met低表达的细胞或正常细胞的细胞增殖抑制效果的偏差幅度(ratio)远远大于比较化合物1，所以，能够确认本发明化合物具有优异的选择性细胞增殖抑制活性。

试验例3用于抗肿瘤效果评价的给药用量设定试验(体内)

为了设定用于评价抗肿瘤效果的给药用量，在14日内1日1次对裸鼠(n＝3～5/组)连续口服投与本发明化合物和比较化合物1，以体重变化作为评价指标，算出最大耐药用量。

算出给药期间中的小鼠体重变化率(Body weight change：BWC ％)，各化合物给药组的平均BWC显示10％以上减少率时，判断为由药剂产生的毒性显现用量，作为最大耐药用量，设定为比毒性显现用量低2倍的用量。

小鼠个体的BWC按照下式算出，在图1中表示各组的平均BWC值在给药期间中的变化。

BWC(％)＝([(体重测定日的小鼠体重)-(分组时的小鼠体重)]/(分组时的小鼠体重))×100

如图1所示，在比较化合物1的100mg/kg给药组中，在给药期间中不能确认体重减少，但在投与了200mg/kg的组中表现出BWC超过10％的减少。因此，判断比较化合物1的毒性显现用量为200mg/kg，最大耐药用量为100mg/kg，对于试验例4(抗肿瘤效果评价)，将比较化合物1的给药用量设定为100mg/kg。

另一方面，本发明化合物在200mg/kg给药组中不能确认体重减少，而且如图1所示，即使在400mg/kg给药组中，也没有表现出体重减少。因此，对于试验例4(抗肿瘤效果评价)，将本发明化合物的给药用量设定为400mg/kg。

试验例4使用人胃癌细胞株(NUGC4)皮下移植模型的抗肿瘤效果的评价(体内)

在裸鼠的皮下移植人胃癌细胞(NUGC4)(从ATCC获得)，在肿瘤生长的裸鼠的肿瘤体积达到100～300mm³左右时，随机层别化地分为1组5～6只(第1日)，使各组的肿瘤体积的平均值均一，将本发明化合物和比较化合物1在14日内1日1次连续口服给药。

根据试验例3的结果，给药用量对于比较化合物1而言，使用在作为本试验给药期间的14日内的最大耐药用量(给药期间中的体重减少小于10％的最大给药用量)100mg/kg/日，对于本发明化合物而言，使用400mg/kg/日。

为了比较在各被试验化合物中的肿瘤的随时间的增殖变化，作为肿瘤的增殖比例，根据下式算出以分组时的肿瘤体积为1的相对肿瘤体积(Relative tumor weight：RTV)，在图2中表示各个体的RTV平均值的变化。

RTV＝(肿瘤体积测量日的肿瘤体积)/(分组时的肿瘤体积)

最终评价日的本发明化合物给药组的平均RTV值小于比较化合物1给药组的平均RTV值，而且，在显示统计上的显著性差异(Student-t)时，判定本发明化合物比比较化合物1更有效，在图2上以*印表示。

如图2中所示，可知本发明化合物从开始给药1周内，强烈诱导肿瘤缩小，显示比比较化合物1显著的抗肿瘤效果。

如上所述，本发明化合物在c-Met抑制效果上，与比较化合物1同等或在其以上(试验例1)，但细胞增殖抑制效果的选择性优异(试验例2)，提示对包括正常细胞的非标的细胞的毒性降低。根据对裸鼠的给药用量设定试验的结果，本发明化合物即使使用大于比较化合物1的毒性显现量(200mg/kg)的给药用量(400mg/kg)，体重也不减少，提示其为毒性低的化合物(试验例3)。而且，本发明化合物中能够投与远远超过比较化合物1的最大耐药用量(100mg/kg)的给药用量(400mg/kg)，作为结果，显示肿瘤缩小的优异的抗肿瘤效果(试验例4)。

Claims

1.一种酰基硫脲化合物或其盐，其特征在于：

以通式(I)表示，

式中，R¹表示氢原子或C_1-3烷基，R²表示氢原子、可以具有取代基的C_1-6烷基、可以具有取代基的C_6-14芳香族烃基或者可以具有取代基的饱和或不饱和杂环基，R¹和R²可以与结合的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环，其中，所述C_1-6烷基的取代基选自羟基、C_3-10环烷基、可以具有羟基取代基的C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基、芳香族烃基、可以具有选自C_1-6烷基和氧代基中的取代基的饱和或不饱和杂环基、可以具有选自羟基和C_1-6烷氧基中的取代基的C_1-6烷基氨基羰基、可以具有选自可具有羟基的C_1-6烷基和卤原子中的取代基的饱和或不饱和杂环羰基的基；所述C_6-14芳香族烃基的取代基为C_1-6烷基；所述饱和或不饱和杂环基的取代基选自羟基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、氧代基；所述含氮杂环的取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷酰基氨基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_6-14芳香族烃基、饱和或不饱和杂环基、饱和或不饱和杂环羰基、氧代基；

R³表示C_1-6烷基；

R⁴表示卤原子，R⁵和R⁶相同或不同，表示氢原子、卤原子、可以具有作为取代基的卤原子的C_1-3烷基或者C_1-3烷氧基。

2.如权利要求1所述的酰基硫脲化合物或其盐，其特征在于：

R²表示氢原子、可以具有取代基的C_1-6烷基、可以具有取代基的C_6-14芳香族烃基或者可以具有取代基的饱和或不饱和杂环基，R¹和R²与结合的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮饱和杂环基，R³表示C_1-3烷基。

3.如权利要求1所述的酰基硫脲化合物或其盐，其特征在于：

R¹表示氢原子或甲基，R²表示可以具有取代基的C_1-6烷基、可以具有取代基的苯基或者可以具有取代基的具有1～2个氮原子或硫原子的5～7元的杂环基，R¹和R²与结合的氮原子一起表示可以具有取代基的吡咯烷基或者可以具有取代基的哌啶基，R³表示甲基，R⁴表示氟原子或氯原子，R⁵表示氢原子或卤原子，R⁶表示氢原子、卤原子、三氟甲基或甲氧基。

4.如权利要求1所述的酰基硫脲化合物或其盐，其特征在于：

R¹表示氢原子，R²表示可以具有取代基的C_1-6烷基，作为该取代基，表示羟基、C_3-10环烷基、可以具有羟基取代基的C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基、C_6-14芳香族烃基、可以具有选自C_1-6烷基和氧代基中的取代基的饱和或不饱和杂环基、可以具有选自羟基和C_1-6烷氧基中的取代基的C_1-6烷基氨基羰基、可以具有选自可具有羟基的C_1-6烷基和卤原子中的取代基的饱和或不饱和杂环羰基中的任意一个，R³表示甲基，R⁴表示氟原子或氯原子，R⁵表示氢原子，R⁶表示氢原子、氟原子或氯原子。

5.如权利要求1所述的酰基硫脲化合物或其盐，其特征在于：

R²是可以具有取代基的C_1-4烷基，该取代基是羟基、环己基、C_1-3烷氧基、C_1-6烷基氨基、乙酰氨基、甲磺酰基、苯基、具有1～4个氮和/或氧原子的5～7元的杂环基、C_1-6烷基氨基羰基、具有1～2个氮和/或氧原子的5～7元的杂环羰基中的任意一个，该C_1-3烷氧基还可以具有作为取代基的羟基，该C_1-6烷基氨基羰基还可以具有作为取代基的羟基或C_1-6烷氧基，该杂环基还可以具有作为取代基的C_1-6烷基或氧代基，该杂环羰基还可以具有作为取代基的卤原子或可以具有羟基的C_1-6烷基。

6.如权利要求1所述的酰基硫脲化合物或其盐，其特征在于：

R²是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或仲丁基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或仲丁基上的取代基是羟基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二乙基氨基、乙酰氨基、甲基磺酰基、苯基、吡咯烷基、吗啉代基、二氧杂戊环基、四氢吡喃基、吡啶基、***基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基丁基氨基羰基、吡咯烷基羰基、吗啉代羰基中的任意一个，所述甲氧基、乙氧基、异丙氧基还可以具有作为取代基的羟基，所述吡咯烷基、吗啉代基、二氧杂戊环基、四氢吡喃基、吡啶基、***基还可以具有作为取代基的甲基或氧代基，所述乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基丁基氨基羰基还可以具有作为取代基的羟基或甲氧基，所述吡咯烷基羰基、吗啉代羰基还可以具有作为取代基的氟原子、可以具有羟基的甲基。

7.如权利要求1所述的酰基硫脲化合物或其盐，其特征在于，选自以下组：

·(S)-4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)乙酰基)硫脲基)-2-氟苯氧基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。

8.一种医药，其特征在于：

以权利要求1～7中任一项所述的酰基硫脲化合物或其盐作为有效成分。

9.一种抗肿瘤剂，其特征在于：

10.一种医药组合物，其特征在于：

含有权利要求1～7中任一项所述的酰基硫脲化合物或其盐以及药学上可接受的载体。

11.权利要求1～7中任一项所述的酰基硫脲化合物或其盐在抗肿瘤剂制造中的用途。