JP4958786B2 - 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、一般的に、複素環誘導体のようなステアロイル−CoAデサチュラーゼのインヒビター、ならびにステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)酵素(好ましくは、SCD1)によって媒介される疾患(特に、高い脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など)を含む、種々のヒトの疾患の処置および/または予防におけるこのような化合物の使用の分野に関する。
アシルデサチュラーゼ酵素(acyl desaturase enzymes)は、食事性の供給源または肝臓におけるデノボ合成に由来する脂肪酸の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、Δ−9位、Δ−6位およびΔ−5位における二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも3つの脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)は、飽和脂肪酸のC9−C10位にて二重結合を導入する。好ましい基質は、パルミトイル−CoA(16:0)およびステアロイル−CoA(18:0)であり、それらは、それぞれ、パルミトレオイル−CoA(16:1)およびオレオイル−CoA(18:1)に変換される。生じるモノ不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステリルエステルへの組み込みのための基質である。
本発明は、ステアロイル−CoA不飽和化酵素の活性を調節する複素環誘導体を提供する。このような誘導体を使用してステアロイル−CoA不飽和化酵素の活性を調節する方法およびこのような誘導体を含有する医薬組成物もまた、包含される。
xおよびyは、それぞれ別個に、0、1、2または3である;
Gは、−N(R4)−、−O−、−S(O)t−(ここで、tは、0、1または2である)、−C(R4)=または−C(R4)=C(R4)−である;
JおよびKは、それぞれ別個に、NまたはC(R10)である;
LおよびMは、それぞれ別個に、−N=または−C(R4)=であるが、但し、Gが−C(R4)=または−C(R4)=C(R4)−であるとき、LおよびMは、両方とも−C(R4)=にはなり得ない;
Vは、直接結合、−N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)p−(ここで、pは、1または2である)、または−S(O)pN(R1)−(ここで、pは、1または2である)である;
各R1は、別個に、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキルおよびC7〜C19アラルキルからなる群から選択される;
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール、およびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
あるいはR2は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、別個に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該環の一部または全部は、互いに縮合され得る;
R3は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリールおよびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
あるいはR3は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、は、別個に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該環の一部または全部は、互いに縮合され得る;
各R4は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;
あるいは2個の隣接R4基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環系を形成し得る;
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ別個に、水素またはC1〜C3アルキルから選択される;
あるいはR5およびR5aは、一緒になって、R6およびR6aは、一緒になって、またはR7およびR7aは、一緒になって、またはR8およびR8aは、一緒になって、オキソ基であるが、但し、Vが−C(O)−であるとき、R6およびR6aは、一緒になって、またはR8およびR8aは、一緒になって、オキソ基を形成しないのに対して、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ別個に、水素またはC1〜C3アルキルから選択される;
あるいはR5、R5a、R6およびR6aの1個は、R7、R7a、R8およびR8aの1個と一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成するのに対して、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、およびR8aは、それぞれ別個に、水素またはC1〜C3アルキルから選択される;
各R9は、別個に、水素またはC1〜C6アルキルから選択される;そして
R10は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキルまたはC1〜C12アルコキシから選択される。
PCT公開特許出願、WO 2005/040136
PCT公開特許出願、WO 2005/009976
PCT公開特許出願、WO 2005/003087
PCT公開特許出願、WO 04/09587
PCT公開特許出願、WO 03/91247
PCT公開特許出願、WO 96/01822
PCT公開特許出願、WO 96/01818
PCT公開特許出願、WO 94/26720
ドイツ特許第4423044号
日本特許第10007572号
別の局面では、本発明は、哺乳動物(好ましくは、ヒト)におけるSCD媒介疾患または病態を治療する方法であって、ここで、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のような本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
(定義)
本明細書中で命名された特定の化学基の前には、略記表示があり、これは、指定された化学基に存在している炭素原子の全数を示す。例えば;C7〜C12アルキルは、以下で定義するように、全体で7個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を記述し、そしてC4〜C12シクロアルキルアルキルは、以下で定義するように、全体で4個〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を記述する。この略記表示における炭素の全数には、記述した基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
「メトキシ」とは、−OCH3ラジカルを意味する。
(i)特に、哺乳動物が病態に感染し易いがまで罹ったとは診断されていないとき、このような哺乳動物において、疾患または病態が起こるのを予防すること;
(ii)疾患または病態を阻止すること、すなわち、その発症を抑えること;または
(iii)疾患または病態を軽減すること、すなわち、疾患または病態の退行を引き起こすこと。
発明の要旨において上で述べたような式(I)の化合物のうち、1実施態様には、JおよびKが、両方とも、Nである化合物、すなわち、次式(Ia)を有する化合物が挙げられる:
xおよびyは、それぞれ、1である;Gは、−C(R4)=C(R4)−である;LおよびMは、両方とも、−N=である;あるいは、Lは、−C(R4)=であり、そしてMは、−N=であるか、あるいは、Lは、−N=であり、そしてMは、−C(R4)=である;Vは、−C(O)−である;R2は、アリール、C3〜C12ヘテロシクリルおよびC1〜C12ヘテロアリールからなる群から選択される;R3は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリールおよびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;各R4は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択される;そしてR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、それぞれ別個に、水素またはC1〜C3アルキルから選択される。
[4−(6−フェニルピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン。
{4−[6−(3−ペンチル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
{4−[6−(3−プロピル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
(4−{6−[3−(3−メチル−ブチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリダジン−3−イル}−ピペラジン−1−イル)−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[6−(5−ブチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリダジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン;
{4−[6−(5−エチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリダジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン;
[4−(6−ピリジン−2−イル−ピリダジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;および
{4−[6−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン。
{4−[6−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
1−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メチル−ブチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−ペンチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−エチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;および
1−メチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン。
(4−[2,3’]ビピリジニル−6’−イル−ピペラジン−1−イル)−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;および
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン。
本発明は、ステアロイル−CoA不飽和化酵素(SCD)(特に、ヒトSCD(hSCD))によって媒介される疾患(好ましくは、異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害、および特に、高い血漿高脂質レベルに関連する疾患(特に、心臓血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなど)を、このような処置を必要とする患者に有効量のSCD調節剤(特に、阻害剤)を投与することによって、処置および/または予防するための化合物、薬剤組成物、ならびにこの化合物および薬剤組成物を使用する方法に関する。
本発明はまた、本明細書中に開示される本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。1つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に、動物(好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者)に投与される場合にトリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝障害を処置するのに有効な量で含有する組成物に関する。このような組成物の1つの実施形態において、患者は、本発明の上記化合物を投与する前に、高いトリグリセリドまたは高いコレステロールのような高い脂質レベルを有し、そして本発明の化合物は、上記脂質レベルを減少させるのに有効な量で存在する。
以下の記述において、描写した式の置換基および/または変数の組み合わせは、このような寄与が安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが分かる。
PCT公開特許出願、WO 04/09587
PCT公開特許出願、WO 03/91247
PCT公開特許出願、WO 96/01822
PCT公開特許出願、WO 96/01818
PCT公開特許出願、WO 94/26720
ドイツ特許第4423044号
日本特許第10007572号
一般に、本発明の式(I)の化合物(ここで、Gは、−C(R4)=C(R4)−である;JおよびKは、それぞれ、Nである;Mは、−N=である;Vは、−C(O)−であり、そしてR2は、イミダゾリジノン基である)は、反応スキーム1で記述した一般手順に従って、合成できる:
(反応スキーム1)
エステル110(これは、当業者に公知の方法により、対応する酸109から得られる)は、オキシ塩化リンで処理することにより、クロロ化合物111に変換できる。還流している溶媒(例えば、1,4−ジオキサンがあるが、これに限定されない)中で、塩基(例えば、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンまたは炭酸カリウム)および触媒量のヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウムの存在下にて、クロロピリダジン化合物111と環状アミン103とを反応させると、化合物112が得られる。112を適当なジアミンで処理し、次いで、オキシ塩化リンで処理すると、ジヒドロイミダゾール化合物113が得られる。化合物112は、当業者に公知の方法により、酸114に加水分解できる。当業者に公知の方法により、酸114と適当なN−ヒドロキシアミジン(これは、ニトリル化合物から得られる)とを反応させると、オキサジアゾール化合物115が形成される。オキシ塩化リンの存在下にて、酸114と5−ブロモピリジン−2,3−ジアミンとを反応させると、化合物116が得られる。
化合物117中の保護基(これは、一般に、t−ブチルオキシカルボニル基)は、Green,T.W.and P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),3rd Ed.,Wileyで記載された酸性条件を使用して、除去でき、所望生成物118が得られる。化合物118は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンがあるが、これに限定されない)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタンがあるが、これに限定されない)中で、適当な塩化アシルと反応でき、アミド生成物119が得られる。化合物119中のクロロ基は、パラジウム触媒(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0))、配位子(例えば、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、Zn粉末およびZn(CN)2との反応により、シアノ基に変換できる。塩基(例えば、ナトリウムエトキシドがあるが、これに限定されない)の存在下にて、エタノール中で、シアノ化合物120をヒドロキシルアミンで処理すると、ヒドロキシルアミジン化合物121が得られる。塩基(例えば、トリエチルアミンがあるが、これに限定されない)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタンがあるが、これに限定されない)中で、121と適当な塩化アシルとを反応させると、オキサジアゾール化合物122が形成される。
適当なメチルケトン123とグリオキサル酸エチルとを反応させると、化合物125が得られ、これは、溶媒(例えば、ブタノールがあるが、これに限定されない)中で、ヒドラジンと共に、ホルムピリダジノン126に環化でき、引き続いて、オキシ塩化リンで処理することにより、クロロピリダジン127に環化できる。
溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、低温(例えば、−78℃)で、ブロモ化合物128をリチウム試薬(例えば、ブチルリチウムがあるが、これに限定されない)で処理することに続いて、ホウ酸エステル(例えば、ホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピル)を加えると、酸性ワークアップ後、ボロン酸129が得られる。パラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0))、塩基(例えば、炭酸ナトリウム)の存在下にて、溶媒(例えば、トルエン、ジメトキシエタンまたはN,N−ジメチルホルムアミド)中で、129と適当なハロゲン化物とをスズキ反応させると、化合物130が得られる。
ポリリン酸の存在下にて、ジアミン131と酸132とを反応させると、ベンゾイミダゾール化合物133が得られる。
ポリリン酸の存在下にて、ジアミン134とピリダジノン酸135とを反応させると、ベンゾイミダゾール化合物136が得られる。ピリダジノン136は、溶媒(例えば、クロロホルムがあるが、これに限定されない)中で、オキシ塩化リンおよび五塩化リンで処理することにより、クロロピリダジン化合物137に変換できる。
溶媒(例えば、N−メチルピロリジノンがあるが、これに限定されない)中で、上で得た中間体138(スキーム4〜7)とピペラジン139とを反応させると、カップリング生成物140が得られ、これは、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンがあるが、これに限定されない)の存在下にて、溶媒(例えば、ジクロロメタンがあるが、これに限定されない)中で、適当な塩化アシルと反応でき、アミド生成物141が得られる。
([4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
A.1−Boc−ピペラジン(1.96g、10.5mmol)のジクロロメタン(50ml)撹拌溶液に、トリエチルアミン(3ml)の存在下にて、0℃で、ジクロロメタン溶液として、塩化2−トリフルオロメチルベンゾイル(2.09g、10.0mmol)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、18時間撹拌し、次いで、水(25ml)でクエンチした。有機相を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、真空中で濃縮して、淡黄色固形物として、所望生成物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程の反応に使用した。
(N−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミジンの合成)
EtOH(21ml)および水(5ml)中のイソカプロニトリル(1.00g、10.30mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.786g、11.32mmol)および水酸化ナトリウム(0.453g、11.32mmol)の混合物を、室温で、48時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮して、白色固形物を得、これを、ジクロロメタン(100ml)に再溶解した。濾過により、不溶な塩を除去した。有機層を真空中で乾燥状態まで濃縮した。白色固形物として、収率55%(0.730g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.6(br., s, 1H), 4.5 (br., s, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 0.85(m, 6H)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸の合成)
A.6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸一水和物のメタノール溶液(5.00g、31.6mmol)に、塩化チオニル(0.36ml、0.59g、4.94mmol)を加えた。その反応混合物を、80℃で、16時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却した後、生成物が結晶化した。結晶を集め、そしてメタノールで洗浄し、母液を濃縮し、そして再度結晶化した。単離した生成物の全量は、4.954g(収率100%)であった。
(N−ヒドロキシ−6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボキサミジンの合成)
A.4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(2.00g、6.69mmol)のジクロロメタン(10ml)氷***液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を慎重に加えた。その混合物を、室温で、45分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、粗3−クロロ−6−ピペラジン−1−イルピリダジン(約1.0g)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS(ES+)m/z 199.1(M+1)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H),7.21 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.20-3.92 (m,1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 4H), 3.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.6, 158.7, 147.7, 134.2, 134.2, 132.3,129.5, 129.1, 127.2, 126.8, 126.8, 115.6, 46.3, 45.2, 44.7, 41.2. MS (ES+) m/z371.1および373.1 (M+1)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m,1H), 3.92-3.70 (m, 5H), 3.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 167.7, 158.4, 132.4, 130.8, 130.0, 129.6, 127.1,126.9, 126.8, 116.5, 110.2, 46.2, 44.2, 43.9, 41.1. MS (ES+) m/z 362.3(M+H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.52 (m, 2H),7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H),4.10-3.95 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 4H), 3.32 (t, J =5.1 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 157.5, 147.5,142.1, 132.2, 130.2, 127.3, 125.1, 123.2, 110.8, 44.2, 42.6, 42.3, 39.1.MS(ES+) m/z 395.3 (M+H)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸の合成)
テトラヒドロフラン−水(1:1、5ml)混合物中の6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(1.000g、2.535mmol)の懸濁液に、LiOH・H2O(0.106g、2.535mmol)を一度に加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、この透明溶液を0℃まで冷却し、そして1N HCl溶液で、pH4〜5までクエンチした。分離した固形物を濾過した。残渣を冷水で洗浄し、そして真空乾燥して、淡黄色固形物として、6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(0.771g、2.027mmol、80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82(t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.6 Hz, 1H),3.87-3.60 (m, 6H), 3.31-3.10 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ 166.8, 165.7, 160.0, 143.7, 134.9, 134.9, 133.4, 130.1, 129.0, 128.0, 127.1,127.0, 127.0, 126.0, 125.9, 125.5, 122.4, 112.5, 46.3, 44.3, 44.1. MS (ES+) m/z381.2 (M+1)。
(N−ヒドロキシブチルアミジンの合成)
95%エタノール(15ml)および水(2ml)中のブチロニトリル(4.000g、57.878mmol)、NaOH(2.315g、57.878mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(4.022g、57.878mmol)の混合物を、還流状態で、12時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、油状残渣をクロロホルム(30ml)に溶解し、そして濾過して、不溶なNaClを除去した。濾液を真空中で濃縮して、無色油状物(2.950g、28.884mmol、50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.10(br., s, 1H), 4.61 (br., s, 2H), 2.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.64-1.51 (m,2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+) m/z 103.0 (M+1)。
(N−ヒドロキシヘキサンアミジンの合成)
ヘキサンニトリル(4.000g、41.169mmol)、NaOH(1.646g、41.169mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(2.861g、41.169mmol)の95%エタノール(15ml)および水(2mL)溶液を、還流状態で、12時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、油状残渣をクロロホルム(30ml)に溶解し、そして濾過して、不溶なNaClを除去した。濾液を真空中で濃縮して、無色シロップ(2.950g、22.660mmol、55%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11(br., s, 1H), 4.63 (br., s, 2H), 2.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.70-1.55 (m,2H), 1.49-1.23 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+) m/z131.1 (M+1)。
(1−(2−クロロエチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}尿素の合成)
エタノールおよびジクロロメタン(1:1、15ml)の混合物中の[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン(0.070g、0.200mmol)の撹拌溶液に、イソシアン酸2−クロロエチル(80.0μL、0.79mmol)を一度に加えた。次いで、その混合物を、室温で、10分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、5%HCl溶液、水で洗浄し、そして乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、収率30%(0.028g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98(b., s, 1H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.0 Hz, 1H),7.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 6H), 3.56-3.53(m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H)。
(3−ピペラジン−1−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリダジンの合成)
A.グリオキサル酸エチル(3.060g、30.000mmol)(50%トルエン溶液6.2mL)および2−アセチルピリジン(3.630g、30.000mmol)の混合物を、油浴中にて、135℃で、16時間加熱した。トルエンを除去した後、粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。収率44%(2.910g、13.000mmol)で、純粋な2−ヒドロキシ−4−オキソ−4−ピリジン−2−イル酪酸エチルエステルを単離した。
(3−フェニル−6−ピペラジン−1−イル−ピリダジンの合成)
3−クロロ−6−フェニルピリダジン(0.960g、5.000mmol)のアセトニトリル(25ml)溶液に、ピペラジン(2.580g、30.00mmol)を加え、その混合物を、還流状態で、16時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。収率99%(1.200g)で、表題化合物が得られた。
(6’−ピペラジン−1−イル−[2,3’]ビピリジニルの合成)
A.5−ブロモ−2−クロロピリジン(0.770g、4.000mmol)の無水THF(10ml)溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中で1.6M、2.5ml、4mmol)を滴下した。その反応混合物を、−78℃で、30分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル(1.8ml、7.800mmol)を迅速に加えた。その反応物を、−78℃で、さらに30分間撹拌し、次いで、水でクエンチし、そして2日間撹拌しつつ、室温まで温めた。真空中で有機溶媒を除去し、そして水層を、5%NaOH溶液で、pH10に吸収させ、次いで、エーテルで洗浄した。水層を、濃HCl溶液で、pH1に酸性化して、ホウ酸を沈殿させ、これを、濾過により除き、そして捨てた。その水溶液をpH6に中和し、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣にメタノールを加えて、生成物である2−クロロピリジニル−5−ボロン酸を得た。溶媒を除去した後、白色固形物(0.628g、4.000mmol)として、生成物を得た。それを、精製することなく、次の工程で使用した。
(2−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾールの合成)
A.予め加熱した(150°C)ポリリン酸(5g)に、撹拌しながら、6−クロロニコチン酸(0.785g、5.000mmol)およびo−フェニレンジアミン(0.540g、5.000mmol)の混合物を加えた。撹拌を、150℃で、一晩継続した。その反応混合物に水を加え、得られた溶液をNaHCO3で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、そして蒸発させて、収率40%(0.468g、2.04mmol)で、2−(6−クロロピリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾールを得た。
(2−(6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾールの合成)
A.6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(0.800g、5.060mmol)、o−フェニレンジアミン(0.550g、5.080mmol)およびポリリン酸(25g)の混合物を、150〜170℃で、撹拌しながら、3時間加熱した。その反応混合物に水を加え、得られた溶液をNaHCO3で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、そして蒸発させて、6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−オールを得、これを、収率31%(0.322g、1.570mmol)で、白色固形物として、単離した。
(6−クロロ−2−(6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾールの合成)
A.予め加熱した(150℃)ポリリン酸(5g)に、撹拌しながら、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸(0.790g、5.000mmol)および4−クロロベンゼン−1,2−ジアミン(0.720g、5.000mmol)の混合物を加え。その反応物を、150℃で、2時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、得られた溶液をNaHCO3で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、そして蒸発させて、黒色固形物(0.210g、0.85mmol、収率17%)として、6−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オンを得た。
(1,2−ジアミノペンタンの合成)
NaCN(5.50g、112mmol)の水(22ml)撹拌溶液に、NH4Cl(6.59g、123mmol)を加えた。全てのNH4Clが溶解したとき、ブチルアルデヒド(8.05g、112mmol)のMeOH(22ml)溶液を加えた。得られた反応混合物を3時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、黄色がかった油状物(5.00g、45%)として、所望化合物である2−アミノペンタンニトリルを得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程の反応で使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.64 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.65-1.45 (m,2H), 1.04-0.91 (m, 3H)。
(5−フェニルオキサゾリジンの合成)
THF(10ml)中の2−アミノ−1−フェニルエタノール(1.000g、0.007mmol)およびホルムアルデヒド(37%、0.92ml、0.012mmol)の混合物を、3時間にわたって、還流状態まで加熱し、そして撹拌しながら、周囲温度まで冷却した。この混合物を濃縮し、そして残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。黄色がかった残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、収率91%(0.990g)で、表題化合物を得た。MS(ES+)m/z 419.2(M+1)。
((1−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}イミダゾリジン−2−オン)の合成)
BuOH(20ml)中の1−(2−クロロエチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}尿素(0.296g、0.650mmol)、水酸化カリウム(0.364g、0.650mmol)の混合物を、一晩還流した。この反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製した。淡黄色粉末として、収率71%(0.213g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-1.64 (m, 2H),7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.9 Hz, 1H),4.91-5.12 (br., 1H), 4.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.82-4.03 (m, 2H),3.43-3.65 (m, 6H), 3.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H)。
((1−(3−メチルブチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}イミダゾリジン−2−オン)の合成)
DMF(10ml)中の1−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}イミダゾリジン−2−オン(0.080g、0.180mmol)、水素化ナトリウム(60%鉱油(0.0035g、0.150mmol)の混合物を、室温で、30分間撹拌した。1−ヨード−3−メチルブタン(0.0376g、0.190mmol)を加え、その混合物を、60℃で、24時間撹拌し、続いて、水50mLで希釈し、次いで、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製した後、収率32%(0.028mg)で、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.65 (m, 2H),7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H),3.82-4.12 (m, 4H), 3.42-3.64 (m, 6H), 3.24-3.34 (m, 4H), 1.38-1.66 (m,3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 167.8, 157.3, 150.5, 134.8, 132.6, 129.7, 127.5, 127.1, 125.8, 122.1, 120.4,116.6, 46.8, 46.3, 45.9, 42.5, 42.1, 41.5, 36.5, 26.1, 22.8. MS (ES+) m/z 491(M+1)。
(1−ペンチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}イミダゾリジン−2−オンの合成)
実施例2で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、1−ヨード−3−メチルブタンに代えて1−ヨードペンタンを使用するという変更を行って、1−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}イミダゾリジン−2−オンと反応させて、白色固形物として、収率13%(7.4mg)で、表題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.64 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.82-4.13 (m, 4H), 3.43-3.65 (m, 6H), 3.23-3.34 (m,4H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.20-1.36 (m, 4H), 0.87 (d, J = 7.5 Hz,3H). MS (ES+) m/z 491 (M+1)。
(1−エチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オンの合成)
実施例2で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、1−ヨード−3−メチルブタンに代えて1−ヨードエタンを使用するという変更を行って、1−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}イミダゾリジン−2−オンと反応させて、白色固形物として、収率72%(0.061g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.34-7.32 (m,1H), 6.99 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H),3.95-3.84 (m, 2H), 3.6 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.38-3.25(m, 4H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ167.4, 156.9, 156.8, 150.03, 134.4, 132.2, 129.3,127.4, 127.2, 127.02, 126.8, 126.6, 126.2, 125.4, 121.7, 119.9, 118.1, 116.2,46.4, 45.9, 45.5, 41.2, 41.1, 41.03, 38.3, 12.5. MS (ES+) m/z 449 (M+1)。
(1−メチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}イミダゾリジン−2−オンの合成)
実施例2で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、1−ヨード−3−メチルブタンに代えて1−ヨードメタンを使用するという変更を行って、1−{6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}イミダゾリジン−2−オンと反応させて、白色固形物として、収率39%(0.020g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.47-8.44 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H),4.02-3.82 (m, 2H), 3.65-3.42 (m, 6H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.89 (m, 3H). 13CNMR (75 MHz, CD3OD) δ 170.4, 135.4, 133.9, 131.0, 128.8, 127.99,127.91, 127.85, 47.8, 46.7, 46.6, 45.1, 42.5, 42.4, 31,01, 30.8. MS (ES+) m/z435 (M+1)。
((4−{6−[3−(3−メチルブチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]ピリダジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸を塩化チオニル(2ml)に溶解し、その混合物を4時間還流した。真空中で溶媒を除去し、次いで、高真空下にて1時間乾燥した。得られた褐色油状物をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した。この溶液に、ジクロロメタン(10ml)中のトリエチルアミンおよびN−ヒドロキシ−4−メチルペンタンアミジンの冷(0℃)混合物を滴下し(およそ20分間)、次いで、温度を室温まで上昇させた。次いで、得られた反応混合物を、窒素下にて、6時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣にピリジン(15ml)を加え、その混合物を一晩還流し、次いで、真空中で濃縮し、そして褐色沈殿物が得られ、次いで、これを、ジクロロメタン(200ml)に溶解し、そして水(2×100ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製した。淡黄色固形物として、収率11%(0.014g)で、表題化合物が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.65 (m, 2H),7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.70-4.10 (m,6H), 3.25-3.40 (m, 2H), 2.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50-1.70 (m, 3H),0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H). MS (ES+)m/z 449.7 (M+1)。
({4−[6−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
N−ヒドロキシ−6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボキサミジン(0.200g、0.500mmol)のジクロロメタン(6ml)氷***液に、トリエチルアミン(0.5ml)を加え、続いて、次いで、塩化プロピオニル(0.05ml、0.55mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、30分間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。粗残渣および炭酸セシウム(0.200g)を1,4−ジオキサン/水(1:1、8ml)の混合物に懸濁し、次いで、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を冷却し、そして濃縮して、1,4−ジオキサンを除去し、そして水(10ml)で希釈した。生成物を酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、そして酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。白色結晶として、収率52%(0.113g)で、表題化合物を得た。融点204℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68-7.50 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11-3.90 (m, 6H), 3.34 (t, J =5.1 Hz, 2H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 181.4, 167.6, 166.5, 142.0, 134.3, 134.2,132.3, 129.4, 127.2, 127.1, 127.1, 126.8, 126.8, 126.7, 111.7, 46.4, 44.6,44.2, 41.2, 20.3, 10.7. MS (ES+) m/z 433.0 (M+1)。
({4−[6−(5−ブチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
実施例4で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、塩化プロピオニルに代えて、塩化バレリルを使用するという変更を行って、N−ヒドロキシ−6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボキサミジンと反応させて、白色結晶として、収率48%(0.110g)で、表題化合物を得た。融点175℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H),7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.48 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.15-3.65 (m, 6H), 3.32 7.30 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.48-1.35(m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 167.6, 166.5, 142.0, 134.3, 134.3, 132.3, 129.4, 127.3, 127.2, 127.1, 126.9,126.8, 126.8, 111.8, 46.4, 44.6, 44.3, 41.2, 28.5, 26.3, 22.1, 13.5. MS (ES+) m/z461.2 (M+1)。
([4−(6−ピリジン−2−イルピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
ジクロロメタン(15ml)中の3−ピペラジン−1−イル−6−ピリジン−2−イルピリダジン(0.240g、1.000mmol)およびトリエチルアミン(0.7ml)の撹拌混合物に、室温で、塩化2−トリフルオロメチルベンゾイル(0.210g、1.000mmol)を加えた。15分後、その混合物をクエン酸およびNaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥し、そして蒸発させて、固形残渣を得、これを、エーテルから結晶化して、白色固形物として、収率23%(0.097g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.5 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.5 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.0 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.1-3.6 (m, 6H), 3.35-3.31 (m, 2H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.6, 159.3, 153.9, 151.4, 148.9, 137.0,134.4, 132.3, 127.3, 126.8, 123.6, 120.3, 113.1, 46.5, 44.9, 44.6, 41.3. MS(ES+) m/z 414.1 (M+1)。
([4−(6−フェニルピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
実施例5で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、3−ピペラジン−1−イル−6−ピリジン−2−イルピリダジンに代えて、3−フェニル−6−ピペラジン−1−イルピリダジンを使用するという変更を行って、塩化2−トリフルオロメチルベンゾイルと反応させて、灰白色固形物として、収率67%(0.312g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl-3-) δ7.97-7.95 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H),7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.10-3.67 (m,6H), 3.35-3.32 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl-3-) δ167.6, 158.2, 151.7, 135.9, 134.3, 132.4, 129.5, 129.2, 128.9, 127.3, 126.9,126.1, 114.2, 46.5, 45.2, 44.9, 41.3. MS (ES+) m/z 413.0 (M+1)。
((4−[2,3’]ビピリジニル−6’−イル−ピペラジン−1−イル)−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
実施例5で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、3−ピペラジン−1−イル−6−ピリジン−2−イルピリダジンに代えて、6’−ピペラジン−1−イル−[2,3’]ビピリジンを使用するという変更を行って、塩化2−トリフルオロメチルベンゾイルと反応させて、白色固形物として、20%(0.102g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75(m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.73-7,67 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.53(t, J = 7.4 Hz, 7.39, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (m,1H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.01-3.85 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H),3.59-3.56 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 167.5, 158.9, 155.1, 149.7, 146.6, 136.7, 136.3, 132.2, 129.3, 127.3, 126.8,126.7, 125.3, 121.5, 119.2, 106.9, 134.6, 46.7, 45.0, 44.9, 41.4. MS (ES+) m/z413.1 (M+1)。
({4−[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
THF:ジクロロメタン(1:1)の混合物25mL中の2−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール(0.403g、1.440mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(1ml)の存在下にて、塩化2−トリフルオロメチルベンゾイル(0.300g、1.440mmol)を加えた。その混合物を、室温で、1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチルを加えた。この懸濁液を超音波処理し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた。白色固形物として、収率15%(0.097g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.4 および 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H),7.52-7.48 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.97 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.29-3.11 (m,2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.8, 159.2,150.4, 146.8, 136.1, 135.1, 135.1, 133.4, 130.1, 128.0, 127.1, 127.0, 126.1,126.0, 125.6, 122.4, 116.2, 107.4, 46.6, 44.6, 44.4, 41.4. MS (ES+) m/z452.3 (M+1)。
({4−[6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
実施例6で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、2−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾールに代えて、2−(6−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾールを使用するという変更を行って、塩化2−トリフルオロメチルベンゾイルと反応させて、白色粉末として、収率27%(0.122g)で、表題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 13.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 3.87-3.56 (m, 6H),3.26-3.12 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ165.1, 158.2, 148.1, 142.8, 142.5, 133.7, 133.4,131.8, 128.4, 126.4, 125.4, 124.9, 124.4, 124.3, 123.9, 121.8, 120.8, 117.8,112.4, 110.6, 44.8, 42.9, 42.7, 39.6. MS (ES+) m/z453.3 (M+1)。
({4−[6−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
実施例6で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、2−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾールに代えて、6−クロロ−2−(6−ピペラジン−1−イル−ピリダジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾールを使用するという変更を行って、塩化2−トリフルオロメチルベンゾイルと反応させて、白色粉末として、収率24%(0.118g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.4(m, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.48-7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H),3.83-3.59 (m, 6H), 3.30-3.20 (m, 2H). MS (ES+) m/z 487.4 (M+1)。
({4−[6−(3−プロピル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(0.500g、1.314mmol)のクロロホルム懸濁液に、DMF1滴を加え、続いて、塩化チオニル(0.5ml)を加えた。その混合物を、還流状態で、一晩加熱した。その透明溶液を、真空下にて、乾燥状態まで蒸発させて、淡黄色シロップを得た。次いで、このシロップを無水ジクロロメタン(1ml)に溶解し、そして0℃で、ジクロロメタン(5ml)中にN−ヒドロキシブチルアミジン(0.134g、1.314mmol)およびトリエチルアミン(0.5ml)を含有する溶液に移した。その混合物を室温まで温め、さらに30分間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。粗混合物を1,4−ジオキサン−水(1:1、9ml)(これは、炭酸セシウム(0.3g)を含有する)に懸濁し、そして還流状態で一晩加熱し、冷却し、濃縮し、水(10ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、そして酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。白色固形物として、収率39%(0.228g)で、表題化合物を得た。融点226℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.96-3.70 (m, 5H), 3.34 (t, J = 5.1Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.6, 171.1,167.7, 159.2, 139.7, 134.1, 132.4, 129.5, 127.8, 127.2, 126.9, 126.8, 111.3,46.3, 44.5, 44.1, 41.2, 27.9, 20.4, 13.7. MS (ES+) m/z 447.0 (M+1)。
({4−[6−(3−ペンチル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
実施例7で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、N−ヒドロキシブチルアミジンに代えて、N−ヒドロキシヘキサンアミジンを使用するという変更を行って、白色固形物として、収率33%(0.205g)で、表題化合物を得た。融点164℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H),6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.96-3.70 (m, 5H), 3.34 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H),1.40-1.30 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 172.6, 171.3, 167.6, 159.3, 139.8, 134.1, 134.1, 132.4,129.5, 127.7, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 111.2, 46.3, 44.4, 44.1, 41.2, 31.2,26.7, 26.0, 22.2, 13.9. MS (ES+) m/z 475.0 (M+1)。
({4−[6−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
A.6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(0.200g、0.502mmol)およびプロパン−1,2−ジアミン(2ml)の混合物を、封管にて、140℃で、12時間加熱した。この混合物を冷却し、そして高真空下にて濃縮して、過剰量のプロパン−1,2−ジアミンを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色発泡体として、6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−アミノプロピル)アミド(0.188g、85%)を得た。
1H NMR(300 MHz, MeOH-d4) δ 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.78-7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 4H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.45-3.23(m, 5H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (ES+) m/z 437.0 (M+1)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz,1H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.10-3.60 (m, 7H),3.41 (dd, J = 7.6, 11.8 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.30(d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.6,160.9, 159.5, 143.2, 134.2, 134.2, 132.4, 129.5, 127.5, 127.2, 127.1, 126.9,126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 112.2, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 21.6. MS(ES+) m/z 419.2 (M+1)。
({4−[6−(6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
POCl3(7ml)中の5−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(0.188g、1.000mmol)および6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(0.380g、1.000mmol)の混合物を、24時間にわたって、還流状態まで加熱した。真空中で溶媒を蒸発させ、そして黒色残渣を氷冷NaOH溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、そしてシリカゲルのショートパッドで濾過した。濾液を濃縮し、エーテルを加えた。10〜15℃まで冷却した後、白色沈殿物が形成され始めた。これを濾過により除き、そして真空乾燥して、収率74%(0.394g、0.810mmol)で、{4−[6−(6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンを得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ13.64 (br.,s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H),8.03 (br, s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.76 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H),3.90-3.20 (m, 8H13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.8, 159.9, 152.8, 144.9, 143.5, 135.0,133.4, 130.1, 128.0, 127.1, 127.0, 126.9, 126.0, 125.9, 125.6, 122.4, 113.8,46.4, 44.5, 44.3, 41.2. MS (ES+) m/z 532, 534(M+1)。
((5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンの合成)
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ニコチン酸(0.509g、1.281mmol)のPOCl3(10ml)の撹拌溶液に、1,2−ジアミノペンタン(3.50g、34.0mmol)を滴下した。得られた混合物を、還流状態で、16時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、そして濃縮した。残渣を飽和NaHCO3に吸収させ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、収率9%(0.052g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J =2.2, 9.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz,1H), 4.32-3.49 (m, 9H), 1.92-0.75 (m, 9H). MS (ES+) m/z 464 (M+1)。
((5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンの合成)
実施例10で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、1,2−ジアミノペンタンに代えて、1,2−ジアミノプロパンを使用するという変更を行って、淡黄色固形物として、収率46%(0.260g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98-7.86 (m, 2H),7.48-7.35 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H),3.98-3.33 (m, 10H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (ES+) m/z 436(M+1)。
((5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンの合成)
塩化オキサリル(0.029g、0.228mmol)のCH2Cl2(1.5ml)撹拌溶液に、窒素下にて、−78℃で、DMSO(0.028g、0.358mmol)を滴下した。得られた混合物を10分間撹拌した。この混合物に、(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン(0.052g、0.112mmol)のジクロロメタン(1.5ml)を滴下した。得られた混合物を10分間撹拌し、続いて、トリエチルアミン(0.056g、0.553mmol)を加えた。その反応混合物を、−78℃で、1時間撹拌し、次いで、周囲温度まで温め、そして水でクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、次いで、濃縮した。粗生成物を分取TLCで精製して、収率10%(0.005g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.0, 9.0 Hz, 1H),7.75 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.3, 7.9 Hz, 1H),6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H),4.01-3.64 (m, 4H), 3.58-3.51 (m,2H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2 H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H). MS (ES+) m/z 462 (M+1)。
((5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンの合成)
実施例11で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンに代えて、(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンを使用するという変更を行って、収率22%(0.033g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J =1.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H),3.58-3.51 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.28 (s, 3H). MS (ES+) m/z 434(M+1)。
({4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
実施例11で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンに代えて、(2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンを使用するという変更を行って、濃厚シロップとして、収率55%(0.053g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.10-3.60 (m, 7H), 3.41 (m, 1H), 3.30 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 167.6, 160.9,159.5, 143.2, 134.2, 134.2, 132.4, 129.5, 127.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.9,126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 112.2, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 21.6. MS (ES+) m/z417.1 (M+1)。
((5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンの合成)
実施例11で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンに代えて、(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンを使用するという変更を行って、濃厚シロップとして、収率56%(0.062g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H),7.16-7.09 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.23-3.96 (m,4H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H) 2.33 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 169.5, 162.1, 143.8, 141.2, 139.3, 133.8, 132.6,129.1, 119.9, 119.7, 117.8, 117.5, 116.2, 49.2, 47.1, 46.8, 44.2, 12.5. MS (ES+) m/z 435.6 (M+1)。
((5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンの合成)
実施例11で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンに代えて、(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンを使用するという変更を行って、濃厚シロップとして、収率65%(0.155g)で、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H),7.17-7.01 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.31-4.02 (m,4H), 3.63-3.35 (m, 4H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 169-1.56 (m, 2H), 0.84(t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.3, 166.0, 162.6, 161.7, 161.2, 159.2, 141.0, 138.5, 136.4, 135.8, 129.7,126.5, 125.1, 123.3, 122.8, 121.5, 118.2, 117.1, 116.8, 116.5, 114.9, 114.6,114.3, 112.5, 46.5, 44.5, 44.1, 41.9, 26.5, 21.8, 13.3. MS (ES+) m/z 463 (M+1)。
({4−[6−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
実施例11で記述した手順に従って、必要に応じてのみ、(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンに代えて、{4−[6−(4−プロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンを使用するという変更を行って、濃厚シロップとして、収率68%(0.162g)で、表題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m,1H), 7.68-7.51 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.3-4.1 (m, 4H), 3.6-3.35 (m, 4H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz,2H), 1.67-1.54 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 167.9, 161.7, 167.3, 159.2, 141.1, 138.6, 135.9,133.9, 133.8, 132.6, 129.8, 127.1, 126.9, 116.5, 112.4, 46.6, 44.7, 44.3, 41.9,26.5, 21.8, 13.3. MS (ES+) m/z 445.8 (M+1)。
((5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノンの合成)
6−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミド(0.100g、0.194mmol)に、数滴の濃硫酸を加えた。この混合物を、周囲温度で、一晩撹拌した。その反応を氷水でクエンチし、続いて、5%アンモニア溶液2mLを加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、収率82%(0.079g)で、表題化合物を得た。融点122〜125℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m,3H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.1-7.04 (m, 1H),7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.08-3.96 (1H), 3.93-3.71 (m, 5H), 3.4-3.32(m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.1 158.8, 158.4,152.5, 142.3, 129.8, 129.6, 128.9, 128.8, 127.6, 126.8, 125.1, 124.6, 123.4,122.9, 116.8, 116.6, 114.9, 114.7, 112.4, 46.4, 44.7, 44.4, 41.4. MS (ES+) m/z498.1 (M+1)。
(マウス肝臓ミクロソームを使用した、試験化合物のステアロイル−COAデサチュラーゼ阻害活性の測定)
SCDインヒビターとしての本発明の化合物の同定を、SCD酵素およびBrownlieらの公開されたPCT特許出願(WO01/62954)に記載されるミクロソームアッセイ手順を使用して容易に達成した。
オスICRマウス(高炭水化物の低脂肪食)を、軽いハロタン麻酔(鉱油中の15%)下で、高い酵素活性の期間の間に瀉血によって屠殺する。肝臓を、0.9%の冷NaCl溶液を用いて直ちにリンスし、秤量し、そして鋏によって細かく刻む。特に明記されない限り、全ての手順を、4℃にて行った。肝臓を、Potter−Elvehjem組織ホモジナイザーの4ストロークを使用して、0.25Mのスクロース、62mMのリン酸カルシウム緩衝液(pH7.0)、0.15MのKCl、1.5mMのN−アセチルシステイン(acetyleysteine)、5mMのMgCl2、および0.1mMのEDTAを含む溶液(1:3 w/v)中でホモジナイズする。このホモジネートを、10,400×gにて20分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞の破片を除去する。上清を、3層の寒冷紗を通して濾過し、そして105,000×gにて60分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さなガラス/テフロン(登録商標)ホモジナイザーを用いて同じホモジナイズ溶液中に穏やかに懸濁し、そして−70℃にて保存する。ミトコンドリアの混入の非存在を、酵素的に評価する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
反応を、1.5mlのホモジナイズ溶液(42mMのNaF、0.33mMのナイアシンアミド、1.6mMのATP、1.0mMのNADH、0.1mMの補酵素Aおよび10μMの濃度の試験化合物を含む)中に33.3μMの最終濃度にて、0.20μCiの基質の脂肪酸(1−14Cパルミチン酸)を含むプレインキュベートしたチューブに2mgのミクロソームタンパク質を添加することによって開始する。このチューブを、激しくボルテックスし、そして振盪水浴(37℃)中で15分間インキュベートした後、この反応を停止し、そして脂肪酸を分析する。
Claims (11)
- ヒトステアロイル−CoA不飽和化酵素(hSCD)活性を阻害するための組成物であって、式(Ia)の化合物を、それらの立体異性体、鏡像異性体または互変異性体として、立体異性体の混合物として、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩として、含有する、組成物:
xおよびyは、それぞれ、1である;
Gは、−C(R 4 )=C(R 4 )−である;
LおよびMは、両方とも、−N=である;
あるいはLは、−C(R 4 )=であり、そしてMは、−N=であるか、あるいは、Lは、−N=であり、そしてMは、−C(R 4 )=である;
Vは、−C(O)−である;
R 2 は、アリール、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルおよびC 1 〜C 12 ヘテロアリールからなる群から選択される;
R 3 は、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
各R 4 は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択される;
各R 9 は、別個に、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;そして
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、それぞれ別個に、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
ここで該化合物が、以下:
[4−(6−フェニルピリダジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(3−ペンチル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
{4−[6−(3−プロピル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
(4−{6−[3−(3−メチル−ブチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリダジン−3−イル}−ピペラジン−1−イル)−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[6−(5−ブチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリダジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン;
{4−[6−(5−エチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリダジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン;
[4−(6−ピリジン−2−イル−ピリダジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
{4−[6−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
{4−[6−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
1−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メチル−ブチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−ペンチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−エチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−メチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
(4−[2,3’]ビピリジニル−6’−イル−ピペラジン−1−イル)−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;および
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン
からなる群から選択される、
組成物。 - 哺乳動物におけるステアロイル−CoA不飽和化酵素(SCD)により媒介される疾患または病態の治療における使用のための医薬組成物であって、ここで、該医薬組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤、ならびに式(Ia)の化合物を、それらの立体異性体、鏡像異性体または互変異性体として、立体異性体の混合物として、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩として含み:
xおよびyは、それぞれ、1である;
Gは、−C(R 4 )=C(R 4 )−である;
LおよびMは、両方とも、−N=である;
あるいはLは、−C(R 4 )=であり、そしてMは、−N=であるか、あるいは、Lは、−N=であり、そしてMは、−C(R 4 )=である;
Vは、−C(O)−である;
R 2 は、アリール、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルおよびC 1 〜C 12 ヘテロアリールからなる群から選択される;
R 3 は、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
各R 4 は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択される;
各R 9 は、別個に、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;そして
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、それぞれ別個に、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
ここで該化合物が、以下:
[4−(6−フェニルピリダジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(3−ペンチル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
{4−[6−(3−プロピル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
(4−{6−[3−(3−メチル−ブチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリダジン−3−イル}−ピペラジン−1−イル)−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[6−(5−ブチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリダジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン;
{4−[6−(5−エチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリダジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン;
[4−(6−ピリジン−2−イル−ピリダジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
{4−[6−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
{4−[6−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
1−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メチル−ブチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−ペンチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−エチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−メチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
(4−[2,3’]ビピリジニル−6’−イル−ピペラジン−1−イル)−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;および
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン
からなる群から選択される、
医薬組成物。 - 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または病態が、II型糖尿病、糖耐性障害、インシュリン耐性、肥満、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝、異脂肪血症およびメタボリックシンドロームならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または病態が、II型糖尿病である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または病態が、肥満である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または病態が、メタボリックシンドロームである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または病態が、脂肪肝である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または病態が、非アルコール性脂肪肝である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 次式(Ia)を有する化合物であって:
xおよびyは、それぞれ、1である;
Gは、−C(R 4 )=C(R 4 )−である;
LおよびMは、両方とも、−N=である;
あるいはLは、−C(R 4 )=であり、そしてMは、−N=であるか、あるいは、Lは、−N=であり、そしてMは、−C(R 4 )=である;
Vは、−C(O)−である;
R 2 は、アリール、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルおよびC 1 〜C 12 ヘテロアリールからなる群から選択される;
R 3 は、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
各R 4 は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択される;
各R 9 は、別個に、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;そして
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、それぞれ別個に、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
ここで該化合物が、以下:
[4−(6−フェニルピリダジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(3−ペンチル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
{4−[6−(3−プロピル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
(4−{6−[3−(3−メチル−ブチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリダジン−3−イル}−ピペラジン−1−イル)−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[6−(5−ブチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリダジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン;
{4−[6−(5−エチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリダジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン;
[4−(6−ピリジン−2−イル−ピリダジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
{4−[6−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
{4−[6−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
1−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メチル−ブチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−ペンチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−エチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−メチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
(4−[2,3’]ビピリジニル−6’−イル−ピペラジン−1−イル)−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;および
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン
からなる群から選択される、
化合物。 - 薬学的に受容可能な賦形剤または担体と、治療有効量の式(Ia)の化合物とを、それらの立体異性体、鏡像異性体または互変異性体として、立体異性体の混合物として、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩として、含有する医薬組成物:
xおよびyは、それぞれ、1である;
Gは、−C(R 4 )=C(R 4 )−である;
LおよびMは、両方とも、−N=である;
あるいはLは、−C(R 4 )=であり、そしてMは、−N=であるか、あるいは、Lは、−N=であり、そしてMは、−C(R 4 )=である;
Vは、−C(O)−である;
R 2 は、アリール、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルおよびC 1 〜C 12 ヘテロアリールからなる群から選択される;
R 3 は、C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルキル、C 2 〜C 12 ヒドロキシアルケニル、C 2 〜C 12 アルコキシアルキル、C 3 〜C 12 シクロアルキル、C 4 〜C 12 シクロアルキルアルキル、アリール、C 7 〜C 19 アラルキル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリル、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルアルキル、C 1 〜C 12 ヘテロアリールおよびC 3 〜C 12 ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
各R 4 は、別個に、水素、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 12 アルキル、C 1 〜C 12 アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R 9 ) 2 から選択される;
各R 9 は、別個に、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから選択される;そして
R 5 、R 5a 、R 6 、R 6a 、R 7 、R 7a 、R 8 およびR 8a は、それぞれ別個に、水素またはC 1 〜C 3 アルキルから選択され、
ここで該化合物が、以下:
[4−(6−フェニルピリダジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(3−ペンチル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
{4−[6−(3−プロピル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
(4−{6−[3−(3−メチル−ブチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−ピリダジン−3−イル}−ピペラジン−1−イル)−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[6−(5−ブチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリダジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン;
{4−[6−(5−エチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]ピリダジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)(2−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン;
[4−(6−ピリジン−2−イル−ピリダジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[6−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(5−フェニルオキサゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[6−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
{4−[6−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
{4−[6−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリダジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノン;
1−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メチル−ブチル)−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−ペンチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−エチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−メチル−3−{6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
(4−[2,3’]ビピリジニル−6’−イル−ピペラジン−1−イル)−(2−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
{4−[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン;および
(5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[5−(5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}メタノン
からなる群から選択される、
組成物。
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