ES2927651T3

ES2927651T3 - Forma de dosificación de cabozantinib y uso en el tratamiento del cáncer

Info

Publication number: ES2927651T3
Application number: ES14724909T
Authority: ES
Inventors: Aaron Weitzman
Original assignee: Exelixis Inc
Current assignee: Exelixis Inc
Priority date: 2013-04-04
Filing date: 2014-04-04
Publication date: 2022-11-10
Anticipated expiration: 2034-04-04
Also published as: US20160022662A1; HK1221178A1; WO2014165786A1; EP2981263A1; EP2981263B1; US11564915B2

Abstract

Esta invención se refiere a una forma de dosificación de cabozantinib ya un método para emplear la forma de dosificación para tratar el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Forma de dosificación de cabozantinib y uso en el tratamiento del cáncer

Campo de la Invención

[0001] La presente invención se refiere a una forma de dosificación de cabozantinib para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer.

Antecedentes de la Invención

[0002] Tradicionalmente, considerables avances en el tratamiento del cáncer se asocian con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de mecanismos novedosos. Un mecanismo que se puede explotar en el tratamiento del cáncer es la modulación de la actividad de proteína cinasa, dado que la transducción de señal a través de la activación de proteína cinasa es responsable de muchas de las características de las células tumorales. La transducción de señal de proteína cinasa es particularmente relevante en, por ejemplo, cánceres de tiroides, gástricos, de cabeza y cuello, de pulmón, de mama, de próstata y colorrectales, así como también en el crecimiento y la proliferación de células de tumores cerebrales. Las proteínas cinasas pueden clasificarse como de tipo receptor o tipo no receptor. Las tirosinas cinasas de tipo receptor están compuestas por un gran número de receptores transmembrana con distinta actividad biológica. Para un análisis detallado de las tirosinas cinasas de tipo receptor, véase Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994. Dado que las proteínas cinasas y sus ligandos juegan papeles fundamentales en diferentes actividades celulares, la desregulación de la actividad enzimática de proteína cinasa puede llevar a la alteración de las propiedades celulares, tales como un crecimiento celular incontrolado que se asocia con cáncer. Además de indicaciones oncológicas, la señalización de cinasa alterada está implicada en varias otras enfermedades patológicas, que incluyen, por ejemplo, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias y enfermedades degenerativas. Por consiguiente, las proteínas cinasas son dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña. Las dianas particularmente atractivas para la modulación de moléculas pequeñas en lo que respecta a la actividad antiangiogénica y antiproliferativa incluyen tirosinas cinasas de tipo receptor Ret, c-Met y VEGFR2.

[0003] La cinasa c-Met es el miembro prototipo de una subfamilia de tirosinas cinasas de receptor heterodimérico (RTKs) que incluye Met, Ron y Sea. El ligando endógeno para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), un inductor potente de angiogénesis. La unión de HGF a c-Met induce la activación del receptor mediante autofosforilación dando lugar a un aumento de señalización dependiente de receptor, lo cual favorece el crecimiento y la invasión celular. Se ha demostrado que los anticuerpos anti-HGF o los antagonistas de HGF inhiben la metástasis tumoral in vivo (Véase Maulik et al , Cytokine & Growth Factor Reviews , 2002 , 13, 41-59). Se ha demostrado que la sobreexpresión de c-Met, VEGFR2 y/o Ret en una variedad amplia de tipos de tumores, que incluyen de mama, colon, renal, pulmón, leucemia mieloide de células escamosas, hemangiomas, melanomas y tumor astrocítico (que incluye glioblastoma glioblastoma de células grandes, gliosarcoma y glioblastoma con componentes oligodendrogliales). La proteína Ret es un receptor transmembrana con actividad de tirosina cinasa. Ret se muta en la mayoría de las formas familiares de cáncer medular de tiroides. Estas mutaciones activan la función de cinasa de Ret y la convierten en una forma oncogénica.

[0004] Por consiguiente, los compuestos de molécula pequeña que inhiben de manera específica, regulan y/o modulan la transducción de señal de cinasas, que incluyen de manera particular Ret, c-Met y VEGFR2 descritas anteriormente, son particularmente deseados como medios para tratar o prevenir estados patológicos que se asocian con proliferación anormal de células y angiogénesis. Una de dichas moléculas pequeñas es XL184, conocida indistintamente como N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y bajo el nombre de cabozantinib (COMETRIQ™). Cabozantinib (Compuesto 1) tiene la estructura química:

[0005] En noviembre de 2012, cabozantinib logró autorización reglamentaria en los Estados Unidos para el tratamiento de cáncer medular de tiroides con metástasis progresiva. Se están realizando otros ensayos clínicos de cabozantinib.

[0006] Sigue siendo necesario identificar dosificaciones óptimas de cabozantinib para tratar cáncer.

[0007] El documento US 2012/0070368 A1 da a conocer procedimientos de tratamiento de cáncer utilizando diferentes moduladores de c-Met en combinación con gemcitabina y, opcionalmente, también en combinación con uno o más tratamientos adicionales.

Características de la divulgación

[0008] Esta y otras necesidades se cumplen mediante la presente divulgación que se dirige a una dosificación farmacéutica que comprende 60 mg del compuesto 1:

0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende el compuesto 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0009] En un aspecto de la presente divulgación, la dosificación farmacéutica que comprende 60 mg del compuesto 1 se administra a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación superior a 60 mg del compuesto 1.

[0010] Otro aspecto de la presente divulgación es una dosificación farmacéutica que comprende 40 mg del compuesto 1:

[0011] En un aspecto de la presente divulgación, la dosificación farmacéutica que comprende 40 mg del compuesto 1 se administra a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación superior a 40 mg del compuesto 1.

[0012] Otro aspecto de la presente divulgación es una dosificación farmacéutica que comprende 20 mg del compuesto 1:

[0013] En un aspecto de la presente divulgación, la dosificación farmacéutica que comprende 20 mg del compuesto 1 se administra a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación superior a 20 mg del compuesto 1.

[0014] Cabozantinib se formula como la sal de S-malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, la estructura de la cual se representa a continuación.

[0015] El documento WO 2005/030140 da a conocer el compuesto 1 y describe como se fabrica y también da a conocer la actividad terapéutica de este compuesto para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de cinasas (Ensayos, Tabla 4, entrada 289). El documento WO2005/030140 describe la síntesis de cabozantinib (Ejemplo 48) y da a conocer también la actividad terapéutica de esta molécula para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de cinasas (Ensayos, Tabla 4, entrada 289). El Ejemplo 48 está en el párrafo [0353] en el documento WO 2005/030140.

[0016] En otro aspecto, la presente divulgación se dirige a los procedimientos de utilización de las formas de dosificación para tratar una variedad de cánceres.

Características de la Invención

[0017] La presente invención está dirigida a una dosificación farmacéutica para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer de trompas de Falopio, en la que la dosificación farmacéutica comprende 60 mg o 40 mg del compuesto 1:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que la dosis de 60 mg se administra una vez al día en forma de tres comprimidos de 20 mg y la dosis de 40 mg se administra una vez al día en forma de dos comprimidos de 20 mg.

Descripción Detallada

Definiciones

[0018] "Paciente" para los propósitos de la presente divulgación incluye seres humanos y otros animales, particularmente, mamíferos, y otros organismos. Por consiguiente, los procedimientos son aplicables tanto en terapia humana como aplicaciones veterinarias. En una realización preferida el paciente es un mamífero y es una realización más preferida el paciente es humano.

[0019] “Enfermedades o afecciones dependientes de cinasas” hacen referencia a afecciones patológicas que dependen de la actividad de una o más proteínas cinasas. Las cinasas participan directa o indirectamente en las vías de transducción de señales de una variedad de actividades celulares que incluyen proliferación, adhesión, migración, diferenciación e invasión. Las enfermedades asociadas a actividades de cinasas incluyen crecimiento tumoral, la neovascularización patológica que favorece el crecimiento de tumores sólidos y se asocia con otras enfermedades en las que está implicada la vascularización local excesiva, tales como enfermedades oculares (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con edad y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y similares).

[0020] Si bien no se desea ceñirse a la teoría, las fosfatasas también pueden jugar un papel en “enfermedades o afecciones dependientes de cinasas” como afines de cinasas; es decir, las cinasas fosforilan y las fosfatasas desfosforilan, por ejemplo, sustratos de proteínas. Por tanto, los compuestos de la presente divulgación, aunque modulan la actividad de cinasas, tal como se describe en el presente documento, también pueden modular, de manera directa o indirecta, la actividad de fosfatasas. Esta modulación adicional, si está presente, puede ser sinérgica (o no) a la actividad de compuestos de la divulgación con relación a una cinasa o una familia de cinasas relacionada o, en cualquier caso, independiente. En cualquier caso, tal como se indica anteriormente, los compuestos de la divulgación son útiles para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan en parte por los niveles anormales de proliferación celular (es decir, crecimiento tumoral), muerte celular programada (apoptosis), migración e invasión celular y angiogénesis asociada al crecimiento tumoral.

[0021] “Cantidad terapéuticamente eficaz” es una cantidad de un compuesto de la presente divulgación, que cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de la enfermedad. La cantidad de un compuesto de la divulgación que constituye una “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, el estado patológico y su gravedad, la edad del paciente a tratar y similares. Un experto en la técnica puede determinar la cantidad terapéuticamente eficaz en vista de su propio conocimiento y de esta divulgación.

[0022] “Cáncer” hace referencia a estados patológicos proliferativos celulares, que incluyen, pero no se limitan a: Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, indiferenciado de células pequeñas, indiferenciado de células grandes, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas y tecales, tumores de células Sertoli Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario], trompas de Falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; Mama; Colon; y Glándulas adrenales: neuroblastoma. Por tanto, el término “célula cancerosa” tal como se proporciona en el presente documento, incluye una célula afectada por cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente.

[0023] “Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” hace referencia a aquellas sales que retienen la eficacia biológica de las bases libres y que no son biológicamente o, en cualquier caso, indeseables, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, así como también ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares.

[0024] Las “sales de adición de base farmacéuticamente aceptables” incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas, tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales de ejemplo son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas de ejemplo son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19.)

[0025] "Tratar" o "tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, abarca el tratamiento de un estado patológico en un ser humano, cuyo estado patológico se caracteriza por proliferación e invasión celular anormal e incluye como mínimo uno de: (i) prevenir la aparición del estado patológico en un ser humano, en particular, cuando dicho ser humano está predispuesto al estado patológico, pero aún no ha sido diagnosticado que lo tiene; (ii) inhibir el estado patológico, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar el estado patológico, es decir, causar regresión del estado patológico. Tal como se conoce en la técnica, los ajustes de administración sistémica en comparación con localizada, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, interacción farmacológica y la gravedad de la afección pueden ser necesarios, y se verificarán mediante ensayo rutinario por un experto en la técnica.

[0026] “Acontecimiento adverso” o “AA”, tal como se utiliza en el presente documento, significa cualquier experiencia indeseable asociada con el uso de un producto médico en un paciente. Los ejemplos de acontecimientos adversos incluyen diarrea, estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (PPES), disminución de peso, disminución de apetito, náuseas, fatiga, dolor bucal, cambios en el color de pelo, disgeusia, hipertensión, dolor abdominal, estreñimiento, AST aumentada, ALT aumentada, linfopenia, fosfatasa alcalina aumentada, hipocalcemia, neutropenia, trombocitopenia, hipofosfatemia, hiperbilirrubinemia, perforaciones, fístulas, hemorragia, acontecimientos tromboembólicos, complicaciones de lesiones, osteonecrosis de la mandíbula, proteinuria, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) y toxicidad embriofetal.

[0027] Los acontecimientos adversos se clasifican de 1-5. Un acontecimiento adverso de Grado 1 es leve, con ningún síntoma o síntomas leves y no requiere ninguna intervención. Los ejemplos incluyen fatiga leve que se alivia con descanso, una fiebre baja e infecciones asintomáticas o leves. Un acontecimiento adverso de Grado 2 es moderado y precisa intervención mínima y alguna limitación de actividades. Los ejemplos incluyen fatiga que no se alivia con descanso, fiebre y amnesia. Un acontecimiento adverso de Grado 3 es grave, pero no mortal y puede requerir hospitalización. Limita la capacidad del paciente a cuidar de sí mismo o sí misma. Los ejemplos incluyen insuficiencia hepática, infecciones graves y neutropenia febril. Un acontecimiento adverso de Grado 4 es mortal y precisa intervención urgente. Los ejemplos incluyen fiebre alta que dura más de 24 horas e infecciones graves que necesitan intervención. Un acontecimiento adverso de Grado 5 se caracteriza por la muerte relacionada con un acontecimiento adverso. Para más información sobre la clasificación de acontecimientos adversos véanse Criterios de Terminología General para Acontecimientos Adversos, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Instituto Nacional de Salud, Instituto Nacional de Cáncer, Versión 4.03, publicada 14 de junio de 2010.

Realizaciones de la Divulgación

[0028] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a una dosificación farmacéutica que comprende 60 mg del compuesto 1:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende el compuesto 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0029] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a una dosificación farmacéutica que comprende 40 mg del compuesto 1:

[0030] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a una dosificación farmacéutica que comprende 20 mg del compuesto 1:

[0031] En un ejemplo de cada aspecto de la presente divulgación, el compuesto 1 puede ser la sal de (S)-malato.

La sal de malato del compuesto de la fórmula I y del compuesto 1 se da a conocer en el documento PCT/US2010/021194 y la Solicitud de Patente de EE. UU. Número de Serie 61/325095.

[0032] En otros ejemplos, el compuesto 1 puede ser la sal de malato.

[0033] En otros ejemplos, el compuesto 1 puede ser la sal de (R)-malato.

[0034] En otros ejemplos, el compuesto 1 puede ser la sal de (S)-malato.

[0035] En otro ejemplo, la sal de malato se encuentra en la forma N-1 cristalina de la sal de (S) malato y/o la sal de (R) malato del compuesto 1, tal como se da a conocer en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Número de Serie 61/325095. Véase, también, WO 2008/083319 para las propiedades de enantiómeros cristalinos, que incluyen las formas cristalinas N-1 y/o N-2 de la sal de malato del compuesto. Los procedimientos de producción y caracterización de tales formas se describen detalladamente en PCT/US10/21194.

[0036] En un ejemplo, el compuesto 1 se administra como un comprimido o una cápsula que contiene el compuesto 1 como la sal de S-malato y portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunos ejemplos, el compuesto 1 se administra como un comprimido. En otros ejemplos, el compuesto 1 se administra como una cápsula.

[0037] La dosificación deseada del compuesto 1 puede lograrse utilizando una combinación de comprimidos o cápsulas, según se necesite. Por ejemplo, para lograr una dosis objetivo de 20 mg se necesitaría una administración de un comprimido o una cápsula de 20 mg. Para lograr una dosis objetivo de 100 mg se necesitaría una administración de una cápsula o un comprimido de 80 mg y una cápsula o un comprimido de 20 mg. Por ejemplo, para lograr una dosis objetivo de 80 mg se necesitaría una administración de un comprimido o una cápsula de 80 mg. Por para lograr una dosis objetivo de 60 mg se necesitaría una administración de tres cápsulas o comprimidos de 20 mg.

[0038] En un ejemplo, se administran 60 mg del compuesto 1 una vez al día a un paciente con cáncer que necesita tratamiento. Para lograr una dosis de 60 mg del compuesto 1, se le administran a un paciente tres comprimidos de 20 mg. Los tres comprimidos de 20 mg pueden tomarse al mismo tiempo o secuencialmente. En un ejemplo adicional, el compuesto 1 se administra por vía oral con ayuno (es decir, sin ingerir alimentos) durante aproximadamente dos horas antes y 1 hora después de la administración. El Compuesto 1 se administra preferiblemente con un vaso de agua (aproximadamente 8 onzas/240 ml).

[0039] En otro ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 una vez al día a un paciente con cáncer que necesita tratamiento. Para lograr una dosis de 40 mg del compuesto 1, se le administran a un paciente dos comprimidos de 20 mg. Los dos comprimidos de 20 mg pueden tomarse al mismo tiempo o secuencialmente. En un ejemplo adicional, el compuesto 1 puede administrarse por vía oral con ayuno (es decir, sin ingerir alimentos) durante aproximadamente dos horas antes y 1 hora después de la administración. El Compuesto 1 se administra preferiblemente con un vaso de agua (aproximadamente 8 onzas/240 ml).

[0040] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 una vez al día a un paciente con cáncer que necesita tratamiento. Para lograr una dosis de 20 mg del compuesto 1, se le administra a un paciente un comprimido de 20 mg. En un ejemplo adicional, el compuesto 1 puede administrarse por vía oral con ayuno (es decir, sin ingerir alimentos) durante aproximadamente dos horas antes y 1 hora después de la administración. El Compuesto 1 se administra preferiblemente con un vaso de agua (aproximadamente 8 onzas/240 ml).

[0041] En otro ejemplo, el compuesto 1 se administra como su base libre o la sal de malato por vía oral una vez al día como un comprimido o una cápsula, tal como se muestra en la tabla a continuación.

Total

100,00

[0042] En otro ejemplo, el compuesto 1 se administra por vía oral como su base libre o la sal de malato una vez al día como un comprimido o una cápsula, tal como se muestra en la tabla a continuación.

[0043] En otro ejemplo, el compuesto 1 se administra por vía oral como su base libre o la sal de malato una vez al día como un comprimido o una cápsula tal como se proporciona en la siguiente tabla.

[0044] En otro ejemplo, el compuesto 1 se administra por vía oral como su base libre o la sal de malato una vez al día como un comprimido o una cápsula tal como se muestra en la tabla a continuación.

Ingrediente Función % p/p

Compuesto 1 Principio Activo 31,7

Celulosa Microcristalina (Avicel PH-102) Carga 38,9

Lactosa Anhidra (60M) Carga 19,4

Hidroxipropil Celulosa( EXF) Aglutinante 3,0

Croscarmelosa de Sodio (Ac-Di-Sol) Disgregante 6,0

Dióxido de Silicio Coloidal, Glidante 0,3

Estearato de Magnesio Lubricante 0,75

Recubrimiento de Película de Opadry Amarillo

que incluye:

- HPMC 2910/Hipromelosa 6 cp Recubrimiento de 4,00

- Dióxido de titanio Película

- Triacetina

- Óxido de Hierro Amarillo

[0045] Se puede ajustar cualquiera de las formulaciones de comprimidos o cápsulas proporcionados anteriormente de acuerdo con la dosis deseada del compuesto 1. Por consiguiente, se puede ajustar proporcionalmente la cantidad de cada uno de los ingredientes de la formulación para proporcionar una formulación de comprimido que contiene diferentes cantidades del compuesto 1, tal como se da a conocer en los parágrafos anteriores. En otro ejemplo, las formulaciones pueden contienen 20, 40, 60 o 80 mg del compuesto 1.

[0046] En un aspecto de la presente divulgación, la dosificación farmacéutica que comprende 60 mg del compuesto 1 se administra a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación superior a 60 mg del compuesto 1.

[0047] En algunos ejemplos, se administran 60 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación entre 80 mg y 160 mg.

[0048] En un ejemplo, se administran 60 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 70 mg del compuesto 1.

[0049] En un ejemplo, se administran 60 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 80 mg del compuesto 1.

[0050] En un ejemplo, se administran 60 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 90 mg del compuesto 1.

[0051] En un ejemplo, se administran 60 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 100 mg del compuesto 1.

[0052] En un ejemplo, se administran 60 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 120 mg del compuesto 1.

[0053] En un ejemplo, se administran 60 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 130 mg del compuesto 1.

[0054] En un ejemplo, se administran 60 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 140 mg del compuesto 1.

[0055] En un ejemplo, se administran 60 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 150 mg del compuesto 1.

[0056] En un ejemplo, se administran 60 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 160 mg del compuesto 1.

[0057] En otro ejemplo, se administran 60 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación farmacéutica de 140 mg o 100 mg.

[0058] En un aspecto de la divulgación, la dosificación farmacéutica que comprende 40 mg del compuesto 1 se administra a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación superior a 40 mg del compuesto 1.

[0059] En algunos ejemplos, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación farmacéutica entre 60 mg y 160 mg.

[0060] En un ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 50 mg del compuesto 1.

[0061] En un ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 60 mg del compuesto 1.

[0062] En un ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 70 mg del compuesto 1.

[0063] En un ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 80 mg del compuesto 1.

[0064] En un ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 90 mg del compuesto 1.

[0065] En un ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 100 mg del compuesto 1.

[0066] En un ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 120 mg del compuesto 1.

[0067] En un ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 130 mg del compuesto 1.

[0068] En un ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 140 mg del compuesto 1.

[0069] En un ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 150 mg del compuesto 1.

[0070] En un ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 160 mg del compuesto 1.

[0071] En otro ejemplo, se administran 40 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación farmacéutica de 140 mg, 100 mg o 60 mg.

[0072] En un aspecto de la presente divulgación, la dosificación farmacéutica que comprende 20 mg del compuesto 1 se administra a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación superior a 60 mg del compuesto 1.

[0073] En algunos ejemplos, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación farmacéutica entre 40 mg y 160 mg.

[0074] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 30 mg del compuesto 1.

[0075] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 40 mg del compuesto 1.

[0076] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 50 mg del compuesto 1.

[0077] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 60 mg del compuesto 1.

[0078] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 70 mg del compuesto 1.

[0079] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 80 mg del compuesto 1.

[0080] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 90 mg del compuesto 1.

[0081] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 100 mg del compuesto 1.

[0082] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 120 mg del compuesto 1.

[0083] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 130 mg del compuesto 1.

[0084] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 140 mg del compuesto 1.

[0085] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 150 mg del compuesto 1.

[0086] En un ejemplo, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación de 160 mg del compuesto 1.

[0087] En otros ejemplos, se administran 20 mg del compuesto 1 a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos con una dosificación farmacéutica de 140 mg, 100 mg, 60 mg o 40 mg.

[0088] En algunos ejemplos, el acontecimiento adverso es uno o más de diarrea, estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (PPES), disminución de peso, disminución de apetito, náuseas, fatiga, dolor bucal, cambios en el color de pelo, disgeusia, hipertensión, dolor abdominal, estreñimiento, AST aumentada, ALT aumentada, linfopenia, fosfatasa alcalina aumentada, hipocalcemia, neutropenia, trombocitopenia, hipofosfatemia, hiperbilirrubinemia, perforaciones, fístulas, hemorragia, acontecimientos tromboembólicos, complicaciones de lesiones, osteonecrosis de la mandíbula, proteinuria, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) y toxicidad embriofetal.

[0089] En algunos ejemplos, el acontecimiento adverso es de Grado 1. En algunos ejemplos, el acontecimiento adverso es de Grado 2. En algunos ejemplos, el acontecimiento adverso es de Grado 3. En algunos ejemplos, el acontecimiento adverso es de Grado 4.

[0090] En un ejemplo, se puede suspender temporalmente el tratamiento para un paciente que tuvo un acontecimiento adverso de Grado 4. En otro ejemplo, tras la superación o mejoría del acontecimiento adverso de Grado 4, la dosis del compuesto 1 puede retomarse con la misma dosificación o una dosificación reducida. En algunos ejemplos, la superación o la mejoría del acontecimiento adverso de Grado 4 significa volver al punto de referencia. En otros ejemplos, la superación o la mejoría del acontecimiento adverso de Grado 4 significa la superación del acontecimiento adverso de Grado 1.

[0091] En un ejemplo, se puede suspender temporalmente el tratamiento para un paciente que tuvo un acontecimiento adverso de Grado 3. En otro ejemplo, tras la superación o la mejoría del acontecimiento adverso de Grado 3, la dosis del compuesto 1 puede retomarse con la misma dosificación o una reducida dosificación. En algunos ejemplos, la superación o la mejoría del acontecimiento adverso de Grado 3 significa volver al punto de referencia. En otros ejemplos, la superación o la mejoría del acontecimiento adverso de Grado 4 significa la superación del acontecimiento adverso de Grado 1.

[0092] En un ejemplo, se puede suspender temporalmente el tratamiento para un paciente que tuvo un acontecimiento adverso de Grado 2. En otro ejemplo, tras la superación o la mejoría del acontecimiento adverso de Grado 2, la dosis del compuesto 1 puede retomarse con la misma dosificación o una reducida dosificación. En algunos ejemplos, la superación o la mejoría del acontecimiento adverso de Grado 2 significa volver al punto de referencia. En otros ejemplos, la superación o la mejoría del acontecimiento adverso de Grado 2 significa la superación del acontecimiento adverso de Grado 1.

[0093] En un ejemplo, se puede suspender temporalmente el tratamiento para un paciente que tuvo un acontecimiento adverso de Grado 1. En otro ejemplo, tras la superación o la mejoría del acontecimiento adverso de Grado 4, la dosis del compuesto 1 puede retomarse con la misma dosificación o una reducida dosificación. En algunos ejemplos, la superación o la mejoría del acontecimiento adverso de Grado 1 significan volver al punto de referencia.

[0094] En algunos ejemplos, se puede reducir la dosis adicionalmente una o más veces después de la primera reducción como resultado de uno o más acontecimientos adversos. En un ejemplo, la dosis se reduce una primera vez. En otro ejemplo, la dosis se reduce una primera y una segunda vez. En otro ejemplo, la dosis se reduce una primera, una segunda y una tercera vez.

[0095] En algunos ejemplos, la dosis se reduce adicionalmente hasta 140 mg. En algunos ejemplos, la dosis se reduce adicionalmente hasta 120 mg. En algunos ejemplos, la dosis se reduce adicionalmente hasta 100 mg. En algunos ejemplos, la dosis se reduce adicionalmente hasta 80 mg. En algunos ejemplos, la dosis se reduce adicionalmente hasta 60 mg. En algunos ejemplos, la dosis se reduce adicionalmente hasta 40 mg. En algunos ejemplos, la dosis se reduce adicionalmente hasta 20 mg.

[0096] En otro aspecto, la presente divulgación está dirigida a una dosificación farmacéutica que comprende 60 mg del compuesto 1:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende el compuesto 1 y un portador farmacéuticamente aceptable que se administra por vía oral en ayunas como su base libre o sal de malato una vez al día como un comprimido o una cápsula. En algunos ejemplos, el compuesto 1 se administra como un comprimido. En otros ejemplos, el compuesto 1 se administra como una cápsula.

[0097] En otro aspecto, la presente divulgación está dirigida a una dosificación farmacéutica que comprende 40 mg del compuesto 1:

[0098] En otro aspecto, la presente divulgación está dirigida a una dosificación farmacéutica que comprende 20 mg del compuesto 1:

[0099] En otro aspecto, la presente divulgación está dirigida a un procedimiento de tratamiento de cáncer, que comprende: administrar una dosificación farmacéutica que comprende 60 mg del compuesto 1:

[0100] En otro aspecto, la presente divulgación está dirigida a un procedimiento de tratamiento de cáncer, que comprende: administrar una dosificación farmacéutica que comprende 40 mg del compuesto 1:

[0101] En otro aspecto, la presente divulgación está dirigida a un procedimiento de tratamiento de cáncer, que comprende: administrar una dosificación farmacéutica que comprende 20 mg del compuesto 1:

[0102] En otros ejemplos de cada aspecto de la presente divulgación, el procedimiento comprende administrar el compuesto 1 como la sal de malato.

[0103] En algunos ejemplos, el procedimiento comprende administrar el compuesto 1 como la sal de (R)-malato.

[0104] En otros ejemplos, el procedimiento comprende administrar el compuesto 1 como la sal de (S)-malato.

[0105] En otro ejemplo, el procedimiento comprende administrar la sal de malato como la forma N-1 cristalina de la sal de (S) malato y/o la sal de (R) malato del compuesto 1, tal como se da a conocer en la Solicitud de la Patente de Estados Unidos Número de Serie 61/325095. Véase, también, WO 2008/083319 para las propiedades de enantiómeros cristalinos, que incluyen las formas cristalinas N-1 y/o N-2 de la sal de malato del compuesto 1. Los procedimientos de producción y caracterización de tales formas se describen detalladamente en PCT/US10/21194.

[0106] En un ejemplo, el procedimiento comprende administrar el compuesto 1 como un comprimido o una cápsula que contiene el compuesto 1 como la sal de S-malato y portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunos ejemplos, el compuesto 1 se administra como un comprimido. En otros ejemplos, el compuesto 1 se administra como una cápsula.

[0107] En este procedimiento, la dosificación deseada del compuesto 1 puede lograrse utilizando una combinación de comprimidos o cápsulas según se necesite. Por ejemplo, para lograr una dosis objetivo de 20 mg se necesitaría una administración de un comprimido o una cápsula de 20 mg. Para lograr una dosis objetivo de 100 mg se necesitaría una administración de un comprimido o una cápsula de 80 mg y un comprimido o una cápsula de 20 mg. Para lograr una dosis objetivo de 80 mg se necesitaría una administración de un comprimido o una cápsula de 80 mg. Para lograr una dosis objetivo de 60 mg se necesitaría una administración de tres comprimidos o cápsulas de 20 mg.

[0108] En un ejemplo preferido de este procedimiento, se administran 60 mg del compuesto 1 una vez al día a un paciente con cáncer que necesita tratamiento. Para lograr una dosis de 60 mg del compuesto 1, se le administran a un paciente tres comprimidos de 20 mg. Los tres comprimidos de 20 mg pueden tomarse al mismo tiempo o secuencialmente. En un ejemplo adicional, el compuesto 1 se administra por vía oral con ayuno (es decir, sin ingerir alimentos) durante aproximadamente dos horas antes y 1 hora después de la administración. El Compuesto 1 se administra preferiblemente con un vaso de agua (aproximadamente 8 onzas/240 ml).

[0109] En un ejemplo preferido de este procedimiento, se administran 40 mg del compuesto 1 una vez al día a un paciente con cáncer que necesita tratamiento. Para lograr una dosis de 40 mg del compuesto 1, se le administran a un paciente dos comprimidos de 20 mg. Los dos comprimidos de 20 mg pueden tomarse al mismo tiempo o secuencialmente. En un ejemplo adicional, el compuesto 1 se administra por vía oral con ayuno (es decir, sin ingerir alimentos) durante aproximadamente dos horas antes y 1 hora después de la administración. El Compuesto 1 se administra preferiblemente con un vaso de agua (aproximadamente 8 onzas/240 ml).

[0110] En un ejemplo preferido de este procedimiento, se administran 20 mg del compuesto 1 una vez al día a un paciente con cáncer que necesita tratamiento. Para lograr una dosis de 20 mg del compuesto 1, se le administra a un paciente un comprimido de 20 mg. En un ejemplo adicional, el compuesto 1 se administra por vía oral con ayuno (es decir, sin ingerir alimentos) durante aproximadamente dos horas antes y 1 hora después de la administración. El Compuesto 1 se administra preferiblemente con un vaso de agua (aproximadamente 8 onzas/240 ml).

[0111] En otro ejemplo, el procedimiento comprende administrar el compuesto 1 como su base libre o la sal de malato por vía oral una vez al día como un comprimido o una cápsula, tal como se muestra en la tabla a continuación.

En algunos ejemplos, el compuesto 1 se administra como un comprimido. En otros ejemplos, el compuesto 1 se administra como una cápsula.

[0112] En otro ejemplo, el procedimiento comprende administrar el compuesto 1 por vía oral como su base libre o la sal de malato una vez al día como un comprimido o una cápsula, tal como se muestra en la tabla a continuación.

[0113] En otro ejemplo, el procedimiento comprende administrar el compuesto 1 por vía oral como su base libre o la sal de malato una vez al día como un comprimido o una cápsula, tal como se muestra en la tabla a continuación.

[0114] En otro ejemplo, el procedimiento comprende administrar el compuesto 1 por vía oral como su base libre o la sal de malato una vez al día como un comprimido o una cápsula, tal como se muestra en la tabla a continuación.

Ingrediente Función % p/p

Compuesto 1 Principio Activo 31,7

Celulosa Microcristalina (Avicel PH-102) Carga 38,9

Lactosa Anhidra (60M) Carga 19,4

Hidroxipropil Celulosa( EXF) Aglutinante 3,0

Croscarmelosa de Sodio (Ac-Di-Sol) Disgregante 6,0

Dióxido de Silicio Coloidal, Glidante 0,3

Estearato de Magnesio Lubricante 0,75

Recubrimiento de Película de Opadry Amarillo

que incluye:

- HPMC 2910 /Hipromelosa 6 cp

- Dióxido de titanio Recubrimiento de 4,00

Película

- Triacetina

- Óxido de Hierro Amarillo

[0115] En otro aspecto, la divulgación está dirigida a un procedimiento de tratamiento de cáncer, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una dosificación farmacéutica que comprende 60 mg del compuesto 1:

[0116] En otro aspecto, la divulgación está dirigida a un procedimiento de tratamiento de cáncer, que comprende la administración a un paciente que necesita tal tratamiento de una dosificación farmacéutica que comprende 40 mg del compuesto 1:

[0117] En otro aspecto, la presente divulgación está dirigida a un procedimiento de tratamiento de cáncer, que comprende la administración a un paciente que necesita tal tratamiento de una dosificación farmacéutica que comprende 20 mg del compuesto 1:

[0118] Se puede ajustar cualquiera de las formulaciones de cápsulas proporcionadas anteriormente de acuerdo con la dosis deseada del compuesto 1. Por tanto, se puede ajustar proporcionalmente la cantidad de cada uno de los ingredientes de formulación para producir una formulación de comprimido que contiene diferentes cantidades del compuesto 1, tal como se da a conocer en los parágrafos anteriores. En otro ejemplo, las formulaciones pueden contienen 20, 40, 60 o 80 mg del compuesto 1.

[0119] En algunos ejemplos, el cáncer a tratar es cáncer de tiroides, cáncer de hígado, cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, cáncer óseo, cáncer hematológico, cáncer de la piel, cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de ovarios, cáncer cerebral, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.

[0120] En un ejemplo, el cáncer es cáncer de tiroides.

[0121] Más particularmente, el cáncer de tiroides es cáncer medular de tiroides.

[0122] En un ejemplo, el cáncer es cáncer de hígado.

[0123] Más particularmente, el cáncer de hígado es carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular o hemangioma.

[0124] En un ejemplo, el cáncer es cáncer gastrointestinal.

[0125] Más particularmente, el cáncer gastrointestinal es cáncer del esófago que es carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma o leiomiosarcoma; cáncer del estómago que es carcinoma o linfoma; cáncer pancreático, que es adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides o vipoma; cáncer del intestino delgado, que es adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma; o cáncer del intestino grueso, que es adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma o leiomioma.

[0126] En un ejemplo, el cáncer es cáncer del páncreas.

[0127] Más particularmente, el cáncer del páncreas es adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides o vipoma.

[0128] En un ejemplo, el cáncer es cáncer óseo.

[0129] Más particularmente, el cáncer óseo es osteosarcoma, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de células reticulares maligno, cordoma de tumor maligno de células gigantes, exostosis osteocartilaginosa, condroblastoma, condromixofibroma u osteoma osteoide.

[0130] En un ejemplo, el cáncer es cáncer hematológico.

[0131] Más particularmente, el cáncer hematológico es leucemia mieloide, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple o síndrome mielodisplásico.

[0132] En un ejemplo, el cáncer es cáncer de piel.

[0133] Más particularmente, el cáncer de piel es melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas o sarcoma de Karposi.

[0134] En un ejemplo, el cáncer es cáncer renal.

[0135] Más particularmente, el cáncer renal es un tumor renal.

[0136] En un ejemplo, el cáncer es cáncer de mama.

[0137] Más particularmente, el cáncer de mama es un tumor de mama.

[0138] En un ejemplo, el cáncer es cáncer de colon.

[0139] Más particularmente, el cáncer de colon es un tumor de cáncer de colon.

[0140] De acuerdo con la invención, el cáncer es cáncer de trompas de Falopio.

[0141] Más particularmente, el cáncer de trompas de Falopio puede ser carcinoma de trompas de Falopio.

[0142] En un ejemplo, el cáncer es cáncer de ovarios.

[0143] Más particularmente, el cáncer de ovarios es carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas y tecales, tumores de células Sertoli Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma o melanoma).

[0144] En otro ejemplo, el cáncer es cáncer de próstata.

[0145] Más particularmente, el cáncer de próstata es adenocarcinoma o sarcoma.

[0146] En otro ejemplo, el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a castración (CRPC).

[0147] En otro ejemplo, el cáncer es cáncer de pulmón.

[0148] Más particularmente, el cáncer de pulmón es carcinoma broncogénico (de células escamosas, indiferenciado de célula pequeña, indiferenciado de célula grande, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso o mesotelioma.

[0149] El efecto antitumoral de la forma de dosificación, tal como se da a conocer en el presente documento, se mide mediante procedimientos serológicos y/o radiográficos disponibles para el médico experto. Para los procedimientos serológicos, la concentración relativa de un biomarcador de cáncer se mide antes y después de la administración del compuesto 1. Una respuesta positiva significa que existe una concentración serológica más baja del biomarcador después del tratamiento en comparación con la concentración antes del tratamiento. Como ejemplo, para los pacientes que se están tratando de cáncer de próstata, en particular, cáncer de próstata resistente a castración, la concentración serológica del biomarcador PSA se determinará antes, durante y después del tratamiento. A los pacientes se les puede asignar una respuesta PSA de acuerdo con los siguientes criterios:

• Respuesta Serológica Completa: El nivel de PSA inferior a 0,2 ng/ml medido para 2 mediciones consecutivas con como mínimo 4 semanas de diferencia.

• Respuesta Serológica Parcial (PR): disminución del valor PSA, con referencia al nivel de estudio previo, superior a o igual a 50% para 2 mediciones consecutivas con como mínimo 2 semanas de diferencia.

• Enfermedad Estable de PSA: Los pacientes que no cumplen los criterios para la respuesta (CR o PR) o progresión serológica

• Progresión Serológica (PD): se observa cuando el PSA demuestra un aumento que es superior al 50% de nadir, teniendo como referencia al nivel del PSA más bajo registrado desde el inicio de la terapia. Se deben documentar dos aumentos consecutivos con cada medición obtenida con como mínimo 2 semanas de diferencia. En ocasiones, puede existir un valor fluctuante intermedio. De acuerdo con las Recomendaciones del Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos de Cáncer esto no reiniciará el periodo de evaluación siempre y cuando el valor intermedio no sea inferior al punto más bajo previo [18]. La fecha del primer aumento registrado (no superado por una caída posterior del nivel de PSA para crear un nuevo punto más bajo) se considerará la fecha de la progresión. Si un paciente logra un PSA que es inferior a 2 ng/ml, la progresión solamente se considerará que ha sido confirmado una vez: (1) Ha habido un aumento observado superior al 50% del punto más bajo desde el inicio de ADT; Y (2) El aumento ratificado era hasta un valor que es superior a 2,0 ng/ml (el aumento no confirmado y segundo puede ser un valor que es inferior a 2,0 ng/ml pero superior al 50% del punto más bajo desde el inicio de ADT).

[0150] Estos niveles de respuesta serológica pueden modificarse cuando sea necesario basándose en el biomarcador en cuestión.

[0151] En un ejemplo, se observa una respuesta serológica completa en pacientes que están siendo tratados con la forma de dosificación. En otro ejemplo, se observa una respuesta parcial serológica en pacientes que están siendo tratados con la forma de dosificación. En un ejemplo adicional, se observa una enfermedad estable en pacientes que están siendo tratados con la forma de dosificación.

[0152] Con relación a procedimientos, se define la progresión radiográfica de la enfermedad mediante RECIST 1.1 para enfermedad de tejido blando o la presencia de dos o más nuevas lesiones óseas en el escáner de hueso. La progresión en ausencia de empeoramiento sintomático claro con la primera revisión programada después del inicio de tratamiento requiere un escáner de confirmación posteriormente. Los procedimientos de obtención de imágenes estándares disponibles para el médico experto, que incluyen escáneres de huesos con tecnecio y escáneres CT, pueden utilizarse para medir el efecto radiográfico. También pueden utilizarse otros procedimientos radiográficos tales como NaF y FDG-PET, para medir el efecto radiográfico.

Administración General

[0153] La administración de los compuestos dados a conocer en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en una forma pura o en una composición farmacéutica apropiada puede realizarse mediante cualquiera de los modos de administración aceptados o agentes que se utilizan con fines similares. Por tanto, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracistemal o rectal, en forma de sólido, semisólido, polvo liofilizado o formas de dosificación líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, pastillas, cápsulas de gelatina blanda elástica y dura, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles o similares, preferiblemente, en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración simple con dosificaciones precisas.

[0154] Las composiciones pueden incluir un portador o un excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la presente divulgación como el/un principio activo y, adicionalmente, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores y adyuvantes, etc. Las composiciones divulgadas en el presente documento pueden utilizarse en combinación con agentes anticáncer u otros agentes que se administran de manera general a un paciente que está siendo tratado de cáncer. Los adyuvantes incluyen agentes conservantes, humectantes, edulcorantes, saborizantes, aromatizantes, perfumadores, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede garantizar utilizando diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azucares, cloruro de sodio y similares. El uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina, puede provocar la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable.

[0155] Si se desea, una composición farmacéutica de la presente divulgación puede contener también cantidades menores de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampón de pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina; hidroxitolueno butilado, etc.

[0156] Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones, acuosas o no acuosas, estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, utilizando un recubrimiento, tal como lecitina, manteniendo el tamaño requerido de partícula en el caso de dispersiones y utilizando tensioactivos.

[0157] Una vía preferida de administración es oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que se puede ajustar según el nivel de gravedad del estado patológico a tratar.

[0158] Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con como mínimo un excipiente (o portador) habitual inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) cargas o diluyentes, como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como, por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, como, por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes, como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa de sodio, silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardantes de solución, como, por ejemplo, parafina, (f) aceleradores de la absorción, como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares, (h) adsorbentes, como, por ejemplo, caolín y bentonita y (i) lubricantes, como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tampón.

[0159] Las formas de dosificación sólidas, tal como se describen anteriormente, pueden prepararse con recubrimientos y capas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes “pacificantes” y, también, pueden ser de tal composición que liberan el compuesto o compuestos activos en una parte determinada del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones integradas que se pueden usar son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es conveniente, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.

[0160] Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Tales formas de dosificación se preparan, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto o compuestos de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y, adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares; agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida; aceites, en particular, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán; o mezclas de estas sustancias y similares, para formar de este modo una solución o una suspensión.

[0161] Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y sorbitán de polioxietileno y, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o mezclas de estas sustancias y similares.

[0162] Las composiciones para administraciones rectales son, por ejemplo, supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente divulgación con, por ejemplo, excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden cuando se encuentran en una cavidad corporal adecuada y liberan el componente activo en la misma.

[0163] Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto dado a conocer en el presente documento incluyen pomadas, polvos, pulverizadores e inhalantes. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente, según se requiera. Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones también se contemplan que están dentro del alcance de la presente divulgación.

[0164] Generalmente, dependiendo del modo previsto de administración, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 99% en peso de un compuesto o compuestos de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y desde 99% hasta 1% en peso de un excipiente farmacéuticamente adecuado. En un ejemplo, la composición será entre aproximadamente 5% y aproximadamente 75% en peso de un compuesto o compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo el resto excipientes farmacéuticamente adecuados.

[0165] Los procedimientos actuales de preparación de tales formas de dosificación se conocen o serán evidentes para aquellos expertos en la técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de un estado patológico según las enseñanzas de esta divulgación.

[0166] Los compuestos de la presente divulgación o sus sales farmacéuticamente aceptables se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de los estados patológicos particulares y la terapia a la que se somete el portador. Los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse a un paciente a niveles de dosificación que oscilan entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1.000 mg por día. Para un adulto humano normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, un ejemplo es una dosificación que oscila entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día. Sin embargo, la dosificación específica utilizada puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de un número de factores que incluyen las necesidades del paciente, la gravedad de la afección que está siendo tratada y la actividad farmacológica del compuesto que se utiliza. La determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente particular se conoce bien por un experto en la técnica.

Preparación del Compuesto 1

Preparación de ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (Compuesto A-1)

[0167]

[0168] El ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico de partida se trató con cloruro de tionilo (1,05 equivalentes) en aproximadamente 8 volúmenes de acetato de isopropilo a 25 °C durante 5 horas. A continuación, la mezcla resultante se trató con una solución de 4-fluoroanilina (1,1 equivalentes) y trietilamina (1,1 equivalentes) en acetato de isopropilo (2 volúmenes) durante 1 hora. La suspensión del producto se desactivó con una solución de NaOH 5 N (5 volúmenes), y se descartó la fase acuosa. La fase orgánica se extrajo con una solución de NaOH 0,5 N (10 volúmenes), y el extracto básico se lavó con heptano (5 volúmenes) y posteriormente se acidificó con una solución de HCl al 30% para producir una suspensión. El compuesto A-1 se aisló mediante filtración.

[0169] El compuesto A-1 se preparó a una escala de 1,00 kg utilizando ácido 1,1-ddopropanodicarboxíNco como el reactivo limitante para generar 1,32 kg del Compuesto A-1 (77% de rendimiento aislado; 84% de balance de masas) con 99,92% de pureza (HPLC) y 100,3% de ensayo.

Preparación de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N,-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida (Compuesto 1) y la sal de (S)-malato de la misma

[0170] Se puede utilizar una ruta sintética para la preparación de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y la sal de (S)-malato de la misma y se representa en el Esquema 1.

Esquema 1

[0171] Se puede utilizar otra ruta sintética para la preparación de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y la sal de (S)-malato de la misma y se representa en el Esquema 2.

Esquema 2

Preparación de 4-Cloro-6,7-dimetoxi-quinolina

[0172] Un reactor se cargó de manera secuencial con 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol (47,0 kg) y acetonitrilo (318,8 kg). La mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 60 °C y se añadió oxicloruro de fósforo (POCh, 130,6 kg). Después de la adición de POCh, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó hasta aproximadamente 77 °C. La reacción se consideró completada (aproximadamente 13 horas) cuando quedó menos del 3 % del material de partida medido mediante el análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento [HPLC] en proceso. La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 2 a 7 °C y, a continuación, se desactivó en una solución enfriada de diclorometano (DCM, 482,8 kg), NH4OH al 26% (251,3 kg) y agua (900 litros). La mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 20 a 25 °C y se separaron las fases. La fase orgánica se filtró a través de un lecho AW hiflo super-cel NF (Celite; 5,4 kg) y el lecho del filtro se lavó con DCM (118,9 kg). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (282,9 kg) y se mezcló con agua (120 litros). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró mediante destilación al vacío con la extracción de disolvente (aproximadamente 95 litros de volumen residual). Se añadió DCM al reactor, que contenía la fase orgánica, y se concentró mediante destilación al vacío con la extracción de disolvente (aproximadamente 90 litros de volumen residual). A continuación, se añadió metil t-butil éter (MTBE, 226,0 kg) y la temperatura de la mezcla se ajustó a de -20 hasta - 25 °C y se mantuvo durante 2,5 horas, dando como resultado una precipitado sólido, que se filtró a continuación y se lavó con n-heptano (92,0 kg) y se secó sobre un filtro a aproximadamente 25 °C bajo nitrógeno para proporcionar el compuesto del título (35,6 kg).

Preparación de 4-(6, 7-Dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina

[0173] Se añadió 4-Aminofenol (24,4 kg) disuelto en N,N-dimetilacetamida (DMA, 184,3 kg) a un reactor, que contenía 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (35,3 kg), t-butóxido de sodio (21,4 kg) y d Ma (167,2 kg) a 20-25 °C. A continuación, esta mezcla se calentó hasta 100-105 °C durante aproximadamente 13 horas. Después de considerar la reacción completada, tal como se determinó utilizando el análisis de HPLC en proceso (quedó menos de 2% de material de partida), el contenido del reactor se enfrió a una temperatura de 15 a 20 °C y se cargó agua (preenfriada, 2 a 7 °C, 587 litros) a una velocidad para mantener la temperatura de 15 a 30 °C. El precipitado sólido resultante se filtró, se lavó con una mezcla de agua (47 litros) y DMA (89,1 kg) y finalmente se lavó con agua (214 litros). A continuación, la torta de filtración se secó a aproximadamente 25 °C sobre un filtro para producir 4-(6,7-dimetoxi-quinolina- 4-iloxi)-fenilamina en bruto (59,4 kg húmedos, 41,6 kg secos calculados basándose en LOD). La 4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina en bruto se puso a reflujo (aproximadamente 75 °C) en una mezcla de tetrahidrofurano (THF, 211,4 kg) y DMA (108,8 kg) durante aproximadamente 1 hora y, a continuación, se enfrió hasta de 0 a 5 °C y se envejeció durante aproximadamente 1 hora, después de que el sólido se filtró, se lavó con THF (147,6 kg) y se secó sobre un filtro al vacío a aproximadamente 25 °C para producir 4-(6, 7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina (34,0 kg).

Preparación Alternativa de 4-(6, 7 -Dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina

[0174] Se añadieron a un reactor 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (34,8 kg), 4-Aminofenol (30,8 kg) y terc-pentóxido de sodio (1,8 equivalentes, 88,7 kg, 35 por ciento en peso en THF), seguido de N,N-dimetilacetamida (DMA, 293,3 kg). A continuación, esta mezcla se calentó hasta una temperatura de 105 a 115 °C durante aproximadamente 9 horas. Cuando la reacción se consideró completada, tal como se determinó utilizando un análisis de HPLC en proceso (quedó menos del 2 por ciento de material de partida), el contenidos del reactor se enfriaron hasta 15 a 25 °C, y se añadió agua (315 kg) durante un periodo de 2 horas mientras se mantuvo la temperatura entre 20 y 30 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional a una temperatura de 20 a 25 °C. El producto en bruto se recogió mediante la filtración y se lavó con una mezcla de 88 kg de agua y 82,1 kg de DMA ,seguido de 175 kg de agua. El producto se secó sobre un secador de filtro durante 53 horas. El ^lO^dmostró menos del 1% p/p.

[0175] En un procedimiento alternativo, se utilizaron 1,6 equivalentes de terc-pentóxido de sodio y la temperatura de reacción se aumentó desde 110 hasta 120 °C. Adicionalmente, la temperatura de enfriamiento aumentó hasta una temperatura de 35 a 40 °C, y la temperatura inicial de la adición de agua se ajustó a una temperatura de 35 a 40 °C, con una exoterma permitida hasta 45°C.

Preparación de cloruro de 1-(4-Fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonilo

[0176] Se añadió cloruro de oxalilo (12,6 kg) a una solución de ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico (22,8 kg) en una mezcla de THF (96,1 kg) y N,N-dimetilformamida (DMF; 0,23 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no excedió 25 °C. Esta solución se utilizó en la siguiente etapa sin procesamiento adicional.

Preparación alternativa de cloruro de 1-(4-Fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonilo

[0177] Se cargó un reactor con ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico (35 kg), DMF (344 g) y THF (175 kg). La mezcla de reacción se ajustó a una temperatura de 12 a 17 °C y, a continuación a la mezcla de reacción se añadieron 19,9 kg de cloruro de oxalilo durante un periodo de tiempo de 1 hora. La mezcla de reacción se dejó en agitación a una temperatura de 12 a 17 °C durante un periodo de 3 a 8 horas. Esta solución se utilizó en la siguiente etapa sin procesamiento adicional.

Preparación de [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico

[0178] Se añadió la solución de la etapa anterior, que contenía cloruro de 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonilo a una mezcla del compuesto 4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina (23,5 kg) y carbonato de potasio (31,9 kg) en THF (245,7 kg) y agua (116 litros) a una velocidad que la temperatura de lote no excedió 30 °C. Cuando la reacción se completó (en aproximadamente 20 horas), se añadió agua (653 litros). La mezcla se agitó a una temperatura de 20 hasta 25 °C durante aproximadamente 10 horas, que dio como resultado la precipitación del producto. El producto se recuperó mediante filtración, se lavó con una solución prefabricada de THF (68,6 kg) y agua (256 litros) y se secó primero sobre un filtro bajo nitrógeno a aproximadamente 25 °C y, a continuación, a aproximadamente 45 °C al vacío para proporcionar el compuesto del título (41,0 kg, 38,1 kg, calculado basándose en LOD).

Preparación Alternativa de [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico

[0179] Se cargó un reactor con 4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina (35,7 kg, 1 equivalente), seguido de THF (412,9 kg). A la mezcla de reacción se añadió una solución de K2CO3 (48,3 kg) en agua (169 kg). La solución de cloruro de ácido descrita en la Preparación Alternativa de cloruro de 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonilo anterior se transfirió al reactor, que contenía 4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina, mientras se mantenía la temperatura entre 20 y 30 °C durante un periodo mínimo de tiempo de dos horas. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 20 a 25 °C durante un mínimo de tres horas. La temperatura de reacción se ajustó a continuación a una temperatura de 30 a 25 °C y la mezcla se agitó. La agitación se detuvo y las fases de la mezcla se separaron. La fase acuosa inferior se extrajo y se descartó. A la fase orgánica superior restante se añadió agua (804 kg). La reacción se dejó agitándose a una temperatura de 15 a 25 °C durante un periodo mínimo de tiempo de 16 horas.

[0180] El producto se precipitó. El producto se filtró y se lavó con una mezcla de agua (179 kg) y THF (157,9) en dos partes. El producto en bruto se secó al vacío durante un mínimo de dos horas. A continuación, el producto seco se llevó a THF (285,1 kg). La suspensión resultante se transfirió a un frasco de reacción y se agitó hasta que la suspensión se convirtió en una solución clara (disuelta), que requería calentamiento hasta 30 a 35 °C durante aproximadamente 30 minutos. A continuación, se añadió agua (456 kg) a la solución, así como también SDAG-1 etanol (20 kg, etanol desnaturalizado con metanol durante un periodo de dos horas). La mezcla se agitó a una temperatura de 15 a 25 °C durante como mínimo 16 horas. El producto se filtró y se lavó con una mezcla de agua (143 kg) y 126,7 kg de THF (157,9) en dos partes. El producto se secó a un punto de ajuste máximo de temperatura de 40° C.

[0181] En un procedimiento alternativo, la temperatura de reacción durante la formación de cloruro de ácido se ajustó a una temperatura de 10 a 15 °C. La temperatura de recristalización se cambió de 15 a 25 °C a de 45 a 50 °C durante 1 hora y, a continuación, se enfrió a una temperatura de 15 a 25 °C durante 2 horas.

Preparación de [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico, sal de (S)-malato de cabozantinib

[0182] Se añadieron [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (13,3 kg), ácido L-málico (4,96 kg), metil etil cetona (MEK; 188,6 kg) y agua (37,3 kg) a un reactor y la mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 74 °C) durante aproximadamente 2 horas. La temperatura del reactor se redujo a una temperatura de 50 a 55 °C y el contenido del reactor se filtró. Estas etapas secuenciales descritas anteriormente se repitieron dos veces más empezando con cantidades similares de [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (13,3 kg), ácido L-málico (4,96 kg), MEK (198,6 kg) y agua (37,2 kg). El filtrado combinado se secó azeotrópicamente a presión atmosférica utilizando MEK (1133,2 kg) (volumen residual aproximado 711 litros; KF < 0,5 % p/p) a aproximadamente 74 °C. La temperatura del contenido del reactor se redujo a una temperatura de 20 a 25 °C y se mantuvo durante un periodo de aproximadamente 4 horas, que dio como resultado un precipitado sólido, que se filtró, se lavó con MEK (448 kg), y se secó al vacío a 50 °C para generar el compuesto del título (45,5 kg).

Preparación Alternativa de [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico, sal de (S) malato

[0183] Se añadieron [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (47,9 kg), ácido L-málico (17,2 kg), metil etil cetona (658,2 kg) y agua (129,1 kg) a un reactor y la mezcla se calentó a una temperatura de 50 a 55 °C durante aproximadamente 1-3 horas y, a continuación, a una temperatura de 55 a 60 °C durante un periodo de tiempo de 4 a 5 horas adicionales. La mezcla se aclaró mediante filtración a través de un cartucho de 1 pm. La temperatura del reactor se ajustó a una temperatura de 20 a 25 °C y se destiló al vació con un vacío de 150-200 mm Hg con una temperatura máxima de camisa de 55 °C hasta el intervalo de volumen de 558 hasta 731 litros.

[0184] La destilación al vacío se llevó a cabo dos veces más con la carga de 380 kg y 380,2 kg de metil etil cetona, respectivamente. Después de la tercera destilación, el volumen del lote se ajustó a 18 v/p de [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico añadiendo metil etil cetona (159,9 kg) para proporcionar un volumen total de 880 litros. Se llevó a cabo una destilación al vacío adicional mediante el ajuste de metil etil cetona (245,7 kg). La mezcla de reacción se dejó con agitación moderada a una temperatura de 20 a 25 °C durante como mínimo 24 horas. El producto se filtró y se lavó con metil etil cetona (415,1 kg) en tres partes. El producto se secó al vacío con un punto fijo de temperatura de camisa de 45 °C.

[0185] En un procedimiento alternativo, el orden de adición se cambió de tal modo, que una solución de ácido L-málico (17,7 kg) disuelto en agua (129,9 kg) se añadió a la [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluorofenil)-amida de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico de (48,7 kg) en metil etil cetona (673,3 kg).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Dosificación farmacéutica para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer de trompas de Falopio, en la que la dosificación farmacéutica comprende 60 mg o 40 mg del compuesto 1:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que la dosis de 60 mg se administra una vez al día como tres comprimidos de 20 mg y la dosis de 40 mg se administra una vez al día como dos comprimidos de 20 mg.

2. Dosificación farmacéutica para su uso, según la reivindicación 1, en la que el compuesto 1 es la sal de malato.

3. Dosificación farmacéutica para su uso, según la reivindicación 2, en la que el compuesto 1 es la sal de (R)-malato.

4. Dosificación farmacéutica para su uso, según la reivindicación 2, en la que el compuesto 1 es la sal de (S)-malato.

5. Dosificación farmacéutica para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la dosis es de 60 mg.

6. Dosificación farmacéutica para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la dosis es de 40 mg.

7. Dosificación farmacéutica para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la dosificación farmacéutica comprende una composición farmacéutica que comprende el compuesto 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

8. Dosificación farmacéutica para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o 7, en la que los 60 mg del compuesto 1 se administran a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos a una dosificación farmacéutica superior a 60 mg.

9. Dosificación farmacéutica para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o 6-7, en la que los 40 mg del compuesto 1 se administran a un paciente que tuvo uno o más acontecimientos adversos a una dosificación farmacéutica superior a 40 mg.

10. Dosificación farmacéutica para su uso, según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en la que uno o más acontecimientos adversos se seleccionan entre diarrea, estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (PPES), disminución de peso, disminución de apetito, náuseas, fatiga, dolor bucal, cambios en el color de pelo, disgeusia, hipertensión, dolor abdominal, estreñimiento, AST aumentada, ALT aumentada, linfopenia, fosfatasa alcalina aumentada, hipocalcemia, neutropenia, trombocitopenia, hipofosfatemia, hiperbilirrubinemia, perforaciones, fístulas, hemorragia, acontecimientos tromboembólicos, complicaciones de lesiones, osteonecrosis de la mandíbula, proteinuria, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) y toxicidad embriofetal.

11. Dosificación farmacéutica para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que el compuesto 1 se administra como dos o tres comprimidos de 20 mg que comprenden:

Ingrediente Función % p/p

Compuesto 1 Principio Activo 31,7

Celulosa Microcristalina (Avicel PH-102) Carga 38,9

Lactosa Anhidra (60M) Carga 19,4

Hidroxipropil Celulosa( EXF) Aglutinante 3,0

Croscarmelosa de Sodio (Ac-Di-Sol) Disgregante 6,0

Dióxido de Silicio Coloidal, Glidante 0,3

Estearato de Magnesio Lubricante 0,75

Recubrimiento de Película de Opadry Amarillo

que incluye:

- HPMC 2910/Hipromelosa 6 cp Recubrimiento de 4,00

- Dióxido de titanio Película

- Triacetina

- Óxido de Hierro Amarillo

12. Dosificación farmacéutica para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que la dosis del compuesto 1 se administra por vía oral en ayunas durante aproximadamente dos horas antes y 1 hora después de la administración.

13. Dosificación farmacéutica para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que la dosis del compuesto 1 se administra con aproximadamente 8 onzas (240 ml) de agua.