JP2015515988A - 溶骨性骨転移を治療するためのmet−vegf二重調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年5月2日に出願された米国仮特許出願第61/641,837号の優先権の利益を主張するものであり、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、ハロであり、
R2は、ハロであり、
R3は、(C1−C6)アルキルであり、
R4は、(C1−C6)アルキルであり、
Qは、CHまたはNである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、ハロであり、
R2は、ハロであり、
Qは、CHまたはNである。
またはその薬学的に許容される塩である。化合物1は、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドの名称で知られている。
以下の略語および用語は、全体を通して、示される意味を有する。
におけるように、環系上に「浮遊している」ように示されている場合、別途定義されない限り、置換基「R」は、環系のいずれの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子のうちの1つからの、示される、暗示される、または明示的に定義された水素の置き換えが想定される。
におけるように縮合環系上に浮遊しているように示されている場合、別途定義されない限り、置換基「R」は、縮合環系のいずれの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子のうちの1つからの、示される水素(例えば、上の式の−NH−)、暗示される水素(例えば、上の式において、水素は示されていないが存在するものと理解されるように)、または明示的に定義された水素(例えば、上の式の場合、「Z」は=CH−に等しい)の置き換えが想定される。示された例において、「R」基は、縮合環系の5員環または6員環のいずれの上に存在してもよい。基「R」が、例えば、式
(式中、この例では、「y」は1より多くてもよい)におけるように、飽和炭素を含有する環系上に存在するものとして示される場合、各々が、現在示されている、暗示される、または明示的に定義された環上の水素を置き換えることが想定され、別途定義されない限り、結果として得られた構造が安定である場合、2つの「R」は同じ炭素上に存在してもよい。簡単な例は、Rがメチル基である場合であり、示される環の炭素(「環状」炭素)上にジェミナルジメチルが存在することができる。別の例において、その炭素を含む同じ炭素上の2つのRが環を形成してもよく、したがって、例えば、式におけるように示された環を有するスピロ環式環(「スピロシクリル」基)構造を形成する。
実施形態
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、ハロであり、
R2は、ハロであり、
Qは、CHまたはNである。
であるかまたはその薬学的に許容される塩である。以前に示したように、化合物1は、本明細書において、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドと称される。国際公開第2005/030140号は、化合物1を開示しており、それがどのように作製されるかを記載し(実施例37、38、および48)、またこの化合物がキナーゼのシグナル伝達を阻害、制御、および/または調節する治療活性を開示している(アッセイ、表4、エントリー289)。実施例48は、国際公開第2005/030140号の段落[0353]にあり、参照により、その内容全体が本明細書に組み込まれる。
純粋な形態または適切な薬学的組成物としての、式I、式Ia、もしくは化合物1、またはその薬学的に許容される塩の投与は、承認された投与様式または同様の有用性に貢献する薬剤のいずれによっても実行することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口(静脈内、筋肉内、または皮下)、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態で、または液体投薬形態、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチン調剤(カプセル剤または錠剤であってもよい)、散剤、液剤、懸濁剤、エアロゾル等、具体的には、正確な投与量の簡便な投与に好適な単位剤形であってもよい。
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製。
6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール(10.0kg)およびアセトニトリル(64.0L)を反応器に順次充填した。結果として得られた混合物を約65℃まで加熱し、オキシ塩化リン(POCl3、50.0kg)を添加した。POCl3の添加後、反応混合物の温度を約80℃まで上昇させた。出発物質の残りが2パーセント未満になった時に(過程内高性能液体クロマトグラフィー[HPLC]分析)、反応が完了したとみなした(約9.0時間)。反応混合物を約10℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン(DCM、238.0kg)、30%NH4OH(135.0kg)、および氷(440.0kg)の冷却溶液中で急冷した。得られた混合物を約14℃まで加温し、相を分離した。有機相を水(40.0kg)で洗浄し、溶媒(約190.0kg)を除去するために真空蒸留によって有機相を濃縮した。メチル−t−ブチルエーテル(MTBE、50.0kg)をバッチに添加し、混合物を約10℃まで冷却し、その間に生成物が晶出された。固体を遠心分離により回収し、nヘプタン(20.0kg)で洗浄し、約40℃で乾燥させて標題化合物(8.0kg)を得た。
4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(8.0kg)、4ニトロフェノール(7.0kg)、4ジメチルアミノピリジン(0.9kg)、および2,6ルチジン(40.0kg)を反応器に順次充填した。反応器の内容物を約147℃まで加熱した。反応が完了すると(過程内HPLC分析によって出発物質の5パーセント未満が残留と見なされる、約20時間)、反応器の内容物を約25℃まで冷却させた。メタノール(26.0kg)を添加し、続いて、炭酸カリウム(3.0kg)を水(50.0kg)中で溶解した。反応器の内容物を約2時間撹拌した。結果として得られた固体沈殿物を濾過し、水(67.0kg)で洗浄し、25℃で約12時間乾燥させて標題化合物(4.0kg)を得た。
蟻酸カリウム(5.0kg)、蟻酸(3.0kg)、および水(16.0kg)を含む溶液を、約60℃まで加熱されたテトラヒドロフラン(THF、40.0kg)中の6,7−ジメトキシ−4−(4−ニトロ−フェノキシ)−キノリン(4.0kg)、10パーセントパラジウム炭素(50パーセント水湿潤、0.4kg)の混合物に添加した。反応混合物の温度が約60℃に保たれるように、添加を行った。過程工程内HPLC分析を用いて反応が完了したとみなした時(出発物質の2パーセント未満が残留、通常15時間)、反応器の内容物を濾過した。濾液を約35℃で真空蒸留によってその元の体積の半分まで濃縮し、生成物を沈殿させた。生成物を濾過により回収し、水(12.0kg)で洗浄し、真空化で、約50℃で乾燥させて標題化合物(3.0kg;97パーセント曲線下面積(AUC))を得た。
THF(63.0kg)中の市販のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(2 1、10.0kg)の冷却溶液(約4℃)に、トリエチルアミン(8.0kg)を、バッチ温度が10℃を超えない速度で添加した。溶液を約30分撹拌し、次いで、バッチ温度を10℃未満に保ちながら、塩化チオニル(9.0kg)を添加した。添加が完了すると、THF(25.0kg)中の4-フルオロアニリン(9.0kg)の溶液をバッチ温度が10℃を超えない速度で添加した。混合物を約4時間撹拌し、次いで、酢酸イソプロピル(87.0kg)で希釈した。この溶液を、水酸化ナトリウム水溶液(50.0Lの水中で2.0kgを溶解)、水(40.0L)、および塩化ナトリウム水溶液(40.0Lの水中で10.0kgを溶解)で順次洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮し、その後、固体の沈殿をもたらすヘプタンの添加が続いた。固体を遠心分離により回収し、次いで、真空化で、約35℃で乾燥させて標題化合物を得た。(10.0kg)。
THF(11kg)およびN、N−ジメチルホルムアミド(DMF;0.02kg)の混合物中の1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(2.0kg)の溶液に、バッチ温度が30℃を超えない速度で塩化オキサリル(1.0kg)を添加した。この溶液を、さらに処理することなく次のステップに使用した。
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドの調製
エタノール中のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド遊離塩基(1 5、5.0kg)の溶液に、約25℃のバッチ温度を維持しながら、水(2.0kg)中のL−リンゴ酸(2.0kg)の溶液を添加した。炭素(0.5kg)およびチオールシリカ(0.1kg)を添加し、結果として得られた混合物を約78℃まで加熱し、その時点で水(6.0kg)を添加した。次いで、反応混合物を濾過し、続いて、イソプロパノール(38.0kg)を添加し、約25℃まで冷却させた。生成物を濾過により回収し、イソプロパノール(20.0kg)で洗浄し、約65℃で乾燥させて標題化合物(5.0kg)を得た。
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製に使用することができる代替の合成経路をスキーム2に示す。
6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール(47.0kg)およびアセトニトリル(318.8kg)を反応器に順次充填した。結果として得られた混合物を約60℃まで加熱し、オキシ塩化リン(POCl3、130.6kg)を添加した。POCl3の添加後、反応混合物の温度を約77℃まで上昇させた。出発物質の残りが3%未満になった時に(過程内高性能液体クロマトグラフィー[HPLC]分析)、反応が完了したとみなした(約13時間)。反応混合物を約2〜7℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン(DCM、482.8kg)、26パーセントNH4OH(251.3kg)、および水(900L)の冷却溶液中で急冷した。得られた混合物を約20〜25℃まで加温し、相を分離した。AW Hyflo Super−Cel NF(Celite;5.4kg)の濾過床を通して有機相を濾過し、濾過床をDCM(118.9kg)で洗浄した。合わせた有機相を鹹水(282.9kg)で洗浄し、水(120L)と混合した。相を分離し、溶媒の除去を伴う真空蒸留によって有機相を濃縮した(残留量約95L)。有機相を含む反応器にDCM(686.5kg)を充填し、溶媒の除去を伴う真空蒸留によって濃縮した(残留量約90L)。次いで、メチルt−ブチルエーテル(MTBE、226.0kg)を充填し、混合物の温度を−20〜−25℃に調節して2.5時間維持し、結果として固体沈殿物を得、次いでそれを濾過してn−ヘプタン(92.0kg)で洗浄し、窒素下、約25℃にてフィルタ上で乾燥させて標題化合物を得た。(35.6kg)。
N,N−ジメチルアセトアミド(DMA、184.3kg)に溶解した4−アミノフェノール(24.4kg)を、20〜25℃で4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(35.3kg)、ナトリウムt−ブトキシド(21.4kg)、およびDMA(167.2kg)を含む反応器に充填した。次いで、この混合物を100〜105℃まで約13時間加熱した。過程内HPLC分析を用いて反応が完了した(出発物質の2%未満が残留)とみなした後、反応器の内容物を15〜20℃で冷却し、(2〜7℃に予め冷却しておいた587Lの)水を15〜30℃の温度を維持する速度で充填した。結果として得られた固体沈殿物を濾過し、水(47L)およびDMA(89.1kg)の混合物で洗浄し、最終的には水(214L)で洗浄した。次いで、フィルタ上で濾過ケーキを約25℃で乾燥させ、未精製の4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(湿重量59.4kg、LODに基づいて計算した乾燥重量41.6kg)を得た。未精製の4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンを、テトラヒドロフラン(THF、211.4kg)およびDMA(108.8kg)の混合物中で約1時間再還流(約75℃)し、次いで0〜5℃に冷却し、約1時間成熟させ、その後、固体を濾過し、THF(147.6kg)で洗浄し、真空下、約25℃にてフィルタ上で乾燥させ、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(34.0kg)を得た。
4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(34.8kg)および4−アミノフェノール(30.8kg)およびナトリウムtertペントキシド(1.8当量)88.7kg、THF中35重量パーセント)を反応器に充填し、続いてN,N−ジメチルアセトアミド(DMA、293.3kg)を充填した。次いで、この混合物を105〜115℃まで約9時間加熱した。過程内HPLC分析を用いて反応が完了した(出発物質の2パーセント未満が残留)とみなした後、反応器の内容物を15〜25℃で冷却し、温度を20〜30℃に維持しながら2時間の期間にわたって水(315kg)を添加した。次いで、反応混合物をさらに1時間20〜25℃で撹拌した。粗生成物を濾過により採取し、88kgの水および82.1kgのDMAの混合物、続いて175kgの水で洗浄した濾過乾燥機上で生成物を53時間乾燥させた。LODは、1パーセントw/w未満を示した。
THF(89.6kg)中のシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸(24.7kg)の冷却溶液(約5℃)に、トリエチルアミン(19.5kg)をバッチ温度が5℃を超えない速度で添加した。溶液を約1.3時間撹拌し、次いで、バッチ温度を10℃未満に保ちながら、塩化チオニル(23.1kg)を添加した。添加が完了すると、温度を10℃未満に保ちながら溶液を約4時間撹拌した。次いで、THF(33.1kg)中の4-フルオロアニリン(18.0kg)の溶液をバッチ温度が10℃を超えない速度で添加した。混合物を約10時間撹拌し、その後、反応が完了したとみなした。次いで、反応混合物を酢酸イソプロピル(218.1kg)で希釈した。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液(10.4kg、119Lの水中で50パーセント溶解された)で洗浄し、水(415L)でさらに希釈し、次いで、水(100L)および最後に塩化ナトリウム水溶液(100Lの水中で20.0kgを溶解)で順次洗浄した。有機溶液を40℃未満で真空蒸留によって濃縮し(残留量100L)、その後、固体の沈殿をもたらすn−ヘプタン(171.4kg)の添加が続いた。固体を濾過により回収し、n−ヘプタン(102.4kg)で洗浄し、湿潤、粗1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(29.0kg)を得た。粗1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸をメタノール(139.7kg)中で、約25℃で溶解し、続いて水(320L)を添加し、結果としてスラリーを得、それを濾過により回収し、水(20L)およびn−ヘプタン(103.1kg)で順次洗浄し、次いで、窒素下、約25℃にてフィルタ上で乾燥させて標題化合物(25.4kg)を得た。
THF(96.1kg)およびN、N−ジメチルホルムアミド(DMF;0.23kg)の混合物中の1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(22.8kg)の溶液に、バッチ温度が30℃を超えない速度で塩化オキサリル(12.6kg)を添加した。この溶液を、さらに処理することなく次のステップに使用した。
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(35kg)、344gのDMF、および175kgのTHFを反応器に充填した。反応混合物を12〜17℃に調節し、次いで、1時間の期間にわたって19.9kgの塩化オキサリルを反応混合物に充填した。反応混合物を12〜17℃で3〜8時間撹拌した。この溶液を、さらに処理することなく次のステップに使用した。
THF(245.7kg)および水(116L)中の化合物4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(23.5kg)および炭酸カリウム(31.9kg)の混合物に、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパン塩化カルボニルを含有する前のステップからの溶液を、バッチ温度が30℃を超えない速度で添加した。(約20分で)反応が完了した時に、水(653L)を添加した。混合物を20〜25℃で約10時間撹拌し、生成物を沈殿させた。濾過により生成物を回収し、予め作製しておいたTHF(68.6kg)および水(256L)の溶液で洗浄し、最初に、窒素下、約25℃にてフィルタ上で、次いで、真空下、約45℃で乾燥させて標題化合物(41.0kg、LODに基づいて計算すると38.1kg)を得た。
4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(35.7kg、1当量)、続いて412.9kgのTHFを反応器に充填した。反応混合物に、169kgの水中の48.3K2CO3の溶液を充填した。上記1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパン塩化カルボニルの代替の調製に記載した酸塩化物溶液を、最低でも2時間にわたって温度を20〜30℃に維持しながら4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンを含む反応器に移した。反応混合物を20〜25℃で最低でも3時間撹拌した。次いで、反応温度を30〜25℃に調節し、混合物を撹拌した。撹拌を停止して混合物の相を分離させた。下の水相を除去して廃棄した。残った上の有機相に804kgの水を添加した。反応物を15〜25℃で少なくとも16時間撹拌させた。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)-フェニル]-アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(1−5;13.3kg)、L−リンゴ酸(4.96kg)、メチルエチルケトン(MEK;188.6kg)、および水(37.3kg)を反応器に充填し、この混合物を約2時間加熱還流した(約74℃)。反応器の温度を50〜55℃に低下させ、反応器の内容物を濾過した。同様の量の出発物質(13.3kg)、L−リンゴ酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)、および水(37.2kg)から出発して、上述のこれらの連続的ステップをさらに2回繰り返した。約74℃のMEK(1133.2kg)(およその残量711L、KF<0.5%w/w)を使用して、併せた濾液を大気圧で共沸乾燥した。反応器の内容物の温度を20〜25℃に低下させ、約4時間維持して固体沈殿物を生じさせ、濾過し、MEK(448kg)で洗浄し、真空下50℃で乾燥されて、標題化合物(45.5kg)を得た。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(47.9kg)、L−リンゴ酸(17.2)、658.2kgのメチルエチルケトン、および129.1kgの水(37.3kg)を反応器に充填し、この混合物を50〜55℃で約1〜3時間、次いで55〜60℃でさらに約4〜5時間加熱した。1μmカートリッジを通した濾過により混合物を浄化した。反応器の温度を20〜25℃に調節し、最大カバー温度55℃、150〜200mmHgの真空で、558〜731Lの体積範囲に真空蒸留した。
METおよびVEGFシグナル伝達経路は、造骨細胞および破骨細胞の機能において重要な役割を果たすと考えられる。METの強力な免疫組織化学染色が、発達中の骨において両方の細胞型に観察されている。HGFおよびMETは、造骨細胞および破骨細胞によってインビトロで発現され、増殖、移動、およびALPの発現等の細胞応答を媒介する。造骨細胞によるHGFの分泌は、造骨細胞/破骨細胞の結合、およびMETを発現する腫瘍細胞による骨転移の発生における主な要因として提案されてきた。造骨細胞および破骨細胞はまた、VEGFおよびその受容体も発現し、これらの細胞におけるVEGFシグナル伝達は、細胞の移動、分化、および生存を制御する潜在的なオートクリンおよび/またはパラクリンのフィードバック機構に関与する。
すべての患者は、試験のスクリーニング前に納得診断を提供した。
3人の患者は全員、化合物1を用いた治療により、骨スキャン上で放射性トレーサーの取り込みにおける著しい減少を経験した。これらの所見は、化合物1を用いた治療中の骨痛の大幅な減少および軟組織病変における応答または安定化の証拠を伴っていた。患者のうちの2人において効果の発現が非常に迅速であり、最初の6週間に、骨スキャンの大幅な改善またはほぼ回復、および疼痛の改善が見られた。第3の患者において、6週目に骨スキャンにおいて明らかな炎症が観察され、12週目までに改善された。我々の知る限り、骨組織疾患および軟組織疾患の両方に対するそのような包括的かつ迅速な影響は、この患者集団において観察されたことがない。
破骨細胞活性における化合物1治療の効果もまた、CRPC患者(N=70)における骨マーカーである1型コラーゲン架橋N末端テロペプチド(NTx)の血漿濃度の変化の測定値に基づいて調査した。ビスホスホネート/デノスマブで治療された骨転移に罹患する患者およびビスホスホネート/デノスマブを受けたことのない骨転移のない患者に、毎日100mgの化合物1を投与した。本試験の週12に分析した血漿試料に基づき、ベースラインと比較して過半数の患者においてNTx血漿レベルが低下した。この結果は、骨吸収を阻害する化合物1の能力を示す。
破骨細胞活性における化合物1治療の効果もまた、CRPC患者(N=61)における骨マーカーであるアルカリホスファターゼ(ALP)の血漿濃度の変化の測定値に基づいて調査した。ビスホスホネート/デノスマブで治療された骨転移に罹患する患者およびビスホスホネート/デノスマブを受けたことのない骨転移のない患者に、毎日100mgの化合物1を投与した。本試験の週12に分析した血漿試料に基づき、ベースラインと比較して過半数の患者においてALP血漿レベルが低下した。この結果は、骨吸収を阻害する化合物1の能力を示す。
CRPC患者における循環腫瘍細胞(CTC)濃度における化合物1治療の効果。CRPCに罹患する患者(N=59)に毎日100mgの化合物1を投与した。本試験の週6または12に分析した血漿試料に基づき、ベースラインと比較して過半数の患者においてCTC血漿レベルが低下した。この結果は、腫瘍細胞増殖を阻害する化合物1の能力を示す。
破骨細胞活性における化合物1治療の効果もまた、ビスホスホネートで治療された、およびビスホスホネートを受けたことのない骨転移を発現するCRPCに罹患する患者(N=46)における、1型コラーゲン架橋C末端テロペプチド(CTx)濃度の血漿濃度の変化の測定値に基づいて調査した。本試験の週6または12にELISAによって分析した血漿試料に基づき、ベースラインと比較して過半数の患者においてCTxレベルが低下した。この結果は、骨吸収を阻害する化合物1の能力を示す。
前述の開示は、明確さおよび理解の目的で、図および例によってある程度詳細に記載してきた。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技術を参照して記載してきた。しかしながら、本発明の主旨および範囲内に留まりながら、多くの変形および修正が行われ得ることを理解されたい。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更および修正を実施できることは当業者に明らかになるであろう。したがって、上の記載は、限定的ではなく、例示的であることを意図するものであることを理解すべきである。
Claims (15)
- 前立腺癌に関連する溶骨性骨転移を治療するための方法であって、METおよびVEGFを二重に調節する化合物をそのような治療を必要としている患者に投与することを含み、前記化合物は、式I
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、ハロであり、
R2は、ハロであり、
R3は、(C1−C6)アルキルであり、
R4は、(C1−C6)アルキルであり、
Qは、CHまたはNである、方法。 - 前記前立腺癌がCRPCである、請求項1に記載の方法。
- 前記METおよびVEGFの二重調節剤が、式Ia
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R1は、ハロであり、
R2は、ハロであり、
Qは、CHまたはNである、請求項2に記載の方法。 - 前記式Iの化合物が、化合物1
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜3に記載の方法。 - N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドである、請求項4に記載の方法。
- 前記式(I)、式I(a)、および化合物Iの化合物が、(L)−または(D)−リンゴ酸塩である、請求項1〜5に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、前記(L)リンゴ酸塩および/または前記(D)リンゴ酸塩の結晶性N−1形態である、請求項1〜6に記載の方法。
- 前記式I、I(a)、もしくは化合物1の化合物またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む薬学的組成物として投与される、請求項1〜7に記載の方法。
- CRPCに関連する溶骨性骨転移を治療するための方法であって、式Iの化合物、または式Iの化合物の前記リンゴ酸塩、または式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
- CRPCに関連する溶骨性骨転移による骨痛を軽減させるための方法であって、式Iの化合物、または式Iの化合物の前記リンゴ酸塩、または式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
- CRPCに関連する溶骨性骨転移による骨痛を治療するか、または最小限に抑えるための方法であって、式Iの化合物、または式Iの化合物の前記リンゴ酸塩、または式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
- CRPCに関連する溶骨性骨転移を予防するための方法であって、式Iの化合物、または式Iの化合物の前記リンゴ酸塩、または式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
- 去勢抵抗性であるが、まだ転移性疾患には進行していない前立腺癌に罹患する患者における溶骨性骨転移を予防するための方法であって、式Iの化合物、または式Iの化合物の前記リンゴ酸塩、または式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
- CRPCに罹患する患者における全生存を延長するための方法であって、式Iの化合物、または式Iの化合物の前記リンゴ酸塩、または式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の薬学的組成物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
- 前立腺癌に関連する溶骨性骨転移を治療するための方法であって、METおよびVEGFを二重に調節する化合物をそのような治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
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